EA038128B1 - Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2 - Google Patents

Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2 Download PDF

Info

Publication number
EA038128B1
EA038128B1 EA201990678A EA201990678A EA038128B1 EA 038128 B1 EA038128 B1 EA 038128B1 EA 201990678 A EA201990678 A EA 201990678A EA 201990678 A EA201990678 A EA 201990678A EA 038128 B1 EA038128 B1 EA 038128B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
cyclopropyl
imidazo
pyridin
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201990678A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990678A1 (ru
Inventor
Пинжун Лю
Крейг Эндрю Миллер
Маолинь Юй
Чжунхуа Чжан
Забине Руппель
Анил К. Падьяна
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201990678A1 publication Critical patent/EA201990678A1/ru
Publication of EA038128B1 publication Critical patent/EA038128B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, или их фармацевтически приемлемым солям, где соединения указаны в данной заявке. Также изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, способам использования этих соединений для лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства, которые опосредованы или вызываются в результате активности RIPK2.

Description

Предпосылки создания изобретения
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к ряду новых гетероарилкарбоксамидных соединений, синтезу этих соединений, к их применению для лечения воспалительных заболеваний и к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения.
2. Информация из уровня техники
RIPK2 (также известная как RICK, CARDIAK, CARD3 или RIP2) является двойной специфической серин/треонин- и тирозинкиназой, которая является ключевым компонентом провоспалительной передачи сигналов через сигнальные пути NOD1 и NOD2 (Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al. 1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010). NOD-рецепторы являются одним из механизмов надзора за внутриклеточными бактериальными патогенами. Компоненты клеточной стенки бактерии инициируют сигналы через путь NOD1 и NOD2 путем связывания бактериальных лигандов NOD1, D-глутамилмезодиаминопимелиновой кислоты и лиганда NOD2, мурамилдипептида, с соответствующими внутриклеточными рецепторами NOD (Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003). Это связывание индуцирует олигомеризацию белка NOD посредством гомотипических взаимодействий CARD/CARD доменов (Inohara et al. 2000; Ogura et al. 2001). Эта активация NOD-рецепторов приводит к Lys63-связанному полиубиквитинированию RIPK2 посредством активации убиквитиновых лигаз E3, таких как XIAP, cIAP1, cIAP2, TRAF2, TRAF5 и TRAF6 (Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008) и рекрутирует линейную систему убиквитина (LUBAC) (Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013). Кроме того, RIPK2 подвергается аутофосфорилированию тирозина474 как часть его активации и сборки в сигнальный комплекс NOD (Tigno-Aranjuez et al. 2010). Кроме RIPK2, зависимая сборка сигнального комплекса приводит к активации IKKa/β/γ и TAK1, что приводит к активации путей NF-кВ И MAPK, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов (Yang et al. 2007).
Мутации в NOD2 были связаны с множественными заболеваниями. Активирующие мутации были связаны с ранним началом саркоидоза (Kanazawa et al., 2005) и синдромом Блау (Miceli-Richard et al., 2001), которые поражают кожу, суставы и глаза. Эти активирующие мутации приводят к повышению базальной активности NF-kB (Kanazawa et al., 2005). Мутации с потерей функции в LRR NOD2 связаны с болезнью Крона (Ogura et al. 2001; Hugot et al. 2001; Hampe et al. 2001; Hampe 2002; Lesange 2002). Кроме того, полиморфизмы в NOD1 были связаны с атопией (Weidinger et al. 2005) и астмой (Hysi et al. 2005). Дополнительные исследования на клеточных и in vivo моделях мышей позволили предположить роль передачи сигналов NOD1 и NOD2 при различных заболеваниях, таких как болезнь «трансплантат против хозяина», артрит, рассеянный склероз и диабетическая нефропатия (Peaneck et al. 2009; Saha et al. 2009; Vieira et al. 2012; Rosenzweig et al. 2010; Joosten et al. 2008; Shaw et al. 2011; Du et al. 2013). Низкомолекулярные ингибиторы киназы RIP2 (RIPK2) описаны в US 2013/0023532 Al, но, по всей видимости, обладают ограниченной активностью.
Фармакологическое ингибирование RIPK2 сильным и селективным низкомолекулярным ингибитором будет ослаблять провоспалительную передачу сигналов через пути бактериального восприятия, инициируемую стимуляцией NOD1 и NOD2. Это снижение воспалительной сигнализации обеспечит лечебный эффект при различных аутовоспалительных заболеваниях. Таким образом, существует потребность в сильных ингибиторах RIPK2 для фармацевтических целей.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новый ряд гетероарилкарбоксамидных соединений, которые ингибируют взаимодействующую с рецептором серин/треонин- протеинкиназу 2 (RIPK2) и, таким образом, полезны для лечения различных заболеваний и расстройств, которые опосредованы или вызываются в результате активности RIPK2, включая воспалительные, сердечно-сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания и злокачественные новообразования. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам применения этих соединений при лечении различных заболеваний и расстройств.
В одном аспекте изобретения соединение согласно данному изобретению обладает хорошей эффективностью связывания.
В другом аспекте изобретения соединение согласно данному изобретению проявляет хорошую клеточную активность.
В еще одном аспекте соединение согласно данному изобретению проявляет хорошую стабильность.
В другом аспекте соединение согласно данному изобретению проявляет хорошую клеточную проницаемость.
Подробное описание изобретения
В наиболее широких вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, указанным в табл. 1 ниже, и их фармацевтически приемлемым солям.
Таблица 1: Ниже приведены типичные соединения изобретения, которые могут быть получены с помощью общих схем синтеза, примеров и известных способов в данной области техники.
- 1 038128
Название структуры________________
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор2-метилфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-7метокси-М,М-диметилимидазо[1,2а]пиридин-6-карбоксамид метил 3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4фтор-2-метилфенил]-1Н-пиразол-1ил}имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1 Н-имидазол-1 -ил } -Nметилимидазо[1,2-а]пиридин-6карбоксамид
4-хлор^-циклопропил-2-фтор-5-(1 {имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил)бензамид
- 2 038128
4-хлор-Х-циклопропил-2-фтор-5-(1 {имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил)бензамид
4-хлор-Х-циклопропил-5-[1 -(2-ацетамидо1,3-тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторбензамид
5-(1-{8-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлор-14циклопропил-2-фторбензамид
4-хлор-Х-циклопропил-2-фтор-5-(1-{6метоксиимидазо[1,2-а]пиразин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил)бензамид
4-хлор-Х-циклопропил-2-фтор-5-{ 1-[6-(2метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид
4-хлор-Х-циклопропил-2-фтор-5-(1{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-4-ил)бензамид
- 3 038128
4-хлор-№циклопропил-2-фтор-5-(1{имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}-1Нпиразол-4-ил)бензамид
Н-циклопропил-3-(1-{имидазо[1,2а]пиразин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-4метилбензамид
Т4-циклопропил-3-[1-(2-ацетамидо-1,3тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-4метилбензамид
Т4-циклопропил-3-(1-{имидазо[1,2а]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-4-ил)-4метилбензамид
N-циκлoπpoπил-3-(l-{имидaзo[l,2а]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-4-ил)-4метилбензамид
N-циκлoπpoπил-3-[l-(2-aцeτaмидo-l,3тиазол-5-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-4метилбензамид
- 4 038128
метансульфонилимидазоГ 1,2-а]пиридин-3ил (-1Н-пиразол-4-ил)бензамид метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2al пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-4ил}бензамид
3-илсульфанил)имидазо[1,2-а]пиридин-3метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид
а]пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4ил(бензамид тиазол-2-карбоксамид
М-циклопропил-4-метил-3-{ 1-Г6-(2М-циклопропил-4-метил-3-{ 1-Г6-(2метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,24-хлор-М-циклопропил-2-фтор-5-(1-{6Ы-циклопропил-4-метил-3-{ 1-Г6-(2М-циклопропил-4-метил-3-{ 1-Г6-(оксетанил]-1Н-пиразол-4-ил} бензамид
5-{4-Г2-хлор-5-(циклопропилкарбамоил)4-фторфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-1,3- 5 038128
5-{4-[2-хлор-5-(циклопропилкарбамоил)4-фторфенил]-1 Н-пиразол-1 -ил J-N-метил1,3-тиазол-2-карбоксамид
Х-циклопропил-3-{ 1-[6(этансульфонил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид
Х-циклопропил-3-{ 1-[7-метокси-6-(2метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2а]пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4метилбензамид
- 6 038128
7-метоксиимидазо| 1,2-а|пиридин-2-ил I1Н-пиразол-4-ил 1-4-метилбензамид
М-циклопропил-2-фтор-5-( 1-1 имид азо[ 1,2а] пиридин-3-ил }-1Н-пиразол-4-ил)-4метилбензамид
М-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{ 1-16(2-метилпропан-2сульфонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]1Н-пиразол-4-ил (бензамид
М-циклопропил-2-фтор-5-(1-16метоксиимидазоП,2-а]пиразин-3-ил 1-1НМ-циклопропил-3-(1-{ 7этоксиимидазо! 1,2-а I пиридин-3 -ил (-1НМ-циклопропил-4-метил-3-11-(5-(2al пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид метилпропан-2-сульфонил)пиразоло[ 1,5N-циклопропил-З-] 1-[6-(этансульфонил)пиразол-4-ил)-4-метилбензамид пиразол-4-ил)-4-метилбензамид
- 7 038128
N-циклопропил-З-{ 1-[7-метокси-6-(2метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3-ил]- 1Н-пиразол-4-ил} -4метилбензамид
Н-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{1-[6(морфолин-4-сульфонил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид
Н-циклопропил-4-метил-3-{1-[6(морфолин-4-сульфонил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид
Н-циклопропил-4-метил-3-(1-{6-[(4метилпиперазин-1 ил)сульфонил]имидазо[ 1,2-а]пиридин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)бензамид
Н-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-(1-{6[(4-метилпиперазин-1ил)сульфонил]имидазо[ 1,2-а]пиридин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)бензамид метил 3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1Н-имидазол-1ил}имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилат
- 8 038128
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]- 1Н-имидазол-1 -ил } -Ν,Νдиметилимидазо[1,2-а]пиридин-6карбоксамид
-[ 1 -(1 -трет-бутил- 1Н-пиразол-4-ил)- 1Нпиразол-4-ил]-М-циклопропил-4метилбензамид
Х-циклопропил-4-метил-3 -[ 1 -(1,3 -тиазол5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]бензамид
3-[1-(2-циклобутокси-1,3-тиазол-5-ил)1Н-пиразол-4-ил]-М-циклопропил-4метилбензамид
-[ 1 -(2-циклопропанамидо-1,3 -тиазол-5 ил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-циклопропил-4метилбензамид
Х-циклопропил-4-метил-3-{ 1-[2(морфолин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Нпиразол-4-ил} бензамид
- 9 038128
Х-циклопропил-4-метил-3 -[ 1 -(2-фенил1,3-тиазол-5-ил)-1Н-пиразол-4ил]бензамид
Х-циклопропил-4-метил-3-{1-[2-(2-оксо1,2-дигидропиридин-1-ил)-1,3-тиазол-5ил]-1Н-пиразол-4-ил} бензамид
Х-циклопропил-4-метил-3-{ 1-[2(пирролидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Нпиразол-4-ил} бензамид
N-циκлoπpoπил-4-мeτил-3-{ 1-[2(пиперидин-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Нпиразол-4-ил} бензамид
N-циκлoπpoπил-3-{ 1-[2-(гидроксиметил)1 -метил- 1Н-имидазол-5-ил]- 1Н-пиразол-4ил}-4-метилбензамид
N-циκлoπpoπил-4-мeτил-3-[l-(5-мeτил1,3,4-тиадиазол-2-ил)- 1Н-пиразол-4ил]бензамид
- 10 038128
N-циклопропил-З-! 1-(1,2-диметил-1Нимидазол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-4метилбензамид
2-метилфенил]-1Н-пиразол-1ил}имидазо| 1,2-а|пиридин-6-карбоновая кислота метилфенил] -1 Н-пиразол-1 ил}имидазо| 1,2-а|пиридин-6-карбоновая кислота метилфенил]-1Н-имидазол-1кислота гидроксиэтил)имидазо| 1,2-а |пиридин-6карбоксамид (метиламино)этил имидазо 1,2а]пиридин-6-карбоксамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор3-{4-Г5-(циклопропилкарбамоил)-23-{4-Г5-(циклопропилкарбамоил)-2ил }имидазоГ1,2-а]пиридин-6-карбоновая
3-{4-Г5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор2-метилфенил] -1 Н-пиразол-1 -ил }-N-(23-{4-Г5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор2-метилфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-К-Г2- 11 038128
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1 Н-пиразол-1 -ил }-N-(2гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил] -1 Н-пиразол-1 ил}имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоксамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1 Н-пиразол-1-ил}-N-[2(метиламино)этил]имидазо[ 1,2а]пиридин-7-карбоксамид
Н-циклопропил-4-метил-3-{ 1-[6(морфолин-4-карбонил)имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}бензамид
Н-циклопропил-4-метил-3-{ 1-[6-(4метилпиперазин-1 -карбонил)имидазо[ 1,2а] пиридин-3-ил]- 1Н-пиразол-4ил}бензамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-Н,Ндиметилимидазо[1,2-а]пиридин-6карбоксамид
- 12 038128
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1 Н-пиразол-1 -ил }-Nметилимидазо[1,2-а]пиридин-6карбоксамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-2метилфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-Хметилимидазо[1,2-а]пиридин-7карбоксамид
3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор2-метилфенил]-1Н-пиразол-1-ил}-Х,Хдиметилимидазо[1,2-а]пиридин-6карбоксамид
Х-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{ 1-[6(4-метилпиперазин-1 карбонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]1Н-пиразол-4-ил} бензамид
Х-циклопропил-2-фтор-5-{ 1-[6-(1гидроксиэтил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3 ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид
Х-циклопропил-3-{ 1-[6-(1гидроксиэтил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид
- 13 038128
N-циклопропил-З-(1-{6-[гидрокси(оксан4-ил)метил] имид азо[1,2-а] пиридин-3-ил} 1Н-пиразол-4-ил)-4-метилбензамид
N-циклопропил-З-} 1-(6-(1гидроксиэтил)имидазо[ 1,2-а] пиридин-3 ил]-1Н-имидазол-4-ил}-4-метилбензамид
М-циклопропил-2-фтор-5-{ 1-(6-(2гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4метилбензамид
3-(1-{6-ацетилимидазо[1,2-а]пиридин-3ил}-1Н-пиразол-4-ил)-М-циклопропил-4метилбензамид
N-циклопроп ил-4-метил-3 - ( 1-[6-(оксетан3-сульфонил)имидазо[1,2-а]пиридин-3ил]-1Н-пиразол-4-ил} бензамид
N-циклопропил-З-} 1-[7-гидрокси-6-(2метилпропан-2-сульфонил)имидазо[ 1,2а]пиридин-2-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-4метилбензамид
- 14 038128
- 15 038128
М-циклопропил-4-метил-3 -Г 1 -(1 -метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]бензамид ]х-циклопропил-3-(1-] 7метоксиимидазо! 1,2-а 1пиридин-3 -ил(- 1Нпиразол-4-ил)-4-метилбензамид
М-циклопропил-4-метил-3-{ 1-|2-(1Нпиразол-1-ил)-1,3-тиазол-5-ил J-1Hпиразол-4-ил (бензамид
N-циклопропил-З-] 1-Г7-(2метоксиэтокси)имидазо| 1,2-а| пиридин-3ил |-1Н-пиразол-4-ил(-4-метилбензамид
М-циклопропил-3-(1- 5Н,6Н,7Н,8Нимидазо! 1,2-а| пиридин-3-ил }-1Н-пиразол4-ил)-4-метилбензамид
- 16 038128
Н-циклопропил-4-метил-3-{ 1-15-(2метилпропан-2-сульфонил)-4Н,5Н,6Н,7Нпиразоло[1,5-а1пиразин-3-ил]-1Н-пиразол4-ил[бензамид
М-циклопропил-3-(1-[ 6метоксиимидазоП,2-а]пиридин-3-ил [-1Н[ 1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4ил] имид азоГ 1,2-а] пиридин-3 -ил[ -1Нпиразол-4-ил)бензамид метилпиперидин-4-ил }-7метоксиимидазоП,2-а]пиридин-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]-4-метилбензамид
1,3-тиазол-4-ил |-1Н-пиразол-4-ил [-4метилбензамид
М-циклопропил-5-Г1-(6-{ 1I (диметилкарбамоил)метил |пиперидин-4ил }имидазоГ1,2-а]пиридин-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]-2-фтор-4-метилбензамид
N-циклопропил-З - {1 -Г2-(гидроксиметил) пиразол-4-ил)-4-метилбензамид
М-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-(1-{6М-циклопропил-2-фтор-5-Г 1 -(6-{ 4-фтор-1 - 17 038128
Х-Циклопропил-5-[ 1 -(6диметиламинометил-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1Н-пиразол4-ил]-2-фтор-4-метил-бензамид
Х-Циклопропил-5-{ 1-[7-этокси-6-(4-фтор1 -метил-пиперидин-4-ил)-имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2фтор-4-метил-бензамид
Х-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{ 1-[6(1 -метил-азетидин-3 -ил)-имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}бензамид
Х-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{ 1-[6((R)-1 -метил-пирролидин-3 -ил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-ил]-1Н-пиразол4-ил}-бензамид
- 18 038128
Т\Г-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{ 1-[6((S)-1 -метил-пирролидин-3 -ил)имид азо[1,2-а] пиридин-3-ил]-1Н-пиразол4-ил}-бензамид
N-Циκлoπpoπил-2-φτop-5- {1 -[6-(4-фтор-1 метил-пиперидин-4-ил)-7-метоксиимид азо[1,2-а] пиридин-3-ил]- 1Нимидазол-4-ил}-4-метил-бензамид
N-Циκлoπpoπил-5-{ 1-[6-(1-этил-4-фторпиперидин-4-ил)-7-метокси-имидазо[ 1,2а]пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-2фтор-4-метил-бензамид или их фармацевтически приемлемые соли.
Для всех соединений, описанных выше в настоящей заявке, в случае, если терминология не совпа дает со структурой, следует понимать, что соединение характеризуется структурой. Для соединений со стереогенными центрами структуры показывают абсолютную стереохимию.
Изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим в качестве активного вещества одно или несколько предлагаемых соединений или их фармацевтически приемлемые производные, необязательно в сочетании с известными наполнителями и/или носителями.
Предлагаемые соединения также включают их изотопно-меченные формы. Предлагаемая изотопномеченная форма активного вещества комбинации идентична указанному активному веществу, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного активного вещества были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры коммерчески распространенных изотопов, которые могут быть введены в активное вещество предлагаемой комбинации в соответствии с установленными процедурами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, и 36Cl соответственно. Предполагается, что активное вещество предлагаемой комбинации, его пролекарства или их фармацевтически приемлемые соли, которые содержат один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, входят в объем настоящего изобретения.
Изобретение включает использование любых соединений, описанных выше, содержащих один или несколько асимметричных атомов углерода, которые могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Изомеры должны определяться в качестве энантиомеров и диастереомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений явным образом включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный углерод может иметь R или S конфигурацию или комбинацию конфигураций.
Некоторые из предложенных соединений могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Изобретение включает способы, использующие все подобные таутомеры.
Все термины, используемые в данном описании изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычном значении, известном из уровня техники. Например, C1-6αлкокси представляет собой C1-6aлкил с концевым атомом кислорода, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси. Все алкильные, алкенильные и алкинильные группы следует понимать как разветвленные или неразветвленные, если это возможно структурно и если не указано иное. Другими более конкретными определениями являются:
Термин алкил относится как к разветвленным, так и к неразветвленным алкильным группам. Следует понимать, что любой комбинационный термин, использующий префикс алк или алкил, относится к аналогам согласно приведенному выше определению алкил. Например, такие термины, как алкокси, алкитио относятся к алкильным группам, связанным со второй группой через атом кислорода
- 19 038128 или серы. Алканоил относится к алкильной группе, связанной с карбонильной группой (C = O).
Следует понимать, что если N не замещен, то это NH. Используемый здесь термин азот и сера включает любую окисленную форму азота и серы и кватернизированную форму любого азотистого основания. Например, для -S-C1-6алкильного радикала, если не указано иное, следует понимать, что он включает -S(O)-C1-6алкил и -S(O)2-C1-6алкил.
Термин C3-10карбоцикл или C3-10циклоалкил относится к неароматическому 3-10-членному (но предпочтительно 3-6-членному) моноциклическому карбоциклическому/циклоалкильному радикалу или неароматическому 6-10-членному конденсированному бициклическому, мостиковому бициклическому или спироциклическому карбоциклическому радикалу. Карбоциклическое/циклоалкильное кольцо C3-10 может быть либо насыщенным, либо частично ненасыщенным, а карбоциклическое/циклоалкильное кольцо может быть присоединено любым атомом цикла, что приводит к созданию стабильной структуры. Неограничивающие примеры 3-10-членных моноциклических карбоциклов/циклоалкильных колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептанил, циклогептенил и циклогексанон. Неограничивающие примеры 6-10-членных конденсированных бициклических карбоциклических/циклоалкильных радикалов включают бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нонан и бицикло[4.4.0]деканил (декагидронафталинил). Неограничивающие примеры 6-10членных мостиковых бициклических карбоциклических радикалов включают бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.2.1]октанил.
Неограничивающие примеры 6-10-членных спироциклических карбоциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, спиро[3,3]гептанил, спиро[3,4]октанил и спиро[4,4]гептанил.
Термин арил относится к ароматическим углеводородным кольцам, содержащим от шести до десяти атомов углерода в кольце. Термин арил включает моноциклические кольца и бициклические кольца, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Неограничивающие примеры C6-10aрилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Термин гетероцикл относится к стабильному неароматическому 4-8-членному моноциклическому гетероциклическому радикалу или стабильному неароматическому 6-11-членному конденсированному бициклическому, мостиковому бициклическому или спироциклическому гетероциклическому радикалу. 5-11-членный гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или нескольких, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть либо насыщенным, либо частично ненасыщенным. Неограничивающие примеры неароматических 4-8членных моноциклических гетероциклических радикалов включают тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, пиранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1λ6тиоморфолинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и азепинил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных конденсированных бициклических радикалов включают октагидроиндолил, октагидробензофуранил и октагидробензотиофенил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных мостиковых бициклических радикалов включают 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[3.2.1]октанил. Неограничивающие примеры неароматических 6-11-членных спироциклических гетероциклических радикалов включают 7-азаспиро[3,3]гептанил, 7спиро[3,4]октанил и 7-азаспиро[3,4]октанил.
Термин гетероарил означает ароматический 5-6-членный моноциклический гетероарил или ароматическое 7-11-членное гетероарил бициклическое кольцо, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, в котором гетероарильное кольцо содержит 1-4 гетероатома, таких как N, O и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных моноциклических гетероарильных колец включают фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, пирролил, имидазолил, тетразолил, триазолил, тиенил, тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил и пиринил. Не ограничивающие примеры 7-11-членных гетероарил бициклических гетероарильных колец включают бензимидазолил, хинолинил, дигидро-2И-хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, индазолил, тиено[2,3d]пиримидинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, дигидроиндолил, азаиндолил, бензотиазолил, бензпирролил, бензпиразолил, пиридопиразолил, дигидробензофуранил, бензотиенил, бензодиоксанил, дигидробензо[1,4]диоксанил и бензо [ 1,3]диоксолил.
Используемый здесь термин гетероатом означает атомы, отличные от углерода, такие как O, N и S.
Термин галоген, используемый в настоящем описании, означает бром, хлор, фтор или йод. Определения галогенированные, частично или полностью галогенированные; частично или полностью фторированный; замещенный одним или несколькими атомами галогена включают, например, моно-, ди- или тригалогенпроизводные на одном или нескольких атомах углерода. Для алкила неограничивающим примером будет -CH2CHF2, -CF3 и т.д.
Каждый алкил, арил, циклоалкил/карбоцикл, гетероцикл или гетероарил или их аналоги, описанные в настоящем документе, следует понимать как необязательно частично или полностью галогенированные.
- 20 038128
Предлагаемые соединения представляют собой только те, которые считаются химически стабильными, что следует иметь ввиду специалистам в данной области техники. Например, соединение, которое будет иметь свободную валентность или карбанион, не является соединениями, предусмотренными процессами изобретения, раскрытыми в данном документе.
Изобретение включает фармацевтически приемлемые производные соединений согласно изобретению. Фармацевтически приемлемое производное относится к любой фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру или любому другому соединению, которое при введении пациенту способно получить (прямо или косвенно) соединение, полезное для изобретения, или фармакологически активный метаболит или их фармакологически активный остаток. Под фармакологически активным метаболитом следует понимать любое предлагаемое соединение, способное метаболизироваться ферментативно или химически. Это включает, например, гидроксилированные или окисленные производные предлагаемых соединений.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфокислоту, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфокислоту и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочно-земельных металлов (например, магния), аммония и N-(C1-C4-алкил)4+ соли.
Кроме того, в объем изобретения входит применение пролекарств предлагаемых соединений. Пролекарства включают те соединения, которые после простого химического превращения модифицируются для получения предлагаемых соединений. Простые химические превращения включают гидролиз, окисление и восстановление. В частности, когда пролекарство вводят пациенту, пролекарство может превращаться в соединение, раскрытое выше, тем самым обеспечивая желаемый фармакологический эффект.
Соединения согласно изобретению могут быть получены с использованием общих методов синтеза, описанных ниже, которые также составляют часть изобретения.
- 21 038128
Ас ACN водн. Вос Вос2О Ви dba Davephos DBA ДХМ DIPEA DMAP DMA DME ДМФА ДМСО dppf EDC ЭКВ. ESI Et Et2O EtOAc EtOH 4 HATU hept HOBt ВЭЖХ КОНЦ. LiHMDS Примеры синтеза Список сокращений ацетил ацетонитрил водный трет-бутилоксикарбонил ди-от/?еот-бутил дикарбонат бутил Дибензилиденацетон 2-диметиламино-2'дициклогексиламинофосфинобифенил дибензилиденацетон дихлорметан Ν,Ν-диизопропилэтиламин 4-А,А-диметиламинопиридин АА-диметилацетамид 1,2-диметоксиэтан N, А-диметил формамид диметилсульфоксид 1.1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен 1 -(3 -д иметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид гидрохлорид эквивалент(ы) ионизация электрораспылением этил диэтиловый эфир этилацетат этанол час гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Α,Α,Α,Α-тетраметил-урония гептан 1 -гидроксибензотриазол высокоэффективная жидкостная хроматография концентрированный бис(триметилсилил)амид лития
mCPBA 3-хлорпероксбензойная кислота
Me метил
MeOH метанол
мин. минуты
MC масс-спектрометрия
MTBE метил-трет-бутиловый эфир
NBS А-бром-сукцинимид
NIS А-йод-сукцинимид
NMP А-метилпирролидон
Rt время удержания (ВЭЖХ)
KT комнатная температура
TBAF фторид тетрабутиламмония
TBDMS трет-бутилдиметилсилил
TBME трет-бутилметиловый эфир
TBTU тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Ь?тетраметил-урония
tBu трет-бутил
ТЭА триэтиламин
темп. температура
трет- третичный
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
TsOH п-толуолсульфоновая кислота
Общие методы синтеза и синтез промежуточных соединений
Соединения согласно изобретению могут быть получены способами и примерами, представленными ниже, и способами, известными специалистам в данной области техники. В каждом из приведенных
- 22 038128 ниже примеров, группы R1-R7 имеют значения, определенные ниже для общей формулы I, если не указано иначе. Оптимальные условия реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иначе, специалист в данной области может легко выбрать растворители, температуры, давления и другие условия реакции. Отдельные методики приведены ниже. Промежуточные соединения, используемые в синтезе ниже, либо имеются в продаже, либо их легко получить способами, известными специалистам в данной области. Ход реакции можно регулировать с помощью традиционных методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ) или жидкостная хроматография высокого давления, масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС). Промежуточные соединения и продукты могут быть очищены известными в данной области техники способами, включая колоночную хроматографию, ВЭЖХ, препаративную ТСХ или препаративную ВЭЖХ.
Соединения формулы I:
НЕТ
I
I где
X представляет собой N и Y представляет собой CH; или
X представляет собой CH и Y представляет собой N;
HET представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, которое содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, где каждое гетероарильное кольцо необязательно замещено 1-2 группами заместителей, независимо выбранными из R3 и R4; или
HET представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, которое содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из азота и серы, где каждое гетероарильное кольцо замещено двумя группами заместителей, выбранными из Ra и Rb, где Ra и Rb вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1-2 заместителями, выбранными из R3 и R4;
R1 представляет собой водород или F;
R2 представляет собой C1-3αлкил или Cl;
R3 и R4 каждый независимо выбран из следующих:
(a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6алкил-O- C1-3aлкил (d) -O-C3-6циклоалкил, (e) -C(O)R5, (f) C1-6алкил, необязательно замещенный 1-3 группами -OH, фтором, гетероциклилом, необязательно замещенным оксо, C3-6циклоaлкилом, -CO2R5, -O-C1-6алкилом, арилом, -N(R5)(R6), или -C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 группами -OH, 1-3 атомами фтора, C1-6aлкилом, -OC1-6алкилом, C1-6алкил-OC1-6алкилом, C1-6алкил-OH, CF3; -OC3-6циклоалкилом, -CO2H, -CO2R5, C3-6циклоалкилом, 5-6-членным гетероарилом, C3-6гетероциклилом, N(R5)(R6), или -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j)-S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)n-R5, (l) 5-6-членная гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 группами, выбранными из C1-6алкuла, Cз-6циклоалkила, галогена, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), -N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6αлкилα, C1-6алкоксила, C1-6 алкил-O- C1-3алкила, C1-6алкилгидроксила, C1-3алкил-CN, оксо, фенила, необязательно замещенного галогеном, и -S(O)nC1-6алкила, (m) 4-10-членная моноциклическая, бициклическая или спироциклическая гетероциклильная группа, которая содержит N, S или O, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из 3-6-членного гетероциклического кольца, галогена, -C1-3aлкила, -C1-3aлкил -O- C1-3алкила и -Cj.3 алкил- C(O)N(R5)(R6), (n) арил, (o) -N(R5)(R6);
R5 и R6, каждый независимо, выбран из -H, 4-6-членного гетероциклила, -C(O)-C1-3aлкил -C(O)-C1.3. циклоалкила и -(C1-C6)алкила, где каждое R5 и R6 независимо необязательно замещен -OH, C3-6циклоалкилом, -C1-3алкилом, -O-C1-3алкилом, -NH-C1-3алкилом или -N-(C1-3-алкилом)2; или
R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное метилом; и n представляет собой 0, 1, или 2.
- 23 038128
Промежуточные соединения
Синтез 5-трет-бутилсульфанил-пиридин-2-иламина (I-1)
К смеси 5-бромпиридин-2-иламина (300 мг, 1.73 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляют 2-метил-2 пропантиолат натрия (388 мг, 3.47 ммоль) и NaOH (35 мг, 0.87 ммоль). Смесь дегазируют Ar в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют L-пролин (100 мг, 0.870 ммоль) и CuI (330 мг, 1.73 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 120°C в течение 12 ч в запаянной трубке. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в ледяную воду, и экстрагируют EtOAc (2x). Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 200 мг сырого 5-трет-бутилсульфанилпиридин-2иламина (I-1), который использовали без дополнительной очистки.
Синтез 5-трет-бутилсульфанилпиразоло[1,5-a]пирuдина (I-2) Br / LiHMDS ν ’ I I HS—(— ν' I W'
N'n·^ ' Pd(OAc)2, DPPF NN'^
DME, 90 °C 1-2
К перемешиваемому раствору 5-бром-пиразоло[1,5-a]пирuдина (2.0 г, 10.1 ммоль) в DME (30 мл), при 0°C, добавляют бис(триметилсилил)амид лития в виде 1М раствора в ТГФ (24 мл, 25 ммоль). В другой колбе объединяют ацетат палладия(П) (227 мг, 1.01 ммоль) и dppf (2.0 г, 3.6 ммоль) в DME (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Два раствора затем объединяют при комнатной температуре и обрабатывают 2-метил-2-пропантиолом (2.0 г, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, и экстрагируют EtOAc (2х). Органический слой промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 1 г 5-трет-бутилсульфанил-пиразоло[1,5a]пиридина (I-2).
Синтез 6-(оксетан-3-илсулъфанил)имидазо[1,2-a]пирuдина (I-3)
Смесь 6-йодимидазо[1,2-a]пирuдина (800 мг, 3.30 ммоль), йодида меди (62 мг, 0.33 ммоль), карбоната цезия (2.1 г, 6.6 ммоль), NMP (8 мл) и оксетан-3-тиол (325 мг, 3.6 ммоль) продувают N2 и герметизируют в реакционной пробирке под воздействием микроволнового излучения. Смесь нагревают при 130°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и прополаскивают EtOAc. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 283 мг 6-(оксетан-3илсульфанил)имuдазо[1,2-a]пиридина (I-3).
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием коммерчески доступных исходных веществ:
Трет-бутил 3-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-илсульфанил)азетuдин-1-карбоновой кислоты (I-4)
Синтез 2-циклопропил-1-метил-1H-имuдазола (I-5)
1-5-1 I-5
К 4н. HCl в диоксане (7.3 мл, 29 ммоль) при 0°C медленно добавляют циклопропанкарбонитрил (1 мл, 13.5 ммоль) в виде раствора в безводном метаноле (1.2 мл). Смесь перемешивают между 0-5°C в течение 3 ч, на протяжении которых образовывается осадок. Смесь нагревают до комнатной температуры и раствор концентрируют при пониженном давлении. Добавляют MTBE (10 мл) и смесь перемешивают в течение нескольких минут, затем фильтруют с получением 783 мг сложного метилового эфира циклопропанкарбоксимидной кислоты HCl (I-5-1).
К перемешиваемой суспензии I-5-1 (0.50 г, 3.9 ммоль) в изопропаноле (2.0 мл) добавляют (2,2диметоксиэтил)метиламин (0.50 мл, 4.0 ммоль). Смесь становится почти однородной; затем образуется желатиновый осадок. Смесь нагревают до 80°C в течение 4 ч, затем ей дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение ещё 12 ч. Затем добавляют концентрированный HCl (1.1 мл, 13 ммоль) и смесь нагревают до 80°C в течение 45 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3x) и органиче- 24 038128 ский слой промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют с получением 212 мг 2-циклопропил-1-метил-1H-имидазола (I-5).
Синтез 3-бром-6-(оксетан-3-илсульфанил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-6)
- АN^N NBS Н I ί I * т
Хлороформ s оА
1-6
К перемешиваемому раствору 1-3 (242 мг, 1.20 ммоль) в хлороформе (4.2 мл) добавляют NBS (208 мг, 1.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 294 мг 3-бром-6-(оксетан-3илсульфанил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-6).
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-4:
сложного трет-бутилового эфира 3-(3-бром-имидазо[1,2-a]пиридин-6-сульфонил)азетидин-1карбоновой кислоты (I-7)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-17:
3-Бром-6-(морфолин-4-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-8)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-18:
3-Бром-6-метансульфонилимидазо[1,2-a]пиридина (I-9)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-20:
3-Бром-6-трет-бутилсульфанилимидазо[1,2-a]пиридина (I-10)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-23:
-Бром-5-(2-метилпропан-2-сульфонил)-пиразоло [ 1,5-a]пиридина (I-11)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-16:
-Бром-5-этансульфонилпиразоло [ 1,5-a]пиридина (I-12)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-19:
-Бром-6-(4-метилпиперазин-1 -сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридина (I-13)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-5:
-Бром-2-циклопропил-1 -метил-1 H-имидазола (I-14)
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-32:
3-Бром-6-[1-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-1 -метилэтил]имидазо[1,2-a]пиридина (I-15)
Синтез 5-этансульфонилпиразоло[1,5-a]пиридина (I-16)
К перемешиваемому раствору этилсульфанилпиридина (5.0 г, 36 ммоль) в ацетонитриле (50 мл), при 0°C, добавляют 2,4-ди-нитрофенилгидроксиламин (DNPH) (7.0 г, 35 ммоль) несколькими порциями. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем нагревают до 40°C в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 5.0 г 4этилсульфанил-2H-пиридин-1 -иламина (I-16-1).
К перемешиваемому раствору сырого I-16-1 (5.0 г, 32 ммоль) в ДМФА (50 мл), охлаждают до 0°C, добавляют K2CO3 (4.0 г, 29 ммоль). К реакционной смеси добавляют, по каплям, этилпропионат (3.0 г, 29 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревают до КТ. Через 2 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенный органический слой концентрируют при пониженном
- 25 038128 давлении с получением 2.0 г сырого сложного этилового эфира 5-этилсульфанил-пиразоло[1,5a]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-16-2).
К перемешиваемому раствору I-16-2 (1.0 г, 4.0 ммоль) в смеси ацетонитрила (5.0 мл) и воды (10.0 мл), охлаждают до 0°C, добавляют гидрохлорид рутения(Ш) (826 мг, 4.0 ммоль) и метапериодат натрия (2.0 мг, 9.0 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc, органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением 500 мг сырого сложного этилового эфира 5-этансульфонилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-16-3).
К перемешиваемому раствору серной кислоты (2.0 г) в воде (4.0 мл), при 0°C, медленно добавляют I-16-3 (1.0 г, 3.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Значение pH смеси устанавливают на нейтральное путем добавления 2н. раствора NaOH и затем экстрагируют ДХМ (2x). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 298 мг 5-этансульфонилпиразоло[1,5a]пиридина (I-16).
Синтез 6-(морфолин-4-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-17)
1-17
Смесь бромацетальдегид диэтилацеталя (383 мкл, 2.50 ммоль) и водн. 2М раствора HCl (1.4 мл, 2.7 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем нагревают до 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С и значение pH смесь устанавливают на pH 8 путем добавления твердого бикарбоната натрия. К реакционной смеси добавляют 5-(морфолин-4сульфонил)пиридин-2-иламин (300 мг, 1.2 ммоль) и полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют EtOAc (10 мл). Смесь подвергают воздействию ультразвука и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 165 мг 6-(морфолин-4-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-17).
Следующие промежуточные соединения синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием коммерчески доступных веществ: 6-Метансульфонилимидазо[1,2-a]пиридин (I-18)
6-(4-Метилпиперазин-1-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин (I-19) Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием I-1:
6-трет-Бутилсульфанилимидазо[1,2-a]пиридин (I-20)
Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-сульфонил)азетидин-1карбоновой кислоты (I-21)
1-4 1-21
К перемешиваемому раствору I-4 (480 мг, 1.6 ммоль) в смеси ацетонитрила (20 мл) и воды (10 мл), при комнатной температуре, добавляют гидрохлорид рутения(Ш) (19 мг; 0.1 ммоль) и метапериодат натрия (2.0 г, 9.4 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3x), промывают соляным раствором, сушат над Ns2SO4, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 100 мг сложного трет-бутилового эфира 3-(имидазо [ 1,2-a]пиридин-6-сульфонил)азетидин-1 -карбоновой кислоты (I-21).
Следующее промежуточное соединение синтезируют в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения выше, с использованием I-10:
3-Бром-6-(2-метил-пропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин (I-22)
Следующее промежуточное соединение синтезируют в соответствии со способом, описанным для промежуточного соединения выше, с использованием I-2
5-(2-Метилпропан-2-сульфонил)пиразоло[1,5-a]пиридин (I-23)
Синтез 3-бром-7-метокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-24)
- 26 038128
К перемешиваемому раствору 4-метоксипиридин-2-иламина (15 г, 121 ммоль) в уксусной кислоте (490 мл) при комнатной температуре медленно добавляют бром в виде 1М раствора в уксусной кислоте (120 мл, 120 ммоль). Через 1.5 ч реакционную смесь фильтруют и собранное твердое вещество растворяют в EtOAc. Смесь промывают насыщенным NaHCO3, а затем водой и затем соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 15.1 г 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (I-24-1).
К перемешиваемому раствору I-24-1 (15 г, 74 ммоль) в 4:1 смеси этанол-вода (150 мл) добавляют водный раствор хлорацетальдегида (55% водный раствор, 15 мл, 88.7 ммоль) с последующим добавлением твердого NaHCO3 (7.4 г, 89 ммоль). Полученный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (2x). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 10.6 г 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридина (I-24-2).
К перемешиваемой суспензии I-24-2 (13 г, 56 ммоль) в 1,4-диоксане (360 мл) добавляют NaOtBu (6.6 г, 69 ммоль) и 2-метил-2-пропантиол (7.74 г, 85.9 ммоль). Полученную в результате смесь дегазируют Ar в течение 5 мин, затем обрабатывают Pd(OAc)2 (250 мг, 1.14 ммоль) и dppf (760 мг, 1.37 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенный органический слой промывают водой, а затем соляным раствором, затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 10.4 г 6-трет-бутилсульфанил-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридина (I-24-3).
К перемешиваемому раствору I-24-3 (6.0 г, 25 ммоль) в 1:1 смеси MeOH : вода (60 мл), при 0°C, до бавляют Oxone® (47 г, 76 ммоль). Полученной в результате смеси дают перемешаться при нагревании до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрующий слой промывают EtOAc. Значение pH объединенного фильтрата устанавливают на нейтральное путем добавления насыщенного раствора NaHCO3, затем экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой промывают водой, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 6.0 г 7-метокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазол[1,2-a]пиридина (I-24-4).
К перемешиваемому раствору I-24-4 (6.0 г, 18.6 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют NBS (3.3 г, 18.6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой (4x), потом соляным раствором, затем сушат над безводным Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 5.5 г 3-бром-7-метокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридина (I-24).
Синтез метиламида 3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (I-25) н
MeNH2, HATU
Et3N, ДМФА
Br Br
1-25
К перемешиваемому раствору 3-бром-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (130 мг, 0.540 ммоль) в ДМФА (2.1 мл), при комнатной температуре, добавляют Et3N (376 мкл, 2.7 ммоль), а затем раствор метиламина в EtOH (33 мас.%, 101 мг, 1.1 ммоль) и HATU (308 мг, 0.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x). Органический слой промывают водой, а затем соляным раствором, затем сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 83 мг метиламида 3-бромимидазо[1,2a]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием коммерчески доступного амина:
- 27 038128
Диметиламид 3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (I-26) Синтез амида 5-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (I-27)
К перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-бром-тиазол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.42 ммоль) добавляют 7М раствора аммиака в MeOH (3.0 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 12 ч в запаянной трубке, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении с получением 88 мг амида 5-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (I-28).
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием коммерчески доступного амина:
Метиламид 5-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (I-29)
Синтез 3-бром-6-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазо[1,2-a]пиридина (I-30)
1-30-2 1-30
К перемешиваемому раствору 6-йод-имидазо[1,2-a]пиридина (3.8 г, 16 ммоль) в ТГФ (204 мл) при -20°C добавляют iPrMgCl * LiCl в виде 1.3 М раствора в ТГФ (14.5 мл, 18.8 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор 5М ацетальальдегида в ТГФ (4.1 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при -20°C и затем холодную ванну удаляют и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 1.5 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 2.1 г 1имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-этанола (I-30-1).
Смесь I-30-1 (3.0 г, 18.5 ммоль), TBDMSCl (4.0 г; 27 ммоль) и имидазола (2.0 г, 30 ммоль) растворяют в 9:1 смеси ДМФА:ДХМ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 4.26 г 6-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазо[1,2-a]пиридина (I-30-2).
К перемешиваемому раствору I-30-2 (4.3 г, 15 ммоль) в хлороформе (55 мл) при комнатной температуре добавляют NBS (2.7 г, 15 ммоль). Через 25 мин реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5.3 г 3-бром-6-[1(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазо[1,2-a]пиридина (I-30).
Следующее промежуточное соединение синтезируют по аналогии со способом, описанным выше, с использованием коммерчески доступного альдегида:
3-Бром-6-[(трет-бутилдиметилсиланилокси)-(тетрагидропиран-4-ил)метил]имидазо[1,2-a]пиридина (I-31)
Синтез 2-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-пропан-2-ола (I-31)
К перемешиваемому раствору 1-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-этанона (710 мг, 4.4 ммоль) в ТГФ (35 мл) при -78°C добавляют MeMgBr в виде раствора в ТГФ (3М, 1.6 мл, 4.8 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем гасят насыщенным раствором NH4Cl, экстрагируют EtOAc (3x) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 576 мг 2-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-пропан-2-ола (I31).
- 28 038128
Синтез 6-[1 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1 -метилэтил]имидазо [ 1,2-a]пиридина (I-32)
К перемешиваемому раствору I-31 (467 мг, 2.70 ммоль) в ТГФ (6.0 мл), при комнатной температуре, добавляют, по каплям, KHMDS в виде раствора в толуоле (0.5 М, 5.3 мл, 2.6 ммоль). К этой смеси добавляют раствор TBDMSCl (400 мг, 2.65 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 1.5 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x). Органический слой промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 400 мг 6-[1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]имидазо[1,2a]пиридина (I-32).
Синтез 3-бром-5-(2-метилпропан-2-сульфинил)-4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пирαзина (I-33)
К смеси гидрохлорида 3-бром-4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пирαзина (0.90 г, 3.8 ммоль) и триэтиламина (2.3 г, 22.6 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляют 2-метилпропан-2сульфинилхлорид (1.3 г, 9.4 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют ДХМ (3x). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением 0.9 г 3-бром-5-(2-метилпропан-2-сульфинил)-4,5,6,7тетрагидропирαзоло[1,5-a]пирαзина (I-33).
Синтез 3-бром-5-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пирαзина (I-34)
К раствору I-33 (0.9 г, 2.9 ммоль) в безводном ДХМ (20 мл) добавляют mCPBA (0.76 г, 4.4 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч добавляют насыщенный водный сульфит натрия (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь затем экстрагируют ДХМ (3 х 20 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 0.7 г 3-бром5-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропирαзоло[1,5-a]пирαзина (I-34).
Синтез 3-бром-7-(2-метоксиэтокси)имидαзо[1,2-a]пиридина (I-35)
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-нитропиридина (8.0 г, 50 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (9.9 мл, 130 ммоль), при 0°C, добавляют KOt-Bu (6.2 г, 55 ммоль) несколькими порциями. После добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяют между ДХМ и водой и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (2x) и объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным MgSO4, и концентрируют при пониженном давлении с получением 5.2 г 2-[(2-хлор-4-пиридил)окси]этанола (I-351), который используют на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Смесь I-35-1 (2.9 г, 15 ммоль), Pd2(dba)3 (0.28 г, 0.31 ммоль) и X-Phos (0.29 г, 0.62 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) дегазируют аргоном в течение 10-15 мин. К этой смеси добавляют, по каплям, раствор LiHMDS в ТГФ (32.5 мл, 32.6 ммоль, 1М). Полученную в результате смесь затем нагревают до 60°C. Через 18 ч реакционную смесь охлаждают до КТ и добавляют 1М HCl (20 мл, 20 ммоль). Полученный в результате раствор промывают MTBE (50 мл) и органический слой отделяют. Водный слой делают основным до значения pH ~11 путем добавления 6М водного раствора NaOH и затем экстрагируют EtOAc (3x). Объединенный органический слой промывают водой, сушат над безводным MgSO4 и концентриру- 29 038128 ют при пониженном давлении с получением 2.1 г 2-[(2-амино-4-пиридил)окси]этанола (I-35-2), который используют на последующих стадиях без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору I-35-2 (4.0 г, 24 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют водный раствор 2хлорацетальдегида (6.8 г, 48 ммоль, 55% водный раствор). Смесь нагревают до 75°C в запаянной трубке в течение 18 ч. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и распределяют между
EtOAc (3 х 50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (100 мл). Объединенный органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат над безводным MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 1.8 г 7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридина (I-35-3), который используют на последующих стадиях без дополнительной очистки.
К перемешиваемому раствору I-35-3 (1.3 г, 6.8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют NBS (1.2 г, 6.8 ммоль) одной порцией. Полученную в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем разбавляют насыщенным водным тиосульфатом натрия (150 мл) и затем экстрагируют EtOAc (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным MgSO4, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 1.1 г 3-бром-7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридина (I-35).
Синтез N-циклопропил-4-метил-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (I-36) о Г
1-36-1 I-36
К перемешиваемому раствору 3-йод-4-метил-бензойной кислоты (42 г, 160 ммоль) в ДМФА (400 мл), при комнатной температуре, добавляют EDC HCl (92 г, 481 ммоль), а затем HOBt (32 г, 240 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а потом добавляют циклопропиламин (13.3 мл, 192 ммоль) и DIPEA (140 мл, 802 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc.
Объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Сырое вещество промывают 20% EtOAc в гексане (200 мл) с получением 45 г N-циклопропил-3-йод-4-метилбензамида (I-36-1).
К раствору I-36-1 (20 г, 66.4 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) при температуре окружающей среды добавляют трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (23.4 г, 79.7 ммоль), а затем Na2CO3 (21.1 г, 199 ммоль) и воду (150 мл). Реакционную смесь дегазируют и перезаполняют азотом дважды. Добавляют PdCl2(dppf) (5.4 г, 6.6 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении. Сырой остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент с 3% MeOH в EtOAc) с получением 15.2 г N-циклопропил-4-метил-3-(1H-пиразол-4-ил)бензамида (I-36).
Следующие промежуточные соединения синтезируют в соответствии с общими методиками, описанными выше, с использованием коммерчески доступных бензойных кислот:
N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (I-37) 4-Хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)бензамид (I-3 8)
Исходную бензойную кислоту для синтеза промежуточного соединения I-37 получают следующим образом:
Синтез 2-фтор-5-йод-4-метилбензойной кислоты (I-1A)
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-метилбензойной кислоты (26 г, 168 ммоль) в концентрированном H2SO4 (260 мл) по каплям добавляют свежеприготовленную нитрующую смесь [концентрированный H2SO4 (10.7 мл) + 70% HNO3 (11.9 мл)] при 0°C в течение 45 мин. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°C. Реакционную смесь гасят ледяной водой. Полученный в результате неоднородный раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой, соляным раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют при пони- 30 038128 женном давлении с получением 30 г сырой 2-фтор-4-метил-5-нитробензойной кислоты (I-1-1).
К перемешиваемому раствору I-1-1 (30 г, 150 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляют тионилхлорид (22.5 мл, 301 ммоль) по каплям при 10°C. Полученный в результате раствор нагревают при температуре нагревания с обратным холодильником. Через 12 ч растворитель концентрируют при пониженном давлении и сырой остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, соляным раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 30 г метил 2-фтор-4-метил-5нитробензоата (I-1-2).
Раствор метила I-1-2 (30 г, 141 ммоль) в метаноле (600 мл) загружают в 2-литровый сосуд высокого давления Парра. Затем добавляют палладий, 10% на угле (3 г, 28 ммоль), в атмосфере азота. Сосуд Парра подвергают атмосфере водорода (45 фунт/кв. дюйм). Через 12 ч реакционную массу фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 26 г метил 5-амино-2-фтор-4метилбензоата (I-1-3).
К перемешиваемому раствору I-1-3 (26 г, 142 ммоль) в ацетонитриле (540 мл) при -5°C по каплям добавляют изоамилнитрит (21.7 г, 184 ммоль). Через 5 мин йодид меди (I) (56 г, 369 ммоль) добавляют порциями к реакционной смеси и полученную в результате смесь медленно нагревают до 65°C в течение 2 ч. Раствор фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Колоночная флэш-хроматография (силикагель, элюент с 5% этилацетата в гексане) дает 20 г метил 2-фтор-5-йод-4метилбензоата (I-1-4).
К перемешиваемому раствору I-1-4 (20 г, 68 ммоль) в ТГФ: MeOH: H2O (1:1:1, 300 мл) добавляют твердый NaOH (4 г, 102 ммоль) при комнатной температуре.
Полученный в результате раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой (500 мл) и промывают этилацетатом (2x150 мл). Значение pH водного слоя устанавливают на pH 2 путем добавления 10% водного HCl и затем экстрагируют ДХМ (3x150 мл). Объединенный органический слой промывают водой (2x100 мл), соляным раствором (200 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-фтор-5-йод-4-метилбензойной кислоты (I-1A).
Синтез N-циклопропил-3-(1H-имuдазол-4-ил)-4-метилбензамuда (I-39)
1-39-1
I-39
Смесь N-циклопропил-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензамида (1.0 г; 3.2 ммоль), 4-бром-1-тритил-1H-имидазола (1.4 г; 3.54 ммоль), 2М раствора K2CO3 в воде (4.0 мл; 8.05 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (428.0 мг; 0.37 ммоль) в диоксане (13.4 мл) дегазируют и перезаполняют азотом в пробирке для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением N-циклопропил-4-метил-3-(1-тритил-1H-имuдазол-4-ил)-бензамuда I-39-1 (1.0 г).
К раствору I-39-1 (1 г; 2.1 ммоль) в дихлорметане (11.7 мл) добавляют ТФУ (2.0 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют ещё 0.5 мл ТФУ и реакционную смесь перемешивают в течение ещё 1 ч. Значение pH смеси устанавливают на pH 8 путем добавления насыщ. раствора NaHCO3. Смесь промывают соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (I-39) (500 мг).
Следующие промежуточные соединения синтезируют в соответствии с общими методиками, описанными выше, с использованием коммерчески доступных бензойных кислот:
N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-(1H-имuдазол-4-ил)бензамuд (I-39-2)
Синтез диметиламида 3-бром-7-метоксиимuдазо[1,2-a]пирuдин-6-карбоновой кислоты (I-40)
- 31 038128
К раствору 4-метоксипиридин-2-иламина (45 г; 0.362 моль; 1.0 экв.) в HOAc (1000 мл) добавляют раствор Br2 (57.9 г; 0.362 моль; 1.0 экв.) в HOAc (260 мл) по каплям в течение 0.5 ч. Образуется большое количество белого твердого вещества. Полученную в результате смесь перемешивают при 18°C в течение 1.5 ч. После фильтрации осадок на фильтре переносят в EtOAc (1500 мл) и промывают насыщ. NaHCO3 (500 млх2), водой (300 мл) и соляным раствором (200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (53.0 г; 0.261 моль) в виде белого твердого вещества, которое используется на следующей стадии без очистки.
К раствору 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (53 г, 0.261 моль, 1.0 экв.) в EtOH:H2O = 4:1 (500 мл) добавляют хлорацетальдегид (24.589 г, 0.313 моль, 1.2 экв.), затем добавляют NaHCO3 (26.3 г, 0.313 моль, 1.2 экв.). Полученную в результате смесь нагревают до 90°C в течение 4 ч. После охлаждения до КТ, органический растворитель упаривают. Остаток экстрагируют ДХМ (200 мл х 3). Органический слой объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=50:1) с получением соединения 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2a]пиридина (39 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридина (34.9 г, 0.154 моль, 1.0 экв.) в MeOH (350 мл) и толуоле (350 мл) добавляют TEA (23 г, 0.231 моль, 1.5 экв.), Затем добавляют Pd(dppf)Cl2 (11.2 г, 0.015 моль, 0.1 экв.) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь нагревают до 80°C в атмосфере CO (3 МРа) в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ) и промывают PE:EA=1:1 (20 мл) с получением сложного метилового эфира 7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (20 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору сложного метилового эфира 7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (20 г, 97 ммоль, 1.0 экв.) в CHCl3 (400 мл) добавляют NBS (17 г, 97 ммоль, 1.0 экв.) при -10°C в атмосфере N2. Полученному в результате раствору дают нагреться до 0°C и перемешивают в течение 20 мин. После разбавления ДХМ (400 мл) полученный в результате раствор промывают водой (200 мл х 2) и соляным раствором (300 мл). Органический слой отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток промывают смесью растворителей PE:EA=1:1 (500 мл) и ДХМ (100 мл) с получением соединения сложного метилового эфира 3-бром-7-метокси-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (15.5 г, 54 ммоль) в виде бледного твердого вещества.
Сложный метиловый эфир 3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (2 г, 7 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл), затем добавляют 3.5 мл водн. 6н. HCl. Смесь нагревают при 60°C в течение 2 дней. Добавляют ещё 3.5 мл 6н. HCl. Реакционную смесь нагревают в течение ещё одного дня. После охлаждения до КТ, растворитель упаривают с получением сырого продукта 3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты в виде соли HCL (2.2 г, 60%).
Вышеуказанную соль HCl 3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (2.2 г) нейтрализуют насыщ. NaHCO3 до достижения значения pH=7. Твердое вещество фильтруют и прополаскивают водой. Твердое вещество сушат в высоком вакууме. Затем его растворяют в ДМФА (20 мл), Et3N (3 мл, 21 ммоль) и добавляют диметиламин HCl (700 мг, 8.6 ммоль), а затем HATU (2.4 г, 6.4 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc, промывают водой, соляным раствором, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) с получением соединения диметиламида 3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (I-40) (1.24 г, 76%).
Синтез дигидрохлорида N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-[1-(6-пиперидин-4-ил-имидазо[1,2a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-бензамида (I-41)
- 32 038128
К смеси 6-бром-имидазо[1,2-a]пиридина (20 г, 0.102 моль, 1.0 экв.), сложного эфира борной кислоты (37.66 г, 0.122 моль, 1.2 экв.) и Cs2CO3 (65.98 г, 0.203 моль, 2.0 экв.) в диоксане (300 мл) и H2O (30 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (7.13 г, 0.01 моль, 0.1 экв.) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 15 ч в атмосфере N2. TCX и ЖХМС показывают завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают ДХМ (3x500 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH = 100:1 - 30:1) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (26 г, 0.087 моль) в виде коричневого масла.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоновой кислоты (52 г, 173.7 ммоль, 1.0 экв.) в MeOH (3000 мл) добавляют 10% Pd/C (20 г) в атмосфере Ar2. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2 (50 фунт/на кв. дюйм) при 20°C в течение 10 ч. Смесь фильтруют через слой целита и промывают MeOH (1500 мл), фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH =300:1 - 20:1) с получением сложного трет-бутилового эфира 4имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (50 г, 165.9 ммоль) в виде коричневого масла.
К перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 4-имидазо[1,2-a]пиридин-6-илпиперидин-1-карбоновой кислоты (1.5 г, 5 ммоль) в хлороформе (15 мл) добавляют NBS (890 мг, 5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток разбавляют EtOAc, промывают NaHCO3, H2O, соляным раствором и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (25 г, 0-80% EtOAc/гептан), а затем хроматографии с обращенной фазой (100 г, 10-100% H2O/ACN, оба содержащие 0.5% муравьиной кислоты) с получением соединения сложного трет-бутилового эфира 4-(3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1.6 г, 85%).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1.55, 4.1 ммоль), I-37 (1.3 г, 4.9 ммоль), CuI (388 мг, 2.0 ммоль), K3PO4 (1.7 г, 8.2 ммоль) и трансдиметиламиноциклогексан (463 мг, 3.3 ммоль) суспендируют в ДМФА (15 мл) и смесь продувают Ar. Смесь затем нагревают до 65°C и дают перемешаться в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют EtOAc, промывают H2O, соляным раствором и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (50 г, 0-100% EtOAc/гептан) с получением соединения сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1.4 г, 62%).
К перемешиваемому и охложденному (0°C) раствору сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1 -ил]имидазо [ 1,2-a]пиридин-6-ил}пиперидин-1 карбоновой кислоты (1.4 г, 2.5 ммоль) в ДХМ (15 мл) и MeOH (5 мл) добавляют 4N HCl в диоксане (10 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Раствор концентрируют с получением остатка, который сушат в вакууме с получением соединения I-41 (1.32 г, 99%)
Конечные соединения
Пример 1. Диметиламид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]-7метоксиимидазо [1,2-a] пиридин-6 -карбоновой кислоты
1-40 о /
CuI, лиганд К3РО4, 60 °C о
/
I-40 (217 мг, 0.7 ммоль), I-37 (170 мг, 0.7 ммоль), CuI (50 мг, 0.3 ммоль), K3PO4 (278 мг, 1.3 ммоль) и
- 33 038128 транс-диметиламиноциклогексан (74 мг, 0.5 ммоль) суспендируют в ДМФА (10 мл) и смесь продувают Ar. Смесь затем нагревают до 60°C в течение 6 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, прополаскивают EtOAc и концентрируют. К остатку добавляют воду, экстрагируют EtOAc, промывают водой и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (5-50%% ACN в воде с муравьиной кислотой). Чистые фракции объединяют и концентрируют. Остаток растворяют в MeOH и пропускают через бикарбонатный картридж с получением 1 в виде белого твердого вещества (75 мг, 24%).
Пример 2. Сложный метиловый эфир 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты
Смесь сложного метилового эфира 3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (492 мг, 1.93 ммоль), I-37 (500 мг, 1.93 ммоль), фосфата калия (819 мг, 3.86 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0.2 мл, 1.54 ммоль) в безводном ДМФА (8.0 мл) дегазируют азотом. К этой смеси добавляют CuI (147 мг, 0.77 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 4 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3х). Органические слои объединяют, промывают водой, затем соляным раствором и сушат над сульфатом натрия. Раствор затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 374 мг указанного в заголовке соединения (2).
Следующие соединения синтезируют по аналогии с примером 2, с использованием коммерчески доступного гетероарилбромида и/или промежуточных соединений, описанных в данной заявке:
метиламид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)имидазол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6карбоновой кислоты (3)
4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-(1-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (5) 4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-(1-имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (6) 5-[1-(2-ацетиламинотиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-хлор-N-циклопропил-2-фторбензамид (7) 5-[1-(8-аминоимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-хлор-N-циклопропил-2-фторбензамид (8)
4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-[1-(6-метоксиимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамид (9)
4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]1H-пиразол-4-ил}бензамид (10)
4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-(1-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (11)
4-хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-(1-имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (12). Примечание: Полученный в качестве побочного продукта, исходя из 6-бром-3-йодимидазо[1,2a]пиразина, и реакцию проводят при 100°C в течение 18 ч.
N-Циклопропил-3-(1-имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)-4-метилбензамид (13) 3-[1-(2-ацетиламинотиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид (14) N-циклопропил-3-(1-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)-4-метилбензамид (15) 3-[1-(2-ацетиламинотиазол-5-ил)-1H-имидазол-4-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид (17) N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1Hпиразол-4-ил}бензамид (19)
N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-1Hпиразол-4-ил}бензамид (20).
Примечание: Полученный в качестве побочного продукта, из синтеза примера 19, когда реакцию проводят при 100°C в течение 18 ч.
4-Хлор-N-циклопропил-2-фтор-5-[1-(6-метансульфонилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4ил]бензамид (21)
N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1Hимидазол-4-ил}бензамид (22)
N-циклопропил-4-метил-3-{1 -[6-(оксетан-3-илсульфанил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол4-ил}бензамид (23) амид 5-[4-(2-хлор-5-циклопропилкарбамоил-4-фторфенил)пиразол-1-ил]тиазол-2-карбоновой кислоты (25) метиламид 5-[4-(2-хлор-5-циклопропилкарбамоил-4-фторфенил)пиразол-1-ил]тиазол-2-карбоновой
- 34 038128 кислоты (26)
N-циклопропил-3-[1-(6-этансульфонилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метилбензамид (27)
N-циклопропил-3-{1-[7-метокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]-1Hпиразол-4-ил}-4-метил-бензамид (28).
Примечание: Полученный в качестве побочного продукта, во время синтеза примера 35, когда реакцию проводят при 100°C в течение 18 ч.
N-Циклопропил-4-метил-3 -{1-[5 -(2-метилпропан-2-сульфонил)пиразоло [1,5 ^пиридин-3 -ил] -1Hпиразол-4-ил}бензамид (29)
N-циклопропил-3-[1 -(6-этансульфонил-7-метоксиимидазо [ 1,2-a]пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил] -4метил-бензамид (30).
Примечание: Полученный в качестве побочного продукта, когда реакцию проводят при 100°C в течение 18 ч.
N-Циклопропил-3 -[1-(7-этоксиимидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил)-1 H-пиразол-4 -ил] -4-метилбензамид (31)
N-циклопропил-2-фтор-5 -(1 -имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил-1H-пиразол-4-ил)-4-метилбензамид (32)
N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{1-[6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]1H-пиразол-4-ил}бензамид (33)
N-циклопропил-2-фтор-5-[1 -(6-метоксиимидазо [ 1,2-a]пиразин-3 -ил)-1H-пиразол-4-ил] -4-метилбензамид (34)
N-циклопропил-3 -{1-[7-метокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1Hпиразол-4-ил} -4 -метилбензамид (35)
N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5 -{1- [6-(морфолин-4-сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1Hпиразол-4-ил}бензамид (36)
N-циклопропил-4-метил-3 - {1-[6-(морфолин-4-сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -Ш-пиразол4-ил}бензамид (37)
N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1Hпиразол-4-ил}бензамид (38)
N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5 -{1- [6-(4-метилпиперазин-1 -сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 ил]-1H-пиразол-4-ил}бензамид (39) диметиламид 3 - [4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)имидазол-1 -ил]имидазо [ 1,2-a]пиридин6-карбоновой кислоты (41)
3-(1 '-трет-бутил- 1'H-[1,4'] бипиразолил-4-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамид (42)
N-циклопропил-4-метил-3-(1-тиазол-5 -ил-1H-пиразол-4-ил)бензамид (43)
3-[1 -(2-циклобутокситиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил] -N-циклопропил-4-метилбензамид (44)
3-{ 1-[2-(циклопропанкарбониламино)тиазол-5 -ил] -1H-пиразол-4-ил} -N-циклопропил-4-метилбензамид (45)
N-циклопропил-4-метил-3-[1-(2-морфолин-4-ил-тиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамид (46)
N-циклопропил-4-метил-3-[1-(2-фенилтиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамид (47)
N-циклопропил-4-метил-3 - { 1-[2-(2-оксо-2Н-пиридин- 1 -ил)-иазол-5-ил] - 1H-пиразол-4-ил}бензамид (48)
N-циклопропил-4-метил-3 - [ 1 -(2-пирролидин-1 -ил-тиазол-5-ил)- 1H-пиразол-4-ил] бензамид (49)
N-циклопропил-4-метил-3-[1-(2-пиперидин-1-ил-тиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамид (50)
N-циклопропил-3 -[1-(2 - гидроксиметил-3 -метил-3H-имидазол-4 -ил)- 1H-пиразол-4 -ил] -4 -метилбензамид (53)
N-циклопропил-4-метил-3 -[1-(5 -метил- [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)- 1H-пиразол-4-ил] бензамид (54)
N-циклопропил-3-[1 -(2,3 -диметил-3H-имидазол-4-ил)-1 H-пиразол-4-ил] -4-метилбензамид (55)
Пример 16. N-Циклопропил-3-( 1 -имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил- 1H-имидазол-4-ил)-4 -метилбензамид
1-39 16
Смесь сложного метилового эфира 3-бром-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (43 мг, 0.22 ммоль), I-39 (0.63 мг, 0.26 ммоль), фосфата калия (0.93 мг, 0.44 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0.03 мл, 0.18 ммоль) в безводном ДМФА (1.0 мл) дегазируют азотом. К этой смеси добавляют CuI (0.17 мг, 0.09 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 24 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (3x50 мл). Органические слои объединяют, промывают водой, затем соляным раствором, и сушат над сульфатом натрия. Раствор затем фильтруют и концентрируют
- 35 038128 при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 0.17 мг указанного в заголовке соединения (16).
Следующие соединения синтезируют по аналогии с Примером 16, с использованием коммерчески доступного гетероарилбромида и/или промежуточных соединений, описанных в данной заявке:
сложный метиловый эфир 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)имидазол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (40)
Пример 56. 3-[4-(5-Циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2a]пиридин-6-карбоновая кислота
К суспензии 2 (354 мг, 0.82 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (274 мг, 6.53 ммоль). Реакционная смесь постепенно становится чистой через 2 ч и ей дают перемешаться в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 2М водн. HCl (3 мл) и смесь концентрируют с получением 610 мг указанного в заголовке соединения (56). Остаток используется на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Следующие соединения синтезируют по аналогии с методикой, описанной в примере 56 с использованием промежуточных соединений, описанных в данной заявке:
3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновая кислота (57)
3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)имидазол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновая кислота (58)
Пример 59. (2-Гидроксиэтил)амид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты:
59
К перемешиваемому раствору 56 (178 мг, 56% чистота, 0.24 ммоль) в ДМФА (3.7 мл) добавляют Et3N (0.10 мл, 0.72 ммоль), аминоэтанол (29 мг, 0.48 ммоль) и HATU (136 мг, 0.36 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, а затем с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 82 мг указанного в заголовке соединения (59).
Следующие соединения синтезируют по аналогии с примером 59, с использованием коммерчески доступных аминов:
(2-метиламиноэтил)амид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (60) (2-гидроксиэтил)-амид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2a]пиридин-7-карбоновой кислоты (61) амид 3 - [4-(5 -циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1 -ил]имидазо [ 1,2-a]пиридин-7 карбоновой кислоты (62) (2-метиламиноэтил)амид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2a]пиридин-7-карбоновой кислоты (63)
N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(морфолин-4-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол4-ил}бензамид (64)
N-циклопропил-4-метил-3-{1-[6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1Hпиразол-4-ил}бензамид (65) диметиламид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин6-карбоновой кислоты (66) метиламид 3 - [4-(5 -циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1 -ил]имидазо [ 1,2-a]пиридин-6карбоновой кислоты (67) метиламид 3 - [4-(5 -циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1 -ил]имидазо [ 1,2-a]пиридин-7 карбоновой кислоты (68) диметиламид 3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2a]пиридин-6-карбоновой кислоты (69)
- 36 038128
N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5 -{1- [6-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 ил]-1H-пиразол-4-ил}бензамuд (70)
Пример 71. N-Циклопропил-2-фтор-5-{ 1 - [6-( 1 -гидроксиэтил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1Hпиразол-4-ил} -4-метилбензамид
5-(1-{6-[1 -(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]имидазо [ 1,2-a]пиридин-3-ил}-1H-пиразол-4-ил)-Nциклопропил-2-фтор-4-метилбензамид (71-1) синтезируют в соответствии с примером 2 с использованием промежуточного соединения 1-30.
К перемешиваемому раствору 71-1 (100 мг, 0.16 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония в виде раствора в ТГФ (1М, 160 мкл, 0.16 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Выделенное вещество дополнительно очищают с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением 66 мг указанного в заголовке соединения (71).
Следующие соединения синтезируют по аналогии с методикой, описанной в примере 71, с использованием промежуточных соединений, описанных в данной заявке.
N-Циклопропил-З -{1-[6-(1 -гидроксиэтил)имидазо [1,2-a] пиридин-3 -ил] -1 H-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид (72)
N-циклопропил-З -(1-{6- [гидрокси-(тетрагидропиран-4-ил)метил]имидазо [1,2-a]пиридин-3 -ил} -1Hпиразол-4-ил)-4-метилбензамид (73)
N-циклопропил-З -{1-[6-(1 -гидроксиэтил)имидазо [1,2-a] пиридин-3 -ил] -1 H-имидазол-4-ил}-4-метилбензамид (74)
N-циклопропил-2-фтор-5 -{1- [6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)имидазо [ 1,2-a]пириgин-3-ил]-1 H-пиразол4-ил}-4-метилбензамид (75)
Пример 76. 3-[1 -(6-Ацетилимидазо [1,2-a] пиридин-3-ил)-1 H-пиразол-4-ил] -N-циклопропил-4-метилбензамид
в безводном ДХМ (30 мл) добавляют реагент Десса-Мартина (725
К раствору 72 (660 мг, 1.6 ммоль) мг, 1.70 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), и перемешивают в течение 20 мин. Смесь фильтруют через целит и фазы разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (50 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии с силикагелем с получением 618 мг указанного в заголовке соединения (76).
Пример 77. N-Циклопропил-4-метил-3-{ 1-[6-(оксетан-3-сульфонил)имuдазо[1,2-a]пиридин-3-ил]1 H-пиразол-4-ил } бензамид
К перемешиваемому раствору 28 (70 мг, 0.16 ммоль) в смеси ацетонитрила (2.0 мл) и воды (1.0 мл) добавляют гидрохлорид рутения (III) (2 мг, 0.01 ммоль) и метапериодат натрия (202 мг, 0.94 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc (10 мл) и водой (5 мл). Слои разделяют и органический слой экстрагируют EtOAc (3х), промывают соляным раствором (5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (29-49% ACN в воде с NH4HCO3) с получением 11 мг указанного в заголовке
- 37 038128 соединения (77).
Пример 78. N-Циклопропил-3-{1-[7-гидрокси-6-(2-метилпропан-2-сульфонил)имидазо[1,2a]пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид
78
К перемешиваемому раствору 35 (200 мг, 0.39 ммоль) в ДМФА (5.0 мл) добавляют NaSi-Pr (387 мг, 3.94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 150°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 35 мг указанного в заголовке соединения (78).
Пример 79. 3-{1-[6-(Азетидин-3-сульфонил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-Nциклопропил-4-метилбензамид
Сложный трет-бутиловый эфир 3-{3-[4-(5 -циклопропилкарбамоил-2-метилфенил)пиразол-1 ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-сульфонил}азетидин-1-карбоновой кислоты (79-1) синтезируют в соответствии с примером 2 с использованием промежуточных соединений, описанных в данной заявке.
К перемешиваемому раствору 79-1 (15 мг, 0.03 ммоль) в MeOH (1.0 мл) добавляют раствор 4М HCl в диоксане (130 мкл, 0.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 10 мг указанного в заголовке соединения (79).
Следующее соединение синтезируют по аналогии с методикой, описанной в примере 79 с использо ванием промежуточных соединений, описанных в данной заявке.
N-Циклопропил-4-метил-3 -{1- [6-(пиперидин-4-сульфонил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1 H-пиразол-4-ил}бензамид (80)
Пример 81. N-Циклопропил-2-фтор-5 -{1-[6-(1 -гидроксиэтил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1Hпиразол-4-ил} -4-метилбензамид
Образец 50 (250 мг, 0.6 ммоль) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (ChiralCel OJ-H 20x250 мм, 22% EtOH:Гептан, 10 мл/мин, 38C). Первый элюирующийся пик обозначают как 81-1 (52 мг) и второй пик обозначают как 81-2 (56 мг).
Пример 82. N-Циклопропил-3-{1-[6-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4ил} -4-метилбензамид
82-1 82-2
Образец N-циклопропил-3 - {1-[6-(1 -гидроксиэтил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1 H-пиразол-4-uл }
4-метилбензамида (100 мг, 0.25 ммоль) разделяют с помощью хиральной ВЭЖХ (ChiralCel OJ-H 20x250 мм, 20% EtOH (1%DEA):Гептан @ 10 мл/мин, 35C). Первый элюирующийся пик обозначают как 82-1 (39 мг) и второй пик обозначают как 82-2 (41 мг).
- 38 038128
Пример 84. N-Циклопропил-4-метил-3-(1'-метил-1Ή-[1,4']бипиразолил-4-ил)бензамид
1-36 84
Образец I-36 (75 мг, 0.31 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-пиразол (48 мг, 0.47 ммоль), CuI (24 мг, 0.12 ммоль) и фосфат калия (132 мг, 0.62 ммоль) объединяют в дегазированном ДМФА (1.5 мл). К этой смеси добавляют транс-1,2-бис(метиламино)циклогексан (0.04 мл, 0.25 ммоль) и суспензию нагревают при 100°C. Через 18 ч добавляют воду (0.15 мл), а затем 3 мл смеси 10% воды в ДМФА. Реакционную смесь фильтруют и элюент очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 38 мг (84).
Следующие соединения синтезируют по аналогии с методикой, описанной в примере 84 с использованием арилбромидов из коммерческих ресурсов или описанных в данной заявке:
N-циклопропил-3-{1-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид (85)
N-циклопропил-3-[1-(7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метилбензамид (86)
N-циклопропил-4-метил-3-[1-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4ил]бензамид (87)
N-циклопропил-4-метил-3-[1-(2-пиразол-1-ил-тиазол-5-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамид (88)
N-циклопропил-3-[1-(2-гидроксиметилтиазол-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метилбензамид (89)
Пример 90. N-Циклопропил-4-метил-3-{1-[5-(2-метилпропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло [ 1,5-a]пиразин-3 -ил] -1 H-пиразол-4-ил}бензамид
Образец I-36, I-34 (134 мг, 0.41 ммоль), CuI (2 мг, 0.012 ммоль) и фосфат калия (176 мг, 0.83 ммоль) объединяют в дегазированном диоксане (1.4 мл) и ДМСО (0.5 мл). Добавляют этилендиамин (0.83 мкл, 0.012 ммоль) и суспензию нагревают при 60°C. Через 16 ч добавляют дополнительный I-34 (134 мг, 0.41 ммоль), йодид меди (20 мг, 0.10 ммоль) и транс-1,2-бис(метиламино)циклогексан (0.05 мл, 0.33 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 120°C. После нагревания в течение ещё 16 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc (4 мл) и суспензию фильтруют через короткую набивку силикагеля (12 мм в ширину х 15 мм высоту) и набивку силикагеля элюируют EtOAc (2х2 мл). Объединенные элюенты концентрируют при пониженном давлении, и остаток растворяют в смеси 10% воды в ДМСО (2 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 20 мг указанного в заголовке соединения (90).
Пример 91. N-Циклопропил-3-[1-(6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метилбензамид
1-36 91
Образец I-36, 3-бром-6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин (134 мг, 0.41 ммоль), йодид меди (24 мг, 0.12 ммоль) и фосфат калия (132 мг, 0.62 ммоль) объединяют в дегазированном ДМФА (1.5 мл). К этой смеси добавляют транс-1,2-бис(метиламино)циклогексан (0.04 мл, 0.25 ммоль) и суспензию нагревают до 100°C. Через 18 ч добавляют дополнительный CuI (24 мг, 0.12 ммоль) и фосфат калия (66 мг, 0.31 ммоль) и продолжают нагревание. После нагревания в течение ещё 16 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc (1 мл) и суспензию фильтруют через короткую набивку силикагеля и набивку силикагеля элюируют EtOAc (2х2 мл). Объединенные элюенты концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси 10% воды в ДМСО (2 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 26 мг (91).
Пример 92. N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{1-[6-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бензамид
- 39 038128
1-41 92
Соль амина I-41 (400 мг, 0.8 ммоль) растворяют в MeOH (10 мл), затем добавляют HOAc (97 мг, 1.6 ммоль) и кетон (0.29 мл, 4 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют NaBH3CN (0.5 г, 8.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасят путем добавления NaHCO3, экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (25 г, 05% MeOH/ДХМ) с получением соединения 92 (220 мг, 53%).
Пример 93. N-Циклопропил-5-{ 1-[6-(1-диметилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-2-фтор-4-метилбензамид
Соединение I-41 (1.3 г, 2.6 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл). iPr2NEt (4.8 мл, 260 ммоль) и добавляют алкилбромид (520 мг, 3.2 ммоль) и раствор перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток разбавляют EtOAc, промывают NaHCO3, соляным раствором и концентрируют с получением остатка, который очищают с помощью флэш-хроматографии (25 г, 0-10% MeOH/ДХМ), с получением сырого продукта, загрязненного основанием. Этот сырой продукт затем очищают с помощью колонки с обращенной фазой (60 г, 0-60% ACN/H2O), с получением продукта в виде соли FO. Эту соль повторно растворяют в ДХМ, промывают Na2CO3, концентрируют и очищают с помощью флэшхроматографии (25 г, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением 93 свободного основания (810 мг, 57%).
Пример 94. N-Циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фтор-1-метилпиперuдин-4-ил)-7-метоксиимuдазо[1,2-a]пирuдин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-4-метилбензамид
К раствору I-24-2 (50.0 г, 220 ммоль) в ТГФ (1 L) при -15°С по каплям добавляют i-PrMgCl-LiCl (1.3M в ТГФ, 338 мл, 440 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивают в течение ещё 30 мин и по каплям добавляют кетон (92.1 г, 462 ммоль) в ТГФ (180 мл) в течение 20 мин. Полученную в результате смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. Смесь гасят насыщенным водн. NH4Cl (400 мл) и концентрируют. Добавляют воду (400 мл) и экстрагируют EtOAc (2x600 мл). Объединенный экстракты промывают соляным раствором (400 мл) и концентрируют. Сырой остаток растворяют в ДХМ и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (1-8% MeOH в ДХМ) с получением гидроксипиперидинового продукта (30.7 г, 68.1 ммоль) в виде твердого вещества.
- 40 038128
К вышеуказанному гидроксипиперидиновому продукту (24.6 г, 70.9 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С в ДХМ (470 мл) порциями добавляют NBS (11.4 г, 63.8 ммоль) в течение 10 мин. Полученный в результате темно-зеленый раствор перемешивают при 0°С в течение 45 мин. При температуре смеси 0°С её гасят насыщенным водн NaHCO3 (380 мл). Затем добавляют воду (190 мл) и смесь экстрагируют ДХМ (2x250 мл). Объединенные органические слои концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-{3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (22.5 г, 52.8 ммоль) в виде белого твердого вещества.
В сосуд высокого давления 200 мл дегазированного ДМФА (200 мл) добавляют трет-бутил-4-{3бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (19.9 г, 46.7 ммоль) йодид меди (4.4 г, 23.3 ммоль), (1S,2S)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (7.3 мл, 46.7 ммоль), I-37 (14.5 г, 56.0 ммоль) и фосфат калия (19.8 г, 93.4 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до КТ в водной бане и разбавляют EtOAc (420 мл). Смесь фильтруют через целит и упаривают. Полученный в результате остаток распределяют между ДХМ и водой. Органический слой сушат MgSO4 и фильтруют через целит и упаривают. Полученный в результате густой остаток растворяют в MeOH (400 мл) и по каплям добавляют воду (1.4 л). Полученный в результате твердый осадок фильтруют и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (100% EtOAc в течение 10 мин, затем 0-10% MeOH в EtOAc в течение 35 мин) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1 -ил] -7-метоксипиперидин-1 -карбоновой кислоты (15 г, 20.8 ммоль, 84% чистота).
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]-7-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (15 г, 20.8 ммоль) в ДХМ (250 мл) при -78°С по каплям добавляют трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (50% в ТГФ, 21.3 мл, 49.6 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин. Смеси дают нагреться до -30°С в течение 1 ч и затем перемешивают при КТ в течение 1.5 ч. Смесь охлаждают до 0°С и гасят с медленным добавлением насыщенного водн. NaHCO3 (150 мл). Смесь перемешивают в течение 5 мин с выделением пузырьков. Органический слой отделяют и водн. слой экстрагируют ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл) и сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное в результате сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (10.4 г, 17.2 ммоль) в виде твердого вещества.
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1 -ил] -7-метоксиимидазо [1,2-a] пиридин-6 -ил} -4-фторпиперидин-1 -карбоновой кислоты (17.8 г, 29.4 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляют 4М HCl в диоксане (73.5 мл, 293.9 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют и остаток сушат в ваккуме при 50°С в течение 2 ч с получением сырого гидрохлорида N-циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фторпиперидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}метилбензамида (17.6 г, 32.5 ммоль), который используют без дополнительной очистки.
К раствору гидрохлорида N-циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фторпиперидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}метилбензамида (17.6 г, 32.5 ммоль) в ДХМ (335 мл) добавляют формальдегид (9.7 мл, 130.2 ммоль) и триацетатоксиборогидрид натрия (27.6 г, 130.2 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Смесь гасят насыщенным водн. NaHCO3 (350 мл) в течение 30 мин. Слои разделяют и водн. слой экстрагируют ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2x200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фтор-1-метилпиперидин4-ил)-7-метоксиимидазо [1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-4-метилбензамида (15.0 г, 28.8 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Пример 95. N-Циклопропил-5-[1 -(6-диметиламинометил-7 -метоксиимидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил)1H-пиразол-4-ил]-2-фтор-4-метилбензамид
- 41 038128
К раствору 4-метоксипиридин-2-иламина (45 г; 0.362 моль; 1.0 экв.) в HOAc (1000 мл) по каплям добавляют раствор Вг2 (57.9 г; 0.362 моль; 1.0 экв.) в HOAc (260 мл) в течение 0.5 ч. Образуется большое количество белого твердого вещества. Полученную в результате смесь перемешивают при 18°C в течение 1.5 ч. После фильтрации, осадок на фильтре переносят в EtOAc (1500 мл) и промывают насыщ. NaHCO3 (500 млх2), водой (300 мл) и соляным раствором (200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламина (53.0 г; 0.26 моль) в виде белого твердого вещества, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 5-бром-4-метоксипиридин-2-иламин (53 г, 0.261 моль, 1.0 экв.) в EtOH:H2O = 4:1 (500 мл) добавляют хлорацетальдегид (24.6 г, 0.31 моль), затем добавляют NaHCO3 (26.3 г, 0.313 моль). Полученную в результате смесь нагревают до 90°C в течение 4 ч. После охлаждения до КТ, органический растворитель упаривают. Остаток экстрагируют ДХМ (200 млх3). Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=50:1) с получением соединения 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридина (39 г, 66%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору 6-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридина (34.9 г, 0.154 моль, 1.0 экв.) в MeOH (350 мл) и толуоле (350 мл) добавляют TEA (23 г, 0.231 моль, 1.5 экв.), затем Pd(dppf)Cl2 (11.2 г, 0.015 моль, 0.1 экв.) добавляют в атмосфере N2. Полученную в результате смесь нагревают при 80°C в атмосфере CO (3 МРа) в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ) и промывают PE:EA=1:1 (20 мл) с получением сложного метилового эфира 7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (20 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору сложного метилового эфира 7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (20 г, 97 ммоль, 1.0 экв.) в CHCl3 (400 мл) добавляют NBS (17 г, 97 ммоль, 1.0 экв.) при -10°C в атмосфере N2. Полученному в результате раствору дают нагреться до 0°C и перемешивают в течение 20 мин. После разбавления ДХМ (400 мл), полученный в результате раствор промывают водой (200 млх2) и соляным раствором (300 мл). Органический слой отделяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток промывают смесью растворителей PE:EA=1:1 (500 мл) и ДХМ (100 мл) с получением соединения сложного метилового эфира 3-бром-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (15.5 г, 54 ммоль) в виде бледного твердого вещества.
Сложный метиловый эфир 3-Бром-7-метокси-имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоновой кислоты (10 г, 35 ммоль) суспендируют в сухом ТГФ (200 мл) и к указанному по каплям добавляют LAH (1M, 105 мл, 105 ммоль) посредством дополнительной воронки при КТ. Реакционной смеси дают перемешаться при КТ в течение 2 ч. К смеси добавляют воду (2 мл), а затем 15% водн. NaOH (2 мл) и снова воду (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и твердые вещества удаляют путем фильтрации. Твердые вещества промывают теплой смесью метанол/ДХМ и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле (2-10% MeOH в ДХМ) с получением (7-метоксиимидазоло[1,2-a]пиридин-6-ил)метанола (1.7 г, 9.5 ммоль).
(7-Метоксиимидазоло[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол (2.7 г, 13.8 ммоль) растворяют в MeCN (150 мл) и MeOH (10 мл) с использованием тепла и ультразвука. Затем добавляют NIS (4.3 г, 19.3 ммоль) и дают перемешаться в течение 30 мин.
Добавляют насыщ. водн. Na2CO3 и смесь экстрагируют EtOAc (3х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщ. соляным раствором Na2CO3, и сушат MgSO4. Смесь фильтруют и концентрируют с получением (3-йод-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанαля который используют без дополнительной очистки.
3-Йод-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метаналь (2.6 г, 8.5 ммоль) растворяют в ДМФА (25 мл) и к указанному добавляют I-37 (2.8 г, 11.1 ммоль), транс-1,2-бис(метиламино)циклогексан (1.1 мл, 6.8 ммоль), CuI (0.84 г, 4.3 ммоль), трехосновный фосфат калия (4.5 г, 21.4 ммоль) и смесь нагревают при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc и фильтруют через целит при промывании EtOAc и водой. Органический слой отделяют, концентрируют и сырой остаток
- 42 038128 очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-циклопропил-2-фтор-5[1-(6-гидроксиметил7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метил-бензамида (1.3 г, 3.0 ммоль).
(6-Гидроксиметил-7-метокси-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-4-метилбензамид (0.69, 1.6 ммоль) растворяют в ДХМ (30 мл) и добавляют DIPEA (0.414 мл, 2.4 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до 0°С в в ледяной ванне. Добавляют раствор тионилхлорида (0.14 мл, 1.9 ммоль) в ДХМ (1 мл) и реакционной смеси дают перемешаться в течение ночи. Добавляют дополнительный эквивалент тионилхлорида в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч. Добавляют ещё один дополнительный эквивалент тионилхлорида в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивают в течение 4 ч. К смеси затем добавляют насыщ. Na2CO3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой отделяют и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (1-5% MeOH в ДХМ) с получением 5-[1-(6-хлорметил-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]-Nциклопропил-2-фтор-4-метилбензамида (0.15 г, 0.33 ммоль) в виде белого твердого вещества.
5-[1 -(6-Хлорметил-7-метоксиимидазо [1,2-a] пиридин-3-ил)-1 H-пиразол-4-ил] -N-циклопропил-2фтор-4-метилбензамид (0.11 г, 0.24 ммоль) растворяют в ДХМ и к указанному добавляют диметиламин (2.0М в ДХМ, 1.7 мл, 3.3 ммоль) и реакционной смеси дают перемешаться при КТ в течение ночи. Смесь концентрируют и очищают непосредственно с помощью колоночной хроматографии (25-100% EtOAc в гептанах) с получением 95 (0.11 г, 0.24 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Пример 96. N-Циклопропил-5-{1-[7-этокси-6-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)имидазо[1,2a] пиридин-3 -ил] -1 H-пиразол-4 -ил} -2-фтор-4 -метилбенз амид
4-Этоксипиридин-2-иламин (15 г, 109 ммоль) растворяют в HOAc (100 мл) и охлаждают до 0°С. Бром добавляют по каплям при интенсивном перемешивании. Смеси дают перемешаться при КТ в течение 30 мин, в результате чего образуется осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин и твердые вещества собирают путем фильтрации, промывают EtOAc в сушат в вакуумной печи с получением 5-бром-4этоксипиридин-2-иламина (23.3 г, 78.2 ммоль).
Гидробромид 5-бром-4-этоксипиридин-2-иламина (23.4 г, 78.5 ммоль) растворяют в EtOH (500 мл) и к указанному добавляют гидрокарбонат натрия (26.4 г, 314 ммоль). Затем по каплям добавляют 2хлорацетальдегид (14.9 мл, 118 ммоль). После добавления, смесь нагревают при 115°С в течение 1 ч и затем охлаждают до КТ и дают перемешаться в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, сушат MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением 6-Бром-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин (6.8 г, 28.2 ммоль).
6-Бром-7-этоксиимидазо[1,2-a]πиридин (0.92 г, 3.8 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл). Раствор охлаждают до -20°С и затем добавляют по каплям комплекс iPrMgCl LiCL (1.3M в ТГФ, 5.9 мл, 7.6 ммоль). Через 30 мин 1-Boc-4-πиπеридон (1.6 г, 8.0 ммоль) добавляют и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Смесь гасят насыщ. NH4Cl и экстрагируют EtOAc. Органические слои разделяют и сушат MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью хроматогра- 43 038128 фии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил 4-(7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0.38 г, 1.0 ммоль).
Трет-бутил 4-(7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0.38 г, 1.0 ммоль) растворяют в ДХМ (8 мл) и охлаждают до 0°С. К указанному добавляют NBS (0.19 г, 1.1 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разбавляют ДХМ и промывают насыщ. NaHCO3. Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил-4-(3-бром-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиперидин1-карбоксилата (0.39 г, 0.87 ммоль).
Трет-бутил-4-(3-бром-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат (0.39 г, 0.87 ммоль) растворяют в ДМФА (20 мл) и к указанному добавляют CuI (0.066 г, 0.35 ммоль), I37 (0.25 г, 0.95 ммоль) трехосновный фосфат калия (0.37 г, 1.7 ммоль) и (1S,2S)-N1,N2диметилциклогексан-1,2-диамин (0.11 мл, 0.69 ммоль) и дегазируют аргоном.
Реакционный сосуд герметизируют при нагревании смеси при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc (150 мл). Смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Остаток распределяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, сушат MgSO4 и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в ДХМ) с получением трет-бутил 4-(3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор-2-метилфенил]-1Hпиразол-1 -ил}-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилата (0.36 г, 0.58 ммоль).
трет-Бутил 4-(3-{4-[5-(циклопропилкарбамоил)-4-фтор-2-метилфенил]-1 H-пиразол-1 -ил} -7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (0.36 г, 0.58 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и охлаждают в ванне со смесью сухой лед/ацетон. К указанному по каплям добавляют трифторид бис(2-метоксиэтил)амино]серы (50% в ТГФ, 0.32 мл, 0.76 ммоль). Смесь перемешивают в ванне в течение 30 мин и затем перемещают в водную ванну в течение 1 ч. Смесь гасят при 0°С посредством NaHCO3. Смесь разбавляют ДХМ и экстрагируют. Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением сложного трет-бутилового эфира 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метил фенил)пиразол-1-ил]-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (0.15 г, 0.25 ммоль).
Сложный трет -бутиловый эфир 4-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол1-ил]-7-этоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты (0.15 г, 0.25 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и MeOH (1 мл) и к указанному добавляют HCl в диоксане (4М, 4 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-циклопропил-5 -{1-[7 -этокси-6-(4-фторпиперидин-4-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 -ил] -1Нпиразол-4-ил}-2-фтор-4-метилбензамида (0.14 г, 0.24 ммоль).
Г идрохлорид N-циклопропил-5 -{1-[7 -этокси-6-(4-фторпиперидин-4-ил)имидазо [ 1,2-a]пиридин-3 ил]-1H-пиразол-4-ил}-2-фтор-4-метилбензамида (0.14 г, 0.24 ммоль) растворяют в ДХМ (5 мл) и MeOH (1 мл). К указанному добавляют формальдегид (0.071 мл, 0.98 ммоль) и бис(ацетилокси)борануидилацетат натрия (0.21 г, 0.98 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин и затем гасят NaHCO3 и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты сушат MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в порошок MeOH и фильтруют с получением 96 в виде белого твердого вещества (0.081 г, 0.15 ммоль).
Пример 97. N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{1-[6-(1-метилазетидин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бензамид
6-Бромимидазо[1,2-a]пиридин (1.0g, 0.005 моль) загружают в пробирку для микроволновой печи и к указанному добавляют 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (0.14 г, 0.001 моль), сложный трет-бутиловый эфир 3-бромазетидин-1-карбоновой кислоты (1.2 г, 0.005 моль), порошок цинка (0.66 г, 0.01 моль), NiI2 (0.16g, 0.001 моль) и MgCl2 (0.48,0.005 моль). К указанному добавляют пиридин (0.4 г, 0.005 моль) и DMA (15 мл). Реакционную смесь закрывают и нагревают при 65°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до КТ, разбавляют EtOAc и промывают насыщ. NaHCO3 и соляным раствором. Органический слой концен- 44 038128 трируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гептанах, а затем
5% MeOH в ДХМ) с получением сырого продукта, который затем очищают с помощью препаративной
ВЭЖХ с получением сложного трет-бутилового эфира 3-имидазо[1,2-α]пиридин-6-ил-азетидин-1карбоновой кислоты (0.85 г, 3.1 ммоль).
Сложный трет-бутиловый эфир 3-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил-азетидин-1-карбоновой кислоты (0.85 г, 3.0 ммоль) растворяют в CHCl3 (15 мл) и к указанному добавляют NBS и смеси дают перемешаться при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разбавляют EtOAc и промывают насыщ. NaHCO3, соляным раствором, и органический слой концентрируют. Полученный в результате сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc в гептанах) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-(3-бромимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты (0.84 г, 2.4 ммоль).
Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3-Бром-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)азетидин-1-карбоновой кислоты (0.84 г, 2.4 ммоль) растворяют в ДМФА (8.0 мл) и к указанному добавляют CuI ( 0.23 г, 1.2 ммоль), (1R,2R)-диметиламиноциклогексан (0.27 г, 1.9 ммоль), I-37, (0.74 г, 2.9 ммоль) и трехосновный фосфат калия (1.0 г, 4.8 ммоль) и смесь нагревают при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc. Смесь промывают водой, соляным раствором и органический слой концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc в гептанах) с последующей хроматографией с обращенной фазой (10-100% вода/MeCN с 0.5% муравьиной кислоты) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-α]пиридин-6-ил}азетидин-1-карбоновой кислоты (0.62 г, 1.2 ммоль).
Сложный трет -бутиловый эфир 3-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1ил]имидазо[1,2-α]пиридин-6-ил}азетидин-1-кaрбоновой кислоты (0.62 г, 1.2 ммоль) растворяют в ДХМ (5.0 мл) и MeOH (2.0 мл) и к указанному добавляют 4М HCl в диоксане (1.8 мл, 7.0 ммоль). Смесь охлаждают в ледяной ванне и дают перемешаться в течение ночи. Смесь концентрируют, разбавляют ДХМ /MeOH и промывают насыщ. NaHCO3. Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ с 1% NH4OH с получением 5-[1-(6-азетидин-3-ил-имидазо[1,2a]пиридин-4-ил)-N-циклопропил-2-фтор-4-метилбензамида (0.39 г, 0.91 ммоль).
5-[1-(6-Азетидин-3-ил-имидазо[1,2-α]пиридин-4-ил)-N-циклопропил-2-фтор-4-метилбензамид (0.07 г) растворяют в MeOH (2 мл) и к указанному добавляют формальдегид (0.13 мл, 1.6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин затем добавляют NaBH3CN (0.10 г, 1.6 ммоль) и уксусную кислоту (0.019 г, 0.33 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждают до КТ, нейтрализуют насыщ. NaHCO3 и органический слой отделяют. Органические слои концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH в ДХМ с 1% NH4OH с получением 97 (0.032 г, 0.072 ммоль).
Пример 98. N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5- {1 -[6-((R)-1 -метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,2a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бензамид (99)
6-Бромимидазо[1,2-α]пиридин (3.9 г, 20 ммоль), сложный трет-бутиловый эфир 3-бромпирролидин-1-карбоновой кислоты (5.0 г, 20 ммоль), NiI2 (0.62 г, 2.0 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'бипиридин (0.54 г, 2.0 ммоль) и MgCl2 (0.19 г, 20 ммоль) в сосуде повышенного давления растворяют в пиридине и DMA. Смесь нагревают при 65°C в течение 3 дней. Смесь охлаждают до КТ и разбавляют EtOAc. Смесь промывают насыщ. NaHCO3, водой и соляным раствором. Органический слой концентрируют и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH в ДХМ) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-имидазол[1,2a]пиридин-6-ил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (2.7 г, 6.1 ммоль).
Сложный трет-бутиловый эфир 3-имидазол[1,2α]пиридин-6-ил-пирролидин-1-карбоновой кислоты (2.7 г, 6.1 ммоль) растворяют в CHCl3 (30 мл) и охлаждают до 0°С. К указанному добавляют NBS (1.1 г, 6.1 ммоль) и дают перемешаться в течение 30 мин. Смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Затем разделяют энантиомеры с помощью хиральной ВЭЖХ с получением
- 45 038128 сложного трет-бутилового эфира (R)-3-(3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0.65 ммоль, 1.6 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира (S)-3-(3-бромимидазо[1,2-a]пиридин6-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0.59 г, 1.6 ммоль). Стереохимия обозначается произвольно.
Сложный трет-бутиловый эфир (R)-3-(3-бром-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-пирролидин-1карбоновой кислоты (0.65 ммоль, 1.6 ммоль) растворяют в ДМФА (5.0 мл) и к указанному добавляют CuI (0.15 г, 0.81 ммоль), 1R,2R-диметиламиноацилогексан (0.20 мл, 1.3 ммоль), I-37 (0.5 г, 1.9 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0.69 г, 3.3 ммоль) и смесь нагревают при 65°С в течение ночи. Смесь охлаждают до КТ, разбавляют EtOAc и промывают водой (2x50 мл) и соляным раствором. Органический слой концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле сначала с помощью 0-10% MeOH в ДХМ, затем 10-95% MeCN в воде с 0.1% муравьиной кислоты, с получением сложного трет-бутилового эфира (R)-3-{3-[4-(5-циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин6-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0.62 г, 1.1 ммоль).
Сложный трет-бутиловый эфир циклопропилкарбамоил-4-фтор-2-метилфенил)пиразол-1-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0.23 г, 0.42 ммоль) растворяют в MeOH (1 мл) и к указанному добавляют 4н. HCl в диоксане (0.53 мл, 2.1 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют с получением гидрохлорида N-циклопропил-2-фтор4-метил-5-[1-((R)-6-пирролидин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамида (0.26 г, 0.53 ммоль).
Гидрохлорид N-циклопропил-2-фтор-4-метил-5-[1-((R)-6-пирролидин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин3-ил)-1H-пиразол-4-ил]бензамида (0.20 г, 0.42 ммоль) растворяют в ДХМ (4 мл) и к указанному добавляют формальдегид (0.31 мл, 4.2 ммоль) и NaBH(OAc)3 (1.3 г, 6.4 ммоль) и дают перемешаться в течение ночи. Смесь гасят насыщ. NaHCO3 и экстрагируют ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, соляным раствором и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10% MeOH в ДХМ) с получением соединения 98 (0.096 г, 0.21 ммоль).
Пример 99. N-Циклопропил-2-фтор-4-метил-5-{1-[6-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)имидазо[1,2a] пиридин-3-ил] -1 H-пиразол-4-ил} бензамид
Соединение 99 получают по аналогии с примером 98, но из сложного трет-бутилового эфира (S)-3(3-бромимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Пример 100. N-Циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-имидазол-4-ил}-4-метилбензамид
Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с примером 94, с использованием I-39-2.
Пример 101. N-Циклопропил-5-{ 1 - [6-( 1 -этил-4-фторпиперидин-4-ил)-7-метоксиимидазо [ 1,2a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}-2-фтор-4-метилбензамид
Гидрохлорид N-циклопропил-2-фтор-5-{1-[6-(4-фторпиперидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}метилбензамида (0.060 г, 0.12 ммоль) растворяют в ДХМ (2.0 мл) и к этой смеси добавляют ацетальдегид (0.019 мл, 0.36 ммоль) и NaBH(OAc)3 (0.10 г, 0.45 ммоль) и дают перемешаться при КТ в течение ночи. Смесь гасят насыщ. NaHCO3, и экстрагируют ДХМ. Объединенные орга нические экстракты промывают соляным раствором и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 101 (0.008 г, 0.016 ммоль).
Данные ВЭЖХ и МС для соединений в табл. 1 показаны в табл. 3, которые измеряли с использованием методов, представленных в следующей табл. 2.
Таблица 2. Метод ВЭЖХ
Метод Подвижная фаза А Подвижная фаза В Градиент Поток (мл/мин.) Колонка
А 0.1% Муравьиной кислоты в воде 0.1% Муравьиной КИСЛОТЫ в ACN Время (мин) % А % В 0.8 ВЕН 2.5x50 мм С18, 1.7 мкм диаметр частиц
0 95.0 5.0
1.0 5.0 95.0
1.3 5.0 95.0
1.4 95.0 5.0
1.7 95.0 5.0
Оценка биологических свойств
Ингибирование RIPK2 для соединений в табл. 1 показано в табл. 3 и измерено с использованием следующего процесса:
- 46 038128
Материалы: Белые 384-луночные оптические планшеты (номер по каталогу 6007290) были приобретены у PerkinElmer. Тест-система для анализа киназы V9103X ADP-Glo (включая сверхчистый АТФ) была приобретена у Promega. 8His-RIPK2 FL был подготовлен на месте. Все остальные материалы были наивысшего качества, коммерчески доступны.
Процесс: В 384-луночном планшете тестируемое соединение, разведенное в буфере для анализа (1% конечного ДМСО), смешивают с ферментом 8His-RIPK2 FL (конечная концентрация 8 нМ). После 15 мин предварительной инкубации при комнатной температуре добавляют АТФ, растворенный в буфере для анализа (конечная концентрация 5 мкМ). Смесь инкубируют в течение 60 мин при 37°С во влажной камере. Затем добавляют реагент ADP Glo с последующей 40-минутной инкубацией при комнатной температуре. Наконец, добавляют реагент для обнаружения киназы и всю смесь инкубируют в течение 40 мин при комнатной температуре. Сигнал люминесценции измеряется с помощью считывателя Envision для определения количества произведенного АДФ. Аналитический буфер: 25 мМ HEPES (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота), 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин), 10 мМ MgCl2, 5 мМ MnCl2, 50 мМ KCl, 0,01% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1пропансульфонат), 10 мкМ Na3VO4, 1 мМ DTT (дитиотреитол), pH 7,5. Все планшеты содержат лунки с контрольными растворителями вместо соединения (1% ДМСО) в качестве эталона для высокого сигнала (100% CTL (100% от контроля), большой сигнал) и лунки без фермента в качестве эталона для низкого сигнала (0% CTL, низкий сигнал). Генерируемый люминесцентный сигнал пропорционален выработанному АДФ и коррелирует с активностью фермента. Анализ данных выполняется путем расчета процента производства АДФ в присутствии тестируемого соединения и RIPK2 по сравнению с производством АДФ в присутствии RIPK2 плюс 50 мкМ гефитиниба. (RLU (относительные единицы люминесценции)(образец) - RLU (низкий контроль)) * 100/(RLU (высокое значение) - RLU (низкий контроль)) [RLU = относительные единицы люминесценции].
Таблица 3
Пример m/z Rt (мин) RIPK2 1С50 (нМ)
1 476.2 0.55 2.6
2 434.4 0.87 4.7
3 415.3 0.66 66
5 395.1 0.61 3.5
6 396.1 0.69 12
7 419.1 0.65 0.99
8 410.1 0.65 14
9 427.2 0.76 3
10 516.3 0.82 1.3
11 395.1 0.85 2.9
12 396.1 0.75 640
13 358.2 0.63 25
14 381.1 0.69 3
15 357.7 0.55 И
16 357.2 0.54 45
17 381.1 0.62 7.4
19 477.2 0.78 2.2
20 477.2 0.83 970
21 473.1 0.76 6.7
22 477.2 0.71 66
23 445.2 0.68 4.5
25 406.3 0.72 150
26 419.1 0.84 55
27 449.2 0.7 12
28 507.2 0.8 150
29 477.7 0.83 1.6
- 47 038128
30 479.2 0.73 170
31 401.2 0.59 4.2
32 375.1 0.58 3.5
33 495.2 0.8 3.8
34 406.2 0.73 4.4
35 507.2 0.72 1.2
36 524.2 0.76 1.6
37 507.3 0.74 5.2
38 520.3 0.58 26
39 537.2 0.62 4
40 416.4 0.73 120
41 429.3 0.66 130
42 363.2 0.82 1700
43 324.1 0.71 26
44 394.1 0.95 360
45 407.1 0.77 1.2
46 409.2 0.75 110
47 400.1 0.96 110
48 417.1 0.82 55
49 393.2 0.75 390
50 407.2 0.89 1400
53 352.4 0.58 710
54 340.3 0.74 140
55 336.3 0.49 260
56 419.1 0.72 16
57 401.1 0.64 9.5
58 401.1 0.61 320
59 463.3 0.72 2.4
60 476.3 0.57 2.1
61 445.3 0.65 4.8
62 401.4 0.66 4.1
63 458.4 0.31 9.3
64 470.2 0.64 19
65 483.2 0.53 10
66 428.2 0.63 7.6
67 414.7 0.64 3.1
68 415.3 0.69 3.1
69 446.2 0.71 3
70 501.2 0.6 5.5
71 419.2 0.6 2.6
72 401.2 0.56 4.3
73 471.2 0.57 31
74 402.3 0.56 55
75 433.2 0.67 1.4
76 400.2 0.68 9.7
77 478.4 0.71 7.2
78 494.2 0.77 500
79 476.2 0.54 3.2
80 504.2 0.56 И
81-1 419.2 0.69 2.4
81-2 419.2 0.69 1.9
82-1 401.2 0.57 6.7
82-2 401.2 0.58 3.2
84 321.2 0.74 23
85 431.6 0.58 3.9
86 387.2 0.57 4
87 361.2 0.52 190
88 390.1 0.86 17
89 354.1 0.67 2200
90 482.2 0.79 И
91 387.2 0.62 6.5
92 515.3 0.46 1.7
93 544.4 0.47 1.5
94 521.3 0.48 1.4
95 462.2 0.45 2.3
96 535.4 0.50 1.1
97 445.2 0.47 3.2
98 459.3 0.48 1.4
99 459.3 0.49 1.6
100 521.3 0.44 2.4
101 534.3 0.48 1.3
Дополнительные анализы, такие как ингибирование TNF цельной крови человека, стабильность гепатоцитов человека и проницаемость CACO-2, были выполнены для получения клеточной активности, стабильности и клеточной проницаемости соответственно.
Способ применения
Предлагаемые соединения являются эффективными ингибиторами RIPK2. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения предоставлены способы лечения опосредованных RIPK2 расстройств с использованием предлагаемых соединений. В другом варианте осуществления предоставлены способы лечения сердечно-сосудистых, воспалительных, аллергических, легочных и фиброзных заболе- 48 038128 ваний, заболеваний почек и рака с использованием предлагаемых соединений.
Не желая быть связанными теорией, отметим, что фармакологическое ингибирование RIPK2 ослабит провоспалительную передачу сигналов через пути бактериального восприятия, инициируемых стимуляцией NOD1 и NOD2. Это снижение воспалительной сигнализации обеспечит лечебный эффект при различных аутовоспалительных заболеваниях.
К их числу относятся:
сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт, аневризму аорты, серповидно-клеточный криз, ишемически-реперфузионное повреждение, легочную артериальную гипертензию и сепсис;
аллергические заболевания, включая астму, аллергический ринит, риносинусит, атопический дерматит и крапивницу;
фиброзные заболевания, включая ремоделирование дыхательных путей при астме, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, асбестоз;
легочные синдромы, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, вирусный бронхиолит, синдром обструктивного апноэ во сне, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз и бронхолегочную дисплазию;
воспалительные заболевания, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру, гломерулонефрит, интерстициальный цистит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром Блау, системную красную волчанку, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, воспалительную боль, воспалительные и аллергические болезни глаз;
аутоиммунное заболевание или аллергическое расстройство выбрано из ревматоидного артрита, псориаза, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, склеродермии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергического ринита, аллергической экземы, рассеянного склероза, ювенильный ревматоидного артрита, ювенильный идиопатического артрита, диабета I типа, воспалительных заболеваний кишечника, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, реактивного артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, увеита и нерадиографической спондилоартропатии.
Рак включает солидные опухоли, лейкемии и лимфомы; а также заболевания почек, такие как гломерулонефрит или диабетическая нефропатия или диабетическая болезнь почек.
Болезни печени, такие как неалкогольный жировой гепатоз или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или цирроз печени.
Для лечения вышеописанных заболеваний и состояний терапевтически эффективная доза обычно будет в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг/кг массы тела на дозу предлагаемого соединения; предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 20 мг/кг массы тела на дозировку. Например, для введения человеку весом 70 кг диапазон доз может составлять от около 0,7 до около 7000 мг на дозу предлагаемого соединения, предпочтительно от около 7,0 до около 1400 мг на дозу. В некоторой степени может потребоваться стандартная оптимизация дозировки для определения оптимального уровня и схемы дозирования. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в день.
Общее введение и фармацевтические композиции
При использовании в качестве лекарственных препаратов предлагаемые соединения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены с использованием процедур, хорошо известных в области фармацевтики, и содержат по меньшей мере одно предлагаемое соединение. Предлагаемые соединения также можно вводить отдельно или в комбинации с адъювантами, которые повышают стабильность предлагаемых соединений, облегчают введение фармацевтических композиций, содержащих их в определенных вариантах осуществления, обеспечивают повышенное растворение или дисперсию, повышенную антагонистическую активность, обеспечивают вспомогательную терапию, и тому подобное. Предлагаемые соединения могут быть использованы сами по себе или в сочетании с другими активными веществами согласно изобретению, необязательно также в сочетании с другими фармакологически активными веществами. Как правило, предлагаемые соединения вводят в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве, но могут вводиться и в более низких количествах для диагностических или других целей.
Введение предлагаемых соединений, в чистом виде или в подходящей фармацевтической композиции, может быть осуществлено с использованием любого из принятых способов введения фармацевтических композиций. Таким образом, введение может осуществляться, например, перорально, трансбуккально (например, сублингвально), назально, парентерально, местно, трансдермально, вагинально или ректально, в форме твердых, полутвердых, лиофилизированных порошков или жидких лекарственных форм, таких как как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в единичных дозированных формах, подходящих для простого введения точных дозировок. Фармацевтические композиции обычно включают традиционный фармацевтический носитель или наполнитель и предлагаемое соединение в качестве активного агента и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства,
- 49 038128 фармацевтические вещества, носители, адъюванты, разбавители, основы или их комбинации. Такие фармацевтически приемлемые наполнители, носители или добавки, а также способы приготовления фармацевтических композиций различного действия или способа введения хорошо известны специалистам в данной области. Об уровне техники свидетельствует, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; каждый из которых явным образом полностью включен в данный документ посредством ссылок, чтобы лучше описать уровень техники.
Как и ожидает специалист в данной области, будут выбраны формы предлагаемых соединений, используемые в конкретной фармацевтической композиции (например, соли), которые обладают подходящими физическими характеристиками (например, растворимостью в воде), которые необходимы для эффективности состава.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 50 038128
    - 51 038128
    - 52 038128
    - 53 038128
    - 54 038128
    - 55 038128
    - 56 038128
    - 57 038128
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее структуру
  4. 4. Соединение по п.1, имеющее структуру
  5. 5. Соединение по п.1, имеющее структуру
    - 58 038128
  6. 6. Соединение по п.1, имеющее структуру
  7. 8. Соединение по п.1, имеющее структуру
  8. 9. Соединение по п.1, имеющее структуру
  9. 10. Соединение по п.1, имеющее структуру
  10. 11. Соединение по п.1, имеющее структуру
  11. 12. Соединение по любому из пп.1-11 в виде его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении взаимодействующей с рецептором серин/треонин протеинкиназы 2 (RIPK2), содержащая соединение по п. 1 или
    - 59 038128 его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения аутоиммунного заболевания или аллергического расстройства, которые опосредованы или вызываются в результате активности RIPK2.
  14. 15. Применение по п.14, отличающееся тем, что аутоиммунное заболевание или аллергическое расстройство выбрано из ревматоидного артрита, псориаза, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, склеродермии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергического ринита, аллергической экземы, рассеянного склероза, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, диабета I типа, воспалительного заболевания кишечника, болезни трансплантат против хозяина, псориатического артрита, реактивного артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, увеита и нерадиографической спондилоартропатии.
EA201990678A 2016-09-15 2017-09-06 Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2 EA038128B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394779P 2016-09-15 2016-09-15
PCT/US2017/050197 WO2018052772A1 (en) 2016-09-15 2017-09-06 Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990678A1 EA201990678A1 (ru) 2019-09-30
EA038128B1 true EA038128B1 (ru) 2021-07-09

Family

ID=59901598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990678A EA038128B1 (ru) 2016-09-15 2017-09-06 Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10138241B2 (ru)
EP (1) EP3512833B1 (ru)
JP (1) JP6733050B2 (ru)
KR (1) KR102472736B1 (ru)
CN (1) CN110023290B (ru)
AR (1) AR109650A1 (ru)
AU (1) AU2017327539B2 (ru)
BR (1) BR112019003320B1 (ru)
CA (1) CA3037141A1 (ru)
CL (1) CL2019000476A1 (ru)
CO (1) CO2019001181A2 (ru)
CY (1) CY1123494T1 (ru)
DK (1) DK3512833T3 (ru)
EA (1) EA038128B1 (ru)
ES (1) ES2816003T3 (ru)
HR (1) HRP20201494T1 (ru)
HU (1) HUE051551T2 (ru)
IL (1) IL265062B (ru)
LT (1) LT3512833T (ru)
MA (1) MA46229B1 (ru)
MX (1) MX2019003026A (ru)
NZ (1) NZ750416A (ru)
PE (1) PE20190979A1 (ru)
PH (1) PH12019500497A1 (ru)
PL (1) PL3512833T3 (ru)
PT (1) PT3512833T (ru)
RS (1) RS60729B1 (ru)
SA (1) SA519401322B1 (ru)
SI (1) SI3512833T1 (ru)
TW (1) TWI749062B (ru)
UA (1) UA123287C2 (ru)
WO (1) WO2018052772A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
EA038128B1 (ru) 2016-09-15 2021-07-09 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2
WO2018052773A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of ripk2
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20210106506A (ko) * 2018-12-21 2021-08-30 셀진 코포레이션 Ripk2의 티에노피리딘 억제제
AR118471A1 (es) * 2019-03-22 2021-10-06 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de pirrol e imidazol fusionados con piridina como inhibidores de ripk2
WO2023239941A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Interline Therapeutics Inc. Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ripk2 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123609A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
WO2014122083A1 (de) * 2013-02-06 2014-08-14 Bayer Cropscience Ag Halogensubstituierte pyrazolderivate als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
JP5153773B2 (ja) 2006-07-07 2013-02-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用
WO2008055840A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
WO2009106209A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
WO2011120025A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Glaxo Group Limited Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
UY34863A (es) 2012-06-19 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Antagonistas de iap
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
US20140142129A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc, Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CR20160311A (es) 2014-01-03 2016-08-16 Bayer Animal Health Gmbh Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas
WO2016065461A1 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 University Health Network Ripk2 inhibitors and method of treating cancer with same
MX2019002265A (es) 2016-08-24 2019-10-30 Prilenia Therapeutics Dev Ltd Uso de pridopidina para el tratamiento de la disminucion funcional.
EA038128B1 (ru) 2016-09-15 2021-07-09 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Гетероарилкарбоксамидные соединения в качестве ингибиторов ripk2
WO2018052773A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of ripk2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123609A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
WO2014122083A1 (de) * 2013-02-06 2014-08-14 Bayer Cropscience Ag Halogensubstituierte pyrazolderivate als schädlingsbekämpfungsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL265062B (en) 2021-04-29
PH12019500497A1 (en) 2019-12-11
RS60729B1 (sr) 2020-09-30
SI3512833T1 (sl) 2020-11-30
HRP20201494T1 (hr) 2020-12-11
KR102472736B1 (ko) 2022-12-02
US11130754B2 (en) 2021-09-28
US20180072717A1 (en) 2018-03-15
CA3037141A1 (en) 2018-03-22
MA46229A (fr) 2019-07-24
EA201990678A1 (ru) 2019-09-30
NZ750416A (en) 2022-04-29
SA519401322B1 (ar) 2022-05-10
EP3512833B1 (en) 2020-07-29
US20220081437A1 (en) 2022-03-17
JP2019529407A (ja) 2019-10-17
CN110023290A (zh) 2019-07-16
CL2019000476A1 (es) 2019-05-31
AU2017327539A1 (en) 2019-02-21
PE20190979A1 (es) 2019-07-09
UA123287C2 (uk) 2021-03-10
TW201823227A (zh) 2018-07-01
EP3512833A1 (en) 2019-07-24
DK3512833T3 (da) 2020-10-12
ES2816003T3 (es) 2021-03-31
US20190048000A1 (en) 2019-02-14
AU2017327539B2 (en) 2020-12-24
KR20190047046A (ko) 2019-05-07
PT3512833T (pt) 2020-09-24
TWI749062B (zh) 2021-12-11
CO2019001181A2 (es) 2019-02-19
BR112019003320A2 (pt) 2019-06-04
AR109650A1 (es) 2019-01-09
MA46229B1 (fr) 2020-10-28
JP6733050B2 (ja) 2020-07-29
CY1123494T1 (el) 2022-03-24
US10138241B2 (en) 2018-11-27
HUE051551T2 (hu) 2021-03-01
PL3512833T3 (pl) 2021-01-11
MX2019003026A (es) 2019-07-01
CN110023290B (zh) 2022-08-12
WO2018052772A1 (en) 2018-03-22
LT3512833T (lt) 2020-10-12
BR112019003320B1 (pt) 2024-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11130754B2 (en) Substituted benzamides as RIPK2 inhibitors
KR101974793B1 (ko) Cot 조정제 및 그의 사용 방법
AU2011329734B2 (en) Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
KR101962495B1 (ko) C-kit 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
KR101959590B1 (ko) c-KIT 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
JP6359008B2 (ja) Ｔｎｆ−アルファ調節ベンゾイミダゾール
JP6259824B2 (ja) Ｔｎｆ活性の調節物質としてのイミダゾピラジン誘導体
DK2545045T3 (en) PIPERIDINE-4-YL-azetidine derivatives AS JAK1 INHIBITORS
BR112020000029A2 (pt) compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de fibrose
AU2014298017A1 (en) Heterobicycloaryl RORc2 inhibitors and methods of use thereof
WO2023283372A1 (en) Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
AU2022204438A1 (en) Thiadiazole IRAK4 inhibitors
US10138222B2 (en) Substituted benzamides as RIPK2 inhibitors
TW202241873A (zh) 用於治療與ｃｇａｓ相關的病症之化合物及組成物
AU2017201801B2 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TW202317106A (zh) 作為egfr抑制劑之取代胺基吡啶化合物
BR112018076327B1 (pt) Compostos como inibidores de autotaxinas e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM