ES2816003T3 - Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es N y Y es CH; o X es CH y Y es N; HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4; o HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb, en los que Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4; R1 es hidrógeno o F; R2 es alquilo C1-3 o Cl; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (a) -H, (b) -OR5, (c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3 (d) -O-cicloalquilo C3-6, (e) -C(O)R5, (f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5, -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6), o -C(O)N(R5)(R6), (g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres-OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, alquilo C1- 6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-OH, CF3, -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6), o -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (y) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)N-R5 (l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-3, alquilhidroxilo C1-6, alquilo C1-3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1-6, (m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, -alquilo C1-3, -C1-3alquil-O-alquilo C1-3 y -alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6), (n) arilo, (o) -N(R5)(R6); R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)- cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6), en el que cada R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con -OH, cicloalquilo C3-6, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1-3)2; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y n es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2
Antecedentes de la invención
1. Campo técnico
La presente invención se refiere a una serie de nuevos compuestos de heteroaril carboxamida, la síntesis de estos compuestos, su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
2. Información de los antecedentes
RIPK2 (también conocido como RICK, CARDIAK, CARD3 o RIP2) es una serina/treonina y tirosina quinasa de doble especificidad que es un componente clave de la señalización proinflamatoria a través de las vías de señalización n Od 1 y NOD2 (Inohara et al., 1998; McCarthi et al., 1998; Thome et al., 1998; Tigno-Aranjuez et al., 2010). Los receptores NOD son uno de los mecanismos de vigilancia de patógenos bacterianos intracelulares. Los componentes de la pared celular bacteriana inician señales a través de la vía NOD1 y NOD2 mediante la unión de ligandos de bacterias NOD1, ácido D-glutamil-meso-diaminopimélico y el ligando NOD2, dipéptido de muramilo, a los receptores NOD intracelulares apropiados (Girardin et al., 2003a; Girardin et al., 2003b; Girardin et al., 2003c; Chamaillard et al., 2003; Inohara et al., 2003). Esta unión induce la oligomerización de la proteína NOD a través de interacciones homotípicas de dominio CARD/CARD (Inohara et al., 2000; Ogura et al., 2001). Esta activación de los receptores NOD conduce a la poliubiquitinación ligada a Lis63 de RIPK2 mediante la activación de las ligasas de ubiquitina E3 tales como XIAP, cIAP1, cIAP2, TRAF2, TRAF5 y TRAF6 (Krieg et al., 2009; Bertrand et al., 2009; Yang et al., 2007; Hasegawa et al., 2008) y recluta el sistema de ubiquitina lineal (LUBAC) (Damgaard et al., 2012; Ver Heul et al., 2013). Además, RIPK2 sufre autofosforilación de Tirosina474 como parte de su activación y ensamblaje en el complejo de señalización NOD (Tigno-Aranjuez et al., 2010). Además, el ensamblaje dependiente de RIPK2 del complejo de señalización da como resultado la activación de IKKa/p/Y y TAK1, lo que lleva a la activación de las vías NF-kB y MAPK, lo que da como resultado la producción de citocinas proinflamatorias (Yang et al., 2007).
Las mutaciones en NOD2 se han relacionado con múltiples enfermedades. Las mutaciones activadoras se han relacionado con la sarcoidosis de inicio temprano (Kanazawa et al., 2005) y el síndrome de Blau (Miceli-Richard et al., 2001) que afectan la piel, las articulaciones y los ojos. Estas mutaciones de activación dan como resultado un aumento de la actividad basal de NF-kB (Kanazawa et al., 2005). Las mutaciones de pérdida de función en la LRR de NOD2 están relacionadas con la enfermedad de Crohn (Ogura et al., 2001; Hugot et al., 2001; Hampe et al., 2001; Hampe 2002; Lesange 2002). Además, los polimorfismos en NOD1 se han relacionado con la atopia (Weidinger et al., 2005) y el asma (Hisi et al., 2005). Estudios adicionales en modelos celulares y de ratón in vivo han sugerido un papel para la señalización de NOD1 y NOD2 en una variedad de enfermedades tales como enfermedad de injerto contra huésped, artritis, esclerosis múltiple y nefropatía diabética (Peaneck et al., 2009; Saha et al., 2009; Vieira et al., 2012; Rosenzweig et al., 2010; Joosten et al., 2008; Shaw et al., 2011; Du et al., 2013). Los inhibidores de molécula pequeña de la quinasa RIP2 (RIPK2) se describen en el documento US2013/0023532 A1, pero parecen tener una potencia limitada.
El documento WO2011/123609 describe imidazolil-imidazoles que inhiben la quinasa RIP2.
La inhibición farmacológica de RIPK2 por un inhibidor de molécula pequeña potente y selectivo atenuará la señalización proinflamatoria a través de las vías de detección bacterianas iniciadas por la estimulación de NOD1 y NOD2. Esta reducción de la señalización inflamatoria proporcionará un beneficio terapéutico en una variedad de enfermedades autoinflamatorias. Por lo tanto, existe la necesidad de potentes inhibidores de RIPK2 para fines farmacéuticos.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos de heteroarilcarboxamida que inhiben la proteína quinasa 2 de serina/treonina que interactúa con el receptor (RIPK2) y, por lo tanto, son útiles para tratar una variedad de enfermedades y trastornos mediados o sostenidos por la actividad de RIPK2, incluidas las enfermedades inflamatorias, cardiometabólicas y cardiovasculares y cáncer. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, procesos para preparar estos compuestos e intermedios útiles en estos procesos.
En un aspecto de la invención, un compuesto de esta invención tiene una buena potencia de unión.
En otro aspecto de la invención, un compuesto de esta invención presenta una buena potencia celular.
En otro aspecto más, un compuesto de esta invención exhibe buena estabilidad.
En otro aspecto, un compuesto de esta invención exhibe una buena permeabilidad celular.
Descripción detallada de la invención
En su realización más amplia, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X es N y Y es CH; o
X es CH y Y es N;
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4; o
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb, en los que Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R1 es hidrógeno o F;
R2 es alquilo C1-3 o Cl;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5, -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres-OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-OH, CF3, -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H, -CO2R5 , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(y) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1-6, alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, -alquilo C1-3, -C1-3alquil-O-alquilo C1-3 y -alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6),
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo (C1-C6), en el que cada R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con -OH, cicloalquilo C3-6, -alquilo C1.3 , -O-alquilo C1.3 , -NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1-3)2 ; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0, 1 o 2.
En una segunda realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N y Y es CH; o
X es CH y Y es N;
Het es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4; o
Het es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb, en los que Ra y Rb junto con los átomos al que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R1 es hidrógeno o F;
R2 es alquilo C1-3 o Cl;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5, -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1.6-OH, CF3, -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H,- CO2R5 , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(y) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1-6, alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
En una tercera realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N y Y es CH.
En una cuarta realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es CH y Y es N.
En una quinta realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres-OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1.6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.6 , alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6, alcoxilo C1.6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
En una sexta realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb; en el que
Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1-3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1.
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
En una séptima realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
En la realización ocho, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb; en el que
Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5-6 miembros de modo que HET es un anillo heteroarilo bicíclico seleccionado entre imidazopiridina y pirazolopiridina que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
En la realización nueve, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 se selecciona entre metilo y Cl;
HET se selecciona entre imidazopiridina y pirazolopiridina que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 ,-CO2H,- CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3,-OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6 , alcoxilo C1 6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-3 , alquilhidroxilo C1-6, alquil C1-3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1-6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5 )(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
En la realización diez, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 se selecciona entre metilo y Cl;
HET es imidazopiridina que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5, -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.6 , alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H,- CO2R5 , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6 , alcoxilo C1.6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1-6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico de 6 miembros que contiene N en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6),
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
En la realización once, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la novena realización anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es:
Figure imgf000007_0001
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5 , -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H, -CO2R5 , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C i-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5 )(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6 , alcoxilo C1-6, alquilo Ci-a-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo Ci-a, alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1-6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con-OH, cicloalquilo C3-6,-NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
En la realización doce, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la novena realización anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es:
Figure imgf000008_0001
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
En la realización trece, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es:
Figure imgf000008_0002
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
En la realización catorce, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es:
Figure imgf000008_0003
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
En la realización quince, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en la realización más amplia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET se selecciona de:
Figure imgf000008_0004
En la realización dieciséis, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 es metilo;
HET es:
Figure imgf000009_0001
R3 es metoxi; y
R4 es
Figure imgf000009_0002
Tabla 1: Los siguientes son compuestos representativos de la invención que pueden prepararse mediante los m ín i n r l l m l m n i n l ni
Figure imgf000009_0003
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
continuación
Figure imgf000019_0001
continuación
Figure imgf000020_0001
continuación
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
continuación
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
continuación
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos representados en la Tabla 1 anterior y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para todos los compuestos descritos anteriormente en esta solicitud, en el caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se entenderá que el compuesto está definido por la estructura. Para compuestos con centros estereogénicos, las estructuras muestran la estereoquímica absoluta.
La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas, que contienen como sustancia activa uno o más compuestos de la invención, o sus derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con excipientes y/o vehículos convencionales.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo pero por el hecho de que uno o más átomos de dicho agente activo han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa de dicho átomo que normalmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse a un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se contempla que un agente activo de una combinación de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, esté dentro del alcance de la presente invención.
La invención incluye el uso de cualquier compuesto de los descritos anteriormente que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los isómeros se definirán como enantiómeros y diastereómeros. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que utilizan todos estos tautómeros.
Todos los términos como se usan en esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, se entenderán en su significado ordinario como se conoce en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi C-i-a" es un alquilo C1-6 con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se entenderán ramificados o no ramificados cuando sea estructuralmente posible y a menos que se especifique lo contrario. Otras definiciones más específicas son las siguientes:
El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo tanto ramificados como no ramificados. Debe entenderse que cualquier término de combinación que use un prefijo "alq" o "alquilo" se refiere a análogos de acuerdo con la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, términos como "alcoxi", "alquiltio" se refieren a grupos alquilo unidos a un segundo grupo mediante un átomo de oxígeno o azufre. "Alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=O). Se entenderá que si N no está sustituido, entonces es NH. Como se usa en este documento, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical-S-alquilo C1-6, a menos que se especifique lo contrario, se entenderá que incluye -S(O)-alquilo C1-6 y -S(O)2-alquilo C1-6.
El término "carbociclo C3-10" o "cicloalquilo C3-10" se refiere a un radical carbocíclico/cicloalquilo monocíclico no aromático de 3 a 10 miembros (pero preferiblemente de 3 a 6 miembros) o un radical carbocíclico bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o espirocíclico no aromático de 6 a 10 miembros radical carbocíclico bicíclico fusionado, bicíclico en puente o espirocíclico. El anillo carbociclo/cicloalquilo C3-10 puede estar saturado o parcialmente insaturado, y el anillo carbociclo/cicloalquilo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos no limitantes de anillos carbociclos/cicloalquilo monocíclicos de 3 a 10 miembros incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo y ciclohexanona. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos/cicloalquilo bicíclicos fusionados de 6 a 10 miembros incluyen biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano y biciclo[4.4.0]decanilo (decahidronaftalenilo). Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos bicíclicos puenteados de 6 a 10 miembros incluyen biciclo[2.2.2]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.2.1]octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales carbocíclicos espirocíclicos de 6 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, espiro[3,3]heptanilo, espiro[3,4]octanilo y espiro[4,4]heptanilo.
El término "arilo" se refiere a anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen de seis a diez átomos de carbono en el anillo. El término arilo incluye anillos monocíclicos y anillos bicíclicos en los que al menos uno de los anillos es aromático. Los ejemplos no limitantes de arilos C6-10 incluyen fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterocíclico monocíclico estable no aromático de 4-8 miembros o un radical heterocíclico espirocíclico bicíclico fusionado, bicíclico puenteado o espirocíclico no aromático estable de 6 a 11 miembros. El heterociclo de 5 a 11 miembros consta de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos monocíclicos de 4-8 miembros no aromáticos incluyen tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepinilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos fusionados no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen octahidroindolilo, octahidrobenzofuranilo y octahidrobenzotiofenilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos puenteados no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo y 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos espirocíclicos no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 7-azaespiro[3,3]heptanilo, 7-espiro[3,4]octanilo y 7-aza-espiro[3,4]octanilo.
El término "heteroarilo" se entenderá que significa un heteroarilo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heteroaril bicíclico aromático de 7 a 11 miembros en el que al menos uno de los anillos es aromático, en el que el anillo heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos tales como N, O y S. Ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros incluyen furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y purinilo. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo heteroaril bicíclicos de 7 a 11 miembros incluyen bencimidazolilo, quinolinilo, dihidro-2H-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, benzotiazolilo, benzpirrolilo, benzpirazolilo, piridopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, benzodioxanilo, dihidrobenzo[1,4]dioxanilo y benzo[1,3]dioxolilo.
El término "heteroátomo", como se usa en este documento, debe entenderse que significa átomos distintos al carbono, tales como O, N y S.
El término "halógeno", como se usa en la presente memoria descriptiva, debe entenderse que significa bromo, cloro, flúor o yodo. Las definiciones "halogenado", "parcial o totalmente halogenado"; parcial o totalmente fluorado; "sustituido con uno o más átomos de halógeno", incluye, por ejemplo, derivados mono, di o tri halo en uno o más átomos de carbono. Para alquilo, un ejemplo no limitante sería -CH2CHF2, -CF3, etc.
Se entenderá que cada alquilo, arilo, cicloalquilo/carbociclo, heterociclo o heteroarilo, o sus análogos, descritos en el presente documento, están opcionalmente halogenados parcial o totalmente.
Los compuestos de la invención son sólo aquellos que se contemplan como "químicamente estables" como apreciarán los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tendría una "valencia colgante" o un "carbanión" no son compuestos contemplados por los métodos descritos en este documento.
También se describen derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier éster farmacéuticamente aceptable o cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención, o un metabolito farmacológicamente activo o un residuo farmacológicamente activo del mismo. Se entenderá por metabolito farmacológicamente activo cualquier compuesto capaz de ser metabolizado enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados de la invención.
La invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N-(alquilo C1-C4V .
Además, se describen profármacos de compuestos de la invención. Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, tras una simple transformación química, se modifican para producir compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando se administra un profármaco a un paciente, el profármaco se puede transformar en un compuesto descrito anteriormente, en este documento impartiendo así el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando los métodos generales de síntesis descritos a continuación, que también constituyen parte de la invención.
Ejemplos de síntesis
Listado de abreviaturas
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continuación
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Métodos generales de síntesis y síntesis de compuestos intermedios
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los métodos y ejemplos que se presentan a continuación y los métodos conocidos por los expertos en la técnica. En cada uno de los ejemplos siguientes, los grupos R1 a R7 son como se definieron anteriormente para la fórmula general I a menos que se indique lo contrario. Las condiciones y tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares usados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan a continuación. Los compuestos intermedios usados en las síntesis siguientes están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. El progreso de la reacción puede controlarse mediante métodos convencionales tales como cromatografía en capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (HPLC-MS). Los compuestos intermedios y productos pueden purificarse mediante métodos conocidos en la técnica, que incluyen cromatografía en columna, HPLC, TLC preparativa o HPLC preparativa.
Compuestos intermedios
Síntesis de 5-terc-butilsulfanil-piridin-2-ilamina (I-1)
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A una mezcla de 5-bromo-piridin-2-ilamina (300 mg, 1,73 mmol) en DMSO (3 mL) se le añaden 2-metil-2-propanotiolato de sodio (388 mg, 3,47 mmol) y NaOH (35 mg, 0,87 mmol). La mezcla se desgasifica con Ar durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añaden L-prolina (100 mg, 0,870 mmol) y CuI (330 mg, 1,73 mmol) y la reacción se calienta a 120 °C durante 12 h en un tubo sellado. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada y se extrae con EtOAc (2x). El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar 200 mg de 5-tercbutilsulfanil-piridin-2-ilamina (I-1) cruda que se utilizó sin purificación adicional.
Síntesis de 5-terc-butilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-2)
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A una solución agitada de 5-bromo-pirazolo[1,5-a]piridina (2,0 g, 10,1 mmol) en DME (30 mL), a 0 °C, se le añade bis (trimetilsilil)amida de litio como una solución 1 M en THF (24 mL, 25 mmol). En otro matraz, se combinan acetato de paladio (II) (227 mg, 1,01 mmol) y dppf (2,0 g, 3,6 mmol) en DME (30 mL) y se agitan a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, las dos soluciones se combinan a temperatura ambiente y se tratan con 2-metil-2-propanotiol (2,0 g, 22 mmol). La reacción se calienta a 90 °C y se agita durante 2 h. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 1 g de 5-terc-butilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-2).
Síntesis de 6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3)
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Una mezcla de 6-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (800 mg, 3,30 mmol), yoduro de cobre (62 mg, 0,33 mmol), carbonato de cesio (2,1 g, 6,6 mmol), NMP (8 mL), y oxetano-3-tiol (325 mg, 3,6 mmol) se enjuaga con N2 y se cierra herméticamente en un tubo de reacción de microondas. La mezcla se calienta a 130 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 283 mg de 6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando materiales de partida disponibles comercialmente:
Ácido terc-butil 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilsulfanil)-azetidin-1-carboxílico (I-4)
Síntesis de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-5)
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A HCl 4 N en dioxano (7,3 mL, 29 mmol) a 0 °C se le añade lentamente ciclopropano carbonitrilo (1 mL, 13,5 mmol) como una solución en metanol anhidro (1,2 mL). La mezcla se agita entre 0-5 °C durante 3 h, tiempo durante el cual se forma un precipitado. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y la solución se concentra a presión reducida. Se añade MTBE (10 mL) y la mezcla se agita durante varios minutos, luego se filtra para proporcionar 783 mg de clorhidrato del éster metílico del ácido ciclopropanocarboximídico (I-5-1).
A una suspensión agitada de I-5-1 (0,50 g, 3,9 mmol) en isopropanol (2,0 mL) se le añade (2,2-dimetoxi-etil)-metilamina (0,50 mL, 4,0 mmol). La mezcla se vuelve casi homogénea; luego se forma un precipitado gelatinoso. La mezcla se calienta a 80 °C durante 4 h, luego se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12 h más. Luego se agrega HCl concentrado (1,1 mL, 13 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 45 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL). La mezcla se extrae con EtOAc (3x) y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra para proporcionar 212 mg de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-5).
Síntesis de 3-bromo-6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-6)
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A una solución agitada de I-3 (242 mg, 1,20 mmol) en cloroformo (4,2 mL) se le añade NBS (208 mg, 1,20 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 294 mg de 3-bromo-6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-6).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-4: terc-butil éster del ácido 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-carboxílico (I-7).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-17:
3-Bromo-6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-8).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-18:
3-Bromo-6-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]piridina (I-9).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-20:
3-Bromo-6-terc-butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridina (I-10).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-23:
3-Bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridina (I-11).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-16:
3-Bromo-5-etanosulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-12).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-19:
3-Bromo-6-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-13).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-5:
5-Bromo-2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-14).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-32:
3-Bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-15).
Síntesis de 5-etanosulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-16)
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A una solución agitada de etilsulfanilpiridina (5,0 g, 36 mmol) en acetonitrilo (50 mL), a 0 °C, se le añade 2,4-dinitrofenilhidroxilamina (DNPH) (7,0 g, 35 mmol) en varias porciones. La reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y luego se calienta a 40 °C durante 15 h. La reacción se concentra a presión reducida para proporcionar 5,0 g de 4-etilsulfanil-2H-piridin-1-ilamina (I-16-1).
A una solución agitada de I-16-1 cruda (5,0 g, 32 mmol) en DMF (50 mL), enfriada a 0 °C, se le añade K2CO3 (4,0 g, 29 mmol). A la mezcla de reacción se le añade, gota a gota, propionato de etilo (3,0 g, 29 mmol) y la reacción se calienta lentamente a ta. Después de 2 h, la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se concentra a presión reducida para producir 2,0 g de éster etílico del ácido 5-etilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico crudo (I-16-2).
A una solución agitada de I-16-2 (1,0 g, 4,0 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (5,0 mL) y agua (10,0 mL), enfriada a 0 °C, se le añade cloruro de rutenio (III) hidrato (826 mg, 4,0 mmol) y metaperyodato de sodio (2,0 mg, 9,0 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se concentra a presión reducida para proporcionar 500 mg del éster etílico del ácido 5-etanosulfonil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico crudo (I-16-3).
A una solución agitada de ácido sulfúrico (2,0 g) en agua (4,0 mL), a 0 °C, se le añade lentamente I-16-3 (1,0 g, 3,6 mmol). La reacción se agita a 90 °C durante 2 h, luego se enfría a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajusta a neutro mediante la adición de una solución de NaOH 2 N y luego se extrae con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 298 mg de 5-etanosulfonilpirazolo[1,5-a]piridina (I-16).
Síntesis de 6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[-1,2-a]piridina (I-17)
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Una mezcla de bromoacetaldehído dietil acetal (383 j L, 2,50 mmol) y una solución acuosa de HCl 2 M (1,4 mL, 2,7 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la reacción se calienta a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfría a 5 °C y el pH de la mezcla se ajusta a pH 8 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido. A la mezcla de reacción se le añade 5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-2-ilamina (300 mg, 1,2 mmol) y la solución resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla se concentra a presión reducida y se diluye con EtOAc (10 mL). La mezcla se sonica y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 165 mg de 6 -(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-17).
Los siguientes compuestos intermedios se sintetizan de una manera similar a la descrita anteriormente utilizando material disponible comercialmente:
6-Metanosulfonil-imidazo[1,2-a]piridina (I-18)
6-(4-Metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-19)
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando I-1:
6-terc-Butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridina (I-20)
Síntesis del éster terc-butílico del ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-carboxílico (I-21)
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A una solución agitada de I-4 (480 mg, 1,6 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (20 mL) y agua (10 mL), a temperatura ambiente, se le añade cloruro de rutenio (III) hidrato (19 mg; 0,1 mmol) y metaperyodato de sodio (2,0 g, 9,4 mmol). Después de 1 hora, la reacción se extrae con EtOAc (3x), se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para producir 100 mg de éster terc-butílico del ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil)-azetidin-1-carboxílico (I-21).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de acuerdo con el compuesto intermedio descrito anteriormente usando I-10:
3-Bromo-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-22).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de acuerdo con el compuesto intermedio descrito anteriormente usando I-2:
5-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridina (I-23).
Síntesis de 3-bromo-7-metoxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]-piridina (I-24)
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A una solución agitada de 4-metoxipiridin-2-ilamina (15 g, 121 mmol) en ácido acético (490 mL), a temperatura ambiente, se le añade lentamente bromo como una solución 1 M en ácido acético (120 mL, 120 mmol). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se filtra y el sólido recogido se disuelve en EtOAc. La mezcla se lava con NaHCO3 saturado seguido de agua y luego salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar 15,1 g de 5-bromo-4-metoxipiridin-2-ilamina (I-24-1).
A una solución agitada de I-24-1 (15 g, 74 mmol) en una mezcla 4:1 de etanol-agua (150 mL) se le añade una solución acuosa de cloroacetaldehído (solución acuosa al 55%, 15 mL, 88,7 mmol) seguido de la adición de NaHCO3 sólido (7,4 g, 89 mmol). La solución resultante se calienta a reflujo durante 4 h, luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 10,6 g de 6-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (I-24-2).
A una suspensión agitada de I-24-2 (13 g, 56 mmol) en 1,4-dioxano (360 mL) se le agrega NaOtBu (6,6 g, 69 mmol) y 2-metil-2-propanotiol (7,74 g, 85,9 mmol). La mezcla resultante se desgasifica con Argón durante 5 min, luego se trata con Pd(OAc)2 (250 mg, 1,14 mmol) y dppf (760 mg, 1,37 mmol). La reacción se calienta a 90 °C durante 12 h, luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lava con agua seguida de salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 10,4 g de 6-terc-butilsulfanil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (I-24-3).
A una solución agitada de I-24-3 (6,0 g, 25 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH:agua (60 mL), a 0 °C, se le añade Oxone® (47 g, 76 mmol). La mezcla resultante se deja agitar con calentamiento a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra y la almohadilla del filtro se lava con EtOAc. El pH del filtrado combinado se ajusta hasta neutro mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 y luego se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 6,0 g de 7-metoxi-6-(2-metil-propano-2 sulfonil) imidazo[1,2-a]piridina (I-24-4).
A una solución agitada de I-24-4 (6,0 g, 18,6 mmol) en DMF (30 mL) se le añade NBS (3,3 g, 18,6 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua (4x) seguido de salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 5,5 g de 3-bromo-7-metoxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-24 ).
Síntesis de metilamida del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (I-25)
Figure imgf000041_0001
A una solución agitada de ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (130 mg, 0,540 mmol) en DMF (2,1 mL), a temperatura ambiente, se le añade Et3N (376 j L, 2,7 mmol) seguido de una solución de metilamina en EtOH (33% en peso, 101 mg, 1,1 mmol) y HATU (308 mg, 0,81 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). La capa orgánica se lava con agua seguida de salmuera, luego se seca sobre Na2SO4 , se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar 83 mg de metilamida del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico.
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando una amina disponible comercialmente:
Dimetilamida del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (I-26).
Síntesis de amida del ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (I-27)
r H2N 0
O-^O f
*■ 5 N
S { ' N *
M Br
Br
1-27
A una solución agitada de éster etílico del ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (100 mg, 0,42 mmol) se le añade una solución de amoniaco 7 M en MeOH (3,0 mL, 21 mmol). La reacción se agita a 80 °C durante 12 h en un tubo sellado, luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida para proporcionar 88 mg de amida del ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (I-28).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando una amina disponible comercialmente:
Metilamida del ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (I-29).
Síntesis de 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30)
A una solución agitada de 6-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (3,8 g, 16 mmol) en THF (204 mL) a -20 °C se le añade iPrMgCl * LiCl como una solución 1,3 M en THF (14,5 mL, 18,8 mmol). Después de agitar durante 20 min, se añade una solución de acetaldehído 5 M en THF (4,1 mL, 20 mmol). La reacción se agita durante 5 min a -20 °C y luego se retira el baño frío y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 h, la reacción se diluye con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 mL) y luego se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 2,1 g de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-etanol (I-30-1).
Se disuelve una mezcla de I-30-1 (3,0 g, 18,5 mmol), TBDMSCl (4,0 g; 27 mmol) e imidazol (2,0 g, 30 mmol) en una mezcla 9:1 de DMF:DCM (60 mL). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 4,26 g de 6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30-2) .
A una solución agitada de I-30-2 (4,3 g, 15 mmol) en cloroformo (55 mL), a temperatura ambiente, se le añade NBS (2,7 g, 15 mmol). Después de 25 min, la reacción se diluye con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar 5,3 g de 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30).
El siguiente compuesto intermedio se sintetiza de una manera similar a la descrita anteriormente usando un aldehído comercialmente disponible:
3-Bromo-6-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-31).
Síntesis de 2-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ol (I-31)
Figure imgf000042_0001
1-31
A una solución agitada de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-etanona (710 mg, 4,4 mmol) en THF (35 mL), a -78 °C, se le añade MeMgBr como solución en THF (3 M, 1,6 mL, 4,8 mmol). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se inactiva con una solución saturada de NH4Cl, se extrae con EtOAc (3x) y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 576 mg de 2-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ol (I-31).
Síntesis de 6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-32)
Figure imgf000042_0002
A una solución agitada de I-31 (467 mg, 2,70 mmol) en THF (6,0 mL), a temperatura ambiente, se le añade, gota a gota, KHMDS como una solución en tolueno (0,5 M, 5,3 mL, 2,6 mmol). A esta mezcla se le añade una solución de TBDMSCl (400 mg, 2,65 mmol) en THF (4 mL). Después de 1,5 h, la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para producir 400 mg de 6-[1-(terc-butildimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-32 ).
Síntesis de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-33)
Figure imgf000042_0003
A una mezcla de clorhidrato de 3-bromo-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (0,90 g, 3,8 mmol) y trietilamina (2,3 g, 22,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL), a 0 °C, se le añade cloruro de 2-metil-propano-2-sulfinilo (1,3 g, 9,4 mmol). Después de agitar durante 16 horas, la reacción se diluye con agua (5 mL) y se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para producir 0,9 g de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-33).
Síntesis de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34)
Figure imgf000043_0001
A una solución de I-33 (0,9 g, 2,9 mmol) en DCM anhidro (20 mL) se le añade mCPBA (0,76 g, 4,4 mmol). Después de agitar durante 16 horas, se añade sulfito de sodio acuoso saturado (2 mL) y la reacción se agita durante 30 minutos. Después, la reacción se extrae con DCM (3 x 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para producir 0,7 g de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34).
Síntesis de 3-bromo-7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35)
Figure imgf000043_0002
A una solución agitada de 2-cloro-4-nitropiridina (8,0 g, 50 mmol) en 2-metoxietanol (9,9 mL, 130 mmol), a 0 °C, se le añade KOt-Bu (6,2 g, 55 mmol) en varias porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se reparte entre DCM y agua y luego se separan las capas. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2x) y la capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra a presión reducida para producir 5,2 g de 2-[(2-cloro-4-piridil)oxi]etanol (I-35-1) que se usa en etapas posteriores sin purificación adicional.
Una mezcla de I-35-1 (2,9 g, 15 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,31 mmol) y X-Phos (0,29 g, 0,62 mmol) en THF seco (30 mL) se desgasifica con argón durante 10-15 min. A esta mezcla se le añade, gota a gota, una solución de LiHMDS en THF (32,5 mL, 32,6 mmol, 1 M). A continuación, la mezcla resultante se calienta a 60 °C. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade HCl 1 M (20 mL, 20 mmol). La solución resultante se lava con MTBE (50 mL) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se basifica a pH ~ 11 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 6 M y luego se extrae con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra a presión reducida para producir 2,1 g de 2-[(2-amino-4-piridil)oxi]etanol (I-35-2) que se usa en etapas posteriores sin purificación adicional.
A una solución agitada de I-35-2 (4,0 g, 24 mmol) en THF (40 mL) se le añade una solución acuosa de 2-cloroacetaldehído (6,8 g, 48 mmol, solución acuosa al 55%). La mezcla se calienta a 75 °C en un tubo sellado durante 18 h. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre EtOAc (3 x 50 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (100 mL), se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra a presión reducida para producir 1,8 g de 7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35-3 ) que se utiliza en las etapas posteriores sin más purificación.
A una solución agitada de I-35-3 (1,3 g, 6,8 mmol) en DMF (15 mL) se le añade NBS (1,2 g, 6,8 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 min, luego se diluye con tiosulfato de sodio acuoso saturado (150 mL) y luego se extrae con EtOAc (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 1,1 g de 3-bromo-7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35).
Síntesis de N-ciclopropil-4-metil-3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36)
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A una solución agitada de ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (42 g, 160 mmol) en DMF (400 mL), a temperatura ambiente, se le añade EDC HCl (92 g, 481 mmol) seguido de HOBt (32 g, 240 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 min seguido de la adición de ciclopropilamina (13,3 mL, 192 mmol) y DIPEA (140 mL, 802 mmol). Después de 16 h, la reacción se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se evapora a presión reducida. El material crudo se lava con EtOAc al 20% en hexano (200 mL) para producir 45 g de N-ciclopropil-3-yodo-4-metil-benzamida (I-36-1).
A una solución de I-36-1 (20 g, 66,4 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL), a temperatura ambiente, se le añade 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (23,4 g, 79,7 mmol) seguido de Na2CO3 (21,1 g, 199 mmol) y agua (150 mL). La mezcla de reacción se desgasifica y se vuelve a llenar con nitrógeno dos veces. Se añade PdCh (dppf) (5,4 g, 6,6 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría y se evapora a presión reducida. El residuo crudo se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente con MeOH al 3% en EtOAc) para producir 15,2 g de N-ciclopropil-4-metil-3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36).
Los siguientes compuestos intermedios se sintetizan de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente usando ácidos benzoicos disponibles comercialmente:
N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-37), 4-cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il) benzamida (I-38).
El ácido benzoico de partida para la síntesis del compuesto intermedio I-37 se prepara de la siguiente manera:
Síntesis del ácido 2-fluoro-5-yodo-4-metil-benzoico (I-1A)
Figure imgf000044_0002
A una solución agitada de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (26 g, 168 mmol) en H2SO4 concentrado (260 mL) se le añade gota a gota una mezcla de nitración recién preparada [H2SO4 concentrado (10,7 mL) HNO3 al 70% (11,9 mL)] a 0 °C durante 45 min. La solución resultante se agita durante 3 horas a 0 °C. La mezcla de reacción se apaga con agua helada. La solución heterogénea resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para producir 30 g de ácido 2-fluoro-4-metil-5-nitro-benzoico crudo (I-1-1).
A una solución agitada de I-1-1 (30 g, 150 mmol) en metanol (300 mL) se le añade gota a gota cloruro de tionilo (22,5 mL, 301 mmol) a 10 °C. La solución resultante se calienta a reflujo. Después de 12 h, el disolvente se concentra a presión reducida y el residuo crudo se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con una solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para producir 30 g de 2-fluoro-4-metil-5-nitro-benzoato de metilo (I-1-2).
La solución de I-1-2 de metilo (30 g, 141 mmol) en metanol (600 mL) se cargó en un recipiente a presión Parr de 2 litros. A continuación, se añade paladio al 10% sobre carbono (3 g, 28 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. El recipiente Parr se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi). Después de 12 h, la masa de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra a presión reducida para producir 26 g de 5-amino-2-fluoro-4-metil-benzoato de metilo (I-1-3).
A una solución agitada de I-1-3 (26 g, 142 mmol) en acetonitrilo (540 mL) a -5 °C se le añade gota a gota nitrito de isoamilo (21,7 g, 184 mmol). Después de 5 min, se añade en porciones yoduro de cobre (I) (56 g, 369 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se calienta lentamente a 65 °C durante 2 h. La solución se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano) produce 20 g de 2-fluoro-5-yodo-4-metil-benzoato de metilo (I-1 -4).
A una solución agitada de I-1-4 (20 g, 68 mmol) en THF: MeOH: H2O (1: 1: 1, 300 mL) se le añade NaOH sólido (4 g, 102 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con agua (500 mL) y se lava con acetato de etilo (2 x 150 mL). El pH de la capa acuosa se ajusta a pH 2 mediante la adición de HCl acuoso al 10% y luego se extrae con DCM (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 100 mL), salmuera (200 mL), se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para producir ácido 2-fluoro-5-yodo-4-metil-benzoico (I-1A). Síntesis de N-ciclopropil-3-(1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamida (I-39)
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,0 g; 3,2 mmol), 4-bromo-1-tritil-1H-imidazol (1,4 g; 3,54 mmol), solución de K2CO3 2 M en agua (4,0 mL; 8,05 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (428,0 mg; 0,37 mmol) en dioxano (13,4 mL) se desgasifica y se vuelve a llenar con nitrógeno en un vial de microondas. La reacción se calienta en un reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar N-ciclopropil-4-metil-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-benzamida I-39-1 (1,0 g).
A una solución de I-39-1 (1 g; 2,1 mmol) en diclorometano (11,7 mL) se le añade TFA (2,0 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 0,5 mL más de TFA y la reacción se agitó durante 1 hora más. El pH de la mezcla se ajusta a pH 8 mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel sílica para proporcionar el compuesto del título (I-39) (500 mg).
Los siguientes compuestos intermedios se sintetizan de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente usando ácidos benzoicos disponibles comercialmente:
N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-(1H-imidazol-4-il)benzamida (I-39-2).
Síntesis de dimetilamida del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (I-40)
A una solución de 4-metoxi-piridin-2-ilamina (45 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) en HOAc (1000 mL) se le añade una solución de Br2 (57,9 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) en HOAc (260 mL) gota a gota durante 0,5 h. Se genera una gran cantidad de sólido blanco. La mezcla resultante se agita a 18 °C durante 1,5 h. Después de la filtración, la torta de filtrado se recoge con EtOAc (1500 mL) y se lava con una solución saturada de NaHCOa (500 mL x 2), agua (300 mL) y salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir 5-bromo-4-metoxi-piridin-2-ilamina (53,0 g; 0,261 mol) como un sólido de color blanco, que se utiliza en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de 5-bromo-4-metoxi-piridin-2-ilamina (53 g, 0,261 mol, 1,0 eq.) en EtOH: H2O = 4:1 (500 mL) se le añade cloro-acetaldehído (24,589 g, 0,313 mol, 1,2 eq.), luego se añade NaHCO3 (26,3 g, 0,313 mol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora el disolvente orgánico. El residuo se extrae con DCM (200 mL x 3). La capa orgánica se combina, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH = 50:1) para producir el compuesto 6-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (39 g, 6 6 %) como un sólido marrón.
A una solución de 6-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (34,9 g, 0,154 mol, 1,0 eq.) en MeOH (350 mL) y tolueno (350 mL) se le añade TEA (23 g, 0,231 mol, 1,5 eq.), luego se añade Pd(dppf)Ch (11,2 g, 0,015 mol, 0,1 eq.) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se calienta a 80 °C bajo atmósfera de Co (3 MPa) durante 16 h. El disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (DCM) y se lava con PE: EA = 1:1 (20 mL) para producir éster metílico del ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (20 g, 63%) como un sólido marrón.
A una solución de éster metílico del ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (20 g, 97 mmol, 1,0 eq.) en CHCl3 (400 mL) se le añade NBS (17 g, 97 mmol, 1,0 eq.) a -10 °C bajo atmósfera de N2. Se deja que la solución resultante se caliente a 0 °C y se agita durante 20 min. Después de diluir con DCM (400 mL), la solución resultante se lava con agua (200 mL x 2) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 , se filtra y se concentra. El residuo se lava con una mezcla de disolvente PE:EA = 1:1 (500 mL) y DCM (100 mL) para producir el compuesto éster metílico del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (15,5 g, 54 mmol) como un sólido de color pálido.
Se disuelve éster metílico del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (2 g, 7 mmol) en THF (40 mL), luego se añaden 3,5 mL de HCl acuoso 6 N. La mezcla se calienta a 60 °C durante 2 días. Se añaden 3,5 mL adicionales de HCl 6 N. La reacción se calienta durante otro día. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora para proporcionar el producto crudo ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico como una sal de HCL (2,2 g, 60%).
La sal de HCl anterior del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (2,2 g) se neutraliza con NaHCO3 saturado hasta pH = 7. El sólido se filtra y se aclara con agua. El sólido se seca a alto vacío. Luego se disuelve en DMF (20 mL), se añaden Et3N (3 mL, 21 mmol) y dimetilamina HCl (700 mg, 8 , 6 mmol), seguido de HATU (2,4 g, 6,4 mmol). Se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. A la reacción se le añade agua, se extrae con EtOAc, se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para producir el compuesto dimetilamida del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (I-40) (1,24 g, 76%).
Síntesis de diclorhidrato de N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-(6-piperidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (I-41)
Figure imgf000046_0001
A una mezcla de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (20 g, 0,102 mol, 1,0 eq), éster borónico (37,66 g, 0,122 mol, 1,2 eq) y Cs2COa (65,98 g, 0,203 mol, 2 , 0 eq) en dioxano (300 mL) y H2O (30 mL) se le añade Pd(PPha)2Ch (7,13 g, 0 , 0 1 mol, 0,1 eq) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se calienta a 100 °C y se agita durante 15 h bajo N2. La TLC y LCMS mostraron que la reacción se completó. La reacción se filtra a través de una capa de Celite y se lava con DCM (3 x 500 mL). El filtrado se concentra al vacío para obtener el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 30:1) para producir éster terc-butílico del ácido 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (26 g, 0,087 mol) como un aceite marrón.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (52 g, 173,7 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (3000 mL) se añade Pd al 10%/C (20 g) en Ar2. La mezcla de reacción se agita bajo H2 (50 psi) a 20 °C durante 10 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite y se lava con MeOH (1500 mL), el filtrado se concentra al vacío para producir el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 300:1 a 20:1) hasta el éster terc-butílico del ácido 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-ilpiperidin-1-carboxílico (50 g, 165,9 mmol) como un aceite marrón.
A una solución agitada del éster terc-butílico del ácido 4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piperidin-1-carboxílico (1,5 g, 5 mmol) en cloroformo (15 mL) se le añade NBS (890 mg, 5 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentra. El residuo se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3 , H2O, salmuera y se concentra para producir un residuo, que se purifica por cromatografía ultrarrápida (25 g, EtOAc al 0-80%/heptano), seguido de cromatografía de fase inversa (100 g, H2O 10-100%/ACN, conteniendo ambos ácido fórmico al 0,5%) para producir el compuesto éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-piperidin-1-carboxílico (1,6 g, 85%). Se suspenden éster terc-butílico del ácido 4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-piperidin-1-carboxílico (1,55, 4,1 mmol), I-37 (1,3 g, 4,9 mmol), CuI (388 mg, 2,0 mmol), K3PO4 (1,7 g, 8,2 mmol) y trans-dimetilaminociclohexano (463 mg, 3,3 mmol) en DMF (15 mL) y la mezcla se lava con Ar. Luego, la mezcla se calienta a 65 °C y se deja agitar durante la noche. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con H2O, salmuera y se concentra para obtener un residuo, que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (50 g, EtOAc al 0-100%/heptano) para producir el compuesto éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piperidin-1-carboxílico (1,4 g, 62%).
A una solución agitada y enfriada (0 °C) del éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piperidin-1-carboxílico (1,4 g, 2,5 mmol) en d Cm (15 mL) y MeOH (5 mL), se le añade HCl 4 N en dioxano (10 mL). Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra para producir un residuo, que se seca al vacío para obtener el compuesto I-41 (1,32 g, 99%). Compuestos finales
Ejemplo 1: Dimetilamida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Figure imgf000047_0001
I-40 (217 mg, 0,7 mmol), I-37 (170 mg, 0,7 mmol), CuI (50 mg, 0,3 mmol), K3PO4 (278 mg, 1,3 mmol) y transdimetilaminociclohexano (74 mg, 0,5 mmol) se suspenden en DMF (10 mL) y la mezcla se lava con Ar. A continuación, la mezcla se calienta a 60 °C durante 6 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtra, se enjuaga con EtOAc y se concentra. Al residuo se le añade agua, se extrae con EtOAc, se lava con agua y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa (ACN al 5-50% en agua con ácido fórmico). Las fracciones puras se combinan y concentran. El residuo se disuelve en MeOH y se pasa a través de un cartucho de bicarbonato para producir 1 como un sólido de color blanco (75 mg, 24%).
Ejemplo 2: Éster metílico del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (492 mg, 1,93 mmol), I-37 (500 mg, 1,93 mmol), fosfato de potasio (819 mg, 3,86 mmol), trans-N,N'-dimetil-cidohexano-1,2-diamina (0,2 mL, 1,54 mmol) en DMF anhidro (8,0 mL) se desgasifica con nitrógeno. A esta mezcla se le añade CuI (147 mg, 0,77 mmol). La reacción se coloca bajo nitrógeno y la reacción se calienta a 60 °C durante 4 h. Luego, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Luego, la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, luego con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. A continuación, la solución se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar 374 mg del compuesto del título (2).
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar al Ejemplo 2 usando bromuro de heteroarilo disponible comercialmente y/o los compuestos intermedios descritos en este documento:
Metil amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (3) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (5)
4- Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (6)
5- [1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-4-cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-benzamida (7)
5-[1-(8-Amino-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-benzamida (8)
4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (9)
4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (10)
4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (11)
4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (12). Nota: Obtenido como subproducto a partir de 6-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]pirazina, y la reacción se lleva a cabo a 100 °C durante 18 h. N-Ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamida (13)
3-[1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (14)
N-Ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamida (15)
3- [1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (17)
N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (19) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (20). Obtenida como un subproducto de la síntesis de 19 cuando la reacción se realiza a 100 °C durante 18 h.
4- Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metanosulfonil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (21) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-benzamida (22) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (23) Amida del ácido 5-[4-(2-cloro-5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-tiazol-2-carboxílico (25) Metilamida del ácido 5-[4-(2-cloro-5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-fenil)-pirazol-1-il]-tiazol-2-carboxílico (26)
N-Ciclopropil-3-[1-(6-etanosulfonil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (27)
N-Ciclopropil-3-{1-[7-metoxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metilbenzamida (28). Nota: Obtenida como un subproducto durante la síntesis de 35 cuando la reacción se realiza a 100 °C durante 18 h.
N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (29) N-Ciclopropil-3-[1-(6-etanosulfonil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (30). Nota: Nota: Obtenida como un subproducto cuando la reacción se realiza a 100 °C durante 18 h.
N-Cidopropil-3-[1-(7-etoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (31)
N-Cidopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamida (32)
N-Cidopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (33)
N-Cidopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (34)
N-Cidopropil-3-{1-[7-metoxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metilbenzamida (35)
N-Cidopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (36) N-Cidopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (37)
N-Cidopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (38) N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (39)
Dimetilamida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (41) 3-(1'-terc-Butil-1'H-[1,4']bipirazolil-4-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (42)
N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-tiazol-5-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (43)
3-[1-(2-Ciclobutoxi-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (44)
3-{1-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-tiazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (45)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (46)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-fenil-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (47)
N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-tiazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (48)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (49)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-piperidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (50)
N-Ciclopropil-3-[1-(2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (53)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(5-metil-[1,3,4]thiadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (54)
N-Ciclopropil-3-[1-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (55)
Ejemplo 16: N-ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamida
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (43 mg, 0,22 mmol), I-39 (0,63 mg, 0,26 mmol), fosfato de potasio (0,93 mg , 0,44 mmol), trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,03 mL, 0,18 mmol) en DMF anhidra (1,0 mL) se desgasifica con nitrógeno. A esta mezcla se le añade CuI (0,17 mg, 0,09 mmol). La reacción se coloca bajo nitrógeno y la reacción se calienta a 100 °C durante 24 h. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con agua, luego con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. A continuación, la solución se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar 0,17 mg del compuesto del título (16).
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar al Ejemplo 16 usando bromuro de heteroarilo disponible comercialmente y/o los compuestos intermedios descritos en este documento:
Éster metílico del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (40) Ejemplo 56: Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Figure imgf000050_0001
A una suspensión de 2 (354 mg, 0,82 mmol) en metanol (15 mL) y agua (5 mL) se le añade hidróxido de litio monohidrato (274 mg, 6,53 mmol). La reacción se vuelve clara gradualmente después de 2 h y se deja agitar durante 18 h. Luego, la reacción se concentra a presión reducida. Al residuo se le añade HCl acuoso 2 M (3 mL) y la mezcla se concentra para proporcionar 610 mg del compuesto del título (56). El residuo se usa en etapas posteriores sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 56 usando los compuestos intermedios descritos en este documento:
Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (57)
Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (58)
Ejemplo 59: (2-Hidroxietil)amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazoM-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico:
Figure imgf000050_0002
A una solución agitada de 56 (178 mg, 56% de pureza, 0,24 mmol) en DMF (3,7 mL) se le añade Et3N (0,10 mL, 0,72 mmol), aminoetanol (29 mg, 0,48 mmol) y HATU (136 mg, 0,36 mmol). Después de 18 h, la reacción se purifica mediante HPLC de fase inversa seguida de cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 82 mg del compuesto del título (59).
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar al Ejemplo 59 usando aminas disponibles comercialmente:
(2-Metilaminoetil)amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (60)
(2-Hidroxietil)amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (61)
Amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (62) (2-Metilaminoetil)amida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (63)
N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolin-4-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (64)
N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (65) Dimetilamida del ácido 3-[4-(5-cidopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (66) Metilamida del ácido 3-[4-(5-cidopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (67) Metilamida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (68) Dimetilamida del ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (69)
N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (70)
Ejemplo 71: N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
Figure imgf000051_0001
5-(1-{6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metilbenzamida (71-1) se sintetiza de acuerdo con el Ejemplo 2 usando el compuesto intermedio I-30.
A una solución agitada de 71-1 (100 mg, 0,16 mmol) en THF (4 mL) se le añade fluoruro de tetrabutilamonio como una solución en THF (1 M, 160 j L, 0,16 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h y luego se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. El material aislado se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa de fase inversa para proporcionar 66 mg del compuesto del título (71).
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 71 usando los compuestos intermedios descritos en este documento.
N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (72)
N-Ciclopropil-3-(1-{6-[hidroxi-(tetrahidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamida (73)
N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-4-metil-benzamida (74)
N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (75) Ejemplo 76: 3-[1-(6-Acetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure imgf000051_0002
A una solución de 72 (660 mg, 1,6 mmol) en DCM anhidro (30 mL) se le añade reactivo de Dess-Martin (725 mg, 1,70 mmol). Después de 30 min, la reacción se diluye con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y se agita durante 20 min. La mezcla se filtra a través de Celite y las fases se separan. La capa orgánica se lava con salmuera (50 mL), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice para proporcionar 618 mg del compuesto del título (76).
Ejemplo 77: N-ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(oxetano-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
Figure imgf000052_0001
A una solución agitada de 28 (70 mg, 0,16 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (2,0 mL) y agua (1,0 mL) se le añade cloruro de rutenio (III) hidrato (2 mg, 0,01 mmol) y metaperyodato de sodio (202 mg, 0,94 mmol). Después de 1 hora, la reacción se diluye con EtOAc (10 mL) y agua (5 mL). Las capas se separan y la capa orgánica se extrae con EtOAc (3x), se lava con salmuera (5 mL), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC de fase inversa (ACN al 29-49% en agua con NH4HCO3) para proporcionar 11 mg del compuesto del título (77).
Ejemplo 78: N-ciclopropil-3-{1-[7-hidroxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol- 4-il}-4-metil-benzamida
Figure imgf000052_0002
A una solución agitada de 35 (200 mg, 0,39 mmol) en DMF (5,0 mL) se le añade NaSi-Pr (387 mg, 3,94 mmol). La reacción se agita a 150 °C durante 1 hora. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar 35 mg del compuesto del título (78).
Ejemplo 79: 3-{1-[6-(Azetidin-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
Figure imgf000052_0003
El éster terc-butílico del ácido 3-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-sulfonil}-azetidin-1-carboxílico (79-1) se sintetiza de acuerdo con el Ejemplo 2 usando los compuestos intermedios descritos en el presente documento.
A una solución agitada de 79-1 (15 mg, 0,03 mmol) en MeOH (1,0 mL) se le añade una solución de HCl 4 M en dioxano (130 |j L, 0,52 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 10 mg del compuesto del título (79).
El siguiente compuesto se sintetiza de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 79 usando los compuestos intermedios descritos en el presente documento.
N-ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(piperidin-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida ( 80) Ejemplo 81: N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
Figure imgf000053_0001
Se separa una muestra de 50 (250 mg, 0,6 mmol) mediante HPLC quiral (ChiralCel OJ-H 20 x 250 mm, EtOH al 22%: heptano, 10 mL/min, 38 °C). El primer pico que eluye se asigna como 81-1 (52 mg) y el segundo pico como 81-2 (56 mg).
Ejemplo 82: N-ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
Figure imgf000053_0002
Una muestra de N-ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidroxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (100 mg, 0,25 mmol) se separa mediante HPLC quiral (ChiralCel OJ-H 20 x 250 mm, EtOH al 20% (DFA al 0,1%):Heptano a 10 mL/min, 35°C). El primer pico en eluir se asigna como 82-1 (39 mg) y el segundo pico como 82-2 (41 mg). (82-1 y 82-2)
Ejemplo 84: N-ciclopropil-4-metil-3-(1'-metil-1'H-[1,4 ']bipirazolil-4-il)-benzamida
Figure imgf000053_0003
Una muestra de I-36 (75 mg, 0,31 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (48 mg, 0,47 mmol), Cul (24 mg, 0,12 mmol) y fosfato de potasio (132 mg , 0,62 mmol) se combinan en DMF desgasificado (1,5 mL). A esta mezcla se le añade trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (0,04 mL, 0,25 mmol) y la suspensión se calienta a 100 °C. Después de 18 h, se añade agua (0,15 mL) seguido de 3 mL de una mezcla de agua al 10% en DMF. La reacción se filtra y el eluyente se purifica mediante HPLC de fase inversa para producir 38 mg de (84).
Los siguientes compuestos se sintetizan de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 84 usando bromuros de arilo de fuentes comerciales o como se describe en el presente documento:
N-Ciclopropil-3-{1-[7-(2-metoxi-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (85)
N-Ciclopropil-3-[1-(7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (86)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (87)
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-pirazol-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (88)
N-Ciclopropil-3-[1-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (89)
Ejemplo 90: N-ciclopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
Figure imgf000054_0001
Una muestra de I-36, I-34 (134 mg, 0,41 mmol), CuI (2 mg, 0,012 mmol) y fosfato de potasio (176 mg, 0,83 mmol) se combinan en dioxano desgasificado (1,4 mL) y DMSO (0,5 mL). Se añade etilendiamina (0,83 pL, 0,012 mmol) y la suspensión se calienta a 60 °C. Después de 16 h, se añaden adicionalmente I-34 (134 mg, 0,41 mmol), yoduro de cobre (20 mg, 0,10 mmol) y trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (0,05 mL, 0,33 mmol) y se calienta la reacción a 120 °C. Después de calentar durante 16 horas más, la reacción se diluye con EtOAc (4 mL) y la suspensión se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice (12 mm de ancho x 15 mm de alto) y el tapón de sílice se eluye con EtOAc (2 x 2 mL). Los eluyentes combinados se concentran a presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de agua al 10% en DMSO (2 mL) y se purifica mediante HPLC de fase inversa para producir 20 mg del compuesto del título (90).
Ejemplo 91: N-ciclopropil-3-[1-(6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida
Figure imgf000054_0002
Una muestra de I-36, 3-bromo-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (134 mg, 0,41 mmol), yoduro de cobre (24 mg, 0,12 mmol) y fosfato de potasio (132 mg, 0,62 mmol) se combinan en DMF desgasificado (1,5 mL). A esta mezcla se le añade trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (0,04 mL, 0,25 mmol) y la suspensión se calienta a 100 °C. Después de 18 h, se añaden adicionalmente CuI (24 mg, 0,12 mmol) y fosfato de potasio (66 mg, 0,31 mmol) y se continúa el calentamiento. Después de calentar 16 horas más, la reacción se diluye con EtOAc (1 mL) y la suspensión se filtra a través de un tapón corto de sílice y el tapón de sílice se eluye con EtOAc (2 x 2 mL). Los eluyentes combinados se concentran a presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de agua al 10% en DMSo (2 mL) y se purifica por HPLC de fase inversa para producir 26 mg de (91).
Ejemplo 92: N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-( 1 -oxetan-3-il-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
Figure imgf000054_0003
La sal de amina I-41 (400 mg, 0,8 mmol) se disuelve en MeOH (10 mL), luego se añaden HOAc (97 mg, 1,6 mmol) y la cetona (0,29 mL, 4 mmol). La solución se agita durante 30 minutos. Luego se agrega NaBHaCN (0,5 g, 8,1 mmol) y la reacción se agita durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se concentran y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (25 g, MeOH al 0-5%/DCM) para producir el compuesto 92 (220 mg, 53%).
Ejemplo 93: N-ciclopropil-5-{1-[6-(1-dimetilcarbamoilmetil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida
Figure imgf000055_0001
Se disuelve I-41 (13 g, 2,6 mmol) en DMF (10 mL). Se añaden iPr2NEt (4,8 mL, 260 mmol) y el bromuro de alquilo (520 mg, 3,2 mmol) y la solución se agita a 50 °C durante 2 h. El disolvente se elimina y el residuo se diluye con EtOAc, se lava con NaHCO3, salmuera y se concentra para producir un residuo, que se purifica por cromatografía ultrarrápida (25 g, MeOH al 0-10%/DCM), para obtener un producto crudo contaminado con base. A continuación, este producto crudo se purifica mediante una columna de fase inversa (60 g, ACN al 0-60%/H2O), obteniéndose el producto como sal de FO. Esta sal se redisuelve en DCM, se lava con Na2CO3 , se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (25 g, MeOH al 0-10%/DCM) para producir 93 como base libre (810 mg, 57%).
Ejemplo 94: N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
Figure imgf000055_0002
A una solución de I-24-2 (50,0 g, 220 mmol) en THF (1 L) a -15 °C se le añade gota de i-PrMgCl-LiCl (1,3 M en THF, 338 mL, 440 mmol) gota a gota durante 30 min. La mezcla se agita durante 30 min más y se añade gota a gota la cetona (92,1 g, 462 mmol) en THF (180 mL) durante 20 min. La mezcla resultante se agita a ta durante 24 h. La mezcla se inactiva con NH4Cl acuoso saturado (400 mL) y se concentra. Se agrega agua (400 mL) y se extrae con EtOAc (2 x 600 mL). Los extractos combinados se lavan con salmuera (400 mL) y se concentran. El residuo crudo se disuelve en DCM y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1-8% en DCM) para producir el producto hidroxi piperidina (30,7 g, 68,1 mmol) como un sólido.
al producto hidroxi piperidina anterior (24,6 g, 70,9 mmol) bajo argón a 0°C en DCM (470 mL) se le añade NBS (11,4 g, 63,8 mmol) en porciones durante 10 min. La solución de color verde oscuro resultante se agitó a 0°C durante 45 min. La mezcla a 0°C se inactiva con NaHCO3 acuoso saturado (380 mL). Luego se agrega agua (190 mL) y la mezcla se extrae con DCM (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentran y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-5% en DCM) para producir 4-{3-bromo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22,5 g, 52,8 mmol) como un sólido blanco.
En un matraz a presión con 200 mL de DMF desgasificada (200 mL) se añade 4-{3-bromo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (19,9 g, 46,7 mmol), yoduro de cobre (4,4 g, 23,3 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (7,3 mL, 46,7 mmol), I-37 (14,5 g, 56,0 mmol) y fosfato de potasio (19,8 g, 93,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante 24 h. La mezcla se enfría a ta en un baño de agua y se diluye con EtOAc (420 mL). La mezcla se filtra a través de Celite y se evapora. El residuo resultante se reparte entre DCM y agua. La capa orgánica se seca con MgSO4, se filtra a través de Celite y se evapora. El residuo espeso resultante se disuelve en MeOH (400 mL) y se añade gota a gota agua (1,4 L). El precipitado sólido resultante se filtró y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 100% durante 10 min, luego MeOH al 0-10% en EtOAc durante 35 min) para producir éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoxi-piperidin-1-carboxílico (15 g, 20,8 mmol, 84% de pureza).
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoxi-piperidin-1-carboxílico (15 g, 20,8 mmol) en DCM (250 mL) a -78°C se le añade gota a gota trifluoruro de [bis (2-metoxietil)amino]azufre (50% en THF, 21,3 mL, 49,6 mmol). La mezcla se agita a -78 °C durante 10 min. La mezcla se deja calentar a -30°C durante 1 hora y luego se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se enfría a 0 °C y se inactiva con la adición lenta de NaHCO3 acuoso saturado (150 mL). La mezcla se agita durante 5 min con presencia de burbujeo. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 mL) y se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para producir éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (10,4 g, 17,2 mmol) como un sólido.
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (17,8 g, 29,4 mmol) en MeOH (120 mL), se le añade HCl 4 M en dioxano (73,5 mL, 293,9 mmol) y se agita la mezcla durante 1 h. La mezcla se concentra y el residuo se seca al vacío a 50 °C durante 2 h para producir clorhidrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamida (17,6 g, 32,5 mmol) que se usó sin purificación adicional.
A una solución de clorhidrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamida (17,6 g, 32,5 mmol) en DCM (335 mL) se le añade formaldehído (9,7 mL, 130,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (27,6 g, 130,2 mmol) y se agita durante 45 min. La mezcla se inactiva con NaHCO3 acuoso saturado (350 mL) durante 30 min. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 200 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purifica mediante HPLC preparativa para producir N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-metoxiimidazo[1,2-a ]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (15,0 g, 28,8 mmol) como un sólido blanco.
Ejemplo 95: N-ciclopropil-5-[1-(6-dimetilaminometil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoro-4-metilbenzamida
Figure imgf000056_0001
A una solución de 4-metoxi-piridin-2-ilamina (45 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) en HOAc (1000 mL) se le añade una solución de Br2 (57,9 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) en HOAc (260 mL) gota a gota en 0,5 h. Se genera una gran cantidad de sólido blanco. La mezcla resultante se agita a 18 °C durante 1,5 h. Después de la filtración, la torta de filtrado se recoge con EtOAc (1500 mL) y se lava con NaHCO3 saturado (500 mL x 2), agua (300 mL) y salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir 5-bromo-4-metoxi-piridin-2-ilamina (53,0 g; 0,26 mol) como un sólido blanco, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de 5-bromo-4-metoxi-piridin-2-ilamina (53 g, 0,261 mol, 1,0 eq.) en EtOH:H2O = 4:1 (500 mL) se le añade cloro-acetaldehído (24,6 g, 0,31 mol), luego se añade NaHCO3 (26,3 g, 0,313 mol). La mezcla resultante se calienta a 90 °C durante 4 h. Después de enfriar a t.a., se evapora el disolvente orgánico. El residuo se extrae con DCM (200 mL x 3). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4 , se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1) para producir el compuesto 6-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (39 g, 66%) como un sólido marrón.
A una solución de 6-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina (34,9 g, 0,154 mol, 1,0 eq.) en MeOH (350 mL) y tolueno (350 mL) se le añade TEA (23 g, 0,231 mol, 1,5 eq.), luego se añade Pd(dppf)Ch (11,2 g, 0,015 mol, 0,1 eq.) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calienta a 80 °C bajo una atmósfera de CO (3 MPa) durante 16 h. El disolvente se elimina al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (DCM) y se lava con PE:EA = 1:1 (20 mL) para producir éster metílico del ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (20 g, 63%) como un sólido marrón.
A una solución de éster metílico del ácido 7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (20 g, 97 mmol, 1,0 eq.) en CHCl3 (400 mL) se le añade NBS (17 g , 97 mmol, 1,0 eq.) a -10 °C en una atmósfera de N2. Se deja que la solución resultante se caliente a 0 °C y se agita durante 20 min. Después de la dilución con DCM (400 mL), la solución resultante se lava con agua (200 mL x 2) y salmuera (300 mL). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se lava con una mezcla de disolvente PE:EA = 1:1 (500 mL) y DCM (100 mL) para producir el compuesto éster metílico del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (15,5 g, 54 mmol) como un sólido de color pálido.
Se suspende éster metílico del ácido 3-bromo-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (10 g, 35 mmol) en THF seco (200 mL) y a esto se le añade LAH (1 M, 105 mL, 105 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición a TA. Se deja agitar la reacción a TA durante 2 h. A la mezcla se le añade agua (2 mL), seguido de NaOH acuoso al 15% (2 mL) y nuevamente agua (2 mL). La mezcla se agita durante 1 h y los sólidos se eliminan por filtración. Los sólidos se lavan con metanol caliente/DCM y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el material crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2-10% en DCM) para producir (7-metoxiimidazolo[1,2-a ]piridin-6-il)-metanol (1,7 g, 9,5 mmol).
Se disuelve (7-metoxiimidazolo[1,2-a]piridin-6-il)-metanol (2,7 g, 13,8 mmol) en MeCN (150 mL) y MeOH (10 mL) con calor y sonicación. A continuación, se añade NIS (4,3 g, 19,3 mmol) y se deja en agitación durante 30 min. Se añadió Na2CO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con Na2CO3 saturado, salmuera y se secan con MgSO4. La mezcla se filtra y se concentra para producir (3-yodo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metonal que se usa sin purificación adicional.
Se disuelve 3-yodo-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metonal (2,6 g, 8,5 mmol) en DMF (25 mL) y a esto se le añade I-37 (2,8 g , 11,1 mmol), trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano (1,1 mL, 6,8 mmol), Cul (0,84 g, 4,3 mmol), fosfato de potasio tribásico (4,5 g, 21,4 mmol) y la mezcla se calienta a 75 °C durante la noche. La reacción se enfría a TA y se diluye con EtOAc y se filtra a través de Celite con EtOAc y se lava con agua. La capa orgánica se separa, se concentra y el residuo crudo se purifica por HPLC preparativa para producir N-ciclopropil-2-fluoro-5[1-(6-hidroximetil-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3)-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (1,3 g, 3,0 mmol).
Se disolvió (6-hidroximetil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (0,69, 1,6 mmol) en DCM (30 mL) y se añade DIPEA (0,414 mL, 2,4 mmol) y la reacción se enfría a 0 °C en un baño de hielo. Se añade una solución de cloruro de tionilo (0,14 mL, 1,9 mmol) en DCM (1 mL) y se deja agitar la reacción durante la noche. Se añade un equivalente adicional de cloruro de tionilo en DCM (1 mL) y la mezcla se agita durante 4 h. A continuación, se añade un equivalente adicional de cloruro de tionilo en DCM (1 mL) y la mezcla se agita durante 4 h a la mezcla se le añade luego Na2CO3 saturada y se extrae con DCM. La capa orgánica se separa y se concentra para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1-5% en DCM) para producir 5-[1-(6-Clorometil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,15 g, 0,33 mmol) como un sólido blanco.
Se disuelve 5-[1-(6-Clorometil-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil benzamida (0,11 g, 0,24 mmol) en DCM y se le añade dimetilamina (2,0 M en DCM, 1,7 mL, 3,3 mmol) y la reacción se deja agitar a TA durante la noche. La mezcla se concentra y se purifica directamente mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25-100% en heptanos) para producir 95 (0,11 g, 0,24 mmol) como un sólido blanco.
Ejemplo 96: N-ciclopropil-5-{1-[7-etoxi-6-(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida
Figure imgf000058_0001
Se disuelve 4-etoxi-piridin-2-ilamina (15 g, 109 mmol) en HOAc (100 mL) y se enfría a 0 °C. Se añade bromo gota a gota con agitación vigorosa. Se deja agitar la mezcla a TA durante 30 minutos, momento en el que se forma un precipitado. La mezcla se agita durante 30 min y los sólidos se recogen por filtración, se lavan con EtOAc y se secan en un horno de vacío para producir bromhidrato de 5-bromo-4-etoxi-piridin-2-ilamina (23,3 g, 78,2 mmol).
Se disuelve bromhidrato de 5-bromo-4-etoxi-piridin-2-ilamina (23,4 g, 78,5 mmol) en EtOH (500 mL) y a esto se le añade hidrogenocarbonato de sodio (26,4 g, 314 mmol). Luego se añade gota a gota 2-cloroacetaldehído (14,9 mL, 118 mmol). Después de la adición, la mezcla se calienta a 115 °C durante 1 hora y luego se enfría a TA y se deja agitar durante la noche. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra para producir 6-bromo-7-etoxi-imidazo[1,2-a]piridina (6,8 g, 28,2 mmol).
Se disuelve 6-bromo-7-etoxi-imidazo[1,2-a]piridina (0,92 g, 3,8 mmol) en THF (40 mL). La solución se enfría a -20 °C y luego se añade gota a gota el complejo iPrMgCl-LiCl (1,3 M en THF, 5,9 mL, 7,6 mmol). Después de 30 min, se añade 1-Boc-4-piperidona (1,6 g, 8,0 mmol) y la reacción se deja calentar a TA. La mezcla se inactiva con NH4Cl saturado y se extrae con EtOAc.
Los orgánicos se separan y se secan con MgSO4, se filtran y se concentran para producir el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para producir 4-(7-etoxiimidazo[1, 2-a]piridin-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,38 g, 1,0 mmol).
Se disuelve 4-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,38 g, 1,0 mmol) en DCM (8 mL) y se enfría hasta 0 °C. A esto se le añade NBS (0,19 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agita a TA durante la noche. La mezcla se diluye con DCM y se lava con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separa, se seca con MgSO4 y se concentra a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para producir 4-(3-bromo-7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,39 g, 0,87 mmol).
Se disuelve 4-(3-bromo-7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroxipiperldina-1-carboxilato de terc-butilo (0,39 g, 0,87 mmol) en Dm F ( 20 mL) y a esto se le añade Cul (0,066 g, 0,35 mmol), I-37 (0,25 g, 0,95 mmol), fosfato de potasio tribásico (0,37 g, 1,7 mmol) y (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,11 mL, 0,69 mmol) y se desgasifica con argón. El recipiente de reacción se sella con la mezcla calentada a 85 °C durante la noche. La mezcla se enfría a TA y se diluye con EtOAc (150 mL). La mezcla se filtra a través de Celite y el filtrado se evapora. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se seca con MgSO4 y se concentra para producir el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-5% en DCM) para producir 4-(3-{4-[5-(ciclopropilcabamoil)-4-fluoro-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,36 g, 0,58 mmol).
Se disuelve 4-(3-{4-[5-(ciclopropilcabamoil)-4-fluoro-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etoxiimidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,36 g, 0,58 mmol) en DCM (5 mL) y se enfría en un baño de hielo seco/acetona. A esto se le añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil) amino]azufre (50% en THF, 0,32 mL, 0,76 mmol). La mezcla se agitó en el baño durante 30 minutos y luego se transfirió a un baño de agua durante 1 hora. La mezcla se inactivó a 0 °C con NaHCO3. La mezcla se diluye con DCM y se extrae. La fase orgánica se separa y se concentra a presión reducida para producir el producto crudo que se purifica por HPLC preparativa para producir éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)-pirazol-1-il]-7-etoxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (0,15 g, 0,25 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)-pirazol-1-il]-7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidin-1-carboxílico (0,15 g, 0,25 mmol) en DCM (5 mL) y MeOH (1 mL) y a esto se le añade HCl en dioxano (4 M, 4 mL). La mezcla se agita a TA durante 2 h. La mezcla se concentra a presión reducida para producir clorhidrato de N-ciclopropil-5-{1-[7-etoxi-6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,14 g, 0,24 mmol).
Se disuelve clorhidrato de N-ciclopropil-5-{1-[7-etoxi-6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,14 g, 0,24 mmol) en d Cm (5 mL) y MeOH (1 mL). A esto se le añade formaldehído (0,071 mL, 0,98 mmol) y bis(acetiloxi)boranuidilacetato de sodio (0,21 g, 0,98 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min y luego se inactivó con NaHCO3 y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con MeOH y se filtró para producir 96 como un sólido blanco (0,081 g, 0,15 mmol).
Ejemplo 97: N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(1-metil-azetidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
Figure imgf000059_0001
Se cargó 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 0,005 mol) en un vial de microondas y a éste se le añadió 4,4'-di-tercbutil-2,2'-bipiridina (0,14 g, 0,001 mol), éster terc-butílico del ácido 3-bromo-azetidin-1-carboxílico (1,2 g, 0,005 mol), polvo de zinc (0,66 g, 0,01 mol), Nih (0,16 g, 0,001 mol) y MgCh (0,48 g, 0,005 mol). A esto se le añade piridina (0,4 g, 0,005 mol) y DMA (15 mL). La reacción se cerró y se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptanos, seguido de MeOH al 5% en DCM) para producir el producto crudo que posteriormente se purificó por HPLC preparativa para producir el éster terc-butílico del ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-azetidin-1-carboxílico (0,85 g, 3,1 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-azetidin-1-carboxílico (0,85 g, 3,0 mmol) en CHCh (15 mL) y a esto se le añade NBS y la mezcla se dejó agitar a TA durante 2 h. La reacción se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado, salmuera y la capa orgánica se concentra. El producto crudo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptanos) para producir éster terc-butílico de ácido 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-azetidin-1-carboxílico (0,84 g, 2,4 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-azetidin-1-carboxílico (0,84 g, 2,4 mmol) en DMF (8,0 mL) y a esto se le añade CuI (0,23 g, 1,2 mmol), (1R, 2R)-dimetilaminocidohexano (0,27 g, 1,9 mmol), I-37, (0,74 g, 2,9 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,0 g, 4,8 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lava con agua, salmuera y la capa orgánica se concentra para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-100% en heptanos) seguido de cromatografía en fase inversa (agua al 10-100%/MeCN con ácido fórmico al 0,5%) para producir éster tercbutílico del ácido 3-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}azetidin-1-carboxílico (0,62 g, 1 , 2 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 3-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-azetidin-1-carboxílico (0,62 g, 1,2 mmol) en DCM (5,0 mL) y MeOH (2,0 mL) y a esto se le añade HCl 4 M en dioxano (1,8 mL, 7,0 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se dejó agitar durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM/MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM con NH4OH al 1% para producir 5-[1-(6-azetidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-4-il)-N-ciclocopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,39 g, 0,91 mmol).
Se disuelve 5-[1-(6-azetidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-4-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,07 g) en MeOH (2 mL) y a esto se le añade formaldehído (0,13 mL, 1,6 mmol). La mezcla se agita durante 30 min, luego se añaden NaBHaCN (0,10 g, 1,6 mmol) y ácido acético (0,019 g, 0,33 mmol) y la reacción se calienta a 50 °C durante la noche. La mezcla se enfría a TA, se neutraliza con NaHCO3 saturado y la capa orgánica se separa. Los orgánicos se concentran y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-5% en DCM con NH4OH al 1% para producir 97 (0,032 g, 0,072 mmol).
Ejemplo 98: N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (99)
Figure imgf000060_0001
Se disuelven 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (3,9 g, 20 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-bromo-pirrolidin-1-carboxílico (5,0 g, 20 mmol), NiÍ2 (0,62 g, 2,0 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipridina (0,54 g, 2,0 mmol) y MgCh (0,19 g, 20 mmol) en un matraz a presión en piridina y DMA. La mezcla se calienta a 65 °C durante 3 días. La mezcla se enfría a TA y se diluye con EtOAc. La mezcla se lava con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se concentra y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para producir éster terc-butílico del ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-pirrolidin-1-carboxílico ( 2,7 g, 6,1 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-pirrolidin-1-carboxílico (2,7 g, 6,1 mmol) en CHCh (30 mL) y se enfría a 0 °C. A esto se le añade NBS (1,1 g, 6,1 mmol) y se deja agitar durante 30 min. La mezcla se concentra y purifica mediante cromatografía en gel de sílice. Los enantiómeros se separan luego mediante HPLC quiral para producir éster terc-butílico del ácido (R)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,65 mmol, 1,6 mmol) y éster terc-butílico del ácido (S)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,59 g, 1,6 mmol). La estereoquímica se asigna arbitrariamente.
Se disuelve éster terc-butílico del ácido (R)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,65 mmol, 1,6 mmol) en DMF (5,0 mL) y a esto se le añade CuI (0,15 g, 0,81 mmol), 1R, 2R-dimetilaminociclohexano (0,20 mL, 1,3 mmol), I-37 (0,5 g, 1,9 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,69 g, 3,3 mmol) y la mezcla se calienta a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava con agua (2 x 50 mL) y salmuera. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice primero con MeOH al 0-10% en DCM, luego MeCN al 10-95% en agua con ácido fórmico al 0,1% para producir éster terc-butílico del ácido (R)-3-{3-[4-(5ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,62 g, 1,1 mmol).
Se disuelve éster terc-butílico del ácido ciclopropNcarbamoN-4-fluoro-2-metN-fenN)-pirazoM-N]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,23 g, 0,42 mmol) en MeOH (1 mL) y a esto se le añade HCl 4 N en dioxano (0,53 mL, 2,1 mmol) y la mezcla se agita a TA durante la noche. La reacción se concentra para producir clorhidrato de N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-((R)-6-pirrolidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H pirazol-4-il]-benzamida (0,26 g, 0,53 mmol). Se disuelve clorhidrato de N-ciclopropN-2-fluoro-4-metN-5-[1-((R)-6-pirroNdin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-N)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (0,20 g, 0,42 mmol) en DCM (4 mL) y a esto se le añade formaldehído (0,31 mL, 4,2 mmol) y NaBH (OAc)3 (1,3 g, 6,4 mmol) y se deja en agitación durante la noche. La mezcla se inactiva con NaHCO3 saturado y se extrae con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se concentran a presión reducida. El material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10% en DCM) para producir 98 (0,096 g, 0,21 mmol).
Ejemplo 99: N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-[6-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
Se preparó 99 de una manera análoga a 98 pero a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidin-1-carboxílico.
Ejemplo 100: N-ciclopropil-2-fluoro-5-[1-[6-(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-4-metil-benzamida
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 94 usando I-39-2.
Ejemplo 101: N-ciclopropil-5-{1-[6-[1-etil-4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida
Figure imgf000061_0001
Se disuelve clorhidrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metoxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil-benzamida (0,060 g, 0,12 mmol) en DCM (2,0 mL) y a esto se le añade acetaldehído (0,019 mL, 0,36 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,10 g, 0,45 mmol) y se deja en agitación a TA durante la noche. La mezcla se inactiva con NaHCO3 saturado y se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para producir el producto crudo que se purificó por HPLC preparativa para producir 101 (0,008 g, 0,016 mmol).
Los datos de HPLC y MS para los compuestos en la Tabla 1 se muestran en la Tabla 3, que se miden utilizando los métodos establecidos en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2: Método de HPLC
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Evaluación de las propiedades biológicas
La inhibición de RIPK2 para los compuestos de la Tabla 1 se muestra en la Tabla 3 y se mide usando el siguiente método:
Materiales: Se adquirieron optiplacas blancas de 384 pozos (n° de catálogo 6007290) de PerkinElmer. Se adquirió el ensayo de quinasa personalizado V9103X ADP-Glo (que incluye ATP ultra puro) de Promega. Se preparó 8His-RIPK2 FL internamente. Todos los demás materiales eran de la más alta calidad comercialmente disponibles.
Método: En una placa de 384 pozos, el compuesto de prueba diluido en tampón de ensayo (DMSO final al 1%) se mezcla con la enzima 8His-RIPK2 FL (concentración final de 8 nM). Después de 15 minutos de preincubación a TA, se añade ATP disuelto en tampón de ensayo (concentración final 5 |jM). La mezcla se incuba durante 60 minutos a 37 °C en una incubadora humidificada. Luego, se agrega el reactivo ADP Glo, seguido de una incubación de 40 minutos a TA. Finalmente, se agrega el reactivo de detección de quinasa y se incuba toda la mezcla durante 40 min a temperatura ambiente. La señal de luminiscencia se mide con un lector Envision para determinar la cantidad de ADP producida. Tampón de ensayo: HEPES 25 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico), BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%, MgCh 10 mM, MnCh 5 mM, KCl 50 mM, CHAp S al 0,01% (3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato), NB3VO4 10 j M, DTT 1 mM (ditiotreitol), pH 7,5. Todas las placas contienen pozos con controles de vehículo en lugar de compuesto (DMSO al 1%) como referencia para la señal alta (100% CTL (100% de control), señal alta) y pozos sin enzima como referencia para señal baja (0 % CTL, señal baja). La señal luminiscente generada es proporcional al ADP producido y se correlaciona con la actividad enzimática. El análisis de los datos se realiza mediante el cálculo del porcentaje de producción de ADP en presencia del compuesto de prueba y RIPK2 en comparación con la producción de ADP en presencia de RIPK2 más Gefitinib 50 j M (RLU (unidades de luminiscencia relativa) (muestra) - RLU (control bajo)) * 100/(RLU (valor alto) - RLU (control bajo)) [RLU = unidades de luminiscencia relativa].
Tabla 3
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
Se llevaron a cabo ensayos adicionales tales como inhibición de TNF de sangre entera humana, estabilidad de hepatocitos humanos y permeabilidad de CACO-2 para obtener potencia celular, estabilidad y permeabilidad celular, respectivamente.
Método de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces de RIPK2. Por tanto, en una realización de la invención, se proporcionan métodos para tratar trastornos mediados por RIPK2 usando compuestos de la invención. En otra realización, se proporcionan métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, alérgicas, pulmonares y fibróticas, enfermedades renales y cáncer usando compuestos de la invención.
Sin desear estar ligado a la teoría, la inhibición farmacológica de RIPK2 atenuará la señalización proinflamatoria a través de las vías de detección bacterianas iniciadas por la estimulación de NOD1 y NOD2. Esta reducción de la señalización inflamatoria proporcionará un beneficio terapéutico en una variedad de enfermedades autoinflamatorias. Estas incluyen:
Enfermedades cardiovasculares que incluyen aterosclerosis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma aórtico, crisis de células falciformes, lesión por isquemia-reperfusión, hipertensión arterial pulmonar y sepsis;
Enfermedades alérgicas que incluyen asma, rinitis alérgica, rinosinusitis, dermatitis atópica y urticaria;
Enfermedades fibróticas que incluyen remodelación de las vías respiratorias en el asma, fibrosis pulmonar idiopática, esclerodermia, asbestosis;
Síndromes pulmonares que incluyen síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronquiolitis viral, apnea obstructiva del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y displasia broncopulmonar;
Enfermedades inflamatorias que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, gota, glomerulonefritis, cistitis intersticial, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), síndrome de Blau, lupus eritematoso sistémico, rechazo de trasplantes, esclerosis múltiple, dolor inflamatorio, enfermedades oculares inflamatorias y alérgicas;
La enfermedad autoinmune o trastorno alérgico se selecciona de artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, esclerodermia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica, eccema alérgico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, diabetes tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de injerto contra huésped, artritis psoriásica, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveítis y espondiloartropatía no radiográfica.
Cáncer que incluye tumores sólidos, leucemias y linfomas; y enfermedades renales tales como glomerulonefritis o nefropatía diabética o enfermedad renal diabética. Enfermedad hepática como enfermedad del hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o cirrosis del hígado.
Para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente, una dosis terapéuticamente eficaz estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dosis de un compuesto de la invención; preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7000 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 7,0 mg a aproximadamente 1400 mg por dosis. Puede ser necesario cierto grado de optimización de la dosis de rutina para determinar un nivel y patrón de dosificación óptimos. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día.
Administración general y composiciones farmacéuticas
Cuando se usan como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Estas composiciones se pueden preparar usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan mayor disolución o dispersión, mayor actividad antagonista, proporcionan terapia complementaria, y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, pero se pueden administrar en cantidades más bajas con fines de diagnóstico u otros propósitos.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo usando cualquiera de los modos aceptados de administración de las composiciones farmacéuticas. Por tanto, la administración puede ser, por ejemplo, oral, bucal (por ejemplo, sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal, en forma sólida, semisólida, polvo liofilizado o formas farmacéuticas líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina dura y elástica blanda, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración simple de dosis precisas. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Dichos excipientes, vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos para preparar composiciones farmacéuticas para diversos modos de administración, son bien conocidos por los expertos en la técnica. El estado de la técnica se evidencia, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael e Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea y Febiger, 1990.
Como esperaría un experto en la técnica, se seleccionarán las formas de los compuestos de la invención utilizados en una formulación farmacéutica particular (por ejemplo, sales) que posean características físicas adecuadas (por ejemplo, solubilidad en agua) que se requieren para que la formulación sea eficaz.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000067_0001
o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
X es N y Y es CH; o
X es CH y Y es N;
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4; o
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb, en los que Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R1 es hidrógeno o F;
R2 es alquilo C1-3 o Cl;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6, -CO2R5, -O-alquilo C1-6, arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres-OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-OH, CF3, -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H, -CO2R5 , cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6, N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(y) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, -alquilo C1-3, -C1-3alquil-O-alquilo C1-3 y -alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6),
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo (C1-C6), en el que cada R5 y R6 está opcionalmente sustituido independientemente con -OH, cicloalquilo C3-6, -alquilo C1.3 , -O-alquilo C1-3, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1-3)2 ; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N y Y es CH; o
X es CH y Y es N;
Het es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4; o
Het es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb, en los que Ra y Rb junto con los átomos al que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R1 es hidrógeno o F;
R2 es alquilo C1-3 o Cl;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.6, alquilo C1.6-OH, CF3, -O-cicloalquilo C3-6, -CO2H,- CO2R5, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(y) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1-6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres-OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) Cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 , alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6, alcoxilo C1-6 , alquilo Ci-a-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo Ci-a, alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1-6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb; en el que
Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)N-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)NCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)N-alquilo C1.6 ,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo; y
n es 0 o 2.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazolilo e imidazolilo, en el que cada anillo heteroarilo está sustituido con dos grupos sustituyentes seleccionados entre Ra y Rb; en el que
Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heteroarilo de 5-6 miembros de modo que HET es un anillo heteroarilo bicíclico seleccionado entre imidazopiridina y pirazolopiridina que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 se selecciona entre metilo y Cl;
HET se selecciona entre imidazopiridina y pirazolopiridina que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1-6 , alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 ,-CO2H,- CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3,-OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6 , alcoxilo C1 6, alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6, alquil C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1.6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5 )(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6, -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 se selecciona entre metilo y Cl;
HET es imidazopiridina que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo Ci-6-O-alquilo C1.6 , alquilo C1.6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H,- CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1.6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1.6, alcoxilo C1.6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1.6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1-6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico de 6 miembros que contiene N en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6),
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1.3 y -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con -OH, cicloalquilo C3-6 , -NH-alquilo C1.3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
HET es:
Figure imgf000071_0001
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de:
(a) -H,
(b) -OR5,
(c) -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-3
(d) -O-cicloalquilo C3-6 ,
(e) -C(O)R5,
(f) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, flúor, heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo, cicloalquilo C3-6 , -CO2R5, -O-alquilo C1-6 , arilo, -N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(g) cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno a tres -OH, uno a tres flúor, alquilo C1-6 , -O-alquilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.6 , alquilo C1-6-OH, CF3 , -O-cicloalquilo C3-6 , -CO2H, -CO2R5, cicloalquilo C3-6 , heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo C3-6 , N(R5)(R6),
o -C(O)N(R5)(R6),
(h) -CO2R5,
(i) -C(O)N(R5)(R6),
(j) -S(O)2N(R5)(R6),
(k) -S(O)2-R5
(l) un grupo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-6 , halógeno, -CF3, -OH, -(CH2)CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2-alquilo C1-6, alcoxilo C1-6 , alquilo C1-6-O-alquilo C1.3 , alquilhidroxilo C1-6 , alquilo C1.3-CN, oxo, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y -S(O)2-alquilo C1.6,
(m) grupo heterociclilo monocíclico, bicíclico o espirocíclico de 4-10 miembros que contiene N, S u O, en el que cada heterociclo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre anillo heterocíclico de 3-6 miembros, halógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3-C(O)N(R5)(R6).
(n) arilo,
(o) -N(R5)(R6);
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de -H, heterociclilo de 4-6 miembros, -C(O)-alquilo C1-3-C(O)-cicloalquilo C1-3 y -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con-OH, cicloalquilo C3-6,-NH-alquilo C1-3 o -N-(alquilo C1.
3)2; o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: HET es:
Figure imgf000072_0001
opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre R3 y R4
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: HET es:
Figure imgf000072_0002
opcionalmente sustituido con R3,
o
HET es:
Figure imgf000072_0003
o
HET se selecciona de:
Figure imgf000072_0004
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es N;
Y es CH;
R1 es F;
R2 es metilo;
HET es:
Figure imgf000072_0005
R3 es metoxi; y
R4 es
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, a saber, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000073_0001
continuación
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
continuación
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0003
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000085_0001
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000085_0002
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000086_0001
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000086_0002
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000086_0003
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000086_0004
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000087_0001
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000087_0002
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000087_0003
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 que tiene la estructura:
Figure imgf000087_0004
24. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23.
25. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o trastorno alérgico.
27. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 26 caracterizado porque la enfermedad autoinmune o trastorno alérgico se selecciona entre artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, esclerodermia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica, eccema alérgico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide juvenil, artritis idiopática juvenil, diabetes tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de injerto contra huésped, artritis psoriásica, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, uveítis y espondiloartropatía no radiográfica.
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