JP2019529407A - Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド化合物 - Google Patents

Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのヘテロアリールカルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する(式中、R1、R2、X、Y、およびHETは、本明細書に定義の通りである)。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法およびこれらの方法に有用な中間体に関する。I

Description

発明の詳細な説明
発明の背景
1．技術分野
本発明は、一連の新規なヘテロアリールカルボキサミド化合物、これらの化合物の合成、炎症性疾患の治療におけるそれらの使用、およびこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
2．背景情報
RIPK2(RICK、CARDIAK、CARD3、またはRIP2としても知られる)は、NOD1およびNOD2シグナル伝達経路を介した炎症誘発性シグナル伝達の重要な構成要素である二重特異性セリン/スレオニンおよびチロシンキナーゼである(Inohara et al.1998；McCarthy et al.1998；Thome et al.1998; Tigno-Aranjuez et al.2010)。NOD受容体は、細胞内細菌性病原体の監視のためのメカニズムの1つである。細菌細胞壁成分は、適切な細胞内NOD受容体へのNOD1細菌リガンド、D-グルタミル-メソ-ジアミノピメリン酸、およびNOD2リガンド、ムラミルジペプチドの結合により、NOD1およびNOD2経路を介してシグナルを開始する(Girardin et al.2003a；Girardin et al.2003b；Girardin et al.2003c；Chamaillard et al.2003；Inohara et al.2003)。この結合は、ホモタイプCARD/CARDドメイン相互作用を介してNODタンパク質のオリゴマー化を誘導する(Inohara et al.2000；Ogura et al.2001)。NOD受容体のこの活性化は、XIAP、cIAP1、cIAP2、TRAF2、TRAF5、およびTRAF6のようなユビキチンE3リガーゼの活性化を介したRIPK2のLys63結合ポリユビキチン化をもたらし(Krieg et al.2009；Bertrand et al.2009；Yang et al.2007；Hasegawa et al.2008)、直鎖ユビキチンシステム(LUBAC)を採用している(Damgaard et al.2012；Ver Heul et al.2013)。さらに、RIPK2は、その活性化およびNODシグナル伝達複合体への組み立ての一部として、チロシン474の自己リン酸化を受ける(Tigno-Aranjuez et al.2010)。さらにRIPK2、シグナル伝達複合体の依存的構築は、IKKα/β/γおよびTAK1の活性化をもたらし、NF-κBおよびMAPK経路の活性化をもたらし、炎症誘発性サイトカインの産生をもたらす(Yang et al.2007)。
NOD2の変異は複数の疾患と関連している。活性化変異は、皮膚、関節、および眼に影響を及ぼす早期発症サルコイドーシス(Kanazawa et al.,2005)およびブラウ症候群(Miceli-Richard et al.,2001)と関連がある。これらの活性化変異はNF-κB基礎活性の増加をもたらす(Kanazawa et al.,2005)。NOD2 LRRにおける機能喪失変異はクローン病に関連する(Ogura et al.2001；Hugot et al.2001；Hampe et al.2001；Hampe 2002；Lesange 2002)。さらに、NOD1の多型はアトピー(Weidinger et al.2005)および喘息(Hysi et al.2005)と関連している。細胞およびインビボマウスモデルにおけるさらなる研究は、移植片対宿主病、関節炎、多発性硬化症、および糖尿病性腎症のような様々な疾患におけるNOD1およびNOD2シグナル伝達の役割を示唆している(Peaneck et al.2009；Saha et al.2009；Vieira et al.2012；Rosenzweig et al.2010；Joosten et al.2008；Shaw et al.2011；Du et al.2013)。RIP2キナーゼ(RIPK2)の小分子阻害剤は、US2013/0023532 A1号に開示されているが、効力は限られているように思われる。
強力かつ選択的な小分子阻害剤によるRIPK2の薬理学的阻害は、NODIおよびNOD2刺激によって開始される細菌感知経路を介した炎症誘発性シグナル伝達を減弱させるであろう。炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益をもたらすであろう。したがって、医薬目的のためのRIPK2の強力な阻害剤が必要とされている。
発明の簡単な概要
本発明は、受容体相互作用セリン/スレオニンタンパク質キナーゼ2(RIPK2)を阻害し、したがって炎症性疾患、心臓代謝性疾患および心血管疾患ならびに癌が含まれるRIPK2の活性を介して媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有効である新規なヘテロアリールカルボキサミド系の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法およびこれらの方法に有用な中間体に関する。
本発明の1つの態様において、本発明の化合物は良好な結合能を有する。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は良好な分化能を示す。
さらに別の態様において、本発明の化合物は良好な安定性を示す。
別の態様において、本発明の化合物は良好な細胞透過性を示す。
発明の詳細な説明
その最も広い実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する：
Figure 2019529407
 I
(式中：
Xは、Nであり、Yは、CHであるか；または
Xは、CHであり、Yは、Nであり；
HETは、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；または
HETは、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換されており、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
R1は、水素またはFであり；
R2は、C1-3アルキルまたはClであり；
R3およびR4は、各々独立して、
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)n-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、-C1-3アルキル-O-C1-3アルキルおよび-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6は、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル、-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、-OH、C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい4〜6員複素環を形成し；
nは、0、1、または2である)。
第2の実施態様において、本発明は、
Xが、Nであり、Yが、CHであるか；または
Xが、CHであり、Yが、Nであり；
Hetが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；または
Hetが、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換され、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
R1が、水素またはFであり；
R2が、C1-3アルキルまたはClであり；
R3およびR4が、各々独立して：
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)n-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、C1-3アルキル、およびC1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい5〜6員複素環を形成し；
nは、0または2である、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
第3の実施態様において、本発明は、
Xが、Nであり、Yが、CHである、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
第4の実施態様において、本発明は、
Xが、CHであり、Yが、Nである、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
第5の実施態様において、本発明は、
Hetが、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4が、各々独立して：
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)n-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい5〜6員複素環を形成し；
nは、0または2である、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
第6の実施態様において、本発明は、
Hetが、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換され；RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
R3およびR4が、各々独立して：
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)n-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、C1-3アルキル、およびC1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4-6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成し；
nは、0または2である、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的許容される塩に関する。
第7の実施態様において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様8において、本発明は、
HETがピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換されており；RaとRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員ヘテロアリール環を形成し、HETはR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンから選択される二環式ヘテロアリール環である、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様9において、本発明は、
Xが、Nであり；
Yが、CHであり；
R1が、Fであり；
R2が、メチルおよびClから選択され；
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で選択されていてもよいイミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンから選択され；
R3およびR4が、各々独立して：
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)2-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4-6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
上記の最も広い実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様10において、本発明は、
Xが、Nであり；
Yが、CHであり；
R1が、Fであり；
R2が、メチルおよびClから選択され；
HETが、R3およびR4から1〜2個の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジンであり；
R3およびR4が、各々独立して:
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)2-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
(m)Nを含有する6員単環式ヘテロシクリル基、ここで、複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4-6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
上記の最も広い実施形態に記載されている化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様11において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019529407
 であり；
R3およびR4が、各々独立して：
(a)-H、
(b)-OR5、
(c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
(d)-O-C3-6シクロアルキル、
(e)-C(O)R5、
(f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
(h)-CO2R5、
(i)-C(O)N(R5)(R6)、
(j)-S(O)2N(R5)(R6)、
(k)-S(O)2-R5、
(l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)2C1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5-6員ヘテロアリール基、
(m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
(n)アリール
(o)-N(R5)(R6)
から選択され；
R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
上記の第9の実施態様に記載の化合物またはその医薬的許容される塩に関する。
実施態様12において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019529407
 である、
上記の第9の実施態様に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様13において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019529407
 である、
上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様14において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019529407
 である、
上記の最も広い実施形態に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
実施態様15において、本発明は、
HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
Figure 2019529407
 から選択される、
最も広い実施態様に記載されている化合物またはその医薬的許容される塩に関する。
実施態様16において、本発明は、
Xが、Nであり；
Yが、CHであり；
R1が、Fであり；
R2が、メチルであり；
HETが、
Figure 2019529407
 であり；
R3が、メトキシであり；
R4が、
Figure 2019529407
 である、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
表１：下記の化合物は、一般的な合成スキーム、実施例、および当該分野で公知の方法によって製造することができる本発明の代表的な化合物またはその医薬的に許容される塩である。

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407
1つの実施態様においては、本発明は、上記の表１に示されている化合物のいずれのものおよびその医薬的に許容される塩に関する。
本出願において上記に開示された全ての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されることを理解されたい。立体中心を有する化合物については、構造は絶対立体化学を示す。
本発明は、また、活性物質として1種以上の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体を含有する、従来の賦形剤および/または担体と組合せてもよい医薬製剤に関する。
本発明の化合物は、また、それらの同位体標識形態も含まれる。同位体標識された形態の本発明の組合せの活性剤は、前記活性剤の1個以上の原子が通常天然に見られる上記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて前記活性剤と同一である。市販で容易に入手可能であり、充分に確立された手順に従って本発明の組合せの活性剤に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または上記の同位体および/または他の原子の他の同位体の1つ以上を含有するいずれかの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る、1個以上の不斉炭素原子を含有する上記の任意の化合物の使用を包含する。異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーとして定義されるものとする。これらの化合物のすべてのそのような異性体は本発明に明白に含まれる。各ステレオジェニック炭素は、R配置もしくはS配置、または配置の組合せであり得る。
本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性型で存在することがある。本発明には、全てのそのような互変異性体を使用する方法が含まれる。
本明細書中で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当該分野で公知のそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、「C1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するC1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、構造的に可能な場合かつ他に特定されない限り、分枝または非分枝であると理解されるべきである。他のより具体的な定義は次のとおりである：
「アルキル」という用語は、分枝および非分枝の両方のアルキル基を指す。「アルク」または「アルキル」という接頭辞を使用する任意の組合せ用語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体を指すことを理解されたい。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素または硫黄原子を介して第2の基に結合しているアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基(C=O)に結合しているアルキル基を指す。
Nが置換されていない場合、それはNHであることを理解されたい。本明細書で使用されるように、「窒素」および「硫黄」には、任意の酸化形態の窒素および硫黄、ならびに四級化形態の任意の塩基性窒素が含まれる。例えば、-S-C1-6アルキル基については、特に明記しない限り、-S(O)-C1-6アルキルおよび-S(O)2-C1-6アルキルが含まれると理解されるべきである。
「C3-10炭素環」または「C3-10シクロアルキル」という用語は、非芳香族の3〜10員(しかし、好ましくは、3〜6員)の単環式炭素環/シクロアルキル基または非芳香族の6〜10員の縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式炭素環式基を指す。C3-10炭素環/シクロアルキル環は、飽和でも部分的に不飽和でもよく、炭素環/シクロアルキル環は、安定な構造の創出をもたらす環の任意の原子によって結合されていてもよい。3〜10員単環式炭素環/シクロアルキル環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員の縮合二環式炭素環式/シクロアルキル基の非限定的な例としては、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定的な例としては、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定的な例としては、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニルおよびスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、6〜10個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環を指す。アリールという用語には、環の少なくとも1つが芳香族である単環式環および二環式環が含まれる。C6-10アリールの非限定的な例には、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「複素環」は、安定な非芳香族4〜8員単環式複素環式基または安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式複素環式基を指す。5〜11員複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選ばれる1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とからなる。複素環は飽和でも部分的に不飽和でもよい。非芳香族4〜8員単環式複素環式基の非限定的な例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定的な例としては、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定的な例としては、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式複素環式基の非限定的な例としては、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、および7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリールまたは芳香族7〜11員二環式ヘテロアリール環を意味し、ここで環の少なくとも1つは芳香族であり、上記ヘテロアリール環はN、O及びSのような1〜4個のヘテロ原子を含有する。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズピロリル、ベンズピラゾリル、ピリドピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、O、N、およびSのような炭素以外の原子を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるべきである。定義「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化されている」；部分的または完全にフッ素化されている；「1個以上のハロゲン原子で置換されている」には、例えば、１個以上の炭素原子についてモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルについては、非限定的な例は-CH2CHF2、-CF3などであろう。
本明細書に記載の各アルキル、アリール、シクロアルキル/炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、『化学的に安定』であると考えられるもののみである。例えば、『ダングリング原子価』または『カルバニオン』を有する化合物は、本明細書に開示されている本発明の方法によって企図される化合物ではない。
本発明には、式(I)の化合物の医薬的に許容される誘導体が含まれる。「医薬的に許容される誘導体」とは、任意の医薬的に許容される塩もしくはエステル、または患者への投与時に本発明に有効な任意の化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくはその薬理学的に活性な残留物を(直接または間接に)提供することの可能な他の化合物をいう。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることの可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されるべきである。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化または酸化誘導体化合物が含まれる。
医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は医薬的に許容されないが、化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に使うことができる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウムおよびN-(C1-C4アルキル)4 +塩が含まれる。
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグには、単純な化学変換の際に本発明の化合物を生成するように修飾されている化合物が含まれる。単純な化学変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上記に開示された化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
式Iの化合物は、下記に記載される一般的な合成方法を使用して製造することができ、それもまた本発明の一部を構成する。
合成例
略語のリスト

Figure 2019529407

Figure 2019529407
一般的な合成方法と中間体の合成
本発明の化合物は、下記に示される方法および実施例、ならびに当業者に知られている方法によって調製することができる。下記の実施例の各々において、基R1〜R7は、特に断りのない限り、一般式Ｉについて上で定義した通りである。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変わり得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は下記に示される。下記の合成に使用される中間体は、市販されているか、または当業者に知られている方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー-質量分析(HPLC-MS)のような従来の方法によって監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは分取HPLCが含まれる当該技術において公知の方法によって精製することができる。
中間体
5-tert-ブチルスルファニル-ピリジン-2-イルアミン(I-1)の合成
Figure 2019529407
 DMSO(3mL)中の5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン(300mg、1.73mmol)の混合物に、2-メチル-2-プロパンチオール酸ナトリウム(388mg、3.47mmol)およびNaOH(35mg、0.87mmol)を添加する。この混合物を20分間Arで脱気する。この反応混合物にL-プロリン(100mg、0.870mmol)およびCuI(330mg、1.73mmol)を加え、この反応物を封管中120℃で12時間加熱する。次いでこの反応物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、EtOAc(2×)で抽出する。この溶媒を減圧下で除去して200mgの粗5-tert-ブチルスルファニル-ピリジン-2-イルアミン(I-1)を得、これをさらに精製することなく使用した。
5-tert-ブチルスルファニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-2)の合成
Figure 2019529407
 DME(30mL)中の5-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.0g、10.1mmol)の撹拌溶液に、0℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドをTHF中の1M溶液(24mL、25mmol)として加える。別のフラスコ中で、酢酸パラジウム(II)(227mg、1.01mmol)およびdppf(2.0g、3.6mmol)をDME(30mL)中で混ぜ合わせ、室温で10分間撹拌する。次いで、この2つの溶液を室温で混ぜ合わせ、2-メチル-2-プロパンチオール(2.0g、22mmol)で処理する。この反応物を90℃に加熱し、2時間撹拌する。次いでこの反応物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1gの5-tert-ブチルスルファニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-2)を得る。
6-(オキセタン-3-イルスルファニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-3)の合成
Figure 2019529407
 6-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(800mg、3.30mmol)、ヨウ化銅(62mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(2.1g、6.6mmol)、NMP(8mL)およびオキセタン-3-チオール(325mg、3.6mmol)の混合物をN2でフラッシュし、マイクロ波反応管中に密封する。この混合物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱する。この反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、EtOAcですすぐ。ろ液を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して283mgの6-(オキセタン-3-イルスルファニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-3)を得る。
下記の中間体は、市販の出発原料を使用して上記と同様にして合成される：
3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルスルファニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(I-4)
2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(I-5)の合成
Figure 2019529407
 ジオキサン中4N HCl(7.3mL、29mmol)に0℃で、シクロプロパンカルボニトリル(1mL、13.5mmol)を無水メタノール(1.2mL)中の溶液としてゆっくりと加える。この混合物を0〜5℃で3時間撹拌し、その間に沈殿物が形成する。この混合物を室温に温め、この溶液を減圧下で濃縮する。MTBE(10mL)を加え、この混合物を数分間撹拌し、次に濾過して、783mgのシクロプロパンカルボキシイミド酸メチルエステルHCl(I-5-1)を得る。
イソプロパノール(2.0mL)中のI-5-1(0.50g、3.9mmol)の撹拌懸濁液に、(2,2-ジメトキシ-エチル)-メチル-アミン(0.50mL、4.0mmol)を添加する。この混合物はほぼ均一であり；次にゼラチン状沈殿物が形成する。この混合物を80℃に4時間温め、次いで室温に冷却し、さらに12時間撹拌する。次いで濃HCl(1.1mL、13mmol)を加え、この混合物を45分間80℃に加熱する。この混合物を室温に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)に注ぐ。この混合物をEtOAc(3×)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、212mgの2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(I-5)を得る。
3-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルスルファニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-6)の合成
Figure 2019529407
 クロロホルム(4.2mL)中のI-3(242mg、1.20mmol)の撹拌溶液に、NBS(208mg、1.20mmol)を添加する。この反応物を室温で30分間撹拌してから減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、294mgの3-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルスルファニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-6)を得る。
下記の中間体は、I-4を使用して上記と同様にして合成される：3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-スルホニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(I-7)
下記の中間体は、I-17を使用して上記と同様にして合成される：
3-ブロモ-6-(モルホリン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-8)
下記の中間体は、I-18を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-6-メタンスルホニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-9)
下記の中間体は、I-20を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-6-tert-ブチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-10)
下記の中間体は、I-23を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-11)
下記の中間体は、I-16を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-5-エタンスルホニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-12)
下記中間体は、I-19を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-13)
下記の中間体は、I-5を使用して上記と同様にして合成される
5-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール(I-14)
下記の中間体は、I-32を使用して上記と同様にして合成される
3-ブロモ-6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-15)
5-エタンスルホニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-16)の合成
Figure 2019529407
 アセトニトリル(50mL)中のエチルスルファニル-ピリジン(5.0g、36mmol)の撹拌溶液に、0℃で、2,4-ジ-ニトロフェニルヒドロキシルアミン(DNPH)(7.0g、35mmol)を数回に分けて添加する。この反応物をゆっくりと室温に温め、次いで40℃に15時間加熱する。この反応物を減圧下で濃縮して、5.0gの4-エチルスルファニル-2H-ピリジン-1-イルアミン(I-16-1)を得る。
0℃に冷却したDMF(50mL)中の粗製I-16-1(5.0g、32mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(4.0g、29mmol)を添加する。この反応混合物に、プロピオン酸エチル(3.0g、29mmol)を滴下し、この反応物をゆっくりと室温に温める。2時間後、この反応物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を減圧下で濃縮して、2.0gの粗5-エチルスルファニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(I-16-2)を得る。
0℃に冷却したアセトニトリル(5.0mL)と水(10.0mL)の混合物中のI-16-2(1.0g、4.0mmol)の撹拌溶液に、塩化ルテニウム(III)水和物(826mg、4.0mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.0mg、9.0mmol)を加える。30分後、この反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を減圧下で濃縮して、500mgの粗5-エタンスルホニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(I-16-3)を得る。
水(4.0mL)中の硫酸(2.0g)の撹拌溶液に、0℃で、I-16-3(1.0g、3.6mmol)をゆっくりと加える。この反応物を90℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却する。この混合物のpHを2N NaOH溶液の添加により中性に調整し、次いでDCM(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、298mgの5-エタンスルホニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-16)を得る。
6-(モルホリン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-17)の合成
Figure 2019529407
 ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(383μL、2.50mmol)と2M HCl水溶液(1.4mL、2.7mmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。次いでこの反応物を1時間80℃に加熱する。この反応物を5℃に冷却し、この混合物のpHを固体重炭酸ナトリウムの添加によりpH 8に調整する。この反応混合物に5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミン(300mg、1.2mmol)を加え、得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を超音波処理し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、165mgの6-(モルホリン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-17)を得る。
下記の中間体は、市販の材料を使用して上記と同様にして合成される：
6-メタンスルホニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-18)
6-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-19)
下記の中間体は、I-1を使用して上記と同様にして合成される。
6-tert-ブチルスルファニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-20)
3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-スルホニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(I-21)の合成
Figure 2019529407
 アセトニトリル(20mL)と水(10mL)の混合物中のI-4(480mg、1.6mmol)の撹拌溶液に、室温で、塩化ルテニウム(III)水和物(19mg；0.1mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.0g、9.4mmol)を添加する。1時間後、この反応物をEtOAc(3×)で抽出し、食塩水で洗浄し、Ns2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、100mgの3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-スルホニル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(I-21)を得る。
下記の中間体は、I-10を使用して上記の中間体に従って合成される：
3-ブロモ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-22)
下記の中間体は、I-2を使用して上記中間体に従って合成される
5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(I-23)
3-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]-ピリジン(I-24)の合成
Figure 2019529407
 酢酸(490mL)中の4-メトキシピリジン-2-イルアミン(15g、121mmol)の撹拌溶液に、室温で、臭素を酢酸中の1M溶液(120mL、120mmol)としてゆっくりと加える。1.5時間後、この反応混合物を濾過し、集めた固形物をEtOAcに溶解する。この混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、続いて水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、15.1gの5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-イルアミン(I-24-1)を得る。
エタノール-水の4：1混合物(150mL)中のI-24-1(15g、74mmol)の撹拌溶液に、クロロアセトアルデヒドの水溶液(55％水溶液、15mL、88.7mmol)を添加し、続いて固体NaHCO3(7.4g、89mmol)を添加する。得られた溶液を4時間還流し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10.6gの6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-24-2)を得る。
1,4-ジオキサン(360mL)中のI-24-2(13g、56mmol)の撹拌懸濁液に、NaOtBu(6.6g、69mmol)および2-メチル-2-プロパンチオール(7.74g、85.9mmol)を添加する。得られた混合物をArで5分間脱気し、次いでPd(OAc)2(250mg、1.14mmol)およびdppf(760mg、1.37mmol)で処理する。この反応物を90℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過する。ろ液を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、10.4gの6-tert-ブチルスルファニル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-24-3)を得る。
MeOH：水の1：1混合物(60mL)中のI-24-3(6.0g、25mmol)の撹拌溶液に、0℃で、Oxone(登録商標)(47g、76mmol)を添加する。得られた混合物を1時間かけて室温に温めながら撹拌する。この混合物を濾過し、フィルターパッドをEtOAcで洗浄する。混ぜ合わせた濾液のpHをNaHCO3の飽和溶液の添加により中性に調整し、次いでEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して6.0gの7-メトキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)イミダゾール[1,2-a]ピリジン(I-24-4)を得る。
DMF(30mL)中のI-24-4(6.0g、18.6mmol)の撹拌溶液に、NBS(3.3g、18.6mmol)を添加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌してから水で希釈してEtOAcで抽出する。有機層を水(4×)、続いて食塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5gの3-ブロモ-7-メトキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-24)を得る。
3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド(I-25)の合成
Figure 2019529407
 DMF(2.1mL)中の3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(130mg、0.540mmol)の撹拌溶液に、室温で、Et3N(376μL、2.7mmol)に続いてEtOH中のメチルアミンの溶液(33質量％、101mg、1.1mmol)、およびHATU(308mg、0.81mmol)を添加する。この反応物を室温で18時間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、83mgの3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミドを得る。
下記の中間体は市販のアミンを使用して上記と同様にして合成される：
3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(I-26)
5-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸の酸アミド(I-27)の合成
Figure 2019529407
 5-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸エチルエステル(100mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、MeOH中の7Mアンモニア溶液(3.0mL、21mmol)を添加する。この反応物を封管中80℃で12時間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮して、88mgの5-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸アミド(I-28)を得る。
下記の中間体は、市販のアミンを使用して上記と同様にして合成される：
5-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸メチルアミド(I-29)
3-ブロモ-6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-30)の合成
Figure 2019529407
 -20℃でTHF(204mL)中の6-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.8g、16mmol)の撹拌溶液に、iPrMgCl*LiClをTHF中の1.3M溶液(14.5mL、18.8mmol)として添加する。20分間撹拌した後、THF中の5Mアセトアルデヒドの溶液(4.1mL、20mmol)を添加する。この反応物を-20℃で5分間撹拌し、次に冷浴を取り外してこの混合物を室温に温める。1.5時間後、この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2mL)で希釈し、次いで減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.1gの1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-エタノール(I-30-1)を得る。
I-30-1(3.0g、18.5mmol)、TBDMSCl(4.0g；27mmol)、およびイミダゾール(2.0g、30mmol)の混合物を、DMF：DCM(60mL)の9：1混合物に溶解する。この反応物を室温で3時間撹拌してから減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4.26gの6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-30-2)を得る。
クロロホルム(55mL)中のI-30-2(4.3g、15mmol)の撹拌溶液に、室温で、NBS(2.7g、15mmol)を添加する。25分後、この反応物をNaHCO3飽和溶液で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-30)を得る。
下記の中間体は、市販のアルデヒドを使用して上記と同様にして合成される：
3-ブロモ-6-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-31)
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-プロパン-2-オール(I-31)の合成
Figure 2019529407
 THF(35mL)中の1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-エタノン(710mg、4.4mmol)の撹拌溶液に、-78℃で、MeMgBrをTHF中の溶液(3M、1.6mL、4.8mmol)として添加する。この混合物を一晩かけて室温に温める。次いでこの混合物をNH4Cl飽和溶液で急冷し、EtOAc(3×)で抽出し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、576mgの2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-プロパン-2-オール(I-31)を得る。
6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-32)の合成
Figure 2019529407
 THF(6.0mL)中のI-31(467mg、2.70mmol)の撹拌溶液に、室温で、KHMDSをトルエン中の溶液(0.5M、5.3mL、2.6mmol)として滴下する。この混合物に、THF(4mL)中のTBDMSCl(400mg、2.65mmol)の溶液を添加する。1.5時間後、この反応物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して400mgの6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-32)を得る。
3-ブロモ-5-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(I-33)の合成
Figure 2019529407
 無水ジクロロメタン(20mL)中の3-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン塩酸塩(0.90g、3.8mmol)およびトリエチルアミン(2.3g、22.6mmol)の混合物に、0℃で、2-メチル-プロパン-2-スルフィニルクロリド(1.3g、9.4mmol)を添加する。16時間撹拌した後、この反応物を水(5mL)で希釈し、DCM(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.9gの3-ブロモ-5-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(I-33)を得る。
3-ブロモ-5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(I-34)の合成
Figure 2019529407
 無水DCM(20mL)中のI-33(0.9g、2.9mmol)の溶液に、mCPBA(0.76g、4.4mmol)を添加する。16時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液(2mL)を加え、この反応物を３０分間撹拌する。次いでこの反応物をDCM(3×20mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.7gの3-ブロモ-5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン(I-34)を得る。
3-ブロモ-7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-35)の合成
Figure 2019529407
 2-メトキシエタノール(9.9mL、130mmol)中の2-クロロ-4-ニトロ-ピリジン(8.0g、50mmol)の撹拌溶液に、0℃で、KOt-Bu(6.2g、55mmol)をいくつかの部分で添加する。添加後、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌する。この反応混合物をDCMと水に分配し、次いで層を分離する。水層をEtOAc(2×)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、5.2gの2-[(2-クロロ-4-ピリジル)オキシ]エタノール(I-35-1)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
乾燥THF(30mL)中のI-35-1(2.9g、15mmol)、Pd2(dba)3(0.28g、0.31mmol)、およびX-Phos(0.29g、0.62mmol)の混合物をアルゴンで10〜15分間脱気する。この混合物に、THF中のLiHMDSの溶液(32.5mL、32.6mmol、1M)を滴下する。得られた混合物を次いで60℃に加熱する。18時間後、この反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(20mL、20mmol)を添加する。得られた溶液をMTBE(50mL)で洗浄し、有機層を分離する。6M NaOH水溶液を添加することによって水層をpH〜11に塩基性にし、次いでEtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2.1gの2-[(2-アミノ-4-ピリジル)オキシ]エタノール(I-35-2)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
THF(40mL)中のI-35-2(4.0g、24mmol)の撹拌溶液に、2-クロロアセトアルデヒドの水溶液(6.8g、48mmol、55％水溶液)を添加する。この混合物を封管中75℃で18時間加熱する。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(3×50mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)とに分配する。混ぜ合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.8gの7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-35-3)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
DMF(15mL)中のI-35-3(1.3g、6.8mmol)の撹拌溶液に、NBS(1.2g、6.8mmol)を一度に添加する。得られた混合物を周囲温度で5分間撹拌してからチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)で希釈してからEtOAc(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1gの3-ブロモ-7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(I-35)を得る。
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-36)の合成
Figure 2019529407
 DMF(400mL)中の3-ヨード-4-メチル-安息香酸(42g、160mmol)の撹拌溶液に、室温で、EDC HCl(92g、481mmol)、続いてHOBt(32g、240mmol)を添加する。この反応混合物を30分間撹拌し、続いてシクロプロピルアミン(13.3mL、192mmol)およびDIPEA(140mL、802mmol)を添加する。16時間後、この反応物を水で急冷し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗物質をヘキサン中の20％EtOAc(200mL)で洗浄して、45gのN-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチル-ベンズアミド(I-36-1)を得る。
1,4-ジオキサン(500mL)中のI-36-1(20g、66.4mmol)の溶液に、周囲温度で、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボキシレート(23.4g、79.7mmol)、続いてNa2CO3(21.1g、199mmol)および水(150mL)を添加する。この反応混合物を脱気し、窒素を2回再充填する。PdCl2(dppf)(5.4g、6.6mmol)を加え、この反応混合物を110℃で4時間加熱する。この反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させる。粗残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中3％MeOHを有する溶出液)で精製して、15.2gのN-シクロプロピル-4-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-36)を得る。
下記の中間体は、市販の安息香酸を使用して上記の一般手順に従って合成される：
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-37)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド(I-38)
中間体I-37の合成のための出発安息香酸は下記の方法で製造される：
2-フルオロ-5-ヨード-4-メチル安息香酸(I-1A)の合成
Figure 2019529407
 濃H2SO4(260mL)中の2-フルオロ-4-メチル安息香酸(26g、168mmol)の撹拌溶液に、新たに調製したニトロ化混合物[濃H2SO4(10.7mL)＋70％HNO3(11.9mL)]を0℃で45分かけて滴下する。得られた溶液を0℃で3時間撹拌する。この反応混合物を氷水で急冷する。得られた不均一溶液を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、30gの粗2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロ-安息香酸(I-1-1)を得る。
メタノール(300mL)中のI-1-1(30g、150mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(22.5mL、301mmol)を10℃で滴下する。得られた溶液を還流温度に温める。12時間後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物を酢酸エチルと水に分配する。有機層を分離し、NaHCO3飽和溶液、水、食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、30gのメチル2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロ-ベンゾエート(I-1-2)を得る。
メタノール(600mL)中のメチルI-1-2(30g、141mmol)の溶液を2リットルのParr圧力容器に入れた。次いで、炭素上10％のパラジウム(3g、28mmol)を窒素雰囲気下で添加する。Parr容器を水素雰囲気(45psi(3.1bar))下に置く。12時間後、その反応塊をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、26gのメチル5-アミノ-2-フルオロ-4-メチル-ベンゾエート(I-1-3)を得る。
-5℃のアセトニトリル(540mL)中のI-1-3(26g、142mmol)の撹拌溶液に、亜硝酸イソアミル(21.7g、184mmol)を滴下する。5分後、ヨウ化銅(I)(56g、369mmol)をこの反応混合物に少しずつ加え、得られた混合物を65℃に2時間ゆっくりと加熱する。この溶液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5％酢酸エチルを有する溶出液)により20gのメチル2-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-ベンゾエート(I-1-4)を得る。
THF：MeOH：H2O(1:1:1、300mL)中のI-1-4(20g、68mmol)の撹拌溶液に、室温で固体NaOH(4g、102mmol)を添加する。得られた溶液を室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×150mL)で洗浄する。水層のpHを10％HCl水溶液の添加によってpH 2に調整し、次いでDCM(3×150mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水(2×100mL)、食塩水(200mL)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-フルオロ-5-ヨード-4-メチル-安息香酸(I-1A)を得る。
N-シクロプロピル-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド(I-39)の合成
Figure 2019529407
 ジオキサン(13.4mL)中のN-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミド(1.0g；3.2mmol)、4-ブロモ-1-トリチル-1H-イミダゾール(1.4g；3.54mmol)、水中の2M K2CO3溶液(4.0mL；8.05mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(428.0mg；0.37mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波バイアル中で窒素を補充する。この反応物をマイクロ波反応器中130℃で30分間加熱する。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミドI-39-1(1.0g)を得る。
ジクロロメタン(11.7mL)中のI-39-1(1g；2.1mmol)の溶液に、TFA(2.0mL)を添加する。この混合物を室温で2時間撹拌する。さらに0.5mLのTFAを添加し、この反応物をさらに1時間撹拌する。NaHCO3飽和溶液を加えることによってこの混合物のpHをpH 8に調整する。この混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(I-39)(500mg)を得る。
下記の中間体は、市販の安息香酸を使用して上記の一般手順に従って合成される：
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド(I-39-2)
3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(I-40)の合成
Figure 2019529407
 HOAc(1000mL)中の4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(45g；0.362mol；1.0当量)の溶液に、HOAc(260mL)中のBr2(57.9g；0.362mol；1.0当量)の溶液を0.5時間以内に加える。大量の白い固形物が生成される。得られた混合物を18℃で1.5時間撹拌する。濾過後、フィルターケークをEtOAc(1500mL)で溶解し、飽和NaHCO3(500mL×2)、水(300mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(53.0g；0.261mol)を白色固形物として得、これを精製することなく次の工程に使用する。
EtOH：H2O＝4：1(500mL)中の5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(53g、0.261mol、1.0当量)の溶液に、クロロ-アセトアルデヒド(24.589g、0.313mol、1.2当量)、その後NaHCO3(26.3g、0.313mol、1.2当量)を加える。得られた混合物を90℃に4時間加熱する。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残留物をDCM(200mL×3)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝50：1)で精製して、化合物6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(39g、66％)を褐色固形物として得る。
MeOH(350mL)およびトルエン(350mL)中の6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(34.9g、0.154mol、1.0当量)の溶液に、TEA(23g、0.231mol、1.5当量)を加え、次いでPd(dppf)Cl2(11.2g、0.015mol、0.1当量)をN2雰囲気下に添加する。得られた混合物をCO雰囲気(3MPa)下で80℃に16時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製し、PE：EA＝1：1(20mL)で洗浄して7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(20g、63％)を褐色固形物として得る。
CHCl3(400mL)中の7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(20g、97mmol、1.0当量)の溶液にNBS(17g、97mmol、1.0当量)をN2雰囲気下、-10℃で添加する。得られた溶液を0℃に温め、20分間撹拌する。DCM(400mL)で希釈し、得られた溶液を水(200mL×2)および食塩水(300mL)で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を混合溶媒PE：EA＝1：1(500mL)およびDCM(100mL)で洗浄して、化合物3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(15.5g、54mmol)を淡い固形物として得る。
3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(2g、7mmol)をTHF(40mL)に溶解し、次いで3.5mLの6N HCl水溶液を添加する。この混合物を60℃で2日間加熱する。追加の3.5mLの6N HClを添加する。この反応物をもう1日間加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸をHCL塩として得る(2.2g、60%)。
上記3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸のHCl塩(2.2g)をpH=7になるまで飽和NaHCO3で中和する。固形物を濾過し、水ですすぐ。固形物を高真空中で乾燥する。それを次いでDMF(20mL)に溶解し、Et3N(3mL、21mmol)およびジメチルアミンHCl(700mg、8.6mmol)を加え、続いてHATU(2.4g、6.4mmol)を加える。撹拌を室温で一晩続ける。この反応物に水を加え、EtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH％)により精製して、化合物3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(I-40)(1.24g、76％)を得る。
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-[1-(6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミドジ-ヒドロクロリド(I-41)の合成
Figure 2019529407
 ジオキサン(300mL)およびH2O(30mL)中の6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(20g、0.102mol、1.0当量)、ボロン酸エステル(37.66g、0.122mol、1.2当量)およびCs2CO3(65.98g、0.203mol、2.0当量)の混合物にPd(PPh3)2Cl2(7.13g、0.01mol、0.1当量)を室温でN2下に加える。この混合物を100℃に加熱し、N2下で15時間撹拌する。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(3×500mL)で洗浄する。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝100：1〜30：1)で精製して、4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(26g、0.087mol)を褐色油状物として得る。
MeOH(3000mL)中の4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(52g、173.7mmol、1.0当量)の溶液に10％Pd/C(20g)をAr2下で添加する。この反応混合物をH2(50psi(3.5bar))下に20℃で10時間撹拌する。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、MeOH(1500mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝300：1〜20：1)によって精製して、4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50g、165.9mmol)を褐色油状物として得る。
クロロホルム(15mL)中の4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g、5mmol)の撹拌溶液に、NBS(890mg、5mmol)を添加する。この溶液を室温で2時間撹拌してから濃縮する。残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(25g、0〜80％EtOAc/ヘプタン)、続いて逆相クロマトグラフィー(100g、10〜100％H2O/ACN、両方とも0.5％ギ酸を含有する)により精製して、化合物4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、85％)を得る。
4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.55、4.1mmol)、I-37(1.3g、4.9mmol)、CuI(388mg、2.0mmol)、K3PO4(1.7g、8.2mmol)およびトランス-ジメチルアミノシクロヘキサン(463mg、3.3mmol)をDMF(15mL)に懸濁し、この混合物をArでフラッシュする。この混合物を次いで65℃に加熱し、一晩撹拌する。この混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(50g、0〜100％EtOAc/ヘプタン)により精製して化合物4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.4g、62％)を得る。
DCM(15mL)およびMeOH(5mL)中の4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.4g、2.5mmol)の撹拌および冷却(0℃)した溶液にジオキサン中の4N HCl(10mL)を添加する。この混合物を一晩室温に温める。この溶液を濃縮して残留物を得、これを真空中で乾燥させて化合物I-41(1.32g、99%)を得る。
最終化合物
実施例1：3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2019529407
 I-40(217mg、0.7mmol)、I-37(170mg、0.7mmol)、CuI(50mg、0.3mmol)、K3PO4(278mg、1.3mmol)およびトランス-ジメチルアミノシクロヘキサン(74mg、0.5mmol)をDMF(10mL)に懸濁し、この混合物をArでフラッシュする。この混合物を次いで60℃に6時間、次いで室温で一晩加熱する。この反応物を濾過し、EtOAcですすぎ、濃縮する。残留物に水を加え、EtOAcで抽出し、水で洗浄して濃縮する。残留物を逆相HPLC(ギ酸を含む水中5〜50％ACN)により精製する。純粋な画分を混ぜ合わせて濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、重炭酸塩カートリッジに通して、１を白色固形物として得る(75mg、24％)。
実施例2：3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
Figure 2019529407
 無水DMF(8.0mL)中の3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(492mg、1.93mmol)、I-37(500mg、1.93mmol)、リン酸カリウム(819mg、3.86mmol)、トランス-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.2mL、1.54mmol)の混合物を窒素で脱気する。この混合物に、CuI(147mg、0.77mmol)を添加する。この反応物を窒素下に置き、この反応物を60℃で4時間加熱する。この混合物を次いで室温に冷却し、18時間撹拌する。次いでこの反応物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでこの溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して374mgの表題化合物(2)を得る。
下記の化合物は、市販の臭化ヘテロアリールおよび/または本明細書に記載の中間体を使用して実施例2と同様にして合成される：
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド(3)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド(5)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド(6)
5-[1-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-ベンズアミド(7)
5-[1-(8-アミノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-ベンズアミド(8)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-[1-(6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(9)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(10)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド(11)
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド(12)．注：6-ブロモ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピラジンから出発して副生成物として得られ、反応は100℃で18時間行われる。
N-シクロプロピル-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド(13)
3-[1-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(14)
N-シクロプロピル-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド(15)
3-[1-(2-アセチルアミノ-チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(17)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(19)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(20)．注：100℃で18時間反応させたときに、19の合成から副生成物として得られる。
4-クロロ-N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-[1-(6-メタンスルホニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(21)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ベンズアミド(22)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(オキセタン-3-イルスルファニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(23)
5-[4-(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-チアゾール-2-カルボン酸アミド(25)
5-[4-(2-クロロ-5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-チアゾール-2-カルボン酸メチルアミド(26)
N-シクロプロピル-3-[1-(6-エタンスルホニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(27)
N-シクロプロピル-3-{1-[7-メトキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(28)．注：反応を100℃で18時間行ったときに、35の合成中に副生成物として得られる。
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(29)
N-シクロプロピル-3-[1-(6-エタンスルホニル-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(30)．注：反応を100℃で18時間行ったときに、副生物として得られる。
N-シクロプロピル-3-[1-(7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(31)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド(32)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(33)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-[1-(6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(34)
N-シクロプロピル-3-{1-[7-メトキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(35)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(モルホリン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(36)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(モルホリン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(37)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(38)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(39)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(41)
3-(1'-tert-ブチル-1'H-[1,4]ビピラゾリル-4-イル)-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(42)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1-チアゾール-5-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド(43)
3-[1-(2-シクロブトキシ-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(44)
3-{1-[2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド(45)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(46)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-フェニル-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(47)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[2-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-チアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(48)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-ピロリジン-1-イル-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(49)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-ピペリジン-1-イル-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(50)
N-シクロプロピル-3-[1-(2-ヒドロキシメチル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(53)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(54)
N-シクロプロピル-3-[1-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(55)
実施例16：N-シクロプロピル-3-(1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 無水DMF(1.0mL)中の3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(43mg、0.22mmol)、I-39(0.63mg、0.26mmol)、リン酸カリウム(0.93mg、0.44mmol)、トランス-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.03mL、0.18mmol)の混合物を窒素で脱気する。この混合物に、CuI(0.17mg、0.09mmol)を添加する。この反応物を窒素下に置き、この反応物を100℃で24時間加熱する。この混合物を次いで室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。有機層を合わせ、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでこの溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.17mgの表題化合物(16)を得る。
下記の化合物は、市販の臭化ヘテロアリールおよび/または本明細書に記載される中間体を使用して実施例16と同様にして合成される：
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(40)
実施例56：3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸
Figure 2019529407
 メタノール(15mL)および水(5mL)中の2(354mg、0.82mmol)の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(274mg、6.53mmol)を添加する。この反応物は2時間後に徐々に透明になり、18時間撹拌する。次いでこの反応物を減圧下で濃縮する。残留物に2M HCl水溶液(3mL)を加え、この混合物を濃縮して、610mgの表題化合物(56)を得る。残留物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
下記の化合物は、本明細書に記載されている中間体を使用して、実施例56に記載されている手順と同様にして合成される：
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(57)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(58)
実施例59：3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド:
Figure 2019529407
 DMF(3.7mL)中の56(178mg、純度56％、0.24mmol)の撹拌溶液に、Et3N(0.10mL、0.72mmol)、アミノエタノール(29mg、0.48mmol)、およびHATU(136mg、0.36mmol)を添加する。18時間後、この反応物を逆相HPLC、続いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して82mgの表題化合物(59)を得る。
下記の化合物は、市販のアミンを使用して、実施例59と同様にして合成される：
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(2-メチルアミノ-エチル)-アミド(60)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(61)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸アミド(62)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(2-メチルアミノ-エチル)-アミド(63)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(64)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(65)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(66)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルアミド(67)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルアミド(68)
3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸ジメチルアミド(69)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(70)
実施例71：N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 5-(1-{6-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(71-1)は、中間体I-30を使用して実施例2に従って合成される。
THF(4mL)中の71-1(100mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドをTHF中の溶液として(1M、160μL、0.16mmol)添加する。得られた溶液を室温で2.5時間撹拌してから減圧下で濃縮する。得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。単離した物質を分取逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、66mgの表題化合物(71)を得た。
下記の化合物は、本明細書に記載の中間体を使用して、実施例71に記載の手順と同様にして合成される。
N-シクロプロピル-3-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(72)
N-シクロプロピル-3-(1-{6-[ヒドロキシ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メチル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-ベンズアミド(73)
N-シクロプロピル-3-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(74)
N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(75)
実施例76：3-[1-(6-アセチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 無水DCM(30mL)中の72(660mg、1.6mmol)の溶液に、デス-マーチン試薬(725mg、1.70mmol)を添加する。30分後、この反応物をNaHCO3飽和水溶液(5mL)で希釈し、20分間撹拌する。この混合物をセライトに通して濾過し、相を分離する。有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して618mgの表題化合物(76)を得る。
実施例77：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(オキセタン-3-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド
Figure 2019529407
 アセトニトリル(2.0mL)と水(1.0mL)の混合物中の28(70mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、塩化ルテニウム(III)水和物(2mg、0.01mmol)およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム(202mg、0.94mmol)を添加する。1時間後、この反応物をEtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈する。層を分離し、有機層をEtOAc(3×)で抽出し、食塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を逆相HPLC(NH4HCO3を含む水中29〜49％ACN)で精製して11mgの表題化合物(77)を得る。
実施例78：N-シクロプロピル-3-{1-[7-ヒドロキシ-6-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 DMF(5.0mL)中の35(200mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、NaSi-Pr(387mg、3.94mmol)を添加する。この反応物を150℃で1時間撹拌する。この反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、35mgの表題化合物(78)を得る。
実施例79：3-{1-[6-(アゼチジン-3-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-N-シクロプロピル-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 3-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-スルホニル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(79-1)は、本明細書に記載の中間体を使用して実施例2に従って合成される。
MeOH(1.0mL)中の79-1(15mg、0.03mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中の4M HClの溶液(130μL、0.52mmol)を添加する。この反応物を室温で18時間撹拌してから減圧下で濃縮する。得られた残留物を分取逆相HPLCにより精製して10mgの表題化合物(79)を得る。
下記の化合物は、本明細書に記載の中間体を使用して、実施例79に記載の方法と同様にして合成される。
N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[6-(ピペリジン-4-スルホニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(80)
実施例81：N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 50(250mg、0.6mmol)の試料をキラルhplc(ChiralCel OJ-H 20×250mm、22％EtOH：ヘプタン、10ml/分、38℃)によって分離する。溶出する最初のピークを81-1(52mg)、2番目のピークを81-2(56mg)とする。
実施例82：N-シクロプロピル-3-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 N-シクロプロピル-3-{1-[6-(1-ヒドロキシ-エチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(100mg、0.25mmol)の試料をキラルhplc(ChiralCel OJ-H 20×250mm、20％EtOH(0.1％DEA)：ヘプタン、それぞれ10ml/分、35℃)で分離する。溶出する最初のピークを82-1(39mg)、2番目のピークを82-2(41mg)とする。
(82-1および82-2)
実施例84：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾリル-4-イル)-ベンズアミド
Figure 2019529407
 I-36(75mg、0.31mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(48mg、0.47mmol)、CuI(24mg、0.12mmol)およびリン酸カリウム(132mg、0.62mmol)の試料を脱気DMF(1.5mL)中で混ぜ合わせる。この混合物にトランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.04mL、0.25mmol)を加え、この懸濁液を100℃に加熱する。18時間後、水(0.15mL)を加え、続いて3mLの、DMF中10％水の混合物を加える。この反応物を濾過し、溶出液を逆相HPLCにより精製して38mgの(84)を得る。
下記の化合物は、商業的供給源からのまたは本明細書に記載されているような臭化アリールを使用して、実施例84に記載されているものと同様にして合成される。
N-シクロプロピル-3-{1-[7-(2-メトキシ-エトキシ)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(85)
N-シクロプロピル-3-[1-(7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(86)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(87)
N-シクロプロピル-4-メチル-3-[1-(2-ピラゾール-1-イル-チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド(88)
N-シクロプロピル-3-[1-(2-ヒドロキシメチル-チアゾール-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(89)
実施例90：N-シクロプロピル-4-メチル-3-{1-[5-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド
Figure 2019529407
 I-36、I-34(134mg、0.41mmol)、CuI(2mg、0.012mmol)およびリン酸カリウム(176mg、0.83mmol)の試料を脱気ジオキサン(1.4mL)およびDMSO(0.5mL)中で混ぜ合わせる。エチレンジアミン(0.83□L、0.012mmol)を加え、この懸濁液を60℃に加熱する。16時間後、追加のI-34(134mg、0.41mmol)、ヨウ化銅(20mg、0.10mmol)およびトランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.05mL、0.33mmol)を加え、この反応物を120℃で加熱する。さらに16時間加熱した後、この反応物をEtOAc(4mL)で希釈し、この懸濁液をシリカゲルの短いプラグ(幅12mm×高さ15mm)に通して濾過し、シリカプラグをEtOAc(2×2mL)で溶出させる。混ぜ合わせた溶出液を減圧下で濃縮し、残留物をDMSO(2mL)中の10％水の混合物に溶解し、逆相HPLCで精製して20mgの表題化合物(90)を得る。
実施例91：N-シクロプロピル-3-[1-(6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 I-36、3-ブロモ-6-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(134mg、0.41mmol)、ヨウ化銅(24mg、0.12mmol)およびリン酸カリウム(132mg、0.62mmol)の試料を脱気DMF(1.5mL)中で混ぜ合わせる。この混合物にトランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.04mL、0.25mmol)を加え、この懸濁液を100℃に加熱する。18時間後、追加のCul(24mg、0.12mmol)およびリン酸カリウム(66mg、0.31mmol)を添加し、加熱を続ける。さらに16時間加熱した後、この反応物をEtOAc(1mL)で希釈し、この懸濁液を短いシリカプラグに通して濾過し、シリカプラグをEtOAc(2×2mL)で溶出する。混ぜ合わせた溶出液を減圧下で濃縮し、残留物をDMSO中10％の水の混合物(2mL)に溶解し、逆相HPLCで精製して26mgの(91)を得る。
実施例92：N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド
Figure 2019529407
 アミン塩I-41(400mg、0.8mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、次いでHOAc(97mg、1.6mmol)およびケトン(0.29mL、4mmol)を添加する。この溶液を30分間撹拌する。次いでNaBH3CNを加え(0.5g、8.1mmol)、この反応物を50℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、この反応物をNaHCO3の添加により急冷し、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25g、0〜5％MeOH/DCM)で精製して化合物92(220mg、53％)を得る。
実施例93：N-シクロプロピル-5-{1-[6-(1-ジメチルカルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 I-41(1.3g、2.6mmol)をDMF(10mL)に溶解する。iPr2NEt(4.8mL、260mmol)および臭化アルキル(520mg、3.2mmol)を添加し、この溶液を50℃で2時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3、食塩水で洗浄し、濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(25g、0〜10％MeOH/DCM)で精製し、塩基で汚染された粗生成物を得る。次にこの粗生成物を逆相カラム(60g、0〜60％ACN/H2O)により精製して、生成物をFO塩として得る。この塩をDCMに再溶解し、Na2CO3で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25g、0〜10％MeOH/DCM)により精製して、93を遊離塩基として得る(810mg、57％)。
実施例94：N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 -15℃のTHF(1L)中のI-24-2(50.0g、220mmol)の溶液に、i-PrMgCl-LiCl(THF中1.3M、338mL、440mmol)を30分かけて滴下する。この混合物をさらに30分間撹拌し、THF(180mL)中のケトン(92.1g、462mmol)を20分間かけて滴下する。得られた混合物を室温で24時間撹拌する。この混合物をNH4Cl飽和水溶液(400mL)で急冷し、濃縮する。水を加え(400mL)、EtOAc(2×600mL)で抽出する。混ぜ合わせた抽出液を食塩水(400mL)で洗浄し、濃縮する。粗残留物をDCMに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1〜8％MeOH)により精製して、ヒドロキシピペリジン生成物(30.7g、68.1mmol)を固形物として得る。
DCM(470mL)中アルゴン下に0℃で上記のヒドロキシピペリジン生成物(24.6g、70.9mmol)にNBS(11.4g、63.8mmol)を10分かけて少しずつ加える。得られた濃緑色溶液を0℃で45分間撹拌した。この0℃の混合物をNaHCO3飽和水溶液(380mL)で急冷する。次いで水を加え(190mL)、この混合物をDCM(2×250mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5％MeOH)で精製して、tert-ブチル-4-{3-ブロモ-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(22.5g、52.8mmol)を白色固体として得る。
200mLの脱気DMF(200mL)を含む加圧フラスコに、tert-ブチル-4-{3-ブロモ-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(19.9g、46.7mmol)、ヨウ化銅(4.4g、23.3mmol)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.3mL、46.7mmol)、I-37(14.5g、56.0mmol)およびリン酸カリウム(19.8g、93.4mmol)を加える。この反応混合物を90℃で24時間加熱する。この混合物を水浴中で室温に冷却し、EtOAc(420mL)で希釈する。この混合物をセライトに通して濾過し、蒸発させる。得られた残留物をDCMと水に分配する。有機層をMgSO4で乾燥し、セライトに通して濾過し、蒸発させる。得られた濃厚残留物をMeOH(400mL)に溶解し、水(1.4L)を滴下する。得られた固体沈殿物を濾過し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(100％EtOAcを10分間、次にEtOAc中0〜10％MeOHを35分間かけて)により精製して4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15g、20.8mmol、純度84％)を得た。
-78℃のDCM(250mL)中4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-メトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(15g、20.8mmol)の溶液に[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]三フッ化硫黄(THF中50％、21.3mL、49.6mmol)を滴下する。この混合物を-78℃で10分間撹拌する。この混合物を1時間かけて-30℃に温め、次いで室温で1.5時間撹拌する。この混合物を0℃に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(150mL)をゆっくりと加えて急冷する。この混合物を泡立てながら5分間撹拌する。有機層を分離し、水層をDCM(2×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機物を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10％のMeOH)で精製して4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.4g、17.2mmol)を固形物として得る。
MeOH(120mL)中の4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(17.8g、29.4mmol)の溶液にジオキサン中の4M HCl(73.5mL、293.9mmol)を添加し、この混合物を1時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物を50℃で2時間真空乾燥して、粗N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-メチル-ベンズアミド塩酸塩(17.6g、32.5mmol)をさらに精製することなく使用した。
DCM(335mL)中のN-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-メチル-ベンズアミド塩酸塩(17.6g、32.5mmol)の溶液にホルムアルデヒド(9.7mL、130.2mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(27.6g、130.2mmol)を加え、45分間撹拌する。この混合物をNaHCO3飽和水溶液(350mL)で30分かけて急冷する。層を分離し、水層をDCM(2×200mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機物を水(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド(15.0g、28.8mmol)を白色固形物として得る。
実施例95：N-シクロプロピル-5-[1-(6-ジメチルアミノメチル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 HOAc(1000mL)中の4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(45g；0.362mol；1.0当量)の溶液に、HOAc(260mL)中のBr2(57.9g；0.362mol；1.0当量)の溶液を0.5時間以内に滴下する。大量の白色固形物が生成される。得られた混合物を18℃で1.5時間撹拌する。濾過後、フィルターケークをEtOAc(1500mL)で溶解し、飽和NaHCO3(500×2)、水(300mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(53.0g；0.26mol)を白色固形物として得、これを精製することなく次の工程に使用する。
EtOH：H2O＝4：1(500mL)中の5-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン(53g、0.261mol、1.0当量)の溶液に、クロロ-アセトアルデヒド(24.6g、0.31mol)を添加し、 次いで、NaHCO3(26.3g、0.313mol)を添加する。得られた混合物を90℃に4時間加熱する。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残留物をDCM(200mL×3)で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝50：1)で精製して、化合物6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(39g、66％)を褐色固形物として得る。
MeOH(350mL)およびトルエン(350mL)中の6-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(34.9g、0.154mol、1.0当量)の溶液にTEA(23g、0.231mol、1.5当量)を加え、次いでPd(dppf)Cl2(11.2g、0.015mol、0.1当量)をN2雰囲気下で添加する。得られた混合物をCO雰囲気(3MPa)下に80℃で16時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製し、PE：EA＝1：1(20mL)で洗浄して、7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(20g、63％)を褐色固形物として得る。
CHCl3(400mL)中の7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(20g、97mmol、1.0当量)の溶液にNBS(17g、97mmol、1.0当量)をN2雰囲気下、-10℃で添加する。得られた溶液を0℃に温め、20分間撹拌する。DCM(400mL)で希釈した後、得られた溶液を水(200mL×2)および食塩水(300mL)で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を混合溶媒PE：EA＝1：1(500mL)およびDCM(100mL)で洗浄して、化合物3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(15.5g、54mmol)を淡い固形物として得る。
3-ブロモ-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(10g、35mmol)を乾燥THF(200mL)に懸濁し、これに滴下漏斗を介してLAH(1M、105mL、105mL)を室温で滴下する。この反応物を室温で2時間撹拌する。この混合物に水(2mL)、続いて15％NaOH水溶液(2mL)、再び水(2mL)を加える。この混合物を1時間撹拌し、固形物を濾過により除去する。固形物を熱メタノール/DCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中2〜10％のMeOH)により精製して(7-メトキシイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-メタノール(1.7g、9.5mmol)を得た。
(7-メトキシイミダゾロ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-メタノール(2.7g、13.8mmol)をMeCN(150mL)およびMeOH(10mL)に熱および超音波処理で溶解する。次いで、NISを加え(4.3g、19.3mmol)、30分間撹拌する。Na2CO3飽和水溶液を添加し、この混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。この混合物を濾過し、濃縮して、(3-ヨード-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトナールを得、これをさらに精製することなく使用する。
3-ヨード-7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メトナール(2.6g、8.5mmolをDMF(25mL)に溶解し、これにI-37(2.8g、11.1mmol)、トランス-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(1.1mL、6.8mmol)、CuI(0.84g、4.3mmol)、リン酸三カリウム(4.5g、21.4mmol)を加え、この混合物を75℃で一晩加熱する。この反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、EtOAcおよび水で洗浄しながらセライトに通して濾過する。有機層を分離し、濃縮し、粗残留物を分取HPLCにより精製して、N-シクロプロピル-2-フルオロ-5[1-(6-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(1.3g、3.0mmol)を得る。
(6-ヒドロキシメチル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-ベンズアミド(0.69、1.6mmol)をDCM(30mL)に溶解し、DIPEA(0.414mL、2.4mmol)を加え、この反応物を氷浴中で0℃に冷却する。DCM(1mL)中の塩化チオニル(0.14mL、1.9mmol)の溶液を加え、この反応物を一晩撹拌する。DCM中のさらに1当量の塩化チオニル(1mL)を加え、この混合物を4時間撹拌する。引き続いてさらに１当量のDCM中の塩化チオニル(1mL)を加え、この混合物を4時間撹拌する。次いでこの混合物に飽和Na2CO3を添加し、DCMで抽出する。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1〜5％MeOH)により精製して5-[1-(6-クロロメチル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(0.15g、0.33mmol)を白色固形物として得る。
5-[1-(6-クロロメチル-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(0.11g、0.24mmol)をDCMに溶解し、これにジメチルアミン(DCM中2.0M、1.7mL、3.3mmol)を加え、この反応物を室温で一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中25〜100％EtOAc)で直接精製して、95(0.11g、0.24mmol)を白色固形物として得る。
実施例96：N-シクロプロピル-5-{1-[7-エトキシ-6-(4-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 4-エトキシ-ピリジン-2-イルアミン(15g、109mmol)をHOAc(100mL)に溶解し、0℃に冷却する。臭素を激しく攪拌しながら滴下する。この混合物を室温で30分間撹拌し、その時点で沈殿物が形成する。この混合物を30分間撹拌し、固形物を濾過により集め、EtOAcで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、5-ブロモ-4-エトキシ-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩(23.3g、78.2mmol)を得る。
5-ブロモ-4-エトキシ-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩(23.4g、78.5mmol)をEtOH(500mL)に溶解し、これに炭酸水素ナトリウム(26.4g、314mmol)を加える。次に2-クロロアセトアルデヒド(14.9mL、118mmol)を滴下する。添加後、この混合物を115℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、一晩撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をEtOAcと水に分配する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-ブロモ-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(6.8g、28.2mmol)を得る。
6-ブロモ-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.92g、3.8mmol)をTHF(40mL)に溶解する。この溶液を-20℃に冷却し、次いでiPrMgCl LiCL錯体(THF中1.3M、5.9mL、7.6mmol)を滴下する。30分後、1-Boc-4-ピペリドン(1.6g、8.0mmol)を添加し、この反応物を室温に温める。この混合物を飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出する。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10％MeOH)で精製してtert-ブチル4-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.38g、1.0mmol)を得る。
tert-ブチル4-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.38g、1.0mmol)をDCM(8mL)に溶解し、0℃に冷却する。これにNBS(0.19g、1.1mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10％MeOH)で精製してtert-ブチル-4-(3-ブロモ-7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.39g、0.87mmol)を得る。
tert-ブチル-4-(3-ブロモ-7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.39g、0.87mmol)をDMF(20mL)に溶解し、これにCuI(0.066g、0.35mmol)、I-37(0.25g、0.95mmol)、リン酸三カリウム(0.37g、1.7mmol)および(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.11mL、0.69mmol)を加え、アルゴンで脱気する。この反応容器を85℃で一晩加熱した混合物で密閉する。この混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をEtOAcと水に分配する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5％MeOH)により精製して、tert-ブチル4-(3-{4-[5-(シクロプロピルカバモイル)-4-フルオロ-2-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.36g、0.58mmol)を得る。
tert-ブチル4-(3-{4-[5-(シクロプロピルカバモイル)-4-フルオロ-2-メチルフェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}-7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.36g、0.58mmol)をDCM(5mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で冷却する。これに、ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(THF中50％、0.32mL、0.76mmol)を滴下した。この混合物を浴中で30分間撹拌し、次いで水浴に1時間移した。この混合物を0℃においてNaHCO3で急冷する。この混合物をDCMで希釈し、抽出する。有機相を分離し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピラゾール-1-イル]-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g、0.25mmol)を得る。
4-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチルフェニル)-ピラゾール-1-イルl]-7-エトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.15g、0.25mmol)をDCM(5mL)およびMeOH(1mL)に溶解し、これにジオキサン中のHCl(4M、4mL)を添加する。この混合物を室温で2時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮してN-シクロプロピル-5-{1-[7-エトキシ-6-(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1Hピラゾール-4-イル}-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩(0.14g、0.24mmol)を得る。
N-シクロプロピル-5-{1-[7-エトキシ-6-(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩(0.14g、0.24mmol)をDCM(5mL)およびMeOH(1mL)に溶解する。これにホルムアルデヒド(0.071mL、0.98mmol)およびナトリウムビス(アセチルオキシ)ボラニジル(boranuidyl)アセテート(0.21g、0.98mmol)を添加する。この混合物を室温で15間撹拌し、次いでNaHCO3で急冷し、DCMで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで粉砕し、濾過して、96を白色固形物として得た(0.081g、0.15mmol)。
実施例97：N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-(1-メチル-アゼチジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド
Figure 2019529407
 6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.0g、0.005mol)をマイクロ波バイアルに入れ、これに4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジプリジン(0.14g、0.001mol)、3-ブロモ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.2g、0.005mol)、亜鉛粉末(0.66g、0.01mol)、NiI2(0.16g、0.001mol)およびMgCl2(0.48、0.005mol)を加える。これにピリジン(0.4g、0.005mol)およびDMA(15mL)を加える。この反応物を密閉し、65℃で16時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100％EtOAc、続いてDCM中5％MeOH)により精製して粗生成物を得、続いてこれを分取HPLCにより精製して3-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.85g、3.1mmol)を得る。
3-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.85g、3.0mmol)をCHCl3(15mL)に溶解させ、これにNBSを加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、有機層を濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100％EtOAc)で精製して、3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.84g、2.4mmol)を得る。
3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.84g、2.4mmol)をDMF(8.0mL)に溶解し、これにCuI(0.23g、1.2mmol)、(1R,2R)-ジメチルアミノシクロヘキサン(0.27g、1.9mmol)、I-37(0.74g、2.9mmol)およびリン酸三カリウム(1.0g、4.8mmol)を添加し、この混合物を65℃で一晩加熱する。この混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。この混合物を水、食塩水で洗浄し、有機層を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100％EtOAc)、続いて逆相クロマトグラフィー(0.5％ギ酸を含む10〜100％水/MeCN)により精製して、3-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.62g、1.2mmol)を得る。
3-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.62g、1.2mmol)をDCM(5.0mL)およびMeOH(2.0mL)に溶解し、これにジオキサン中4M HCl(1.8mL、7.0mmol)を加える。この混合物を氷浴中で冷却し、一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、DCM/MeOHで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1％NH4OHを含むDCM中0〜10％MeOH)により精製して、5-[1-(6-アゼチジン-3-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4-イル)-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(0.39g、0.91mmol)を得た。
5-[1-(6-アゼチジン-3-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-4-イル)-N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド(0.07g)をMeOH(2mL)に溶解し、これにホルムアルデヒド(0.13mL、1.6mmol)を加える。この混合物を30分間撹拌し、次いでNaBH3CN(0.10g、1.6mmol)および酢酸(0.019g、0.33mmol)を添加し、この反応物を50℃で一晩加熱する。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で中和し、有機層を分離する。有機物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1％NH4OHを含むDCM中0〜5％MeOH)により精製して、97(0.032g、0.072mmol)を得る。
実施例98：N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-((R)-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド(99)
Figure 2019529407
 耐圧フラスコ中の6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.9g、20mmol)、3-ブロモ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.0g、20mmol)、NiI2(0.62g、2.0mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(0.54g、2.0mmol)およびMgCl2(0.19g、20mmol)をピリジンおよびDMAに溶解する。この混合物を65℃で3日間加熱する。この混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。この混合物を飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄する。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜10％MeOH)で精製して、3-イミダゾ[1,2a]ピリジン-6-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.7g、6.1mmol)を得る。
3-イミダゾ[1,2a]ピリジン-6-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.7g、6.1mmol)をCHCl3(30mL)に溶解し、0℃に冷却する。これにNBS(1.1g、6.1mmol)を加え、30分間撹拌する。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いでエナンチオマーをキラルHPLCにより分離して、((R)-3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.65mmol、1.6mmol)および(S)-3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.59g、1.6mmol)を得る。立体化学は任意に割り当てられる。
(R)-3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.65mmol、1.6mmol)をDMF(5.0mL)に溶解し、これにCuI(0.15g、0.81mmol)、1R,2R-ジメチルアミノシクロヘキサン(0.20mL、1.3mmol)、I-37(0.5g、1.9mmol)およびリン酸三カリウム(0.69g、3.3mmol)を添加し、この混合物を65℃で一晩加熱する。この混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×50mL)および食塩水で洗浄する。有機層を濃縮し、最初にDCM中0〜10％MeOH、次いで0.1％ギ酸を含む水中10〜95％MeCNを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(R)-3-{3-[4-(5-シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.62g、1.1mmol)を得る。
シクロプロピルカルバモイル-4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23g、0.42mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、これにジオキサン中4N HCl(0.53mL、2.1mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応物を濃縮して、N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-[1-((R)-6-ピロリジン-3イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(0.26g、0.53mmol)を得る。
N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-[1-((R)-6-ピロリジン-3イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3)-1H-ピラゾール-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(0.20g、0.42mmol)をDCM(4mL)に溶解し、これにホルムアルデヒド(0.31mL、4.2mmol)およびNaBH(OAc)3(1.3g、6.4mmol)を加え、一晩撹拌する。この混合物をNaHCO3で急冷し、DCM(3×50mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10％MeOH)で精製して98(0.096g、0.21mmol)を得る。
実施例99：N-シクロプロピル-2-フルオロ-4-メチル-5-{1-[6-((S)-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ベンズアミド
99は、98と同様にして、ただし(S)-3-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。
実施例100：N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-4-メチル-ベンズアミド
I-39-2を使用して実施例94と同様にして表題化合物を製造した。
実施例101：N-シクロプロピル-5-{1-[6-(1-エチル-4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2019529407
 N-シクロプロピル-2-フルオロ-5-{1-[6-(4-フルオロ-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-メチル-ベンズアミド塩酸塩(0.060g、0.12mmol)をDCM(2.0mL)に溶解し、これにアセトアルデヒド(0.019mL、0.36mmol)およびNaBH(OAc)3(0.10g、0.45mmol)を添加し、室温で一晩撹拌する。この混合物を飽和NaHCO3で急冷し、DCMで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して101(0.008g、0.016mmol)を得た。
表1中の化合物についてのHPLCおよびMSデータを表3に示すが、それらは下記の表2に記載の方法を使用して測定される。
表2：HPLC方法

Figure 2019529407
生物学的性質の評価
表1中の化合物についてのRIPK2阻害を表3に示し、下記の方法を使用して測定する：
材料：白色の384ウェルオプティプレート(カタログ番号6007290)をPerkinElmerから購入した。V9103X ADP-Gloキナーゼアッセイカスタム(超高純度ATPを含む)は、Promegaから購入した。8His-RIPK2 FLは社内で調製した。他の全ての材料は市販されている最高級品であった。
方法：384ウェルプレート中で、アッセイ緩衝液(最終1％DMSO)で希釈した試験化合物を8His-RIPK2 FL酵素と混合する(最終濃度8nM)。室温で15分間プレインキュベーションした後、アッセイ緩衝液に溶解したATPを添加する(最終濃度5μM)。この混合物を加湿インキュベーター中37℃で60分間インキュベートする。次に、ADP Glo試薬を加え、続いて室温で40分間インキュベートする。最後に、キナーゼ検出試薬を添加し、この混合物全体を室温で40分間インキュベートする。発光シグナルをエンビジョンリーダーで測定して、産生されたADPの量を決定する。アッセイ緩衝液：25mM HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、0.1％BSA(ウシ血清アルブミン)、10mM MgCl2、5mM MnCl2、50mM KCl、0.01％CHAPS(3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート)、10μM Na3VO4、1mM DTT(ジチオトレイトール)、pH 7.5。全てのプレートは、高シグナル(100％CTL(100％対照)、高シグナル)の対照として、化合物(1％DMSO)の代わりにビヒクル対照を有するウェル、および低シグナル(0％CTL、低シグナル)についての参照としての酵素なしのウェルを含有する。発生した発光シグナルは産生されたADPに比例し、酵素活性と相関している。データの分析は、試験化合物およびRIPK2の存在下でのADP産生の百分率を、RIPK2＋50μMGefitinibの存在下でのADP産生と比較して計算することによって行われる。(RLU(相対発光単位)(試料) - RLU(低対照))＊100/(RLU(高値) - RLU(低対照))[RLU＝相対発光単位]。
表3

Figure 2019529407

Figure 2019529407

Figure 2019529407
分化能、安定性および細胞透過性をそれぞれ得るために、ヒト全血TNF阻害、ヒト肝細胞安定性およびCACO-2透過性のようなさらなるアッセイを実施した。
使用方法
本発明の化合物はRIPK2の有効な阻害剤である。それ故、本発明の1つの実施態様においては、本発明の化合物を使用してRIPK2媒介障害を治療する方法が提供される。別の実施態様においては、本発明の化合物を使用して心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患および線維性疾患、腎疾患ならびに癌を治療する方法が提供される。
理論に縛られることを望むものではないが、RIPK2の薬理学的阻害は、NODIおよびNOD2刺激によって開始される細菌感知経路を介した炎症誘発性シグナル伝達を減弱させるであろう。炎症性シグナル伝達のこの減少は、様々な自己炎症性疾患において治療上の利益をもたらすであろう。
これらが含まれる：
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球症、虚血-再灌流障害、肺動脈性高血圧症および敗血症が含まれる心血管疾患；
喘息、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹が含まれるアレルギー疾患；
喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿症が含まれる線維性疾患；
成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および気管支肺異形成症が含まれる肺症候群；
関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)、ブラウ症候群、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、多発性硬化症、炎症性疼痛、炎症性眼疾患およびアレルギー性眼疾患が含まれる炎症性疾患；
自己免疫疾患またはアレルギー性疾患は、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎および非Ｘ線撮影性脊椎関節症から選択される。
固形腫瘍、白血病およびリンパ腫が含まれる癌；および
糸球体腎炎、糖尿病性腎症、糖尿病性腎臓病のような腎臓病。
非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のような肝疾患、または肝硬変。
上記の疾患および状態の治療のために、治療的に有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投与量あたり約0.01mg〜約100mg/kg体重；好ましくは投与量あたり約0.1mg〜約20mg/kgの範囲であろう。例えば、70kgの人への投与のためには、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量あたり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与量あたり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適な投与レベルおよびパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分は1日に1〜6回投与することができる。
一般管理および医薬組成物
医薬として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野で周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施態様においては本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散を増大、アンタゴニスト活性を増大し、補助療法を提供するなどのアジュバントと組合せて投与することができる。本発明に従う化合物は、それ自体でまたは本発明に従う他の活性物質と共に使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。一般に、本発明の化合物は、治療的または医薬的に有効な量で投与されるが、診断目的または他の目的のためにより少ない量で投与され得る。
純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の許容される様式のいずれかを使用して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口、口腔内(例えば、舌下)、経鼻、非経口、局所、経皮、膣内、または直腸内に、固形、半固形、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性カプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、またはエアロゾル剤などの形態で、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤および活性剤としての本発明の化合物が含まれ、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはそれらの組合せを含み得る。そのような医薬的に許容される賦形剤、担体、または添加剤だけでなく、様々な様式または投与のための医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。最先端技術は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000；Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995； Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H.Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000；H.C.Ansel and N.G.Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990によって証明されており；それぞれは、最新技術をよりよく説明するために、その全体が参照により本明細書に援用されている。
当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、有効である製剤に必要とされる適切な物理的特性(例えば水溶性)を有するもの(例えば塩)が選択される。

Claims (21)

  1. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩：
    Figure 2019529407
     I
    (式中：
    Xは、Nであり、Yは、CHであるか；または
    Xは、CHであり、Yは、Nであり；
    HETは、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；または
    HETは、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換されており、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
    R1は、水素またはFであり；
    R2は、C1-3アルキルまたはClであり；
    R3およびR4は、各々独立して、
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5-6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)n-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、-C1-3アルキル-O-C1-3アルキルおよび-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6は、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル、-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、ここで、R5およびR6は、各々独立して、-OH、C3-6シクロアルキル、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい4〜6員複素環を形成し；
    nは、0、1、または2である)。
  2. Xが、Nであり、Yが、CHであるか；または
    Xが、CHであり、Yが、Nであり；
    Hetが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；または
    Hetが、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換され、RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
    R1が、水素またはFであり；
    R2が、C1-3アルキルまたはClであり；
    R3およびR4が、各々独立して：
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されててもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)n-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい5〜6員複素環を形成し；
    nは、0または2である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. XがNであり、YがCHである、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. XがCHであり、YがNである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Hetが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々独立して、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく；
    R3およびR4が、各々独立して：
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)n-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5-6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい5〜6員複素環を形成し；
    nは、0または2である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Hetが、ピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換され；RaおよびRbはそれらが結合している原子と一緒になってR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜6員複素環またはヘテロアリール環を形成し；
    R3およびR4が、各々独立して：
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)n-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)nCO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、複素環は、各々、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成し；
    nは、0または2である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. HETがピラゾリルおよびイミダゾリルから選択される5員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は、各々、RaおよびRbから選択される2個の置換基で置換されており；RaとRbはそれらが結合している原子と一緒になって5〜6員ヘテロアリール環を形成し、HETはR3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンから選択される二環式ヘテロアリール環である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Xが、Nであり；
    Yが、CHであり；
    R1が、Fであり；
    R2が、メチルおよびClから選択され；
    HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で選択されていてもよいイミダゾピリジンおよびピラゾロピリジンから選択され；
    R3およびR4が、各々独立して：
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)2-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. Xが、Nであり；
    Yが、CHであり；
    R1が、Fであり；
    R2が、メチルおよびClから選ばれ；
    HETが、R3およびR4から1〜2個の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジンであり；
    R3およびR4が、各々独立して:
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)2-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)nC1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)Nを含有する6員単環式ヘテロシクリル基、ここで、複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019529407
     であり；
    R3およびR4が、各々独立して：
    (a)-H、
    (b)-OR5、
    (c)-O-C1-6アルキル-O-C1-3アルキル
    (d)-O-C3-6シクロアルキル、
    (e)-C(O)R5、
    (f)1〜3個の-OH、フッ素、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、-CO2R5、-O-C1-6アルキル、アリール、-N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC1-6アルキル、
    (g)1〜3個の-OH、1〜3個のフッ素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、CF3、-OC3-6シクロアルキル、-CO2H、-CO2R5、C3-6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、N(R5)(R6)、または-C(O)N(R5)(R6)で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、
    (h)-CO2R5、
    (i)-C(O)N(R5)(R6)、
    (j)-S(O)2N(R5)(R6)、
    (k)-S(O)2-R5、
    (l)C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CF3、-OH、-(CH2)CO2R5、-C(O)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-NH-SO2C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、C1-6アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C1-3アルキル-CN、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルおよび-S(O)2C1-6アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール基、
    (m)N、SまたはOを含有する4〜10員単環式、二環式またはスピロ環式ヘテロシクリル基、ここで、各複素環は、3〜6員複素環、ハロゲン、-C1-3アルキル、および-C1-3アルキル-C(O)N(R5)(R6)から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、
    (n)アリール
    (o)-N(R5)(R6)
    から選択され；
    R5およびR6が、各々独立して、-H、4〜6員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-3アルキル-C(O)-C1-3シクロアルキルおよび-(C1-C6)アルキルから選択され、-OH、C3-6シクロアルキル、-NH-C1-3アルキルまたは-N-(C1-3-アルキル)2で置換されていてもよく；または
    R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になってメチルで置換されていてもよい6員複素環を形成する、
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019529407
     である、
    請求項９に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  13. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019529407
     である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  14. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019529407
     である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  15. HETが、R3およびR4から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい
    Figure 2019529407
     から選択される、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  16. Xが、Nであり；
    Yが、CHであり；
    R1が、Fであり；
    R2が、メチルであり；
    HETが、
    Figure 2019529407
     であり；
    R3が、メトキシであり；
    R4が、
    Figure 2019529407
     である、
    請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  17. 下記からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩：

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407

    Figure 2019529407
  18. 請求項１７に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  19. 請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも1種の医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  20. 患者における自己免疫疾患またはアレルギー性疾患を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の治療的に有効な量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  21. 前記自己免疫疾患またはアレルギー性疾患が、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、I型糖尿病、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎および非X線撮影性脊椎関節症から選択される、請求項２０に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019529413A (ja) * 2016-09-15 2019-10-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS63143B1 (sr) 2016-06-01 2022-05-31 Athira Pharma Inc Jedinjenja
MA46229B1 (fr) 2016-09-15 2020-10-28 Boehringer Ingelheim Int Composés d'hétéroaryle carboxamide en tant qu'inhibiteurs de ripk2
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AR117472A1 (es) * 2018-12-21 2021-08-11 Celgene Corp Inhibidores de tienopiridina de ripk2
AR118471A1 (es) * 2019-03-22 2021-10-06 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de pirrol e imidazol fusionados con piridina como inhibidores de ripk2
WO2023239941A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Interline Therapeutics Inc. Imidazo(1,2-a)pyridine derivatives as ripk2 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523766A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
JP2016511239A (ja) * 2013-02-06 2016-04-14 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規なハロゲン置換された化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1618092E (pt) 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
CA2654898A1 (en) 2006-07-07 2008-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
JP5084839B2 (ja) 2006-11-09 2012-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド
JP2011513253A (ja) 2008-02-27 2011-04-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病を治療するためのカルボキサミド−ヘテロアリール誘導体
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
EP2552211A4 (en) 2010-03-26 2013-10-23 Glaxo Group Ltd INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER
TW201402613A (zh) 2012-06-19 2014-01-16 必治妥美雅史谷比公司 Ｉａｐ拮抗劑
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
US20140142129A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc, Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
CA2964282C (en) 2014-10-27 2023-03-07 University Health Network Ripk2 inhibitors and method of treating cancer with same
CA3151507C (en) 2016-08-24 2024-05-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
MA46229B1 (fr) 2016-09-15 2020-10-28 Boehringer Ingelheim Int Composés d'hétéroaryle carboxamide en tant qu'inhibiteurs de ripk2
US10138222B2 (en) 2016-09-15 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzamides as RIPK2 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523766A (ja) * 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
JP2016511239A (ja) * 2013-02-06 2016-04-14 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規なハロゲン置換された化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019529413A (ja) * 2016-09-15 2019-10-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｉｐｋ２の阻害剤としてのピリジンおよびピラジン化合物

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