UA123287C2 - Гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори ripk2 - Google Patents

Гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори ripk2 Download PDF

Info

Publication number
UA123287C2
UA123287C2 UAA201903410A UAA201903410A UA123287C2 UA 123287 C2 UA123287 C2 UA 123287C2 UA A201903410 A UAA201903410 A UA A201903410A UA A201903410 A UAA201903410 A UA A201903410A UA 123287 C2 UA123287 C2 UA 123287C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
methyl
mmol
heterocyclyl
Prior art date
Application number
UAA201903410A
Other languages
English (en)
Inventor
Пінжун Лю
Пинжун Лю
Крейг Ендрю Міллер
Крейг Эндрю Миллер
Маолінь Юй
Маолинь Юй
Чжунхуа Чжан
Сабіна Руппель
Сабина Руппель
Аніл К. Падьяна
Анил К. Падьяна
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх, Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA123287C2 publication Critical patent/UA123287C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули (I) I або їх фармацевтично прийнятних солей, де R1, R2, X, Y і HET мають значення, зазначені в даній заявці, й ці вказані гетероарилкарбоксамідні сполуки є інгібіторами RIPK2. Також винахід належить до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, способів використання цих сполук для лікування різноманітних захворювань і розладів, до способів одержання цих сполук і проміжних сполук, використовуваних в цих способах.

Description

Неї
М
Ач ре
М У
Н
1 2
В в І або їх фармацевтично прийнятних солей, де ЕК", В, Х, У і НЕТ мають значення, зазначені в даній заявці, й ці вказані гетероарилкарбоксамідні сполуки є інгібіторами КІРК2. Також винахід належить до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, способів використання цих сполук для лікування різноманітних захворювань і розладів, до способів одержання цих сполук і проміжних сполук, використовуваних в цих способах.
Винахід відноситься до ряду нових гетероарилкарбоксамідних сполук, синтезу цих сполук, до їх застосування для лікування запальних захворювань і фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки.
Інформація із рівня техніки
КІРК2 (також відома як КІСК, САКОСІАК, САКОЗ або КІР2) є подвійною специфічною серин/треонін- і тирозинкіназою, яка є ключовим компонентом прозапальної передачі сигналів через сигнальні шляхи МОЮ і МОБ (Іповага еї аї. 1998; МсСагіпу еї аІ. 1998; Тпоте еї аї. 1998;
Тідпо-Агапіме? еї оаі. 2010). МОЮО-рецептори є одними з механізмів нагляду за внутрішньоклітинними бактеріальними патогенами. Компоненти клітинної стінки бактерії ініціюють сигнали через шлях МО і МО0Б2 шляхом зв'язування бактеріальних лігандів МОО1,
О-глутаміл-мезодіамінопімелінової кислоти і ліганда МО02, мурамілдипептиду, з відповідними внутрішньоклітинними рецепторами МОО (Сігагаїп еї а. 200За; Сікагаїп єї аі. 20036; Сігагаїп еї аї. 2003с; Спатайага еї аї. 2003; Іпопага еї аї. 2003). Це зв'язування індукує олігомеризацію білка
МОЮ за допомогою гомотипових взаємодій САКО/САКО доменів (Іпопага еї а. 2000; Одига еї аї. 2001). Ця активація МОЮ-рецепторів призводить до Іузб3З-зв'язаного поліубіквітинірування
КІРК2 за допомогою активації убіквітинових лігаз ЕЗ, таких як ХІАР, сіАРІІ, СІАР2, ТКАБ2,
ТКАБЕ5 ії ТКАНб (Кгієд еї а. 2009 року; Вегігапа еї а. 2009; мап еї а. 2007; Назедауа єї аї. 2008) та рекрутує лінійну систему убіквітину ((ОВАС) (батоаагоа еї аї. 2012; Мег Нейші еї аї. 2013). Крім того, КІРК2 піддається аутофосфорилюванню тирозину 474 як частина його активації і збірки в сигнальний комплекс МОЮ (Тідпо-Агапі|це? єї а. 2010). Крім КІРК2, залежна збірка сигнального комплексу призводить до активації ІККа/р/у ії ТАКТ, що призводить до активації шляхів МЕ-кВ і
МАРК, що призводить до продукції прозапальних цитокінів (Уапод еї аї. 2007).
Мутації в МОЮ2 були пов'язані з багатьма захворюваннями. Активувальні мутації були пов'язані з раннім початком саркоїдозу (Капа7ама еї аї., 2005) і синдромом Блау (Місеїї-Ніснага еїга!., 2001), які уражають шкіру, суглоби і очі. Ці активувальні мутації призводять до підвищення базальної активності МЕ-КВ (Капагама еї аї., 2005). Мутації з втратою функції в КК МО02 пов'язані з хворобою Крона (Одига еї а. 2001; Нидої єї аї. 2001; Натре еї аї. 2001; Натре 2002;
І езапде 2002). Крім того, поліморфізм в МОО1 були пов'язані з атопією (Умеідіпдег еї аї. 2005) і астмою (Нузі еї а. 2005). Додаткові дослідження на клітинних і іп мімо моделях мишей
Зо дозволили припустити роль передачі сигналів МОО1 їі МО02 при різних захворюваннях, таких як хвороба "трансплантат проти господаря", артрит, розсіяний склероз і діабетична нефропатія (Реапеск еї а. 2009 року; зайа еї аї. 2009 року; Мівїга еї аІ. 2012; Козеп?2меїд еї аї. 2010 року;
Уоовіеп еї аїЇ. 2008; ЗПпам/ єї аІ. 2011 року; би єї аіІ. 2013). Низькомолекулярні інгібітори кінази
ВІР2 (КІРК2) описані в 5 2013/0023532 А1, але, очевидно, мають обмежену активність.
Фармакологічне інгібування КІРК2 сильним і селективним низькомолекулярним інгібітором буде послаблювати прозапальну передачу сигналів через шляхи бактеріального сприйняття, ініційовану стимуляцією МО01 ії МОЮОБ2. Це зниження запальної сигналізації забезпечить лікувальний ефект при різних ауто-запальних захворюваннях. Таким чином, існує потреба в сильних інгібіторах КІРК2 для фармацевтичних цілей.
Короткий опис винаходу
Даний винахід забезпечує новий ряд гетероарилкарбоксамідних сполук, які інгібують взаємодіючу з рецептором серин/греонін- протеїнкиназу 2 (КІРКЗ) і, таким чином, корисні для лікування різних захворювань і розладів, які опосередковані або викликаються в результаті активності КІРК2, включаючи запальні, серцево-судинні захворювання і злоякісні новоутворення. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів застосування цих сполук при лікуванні різних захворювань і розладів, способів одержання цих сполук і проміжних сполук, застосовних в цих способах.
В одному аспекті винаходу сполука відповідно до даного винаходу має хорошу ефективність зв'язування.
В іншому аспекті винаходу сполука відповідно до даного винаходу проявляє хорошу клітинну активність.
В ще одному аспекті сполука відповідно до даного винаходу проявляє хорошу стабільність.
В іншому аспекті сполука відповідно до даного винаходу проявляє хорошу клітинну проникність.
Докладний опис винаходу
В найширших варіантах здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули І:
НЕТ
(в) М шві
М У
Н в' в" І або її фармацевтично прийнятних солей, де:
Х являє собою М, і М являє собою СН; або
Х являє собою СН, і М являє собою М;
НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатомів, вибраних із азоту і сірки, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами замісників, незалежно вибраними із ВЗ і КЕ"; або
НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатомів, вибраних із азоту і сірки, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із
Ва і ВР, де Ка і Б? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б-ч-ленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і КУ;
А! являє собою водень або Е;
В2 являє собою С:-з алкіл або Сі;
ВЗі В кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (65)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С.-з алкіл (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (є) -Ф«О)В», () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н», -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В)(А), або -«ССОМ(А2)(Е), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вєциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(КХАУ), або -
С(О)М(А»у (НУ), (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А? (В), () -5(О)2М(АРХНУ), (к) -5(0)п-Н5, (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)ибО»2в, -С(О)М(ААе), -М(ВРуР), -МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6-ч-ленного гетероциклічного кільця, галогену, -Сі-залкілу, -Сізалкіл -0-Сі-залкілу і -С1- залкіл- С(ОХМ(А2)(Р), (п) арил, (0)- М(АХ(НАУ);
Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)-
С.-з циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, де кожне ЕЕ: і КУ незалежно необов'язково заміщений -ОН, Сз-6 циклоалкілом, -С:-залкілом, -0-С:-залкілом, -МН-С.-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В ї К5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0, 1, або 2.
В другому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
БО Х являє собою М, і М являє собою СН; або
Х являє собою СН, і М являє собою М;
Неї являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і тіадіазолілу, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами замісників, незалежно вибраними із ВЗ і КЕ"; або
Неї являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Ваг і Ре, де Ве і Кк? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6б--ленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і
Ве;
В' являє собою водень або Е;
В? являє собою сСі.-з алкіл або Сі;
ВЗА" кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (5)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (є) -(О)НУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н», -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В)(А), або -С(О)М(А:) (НАУ), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(Б?)(АУ), або - 20. С(О)М(АХНУ), (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А(НУ), () -5(О)2М(А (НУ), (кК)-5(0)н-8» (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)ибО»2в, -С(О)М(ААе), -М(ВРуР), -МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка
Ко) містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-б-ч-ленного гетероциклічного кільця, галогену, С.-залкілу, і Сі-залкіл- СТО)М(А?Х(НАЄ). (п) арил, (0)- ЖАН);
Во ї Я кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)- біз циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-є циклоалкілом, -МН-Сі1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В» ї Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
В 3-му варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою М, і У являє собою СН.
В 4-му варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою СН, і У являє собою М.
В 5-му варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і тіадіазолілу, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами
БО замісників, незалежно вибраними із ВЗ і Б";
ВЗі В кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (65)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (є) -(О)НУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н5, -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В5)(НВ), або -«ССОМ(А2)(Е),
(9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(Б?)(АУ), або -
С(ОМ(А НУ), (п) -СОНУ, ()-С(О)М(А? (В), () -5(О)2М(АРХНУ), (к) -5(О)-85 (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)иСО»гА», -С(О)М(А»уАе), -М(А(В), -МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-б-ч-ленного гетероциклічного кільця, галогену, С.-залкілу, і Сі-залкіл- СТО)М(А?Х(НАЄ). (п) арил, (0)- М(АХ(НАУ);
Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)-
Сі-з циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-є циклоалкілом, -МН-С1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В» ї Кб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
В 6-му варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із В2г і ЕЄ; де
Ва ї Е? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і
Ве;
ВЗі В кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (5)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (є) -(О)НУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2В5, -0О-С:-валкілом, арилом, -М(В8:) (А), або -С(О)М(А:) (НАУ), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(Б?)(АУ), або -
С(О)М(А»у (НУ), (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А(НУ), () -5(О)2М(А (НУ), (кК)-5(0)н-8» (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)ибО»2в, -С(О)М(ААе), -М(ВРуР), -МН-
БО ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-б-ч-ленного гетероциклічного кільця, галогену, С.-залкілу, і Сі-залкіл- СТО)М(А?Х(НАЄ). (п) арил, (0)- ЖАН);
Во ї Я кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)-
Сі-з циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз-є циклоалкілом, -МН-С1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В» ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
В 7-му варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою піразоліл, необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, вибраними із
ВЗ в.
В варіанті здійснення 8, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Не і Б; де
Ва ї РЕ» разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероарильне кільце, так що НЕТ являє собою біциклічне гетероарильне кільце, вибране із імідазопіридину і піразолопіридину, які можуть бути необов'язково заміщені 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ їі КУ.
В варіанті здійснення 9, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою М;
М являє собою СН;
В' являє собою Е;
В: вибраний із метилу і СІ;
НЕТ вибраний із імідазопіридину і піразолопіридину, який може бути необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і КУ;
ВЗі ВА кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (5)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (е) -С(О) НУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом,
Ко) необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н», -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В)(А), або -С(О)М(А:) (НАУ), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вєциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(КХАУ), або - 0 С(О)М(АНУ, (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А»(НУ), () -5(О)2М(АРХНУ), (к) -5(0)2-85 (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО», -С(О)М(А?уАе), -М(В(АУ),. -«МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6-членного гетероциклічного кільця, галогену, Сі-залкілу, і Сі-залкіл- СТІО)М(А») (Не). (п) арил, (0)- ЖАН);
Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)- біз циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-є циклоалкілом, -МН-Сі1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В? ї РУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
В варіанті здійснення 10, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою М;
М являє собою СН;
А! являє собою Е;
В: вибраний із метилу і СІ;
НЕТ являє собою імідазопіридин, який може бути необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і КУ;
ВЗі В кожний незалежно вибраний із наступних: (а)-Н, (65)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (е) -С(О)РУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н5, -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В5)(НВ), або -«ССОМ(А2)(Е), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СО», Сз-вєциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-є гетероциклілом, М(КХАУ), або - 15. Ф(О)М(АР (РУ), (п) -СОНУ, ()-С(О)М(А? (В), () -5(О)2М(АРХНУ), (к) -5(0)2-85 (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО2гА», -С(О)М(А(А), -М(А» (Р), -МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С:-валкілу, (т) б-членна моноциклічна гетероциклільна група, яка містить М, де гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6--ленного гетероциклічного кільця, галогену, Сі-залкілу, і Сі-залкіл- СТО)М(А? (А). (п) арил, (0)- М(АХ(НАУ);
Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)- 0 біз циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз- циклоалкілом, -МН-Сі1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В» ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
В варіанті здійснення 11, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в 9-му варіанті здійснення вище, або її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою:
З у й в! необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і КУ;
ВЗ ЇВ" кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (65)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С..-з алкіл, (а) -О-Сз.в циклоалкіл, (е) -С(О)РУ, () Сі-вєалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сз-є циклоалкілом, -СО2Н5, -0-С:1-валкілом, арилом, -М(В5)(НВ), або -«ССОМ(А2)(Е), (9) Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі- валкілом, -ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОС;:-валкілом, С:і-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -
СОВА», Сз-вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сзє гетероциклілом, М(К)(НЄ), або -
С(ОМ(А НУ), (п) -СОНУ, ()-С(О)М(А? (В), () -5(О)2М(АРХНУ), (к) -5(0)2-85 (І) 5-6--ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із С.- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО2гА», -С(О)М(А(А), -М(А» (Р), -МН-
ЗО2С:1-валкілу, С:і-алкоксилу, Сі-валкіл-0О-С1-з алкілу, С:-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6-членного гетероциклічного кільця, галогену, С-залкілу, і Сі-залкіл- С(О)ЗМ(А?У(НА). (п) арил, (0)- (АХА);
Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(О)-Сч-з алкіл -С(О)-
Сі-з циклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз-є циклоалкілом, -МН-С1-з алкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або
В» ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
В варіанті здійснення 12, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в 9-му варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою: в
Мед ху
Х Ж в необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і В.
В варіанті здійснення 13, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою: в ер ди необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ ії КУ.
В варіанті здійснення 14, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення вище, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
НЕТ являє собою: р кА необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ ії КУ.
В варіанті здійснення 15, даний винахід відноситься до сполуки, як описано в найширшому варіанті здійснення, або до її фармацевтично прийнятної солі, де:
Зо НЕТ вибраний із: вія ках. ; Ех У. ЛЯ. . В. теорі Ж, як, ле Же я щі вх ша 7 їх ще: й 5 й ж ша ЩЕ ШК й Мк пок а: СНИ -
Мт, ж ; 4 о. «й ше алкія необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ВЗ і В.
В варіанті здійснення 16, даний винахід відноситься до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою М;
М являє собою СН;
А! являє собою Е;
В2 являє собою метил;
НЕТ являє собою:
З
З в З
А М. А фі мл чер
М М. 2 х ря А Х М. ЯМ їй в" в чт ; і
ВЗ являє собою метокси; і
Е
Ко
В'являє собою
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури
У, а:
ШЕУ
М у . -. ги ше 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-4- 4 сов фтор-2-метилфенілі|-1 Н-піразол-1-ілу- ре в, і 7-метокси-М, М-диметилімідазої|1,2-
З ги а|Іпіридин-б-карбоксамід м сен й У о
Я їх ве кове фор метил 3-(4-(5- 2 я я (циклопропілкарбамоїл)-4-фтор-2- ї Бай метилфеніл|-1 Н-піразол-1-
Ше щ ш ілимідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбоксилат ще -к щі і ша ле
КМ
Ж ск
ШЕ Ши 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-2-
З ко метилфенілі-1 Н-імідазол-1-іл)-М- ї хх н о. - оч У. ще метилімідазо( 1 2-а|піридин-6- яв, й карбоксамід с-м ДЕККХ ту С
Йо я сть, З
Ж 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1- 5 Си Чімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н- є піразол-4-іл)/бензамід
Ж тк,
Он шо й а
ІЗ вк чия щи 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-
ОЕ Чімідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1 Н- «з піразол-4-іл)/бензамід тре Бі «й
Ж нн ем
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ан ко щ" ! :
ДЕ, щ г в м. я що . м 4-хлор-М-циклопропіл-5-(1-(2- 7 «те ацетамідо-1,3-тіазол-5-іл)-1Н-піразол- й 4-іл|-2-фторбензамід ке од вв
У
У вх ви
Й ше 5-(1-(8-аміноімідазо|1,2-а|піридин-3- шо. іл)-1Н-піразол-4-іл)-4-хлор-М- «з циклопропіл-2-фторбензамід
ЩЕ но я ду
Я бе Е;
У я
Є сш
З Мщ. х, ра вк" сб ши ще 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6- що | метоксіїмідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1 Н- ех дея піразол-4-іл)/бензамід
Маю нон, бу К
У кове й та 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6- пан я я (2-метилпропан-2-
І ва сульфоніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- «з Ме 1Н-піразол-4-іл)бензамід ек панна ре М го
КО
ОВК х і рі це 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1 - 11 т Іпіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)-1 Н- «те піразол-4-іл)/бензамід й ї вки - май он
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури
Кая ков ря шк 4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1- 12 ех Чімідазо|1,2-а|піразин-6-іл)-1 Н- я ї - ШУ - х- піразол-4-іл)/бензамід ра
Со хх і
ТК й
У
Вк об М-циклопропіл-3-(1-"мідазо|1,2- що Ж - - - - 13 : а|піразин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4-
З метилбензамід веж 0 бек й пт» я М-циклопропіл-3-(1-(2-ацетамідо-1,3- 14 с тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4- і: В метилбензамід о ее жк дб
КВ
Ес спо
Же М-циклопропіл-3-(1-їмідазо|1,2- 15 Й Ї а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4- ке метилбензамід ее й о М Ще
Я Ой нн
ВЕ
БИЙ реши «7 й вм
Ж щі М-циклопропіл-3-(1-їімідазо(|(1,2- ши ДК . . о. . 16 і а|піридин-3-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)-4- щих метилбензамід ; че й хо
КЗ
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ке шт
Се М-циклопропіл-3-11-(2-ацетамідо-1,3- уз тіазол-5-іл)-1Н-імідазол-4-іл(|-4- 17 ке азол-5 1Нн азол-а-іл|-4
КУ Ше .
З метилбензамід
Я Ко щі К оса сх. хи - х г дон
НЕ с их у Мои ЗА. .
РО М-циклопропіл-4-метил-3-11-І(6-(2- 19 я і: метилпропан-2-сульфоніл)імід ,2- ше е опан-2-с Ге) азо|1,2 я пр а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- шин ни ілубензамід
Я хя М, Щ Кк; о а КУ
Ко
М
Й Її.
КЕ р сить М-циклопропіл-4-метил-3-11-І(6-(2- обу метилпропан-2-сульфоніл)імідазо|1 ,2-
ЕЕ а|піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4- в іл/бензамід
ЕТ
У зу - а к ; З 05
Кон кб ай 4-хпор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6-
ГКУ Кай трави: : 21 ШЕ 2; метансульфонілімідазо|1,2-а|піридин- «Фе Яка З-ілі)-1Н-піразол-4-іл)бензамід
Ме НК, дн х ї а-ї
М
Кая дк
ЕБСЙ ве .
ЕМ М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(6-(2- 22 я я метилпропан-2-сульфоніл)імідазої|1,2- не сер дн а|піридин-3-ілІ-1 Н-імідазол-4- в З шої іл)убензамід ех у
Бо КУ Як
Ко
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури й Й нн КЕ й . ї З М-циклопропіл-4-метил-3-11-І6- ся ксетан-3-ілсульфаніл)імід 2- 23 я оксетан-3-іло а азо(1,2
І як а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-
С ши іл)бензамід ве с Кая
ЗдеиВ « їх я ра
Що те й
БО 5-14-(2-хлор-5- 25 а (циклопропілкарбамоїл)-4- ре фторфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)-1,3-
Оу . -
З тіазол-2-карбоксамід
Ме й дні їй уйтенилх ко я вач
ОО 5-4-(2-хлор-5- 26 в (циклопропілкарбамоїл)-4- я фторфеніл|-1 Н-піразол-1 "ілу-М-метил- 5 1,3-тіазол-2-карбоксамід вам (У НКУ ей К-
Й вом сн . ї ї Та М-циклопропіл-3-11-|6- 27 я х (етансульфоніл)імідазо|(1,2-а|піридин-
Її з З-іл| 1 Н-піразол-4-ілі-4- 57 ЕД метилбензамід я ання
Б я
КОТУ Я вес х
ТЕ б-Х
Б ри з м . в .
От М-циклопропіл-3-11-(7-метокси-6-(2- 28 є метилпропан-2-сульфоніл)імідазо|1 ,2- хе, а|піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4- лек, метилбензамід - Ж
У зу хе йо до
В
Ко
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури х сн
Й МІ З М-циклопропіл-4-метил-3-11-(5-(2- 29 я й й | метилпропан-2-
І п сульфоніл)піразоло!|1,5-а|піридин-3- «З хв 1.4 п у й
З В іл|-1Н-піразол-4-іл)бензамід реак бе ц КУ чи
Без - ска й мк тож я я од
Ж .
От М-циклопропіл-3-11-І(6- се, (етансульфоніл)-7-метоксіїмідазо|1,2-
І Я аІпіридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-іл3-4- рт метилбензамід ї Я «У Фе с ще Хм
Ко
ІК; ях
Кая ща пп нт р й М-циклопропіл-3-(1-17-
З1 І ! етоксіїмідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н- «ле піразол-4-іл)-4-метилбензамід й екю р ве Кі
Як ги явний М-циклопропіл-2-фтор-5-(1- 32 ШИ: Чімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н- «ее піразол-4-іл)-4-метилбензамід
Б ї о як, ях
Кі КІ
Я ше і ре
Ша кове : Ше М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- 33 п хи І6-(2-метилпропан-2- а вит сульфоніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл)- с; мо 1Н-піразол-4-іл)ібензамід
М Й, рн З їй
Дей
ЩЕЗ
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури щи М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6- ле шо. . . 34 Н метоксіїмідазо|1,2-а|піразин-3-іл)-1 Н- є ден піразол-4-іл)-А4-метилбензамід
С ші ке, Кінні на:
У ре бе. -
Її ро М-циклопропіл-3-11-(7-метокси-6-(2- з5 а хх метилпропан-2-сульфоніл)імідазої|1,2- до а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4- ве жо до метилбензамід ве че В Ки Фк
НЯ ря и
БО У гл М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- 36 ет ох й Іб-(морфолін-4-сульфоніл)імідазо|1,2-
А щит а|піридин-3-ілІ-1 Н-піразол-4- ; мк нин м іл)бензамід
ЖК сіна бе, їй
Ж дн
Яку
Кия жо як" шо Ох як, -
БО янв М-циклопропіл-4-метил-3-11-І6- 37 воля 5 й (морфолін-4-сульфоніл)імідазо(|1,2- ре А а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- х їй в ілубензамід
ОДНЕ
Бу ще
КТ ех Ж Н рота я- М-циклопропіл-4-метил-3-(1-16-|(4- зв я «й метилпіперазин-1- но мер іл)усульфоніліімідазо|1,2-а|піридин-3-
Ге те іл)-1 Н-піразол-4-іл)бензамід в-ю Кая ен КУ
Май
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури «КУ,
Е Кк
Е й З ях М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- з9 я ей (6-((4-метилпіперазин-1- ре я іл)усульфоніліімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-
ОО жу - - - - ік: о З ілУ-1 Н-піразол-4-іл)бензамід вх, Що У я те щен
І
Як
Меінни ва ! ра метил 3-(4-|5- 40 я й (циклопропілкарбамоїл)-2- я А ше метилфеніл|-1 Н-імідазол-1- й З й іл/імідазо| 1 ,2-а|піридин-б-карбоксилат
М, А ж ай дей ї І в 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-2- ді сб метилфеніл|-1Н-імідазол-1-іл)-М, М- р б Що диметилімідазо|1,2-а|піридин-6- мо» ри карбоксамід
Ко щі кокс х рн я
Ко я о
НУ Кей
М че й
Еу й ше В
Ов
В ко 3-11-(1-трет-бутил-1Н-піразол-4-іл)- 42 Де: 1Н-піразол-4-іл|--Я-циклопропіл-4- зд-к метилбензамід р ї решения а
Я 3
Бо 43 о М-циклопропіл-4-метил-3-11-(1,3- ев тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-іл|Ібензамід г. ни
РТ
У
Ваши
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури з
Мк ре
Кш ой - - ; 3-11-(2-циклобутокси-1,3-тіазол-5-іл)- дА «з 1Н-піразол-4-іл|-М-циклопропіл-4- ше метилбензамід х, - все 3 3 я
Зк
Кк
В 3-1-(2-циклопропанамідо-1,3-тіазол- 45 с 5-іл)-1Н-піразол-4-іл|-М-циклопропіл-
Чек 4-метилбензамід й х цех МЕ й шкі М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(2- 46 Ко (морфолін-4-іл)-1,3-тіазол-5-іл|-1 Н- піразол-4-ілібензамід щем -к с ше ва ШИЯ їж в ру» в М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-феніл- 47 Ка 1,3-тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-
КО іл|бензамід
Є дб А, кв
Ж жа не т ст оо
Є ще ба
В, ой . о М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-(2- 48 се, оксо-1,2-дигідропіридин- 1-іл)-1,3- хи тіазол-5-іл|-1 Н-піразол-4-іл)бензамід
М сік
К отню ку
КЕ
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ово два т М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(2- 43 Е (піролідин-1-іл)-1,3-тіазол-Б-іл|-1 Н- з піразол-4-іл/ібензамід чена с дит,
М В
В Хе
СЯ
В ди «В й М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(2- вч (піперидин-1-іл)-1,3-тіазол-5-іл|-1 Н- г піразол-4-ілубензамід к-В пн
Ех дек о вк ши їх ге
М ек мл й М-циклопропіл-3-11-(2- 5З Ка (гідроксиметил)-1-метил-1 Н-імідазол-
С Її вБ-іл|-!Н-піразол-4-іл)-4- и метилбензамід щих
ОХ п
СХ як ше ми я ще. М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(5-метил- 54 Ї І 1,3,4-тіадіазол-2-іл)-1Н-піразол-4- дб - - се іл|бСензамід ей
У У ль бе вк ше р
В у . о М-циклопропіл-3-(1-(1,2-диметил-1 Н-
Е імідазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4- «У метилбензамід
СЕ м дон,
Я
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури вова7 їі и Хе у я . .
ЩЕ 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-4-
Бб я ще | фтор-2-метилфенілі/-1 Н-піразол-1-
А ще іл/імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонова ху жк ше кислота шк МК, х сх Ж р ї і 7 3-(44-(5-(циклопропілкарбамоїл) -2- ий метилфеніл|-1 Н-піразол-1- 57 ї ще тів. . с шо іл/імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонова 5 МК кислота и маш не Ж ВУ
Мод ше й ан ще г М 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-2- шій метилфенілі-1 Н-імідазол-1-
БВ ке е е чн азол-1 ї ща ілуімідазо|(1,2-а|піридин-6-карбонова мох Жеечі
С Я ШЕ ше кислота
Хм, М, дея х й
ДН
Ко
А
Ж ов об ва 3-4-І5 ілкарбамоїл)-4
Ше ; --4--(5-(циклопропілкарбамоїл)-4-
Б9 ші ди фтор-2-метилфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)-
Ні о М-(2-гідроксіетил)імідазо|1,2-
Кз п: а|піридин-б-карбоксамід
Щек 00
У ков об нт - -
Ї ов 3-4-(5-(циклопропілкарбамоїл)-4- ди У щен фтор-2-метилфеніл!|-1 Н-піразол-1-іл)-
Іщ ож М-І(2-(метиламіно)етил|імідазо|1,2-
Ко шишки а|піридин-6-карбоксамід же Й чрони Ж Кк
НЕННЯ
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури
ЕСЕ во я ї ЩІ їз 3-44-(5-(циклопропілкарбамоїл)-2- ві шо метилфенілі-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2- ря І гідроксіетил)імідазо(|1 2-а|піридин-7- з Ка карбоксамід щ- 000 Ве
ЛИ
Шон що
Я 7 те . . не що 3-(4-(5-(циклопропілкарбамоїл)-2- 62 шк метилфеніл|-1 Н-піразол-1- с іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбоксамід що в Ганна як.
Га в а ща ее ше с . ї - 3-44-(5-(циклопропілкарбамоїл)-2- 63 я метилфенілі|-1 Н-піразол-1-іл)-М-(2- йо (метиламіно)етиліімідазо|1,2-
С ше не га аІпіридин-7-карбоксамід ще Ка я я-ей Е те х Бк
ЛШ; а я М іл-4 3-11-І6 щ -циклопропіл-4-метил-3-11-І6- ва я (морфолін-4-карбоніл)імідазої|1,2- лк вит а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- ж, осенц су - - я в іл)бензамід он й Ко й
У
Мк я йй нако с Ж -
Ше М М-циклопропіл-4-метил-3-1-І(6-(4-
Во. . 65 и метилпіперазин-1-
КЕ Ву карбоніл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- ан нн 1Н-піразол-4-іл)бензамід ре с ДК, клани
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури вк
Ї вро» 3-(4-І(5-(циклопропілкарбамоїл)-2- ж метилфеніл!|-1 Н-піразол-1-іл)-М, М- ій 5 у диметилімідазо!|1,2-а|піридин-6- б ек карбоксамід шию я з
Й я - у ва ам дей
Б пк и . - ї я в 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-2- 67 дитей метилфеніл|)|-1 Н-піразол-1-іл)-М-
КЕ КУ а метилімідазо|1,2-а|піридин-6- маш карбоксамід ченко в
Я вод ра
К ва я . - щу З 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-2- яд метилфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)-М- йо метилімідазо( 1 2-а|піридин-7- ж карбоксамід щ-м й вень ри зн ї дн не шк - ЦК ен
КА ден к . -
БО 3-4-(5-«(циклопропілкарбамоїл)-4-
ЯКО . . . ей фтор-2-метилфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)- ке Я и М, М-диметилімідазо|1,2-а|піридин-6-
Ж Ж .
АТХ карбоксамід я ЕТ і ик, р
То
Як
Е й а що де .
ІЙ БЕ: М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- 70 шк (6-(4-метилпіперазин-1- ! Фони карбоніл)імідазо|(1,2-а|Іпіридин-З-іл|- с ше Ше 1Н-піразол-4-ілубензамі
ГОМ НКУ СОЯ р д
Мем ання овосй жу
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ах вовя «Зо в
Ж М-циклопропіл-2-фтор-5-11-(6-(1- 71 ше й й гідроксіетил)імідазо|1,2-а|піридин-3- ел в іл|-1 Н-піразол-4-ілу-4-метилбензамід рн, Е:
Кз
Ж ве ни у я щи М-циклопропіл-3-(1-І(6-(1- 72 Ото й гідроксіетил)імідазо|1,2-а|піридин-3- ке дов іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід ве ШК
Кон - й в з пи Мод ї і М-циклопропіл-3-(1-16-(гідроксі(оксан- 73 щі Її що шо 4-ілуметиліімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)- т» - в 1Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід ва Ше а пер я щи М-циклопропіл-3-11-(6-(1- 74 шк с гідроксіетил)імідазо|1,2-а|піридин-3- жу о-вв іл|-1 Н-імідазол-4-ілу-4-метилбензамід
С пс ве: ше
КеЯ х Ж с ни ж .
БО М-циклопропіл-2-фтор-5-11-І(6-(2- 75 ша гідроксипропан-2-іл)імідазо|1,2- ра х а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4-
З туя метилбензамід у
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані допомог гальних схем синтезу, прикладів і відомих сп ів в даній галузі техніки за допомогою зага схем синтез а (в) способ а алузі те
Приклад Структура Назва структури а обох и
Мой 3-(1-і-6-ацетилімідазо/1,2-а|піридин-3- 76 й іл)-1 Н-піразол-4-іл)-М-циклопропіл-4- ! Кт - ее оту метилбензамід сш -х дк, "дей, є й гін шо
К
Зх дожуте М-циклопропіл-4-метил-3-11-(6-
Щі 77 рев (оксетан-3-сульфоніл)імідазо(|1,2- не м аІпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- -х ях сего тд . б - і ЩЕ Кл ілбензамід се: ИН ве -
В дних ач ди
С се М бе шк М-циклопропіл-3-11-Г7-гідрокси-6-(2- 78 «З метилпропан-2-сульфоніл)імідазої|1,2-
КУ а|Іпіридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4- дк, метилбензамід ї З дин р я щі
Як щв- рес р з 3-11-(б-«азетидин-3- 79 вч сульфоніл)імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|-
А с Де 1Н-піразол-4-іл)У-М-циклопропіл-4-
Оз дв метилбензамід
Ж шк ну Ще
ЙО
Со а вм" од ше, -
Що М-циклопропіл-4-метил-3-11-І(6- шк (піперидин-4-сульфоніл)імідазо|1,2- я сей ит а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- ях рення ма - . 5 Кк ілубензамі не ше: ШИ ! й
Хв й
ОА
Кей
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Структура Назва структури
Е НМ
(в)
М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-16-(1 8)-1- 81-1 гідроксіетиліімідазо|1,2-а|піридин-3- с хх іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід
М-М
М тех он в
М вон (в
М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-16-К15)-1- 81-2 гідроксіетиліімідазо|1,2-а|піридин-3- с хх іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід
М-М |. у а: "он ряд
М ни (в)
М-циклопропіл-3-(1-16-1 В)-1- 82-1 гідроксіетиліімідазо|1,2-а|піридин-3- « хх іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід
М-М как: он г
М ню (в
М-циклопропіл-3-(1-(6-МК15)-1- 82-2 гідроксіетиліімідазо|1,2-а|піридин-3- с хх іл)-1 Н-піразол-4-іл)-4-метилбензамід
М-М |. у, ка: "он
АЖ
М
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ах вк ит М-циклопропіл-4-метил-3-|1-(1-метил- 84 я 1Н-піразол-4-іл)-1Н-піразол-4- іл|бСензамід
Ще
З ї
КЕ вв се М, ре
Гор в я М-циклопропіл-3-(1-(7-(2- 85 --б метоксіетоксі)імідазо|1,2-а|піридин-3- ту Н . . -
Кк й іл|-1 Н-піразол-4-ілу-4-метилбензамід
І й
К
: і «7
ІЗ я о с
Ся г й її ше: а. М-циклопропіл-3-(1-17- іш метоксіїмідазо(|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-
Ат піразол-4-іл)-4-метилбензамід
М ее бод ї -
Кк дв вк я, сх ях
ЩЕ М-циклопропіл-3-(1-(5Н, 6Н, 7Н, 8Н- 87 ши імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл)-1 Н-піразол- я 4-іл)-4-метилбензамід
У й вх ДЖ оеж
Мн М
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури
СІ г
Що шосте гей В
Ж й ї М-циклопропіл-4-метил-3-11-(2-(1 Н- 88 «тв піразол-1-іл)-1,3-тіазол-5-іл|-1 Н- - піразол-4-іл)бензамід я:
Уокві їх жк о р ях Май я 7 іє М-циклопропіл-3-11-(2- «В (гідроксиметил)-1,3-тіазол-4-іл|-1 Н- р-я піразол-4-іл)у-4-метилбензамід
КО; их
КК во шк Й .
Її Щі і: М-циклопропіл-4-метил-3-11-(5-(2- щі метилпропан-2-сульфоніл)-4Н, 5Н, ня й 6Н, 7Н-піразоло|1,5-а|піразин-З-іл|-
ОЗ хе 1Н-піразол-4-іл)ібензамід
Св сем З ре х й х й шуй я мае й М-циклопропіл-3-(1-16- 91 я метоксіїмідазо(|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н- їй піразол-4-іл)-4-метилбензамід ве дей
Моди в дних с й
А по
ЕООВЖУ
«б ре є
ОО в М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- шен дея (6-(1-(оксетан-3-іл)піперидин-4- 92 Е Ка Кя вн. . .
А й іліімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-1 Н-
З д- піразол-4-іл)бензамі
ЕС нку р д мем мл
Ко
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури ль шк кое у
Н Н х пе си ЖМехе . ше ШИ: р М-циклопропіл-Б-Г1-(6-/1- 93 Бай яв Ідиметилкарбамоїл)метилі|піперидин- ке м. В: 4-ілумідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-
Ел піразол-4-іл|І-2-фтор-4-метилбензамід
М-х Бе ня р що шк с с во сп у .
ЩЕ й 2 М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6-14- 94 яв я фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7- кч кох Я метоксіїмідазо(|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-
Кен одюжккниХ, . . - с я піразол-4-іл|-4-метилбензамід ре соя , са
МУ ді «і ув г я, і
Кеш й
Її У М-Циклопропіл-5-І11-(6-
КУ ї І і диметиламінометил-7-метоксі-
ЕЬ імідазої| 2-а|піридин-З-іл)- -піразол-
Же 4-іл|- 2-фтор-4-метил-бензамід пе шшй ев ШИ
Ох у М-Циклопропіл-5-11-Г7-етокси-6-(4- кт де фтор-1-метил-піперидин-4-іл)- с Ве й імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол- я с оедкннИЙ . - що Кі 4-іл).2-фтор-4-метил-бензамід
Есе НИ в щ да
У
ЕЕ шо Н шк Ше ; М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- 97 не К (6-(1-метил-азетидин-З-іл) імідазо|1,2- ль іч М: а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)у- ; ШИ бензамід
Ач чес 1
Таблиця 1:
Нижче наведені типові сполуки винаходу, які можуть бути одержані за допомогою загальних схем синтезу, прикладів і відомих способів в даній галузі техніки
Приклад Структура Назва структури
Що сю кОЯ що М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-
Щ ц - - . ве -к що (6-КА)-1-метил-піролідин-З-іл)-
Її їх і. імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-
З р 4-ілу-бензамід щ-м ЧК,
І Я кове зебх «Вк, к: .
НН М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1- не рЯщи І6-((5)-1-метил-піролідин-3-іл)- не х і імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-
З Ки 4-ілу-бензамід ве КУ
З 2
БО У ген ож небі Н
ОО г М-Циклопропіл-2-фтор-5-11-І(6-(4- 100 св Ба фтор-1-метил-піперидин-4-іл)-7- ї Е ії Е; метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- к.з От імідазол-4-ілу-4-метил-бензамід м. Б
Ше Шо хЕ
Кая нн фо У М-Циклопропіл-5-(1-(6-(1-етил-4- 101 пет я фтор-піперидин-4-іл)-7-метоксі- ї т (ОО імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|-1 Н-піразол- вк Мен - -
Ди; 7 4-іл).2-фтор-4-метил-бензамід ке Кая з дай або їх фармацевтично прийнятні солі.
В одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до будь-якої із сполук, зазначених в
Таблиці 1 вище, і їх фармацевтично прийнятних солей.
Для всіх сполук, описаних вище в цій заявці, у випадку, якщо термінологія не збігається зі структурою, слід розуміти, що сполука характеризується структурою. Для сполук з стереогенними центрами структури показують абсолютну стереохімію.
Винахід також відноситься до лікарських препаратів, що містять як активну речовину одну або декілька запропонованих сполук або їх фармацевтично прийнятні похідні, необов'язково в поєднанні з відомими наповнювачами і/або носіями.
Запропоновані сполуки також включають їх ізотопно-мічені форми. Пропонована ізотопно- мічена форма активної речовини комбінації ідентична вказаній активній речовині, за винятком того факту, що один або декілька атомів зазначеної активної речовини були замінені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа зазначеного атома, який зазвичай зустрічається в природі. Приклади комерційно поширених ізотопів, які можуть бути введені в активну речовину пропонованої комбінації відповідно до встановлених процедур, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню,
фосфору, фтору і хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 790, 120, 19М, 180, 170, ЗР, З2Р, 855, 8, Її 560 відповідно. Передбачається, що активна речовина пропонованої комбінації, її проліки або їх фармацевтично прийнятні солі, які містять один або декілька з вищезазначених ізотопів і/або інших ізотопів інших атомів, входять в обсяг даного винаходу.
Винахід включає використання будь-яких сполук, описаних вище, що містять один або кілька асиметричних атомів вуглецю, які можуть зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. Ізомери повинні визначатися як енантіомери і діастереомери. Всі подібні ізомерні форми цих сполук включені в даний винахід. Кожен стереогенний вуглець може мати К або 5 конфігурацію або комбінацію конфігурацій.
Деякі із запропонованих сполук можуть існувати в більш ніж одній таутомерній формі.
Винахід включає способи, що використовують всі подібні таутомери.
Всі терміни, використовувані в даному описі винаходу, якщо не вказано інакше, слід розуміти в їх звичайному значенні, відомому з рівня техніки. Наприклад, "Сі-є алкокси" являє собою С'і-є алкіл з кінцевим атомом кисню, такий як метокси, етокси, пропокси, бутокси. Всі алкільні, алкенільні і алкінільні групи слід розуміти як розгалужені або нерозгалужені, якщо це можливо структурно і якщо не вказано інакше. Іншими більш конкретними термінами є:
Термін "алкіл" відноситься як до розгалужених, так і до нерозгалуженим алкільних груп. Слід розуміти, що будь-який комбінаційний термін, який використовує префікс "алк" або "алкіл", відноситься до аналогів згідно з наведеним вище визначенням "алкіл". Наприклад, такі терміни, як "алкокси", "алкітіо" відносяться до алкільних груп, пов'язаних з другою групою через атом кисню або сірки. "Алканоїл" відноситься до алкільної групи, зв'язаної з карбонільною групою (0-0).
Слід розуміти, що якщо М не заміщений, то це МН. Використовуваний тут термін "азот" і "сірка" включає будь-яку окиснену форму азоту і сірки і кватернізовану форму будь-якої азотистої основи. Наприклад, для -5-С:1-є алкільного радикала, якщо не вказано інакше, слід розуміти так, що він включає -5(0)-С.-в алкіл і -5Х0)2-С:-валкіл.
Термін "Сз-окарбоцикл" або "Сз-оциклоалкіл" відноситься до неароматичного 3-10-членного (але краще 3-6б-ч-ленного) моноциклічного карбоциклічноголдиклоалкільного радикалу або
Зо неароматичного 6-10-ч-ленного конденсованого біциклічного, місткового біциклічного або спіроциклічного карбоциклічного радикалу. Карбоциклічне/циклоалкільне кільце Сз-ло може бути або насиченим, або частково ненасиченим, а карбоциклічне/циклоалкільне кільце може бути приєднане будь-яким атомом циклу, що призводить до створення стабільної структури.
Необмежувальні приклади 3-10-членних моноциклічних карбоциклів/циклоалкільних кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептаніл, циклогептеніл і циклогексанон. Необмежувальні приклади 6-10-членних конденсованих біциклічних карбоциклічних/циклоалкільних радикалів включають біциклоЇ3.3.0|октан, біцикло|4.3.О|нонан і біцикло|4.4.О|деканіл и (декагідронафталініл).
Необмежувальні приклади 6-10-ч-ленних місткових біциклічних карбоциклічних радикалів включають біцикло(2.2.2|гептаніл, біцикло|2.2.2|октаніл і біциклоЇ3.2.1|октаніл. Необмежувальні приклади 6-10-членних спіроциклічних карбоциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, спіро|3,З|)гептаніл, спіроЇЗ,4|октаніл і спіроїЇ4 4) гептаніл.
Термін "арил" відноситься до ароматичних вуглеводневих кілець, що містять від шести до десяти атомів вуглецю в кільці. Термін арил включає моноциклічні кільця і біциклічні кільця, де щонайменше одне з кілець є ароматичним. Необмежувальні приклади Св-о арилів включають феніл, інданіл, інденіл, бензоциклобутаніл, дигідронафтил, тетрагідронафтил, нафтил, бензоциклогептаніл і бензоциклогептеніл.
Термін "гетероцикл" відноситься до стабільного неароматичного 4-8-членного моноциклічного гетероциклічного радикалу або стабільного неароматичного 6-11-членного конденсованного біциклічного, місткового біциклічного або спіроциклічного гетероциклічного радикалу. 5-11-членний гетероцикл складається з атомів вуглецю і одного або декількох, переважно від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з атомів азоту, кисню і сірки.
Гетероцикл може бути або насиченим, або частково ненасиченим. Необмежувальні приклади неароматичних 4-8--ленних моноциклічних гетероциклічних радикалів включають тетрагідрофураніл, азетидин, піролідиніл, піраніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-1л6-тіоморфолініл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і азепін. Необмежувальні приклади неароматичних 6-11--ленних конденсованих біциклічних радикалів включають октагідроіндоліл, октагідробензофураніл і октагідробензотіофеніл. Необмежувальні приклади неароматичних 6-11-ч-ленних місткових біциклічних радикалів включають 2- 60 азабіцикло|2.2.1|)гептаніл, З-азабіцикло |3.1.0) огексаніл і З-азабіцикло 1І3.2.1| октаніл.
Необмежувальні приклади неароматичних 6-11--ленних спіроциклічних гетероциклічних радикалів включають 7-азаспіро|З3,З|гептаніл, 7-спіроЇЗ3,Я|октаніл і 7-азаспіро|З,4|октаніл.
Термін "гетероарил" означає ароматичний 5-6--ленний моноциклічний гетероарил або ароматичне 7-11--ленне гетероарил-біциклічне кільце, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, в якому гетероарильне кільце містить 1-4 гетероатомів, таких як М, О і 5.
Необмежувальні приклади 5-6--ленних моноциклічних гетероарильних кілець включають фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, піразоліл, піроліл, імідазоліл, тетразоліл, триазоліл, тієніл, тіадіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл і піриніл.
Необмежувальні приклади 7-11-членних гетероарил-биіциклічних гетероарильних кілець включають бензімідазоліл, хінолініл, дигідро-2Н-хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, індазоліл, тієно|2,3-дІпіримідиніл, індоліл, ізоіїндоліл, бензофураніл, бензопіраніл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, дигідроіндоліл, азаіндоліл, бензотіазоліл, бензпіроліл, бензпіразоліл, піридопіразоліл, дигідробензофураніл, бензотієніл, бензодіоксаніл, дигідробензо|1 4|діоксаніл і бензо|/1,З|діоксоліл.
Використовуваний тут термін "гетероатом" означає атоми, відмінні від вуглецю, такі як О, М і
З.
Термін "галоген", який використовується в даному описі, означає бром, хлор, фтор або йод.
Визначення "галогеновані", "частково або повністю галогеновані" частково або повністю фторований; "заміщений одним або декількома атомами галогену" включають, наприклад, моно-, ди- або тригалогенпохідні на одному або декількох атомах вуглецю. Для алкілу необмежувальним прикладом буде -«СНаСНЕ», -СЕз і тощо.
Кожен алкіл, арил, циклоалкіл/карбоцикл, гетероцикл або гетероарил або їх аналоги, описані в даній заявці, слід розуміти як необов'язково частково або повністю галогеновані.
Пропоновані сполуки являють собою тільки ті, які вважаються "хімічно стабільними", що слід мати на увазі спеціалістам в даній галузі техніки. Наприклад, сполука, яка буде мати "вільну валентність" або "карбаніон", не є сполуками, передбаченими способами винаходу, розкритими в даній заявці.
Винахід включає фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І). "Фармацевтично прийнятна похідна" відноситься до будь-якої фармацевтично прийнятної солі або складного
Зо ефіру або будь-якого іншого сполуки, що при введенні пацієнту здатна отримати (прямо чи опосередковано) сполуку, корисну для винаходу, або фармакологічно активний метаболіт або їх фармакологічно активний залишок. Під фармакологічно активним метаболітом слід розуміти будь-яку запропоновану сполуку, здатну метаболізуватися ферментативно або хімічно. Це включає, наприклад, гідроксильовані або окиснені похідні пропонованих сполук.
Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади відповідних кислот включають соляну, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-п-сульфокислоту, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін- 2-сульфокислоту «(І бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлева кислота, самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можуть бути використані при одержанні солей, корисних як проміжні сполуки при одержанні сполук і їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Солі, одержані з відповідних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужноземельних металів (наприклад, магнію), амонію і М-(С1-С4алкіл) 4 солі.
Крім того, в обсяг винаходу входить застосування проліків заявлених сполук. Проліки включають ті сполуки, які після простого хімічного перетворення модифікуються для одержання пропонованих сполук. Прості хімічні перетворення включають гідроліз, окиснення і відновлення.
Зокрема, коли проліки вводять пацієнту, проліки можуть перетворюватися в сполуки, розкриті вище, тим самим забезпечуючи бажаний фармакологічний ефект.
Сполуки формули | можуть бути одержані з використанням загальних методів синтезу, описаних нижче, які також складають частину винаходу.
ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ
Перелік скорочень обра 00 Дибензилідевнацетон./7/:///::(и4иССССС777771 1.1"-біс(ідифенілфосфіно)фероцен екв. 17 еквівалени)їдГ/////77777777771 гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М, М'.М'-тетраметил-уронію
ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИ СИНТЕЗУ І СИНТЕЗ ПРОМПКНИХ СПОЛУК
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані способами и прикладами, представленими нижче, і способами, відомими спеціалістам в даній галузі техніки. В кожному із наведених нижче прикладів, групи Б'-Щ/ мають значення, визначені вище для загальної формули І, якщо не зазначено інакше.
Оптимальні умови реакції і час реакції можуть варіюватися в залежності від конкретних використовуваних реагентів. Якщо не зазначено інакше, спеціаліст в даній галузі може легко вибрати розчинники, температури, тиск та інші умови реакції. Окремі методики наведені нижче.
Проміжні сполуки, використовувані в синтезі нижче, є в продажу, або їх легко можна одержати способами, відомими спеціалістам в даній галузі. Хід реакції можна регулювати за допомогою традиційних методів, таких як тонкошарова хроматографія (ТШХ) або рідинна хроматографія високого тиску, мас-спектрометрія (ВЕРХ-МСОС). Проміжні сполуки і продукти можуть бути очищені відомими в даній галузі техніки способами, включаючи колонкову хроматографію,
ВЕРХ, препаративну ТШХ або препаративну ВЕРХ.
Проміжні сполуки
Синтез 5-трет-бутилсульфаніл-піридин-2-іламіну (1-1) в Маюн, до ж
МКС р
До суміші 5-бром-піридин-2-іламіну (300 мг, 1.73 ммоль) в ДМСО (3 мл) додають 2-метил-2- пропантіолат натрію (388 мг, 3.47 ммоль) і МаонН (35 мг, 0.87 ммоль). Суміш дегазують Аг протягом 20 хв. До реакційної суміші додають І -пролін (100 мг, 0.870 ммоль) і Си! (330 мг, 1.73 ммоль) і реакційну суміш нагрівають до 120 "С протягом 12 год. в запаяній трубці. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, виливають в льодяну воду, і екстрагують
Ес (2х). Розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням 200 мг сирого 5-трет- бутилсульфаніл-піридин-2-іламіну (І-1), який використовували без додаткового очищення.
Синтез 5-трет-бутилсульфаніл-піразоло|1,5-а|піридину (І-2) ср тоди и ІЧ ес ен с
КА ї жк Коба кана нн нн ов в І з и ОН одер ОРЕ бя Т ме Же Не
До перемішуваного розчину 5-бром-піразоло|1,5-а|Іпіридину (2.0 г, 10.1 ммоль) в ОМЕ (30 мл), при 0 "С, додають біс(триметилсиліл)амід літію у вигляді ТМ розчину в ТГФ (24 мл, 25 ммоль). В іншій колбі, об'єднують ацетат паладію(ії) (227 мг, 1.01 ммоль) і аррі (2.0 г, 3.6 ммоль)
Зо в ОМЕ (30 мл) і перемішують при кімнатній температурі протягом 10 хв. Два розчини потім об'єднують при кімнатній температурі, і обробляють 2-метил-2-пропантіолом (2.0 г, 22 ммоль).
Реакційну суміш нагрівають до 90 "С і перемішують протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розводять водою, і екстрагують ЕОАсС (2х). Органічний шар промивають соляним розчином, сушать над Маг50О5», і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 1 г 5-трет-бутилсульфаніл-піразоло|1,5-а|піридину (1-2).
Синтез 6-(оксетан-3-ілсульфаніл)-імідазо|1,2-а|піридину (1-3)
І 130 оС, тм З
І-3
Суміш 6-йод-імідазо(|(1,2-а|Іпіридину (800 мг, 3.30 ммоль), йодиду міді (62 мг, 0.33 ммоль), карбонату цезію (2.1 г, 6.6 ммоль), ММР (8 мл), і оксетан-З3-тіолу (325 мг, 3.6 ммоль) продувають
М2 і герметизують в реакційній пробірці під впливом мікрохвильового випромінювання. Суміш нагрівають при 130 С протягом 30 хв в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, фільтрують через целіт, і прополощують ЕАСс.
Фільтрат розводять водою, і екстрагують ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать над Маг5О»:, фільтрують, і концентрують при зниженому тиску.
Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 283 мг 6-(оксетан-3-ілсульфаніл)-імідазо|1,2-а|піридину (1-3).
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням комерційно доступних вихідних речовин:
Трет-бутил 3-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-ілсульфаніл)-азетидин-1-карбонової кислоти (1-4)
Синтез 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазолу (1-5) що
М її
А Неї ни ! Ф- - - -ь» --тлвшяхх- -єат» Х меон о НС НОЇ, ІРОН М дос й х
І-5-1 І-5
До 4н. НСЇІ в діоксані (7.3 мл, 29 ммоль) при 0 "С повільно додають циклопропанкарбонітрил (1 мл, 13.5 ммоль) у вигляді розчину в безводному метанолі (1.2 мл). Суміш перемішують між 0- 5"С протягом З год., протягом яких утворюється осад. Суміш нагрівають до кімнатної температури і розчин концентрують при зниженому тиску. Додають МТВЕ (10 мл), і суміш перемішують протягом декількох хвилин, потім фільтрують з одержанням 783 мг складного метилового ефіру циклопропанкарбоксімідної кислоти НС (1-5-1).
До перемішуваної суспензії І-5-1 (0.50 г, 3.9 ммоль) в ізопропанолі (2.0 мл) додають (2,2- диметоксі-етил)у-метил-амін (0.50 мл, 4.0 ммоль). Суміш стає майже однорідною; потім утворюється желатиновий осад. Суміш нагрівають до 80 "С протягом 4 год., потім їй дають охолонути до кімнатної температури і перемішують протягом ще 12 год. Потім додають концентрований НСІ (1.1 мл, 13 ммоль) і суміш нагрівають до 80 "С протягом 45 хв. Суміш охолоджують до кімнатної температури, і виливають в насичений водний розчин МансСоз (20 мл). Суміш екстрагують ЕОАсС (Зх) і органічний шар промивають соляним розчином, сушать над
Маг5О», фільтрують, і концентрують з одержанням 212 мг 2-циклопропіл-1-метил-1Н-імідазолу (І-5).
Синтез 3-бром-6-(оксетан-3-ілсульфаніл)-імідазо|1,2-а|піридину (І-6)
Гесаня Я ву Я
Аоей мах и ние ся Хлороформо 8 4
Ме
До перемішуваного розчину І-3 (242 мг, 1.20 ммоль) в хлороформі (4.2 мл) додають МВ5 (208 мг, 1.20 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв і потім концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 294 мг 3-бром-6- (оксетан-3-ілсульфаніл)-імідазо|1,2-а|піридину (1-6).
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-4: складного трет-бутилового ефіру 3-(3-бром-імідазо(1,2-а|піридин-6-сульфоніл)-азетидин-1- карбонової кислоти (1-7)
Зо Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-17:
З-Бром-6-(морфолін-4-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридину (1-8)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-18:
З-Бром-6-метансульфоніл-імідазо|1,2-а|піридину (1-9)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-20:
З3-Бром-б-трет-бутилсульфаніл-імідазо|1,2-а|піридину (І-10)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-23:
З-Бром-5-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-піразоло|1,5-а|піридину (1-11)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-16:
З-Бром-5-етансульфоніл-піразоло|1,5-а|піридину (І-12)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-19:
З-Бром-6-(4-метил-піперазин-1-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридину (І-13)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-5: 5-Бром-2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазолу (І-14)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-32:
З3-Бром-6-(11-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-1-метил-етилі-імідазо|1,2-а|Іпіридину (1-15)
Синтез 5-етансульфоніл-піразоло|1,5-а|піридину (І-16) ще 7 ких о щ панни дання є Павла "В вцетонидия я Коня І маю,
Мб; 0 дМфА АСМ Вода ва ів яд | - ве Го пов ее ци М ВОД НМ ЕЕ Її а нн ней пас
Вб ь-а ів
До перемішуваного розчину етилсульфаніл-піридину (5.0 г, 36 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл), при 0"С, додають 2,4-ди-нітрофенілгідроксиламін (ОМРН) (7.0 г, 35 ммоль) декількома порціями. Реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і потім нагрівають до 40 "С протягом 15 год. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску з одержанням 5.0 г 4-етилсульфаніл-2Н-піридин-1-іламіну (1-1 6-1).
До перемішуваного розчину сирого 1-16-1 (5.0 г, 32 ммоль) в ДМФА (50 мл), охолодженого до 0 "С, додають КоСОз (4.0 г, 29 ммоль). До реакційної суміші додають, по краплях, етилпропіонат (3.0 г, 29 ммоль) і реакційну суміш повільно нагрівають до КТ. Через 2 год., реакційну суміш розводять водою і екстрагують ЕАс (Зх). Об'єднаний органічний шар концентрують при зниженому тиску з одержанням 2.0 г сирого складного етилового ефіру 5-етилсульфаніл- піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонової кислоти (І-16-2).
До перемішуваного розчину 1-16-2 (1.0 г, 4.0 ммоль) в суміші ацетонітрилу (5.0 мл) і води (10.0 мл), охолоджують до 0 С, додають гідрохлорид рутенію(І) (826 мг, 4.0 ммоль) і метаперіодат натрію (2.0 мг, 9.0 ммоль). Через 30 хвилин, реакційну суміш розводять водою і екстрагують ЕІОАСс, органічний шар концентрують при зниженому тиску з одержанням 500 мг сирого складного етилового ефіру 5-етансульфоніл-піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонової кислоти (І-16-3).
До перемішуваного розчину сірчаної кислоти (2.0 г) в воді (4.0 мл), при 0 "С, повільно додають 1І-16-3 (1.0 г, 3.б ммоль). Реакційну суміш перемішують при 90 "С протягом 2 год., потім охолоджують до кімнатної температури. Значення рН суміші встановлюють на нейтральне шляхом додавання 2н. розчину Маон і потім екстрагують ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари
Зо промивають соляним розчином, сушать над Маг25О5, і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 298 мг 5-етансульфоніл-піразоло|1,5-а|піридину (І-16).
Синтез 6-(морфолін-4-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридину (1-17)
З
Ве о ФІ
Уч в, ИЙ с ж уто о у Со акти
НМ М (о! за
І-17
Суміш бромацетальдегід діетилацеталю (383 мкл, 2.50 ммоль) і водн. 2М розчину НСІ (1.4 мл, 2.7 ммоль) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш потім нагрівають до 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують до 5 "С і значення рН суміш встановлюють на рН 8 шляхом додавання твердого бікарбонату натрію. До реакційної суміші додають 5-(морфолін-4-сульфоніл)-піридин-2-іламін (300 мг, 1.2 ммоль) і одержаний в результаті розчин нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. Суміш концентрують при зниженому тиску і розводять ЕОАс (10 мл). Суміш піддають впливу ультразвуку і фільтрують. Фільтрат концентрують при зниженому тиску і одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 165 мг 6-(морфолін-4-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридину (І-17).
Наступні проміжні сполуки синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням комерційно доступних речовин: 6б-Метансульфоніл-імідазо|1,2-а|піридин (І-18) 6-(4-Метил-піперазин-1-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридин (І-19)
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням 1-1: б-трет-бутилсульфаніл-імідазо|1,2-а|піридин (1-20)
Синтез складного трет-бутилового ефіру 3-(імідазо|/1,2-а|піридин-6-сульфоніл)-азетидин- 1- карбонової кислоти (1-21) с: Пн Вау на дій ей, ОЙ ення ца ния АСМ. вода у на шві 5 ва ва
До перемішуваного розчину 1-4 (480 мг, 1.6 ммоль) в суміші ацетонітрилу (20 мл) і води (10 мл), при кімнатній температурі, додають гідрохлорид рутенію(І) (19 мг; 0.1 ммоль) і метаперіодат натрію (2.0 г, 9.4 ммоль). Через 1 год., реакційну суміш екстрагують ЕЮАс (ЗХ), промивають соляним розчином, сушать над М52504, і концентрують при зниженому тиску.
Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 100 мг складного трет-бутилового ефіру 3-(імідазо|1,2-а|піридин-6-сульфоніл)-азетидин-1- карбонової кислоти (1-21).
Наступну проміжну сполуку синтезують згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки вище, з використанням 1-10:
З-Бром-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин (І-22)
Наступну проміжну сполуку синтезують згідно зі способом, описаним для проміжної сполуки вище, з використанням 1-2 5-(2-Метил-пропан-2-сульфоніл)-піразоло|1,5-а|піридин (І-23)
Синтез 3-бром-7-метокси-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|-піридину (1-24)
Вони нн, Як в. об ЯН со а дтеожо, вве
Й й вною | РОасдх
Маснвх; діоксин ва ва і і і щ. окт звсов. Се ноН, маг. Що мах, ск и
МОЖ ОО шення слой дме Свині ше я ав 5 й вва ія на
До перемішуваного розчину 4-метоксипіридин-2-іламіну (15 г, 121 ммоль) в оцтовій кислоті
Зо (490 мл), при кімнатній температурі, повільно додають бром у вигляді 1М розчину в оцтовій кислоті (120 мл, 120 ммоль). Через 1.5 год., реакційну суміш фільтрують і зібрану тверду речовину розчиняють в ЕОАс. Суміш промивають насиченим Мансо», а потім водою і потім соляним розчином. Органічний шар сушать над безводним Маг5О4, фільтрують, і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням 15.1 г 5-бром-4-метоксипіридин-2-іламіну (І- /24-1).
До перемішуваного розчину І-24-1 (15 г, 74 ммоль) в 4:11 суміші етанол-вода (150 мл) додають водний розчин хлорацетальдегіду (5595 водний розчин, 15 мл, 88.7 ммоль) з наступним додаванням твердого МансСоОз (7.4 г, 89 ммоль). Одержаний в результаті розчин нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 год., потім охолоджують до кімнатної температури, розводять водою, і екстрагують ЕІЮАс (2х). Об'єднаний органічний шар сушать над безводним Маг5О», фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 10.6 г 6-бром-7- метоксі-імідазо (1,2-а|Іпіридину (І-24-2).
До перемішуваної суспензії І-24-2 (13 г, 56 ммоль) в 1,4-діоксані (360 мл) додають МаоїВи (6.6 г, 69 ммоль) і 2-метил-2-пропантіол (7.74 г, 85.9 ммоль). Одержану в результаті суміш дегазують Аг протягом 5 хв, потім обробляють РІ(ОАс)» (250 мг, 1.14 ммоль) і дррі (760 мг, 1.37 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 90 "С протягом 12 год., потім охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Фільтрат розводять водою і екстрагують ЕЮАс (Зх). Об'єднаний органічний шар промивають водою, а потім соляним розчином, потім сушать над безводним
Ма?5О», фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з одержанням 10.4 г б-трет-бутилсульфаніл-7-метоксі- імідазо|1,2-а|піридину (І-24-3).
До перемішуваного розчину 1І-24-3 (6.0 г, 25 ммоль) в 1:1 суміші Меон: вода (60 мл), при 0 "С, додають Охопеф (47 г, 76 ммоль). Одержаній в результаті суміші дають перемішатися при нагріванні до кімнатної температури протягом 1 год. Суміш фільтрують і фильтрувальний шар промивають ЕОАс. Значення рН об'єднаного фільтрату встановлюють на нейтральне шляхом додавання насиченого розчину МанНсо», потім екстрагують ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивають водою, сушать над безводним Маг5О», фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 6.0 г 7-метокси-6-(2-метил-пропан-2 сульфоніл) імідазолі/1,2-а|піридину (І-24-4).
До перемішуваного розчину 1І-24-4 (6.0 г, 18.6 ммоль) в ДМФА (30 мл) додають МВ5 (3.3 г, 18.6 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім розводять водою і екстрагують ЕЮАбс. Органічний шар промивають водою (4х), потім соляним розчином, потім сушать над безводним Ма»5О4, фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 5.5 г З-бром-7-метокси-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|(1,2- а|піридину (1-24).
Синтез метиламіду З-бром-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти (І-25)
ОО В в ЕБМ. ДМА в
Ве В нм-85
До перемішуваного розчину 3-бром-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-карбонової кислоти (130 мг, 0.540 ммоль) в ДМФА (2.1 мл), при кімнатній температурі, додають ЕМ (376 мкл, 2.7 ммоль), а потім розчин метиламіну в ЕЮН (33 мас. 9», 101 мг, 1.1 ммоль), ії НАТО (308 мг, 0.81 ммоль).
Зо Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год., потім розводять водою і екстрагують ЕЮАс (Зх). Органічний шар промивають водою, а потім соляним розчином, потім сушать над Маг25О»., фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 83 мг метиламіду 3-бром-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти.
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням комерційно доступного аміну:
Диметиламід 3-бром-імідазо(|1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти (І-26)
Синтез аміду 5-бром-тіазол-2-карбонової кислоти (1-27) т Н.М 20 0.50 Т
Т я МНУ- -к 5 М 5 М )- - Вг
Вг
І-27
До перемішуваного розчину складного етилового ефіру 5-бром-тіазол-2-карбонової кислоти (100 мг, 0.42 ммоль) додають 7М розчину аміаку в Меон (3.0 мл, 21 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 80 "С протягом 12 год. в запаяній трубці, потім охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску з одержанням 88 мг аміду 5-бром-тіазол-2- карбонової кислоти (1-28).
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням комерційно доступного аміну:
Метиламід 5-бром-тіазол-2-карбонової кислоти (І-29)
Синтез 3-бром-6-(1-(трет-бутил-диметил-силанілоксі)-етилі-імідазо(1,2-а|Іпіридину (І-30) ух Адель твривсї
У : ї печі щч Мк іу т ши я Ша. дмедідхм е ! лев ін мі кий
І шк ШИН
ЛЕ плпвовогь Ще
Н і воза
СО ва Ме
До перемішуваного розчину 6-йод-імідазо|1,2-а|піридину (3.8 г, 16 ммоль) в ТГФ (204 мл) при -207С додають іІРгМаСІ " ГІС! у вигляді 1.3 М розчину в ТГФ (14.5 мл, 18.8 ммоль). Після перемішування протягом 20 хв, додають розчин 5М ацетальальдегіду в ТГФ (4.1 мл, 20 ммоль).
Реакційну суміш перемішують протягом 5 хв при -20 "С і потім холодну ванну видаляють і суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 1.5 год., реакційну суміш розводять насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 мл), потім концентрують при зниженому тиску.
Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 2.1 г 1-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл-етанолу (1-30-1).
Суміш 1І-30-1 (3.0 г, 18.5 ммоль), ТВОМЗСЇ (4.0 г; 27 ммоль), і імідазолу (2.0 г, 30 ммоль) розчиняють в 9:11 суміші ДМФА:ДХМ (60 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З год., потім концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 4.26 г 6-(1-(трет-бутил-диметил-силанілоксі)-етилі|-імідазо|1,2-а|Іпіридину (І-30-2).
До перемішуваного розчину 1І-30-2 (4.3 г, 15 ммоль) в хлороформі (55 мл), при кімнатній температурі, додають МВ5 (2.7 г, 15 ммоль). Через 25 хв, реакційну суміш розводять насиченим розчином МанНСОз і екстрагують ЕОАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать над безводним Ма»5Ої, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 5.3 г х 3-бром-6-(1- (трет-бутил-диметил-силанілоксі)-етилі|-імідазо|(1,2-а|піридину (І-30).
Наступну проміжну сполуку синтезують за аналогією зі способом, описаним вище, з використанням комерційно доступного альдегіду:
З3-Бром-6-Ктрет-бутил-диметил-силанілокси)-(тетрагідро-піран-4-іл)-метилі-імідазо|1,2- а|піридину (І-31)
Синтез 2-Імідазо|1,2-а|піридин-6-іл-пропан-2-олу (І-31) се я й ся о / ще. іш ле Ак р.
В ши КИ щх Ба їм
До перемішуваного розчину 1-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл-етанону (710 мг, 4.4 ммоль) в ТГФ (35 мл), при -78 "С, додають МемоВг у вигляді розчину в ТГФ (ЗМ, 1.6 мл, 4.8 ммоль). Суміші
Зо дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Суміш потім гасять насиченим розчином МНаСІ, екстрагують ЕТОАс (Зх), і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 576 мг 2- імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл-пропан-2-олу (1-31).
Синтез 6-11-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-1-метил-етил|і-імідазо|1,2-а|піридину (І-32) вк твоме В
Хот нс. Ме ах
До перемішуваного розчину І-31 (467 мг, 2.70 ммоль) в ТГФ (6.0 мл), при кімнатній температурі, додають, по краплях, КНМО5 у вигляді розчину в толуолі (0.5 М, 5.3 мл, 2.6 ммоль). До цієї суміші додають розчин ТВОМЗСЇІ (400 мг, 2.65 ммоль) в ТГФ (4 мл). Через 1.5 год., реакційну суміш розводять водою і екстрагують Е(Ас (Зх). Органічний шар промивають соляним розчином, сушать над Ма»5О»4, фільтрують, і концентрують. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 400 мг 6-(1-(трет- бутил-диметил-силанілокси)-1-метил-етил|і-імідазо|1,2-а|піридину (І-32).
Синтез З3-бром-5-(2-метил-пропан-2-сульфініл)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразину (І-
З3 ) й сов пеппнтюнннтянтнтякакнннннннднннння А хек рН х «Я дхм М я в й-- МЕ Ву 5
До суміші гідрохлориду 3-бром-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразину (0.90 г, 3.8 ммоль) і триетиламіну (2.3 г, 22.6 ммоль) в безводному дихлорметані (20 мл), при 0 "С, додають 2- метил-пропан-2-сульфінілхлорид (1.3 г, 9.4 ммоль). Після перемішування протягом 16 год., реакційну суміш розводять водою (5 мл) і екстрагують ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушать (Маг250О04), фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 0.9 г 3-бром-5-(2-метил-пропан-2- сульфініл)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразину (І-33).
Синтез З3-бром-5-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразину (І- 34) а ОЙ их пе я РНА ву: ШІ т о й п я ія -й З й р дим м - кт в 3-34
До розчину 1-33 (0.9 г, 2.9 ммоль) в безводному ДХМ (20 мл) додають тсРВА (0.76 г, 4.4 ммоль). Після перемішування протягом 16 год., додають насичений водний сульфіт натрію (2 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин. Реакційну суміш потім екстрагують ДХМ (3 х 20 мл) і об'єднані органічні екстракти сушать (Маг5054), фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 0.7 г 3-бром-5-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5- а|піразину (І-34).
Синтез 3-бром-7-(2-метоксіетоксі)імідазо|1,2-а|піридину (1-35) в,
Би облвц С як в ї ом кі МНЕ дев вка ма дме нн шк под й тя и ше ве 1355 55
До перемішуваного розчину 2-хлор-4-нітро-піридину (8.0 г, 50 ммоль) в 2-метоксиетанолі (9.9 мл, 130 ммоль), при 0 "С, додають КОЇ-Ви (6.2 г, 55 ммоль) декількома порціями. Після додавання, реакційну суміш перемішують при температурі оточуючого середовища протягом З
Зо год. Реакційну суміш розподіляють між ДХМ і водою, і потім шари розділяють. Водний шар екстрагують ЕІЮАс (2х) і об'єднаний органічний шар промивають соляним розчином, сушать над безводним М9505, і концентрують при зниженому тиску з одержанням 5.2 г 2-М(2-хлор-4- піридил)окс|етанолу (І-35-1), який використовують на наступних стадіях без додаткового очищення.
Суміш 1І-35-1 (2.9 г, 15 ммоль), Раз(аба)з (0.28 г, 0.31 ммоль), і Х-Рпоз (0.29 г, 0.62 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл) дегазують аргоном протягом 10-15 хв. До цієї суміші додають, по краплях, розчин ГІНМО5 в ТГФ (32.5 мл, 32.6 ммоль, 1М). Одержану в результаті суміш потім нагрівають до 60 "С. Через 18 год., реакційну суміш охолоджують до КТ і додають 1М НС (20 мл, 20 ммоль). Одержаний в результаті розчин промивають МТВЕ (50 мл) і органічний шар відокремлюють. Водний шар роблять основним до значення рН 11 шляхом додавання ЄМ водного розчину Маон, і потім екстрагують ЕЮАс (Зх). Об'єднаний органічний шар промивають водою, сушать над безводним Мо50О5, і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2.1 г 2-К2-аміно-4-піридил)оксД|етанолу (І-35-2), який використовують на наступних стадіях без додаткового очищення.
До перемішуваного розчину 1-35-2 (4.0 г, 24 ммоль) в ТГФ (40 мл) додають водний розчин 2- хлорацетальдегіду (6.8 г, 48 ммоль, 55 95 водний розчин). Суміш нагрівають до 75 "С в запаяній трубці протягом 18 год. Суміш потім охолоджують до температури оточуючого середовища і розподіляють між ЕОАс (3 х 50 мл) і насиченим водним МансСОз (100 мл). Об'єднаний органічний шар промивають соляним розчином (100 мл), сушать над безводним Мо5о», і концентрують при зниженому тиску з одержанням 1.8 г 7-(2-метоксіетоксі)імідазо|1,2-а|піридину (І-35-3), який використовують на наступних стадіях без додаткового очищення.
До перемішуваного розчину 1-35-3 (1.3 г, 6.8 ммоль) в ДМФА (15 мл) додають МВ5 (1.2 г, 6.8 ммоль) однією порцією. Одержану в результаті суміш перемішують при температурі оточуючого середовища протягом 5 хв, потім розводять насиченим водним тіосульфатом натрію (150 мл) і потім екстрагують ЕЮОАс (3 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивають соляним розчином, сушать над безводним МазО:, концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 1.1 г 3- бром-7-(2-метоксіетоксі)імідазо|1,2-а|піридину (1-35).
Синтез М-циклопропіл-4-метил-3-(1 Н-піразол-4-іл)бензаміду (І-36) вух
М ов
МН. ЕОС, НОВІ А ІЙ ха (в) х ос нн воцчнни ве
РОаСІ,дррі Н
Ма»СоО»
І-36-1 І-36
До перемішуваного розчину З3-йод-4-метил-бензойної кислоти (42 г, 160 ммоль) в ДМФА (400 мл), при кімнатній температурі, додають ЕОС НС (92 г, 481 ммоль), а потім НОВІ (32 г, 240 ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хв, а потім додають циклопропіламін (13.3 мл, 192 ммоль) і ОСІРЕА (140 мл, 802 ммоль). Через 16 год., реакційну суміш гасять водою і екстрагують ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивають соляним розчином, сушать над безводним Мо5О», і упарюють при зниженому тиску. Сиру речовину промивають 20 95 ЕЮАс в гексані (200 мл) з одержанням 45 г М-циклопропіл-3-йод-4-метил-бензаміду (І-36-1).
До розчину 1-36-1 (20 г, 66.4 ммоль) в 1,4-діоксані (500 мл), при температурі оточуючого середовища, додають трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол-1-
Зо карбоксилат (23.4 г, 79.7 ммоль), а потім МагСОз (21.1 г, 199 ммоль) і воду (150 мл). Реакційну суміш дегазують і перезаповнюють азотом двічі. Додають Расі»х(аррі) (5.4 г, 6.6 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 110 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджують і упарюють при зниженому тиску. Сирий залишок очищають за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (елюєнт с З 96 МеОН в ЕІЮАс) з одержанням 15.2 г М-циклопропіл-4- метил-3-(1Н-піразол-4-іл)бензаміду (І-36).
Наступні проміжні сполуки синтезують згідно з загальними методиками, описаними вище, з використанням комерційно доступних бензойних кислот:
М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)бензамід (1-37) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1Н-піразол-4-іл)бензамід (1-38)
Вихідну бензойну кислоту для синтезу проміжної сполуки І-37 одержують наступним чином:
Синтез 2-фтор-5-йод-4-метил-бензойної кислоти (І-ТА)
набуте, о пен воно Я се шк ке майть. вічні ден вія а же чок ге з Киів а МЕ Е і век, від ЕН Бех
До перемішуваного розчину 2-фтор-4-метилбензойної кислоти (26 г, 168 ммоль) в концентрованому На2г5О4 (260 мл) по краплях додають свіжоприготовану нітруючу суміш (концентрований На5Ох (10.7 мл) ж 70 95 НМОз (11.9 мл)| при 0 "С протягом 45 хв. Одержаний в результаті розчин перемішують протягом З год. при 0 "С. Реакційну суміш гасять льодяною водою. Одержаний в результаті неоднорідний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають водою, соляним розчином, сушать над безводним М4дбоз, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 30 г сирої 2-фтор-4-метил-5- нітро-бензойної кислоти (І-1-1).
До перемішуваного розчину І-1-14 (30 г, 150 ммоль) в метанолі (300 мл) додають тіонілхлорид (22.5 мл, 301 ммоль) по краплях при 10 "С. Одержаний в результаті розчин нагрівають при температурі нагрівання зі зворотним холодильником. Через 12 год., розчинник концентрують при зниженому тиску і сирий залишок розподіляють між етилацетатом і водою.
Органічний шар відокремлюють і промивають насиченим розчином Мансо»з, водою, соляним розчином, сушать над безводним Мо5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 30 г метил 2-фтор-4-метил-5-нітро-бензоату (1-1-2).
Розчин метилу І-1-2 (30 г, 141 ммоль) в метанолі (600 мл) завантажують в 2 літрову посудину високого тиску Парра. Потім додають паладій, 10 95 на вугіллі (3 г, 28 ммоль), в атмосфері азоту. посудину Парра піддають атмосфері водню (45 фунт/кв. дюйм). Через 12 год., реакційну масу фільтрують через целіт і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням 26 г метил 5-аміно-2-фтор-4-метил-бензоату (І-1-3).
До перемішуваного розчину 1-1-3 (26 г, 142 ммоль) в ацетонітрилі (540 мл) при -57С по краплях додають ізоамілнітрит (21.7 г, 184 ммоль). Через 5 хв, йодид міді (І) (56 г, 369 ммоль) додають порціями до реакційної суміші і одержану в результаті суміш повільно нагрівають до 65 С протягом 2 год. Розчин фільтрують через целіт і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Колонкова флеш-хроматографія (силікагель, елюєнт з 5 95 етилацетату в гексані) дає 20 г метил 2-фтор-5-йод-4-метил-бензоату (1-1-4).
До перемішуваного розчину 1-1-4 (20 г, 68 ммоль) в ТГФ: Меон: Нео (1:1:1, 300 мл) додають твердий Маон (4 г, 102 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний в результаті розчин
Зо перемішують протягом З год. при кімнатній температурі. Розчинник концентрують при зниженому тиску і залишок розводять водою (500 мл) і промивають етилацетатом (2 х 150 мл).
Значення рН водного шару встановлюють на рН 2 шляхом додавання 10 95 водного НСІ і потім екстрагують ДХМ (3 х 150 мл). Об'єднаний органічний шар промивають водою (2 х 100 мл), соляним розчином (200 мл), сушать над безводним Мод5О»4, фільтрують і концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-фтор-5-йод-4-метил-бензойної кислоти (І-1А).
Синтез М-Циклопропіл-3-(1 Н-імідазол-4-іл)-4-метил-бензаміду (1-39)
Ше ше я и: ВШ Ше шин ЯК о: я
Я ак ші ан: НН ше вк шо ж й лав ї 1
РО че ей,
Гея ЕХЯ ї не ва
Суміш М-Циклопропіл-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-бензаміду (1.0 г; 3.2 ммоль), 4-Бром-1-тритил-1Н-імідазолу (1.4 г; 3.54 ммоль), 2М розчину Кг2СОз в воді (4.0 мл; 8.05 ммоль), і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (428.0 мг; 0.37 ммоль) в діоксані (13.4 мл) дегазують і перезаповнюють азотом в пробірці для мікрохвильової печі. Реакційну суміш нагрівають в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 30 хв. Суміш розводять водою і екстрагують ЕТОАс. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать над
Ма2504, фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням М-циклопропіл-4- метил-3-(1-тритил-1Н-імідазол-4-іл)-бензаміду 1І-39-1 (1.0 г).
До розчину 1-39-1 (1 г; 2.1 ммоль) в дихлорметані (11.7 мл) додають ТФО (2.0 мл). Суміш перемішують при КТ протягом 2 год. Додають ще 0.5 мл ТФО і реакційну суміш перемішують протягом ще 1 год. Значення рН суміші встановлюють на рН 8 шляхом додавання насич. розчину МаНнСОЗ. Суміш промивають соляним розчином, сушать над Ма2504, фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (І1- 39) (500 мг).
Наступні проміжні сполуки синтезують згідно з загальними методиками, описаними вище, з використанням комерційно доступних бензойних кислот:
М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1Н-імідазол-4-іл)бензамід (І-39-2)
Синтез диметиламіду 3-бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (1-40) «ГУ ВГ; НОАс «у сіснусНО ув РА(ОАС)», СО ва й Р Р о /
Вг Вг Ві х
Мв5, СНО; 2 що Мен, НАТИ ас
М (в) М. (в) Ін ФО о й Р й
І-40
До розчину 4-метокси-піридин-2-іламіну (45 г; 0.362 моль; 1.0 екв.) в НОАс (1000 мл) додають розчин Вгег (57.9 г; 0.362 моль; 1.0 екв.) в НОАс (260 мл) по краплях протягом 0.5 год.
Утворюється велика кількість білої твердої речовини. Одержану в результаті суміш перемішують при 18 "С протягом 1.5 год. Після фільтрації осад на фільтрі переносять в ЕЮАсС (1500 мл) і промивають насич. Мансо»з (500 млхг), водою (300 мл) і соляним розчином (200 мл), сушать над Ма»5Ої, фільтрують і концентрують з одержанням 5-Бром-4-метокси-піридин-2- іламіну (53.0 г; 0.261 моль) у вигляді білої твердої речовини, яку використовують на наступній стадії без очищення.
Зо До розчину 5-бром-4-метокси-піридин-2-іламіну (53 г, 0.261 моль, 1.0 екв.) в ЕОН:Н2гО-4:1 (500 мл) додають хлорацетальдегід (24.589 г, 0.313 моль, 1.2 екв.), потім додають МанНсСоОз (26.3 г, 0.313 моль, 1.2 екв.). Одержану в результаті суміш нагрівають до 90 "С протягом 4 год. Після охолодження до КТ, органічний розчинник упарюють. Залишок екстрагують ДХМ (200 мл х 3).
Органічний шар об'єднують, сушать над Маг5О54, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН.50:1) з одержанням сполуки б-бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридину (39 г, 66 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
До розчину 6-Бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридину (34.9 г, 0.154 моль, 1.0 екв.) в МеонН (350 мл) і толуолі (350 мл) додають ТЕА (23 г, 0.231 моль, 1.5 екв.), Потім додають Ра(аррОсі?» (11.2 г, 0.015 моль, 0.1 екв.) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш нагрівають до 80 С в атмосфері СО (3 МрРа) протягом 16 год. Розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ) і промивають РЕЕА-1:1 (20 мл) з одержанням складного метилового ефіру 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (20 г, 63 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
До розчину складного метилового ефіру 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (20 г, 97 ммоль, 1.0 екв.) в СНСІз (400 мл) додають МВ5 (17 г, 97 ммоль, 1.0 екв.) при - 10 7С в атмосфері М». Одержаному в результаті розчину дають нагрітися до 0 "С і перемішують протягом 20 хв. Після розведення ДХМ (400 мл), одержаний в результаті розчин промивають водою (200 мл х 2) і соляним розчином (300 мл). Органічний шар відокремлюють, сушать над
Маг5О», фільтрують і концентрують. Залишок промивають сумішшю розчинників РЕ: ЕА-1:1
(500 мл) і ДХМ (100 мл) з одержанням сполуки складного метилового ефіру 3-бром-7-метоксі- імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (15.5 г, 54 ммоль) у вигляді блідої твердої речовини.
Складний метиловий ефір 3-бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти (2 г, 7 ммоль) розчиняють в ТГФ (40 мл), потім додають 3.5 мл водн. бн. НСІ. Суміш нагрівають при 60 С протягом 2 днів. Додають ще 3.5 мл бн. НСІ. Реакційну суміш нагрівають протягом ще одного дня. Після охолодження до КТ, розчинник упарюють з одержанням сирого продукту 3- бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-б-карбонової кислоти у вигляді солі НС. (2.2 г, 60 9).
Вищезазначену сіль НСІ 3-бром-7-метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти (2.2 г) нейтралізують насич. МансСОз до досягнення значення рН-7. Тверду речовину фільтрують і прополощують водою. Тверду речовину сушать в високому вакуумі. Потім її розчиняють в
ДМФА (20 мл), ЕВМ (З мл, 21 ммоль) і додають диметиламін НСІ (700 мг, 8.6 ммоль), а потім
НАТИ (2.4 г, 6.4 ммоль). Перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом ночі.
До реакційної суміші додають воду, екстрагують ЕІОАс, промивають водою, соляним розчином, сушать над Ма»5Ої, фільтрують і концентрують. Залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 95 МеОН в ДХМ) з одержанням сполуки диметиламіду 3-бром- 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (1-40) (1.24 г, 76 95).
Синтез дигідрохлориду М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-11-(6-піперидин-4-іл-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл|-бензаміду (1-41) . / Мм-Вос РОС, Н (в) ріпв-0 о н МВВ, СНО у с ж 4 деОгох ін
М ж Ра(РУРЬСЬ СОМ с -
С5,СО, й Е Е шко М- М-с
ЛЕ о (6) (6)
А о ММ із т щі
СМ х мое -- - - - - ьк Ух Її -- хшя сьОо АХ - М М М М гне
І-41
До суміші 6-Бром-імідазої|1,2-а|піридину (20 г, 0.102 моль, 1.0 екв.), складного ефіру борної кислоти (37.66 г, 0.122 моль, 1.2 екв.) і С520Оз (65.98 г, 0.203 моль, 2.0 екв.) в діоксані (300 мл) і
НгО (30 мл) додають Ра(РРз)2Сі» (7.13 г, 0.01 моль, 0.1 екв.) при кімнатній температурі в атмосфері М2. Суміш нагрівають до 100 "С і перемішують протягом 15 год. в атмосфері М». ТШХ і РХМС показують закінчення реакції. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають ДХМ (З х 500 мл). Фільтрат концентрують в вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОнН-100:1-30:1) з одержанням складного трет-бутилового ефіру 4-імідазо|1,2-а|піридин-6б-іл-3,б-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (26 г, 0.087 моль) у вигляді коричневого масла.
До розчину складного трет-бутилового ефіру 4-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл-3,6-дигідро-2Н-
Зо піридин-1-карбонової кислоти (52 г, 173.7 ммоль, 1.0 екв.) в МеОнН (3000 мл) додають 10 95 Ра/С (20 г) в атмосфері Аг». Реакційну суміш перемішують в атмосфері Но (50 фунт/на кв. дюйм) при 20 "С протягом 10 год. Суміш фільтрують через шар целіту і промивають Меон (1500 мл), фільтрат концентрують в вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН-300:1-20:1) з одержанням складного трет- бутилового ефіру 4-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл-піперидин-1-карбонової кислоти (50 г, 165.9 ммоль) у вигляді коричневого масла.
До перемішуваного розчину складного трет-бутилового ефіру 4-імідазо(1,2-а|піридин-б-іл- піперидин-1-карбонової кислоти (1.5 г, 5 ммоль) в хлороформі (15 мл) додають МВ5 (890 мг, 5 ммоль). Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім концентрують.
Залишок розводять ЕТОАс, промивають МаНсСоОз, Н2гО, соляним розчином і концентрують з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (25 г, 0-80 95
ЕЮОАс/гептан), а потім хроматографії з оберненою фазою (100 г, 10-100 95 Н2О/АСМ, що містять 0.5 95 мурашиної кислоти) з одержанням сполуки складного трет-бутилового ефіру 4-(3-бром- імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1.6 г, 85 У).
Складний трет-бутиловий ефір 4-(3-бром-імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти (1.55, 4.1 ммоль), І-37 (1.3 г, 4.9 ммоль), Си! (388 мг, 2.0 ммоль), КзРОх (1.7 г, 8.2 ммоль) і транс-диметиламіноциклогексан (463 мг, 3.3 ммоль) суспендують в ДМФА (15 мл) і суміш продувають Аг. Суміш потім нагрівають до 65 "С і дають перемішатися протягом ночі.
Суміш охолоджують до кімнатної температури, розводять ЕТОАс, промивають НгО, соляним розчином і концентрують з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш- хроматографії (50 г, 0-100 95 Е(Ас/гептан) з одержанням сполуки складного трет-бутилового ефіру 4-(3-І4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|1,2- а|піридин-6б-ілу-піперидин-1-карбонової кислоти (1.4 г, 62 Об).
До перемішуваного і охложденому (0 "С) розчину складного трет-бутилового ефіру 4-13-|4- (5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|/1,2-а|піридин-б-іл)- піперидин-1-карбонової кислоти (1.4 г, 2.5 ммоль) в ДХМ (15 мл) і МеонН (5 мл) додають 4М НС в діоксані (10 мл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розчин концентрують з одержанням залишку, який сушать в вакуумі з одержанням сполуки 1-41 (1.32 г, 99 У)
Кінцеві сполуки
Приклад 1: диметиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|- 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти ес ин ЕЕ з дбоврнм М М С дней о Ше, ЯНА КУ "же : Не яжй, І ге!
Я
-е РИШ
І-40 (217 мг, 0.7 ммоль), І-37 (170 мг, 0.7 ммоль), Сиї (50 мг, 0.3 ммоль), КзРоОх (278 мг, 1.3 ммоль) і транс-диметиламіноциклогексан (74 мг, 0.5 ммоль) суспендують в ДМФА (10 мл) і суміш продувають Аг. Суміш потім нагрівають до 60 "С протягом 6 год., а потім при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують, прополощують ЕІОАс і концентрують.
До залишку додають воду, екстрагують ЕЮАс, промивають водою і концентрують. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (5-50 9595 АСМ в воді з мурашиною кислотою). Чисті фракції об'єднують і концентрують. Залишок розчиняють в Меон і пропускають через бікарбонатний картридж з одержанням 1 у вигляді білої твердої речовини (75 мг, 24 95).
Приклад 2: складний метиловий ефір 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)- піразол-1-іл|-імідазо|(1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти
В й ех, Ж а - І сю У У і що в що ша і - Шини й КН КУ шк х г ек - і вк, дай Шишки
МРС, трлн ВІ од ши ж
У КУ
Зо Суміш складного метилового ефіру 3-бром-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (492 мг, 1.93 ммоль), І-37 (500 мг, 1.93 ммоль), фосфату калію (819 мг, 3.86 ммоль), трано-М, М'- диметил-циклогексан-1,2-діаміну (0.2 мл, 1.54 ммоль) в безводному ДМФА (8.0 мл) дегазують азотом. До цієї суміші додають Си! (147 мг, 0.77 ммоль). Реакційну суміш поміщають в атмосферу азоту і реакційну суміш нагрівають при 60 "С протягом 4 год. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури і перемішують протягом 18 год. Реакційну суміш потім розводять водою і екстрагують ЕІЮАс (Зх). Органічні шари об'єднують, промивають водою, потім соляним розчином, і сушать над сульфатом натрію. Розчин потім фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 374 мг зазначеної в заголовку сполуки (2).
Наступні сполуки синтезують за аналогією з Прикладом 2, з використанням комерційно доступного гетероарилброміду і/або проміжних сполук, описаних в даній заявці:
Метиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-імідазол-1-іл|-імідазо|(1,2-а|піридин- б-карбонової кислоти (3)
4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-імідазо|1,2-а|піридин-З3-іл-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід (5) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-імідазо|1,2-а|піразин-3-іл-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід (6) 5-П1-(2-Ацетиламіно-тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор-бензамід (7) 5-11-(8-Аміно-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4-хлор-М-циклопропіл-2-фтор- бензамід (8) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-(б-метоксі-імідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|- бензамід (9) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-11-(І6-(-2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|А1 Н-піразол-4-іл)у-бензамід (10) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід (11) 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(1-імідазо|1 ,2-а|піразин-6-іл-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід (12).
Примітка: Одержаний як побічний продукт, виходячи із б-бром-3-йод-імідазо|1,2-а|піразину, і реакцію проводять при 100 "С протягом 18 год.
М-Циклопропіл-3-(1-імідазо|1,2-а|піразин-З-іл-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил-бензамід (13) 3-1-(2-Ацетиламіно-тіазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-М-циклопропіл-4-метил-бензамід (14)
М-Циклопропіл-3-(1-імідазо|1,2-а|піридин-З-іл-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил-бензамід (15) 3-1-(2-Ацетиламіно-тіазол-5-іл)-1 Н-імідазол-4-іл|-Я-циклопропіл-4-метил-бензамід (1 7)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(-2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-бензамід (19)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(-2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл|-1 Н- піразол-4-ілу-бензамід (20). Примітка: Одержаний як побічний продукт, із синтезу Прикладу 19, коли реакцію проводять при 100 "С протягом 18 год. 4-Хлор-М-циклопропіл-2-фтор-5-(11-(б-метансульфоніл-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-1 Н-піразол- 4-іл|-бензамід (21)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(-2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н- імідазол-4-іл/-бензамід (22)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(оксетан-3-ілсульфаніл)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-бензамід (23)
Амід /5-(4-(2-хлор-5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-феніл)-піразол-1-іл|-тіазол-2-карбонової
Зо кислоти (25)
Метиламід 5-І4-(2-Хлор-5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-феніл)-піразол-1-іл|-тіазол-2- карбонової кислоти (26)
М-Циклопропіл-3-(1-(6-етансульфоніл-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4-метил- бензамід (27)
М-Циклопропіл-3-(1-(/-метокси-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо(1,2-а|піридин-2-іл|- 1Н-піразол-4-ілу-4-метил-бензамід (28). Примітка: Одержаний як побічний продукт, під час синтезу Прикладу 35, коли реакцію проводять при 100 "С протягом 18 год.
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(5-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-піразоло|1,5-а|піридин-З-іл|- 1Н-піразол-4-іл)-бензамід (29)
М-Циклопропіл-3-(1-(6-етансульфоніл-7-метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4- метил-бензамід (30). Примітка: Одержаний як побічний продукт, коли реакцію проводять при 100 "С протягом 18 год.
М-Циклопропіл-3-(11-(7-етоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4-метил-бензамід (91)
М-Циклопропіл-2-фтор-5-(1-імідазо|(1,2-а|піридин-З3-іл-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил-бензамід (32)
М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-(6--2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо(1,2-а|піридин-
З-іл|-1Н-піразол-4-іл)у-бензамід (33)
М-Циклопропіл-2-фтор-5-(1-(б-метоксі-імідазо|(1,2-а|піразин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4-метил- бензамід (34)
М-Циклопропіл-3-(1-(/-метокси-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо(1,2-а|піридин-З-іл|- 1Н-піразол-4-іл)у-4-метил-бензамід (35)
М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(11-(6-«морфолін-4-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-іл|- 1Н-піразол-4-іл)-бензамід (36)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-"(«морфолін-4-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-бензамід (37)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(4-метил-піперазин-1-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридин-З-іл|- 1Н-піразол-4-іл)-бензамід (38)
М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-(6-(4-метил-піперазин-1-сульфоніл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-бензамід (39)
Диметиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-імідазол-1-іл|-імідазо|1,2- а|піридин-6-карбонової кислоти (41) 3-(1-трет-бутил-1"Н-П1 4 біпіразоліл-4-іл)-М-циклопропіл-4-метил-бензамід (42)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-тіазол-5-іл-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід (43) 3-11-(2-Циклобутокси-тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-іл|-Я-циклопропіл-4-метил-бензамід (44) 3-1-(2-«"Циклопропанкарбоніл-аміно)-тіазол-5-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-М-циклопропіл-4-метил- бензамід (45)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-морфолін-4-іл-тіазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-бензамід (46)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-феніл-тіазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-бензамід (47)
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(2-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)-тіазол-5-іл|-1 Н-піразол-4-ілу- бензамід (48)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-піролідин-1-іл-тіазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-бензамід (49)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-піперидин-1-іл-тіазол-5-іл)-1Н-піразол-4-іл|-бензамід (50)
М-Циклопропіл-3-(1-(2-гідроксиметил-З-метил-ЗН-імідазол-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4-метил- бензамід (53)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(И1-(5-метил-|(1,3,4|гіадіазол-2-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-бензамід (54)
М-Циклопропіл-3-(1-(2,3-диметил-ЗН-імідазол-4-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4-метил-бензамід (55)
Приклад 16: М-Циклопропіл-3-(1-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл-1 Н-імідазол-4-іл)-4-метил- бензамід
Я 7 | Кола да ки 3 х ща шо ко Я ЩЕ. ке зи х Ши ие сек, в с. й в аМься ДМА Й ор
БОС, Я год, пот КТ А то воза їв че
Суміш складного метилового ефіру 3-бром-імідазо(1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти (43 мг, 0.22 ммоль), І-39 (0.63 мг, 0.26 ммоль), фосфату калію (0.93 мг, 0.44 ммоль), трансо-М, М'- диметил-циклогексан-1,2-діаміну (0.03 мл, 0.18 ммоль) в безводному ДМФА (1.0 мл) дегазують азотом. До цієї суміші додають Си! (0.17 мг, 0.09 ммоль). Реакційну суміш поміщають в атмосферу азоту і реакційну суміш нагрівають при 100 "С протягом 24 год. Суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розводять водою і екстрагують ЕОАсС (3 х 50 мл).
Органічні шари об'єднують, промивають водою, потім соляним розчином, і сушать над сульфатом натрію. Розчин потім фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням
Зо 0.17 мг зазначеної в заголовку сполуки (16).
Наступні сполуки синтезують за аналогією з Прикладом 16, з використанням комерційно доступного гетероарилброміду і/або проміжних сполук, описаних в даній заявці: складний метиловий ефір 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-імідазол-1-іл|- імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (40)
Приклад 56: 3-(4-(5-Циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|1,2- а|піридин-6-карбонова кислота
ЗУ У(-
Й лем а о у пон'но ню Ук Я в) Ї М, - о М
Н М
Н й Е 2 56
До суспензії 2 (354 мг, 0.82 ммоль) в метанолі (15 мл) і воді (5 мл) додають моногідрат гідроксиду літію (274 мг, 6.53 ммоль). Реакційна суміш поступово стає чистою через 2 год. і їй дають перемішатися протягом 18 год. Реакційну суміш потім концентрують при зниженому тиску. До залишку додають 2М водн. НСІ (З мл) і суміш концентрують з одержанням 610 мг зазначеної в заголовку сполуки (56). Залишок використовують на наступних стадіях без додаткового очищення.
Наступні сполуки синтезують за аналогією з методикою, описаною в Прикладі 56 з використанням проміжних сполук, описаних в даній заявці: 3-І4-(5-Циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-ілІ-імідазо(1,2-а|піридин-6- карбонова кислота (57) 3-І4-(5-Циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-імідазол-1-іл|-імідазо|(1,2-а|піридин-6- карбонова кислота (58)
Приклад 59: (2-гідроксі-етил)-амід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)- піразол-1-іл|-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-6-карбонової кислоти: в, де Шк. сит шк рев дмінавтаноя й бщк но ще нАто є Мк
АТ. їУ БН.ДМФА хо в я: Як Ме и не пр и о фа же а
До перемішуваного розчину 56 (178 мг, 56 Фо чистота, 0.24 ммоль) в ДМФА (3.7 мл) додають
ЕїзмМ (0.10 мл, 0.72 ммоль), аміноетанол (29 мг, 0.48 ммоль), і НАТИи (136 мг, 0.36 ммоль). Через 18 год., реакційну суміш очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, а потім за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 82 мг зазначеної в заголовку сполуки (59).
Наступні сполуки синтезують за аналогією з Прикладом 59, з використанням комерційно доступних амінів: (2-метиламіно-етил)-амід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|- імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (60) (2-гідроксі-етил)-амід 3-І(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|1,2- а|піридин-7-карбонової кислоти (61) амід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|1,2-а|піридин-7- карбонової кислоти (62) (2-метиламіно-етил)-амід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|- імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-карбонової кислоти (63)
М-циклопропіл-4-метил-3-(1-Іб-«морфолін-4-карбоніл)-імідазо|1,2-а|піридин-З3-іл|-1 Н-піразол- 4-ілу-бензамід (64)
М-циклопропіл-4-метил-3-(1-(І6-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-імідазо(1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-бензамід (65) диметиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1 -іл|-імідазо|1,2-
Зо а|піридин-6-карбонової кислоти (66) метиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|/1,2-а|піридин- б-карбонової кислоти (67) метиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|/1,2-а|піридин- 7-карбонової кислоти (68) диметиламід 3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|1,2- а|піридин-6-карбонової кислоти (69)
М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-І(І6-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-імідазо|1,2-а|піридин-
З-іл|-1Н-піразол-4-іл)у-бензамід (70)
Приклад 71: М-Циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-ілу-4-метил-бензамід ня це г ооо ване У ооодех
ПОР СУ ПОМ дей
ЖБК ож о
ДУМАЄ дитя т КІ 5-(1-16-П1-(трет-бутил-диметил-силанілокси)-етилі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4- іл)-М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-бензамід (71-1) синтезують згідно з Прикладом 2 з використанням проміжної сполуки 1-30.
До перемішуваного розчину 71-1 (100 мг, 0.16 ммоль) в ТГФ (4 мл) додають фторид тетрабутиламонію у вигляді розчину в ТГФф (1М, 160 мкл, 0.16 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2.5 год., і потім концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі Виділену речовину додатково очищають за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою з одержанням 66 мг зазначеної в заголовку сполуки (71).
Наступні сполуки синтезують за аналогією з методикою, описаною в Прикладі 71, з використанням проміжних сполук, описаних в даній заявці.
М-Циклопропіл-3-(11-І(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил- бензамід (72)
М-Циклопропіл-3-(1-16-Ігідрокси-(тетрагідро-піран-4-іл)-метил|-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н- піразол-4-іл)-4-метил-бензамід (73)
М-Циклопропіл-3-(11-(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н-імідазол-4-іл)-4-метил- бензамід (74)
М-Циклопропіл-2-фтор-5-11-(6-(1-гідрокси-1-метил-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-4-метил-бензамід (75)
Приклад 76: 3-(/1-(6-Ацетил-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|- М-циклопропіл-4- метил-бензамід а ше се ут» чи я кв Мая й х те ве на вх Є чт ві -й ї-- ТЕ
До розчину 72 (660 мг, 1.6 ммоль) в безводному ДХМ (30 мл) додають реагент Деса-Мартіна (725 мг, 1.70 ммоль). Через 30 хв, реакційну суміш розводять насиченим водним розчином
МансСОз (5 мл), і перемішують протягом 20 хв. Суміш фільтрують через целіт, і фази розділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (50 мл), сушать над Моа5о», фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з силікагелем з одержанням 618 мг зазначеної в заголовку сполуки (76).
Приклад 77: М-Циклопропіл-4-метил-3-11-Іб-(оксетан-3-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|піридин-3- іл|-1 Н-піразол-4-іл)у-бензамід ра ная М
Її ее и кох ГУ ану й й ме ей пе ка Ж Мо, ой
І ШИ І од ваза за тт
Зо До перемішуваного розчину 28 (70 мг, 0.16 ммоль) в суміші ацетонітрилу (2.0 мл) і води (1.0 мл) додають гідрохлорид рутенію (ІІІ) (2 мг, 0.01 ммоль) і метаперіодат натрію (202 мг, 0.94 ммоль). Через 1 год., реакційну суміш розводять Е(Ас (10 мл) і водою (5 мл). шари розділяють і органічний шар екстрагують ЕІЮАс (Зх), промивають соляним розчином (5 мл), сушать над
Ма?5О», фільтрують, і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок
З5 очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (29-4995 АСМ в воді з МНАНСО») з одержанням 11 мг зазначеної в заголовку сполуки (77).
Приклад 78: М-Циклопропіл-3-11-І7-гідрокси-6-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-імідазо|1,2- а|піридин-2-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил-бензамід ве чи кий вс пеееееееетттсфх Ех т в ек днеегд іх и зт ДЕ А
Ока й зе сен 5 т
До перемішуваного розчину 35 (200 мг, 0.39 ммоль) в ДМФА (5.0 мл) додають Мабі-Рг (387 мг, 3.94 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 150 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням 35 мг зазначеної в заголовку сполуки (78).
Приклад 79: 3-11-(6--Азетидин-3З-сульфоніл)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-М- циклопропіл-4-метил-бензамід в) о- Н
Ц Ц
-- --- (в) М, (о) М, шо шо
Н Н
79-1 79
Складний трет-бутиловий ефір 3-73-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-2-метил-феніл)-піразол-1- іл|-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-6-сульфоніл)-азетидин-1-карбонової кислоти (79-1) синтезують згідно з
Прикладом 2 з використанням проміжних сполук, описаних в даній заявці.
До перемішуваного розчину 79-1 (15 мг, 0.03 ммоль) в Мен (1.0 мл) додають розчин 4М
НСЇ в діоксані (130 мкл, 0.52 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год., і потім концентрують при зниженому тиску. Одержаний в результаті залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 10 мг зазначеної в заголовку сполуки (79).
Наступну сполуку синтезують за аналогією з методикою, описаною в Прикладі 79 з використанням проміжних сполук, описаних в даній заявці.
М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(6-(піперидин-4-сульфоніл)-імідазо|/1,2-а|піридин-3-ілІ|-1 Н- піразол-4-іл)-бензамід (80)
Приклад 81: М-Циклопропіл-2-фтор-5-(1-(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н- піразол-4-іл)-4-метил-бензамід
З (У но - но -
Сн АК ХК бен у Ме у
Ї Ще о г І А Ї Ще за почни ве
Н Й Н
Е Е Е
81-1 81-2
Зразок 50 (250 мг, 0.6 ммоль) розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ (СпігаІСе! 0О-Н 20 х 250 мм, 22 96 ЕН :Гептан, 10 мл/хв, 382). Перший елююючий пік позначають як 81-1 (52 мі) другий пік позначають як 81-2 (56 мг").
Приклад 82: М-Циклопропіл-3-11-І(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4- іл)у-4-метил-бензамід (У НО - но -
МОМ Хе Кк
М М щщ- М -щ- о й г Й о й
Ї м г ; Ї м ос о тору
Н А Н
82-1 82-2
Зразок М-циклопропіл-3-(1-(6-(1-гідроксі-етил)-імідазо|1,2-а|Іпіридин-З3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4- метил-бензаміду (100 мг, 0.25 ммоль) розділяють за допомогою хіральної ВЕРХ (СпігаІСе! 0О-Н
20 х 250 мм, 20 95 ЕЮН (.1 95ОЕА):Гептан (Ф 1Омл/хв, 3532). Перший елююючий пік позначають як 82-1 (39 мг) і другий пік позначають як 82-2 (41 мг"). (82-1 і 82-2)
Приклад 84: М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-метил-1"Н-/1 4біпіразоліл-4-іл)-бензамід стей
Е:шУ я щей пок, й де
Стар дет ж Й ко Дфрен птттотолоюююджх ях КІ я м Х ше В дек Ши ше ша
Я мРЕ ше
Нас де
Зразок І-36 (75 мг, 0.31 ммоль), 4-бром-1-метил-1 Н-піразол (48 мг, 0.47 ммоль), Си! (24 мг, 0.12 ммоль) і фосфат калію (132 мг, 0.62 ммоль) об'єднують в дегазованому ДМФА (1.5 мл). До цієї суміші додають транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексан (0.04 мл, 0.25 ммоль) і суспензію нагрівають при 100 "С. Через 18 год., додають воду (0.15 мл), а потім З мл суміші 10 95 води в
ДМФА. Реакційну суміш фільтрують і елюєнт очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 38 мг (84).
Наступні сполуки синтезують за аналогією з методикою, описаною в Прикладі 84 з використанням арилбромидів із комерційних ресурсів або описаних в даній заявці:
М-Циклопропіл-3-(1-(7-(2-метоксі-етоксі)-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4-метил- бензамід (85)
М-Циклопропіл-3-(11-(7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4-метил-бензамід (86)
М-Циклопропіл-4-метил-3-Г1-(5,6,7,8-тетрагідро-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|- бензамід (87)
М-Циклопропіл-4-метил-3-(1-(2-піразол-1-іл-тіазол-5-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-бензамід (88)
М-Циклопропіл-3-(1-(2-гідроксиметил-тіазол-4-іл)-1Н-піразол-4-іл|-4-метил-бензамід (89)
Приклад 90: М-Циклопропіл-4-метил-3-11-(5-(2-метил-пропан-2-сульфоніл)-4,5,6,7- тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-бензамід
Я я,
К Я ню вв р: я 5 Ж. З і: ШК п і щи и НН А о НОВ і Я й як Й. во м ЕН Я ША:
В Не «ШВИ ше ан ває м за
Зразок 1-36, І-34 (134 мг, 0.41 ммоль), Си! (2 мг, 0.012 ммоль) і фосфат калію (176 мг, 0.83 ммоль) об'єднують в дегазованому діоксані (1.4 мл) і ДМСО (0.5 мл). Додають етилендіамін (0.83 мкл, 0.012 ммоль) і суспензію нагрівають при 60 "С. Через 16 год., додають додатково 1-34 (134 мг, 0.41 ммоль), йодид міді (20 мг, 0.10 ммоль) і транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексан (0.05 мл, 0.33 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 120 "С. після нагрівання протягом ще 16 год.,
Зо реакційну суміш розводять ЕОАс (4 мл) і суспензію фільтрують через коротку набивку силікагелю (12 мм в широту х 15 мм висоту) і набивку силікагелю елююють ЕОАсС (2 х 2 мл).
Об'єднані елюєнти концентрують при зниженому тиску, і залишок розчиняють в суміші 10 95 води в ДМСО (2 мл) і очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 20 мг зазначеної в заголовку сполуки (90).
Приклад 91: М-Циклопропіл-3-(1-(б-метоксі-імідазо(1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4- метил-бензамід : Кі Би оз ще шини А о т ов, дея - реа на «шк ший я ва Ек
Зразок І-36, З-бром-б-метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин (134 мг, 0.41 ммоль), йодид міді (24 мг, 0.12 ммоль) і фосфат калію (132 мг, 0.62 ммоль) об'єднують в дегазованому ДМФА (1.5 мл). До цієї суміші додають транс-1,2-біс(метиламіно)циклогексан (0.04 мл, 0.25 ммоль) і суспензію нагрівають до 100 "С. Через 18 год., додають додатково Сиї (24 мг, 0.12 ммоль) і фосфат калію (66 мг, 0.31 ммоль) і продовжують нагрівання. Після нагрівання протягом ще 16 год., реакційну суміш розводять ЕТОАс (1 мл) і суспензію фільтрують через коротку набивку силікагелю і набивку силікагелю елююють ЕОАс (2 х 2 мл). Об'єднані елюєнти концентрують при зниженому тиску і залишок розчиняють в суміші 10 95 води в ДМСО (2 мл) і очищають за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 26 мг (91).
Приклад 92: М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-11-І(6-(1-оксетан-З3-іл-піперидин-4-іл)- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-бензамід ве 7 кн КаУВНЯВ ше м я вен. Бо 8 шо пи І ван, ех Я ах, ях я яке ке й Не екв їз я
Сіль аміну І-41 (400 мг, 0.8 ммоль) розчиняють в Мен (10 мл), потім додають НОАс (97 мг, 1.6 ммоль) і кетон (0.29 мл, 4 ммоль). Розчин перемішують протягом 30 хвилин. Потім додають мМавнзомМ (0.5 г, 8.1 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при 50 70. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш гасять шляхом додавання МанНсо»з, екстрагують ЕТОАс. Об'єднані екстракти концентрують і залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії (25 г, 0-5 976 МЕОН/ДХМ) з одержанням сполуки 92 (220 мг, 53 Об).
Приклад 93: М-Циклопропіл-5-(1-(І6-(1-диметилкарбамоїлметил-піперидин-4-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу.2-фтор-4-метил-бензамід в, : тк Вед ше
Що пня ккд ж 5 о но вена дмея щ в й» ї ! ща я М Я ех, Щ- шк "вк Не ваш її ща щ
Сполуку 1І-41(1.3 г, 2.6 ммоль) розчиняють в ДМФА (10 мл). іІРГ25МЕЇ (4.8 мл, 260 ммоль) і додають алкілбромід (520 мг, 3.2 ммоль) і розчин перемішують при 50 "С протягом 2 год.
Розчинник видаляють і залишок розводять ЕАс, промивають Мансоз, соляним розчином і концентрують з одержанням залишку, який очищають за допомогою флеш-хроматографії (25 г, 0-10 96 МеоОн/ДХМ), з одержанням сирого продукту, забрудненого основою. Цей сирий продукт потім очищають за допомогою колонки з оберненою фазою (60 г, 0-60 95 АСМ/НгО), з одержанням продукту у вигляді солі БО. Цю сіль повторно розчиняють в ДХМ, промивають
МагСО», концентрують і очищають за допомогою флеш-хроматографії (25 г, 0-10 у6 МеОонН/ДХМ) з одержанням 93 вільної основи (810 мг, 57 95).
Приклад 94: М-Циклопропіл-2-фтор-5-11-І(І6-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7-метоксіїмідазо
П,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-4-метил-бензамід
ЩО; ик! м УВГ Н ук о тод Ясно АКА АЖ т, ше Бе шо Мн Е т -04 В АХ -0 -о (9) ра к м
І-24-2 у-о у-о І-37 о х- о х-
М- ме о це щу му уд Е
Хм ЕЕ ---ж М й - - - я ХМ 2 Хрн о ро Ох ФУ Кк : їх ї у о Н ро о х- о х-
М- домо.
М М Е е-А/
М х
До розчину І-24-2 (50.0 г, 220 ммоль) в ТГФ (1 І) при -15 "С по краплях додають і-РІіМасі-Г ІСІ (1.3М в ТГФ, 338 мл, 440 ммоль) протягом 30 хв. Суміш перемішують протягом ще 30 хв і по краплях додають кетон (92.1 г, 462 ммоль) в ТГФ (180 мл) протягом 20 хв. Одержану в результаті суміш перемішують при КТ протягом 24 год. Суміш гасять насиченим водн. МНС (400 мл) і концентрують. Додають воду (400 мл) і екстрагують ЕАс (2 х 600 мл). Об'єднані екстракти промивають соляним розчином (400 мл) і концентрують. Сирий залишок розчиняють в
ДХМ і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (1-8 96 МеонН в ДХМ) з одержанням гідроксипіперидинового продукту (30.7 г, 68.1 ммоль) у вигляді твердої речовини.
До вищезазначеного гідроксипіперидинового продукту (24.6 г, 70.9 ммоль) в атмосфері аргону при 0 "С в ДХМ (470 мл) порціями додають МВ5 (11.4 г, 63.8 ммоль) протягом 10 хв.
Одержаний в результаті темно-зелений розчин перемішують при 0 "С протягом 45 хв. При температурі суміші 0 "С її гасять насиченим водн. МансСоз (380 мл). Потім додають воду (190 мл) і суміш екстрагують ДХМ (2 х 250 мл). Об'єднані органічні шари концентрують і сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5956 МеОН в ДХМ) з одержанням трет-бутил-4-(3-бром-7-метоксіїмідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (22.5 г, 52.8 ммоль) у вигляді білої твердої речовини.
В посудину високого тиску 200 мл дегазованого ДМФА (200 мл) додають трет-бутил-4-(3- бром-7-метоксіїмідазо(|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)-4-гідроксипіперидин-І-карбоксилат (19.9. г, 46.7 ммоль), йодид міді (4.4 г, 23.3 ммоль), (15, 25)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (7.3 мл, 46.7 ммоль), І-37 (14.5 г, 56.0 ммоль) і фосфат калію (19.8 г, 93.4 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 90 "С протягом 24 год. Суміш охолоджують до КТ в водяній бані і розводять
ЕКОАс (420 мл). Суміш фільтрують через целіт і упарюють. Одержаний в результаті залишок розподіляють між ДХМ і водою. Органічний шар сушать Мд5О» і фільтрують через целії і упарюють. Одержаний в результаті густий залишок розчиняють в Меон (400 мл) і по краплях додають воду (1.4 л). Одержаний в результаті твердий осад фільтрують і потім очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (100 96 ЕТАс протягом 10 хв, потім 0-10 96 МеОН в
ЕЮАс протягом 35 хв) з одержанням складного трет-бутилового ефіру 4-13-І4-(5- циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-7-метокси-піперидин-1-карбонової кислоти (15 г, 20.8 ммоль, 84 95 чистота).
До розчину складного трет-бутилового ефіру 4-13-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2- метил-феніл)-піразол-1-іл|-7-метокси-піперидин-1-карбонової кислоти (15 г, 20.8 ммоль) в ДХМ (250 мл) при -78 "С по краплях додають трифторид |біс(2-метоксіетил)аміно|сірки (50 95 в ТГФ, 21.3 мл, 49.6 ммоль). Суміш перемішують при -78 "С протягом 10 хв. Суміші дають нагрітися до -30 "С протягом 1 год. і потім перемішують при КТ протягом 1.5 год. Суміш охолоджують до 0 "С і гасять з повільним додаванням насиченого водн. МансСОз (150 мл). Суміш перемішують 5О0 протягом 5 хв з виділенням бульбашок. Органічний шар відокремлюють і водн. шар екстрагують
ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (100 мл) і сушать сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Одержану в результаті сиру речовину очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 96 МеоН в ДХМ) з одержанням складного трет- бутилового ефіру 4-13-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-7- метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілі-4-фтор-піперидин-1-карбонової кислоти (10.4 г, 17.2 ммоль) у вигляді твердої речовини.
До розчину складного трет-бутилового ефіру 4-13-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2- метил-феніл)-піразол-1-іл|-7-метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-ілу-4-фтор-піперидин-1-карбонової кислоти (17.8 г, 29.4 ммоль) в МеонН (120 мл) додають 4М НСІ в діоксані (73.5 мл, 293.9 ммоль) і суміш перемішують протягом 1 год. Суміш концентрують і залишок сушать в ваккумі при 50 С протягом 2 год. з одержанням сирого гідрохлориду М-циклопропіл-2-фтор-5-11-(6-(4-фтор- піперидин-4-іл)-7-метоксі-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу.метил-бензаміду (17.6 г, 32.5 ммоль), який використовують без додаткового очищення.
До розчину гідрохлориду М-циклопропіл-2-фтор-5-11-І6-(4-фтор-піперидин-4-іл)-7-метоксі- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-метил-бензаміду (17.6 г, 32.5 ммоль) в ДХМ (335 мл) додають формальдегід (9.7 мл, 130.2 ммоль) і триацетатоксиборогідрид натрію (27.6 г, 130.2 ммоль) і перемішують протягом 45 хв. Суміш гасять насиченим водн. МанНсСоОз (350 мл) протягом 30 хв. Шари розділяють і водн. шар екстрагують ДХМ (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (2 х 200 мл), сушать над Маг5О»:, фільтрують і концентрують. Сирий залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М-циклопропіл-2-фтор-5- 11-І6-(4-фтор-1-метилпіперидин-4-іл)-7-метоксіїмідазо П1,2-а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-4- метил-бензаміду (15.0 г, 28.8 ммоль) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 95: М-Циклопропіл-5-|(1-(б-диметиламінометил-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3З-іл)- 1Н-піразол-4-іл|-2-фтор-4-метил-бензамід «У Вг» НОдс ув сІСНьСНО (ой у У Є 7 Р Р о /
Вг І Ге) М
МВ, СНО» Ма з от ФМ зх о ра (6) бо -- 0 Уто - - -7у7 - й й й о о7 / І-37
У. сі о р х й -- -» М М --х с ----
У -ї і ЩА ді ще о М що рон ениоя
Е М 2
Е
Е
95
До розчину 4-метокси-піридин-2-іламіну (45 г; 0.362 моль; 1.0 екв.) в НОАс (1000 мл) по краплях додають розчин Вг» (57.9 г; 0.362 моль; 1.0 екв.) в НОАс (260 мл) протягом 0.5 год.
Утворюється велика кількість білої твердої речовини. Одержану в результаті суміш
Зо перемішують при 18 "С протягом 1.5 год. Після фільтрації, осад на фільтрі переносять в ЕЮАсС (1500 мл) і промивають насич. МансСо»з (500 мл х 2), водою (300 мл) і соляним розчином (200 мл), сушать над Маг250О5, фільтрують і концентрують з одержанням 5-бром-4-метокси-піридин-2- іламіну (53.0 г; 0.26 моль) у вигляді білої твердої речовини, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину 5-Бром-4-метокси-піридин-2-іламін (53 г, 0.261 моль, 1.0 екв.) в ЕЮН:Н2О:-4:1 (500 мл) додають хлорацетальдегід (24.6 г, 0.31 моль), потім додають МанНсСоОз (26.3 г, 0.313 моль). Одержану в результаті суміш нагрівають до 90 "С протягом 4 год. після охолодження до
КТ, органічний розчинник упарюють. Залишок екстрагують ДХМ (200 мл х 3). Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5О»ї, фільтрують і концентрують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ:МеОН-50:1) з одержанням сполуки 6-бром-7- метоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридину (39 г, 66 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
До розчину б-бром-7-метоксі-імідазо|/1,2-а|Іпіридину (34.9 г, 0.154 моль, 1.0 екв.) в МеонН (350 мл) і толуолі (350 мл) додають ТЕА (23 г, 0.231 моль, 1.5 екв.), потім Ра(арросіг (11.2 г, 0.015 моль, 0.1 екв.) додають в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш нагрівають при 80 "С в атмосфері СО (3 МРа) протягом 16 год. Розчинник видаляють в вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ) і промивають РЕЕА-1:1 (20 мл) з одержанням складного метилового ефіру 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (20 г, 63 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
До розчину складного метилового ефіру 7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (20 г, 97 ммоль, 1.0 екв.) в СНСІіз (400 мл) додають МВ5 (17 г, 97 ммоль, 1.0 екв.) при - 10 7С в атмосфері М». Одержаному в результаті розчину дають нагрітися до 0 "С і перемішують протягом 20 хв. Після розведення ДХМ (400 мл), одержаний в результаті розчин промивають водою (200 мл х 2) і соляним розчином (300 мл). Органічний шар відокремлюють, сушать над
Маг5О», фільтрують і концентрують. Залишок промивають сумішшю розчинників РЕ: ЕА-1:1 (500 мл) і ДХМ (100 мл) з одержанням сполуки складного метилового ефіру 3-бром-7-метоксі- імідазо|1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (15.5 г, 54 ммоль) у вигляді блідої твердої речовини.
Складний метиловий ефір 3-Бром-7-метоксі-імідазо|/1,2-а|піридин-6-карбонової кислоти (10 г, 35 ммоль) суспендують в сухому ТГФ (200 мл) і до зазначеного по краплях додають ГАН (1М, 105 мл, 105 ммоль) за допомогою додаткової воронки при КТ. Реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом 2 год. До суміші додають воду (2 мл), а потім 15 95 водн. МаОН (2 мл) і знову воду (2 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. і тверді речовини видаляють шляхом фільтрації. Тверді речовині промивають теплою сумішшю метанол/ДхХМ і фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої речовини, яку очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (2-4095 МеоОН в ДХМ) з одержанням (7-метоксіїмідазоло|1,2- а|піридин-6б-іл)-метанолу (1.7 г, 9.5 ммоль). (7-Метоксіїмідазоло|1,2-а|піридин-6б-іл)-метанол (2.7 г, 13.8 ммоль) розчиняють в МесМм (150 мл) і МеОнН (10 мл) з використанням тепла і ультразвуку. Потім додають МіІЗ (4.3 г, 19.3 ммоль) і дають перемішатися протягом 30 хв. Додають насич. водн. МагСОз і суміш екстрагують ЕІЮАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивають насич. соляним розчином МагСоО»з, і сушать
Ма5ох». Суміш фільтрують і концентрують з одержанням (3-йод-7-метоксіїмідазо|1,2-а|піридин-6б-
Зо ілуметаналю, який використовують без додаткового очищення. 3-Йод-7-метоксіїмідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілуметаналь (2.6 г, 8.5 ммоль) розчиняють в ДМФА (25 мл) і до зазначеного додають 1-37 (2.8 г, 11.1 ммоль), транс-1 2-біс(метиламіно)циклогексан (1.1 мл, 6.8 ммоль), Сиї (0.84 г, 4.3 ммоль), трьеохосновний фосфат калію (4.5 г, 21.4 ммоль) і суміш нагрівають при 757"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до КТ і розводять
КОС і фільтрують через целіт при промиванні ЕІОАс і водою. Органічний шар відокремлюють, концентрують і сирий залишок очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М- циклопропіл-2-фтор-5|1-(6-гідроксиметил-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4- метил-бензаміду (1.3 г, 3.0 ммоль). (6-Гідроксиметил-7-метоксі-імідазо(1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-4-метил-бензамід (0.69, 1.6 ммоль) розчиняють в ДХМ (30 мл) і додають ОІРЕА (0.414 мл, 2.4 ммоль) і реакційну суміш охолоджують до 0'С в льодяній ванні. Додають розчин тіонілхлориду (0.14 мл, 1.9 ммоль) в ДХМ (1 мл) і реакційній суміші дають перемішатися протягом ночі. Додають додатковий еквівалент тіонілхлориду в ДХМ (1 мл) і суміш перемішують протягом 4 год. Додають ще один додатковий еквівалент тіонілхлориду в ДХМ (1 мл) і суміш перемішують протягом 4 год. До суміші потім додають насич. Маг2СбОз і екстрагують ДХМ. Органічний шар відокремлюють і концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (1-5 95 МеОН в ДХМ) з одержанням 5-|1-(б-хлорметил-7-метоксі-імідазо|/1,2-а|піридин-
З-іл)-1Н-піразол-4-іл|-М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-бензаміду (0.15 г, 0.33 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. 5-1-(6-Хлорметил-7-метоксі-імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл|-М-циклопропіл-2- фтор-4-метил-бензамід (0.11 г, 0.24 ммоль) розчиняють в ДХМ і до зазначеного додають диметиламін (2.0М в ДХМ, 1.7 мл, 3.3 ммоль) і реакційній суміші дають перемішатися при КТ протягом ночі. Суміш концентрують і очищають безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії (25-100 95 ЕІОАс в гептанах) з одержанням 95 (0.11 г, 0.24 ммоль) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 96: М-Циклопропіл-5-11-(7-етокси-6-(4-фтор-1-метил-піперидин-4-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу.2-фтор-4-метил-бензамід
(в
М со - 5 0 --
А, аа у / У
С С /9 во в
ЩО м» х му В о М
Як; Вг (в) М М А Ї й: - - -к ХМ я -- -к
М / о 6 (в Й го Г у о І-37 (в і х- о х-
М М
М-- щі М и му у щи Е
М М Е М Е хи у Е М і Е М |в) (в) о с (в) го го К г К й М
М М му у НС о
М-
М щу о.
М Е е-АдАЯх/й
Е о М я М
М х 4-Етокси-піридин-2-іламін (15 г, 109 ммоль) розчиняють в НОАс (100 мл) і охолоджують до 0"С. Бром додають по краплях при інтенсивному перемішуванні. Суміші дають перемішатися при КТ протягом 30 хвилин, в результаті чого утворюється осад. Суміш перемішують протягом 30 хв і тверді речовини збирають шляхом фільтрації, промивають ЕОАс в сушать в вакуумній печі з одержанням 5-бром-4-етокси-піридин-2-іламіну (23.3 г, 78.2 ммоль).
Гідробромід 5-бром-4-етокси-піридин-2-іламіну (23.4 г, 78.5 ммоль) розчиняють в ЕН (500 мл) і до зазначеного додають гідрокарбонат натрію (26.4 г, 314 ммоль). Потім по краплях додають 2-хлорацетальдегід (14.9 мл, 118 ммоль). Після додавання, суміш нагрівають при 11572 протягом 1 год. і потім охолоджують до КТ і дають перемішатися протягом ночі. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ЕОАсС і водою. Органічний шар відокремлюють, сушать М9зО»., фільтрують і концентрують з одержанням 6-Бром-7-етоксі-імідазо|1,2-а|піридин (6.8 г, 28.2 ммоль). б-Бром-7-етоксі-імідазо|1,2-а|піридин (0.92 г, 3.8 ммоль) розчиняють в ТГФ (40 мл). Розчин охолоджують до -20'"С і потім додають по краплях комплекс ІРІМОСІ ІСІ (1.3М в ТГФ, 5.9 мл, 7.6 ммоль). Через 30 хв 1-Вос-4-піперидон (1.6 г, 8.0 ммоль) додають і реакційній суміші дають нагрітися до КТ. Суміш гасять насич. МНАСІ і екстрагують ЕІЮАс. Органічні шари розділяють і сушать Мд5О», фільтрують і концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 95 МеоН в ДХМ) з одержанням трет-бутил 4-(7- етоксіїмідазо(1,2-а|піридин-б-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (0.38 г, 1.0 ммоль).
Трет-бутил 4-(7-етоксіїмідазо|1,2-а|піридин-6б-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0.38 г, 1.0 ммоль) розчиняють в ДХМ (8 мл) і охолоджують до 0"С. До зазначеного додають МВ5 (0.19 г, 1.1 ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Суміш розводять ДХМ і промивають насич. Мансоз. Органічний шар відокремлюють, сушать МдбоОх і концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 95 МеонН в ДХМ) з одержанням трет-бутил-4-(3-бром-7-етоксіїмідазо(1,2-а|Іпіридин-б6-іл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилату (0.39 г, 0.87 ммоль).
Трет-бутил-4-(3-бром-7-етоксіїмідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат (0.39 г, 0.87 ммоль) розчиняють в ДМФА (20 мл) і до зазначеного додають Си! (0.066 г, 0.35 ммоль), І-37 (0.25 г, 0.95 ммоль) трьохосновний фосфат калію (0.37 г, 1.7 ммоль) і (15, 25)-
М1,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін (0.11 мл, 0.69 ммоль) і дегазують аргоном. Реакційний посудину герметизують при нагріванні суміші при 85"С протягом ночі. Суміш охолоджують до КТ і розводять ЕАс (150 мл). Суміш фільтрують через целіт і фільтрат упарюють. Залишок розподіляють між ЕІОАс і водою. Органічний шар відокремлюють, сушать Ма5О»х і концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5 95
Меон в ДХМ) з одержанням трет-бутил 4-(3-14-(5-(циклопропілкарбамоїл)-4-фтор-2- метилфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)-7-етоксіїмідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (0.36 г, 0.58 ммоль).
Трет-бутил 4-(3--4-І5-«(циклопропілкарбамоїл)-4-фтор-2-метилфеніл|-1 Н-піразол-1-іл)-7- етоксіїмідазо(1,2-а|піридин-б-іл)-4-гідроксипіперидин-і-карбоксилат (0.36 г, 0.58 ммоль) розчиняють в ДХМ (5 мл) і охолоджують в ванні з сумішшю сухий лід/ацетон. До зазначеного по краплях додають трифторид біс(2-метоксіетил)аміно|сірки (50 95 в ТГФ, 0.32 мл, 0.76 ммоль).
Суміш перемішують в ванні протягом 30 хв і потім переміщають в водну ванну протягом 1 год.
Суміш гасять при 0"'Є за допомогою МансСоОз. Суміш розводять ДХМ і екстрагують. Органічну фазу відокремлюють і концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням складного трет-бутилового ефіру 4-73-І4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил феніл)-піразол-1-іл|-7-етоксі-імідазо|(1,2- а|піридин-6-ілу-4-фтор-піперидин-1-карбонової кислоти (0.15 г, 0.25 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір 4-13-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил феніл)- піразол-1-іл|-7-етоксі-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-ілу-4-фтор-піперидин-1-карбонової кислоти (0.15 г, 0.25 ммоль) розчиняють в ДХМ (5 мл) і Мен (1 мл) їі до зазначеного додають НСІ в діоксані (4М, 4 мл). Суміш перемішують при КТ протягом 2 год. Суміш концентрують при зниженому тиску з одержанням гідрохлориду М-циклопропіл-5-11-(7-етокси-6-(4-фтор-піперидин-4-іл)- імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл|-їНпіразол-4-ілу-2-фтор-4-метил-бензаміду (0.14 г, 0.24 ммоль).
Гідрохлорид М-Циклопропіл-5-11-І7-етокси-6-(4-фтор-піперидин-4-іл)-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3- іл|- Нпіразол-4-ілу-2-фтор-4-метил-бензаміду (0.14 г, 0.24 ммоль) розчиняють в ДХМ (5 мл) і
МеонН (1 мл). До зазначеного додають формальдегід (0.071 мл, 0.98 ммоль) і біс(ацетилокси)борануїдилацетат натрію (0.21 г, 0.98 ммоль). Суміш перемішують при КТ
Зо протягом 15 хв і потім гасять МанНсо:з і екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушать
Маз5о»з, фільтрують і концентрують при зниженому тиску. Залишок розтирають в порошок МеОон і фільтрують з одержанням 96 у вигляді білої твердої речовини (0.081 г, 0.15 ммоль).
Приклад 97: М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-11-(6-(1-метил-азетидин-3-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-іл)-бензамід в) м-ї Ж |в) у о
Вг у ій Й щу сю доро
М- - - - Ме
Е Е Е Е н-к н- н- н-
Ге) г в) Го) в)
Й Л Лях
Ми і37 М. м о М мм - ду дує 4оною
М І не ФК МАХ
З5 97 6-Бром-імідазо|1,2-а|піридин (1.0 г, 0.005 моль) завантажують в пробірку для мікрохвильової печі і до зазначеного додають 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридин (0.14 г, 0.001 моль), складний трет-бутиловий ефір 3-бром-азетидин-1-карбонової кислоти (1.2 г, 0.005 моль), порошок цинку (0.66 г, 0.01 моль), Міг (0.16 г, 0.001 моль) і МосСіг (0.48,0.005 моль). До зазначеного додають піридин (0.4 г, 0.005 моль) і ОМА (15 мл). Реакційну суміш закривають і нагрівають при 6570 протягом 16 год. Суміш охолоджують до КТ, розводять ЕЇОАс і промивають насич. Мансоз і соляним розчином. Органічний шар концентрують і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕЮАсС в гептанах, а потім 5 96 МеОН в ДХМ) з одержанням сирого продукту, який потім очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням складного трет-бутилового ефіру З-імідазо|(1,2-а|Іпіридин-б-іл-азетидин-1-карбонової кислоти (0.85 г, 3.1 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір 3-Імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл-азетидин-1-карбонової кислоти (0.85 г, 3.0 ммоль) розчиняють в СНеі"»з (15 мл) і до зазначеного додають МВ5 і суміші дають перемішатися при КТ протягом 2 год. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску, і залишок розводять ЕІОАс і промивають насич. МанНсСоОз, соляним розчином, і органічний шар концентрують. Одержаний в результаті сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 95 ЕІОАс в гептанах) з одержанням складного трет-бутилового ефіру 3-(3- бром-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)-азетидин-1-карбонової кислоти (0.84 г, 2.4 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір 3-(3-Бром-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл)-азетидин-1-карбонової кислоти (0.84 г, 2.4 ммоль) розчиняють в ДМФА (8.0 мл) і до зазначеного додають Сиї (0.23 г, 1.2 ммоль)(1К, 2К)- диметиламіноциклогексан (0.27 г, 1.9 ммоль), І-37, (0.74 г, 2.9 ммоль) і трьохосновний фосфат калію (1.0 г, 4.8 ммоль) і суміш нагрівають при 65"С протягом ночі.
Суміш охолоджують до КТ і розводять ЕІОАс. Суміш промивають водою, соляним розчином і органічний шар концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-100 96 ЕТОАс в гептанах) с наступною хроматографією з оберненою фазою (10-100 95 вода/мМесм с 0.5 95 мурашиної кислоти) з одержанням складного трет-бутилового ефіру 3-(3-(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|- імідазо|1,2-а|Іпіридин-6-іл/-азетидин-1-карбонової кислоти (0.62 г, 1.2 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір 3-3-І(4-(5-циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)- піразол-1-іл|- імідазо|1,2-а|Іпіридин-б6-ілу-азетидин-1-карбонової кислоти (0.62 г, 1.2 ммоль) розчиняють в ДХМ (5.0 мл) і МеОн (2.0 мл) і до зазначеного додають 4М НСІ в діоксані (1.8 мл, 7.0 ммоль). Суміш охолоджують в льодяній ванні і дають перемішатися протягом ночі. Суміш концентрують, розводять ДХМ /МеонН і промивають насич. МанНсСоОз. Органічний шар концентрують і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 96 МеОнН в
ДХМ с 1 95 МНАОН з одержанням 5-|1-(6-азетидин-3-іл-імідазо|1,2-а|піридин-4-іл)-М-циклопропіл- 2-фтор-4-метил-бензаміду (0.39 г, 0.91 ммоль). 5-П1-(6-Азетидин-3-іл-імідазо|1,2-а|Іпіридин-4-іл)-М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-бензамід (0.07 г) розчиняють в Мен (2 мл) і до зазначеного додають формальдегід (0.13 мл, 1.6 ммоль).
Зо Суміш перемішують протягом 30 хв потім додають Мавнзсм (0.10 г, 1.6 ммоль) і оцтову кислоту (0.019 г, 0.33 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при 50"С протягом ночі. Суміш охолоджують до КТ, нейтралізують насич. МанНСОз і органічний шар відокремлюють. Органічні шари концентрують і сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5 95
Меон в ДХМ з 1 95 МНАОН з одержанням 97 (0.032 г, 0.072 ммоль).
Приклад 98: М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-11-(6-(А)-1-метил-піролідин-3-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-бензамід (99) о о Й ,
Ве ТМ З
І не ФА щ-- Го) Ю.Й
Б р -
Е Е й
Й х-2 м-1 х-2 м- в) о щ ж й лих ДЕ Ж М.
М І-37 М М А - ж пи ст й 98 б6-Бромімідазо(1,2-а|піридин (3.9 г, 20 ммоль), складний трет-бутиловий ефір 3-бром- піролідин-1-карбонової кислоти (5.0 г, 20 ммоль), МіїЇ» (0.62 г, 2.0 ммоль), 4,4-ди-трет-бутил-2,2- біпіридин (0.54 г, 2.0 ммоль) і МоСі» (0.19 г, 20 ммоль) в посудині підвищеного тиску розчиняють в піридині і ОМА. Суміш нагрівають при 65"С протягом З днів. Суміш охолоджують до КІ і розводять ЕОАс. Суміш промивають насич. Мансоз, водою і соляним розчином. Органічний шар концентрують і сирий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 Фо
Меон в ДХМ) з одержанням складного трет-бутилового ефіру З-імідазолі(1,2а|піридин-б-іл- піролідин-1-карбонової кислоти (2.7 г, 6.1 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір З-імідазолі/1,2а|піридин-б-іл-піролідин-1-карбонової кислоти (2.7 г, 6.1 ммоль) розчиняють в СНСіз (30 мл) і охолоджують до 0'С. До зазначеного додають
МВ5 (1.1 г, 6.1 ммоль) і дають перемішатися протягом 30 хв. Суміш концентрують і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі. Потім розділяють енантіомери за допомогою хіральної
ВЕРХ з одержанням складного трет-бутилового ефіру (К)-3-(3-бром-імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)- піролідин-1-карбонової кислоти (0.65 ммоль, 1.6 ммоль) і складного трет-бутилового ефіру (5)- 3-(3-бром-імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-піролідин-1-карбонової кислоти (0.59 г, 1.6 ммоль).
Стереохімія позначається довільно.
Складний трет-бутиловий ефір //(К)-3-(3З-бром-імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-іл)-піролідин-1- карбонової кислоти (0.65 ммоль, 1.6 ммоль) розчиняють в ДМФА (5.0 мл) і до зазначеного додають Сиї (0.15 г, 0.81 ммоль), 1К, 2К-диметиламіноацилогексан (0.20 мл, 1.3 ммоль), І-37 (0.5 г, 1.9 ммоль) і трьохосновний фосфат калію (0.69 г, 3.3 ммоль) і суміш нагрівають при 6570 протягом ночі. Суміш охолоджують до КТ, розводять ЕОАс і промивають водою (2 х 50 мл) і соляним розчином. Органічний шар концентрують і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі спочатку за допомогою 0-10 95 МеоН в ДХМ, потім 10-9595 Месм в воді з 0.1 95 мурашиної кислоти, з одержанням складного трет-бутилового ефіру /(К)-3-13-І(4-(5- циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|-імідазо|/1,2-а|піридин-б-ілі-піролідин- 1-карбонової кислоти (0.62 г, 1.1 ммоль).
Складний трет-бутиловий ефір циклопропілкарбамоїл-4-фтор-2-метил-феніл)-піразол-1-іл|- імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілу-піролідин-1-карбонової кислоти (0.23 г, 0.42 ммоль) розчиняють в
Меон (1 мл) і до зазначеного додають 4н. НСІ в діоксані (0.53 мл, 2.1 ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ночі. Реакційну суміш концентрують з одержанням гідрохлориду
М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-(А)-6-піролідин-З-іл-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-1 Н-піразол- 4-іл|-бензаміду (0.26 г, 0.53 ммоль).
Гідрохлорид М-циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-(1-(А)-6-піролідин-3-іл-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3- іл)-1Н-піразол-4-іл|-бензаміду (0.20 г, 0.42 ммоль) розчиняють в ДХМ (4 мл) і до зазначеного додають формальдегід (0.31 мл, 4.2 ммоль) і Мавн(ОАс)з (1.3 г, 6.4 ммоль), і дають
Зо перемішатися протягом ночі. Суміш гасять насич. МанСОз і екстрагують ДХМ (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари промивають водою, соляним розчином і концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (10 96 МеоН в ДХМ) з одержанням сполуки 98 (0.096 г, 0.21 ммоль).
Приклад 99: М-Циклопропіл-2-фтор-4-метил-5-11-І(6-((5)-1-метил-піролідин-3-іл)-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-бензамід
Сполука 99 одержують за аналогією з Прикладом 98, але із складного трет-бутилового ефіру (5)-3-(3-бром-імідазо|(1,2-а|піридин-6б-іл)-піролідин-1-карбонової кислоти.
Приклад 100: М-Циклопропіл-2-фтор-5-11-І6-(4-фтор-1-метил-піперидин-4-іл)-7-метоксі- імідазо|(1,2-а|Іпіридин-3-іл|-1 Н-імідазол-4-ілу-4-метил-бензамід
Зазначену в заголовку сполуку одержують за аналогією з Прикладом 94, з використанням І1- 39-2.
Приклад 101: М-Циклопропіл-5-11-(6-(1-етил-4-фтор-піперидин-4-іл)-7-метоксі-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу.2-фтор-4-метил-бензамід
М-- М-- 55 -М М УМ и у У м
Е ої о (в) іх -0 щ
М Ь М
НС /
Гідрохлорид М-циклопропіл-2-фтор-5-11-(6-(4-фтор-піперидин-4-іл)-7-метоксі-імідазо|1,2- а|піридин-3-іл|-1 Н-піразол-4-ілу-метил-бензаміду (0.060 г, 0.12 ммоль) розчиняють в ДХМ (2.0 мл) і до цієї суміші додають ацетальдегід (0.019 мл, 0.36 ммоль) і Мавн(ОАс)з (0.10 г, 0.45 ммоль) і дають перемішатися при КТ протягом ночі. Суміш гасять насич. Мансо», і екстрагують
ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивають соляним розчином і концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням 101 (0.008 г, 0.016 ммоль).
Дані ВЕРХ і МС для сполук в Таблиці 1 показані в Таблиці 3, які вимірювали з використанням методів, представлених в наступній Таблиці 2.
Таблиця 2:
Метод ВЕРХ 0.1 96 бле | 0 | 950 | 50 | ВЕН 2.5 х 50
А Мурашиної | Мурашиної мм С18, 1.7 кислоти в | кислоти в мкм діаметр воді АСМ частинок
Оцінка біологічних властивостей
Інгібування КІРК2 для сполук в таблиці 1 показано в таблиці З і виміряне з використанням наступного процесу:
Матеріали: Білі 384-лункові оптичні планшети (номер за каталогом 6007290) були придбані у
РегкіпЕЇІтег. Тест-система для аналізу кінази МУ1ОЗ3Х АОР-СІо (включаючи надчистий АТФ) була придбана у Рготеда. 8Ніб-КІРК2 Рі був підготовлений на місці. Всі інші матеріали були найвищої якості, комерційно доступні.
Процес: В 384-лунковому планшеті тестовану сполуку, розведену в буфері для аналізу (1 95 кінцевого ДМСО), змішують з ферментом 8Нівз-ВІРКАО Р. (кінцева концентрація 8 нМ). Після 15 хвилин попередньої інкубації при кімнатній температурі додають АТФ, розчинений в буфері для аналізу (кінцева концентрація 5 мкМ). Суміш інкубують протягом 60 хвилин при 37 "С у вологій камері. Потім додають реагент АОР біо з подальшою 40-хвилинною інкубацією при кімнатній температурі. Потім додають реагент для виявлення кінази і всю суміш інкубують протягом 40 хв при кімнатній температурі. Сигнал люмінесценції вимірюється за допомогою зчитувача Епмізіоп для визначення кількості виробленого АДф. Аналітичний буфер: 25 мМ НЕРЕЗ (4-(2- гідроксіетил 1-піперазинетансульфокислота), 0,1 96 В5А (бичачий сироватковий альбумін), 10
ММ МасіІ2, 5ММ МпсІі2, 50 мМ КСІ, 0,01 95 СНАРБ (3-((3-холамідопропіл)удиметиламоніо|-1- пропансульфонат), 10 мкМ МазуО4, 1 мМ ОТТ (дитіотреїтол), рН 7,5. Всі планшети містять лунки з контрольними розчинниками замість сполуки (1 96 ДМСО) як еталону для високого сигналу (100 95 СТІ (100 95 від контролю), великий сигнал) і лунки без ферменту як еталону для низького сигналу (0 95 СТІ, низький сигнал). Генерований люмінесцентний сигнал пропорційний виробленому АДФ і корелює з активністю ферменту. Аналіз даних виконується шляхом розрахунку відсотка виробництва АДФ в присутності сполуки, що тестується і КІРК2 в порівнянні з виробництвом АДФ в присутності КІРК?2 плюс 50 мкМ гефітинібу. (КГ ШО (відносні одиниці люмінесценції) (зразок) - КГ ШО (низький контроль)) " 100ХКШ (високе значення) - КО (низький контроль)) |КГШ - відносні одиниці люмінесценції).
Таблиця З нин и Ех Я ПЕ: Я ПО нини С НИ ПК: По ПОЛО РО нини: хни ших пол пох Ж: С о ши зи Ех ГЕ Я ПК Я ПОЛО МУЛ 02911711 4272 | 7076. |з ши и ТЕ Я ОК: пох ПОЛО: ПОЛО
Таблиця З 22111147 | 77777011 11111111 6вссСсС1 228111177111115072 |Ї7777717171717171087777777111711111111111111501 71783 17111114952....ЮЙЮЙ |. .Ю.ЮюЮЙЮЙЮЙЮЙЮЙБ.ЬьЬ408......ЮЙЮЙЮЙ.|Ї..7Д717038 нн Ех и ПС: о ПО ЕЕ То По 247 717711140011Ї7771717171717111096. Її ни си т ТЯ ПО КУ ДЯ ПОЛЕ ях ПО ши У пи Те Я Ох Я ПОЛЕ НО 777661 4282 | --:( 063. |..77777711177671С ши: пи Ех Я о Ж: По ПОЛО: Я НОЯ 77776911 4462 | 77770111 11111113 27071715 | 777777171717117106771111711111111111155.ЙДЖДКБКффИЄм|н 1111149 Ї7111111111106111111171 11111126
Таблиця З 80111171 50ме |7777771717111056. |. 81117111 4192 Ї7777171717171110697 11111124 812 177771114192 |Ї7777171717171110697 11111118 717786 177711113872 | ...юЮюю.057.......Й.ЙЇ | ......ЙЄЙЄЙЄД4.6ЙДЙ.. 89111178 Ї7777171717111067. |111111111112200с1 77901711 4822 | 77777079. 77177961 5354. | Юм 77177981 4593. | ..юЮюЮюЮюЮЙМм048.4ю. 11111140 7777991 4553 2 ЮЩ- | щ-хБ 049. |. ..777777716777С1С
Додаткові аналізи, такі як інгібування ТМЕ цільної крові людини, стабільність гепатоцитів людини і проникність САСО-2, були виконані для одержання клітинної активності, стабільності і клітинної проникності відповідно.
Спосіб застосування
Запропоновані сполуки є ефективними інгібіторами КІРК2. Отже, в одному варіанті здійснення винаходу надані способи лікування опосередкованих КіІРК2 розладів з використанням пропонованих сполук. В іншому варіанті здійснення надані способи лікування серцево-судинних, запальних, алергічних, легеневих і фіброзних захворювань, захворювань нирок і раку з використанням пропонованих сполук.
Щоб не бути зв'язаними теорією, відзначимо, що фармакологічне інгібування КІРК2 послабить прозапальну передачу сигналів через шляхи бактеріального сприйняття, ініційованих стимуляцією МОЮО1 ії МО02. Це зниження запальної сигналізації забезпечить лікувальний ефект при різних ауто-запальних захворюваннях.
До них відносяться:
Серцево-судинні захворювання, включаючи атеросклероз, інфаркт міокарда, інсульт, аневризму аорти, серпевидно-клітинний криз, ішемічно-реперфузійне пошкодження, легеневу артеріальну гіпертензію і сепсис;
Алергічні захворювання, включаючи астму, алергічний риніт, риносинусит, атопічний дерматит і кропив'янку;
Фіброзні захворювання, включаючи ремоделювання дихальних шляхів при астмі, ідіопатичний легеневий фіброз, склеродермії, азбестоз;
Легеневі синдроми, включаючи респіраторний дистрес-синдром дорослих, вірусний бронхіоліт, синдром обструктивного апное уві сні, хронічне обструктивне захворювання легенів, муковісцидоз і бронхолегеневу дисплазію;
Запальні захворювання, включаючи ревматоїдний артрит, оостеоартрит, подагру, гломерулонефрит, інтерстиціальний цистит, псоріаз, запальне захворювання кишечника (виразковий коліт і хвороба Крона), синдром Блау, системний червоний вовчак, відторгнення трансплантата, розсіяний склероз, запальний біль, запальні і алергічні хвороби очей;
Аутоїмунне захворювання або алергічний розлад вибрані з ревматоїдного артриту, псоріазу, системний червоний вовчак, волчаночного нефриту, склеродермії, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), алергічного риніту, алергічної екземи, розсіяного склерозу, ювенільного ревматоїдного артриту, ювенільний ідіопатичного артриту, діабету І типу, запальних захворювань кишечника, хвороби "трансплантат проти господаря", псоріатичного артриту, реактивного артриту, анкілозуючого спондиліту, хвороби Крона, виразкового коліту, увеїту та нерадіографічної спондилоартропатії.
Рак включає солідні пухлини, лейкемії та лімфоми; а також
Захворювання нирок, такі як гломерулонефрит або діабетична нефропатія або діабетична хвороба нирок.
Хвороби печінки, такі як неалюогольний жировий гепатоз або неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), або цироз печінки.
Для лікування вищеописаних захворювань і станів терапевтично ефективна доза звичайно буде в діапазоні від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг/кг маси тіла на дозу пропонованої сполуки; краще від приблизно 0,1 мг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на дозування. Наприклад, для введення людині вагою 70 кг діапазон доз може становити від близько 0,7 мг до близько 7000 мг на дозу пропонованої сполуки, краще від близько 7,0 мг до близько 1400 мг на дозу.
Деякою мірою може знадобитися стандартна оптимізація дозування для визначення оптимального рівня і схеми дозування. Активний інгредієнт можна вводити від 1 до 6 разів на день.
Загальне введення та фармацевтичні композиції
При використанні як лікарських препаратів запропоновані сполуки зазвичай вводять в формі фармацевтичної композиції. Такі композиції можуть бути одержані з використанням методик, добре відомих в галузі фармацевтики, і містять щонайменше одну запропоновану сполуку.
Пропоновані сполуки також можна вводити окремо або в комбінації з ад'ювантами, які підвищують стабільність пропонованих сполук, полегшують введення фармацевтичних композицій, що містять їх в певних варіантах здійснення, забезпечують підвищене розчинення або дисперсію, підвищену антагоністичну активність, забезпечують допоміжну терапію, тощо.
Пропоновані сполуки можуть бути використані самі по собі або в поєднанні з іншими активними речовинами відповідно до винаходу, необов'язково також в поєднанні з іншими фармакологічно активними речовинами. Як правило, пропоновані сполуки вводять в терапевтично або фармацевтично ефективній кількості, але можуть вводитися і в більш низьких кількостях для діагностичних або інших цілей.
Введення запропонованих сполук, в чистому вигляді або у відповідній фармацевтичній композиції, може бути здійснене з використанням будь-якого з прийнятих способів введення фармацевтичних композицій. Таким чином, введення може здійснюватися, наприклад, перорально, трансбукально (наприклад, сублінгвально), назально, парентерально, місцево, трансдермально, вагінально або ректально, в формі твердих, напівтвердих, ліофілізованих порошків або рідких лікарських форм, таких як, наприклад, таблетки, супозиторії, пілюлі, м'які еластичні і тверді желатинові капсули, порошки, розчини, суспензії або аерозолі і т.п., краще в одиничних дозованих формах, придатних для простого введення точних дозувань.
Фармацевтичні композиції зазвичай включають традиційний фармацевтичний носій або наповнювач і пропоновану сполуку як активний агент і, крім того, можуть включати інші лікарські засоби, фармацевтичні речовини, носії, ад'юванти, розчинники, основи або їх комбінації. Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії або добавки, а також способи приготування фармацевтичних композицій різного дії або способу введення добре відомі спеціалістам в даній галузі. Про рівень техніки свідчить, наприклад, Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу, 20 Еайіоп, А. Сеппаго (єд.), Гірріпсой УМїйатв 4 УМіКіпв, 2000; Напароок ої РНагтасеціїсаї!
Адайсмевз, Міснаєї! 8 Ікепе Аз (єдв».), Сомег, 1995; Напабоок ої Рпаптасешісаї! Ехсірієпів, А.Н.
Кірбе (ед.), Атегісап Рпагтасеціїса! Авв', 2000; Н.О. Апз5еї апа М.С. Роромізи, Рпаптасеціісаї
Бозаде Рогт5 апа Огид Оеїїмегу Зузіет»5, 5Іп ей., Ї еа апа Ребідег, 1990; кожен з яких явним чином повністю включений в дану заявку за допомогою посилань, щоб краще описати рівень техніки.
Як і очікує спеціаліст в даній галузі, будуть обрані форми пропонованих сполук, що використовуються в конкретній фармацевтичній композиції (наприклад, солі), які володіють відповідними фізичними характеристиками (наприклад, розчинність в воді), які необхідні для ефективності складу. бо

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) НЕТ АХ Х 7, Н в' В або її фармацевтично прийнятні солі, де: Х являє собою М, і М являє собою СН; або Х являє собою СН, і Х являє собою М; НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані із азоту і сірки, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами замісників, незалежно вибраними із ЕКЗ і ЕК"; або НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, яке містить 1-3 гетероатоми, вибрані із азоту і сірки, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Ра і КЄ, де Кг ї ЕР? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із ЕЗ і ВУ; В' являє собою водень або Е; В: являє собою С-залкіл або СІ; ВЗ ЇВ" кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (5) -ОН», (с) -О-Сі-валкіл-О-С.-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (є) -(О)НУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сзеєциклоалкілом, -СО2НА», -0-Сі-валкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або - С(ОМ(А НУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), Коо) (п) -СО2НУ, ()-С(О)М(А? (РУ), () -5(О)2М(А НУ), (кю) -5(0)и-НЕ5, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- З5 валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)ибО»гА», -С(О)М(А»уАе), -М(А(ВЯ), -МН- ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, -С:-залкілу, -Сі-залкіл -0О-Сізалкілу і -С:-залкіл- С(ОМ(А НУ), (п) арил, (о) -Щ(А?ХАУ); Во ї КЯ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(0)-С:і-залкіл -С(О)-С1- зциклоалкілу і -(Сі-Св)алкілу, де кожний К5 і КЄ незалежно необов'язково заміщений -ОН, Сз- вциклоалкілом, -С:-залкілом, -0-С:-залкілом, -МН-С:-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г2; або В» ї КЕ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М, і М являє собою СН; або Х являє собою СН, і Х являє собою М; НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і тіадіазолілу, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами замісників,
незалежно вибраними із ЕКЗ і В"; або НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Раз і РЕ", де 2 і 2? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із КЗ і К-; В' являє собою водень або Е; В: являє собою С-залкіл або СІ; ВЗ ЇВ" кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (6) -О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С:-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (є) -(О)НУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сзециклоалкілом, -СО2Н», -0-Сі-вєалкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або - С(ОМ(А НУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), (п) -СО2НУ, ()-С(О)М(А» (НУ), () -5(О)2М(А НУ), (кю) -5(0)и-НЕ5, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- валкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)ибО»гА», -С(О)М(А»уАе), -М(А(ВЯ), -МН- ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, Сі-залкілу, і Сі-залкіл-ССОМ(А) (НАУ), (п) арил, (о) -Щ(А?ХАУ); Во ї КЯ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(0)-С:і-залкіл -С(О)-С1- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-Сі-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або В» ї КЕ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу, імідазолілу, тіазолілу і тіадіазолілу, де кожне гетероарильне кільце необов'язково заміщене 1-2 групами замісників, незалежно вибраними із ЕЗ і В"; ВЗі ВА кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (6) -О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С:-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (є) -(О)НУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково БО заміщеним оксо, Сзециклоалкілом, -СО2Н», -0-Сі-вєалкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або - С(ОМ(А НУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС:-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ЮОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А» (НУ), () -5(О)2М(А НУ), (кю) -5(0)и-НЕ5, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- 60 валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНа)иСО»А», -С(О)М(ААе), -М(А»А), -МН-
ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, Сі-залкілу, і Сі-залкіл-ССОМ(А) (НАУ), (п) арил, (0) -М(АХ(НУ); Во ї КУ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6-ч-ленного гетероциклілу, -С(0)-С1-залкіл-С(О)-Сч- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-Сі-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або В» ї КЕ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Р2 і Б; де Ва ї РЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6--ленне гетероциклічне або гетероарильне кільце, яке може бути необов'язково заміщене 1-2 замісниками, вибраними із ЕЗ і Ве; ВЗі 2" кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (6) -О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С:-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (є) -ЧЧ«О)НВ», (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним групою оксо, Сз-єциклоалкілом, -СО2А», -0-Сі-валкілом, арилом, -М(А?)(АЄ) або - С(ОМ(А НУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, - Ко) ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), (п) -СО2Н», ()-С(О)М(А» (НУ), () -5(О)2М(А НУ), (кю) -5(0)и-НЕ5, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг)иСО»А», -С(О)М(А (В), -М(А»АЯ), -МН- ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -«5(О)пС:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, С.-залкілу, і Сі-залкіл-С(О)М(А?Х(А), (п) арил, (о) -Щ(А?ХАУ); Ве ї КЯ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6-ч-ленного гетероциклілу, -С(0)-Сі-залкіл -С(О)-С1- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-С:-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або Во ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6б-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом; і п являє собою 0 або 2.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою піразоліл, необов'язково заміщений 1-2 групами замісників, вибраними із ЕЗ і КУ.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране із піразолілу і імідазолілу, де кожне гетероарильне кільце заміщене двома групами замісників, вибраними із Ка і Ке; де Ва Її Є разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце так що НЕТ являє собою біциклічне гетероарильне кільце, вибране із імідазопіридину і піразолопіридину, які можуть бути необов'язково заміщені 1-2 замісниками, вибраними із ЕЗ і КУ.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: 60 Х являє собою М;
У являє собою СН; А! являє собою Е; В? вибраний із метилу і СІ; НЕТ вибраний із імідазопіридину і піразолопіридину, які можуть бути необов'язково заміщені 1-2 замісниками, вибраними із ЕЗ і ВУ; ВЗі В кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (в) -О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С:-залкіл,
10. (а) -О-Сзвциклоалкіл, (є) -(О)НУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сзеєциклоалкілом, -СО2НА», -0-Сі-валкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або - СОВА), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), (п) -СО2НУ, ()-С(О)М(А? (В),
20.) -5(О)2М(АРУ), (кю) -5(0)2-Н85, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО2гА», -С(О)М(А(А), -М(А» (Р), -МН- ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С.-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, С:-залкілу або Сі-залкіл-«С(О)М(А?Х(А), (п) арил, (0) -МЩ(А(РХ); Во ї КЕ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(0)-Сі-залкіл -С(0)-Сч- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-Сі-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або Во ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М; У являє собою СН; В' являє собою Е; В: вибраний із метилу і СІ; НЕТ являє собою імідазопіридин, який може бути необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із З і В; ВЗі ВА кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (6)-О В», (с) -О-Сі-валкіл-О-С:-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (є) -(О)НУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково БО заміщеним оксо, Сзециклоалкілом, -СО2Н», -0-Сі-вєалкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або - С(ОМ(А НУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ОСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2Н, Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К2)(АУ) або -С(О)М(А(В), (п)-СОВ», ()-С(О)М(А» (НУ), () -5(О)2М(А НУ), (кю) -5(0)2-Н85, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- 60 валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО2гА, -С(О)М(АУНе), -М(А» (Р), -МН-
ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С:-валкілу, (т) б-ч-ленна моноциклічна гетероциклільна група, яка містить М, де гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6-ч-ленного гетероциклічного кільця, галогену, Сі- залкілу і Сізалкіл-С(О)М(А») (Р), (п) арил, (0) -М(АХ(НУ); Во ї КЕ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(0)-Сі-залкіл -С(0)-Сч- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-С:-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або Во ї К9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6б-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
9. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою: в Ма х ; необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із ЕЗ і КУ; ВЗі ВА кожний незалежно вибраний із наступних: (а) -Н, (р) -О 5,
20. (с) -0-С.:-валкіл-О-С:-залкіл, (а) -О-Сз-вциклоалкіл, (е) -Ф(О)РУ, (Ї) Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, фтором, гетероциклілом, необов'язково заміщеним оксо, Сзеєциклоалкілом, -СО2НА», -0-Сі-валкілом, арилом, -М(В»)УАЯ) або -
25. (ОМАНУ), (9) Сзєциклоалкіл, необов'язково заміщений 1-3 групами -ОН, 1-3 атомами фтору, Сі-валкілом, -
ОС;.-валкілом, С1і-валкіл-ОС.-валкілом, Сі-валкіл-ОН, СЕз, -ЮСз-вциклоалкілом, -СО2Н, -СО2В», Сз- вциклоалкілом, 5-6--ленним гетероарилом, Сз-єгетероциклілом, М(К5)(НУ) або -С(О)М(А») (Р), (п) -СО2НУ, ()-С(ОМ(АРХВУ), () 5(О)2М(А(НУ), (к) -5(0)2-Н5, () 5-6-ч-ленна гетероарильна група, необов'язково заміщена 1-3 групами, вибраними із Сч- валкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, -СЕз, -ОН, -(СНг) СО», -С(О)М(А?уАе), -М(В(АУ),. -«МН- ЗО2Сі-валкілу, С:і-валкоксилу, С:-валкіл-О-С:-залкілу, Сі-валкілгідроксилу, С:-залкіл-СМ, оксо, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, і -5(0)2С:-валкілу, (т) 4-10-членна моноциклічна, біциклічна або спіроциклічна гетероциклільна група, яка містить М, 5 або 0, де кожний гетероцикл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними із 3-6- членного гетероциклічного кільця, галогену, С.-залкілу, і Сі-залкіл-«С(О)М(А»АЄ), (п) арил, (0) -М(АХ(НУ); Во ї КЕ кожний незалежно вибраний із -Н, 4-6--ленного гетероциклілу, -С(0)-Сі-залкіл -С(0)-Сч- зциклоалкілу і -(С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного-ОН, Сз-єциклоалкілом, -МН-С:-залкілом або -М-(С1-з-алкілом)г; або Во ї 29 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють б-ч-ленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене метилом.
10. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою: ві Мем ху Х До необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними із З і ГК.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: НЕТ являє собою:
З в пе необов'язково заміщений за допомогою Р, або НЕТ являє собою: р Фк Як з або НЕТ вибраний із: апкюзл І в -- роя я Б «РМ - їни с ко мА ж Ек . ж : М, ЖК " І 7 лю.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою М; У являє собою СН; В' являє собою Е; В2 являє собою метил; НЕТ являє собою: З З З А Ма хх В Мем У А ер хм Ж, Ж, хх мам в в ; і ; ВЗ являє собою метокси; і Е Ко В'являє собою .
13. Сполука за п. 1, а саме сполука, вибрана із групи, яка складається із наступних: Приклад Структура Приклад Структура ах Как І нг щі щ 1 шу! 5. 54 ї с» ік я с»
т. , АК й М -х ЗХ о0о-о ре Ж В ЧИ ДН тя -ї тан уже й Гай Ай д - ря 2 а и я 5 7 ві 0000 З М-М 00, и: ЦИ: ї мя га х, Ко Р Ка а ЩО Ук І КА й пра со за ЕКОН З Н І і З ше то а т гу ї їх І М Х й ї я х 56 я вх Сея х МО ше ї во КЕ ГЗ Кі Кк Захми ох т с Б. Шо бе х а и Х й и Ат охо щем дк, о чи х с д її денно с о ТИ ра й во ВЕ" 2 щі на - Ше ми В ще ІЙ ме Ем кі Доц ал док Ото ЕН : ї ем щу А 57 ас й ех ї лу в: А що х-х ее є ск, р - ей і реа ше 2 Ще пі Ох й М- МУ, ЩО одн г у ї Й ій МИ ря, Б я ЖА х Ж веб р: : й і зни о неї як кос а - ї Н й щі А ЩЕ Ще си ких ша я «о Ж д а "ШЕ Н М й А, 5В тд ме | щ Б 7 ко Не че ситу шви м, я Мем У -"а Жта нн щ ця Її й ех НІ Я я- я пет, ії Кон че « у сжех, се К гУнай А с шк ЇВ У Я Мой я ще ї І. Я Н Е А сн. А об є ших во щ Ки ду й ря сх -Е є и ст І ї т в; 7 ; | ї Кая а 5 З 59 й ок І 7 Е й й --й реч ск Кан ке о Е Ун в й д-енн тя й т й Е Ба ся, Мн бр у ВІ он сані Ка ОВТ К Я і Ко ех Кох Я В Н А нн - «у кЗ- і ЕЗУ Я ще ту жу ке в т ше ШЕ З К-МЕ В, че х-М же Б Оод-й й х в . ке я й й Ми. Гея ся Ку Ка т ж овес ж Нх в 1 рве ай но й ї 2 ве: ча щи ВО п і В ш Н в я - 61 т що й- Е У ЩІ Ка с щ-Ж А є чк ве: З к-св ох Ко к-М усе лег й ЕВ і ме Кі х Кн ше ке Шан М Со; че їх її яв ме й КУ
Ті ох дня г в дк" ях 4 ях одбнляд т а ракета Моя ї У ї - ку ж. Мой доб То си тд Кк ї МА ї БК Ж й І -о нин
! я. Ж-- 62 7 Її ваз рАй а до АХ 7 у нку я - ск. х м не ще Для, ду ІВ я К- В ат Кк Що дн ее х данні
Ко. о; ЧА х : ЩООоднНх хх - ще ре. їх -ї ом з, ков Р Бої в ї те соди В -х ї Що - ох А. В і «о и а й ї з х 11 шк ЕН : шт і 63 мая У І ЩО Н а і до бу са. жу реє Б У ст Е о я т, ЧУ я МЕ шуй м-К панна чн -- х Кожен во де Що 1 Я х и " М з ой те У З Й ях ; І ак й я ни Ве наш но Мк гу і Ж я - А шій сен Ж З її а: вим 12 ще ск, каси ов а я й 64 т У Гу МеЖ як Я ТА : а іх і йо М дн і З р; Я Щ-х Я оленя к Е во К ЖЕ -й тр що Моя Я БО її Кн о й з в сй-й А, ту ск ЩІ м о г Н со о Мова Еу ї й 1 З - - КВ ї «А 65 се Каке Н Кі тк у ї ре кі х . КУ я йо ; 7 шещ КИитУ 5 д-м ня і ін а сосні х ДТ ші я х-ч рі я і-й ї в ш- З Й А х ос обнкі БЕЗ Б Й І --х нон и в ОО п І и ї Я ЩЕ: и кож од 1 А ї Ц Її ї о й м ме й «7 е т г Ї ІЯ а Бі - 5 Бе г ше щ х з х ше м: ем 5-3 Що г й У ГУ мем т, х М оодйездд - ле х ойояВ мк їй В КУ й «у ; рон ря Я а х
А ях еий- Ук ко ях і ши се З. ха м 7 Ж З х іх 2 п й ХЕ я Б Ї 67 о май бе ї я Й ко на Ко ш х-ех, ее ФУ -- кв ше х хх джек, ох - Й Є Кот ЗХ А ве її Й сх У іх х КЕ х Йой А тях М: г ко ях нн вих нк а 5. к Ії шик 1 6 дит о її о зд я я ї ко :
5. ех ж Кос ЩО зо " ЕечУ ле В, ін в-5 ки ай Й др У й що . діння реч ЇХ че щі і г Я : її ке ше. о Що ях Ж Я ни нЧ Б вч сах шо а ЕЕ нт В Ї ще о А й «У по Я яке пою то Е ГУ : 17 ІЗ ой що з. от Я Ще Її Ге -к о з Кі Бк ж -х клан ко гі і КОН ММ. яд і Ш де я чає ЖЕ хх ге ЕЕ Я їй х я Св бе п КЗ Бач Ян я У, ни ях дійти це вБове ї хм То | |. Е ї Є ї й ех ее КО 19 ран - 2 З т З КІ А в
5. я-- 70 шо ох й Ї го й пд Н Кк мк СЕ - м в х-х реа Ка т Ки х Мох хе А ки КИ КУ Мих, я -я ТЯ мляній - КК ся т хе х ПІ нний г З Ко т бен й Н г сни а Ах ВО - во ВМ и Я КЕ ще І й шли я В реч:
Ї. ши ш ле В : хх се ий З 71 к жі ї лим, ро ха че че ст» У ок і Х Її Я Яд ш- В, ; у щ їх Ж М ай ге я ан ОО шй Мои йош-Я же о шої о», Я се: Ей ї ру І Бе Й бно 21 шк і рн В Ко Зееи д ЕД ях, Бай І «у я й Кк М ях ЩЕ 7 І Є МАК ас щ ; ее І їх х М го і М г -еЯоя Моя ЩІ " --5 роза зей " гг бо ! х- жк я у; КУ ; ї і х си Шк і КО Ме: щ й ; | , Ве я З Щ ва ее те хо ях ; і й ше Бе хм, ди 73 вай т і лен Ум КО ку со «их з ДИ -к а що м гр кій кош чи вче ій Що у " й ям Кччй не з Ж З Я А МК а-й Й В, а І й ї У ц 23 - - аа око ї овен Ме хх раея хі й о Бе Ще й Зе- З Ії З ох й - й Шо дня Щ й сей ем, с і ко тк, ше М і ТХ -е і Щодня ЕЗ вк -Йх в їх ці Її о ну же ха й і тм на ШК бе ко кй і м: ре Й їх Й 7 Б шк хо р ш й 7 В, о -к-о І у т, м ї К спе ш р ох з їх Є і й Йод Е не я дало - С дек но (В и й КЕ Її й ї, 26 др ; сі ЕТ : ма: и: а КН ї М ве З 76 я -МЖ й ей Б гу як. я й я й : І х ї : пох Пн 1-Ж сскеі З ; Кх-Ж ту Ка ї яке З -- кА т Ех БхВЙ ; НІ сх я і ця АХ Ях 2 шин А 7 ся В і я 2 и а Б Я 77 я в і до . н й -й тн» ТЕ х пон Здй ї вн шк 47 барі НИХ я ; ем я й ой кед Мк т чо «а М і КВ Ж ра її Ме ще х
Ки с ча не Ен і і їх й ЖАХ БО ХК ре: 3 рас В пн те Е й й Ї З: ої сто ав ще 7 Н ос КЕ Сх 78 роя дит Е х. есак 5 . КО - х ке Щ Мав ту що І их З щі я ре реа и Тх вн ве ї си г ї, то в ох ! с Я і І шу й Жорж й ї що вечєєТО х 7 - х ї ян, й й ко то т її : 29 ще. ра - що Я ЩІ Ї х Є . я Щ Ко М ї ст Я 79 я З м шт Кк ха й: яЕ- з Генні ШИЯ мем й де но Б НЕ Ух х й - -М і: пох СО й Я ВУ х ге я Н У яти о ОЛЯ ! ; | Ех ЕІ щі -х й | роя Її ї и «ОО и й і й і г рн ( ї сти о Н - т Кк а що є їх ДЕ х сої Б. Щ " М щ мех дб Ш і т. и а Ко я, " Є і , | як сли Б М г, і х 5: я і ї я и : пс У що КЗ х, Ка пня ЩШ Е НМ і і я З йо ї І З 1 те й ХК 81-1 ФО ще сен НЕ шк і ї І ай х і і М-М ЩО їв он т Ж ях Еонм У ооо о оч З | 81-2 Фо ч Ме тм есе « Кон ве є п-- ОН ДР М и во НМТ пи» о ро я «х 33 | о Ж. 82-1 че Ко ге Зк ЕД вині, хх -ї УА, х ї Ко ща М--М А реак Др М х НМ ї я 6) мес що І 82-2 к-ї ех х зем її ЕЕ М-М І її ря н Що м он рр М й Х й ей од є зу та ї и й , й я й т ях сну х У 7 Ї м ва са й Кене с з, Мем ; Коастй мм я 7 й чи М :
А збо Бах вк Ше Ї Ом Акт Ж ЕООя КЕ то Ше З і ех. а Тл 2 36 й й гЯ я ї х 7 оре
А. о о й б т - У Ш 8 с-х Ем йе: КК 5 Ка -м Мо М Ух г. есе їх М, син х х се х. г дя, в Хі» А С МО ї її їх ж вай БУ і т рай ї ІЗ З - п і з ях я ях Ак в я? ро ел ше п Ше але т В ї род З газ 37 я я, ше КО Є з з Н -о ї х Ї з ож в че дбх» Ке у 3Зщо о и ОТ го к-Ж рей ій й - х Ме ех д сш ГІ Ки Овен Б ї У ж х х ТЕ т хх Кк і З Бай КУ т ї я сві в же ЕЕ і дх Ще сх ЕЛ є Хе а : бееетх В ї - й ва ХЕ ї кій - 38 се Я і роя В м МЯих У ІЗ дор Же я міш ВК ї М ом ТЯ Е клону Же 87 сно 7 Зо І й шен р в ме Бета й ех и ве х КУ з КО ї дж пячикт с. Ко а г мч д - т ї ВЕ Б 7 їх ях мене я ков х т : - А -ї їй ть - зу" де : Мо б Щш Т У В; Кк її ї що х лк ев Ії ІЗ і Кая З як, й Я г: Я 1 39 ря ї: Я І ї В - її У Ми х, і; мн Ве х тей В 8 й я ее о і х з Ки то р к-Ж же, й од с чу лм ува ян х щ г с укл и К ях ещ лу ТЯ М в - 1 їх цк що її С ше Му Ка БА У а рай Бу Е - же х М ї КУ 1 ї т Б гі 40 шт Я ї КІ ие ет й в маш м' і іі х з щ усе їх о гу : Кі - ЯКО о М, Ба й - х Тк й рун х 7 щем с КУ 2-Й ЙО мих й стю Е з
1.
ХВ.
А я ях р; днк бо Е п Же 7 ся я у и й Я: і дв о й КІ «й Ша м ек З ши о. у Б ше ще ря дк, ех пня вки За Ж У ех уч ря Бе І ОО --й Н і Ко СОДИ Кз ех я ке КУ ещка мк еВ ше пе ни МК НА: и их с ГЯ ї Ко ІІ і ий дян і ши. 42 ев 9 А, й ке ем хх й З ч-к пий у; У хи чи - х й із ех ВЕ ве: ! ОК Ми п т, ЗА: щ рас ш- Ае в НВ ях М і і т ксхову і ше ї ще к сх рас х 3 ї й пою ту я ей ї М Е. м: шу яв вний ї и Ок : ка 43 р 92 Ї Са Є нт рай и. кА по утухх ен я Я зу я Й Кй --- Й Бозі у Зз-М й Ха? КО Хо но ї ї слини Як як сх ден ас ль - Е нк х ОО щі годе ї й й т а и ще ж - де її Н Щ Каші ! КИ: шій і т ЕЕ т КУ ш 4 «З 93 : че Мо сб ще дя В-ВО, В й й КІ у ге сла я ЗЕ яз ЗК А ох 1 СЯ й хе - зт, шт ой бод ОВК щ : їі я сп а сах СН я ї В кої -- 45 ть 94 си ко ї - Я їх ї кас Е ке -5-к З І що я ж Ж-х я тя в яки г ІЯ ГЕ - Ше КЕЙ Дня І
- ж. ве ся З Ба чні ях А - А Бо МЕ рее де Ї; жи, о ї де с кана ЧИН Ї і ши р А мя ву ї не 46 І 95 М «З їх ми У її - х тя мае: ий й Кк бе, Хев А Е я Ж ї Н ве і М я дий-х й в ях З ак сек и кЕовЩ шах ро Ї спеки А ! « И ач ст Еф х п х Жх-М ня, Яси в зно р х кл Щодня Іщ Кон й з , ак їй я с а Е не В : г ї ЕВ ї «бо сив ся Її бе у 3 КУ ї Ї ку 7 - хх 48 с 97 КИ ях С Є» її ху І й ду Ж-- х о м М ж й М ХЕ, її ка с ж Бек ко її кА рин в Ка : іє с: ко нЖ б зв і Е |! до ї з Н ї - на - Х Ще в ря жена 49 ; ! «че по де дей щ у х Б р. к-ж щ-х ох щем и х й й Й дня Й дя з во х і не Я й і: дю ня" х ї й дебет спи д ях вЖ І А пеикю на ЗІ ї Ї се ий 5О А я ок Є як 5 з і 5 З я к-х Ме ; т, р 5 в в Бе - В шк Ма я Ср ли Ж т йо Я-я - ї я ду
М г ЗКУ й- іш чи воОВЖ ще г ве: ря х ї ЕН ї
АХ. ше -й 53 є К: 100 т ЩЕ --В ж: НИШх як т Ки вк р і ях вом кб з у В и 101 Ше ех «В чи У й М в нка нн Шо Я
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: г коня" гу 1 Ну й У рт, -- й ше х
15. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: ях і : хе и Ми я-х ас я С й х-щ рен зн й
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: рр 7 со тс ре ШИ Кз м, Км КЙ «З Ж зи В х Й г В одн
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру:
«А й Е песен Кк; У: кі ох ск ь т ; М Ї і ан ло
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: га кон соди бо я я- ! г з Ан гЯ иа х-«ї ЗЕ ві йо Й Оод-я шо о
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: Є вом Ши си й , Кк шо що КМ м й
І .
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: же: си о НА: А о роя я й В ек Ен; ЦИ Дині у й Ю; ДОоеній ши
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру:
А вонЖ г Е р я ще 4 яЯтт і - об шу що ой
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: лх си що А з щі І що; вес Кн сб м З М сон ЕХО а -
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, яка має структуру: 2 у он ї : стою х Оз у кі вх Я - ес й пефююнх У Я М-А Мих, ЗМО Ох я ет.
й .
24. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за будь-яким із пп. 13-23.
25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-24 для застосування в лікуванні аутоїмунного захворювання або алергічного розладу.
27. Сполука для застосування за п. 26, яка відрізняється тим, що аутоїмунне захворювання або алергічний розлад вибрано із ревматоїдного артриту, псоріазу, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, склеродермії, астми, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), алергічного риніту, алергічної екземи, розсіяного склерозу, ювенільного ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, діабету !| типу, запального захворювання кишечнику, хвороби "трансплантат проти хазяїна", псоріатичного артриту, реактивного артриту, анкілозуючого спондиліту, хвороби Крона, виразкового коліту, увеїту і нерадіографічної спондилоартропатії.
UAA201903410A 2016-09-15 2017-09-06 Гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори ripk2 UA123287C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662394779P 2016-09-15 2016-09-15
PCT/US2017/050197 WO2018052772A1 (en) 2016-09-15 2017-09-06 Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123287C2 true UA123287C2 (uk) 2021-03-10

Family

ID=59901598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201903410A UA123287C2 (uk) 2016-09-15 2017-09-06 Гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори ripk2

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10138241B2 (uk)
EP (1) EP3512833B1 (uk)
JP (1) JP6733050B2 (uk)
KR (1) KR102472736B1 (uk)
CN (1) CN110023290B (uk)
AR (1) AR109650A1 (uk)
AU (1) AU2017327539B2 (uk)
BR (1) BR112019003320B1 (uk)
CA (1) CA3037141A1 (uk)
CL (1) CL2019000476A1 (uk)
CO (1) CO2019001181A2 (uk)
CY (1) CY1123494T1 (uk)
DK (1) DK3512833T3 (uk)
EA (1) EA038128B1 (uk)
ES (1) ES2816003T3 (uk)
HR (1) HRP20201494T1 (uk)
HU (1) HUE051551T2 (uk)
IL (1) IL265062B (uk)
LT (1) LT3512833T (uk)
MA (1) MA46229B1 (uk)
MX (1) MX2019003026A (uk)
NZ (1) NZ750416A (uk)
PE (1) PE20190979A1 (uk)
PH (1) PH12019500497A1 (uk)
PL (1) PL3512833T3 (uk)
PT (1) PT3512833T (uk)
RS (1) RS60729B1 (uk)
SA (1) SA519401322B1 (uk)
SI (1) SI3512833T1 (uk)
TW (1) TWI749062B (uk)
UA (1) UA123287C2 (uk)
WO (1) WO2018052772A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3464336T3 (pl) 2016-06-01 2022-05-16 Athira Pharma, Inc. Związki
EP3512837B1 (en) 2016-09-15 2020-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of ripk2
CA3037141A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN113874015B (zh) * 2018-12-21 2024-05-24 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
WO2020198053A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-4-methylbenzamide derivatives and similar compounds as ripk2 inhibitors for treating e.g. autoimmune diseases
WO2023239941A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Interline Therapeutics Inc. Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ripk2 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2342365C2 (ru) 2003-05-01 2008-12-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Арилзамещенные пиразоламиды в качестве ингибиторов киназ
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
KR20090028822A (ko) 2006-07-07 2009-03-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 페닐 치환된 헤테로아릴 유도체 및 항종양제로서의 이의 용도
ATE517097T1 (de) 2006-11-09 2011-08-15 Hoffmann La Roche Thiazol- und oxazolsubstituierte arylamide
WO2009106209A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Carboxamide-heteroaryl derivatives for the treatment of diabetes
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
JP2013523657A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのインダゾリル‐ピリミジン
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
UY34863A (es) 2012-06-19 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Antagonistas de iap
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
EP2922546A4 (en) 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
BR112015018311B1 (pt) * 2013-02-06 2021-01-05 Bayer Animal Health Gmbh compostos derivados de pirazol substituídos por halogêneo como agentes de controle de pragas, composição farmacêutica e uso dos mesmos, processo para a preparação de composições de proteção de colheitas e método para o controle de pragas
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
BR112016017527B1 (pt) 2014-01-03 2021-01-05 Bayer Animal Health Gmbh compostos, usos de compostos, composições farmacêuticas, processo para produzir composições e método não terapêutico para controlar pragas
CA2964282C (en) * 2014-10-27 2023-03-07 University Health Network Ripk2 inhibitors and method of treating cancer with same
JP6912574B2 (ja) 2016-08-24 2021-08-04 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用
CA3037141A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaryl carboxamide compounds as inhibitors of ripk2
EP3512837B1 (en) 2016-09-15 2020-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of ripk2

Also Published As

Publication number Publication date
SA519401322B1 (ar) 2022-05-10
IL265062B (en) 2021-04-29
ES2816003T3 (es) 2021-03-31
LT3512833T (lt) 2020-10-12
CN110023290A (zh) 2019-07-16
AU2017327539A1 (en) 2019-02-21
EA038128B1 (ru) 2021-07-09
PT3512833T (pt) 2020-09-24
EA201990678A1 (ru) 2019-09-30
SI3512833T1 (sl) 2020-11-30
CO2019001181A2 (es) 2019-02-19
WO2018052772A1 (en) 2018-03-22
BR112019003320A2 (pt) 2019-06-04
MA46229B1 (fr) 2020-10-28
DK3512833T3 (da) 2020-10-12
CA3037141A1 (en) 2018-03-22
US10138241B2 (en) 2018-11-27
KR20190047046A (ko) 2019-05-07
TWI749062B (zh) 2021-12-11
AR109650A1 (es) 2019-01-09
RS60729B1 (sr) 2020-09-30
CL2019000476A1 (es) 2019-05-31
HUE051551T2 (hu) 2021-03-01
US11130754B2 (en) 2021-09-28
PH12019500497A1 (en) 2019-12-11
EP3512833A1 (en) 2019-07-24
PL3512833T3 (pl) 2021-01-11
HRP20201494T1 (hr) 2020-12-11
MA46229A (fr) 2019-07-24
US20220081437A1 (en) 2022-03-17
CY1123494T1 (el) 2022-03-24
NZ750416A (en) 2022-04-29
JP2019529407A (ja) 2019-10-17
KR102472736B1 (ko) 2022-12-02
BR112019003320B1 (pt) 2024-02-20
CN110023290B (zh) 2022-08-12
EP3512833B1 (en) 2020-07-29
MX2019003026A (es) 2019-07-01
JP6733050B2 (ja) 2020-07-29
AU2017327539B2 (en) 2020-12-24
US20180072717A1 (en) 2018-03-15
PE20190979A1 (es) 2019-07-09
TW201823227A (zh) 2018-07-01
US20190048000A1 (en) 2019-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123287C2 (uk) Гетероарилкарбоксамідні сполуки як інгібітори ripk2
AU2019203027B2 (en) Compounds as modulators of ROR gamma
AU2011329734B2 (en) Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
ES2908412T3 (es) Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
AU2008224541B2 (en) Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
AU2012295802A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
KR20140117427A (ko) 염증성 질환의 치료를 위한 신규의 다이하이드로피리미디노아이소퀴놀리논 및 그의 약학 조성물
EP3041821B1 (en) Bicylic compounds as modulators of rorgamma
CA3055602A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3145043A1 (en) 2h-indazole derivatives and their use in the treatment of disease
EP3532466A1 (en) Modulators of hedgehog (hh) signalling pathway
WO2023046128A1 (en) A cyclin-dependent kinase inhibitor
CA3222054A1 (en) 2, 8-diazaspiro[4.5]decane compounds
CN117186075A (zh) 取代的哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂
WO2023186065A1 (en) A cyclin-dependent kinase inhibitor
CN117186074A (zh) 哒嗪-3-甲酰胺化合物作为tyk2抑制剂
EA021781B1 (ru) 3-замещенные 6-(пиридинилметокси)пирролопиридиновые соединения
TW202225156A (zh) 己酮糖激酶抑制劑及其用途
AU2015205858A1 (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors