BR112019003320B1 - Compostos de heteroaril carboxamida, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de ripk2 - Google Patents

Compostos de heteroaril carboxamida, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de ripk2 Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i): ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que r1, r2, x, y e het são como aqui definidos. a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos de uso destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para preparar estes compostos e intermediários úteis nestes processos.

Description

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO 1. CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a uma série de novos compostos de heteroaril carboxamida, a síntese destes compostos, seu uso no tratamento de doenças inflamatórias e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.
2. INFORMAÇÃO ANTECEDENTE
[002] RIPK2 (da mesma forma conhecido como RICK, CARDIAK,CARD3, ou RIP2) é uma serina/treonina e tirosina cinase específicas duais que é um componente chave da sinalização pró-inflamatória através das trilhas de sinalização NOD1 e NOD2 (Inohara et al. 1998; McCarthy et al. 1998; Thome et al. 1998; Tigno-Aranjuez et al. 2010). Os receptores NOD são um dos mecanismos de vigilância de patógenos bacterianos intracelulares. Os componentes da parede celular bacteriana iniciam sinais através da trilha NOD1 e NOD2 pela ligação de ligantes de bactérias de NOD1, ácido D-glutamil-meso- diaminopimélico e o ligante de NOD2, dipeptídeo de muramila, aos receptores de NOD intracelulares apropriados. (Girardin et al. 2003a; Girardin et al. 2003b; Girardin et al. 2003c; Chamaillard et al. 2003; Inohara et al. 2003). Esta ligação induz a oligomerização da proteína de NOD através de interações de domínio CARD/CARD homotípicas (Inohara et al. 2000; Ogura et al. 2001). Esta ativação de receptores de NOD leva a uma poliubiquitinação ligada a Lys63 de RIPK2 através da ativação de ubiquitina ligases E3 tais como XIAP, cIAPl, cIAP2, TRAF2, TRAF5 e TRAF6. (Krieg et al. 2009; Bertrand et al. 2009; Yang et al. 2007; Hasegawa et al. 2008) e recruta o sistema de ubiquitina linear (LUBAC) (Damgaard et al. 2012; Ver Heul et al. 2013). Além disso, a RIPK2 sofre autofosforilação de Tirosina474 como parte de sua ativação e montagem no complexo de sinalização de NOD (Tigno- Aranjuez et al. 2010). Além de RIPK2, a montagem dependente do complexo de sinalização resulta na ativação de IKKα/β/y e TAK1, levando à ativação das trilhas de NF-KB e MAPK, resultando na produção de citocinas pró-inflamatórias (Yang et al. 2007).
[003] Mutações em NOD2 foram associadas a várias doenças.Mutações ativadoras foram associadas à Sarcoidose de Início Precoce (Kanazawa et al., 2005) e síndrome de Blau (Miceli-Richard et al., 2001) que afetam a pele, articulações e olhos. Essas mutações ativadoras resultam em atividade de NF-kB basal aumentada (Kanazawa et al., 2005). Mutações da perda de função no LRR de NOD2 estão ligadas à Doença de Crohn (Ogura et al. 2001; Hugot et al. 2001; Hampe et al. 2001; Hampe 2002; Lesange 2002). Além disso, polimorfismos em NOD1 têm sido associados à atopia (Weidinger et al. 2005) e asma (Hysi et al. 2005). Estudos adicionais em modelos de camundongo celulares e in vivo sugeriram um papel para a sinalização de NOD1 e NOD2 em uma variedade de doenças, tais como Doença do Enxerto Versus Hospedeiro, Artrite, Esclerose Múltipla e Nefropatia Diabética. (Peaneck et al. 2009; Saha et al. 2009; Vieira et al. 2012; Rosenzweig et al. 2010; Joosten et al. 2008; Shaw et al. 2011; Du et al. 2013). Inibidores de molécula pequena de RIP2 cinase (RIPK2) são descritos em US2013/0023532 A1, porém, parecem ter potência limitada.
[004] A inibição farmacológica de RIPK2 por um inibidor de molécula pequena potente e seletivo atenuará a sinalização pró- inflamatória através das trilhas de sinalização de detecção bacterianas iniciadas pela estimulação de NOD1 e NOD2. Essa redução na sinalização inflamatória fornecerá benefício terapêutico em uma variedade de doenças autoinflamatórias. Assim, existe uma necessidade de inibidores potentes de RIPK2 para fins farmacêuticos. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção fornece novas séries de heteroaril carboxamidas de compostos que inibem a serina/treonina proteína cinase 2 de interação com o receptor (RIPK2) e são, portanto, úteis para tratar uma variedade de doenças e distúrbios que são mediados ou mantidos através da atividade de RIPK2 incluindo doenças inflamatórias, cardiometabólicas e cardiovasculares e câncer. Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, métodos de uso destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para preparar estes compostos e intermediários úteis nestes processos.
[006] Em um aspecto da invenção, um composto desta invenção tem boa potência de ligação.
[007] Em outro aspecto da invenção, um composto desta invenção exibe boa potência celular.
[008] Ainda em um outro aspecto, um composto desta invenção exibe boa estabilidade.
[009] Em outro aspecto, um composto desta invenção exibe boa permeabilidade celular.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] Na sua modalidade mais ampla, a presente invenção refere- se a compostos de fórmula I: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: X é N e Y é CH; ou X é CH e Y é N; HET é um anel de heteroarila de 5 membros contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e enxofre, em que cada anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um a dois grupos substituintes independentemente selecionados a partir de R3 e R4; ou HET é um anel de heteroarila de 5 membros contendo um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio e enxofre, em que cada anel de heteroarila é substituído com dois grupos substituintes selecionados a partir de Ra e Rb, em que Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5-6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R1 é hidrogênio ou F; R2 é C1-3 alquila ou CI; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)n-R5, (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)nC1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, -C1-3alquila, -C1-3alquil -O-C1-3alquila e -C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6), (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila, em que cada R5 e R6 é independentemente opcionalmente substituído com -OH, C3-6 cicloalquila, -C1-3alquila, -O-C1-3alquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3- alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-6 membros opcionalmente substituído com metila; e n é 0, 1, ou 2.
[0011] Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere- se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N e Y é CH; ou X é CH e Y é N; Het é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado a partir de pirazolila, imidazolila, tiazolila e tiadiazolila, em que cada anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um a dois grupos substituintes independentemente selecionados a partir de R3 e R4; ou Het é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado a partir de pirazolila e imidazolila, em que cada anel de heteroarila é substituído com dois grupos substituintes selecionados a partir de Ra e Rb, em que Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5-6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R1 é hidrogênio ou F; R2 é C1-3 alquila ou CI; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)n-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)nC1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído com metila; e n é 0 ou 2 .
[0012] Em uma terceira modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N e Y é CH.
[0013] Em uma quarta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é CH e Y é N.
[0014] Em uma quinta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado a partir de pirazolila, imidazolila, tiazolila e tiadiazolila, em que cada anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um a dois grupos substituintes independentemente selecionados a partir de R3 e R4; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)n-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)nC1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5-6 membros opcionalmente substituído com metila; e n é 0 ou 2.
[0015] Em uma sexta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado a partir de pirazolila e imidazolila, em que cada anel de heteroarila é substituído com dois grupos substituintes selecionados a partir de Ra e Rb; em que Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico ou de heteroarila de 5-6 membros que pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)n-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2)nCO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C1- 6 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)nC1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com metila; e n é 0 ou 2 .
[0016] Em uma sétima modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é pirazolila opcionalmente substituída com um a dois grupos substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0017] Em uma oitava modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é um anel de heteroarila de 5 membros selecionado a partir de pirazolila e imidazolila, em que cada anel de heteroarila é substituído com dois grupos substituintes selecionados a partir de Ra e Rb; em que Ra e Rb juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel de heteroarila de 5-6 membros tal que HET é um anel de heteroarila bicíclico selecionado a partir de imidazopiridina e pirazolopiridina que pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0018] Em uma nona modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; Y é CH; R1 é F; R2 é selecionado a partir de metila e CI; HET é selecionado a partir de imidazopiridina e pirazolopiridina que pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)2-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)2C1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com metila.
[0019] Em uma décima modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; Y é CH; R1 é F; R2 é selecionado a partir de metila e CI; HET é imidazopiridina que pode ser opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)2-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)2C1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico de 6 membros contendo N em que o heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com metila.
[0020] Em uma décima primeira modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na nona modalidade acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é: opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4; R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado a partir de: (a) -H, (b) -O R5, (c) -O-C1-6alquil-O-C1-3 alquila (d) -O-C3-6 cicloalquila, (e) -C(O)R5, (f) C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a três - OH, flúor, heterociclila opcionalmente substituída com oxo, C3-6 cicloalquila, -CO2R5, -O-C1-6alquila, arila, -N(R5)(R6), ou - C(O)N(R5)(R6), (g) C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com um a três -OH, um a três flúor, C1-6alquila, -OC1-6alquila, C1-6alquil-OC1- 6alquila, C1-6alquil-OH, CF3, -OC3-6cicloalquila, -CO2H, -CO2R5, C3- 6cicloalquila, heteroarila de 5-6 membros, C3-6 heterociclila, N(R5)(R6), ou -C(O)N(R5)(R6), (h) -CO2R5, (i) -C(O)N(R5)(R6), (j) -S(O)2N(R5)(R6), (k) -S(O)2-R5 (l) um grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um a três grupos selecionados a partir de C1-6alquila, C3-6cicloalquila, halogênio, -CF3, -OH, -(CH2) CO2R5, -C(O)N(R5)(R6), - N(R5)(R6), -NH-SO2C1-6 alquila, C1-6alcoxila, C1-6alquil-O-C1-3alquila, C16 alquil-hidroxila, C1-3alquil-CN, oxo, fenila opcionalmente substituída com halogênio e -S(O)2C1-6 alquila, (m) grupo heterociclila monocíclico, bicíclico ou espirocíclico de 4-10 membros contendo N, S ou O, em que cada heterociclo é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes selecionados a partir de anel heterocíclico de 3-6 membros, halogênio, C1-3alquila, e C1-3alquil-C(O)N(R5)(R6). (n) arila, (o) -N(R5)(R6); R5 e R6 são cada qual independentemente selecionado a partir de -H, heterociclila de 4-6 membros, -C(O)-C1-3 alquil -C(O)-C1-3 cicloalquila e -(C1-C6)alquila opcionalmente substituída com -OH, C3-6 cicloalquila, -NH-C1-3 alquila ou -N-(C1-3-alquil)2; ou R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com metila.
[0021] Em uma décima segunda modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na nona modalidade acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0022] Em uma décima terceira modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0023] Em uma décima quarta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0024] Em uma décima quinta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto como descrito na modalidade mais ampla, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: HET é selecionado a partir de: opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados a partir de R3 e R4.
[0025] Em uma décima sexta modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é N; Y é CH; R1 é F; R2 é metila; HET é: R3 é metóxi; e R4 é
[0026] Tabela 1: Os seguintes são compostos representativos da invenção que podem ser feitos pelos esquemas sintéticos gerais, os exemplos e métodos conhecidos na técnica. ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0027] Em uma modalidade, a invenção refere-se a qualquer um dos compostos representados na Tabela 1 acima e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0028] Para todos os compostos aqui descritos acima neste pedido, no caso de a nomenclatura estar em conflito com a estrutura, deve ser entendido que o composto é definido pela estrutura. Para compostos com centros estereogênicos, as estruturas mostram a estereoquímica absoluta.
[0029] A invenção também se refere a preparações farmacêuticas, contendo como substância ativa um ou mais compostos da invenção, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente combinados com excipientes e/ou veículos convencionais.
[0030] Os compostos da invenção também incluem as suas formas isotopicamente marcadas. Uma forma isotopicamente marcada de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica ao referido agente ativo, porém, pelo fato de um ou mais átomos do referido agente ativo terem sido substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do referido átomo que é normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que estão facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ativo de uma combinação da presente invenção de acordo com procedimentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Um agente ativo de uma combinação da presente invenção, um pró- fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos é contemplado como estando dentro do escopo da presente invenção.
[0031] A invenção inclui o uso de quaisquer compostos descritos acima contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos que pode ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Isômeros serão definidos como sendo enantiômeros e diastereômeros. Todas essas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção. Cada carbono estereogênico pode estar na configuração R ou S, ou em uma combinação de configurações.
[0032] Alguns dos compostos da invenção podem existir em mais do que uma forma tautomérica. A invenção inclui métodos usando todos esses tautômeros.
[0033] Todos os termos tal como aqui utilizados nesta descrição, a menos que de outra maneira declarado, devem ser entendidos no seu significado normal como conhecido na técnica. Por exemplo, "C1-6 alcóxi" é uma C1-6 alquila com um oxigênio terminal, tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Todos os grupos alquila, alquenilo e alquinila devem ser entendidos como sendo ramificados ou não ramificados quando estruturalmente possíveis e a menos que especificado de outro modo. Outras definições mais específicas são as seguintes:
[0034] O termo "alquila" refere-se igualmente a grupos alquila ramificados e não ramificados. Deve ser entendido que qualquer termo de combinação utilizando um prefixo "alqu" ou "alquil" refere-se a análogos de acordo com a definição acima de "alquila". Por exemplo, termos tais como "alcóxi", "alquiltio" referem-se a grupos alquila ligados a um segundo grupo através de um átomo de oxigênio ou enxofre. "Alcanoíla" refere-se a um grupo alquila ligado a um grupo carbonila (C=O).
[0035] Deve ser entendido que, se N não é substituído, então é NH. Quando aqui usado, "nitrogênio" e "enxofre" incluem qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre e a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico. Por exemplo, para um radical -S-C1-6 alquila, a menos que de outra maneira especificado, deve ser entendido para incluir -S(O)-C1-6 alquila e -S(O)2-C1-6 alquila.
[0036] O termo "C3-10 carbociclo" ou "C3-10 cicloalquila" refere-se a um radical não aromático de 3 a 10 membros (porém, preferivelmente, 3 a 6 membros) monocíclico carbocíclico/de cicloalquila ou a um radical não aromático de 6 a 10 membros fundido bicíclco, em ponte bicíclico, ou espirocíclico carbocíclico. O anel de C3-10 carbociclo/de cicloalquila pode ser saturado ou parcialmente insaturado, e o anel de carbociclo/cicloalquila pode ser ligado por qualquer átomo do ciclo que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não limitantes de anéis carbociclos/de cicloalquila monocíclicos de 3 a 10 membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptanila, ciclo-heptenila e ciclo-hexanona. Exemplos não limitantes de radicais carbocíclicos/de cicloalquila bicíclicos fundidos de 6 a 10 membros incluem biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano e biciclo[4.4.0]decanila (deca-hidronaftalenila). Exemplos não limitantes de radicais carbocíclicos bicíclicos em ponte de 6 a 10 membros incluem biciclo[2.2.2]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila e biciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitantes de radicais carbocíclicos espirocíclicos de 6 a 10 membros incluem, porém, não estão limitados a espiro[3,3]heptanila, espiro[3,4]octanila e espiro[4,4]heptanila.
[0037] O termo "arila" refere-se a anéis de hidrocarboneto aromáticos contendo de seis a dez átomos de carbono no anel. O termo arila inclui anéis monocíclicos e anéis bicíclicos onde pelo menos um dos anéis é aromático. Exemplos não limitantes de C6-10 arilas incluem fenila, indanila, indenila, benzociclobutanila, di-hidronaftila, tetra-hidronaftila, naftila, benzociclo-heptanila e benzociclo-heptenila.
[0038] O termo "heterociclo" refere-se a um radical heterocíclico monocíclico de 4 a 8 membros não aromático estável ou a um radical heterocíclico bicíclico, em ponte bicíclico ou espirocíclico fundido de 6 a 11 membros, não aromático estável. O heterociclo de 5 a 11 membros consiste em átomos de carbono e um ou mais, preferencialmente de um a quatro heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos monocíclicos de 4-8 membros não aromáticos incluem tetra-hidrofuranila, azetidinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tiomorfolinila, 1,1-dioxo-1-6-tiomorfolinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e azepinila. Exemplos não limitantes de radicais bicíclicos fundidos de 6 a 11 membros não aromáticos incluem octa-hidroindolila, octa-hidrobenzofuranila e octa-hidrobenzotiofenila. Exemplos não limitantes de radicais bicíclicos em ponte de 6 a 11 membros não aromáticos incluem 2-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila e 3-azabiciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos espirocíclicos de 6 a 11 membros não aromáticos incluem 7-aza-espiro[3,3]heptanila, 7-espiro[3,4]octanila, e 7-aza-espiro[3,4]octanila.
[0039] O termo "heteroarila" deve ser entendido para significar uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros aromática ou um anel bicíclico de heteroarila de 7 a 11 membros aromático, onde pelo menos um dos anéis é aromático, em que o anel de heteroarila contém 1-4 heteroátomos, tais como N, O e S. Exemplos não limitantes de anéis de heteroarila monocíclicos de 5 a 6 membros incluem furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e purinila. Exemplos não limitantes de anéis de heteroarila bicíclicos de heteroarila de 7 a 11 membros incluem benzimidazolila, quinolinila, di-hidro-2H-quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, indazolila, tieno[2,3-d]pirimidinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzopiranila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotiazolila, di-hidroindolila, azaindolila, benzotiazolila, benzpirrolila, benzpirazolila, piridopirazolila, di-hidrobenzofuranila, benzotienila, benzodioxanila, di-hidrobenzo[1,4]dioxanila e benzo[1,3]dioxolila.
[0040] O termo "heteroátomo" quando aqui usado deve ser entendido para significar átomos diferentes de carbono tais como O, N e S.
[0041] O termo "halogênio" quando aqui usado na presente especificação, deve ser entendido para significar bromo, cloro, flúor ou iodo. As definições "halogenados", "parcialmente ou totalmente halogenados"; parcialmente ou totalmente fluorados; "substituídos por um ou mais átomos de halogênio", incluem, por exemplo, derivados de mono, di ou tri halo em um ou mais átomos de carbono. Para alquila, um exemplo não limitante seria -CH2CHF2, -CF3 etc.
[0042] Cada alquila, arila, cicloalquila/carbociclo, heterociclo ou heteroarila, ou os seus análogos aqui descritos devem ser entendidos como sendo opcionalmente parcialmente ou totalmente halogenados.
[0043] Os compostos da invenção são apenas aqueles que são contemplados como sendo "quimicamente estáveis", como será apreciado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou um "carbânion" não são compostos contemplados pelos métodos inventivos aqui descritos.
[0044] A invenção inclui derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I). Um "derivado farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitável, ou qualquer outro composto que, na administração a um paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto útil para a invenção, ou um metabólito farmacologicamente ativo ou resíduo farmacologicamente ativo do mesmo. Um metabólito farmacologicamente ativo deve ser entendido como qualquer composto da invenção capaz de ser metabolizado enzimaticamente ou quimicamente. Isto inclui, por exemplo, compostos derivados oxidados ou hidroxilados da invenção.
[0045] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórido, glicólico, lático, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfônico, fórmico, benzoico, malônico, ácidos naftaleno-2-sulfúrico e benzenossulfônico. Outros ácidos, tais como ácido oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio), amônio e N-(C1-C4 alquil)4+.
[0046] Além disso, dentro do escopo da invenção está o uso de pró-fármacos de compostos da invenção. Os pró-fármacos incluem aqueles compostos que, na transformação química simples, são modificados para produzir compostos da invenção. Transformações químicas simples incluem hidrólise, oxidação e redução. Especificamente, quando um pró-fármaco é administrado a um paciente, o pró-fármaco pode ser transformado em um composto acima descrito, desse modo conferindo o efeito farmacológico desejado.
[0047] Os compostos de fórmula I podem ser feitos usando os métodos sintéticos gerais descritos abaixo, que também constituem parte da invenção.EXEMPLOS SINTÉTICOS Lista de abreviações
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS E SÍNTESE DOS INTERMEDIÁRIOS
[0048] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos e exemplos apresentados abaixo e métodos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Em cada um dos exemplos abaixo, os grupos R1 a R7 são como definidos acima para a fórmula geral I, a menos que outra maneira notado. As condições de reação ideais e os tempos de reação podem variar dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outra maneira especificado, os solventes, temperaturas, pressão e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por alguém de experiência ordinária na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos abaixo. Os intermediários utilizados nas sínteses abaixo estão disponíveis comercialmente ou facilmente preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. O progresso da reação pode ser monitorado por métodos convencionais, tal como cromatografia em camada fina (TLC) ou cromatografia líquida de alta pressão-espectrometria de massa (HPLC-MS). Os intermediários e produtos podem ser purificados por métodos conhecidos na técnica, incluindo cromatografia de coluna, HPLC, TLC preparativa ou HPLC preparativa.Intermediários Síntese de 5-terc-butilsulfanil-piridin-2-ilamina (I-1)
[0049] A uma mistura de 5-bromo-piridin-2-ilamina (300 mg, 1,73 mmol) em DMSO (3 mL) são adicionados 2-metil-2-propanotiolato de sódio (388 mg, 3,47 mmol) e NaOH (35 mg, 0,87 mmol). A mistura é desgaseificada com Ar durante 20 min. À mistura de reação são adicionados L-prolina (100 mg, 0,870 mmol) e Cul (330 mg, 1,73 mmol) e a reação é aquecida a 120°C durante 12 h em um tubo selado. A reação é em seguida resfriada em temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com EtOAc (2x). O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer 200 mg de 5-terc- butilsulfanil-piridin-2-ilamina cru (I-1) que foi usado sem outra purificação. Síntese de 5-terc-butilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-2)
[0050] A uma solução agitada de 5-bromo-pirazolo[1,5-a]piridina (2,0 g, 10,1 mmol) em DME (30 mL), a 0°C, é adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio como uma solução a 1M em THF (24 mL, 25 mmol). Em outro frasco, acetato de paládio(II) (227 mg, 1,01 mmol) e dppf (2,0 g, 3,6 mmol) são combinados em DME (30 mL) e agitados em temperatura ambiente durante 10 min. As duas soluções são em seguida combinadas em temperatura ambiente, e tratadas com 2- metil-2-propanotiol (2,0 g, 22 mmol). A reação é aquecida a 90 °C e agitada durante 2 h. A reação é em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 1 g de 5-terc-butilsulfanil- pirazolo[1,5-a]piridina (I-2).Síntese de 6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3)
[0051] Uma mistura de 6-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (800 mg, 3,30 mmol), iodeto de cobre (62 mg, 0,33 mmol), carbonato de césio (2,1 g, 6,6 mmol), NMP (8 mL) e oxetano-3-tiol (325 mg, 3,6 mmol) é estimulada com N2 e selado em um tubo de reação de micro-ondas. A mistura é aquecida a 130°C durante 30 min em um reator de microondas. A reação é resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de celite, e enxaguada com EtOAc. O filtrado é diluído com água, e extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 283 mg de 6- (oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-3).
[0052] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando materiais de partida comercialmente disponíveis:terc-Butila de ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilsulfanil)-azetidina-1- carboxílico (I-4) Síntese de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-5)
[0053] Em HCl 4N em dioxano (7,3 mL, 29 mmol) a 0 C é lentamente adicionado ciclopropano carbonitrila (1 mL, 13,5 mmol) como uma solução em metanol anidroso (1,2 mL). A mistura é agitada entre 0-5°C durante 3 h durante o tempo em que um precipitate se formou. A mistura é aquecida em temperatura ambiente e a solução é concentrada sob pressão reduzida. MTBE (10 mL) é adicionado, e a mistura é agitada durante vários minutos, em seguida filtrada para fornecer 783 mg de metil éster de ácido ciclopropanocarboximídico HCl (I-5-1).
[0054] A uma suspensão agitada de I-5-1 (0,50 g, 3,9 mmol) em isopropanol (2,0 mL) é adicionado (2,2-dimetóxi-etil)-metil-amina (0,50 mL, 4,0 mmol). A mistura torna-se quase homogênea; em seguida forma-se um precipitado gelatinoso. A mistura é aquecida a 80°C durante 4 h, em seguida é permitida resfriar em temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 12 h. HCl concentrado(1,1 mL, 13 mmol) é em seguida adicionado, e a mistura é aquecida a 80°C durante 45 min. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, e vertida em uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (20 mL). A mistura é extraída com EtOAc (3x) e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 212 mg de 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-5).Síntese de 3-bromo-6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I6)
[0055] A uma solução agitada de I-3 (242 mg, 1,20 mmol) em clorofórmio (4,2 mL) é adicionado NBS (208 mg, 1,20 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 294 mg de 3-bromo-6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-6).
[0056] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando terc-Butil éster de ácido I-4:3-(3- bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonil)-azetidina-1-carboxílico (I-7)
[0057] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-17: 3-Bromo-6-(morfolina-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-8)
[0058] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-18 3-Bromo-6-metanossulfonil-imidazo[1,2-a]piridina (I-9)
[0059] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-20 3-Bromo-6-terc-butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridina (I-10)
[0060] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-23 3-Bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridina (I-11)
[0061] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-16 3-Bromo-5-etanossulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-12)
[0062] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-19 3-Bromo-6-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-13)
[0063] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-5 5-Bromo-2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol (I-14)
[0064] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-32 3-Bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-15)Síntese de 5-etanossulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-16)
[0065] A uma solução agitada de etilsulfanil-piridina (5,0 g, 36 mmol) em acetonitrila (50 mL) a 0°C, é adicionado 2,4-di-nitrofenil hidroxil amina (DNPH) (7,0 g, 35 mmol) em várias porções. A reação é lentamente aquecida em temperatura ambiente e em seguida aquecida a 40°C durante 15 h. A reação é concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5,0 g de 4-etilsulfanil-2H-piridin-1-ilamina (I-16- 1).
[0066] A uma solução agitada de I-16-1 cru (5,0 g, 32 mmol) em DMF (50 mL), resfriada a 0°C, é adicionado K2CO3 (4,0 g, 29 mmol). À mistura de reação é adicionado, gota a gota, propionato de etila (3,0 g, 29 mmol) e a reação é lentamente aquecida em rt. Depois de 2 h, a reação é diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada é concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,0 g de etil éster de ácido 5-etilsulfanil-pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxílico cru (I-16-2).
[0067] A uma solução agitada de I-16-2 (1,0 g, 4,0 mmol) em uma mistura de acetonitrila (5,0 mL) e água (10,0 mL), resfriada a 0°C, é adicionado hidrato de cloreto de rutênio (III) (826 mg, 4,0 mmol) e metaperiodato de sódio (2,0 mg, 9,0 mmol). Depois de 30 minutos, a reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida para fornecer 500 mg do etil éster de ácido 5-etanossulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico cru (I-16- 3).
[0068] A uma solução agitada de ácido sulfúrico (2,0 g) em água (4,0 mL), a 0°C, é lentamente adicionado I-16-3 (1,0 g, 3,6 mmol). A reação é agitada a 90°C durante 2 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. O pH da mistura é ajustado para neutro por adição de uma solução de NaOH a 2N e em seguida extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 298 mg de 5-etanossulfonil-pirazolo[1,5-a]piridina (I-16).Síntese de 6-(morfolina-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-17)
[0069] Uma mistura de dietil acetal de bromoacetaldeído (383 μl,2,50 mmol) e solução de HCl 2M aq. (1,4 mL, 2,7 mmol) é agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação é em seguida aquecida a 80°C durante 1 h. A reação é resfriada a 5°C e o pH da mistura ajustado em pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio sólido. À mistura de reação é adicionado 5-(morfolina-4-sulfonil)-piridin-2- ilamina (300 mg, 1,2 mmol) e a solução resultante é aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (10 mL). A mistura é sonicada e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 165 mg de 6-(morfolina-4- sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-17).
[0070] Os seguintes intermediários são sintetizados de uma maneira similar como descrito acima usando material comercialmente disponível:6-Metanossulfonil-imidazo[1,2-a]piridina (I-18) 6-(4-Metil-piperazina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-19)
[0071] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando I-1 6-terc-Butilsulfanil-imidazo[1,2-a]piridina (I-20) Síntese de terc-butil éster de ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridina-6- sulfonil)-azetidina-1-carboxílico (I-21)
[0072] A uma solução agitada de I-4 (480 mg, 1,6 mmol) em uma mistura de acetonitrila (20 mL) e água (10 mL) em temperatura ambiente, é adicionado hidrato de cloreto de rutênio(III) (19 mg; 0,1 mmol) e metaperiodato de sódio (2,0 g, 9,4 mmol). Depois de 1 h, a reação é extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, secada em NS2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para proporcionar 100 mg de terc-butil éster de ácido 3-(imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonil)- azetidina-1-carboxílico (I-21).
[0073] O seguinte intermediário é sintetizado de acordo com o intermediário descrito acima usando I-10:3-Bromo-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-22)
[0074] O seguinte intermediário é sintetizado de acordo com o intermediário descrito acima usando I-2 5-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5-a]piridina (I-23) Síntese de 3-bromo-7-metóxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)- imidazo[1,2-a]-piridina (I-24)
[0075] A uma solução agitada de 4-metoxipiridin-2-ilamina (15 g, 121 mmol) em ácido acético (490 mL) em temperatura ambiente, é lentamente adicionado bromo como uma solução a 1M em ácido acético (120 mL, 120 mmol). Depois de 1,5 h, a mistura de reação é filtrada e o sólido coletado é dissolvido em EtOAc. A mistura é lavada com NaHCO3 saturado seguido por água e em seguida salmoura. A camada orgânica é secada em Na2SO4 anidroso, filtrada, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer 15,1 g de 5-bromo-4- metoxipiridin-2-ilamina (I-24-1).
[0076] A uma solução agitada de I-24-1 (15 g, 74 mmol) em uma mistura 4 : 1 de etanol-água (150 mL) é adicionado um solução aquosa de cloroacetaldeído (solução aquosa a 55%, 15 mL, 88,7mmol) seguido por adição de NaHCO3 sólido (7,4 g, 89 mmol). A solução resultante é refluxada durante 4 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada é secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 10,6 g de 6- bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (I-24-2).
[0077] A uma suspensão agitada de I-24-2 (13 g, 56 mmol) em 1,4- dioxano (360 mL) são adicionados NaOtBu (6,6 g, 69 mmol) e 2-metil-2-propanotiol (7,74 g, 85,9 mmol). A mistura resultante é desgaseificada com Ar durante 5 min, em seguida tratada com Pd(OAc)2 (250 mg, 1,14 mmol) e dppf (760 mg, 1,37 mmol). A reação é aquecida a 90°C durante 12 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é diluído com água e extraído com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada é lavada com água, seguido por salmoura, em seguida secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer 10,4 g de 6-terc- butilsulfanil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (I-24-3).
[0078] A uma solução agitada de I-24-3 (6,0 g, 25 mmol) em uma mistura 1 : 1 de MeOH : água (60 mL), a 0°C, é adicionado Oxone® (47 g, 76 mmol). A mistura resultante é permitida agitar com aquecimento em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura é filtrada e a almofada de filtragem é lavada com EtOAc. O pH do filtrado combinado é ajustado para neutro por adição de uma solução saturada de NaHCO3, em seguida extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com água, secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 6,0 g de 7- metóxi-6-(2-metil-propano-2 sulfonil) imidazol[1,2-a]piridina (I-24-4).
[0079] A uma solução agitada de I-24-4 (6,0 g, 18,6 mmol) em DMF (30 mL) é adicionado NBS (3,3 g, 18,6 mmol). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água (4x), seguido por salmoura, em seguida secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 5,5 g de 3-bromo-7-metóxi-6-(2-metil-propane-2- sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina (I-24) .Síntese de metilamida de ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (I-25)
[0080] A uma solução agitada de ácido 3-bromo-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (130 mg, 0,540 mmol) em DMF (2,1 mL) em temperatura ambiente, é adicionado Et3N (376 μl, 2,7 mmol) seguido por uma solução de metilamina em EtOH (33 % em peso, 101 mg, 1,1 mmol), e HATU (308 mg, 0,81 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 h, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica é lavada com água, seguido por salmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em sílica gel flash para fornecer 83 mg de metilamida de ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico.
[0081] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando uma amina comercialmente disponível:Dimetilamida de ácido 3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (I26) Síntese de amida de ácido 5-bromo-tiazol-2-carboxílico (I-27)
[0082] A uma solução agitada de etil éster de ácido 5-bromo-tiazol- 2-carboxílico (100 mg, 0,42 mmol) é adicionado a uma solução a 7M de amônia em MeOH (3,0 ml, 21 mmol). A reação é agitada a 80°C durante 12 h em um tubo selado, em seguida resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 88 mg de amida de ácido 5-bromo-tiazol-2-carboxílico (I-28).
[0083] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando uma amina comercialmente disponível:Metilamida de ácido 5-bromo-tiazol-2-carboxílico (I-29) Síntese de 3-bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]- imidazo[1,2-a]piridina (I-30)
[0084] A uma solução agitada de 6-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (3,8 g, 16 mmol) em THF (204 mL) a -20°C é adicionado iPrMgCl * LiCI como uma solução a 1,3 M em THF (14,5 mL, 18,8 mmol). Depois de agitar durante 20 min, uma solução de acetaldeído a 5M em THF (4,1 mL, 20 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante 5 min a -20°C, e em seguida o banho de resfriamento é removido e a mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1,5h, a reação é diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (2 mL) em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 2,1 g de 1-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-etanol (I-30-1).
[0085] Uma mistura de I-30-1 (3,0 g, 18,5 mmol), TBDMSCI (4,0 g;27 mmol), e imidazol (2,0 g, 30 mmol) é dissolvida em uma mistura 9 : 1 de DMF:DCM (60 mL). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 3 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 4,26 g de 6-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]- imidazo[1,2-a]piridina (I-30-2) .
[0086] A uma solução agitada de I-30-2 (4,3 g, 15 mmol) em clorofórmio (55 mL) em temperatura ambiente, é adicionado NBS (2,7 g, 15 mmol). Depois de 25 min, a reação é diluída com solução de NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel flash para fornecer 5,3 g de 3-bromo-6-[1- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-30) .
[0087] O seguinte intermediário é sintetizado de uma maneira similar como descrito acima usando um aldeído comercialmente disponível:3-Bromo-6-[(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-(tetra-hidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-31) Síntese de 2-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ol (I-31)
[0088] A uma solução agitada de etanona (710 mg, 4,4 mmol) em THF (35 mL), a -78°C, é adicionado MeMgBr como uma solução em THF (3M, 1,6 mL, 4,8 mmol). A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é em seguida extinguida com solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc (3x) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 576 mg de 2-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-propan-2-ol (I-31).Síntese de 6-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-metil-etil]- imidazo[1,2-a]piridina (I-32)
[0089] A uma solução agitada de I-31 (467 mg, 2,70 mmol) em THF (6,0 mL) em temperatura ambiente, é adicionado, gota a gota, KHMDS como uma solução em tolueno (0,5 M, 5,3 mL, 2,6 mmol). Nesta mistura é adicionado uma solução de TBDMSCl (400 mg, 2,65 mmol) em THF (4 mL). Depois de 1,5 h, a reação é diluída com água e extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para produzir 400 mg de 6- [1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-1-metil-etil]-imidazo[1,2-a]piridina (I-32).Síntese de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-33)
[0090] A uma mistura de cloridrato de 3-bromo-4,5,6,7-tetra-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina (0,90 g, 3,8 mmol) e trietilamina (2,3 g, 22,6 mmol) em diclorometano anidroso (20 mL) a 0°C, é adicionado cloreto de 2-metil-propano-2-sulfinila (1,3 g, 9,4 mmol). Depois de agitar durante 16 horas, a reação é diluída com água (5 mL) e extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel flash para proporcionar 0,9 g de 3- bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfinil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5- a]pirazina (I-33).Síntese de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34)
[0091] A uma solução de I-33 (0,9 g, 2,9 mmol) em DCM anidroso (20 mL) é adicionado mCPBA (0,76 g, 4,4 mmol). Depois de agitar durante 16 h, sulfito de sódio aquoso saturado (2 mL) é adicionado, e a reação é agitada durante 30 minutos. A reação é em seguida extraída com DCM (3 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel flash para proporcionar 0,7 g de 3-bromo-5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-4,5,6,7- tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina (I-34).Síntese de 3-bromo-7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35)
[0092] A uma solução agitada de 2-cloro-4-nitro-piridina (8,0 g, 50 mmol) em 2-metoxietanol (9,9 mL, 130 mmol), a 0°C, é adicionado KOt-Bu (6,2 g, 55 mmol) em várias porções. Depois da adição, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação é dividida entre DCM e água, e em seguida as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com EtOAc (2x) e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em MgSO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5,2 g de 2-[(2-cloro-4-piridil)óxi]etanol (I-35-1) que é usado nas etapas subsequentes sem outra purificação.
[0093] Uma mistura de I-35-1 (2,9 g, 15 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g,0,31 mmol), e X-Phos (0,29 g, 0,62 mmol) em THF seco (30 mL) é desgaseificada com argônio durante 10-15 min. Nesta mistura é adicionado, gota a gota, solução de LiHMDS em THF (32,5 mL, 32,6 mmol, 1M). A mistura resultante é em seguida aquecida a 60°C. Depois de 18 h, a mistura de reação é resfriada em rt e HCl a 1M (20 mL, 20 mmol) é adicionado. A solução resultante é lavada com MTBE (50 mL) e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é tornada básica até o pH ~11 por adição de uma solução de NaOH aquosa a 6M, e em seguida extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica combinada é lavada com água, secada em MgSO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2,1 g de 2-[(2- amino-4-piridil)óxi]etanol (I-35-2) que é usado nas etapas subsequentes sem outra purificação.
[0094] A uma solução agitada de I-35-2 (4,0 g, 24 mmol) em THF (40 mL) é adicionado uma solução aquosa de 2-cloroacetaldeído (6,8 g, 48 mmol, solução aquosa a 55%). A mistura é aquecida a 75°C em um tubo selado durante 18 h. A mistura é em seguida resfriada em temperatura ambiente e dividida entre EtOAc (3 x 50 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (100 mL), secada em MgSO4 anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 1,8 g de 7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35-3) que é usado nas etapas subsequentes sem outra purificação.
[0095] A uma solução agitada de I-35-3 (1,3 g, 6,8 mmol) em DMF (15 mL) é adicionado NBS (1,2 g, 6,8 mmol) em uma porção. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante 5 min, em seguida diluída com tiossulfato de sódio aquoso saturado (150 mL) e em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em MgSO4 anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para proporcionar 1,1 g de 3-bromo-7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridina (I-35).Síntese de N-Ciclopropil-4-metil-3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36)
[0096] A uma solução agitada de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico (42 g, 160 mmol) em DMF (400 mL) em temperatura ambiente, é adicionado EDC HCl (92 g, 481 mmol) seguido por HOBt (32 g, 240 mmol). A mistura de reação é agitada durante 30 min, seguido pela adição de ciclopropilamina (13,3 mL, 192 mmol) e DIPEA (140 mL, 802 mmol). Depois de 16 h, a reação é extinguida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em MgSO4 anidroso e evaporada sob pressão reduzida. O material cru é lavado com 20% de EtOAc em hexano (200 mL) para proporcionar 45 g de N-ciclopropil-3-iodo-4-metil-benzamida (I-36-1).
[0097] A uma solução de I-36-1 (20 g, 66,4 mmol) em 1,4-dioxano (500 mL), em temperatura ambiente, é adicionado terc-butil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato (23,4 g, 79,7 mmol) seguido por Na2CO3 (21,1 g, 199 mmol) e água (150 mL). A mistura de reação é desgaseificada e recarregada com nitrogênio duas vezes. PdCl2(dppf) (5,4 g, 6,6 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 110 °C durante 4 h. A mistura de reação é resfriada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo cru é purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (eluente com 3% de MeOH em EtOAc) para produzir 15,2 g de N-ciclopropil-4-metil- 3-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-36).
[0098] Os seguintes intermediários são sintetizados de acordo com o procedimento geral descrito acima usando ácidos benzoicos comercialmente disponíveis:N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-37) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)benzamida (I-38)
[0099] Ácido benzoico de partida para a síntese do intermediário I37 é feito da seguinte maneira:Síntese de ácido 2-fluoro-5-iodo-4-metil-benzoico (I-1A)
[00100] A uma solução agitada de ácido 2-fluoro-4-metil benzoico (26 g, 168 mmol) em H2SO4 concentrado (260 mL) é adicionado gota a gota uma mistura de nitração recém-preparada [H2SO4 concentrado (10,7 mL) + 70 % de HNO3 (11,9 mL)] a 0°C durante 45 min. A solução resultante é agitada durante 3 h a 0°C. A mistura de reação é extinguida com água gelada. A solução heterogênea resultante é extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, secada em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 30 g de ácido 2- fluoro-4-metil-5-nitro-benzoico cru (I-1-1).
[00101] A uma solução agitada de I-1-1 (30 g, 150 mmol) em metanol (300 mL) é adicionado cloreto de tionila (22,5 mL, 301 mmol) gota a gota a 10°C. A solução resultante é aquecida em refluxo. Depois de 12 h, o solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo cru é dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica é separada e lavada com solução de NaHCO3 saturada, água, salmoura, secada em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 30 g de metil 2-fluoro-4-metil- 5-nitro-benzoato (I-1-2).
[00102] A solução de metila I-1-2 (30 g, 141 mmol) em metanol (600 mL) foi carregada a um vaso de pressão de Parr de 2 litros. Paládio, 10% sobre carbono (3 g, 28 mmol), é em seguida adicionado sob atmosfera de nitrogênio. O vaso de Parr é colocado sob uma atmosfera de hidrogênio (3,16 kg/cm2 (45 psi)). Depois de 12 h, a massa de reação é filtrada através de celite, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 26 g de metil 5-amino-2- fluoro-4-metil-benzoato (I-1-3).
[00103] A uma solução agitada de I-1-3 (26 g, 142 mmol) em acetonitrila (540 mL) a -5°C é adicionado gota a gota nitrito de isoamila (21,7 g, 184 mmol). Depois de 5 min, iodeto de cobre (I) (56 g, 369 mmol) é adicionado em porções à mistura de reação, e a mistura resultante é lentamente aquecida a 65°C durante 2 h. A solução é filtrada através de celite, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna flash (sílical gel, eluente com 5% de acetato de etila em hexano) produz 20 g de metil 2-fluoro-5-iodo-4- metil-benzoato (I-1-4).
[00104] A uma solução agitada de I-1-4 (20 g, 68 mmol) em THF: MeOH:H2O (1 : 1 : 1, 300 mL) é adicionado NaOH sólido (4 g, 102 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante é agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente é concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com água (500 mL) e lavado com acetato de etila (2x 150 mL). O pH da camada aquosa é ajustado em pH 2 por adição de HCl aquosa a 10 % e em seguida extraída com DCM (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada é lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (200 mL), secada em MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-fluoro- 5-iodo-4-metil-benzoico (I-1A).Síntese de N-Ciclopropil-3-(1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamida (I39)
[00105] Uma mistura de N-Ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1,0 g; 3,2 mmol), 4-Bromo-1-tritil- 1H-imidazol (1,4 g; 3,54 mmol), solução de K2CO3 a 2M em água (4,0 ml; 8,05 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (428,0 mg; 0,37 mmol) em Dioxano (13,4 ml) é desgaseificada e recarregada com nitrogênio em um frasconete de micro-ondas. A reação é aquecida em um reator de micro-ondas a 130 °C durante 30 min. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em sílica gel flash para fornecer N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)- benzamida I-39-1 (1,0 g).
[00106] A uma solução de I-39-1 (1 g; 2,1 mmol) em diclorometano (11,7 ml) é adicionado TFA (2,0 ml). A mistura é agitada em rt durante 2 h. Um adicional de 0,5 mL de TFA foi adicionado, e a reação é agitada durante outra 1 h. O pH da mistura é ajustado em pH 8 pela adição de uma solução de NaHCO3 sat.. A mistura foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer o composto título (I-39) (500 mg).
[00107] Os seguintes intermediários são sintetizados de acordo com o procedimento geral descrito acima usando ácidos benzoicos comercialmente disponíveis:N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-(1H-imidazol-4-il)benzamida (I-39-2) Síntese de Dimetilamida de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (I-40)
[00108] A uma solução de 4-Metóxi-piridin-2-ilamina (45 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) em HOAc (1000 mL) é adicionado uma solução de Br2 (57,9 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) em HOAc (260 mL) gota a gota dentro de 0,5 h. Uma grande quantidade de sólido branco é gerada. A mistura resultante é agitada a 18°C durante 1,5 h. Depois de filtração, a massa filtrante é apreendida com EtOAc (1500 mL) e lavada com NaHCO3 sat. (500 mL x 2), água (300 mL) e salmoura (200 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar 5-Bromo-4-metóxi- piridin-2-ilamina (53,0 g; 0,261 mol) como um sólido branco, que é usado na próxima etapa sem purificação.
[00109] A uma solução de 5-Bromo-4-metóxi-piridin-2-ilamina (53 g, 0,261 mol, 1,0 eq.) em EtOH:H20 = 4 : 1 (500 mL) é adicionado cloro- acetaldeído (24,589 g, 0,313 mol, 1,2 eq.), em seguida NaHCO3 (26,3 g, 0,313 mol, 1,2 eq.) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 90°C durante 4 h. Depois de resfriar em r.t, o solvente orgânico é evaporado. O resíduo é extraído com DCM (200 mL x 3). A camada orgânica é combinada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia em sílica gel (DCM:MeOH=50 : 1) para proporcionar o composto 6-Bromo-7-metóxi- imidazo[1,2-a]piridina (39 g, 66%) como um sólido marrom.
[00110] A uma solução de 6-Bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (34,9 g, 0,154 mol, 1,0 eq.) em MeOH (350 ml) e Tolueno (350 ml) é adicionado TEA (23 g, 0,231 mol, 1,5 eq.), em seguida Pd(dppf)Cl2 (11,2 g, 0,015 mol, 0,1 eq.) é adicionado sob atmosfera de N2. A mistura resultante é aquecida a 80°C sob atmosfera de CO (3 MPa) durante 16 h. O solvente é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (DCM) e lavado com PE:EA=1:1 (20 mL) para proporcionar metil éster de ácido 7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina- 6-carboxílico (20 g, 63%) como um sólido marrom.
[00111] A uma solução de metil éster de ácido 7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (20 g, 97 mmol, 1,0 eq.) em CHCl3 (400 ml) é adicionado NBS (17 g, 97 mmol, 1,0 eq.) a -10°C sob atmosfera de N2. A solução resultante é permitida aquecer a 0°C e agitada durante 20 min. Depois de diluída com DCM (400 mL), a solução resultante é lavada com água (200 mL x 2) e salmoura (300 mL). A camada orgânica é separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é lavado com uma mistura de solvente PE:EA=1:1 (500 mL) e DCM (100 mL) para proporcionar o composto metil éster de ácido 3- bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (15,5 g, 54 mmol) como um sólido pálido.
[00112] Metil éster de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (2 g, 7 mmol) é dissolvido em THF (40 mL), em seguida 3,5 mL de HCl a 6N aq. são adicionados. A mistura é aquecida a 60°C durante 2 dias. Um adicional de 3,5 mL de HCl a 6N é adicionado. A reação é aquecida por mais um dia. Depois de arrefecer até a rt, o solvente é evaporado para proporcionar o produto cru ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico como um sal de HCL (2,2 g, 60%).
[00113] O sal de HCl acima de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (2,2 g) é neutralizado com NaHCO3 sat. até o pH=7. O sólido é filtrado e enxaguado com água. O sólido é secado sob alto vácuo. É em seguida dissolvido em DMF (20 mL), Et3N (3 mL, 21 mmol) e HCl de dimetilamina (700 mg, 8,6 mmol) são adicionados, seguido por HATU (2,4 g, 6,4 mmol).A agitação é continuada em temperatura ambiente durante a noite. À reação é adicionado água, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatrografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para proporcionar o composto Dimetilamida de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico (I-40) (1,24 g, 76%).Síntese de dicloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-(6- piperidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (I-41)
[00114] A uma mistura de 6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridina (20 g, 0,102 mol, 1,0 eq), éster borônico (37,66 g, 0,122 mol, 1,2 eq) e Cs2CO3 (65,98 g, 0,203 mol, 2,0 eq) em Dioxano (300 mL) e H2O (30 mL) é adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (7,13 g, 0,01 mol, 0,1 eq) em temperatura ambiente sob N2. A mistura é aquecida a 100°C e agitada durante 15 h sob N2. TLC e LCMS mostraram que a reação está concluída. A reação é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM (3 x 500 mL). O filtrado é concentrado em vácuo para produzir o produto cru, que é purificado por cromatografia de coluna em silica gel (DCM:MeOH = 100:1 a 30:1) para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-imidazo[1,2-a]piridina-6-il-3,6-dihidro-2H- piridina-1-carboxílico (26 g, 0,087 mol) como um óleo marrom.
[00115] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-imidazo[1,2- a]piridina-6-il-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (52 g, 173,7 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (3000 mL) é adicionado 10% de Pd/C (20 g) sob Ar2. A mistura de reação é agitada sob H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) a 20°C durante 10 h. A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeOH (1500 mL), o filtrado é concentrado em vácuo para produzir o produto cru, que é purificado por cromatografia de coluna em silica gel (DCM:MeOH = 300:1 a 20:1) em terc-Butil éster de ácido 4-imidazo[1,2-a]piridina-6-il-piperidina-1-carboxílico (50 g, 165,9 mmol) como um óleo marrom.
[00116] A uma solução agitada de terc-Butil éster de ácido 4- imidazo[1,2-a]piridina-6-il-piperidina-1-carboxílico (1,5 g, 5 mmol) em clorofórmio (15 mL) é adicionado NBS (890 mg, 5 mmol). A solução é agitada em temperatura ambiente durante 2h e em seguida concentrada. O resíduo é diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3, H2O, salmoura e concentrado para produzir um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (25 g, 0-80% de EtOAc/heptano), seguido por cromatografia de fase reversa (100 g, 10-100% de H2O/ACN, ambos contendo 0,5% de ácido fórmico) para proporcionar o composto terc-butila de ácido 4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)- piperidina-1-carboxílico (1,6 g, 85%).
[00117] terc-Butila de ácido 4-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-piperidina-1-carboxílico (1,55, 4,1 mmol), I-37 (1,3 g, 4,9 mmol), Cul (388 mg, 2,0 mmol), K3PO4 (1,7 g, 8,2 mmol) e trans-dimetilaminociclo- hexano (463 mg, 3,3 mmol) são suspensos em DMF (15 mL) e a mistura é estimulada com Ar. A mistura é, em seguida, aquecida a 65°C e permitida agitar durante a noite. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura e concentrada para produzir um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (50 g, 0-100% de EtO Ac/heptano) para proporcionar o composto terc-Butil éster de ácido 4-{3-[4-(5- ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-il}-piperidina-1-carboxílico (1,4 g, 62%).
[00118] A uma solução agitada e resfriada (0°C) de terc-Butil éster de ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1- il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-il}-piperidina-1-carboxílico (1,4 g, 2,5 mmol) em DCM (15 mL) e MeOH (5 mL) é adicionado HCl a 4N em dioxano (10 mL). A mistura é permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A solução é concentrada para produzir um resíduo, que é secado em vácuo para proporcionar o composto I-41 (1,32 g, 99%). Compostos Finais Exemplo 1: Dimetilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4- fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico
[00119] I-40 (217 mg, 0,7 mmol), I-37 (170 mg, 0,7 mmol), Cul (50 mg, 0,3 mmol), K3PO4 (278 mg, 1,3 mmol) e trans-dimetilaminociclo- hexano (74 mg, 0,5 mmol) são suspensos em DMF (10 mL) e a mistura estimulada com Ar. A mistura é em seguida aquecida a 60°C durante 6h, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A reação é filtrada, enxaguada com EtOAc e concentrada. Ao resíduo é adicionado água, extraído com EtOAc, lavado com água e concentrado. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa (5-50% de ACN em água com ácido fórmico). Frações puras são combinadas e concentradas. O resíduo é dissolvido em MeOH e passado através de um cartucho de bicarbonato para proporcionar 1 como um sólido branco (75 mg, 24%).Exemplo 2: Metil éster de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4- fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico
[00120] Uma mistura de metil éster de ácido 3-bromo-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (492 mg, 1,93 mmol), I-37 (500 mg, 1,93 mmol), fosfato de potássio (819 mg, 3,86 mmol), trans-N,N’-dimetil- ciclo-hexano-1,2-diamina (0,2 ml, 1,54 mmol) em DMF anidrosa (8,0 ml) é desgaseificada com nitrogênio. A esta mistura é adicionado Cul (147 mg, 0,77 mmol). A reação é colocada sob nitrogênio e a reação é aquecida a 60°C durante 4h. A mistura é em seguida resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 18h. A reação é em seguida diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, em seguida salmoura, e secadas em sulfato de sódio. A solução é em seguida filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel para fornecer 374 mg do composto título (2).
[00121] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar ao Exemplo 2 usando heteroaril brometo commercialmente disponpivel e/ou intermediários descritos aqui:Metilamida de ácido 3- [4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)- imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (3) 4- Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol- 4-il)-benzamida (5) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol- 4-il)-benzamida (6) 5-[1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-4-cloro-N-ciclopropil-2- fluoro-benzamida (7) 5-[1-(8-Amino-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-cloro-N- ciclopropil-2-fluoro-benzamida (8) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-benzamida (9) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)- imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (10) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazol- 4-il)-benzamida (11) 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il-1H-pirazol- 4-il)-benzamida (12). Nota: Obtido como um subproduto partindo de 6- bromo-3-iodo-imidazo[1,2-a]pirazina, e a reação é conduzida a 100°C durante 18h. N-Ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil- benzamida (13) 3-[1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil- benzamida (14) N-Ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4-metil- benzamida (15) 3-[1-(2-Acetilamino-tiazol-5-il)-1H-imidazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil- benzamida (17) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (19) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (20). Nota: Obtido como um subproduto da síntese de 19 quando a reação é conduzida a 100 °C durante 18h. 4-Cloro-N-ciclopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metanossulfonil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (21) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}-benzamida (22) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(oxetan-3-ilsulfanil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (23) Amida de ácido 5- [4-(2-cloro-5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-fenil)- pirazol-1-il]-tiazole-2-carboxílico (25) Metilamida de ácido 5-[4-(2-cloro-5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-fenil)- pirazol-1-il]-tiazole-2-carboxílico (26) N-Ciclopropil-3-[1-(6-etanossulfonil-imidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (27) N-Ciclopropil-3-{1-[7-metóxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (28). Nota: Obtido como um subproduto durante a síntese de 35 quando a reação é conduzida a 100 °C durante 18h. N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propano-2-sulfonil)-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (29) N-Ciclopropil-3-[1-(6-etanossulfonil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)- 1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (30). Nota: Obtido como um subproduto quando a reação é conduzida a 100°C durante 18h. N-Ciclopropil-3-[1-(7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4- metil-benzamida (31) N-Ciclopropil-2-fluoro-5-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-pirazol-4-il)-4- metil-benzamida (32) N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(2-metil-propano-2-sulfonil)- imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (33) N-Ciclopropil-2-fluoro-5-[1-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (34) N-Ciclopropil-3-{1-[7-metóxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (35) N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(morfolina-4-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3 -il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (36) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolina-4-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (37) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il} -benzamida (38) N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)- imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (39) Dimetilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)- imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (41) 3-(1’-terc-Butil-1’-[1,4’]bipirazolil-4-il)-N-ciclopropil-4-metil-benzamida (42) N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-tiazol-5-il-1H-pirazol-4-il)-benzamida (43) 3-[1-(2-Ciclobutóxi-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil - benzamida (44) 3-{1-[2-(Ciclopropanecarbonil-amino)-tiazol-5-il]-1H-pirazol-4-il}-N- ciclopropil-4-metil-benzamida (45) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]- benzamida (46) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-fenil-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (47) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-tiazol-5-il]-1H- pirazol-4-il}-benzamida (48) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-pirrolidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]- benzamida (49) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-piperidin-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]- benzamida (50) N-Ciclopropil-3-[1-(2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4- il]-4-metil-benzamida (53) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(5-metil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]- benzamida (54) N-Ciclopropil-3-[1-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil- benzamida (55) Exemplo 16: N-Ciclopropil-3-(1-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-4-metil-benzamida
[00122] A mistura de metil éster de ácido 3-bromo-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (43 mg, 0,22 mmol), I-39 (0,63 mg, 0,26 mmol), fosfato de potássio (0,93 mg, 0,44 mmol), trans-N,N’-dimetil-ciclo- hexano-1,2-diamina (0,03 mL, 0,18 mmol) em DMF anidrosa (1,0 ml) é desgaseificada com nitrogênio. A esta mistura é adicionado Cul (0,17 mg, 0,09 mmol). A reação é colocada sob nitrogênio e a reação é aquecida a 100°C durante 24h. A mistura é em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3x 50 mL). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, em seguida salmoura, e secadas em sulfato de sódio. A solução é em seguida filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel para fornecer 0,17mg do composto título (16).
[00123] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar ao Exemplo 16 usando heteroaril brometo comercialmente disponível e/ou intermediários descritos aqui: 3-[4-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico metil éster de ácido (40) Exemplo 56: Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil- fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
[00124] A uma suspensão de 2 (354 mg, 0,82 mmol) em metanol (15 ml) e água (5 ml) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (274 mg, 6,53 mmol). A reação gradualmente torna-se clara após 2h e é permitida agitar durante 18h. A reação é em seguida concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado HCl aq. a 2M (3 mL) e a mistura é concentrada para fornecer 610 mg do composto título (56). O resíduo é usado em etapas subsequentes sem outra purificação.
[00125] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar ao procedimento descrito no Exemplo 56 usando os intermediários descritos aqui:Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (57) Ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-imidazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (58) Exemplo 59: 3-[4-(5-Ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazof 1,2-a ]piridina-6-carboxílico acid (2-hidróxi- etil)-amida:
[00126] A uma solução agitada de 56 (178 mg, 56% de pureza, 0,24 mmol) em DMF (3,7 ml) é adicionado Et3N (0,10 mL, 0,72 mmol), aminoetanol (29 mg, 0,48 mmol), e HATU (136 mg, 0,36 mmol). Após 18h, a reação é purificada por HPLC de fase reversa seguido por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 82 mg do composto título (59).
[00127] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar ao Exemplo 59 usando aminas comercialmente disponíveis: (2-Metilamino-etil)-amida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro- 2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico acid (60) (2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil- fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (61) Amida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]- imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (62) (2-Metilamino-etil)-amida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil- fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (63) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(morfolina-4-carbonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (64) N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (65) Dimetilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)- pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (66) Metilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1- il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (67) Metilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-pirazol-1- il]-imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (68) Dimetilamida de ácido 3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil- fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (69) N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)- imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (70) Exemplo 71: N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidróxi-etil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
[00128] 5-(1-{6-[1-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-benzamide (71-1) é sintetizado de acordo com o Exemplo 2 usando o intermediário I-30.
[00129] A uma solução agitada de 71-1 (100 mg, 0,16 mmol) em THF (4 mL) é adicionado fluoreto de tetrabutilamônio como uma solução em THF (1M, 160 μL, 0,16 mmol). A solução resultante é agitada em temperatura ambiente durante 2,5h, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel. O material isolado foi também purificado por cromatografia de fase reversa preparativa para fornecer 66 mg do composto título (71).
[00130] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar como o procedimento descrito no Exemplo 71 usando os intermediários descritos aqui. N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H- pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (72) N-Ciclopropil-3-(1-{6-[hidróxi-(tetra-hidro-piran-4-il)-metil]-imidazo[1,2- a]piridin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-4-metil-benzamida (73) N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H- imidazol-4-il}-4-metil-benzamida (74) N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (75) Exemplo 76: 3-[1-(6-Acetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
[00131] A uma solução de 72 (660 mg, 1,6 mmol) em DCM anidroso (30 mL) é adicionado reagente de Dess-Martin (725 mg, 1,70 mmol). Após 30 min, a reação é diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (5 mL), e agitada durante 20 min. A mistura é filtrada através de celite, e as fases são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura (50 mL), secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel flash para fornecer 618 mg do composto título (76).Exemplo 77: N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(oxetano-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
[00132] A uma solução agitada de 28 (70 mg, 0,16 mmol) em uma mistura de acetonitrila (2,0 mL) e água (1,0 mL) é adicionado hidrato de cloreto de rutênio (III) (2 mg, 0,01 mmol) e metaperiodato de sódio (202 mg, 0,94 mmol). Após 1h, a reação é diluída com EtOAc (10 mL) e água (5 mL). As camadas são separadas e a camada orgânica é extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura (5 mL), secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC de fase reversa (29-49% de ACN em água com NH4HCO3) para fornecer 11 mg do composto título (77).Exemplo 78: N-Ciclopropil-3-{1-[7-hidróxi-6-(2-metil-propano-2-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil- benzamida
[00133] A uma solução agitada de 35 (200 mg, 0,39 mmol) em DMF (5,0 mL) é adicionado NaSi-Pr (387 mg, 3,94 mmol). A reação é agitada a 150°C durante 1h. A reação é resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 35 mg do composto título (78).Exemplo 79: 3-{1-[6-(Azetidina-3-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-1H-pirazol-4-il}-N-ciclopropil-4-metil-benzamida
[00134] terc-Butil éster de ácido 3-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-2- metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-sulfonil}-azetidina-1- carboxílico (79-1) é sintetizado de acordo com o Exemplo 2 usando os intermediários descritos aqui.
[00135] A uma solução agitada de 79-1 (15 mg, 0,03 mmol) em MeOH (1,0 mL) é adicionado uma solução de HCl a 4M em dioxano (130 μL, 0,52 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante 18h, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 10 mg do composto título (79).
[00136] O seguinte composto é sintetizado de uma maneira similar como descrito no Exemplo 79 usando os intermediários descritos aqui. N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[6-(piperidina-4-sulfonil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (80) Exemplo 81: N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
[00137] Uma amostra de 50 (250mg, 0,6 mmol) é separada por hplc quiral (ChiralCel OJ-H 20x250mm, 22% de EtOH:Heptano, 10 ml/min, 38C). O primeiro pico para o eluato é atribuído como 81-1 (52mg) e o segundo pico como 81-2 (56 mg). Exemplo 82: N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida
[00138] Uma amostra de N-Ciclopropil-3-{1-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (100 mg, 0,25 mmol) é separada por hplc quiral (ChiralCel OJ-H 20x250mm, 20% de EtOH (.1% de DEA):Heptano @ 10ml/min, 35C). O primeiro pico para o eluato é atribuído como 82-1 (39mg) e o segundo pico como 82-2 (41mg). (82-1 e 82-2) Exemplo 84: N-Ciclopropil-4-metil-3-(1’-metil-1’H-[1,4’]bipirazolil-4- il)-benzamida
[00139] Uma amostra de I-36 (75 mg, 0,31 mmol), 4-bromo-1-metil- 1H-pirazol (48 mg, 0,47 mmol), Cul (24 mg, 0,12 mmol) e fosfato de potássio (132 mg, 0,62 mmol) são combinados em DMF desgaseificada (1,5 mL). A esta mistura é adicionado terc-1,2- Bis(metilamino)ciclo-hexano (0,04 mL, 0,25 mmol) e a suspensão é aquecida a 100°C. Após 18h, água (0,15 mL) é adicionada seguido por 3 mL de uma mistura de 10% de água em DMF. A reação é filtrada e o eluente é purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 38 mg de (84).
[00140] Os seguintes compostos são sintetizados de uma maneira similar como descrito no Exemplo 84 usando aril brometos de fontes comerciais ou como descrito aqui: N-Ciclopropil-3-{1-[7-(2-metóxi-etóxi)-imidazo[1,2-a]piridin-3 -il]-1H- pirazol-4-il}-4-metil-benzamida (85) N-Ciclopropil-3-[1-(7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4- metil-benzamida (86) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazol-4-il]-benzamida (87) N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(2-pirazol-1-il-tiazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]- benzamida (88) N-Ciclopropil-3-[1-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil- benzamida (89) Exemplo 90: N-Ciclopropil-4-metil-3-{1-[5-(2-metil-propano-2- sulfonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]-1H-pirazol-4- il}-benzamida
[00141] Uma amostra de I-36, I-34 (134 mg, 0,41 mmol), CuI (2 mg, 0,012 mmol) e fosfato de potássio (176 mg, 0,83 mmol) são combinados em dioxano desgaseificado (1,4 mL) e DMSO (0,5 mL). Etileno diamina (0,83 μL, 0,012 mmol) é adicionada e a suspensão é aquecida a 60°C. Após 16h, I-34 adicional (134 mg, 0,41 mmol), iodeto de cobre (20 mg, 0,10 mmol) e trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (0,05 mL, 0,33 mmol) são adicionados e a reação é aquecida a 120°C. Após o aquecimento durante um adicional de 16 horas, a reação é diluída com EtOAc (4 mL) e a suspensão é filtrada através de um tampão curto de sílica gel (12 mm de largura x 15 mm de altura) e o tampão de sílica é eluído com EtOAc (2 x 2 mL). Os eluentes combinados são concentrados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em uma mistura de 10% de água em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC de fase reversa para produzir 20 mg do composto título (90).Exemplo 91: N-Ciclopropil-3-[1-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida
[00142] Uma amostra de I-36, 3-bromo-6-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina (134 mg, 0,41 mmol), iodeto de cobre (24 mg, 0,12 mmol) e fosfato de potássio (132 mg, 0,62 mmol) são combinados em DMF desgaseificada (1,5 mL). A esta mistura é adicionado terc-1,2- Bis(metilamino)ciclo-hexano (0,04 mL, 0,25 mmol) e a suspensão é aquecida a 100°C. Após 18h, Cul adicional (24 mg, 0,12 mmol) e fosfato de potássio (66 mg, 0,31 mmol) são adicionados e o aquecimento é continuado. Após o aquecimento em um adicional de 16 horas, a reação é diluída com EtOAc (1 mL) e a suspensão é filtrada através de um tampão curto de sílica e o tampão de sílica é eluído com EtOAc (2 x 2 mL). Os eluentes combinados são concentrados sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em uma mistura de 10% de água em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC de fase reversa para produzir 26 mg de (91).Exemplo 92: N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
[00143] O sal de amina I-41 (400 mg, 0,8 mmol) é dissolvido em MeOH (10 mL), em seguida HOAc (97 mg, 1,6 mmol) e a cetona (0,29 mL, 4 mmol) são adicionados. A solução é agitada durante 30 minutos. NaBH3CN é em seguida adicionado (0,5 g, 8,1 mmol) e a reação é agitada durante a noite a 50°C. Após o resfriamento em temperatura ambinte, a reação é extinguida pela adição de NaHCO3, extraída com EtOAc. Os extratos combinados são concentrados e o resíduo é purificado por cromatografia flash (25 g, 0-5% de MeOH/DCM) para proporcionar o composto 92 (220 mg, 53%).Exemplo 93: N-Ciclopropil-5-{1-[6-(1-dimetilcarbamoilmetil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4- metil-benzamida
[00144] I-41(1,3 g, 2,6 mmol) é dissolvido em DMF (10 mL). iPr2NEt (4,8 mL, 260 mmol) e o brometo de alquila (520 mg, 3,2 mmol) são adicionados e a solução é agitada a 50°C durante 2 h. O solvente é removido e o resíduo é diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3, salmoura e concentrado para produzir um resíduo, que é purificado por cromatografia flash (25 g, 0-10% de MeOH/DCM), produzindo o produto cru contaminado com base. Este cru é em seguida purificado por coluna de fase reversa (60 g, 0-60% de ACN/H2O), produzindo o produto como o sal de FO. Este sal é redissolvido em DCM, lavado com Na2CO3, concentrado e purificado por cromatografia flash (25 g, 0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar 93 como base livre (810 mg, 57%).Exemplo 94: N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-metoxiimidazo [1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4- il}-4-metil-benzamida
[00145] A uma solução de I-24-2 (50,0g, 220 mmol) em THF (1 L) a -15°C é adicionado i-PrMgCl-LiCl (1,3M em THF, 338 mL, 440 mmol) em gotas durante 30 min. A mistura é agitada durante um adicional de 30 min e a cetona (92,1 g, 462 mmol) em THF (180 mL) é adicionada em gotas durante 20 min. A mistura resultante é agitada em rt durante 24h. A mistura é extinguida com NH4Cl aq. saturado (400 mL) e concentrada. Água é adicionada (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 600 mL). Os extratos combinados são lavados com salmoura (400 mL) e concentrados. O resíduo cru é dissolvido em DCM e purificado por cromatografia em sílica gel (1-8% de MeOH em DCM) para proporcionar o produto de hidróxi piperidina (30,7 g, 68,1 mmol) como um sólido.
[00146] O produto de hidróxi piperidina acima (24,6 g, 70,9 mmol) sob argônio a 0°C em DCM (470 mL) é adicionado NBS (11,4 g, 63,8 mmol) em porções durante 10 min. A solução verde escura resultante foi agitada a 0°C durante 45 min. A mistura a 0°C é extinguida com NaHCO3 aq saturado (380 mL). Água é em seguida adicionada (190 mL) e a mistura extraída com DCM (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são concentradas e o produto cru purificado por cromatografia em sílica gel (0-5% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil-4-{3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-il}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (22,5 g, 52,8 mmoL) como um sólido branco.
[00147] Em um frasco de pressão com 200 mL de DMF desgaseificada (200 niL) é adicionado terc-butil-4-{3-bromo-7-metóxi- imidazo[1,2-a]piridina-6-il}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (19,9 g, 46,7 mmol) iodeto de cobre (4,4g, 23,3 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetil ciclo-hexano-1,2-diamina (7,3 mL, 46,7 mmol), 1-37 (14,5 g, 56,0 mmol) e fosfato de potássio (19,8 g, 93,4 mmol). A mistura de reação é aquecida a 90°C durante 24h. A mistura é resfriada em rt em um banho de água e diluída com EtOAc (420 mL). A mistura é filtrada através de celite e evaporada. O resíduo resultante é dividido entre DCM e água. A camada orgânica é secada com MgSO4 e filtrada através de celite e evaporada. O resíduo espesso resultante é dissolvido em MeOH (400 mL) e água (1,4 L) adicionada em gotas. O precipitado sólido resultante foi filtrado e em seguida purificado por cromatografia em sílica gel (100% de EtOAc durante 10 min, em seguida 0-10% de MeOH em EtOAc durante 35 min) para produzir terc-butil éster de ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil- fenil)-pirazol-1-il]-7-metóxi-piperidina-1-carboxílico (15g, 20,8 mmol,84% puro).
[00148] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{3-[4-(5- ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metóxi- piperidina-1-carboxílico (15g, 20,8 mmol) em DCM (250 mL) a -78°C é adicionado trifluoreto de [bis(2-metoxitil)amino]súlfur (50% em THF, 21,3 mL, 49,6 mmol) em gotas. A mistura é agitada a -78°C durante 10 min. A mistura é permitida aquecer a -30°C durante 1H e em seguida agitada em rt durante 1,5 h. A mistura é resfriada a 0°C e extinguida com adição lenta de NaHCO3 aq. saturado (150 mL). A mistura é agitada durante 5 min com borbulhamento ocorrendo. A camada orgânica é separada e a camada aq extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados são lavados com água (100 mL) e secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O material cru resultante é purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil éster de ácido 4-{3-[4-(5- ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metóxi- imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidina-1-carboxílico (10,4 g, 17,2 mmol) como um sólido.
[00149] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{3-[4-(5- ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-7-metóxi- imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidina-1-carboxílico (17,8 g, 29,4 mmol) em MeOH (120 mL) é adicionado HCl a 4M em dioxano (73,5 mL, 293,9 mmol) e a mistura agitada durante 1h. A mistura é concentrada e o resíduo secado em um forno a vácuo a 50°C durante 2h para produzir cloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro- piperidin-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-1H-pirazol-4-il}-metil- benzamida cru (17,6 g, 32,5 mmol) que foi usado sem outra purificação.
[00150] A uma solução de cloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6- (4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-1H-pirazol-4- il}-metil-benzamida (17,6 g, 32,5 mmol) em DCM (335 mL) é adicionado formaldeído (9,7 mL, 130,2 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (27,6 g, 130,2 mmol) e agitado durante 45 min. A mistura é extinguida com NaHCO3 aq saturado (350 mL) durante 30 min. As camadas são separadas e a camada aq é extraída com DCM (2 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 200 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo cru é purificado por HPLC prep. para produzir N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-4- metil-benzamida (15,0 g, 28,8 mmol) como um sólido branco.Exemplo 95: N-Ciclopropil-5-[1-(6-dimetilaminometil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoro-4-metil- benzamida
[00151] A uma solução de 4-Metóxi-piridin-2-ilamina (45 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) em HOAc (1000 mL) é adicionado uma solução de Br2 (57,9 g; 0,362 mol; 1,0 eq.) em HOAc (260 mL) em gotas dentro de 0,5 h. Uma quantidade grande de sólido branco é gerada. A mistura resultante é agitada a 18°C durante 1,5 h. Após filtração, a massa filtrante é apreendida com EtOAc (1500 mL) e lavada com NaHCO3 sat. (500 mL x 2), água (300 mL) e salmoura (200 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar 5-Bromo-4-metóxi- piridin-2-ilamina (53,0 g; 0,26 mol) como um sólido branco, que é usado na próxima etapa sem purificação.
[00152] A uma solução de 5-Bromo-4-metóxi-piridin-2-ilamina (53 g, 0,261 mol, 1,0 eq.) em EtOH:H2O = 4:1 (500 mL) é adicionado cloro- acetaldeído (24,6 g, 0,31 mol), em seguida NaHCO3 (26,3 g, 0,313 mol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 90 °C durante 4 h. Após o resfriamento em r.t., o solvente orgânico é evaporado. O resíduo é extraído com DCM (200 mL x 3). As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru é purificado por cromatografia em sílica gel (DCM:MeOH=50:1) para proporcionar o composto 6-Bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (39 g, 66%) como um sólido marrom.
[00153] A uma solução de 6-Bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina (34,9 g, 0,154 mol, 1,0 eq.) em MeOH (350 ml) e Tolueno (350 ml) é adicionado TEA (23 g, 0,231 mol, 1,5 eq.), em seguida Pd(dppf)Cl2 (11,2 g, 0,015 mol, 0,1 eq.) é adicionado sob uma atmosfera de N2 . A mistura resultante é aquecida a 80°C sob uma atmosfera de CO (3 MPa) durante 16 h. O solvente é removido sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (DCM) e lavada com PE:EA=1:1 (20 mL) para proporcionar Metil éster de ácido 7-metóxi- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (20 g, 63%) como um sólido marrom.
[00154] A uma solução de Metil éster de ácido 7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (20 g, 97 mmol, 1,0 eq.) em CHCl3 (400 ml) é adicionado NBS (17 g, 97 mmol, 1,0 eq.) a -10°C sob uma atmosfera de N2 . A solução resultante é permitida aquecer a 0°C e agitada durante 20 min. Após a diluição com DCM (400 mL), a solução resultante é lavada com água (200 mL x 2) e salmoura (300 mL). A camada orgânica é separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é lavado com um solvente de mistura PE: EA=1:1 (500 mL) e DCM (100 mL) para proporcionar o composto Metil éster de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (15,5 g, 54 mmol) como um sólido pálido.
[00155] Metil éster de ácido 3-bromo-7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico (10 g, 35 mmol) é suspenso em THF seco (200 mL) e a isto é adicionado LAH (1M, 105 mL, 105 mmol) em gotas por meio de um funil de adição em RT. A reação é permitida agitar em RT durante 2h. À mistura é adicionado água (2 mL), seguido por 15% de NaOH aq (2 mL) e novamente água (2 mL). A mistura é agitada durante 1H e os sólidos removidos por filtração. Os sólidos são lavados com metanol/DCM quentes e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o material cru que foi purificado por cromatografia em sílica gel (2-10% de MeOH em DCM) para produzir (7-metoxiimidazolo[1,2-a]piridin-6-il)-metanol (1,7 g, 9,5 mmol).
[00156] (7-Metoxiimidazolo[1,2-a]piridin-6-il)-metanol (2,7g, 13,8 mmol) é dissolvido em MeCN (150 mL) e MeOH (10 mL) com calor e sonicação. NIS é em seguida adicionado (4,3g, 19,3 mmol) e permitido agitar durante 30 min. Na2CO3 aq. satd. foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados são lavados com Na2CO3 satd, salmoura e secados com MgSO4. A mistura é filtrada e concentrada para produzir (3-iodo-7- metoxiimidazo[1,2-a]piridina-6-il)metonal que é usado sem outra purificação.
[00157] 3-Iodo-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)metonal (2,6g, 8,5 mmol) é dissolvido em DMF (25 mL) e a isto é adicionado 1-37 (2,8g, 11,1 mmol), trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (1,1 mL, 6,8 mmol), Cul (0,84 g, 4,3 mmol), fosfato de potássio tribásico (4,5g, 21,4 mmol) e a mistura aquecida a 75°C durante a noite. A reação é resfriada em RT e diluída com EtOAc e filtrada através de celite com EtOAc e lavagem com água. A camada orgânica é separada,concentrada e o resíduo cru purificado por HPLC prep. para produzir N-Ciclopropil-2-fluoro-5[l-(6-hidroximetil-7-metóxi-imidazo[1,2- a]piridina-3-il)-1H-pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (1,3g, 3,0 mmol).
[00158] (6-hidroximetil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-1H- pirazol-4-il]-4-metil-benzamida (0,69, 1,6 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e DIPEA (0,414 mL, 2,4 mmol) é adicionado e a reação resfriada a 0°C em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de tionila (0,14 mL, 1,9 mmol) em DCM (1 mL) é adicionada e a reação é permitida agitar durante a noite. Um equivalente adicional de cloreto de tionila em DCM (1 mL) é adicionado e a mistura agitada durante 4h. Um equivalente adicional subsequente de cloreto de tionila em DCM (1 mL) é adicionado e a mistura agitada durante 4h. À mistura é em seguida adicionado Na2CO3 satd. e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e concentrada para produzir o produto cru que é purificado por cromatografia em sílica gel (1-5% de MeOH em DCM) para produzir 5-[1-(6-Clorometil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,15g, 0,33 mmol) como um sólido branco.
[00159] 5-[1-(6-Clorometil-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,11 g, 0,24 mmol) é dissolvido em DCM e a isto é adicionado dimetiamina (2,0M em DCM, 1,7 mL, 3,3 mmol) e a reação permitida agitar em RT durante a noite. A mistura é concentrada e purificada diretamente por cromatografia de coluna (25-100% de EtOAc em heptanos) para produzir 95 (0,11 g, 0,24 mmol) como um sólido branco.Exemplo 96: N-Ciclopropil-5-{1-[7-etóxi-6-(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4- metil-benzamida
[00160] 4-Etóxi-piridin-2-ilamina (15g, 109 mmol) é dissolvido em HOAc (100 mL) e resfriado a 0°C. Bromo é adicionado em gotas com agitação vigorosa. A mistura é permitida agitar em RT durante 30 minutos ponto em que um precipitado se forma. A mistura é agitada durante 30 min e os sólidos coletados por filtração, lavados com EtOAc em secados em um forno à vácuo para produzir bromidrato de 5-bromo-4-etóxi-piridin-2-ilamina (23,3 g, 78,2 mmol).
[00161] Bromidrato de 5- bromo-4-etóxi-piridin-2-ilamina (23,4 g, 78,5 mmol) é dissolvido em EtOH (500 mL) e a isto é adicionado hidrogenocarbonato de sódio (26,4g, 314 mmol). 2-Cloroacetaldeído (14,9 mL, 118 mmol) é em seguida adicionado em gotas. Após a adição, a mistura é aquecida a 115°C durante 1H e em seguida resfriada em RT e permitida agitar durante a noite. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 6-Bromo-7-etóxi- imidazo[1,2-a]piridina (6,8g, 28,2 mmol).
[00162] 6-Bromo-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridina (0,92g, 3,8 mmol) é dissolvido em THF (40 mL). A solução é resfriada a -20°C e em seguida complexo de iPrMgCl LiCL (1,3M em THF, 5,9 mL, 7,6 mmol) é adicionado em gotas. Após 30 min, 1-Boc-4-piperidona (1,6g, 8,0 mmol) é adicionado e a reação permitida aquecer em RT. A mistura é extinguida com NH4Cl satd e extraída com EtOAc. Os orgânicos são seperados e secados com MgSO4, filtrados e concentrados para produzir o produto cru que foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil 4-(7-etóxi- imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,38g, 1,0 mmol).
[00163] Terc-Butil 4-(7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,38g, 1,0 mmol) é dissolvido em DCM (8 mL) e resfriado a 0°C. A isto é adicionado NBS (0,19 g, 1,1 mmol) e a mistura agitada em RT durante a noite. A mistura é diluída com DCM e lavada com NaHCO3 satd. A camada orgânica é separada, secada com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru que é purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil-4-(3-bromo-7-etóxi- imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,39g, 0,87 mmol).
[00164] Terc-butil-4-(3-bromo-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,39g, 0,87 mmol) é dissolvido em DMF (20 mL) e a isto é adicionado CuI (0,066g, 0,35 mmol), I-37 (0,25 g, 0,95 mmol) fosfato de potássio tribásico (0,37g, 1,7 mmol) e (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,11 mL, 0,69 mmol) e desgaseificado com argônio. O vaso de reação é selado na mistura aquecida a 85°C durante a noite. A mistura é resfriada em RT e diluída com EtOAc (150 mL). A mistura é filtrada através de celite e o filtrado evaporado. O resíduo é dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, secada com MgSO4 e concentrada para produzir o produto cru que foi purificado por cromatografia em silica gel (0-5% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil 4-(3-{4-[5-(ciclopropilcabamoil)-4-fluoro-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etóxi- imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,36g, 0,58 mmol).
[00165] Terc-Butil 4-(3-{4-[5-(ciclopropilcabamoil)-4-fluoro-2-metilfenil]-1H-pirazol-1-il}-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,36g, 0,58 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL) e resfriado em um banho de gelo seco/acetona. A isto foi adicionado trifuoreto de bis(2-metoxietil)amino]súlfur (50% em THF, 0,32 mL, 0,76 mmol) em gotas. A mistura foi agitada no banho durante 30 min e em seguida transferida para um banho de água durante 1h. A mistura é extinguida a 0°C com NaHCO3. A mistura é diluída com DCM e extraída. A fase orgânica é separada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru que é purificado por HPLC prep. para produzir terc-butil éster de ácido 4-{3-[4-(5-Ciclopropilcarbamoil-4- fluoro-2-metil fenil)-pirazol-1-il]-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-fluoro-piperidina-1-carboxílico (0,15g, 0,25 mmol).
[00166] terc-Butil éster de ácido 4-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4- fluoro-2-metil fenil)-pirazol-1-il]-7-etóxi-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4- fluoro-piperidina-1-carboxílico (0,15g, 0,25 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL) e MeOH (1 mL) e a isto é adicionado HCl em dioxano (4M, 4 mL). A mistura é agitada em RT durante 2h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de N-ciclopropil-5-{1-[7- etóxi-6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1Hpirazol-4-il}- 2-fluoro-4-metil-benzamida (0,14g, 0,24 mmol).
[00167] Coridrato de N-ciclopropil-5-{1-[7-etóxi-6-(4-fluoro-piperidin- 4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1Hpirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,14g, 0,24 mmol) é dissolvido em DCM (5 mL) e MeOH (1 mL). A isto é adicionado formaldeído (0,071 mL, 0,98 mmol) e bis(acetilóxi)boranuidil acetato de sódio (0,21g, 0,98 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 15 min e em seguida extinguida com NaHCO3 e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MeOH e filtrado para produzir 96 como um sólido branco (0,081 g, 0,15 mmol). Exemplo 97: N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-(1-metil- azetidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
[00168] 6-Bromo-imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 0,005 mol) foi carregado em um frasconete de micro-ondas e a isto é adicionado 4,4'- di-terc-butil-2,2'-bipridina (0,14g, 0,001 mol), terc-butil éster de ácido 3- bromo-azetidina-1-carboxílico (1,2g, 0,005 mol), pó de zinco (0,66g, 0,01 mol), NiI2 (0,16g, 0,001 mol) e MgCl2 (0,48, 0,005 mol). A isto é adicionado piridina (0,4g, 0,005 mol) e DMA (15 mL). A reação foi fechada e aquecida a 65°C durante 16h. A mistura é resfriada em RT, diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 satd e salmoura. A camada orgânica é concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (0-100% de EtOAc em heptanos, seguido por 5% de MeOH em DCM) para produzir o produto cru que foi subsequentemente purificado por HPLC prep. para terc-butil éster de ácido produzir 3- imidazo[1,2-a]piridina-6-il-azetidina-1-carboxílico (0,85g, 3,1 mmol).
[00169] terc-Butil éster de ácido 3-imidazo[1,2-a]piridina-6-il- azetidina-1-carboxílico (0,85g, 3,0 mmol) é dissolvido em CHCl3 (15 mL) e a isto é adicionado NBS e a mistura permitida agitar em RT durante 2h. A reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 satd, salmoura e a camada orgânica concentrada. O produto cru resultante é purificado por cromatografia em sílica gel (0-100% de EtOAc em heptanos) para produzir terc-butil éster de ácido 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6- il)-azetidina-1-carboxílico (0,84 g, 2,4 mmol).
[00170] terc-Butil éster de ácido 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-6- il)-azetidina-1-carboxílico (0,84 g, 2,4 mmol) é dissolvido em DMF (8,0 mL) e a isto é adicionado CuI (0,23 g, 1,2 mmol), (1R,2R)- dimetilaminoaciclo-hexano (0,27g, 1,9 mmol), I-37, (0,74g, 2,9 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,0 g, 4,8 mmol) e a mistura aquecida a 65°C durante a noite. A mistura foi resfriada em RT e diluída com EtOAc. A mistura é lavada com água, salmoura e a camada orgânica concentrada para produzir o produto cru que é purificado por cromatografia em sílica gel (0-100% de EtOAc em heptanos) seguido por cromatografia de fase reversa (10-100% de água/MeCN com 0,5% de ácido fórmico) para produzir terc-butil éster de ácido 3-{3-[4-(5- ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidao[1,2- a]piridina-6-il}-azetidina-1-carboxílico (0,62g, 1,2 mmol).
[00171] terc-Butil éster de ácido 3- {3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4- fluoro-2-metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidao[1,2-a]piridina-6-il}-azetidina-1- carboxílico (0,62g, 1,2 mmol) é dissolvido em DCM (5,0 mL) e MeOH (2,0 mL) e a isto é adicionado HCl a 4M em dioxano (1,8 mL, 7,0 mmol). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e permitida agitar durante a noite. A mistura foi concentrada, diluída com DCM /MeOH e lavada com NaHCO3 satd. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM com 1% de NH4OH para produzir 5-[1-(6-azetidin-3-il- imidazo[1,2-a]piridina-4-il)-N-cilcopropil-2-fluoro-4-metil-benzamida (0,39g, 0,91 mmol).
[00172] 5-[1-(6-Azetidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridina-4-il)-N-cilcopropil- 2-fluoro-4-metil-benzamida (0,07g) é dissolvido em MeOH (2 mL) e a isto é adicionado formaldeído (0,13 mL, 1,6 mmol). A mistura é agitada durante 30 min em seguida NaBH3CN (0,10g, 1,6 mmol) e ácido acético (0,019g, 0,33 mmol) são adicionados e a reação aquecida a 50°C durante a noite. A mistura é resfriada em RT, neutralizada com NaHCO3 satd e a camada orgânica separada. Os orgânicos são concentrados e o produto cru purificado por cromatografia em sílica gel (0-5% de MeOH em DCM com 1% de NH4OH para produzir 97 (0,032g, 0,072 mmol).Exemplo 98: N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-((R)-1-metil- pirrolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida (99)
[00173] 6-Bromoimidazo[1,2-a]piridina (3,9g, 20 mmol), terc-butil éster de ácido 3-bromo-pirrolidina-1-carboxílico (5,0g, 20 mmol), NiI2 (0,62 g, 2,0 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipridina (0,54g, 2,0 mmol) e MgCl2 (0,19 g, 20 mmol) em um frasco de pressão são dissolvidos em piridina e DMA. A mistura é aquecida a 65°C durante 3 dias. A mistura é resfriada em RT e diluída com EtOAc. A mistura é lavada com NaHCO3 satd, água e salmoura. A camada orgânica é concentrada e o produto cru purificado por cromatografia em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM) para produzir terc-butil éster de ácido 3- imidazol[1,2a]piridina-6-il-pirrolidina-1-carboxílico (2,7g, 6,1 mmol).
[00174] terc-Butil éster de ácido 3-imidazol[1,2a]piridina-6-il- pirrolidina-1-carboxílico (2,7g, 6,1 mmol) é dissolvido em CHCl3 (30 mL) e resfriado a 0°C. A isto é adicionado NBS (1,1 g, 6,1 mmol) e permitida agitar durante 30 min. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel. Os enantiômeros são em seguida separados por HPLC quiral para produzir terc-butil éster de ácido (R)- 3-(3-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 mmol, 1,6 mmol) e terc-butil éster de ácido (S)-3-(3-bromo- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,59g, 1,6 mmol). A estereoquímica é arbitrariamente atribuída.
[00175] terc-Butil éster de ácido (R)-3-(3-bromo-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 mmol, 1,6 mmol) é dissolvido em DMF (5,0 mL) e a isto é adicionado Cul (0,15g, 0,81 mmol), 1R,2R-dimetilaminoaciclo-hexano (0,20 mL, 1,3 mmol), I-37 (0,5g, 1,9 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,69g, 3,3 mmol) e a mistura aquecida a 65°C durante a noite. A mistura é resfriada em RT, diluída com EtOAc e lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura. A camada orgânica é concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel primeiro com 0-10% de MeOH em DCM, em seguida 10-95% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico para produzir terc-butil éster de ácido (R)-3-{3-[4-(5-ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2-metil-fenil)- pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,62g, 1,1 mmol).
[00176] terc-Butil éster de ácido ciclopropilcarbamoil-4-fluoro-2- metil-fenil)-pirazol-1-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirrolidina-1-carboxílico (0,23g, 0,42 mmol) é dissolvido em MeOH (1 mL) e a isto é adicionado HCl a 4N em dioxano (0,53 mL, 2,1 mmol) e a mistura agitada em RT durante a noite. A reação é concentrada para produzir cloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-((R)-6-pirrolidin-3il- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (0,26g, 0,53 mmol).
[00177] Cloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-[1-((R)-6- pirrolidin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-benzamida (0,20g, 0,42 mmol) é dissolvido em DCM (4 mL) e a isto é adicionado formaldeído (0,31 mL, 4,2 mmol) e NaBH(OAc)3 (1,3g, 6,4 mmol) e permitido agitar durante a noite. A mistura é extinguida com NaHCO3 satd e extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O material cru é purificado por cromatografia em sílica gel (10% de MeOH em DCM) para produzir 98 (0,096g, 0,21 mmol).Exemplo 99: N-Ciclopropil-2-fluoro-4-metil-5-{1-[6-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-benzamida
[00178] 99 foi preparado de uma maneira análoga como 98, porém,de terc-butil éster de ácido (S)-3-(3-Bromo-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- pirrolidina-1-carboxílico.Exemplo 100: N-Ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-1-metil- piperidin-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-imidazol-4-il}- 4-metil-benzamida
[00179] O composto título foi preparado de uma maneira análoga como o exemplo 94 usando I-39-2. Exemplo 101: N-Ciclopropil-5-{1-[6-(1-etil-4-fluoro-piperidin-4-il)-7- metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-2-fluoro-4-metil- benzamida
[00180] Cloridrato de N-ciclopropil-2-fluoro-5-{1-[6-(4-fluoro-piperidin-4-il)-7-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-1H-pirazol-4-yl}- metil-benzamida (0,060 g, 0,12 mmol) é dissolvido em DCM (2,0 mL) e a isto é adicionado acetaldeído (0,019 mL, 0,36 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,10g, 0,45 mmol) e permitido agitar em RT durante a noite. A mistura é extinguiida com NaHCO3 saturado, e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados para produzir o produto cru que foi purificado por prep-HPLC para produzir 101 (0,008g, 0,016 mmol).
[00181] Dados de HPLC e MS para compostos na Tabela 1 são mostrados na Tabela 3, que são medidos usando os métodos mencionados na seguinte Tabela 2.Tabela 2: Método de HPLC
AVALIAÇÃO DE PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
[00182] A inibição de RIPK2 para compostos na Tabela 1 é mostrada na Tabela 3 e medida usando o seguinte método:
[00183] Materiais: Optiplates de 384 cavidades, brancas (cat. N° 6007290) foram compradas de PerkinElmer. O V9103X ADP-Glo Kinase Assay Custom (incluindo ATP ultrapuro) foi adquirido de Promega. O 8His-RIPK2 FL foi preparado internamente. Todos os outros materiais foram do grau mais alto comercialmente disponível.
[00184] Método: Em uma placa de 384 cavidades, o composto teste diluído em tampão de ensaio (1% de DMSO final) é misturado com a enzima 8His-RIPK2 FL (concentração final de 8 nM). Após 15 minutos de pré-incubação à TA, o ATP dissolvido em tampão de ensaio é adicionado (concentração final de 5 μM). A mistura é incubada durante 60 minutos a 37 °C em uma incubadora umidificada. Em seguida, o Reagente ADP Glo é adicionado, seguido por uma incubação de 40 minutos à ta. Finalmente, o Reagente de Detecção de Cinase é adicionado e a mistura inteira é incubada por 40 min à Temperatura Ambiente. O sinal de luminescência é medido com uma leitora Envision para determinar a quantidade de ADP produzida. Tampão de ensaio: HEPES a 25 mM (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanossulfônico), BSA a 0,1% (albumina de soro bovino), MgC12 a 10 mM, MnC12 a 5 mM, KCl a 50 mM, CHAPS a 0,01% (3- [(3-colamidopropil))dimetilamônio]-1-propanossulfonato), 10 μM de Na3VO4, 1 mM de DTT (ditiotreitol), pH 7,5 Todas as placas contêm cavidades com controle de veículo em vez de composto (DMSO a 1%) como referência para o sinal elevado (CTL a 100% (controle a 100%), sinal alto), e cavidades sem enzima como referência para sinal baixo (CTL a 0%, sinal baixo). O sinal luminescente gerado é proporcional ao ADP produzido e está correlacionado com a atividade enzimática. A análise dos dados é realizada pelo cálculo da porcentagem da produção de ADP na presença do composto teste e RIPK2, em comparação com a produção de ADP na presença de RIPK2 mais 50 μg de Gefitinibe. (RLU (unidades de luminescência relativa)(amostra) - RLU (baixo controle)) * 100/(RLU (valor alto) - RLU (baixo controle)) [RLU = unidades de luminescência relativa].TABELA 3
[00185] Ensaios adicionais tais como a inibição do TNF no sangue total humano, estabilidade do hepatócito humano e permeabilidade ao CACO-2 foram realizados para obter a potência celular, estabilidade e permeabilidade celular, respectivamente.
MÉTODO DE USO
[00186] Os compostos da invenção são inibidores eficazes de RIPK2. Por conseguinte, em uma modalidade da invenção, são fornecidos métodos de tratamento de distúrbios mediados por RIPK2 utilizando compostos da invenção. Em outra modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de doenças cardiovasculares, inflamatórias, alérgicas, pulmonares e fibróticas, renais e câncer utilizando os compostos da invenção.
[00187] Sem querer estar limitado pela teoria, a inibição farmacológica de RIPK2 atenuará a sinalização pró-inflamatória através das trilhas de detecção bacterianas iniciadas pela estimulação de NOD1 e NOD2. Essa redução na sinalização inflamatória fornecerá benefício terapêutico em uma variedade de doenças autoinflamatórias.
[00188] Estas incluem: Doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, aneurisma da aorta, crise de células falciformes, lesão de isquemia-reperfusão, hipertensão arterial pulmonar e sepse; Doenças alérgicas incluindo asma, rinite alérgica, rinossinusite, dermatite atópica e urticária; Doenças fibróticas incluindo remodelação das vias aéreas na asma, fibrose pulmonar idiopática, esclerodermia, asbestose; Síndromes pulmonares incluindo síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquiolite viral, apneia obstrutiva do sono, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística e displasia broncopulmonar; Doenças inflamatórias incluindo artrite reumatoide, osteoartrite, gota, glomerulonefrite, cistite intersticial, psoríase, doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa e doença de Crohn), síndrome de Blau, lúpus eritematoso sistêmico, rejeição de transplante, esclerose múltipla, dor inflamatória, doenças oculares inflamatórias e alérgicas; Doença autoimune ou distúrbio alérgico é selecionado de artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite por lúpus, esclerodermia, asma, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), rinite alérgica, eczema alérgico, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, diabetes tipo I, doença inflamatória intestinal, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, artrite reativa, espondilite anquilosante, doença de Crohn, colite ulcerativa, uveíte e espondiloartropatia não radiográfica. Câncer incluindo tumores sólidos, leucemias e linfomas; e Doenças renais tal como glomerulonefrite ou nefropatia diabética ou doença renal diabética. Doença hepática tal como doença da esteatose hepática não alcoólica ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou cirrose hepática.
[00189] Para o tratamento das doenças e condições descritas acima, uma dose terapeuticamente eficaz estará geralmente na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dose de um composto da invenção; preferivelmente, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dosagem. Por exemplo, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 0,7 mg a cerca de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, preferivelmente de cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Algum grau de otimização de dose de rotina pode ser necessário para determinar um nível e padrão de dosagem ideal. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia.
Administração Geral e Composições Farmacêuticas
[00190] Quando utilizados como fármacos, os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas utilizando procedimentos bem conhecidos na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto da invenção. Os compostos da invenção também podem ser administrados isoladamente ou em combinação com adjuvantes que realçam a estabilidade dos compostos da invenção, facilitam a administração de composições farmacêuticas contendo-os em certas modalidades, fornecem dissolução ou dispersão aumentadas, atividade antagonista aumentada, fornecem terapia adjunta, e similar. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados isoladamente ou em conjunto com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em conjunto com outras substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, os compostos desta invenção são administrados em uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz, mas podem ser administrados em quantidades inferiores para fins de diagnóstico ou outros fins.
[00191] A administração dos compostos da invenção, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada utilizando qualquer um dos modos aceitáveis de administração de composições farmacêuticas. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oralmente, bucalmente (por exemplo, sublingualmente), nasalmente, parentericamente, topicamente, transdermicamente, vaginalmente ou retalmente, na forma de pó sólido, semissólido, liofilizado ou formas de dosagem líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de gelatina mole elástica e dura, pós, soluções, suspensões ou aerossóis, ou similares, preferivelmente em formas de dosagem unitária adequadas para administração simples de dosagens precisas. As composições farmacêuticas incluiriam geralmente um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto da invenção como o/um agente ativo e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, portadores, adjuvantes, diluentes, veículos ou combinações dos mesmos. Tais excipientes, veículos ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis, bem como métodos de preparação de composições farmacêuticas para vários modos ou administração, são bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica. O estado da técnica é evidenciado, por exemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990; cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade para melhor descrever o estado da técnica.
[00192] Como um versado na técnica esperaria, as formas dos compostos da invenção utilizados em uma formulação farmacêutica particular serão selecionadas (por exemplo, sais) que possuem características físicas adequadas (por exemplo, solubilidade em água) que são necessárias para a formulação ser eficaz.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
2. Composto, de acordo com A reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
12. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune ou distúrbio alérgico.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença autoimune ou distúrbio alérgico selecionado de artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite por lúpus, esclerodermia, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite alérgica, eczema alérgico, esclerose múltipla, artrite reumatoide juvenil, artrite idiopática juvenil, diabetes tipo I, doença inflamatória intestinal, doença do enxerto versus hospedeiro, artrite psoriática, artrite reativa, espondilite anquilosante, doença de Crohn, colite ulcerativa, uveíte e espondiloartropatia não radiográfica.
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