TW202035409A

TW202035409A - 單醯基甘油脂肪酶調節劑

Info

Publication number: TW202035409A
Application number: TW108135034A
Authority: TW
Inventors: 麥可阿梅里克斯; 鋼陳; 黃朝峰; 布萊恩拉佛堤茲; 薩奇特拉拉烏喇; 煒張
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2020-10-01
Also published as: CN113164458B; AU2019349962A1; MX2021003661A; MA53722A; EP3856179A1; JP2024038151A; US20230242531A1; JP7413368B2; US20200102311A1; US11993601B2; US11597728B2; KR20210069079A; WO2020065614A1; CA3111309A1; BR112021005936A2; US20240327410A1; US20220315583A1; CN113164458A; JP2022502440A

Abstract

式(I)及式(II)之橋接化合物、含有彼等之醫藥組成物、製造彼等之方法、及使用彼等之方法，其包括用於治療與MGL調節相關之疾病狀態、病症、或病況之方法，該些疾病狀態、病症、或病況諸如與疼痛、精神性病症、神經性病症(包括但不限於重度憂鬱症、難治型憂鬱症、焦慮性憂鬱症、躁鬱症)、癌症、及眼部病況相關者。

其中R²、R³、R⁴、R⁵、及R⁶係如本文中所定義。

Description

單醯基甘油脂肪酶調節劑

本發明係關於具有MGL(monoacylglycerol lipase(單醯基甘油脂酶))調節性質之某些橋接化學實體、包含這些化學實體之醫藥組成物、用於製備這些化學實體之化學製程及該些化學實體在對象中(特別是人類)治療與MGL受體活性相關的疾病、病症、或病況之用途。

自民間醫學時代以來已經使用大麻植物(Cannabis Sativa)及△⁹-四氫大麻酚之類似物用於治療之目的。內生性大麻鹼系統(endocannabinoid system)由兩個G-蛋白偶合受體所組成：第1型大麻鹼受體(cannabinoid receptor type 1,CB1)(Matsuda et al.,Nature,1990,346,561-4)及第2型大麻鹼受體(cannabinoid receptor type 2,CB2)(Munro et al.,Nature,1993,365,61-5)。CB1受體在腦中係表現最豐富的G-蛋白偶合受體之一(Herkenam et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,1990,87(5),1932-1936)。CB1亦周邊地表現在肝、胃腸道、胰臟、脂肪組織、及骨骼肌(Di Marzo et al.,Curr Opin Lipidol,2007,18,129-140)中。CB2主要表現在免疫細胞諸如單核球細胞(Pacher et al.,Amer J Physiol,2008,294,H1133-H1134)中表現且在某些條件(發炎)下在腦((Benito et al.,Brit J Pharmacol,2008,153,277-285)、及骨骼(Cavuoto et al.,Biochem Biophys Res Commun,2007, 364,105-110)、及心肌(Hajrasouliha et al.,Eur J Pharmacol,2008,579,246-252)中。

1992年，發現N-花生四烯醯基乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine,AEA或極樂醯胺(anandamide))為大麻鹼受體的內生性配體(Devane et al.,Science,1992,258,1946-9)。隨後，2-花生四烯醯基甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)亦被識別為大麻鹼受體之另外的內生性配體(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura et al.,Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97)。據報告，在大鼠腦中2-AG之濃度比極樂醯胺之濃度高至少100倍(Buczynski and Parsons,Brit J Pharmacol,2010,160(3),423-42)。因此，2-AG在腦內生性大麻鹼系統中可能比極樂醯胺扮演更重要的生理角色(Sugiura et al.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.,2002,Feb-Mar,66(2-3)：173-92)。內生性大麻鹼2-AG係CB1受體及CB2受體的完全促效劑(full agonist)，而極樂醯胺係兩種受體的部分促效劑(partial agonist)(Suguira et al.,Prog Lipid Res,2006,45(5)：405-46)。不同於許多典型的神經傳導物，內生性大麻鹼通過逆行性機制(retrograde mechanism)發出信號。彼等係應需求在突觸後神經元中合成，然後在結合至突觸前大麻鹼受體之後迅速降解(Ahn et al.,Chem Rev.2008,108(5)：1687-707)。單醯基甘油脂肪酶(MGLL，亦稱為MAG脂肪酶及MGL)係絲胺酸水解酶，其負責在中樞神經系統(Mechoulam et al.,Biochem Pharmacol,1995,50,83-90；Sugiura et al.,Biochem Biophys Res Commun,1995,215,89-97；Long et al.,Nat Chem Biol.2009 Jan；5(1)：37-44；),Schlosburg et al,Nat Neurosci.,2010,Sep；13(9)：1113-9)及周邊組織(Long et al.,Chem Biol.,2009 Jul 31；16(7)：744-53)中將2-AG降解成花生四烯酸及甘油。極樂醯胺係藉由脂肪酸醯胺水解酶(fatty acid amide hydrolase,FAAH)水解(Piomelli,Nat Rev Neurosci,2003,4,873-884)。MGL以可溶形式及膜結合形式二者存在(Dinh et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.,2002,Aug 6；99(16)：10819-24)。在腦中，MGL係位於與高CB1受體密度相關之區域內的突觸前神經元(Straiker et al.,Mol Pharmacol.,2009,Dec；76(6)：1220-7)及星狀細胞(Walter et al.,J Neurosci.,2004,Sep 15；24(37)：8068-74)中。相較於野生型對照，MGL表現之基因切除(genetic ablation)使腦中2-AG水平產生10倍增加而不影響極樂醯胺濃度(Schlosburg et al.,Nat Neurosci.,2010,Sep；13(9)：1113-9)。

因此，MGL調節為增強大麻鹼系統提供了一個有趣的策略。此方法的主要優點在於只在內生性大麻鹼活躍產生之腦區域進行調節，潛在地最小化與外生性CB1促效劑相關之副作用。藉由動物中共價抑制劑所致之MGL的藥理失活增加2-AG在腦及周邊組織中之含量，並已發現其產生依賴於CB1受體及/或CB2受體之抗痛(antinociceptive)、抗焦慮(anxiolytic)及抗發炎(anti-inflammatory)效應(Long et al.,Nat Chem Biol.,2009,Jan,5(1)：37-44；Ghosh et al.,Life Sci.,2013,Mar 19,92(8-9)：498-505；Bedse et al.,Biol Psychiatry.,2017,Oct 1,82(7)：488-499；Bernal-Chico et al.,Glia.,2015,Jan,63(1)：163-76；Patel et al.Neurosci Biobehav Rev.,2017,May,76(Pt A)：56-66；Betse et al.,Transl Psychiatry.,2018,Apr 26,8(1)：92)。MGL除了在終止2-AG傳訊之角色外，MGL調節(包括MGL抑制)亦促進了神經發炎之CB1/2非依賴性效應(Nomura et al.,Science.,2011,Nov 11；334(6057)：809-13。MGL調節(包括MGL抑制)導致促發炎類前列腺素傳訊在創傷性腦傷害(Katz et al.,J Neurotrauma.,2015,Mar 1；32(5)：297-306；Zhang et al.,J Cereb Blood Flow Metab.,2015,Mar 31；35(4)：706)、神經退化(包括阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)(Piro et al.,Cell Rep.,2012,Jun 28,1(6)：617-23；Wenzel et al.,Life Sci.,2018,Aug 15,207：314-322；Chen et al.,Cell Rep.,2012,Nov 29,2(5)：1329-39)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)(Nomura et al.,Science,2011,Nov 11,334(6057),809-13；Pasquarelli et al.,Neurochem Int., 2017,Nov,110：14-24)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(Pasquarelli et al.,Neuropharmacology,2017,Sep 15,124：157-169)、多發性硬化症(multiple sclerosis)(Hernadez-Torres et al.,Angew Chem Int Ed Engl.,2014,Dec 8,53(50)：13765-70；Bernal-Chico et al.,Glia.,2015,Jan,63(1)：163-76)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)(Covey et al.,Neuropsychopharmacology,2018,43,2056-2063)、妥瑞症候群(Tourette syndrome)及癲癇重積症(status epilepticus)(Terrone et al.,Epilepsia.,2018,Jan,59(1),79-91；von Ruden et al.,Neurobiol Dis.,2015,May；77：238-45))之動物模型中減少。

因此，藉由增強大麻鹼系統並減弱促發炎級聯，MGL調節(包括MGL抑制)為治療大量複雜疾病提供了一種令人信服的治療方法。重要的是，在動物中之MGL調節(包括MGL抑制)不會產生用△⁹-四氫大麻酚及其他CB1促效劑所觀察到之各方面神經行為效應(full spectrum of neurobehavioral effect)(Tuo et al.,J Med Chem.,2017,Jan 12,60(1),4-46；Mulvihill et al.,Life Sci.,2013,Mar 19,92(8-9),492-7)。

內生性大麻鹼活性低下(hypoactivity)係一種治療憂鬱症、焦慮症、及創傷後壓力症的風險因子。幾千年來人類使用大麻植物，及在人類用內生性大麻鹼拮抗劑利莫那班(rimonabant)進行治療的短暫期間，為此假說提供了支持。2-AG水平在具有重度憂鬱症之患者中降低(Hill et al.,Pharmacopsychiatry.,2008,Mar；41(2)：48-53；Hill et al.,Psychoneuroendocrinology.,2009,Sep；34(8)：1257-1262.)。低循環2-AG水平能預測憂鬱率(Hauer et al.,Rev Neurosci.,2012,23(5-6)：681-90)。已發現循環2-AG在患有創傷後壓力症(post-traumatic stress disorder,PTSD)之患者中減少(Hill et al.,Psychoneuroendocrinology,2013,38(12),2952-2961)。暴露於慢性壓力源之健康志願者呈現逐漸減低之循環2-AG水平，其與正面情緒之量度開始減少相關聯 (Yi et al.,Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,2016,67(3),92-97)。由於嚴重憂鬱及自殺意念之高發生率，CB1受體反促效劑/拮抗劑利莫那班已退出市場(Christensen et al.,The Lancet,2007,370,1706-1713)。因此，MGL調節劑潛在地適用於治療情感症、焦慮症、及PTSD。

大麻鹼受體促效劑臨床上係用於治療疼痛、痙攣、嘔吐、及厭食(Di Marzo,et al.,Annu Rev Med.,2006,57：553-74；Ligresti et al.,Curr Opin Chem Biol.,2009,Jun；13(3)：321-31)。因此，MGL調節(包括MGL抑制)亦潛在地適用於這些適應症。MGL在有毒化學疼痛、發炎疼痛、熱疼痛及神經病性疼痛之動物模型中發揮CB1依賴性抗痛效應(Guindon et al.,Br J Pharmacol.,2011,Aug；163(7)：1464-78；Kinsey et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2009,Sep；330(3)：902-10；Long et al.,Nat Chem Biol.,2009,Jan；5(1)：37-44)。MGL阻斷減少了在經受坐骨神經之慢性緊縮傷害的小鼠中之機械及丙酮所誘發之冷痛覺超敏(Kinsey et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2009,Sep；330(3)：902-10)。MGL抑制產生了伴有減低之耐藥性、便秘、及體內大麻模擬副作用(cannabimimetic side effect)的類鴉片節約事件(opiate-sparing event)(Wilkerson et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2016,Apr；357(1)：145-56)。MGL阻斷在發炎性腸疾病之模型中具有保護性作用(Alhouayek et al.,FASEB J.,2011,Aug；25(8)：2711-21)。在化療所誘發之神經病變的老鼠模型中，MGL抑制亦反轉紫杉醇所誘發之致痛行為(nociceptive behavior)及促發炎標記(Curry et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2018,Jul；366(1)：169-18)。MGL抑制劑亦潛在地適用於治療膀胱之慢性發炎病況(如間質性膀胱炎)(Chinnadurai et al.,2019,Oct；131：109321)。

2-AG水解之抑制發揮抗增殖活性並減少前列腺癌細胞侵襲性(Nithipatikom et al.,Cancer Res.,2004,Dec 15,64(24)：8826-30；Nithipatikom et al.,Biochem Biophys Res Commun.,2005,Jul 15,332(4)：1028-33；Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2011,Feb,94(1-2)：34-43)。MGL在攻擊性人類癌症細胞及原發腫瘤中上調，其在為合成促進癌症攻擊性的致癌傳訊脂質提供游離脂肪酸之解脂來源方面具有獨特角色。因此，除MGL在介導內生性大麻鹼傳訊中之生理角色以外，在癌症中之MGL在調節用於合成人類惡性癌症細胞中之促致腫瘤性傳訊脂質(protumorigenic signaling lipid)的脂肪酸前驅體池中扮演不同角色。

MGL阻斷在樹鼩之氯化鋰嘔吐模型中顯示出抗催吐及抗噁心效應(Sticht et al.,Br J Pharmacol.,2012,Apr,165(8)：2425-35)。

MGL調節劑(包括MGL抑制劑)在調節鴉片類之藥物依賴方面可能具有效用。MGL阻斷減少小鼠中納洛酮沉澱嗎啡戒斷症狀(naloxone-precipitated morphine withdrawal symptom)之強度。MGL阻斷亦減弱嗎啡依賴性小鼠中之自發性戒斷症狀(Ramesh et al.,J Pharmacol Exp Ther.,2011,Oct,339(1)：173-85)。

MGL調節劑亦潛在地適用於治療眼部病況，包括但不限於青光眼(glaucoma)及由升高的眼內壓引起的疾病狀態(Miller et al.,Pharmaceuticals,2018,11,50)。

本發明之實施例係關於化合物實體、含有彼等之醫藥組成物、製造及純化彼等之方法、及使用彼等治療與MGL調節相關之疾病、病症、及病況之方法。本發明之額外實施例係一種使用本發明之至少一種化合物實體治療患有或經診斷有與MGL調節相關之疾病、病症、或病況的對象之方法。

本發明之額外實施例、特徵、及優點自下列詳細描述及通過本發明之實踐將顯而易見。

本發明之實施例係式(I)之化合物，

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒

-4-基；吡

-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基、NH₂、 CN、N(CH₃)₂、

、

、

、

、

、

、

、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、

、及

；及

(f)

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4鹵烷基；

R^a1係選自由下列所組成之群組：C_1-4烷基；OC_1-4烷基；OC_1-4鹵烷基；N(C=O)CH₃；

唑-2-基；嘧啶-2-基；及5員雜芳基環，其含有二個、三個、或四個氮成員，其中該5員雜芳基環係可選地經一個R^a成員取代；

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基；

R^d係H或鹵基；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及C_3-6環烷基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、C_1-4鹵烷基、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁱ係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基，OH、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、及C_3-6環烷基；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；R³係選自由下列所組成之群組：

(g)苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之實施例亦係式(II)之化合物，

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

(a)苯基，其可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、OC_1-4烷基、及

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

R^k係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^m係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基，及C_1-4鹵烷基；

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

R^p係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及

OC_1-4烷基；及

R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

如本文中所使用，用語「包括(including)」、「含有(containing)」、及「包含(comprising)」係以其開放的、非限制性的意涵使用。

除非在特定的使用事例中具體限定，否則用語「烷基(alky)」係指在鏈中具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團。烷基基團之實例包括甲基(methyl,Me)、乙基(ethyl,Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tert-butyl,tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基、及根據所屬技術領域具有通常知識者及本文中提供的教示被認定為等同於前述實例中之任一者的基團。「C₁-C₄烷基(C₁-C₄alkyl)」係指在鏈中具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基基團。

用語「環烷基(cycloalkyl)」係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和的單環、稠合多環或螺多環碳環。環烷基基團之說明性實例包括下列實體，該等實體係呈適當鍵結部分之形式：

用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」表示氯、氟、溴、或碘。

用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且氫可選地經鹵素取代之直鏈或分支鏈烷基基團。如此處所使用，用語「C₁-C₄鹵烷基(C₁-C₄ haloalkyl)」係指在鏈中具有1至4個碳原子，且氫可選地經鹵素取代之直鏈或分支鏈烷基基團。「鹵烷基」基團之實例包括三氟甲基(CF₃)、二氟甲基(CF₂H)、單氟甲基(CH₂F)、五氟乙基CF₂CF₃)、四氟乙基(CHFCF₃)、單氟乙基(CH₂CH₂F)、三氟乙基(CH₂CF₃)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF₃)₂)、及根據所屬技術領域具有通常知識者及本文中提供的教示被認定為等同於前述實例中之任一者的基團。

用語「芳基(aryl)」係指每個環具有6個原子(芳基基團中之碳原子係sp2混成)之單環、芳族碳環(環結構具有之環原子全部為碳)。

用語「苯基(phenyl)」表示下列部分：

如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl)」係指包含5至14個環原子之芳族單環或芳族多環環系統，其中1至4個環原子獨立地係O、N、或S，且剩下的環原子係碳原子。在一個實施例中，雜芳基基團具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基基團係單環且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基基團係單環且具有5或6個環原子及至少一個氮環原子。雜芳基基團係經由環碳原子連接且雜芳基之任何氮原子可選地可經氧化成對應的N-氧化物。用語「雜芳基(heteroaryl)」亦涵蓋已與苯環稠合的如上所定義之雜芳基基團。

如本文中所使用，用語「5員雜芳基(5-membered heteroaryl)」係指具有5個環原子的如上所定義之雜芳基基團。說明性5員雜芳基之非限制性實例包括：

如本文中所使用，用語「6員雜芳基(6-membered heteroaryl)」係指具有6個環原子的如上所定義之雜芳基基團。說明性6員雜芳基之非限制性實例包括：

、

、

或

。

如本文中所使用，用語「5,6-稠合雙環雜芳基(5,6-fused bicyclic heteroaryl)或6,5-稠合雙環雜芳基(6,5-fused bicyclic heteroaryl)」係指具有9個環原子的如上所定義之雜芳基基團。說明性5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基包括：

如本文中所使用，用語「6,6-稠合雙環雜芳基(6,6-fused bicyclic heteroaryl)」係指具有9個環原子的如上所定義之雜芳基基團。說明性6,6-稠合雙環雜芳基之非限制性實例包括：

所屬技術領域中具有通常知識者將認可到上文所列出或所說明之雜芳基、環烷基、芳基基團的物種不是詳盡無遺的，並且還可以選擇在這些定義用語之範疇內的額外物種。

用語「經取代(substituted)」意指所指定之基團或部分帶有一個或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」意指所指定之基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」意指所指定之基團係未經取代或經一個或多個取代基取代。在用語「經取代」係用於描述結構系統時，則意指取代發生在該系統上任何價數允許(valency-allowed)的位置。

用語「可變附接點(variable point of attachment)」意指允許基團附接在結構中一個以上可替代的位置。附接將總是置換在該等環原子中之一者上的氫原子。換言之，鍵結之所有排列組合係由單個圖表示，如以下圖解所示。

所屬技術領域中具有通常知識者將認可到若對於給出的環存在一個以上此種取代基，則每個取代基之鍵結係獨立於所有其他取代基。上文所列出或所說明之基團不是詳盡無遺的。

用語「經取代(substituted)」意指所指定之基團或部分帶有一個或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」意指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」意指該指定基團係未經取代或經一個或多個取代基取代。在用語「經取代」係用於描述結構系統時，則意指該取代發生在該系統上任何價數允許(valency-allowed)的位置。

本文中給出之任何式係意欲表示具有由該結構式以及某些變化或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，本文中給出之任何式之化合物可具有不對稱中心，因此可以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物之所有光學異構物及立體異構物、及其混合物均被認定在此種式之範籌內。本發明之化合物可擁有一個或多個不對稱中心；此類化合物因此可經生產為個別的(R)立體異構物或(S)立體異構物或為其混合物。因此，本文中給出之任何式係意欲表示外消旋物、其鏡像異構物形式中之一或多種、其非鏡像異構物形式中之一或多種、及其組合。此外，本文中給出之任何式係亦意旨此類化合物之水合物、溶劑合物、多形體、及其混合物中之任一者，即使此類形式未經明確列出。

在立體中心處，用語「R」表示該立體中心係純為所屬技術領域中所定義之R構形。同樣地，用語「S」意指該立體中心係純為S構形。如本文中所使用，用語「RS」係指作為R構形及S構形之混合物存在之立體中心。

含有一個立體中心且未繪出立體鍵標示的化合物係2個鏡像異構物之混合物。含有2個立體中心且兩者均未繪出立體鍵標示的化合物係4個非鏡像異構物之混合物。具有2個均標記「RS」之立體中心且繪出立體鍵標示的化合物係具有如所繪出之相對立體化學的2組分混合物。未繪出立體鍵標示之未標記立體中心係R及S構形之混合物。對於未繪出立體鍵標示之未標記立體中心，該絕對立體化學係如所繪示者。

提及本文中的化合物代表提及以下中之任一者：(a)此種化合物實際列舉之形式、及(b)此種化合物在該化合物命名時在被認定的介質中之任何形式。例如，提及本文中諸如R-COOH之化合物，其涵蓋提及例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO-(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，其可為例如呈錠劑或為一些其他固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指化合物在溶劑中之未解離形式；而R-COO-(sol)係指化合物在溶劑中之解離形式，諸如化合物在水性環境中之解離形式，無論此等解離形式係衍生自R-COOH、衍生自其鹽、或衍生自在所認定之介質中解離後產出R-COO-的任何其他實體。在另一實例中，諸如「將實體暴露於式R-COOH之化合物」之表述係指將此種實體暴露於存在於此種暴露發生所在之介質中的化合物R-COOH之一種或多種形式。在又另一實例中，諸如「將實體與式R-COOH之化合物反應」之表述係指將(a)此種實體存在於此種反應發生所在之介質中呈化學上相關之一種或多種形式的此種實體與(b)存在於此種反應發生所在之介質中呈化學上相關之一種或多種形式的化合物R-COOH反應。就此而言，若此種實體係例如在水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係在此種相同的介質中，且因此該實體經暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物種，其中下標「(aq)」根據其在化學及生化中之習知意義代表「水性」。在這些命名實例中已選用羧酸官能基團；然而，此選擇並不意欲限制，僅係一種說明。應理解到類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮成員(諸如那些在胺中者)、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。此類交互作用及轉變包括但不限於解離、締合、互變異構性、溶劑分解(包括水解)、溶劑合(包括水合)、質子化、及去質子化。因為在給出之介質中這些交互作用及轉變係所屬技術領域中具有通常知識之任一者所習知，故本文中未就此點提供進一步實例。

本文中給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給出之式所述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子以富集形式置換。可以超過天然豐度的形式併入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，分別如²H(或化學符號D)、³H(或化學符號T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、及¹²⁵I。此類經同位素標記之化合物係可用於代謝研究(較佳的是用¹⁴C)、反應動力學研究(用例如²H或³H)、偵測或造影技術[諸如正子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)或單光子發射斷層掃描(single-photon emission computed tomography,SPECT)]，其包括藥物或受質組織分佈檢定、或對患者之放射性治療。特定而言，經¹⁸F或¹¹C標記之化合物可能特別優選用於PET或SPECT研究。此外，經諸如氘(即，²H、或D)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性導致的某些治療優點，例如體內半衰期增加或劑量需求減少。本發明之經同位素標記之化合物大致上可藉由執行下述方案、或實例、及製備方法中所揭示之程序，並藉由容易取得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。

當提及本文中給出之任何式時，從可能物種之列表中為指定變數選擇的特定部分並不意欲為別處出現的此種變數界定相同的物種選擇。換言之，當變數出現不止一次時，從指定列表的物種選擇與為式中別處該相同的變數的物種選擇無關，除非另有說明。

用語C_n-m烷基係指在鏈中之具有碳員之總數N滿足n

N

m，且m>n之脂族鏈，無論直鏈或分支鏈。

當將相同的複數個取代基指派給各種基團時，對此類基團之各者的指定個別取代基指派意味與相對於對剩餘基團的指定個別取代基指派無關。作為說明但並非限制，若基團Q及R之各者可為H或F，則Q的H或F之選擇係與R的H或F之選擇無關，所以Q的指派之選擇不會決定或限定R的指派之選擇，或反之亦然，除非另有明確地指示。就此而言，說明性權利要求的列舉將解讀為「Q及R之各者係獨立地H或F」、或「Q及R之各者係獨立地選自由H及F所組成之群組」。

除非另有指示，否則說明書及請求項中之特定化合物之描述或命名係意欲包括兩種個別的鏡像異構物及其混合物、外消旋或其他形式。用於立體化學之測定及立體異構物之分離的方法係所屬技術領域中眾所週知的。

在另一實例中，在本文中將藉由提及已知形成兩性離子之化合物而涵蓋兩性離子化合物(zwitterionic compound)，即使其並未明確地以其兩性離子的形式命名。用語諸如兩性離子(zwitterion)、兩性離子類(zwitterions)、及其同義詞(多個)兩性離子化合物(zwitterionic compound(s))係經IUPAC認可的標準名稱，其係眾所週知且為定義科學名稱之標準規定(standard set)的一部分。就此而言，由分子實體之生物相關化學實體(chemical entities of biological interest,ChEBI)字典指派給名稱兩性離子名稱編號為CHEBI：27369。如一般所熟知地，兩性離子或兩性離子化合物係具有相反符號之正規單位電荷的中性化合物。有時，這些化合物係藉由用語「內鹽」來提及。其他辭源將這些化合物稱為「偶極離子(dipolar ion)」，儘管後一用語被其他辭源視為用詞不當。作為具體實例，甘胺酸(aminoethanoic acid)(胺基酸甘胺酸)具有式H₂NCH₂COOH，且其以兩性離子⁺H₃NCH₂COO^-之形式存在於一些介質中(在本案例中係在中性介質中)。這些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子的已知及公認的意義皆在本發明之範疇內，所屬技術領域具有通常知識者在任何情況均能瞭解。因為不需要給所屬技術領域具有通常知識者應認可之各個或每個實施例命名，所以本文中未明確地給出與本發明之化合物相關的兩性離子化合物之結構。然而，彼等為本發明之實施例的一部分。因為在給出介質中導致給出化合物的各種形式之交互作用及轉變係所屬技術領域中具有通常知識之任一者所習知，故本文中未就此點提供進一步實例。

當提及本文中給出之任何式時，從可能物種之列表中為指定變數選擇的特定部分並不意欲為別處出現的該變數界定相同物種選擇。換言之，當變數出現不止一次時，從指定列表的物種選擇與為式中別處該相同的變數的物種選擇無關，除非另有說明。

作為取代基術語之第一實例，若取代基S¹ _實例係S₁及S₂中之一者，且取代基S² _實例係S₃及S₄中之一者，則這些指派(assignment)係指根據以下選擇所給出之本發明之實施例：S¹ _實例係S₁且S² _實例係S₃；S¹ _實例係S₁且S² _實例係S₄；S¹ _實例係S₂且S² _實例係S₃；S¹ _實例係S₂且S² _實例係S₄；及此類選擇之各一者之同等物。為簡明起見，本文中因此使用較短之用語「S¹ _實例係S₁及S₂中之一者，且S² _實例係S₃及S₄中之一者」，但並非作為限制。前述以通用術語陳述取代基術語的第一實例，意在說明本文中所述之各種取代基指派。

此外，當對任何成員或取代基給出一種以上的指派時，本發明之實施例包含可由所列出之指派獨立地得到之各種群組、及其同等物。作為取代基術語之第二實例，若本文中描述取代基S_實例係S₁、S₂、及S₃中之一者，此列示係指下列本發明實施例，其中S_實例係S₁；S_實例係S₂；S_實例係S₃；S_實例係S₁及S₂中之一者；S_實例係S₁及S₃中之一者；S_實例係S₂及S₃中之一者；S_實例係S₁、S₂、及S₃中之一者；及S_實例係此等選擇之各一者之任何同等物。為簡明起見，本文中因此使用較短之術語「S實例係S₁，S₂、及S₃中之一者」，但並非作為限制。前述以通用術語陳述取代基術語的第二實例，意在說明本文中所述之各種取代基指派。

當命名法「C_i-C_j」(其中j>i)應用於本文中一類別的取代基時，意指其中各個及每一個碳員之數目(自i至j，包括i及j)係獨立地實現本發明之實施例。作為實例，用語C₁-C₃獨立地係指具有一個碳員(C₁)的實施例、具有二個碳員(C₂)的實施例、及具有三個碳員(C₃)的實施例。

「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」意指無毒、具生物耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象之由式(I)(以及式(II)之化合物)表示之化合物的酸或鹼之鹽。大致上參見S.M.Berge,et al.，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19,and Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。較佳的醫藥上可接受之鹽係藥理學上有效且適合用於與患者組織接觸而無不當毒性、刺激或過敏性反應者。

式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)可能擁有足夠酸性的基團、足夠鹼性的基團、或酸性鹼性兩種類型之官能基團，且因此與許多無機或有機鹼，及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。

醫藥上可接受之鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽；磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二羧酸鹽、己炔-1,6-二羧酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。

式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)可含有至少一種鹼性氮，如此所欲之醫藥上可接受之鹽可藉由所屬技術領域中可得之任何適合方法來製備，例如，用下列處理游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)，或用有機酸(諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(諸如本文中給出作為實例者)、及被視為同等物之任何其他酸及其混合物。

式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)可含有羧酸部分，所欲之醫藥上可接受之鹽可由任何適合的方法來製備，例如用下列處理游離酸：無機或有機鹼諸如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(諸如本文中給出作為實例者)、及根據此技術中具有通常水平者視為同等物或可接受的替代品之任何其他鹼及其混合物。適合的鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級、及三級胺，及環胺(諸如苄基胺、吡咯啶、哌啶、嗎福林、哌

、N-甲基-原葡糖胺、及緩血酸胺之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰之無機鹽。

本發明之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)，在本發明之方法中無論單獨或組合(統稱，「活性劑(active agent/active agents)」)本發明均可用於作為的MGL調節劑。用於調節MGL之此類方法包含使用治療有效量的至少一種本發明之化學實體。

在一些實施例中，MGL調節劑係抑制劑且係用於經診斷有或患有與MGL受體活性相關之疾病、病症、或病況的對象，諸如本文中所述者。症狀或疾病狀態係意欲包括在「疾病、病症、或病況」之範疇內。

因此，本發明係關於使用本文中所述之活性劑以治療經診斷有或患有與MGL受體活性相關之疾病、病症、或病況的對象之方法。如本文中使用，用語「治療(treat或treating)」係意指將本發明之活性劑或組成物投予至對象以通過調節MGL受體活性來影響治療性或預防性效益之目的。治療包括反轉、改善、減輕、抑制進展、減低嚴重程度、或預防與MGL調節相關之疾病、病症、或病況、或此類疾病、病症、或病況之一或多種症狀。用語「對象(subject)」係指需要此種治療之哺乳類患者，諸如人類。

用語「組成物(composition)」係指包括治療有效量之指定成分的產品，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的產品。

用語「MGL抑制劑(MGL inhibitor)」係意欲涵蓋與MGL交互作用以實質上減少或消除其催化活性之化合物，藉以增加其(多個)受質之濃度。用語「MGL調節(MGL-modulated)」係用於指受MGL酶之調節所影響之病況，包括受MGL酶之抑制所影響之病況。本揭露係關於對有治療需要的對象藉由投予治療有效量的MGL調節劑以治療、改善、及/或預防與疼痛(包括發炎性疼痛)，及還有精神性病症、神經性病症、癌症、及眼部病況相關之疾病、病症、或病況之方法。

用語「調節劑(modulator)」包括抑制劑及活化劑二者，其中「抑制劑(inhibitor)」係指減少、預防、去活化、去敏感化、或下調MGL表現或活性之化合物，而「活化劑(activator)」係增加、活化、促進、敏感化、或上調MGL表現或活性之化合物。

如本文中所使用，除非另有註明，用語「影響(affect)」或「受到影響(affected)」(在指受到MGL之抑制所影響的疾病、病況或病症時)包括降低該疾病、病況或病症之一或多種症狀或徵象的頻率及/或嚴重程度；及/或包括預防該疾病、病況或病症之一或多種症狀或徵象之發展或預防該疾病、病況或病症之發展。

在根據本發明之治療方法中，對患有或經診斷為具有此種疾病、病症、或病況的對象投予治療有效量的至少一種根據本發明之活性劑。「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指在需要該所指之疾病、病症、或病況的此種治療的對象中足以大致上得到所欲之治療或預防效益的量或劑量。本發明之活性劑的有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，並藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病症、或病況之嚴重程度及病程、對象先前或進行中的療法、對象的健康狀況及對藥物的反應、及主治醫師的判斷)來確認。對於70公斤的人來說，適合的劑量之例示性範圍係約1至1000mg/天(以單次劑量單位或多次劑量單位(例如，BID、TID、QID或依模式所需(as required by modality))。

一旦對象的疾病、病症、或病況出現改善，則可將劑量調整為預防性或維持性的治療。例如，投予之劑量、或頻率、或二者可依據症狀而變動減少至維持所欲之治療或預防效應之水平。當然，若症狀以已經減輕至適當水平，則可停止治療。然而，一旦任何症狀復發，則對象可能需要長期的間歇性治療。

此外，在治療以下討論的病況中，本發明之化合物係設想為單獨使用、與一或多種本發明之其他化合物組合使用、或與額外的活性成分組合使用。額外的活性成分可與至少一種本發明之化合物、與本發明之活性劑分開共投，或將此種劑包括在根據本發明之醫藥組成物之中。在一說明性實施例中，額外的活性成分係已知或被發現能有效治療與MGL調節相關之病況、病症、或疾病者，諸如另一個MGL抑制劑或對另一個與特定病況、病症、或疾病相關之目標具活性之化合物。該組合可用於增加療效(例如，藉由在該組合中包括增強根據本發明之藥劑的效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本發明之活性劑的所需劑量。

當提及抑制目標時，「有效量(effective amount)」意指足以影響MGL調節的量。

本發明之活性劑係設想為單獨使用或與一或多個額外的活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種依據本發明之活性劑；

醫藥組成物中經常使用之醫藥上可接受的賦形劑係無毒、具生物耐受性、及其他生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或其他使用作為媒劑、載劑、或稀釋劑以促進藥劑投予並與其相容之惰性物質。此類賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。

含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知或可得之醫藥上可接受的賦形劑及調配(compounding)技術來製備。在本發明方法中，組成物可藉由適合遞送途徑投予，例如口服、腸胃外、直腸、局部、或眼部途徑，或藉由吸入。

製劑可呈錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠、粉劑、粒劑、口含錠、回溶用粉劑(powders for reconstitution)、液體製劑、或栓劑之形式。組成物可經配製用於複數個投予途徑中之任一者，諸如靜脈內輸注、局部投予、或口服投予。較佳的是，組成物可經配製用於口服投予。

對於口服投予，本發明之活性劑可以錠劑或膠囊、或作為溶液、乳化液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，活性劑可經配製以產出例如，對於70公斤的人，適合劑量的例示性範圍係約1至1000mg/天(以單次劑量單位或多次劑量單位)。

口服錠劑可包括與相容之醫藥上可接受之賦形劑混合的(多種)活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及防腐劑。適合的惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖類、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl-pyrrolidone,PVP)、甘醇酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係例示性的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若需要，則錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯塗覆以延緩在腸胃道內之吸收，或可經腸衣(enteric coating)塗覆。

用於口服投予之膠囊包括硬明膠及軟明膠或(羥基丙基)甲基纖維素膠囊。為製備硬明膠膠囊，可以將(多種)活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。用於口服投予之液體可呈懸浮液、溶液、乳化液或糖漿之形式，或可經冷凍乾燥或作為乾燥產物呈現，在使用之前用水或其他適合的媒劑回溶。此類液體組合物可選地可含有：醫藥上可接受之賦形劑諸如懸浮劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及其類似者)；非水性媒劑，例如，油(例如，杏仁油或分餾的椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如，對羥苯甲酸甲酯、或對羥苯甲酸丙酯、或山梨酸)；濕潤劑諸如卵磷脂；及調味劑或著色劑(若需要)。

本發明之活性藥劑亦可藉由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製用於直腸投予之栓劑、灌腸劑、或泡沫劑(foam)。對於腸胃外使用(包括靜脈內、肌內、腹膜內、或皮下途徑)，本發明之藥劑可以經緩衝至適當pH值及等滲性之無菌水溶液或懸浮液、或以腸胃外可接受的油來提供。適合的水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉。此類形式可以單位劑量形式(諸如安瓶或可拋棄式注射裝置)、以多劑量形式(諸如自其中可抽取適當劑量的小瓶)、或以可用於製備可注射配方的固體形式或預濃縮物呈現。例示性的輸注劑量範圍係在數分鐘至數天的期間內，約1至1000μg/kg/分鐘的與醫藥載劑混合之藥劑。

對於局部投予，藥劑可與醫藥載劑以約0.01%至約20%之藥物對媒劑的濃度混合，較佳的是0.1%至10%。另一投予本發明之藥劑之模式可利用貼片配方來達到經皮遞送。。

或者在本發明之方法中，活性劑可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。

在一進一步實施例中，本發明係關於一種治療患有或經診斷有與MGL調節相關之疾病、病症、或病況的對象之方法，包含對需要此種治療的對象投予治療有效量的活性劑。

式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)係可用於治療、改善、及/或預防受MGL之抑制影響的疾病、病況、或病症之方法。此類方法包含對需要此類治療、改善、及/或預防的對像(包括動物、哺乳類、及人類)投予治療有效量的式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、或醫藥上可接受之鹽。

特定而言，式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物係適用於治療、改善、及/或預防造成疼痛、精神性病症、神經性病症、癌症、及眼部病況之疾病、病症、或病況。更特定而言，式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物係適用於藉由對有需要的對象投予治療有效量的式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或如本文中所定義之其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物來治療、改善、及/或預防發炎性疼痛、重度憂鬱症、難治型憂鬱症、焦慮性憂鬱症、躁鬱症。

1)疼痛

發炎性疼痛之實例包括但不限於，起因於疾病、病況、症狀之疼痛或疼痛狀態，包括包括發炎性腸疾、內臟痛、偏頭痛、術後疼痛、骨關節炎、風濕性關節炎、背痛、下背痛、關節痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、牙痛、發燒、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常、間質性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏、發癢、濕疹、咽頭炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症候群、膽囊炎、胰臟炎、乳房切除後疼痛症候群、月經痛、子宮內膜異位；起因於物理性創傷之疼痛、頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎。

發炎性疼痛之一種類型係發炎性痛覺過敏/發炎性過敏。發炎性痛覺過敏之實例包括疾病、病況、症狀、或疼痛狀態，其包括發炎、骨關節炎、風濕性關節炎、背痛、關節痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮膚疾病、術後疼痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、昆蟲叮咬、神經性膀胱功能異常、尿失禁、間質性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏症與/或皮膚過敏、發癢、濕疹、咽頭炎、腸炎、大腸急躁症候群、發炎性腸疾包括克隆氏症(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎、良性前列腺肥大、及鼻過敏。

在一實施例中，本發明係關於一種用於治療、改善、及/或預防在其中存在增強內臟性應激性(visceral irritability)之內臟性發炎性痛覺過敏的方法，其包含下列步驟、由下列步驟所組成、及/或主要由下列步驟所組成：向需要此種治療的對象投予治療有效量的式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。在一進一步實施例中，本發明係關於一種用於治療、改善、及/或預防在其中存在對熱、機械、及/或化學刺激過敏之軀體性發炎性痛覺過敏之方法，其包含向需要此種治療的對象投予治療有效量的式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一進一步實施例係關於一種用於治療、改善、及/或預防神經病性疼痛之方法。神經性病性疼痛之實例包括起因於疾病、病況、症狀、或病症之疼痛，或疼痛狀態，包括癌症、神經病症、脊椎與周邊神經手術、腦瘤、腦部外傷(traumatic brain injury,TBI)、脊髓創傷、慢性疼痛症候群、肌纖維痛、慢性疲勞症候群、狼瘡、類肉瘤病、周邊神經病變、雙側周邊神經病變、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、與下列相關的神經病變：脊髓損傷、中風、縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、坐骨神經炎、下頜關節神經痛、周邊神經炎、多發性神經炎、殘肢痛、幻肢痛、骨折、口腔神經性疼痛、夏柯氏痛(Charcot's pain)、複雜區域疼痛症候群I及II(complex regional pain syndrome I and II,CRPS I/II)、神經根病變、格巴二氏症候群(Guillain-barre syndrome)、感覺異常性股痛、灼口綜合症、視神經炎、發熱後神經炎、遊走性神經炎、節段性神經炎、貢博氏神經炎(Gombault's neuritis)、神經元炎、頸肱神經痛、顱神經痛、膝狀神經痛、舌咽神經痛、偏頭性神經痛、自發性神經痛、肋間神經痛、乳腺神經痛、莫頓氏神經痛(Morton's neuralgia)、鼻睫神經痛、頸枕神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼狀神經痛、紅色神經痛、斯路德氏神經痛(Sluder's neuralgia)、蝶腭神經痛、眶上神經痛、三叉神經痛、外陰疼痛、翼管神經痛、或化療誘發的神經病變。

神經病性疼痛之一種類型係神經病性冷痛覺超敏，其特徵為存在神經病變相關之痛覺超敏(allodynic)狀態，其中存在對冷刺激過敏。神經病性冷痛覺超敏之實例包括起因於疾病、病況、症狀、或疼痛狀態之痛覺超敏，包括神經性病變疼痛(神經痛)、脊椎或周邊神經的手術或外傷所引起之疼痛、腦部外傷(TBI)、三叉神經痛、帶狀皰疹後神經痛、灼狀神經痛、周邊神經病變、糖尿病神經病變、中樞性疼痛、中風、周邊神經炎、多發性神經炎、複雜區域疼痛症候群I及II(CRPSI/II)及神經根病變。

在一進一步實施例中，本發明係關於一種用於治療、改善、及/或預防其中存在對冷刺激過敏之神經病性冷痛覺超敏之方法，其包含向需要此種治療的對象投予治療有效量的式(I)之化合物(以及式(II)之化合物)、或其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

2)精神病症

精神病症之實例包括但不限於焦慮症，諸如社交焦慮症、創傷後壓力症、恐懼症、社交恐懼症、特殊恐懼症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、分離焦慮症、及廣泛性焦慮症，以及憂鬱症諸如重度憂鬱症、躁鬱症(bipolar disorder)、季節性情緒失調、產後憂鬱症、狂躁型憂鬱症(manic depression)、及雙極性憂鬱症(bipolar depression)、可根據本發明治療之情感症及情感情緒症(mood affective disorder)，包括但不限於躁鬱症I憂鬱、輕躁狂、躁狂、及混合形式；躁鬱症II型；憂鬱症，諸如單次憂鬱發作或復發性重度憂鬱症、輕度憂鬱症、難治型憂鬱症、焦慮性憂鬱症、雙極性情感疾患、產後初發憂鬱症、帶有精神病症症狀之抑鬱症；持續型情感症，諸如循環性情感疾患、心情惡劣、情感愉快；及經前情緒低落症；精神病。

3)神經性病症

神經性病症之實例包括但不限於震顫、運動失能症、肌張力不全症、痙攣狀態(spasticity)、妥瑞氏症(Tourette’s Syndrome)；視神經脊髓炎、帕金森氏症(Parkinson’s disease)；阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)；老年失智症；杭丁頓氏症(Huntington’s disease)；癲癎/癲癎發作症及睡眠障礙。

4)癌症：

癌症之實例包括但不限於良性皮膚腫瘤、前列腺腫、卵巢瘤、及腦腫瘤(神經膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、胚胎來源之腫瘤(tumors of embryonic origin)、星狀細胞瘤、星狀胚細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突細胞瘤、神經上皮細胞瘤、腦上體種瘤、室管膜母細胞瘤(ependymoblastoma)、惡性腦膜瘤、肉瘤病、皮膚惡性黑色素瘤、神經鞘瘤)。

5)眼部病況

眼部病況之實例包括但不限於眼壓過高、青光眼、視網膜神經節細胞及神經視網膜細胞退化及凋亡。

本發明之其他實施例提供一種用於調節MGL受體活性之方法，包括當此種受體在對象中時，該方法包含將MGL受體暴露於治療有效量的至少一種選自本發明之化合物。

本發明之實施例係式(I)之化合物，

其中R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒

-4-基；吡

-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基、NH₂、CN、N(CH₃)₂、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、及

；及

(f)

其中

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基；

R^d係H或鹵基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

，其中R^a係H、鹵基、C_1-4烷基、或OC_1-4烷基；且R^a1係C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、或(C=O)NHCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

，其中R^a係H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、或C_1-4鹵烷基；且R^a1係

、

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^a1係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^a係H、Cl、F、CH₃,、CF₃、或OCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^b係H或CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^c係H或CF₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^d係H、Cl、或F。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

、

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

，其中R^a係H、Cl、Br、F、或OCH₃，且R^a1係OCH₃或

。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

或

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係：

，且R^e係獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及環丙基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係：

，且R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、CH₂CF₃、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

，且R^g係H、OCH₃、或CF₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

或

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

或

，且R^a係獨立地選自由下列所組成之群組：H、Cl、F、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；且R^b係CH₃、或CH(CH₃)₂。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R³係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R³係環丙基，且R⁴係CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R³係5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；且R⁴係CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R³係3-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、及4-氯-3-氟苯基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R⁴係CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R⁴係環丙基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中，其中R²係

，其中R^a係F、Cl、或OCH₃，R^a1係OCH₃、CH₃、或2H-1,2,3-三唑-2-基，且R⁴係CH₃。

本發明之一額外實施例係具有式(IA)的式(I)之化合物：

其中R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

(b)

(c)

、或

；及

(d)

R⁴係CH₃或環丙基；R^q係鹵基、或CHF₂；及n係0、1、或2；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一額外實施例係具有式(IB)的式(I)之化合物：

其中

R²係可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、NH(C=O)(CH₃)、

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^b係C_1-4烷基；

R^c係H或CF₃；

R^d係H或鹵基；

各R^q係獨立地選自由下列所組成之群組：Cl、F、CF₃、及OCH₃；及

n係0、1、2、或3；

及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)之化合物：

其中R²係選自由下列所組成之群組：(a)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

及(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒

-4-基；吡

-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4 烷基、OC_1-4鹵烷基、環丙基、NH₂、CN、N(CH₃)₂、

、

、

、

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^b係C_1-4烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組：F、C_1-4烷基、CF₂H、CF₃、OCH₃、及環丙基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、環丙基、及苯基；

R^g係H或CF₃；及R³係經一個、二個、或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl及F；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)之化合物，其中R²係。

本發明之一額外實施例係具有式(IC)的式(I)之化合物，其中R²係：

本發明之一額外實施例係具有式(ID)的式(I)之化合物：

其中環A係選自由下列所組成之群組：

(a)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、

、及

；及

(b)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、Cl、F、CH₃、OCH₃、CF₃、及CF₂H；

R^b係H或CH₃；

R^c係H或CF₃；

R^d係選自由下列所組成之群組：H、Cl、及F；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、及環丙基；

Rⁱ係選自由下列所組成之群組：H、Cl、Br、CH₃、CF₃、OH、及OCH₂CH₂F；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；及R³係環丙基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、或經一個、二個、或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、CH₃、OCH₃、及CF₃；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一額外實施例係具有式(ID)的式(I)之化合物，其中R³係：

本發明之一額外實施例係具有式(ID)的式(I)之化合物，其中環A係：

本發明之一額外實施例係選自由下列所組成之群組的化合物：式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、及其組合。

本發明之一進一步實施例係如下表1中所示之化合物。

本發明之一進一步實施例係選自由下列所組成之群組的化合物：

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：(A)治療有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒

-4-基；吡

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、及

；及

(f)

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基；

R^d係H或鹵基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IA)之化合物、以及式(IA)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)之化合物的醫藥上可接受之前藥、式(IA)之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IB)之化合物、以及式(IB)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IB)之化合物的醫藥上可接受之前藥、式(IB)之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(IC)之化合物、以及式(IC)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IC)之化合物的醫藥上可接受之前藥、式(IB)之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種式(ID)之化合物、以及式(ID)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(ID)之化合物的醫藥上可接受之前藥、式(ID)之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種表1(以及表2)中之化合物、以及表1(以及表2)之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物、表1之化合物的醫藥上可接受之前藥、表1(以及表2)之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物。亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的醫藥上可接受之前藥、及式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的醫藥上活性代謝物。

亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的同位素變異體，諸如式(I)之氘化化合物亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物之同位素變異體的醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、或溶劑合物。亦在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物之同位素變異體的醫藥上可接受之前藥、及式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物之同位素變異體的醫藥上活性代謝物。

本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有由MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，其包含向需要該治療的對象投予治療有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒

-4-基；吡

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、及

；及

(f)

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C₁-₄鹵烷基；

R^d係H或鹵基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物，給需要其的對象。

本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有由MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，其包含向需要該治療的對象投予治療有效量的至少一種選自式(I)(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID))之化合物的化合物、式(I)之化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物、式(I)之化合物的同位素變異體、及所有前述者的醫藥上可接受之鹽。

本發明之實施例係式(II)之化合物，

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

R^m係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

OC_1-4烷基；及R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁵係

本發明之一額外實施例係式(II)之化合物，其中R⁶係

本發明之一進一步實施例係如下表3中所示之化合物。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：

(A)治療有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物，

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

、及

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

OC_1-4烷基；及R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及式(II)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種表3中之化合物、以及表3之化合物的醫藥上可接受之鹽、表3之化合物的醫藥上可接受之N-氧化物、或溶劑合物、表3之化合物的醫藥上可接受之前藥、表3之醫藥上活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有由MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，其包含向需要此種治療的對象投予治療有效量的至少一種選自式(II)之化合物的化合物：

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

R^p係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物，給需要其的對象。

可用於本發明之方法的例示性化合物現在將藉由參照以下其一般製備之說明性合成方案及隨後的具體實予以描述。熟習此項技術者將認可到，為獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始物質，使得通過反應方案(在有或沒有適當保護之情況下)將會攜帶最終所欲之取代基，以產出所欲之產物。替代地，在最終所欲之取代基的位置上可能有必要或需要採用適合基團，其可在整個反應方案中攜帶且於適當時再經所欲之取代基置換。除非另有指明，各種變數係如以上參照式(I)所定義者。反應可在溶劑之熔點與迴流溫度之間進行，且較佳的是在0℃與溶劑之迴流溫度之間進行。反應可採用習知加熱或微波加熱來加熱。反應亦可以在溶劑之正常迴流溫度以上在密封加壓容器中進行。

本文中使用的縮寫及頭字語包括下列：

製備實例

可用於本發明之方法的例示性化合物現在將藉由參照以下其一般製備法之說明性合成方案及隨後的具體實例予以描述。

根據方案1，將式(III)之可選地經取代之芳基鹵化物化合物(其中R^a係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基)用諸如式(IV)之含有2個或3個氮成員之5員雜芳基的含氮親核劑(其中R^a係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基)予以Ullman型經銅媒介之(Ullmann-type copper-mediated)置換；在銅催化劑(諸如銅粉末、銅(I)碘化物、及類似者)；無機鹼(諸如碳酸銫、碳酸鉀、K₃PO₄、及類似者)；輔助雙牙胺配位基(auxiliary bidentate amine ligand)(諸如反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺)之存在下；於惰性高沸點溶劑(諸如硝基苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯啶酮(N-methylpyrrolidone.NMP)、N,N-二甲基1醯胺(N,N-dimethylformamide,DMF)、及類似者)中，在100至200℃的溫度範圍內；採用習知加熱或微波加熱；提供式(XVIII)之化合物，其中X係CH。舉例而言，將3-碘苯甲酸與3-(三氟甲基)吡唑、鹼(諸如碳酸銫)、銅催化劑(諸如CuI)、配位基(諸如反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺)、於適合的溶劑中(諸如DMF)、在100至140℃的溫度範圍內、在微波幅照下反應，以提供3-[3-三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

根據方案2，將式(V)之芳基肼(其中Ar係苯基及可選地經取代之苯基)；與乙基2-胺基-2-硫酮基乙酸酯；在乙酸及甲苯之混合物中縮合；提供式(VI)之胺基中間體化合物。隨後將式(VI)之胺基中間體化合物與三光氣(triphosgene)進行環化以產出式(VII)之乙基5-側氧基-1-芳基-1H-1,2,4-三唑3-羧酸酯。式(VIII)之芳基醚藉由將式(VII)之1,2,4-三唑酮用烷基氧鎓鹽(諸如四氟硼酸三甲基氧鎓或四氟硼酸三乙基氧鎓)；於適合的溶劑(諸如二氯甲烷 (dichloromethane,DCM)、及類似者)中、在0℃至室溫的溫度範圍下處理來合成。將式(VIII)之酯化合物使用鹼(諸如水性鋰(aqueous lithium)或氫氧化鈉)於極性溶劑(諸如四氫呋喃(tetrahydrofuran,THF)、二

烷、甲醇(methanol,MeOH)、乙醇(ethanol,EtOH)、或其混合物)中皂化，提供式(IX)之酸性化合物。

根據方案3，式(Xa)及式(Xb)之三唑係在疊氮甲基苯與4,4,4-三氟-2-丁炔酸酯之間的[3+2]環化加成反應中；於適合的溶劑(諸如甲苯、及類似者)中；在約115℃之溫度下；進行16至24小時來製備；以提供異構三唑化合物之混合物。式(Xa)及式(Xb)之化合物中酯部分的水解係採用前述條件來達成。去羧基(Decarboxylation)係採用碳酸銀；於適合的溶劑中(諸如二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide,DMSO)、及類似者)；在乙酸之存在下；在l20℃之溫度下；進行18小時來達成；以提供式(XIa)及式(XIb)之化合物，其中PG係苄基。式(XIa)及式(XIb)之化合物的苄基保護基團之裂解係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的程序並採用既定的方法來達成，諸如於T.W.Greene and P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis，」3 ed.,John Wiley & Sons,1999中所述者。舉例而言，當PG係苄基時，去保護係採用Selcat-Q-6 10%鈀碳(Pd/C)、及類似者；在1atm的H₂下；於適合的溶劑(諸如1,4-二

烷、EtOH、MeOH、乙酸乙酯(ethyl Acetate,EtOAc)、或其混合物，較佳的是1,4-二

烷) 中；在有或沒有HCl存在之情況下、進行24至78小時來達成，以提供4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑及5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑。

根據方案4，將式(XII)之化合物(其中R^b係H)在金屬媒介之交叉偶合反應(cross coupling reaction)中；與經適當地取代之環烷基硼酸、環烷基硼酸酯、及類似者；銅催化劑諸如Cu(OAc)₂、配位基(諸如2,2'-聯吡啶、及類似者)；鹼(諸如K₂CO₃、Cs₂CO₃、雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide,LHMDS)、三級丁醇鈉(sodium tert-butoxide,NaOtBu)、K₃PO₄、及類似者)；於適合的溶劑(諸如甲苯、THF、DMF、二

烷、1,2-二氯甲烷、或其混合物)中反應；提供異構化合物乙基1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯及乙基1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯之混合物。乙基1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯及乙基1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯之水解係採用前述方法，提供1-環丙基-5-甲基1-1H-吡唑-4-羧酸及1-環丙基-3-甲基1-1H-吡唑-4-羧酸。

式(XII)之化合物(其中R^b係CH₃)係使用親電子性氟來源(electrophilic fluorine source)(諸如N-氟苯磺醯亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide, NFSI)、鹼(諸如二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide.LDA)；於適合的溶劑中(諸如THF、及類似者)；在-78℃至室溫的溫度範圍下；進行18至24小時來氟化；以提供乙基3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯。隨後將乙基3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯用HCl酸水解、在約110℃之溫度下、進行3小時、提供3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

根據方案5，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件使式(XIV)之化合物經歷經鈀催化之氰化。舉例而言，將式(XIV)之化合物與鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0)、及類似者)；作為親核劑之氰化鋅；於適合的溶劑中(N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、及類似者)；在約80℃之溫度下；反應18至24小時；以提供氰基化合物。該硝基基團之還原係採用鐵於乙酸中來達成，以提供式(XV)之化合物。採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件使式(XV)之芳基胺化合物經歷二步驟之重氮化(diazotization)-碘化(iodination)反應。舉例而言，芳基胺之重氮化係使用在亞硝酸鈉存在下之鹽酸或硫酸來達成；隨後與KI的碘化反應提供碘基化合物(iodo compound)。將碘基中間體在Ullman型經銅媒介之置換反應中與式(XIX)之含有2個或3個氮成員之市售可得或易於合成得到的5員雜芳基環進行反應，以提供式(XVI)之化合物。將式(XVI)之腈化合物用鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、及類似者)；在適當溶劑(諸如1,4-二

烷及水)中水解；以提供式(XVIII)之化合物，其中X係CH或N(其中僅一個X可為N)；HET¹係含有2個或3個氮成員之5員雜芳基，且R^a係H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基。

在一替代方法中，式(XVIII)之化合物(其中X係CH或N(其中僅一個X可為N))；係自式(XV)之化合物以二步驟來製備。將式(XV)之化合物與二甲醯肼(diformylhydrazine)；在作為路易士酸之三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)；鹼諸如三乙胺之存在下；於適合的溶劑諸如吡啶中；在約100℃之溫度下；反應約16小時；提供1,2,4-三唑-4-基中間體化合物。式(XVII)之腈化合物的鹼水解係用氫氧化物鹼(諸如NaOH或KOH)、於適合的溶劑(諸如1,4-二

烷及水)中達成，以提供式(XVIII)之化合物，其中X係CH或N(其中僅一個X可為N)，且HET¹係1,2,4-三唑-4-基。

根據方案6，式(XVIII)之化合物(其中X係CH，HET¹係1,2,4-三唑-4-基)係自式(XX)之化合物(其中R^a係鹵基或C_1-4烷基)以二步驟來製備。在第一步驟中，將式(XX)之化合物(其中R^a係鹵基或C_1-4烷基)與二甲醯肼、在作為路易士酸之三甲基氯矽烷、三乙胺之存在下、於適合的溶劑諸如吡啶中、在約100℃之溫度下反應約16小時，以提供1,2,4-三唑-4-基中間體；在第二步驟中，皂化係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件，或如前述之條件來達成。

以類似的方式，可使用甲基4-胺基吡啶-2-羧酸酯及甲基5-胺基菸鹼酸酯替代式(XX)之化合物，以提供(XVIII)之化合物，其中只有一個X係N。

根據方案7，將市售可得或易於合成得到的4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶在經銅催化之氰化中使用CuCN(該CuCN可具有銅催化劑及氰化劑之功能)；在有或沒有添加CuI之情況下；於適合的溶劑中(諸如DMSO、及類似者)；在約120℃之溫度下；反應20至48小時；以提供1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈。根據前述程序來達成將該腈水解成對應的酸。以類似的方式，將5-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶轉換成(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(λ¹-氧烷基)甲酮。

根據方案8，將1-胺基吡啶-1-鎓(1-aminopyridin-1-ium)在1,3-偶極加成反應中與式(XXII)之化合物(其中R^a係H、C_1-4烷基、或C_1-4鹵烷基)；在鹼(諸如TEA、及類似者)；2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone,DDQ)之存在下；於適合的溶劑中(諸如DMF、及類似者)；在0℃至室溫的溫度範圍下；反應16至24小時；提供式(XXIII)之化合物。根據前述程序來達成將該酯水解成對應的酸。

根據方案9，式(XXVIa、XXVIb、及XXVIc)之化合物係在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下、藉由市售可得或易於合成得到的式(XXVIa、XXVIb、及XXVIc)之經取代之吡啶胺、嗒

胺、及吡

胺(其中R^a係如請求項1所定義者)、使用乙基2-氯-3-側氧基丁酸酯於適合的溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷(2-dimethoxy ethane,DME)、及類似者)中縮合來製備；在90℃之溫度，縮合約2至16小時來製備。將該等酯(XXVIa、XXVIb、及XXVIc)皂化成對應的酸係採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件來達成。舉例而言，使用適合的鹼(諸如三甲基矽醇鉀(potassium trimethylsilanolate,TMSOK)、NaOH、LiOH、及類似者)、於適合的溶劑(諸如水/THF/MeOH)中、在約60℃之溫度下、進行約24小時，以提供式(XXVIIa、XXVIIb、及XXVIIc)之化合物，其中M係鉀、Na、或Li，較佳的是鉀。

根據方案10，2-甲基喹

啉-6-羧酸(其中R^b係H)係藉由市售可得或易於合成得到的2-胺基-4-胺基苯甲酸與1,2-二側氧烷烴(1,2-dioxoalkane)(諸如2-側氧基丙醛、及類似者)；於適合的溶劑(諸如EtOH及類似者)中、在80℃之溫度下、縮合約16至24小時來製備，以提供2-甲基喹

啉-6-羧酸。

以類似的方式，將甲基3,4-二胺基苯甲酸酯(其中R^b係CH₃)與草酸二乙酯、於適合的溶劑(諸如EtOH及類似者)中；在約140℃之溫度下；縮合約16小時；提供甲基2,3-二羥基喹

啉-6-羧酸酯。隨後用純質的氯化試劑(諸如亞硫醯氯、及類似者)，或用氯化試劑於適合的溶劑(諸如甲苯、及類似者)中、接著為催化量的DMF；在迴流溫度下進行氯化；提供甲基2,3-二氯喹

啉-6-羧酸酯。甲基2,3-二氯喹

啉-6-羧酸酯的經鈀催化之還原性氘化係使用市售可得的氘化試劑諸如硼氘化鈉；在鈀催化劑(諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(PdCl₂(dppf))及類似者)；鹼(諸如N¹,N¹,N²,N²-四甲基乙烷-1,2-二胺(N¹,N¹,N²,N²-tetramethylethane-1,2-diamine,TMEDA)、及類似者)之存在下；於適合的溶劑中(諸如THF、及類似者)；在室溫下；進行1至3小時；提供甲基喹

啉-6-羧酸酯-2,3-d₂。將該等酯皂化成對應的酸係採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件來達成，舉例而言，使用適合的鹼(諸如NaOH、LiOH、KOH、及類似者，較佳的是Li)；於適合的溶劑(諸如水 /THF/MeOH)中、在室溫下、進行約1小時，提供喹

啉-6-羧酸-2,3-d₂(其中M係Li)。視皂化中所使用之鹼而定來單離鉀鹽、鈉鹽、及鋰鹽。

根據方案11，將4-胺基-3-溴苯甲酸與過量的甘油在所屬技術領域中具有通常知識者已知之斯克勞普(Skraup)條件(R.H.F.Manske and M.Kulka，「The Skraup Synthesis of Quinolines」；Org.Reaction,vol.7,p.59-98,1953)下處理，提供6-羧基-8-溴喹啉。舉例而言，在硫酸亞鐵之存在下，將4-胺基-3-溴苯甲酸與硫酸、甘油、氧化劑(諸如硝基苯)在140℃下加熱反應，以提供6-羧基-8-溴喹啉。

根據方案12，6,6-二甲基嗎福林-3-羧酸係自4-(三級丁基)3-甲基6,6-二甲基嗎福林-3,4-二羧酸酯以二步驟來製備。在第一步驟中，BOC基團之去保護係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的程序並採用既定的方法來達成，諸如於T.W.Greene and P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis，」3 ed.,John Wiley & Sons,1999中所述者。舉例而言，在酸性條件(諸如三氟乙酸(TFA)/CH₂Cl₂、HCl/二

烷、及類似者)下，在室溫下去保護2小時。隨後用適合的的鹼(諸如NaOH及類似者)，於溶劑(諸如MeOH/水中)進行原位水解，提供6,6-二甲基嗎福林-3-羧酸。6,6-二甲基嗎福林-3-羧酸之重氮化係採用亞硝酸鈉；於水中；在酸性條件(諸如conc.HCl)下；在0℃至室溫的溫度範圍內；進行16小時來達成。將所得之亞硝基酸(nitroso acid)用三氟乙酸酐(trifluoroacetic anhydride,TFAA)於適合的溶劑(諸如乙腈(acetonitrile,ACN)及類似者)中；在室溫下；進行處理2小時；以提供6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-[1,2,3]

二唑并[4,3-c][1,4]

-8-鎓-3-醇鹽(Reference：Org.Process Res.Dev.,2006,10(4),pp 712-716)。將6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-[1,2,3]

二唑并[4,3-c][1,4]

-8-鎓-3-醇鹽與式(XLV)之炔酸酯(alkynoate)(其中Rⁱ係C_1-4烷基)；於適合的溶劑(諸如二甲苯、及類似者)中；在約140℃之溫度下；經歷[3+2]環化加成反應2小時。隨後採用前述條件來達成將所得之兩個位向異構酯(regioisomeric ester)皂化成對應的酸。舉例而言，採用適合的鹼(諸如NaOH、LiOH、KOH、及類似者)；於適合的溶劑(諸如THF、MeOH、或其混合物)中；在約60℃之溫度下；進行約24小時；以提供式(XLIIIa)及式(XLIIIb)之化合物，其中M係K、Na、或Li。

根據方案13，(1S,8S)-(+)-反式-8-[(R)-苯基乙基胺基)環辛-4-烯醇及(1R,8R)-(-)-反式-8-[(R)-苯基乙基胺基)環辛-4-烯醇係根據於「Synthesis and Pharmacological Characterization of Nicotinic Acetylcholine Receptor Properties of (+)-and(-)-Pyrido-[3,4-b]homotropanes」，Journal of Medicinal Chemistry,49(11),3244-3250；2006中所述之方法製備。

將(1S,8S,Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環辛-4-烯-1-醇以二步驟轉換成(1S,2S,5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇。在第一步驟中，將(1S,8S,Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環辛-4-烯-1-醇與氯化汞(II)、於適合的溶劑(諸如二乙基醚、四氫呋喃、二

烷、水、或其混合物)中、在室溫下反應12至24小時，在該烯基部分處提供汞氯化物錯合物(mercurial chloride complex)。在第二步驟中，藉由與3M氫氧化鈉，及還原劑諸如硼氫化鈉，在約0℃之溫度下反應來完成將前述汞氯化物錯合物還原，以提供環化的(1S,2S,5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇產物。

將該掌性(R)-甲基苄基去保護係採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的程序並採用既定的方法進行，諸如於T.W.Greene and P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis，」3 ed.,John Wiley & Sons,1999中所述者。舉例而言，在催化劑(諸如Pd/C及類似者)之存在下採用H₂、於適合的溶劑(諸如MeOH及類似者)中進行，以提供(1S,2S,5R)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇。

(1S,2S,5R)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇之胺部分係用胺甲酸酯保護基(諸如三級丁基氧羰基(tert-butyloxycarbonyl,BOC))進行保護。舉例而言，將(1S,2S,5R)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇與BOC酐在室溫下反應約4至7小時，提供式(XXVIII)之化合物，其中PG係BOC。

將式(XXVIII)之化合物在氧化條件(諸如Swern(Moffott-Swern)氧化)下轉換成式(XXIX)之化合物。舉例而言，將式(XXVIII)之化合物用DMSO、草醯氯、三乙胺、於適合的溶劑(諸如DCM及類似者)中進行處理，以提供式(XXIX)之化合物。在較佳的方法中，該反應首先在-78℃下運行，然後再溫熱至室溫並攪拌整夜。

將式(XXIX)之化合物藉由用強鹼(諸如雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(LiHMDS/LHMDS)及類似者)、於適合的溶劑(諸如THF、及類似者)中、在約-78℃之溫度下進行處理約30分鐘來轉換成式(XXX)之化合物。將所得之烯醇鋰(lithium enolate)藉由氰甲酸甲酯或氰甲酸乙酯，在約-78℃之溫度下，捕捉1至3小時，以提供式(XXX)之β-酮基酯化合物，其中PG係BOC其R^b係C_1-4烷基。

根據方案14，將式(XXX)之酮基酯化合物與市售可得或易於合成得到的式R^4aNHNH₂之肼，於惰性溶劑(諸如，甲苯、及類似者)中，在約100℃之溫度下進行反應，以提供式(XXXI)之吡唑哢(pyrazolone)化合物，其中R^4a係C_1-4烷基或C_3-6環烷基。

式(XXXI)之吡唑哢化合物的衍生物(具有基於磺酸根(sulfonate-based)之脫離基(諸如三氟甲磺酸基(三氟甲磺酸根(triflate))))係藉由將式(XXXI)之吡唑哢化合物與三氟甲磺酸化劑(諸如三氟甲磺酸酐(Tf₂O))、鹼(諸如三乙胺(TEA)、吡啶、及類似者)、於適合的溶劑(諸如DCM及類似者)中進行反應來達成。為更好的選擇性，使用較溫和的三氟甲磺酸化劑(諸如N-苯基雙(三氟甲磺酸亞胺)(trifluoromethanesulfonimide,Tf₂NPh)、鹼(諸如TEA、DIEA、及類似者)、於適合的溶劑(諸如DMF、及類似者)中進行，以提供(XXXII)之化合物。

外消旋-(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑係根據類似於上述者之方法來製備。

根據方案15，將式(XXXII)之化合物在金屬介導之交叉偶合反應中反應以提供(XXXIII)之化合物，其中R^4a係H或C_1-4烷基，PG係BOC，且R³係可選地經獨立地選自由下列所組成之群組的一個、或二個、或三個成員取代之苯基：鹵基、或C_1-4鹵烷基；或經CF₃取代之噻吩。舉例而言，將式(XXXII)之化合物(其中R^4a係H或C_1-4烷基，及PG)；與經適當取代之市售可得或易於合成得到的烷基、環烷基、芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯、及類似者，在鈀催化劑(諸如[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl₂(dtbpf))、四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh₃)₄)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl₂(dppf))、雙(三苯基膦基)二氯化鈀(II)(Pd(PPh₃)₂Cl₂)、及類似者)、鹼(諸如K₃PO₄、aq.Na₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)之存在下，於適合的溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷、DMF、水、或其混合物)中、在60至180℃的溫度範圍內、採用微波加熱或習知加熱、反應約30分鐘至16小時，以提供是(XXXIII)之化合物

在一替代方法中，將三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯在金屬介導之偶合反應中與市售可得或易於合成得到的式R³-B(OH)₂之芳基硼酸、芳基硼酸酯或雜芳基硼酸、雜芳基硼酸酯(其中R³係可選地經一個、或二個、或三個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4 烷基)；或1-甲基-1H-吲哚-2-基；採用催化劑(諸如氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II)(XPhos Pd G2)、及類似者)；鹼(諸如K₃PO₄、aq.Na₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)，於適合的溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷、二甲基甲醯胺(DMF)、水、或其混合物)中，在60至180℃的溫度範圍內，採用微波加熱或習知加熱，反應30分鐘至16小時，以提供式(XXXIII)之化合物。

式(XXXIII)之化合物上的BOC保護基團之裂解係根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的程序並採用既定的方法來達成，諸如於T.W.Greene and P.G.M.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis，」3 ed.,John Wiley & Sons,1999中所述者。舉例而言，在酸性條件下(諸如TFA/CH₂Cl₂、HCl/二

烷、及類似者)進行，提了式(XXXIV)之化合物。

式(IB)之化合物係藉由所屬技術領域中具有通常知識者眾所週知之習知醯胺鍵形成技術(諸如偶合反應(諸如HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)、BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽)、或將酸轉成醯氯之轉換)來製備。舉例而言，將式(XXXIV)之化合物(其中R^4a係H或C_1-4烷基。且R³係如請求項1中所述者)；與市售可得或易於合成得到的酸(其中該酸係用適當的活化劑(例如，碳二亞胺諸如N,N'-二環己基碳二亞胺(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,EDC、EDAC、或EDCI))可選地在下列之存在下進行活化：羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazole,HOBt)及/或催化劑諸如4-二甲基胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)；鹵基三胺基鏻鹽諸如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或三吡咯啶基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBroP^®)；適合的吡啶鎓鹽諸如2-氯-1-甲基氯化吡啶鎓；或另一種適合的偶合劑諸如N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P^®)、及類似者。偶合反應係在適合的溶劑(諸如DCM、THF、DMF、及類似者)中，可選地在三級胺(諸如N-甲基嗎福林、N-二異丙基乙胺(N-ethyldiisopropylamine,DIEA,DIPEA)、或三乙胺(TEA)之存在下，在約0℃至室溫的溫度範圍內進行，以提供式(IB)之化合物。

將式(IB)之化合物(以及式(I)之化合物)(其中R²係經反應性官能基團諸如羥基取代之雜芳基)用適合的鹵化烷基(諸如1-碘乙烷、氟-2-碘乙烷、及類似者)進行烷基化。舉例而言，將式(IB)(以及式(I)之化合物)(其中R²係4-羥基喹啉)與氟-2-碘乙烷；適合的鹼(諸如Cs₂CO₃、K₂CO₃、及類似者)；於適合的溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中進行反應，以提供式(IA)之化合物(以及式(I)之化合物，其中R²係4-(2-氟乙氧基)喹啉)。

式(IB)之化合物(以及式(I)之化合物)(其中R²係喹啉)係採用間氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid,m-CPBA)、於適合的溶劑(諸如DCM、氯仿、及類似者)中、在0℃至室溫的溫度範圍內、進行30分鐘至1小時，而氧化成式(IB)(以及式(I)之化合物)之N-氧化物化合物。

式(IB)之化合物(以及式(I)之化合物)(其中R²係經溴取代之喹啉)係採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件進行氚化。舉例而言，將(4-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮與Pd/C、於適合的溶劑(諸如MeOH、及類似者)中，在1atm的氚氣體之存在下進行反應，以提供((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基-4-t)甲酮。

式(IB)之化合物(以及式(I)之化合物)(其中R²係經反應性官能基團(諸如Br)取代之雜芳基)係在催化氫化去鹵之反應條件(在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下，諸如Pd/C及氫氣)下來反應。

根據方案15，式(I)之化合物係自式(XXXV)之化合物以三步驟來製備。在第一步驟中，BOC保護基團之去保護如前所述，接著為醯胺鍵偶合、隨後為如前述之Suzuki偶合，提供式(I)之化合物。

根據方案16，式(XXXVIII)之化合物係以如JOC 2002,67,3479-3486中所述之方式製備，其中PG係BOC。將式(XXXVIII)之酮基酯化合物與市售可得或易於合成得到的甲肼、於惰性溶劑(諸如甲苯、及類似者)中、在約100℃之溫度下進行反應，以提供式(XXXIX)之化合物，其中PG係Boc。

式((XXIX)之化合物的衍生物(具有基於磺酸根之脫離基諸如三氟甲磺酸基(三氟甲磺酸根))係藉由將式(XXIX)之化合物與三氟甲磺酸化劑(諸如三氟甲磺酸酐(Tf₂O))、鹼(諸如三乙胺(TEA)、吡啶、及類似者)、於適合的溶劑(諸如DCM及類似者)中進行反應來達成。為更好的選擇性，使用較溫和的三氟甲磺酸化劑(諸如N-苯基雙(三氟甲磺酸亞胺)(Tf₂NPh)、鹼(諸如TEA、DIEA、及類似者)、於適合的溶劑(諸如DMF、及類似者)中進行，以提供式(XLa)及(XLb)之化合物，其中PG係BOC。藉由將(XLa)及(XLb)予以掌性SFC純化來單離單一鏡像異構物。

根據方案17，將式(XLa)之單一鏡像異構物化合物(以及XLb，或外消旋混合物)在偶合反應中與經適合地取代之市售可得或易於合成得到的烷基、環烷基、芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯、及類似者，在鈀催化劑之存在下、在前述Suzuki偶合條件下反應，以提供式(XLI)之化合物。保護基之去保護係根據前述方法來達成。隨後將式(XLII)之化合物與經適當地取代之市售可得或易於合成得到的酸予以醯胺偶合，提供式(II)之化合物。

式(I)之化合物(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、或式(II)之化合物)可使用所屬技術領域具有通常知識者已知之方法轉換成其對應的鹽。舉例而言，將式(I)之胺用三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(諸如Et₂O、CH₂Cl₂、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中進行處理，以提供對應的鹽形式。替代地，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸鹽或甲酸鹽。式(I)之化合物(以及式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、或式(II)之化合物)的醫藥上可接受之鹽的結晶形式可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑之混合物及極性溶劑之水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑之混合物)的再結晶而呈結晶形式來獲得。

當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，彼等可因此以鏡像異構物存在。當化合物具有兩個或更多個掌性中心時，彼等可額外地以非鏡像異構物存在。應當理解的是，所有此類異構物及其混合物係涵蓋在本揭露之範疇內。

根據上述方案製備之化合物可藉由形式指定合成(form-specific synthesis)、或藉由拆分(resolution)而呈單一形式(諸如單一鏡像異構物)來獲得。替代地，根據以上方案製備之化合物可呈各種形式之混合物來獲得，諸如外消旋(1：1)混合物或非外消旋(非1：1)混合物。在獲得鏡像異構物之外消旋混合物及非外消旋混合物時，則單一鏡像異構物可使用所屬技術領域具有通常知識者已知之習知方法來單離，諸如掌性層析法、再結晶、形成非鏡像異構物鹽(diastereomeric salt formation)、衍生成非鏡像異構加成物(derivatization into diastereomeric adduct)、生物轉化法、或酶轉化法。在獲得位向異構或非鏡像異構混合物時，如果適用，可使用習知方法諸如層析法或結晶法來分離單一異構物。

提供下列的具體實例以進一步說明本發明及各種優選的實施例。

實例

除非另有指示，否則依循下列實驗及分析規程，以獲得以下實例中所述之化合物及對應的分析數據。

除非另有指明，否則反應混合物係在氮氣氛及室溫(rt)下磁性攪拌。在「乾燥(dried)」溶液時，彼等通常係以諸如Na₂SO₄或MgSO₄之乾燥劑乾燥。在「濃縮」混合物、溶液、及萃取物時，彼等一般係在旋轉蒸發器上在減壓下濃縮。在微波幅照條件下之反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover設備中進行。

正相矽膠層析法(FCC)係在使用預填充匣之矽膠(SiO₂)上進行。

製備級逆相高效液相層析法(reverse-phase high performance liquid chromatography,RP HPLC)係在以下任一方法上進行：

方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM、30×100或50×150mm)或XBridge C18 OBD管柱(5μM、30×100或50×150mm)，而移動相為保持5% ACN於20mM NH₄OH中2分鐘，然後梯度為經15分鐘的5至99% ACN，然後保持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min。

或

方法B：Shimadzu LC-8A Series HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，移動相為保持5% ACN於H₂O(二者皆具有0.05% TFA)中1分鐘，然後梯度為經6分鐘的5至99% ACN，然後保持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min。

或

方法C：Shimadzu LC-8A Series HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，移動相為保持5% ACN於H₂O(二者皆具有0.05% TFA)中1分鐘，然後梯度為經14分鐘的5至99% ACN，然後保持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。

或

方法D：Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，移動相為經10分鐘的5至99% ACN於20mM NH₄OH中，然後保持99% ACN 2分鐘，流速為80mL/min。

方法E：Agilent HPLC，其具有Gemini-NX C18管柱(5μM,30×100mm)且移動相為經16分鐘的0至90% ACN於10mM(NH₄)HCO₃中，且流速為30mL/min。製備級超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備級SFC系統(來自Berger儀器之APS 1010系統)上或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行。分離係在100至150bar且流速範圍為40至60mL/min下進行。管柱經加熱至35至40℃。

質譜(Mass spectra,MS)係在Agilent系列1100MSD上使用正離子模式(positive mode)的電灑離子化法(ESI)獲得，除非另有指示。計算(calculated,calcd.)質量與實際質量相符。

核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係在Bruker之DRX型光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。應理解的是，對於包含可交換質子之化合物，該質子於NMR光譜中可能或可能不被看見，視用以運行NMR光譜所選擇之溶劑及溶液中化合物之濃度而定。

使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)or OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)來產生化學名稱。

指定為R*或S*之化合物係未判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。

中間體1：外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑；

步驟A：外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。向外消旋-9-(三級丁基)3-乙基(1S,5R)-2-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(2.5g,8.4mmol)於甲苯(30.0mL)中之溶液添加甲肼(0.66mL,12.6mmol)並將所得之混合物在110℃下加熱3h。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮溶劑並將粗殘餘物純化(FCC,SiO₂；0-10% MeOH/DCM)，以給出呈油狀物之標題化合物(2.3g，產率91%)。MS(ESI)：C₁₅H₂₃N₃O₃之計算質量為293.1；m/z測得為294.1[M+H]⁺。

步驟B：外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。向外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(2.0g,6.8mmol)於二氯甲烷(DCM)(30.0mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(DIEA/DIPEA/Hünigs Base)(1.3mL,7.5mmol)，接著添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.7g,7.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，在真空中濃縮溶劑且將粗殘餘物純化(FCC,SiO₂；0至20% EtOAc/己烷，@波長220)，以提供呈油狀物之標題化合物(2.5g，產率86%)。MS(ESI)：C₁₆H₂₂F₃N₃O₅S之計算質量為425.1；m/z測得為369.9[M+2H-三級丁基]⁺。

步驟C：外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。將外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(750mg,1.8mmol)、苯基硼酸(645mg,5.3mmol)、磷酸鉀(1.1g,5.3mmol)、及1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)(dppf)(60mg,0.1mmol)於二

烷(6.0mL)中之溶液用氮氣進行除氣10分鐘。立刻添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl₂(dppf))(195mg,0.3mmol)並將所得之混合物再用氮氣除氣10分鐘。將反應混合物在微波反應器中在140℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，將粗混合物用鹽水稀釋並用DCM(x3)萃取。將合併之有機萃取物以Na₂SO₄乾燥、在真空中濃縮並純化(FCC,SiO₂；0-50% EtOAc/己烷)，以提供呈白色固體之產物(605mg，產率97%)。MS(ESI)：C₂₁H₂₇N₃O₂之計算質量為353.2；m/z測得為354.1[M+H]⁺。

步驟D：外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。向外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯於二氯甲烷(DCM)(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(2.0mL)並將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在真空中濃縮以獲得呈白色固體之標題化合物(475mg，產率95%)。MS(ESI)：C₁₃H₁₅N₃之計算質量為253.1；m/z測得為254.1[M+H]⁺。

中間體2：三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。

方法A：

步驟A：(4Z)-9-氧雜雙環[6.1.0]壬-4-烯。向1,5-環辛二烯(125g,116mmol)於四氫呋喃(175mL)中之溶液逐滴添加3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(55%,300g,956mmol)於氯仿(1.75L)中之溶液、並將反應在室溫下攪拌42小時、將反應混合物用20%亞硫酸氫鈉(4×1L)、飽和碳酸氫鈉(4×1L)、及鹽水(2×1L)洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將混合物在真空(bp=40℃，2mm Hg)下蒸餾，以給出呈無色液體之標題化合物(74.2g，產率51%)。MS(ESI)：C₈H₁₂O之計算質量為124.1；m/z測得為123.0[M-H]^-。

步驟B：(1S,8S,Z)-8-(((R)-1-苯基乙基)胺基)環辛-4-烯-1-醇。向三氟甲磺酸鐿(III)水合物(12.5g,20.2mmol)於經蒸餾之四氫呋喃(200mL)中之溶液添加於經蒸餾之四氫呋喃(300mL)中之(R)-(+)-α-甲基苄基胺(77mL,604mmol,0.95g/mL)及1,2-環氧基-5-環辛烯(50g,403mmol)。將反應混合物在密封管中在100℃下攪拌48小時、倒入水(500mL)、且將揮發物蒸發。將水層用二氯甲烷(3×500mL)萃取且將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(120g，粗製)。將反應以99g的規模(798mmol)重複進行。將來自兩個反應的粗產物合併並以兩批次轉化成鹽酸鹽。向20g的粗產物添加氯化氫(3.88M於二乙基醚中，82mL，318mmol)。收集沉澱物並將該第一批單離(3.34g,11.8mmol,14%)，為呈白色結晶之固體。向於乙酸乙酯(560mL)中之剩餘粗產物(280g,114mmol)添加氯化氫(3.88M於二乙基醚中，560mL，2173mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘並收集沉澱物。將固體懸浮在經水飽和之乙酸乙酯(5.6L)中並在50℃下攪拌30min。在冷卻至室溫之後，收集沉澱物並將該第二批單離(78g，277mmol，產率24%)，為呈白色結晶之固體。MS(ESI)：C₁₆H₂₃NO之計算質量為245.2；m/z測得為，m/z=246.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.46-7.18(m,6H),4.33-4.09(m,2H),3.88(br.s.,4H),3.42(s,1H),3.02-2.82(m,1H),2.05-1.85(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.50(d,J=6.8Hz,2H),1.38-1.27(m,2H)

步驟C：(1S,2S,5R)-9-((R)-1-苯基乙基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-2-醇。向氯化汞(II)(104g,383mmol)於四氫呋喃(750mL)及水(320mL)中之溶液添加(1S,8S,Z)-8-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]環辛-4-烯-1-醇(98.0g,348mmol)於四氫呋喃(350mL)及氫氧化鈉(3M,116mL,348mmol)之溶液並將反應在室溫下攪拌1天。，向反應混合物在0℃下添加氫氧化鈉(3M,280mL,840mmol)及硼氫化鈉(13.0g,344mmol)於氫氧化鈉(3M,70mL,210mmol)中之溶液並將反應在室溫下攪拌1天，以給出標題化合物(98g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：58%,t _R=2.019min,m/z=246.1[M+H]⁺。

步驟D：三級丁基(1S,2S,5R)-2-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯。將(1R,2S,5R)-9-[(1R)-1-苯基乙基]-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-4-醇(98.0g，粗製)及10%鈀碳(42.5g)於甲醇(2.5L)中之混合物在氫氣下在室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加二-三級丁基二碳酸酯(175g,802mmol)及三乙胺(56mL,402mmol)並將反應在室溫下攪拌18小時，將反應混合物過濾通過Celite^®墊；並用甲醇(2×500mL)洗滌Celite^®。將合併之濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用乙酸乙酯洗提來純化。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析法用庚烷：乙酸乙酯(100：0→3：1)洗提來純化，以給出第一批呈黃色油狀物之標題化合物(43.4g，180mmol，產率44%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 4.94-4.87(m,1H),4.08-3.87(m,2H),3.66-3.53(m,1H),1.96-1.31(m,10H),1.39(s,9H)。

步驟E：三級丁基(1R,5R)-2-側氧基9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯。在-78℃下向草醯氯(12.9mL,152mmol)於二氯甲烷(560mL)中之溶液逐滴添加二甲基亞碸(21.5mL,303mmol)。在-78℃下向反應混合物添加三級丁基(1R,2S,5R)-2-羥基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(24.5g,102mmol)於二氯甲烷(140mL)之溶液並將反應在-78℃下攪拌30分鐘。添加三乙胺(TEA)(85mL,61mmol)且使反應溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物用水(3×300mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用庚烷：乙酸乙酯(4：1)洗提來純化，以提供呈白色結晶固體之標題化合物(19.5g，82mmol，產率80%)。

+116.0°(c 0.110,MeOH)。MS(ESI)：C₁₃H₂₁NO₃之計算質量為239.2；m/z測得為262.1[M+Na]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 4.49-4.35(m,1H),4.34-4.23(m,1H),2.43-2.24(m,3H),1.83-1.74(m,1H),1.71-1.56(m,2H),1.57-1.33(m,4H),1.43,1.39(s,9H)。

步驟F：9-(三級丁基)3-乙基(1S,5R)-2-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯。在-78℃下向三級丁基(1R,5R)-2-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(8.2g,34.3mmol)於經蒸餾之四氫呋喃(180mL)中之溶液添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(LiHMDS)(1M於四氫呋喃中，41.2mL，41.2mmol)並將反應在-78℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加氰甲酸乙酯(4.4mL,44.5mmol)於經蒸餾之四氫呋喃(20mL)中之溶液且將反應在-78℃下攪拌1小時。將反應用飽和氯化銨(200mL)淬熄。將水層用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合併之有機層用水(2×150mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用庚烷：乙酸乙酯(4：1)洗提來純化，以提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(5.5g，18mmol，產率51%)。

-45.0°(c 0.185,MeOH)。MS(ESI)：C₁₆H₂₅NO₅之計算質量為311.2；m/z測得為256.1[M+2H-tBu]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 11.83(s,1H),4.52-4.37(m,1H),4.36-4.25(m,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),2.66-2.49(m,1H),2.09(d,J=16.5Hz,1H),1.76-1.45(m,6H),1.39(s,9H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟G：三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。向9-(三級丁基)3-乙基(1S,5R)-2-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(20.4g,65.5mmol)於乙酸(AcOH)(260mL)中之混合物添加甲肼(5.2mL,99.3mmol,0.88g/mL)且將反應在80℃下攪拌8小時。將反應混合物蒸發並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用乙酸乙酯：甲醇(10：1)洗提來純化，以給出標題化合物(15.4g，52.5mmol，產率80%)。MS(ESI)：C₁₅H₂₃N₃O₃之計算質量為293.2；m/z測得為294.2[M+H]⁺。

步驟H：三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。向三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-側氧基-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯 (20.0g,68.2mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液添加N,N-二異丙基乙胺(13mL,75.1mmol)及N-苯基-雙(三氟甲磺酸亞胺)(26.8g,75.0mmol)，且將反應在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(2×200mL)、10%硫酸氫鉀(2×200mL)、及鹽水(1×200mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析法用庚烷：乙酸乙酯(6：1→4：1)洗提來純化。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中並蒸發。將較不純的流份合併並蒸發。將此殘餘物溶解於二氯甲烷(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉(3×150mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將產物合併以給出呈無色油狀物之標題化合物(16.4g，39mmol，產率56% yield)。MS(ESI)：C₁₆H₂₂F₃N₃O₅S之計算質量為425.1；m/z測得為370.1[M+2H-三級丁基]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 5.06(d,J=18.9Hz,1H),4.48(d,J=31.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.84(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),1.78-1.61(m,3H),1.59-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.27-1.16(m,1H)。旋光度：

+10.0°(c 0.15,MeOH)。

方法B：

藉由將外消旋-三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(步驟B，中間體1)予以掌性SFC純化來單離標題化合物，其使用固定相為：Lux Cellulose-2 5μm 250*30mm，移動相為：85% CO₂，15% iPrOH(單一鏡像異構物；滯留時間為0.93分鐘)。MS(ESI)：C₁₆H₂₂F₃N₃O₅S之計算質量為425.1；m/z測得為370.0[M+2H-三級丁基]+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 5.06(d,J=18.9Hz,1H),4.48(d,J=31.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.84(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),1.78-1.61(m,3H),1.59-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.27-1.16(m,1H)。

中間體3：三級丁基(5S,9R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。

標題化合物係自中間體2之相同的掌性SFC純化(方法B)獲得，用以提供標題化合物(單一鏡像異構物；滯留時間為0.48分鐘)。MS(ESI)：C₁₆H₂₂F₃N₃O₅S之計算質量為425.1；m/z測得為370.0[M+2H-三級丁基]⁺。

中間體4：外消旋-(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈FN₃之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體5：外消旋(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈FN₃之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體6：外消旋-(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈ClN₃之計算質量為287.1；m/z測得為288.1[M+H]⁺。

中間體7：外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈ClN₃之計算質量為289.1；m/z測得為290.1[M+H]⁺。

中間體8：外消旋(5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式製備，其在步驟C中係使用(3,4-二氟苯基)硼酸而非苯基硼酸。MS(ESI)：C₁₆H₁₈ClN₃之計算質量為289.1；m/z測得為290.1[M+H]⁺。

中間體9：外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈ClN₃之計算質量為327.1；m/z測得為328.1[M+H]⁺。

中間體10：外消旋-(5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈ClN₃之計算質量為327.1；m/z測得為328.1[M+H]⁺。

中間體11：外消旋-(5R,9S)-2-環丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟A中使用環丙基肼鹽酸鹽代替甲肼且在步驟C中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₈H₂₀FN₃之計算質量為297.1；m/z測得為298.1[M+H]⁺。

中間體12：(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

步驟A：三級丁基(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯。將微波小瓶填裝三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體2)(500mg,1.2mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(223mg,1.4mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II)(XPhos Pd G2)(93mg,0.12mmol)、及sat.aq.Na₂CO₃(8.0mL)於二

烷(2.0mL)中之溶液。小瓶經排氣並用N₂(x3)除氣並將小瓶蓋緊並密封。將混合物在微波反應器中在110℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，將粗混合物用鹽水稀釋並用DCM(x3)萃取。將合併之有機萃取物以Na₂SO₄乾燥、在真空中濃縮並純化(FCC,SiO₂；0-100% EtOAc/己烷)，以提供呈白色固體之產物(356mg，產率78%)。MS(ESI)：C₂₁H₂₅F₂N₃O₂之計算質量為389.1；m/z測得為334.0[M+2H-三級丁基]⁺。

步驟B：(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。向三級丁基(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯於DCM(2.0mL)中之溶液添加三氟乙酸(2.0mL)並將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在真空中濃縮並藉由逆相HPLC(使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，移動相為10至100% ACN於20mM NH₄OH中)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(225mg，產率86%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₇F₂N₃之計算質量為289.1；M/z測得為290.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.36-7.28(m,1H),7.28-7.20(m,2H),3.95(t,J=3.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.86(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.34(d,J=16.1Hz，2H),1.86-1.64(m,2H),1.62-1.44(m,2H),1.40-1.21(m,2H)。

中間體13：(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：mass calcd.for C₁₆H₁₈FN₃之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體14：(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氯苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H_18ClFN₃之計算質量為287.1；m/z測得為288.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d ₆)δ 7.59-7.57(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.48-7.44(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.79(s,3H),3.68-3.61(m,1H),2.97(dd,J=16.4,7.4Hz,1H),2.55(d,J=16.4Hz,1H),1.97-1.81(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.37-1.25(m,1H)。

中間體15：(5R,9S)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₂₀FN₃O之計算質量為301.1；m/z測得為302.1[M+H]⁺。

中間體16：(5R,9S)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₇F₄N₃之計算質量為339.1；m/z測得為340.1[M+H]⁺。

中間體17：(5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₂₀ClN₃O之計算質量為317.1；m/z測得為318.1[M+H]⁺。

中間體18：(5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₂₀ClN₃O之計算質量為317.1；m/z測得為318.1[M+H]⁺。

中間體19：(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3,5-二氯苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₇Cl₂N₃之計算質量為321.1；m/z測得為322.1[M+H]⁺。

中間體20：(5R,9S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₇ClFN₃之計算質量為305.1；m/z測得為306.1[M+H]⁺。

中間體21：(5R,9S)-3-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₉F₂N₃O之計算質量為319.1；m/z測得為320.1[M+H]⁺。

中間體22：(5R,9S)-3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₉F₂N₃O之計算質量為319.1；m/z測得為320.1[M+H]⁺。

中間體23：(5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3,5-二甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₈H₂₃N₃O₂之計算質量為313.1；m/z測得為314.1[M+H]⁺。

中間體24：(5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₇F₂N₃之計算質量為289.1；m/z測得為290.1[M+H]⁺。

中間體25：(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，在步驟A中使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸，採用習知加熱或微波加熱來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₆F₃N₃之計算質量為307.1；m/z測得為308.1[M+H]⁺。

中間體26：(5S,9R)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用三級丁基(5S,9R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體3)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(步驟C，中間體1)來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₉N₃之計算質量為253.1；m/z測得為254.1[M+H]⁺。

中間體27：(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體2)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(步驟C，中間體1)來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₉N₃之計算質量為253.1；m/z測得為254.1[M+H]⁺。

中間體28：(5S,9R)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸且使用三級丁基(5S,9R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體3)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(步驟C，中間體1)來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈FN₃之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體29：(5S,9R)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，在步驟C中使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸且使用三級丁基(5S,9R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體3)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(步驟C，中間體1)來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₇F₂N₃之計算質量為289.1；m/z測得為290.1[M+H]⁺。

中間體30：(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用(4-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₈FN₃之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體31：(5R,9S)-3-環丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用環丙基硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₉N₃之計算質量為217.1；m/z測得為218.1[M+H]⁺。

中間體32：(5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，使用-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲哚代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₉H₂₂N₄之計算質量為306.1；m/z測得為307.1[M+H]⁺。

中間體33：2-甲基喹

啉-6-羧酸。

向3,4二胺基苯甲酸(500mg,3.3mmol)於乙醇(4.0mL)中之溶液添加2-側氧丙醛(0.45mL,6.6mmol)並將混合物在80℃下迴流16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。粗混合物不經純化即使用。MS(ESI)：C₁₀H₈N₂O₂之計算質量為188.0，m/z測得為189.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.38(s,1H),8.96(s,1H),8.62-8.49(m,1H),8.31-8.19(m,1H),8.17-7.95(m,1H),2.75(d,J=1.6Hz,3H)。

中間體34：外消旋-(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑。

步驟A：外消旋-三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。標題化合物係以類似於中間體1步驟A至B之方式，在步驟A中，使用8-(三級丁基)3-乙基2-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(中間體35，自步驟E的產物)代替外消旋-9-(三級丁基)3-乙基(1S,5R)-2-側氧基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯。 MS(ESI)：C₁₅H₂₀F₃N₃O₅S之計算質量為411.1；m/z測得為356.0[M+2H-三級丁基]⁺。

步驟B：外消旋-(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑。標題化合物係以類似於中間體12步驟A至B之方式，使用外消旋-三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯代替三級丁基(5R,9S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羧酸酯(中間體2)且使用苯基硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸。MS(ESI)：C₁₅H₁₇N₃,之計算質量為239.1；m/z測得為240.1[M+H]⁺。

中間體35：三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。

步驟A：乙基5-甲醯基-1H-吡咯-2-羧酸酯。將二氯乙烷(dichloroethane,DCE)(250mL)及POCl₃(18.7mL,201mmol)之冷卻溶液(0℃)緩慢填裝N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(17.7mL,230mmol)，將此懸浮液在0℃下攪拌15分鐘。然後將反應混合物填裝乙基1H-吡咯-2-羧酸酯(20g,144mmol)溶解於二氯乙烷(DCE)(50mL)中之溶液並在0℃下攪拌30分鐘，然後將反應混合物溫熱至室溫整夜。將完成之反應冷卻至0℃並添加50mL的乙酸鈉三水合物(~43g)之溶液。將所得之混合物加熱至75℃維持30分鐘然後冷卻至室溫。將aq.層用甲基三級丁基醚(methyl tert-butyl ether,MTBE,TBME)萃取、用Aq.NaHCO₃、鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，用0至10%的EtOAc/Hex洗提)提供標題化合物(18.1g,75%)。MS(ESI)：C₈H₉NO₃之計算質量為167.1；m/z測得為168.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 10.04-9.67(s,1H),9.74-9.59(s,1H),7.02-6.86(d,J=2.5Hz,2H),4.49-4.30(m,2H),1.45-1.31(m,2H)。

步驟B：乙基(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸酯。將NaH(8.7g,217mmol)於THF(200mL)中之冷卻(0℃)溶液填裝膦醯基乙酸三乙酯(61.7g,234mmol)。將反應混合物在0℃下反應3小時，然後添加乙基5-甲醯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(27.9g,167mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用aq.NH₄Cl(200mL)淬熄並被萃取入Et₂O(x3)中、用鹽水洗滌、以Na₂SO₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗材料自10% EtOAc/Hex再結晶，以給出標題化合物(39.5g,99.8%)。MS(ESI)：C₁₂H₁₅NO₄之計算質量為237.1；m/z測得為238.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.93(s,1H),7.56(d,J=16.0Hz,1H),6.98-6.81(m,1H),6.63-6.43(m,1H),6.32(d,J=16.0Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。

步驟C：乙基5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)吡咯啶-2-羧酸酯。向一燒瓶添加乙基(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(39.5g, 167mmol mmo)、氧化鋁上的銠(27.4g,13.3mmol)並將此懸浮於乙酸(80mL)中，並且將該燒瓶排氣並用N₂回填。然後將燒瓶裝配H₂氣囊並將該燒瓶排氣並用H₂回填兩次。將反應在室溫下攪拌48小時，將粗反應混合物通過Celite^®、用DCM洗滌、然後在減壓下濃縮。將水(400mL)添加至反應混合物，並將反應混合物萃取入DCM(x3)中。將有機層合併、用aq.NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在減壓下濃縮，以提供呈有色油狀物之標題產物(38.6g,95%)。MS(ESI)：C₁₂H₂₁NO₄之計算質量為243.1；m/z測得為244.1[M+H]⁺。

步驟D：1-(三級丁基)2-乙基5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯酯。將乙基5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)吡咯啶-2-羧酸酯(38.6g,158mmol)及BOC酐(二-三級丁基去碳酸)(38g,175mmol)於DCM(317mL)中之溶液緩慢填裝TEA(44.1mL,317mmol)。將所得之反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用DCM(200mL)稀釋、並用水、鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮，以給出標題產物(54.8g,100.6%)。MS(ESI)：C₁₇H₂₉NO₆之計算質量為343.2；m/z測得為244.1[M+2H-CO₂tBu]⁺。

步驟E：8-(三級丁基)3-乙基2-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯。將1-(三級丁基)2-乙基5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯酯(54.8g,160mmol)於THF(1.3L)中之溶液與三級丁醇鉀(KOtBu)(21.5g,191mmol)在60℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。將粗產物再懸浮於DCM(800mL)中並用sat.NH₄Cl洗滌。將aq.層用EtOAc(x2)再萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC、SiO₂、用0至10%的EtOAc/Hex洗提)提供標題化合物(37.8g,79.7%)。MS(ESI)：C₁₅H₂₃NO₅之計算質量為297.2；m/z測得為242.1[M+2H-tBu]⁺。

步驟F：外消旋-三級丁基2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。將8-(三級丁基)3-乙基2-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(1.76g,5.9mmol)於甲苯(33mL)中之溶液填裝甲肼(467mL)。將所得之混合物在110℃下加熱2小時。將經冷卻之反應在減壓下濃縮。純化(FCC、SiO₂、用0至10%的MeOH/DCM洗提)提供呈清透油狀物之標題化合物。MS(ESI)：C₁₄H₂₁N₃O₃之計算質量為279.2；m/z測得為280.2[M+1]⁺。

步驟G：三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯及三級丁基(5R,8R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。向外消旋-三級丁基2-甲基-3-側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯(9.48g,34mmol)於DCM(152mL)中之溶液添加N-苯基-雙(三氟甲磺酸亞胺)(13.5g,37mmol)，接著添加DIEA(6.4mL,37mmol)。將所得之溶液在室溫下攪拌18小時。將完成的反應在減壓下濃縮。純化(FCC、SiO₂、用0至20%的EtOAc/Hex洗提)提供標題外消旋化合物之混合物(11.2g,80%)。MS(ESI)：C₁₅H₂₀F₃N₃O₅S之計算質量為411.1；m/z測得為356.0[M+2H-三級丁基]⁺。

藉由將外消旋-三級丁基-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯之予以掌性SFC純化來單離單一鏡像異構物，其使用之固定相為：Chiralpak IC 5μm 250*30mm，移動相為：93% CO₂、7% iPrOH，給出三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯((單一鏡像異構物；滯留時間為1.05分鐘)，MS(ESI)：C₁₅H₂₀F₃N₃O₅S之計算質量為411.1；m/z測得為356.0[M+2H-三級丁基]⁺)及

中間體104：三級丁基(5S,8R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯((單一鏡像異構物；滯留時間為1.13分鐘)，MS(ESI)：C₁₅H₂₀F₃N₃O_5S之計算質量為411.1；m/z測得為356.0[M+2H-三級丁基]⁺)。

中間體36：8-溴喹啉-6-羧酸。

向4-胺基-3-溴苯甲酸(500mg,2.31mmol)於濃硫酸(650μL)中之混合物添加甘油(1.75g,19.0mmol)、4-硝基苯甲酸(391mg,2.34mmol)、硼酸(215mg,3.48mmol)、及硫酸鐵(II)七水合物(234mg,0.842mmol)，並將反應在140℃下攪拌42小時。將反應混合物冷卻至室溫並將pH用10%氫氧化鈉調整至10。將水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取並將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以給出呈黃色粉末之標題化合物(150mg，產率25%)。MS(ESI)：C₁₀H₆ BrNO₂之計算質量為251.0；m/z測得為252.0[M+H]⁺。

中間體37：1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

步驟A：甲基1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。向甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸酯(300mg,2.36mmol)、(3-氯苯基)硼酸(370mg,2.37mmol)、及乙酸銅(II)(429mg,2.36mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物添加吡啶(570μL,7.08mmol)，並將反應在室溫下攪拌3天。將反應混合物過濾通過Celite^®墊並將濾液用10%硫酸氫鉀(1×5mL)、飽和碳酸氫鈉(1×5mL)、及鹽水(3×5mL)洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將所得之殘餘物用二乙基醚(5 mL)研磨，以給出呈白色粉末之標題化合物(120mg，產率21%)。MS(ESI)：C₁₀H₈ ClN₃O₂之計算質量為237.0；m/z測得為238.1[M+H]⁺。

步驟B：1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。向甲基1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸酯(120mg,0.505mmol)於1,4-二

烷(1mL)之溶液添加氫氧化鈉水溶液(500μL,1.00mmol,2M)並將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用6M鹽酸酸化至pH 5並收集沉澱物，以提供呈白色固體之標題化合物(99mg，產率87%)。MS(ESI)：C₉H₆ClN₃O₂之計算質量為223.0；m/z測得為224.1[M+H]⁺。

中間體38：1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。

中間體39：1-(2-氟苯基基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(2-氟苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體40：5-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸且使用甲基5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸酯代替甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₁H₈N₃F₃N₃O₂之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

中間體41：1-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體42：1-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(2-甲氧基苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體43：2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體37之方式，使用(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸且使用咪唑代替甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₀H₈N₂O₂之計算質量為188.1；m/z測得為189.1[M+H]⁺。

中間體44：3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

將3-碘苯甲酸(300mg,1.21mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(247mg,1.82mmol)、碳酸銫(670mg,2.06mmol)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(32μL,0.203mmol)、及碘化銅(I)(25mg,0.131mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.25mL)中之混合物在微波幅照下在100℃下攪拌30分鐘，然後在140℃攪拌70分鐘。將反應混合物置於水(5mL)中、用1M鹽酸酸化至pH 3，並用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備級HPLC(方法E)純化，以提供呈淺棕色粉末之標題化合物(140mg，產率45%)。MS(ESI)：C₁₁H₇F₃N₂O₂之計算質量為256.0；m/z測得為257.1[M+H]⁺。

中間體45：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。

中間體46：5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體47：3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-3-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體48：3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。

中間體49：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₇N₃O₂之計算質量為189.1；m/z測得為190.1[M+H]⁺。

中間體50：2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。

中間體51：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₇N₃O₂之計算質量為189.1；m/z測得為190.1[M+H]⁺。

中間體52：2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂,之計算質量為257.0；m/z測得為258.0[M+H]⁺。

中間體53：2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。

中間體54：3-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用3-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體55：4-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用4-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體56：5-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用5-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體57：4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-4-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；M/z測得為202.1[M-H]^-。

中間體58：5-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.1[M+H]⁺。

中間體59：3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用4-(三氟甲基)吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₁H₇F₃N₂O₂之計算質量為256.0；m/z測得為257.1[M+H]⁺。

中間體60：3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用4-氟吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₇F₁N₂O₂之計算質量為206.0；m/z測得為207.1[M+H]⁺。

中間體61：3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用4-甲氧基吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₁H₁₀N₂O₃之計算質量為218.1；m/z測得為219.1[M+H]⁺。

中間體62：5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸。

步驟A：乙基(2Z)-2-胺基-2-(苯基亞肼基)乙酸酯。向乙基2-胺基-2-硫酮基乙酸酯(615mg,4.62mmol)於甲苯(10mL)及乙酸(1mL)之混合物中之溶液添加苯肼(455μL,4.62mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入1M碳酸鈉(20mL)、並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機層用1M碳酸鈉(2×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(652mg)，將其直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₁₀H₁₃N₃O₂之計算質量為207.1；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

步驟B：乙基5-側氧基-1-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸酯。向乙基(2Z)-2-胺基-2-((苯基亞肼基)乙酸酯(600mg，粗製)於經蒸餾之四氫呋喃(20mL)中之溶液在0℃下添加三光氣(860mg,2.90mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h，然後在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。純化(FCC，SiO₂，正庚烷：乙酸乙酯(100：0→50：50))提供呈白色粉末之標題化合物(295mg，產率43%)。MS(ESI)：C₁₁H₁₁N₃O₃之計算質量為233.1；m/z測得為234.1[M+H]⁺。

步驟C：乙基5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸酯。向乙基5-側氧基-1-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸酯(260mg,1.11mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下添加四氟硼酸三甲基氧鎓(34mg,0.232mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用1M碳酸鈉(10mL)淬熄、並用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾然後蒸發。純化(FCC，SiO₂，正庚烷-乙酸乙酯(100：0→50：50))提供呈淡黃色粉末之標題化合物(155mg，產率56%)。MS(ESI)：C₁₂H₁₃N₃O₃之計算質量為247.1；m/z測得為248.1[M+H]⁺。

步驟D：5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸。向乙基5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸酯(150mg,0.607mmol)於1,4-二

烷(1mL)中之溶液添加氫氧化鈉(1M,1mL,1.00mmol)，並將反應在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(3mL)稀釋、並將水層用2M鹽酸酸化至pH 5、並用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以提供呈白色粉末之標題化合物(113g，產率84%)。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.1[M+H]⁺。

中間體63：(5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑。

標題化合物係以類似於中間體12之方式，在步驟A中使用(3-氟-5-甲基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₇H₂₀FN₃之計算質量為285.2；m/z測得為286.1[M+H]⁺。

中間體64：3-氟-5-吡唑-1-基-苯甲酸。

將甲基3-溴-5-氟苯甲酸酯(300mg,1.29mmol)、吡唑(132mg,1.94mmol)、碳酸銫(713mg,2.19mmol)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(35μL,0.222mmol,0.902g/mL)、及碘化銅(I)(25mg,0.131mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在微波幅照下在140℃下攪拌120分鐘。將反應物用乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)稀釋。將水層用1M鹽酸酸化至pH 3。收集沉澱物並用水(2×5mL)洗滌，以提供呈淺棕色粉末之標題化合物(245mg,1.19mmol,92%)。

MS(ESI)：C₁₀H₇FN₂O₂之計算質量為206.1；m/z測得為207.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.56(br s,1H),8.67(d,J=2.6Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),8.03(dt,J=10.1,2.3Hz,1H),7.81(d,J=1.7Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),6.62-6.59(m,1H)。

中間體65：5-甲氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.2[M+H]⁺。

中間體66：2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基]苯甲酸。

步驟A：乙基3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸酯及乙基1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸酯。向疊氮甲基苯(1.2g,9.01mmol)於甲苯(40mL)中之溶液添加乙基4,4,4-三氟-2-丁炔酸酯(3.0g,18.1mmol)。將反應混合物在115℃下攪拌16小時並蒸發以給出呈黃色油狀物之標題化合物的混合物(2.65g,8.86mmol,98%)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂F₃N₃O₂之計算質量為299.1；m/z測得為300.1[M+H]⁺。

步驟B：3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸及1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸。向乙基3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸酯及乙基1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸酯(2.65g,8.86mmol)於1,4-二

烷(14mL)及水(14mL)中之混合物添加氫氧化鈉(720mg,18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用6M鹽酸(3mL)淬熄並蒸發。將殘餘物置於水(10mL)中，並用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物用二異丙基醚研磨，以給出第一批呈白色粉末之標題化合物的混合物(680mg,2.51mmol,28%)。

將研磨溶劑蒸發，以給出第二批呈白色粉末之標題化合物的混合物(670mg,2.47mmol,28%)。MS(ESI)：C₁₁H₈F₃N₃O₂之計算質量為271.1；m/z測得為272.1[M+H]⁺。

步驟C：1-苄基-4-(三氟甲基)三唑及1-苄基-5-(三氟甲基)三唑。向3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸及1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸(1g,3.69mmol)於二甲基亞碸(50mL)中之混合物添加碳酸銀(305mg,1.11mmol)及乙酸(36μL,0.629mmol,1.049g/mL)。將反應混合物在120℃下攪拌18小時，並用1M aq.鹽酸酸化至pH 3。將混合物物用水(50mL)稀釋，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併之有機層用水(3×25mL)洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，以給出呈黃色粉末之標題化合物之混合物(300mg,1.32mmol,36%)。MS(ESI)：C₁₀H₈F₃N₃O₃之計算質量為227.1；m/z測得為228.1[M+H]⁺。

步驟D：4-(三氟甲基)-1H-三唑。向1-苄基-4-(三氟甲基)三唑及1-苄基-5-(三氟甲基)三唑(750mg,3.3mmol)於1,4-二

烷(20mL)中之混合物的溶液添加Selcat-Q-6 10%鈀碳(351mg,0.33mmol)及氯化氫(4.2M於1,4二

烷中，2.36mL，9.91mmol)。將反應混合物在氫氣(1bar)下在室溫下攪拌78小時，以給出呈淡黃色液體之標題化合物(35mL，0.094M儲備溶液)。

步驟E：2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基]苯甲酸。將2-碘苯甲酸(200mg,0.806mmol)、4-(三氟甲基)-1H-三唑(0.094M儲備溶液於1,4-二

烷中，11mL，1.034mmol)、碳酸銫(445mg,1.366mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(22μL,0.140mmol)、及碘化銅(I)(15mg,0.079mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在微波幅照下在140℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。將反應物冷卻至室溫，過濾並用1,4-二

烷(5mL)洗滌。將合併之濾液蒸發。將反應以50mg及72mg的規模重複兩次。將粗產物合併並藉由製備級HPLC(方法E)純化，以提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(44mg,0.171mmol,13%)及呈淡黃色油狀物之2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯甲酸(中間體67)(27mg,0.105mmol,8%)。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 13.40(br s,1H),8.72(s,1H),7.91(d,J=7.3Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.78-7.64(m,1H)。

中間體67：2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯甲酸。

將標題化合物自中間體66的步驟E單離。

MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 13.33(br s,1H),9.36(s,1H),8.04(d,J=7.4Hz,1H),7.90-7.64(m,3H)。

中間體68：3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

步驟A：甲基3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸酯。向甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯(250mg,1.48mmol)於吡啶(8mL)中之溶液添加1,2-二甲醯肼(325mg,3.69mmol)及三乙胺(1mL,7.16mmol)。向混合物逐滴添加氯三甲基矽烷(375μL,2.96mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時並蒸發。將殘餘物用二氯甲烷(8mL)及水(10mL)稀釋。將水層用二氯甲烷(2×10mL)萃取。將合併之有機層用10%硫酸氫鉀(1×15mL)及1M氫氧化鈉(1×15mL)洗滌、以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，以給出呈白色粉末之標題化合物(131mg,0.592mmol,40%)。MS(ESI)：C₁₀H₈FN₃O₂之計算質量為221.1；m/z測得為222.1[M+H]⁺。

步驟B：3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。向甲基3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸酯(130mg,0.588mmol)於1,4-二

烷(1mL)及水(1mL)中之溶液添加氫氧化鈉(48mg,1.20mmol)，並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用6M鹽酸(0.20mL)淬熄。收集沉澱物並用水(1×1mL)洗滌，以提供呈白色粉末之標題化合物(80mg,0.386mmol,65%)。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體69：4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基3-胺基-4-氟苯甲酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；M/z測得為206.0[M-H]^-。

中間體70：3-甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基3-胺基-5-甲基苯甲酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.1[M+H]⁺。

中間體71：2-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基3-胺基-2-甲基苯甲酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.1[M+H]⁺。

中間體72：4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基3-胺基-4-甲基苯甲酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.1[M+H]⁺。

中間體73：2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用4-甲基-2H-1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.1[M+H]⁺。

中間體74：4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用4-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體75：3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用3-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.1[M+H]⁺。

中間體76：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-5-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.2[M+H]⁺。

中間體77：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用2-碘-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₆F₃N₃O₂之計算質量為257.0；m/z測得為258.1[M+H]⁺。

中間體78：4-(1H-吡唑-1-基)吡啶羧酸。

標題化合物係以類似於中間體64之方式，使用4-碘吡啶甲酸酯(4-iodopicolinate)代替甲基3-溴-5氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₉H₇N₃O₂之計算質量為189.1；m/z測得為190.1[M+H]⁺。

中間體79：吲

-7-羧酸。

標題化合物係以類似於中間體66的步驟B之方式，使用甲基吲

-7-羧酸酯代替乙基3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸酯來製備。MS(ESI)：C₉H₇NO₂之計算質量為161.1；m/z測得為162.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.73(br s,1H),8.29(d,J=7.2Hz,1H),8.16-8.09(m,1H),7.78-7.69(m,1H),6.94(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),6.88(dd,J=4.0,2.6Hz,1H),6.78-6.71(m,1H)。

中間體80：2-(1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸。

標題化合物係以類似於中間體64之方式，使用甲基2-碘異菸鹼酸酯代替甲基3-溴-5氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₉H₇N₃O₂之計算質量為189.1；m/z測得為190.1[M+H]⁺。

中間體81：4-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸。

步驟A：甲基4-羥基吡啶-3-羧酸酯。向4-羥基菸鹼酸(2.09g,15mmol)於甲醇(41mL,101mmol,0.792g/mL)中之混合物添加硫酸(80μL,1.5mmol,1.84g/mL)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和碳酸鈉(3mL)中和並收集沉澱物，以給出呈米白色粉末之標題化合物(1.98g,12.9mmol,86%)。MS(ESI)：C₇H₇NO₃之計算質量為153.0；m/z測得為154.1[M+H]⁺。

步驟B：甲基4-羥基-5-碘-吡啶-3-羧酸酯。向甲基4-羥基吡啶-3-羧酸酯(1.11g,7.25mmol)於乙腈(5mL)及乙酸(3mL)中之懸浮液添加N-碘丁二醯亞胺(1.63g,7.24mmol)，並將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物蒸發。將殘餘物用丙酮(10mL)稀釋並收集沉澱物，以給出呈米白色粉末之標題化合物(828mg,2.97mmol,41%)。MS(ESI)：C₇H₆INO₃之計算質量為278.9；m/z測得為280.0[M+H]⁺。

步驟C：甲基5-碘-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸酯。向甲基4-羥基-5-碘-吡啶-3-羧酸酯(811mg,2.91mmol)於二氯甲烷(15mL)中之懸浮液添加四氟硼酸三甲基氧鎓(1075mg,7.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。向反應混合物添加四氟硼酸三甲基氧鎓(1075mg,7.25mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物用水(40mL)稀釋。將水層用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併之有機層用水(2×20mL)洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，以給出呈米白色粉末之標題化合物(260mg,0.887mmol,30%)。MS(ESI)：C₈H₈INO₃之計算質量為293.0；m/z測得為294.0[M+H]⁺。

步驟D：4-甲氧基-5-吡唑-1-基-吡啶-3-羧酸。向甲基5-碘-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸酯(100mg,0.341mmol)於二甲基亞碸(1mL)中之溶液添加吡唑(116mg,1.70mmol)、氧化銅(I)(5.0mg,0.0349mmol)、及碳酸銫(222mg,0.681mmol)。將反應混合物在氬氣下在110℃下攪拌40小時。將反應混合物藉由製備級HPLC(方法E)純化，以提供呈米白色粉末之標題化合物(15mg,0.068mmol,20%)。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₃之計算質量為219.1；m/z測得為220.2[M+H]⁺。

中間體82：4-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸。

步驟A：甲基4-吡唑-1-基-吡啶-3-羧酸酯。將4-溴-菸鹼酸甲酯氫溴酸鹽(220mg,0.741mmol)、吡唑(76mg,1.12mmol)、碳酸銫(725mg,2.23mmol)、反式-N,N'-二甲基環正己烷-1,2-二胺(20μL,0.127mmol,0.902g/mL)、及碘化銅(I)(14mg,0.0735mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在微波幅照下在140℃下攪拌20分鐘。將反應混合物用水(10mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用乙酸乙酯洗提來純化，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(60mg,0.295mmol,39%)。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；m/z測得為204.2[M+H]⁺。

步驟B：4-吡唑-1-基-吡啶-3-羧酸。向甲基4-吡唑-1-基-吡啶-3-羧酸酯(60mg,0.295mmol)於水(800μL)及1,4-二

烷(800μL)中之混合物添加氫氧化鈉(30mg,0.75mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用6M鹽酸(0.15mL)淬熄並蒸發，以提供呈粗白色粉末之標題化合物(80mg)。將標題化合物不經進一步純化即粗製使用。

中間體83：6-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶羧酸。

步驟A：6-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲腈。向2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g,5.795mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之懸浮液添加氰化鋅(749mg,6.378mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)((1004mg,0.869mmol)。將反應混合物在氬氣下在80℃下攪拌22小時，並在減壓下蒸發。將反應以相同的規模重複進行。將粗產物合併，並藉由梯度矽膠管柱層析法用正庚烷：乙酸乙酯(100：00→70：30)洗提來純化，以給出呈黃色油狀物之標題化合物(700mg,4.29mmol,37%)。

MS(ESI)：C₇H₅N₃O₂之計算質量為163.0；m/z測得為164.1[M+H]⁺。

步驟B：3-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向6-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲腈(640mg,3.92mmol)於乙酸(10mL)中之溶液在0℃下添加鐵(548mg,9.81mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋並過濾通過Celite^®墊。將Celite^®用二氯甲烷(3×10mL)洗滌。將合併之濾液蒸發，並將殘餘物置於水中(15mL)、用飽和碳酸鈉(5mL)使鹼性至pH 9、並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，以給出呈橘色粉末之標題化合物(451mg,3.39mmol,86%)。MS(ESI)：C₇H₇N₃之計算質量為133.1；M/z測得為134.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.20(d,J=8.6Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),6.03(br s,2H),2.29(s,3H)。

步驟C：3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向3-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(750mg,5.63mmol)於水(10mL)中之懸浮液添加鹽酸(6M,5.6mL,33.6mmol)，並將混合物冷卻至0℃。在0℃下經5分鐘逐滴添加水性亞硝酸鈉(2M,4.2mL,8.4mmol)，並將反應0℃下攪拌30分鐘。經10分鐘逐滴添加水性碘化鉀 (2M,6.2mL,12.4mmol)，將溫度保持在0-5℃之間。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和水性碳酸鈉(5mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾然後蒸發。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析法用正庚烷-乙酸乙酯(9：1→4：1)洗提來純化，以提供呈米白色粉末之標題化合物(925mg,3.79mmol,67%)。MS(ESI)：C₇H₅IN₂之計算質量為244.0；m/z測得為245.0[M+H]⁺。

步驟D：6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲腈。向3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈(250mg,1.02mmol)及1,2,4-三唑(106mg,1.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液添加碳酸銫(567mg,1.74mmol)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(28μL,0.178mmol,0.902g/mL)、及碘化銅(I)(20mg,0.105mmol)。將反應混合物在微波幅照下在140℃下攪拌40分鐘然後倒入水(8mL)中。將混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取且將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用乙酸乙酯洗提來純化，以給出呈淡黃色粉末之標題化合物(50mg,0.270mmol,26%)。

MS(ESI)：C₉H₇N₅之計算質量為185.1；m/z測得為186.2[M+H]⁺。

步驟E：6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-羧酸。向6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲腈(50mg,0.27mmol)於水(675μL)及1,4-二

烷(675μL)中之混合物添加氫氧化鈉(27mg,0.675mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時，然後在80℃下攪拌23小時。將反應混合物用6M鹽酸(0.115mL)淬熄並蒸發，以提供呈淡黃色粉末之標題化合物(含ca.35wt%的氯化鈉)(88mg，粗製)。MS(ESI)：C₉H₈N₄O₂之計算質量為204.1；m/z測得為161.1[M+2H-CO₂]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(s,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.34(m,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),2.50-2.47(m,3H)。

中間體84：6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶羧酸。

標題化合物係以類似於中間體83之方式，在步驟D中使用吡唑代替1,2,4-三唑來製備。MS(ESI)：C₁₀H₉N₃O₂之計算質量為203.1；M/z測得為202.1[M-H]^-。

中間體85：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸。

標題化合物係以類似於中間體83，步驟D至E之方式，使用3-溴2-氰吡啶代替3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈，使用1H-1,2,3-三唑代替1,2,4-三唑；並使用習知加熱代替微波加熱來製備。MS(ESI)：C₈H₆N₄O₂之計算質量為190.1；m/z測得為191.1[M+H]⁺。

中間體86：6-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸。

步驟A：4-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向6-甲基-4-硝基吡啶-2-甲腈(1.0g,6.13mmol)於乙酸(20mL)中之溶液添加鐵(856mg,15.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾通過Celite^®墊且將Celite^®用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌。將合併之濾液用飽和碳酸鈉(3×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發，以給出呈淺棕色粉末之標題化合物(760mg,5.71mmol,93%)。MS(ESI)：C₇H₇N₃之計算質量為133.1；M/z測得為134.2[M+H]⁺。

步驟B：4-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向4-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(650mg,4.88mmol)於水(7mL)中之懸浮液添加鹽酸(6M,4.89mL,29.3mmol)並將混合物冷卻至0℃。在0℃下經1分鐘向混合物逐滴添加亞硝酸鈉(2M,3.66mL,7.32mmol)並將反應在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下經1分鐘向反應混合物逐滴添加2M水性碘化鉀(5.37mL,10.7mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸鈉(50mL)淬熄並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用正己烷：乙酸乙酯(4：1)洗提來純化，以提供呈黃色油狀物之標題化合物(320mg,1.31mmol,27%)。MS(ESI)：C₇H₅IN₂之計算質量為244.0；m/z測得為245.0[M+H]⁺。

步驟C：6-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸。標題化合物係以類似於中間體83之方式，在步驟D中使用4-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈代替3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈並使用習知加熱代替微波加熱來製備。MS(ESI)：C₉H₈N₄O₂之計算質量為204.1；m/z測得為205.1[M+H]⁺。

中間體87：4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶羧酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基4-胺基吡啶-2-羧酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₈H₆N₄O₂之計算質量為190.1；M/z測得為191.1[M+H]⁺。

中間體88：5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)菸鹼酸。

標題化合物係以類似於中間體68之方式，在步驟A中使用甲基5-胺基菸鹼酸酯代替甲基3-胺基-5-氟苯甲酸酯來製備。MS(ESI)：C₈H₆N₄O₂之計算質量為190.1；M/z測得為191.1[M+H]⁺。

中間體89：6-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶羧酸。

步驟A：4-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向6-甲基-4-硝基吡啶-2-甲腈(1.0g,6.13mmol)於乙酸(20mL)中之溶液在50℃下添加鐵粉(3.08g,55.2mmol)然後將反應50℃下攪拌30分鐘、過濾並蒸發。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用正庚烷：乙酸乙酯(1：1)洗提來純化，以給出呈白色粉末之標題化合物(160mg,1.20mmol,19%)。

步驟B：6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲腈。向4-胺基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(150mg,1.13mmol)於吡啶(5mL)中之溶液添加1,2-二甲醯肼(248mg,2.82mmol)及三乙胺(786μL,5.63mmol)。向混合物逐滴添加氯三甲基矽烷(1.43mL,11.3mmol)，且將反應在100℃反應16小時。將反應過濾並蒸發，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法用氯仿：甲醇(10：1)洗提來純化，以給出呈白色粉末之標題化合物(65mg,0.351mmol,31%)。MS(ESI)：C₉H₇N₅之計算質量為185.1；m/z測得為186.1[M+H]⁺。

步驟C：6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-羧酸鹽酸鹽。向6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲腈(50mg,0.270mmol)於水(600μL)及1,4-二

烷(600μL)中之混合物添加氫氧化鈉(50mg,1.25mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用6M鹽酸(0.3mL)淬熄且將混合物蒸發。將殘餘物用水(1mL)研磨，以提供呈白色粉末之標題化合物(21mg,0.087mmol,32%)。MS(ESI)：C₉H₈N₄O₂之計算質量為204.1；m/z測得為205.1[M+H]⁺。

中間體90：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸。

步驟A：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸及5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸。將甲基5-碘吡啶-3-羧酸酯(200mg,0.76mmol)、1H-1,2,3-三唑(80mg,1.16mmol)、碳酸銫(420mg,1.29mmol)、反式N,N'-甲基環己烷-1,2-二胺(20μL,0.127mmol,0.902g/mL)、及碘化銅(I)(20mg,0.105mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在140℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾且將濾液蒸發，以給出呈棕色粉末之標題化合物(320mg，粗製)。MS(ESI)：C₈H₆N₄O₂之計算質量為190.1；M/z測得為189.2[M-H]^-。

步驟B：甲基5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸酯及甲基5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯。向粗酸混合物(320mg,1.68mmol)於乾燥四氫呋喃(5mL)中之懸浮液添加1.0M重氮甲烷之醚溶液(5mL,5mmol,1M)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(5mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合併之有機層用水(1×5mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將粗產物藉由製備級HPLC純化，以給出呈白色粉末之甲基5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸酯(11mg,0.054mmol,3%)。M/z測得為205.1[M+H]⁺。

將來自相同製備級HPLC的流份予以收集，以給出呈白色粉末之甲基5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸酯(8mg,0.039mmol,2%)。MS(ESI)：C₉H₈N₄O₂之計算質量為204.1；m/z測得為205.1[M+H]⁺。

步驟C：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸。向甲基5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸酯(11mg,0.0539mmol)於1,4-二

烷(500μL)中之溶液添加氫氧化鈉(6mg,0.15mmol)於水(130μL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用1M鹽酸(100μL)酸化至pH 4。將混合物蒸發，以提供呈淺棕色粉末之標題化合物(18mg，0.095mmol，粗製)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.82(br s,1H),9.45(d,J=2.5Hz,1H),9.10(d,J=1.7Hz,1H),8.76-8.71(m,1H),8.27(s,2H)。

中間體91：3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

步驟A：乙基3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯。向乙基1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(50mg,0.30mmol)於THF(2.5mL)中之溶液在-78℃下添加二異丙基醯胺鋰(LDA)(2.0M於THF/庚烷/乙基苯中)(0.30mL,0.60mmol)且將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後添加N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)(187mg,0.60mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。將反應在-78℃下維持額外的30分鐘、將冷浴移除，且將混合物在室溫下攪拌攪拌整夜。將反應用sat.aq.NH₄Cl淬熄，然後用EtOAc及H₂O稀釋。將層分離且將水層用EtOAc(×3)萃取。然後將合併之有機層用鹽水洗滌、以Na₂SO₄乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠層析法(0至10% MeOH於DCM中)純化，以提供黃色固體(33.5mg，產率61%)。MS(ESI)：C₈H₁₁FN₂O₂之計算質量為186.1；m/z測得為187.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.67(s,3H),2.38(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟B：3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸。將乙基3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(9.7mg,52.1μmol)於37% aq.HCl(1.62mL)中之溶液加熱至110℃持續3小時，然後將該溶液冷卻至室溫並用H₂O稀釋。將混合物使用10N aq.NaOH小心地中和然後用EtOAc(x3)萃取。然後將合併之有機層以Na₂SO₄乾燥、過濾、並在真空中濃縮，以提供黃色固體，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(ESI)：C₆H₇FN₂O₂之計算質量為158.0；m/z測得為159.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 3.68(d,J=1.5Hz,3H),2.34(s,3H)。

中間體92：1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸。

步驟A：乙基1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯及乙基2-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯。向乙基3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(1.55g,10.1mmol)於1,2-二氯乙烷(60mL)中之溶液添加環丙基硼酸(1.73g,20.1mmol)、乙酸銅(II)(3.65g,20.1mmol)、碳酸鉀(2.78g,20.1mmol)、及2,2'-聯吡啶(3.14g,20.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5天。將反應混合物用水(100mL)稀釋並用氯仿(2×60mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1×10mL)洗滌、以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析法用正庚烷-乙酸乙酯(20：1→1：1)洗提來純化，以給出呈無色油狀物之標題化合物的60：40混合物(290mg,1.493mmol,15%)。

乙基1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯：MS(ESI)：C₁₀H₁₄N₂O₂之計算質量為194.1；m/z測得為195.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.69(s,1H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.64-3.48(m,1H),2.57(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.13-1.03(m,4H)。

將來自相同管柱的流份予以收集並藉由矽膠管柱層析法用正庚烷-乙酸乙酯(100：1→1：1)洗提來純化，以給出呈無色液體之純乙基2-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯(90mg,0.463mmol,5%)。

MS(ESI)：C₁₀H₁₄N₂O₂之計算質量為194.1；m/z測得為195.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.21(s,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),3.74-3.66(m,1H),2.30(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.09-1.01(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。

步驟B：1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸。向乙基1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯及乙基2-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯(260mg,1.34mmol)於水(1.5mL)及1,4-二

烷(1.5mL)中之混合物添加氫氧化鈉(120mg,3mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。將反應混合物蒸發。將反應混合物置於水(2mL)中並用1M aq.鹽酸酸化至pH 4。收集沉澱物，以提供呈白色粉末之標題化合物(35mg,0.211mmol,16%)。MS(ESI)：C₈H₁₀N₂O₂之計算質量為166.1；m/z測得為167.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.19(br s,1H),7.65(s,1H),3.59-3.50(m,1H),2.55(s,3H),1.08-0.98(m,4H)。結構藉由NOESY確認。

中間體93：1-環丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸。

向乙基2-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯(中間體92，步驟A)(70mg,0.36mmol)於水(1mL)及1,4-二

烷(1mL)中之混合物添加氫氧化鈉(32mg,0.80mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物蒸發且將殘餘物置於水(2mL)中。將混合物用1M鹽酸酸化至pH 4。收集沉澱物，以提供呈白色粉末之標題化合物(25mg,0.150mmol,42%)。MS(ESI)：C₈H₁₀N₂O₂之計算質量為166.1；m/z測得為167.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.11(br s,1H),8.14(s,1H),3.78-3.58(m,1H),2.28(s,3H),1.14-0.80(m,4H)。結構藉由NOESY確認。

中間體94：1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸。

步驟A：4-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶405mg,1.65mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液在0℃下添加氫氧化鈉(60%於礦物油中，80mg，2.0mmol)且將反應在0℃下攪拌15分鐘。向反應混合物添加碘甲烷(115μL,1.85mmol,2.28g/mL)且將反應在0℃下攪拌45分鐘。將反應混合物倒入水(20mL)中並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將殘餘物藉由梯度矽膠管柱層析法用正庚烷：乙酸乙酯(9：1)洗提來純化，以提供呈白色粉末之標題化合物(200mg,0.772mmol,47%)。MS(ESI)：C₇H₆IN₃之計算質量為259.0；m/z測得為260.0[M+H]⁺。

步驟B：1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈。

向4-碘-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg,0.579mmol)於二甲基亞碸(1.5mL)中之溶液添加氰化銅(I)(62mg,0.692mmol)。將反應混合物在氬氣下在120℃下攪拌20分鐘然後倒入水(15mL)中。收集沉澱物以給出呈橘色粉末之粗標題化合物(165mg)。MS(ESI)：C₈H₆N₄之計算質量為158.1；M/z測得為157.1[M-H]^-。

步驟C：1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸。向1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈(150mg,0.948mmol)於水(1mL)及1,4-二

烷(1mL)中之混合物添加氫氧化鈉(1M,960μL,0.96mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌20小時且將反應混合物過濾。將濾液用水(5mL)稀釋並用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。將水層用1M鹽酸酸化至pH 4。收集沉澱物，以提供呈淺棕色粉末之標題化合物(35mg,0.198mmol,21%)。MS(ESI)：C₈H₇N₃O₂之計算質量為177.1；m/z測得為178.1[M+H]⁺。

中間體95：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。

步驟A：7-甲基吡唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。向5-溴-7-甲基-吡唑并[1,2-a]吡啶(300mg,1.42mmol)於二甲基亞碸(3mL)中之溶液添加氰化銅(I)(152mg,1.70mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌20小時。向反應混合物添加碘化銅(I)(54mg,0.284mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌20小時。將反應混合物倒入水(20mL)中。收集沉澱物並用溫熱的氯仿(3×20mL)研磨。將濾液蒸發，以給出呈淺棕色粉末之標題化合物(103mg,0.655mmol,46%)。MS(ESI)：C₉H₇N₃之計算質量為157.1；m/z測得為158.1[M+H]⁺。

步驟B：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。向7-甲基吡唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(93mg,0.592mmol)於水(1.5mL)及1,4-二

烷(1.5mL)中之混合物添加氫氧化鈉(59mg,1.48mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物用1M鹽酸酸化至pH 4。將混合物蒸發。將殘餘物用甲醇(2×3mL)研磨且將濾液蒸發，以提供呈淺黃色粉末之標題化合物(120mg，粗製)。MS(ESI)：C₉H₈N₂O₂之計算質量為176.1；M/z測得為177.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.16-8.09(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.96-7.93(m,1H),3.72-3.17(m,1H),2.54(s,3H)。

中間體96：鉀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯。

向乙基7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯(100mg,0.5mmol)於THF(4.0mL)中之溶液添加三甲基矽醇鉀(92.4mg,0.72mmol)且將所得之混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物過濾並用THF洗滌，以獲得呈白色固體之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₈H₄FKN₂O₂之計算質量為218.0，m/z測得為181.1[M-K+2H]⁺。

中間體97：鉀2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸酯。

步驟A：乙基2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸酯。向5-甲基嗒

-3-胺(250mg,2.3mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.2mL,20.8mmol)中之溶液添加乙基2-氯3-側氧丁酸酯(2.3mL,2.7mmol)且將混合物加熱至90℃持續1小時。將反應混合物在減壓下濃縮、用EtOAc稀釋、用水(x2)洗滌有機層。將合併之有機萃取物以無水Na₂SO₄乾燥並在真空下濃縮。藉由快速層析法(SiO₂；0至100% EtOAc/己烷)純化，提供呈白色固體之標題化合物(86.4mg，產率20%)。MS(ESI)：C₁₁H₁₃N₃O₂之計算質量為219.1，m/z測得為220.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ 8.57(d,J=2.1Hz,1H),7.98-7.90(m,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.60(s,3H),2.41(d,J=1.2Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟B：鉀2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸酯。標題化合物係以類似於中間體96之方式，使用乙基2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸酯(步驟A)代替乙基7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯且將反應混合物在60℃下代替在室溫下攪拌來製備。MS(ESI)：C₉H₈KN₃O₂之計算質量為229.0；m/z測得為192.0[M-K+2H]⁺。

中間體98：鉀2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡

-3-羧酸酯。

標題化合物係以類似於中間體97之方式，在步驟A中使用3,6-二甲基吡

-2-胺代替5-甲基嗒

-3-胺來製備。MS(ESI)：C₁₀H₁₀KN₃O₂之計算質量為243.0；m/z測得為206.1[M-K+2H]⁺。

中間體99：鈉3-甲基咪唑并[1,5-a]吡

-1-羧酸酯。

向3-甲基咪唑并[1,5-a]吡

-1-羧酸酯(53mg,0.28mmol)於乙醇(3.0mL)中之溶液添加氫氧化鈉(33mg,0.83mmol)於水(1.0ml)中之溶液。將所得之混合物80℃下攪拌16小時。然後將反應混合物過濾並用乙酸乙酯洗滌，以獲得呈白色固體之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₈H₆N₃NaO₂之計算質量為199.0，m/z測得為178.1[M-Na+2H]⁺。

中間體100：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。

步驟A：乙基2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯。將1-胺基吡啶-1-鎓(1g,10.5mmol)於DMF(10mL)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃並填裝乙基4,4,4-三氟-2-丁炔酸酯(1.5mL,10.5mmol)接著為TEA(1.5mL,10.5mmol)及2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ)(2.39g,10.5mmol)。將所得之混合物在室溫下攪拌整夜。將反應物在冰浴中冷卻至0℃並填裝2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(2.39g,10.5mmol)，將其攪拌整夜(溫熱至室溫)。將反應混合物倒入水中並被萃取入DCM(2x)中。將合併之有機層用鹽水洗滌、以Na₂SO₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮然後純化(FCC，SiO₂；0至30% EtOAc/己烷)，以提供標題產物(220mg,8%)。MS(ESI)：C₁₁H₉F₃N₂O₂之計算質量為258.0；m/z測得為259.0[M+H]⁺。

步驟B：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。

將乙基2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(220mg,0.852mmol)於THF/EtOH/H₂O(1：1：1,3mL)中之溶液填裝LiOH(82mg,3.4mmol)。將所得之溶液在室溫下攪拌整夜。將完成之反應濃縮並再懸浮於水中。將混合物用1N HCl酸化並被萃取入EtOAc(3x)中。將有機層以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮，以給出標題化合物(216mg,100%)，其無需進一步純化即繼續使用。MS(ESI)：C₉H₅F₃N₂O₂之計算質量為230.0；m/z測得為231.0[M+H]⁺。

中間體101：鋰喹

啉-6-羧酸-2,3-d ₂。

步驟A：甲基2,3-二羥基

啉-6-羧酸酯。將甲基3,4-胺基苯甲酸酯(1.0g,6.0mmol)於草酸二乙酯(20.0mL)中之溶液在油浴中加熱至140℃持續16小時。將所得之混合物冷卻至室溫且將固體藉由過濾收集，然後在真空乾燥，以提供呈黃色固體之標題化合物(780mg，產率60%)。MS(ESI)： C₁₀H₈N₂O₄之計算質量為220.1，m/z測得為221.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.10(d,J=74.3Hz,2H),7.78-7.62(m,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),3.84(s,3H)。

步驟B：甲基2,3-二氯喹

啉-6-羧酸酯。向甲基2,3-二羥基

啉-6-羧酸酯(590mg,2.7mmol)於甲苯(16.0mL)中之溶液添加亞硫醯氯(3.8mL,53.6mmol)，接著為N,N-二甲基甲醯胺(0.25mL,3.2mmol)。將所得之溶液加熱至迴流溫度持續3小時。在將混合物冷卻之後，在真空下將溶劑濃縮並用乙酸乙酯研磨。將所得之棕色固體過濾並以真空乾燥，以提供標題化合物(308mg，產率45%)。MS(ESI)：C₁₀H₆Cl₂N₂O₂之計算質量為257.1，m/z測得為257.9[M+H]⁺。

步驟C：甲基喹

啉-6-羧酸酯-2,3-d ₂。向甲基2,3-二氯喹

啉-6-羧酸酯(208mg,0.81mmol)於THF(16.0mL)中之溶液添加PdCl₂(dppf)(30mg,0.04mmol)、N¹,N¹,N²,N²-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.21mL，1.37mmol)、及硼氘化鈉(68mg,1.62mmol)。將混合物用氮氣除氣然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯(x2)萃取。將合併之有機萃取物以Na₂SO₄乾燥並濃縮。藉由快速層析法(SiO₂；0至100% EtOAc/己烷)純化，提供呈白色固體之標題化合物(72.5mg，產率47%)。MS(ESI)：C₁₀H₆D₂N₂O₂之計算質量為190.2，m/z測得為191.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65(dd,J=1.9,0.6Hz,1H),8.33(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.23(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),3.97(s,3H)。

步驟D：鋰喹

啉-6-羧酸酯-2,3-d2。向甲基喹

啉-6-羧酸酯-2,3-d ₂(68mg,0.36mmol)於THF(2.4mL)中之溶液添加氫氧化鋰(17.0mg,0.72mmol)於水(1.0mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後濃縮，以提供呈白色固體之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟(定量產率)。MS(ESI)：C₉H₃D₂LiN₂O₂之計算質量為182.1，m/z測得為177.1[M+H]⁺。

中間體102：鋰喹

啉-6-羧酸-2-d。

標題化合物係以類似於中間體101之方式，在步驟A中使用乙基2-側氧基乙酸酯及乙醇代替草酸二乙酯並將反應在室溫下攪拌代替加熱。MS(ESI)：C₉H₄DLiN₂O₂之計算質量為181.1,m/z測得為175.9[M-Li+2H]⁺。

中間體103：鉀2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-羧酸酯

步驟A：6,6-二甲基嗎福林-3-羧酸。向4-(三級丁基)3-甲基6,6-二甲基嗎福林-3,4-二羧酸酯(5g,18.3mmol)於DCM(18.3mL)中之溶液添加三氟乙酸(6.0mL)且將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑，將粗殘餘物溶解於甲醇(MeOH)(9.2mL)中，接著為添加於水中之氫氧化鈉(3.0g,73.2mmol)。使用旋轉蒸發器濃縮溶劑且將粗產物不經純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C₇H₁₃NO₃之計算質量為159.1，m/z測得為160.2[M+H]⁺。

步驟B：6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-[1,2,3]

二唑并[4,3-c][1,4]

-8-鎓-3-醇鹽。向6,6-二甲基嗎福林-3-羧酸(2.9g,18.3mmol)於水(1.8mL,95.2mmol)中之溶液添加亞硝酸鈉(1.9g,27.4mmol)及鹽酸(37%於水中)(1.24mL,14.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時、用水稀釋並用20% iPrOH/氯仿混合物萃取(3X)。將合併之有機萃取物以無水Na₂SO4乾燥並在真空下濃縮。然後將粗產物溶解於乙腈(7.5mL)中、接著添加2,2,2-三氟乙酸酐(1.5mL,11.1mmol)。將所得之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用碳酸鉀(2.0g, 14.8mmol)淬熄、添加水、並過濾，以獲得呈結晶沉澱物之標題化合物(結晶沉澱物係用20% iPrOH/c氯仿萃取3次)。固體無需進一步純化即用在下一步驟中。MS(ESI)：C₇H₁₂N₂O₄之計算質量為170.2；m/z測得為171.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 4.6(s,2 H)4.3(s,2 H)1.3(s,6 H)。

步驟C：2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-羧酸乙酯：

向6,6-二甲基-6,7-二氫-4H-[1,2,3]

二唑并[4,3-c][1,4]

-8-鎓-3-醇鹽(200mg,1.2mmol)於二甲苯(4.0mL)中之溶液添加丁-2-炔酸乙酯(0.28mL,2.4mmol)且將混合物在145℃下攪拌16小時。將溶劑濃縮並藉由快速層析法(SiO₂；0至100% EtOAc/己烷)純化，以獲得作為主要位向異構物之標題化合物(91mg，產率33%)。MS(ESI)：C₁₂H₁₈N₂O₃之計算質量為238.3；m/z測得為239.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 4.88(s,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,2H),2.32(s,3H),1.28(s,1H),1.27-1.24(m,8H)。

步驟D：鉀2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-羧酸酯：標題化合物係以類似於中間體96之方式，使用乙基2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-羧酸酯(步驟C)代替乙基7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯且將反應混合物在60℃下攪拌24小時代替在室溫下攪拌來製備。MS(ESI)：C₁₀H₁₃KN₂O₃之計算質量為248.1；m/z測得為211.1[M-K+2H]⁺。

中間體104：三級丁基(5S,8R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。

標題化合物係自外消旋-三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯(中間體35)之相同地掌性SFC純化獲得，用以提供標題化合物(單一鏡像異構物；滯留時間1.13分鐘)MS(ESI)：C₁₅H₂₀F₃N₃O₅S之計算質量為411.1；m/z測得為356.0[M+2H-三級丁基]⁺。

中間體105：(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽。

步驟A：三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯。將於1,4-二

烷(17mL)及水(2mL)中之具有三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯(中間體35)(500mg,1.22mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(257mg,1.46mmol)、碳酸鈉(386mg,3.65mmol)、及XPhos Pd G2(96mg,0.12mmol)於1,4-二

烷(17mL)及水(2mL)中之之微波小瓶用N₂吹掃5分鐘。將所得之混合物在微波反應器中在110℃下加熱30分鐘。將完成之反應物用水稀釋並被萃取入DCM(3x)中。將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾、在減壓下濃縮並純化(FCC,SiO₂；0至30% EtOAc/己烷)，以提供標題產物(465mg,97%)。MS(ESI)：C₂₀H₂₂F₃N₃O₂之計算質量為393.2；m/z測得為338.0[M+2H-三級丁基]⁺。

步驟B：(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽。將三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5- 三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯(950mg,2.42mmol)於DCM(10mL)中之溶液填裝三氟乙酸(TFA)(3.5mL,45.8mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。將完成之反應濃縮且無需進一步純化即繼續使用(983mg,100%)。MS(ESI)：C₁₅H₁₄F₃N₃之計算質量為293.3；m/z測得為294.0[M+H]⁺。

中間體106：(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於中間體105之方式，在步驟A中使用苯基硼酸代替(3,4,5-三氟苯基)硼酸來製備。MS(ESI)：C₁₅H₁₇N₃之計算質量為239.1；m/z測得為240.1[M+H]⁺。

中間體107：(5R,8S)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯2,2,2-三氟乙酸鹽。

將三級丁基(5R,8S)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環辛并[c]吡唑-9-羧酸酯(中間體104)(235mg,0.571mmol)於DCM(5mL)中之溶液填裝TFA(0.85mL,11.07mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。將完成之反應濃縮且無需進一步純化即繼續使用(177mg,100%)。MS(ESI)：C₁₀H₁₂F₃N₃O₃S之計算質量為311.1；m/z測得為312.0[M+H]⁺。

中間體108：(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯。

將(5R,8S)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體107)(90mg,0.289mmol)、3-甲氧基苯甲酸(58mg,0.379mmol)、及HATU(330mg,0.867mmol)於DMF(11mL)中之溶液填裝DIEA(200μL,1.16mmol)。將所得之溶液在室溫下攪拌整夜。將完成之反應用水稀釋並被萃取入DCM(x2)中，將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾、在減壓下濃縮、並純化(FCC,SiO₂；0至10% MeOH/DCM)，以提供標題產物(62mg,48%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₈F₃N₃O₅S之計算質量為445.1；m/z測得為446.0[M+H]⁺。

中間體109：5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間體108之方式，使用5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替3-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI)：C₁₈H₂₀F₃N₅O₄S之計算質量為459.1；m/z測得為460.0[M+H]⁺。

中間體110：(5R,8S)-2-甲基-9-(喹啉-6-羰基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間體108之方式，使用喹啉-6-羧酸代替3-甲氧基苯甲酸來製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₇F₃N₄O₄S之計算質量為466.1；m/z測得為467.0[M+H]⁺。

中間體111：(5S,8R)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於中間體105之方式，在步驟A中使用三級丁基(5S,8R)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-羧酸酯代替(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽。MS(ESI)：C₁₅H₁₄F₃N₃之計算質量為293.3；m/z測得為294.1[M+H]⁺。

中間體112：5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2基)苯甲酸。

標題化合物係以類似於中間體44之方式，使用5-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸且使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑來製備。MS(ESI)：C₉H₆FN₃O₂之計算質量為207.0；m/z測得為208.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ 13.34(br s,1H),8.05(s,2H),7.78(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.55(td,J=8.4,3.0Hz，1H)。

實例1：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

向外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)(25mg,0.01mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)(45mg,0.12mmol)，接著為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA或DIEA)(0.05mL,0.3mmol)、及喹啉-6-羧酸(18.8mg,0.11 mmol)且將混合物在室溫下攪1小時。然後將反應混合物用水稀釋並用DCM(x2)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相HPLC使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)(移動相為10至100% ACN於20mM NH₄OH中)來純化，以提供呈白色固體之標題化合物(16.2mg，產率40%)。MS(ESI)：C₂₆H₂₄N₄O之計算質量為408.2；m/z測得為409.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07-8.89(m,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.20-8.02(m,2H),7.88-7.73(m,1H),7.68-7.39(m,6H),5.17-4.81(m,1H),4.11(s,1H),3.76(d,J=40.8Hz,3H),3.23-2.93(m,1H),2.49-2.31(m,1H),2.14-1.38(m,6H)。

實例2：((5R,9S)-3-環丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-環丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體31)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₄N₄O之計算質量為372.2；m/z測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07-8.81(m,1H),8.56-8.40(m,1H),8.16-7.93(m,2H),7.83-7.50(m,2H),5.69-5.56(m,1H),4.78-4.57(m,1H),3.81-3.69(m,3H),3.40-3.38(m,2H),1.92-1.22(m,7H),0.97-0.85(m,2H),0.80-0.60(m,2H)。

實例3：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄ClN₃O₂之計算質量為421.1；m/z測得為422.1[M+H]⁺。

實例4：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體27)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄ClN₃O₂之計算質量為421.1；m/z測得為422.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.56-7.30(m,6H),7.24-7.16(m,1H),7.10-6.62(m,1H),5.82-5.67(m,1H),3.92-3.86(m,3H),3.85-3.66(m,4H),3.14-2.67(m,1H),2.38(dd,J=19.2,16.0Hz,1H),1.95-1.34(m,6H)。

實例5：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5S,9R)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5S,9R)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體26)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄ClN₃O₂之計算質量為421.1；m/z測得為422.1[M+H]⁺。

實例6：外消旋-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄N₆O之計算質量為424.2；m/z測得為425.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02-8.64(m,1H),8.49-8.23(m,1H),7.75-7.39(m,9H),5.64(s,1H),3.86-3.58(m,4H),3.08-2.77(m,1H),2.35(dd,J=16.2,8.4Hz,1H),1.80-1.28(m,6H)。

實例7：外消旋-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄N₆O之計算質量為424.2；m/z測得為425.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.21(d,J=1.1Hz,2H),7.93-7.76(m,2H),7.71-7.59(m,1H),7.58-7.35(m,6H),5.79-5.68(m,1H),4.03(td,J=7.0,6.6,4.6Hz,1H),3.76(d,J=40.0Hz,3H),3.11-2.92(m,1H),2.47-2.33(m,1H),1.96-1.33(m,6H)。

實例8：外消旋-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄N₆O之計算質量為424.2；m/z測得為425.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.39(s,1H),8.26(d,J =2.7Hz,1H),8.08-7.88(m,2H),7.77-7.60(m,1H),7.58-7.32(m,6H),5.74(s,1H),4.06(s,1H),3.86-3.68(m,3H),3.24-2.88(m,1H),2.42(d,J=16.2Hz,1H),2.02-1.40(m,6H)。

實例9：外消旋-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.35(dd,J=3.0,1.8Hz,1H),7.90-7.31(m,10H),7.11(dd,J=3.1,1.9Hz,1H),5.74(s,1H),4.04(s,1H),3.83-3.67(m,3H),3.19-2.90(m,1H),2.40(d,J=16.1Hz,1H),2.03-1.36(m,6H)。

實例10：外消旋-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₀H₂₂N₆O之計算質量為362.2；m/z測得為363.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.58(dd,J=21.7,0.7Hz,1H),7.61-7.35(m,5H),5.55(d,J=172.8Hz,1H),5.07-4.44(m,1H),3.95- 3.87(m,3H),3.81-3.70(m,3H),3.17-2.89(m,1H),2.47-2.28(m,1H),1.93-1.36(m,6H)。

實例11：外消旋-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₂₂ClN₅O之計算質量為395.2；m/z測得為396.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.74(s,1H),7.57-7.37(m,5H),5.73-5.56(m,1H),4.33-4.18(m,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.14-2.93(m,1H),2.65-2.31(m,1H),2.07-1.55(m,4H),1.56-1.30(m,2H)。

實例12：外消旋-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₅N₅O₂之計算質量為391.2；m/z測得為392,2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7,56-7.46(m,4H),7.46-7.40(m,2H),5.69-5.58(m,1H),4.47-4.35(m,1H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),3,59(s,3H),3.14-3.04(m,1H),2.50-2.41(m,1H),1.85-1,57(m,4H),1.54-1.34(m,2H)。

實例13：外消旋-(4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₁BrF₃N₅O之計算質量為507.1；m/z測得為508.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.60-7.38(m,5H),5.75(d,J=18.7Hz,1H),4.04-3.71(m,6H),3.31-2.85(m,2H),2.64-2.52(m,1H),2.05-1.32(m,6H)。

實例14：外消旋-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₇N₅O之計算質量為401.2；m/z測得為402.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.55-7.30(m,6H),5.72(d,J=26.3Hz,1H),4.94(d,J=32.7Hz,1H),3.88-3.79(m,3H),3.81-3.68(m,3H),3.11-2.88(m,1H),2.46-2.28(m,1H),1.88-1.36(m,7H),0.96-0.78(m,2H),0.65-0.33(m,2H)。

實例15：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄N₆O之計算質量為424.2；m/z測得為425.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41(d,J=18.5Hz,1H),7.96-7.79(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.55-7.40(m,6H),5.57(d,J=203.7Hz,1H),5.10-4.52(m,1H),3.76(d,J=29.6Hz,3H),3.18-2.96(m,1H),2.56(d,J=16.2Hz,1H),2.06-1.39(m,6H)。

實例16：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60(dd,J=13.8,2.5Hz,1H),7.95-7.79(m,2H),7.62-7.30(m,8H),6.84(dd,J=2.5,1.4Hz,1H),6.03-5.68(m,1H),5.19-5.01(m,1H),3.85-3.62(m,3H),3.15-3.01(m,1H),2.57-2.53(m,1H),1.91-1.38(m,6H)。

實例17：外消旋-(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₇N₅O₂之計算質量為453.2；m/z測得為454.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.74-7.57(m,2H),7.58-7.30(m,8H),6.22(s,1H),6.10-5.71(m,1H),5.12(d,J=72.4Hz,1H),4.00-3.92(m,3H),3.81-3.65(m,3H),3.14-2.96(m,1H),2.07-1.38(m,7H)。

實例18：外消旋-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₆N₄O之計算質量為410.2；m/z測得為411.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.57-7.38(m,6H),7.27-7.14(m,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.32(d,J=23.4Hz,1H),5.78(d,J=21.0Hz,1H),4.14-3.76(m,6H),3.69(s,1H),3.22-2.78(m,2H),2.31(d,J=16.1Hz,1H),2.02-1.33(m,6H)。

實例19：外消旋-(5-氯-1H-吲哚-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用5-氯-1H-吲哚-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃ClN₄O之計算質量為430.1；m/z測得為431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.48-11.13(m,1H),7.82-7.61(m,1H),7.57-7.37(m,5H),7.18(d,J=63.8Hz,1H),6.60-6.42(m,1H),5.92-5.67(m,1H),5.21-4.45(m,1H),3.85-3.68(m,3H),3.24-2.73(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.04-1.27(m,6H)。

實例20：外消旋-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用7-甲基-1H-吲唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O之計算質量為411.2；m/z測得為412.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.32(s,1H),8.14(d,J=10.6Hz,1H),7.70-7.39(m,6H),7.18(s,1H),5.70(s,1H),4.96(d,J=20.3Hz,1H),4.19(s,1H),3.75(d,J=36.8Hz,3H),3.23-2.92(m,2H),2.41(d,J=16.3Hz,1H),2.07-1.31(m,7H)。

實例21：外消旋-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O之計算質量為 411.2；m/z測得為412.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.33(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),7.63-7.34(m,5H),7.03(dd,J=18.7,4.8Hz,1H),6.35(dd,J=36.5,3.5Hz,1H),5.81(s,1H),5.19-4.53(m,1H),3.97-3.65(m,6H),3.22-2.78(m,2H),2.34(d,J=16.1Hz,1H),2.04-1.34(m,6H)。

實例22：外消旋-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClN₅O之計算質量為431.1；m/z測得為432.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.37-7.86(m,1H),7.76-7.62(m,1H),7.59-7.32(m,5H),6.68-6.43(m,1H),5.80(d,J=41.6Hz,1H),4.15-3.83(m,1H),3.82-3.69(m,3H),3.20-2.85(m,2H),2.48-2.16(m,1H),2.00-1.32(m,6H)。

實例23：外消旋-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂FN₅O之計算質量為415.1；m/z測得為416.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.23(s,1H),8.21(s,1H),7.69-7.36(m,6H),6.71-6.42(m,1H),4.89(d,J=172.2Hz,1H), 4.00(s,1H),3.76(d,J=29.1Hz,3H),3.16-2.82(m,1H),2.41(d,J=16.3Hz,1H),2.00-1.32(m,6H)。

實例24：外消旋-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅N₅O之計算質量為411.2；m/z測得為412.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),8.16-7.91(m,2H),7.48(dd,J=38.4,4.5Hz,5H),7.21(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),4.78(s,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.27-3.07(m,2H),2.49-2.39(m,1H),2.05-1.36(m,6H)。

實例25：外消旋-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂N₆O之計算質量為398.1；m/z測得為399.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66-8.42(m,1H),8.00-7.63(m,2H),7.58-7.06(m,6H),5.85-5.09(m,1H),3.76(d,J=37.5Hz,4H),3.06-2.79(m,1H),2.36(d,J=16.1Hz,1H),2.08-1.33(m,6H)。

實例26：外消旋-((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑(中間體34)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂N₄O之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98(s,1H),8.57-8.40(m,1H),8.28-8.02(m,2H),7.94-7.37(m,7H),5.56-5.40(m,1H),4.50-4.32(m,1H),3.85-3.65(m,3H),3.14-2.84(m,1H),2.43-1.56(m,5H)。

實例27：外消旋-(4-氯喹啉-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃ClN₄O之計算質量為442.1；m/z測得為443.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),8.27-8.15(m,2H),7.99-7.81(m,2H),7.55-7.40(m,5H),5.77(d,J=8.5Hz,1H),4.96(d,J=96.1Hz,1H),3.86-3.67(m,3H),3.23-2.85(m,1H),2.43(d,J=16.2Hz,1H),1.90-1.41(m,6H)。

實例28：外消旋-(4-羥基喹啉-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-羥基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄N₄O₂之計算質量為424.2；m/z測得為425.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.94(s,1H),8.14-7.89(m,2H),7.74-7.42(m,6H),6.16-6.02(m,1H),4.93(d,J=74.9Hz,1H),4.12(s,1H),3.81-3.67(m,3H),3.30-2.83(m,2H),2.47-2.33(m,1H),2.00-1.36(m,6H)。

實例29：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用喹

啉-5-羧酸代替唑啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃N₅O之計算質量為409.1；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10-8.86(m,2H),8.24-8.04(m,1H),8.04-7.67(m,2H),7.61-7.36(m,5H),5.98-5.73(m,1H),3.81(d,J=3.8Hz,2H),3.71-3.49(m,2H),3.22-2.62(m,1H),2.25(dd,J=33.8,15.9Hz,1H),2.03-1.33(m,6H)。

實例30：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃N₅O之計算質量為409.2；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.11-8.97(m,2H),8.28-8.04(m,2H),7.97-7.83(m,1H),7.61-7.36(m,5H),5.77(d,J=13.7Hz,1H),3.76(d,J=44.7Hz,3H),3.25-2.95(m,2H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.03-1.40(m,6H)。

實例31：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用喹唑啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃N₅O之計算質量為409.2；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.71(d,J=9.5Hz,1H),9.37(d,J=12.6Hz,1H),8.31-8.22(m,1H),8.19-7.95(m,2H),7.57-7.41(m,5H),5.77(d,J=5.6Hz,1H),3.76(d,J=50.8Hz,3H),3.20-3.01(m,2H),2.47-2.34(m,1H),2.04-1.41(m,6H)。

實例32：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)-1,8-

啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-(三氟甲基)-1,8-

啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.2；m/z測得為478.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.40-8.60(m,3H),7.94-7.81(m,1H),7.65-7.38(m,5H),5.83(s,1H),4.10-3.92(m,1H),3.92-3.68(m,3H),3.30-3.04(m,1H),2.45-2.26(m,1H),2.07-1.34(m,6H)。

實例33：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體5)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃ClFN₃O₂，之計算質量為439.1；m/z測得為440.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.69-7.30(m,5H),7.26-6.59(m,2H),5.90-5.55(m,1H),5.17-4.37(m,1H),3.96-3.86(m,3H),3.81-3.65(m,3H),3.15-2.73(m,1H),2.36(t,J=16.9Hz,1H),1.98-1.26(m,6H)。

實例34：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體30)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體30)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃FN₆O之計算質量為442.1；m/z測得為443.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(d,J=12.8Hz,1H),8.03-7.74(m,2H),7.72-7.11(m,7H),5.71-4.94(m,1H),4.57-4.25(m,1H),3.86-3.52(m,3H),3.14-2.78(m,1H),2.43-2.13(m,1H),1.91-1.12(m,6H)。

實例35：外消旋-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體5)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₄FN₅O之計算質量為393.2；m/z測得為394.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.64-7.44(m,3H),7.41-7.28(m,2H),5.78-5.67(m,1H),4.80 -4.68(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.06-2.88(m,1H),2.51-2.37(m,1H),2.03(s,3H),1.94-1.54(m,4H),1.55-1.31(m,2H)。

實例36：((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體30)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃FN₆O之計算質量為430.1；m/z測得為431.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.37(m,1H),7.63-7.49(m,2H),7.43-7.26(m,4H),6.36-6.21(m,1H),5.26-5.07(m,1H),4.24-4.09(m,3H),3.84-3.64(m,3H),3.17-2.99(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.11-1.42(m,6H)。

實例37：外消旋-((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體5)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃FN₄O之計算質量為426.2；m/z測得為427.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08-8.86(m,1H),8.58-8.43(m,1H),8.20-8.02(m,2H),7.87-7.71(m,1H),7.69-7.51(m,3H),7.44-7.27(m,2H),5.82-5.03(m,1H),4.86-4.06(m,1H),3.86-3.62(m,3H),3.21-2.96(m,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.12-1.37(m,6H)。

實例38：((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體30)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃FN₄O之計算質量為426.1；m/z測得為427.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.92(m,1H),8.54-8.42(m,1H),8.21-8.03(m,2H),7.81-7.54(m,4H),7.47-7.21(m,2H),5.82-5.65(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.78-3.67(m,3H),3.19-2.94(m,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.10-1.26(m,6H)。

實例39：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體4)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃ClFN₃O₂之計算質量為439.1；m/z測得為440.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.63-7.50(m,1H),7.47-7.12(m,5H),7.11-6.55(m,1H),5.77(d,J=8.5Hz,1H),3.95-3.85(m,3H),3.82-3.65(m,4H),3.16-2.76(m,1H),2.40(dd,J=23.1,16.1Hz,1H),2.00-1.32(m,6H)。

實例40：外消旋-((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體4)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃FN₆O之計算質量為442.1；m/z測得為443.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41(d,J=12.7Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.66-7.24(m,7H),5.57(d,J=160.3Hz,1H),5.12-4.55(m,1H),3.78(d,J=23.3Hz,3H),3.20-2.97(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.15-1.38(m,6H)。

實例41：((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體13)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁FN₄O₂之計算質量為416.1；m/z測得為417.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63-8.41(m,2H),8.23-8.06(m,1H),7.62-7.18(m,5H),5.80-5.02(m,1H),4.88-4.00(m,1H),3.78(d,J=39.0Hz,3H),3.15-3.03(m,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.05-1.38(m,6H)。

實例42：外消旋-((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體4)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃FN₄O之計算質量為426.1；m/z測得為427.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06-8.93(m,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.08(dd,J=7.2,3.8Hz,2H),7.85-7.70(m,1H),7.67-7.51(m,2H), 7.51-7.20(m,3H),5.76(d,J=5.9Hz,1H),4.24-4.05(m,1H),3.78(d,J=40.8Hz,3H),3.22-3.02(m,1H),2.44(d,J=16.1Hz,1H),2.11-1.37(m,6H)。

實例43：((5S,9R)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5S,9R)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體28)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃FN₄O之計算質量為426.2；m/z測得為427.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-8.91(m,1H),8.56-8.43(m,1H),8.18-7.99(m,2H),7.84-7.66(m,1H),7.66-7.50(m,2H),7.50-7.24(m,3H),5.77(s,1H),4.12(d,J=6.5Hz,1H),3.78(d,J=51.1Hz,3H),3.25-2.88(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.11-1.38(m,6H)。

實例44：(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體13)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃FN₄O之計算質量為426.2；m/z測得為427.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.90(m,1H),8.57-8.37(m,1H),8.19-8.05(m,2H),7.88-7.70(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.50-7.23(m,3H),5.77(s,1H),4.12(s,1H),3.88-3.68(m,3H),3.17-2.99(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.06-1.39(m,6H)。

實例45：外消旋-((5R,9S)-2-環丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-2-環丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體11)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₈H₂₅FN₄O之計算質量為452.2；m/z測得為453.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.82(m,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.17-7.98(m,2H),7.85-7.69(m,1H),7.69-7.40(m,4H),7.39-7.18(m,1H),5.76-5.73(m,1H),3.83-3.58(m,1H),3.22-2.93(m,2H),2.42(d,J=16.4Hz,1H),2.10-1.36(m,6H),1.10-0.74(m,4H)。

實例46：(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃ClN₆O之計算質量為458.2；m/z測得為459.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.38(s,1H),8.26(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.71-7.59(m,2H),7.59-7.38(m,4H),5.77-5.70(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.80(s,3H),3.01(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.43(d,J=16.2Hz,1H),2.03-1.36(m,6H)。

實例47：(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄ClN₅O之計算質量為457.2；m/z測得為458.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.15-7.84(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.57-7.45(m,4H),7.45-7.39(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.94-5.88,5.05-5.00(m,1H),5.22-5.15,4.30-4.22(m,1H),3.84,3.77(s,3H),3.19,3.01(dd,J=16.4,7.4Hz,1H),2.60,2.50(d,J=16.3Hz,1H),2.18-1.49(m,6H)。

實例48：(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄ClN₅O之計算質量為457.2；m/z測得為458.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.52(m,1H),8.03-7.92(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.68-7.44(m,5H),7.39-7.24(m,1H),6.63-6.50(m,1H),5.81-5.66(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.80(s,3H),2.99(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.43(d,J=17.3Hz,1H),2.08-1.35(m,6H)。

實例49：(3-(1H-四唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)： C₂₄H₂₂ClN₇O之計算質量為459.2；m/z測得為460.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.15(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.73(t,J=7.9Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.59-7.47(m,3H),5.78-5.69(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.81(s,3H),3.03(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.43(d,J=16.2Hz,1H),2.08-1.37(m,6H)。

實例50：(2-氯-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-5-[1,2,4]三唑-4-基-苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂Cl₂N₆O之計算質量為492.1；m/z測得為493.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19(s,2H),7.90-7.69(m,3H),7.64-7.45(m,4H),5.84-5.80(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.81(s,3H),3.13-2.89(m,1H),2.51-2.37(m,1H),2.00-1.36(m,6H)。

實例51：(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃ClN₆O之計算質量為458.2；m/z測得為459.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20-9.15(m,2H),7.80-7.75(m,2H),7.66-7.60(m,2H),7.60-7.47(m,4H),5.76-5.67(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.80(s,3H),3.04(dd,J=16.0,7.0Hz,1H),2.42(d,J=16.1Hz,1H),2.07-1.31(m,6H)。

實例52：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₅ClN₆O之計算質量為424.2；m/z測得為425.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.57-7.43(m,3H),5.76-5.69(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.54-4.48(m,1H),3.78(s,3H),2.99(dd,J=15.8,7.4Hz,1H),2.57-2.46(m,1H),2.07-1.54(m,4H),1.54-1.38(m,2H),1.45(d,J=6.7Hz,6H)。

實例53：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體39)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClFN₆O之計算質量為476.2；m/z測得為477.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(d,J=2.2Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.64-7.40(m,7H),5.80-5.75(m,1H),4.59-4.49(m,1H),3.79(s,3H),3.07-2.97(m,1H),2.53(d,J=16.4Hz,1H),2.04-1.38(m,6H)。

實例54：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClN₇O之計算質量為459.2；m/z測得為460.1[M+H]⁺。¹H NMR (500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.47(s,1H),8.64-8.53(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.58-7.45(m,4H),5.81-5.75(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.80(s,3H),3.13-3.00(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.06-1.40(m,6H)。

實例55：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(3-氟苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClFN₆O之計算質量為476.2；m/z測得為477.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.43(s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.69-7.58(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.36-7.28(m,1H),5.80-5.73(m,1H),4.58-4.48(m,1H),3.79(s,3H),3.12-2,97(m,1H),2.56-2.48(m,1H),1.93-1.39(m,6H)。

實例56：(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體37)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂Cl₂N₆O之計算質量為492.1；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.44(s,1H),8.08-8.00(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.46(m,4H),5.80-5.74(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.79(s,3H),3.11-2.99(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.07-1.35(m,6H)。

實例57：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃ClF₃N₅O之計算質量為525.2；m/z測得為526.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.12(s,1H),7.66-7.44(m,9H),5.78-5.71(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.04(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.51-2.44(m,1H),1.94-1.37(m,6H)。

實例58：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-(3-三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體40)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄ClF₃N₆O之計算質量為540.2；m/z測得為541.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.05-8.02(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.57-7.45(m,3H),5.78-5.72(m,1H),4,67-4.59(m,1H),3.79(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.60-2.42(m,1H),2.53(s,3H),1.98-1.59(m,4H),1.58-1.41(m,2H)。

實例59：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(3-三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體38)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂ClF₃N₆O之計算質量為526.2；m/z測得為527.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.53(s,1H),8.29-8.24(m,1H),8.24-8.18(m,1H),7.89-7.79(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.57-7.45(m,3H),5.81-5.74(m,1H),4.57-4.50(m,1H),3.80(s,3H),3.13-2.98(m,1H),2.57-2.47(m,1H),2.07-1.40(m,6H)。

實例60：(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅ClN₆O之計算質量為472.2；m/z測得為473.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.43-7.27(m,5H),5.73-5.68(m,1H),5.45(s,2H),4.48-4.42(m,1H),3.77(s,3H),2.94(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),2.46(d,J=16.2Hz,1H),1.96-1.37(m,6H)。

實例61：苯并[d]異

唑-3-基((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用苯并[d]異

唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁ClN₄O₂之計算質量為432.1；m/z測得為433.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.93-7.90(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.58-7.45(m,4H),5.93-5.80(m,1H),4.65-4.51(m,1H),3.80(s,3H),3.01(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.54(d,J=16.1Hz,1H),2.02-1.68(m,4H),1.59-1.41(m,2H)。

實例62：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClN₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.00-7.94(m,1H),7.72(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),7.63-7.57(m,1H), 7.57-7.42(m,4H),7.27-7.21(m,1H),5.88-5.80(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.10(s,3H),3.79(s,3H),3.14-3.03(m,1H),2.56(dd,J=16.2,11.7Hz,1H),2.10-1.62(m,4H),1.57-1.42(m,2H)。

實例63：外消旋-((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體6)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃ClN₄O之計算質量為442.1；m/z測得為443.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.89(m,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.18-7.99(m,2H),7.85-7.46(m,6H),5.77(s,1H),3.77(s,3H),3.21-2.95(m,2H),2.44(d,J=16.2Hz,1H),2.07-1.38(m,6H)。

實例64：((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體14)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClN₅O之計算質量為443.1；m/z測得為444.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-8.95(m,2H),8.25-8.01(m,2H),7.93-7.78(m,1H),7.68-7.43(m,4H),5.77(d,J=14.8Hz,1H),4.08(d,J=5.7Hz,1H),3.84-3.66(m,3H),3.16-2.98(m,1H),2.41(d,J=16.2Hz,1H),2.04-1.39(m,6H)。

實例65：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-(2-氟乙氧基)喹啉-6-基)甲酮。

步驟A：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-yl)(4-羥基喹啉-6-基)甲酮。向4-羥基喹啉-6-羧酸(70mg,0.37mmol)、(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)、三氟乙酸(100mg,0.25mmol)、及HATU(141mg,0.37mmol)於DCM(1.6ml)中之溶液，添加三乙胺(0.10ml,0.74mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並直接裝載至矽膠管柱(12g)並用0至20% MeOH/DCM之梯度洗提，以產出黃色油狀物(80mg，產率70% yield)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為460.2；m/z測得為461.1[M+H]⁺。

步驟B：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-(2-氟乙氧基)喹啉-6-基)甲酮。將((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-羥基喹啉-6-基)甲酮(80mg,0.17mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(0.7mL)中之溶液用1-氟-2-碘乙烷(45mg,0.26mmol)及碳酸絕(113mg,0.35mmol)進行處理。將反應在室溫下攪拌16小時然後用水稀釋。將固體沉澱物過濾並在矽膠管柱(4g)上用於二氯甲烷(DCM)中之甲醇(MeOH)(梯度為1至5%)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(21mg，產率24%)。MS(ESI)：C₂₈H₂₅F₃N₄O₂之計算質量為506.2；m/z測得為507.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ 8.81(d,J=5.3,1.1Hz,1H),8.41(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.77(td,J=8.9,2.0Hz,1H),6.98-6.84(m,3H),6.78(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.06 and 5.12(s,1H),5.30 and 4.28(m,1H),4.95-4.86(m,2H),4.49-4.41(m,2H),3.89 and 3.80(s,3H),3.31-3.28 and 3.10-3.04(m,1H),2.54 and 2.44(d,J=16.2Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.94-1.73(m,3H),1.68-1.51(m,2H)。

實例66：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(2-氟乙氧基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例65之方式，在步驟A中使用3-羥基苯甲酸代替4-羥基喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄F₃N₃O₂之計算質量為455.2；m/z測得為456.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃)：δ δ 7.34-7.30(m,1H),7.02-6.96(m,3H),6.91-6.82(m,3H),5.98 and 5.05(m,1H),5.21 and 4.22(m,1H),4.80-4.69(m,2H),4.25-4.19(m,2H)3.85 and 3.79(s,3H),3.23-3.19 and 2.97-2.91(m,1H),2.44(dd,J=36.7,16.3Hz,1H),2.01-1.68(m,3H),1.63-1.47(3H)。

實例67：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(2-(氟-18F)乙氧基)苯基)甲酮。

步驟A：2-(3-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯。標題化合物係以類似於實例65之步驟B之方式，使用二甲苯磺酸伸乙酯(ethylene ditosylate)代替1-氟-2-碘乙烷來製備。MS(ESI)：C₃₂H₃₁F₂N₃SO₅之計算質量為607.2，m/z測得為608.2[M+H]⁺。

步驟B：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(2-(氟-¹⁸F)乙氧基)苯基)甲酮。將來自PETNET Solutions Inc.(San Diego,CA USA)的在運輸小瓶中之[¹⁸F]氟化物轉移至離子交換匣上並使[¹⁸F]氟化物被捕集至離子交換匣上。然後將其用碳酸鉀(0.75mg)及Kryptofix 222(7.2mg)於0.8mL的乙腈/水(6/2,v/v)中之溶液洗提至Synthra RNPlus®模組的反應槽(RV1)中。在將溶劑在真空下在85℃下在氮氣流下蒸發之後，添加無水CH₃CN(0.5mL)。重複此製程且將溫度增加至110℃持續3.5分鐘。然後將反應小瓶冷卻至70℃，然後將3.0mg的2-(3-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯於0.7mL無水乙腈(MeCN/ACN)中之溶液添加至反應槽。將反應混合物在110℃下加熱10分鐘。將反應器冷卻至40℃、用水(4.3mL)稀釋、且將內容物轉移入HPLC注入器迴路中以進行純化。純化係藉HPLC使用半製備級Eclipse XDB-C18管柱(5μm,9.4mm×250mm)用10mM NH₄OAc及MeCN(45：55 v/v)之混合物以4mL/min之流速且用UV在254nm下偵測來進行。將經純化之放射示蹤劑溶液用30mL的水稀釋並通過SepPak Light C-18匣。將C- 18匣用水10mL的水進一步洗滌，然後使用0.5mL的EtOH以洗提示蹤劑。將示蹤劑溶液進一步用4.5mL的鹽水洗滌。最後的配方含有10%之乙醇濃度，適合用於靜脈注射(intravenous injection,IV)。

實例68：外消旋-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₆O之計算質量為460.1；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(d,J=11.4Hz,1H),8.00-7.74(m,1H),7.70-7.49(m,3H),7.46-7.13(m,4H),5.69(d,J=3.2Hz,1H),3.97-3.62(m,4H),3.22-2.87(m,1H),2.43-2.21(m,1H),1.90-1.27(m,6H)。

實例69：(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₆O之計算質量為460.1；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60-7.82(m,2H),7.72-6.80(m,6H),5.75(d,J=3.3Hz,1H),4.35(d,J=82.0Hz,1H),3.89-3.55(m,4H),3.11-2.78(m,1H),2.38(dd,J=44.8,15.9Hz,1H),2.17-1.27(m,6H)。

實例70：(2-(5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁ClF₂N₆O之計算質量為494.1；m/z測得為495.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 15.00-14.33(m,1H),7.90-7.00(m,7H),5.76-5.63(m,1H),3.79(s,3H),3.79-3.68(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.58-2.42(m,1H),2.25-1.16(m,6H)。

實例71：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅F₂N₅O之計算質量為473.2；m/z測得為474.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.72-7.61(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.49-7.27(m,4H),7.26-7.17(m,1H),5.81-5.64(m,1H),4.16-3.99(m,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.51-2.36(m,1H),2.06-1.30(m,6H)。

實例72：(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS (ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₆O之計算質量為460.1；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20(d,J=4.4Hz,2H),7.91-7.74(m,2H),7.73-7.58(m,1H),7.51-7.28(m,4H),5.73(d,J=3.5Hz,1H),4.05(t,J=6.2Hz,1H),3.85-3.69(m,3H),3.15-2.98(m,1H),2.44(d,J=16.2Hz,1H),2.08-1.37(m,6H)。

實例73：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₂N₆O之計算質量為474.2；m/z測得為475.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.11(s,1H),7.86-6.95(m,7H),5.74-5.61(m,1H),3.94-3.77(m,1H),3.82(s,3H),3.03-2.85(m,1H),2.49-2.31(m,4H),1.95-1.13(m,6H)。

實例74：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[WO2016040789]代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.86-7.43(m,3H),7.35(t,J=9.0Hz,4H),5.51(s,1H),3.95(s,1H),3.81(s,3H),3.06(dd,J=16.3,7.5Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),1.86-1.26(m,6H)。

實例75：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(

唑-2-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-2-

唑-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為471.2；m/z測得為472.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51-8.16(m,1H),7.75-7.57(m,1H),7.60-7.13(m,6H),5.72-5.58(m,1H),3.82(s,3H),3.92-3.63(m,1H),3.19-2.77(m,1H),2.52-2.31(m,1H),1.97-1.22(m,6H)。

實例76：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(嘧啶-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51-8.16(m,1H),7.75-7.57(m,1H),7.60-7.13(m,6H),5.72-5.58(m,1H),3.82(s,3H),3.92-3.63(m,1H),3.19-2.77(m,1H),2.52-2.31(m,1H),1.97-1.22(m,6H)。

實例77：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₃F₂N₅O₂之計算質量為427.2；m/z測得為428.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.47(s,1H),7.41-7.18(m,3H),5.73-5.53(m, 1H),4.51-4.31(m,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.26-3.10(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.05-1.23(m,6H)。

實例78：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₅N₅O之計算質量為479.2；m/z測得為480.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.37-7.27(m,3H),7.17-7.13(m,1H),5.75-5.70(m,1H),4.92-4.85(m,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.13-3.00(m,1H),2.61-2.52(m,1H),1.88-1.61(m,4H),1.55-1.43(m,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。

實例79：外消旋-(5-環丙基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體 7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₃F₂N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.68-12.55(m,1H),7.60-7.39(m,1H),7.39-7.24(m,3H),5.77-5.55(m,1H),4.44-4.24(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.14-2.99(m,1H),2.17-1.54(m,5H),1.54-1.34(m,2H),1.01-0.67(m,4H)。

實例80：外消旋-(5-環丙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₇F₂N₅O₂之計算質量為467.2；m/z測得為468.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.45(s,1H),7.37-7.25(m,3H),5.72-5.66(m,1H),4.91-4.85(m,1H),4.25-4.14(m,3H),3.85-3.73(m,5H),3.08-2.96(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.96-1.30(m,7H),0.96-0.81(m,2H),0.71-0.57(m,2H)。

實例81：外消旋-(3-環丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-環丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄F₅N₅O之計算質量為505.2；m/z測得為506.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.62(s,1H),7.37-7.25(m,3H),5.75-5.66(m,1H),5.14(q,J=9.0Hz,2H),4.11-4.02(m,1H),3.82(s,3H),3.08-2.98(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.95-1.33(m,7H),1.03-0.85(m,2H),0.76-0.63(m,2H)。

實例82：外消旋-(5-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₇F₂N₅O之計算質量為499.2；m/z測得為500.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.74(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.59-7.50(m, 2H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.24(m,3H),5.82-5.65(m,1H),4.40-4.18(m,1H),3.83(s,3H),3.22-2.99(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.11-1.27(m,7H),0.92-0.67(m,2H),0.65-0.42(m,2H)。

實例83：外消旋-(5-環丙基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₃₀H₂₆F₅N₅O之計算質量為567.2；m/z測得為568.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.09-7.99(m,2H),7.86-7.75(m,3H),7.41-7.24(m,3H),5.78-5.71(m,1H),4.38-4.29(m,1H),3.83(s,3H),3.15-3.03(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.88-1.57(m,4H),1.55-1.37(m,2H),0.90-0.74(m,2H),0.62-0.45(m,2H)。

實例84：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₂N₆O之計算質量為474.2；m/z測得為475.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.69-7.49(m,5H),7.37-7.27(m,3H),5.77-5.73(m,1H),4.71-4.64(m,1H),3.81(s,3H),3.10-2.98(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.52(s,3H),1.89-1.67(m,4H),1.57-1.40(m,2H)。

實例85：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.75-7.65(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.37-7.26(m,3H),5.77-5.72(m,1H),4.69-4.63(m,1H),3.81(s,3H),3.12-2.97(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.47(s,3H),1.88-1.66(m,4H),1.56-1.38(m,2H)。

實例86：外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-乙基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-乙基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₆F₂N₆O之計算質量為488.2；m/z測得為489.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.66-7.50(m,5H),7.38-7.27(m,3H),5.79-5.71(m,1H),4.70-4.61(m,1H),3.81(s,3H),3.11-2.98(m,1H),2.88-2.77(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.02-1.39(m,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H)。

實例87：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氟異菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₉F₃N₄O之計算質量為412.2；m/z測得為413.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃)δ δ 8.30(d,J=5.0Hz,1H),7.19(m,1H),6.94(m,1H),6.91-6.84(m,3H),5.97 and 4.85(m,1H),5.21 and 4.03(m,1H),3.85 and 3.81(s,3H),3.23-3.18 and 2.95-2.90(m, 1H),2.46(dd,J=23.1,16.3Hz,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.63-1.50(3H)。

實例88：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為424.2；m/z測得為425.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38(d,J=2.9Hz,1H),8.22(d,J=1.6Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.25(m,3H),5.78-5.64(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.17-3.00(m,1H),2.40(d,J=16.4Hz,1H),2.08-1.30(m,6H)。

實例89：(5-胺基吡啶-2-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用4-胺基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₁F₂N₅O之計算質量為409.2；m/z測得為410.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86-7.78(m,1H),7.39-7.21(m,4H),6.94-6.88(m,1H),5.72(s,2H),5.67-5.60(m,1H),4.76-4.67(m,1H),3.78(s,3H),3.10-2.89(m,1H),2.67-2.31(m,1H),2.14-1.31(m,6H)。

實例90：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₂N₃O₃之計算質量為463.2；m/z測得為464.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.59-7.53(m,1H),7.43-7.28(m,4H),7.24-7.17(m,1H),7.09-7.02(m,1H),5.76-5.60(m,1H),4.88-4.69(m,1H),3.89-3.68(m,6H),3.32-3.02(m,1H),2.60(d,J=16.3Hz,1H),1.95-1.61(m,4H),1.61-1.35(m,2H)。

實例91：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為448.1；m/z測得為449.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.81-7.69(m,2H),7.45-7.29(m,4H),5.72(d,J=3.1Hz,1H),4.16-4.01(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.17-3.02(m,1H),2.66-2.57(m,3H),2.48-2.37(m,1H),1.99-1.38(m,6H)。

實例92：(2-胺基苯并[d]

唑-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-胺基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₂N₅O₂之計算質量為449.1；m/z測得為450.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.28-9.08(m,1H),8.75(dd,J=16.4,5.9Hz,1H),8.40-8.24(m,1H),8.08-7.90(m,1H),7.81-7.63(m,1H),7.41-7.24(m,3H),5.97-5.09(m,1H), 3.95-3.66(m,4H),2.99-2.63(m,1H),2.45(d,J=16.2Hz,1H),2.08-1.40(m,6H)。

實例93：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₂N₄O₂之計算質量為434.1；m/z測得為435.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.53(m,1H),8.16(t,J=8.7Hz,1H),7.64-7.27(m,5H),5.76-5.37(m,1H),5.03-4.62(m,1H),3.89-3.74(m,3H),3.19-3.03(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.12-1.45(m,6H)。

實例94：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用呋喃并[3,2-c]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₂N₄O₂之計算質量為434.2；m/z測得為435.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.47(d,J=5.7Hz,1H),8.24-8.12(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.41-7.23(m,3H),7.10-7.03(m,1H),5.89-5.76(m,1H),4.36-4.21(m,1H),3.83(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.59-2.36(m,1H),2.03-1.35(m,6H)。

實例95：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂F₂N₆O之計算質量為448.1；m/z測得為449.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.59(m,1H),8.48-8.35(m,1H),7.40-7.27(m,4H),6.09(d,J=247.3Hz,1H),5.55-5.09(m,1H),4.21-4.08(m,3H),3.89-3.74(m,3H),3.21-3.05(m,1H),2.61(dd,J=16.2,7.8Hz,1H),2.06-1.48(m,6H)。

實例96：外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體7)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.2；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08-8.78(m,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.18-8.00(m,2H),7.88-7.55(m,2H),7.45-7.25(m,3H),5.76(s,1H),3.87-3.66(m,3H),3.29-2.87(m,2H),2.46(d,J=16.1Hz,1H),2.12-1.34(m,6H)。

實例97：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.2；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.92(m,1H),8.55-8.42(m,1H),8.17-8.04(m,2H),7.87-7.55(m,2H),7.45-7.24(m,3H),5.83-5.70(m, 1H),4.18-4.05(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.21-3.06(m,1H),2.47(d,J=16.3Hz,1H),2.09-1.41(m,6H)。

實例98：((5S,9R)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5S,9R)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體29)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.2；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.92(m,1H),8.55-8.42(m,1H),8.17-8.04(m,2H),7.87-7.55(m,2H),7.45-7.24(m,3H),5.83-5.70(m,1H),4.18-4.05(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.21-3.06(m,1H),2.47(d,J=16.3Hz,1H),2.09-1.41(m,6H)。

實例99：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(異喹啉-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用異喹啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.2；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.44-9.28(m,1H),8.27-8.05(m,3H),7.92-7.71(m,2H),7.40-7.27(m,3H),5.80(s,1H),4.36-4.04(m,1H),3.88-3.72(m,3H),3.15-2.97(m,1H),2.49-2.31(m,1H),2.08-1.43(m,6H)。

實例100：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用異喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.2；m/z測得為445.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02-8.93(m,1H),8.49-8.41(m,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.67-7.54(m,2H),7.40-7.26(m,3H),5.82-5.73(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.84(s,3H),3.06(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.44(d,J=16.2Hz,1H),2.07-1.36(m,6H)。

實例101：(4-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-溴喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁BrF₂N₄O之計算質量為522.1；m/z測得為523.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.81(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),8.21-7.98(m,3H),7.95-7.80(m,1H),7.43-7.23(m,3H),5.77(s,1H),4.10(s,1H),3.92-3.71(m,3H),3.22-2.98(m,1H),2.46(s,1H),2.03-1.43(m,6H)。

實例102：(3-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-溴喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁BrF₂N₄O之計算質量為522.1；m/z測得為523.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(d,J=2.4Hz,1H),8.84-8.82(m,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.84(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),5.81- 5.69(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.84(s,3H),3.09(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.12-1.33(m,6H)。

實例103：(8-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-溴喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁BrF₂N₄O之計算質量為522.1；m/z測得為523.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16-8.99(m,1H),8.60-8.48(m,1H),8.21-8.03(m,2H),7.81-7.62(m,1H),7.44-7.23(m,3H),5.83-5.68(m,1H),4.25-4.07(m,1H),3.85(s,3H),3.22-2.97(m,1H),2.66-2.37(m,1H),2.13-1.30(m,6H)。

實例104：(2-氯喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用2-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁ClF₂N₄O之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.55(d,J=8.7Hz,1H),8.16(d,J=1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),5.81-5.71(m,1H),4.13-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.10(dd,J=16,6,7.4Hz,1H),2.46(d,J=16.0Hz,1H),2.08-1.35(m,6H)。

實例105：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-氟喹啉-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.2；m/z測得為463.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12-8.98(m,1H),8.46-8.36(m,1H),7.83-7.47(m,3H),7.42-7.26(m,3H),5.96-5.84(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.63(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.66-2.35(m,1H),2.13-1.66(m,2H),1.64-1.30(m,4H)。

實例106：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-氟喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.2；m/z測得為463.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.57-8.52(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.70(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),7.67(dd,J=10.9,1.7Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),5.79-5.70(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.84(s,3H),3.10(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.45(d,J=16.2Hz,1H),1.98-1.67(m,3H),1.64-1.37(m,3H)。

實例107：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(三氟甲基)喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₁F₅N₄O之計算質量為512.2；m/z測得為513.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87-8.79(m,1H),8.29-8.24(m,1H),8.24(d,J=8.7Hz, 1H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),5.84-5.72(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.85(s,3H),3.10(dd,J=16.4,7.6Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.09-1.34(m,6H)。

實例108：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-羥基喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-羥基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為460.2；m/z測得為461.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 10.37-10.05(m,1H),9.01-8.81(m,1H),8.47-8.34(m,1H),7.69-7.55(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.39-7.27(m,3H),7.12-7.01(m,1H),5.84-5.65(m,1H),4.24-4.00(m,1H),3.84(s,3H),3.23-2.94(m,1H),2.56-2.39(m,1H),2.09-1.26(m,6H)。

實例109：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基喹啉-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基喹啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄F₂N₄O₂之計算質量為474.2；m/z測得為475.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.40-7.29(m,3H),7.19-7.11(m,1H),5.82-5.71(m,1H),4.18-4.09(m,1H),4.01(s,3H),3.84(s,3H),3.07(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.44(d,J=16.4Hz,1H),2.07-1.38(m,6H)。

實例110：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-硝基喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-硝基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₂N₅O₃之計算質量為489.2；m/z測得為490.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18-9.03(m,1H),8.75-8.59(m,1H),8.45-8.28(m,2H),7.81(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),7.44-7.22(m,3H),5.82-5.68(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.85(s,3H),3.13(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.58-2.37(m,1H),2.20-1.31(m,6H)。

實例111：(8-胺基喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-胺基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₂N₅O之計算質量為459.2；m/z測得為460.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),7.51(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),6.82(d,J=1.7Hz,1H),6.10(s,2H),5.76-5.68(m,1H),4.24-4.15(m,1H),3.84(s,3H),3.02(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.55-2.44(m,1H),2.02-1.31(m,6H)。

實例112：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹唑啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)： C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.70(dd,J=6.2,0.9Hz,1H),9.37(d,J=6.4Hz,1H),8.36-8.22(m,1H),8.10-7.67(m,2H),7.43-7.27(m,3H),5.78(d,J=3.5Hz,1H),4.13-3.92(m,1H),3.88-3.73(m,3H),3.16-3.01(m,1H),2.42(d,J=16.2Hz,1H),2.06-1.38(m,6H)。

實例113：(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(d,J=7.5Hz,2H),8.24-8.05(m,2H),7.95-7.77(m,1H),7.46-7.30(m,3H),5.80(d,J=3.2Hz,1H),4.09(t,J=5.8Hz,1H),3.90-3.71(m,3H),3.22-3.00(m,1H),2.44(d,J=16.2Hz,1H),2.00-1.35(m,6H)。

實例114：(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹唑啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.70(s,1H),9.36(s,1H),8.28-8.22(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.41-7.28(m,3H),5.82-5.72(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.85(s,3H),3.10(dd,J=16.5,7.6Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.11-1.35(m,6H)。

實例115：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基喹

啉-6-羧酸(中間體33)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₂N₅O之計算質量為459.2；m/z測得為460.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(s,1H),8.20-7.90(m,2H),7.88-7.70(m,1H),7.46-7.23(m,3H),5.86-5.66(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.84(s,3H),3.25-2.99(m,1H),2.73(s,3H),2.53-2.34(m,1H),2.06-1.31(m,6H)。

實例116：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-氟喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-氟喹

啉-6-羧酸代替唑啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10-8.88(m,2H),8.41-7.85(m,2H),7.43-7.24(m,3H),5.83(s,1H),3.97(s,1H),3.88-3.72(m,3H),3.16-2.84(m,1H),2.47-2.32(m,1H),1.99-1.34(m,6H)。

實例117：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-

啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,6-

啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24-9.09(m,1H),8.75(dd,J=16.4,5.9Hz,1H),8.42-8.23(m,1H), 8.07-7.93(m,1H),7.79-7.66(m,1H),7.41-7.22(m,3H),5.98-5.21(m,1H),3.91-3.62(m,4H),2.95-2.63(m,1H),2.48-2.35(m,1H),2.07-1.40(m,6H)。

實例118：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,8-

啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,8-

啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=4.2,2.0Hz,1H),9.13(d,J=2.4Hz,1H),8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.59-8.57(m,1H),7.72(dd,J=8.1,4.2Hz,1H),7.41-7.27(m,3H),5.83-5.75(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.85(s,3H),3.16(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.52-2.42(m,1H),2.12-1.37(m,6H)。

實例119：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,8-

啶-4-基)甲酮。

啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30-9.01(m,2H),8.51-8.33(m,1H),7.85-7.54(m,2H),7.45-7.18(m,3H),5.97-5.83(m,1H),3.85(s,3H),3.81-3.61(m,1H),3.15-2.95(m,1H),2.38(d,J=16.3Hz,1H),2.20-1.31(m,6H)。

實例120：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,7-

啶-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,7-

啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.56-9.41(m,1H),9.16-9.05(m,1H),8.79-8.61(m,1H),8.02-7.71(m,1H),7.48-7.17(m,4H),5.96-5.84(m,1H),3.85(s,3H),3.84-3.60(m,1H),3.25-2.94(m,1H),2.44-2.29(m,1H),2.18-1.35(m,6H)。

實例121：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-

啶-4-基)甲酮。

啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.45-8.70(m,3H),8.10-7.94(m,1H),7.73-7.60(m,1H),7.42-7.29(m,3H),5.99-5.84(m,1H),3.85(s,3H),3.83-3.61(m,1H),3.27-3.01(m,1H),2.41(d,J=16.2Hz,1H),2.17-1.34(m,6H)。

實例122：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-

啶-2-基)甲酮

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,5-

啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.2；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18-9.02(m,1H),8.61-8.45(m,2H),7.99-7.78(m,2H),7.42- 7.28(m,3H),5.81(s,1H),4.34-4.10(m,1H),3.90-3.70(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.47(d,J=5.7Hz,1H),2.14-1.43(m,6H)。

實例123：6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)-1-(2-氟乙基)喹啉-4-(1H)-酮。

標題化合物係在實例65，步驟B之純化期間作為副產物而獲得。MS(ESI)1：C₂₈H₂₅F₃N₄O₂之計算質量為506.2；m/z測得為507.2[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃)：δ 8.50(dd,J=18.7,2.1Hz,1H),7.73(ddd,J=30.2,8.8,2.1Hz,1H),7.54(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),7.37(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),6.91-6.82(m,3H),6.27(d,J=7.8Hz,1H),5.99 and 5.01(s,1H),5.20 and 4.27(m,1H),4.82-4.72(m,2H),4.45-4.40(m,2H),3.86 and 3.76(s,3H),3.27-3.19 and 3.05-3.00(m,1H),2.46(dd,J=33.9,16.3Hz,1H),2.12-1.94(m,1H),1.94-1.67(m,3H),1.64-1.51(m,2H)。

實例124：6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]

-3(4H)-酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]

-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₂N₄O₃之計算質量為478.2；m/z測得為479.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.40-7.27(m,3H),7.22-7.15(m,1H),7.11-6.99(m,2H),5.73-5.60(m,1H),4.70(s,2H),4.21-4.08(m,1H),3.82(s,3H),3.30-3.25(m,3H),3.03(dd,J=16.0,7.2Hz,1H),2.45(d,J=16.6Hz,1H),2.08-1.31(m,6H)。

實例125：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅F₂N₅O₂之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.85-7.71(m,1H),7.41-7.26(m,3H),7.01-6.89(m,1H),5.67-5.50(m,1H),4.34-4.22(m,1H),4.24-4.19(m,2H),3.88-3.71(m,3H),3.54-3.44(m,2H),3.18-2.99(m,1H),3.07(s,3H),2.55-2.38(m,1H),2.01-1.32(m,6H)。

實例126：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體24)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₆O之計算質量為460.1；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 12.91(d,J=13.3Hz,1H),12.75-12.58(m,1H),12.58-11.63(m,7H),10.60-10.28(m,1H),9.36-8.96(m,1H),8.65-8.35(m,3H),7.87-7.61(m,1H),7.19-6.84(m,1H),6.68-5.89(m,6H)。

實例127：外消旋-((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體8)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.1；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03-8.91(m,1H),8.56-8.40(m,1H),8.19-8.00(m,2H),7.86-7.56(m,4H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),5.76 (d,J=3.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.87-3.66(m,3H),3.09(ddd,J=32.8,16.2,7.4Hz,1H),2.48-2.34(m,1H),2.10-1.40(m,6H)。

實例128：((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體24)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O之計算質量為444.1；m/z測得為445.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.91(m,1H),8.55-8.39(m,1H),8.16-7.98(m,2H),7.82-7.56(m,4H),7.41(s,1H),5.86-5.68(m,1H),4.19-4.02(m,1H),3.87-3.68(m,3H),3.16-2.98(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.05-1.41(m,6H)。

實例129：外消旋-((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體8)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并 [c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₂N₅O之計算質量為445.1；m/z測得為446.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12-8.94(m,2H),8.27-8.02(m,2H),7.95-7.67(m,2H),7.66-7.38(m,2H),5.78(s,1H),4.08(s,1H),3.87-3.65(m,3H),3.21-3.01(m,1H),2.47-2.27(m,1H),2.07-1.34(m,6H)。

實例130：((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體15)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄FN₅O₂之計算質量為457.1；m/z測得為458.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(d,J=7.1Hz,2H),8.28-7.80(m,3H),7.08-6.80(m,3H),5.88-5.71(m,1H),4.16-3.97(m,1H),3.93-3.64(m,6H),3.19-3.00(m,1H),2.47-2.33(m,1H),2.05-1.36(m,6H)。

實例131：((5R,9S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體20)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁ClFN₅O之計算質量為461.1；m/z測得為462.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(d,J=12.1Hz,2H),8.26-8.04(m,2H),7.93-7.66(m,2H),7.60-7.31(m,2H),5.85-5.75(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.74-3.64(m,3H),3.07-2.83(m,1H),2.39-2.27(m,1H),2.05-1.37(m,6H)。

實例132：((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體18)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄ClN₅O₂之計算質量為473.1；m/z測得為474.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.11-8.95(m,2H),8.26-7.97(m,2H),7.95-7.78(m,1H),7.50- 7.21(m,2H),7.16-7.01(m,1H),5.79(s,1H),4.21-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,3H),3.65-3.54(m,3H),2.98-2.71(m,1H),2.40-2.17(m,1H),2.06-1.40(m,6H)。

實例133：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體18)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅ClN₆O₂之計算質量為488.1；m/z測得為489.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.36-7.69(m,3H),7.71-6.77(m,6H),5.77-5.52(m,1H),4.60-4.26(m,1H),3.96-3.84(m,3H),3.79-3.58(m,3H),3.07-2.85(m,1H),2.43-2.30(m,1H),1.94-1.11(m,6H)。

實例134：((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體18)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅ClN₆O₂之計算質量為476.1；m/z測得為477.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.59(m,1H),8.50-8.26(m,1H),7.62-7.48(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),6.36-5.77(m,1H),5.49-5.02(m,1H),4.21-4.07(m,3H),3.96-3.88(m,3H),3.79-3.69(m,3H),3.15-2.99(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.05-1.46(m,6H)。

實例135：((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體18)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₅ClN₄O₂之計算質量為472.1；m/z測得為473.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.91(m,1H),8.47(d,J=8.3Hz,1H),8.15-8.01(m,2H),7.82-7.71(m,1H),7.66-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,1H),7.27(t,J=9.6Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.94-3.89(m,4H),3.82-3.62(m,3H),3.14-2.95(m,1H),2.40(d,J=15.9Hz,1H),2.04-1.40(m,6H)。

實例136：((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體17)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₆H₂₅ClN₄O₃之計算質量為476.1；m/z測得為477.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86-7.66(m,2H),7.46-7.27(m,1H),7.22-6.96(m,3H),5.79-5.61(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.92-3.60(m,6H),3.15-2.94(m,1H),2.64(d,J=6.7Hz,3H),2.38(d,J=16.0Hz,1H),2.00-1.33(m,6H)。

實例137：((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體17)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅ClN₄O₂之計算質量為472.1；m/z測得為473.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.87(m,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.15-8.03(m,2H),7.85-7.51(m,2H),7.23-6.93(m,3H),5.81-5.63(m,1H),4.19-4.06(m,1H),3.89-3.70(m,6H),3.11-2.96(m,1H),2.43(d,J=16.2Hz,1H),2.06-1.40(m,6H)。

實例138：((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體17)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₆H₂₄ClN₅O₂之計算質量為473.1；m/z測得為474.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-8.99(m,2H),8.26-8.01(m,2H),7.97-7.77(m,1H),7.24-6.96(m,3H),5.86-5.70(m,1H),4.16-3.95(m,1H),3.91-3.64(m,6H),3.20-2.94(m,1H),2.41(d,J=16.0Hz,1H),2.04-1.37(m,6H)。

實例139：((5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體23)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₇H₂₈N₄O₄之計算質量為472.2；m/z測得為473.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.81-7.65(m,2H),7.45-7.27(m,1H),6.70-6.52(m,3H),5.82-5.52(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.90-3.66(m,9H),3.15-2.93(m,1H),2.64(d,J=8.4Hz,3H),2.37(d,J=16.0Hz,1H),1.98-1.37(m,6H)。

實例140：((5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體23)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₇H₂₇N₅O₃之計算質量為469.2；m/z測得為470.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12-8.95(m,2H),8.27-8.02(m,2H),7.96-7.73(m,1H),6.72-6.43(m,3H),5.83-5.63(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.84-3.69(m,9H),3.22-2.92(m,1H),2.40(d,J=15.9Hz,1H),2.04-1.37(m,6H)。

實例141：(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₂Cl₂N₆O之計算質量為492.1；m/z測得為493.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)89.20(d,J=6.2Hz,2H),7.90-7.33(m,7H),5.83-5.62(m,1H),4.14-3.98(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.11-2.95(m,1H),2.44(d,J=16.1Hz,1H),2.06-1.40(m,6H)。

實例142：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

-7-羧酸代替喹-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₅Cl₂N₅O₂之計算質量為497.1；m/z測得為498.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.87-7.55(m,4H),6.94(d,J=51.0Hz,1H),5.72-5.49(m,1H),4.27(s,1H),4.22(t,J=4.4Hz,2H),3.85-3.69(m,3H),3.49(t,J=4.4Hz,2H),3.18-2.95(m,4H),2.41(d,J=16.1Hz,1H),2.02-1.34(m,6H)。

實例143：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₂H₂₃Cl₂N₅O₂之計算質量為492.1；m/z測得為493.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.76-7.59(m,3H),7.42(d,J=75.0Hz,1H),5.70-5.56(m,1H),4.54-4.31(m,1H),4.00-3.71(m,6H),3.64-3.57(m,3H),3.20-2.96(m,1H),2.50-2.35(m,1H),1.96-1.36(m,6H)。

實例144：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₄H₂₅Cl₂N₅O之計算質量為469.1；m/z測得為470.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.80-7.56(m,3H),7.37(d,J=75.0Hz,1H),5.73-5.58(m,1H),4.28-4.04(m,1H),3.88-3.73(m,6H),3.06-2.94(m,1H),2.42(d,J=16.1Hz,1H),1.92-1.37(m,7H),0.95-0.42(m,4H)。

實例145：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於中間體1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₂Cl₂N₆O之計算質量為492.1；m/z測得為493.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.42(d,J=15.2Hz,1H),7.97-7.80(m,2H),7.78-7.39(m,6H),5.92-5.69(m,1H),4.77-4.31(m,1H),3.86-3.66(m,3H),3.13-2.98(m,1H),2.58(dd,J=31.4,16.1Hz,1H),2.02-1.43(m,6H)。

實例146：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₃H₂₂Cl₂N₄O₂之計算質量為456.1；m/z測得為457.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46-8.32(m,1H),8.27-8.10(m,1H),7.77-7.58(m,3H),7.47-7.30(m,1H),5.80-5.62(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.88-3.69(m,6H),3.13-2.96(m,1H),2.42(d,J=16.1Hz,1H),2.01-1.36(m,6H)。

實例147：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸[WO2016040789]代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₃Cl₂N₇O之計算質量為507.1；m/z測得為508.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.23(dd,J=9.6,8.4Hz,1H),8.04(d,J=41.6Hz,2H),7.72-7.47(m,4H),5.73-5.52(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.83-3.66(m,3H),2.90-2.67(m,1H),2.59-2.52(m,3H),2.46-2.35(m,1H),1.94-1.30(m,6H)。

實例148：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₂Cl₂N₄O₂之計算質量為480.1；m/z測得為481.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83-7.60(m,5H),7.45-7.27(m,1H),5.75-5.57(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.84-3.67(m,3H),3.15-2.99(m,1H),2.64(d,3H),2.40(d,J=16.0Hz,1H),2.03-1.39(m,6H)。

實例149：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₄H₂₀Cl₂N₄O₂之計算質量為466.1；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(dd,J=13.0,4.6Hz,1H),8.23-8.10(m,1H),7.79-7.39(m,5H),5.78-5.35(m,1H),5.06-4.66(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.30-3.03(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.12-1.45(m,6H)。

實例150：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₄H₂₁Cl₂N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.53-8.29(m,2H),7.74-7.55(m,3H),7.24(d,J=54.5Hz,1H),6.83-6.64(m,2H),5.82-5.61(m,1H),4.11-3.93(m,1H),3.85-3.67(m,3H),3.19-2.90(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.01-1.36(m,6H)。

實例151：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₄H₂₁Cl₂N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00-8.81(m,1H),8.06(s,1H),7.77-7.59(m,4H),7.49-7.40(m,1H),7.17-6.98(m,1H),5.68(s,1H),4.92(s,1H),3.80(s,3H),3.28-3.05(m,1H),2.55(d,J=16.2Hz,1H),2.07-1.44(m,6H)。

實例152：(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂Cl₂N₄O之計算質量為476.1；m/z測得為477.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04-8.86(m,1H),8.52-8.34(m,1H),8.13-7.99(m,2H),7.83-7.48(m,5H),5.83-5.59(m,1H),4.18-3.98(m,1H),3.84-3.71(m,3H),3.12-2.97(m,1H),2.45(d,J=16.1Hz,1H),2.04-1.40(m,6H)。

實例153：((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體19)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。

MS(ESI)：C₂₅H₂₁Cl₂N₅O之計算質量為477.1；m/z測得為478.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13-8.90(m,2H),8.28-8.00(m,2H),7.97-7.44(m,4H),5.86-5.68(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.88-3.68(m,3H),3.17-3.01(m,1H),2.47-2.31(m,1H),2.04-1.40(m,6H)。

實例154：外消旋-((5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體10)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃F₃N₄O之計算質量為476.1；m/z測得為477.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08-8.88(m,1H),8.48(t,J=7.9Hz,1H),8.18-8,02(m,2H),7.87-7.71(m,3H),7.66-7.48(m,2H),7.43-7.05(m,1H),5.77(s,1H),4.13(s,1H),3.88-3.65(m,3H),3.17-2.97(m,1H),2.43(d,J=16.1Hz,1H),2.07-1.42(m,6H)。

實例155：外消旋-((5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-3-(3-二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體10)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.1；m/z測得為478.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.11-8.90(m,2H),8.27-8.01(m,2H),7.97-7.72(m,3H),7.64-7.46(m,1H),7.39-7.07(m,1H),5.79(s,1H),4.09(t,J=5.7Hz,1H),3.83-3.63(m,3H),3.22-2.89(m,1H),2.40(d,J=16.1Hz,1H),2.06-1.34(m,6H)。

實例156：((5R,9S)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體16)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₄N₅O之計算質量為495.2；m/z測得為496.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.11-8.88(m,2H),8.26-8.00(m,2H),7.94-7.67(m,4H),5.79(s,1H),4.09(s,1H),3.89-3.71(m,3H),3.14-3.03(m,1H),2.49-2.37(m,1H),2.02-1.31(m,6H)。

實例157：(3-氯-5-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氯-5-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁ClF₃N₃O₂之計算質量為475.1；m/z測得為476.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.58(t,J=7.8Hz,2H),7.19-6.78(m,3H),5.67(s,1H),4.00(s,1H),3.86-3.66(m,6H),3.05-2.91(m,1H),2.45-2.39(m,1H),1.96-1.32(m,6H)。

實例158：N-(3-甲氧基-5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)苯基)乙醯胺；

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-乙醯胺基-5-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS (ESI)：C₂₆H₂₅F₃N₄O₃之計算質量為498.1；m/z測得為499.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.12-9.96(m,1H),7.66-7.43(m,2H),7.39-7.14(m,2H),6.64-6.47(m,1H),5.83-5.55(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.86-3.64(m,6H),3.12-2.90(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.04(d,J=2.2Hz,3H),1.96-1.35(m,6H)。

實例159：(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20(d,J=5.7Hz,2H),7.93-7.74(m,2H),7.74-7.58(m,3H),7.54-7.35(m,1H),5.79-5.64(m,1H),4.08-3.94(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.11-2.97(m,1H),2.47-2.34(m,1H),2.05-1.35(m,6H)。

實例160：(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMF-d ₇)δ 9.33-8.96(m,1H),8.56(s,2H),8.17-7.78(m,5H),6.15-5.99(m,1H),4.88-4.63(m,1H),4.20-4.06(m,3H),3.51-3.21(m,1H),2.81-2.62(m,1H),2.27-1.63(m,6H)。

實例161：(3-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體54)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01-8.90(m,1H),8.38-8.25(m,1H), 7.77-7.29(m,5H),5.58-5.49(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.79(s,3H),3.13-2.95(m,1H),2.40-2.24(m,1H),1.96-1.18(m,6H)。

實例162：(4-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體55)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02-8.94(m,1H),8.32-8.24(m,1H),7.89-7.33(m,5H),5.68-5.57(m,1H),3.87-3.65(m,1H),3.80(s,3H),2.97(dd,J=16.3,7.2Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),1.80-1.16(m,6H)。

實例163：(5-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體56)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91-8.85(m,1H),8.30-8.22(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.65-7.39(m,4H),5.63-5.56(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.80(s,3H),3.04(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),2.42-2.25(m,1H),1.83-1.18(m,6H)。

實例164：(4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體57)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96-8.83(m,1H),8.29-8.20(m,1H),7.68-7.29(m,5H),5.67-5.57(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.79(s,3H),2.95(dd,J=16.0,7.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.45-2.24(m,1H),1.77-0.97(m,6H)。

實例165：(5-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體58)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(s,1H),8.23(s,1H),7.68-7.52(m,3H),7.48-7.36(m,2H),5.66-5.59(m,1H),3.80(s,3H),3.70-3.63(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.39(s,3H),2.46-2.22(m,1H),1.92-1.17(m,6H)。

實例166：(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中間體52)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-9.04(m,1H),8.39-8.30 (m,1H),8.12-7.81(m,3H),7.66-7.52(m,1H),7.54-7.36(m,1H),5.71-5.62(m,1H),3.80(s,3H),3.84-3.70(m,1H),2.97-2.79(m,1H),2.45-2.21(m,1H),1.88-1.19(m,6H)。

實例167：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體53)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.34-9.30(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.77-7.57(m,3H),7.56-7.51(m,1H),7.41-7.31(m,1H),5,60-5.55(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.80(s,3H),3.11(dd,J=16.3,7.5Hz,1H),2.46-2.40(m,1H),1.95-1.29(m,6H)。

實例168：(2-(1H-咪唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(中間體43)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.2；m/z測得為478.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.15-6.58(m,9H),5.75-5.63(m,1H),3.78(s,3H),3.66-3.53(m,1H),2.86-2.69(m,1H),2.39-2.23(m,1H),1.93-1.03(m,6H)。

實例169：(5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中間體54)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₄N₅O之計算質量為495.1；m/z測得為496.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.18-7.82(m,1H),7.73-7.28(m,6H),6.65-6.48(m,1H),5.74-5.55(m,1H),3.86-3.72(m,4H),3.01-2.82(m,1H),2.38-2.22(m,1H),1.70-1.15(m,6H)。

實例170：(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄F₃N₅O之計算質量為491.1；m/z測得為492.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.23(d,J=7.4Hz,1H),7.93(dd,J=12.6,0.8Hz,1H),7.74-7.53(m,4H),7.49-7.38(m,1H),7.22-7.09(m,1H),5.80-5.65(m,1H),4.12-4.00(m,1H),3.88-3.71(m,6H),3.13-2.95(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.01-1.39(m,6H)。

實例171：(3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中間體60)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₄N₅O之計算質量為495.2；m/z測得為496.2 [M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79(d,J=4.4Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.38-7.32(m,1H),5.76-5.70(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.81(s,3H),2.99(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),2.00-1.65(m,3H),1.60(d,J=13.2Hz,1H),1.56-1.38(m,2H)。

實例172：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4-(三氟甲基)吡唑-1-基)苯甲酸(中間體59)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₁F₆N₅O之計算質量為545.2；m/z測得為546.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.31-9.26(m,1H),8.26-8.22(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.96-7.94(m,1H),7.68-7.54(m,3H),7.46-7.41(m,1H),5.76-5.71(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.82(s,3H),3.01(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.46-2.40(m,1H),2.03-1.38(m,6H)。

實例173：(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(中間體61)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄F₃N₅O₂之計算質量為507.2；m/z測得為508.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.40(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.64-7.51(m,3H),7.57(s,1H),7.31-7.25(m,1H),5.76-5.70(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.01(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.44(d,J=16.2Hz,1H),1.99-1.37(m,6H)。

實例174：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(3-(三氟甲基)吡唑-1-基)苯甲酸(中間體44)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₁F₆N₅O之計算質量為545.2；m/z測得為546.1 [M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88-8.78(m,1H),8.07-7.97(m,1H),7.95-7.83(m,1H),7.72-7.53(m,3H),7.50-7.42(m,1H),7.12-7.03(m,1H),5.78-5.68(m,1H),4.15-4.01(m,1H),3.82(s,3H),3.03(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.59-2.36(m,1H),2.05-1.38(m,6H)。

實例175：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體51)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.15(s,2H),8.13-8.09(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.70-7.55(m,3H),7.49-7.44(m,1H),5.73-5.69(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.80(s,3H),2.99(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),1.98-1.35(m,6H)。

實例176：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[其根據PCT.Patent Pub.WO2016040789中所述之程序製備]代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.1；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(d,J=15.0Hz,1H),8.03-7.86(m,1H),7.79-6.98(m,5H),5.65(s,1H),4.41(d,J=132.8Hz,1H),3.93-3.60(m,3H),3.11-2.94(m,1H),2.43-2.29(m,1H),1.94-1.23(m,6H)。

實例177：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[WO2016040789]代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.1；m/z測得為 493.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.11(d,J=7.4Hz,1H),7.79-7.36(m,5H),7.35-6.89(m,1H),5.53-5.43(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.82-3.69(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.39(d,J=16.0Hz,1H),2.19-2.05(m,3H),1.96-1.26(m,6H)。

實例178：(3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體47)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(s,2H),7.65-7.53(m,3H),7.38-7.28(m,1H),7.03-6.96(m,1H),5.42(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.38(d,J=16.0Hz,1H),1.97-1.21(m,6H)。

實例179：(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[WO2016040789]代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(d,J=14.0Hz,1H),7.89-6.79(m,6H),5.65(s,1H),4.57-4.24(m,1H),3.94-3.51(m,6H),3.13-2.91(m,1H),2.43-2.25(m,1H),1.91-1.17(m,6H)。

實例180：(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體46)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.10(d,J=5.0Hz,1H),7.88- 7.72(m,1H),7.71-7.37(m,3H),7.25-7.13(m,1H),6.91(d,J=2.8Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),3.89(s,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.02-2.90(m,1H),2.40-2.22(m,1H),1.98-1.20(m,6H)。

實例181：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(中間體77)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.29-8.15(m,1H),8.24-8.23(m,1H),7.97-7.79(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.69-7.53(m,3H),5.73-5.67(m,1H),3.91-3.71(m,1H),3.81(s,3H),3.05-2.93(m,1H),2.42-2.34(m,1H),1.98-1.60(m,2H),1.59-1.17(m,4H)。

實例182：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中間體45)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.27-8.25(m,1H),8.23-8.10(m,1H),8.08-7.96(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.65-7.51(m,2H),5.76-5.65(m,1H),3.86-3.72(m,1H),3.81(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.11-1.20(m,6H)。

實例183：(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中間體50)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51-8.46(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.74-7.55(m,5H),7.54-7.42(m,1H),5.63-5.58(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.79(s,3H),2.97(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.42-2.31(m,1H),1.81-1.20(m,6H)。

實例184：(3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中間體48)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.32-8.27(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.65-7.44(m,3H),7.40-7.31(m,1H),7.07-7.01(m,1H),5.47-5.40(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.02(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.39(d,J=16.0Hz,1H),1.92-1.19(m,6H)。

實例185：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.73-7.39(m,3H),5.69-5.10(m,1H),4.99-4.36(m,1H),4.17-3.95(m,2H),3.79(s,3H),3.22-3.04(m,1H),2.92-2.69(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.03-1,90(m,2H),1.83-1.33(m,8H)。

實例186：(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-7-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃F₃N₄O₂之計算質量為468.1；m/z測得為469.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.18-7.97(m,1H),7.65-7.41(m,2H),7.24-6.72(m,1H),5.81-5.63(m,1H),4.33-3.99(m,2H),3.88-3.67(m,4H),3.09-2.95(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.43-2.27(m,1H),2.12-1.90(m,2H),1.85-1.27(m,6H)。

實例187：(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用(6,7-二氫-5H-哌喃并[5,1-b][1,3]

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為457.1；m/z測得為458.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.61-7.35(m,3H),5.54(s,1H),5.15-4.73(m,1H),4.38(s,2H),4.09(s,2H),3.85-3.65(m,3H),3.02(s,1H),2.48-2.35(m,1H),2.19(s,2H),2.00-1.36(m,6H)。

實例188：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用(R/S)6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O₂之計算質量為471.1；m/z測得為472.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.63-7.40(m,3H),5.53(s,1H), 5.13-4.73(m,1H),4.46-3.94(m,4H),3.86-3.65(m,4H),3.15-2.91(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.03-1.37(m,6H),1.02(s,3H)。

實例189：(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]

-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為457.1；m/z測得為458.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.64-7.45(m,2H),5.75(d,J=9.3Hz,1H),5.71-5.57(m,1H),5.07-4.91(m,1H),4.37-4.25(m,2H),4.19-4.03(m,2H),3.82-3.71(m,3H),3.08-2.91(m,1H),2.63-、2.52(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.93-1.39(m,6H)。

實例190：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₉F₆N₅O之計算質量為483.1；m/z測得為484.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 7.80(s,1H),7.65-7.51(m,2H),5.76-5.66(m,1H),4.09-3.94(m,1H),4.00(s,3H),3.80(s,3H),2.97(dd,J=15.8,7.3Hz,1H),2.61-2.33(m,1H),1.85-1.31(m,6H)。

實例191：(1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅F₆N₅O之計算質量為525.2；m/z測得為526.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.78(s,1H),7.63-7.54(m,2H),5.81-5.55(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.81-3.76(m,3H),3.07-2.89(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.79-1.67(m,3H),1.63(s,9H),1.45(t,J=19.0Hz,3H)。

實例192：(5-乙基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅F₃N₆O之計算質量為506.2；m/z測得為507.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.66-7.50(m,7H),5.80-5.40(m,1H),5.10-4.62(m,1H),3.83-3.70(m,3H),3.12-2.94(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.62-2.53(m,1H),1.99-1.42(m,6H),1.29-1.14(m,3H)。

實例193：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₁F₆N₅O之計算質量為545.2；m/z測得為546.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.66-7.52(m,7H),7.42(s,1H),5.78-5.73(m,1H), 5.01-4.94(m,1H),3.79(s,3H),3.09-2.99(m,1H),2.61-2.53(m,1H),1.99-1.39(m,6H)。

實例194：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.70-7.62(m,7H),5.77-5.73(m,1H),4.69-4.63(m,1H),3.80(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.60(d,J=16.1Hz,1H),1.89-1.69(m,4H),1.56-1.39(m,2H)。

實例195：(5-甲氧基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體1)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.72-7.65(m,2H),7.63-7.49(m,4H),7.44-7.37(m,1H),5.72-5.69(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.13(s,3H),3.78(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.56(d,J=16.2Hz,1H),1.86-1.38(m,6H)。

實例196：(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.45(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.71-7.51(m,3H),7.39-7.26(m,1H),5.80-5.72(m,1H),4.61-4.50(m,1H),3.81(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.60-2.43(m,1H),2.04-1.58(m,4H),1.56-1.38(m,2H)。

實例197：(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₄N₆O之計算質量為510.1；m/z測得為511.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.75-7.67(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.52-7.37(m,2H),5.79-5.39(m,1H),5.11-4.57(m,1H),3.84-3.73(m,3H),3.09-2.97(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.50-2.46(m,3H),1.98-1.37(m,6H)。

實例198：(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體1)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.04(s,1H),7.66(dd,J=7.9,1.6Hz, 1H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.20-7.09(m,1H),5.80-5.72(m,1H),4.64-4.52(m,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.08-2.96(m,1H),2.64-2.42(m,1H),2.02-1.57(m,4H),1.57-1.38(m,2H)。

實例199：(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中間體41)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41(s,1H),7.68-7.55(m,2H),7.54-7.41(m,3H),7.08-6.99(m,1H),5.80-5.72(m,1H),4.61-4.51(m,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.10-2.98(m,1H),2.60-2.43(m,1H),2.08-1.37(m,6H)。

實例200：(4-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為442.2；m/z測得為443.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.58-8.46(m,1H),8.25-8.17(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.27-7.08(m,1H),5.80-5.71(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),2.93-2.79(m,1H),2.42-2.30(m,1H),1.96-1.31(m,6H)。

實例201：(6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為442.2；m/z測得為443.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.88-7.70(m,1H),7.63-7.46(m,2H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.00-6.85(m,1H),5.81-5.58(m,1H),4.35-4.20(m,1H),3.91-3.70(m,6H),3.12-2.91(m,1H),2.65-2.51(m,1H),2.10-1.38(m,6H)。

實例202：(4-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為442.2；m/z測得為443.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.38(d,J=5.7Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.04(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),5.74-5.70(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),2.98(dd,J=16.0,7.3Hz,1H),2.45(d,J=16.0Hz,1H),1.90-1.37(m,6H)。

實例203：(5-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為442.2；m/z測得為443.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz, DMSO-d ₆)δ 8.26(d,J=2.7Hz,1H),7.62-7.52(m,3H),7.50-7.44(m,1H),5.73-5.67(m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.08-2.96(m,1H),2.57-2.41(m,1H),2.03-1.35(m,6H)。

實例204：(6-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為442.2；m/z測得為443.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.28(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.65-7.52(m,2H),6.92-6.83(m,1H),5.70-5.60(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.10(dd,J=16.4,7.4Hz,1H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.00-1.35(m,6H)。

實例205：(5-異丙氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-異丙氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₅F₃N₄O₂之計算質量為470.1；m/z測得為471.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(dd,J=13.5,2.8Hz,1H),8.13(dd,J=50.4,1.7Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.48-7.28(m,1H),5.81-5.60(m,1H),4.83-4.68(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.85-3.72(m,3H),3.14-2.93(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.00-1.40(m,6H),1.29(dd,J=5.9,1.3Hz,6H)。

實例206：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(三氟甲氧基)吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₆N₄O₂之計算質量為496.1；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.25-8.10(m,1H),7.71-7.37(m,4H),5.75-5.60(m,1H),4.26-4.09(m,1H),3.83-3.67(m,3H),3.15-2.88(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.09-1.38(m,6H)。

實例207：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(三氟甲氧基)吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₆N₄O₂之計算質量為496.1；m/z測得為497.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80-8.51(m,1H),8.10-7.99(m,1H),7.86-7.69(m,1H),7.66-7.47(m,2H),5.88-5.59(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.85-3.66(m,3H),3.12-2.95(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2,08-1.34(m,6H)。

實例208：6-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)2-氰吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-氰基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)： C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13-8.86(m,1H),8.54-8.23(m,1H),7.86-7.70(m,1H),7.69-7.50(m,2H),5.89-5.50(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.13-2.91(m,1H),2.48-2.37(m,1H),1.95-1.42(m,6H)。

實例209：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡

-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡

-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(d,J=1.5Hz,1H),8.77(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),8.73-8.65(m,1H),7.67-7.52(m,2H),5.80-5.70(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.81(s,3H),3.04(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),2.60-2.38(m,1H),2.09-1.31(m,6H)。

實例210：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嘧啶-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.24(d,J=1.4Hz,1H),8.97(d,J=5.1Hz,1H),7.69(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),5.74-5.69(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.80(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.56-2.38(m,1H),1.91-1.42(m,6H)。

實例211：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嗒

-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用嗒

-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.41-9.31(m,1H),9.34-9.31(m,1H),7.77(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),5.77-5.67(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.81(s,3H),3.10(dd,J=16.4,7.4Hz,1H),2.42(d,J=16.5Hz,1H),2.07-1.31(m,6H)。

實例212：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嘧啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₃N₅O之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30(s,1H),8.93(s,2H),7.68-7.51(m,2H),5.77-5.66(m,1H),4.04(d,J=6.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.16(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.42(d,J=16.5Hz,1H),2.09-1.34(m,6H)。

實例213：(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.23(d,J=2.8Hz,1H),8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.61- 8.54(m,1H),8.32-8.26(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.68-7.51(m,2H),6.68-6.55(m,1H),5.81-5.68(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.82(s,3H),3.17-3.00(m,1H),2.49-2.37(m,1H),2.07-1.38(m,6H)。

實例214：(6-(1H-吡唑-1-基)吡1-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.32(m,2H),8.19-7.83(m,4H),7.78-7.28(m,2H),6.67-6.49(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.83-3.73(m,3H),3.19-3.03(m,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),2.11-1.28(m,6H)。

實例215：(6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(1H-吡咯-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.1；m/z測得為478.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71-8.42(m,2H),8.24-7.76(m,3H),7.72-7.42(m,2H),7.16(d,J=1.3Hz,1H),5.80-5.61(m,1H),4.19-4.01(m,1H),3.86-3.71(m,4H),3.20-3.04(m,1H),2.42(d,J=16.2Hz,1H),2.06-1.36(m,6H)。

實例216：(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(1H-咪唑-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63-8.46(m,2H),8.12-7.87(m,3H),7.61(td,J=10.4,9.6,6.5Hz,2H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),5.85-5.63(m,1H),4.17-3.99(m,1H),3.88-3.53(m,3H),3.17-3.06(m,1H),2.43(d,J=16.2Hz,1H),2.07-1.37(m,6H)。

實例217：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸[WO2016040789]代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₇O之計算質量為493.1；m/z測得為494.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.23(dd,J=9.3,8.4Hz,1H),8.12-7.93(m,2H),7.65-7.47(m,3H),5.75-5.58(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.82-3.69(m,3H),3.11-2.75(m,1H),2.57-2.53(m,3H),2.47-2.42(m,1H),2.02-1.34(m,6H)。

實例218：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(吡咯啶-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₆F₃N₅O之計算質量為481.2；m/z測得為482.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),7.89-7.71(m,1H),7.68-7.52(m,2H),6.89-6.74(m,1H),5.73-5.60(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.85-3.69(m,3H),3.31-3.22(m,4H),3.11-2.94(m,1H),2.46-2.34(m,1H),1.99-1.90(m,4H),1.92-1.35(m,6H)。

實例219：1-(5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₃N₅O₂之計算質量為495.1；m/z測得為496.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95-8.80(m,1H),8.44-8.15(m,2H),7.64-7.44(m,2H),5.72(s,1H),4.05(s,1H),3.91(t,J=7.0Hz,2H),3.85-3.72(m,3H),3.27-3.00(m,2H),2.57(d,J=20.3Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.99-1.35(m,6H)。

實例220：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-嗎啉基吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-嗎啉基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₆F₃N₅O₂之計算質量為497.2；m/z測得為498.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46-8.34(m,1H),8.07-7.90(m,1H),7.69-7.55(m,2H),7.41-7.16(m,1H),5.76-5.61(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.83-3.71(m,6H),3.27-3.15(m,5H),3.14-2.89(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.02-1.38(m,6H)。

實例221：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吲

-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基吲

-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₄O之計算質量為464.1；m/z測得為465.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.45-8.12(m,1H),7.67-7.27(m,4H),6.65(s,1H),6.29(s,1H),5.73 -5.53(m,1H),4.43-4.13(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.15-2.98(m,1H),2.26(s,3H),2.64-2.53(m,1H),2.11-1.36(m,6H)。

實例222：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基苯并[d]

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₄O₂之計算質量為466.1；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.79-7.68(m,2H),7.61(t,J=7.8Hz,2H),7.47-7.29(m,1H),5.78-5.57(m,1H),4.19-4.00(m,1H),3.84-3.70(m,3H),3.14-2.99(m,1H),2.64(d,J=3.0Hz,3H),2.39(d,J=16.2Hz,1H),2.02-1.36(m,6H)。

實例223：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.1；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90-8.71(m,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.61(t,J=7.5Hz,2H),7.50-7.39(m,1H),7.12-6.92(m,1H),5.75-5.33(m,1H),5.04-4.62(m,1H),3.89-3.68(m,3H),3.25-3.01(m,1H),2.67-2.52(m,1H),2.07-1.39(m,6H)。

實例224：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.72-7.54(m,3H),6.89(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),5.75-5.30(m,1H),5.06-4.62(m,1H),3.89-3.69(m,3H),3.25-3.10(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.45-2.31(m,3H),2.01-1.38(m,6H)。

實例225：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74(dd,J=14.5,7.2Hz,1H),8.12-7.99(m,1H),7.78(d,J=16.6Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),6.94-6.62(m,2H),5.76-5.55(m,1H),4.25-4.08(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.13-3.01(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.03-1.38(m,6H)。

實例226：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.0[M+H]⁺。¹H NMR (500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20-7.90(m,1H),7.85-7.72(m,1H),7.65-7.44(m,2H),7.37-6.64(m,3H),5.85-5.75(m,1H),3.86-3.55(m,4H),3.16-2.74(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.03-1.27(m,6H)。

實例227：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79-8.62(m,1H),7.81-7.64(m,1H),7.58(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),7.34-7.24(m,1H),7,04-6.93(m,1H),6.86(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),5.84-5.66(m,1H),5.12-4.86(m,1H),3.83-3.68(m,3H),3.13-3.01(m,1H),2.64-2.53(m,1H),1.99-1.42(m,6H)。

實例228：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.93-7.45(m,5H),7.39-7.16(m,1H),7.09-6.88(m,1H),5.87-5.64(m,1H),4.12-3.98(m,1H),3.86-3.68(m,3H),3.17-2.98(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.13-1.34(m,6H)。

實例229：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.35-8.05(m,1H),7.74-7.43(m,4H),6.91-6.62(m,2H),5.88-5.63(m,1H),4.30-4.06(m,1H),3.87-3.65(m,3H),3.18-2.98(m,1H),2.76-2.52(m,1H),2.15-1.34(m,6H)。

實例230：咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59-8.48(m,1H),8.46-8.36(m,1H),7.67-7.52(m,3H),7.45-7.36(m,1H),6.83-6.74(m,1H),5.70-5.57(m,1H),4.34-4.20(m,1H),3.80(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.60-2.40(m,1H),1.92-1.32(m,6H)。

實例231：咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2：m/z測得為452.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85-8.71(m,1H),8.06-7.90(m,1H),7.72-7.53(m, 4H),7.35-7.12(m,1H),5.74-5.57(m,1H),4.38-4.17(m,1H),3.82(s,3H),3.10(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.65-2.36(m,1H),2.13-1.32(m,6H)。

實例232：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.79(dd,J=7.0,0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.62(dd,J=8.8,6.7Hz,2H),7.50-7.42(m,1H),6.93(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),5.66(s,1H),4.92(s,1H),3.80(s,3H),3.17(s,1H),2.60-2.53(m,1H),2.44-2.31(m,3H),2.03-1.42(m,6H)。

實例233：(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.33(dd,J=13.1,4.7Hz,1H),7.68-7.49(m,3H),7.09-6.92(m,1H),6.47-6.29(m,1H),5.88-5.77(m,1H),4.61-4.49(m,1H),3.88-3.76(m,6H),3.22-2.80(m,1H),2.37(d,J=16.1Hz,1H),2.03-1.34(m,6H)。

實例234：(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.1；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),7.95(s,2H),7.61(t,J=7.6Hz,2H),7.20(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),5.79-5.43(m,1H),4.95-4.64(m,1H),3.90-3.71(m,6H),3.21-3.06(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.03-1.37(m,6H)。

實例235：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-b]嗒

-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡咯并[1,2-b]嗒

-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.39-8.26(m,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.89(d,J=2.9Hz,1H),7.68-7.49(m,2H),7.08(s,1H),6.97-6.81(m,1H),5.71-5.34(m,1H),4.91-4.62(m,1H),3.84-3.68(m,3H),3.26-3.03(m,1H),2.67(s,1H),2.07-1.39(m,6H)。

實例236：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-a]吡

-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡咯并[1,2-a]吡

-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為466.1；m/z測得為467,1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.01(s,1H),8.37(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),7.71-7.57(m,3H),7.11(s,1H),5.79-5.22(m,1H),5.09-4.42(m,1H),3.79(s,3H),3.25-3.09(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.06-1.35(m,6H)。

實例237：(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₃N₅O₂之計算質量為495.2；m/z測得為496.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.67-7.51(m,2H),7.42-7.29(m,1H),7.20(dd,J=11.3,8.4Hz,1H),6.57(dd,J=12.5,7.7Hz,1H),5.87-5.68(m,1H),4.61-4.42(m,1H),4.06-3.93(m,3H),3.83-3.59(m,6H),3.13-2.68(m,1H),2.47-2.37(m,1H),1.99-1.28(m,6H)。

實例238：(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.1；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.74-8.61(m,1H),8.49-8.33(m,1H),7.66-7.52(m,2H),7.35(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),6.41-5.78(m,1H),5.54-5.08(m,1H),4.14(d,J=17.8Hz,3H),3.78(d,J=20.9Hz,3H),3.21-3.04(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.03-1.45(m,6H)。

實例239：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-b]嗒

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-b]嗒

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR (600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67-8.26(m,3H),7.63(s,2H),7.39(dd,J=9.1,4.4Hz,1H),5.78-5.29(m,1H),5.04-4.55(m,1H),3.90-3.62(m,3H),3.30-3.03(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.14-1.37(m,6H)。

實例240：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六嘧啶-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.25-9.07(m,1H),8.70-8.53(m,1H),7.67-7.54(m,2H),7.20-7.10(m,1H),7.02-6.85(m,1H),5.83-5.58(m,1H),5.12-4.66(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.14-3.02(m,1H),2.60(d,J=16.3Hz,1H),2.03-1.31(m,6H)。

實例241：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.30-9.03(m,1H),8.82-8.62(m,1H),8.41(d,J=16.9Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,6.6Hz,2H),7.27-6.96(m,1H),5.82-5.57(m,1H),4.52-4.00(m,1H),3.88-3.64(m,3H),3.16-3.02(m,1H),2.42-2.25(m,1H),1.97-1.41(m,6H)。

實例242：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.1；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR (600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(d,J=20.2Hz,1H),8.69-8.56(m,1H),8.32(d,J=17.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),5.78-5.61(m,1H),4.53-4.29(m,1H),3.86-3.63(m,3H),3.20-3.03(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.38-2.27(m,3H),1.93-1.39(m,6H)。

實例243：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.32-9.09(m,1H),8.32(dd,J=19.6,2.3Hz,1H),7.66-7.44(m,2H),7.15(dd,J=13.8,7.1Hz,1H),6.89-6.73(m,1H),5.98-5.60(m,1H),4.44-3.96(m,1H),3.87-3.71(m,3H),3.16-2.98(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.04-1.43(m,6H)。

實例244：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.40-9.17(m,1H),8.90(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.14-8.00(m,1H),7.62(s,2H),5.79-5.29(m,1H),5.12-4.59(m,1H),3.92-3.71(m,3H),3.21-2.94(m,1H),2.70-2.51(m,1H),2.04-1.39(m,6H)。

實例245：咪唑并[1,2-b]嗒

-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-b]嗒

-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.44-8.33(m,1H),8.30-8.18(m,1H),7.90(dd,J=12.9, 1.3Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.34(dd,J=15.1,9.4Hz,1H),5.82-5.63(m,1H),4.43-4.20(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.14-3.02(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.04-1.42(m,6H)。

實例246：咪唑并[1,2-b]嗒

-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.62(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.22(d,J=9.4Hz,1H),8.00(d,J=36.2Hz,1H),7.64-7.51(m,2H),7.41-7.22(m,1H),5.90-5.62(m,1H),4.24-4.02(m,1H),3.89-3.58(m,3H),3.16-3.03(m,1H),2.49-2.37(m,1H),1.96-1.37(m,6H)。

實例247：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.2；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.99(m,1H),8.59-8.56(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.28-7.17(m,1H),5.74-5.66(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.80(s,3H),3.14-3.02(m,1H),2.39(d,J=16.3Hz,1H),2.04-1.32(m,6H)。

實例248：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.1；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.62-8.18(m,3H),7.61-7.39(m,2H),5.86-5.54(m,1H),4.72-4.35(m,1H),3.96-3.65(m,6H),3.14-3.03(m,1H),2.48-2.27(m,1H),1.95-1.36(m,6H)。

實例249：咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.1；m/z測得為453.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.26(dd,J=6.9,2.0Hz,1H),8.70(dd,J=4.1,2.0Hz,1H),8.32-8.03(m,1H),7.76-7.53(m,2H),7.23(dd,J=6.9,4.1Hz,1H),5.80-5.58(m,1H),5.04-4.82(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.21-3.08(m,1H),2.70-2.54(m,1H),1.90-1.18(m,6H)。

實例250：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.1；m/z測得為463.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06-8.83(m,1H),8.17-7.05(m,7H),6.02-5.78(m,1H),4.45-4.02(m,1H),3.85-3.68(m,3H),3.08-2.60(m,1H),2.37(d,J=16.1Hz,1H),2.10-1.32(m,6H)。

實例251：異喹啉-1-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用異喹啉-1-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.1；m/z測得為463.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51(dd,J=15.5,5.6Hz,1H),8.17-8.02(m,1H),7.99-7.49(m,6H),5.99-5.73(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.69-3.56(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.09-1.37(m,6H)。

實例252：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.1；m/z測得為463.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.14-8.00(m,2H),7.82-7.51(m,4H),5.87-5.69(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.15-3.03(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.00-1.37(m,6H)。

實例253：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.1；m/z測得為463.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.86(m,1H),8.53-8.40(m,1H),8.16-7.88(m,2H),7.74- 7.52(m,4H),5.83-5.66(m,1H),4.18-4.01(m,1H),3.86-3.69(m,3H),3.14-2.96(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.03-1.38(m,6H)。

實例254：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹唑啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.33(d,J=18.1Hz,1H),8.33-7.38(m,6H),5.99-5.78(m,1H),4.19-4.02(m,1H),3.86-3.65(m,3H),2.93-2.79(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.05-1.46(m,6H)。

實例255：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.07-8.96(m,2H),8.25-7.99(m,2H),7.93-7.79(m,1H),7.64-7.52(m,2H),5.81-5.74(m,1H),4.08(s,1H),3.86-3.70(m,3H),3.19-2.99(m,1H),2.41(d,J=16.1Hz,1H),2.05-1.38(m,6H)。

實例256：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基喹

啉-6-羧酸(中間體33)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.1；m/z測得為478.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98-8.87(m,1H),8.14-7.59(m,5H),5.83-5.69(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.84-3.68(m,3H),3.16-3.02(m,1H),2.81-2.69(m,3H),2.47-2.38(m,1H),1.99-1.42(m,6H)。

實例257：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(d,J=4.4Hz,1H),8.22-8.04(m,2H),8.04-7.88(m,2H),7.69-7.43(m,2H),5.89-5.57(m,1H),4.52-4.30(m,1H),3.89-3.65(m,3H),3.24-3.04(m,1H),2.65(d,J=16.3Hz,1H),2.17-1.46(m,6H)。

實例258：

啉-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用

啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.61-8.42(m,2H),8.24-8.11(m,1H),8.10-7.90(m,2H),7.68- 7.45(m,2H),5.91-5.78(m,1H),4.32-4.11(m,1H),3.85-3.70(m,3H),3.19-3.02(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.09-1.44(m,6H)。

實例259：

啉-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.46(dd,J=8.8,5.8Hz,1H),8.60-8.48(m,1H),8.38-8.27(m,1H),8.21-8.08(m,1H),8.00-7.85(m,1H),7.65-7.54(m,2H),5.82-5.64(m,1H),4.14-3.96(m,1H),3.86-3.69(m,3H),3.16-2.99(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.05-1.43(m,6H)。

實例260：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-

啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,5-

啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16-9.04(m,1H),8.61-8.43(m,2H),8.02-7.80(m,2H),7.70-7.52(m,2H),5.85-5.76(m,1H),4.32-4.13(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.75-2.56(m,1H),2.16-1.42(m,6H)。

實例261：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-

啶-3-基)甲酮。

啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16-8.94(m,2H),8.54-8.28(m,2H),7.96-7.79(m,1H),7.71-7.50(m,2H),5.84-5.73(m,1H),4.23-4.08(m,1H),3.88-3.73(m,3H),3.20-3.06(m,1H),2.46-2.31(m,1H),2.06-1.37(m,6H)。

實例262：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-

啶-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,6-

啶-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₃N₅O之計算質量為463.1；m/z測得為464.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.54-9.39(m,1H),9.27-8.37(m,3H),7.88-7.44(m,3H),6.02-5.77(m,1H),4.38-3.98(m,1H),3.88-3.69(m,3H),3.18-2.89(m,1H),2.45-2.22(m,1H),2.06-1.32(m,6H)。

實例263：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體22)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₂N₆O₂之計算質量為490.1；m/z測得為491.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(d,J=13.2Hz,1H),8.03-7.72 (m,2H),7.70-7.39(m,3H),7.31-6.89(m,2H),5.74-5.61(m,1H),4.56-4.26(m,1H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.60(m,3H),3.15-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.90-1.19(m,6H)。

實例264：((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體22)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄F₂N₆O₂之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.54(m,1H),8.47-8.32(m,1H),7.42-7.29(m,3H),6.36-6.25(m,1H),5.17-5.08(m,1H),4.19-4.10(m,3H),4.01-3.96(m,3H),3.82-3.73(m,3H),3.15-3.08(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.02-1.41(m,6H)。

實例265：((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體22)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄F₂N₄O₂之計算質量為474.2；m/z測得為475.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=4.5Hz,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.19-8.04(m,2H),7.85-7.56(m,2H),7.39(t,J=8.6Hz,2H),5.87-5.69(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.01-3.96(m,3H),3.84-3.79(m,3H),2.49-2.40(m,1H),1.94-1.40(m,7H)。

實例266：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體21)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₂N₆O₂之計算質量為490.1；m/z測得為491.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)88.16(d,J=13.2Hz,1H),8.03-7.72(m,2H),7.70-7.39(m,3H),7.31-6.89(m,2H),5.74-5.61(m,1H),4.56-4.26(m,1H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.60(m,3H),3.15-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.90-1.19(m,6H)。

實例267：((5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體21)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₄F₂N₆O₂之計算質量為478.1；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69-8.58(m,1H),8.47-8.37(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25-7.07(m,2H),6.37-6.23(m,1H),5.26-5.06(m,1H),4.20-4.10(m,3H),3.96-3.90(m,3H),3.83-3.74(m,3H),3.18-3.07(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.08-1.35(m,6H)。

實例268：((5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體21)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并 [c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₄F₂N₄O₂之計算質量為474.1；m/z測得為475.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.05-8.93(m,1H),8.47(t,J=7.8Hz,1H),8.15-8.01(m,2H),7.86-7.56(m,2H),7.32-7.07(m,2H),5.76(s,1H),4.12(s,1H),3.97-3.93(m,3H),3.84-3.73(m,3H),3.22-3.02(m,1H),2.43(d,J=16.1Hz,1H),2.05-1.42(m,6H)。

實例269：((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體32)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₉H₂₇N₅O之計算質量為461.2；m/z測得為462.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06-8.89(m,1H),8.48(dd,J=17.5,8.2Hz,1H),8.16-8.03(m,2H),7.82-7.71(m,1H),7.68-7.47(m,3H),7.29-7.05(m,2H),6.70(s,1H),5.88-5.68(m,1H),4.16-4.06(m,1H),3.81-3.56(m,6H),2.98-2.82(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.00-1.46(m,6H)。

實例270：外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體9)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₄OS之計算質量為482.1；m/z測得為483.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03-8.91(m,1H),8.55-8.37(m,1H),8.15-8.02(m,2H),7.90-7.45(m,4H),5.77(s,1H),4.17(s,1H),3.99-3.80(m,3H),3.26-2.98(m,1H),2.65(dd,J=69.0,16.4Hz,1H),2.11-1.33(m,6H)。

實例271：(4-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂F₃N₃O₂之計算質量為441.2；m/z測得為442.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.65-7.54(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.04-6.94(m,2H),5.71-5.59(m,1H),4.22-4.06(m,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.12-2.96(m,1H),2.42(d,J=16.2Hz,1H),1.99-1.32(m,6H)。

實例272：(2-氟-4-甲基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氟-4-甲基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₄N₃O之計算質量為443.2；m/z測得為444.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.62-7.50(m,2H),7.37-7.09(m,1H),7.14-7.08(m,1H),7.08-7.04(m,1H),5.78-5.64(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.77(s,3H),2.83(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.32(s,3H),1.90-1.29(m,6H)。

實例273：(2-氟-4-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-甲氧基苯基氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氟-4-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₄N₃O₂之計算質量為459.2；m/z測得為460.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.67-7.48(m,2H),7.31(s,1H),7.02-6.74(m,2H),5.83- 5.59(m,1H),5.08-4.57(m,1H),3.85-3.70(m,6H),3.22-2.80(m,1H),2.49-2.42(m,1H),1.88-1.31(m,6H)。

實例274：(3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-5-吡唑-1-基-苯甲酸(中間體64)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₄N₅O之計算質量為495.2；m/z測得為496.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.64(d,J=2.6Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.21-7.16(m,1H),6.59-6.55(m,1H),5.70-5.67(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.79(s,3H),2.99(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.41(d,J=16.1Hz,1H),1.98-1.35(m,6H)。

實例275：(3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中間體68)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：9.25(s,2H),7.91-7.82(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.42-7.33(m,1H),5.74-5.67(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.82(s,3H),3.05(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),2.42(d,J=16.5Hz,1H),2.09-1.35(m,6H)。

實例276：(4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中間體69)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.98(s,2H),7.89-7.72(m,1H),7.69-7.45(m,4H),5.70(s,1H),4.10(d,J=6.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.12-2.97(m,1H),2.59-2.37(m,1H),2.07-1.35(m,6H)。

實例277：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中間體72)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.84(s,2H),7.63-7.38(m,5H),5.73-5.64(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.80(s,3H),3.03(dd,J=16.5,7.4Hz,1H),2.44(d,J=16,3Hz,1H),2.18(s,3H),1.91-1.38(m,6H)。

實例278：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中間體70)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：9.17(s,2H),7.73-7.65(m,1H),7.64-7.49(m,3H),7.32-7.25(m,1H),5.77-5.64(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.82(s,3H),3.01(dd,J=15.5,7.1Hz,1H),2.66-2.36(m,1H),2.43(s,3H),2.07-1.33(m,6H)。

實例279：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中間體71)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.83(s,2H),7.68-7.30(m,5H),5.85-5.75(m,1H),3.81(s,3H),3.78-3.70(m,1H),3.43-3.22(m,1H),3.03-2.81(m,1H),2.10(s,3H),1.95-1.31(m,6H)。

實例280：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體49)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479,2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.12(s,2H),7.90-7.86(m,1H),7.66-7.36(m,5H),5.67-5.63(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.78(s,3H),2.95(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.35(d,J=16.1Hz,1H),1.88-1.19(m,6H)。

實例2813(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體74)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2 [M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.25-8.14(m,1H),7.89-7.28(m,6H),5.73-5.62(m,1H),3.92-3.76(m,1H),3.81(s,3H),3.03-2.91(m,1H),2.42-2.34(m,1H),1.94-1.17(m,6H)。

實例282：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體75)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.17(s,1H),7.75-7.31(m,6H),5.55-5.47(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.79(s,3H),3.04(dd,J=16.2,7.2Hz,1H),2.41(d,J=16.2Hz,1H),1.89-1.27(m,6H)。

實例283：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體112)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₄N₆O之計算質量為496.2；m/z測得為497.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.12(s,2H),7.91(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.55-7.30(m,3H),5.65-5.60(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.78(s,3H),3.02(dd,J=16.1,7.2Hz,1H),2.33(d,J=16.0Hz,1H),1.82-1.19(m,6H)。

實例284：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體76)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.11(s,2H),7.84-7.31(m,5H),5.73-5.58(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.81(s,3H),2.99-2.87(m,1H),2.39(s,3H),2.45-2.22(m,1H),1.91-1.10(m,6H)。

實例285：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(中間體77)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.17(s,2H),8.12-7.39(m,5H),5.51-5.38(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.79(s,3H),3.14-2.98(m,1H),2.63-2.33(m,1H),2.05-1.20(m,6H)。

實例286：(2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中間體73)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.88(s,1H),7.90-7.77(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.62-7.32(m,2H),5.70-5.64(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.78(s,3H),3.00-2.93(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.33(s,3H),1.91-1.18(m,6H)。

實例287：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基)苯甲酸(中間體66)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.79(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.51-7.46(m,1H),5.62-5.57(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.78(s,3H),3.14-3.01(m,1H),2.42(d,J=16.3Hz,1H),1.90-1.30(m,6H)。

實例288：(5-甲氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中間體65)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.75(s,1H),8.18(s,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.15(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.95(d,J=2.8Hz,1H),5.60-5.55(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.81-3.74(m,1H),2.94(dd,J=16.1,7.2Hz,1H),2.34(d,J=16.1Hz,1H),1.77-1.19(m,6H)。

實例289：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基)苯甲酸(中間體67)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₀F₆N₆O之計算質量為546.2；m/z測得為547.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：9.35(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.45-7.28(m,1H),5.62-5.46(m,1H),3.77(s,3H),3.75-3.68(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.40(d,J=16.3Hz,1H),1.90-1.21(m,6H)。

實例290：(6-異丙基嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

步驟A：6-異丙基嘧啶-4-羧酸。向甲基6-(丙-2-基)嘧啶-4-羧酸酯(135mg,0.749mmol)於1,4-二

烷(500μL)及水(500μL)中之溶液添加氫氧化鈉(60mg,1.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用6M鹽酸(0.25mL)酸化至pH 3、用乙酸乙酯(1mL)及水(1mL)稀釋且將層分離。將水層用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發，以提供呈白色粉末之標題化合物(82mg,0.493mmol,65%)。MS(ESI)：C₈H₁₀N₂O₂之計算質量為166.1；m/z測得為167.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.84(br s,1H),9.24(s,1H),7.90(s,1H),3.20-3.04(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。

步驟B：(6-異丙基嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H- 5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-異丙基嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：9.09(d,J=1.3Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.56(s,1H),5.74-5.62(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.78(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.95(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.51-2.41(m,1H),1.87-1.36(m,6H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。

實例291：(6-甲氧基嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₃N₅O₂之計算質量為443.2；m/z測得為444.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.84-8.79(m,1H),7.70-7.47(m,2H),7.14-7.07(m,1H),5.76-5.63(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.97(s,3H),3.80(s,3H),3.15-2.89(m,1H),2.65-2.34(m,1H),2.01-1.33(m,6H)。

實例292：(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(二甲基胺基)菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8,22-8.16(m,1H),7.65-7.45(m,3H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),5.67-5.46(m,1H),4.32-4.14(m,1H),3.77(s,3H),3.15-2.98(m,1H),3.04(s,6H),2.40(d,J=16.3Hz,1H),1.99-1.29(m,6H)。

實例293：(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-4-甲基菸鹼酸鹽酸鹽代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃F₃N₄O₂之計算質量為456.2；m/z測得為457.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.40-8.26(m,2H),7.71-7.48(m,2H),5.89-5.69 (m,1H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.85-3.63(m,1H),3.18-2.94(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.18(s,3H),2.02-1.29(m,6H)。

實例294：(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基-5-甲基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃F₃N₄O₂之計算質量為456.2；m/z測得為457.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.11-8.07(m,1H),7.64-7.52(m,3H),5.66-5.60(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.78(s,3H),3.08(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.39(d,J=16.3Hz,1H),2.15(s,3H),1.87-1.32(m,6H)。

實例295：(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-6-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₄N₄O₂之計算質量為460.2；m/z測得為461.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.08(d,J=1.9Hz,1H),7.77(dd,J=10.7,1.9Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),5.66-5.59(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.96(s,3H),3.78(s,3H),3.10(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.38(d,J=16.3Hz,1H),1.88-1.30(m,6H)。

實例296：(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氟-2-甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₄N₄O₂之計算質量為460.2；m/z測得為461.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.28-8.17(m,2H),7.61-7.46(m,2H),5.75-5.64(m,1H),3.77(s,3H),3.80-3.69(m,4H),2.91-2.79(m,1H),2.51-2.42(m,1H),1.95-1.29(m,6H)。

實例297：(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5,6-二甲氧基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃F₃N₄O₃之計算質量為472.2；m/z測得為473.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.80-7.76(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.30-7.26(m,1H),5.67-5.61(m,1H),4.19-4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.06(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),2.39(d,J=16.2Hz,1H),2.00-1.34(m,6H)。

實例298：(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5,6-二甲氧基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃F₃N₄O₃之計算質量為472.2；m/z測得為473.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.61-7.48(m,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=7.9 Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),4.63-4.55(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.03-2.94(m,1H),2.58-2.44(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.52-1.35(m,2H)。

實例299：(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氯-2-甲氧基異菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClF₃N₄O₂之計算質量為476.1；m/z測得為477.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.17(d,J=5.1Hz,1H),7.72-7.43(m,2H),6.99(d,J=5.0Hz,1H),5.81-5.65(m,1H),3.98(s,3H),3.81(s,3H),3.85-3.69(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.63-2.33(m,1H),1.98-1.31(m,6H)。

實例300：(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氯-6-甲氧基吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClF₃N₄O₂之計算質量為476.1；m/z測得為477.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.05-7.95(m,1H),7.67-7.46(m,2H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),5.77-5.61(m,1H),4.45-4.26(m,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.13-2.92(m,1H),2.65-2.35(m,1H),1.95-1.27(m,6H)。

實例301：(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氯-2-甲基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClF₃N₄O之計算質量為460.1；m/z測得為461.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.48-8.44(m,1H),7.63-7.42(m,3H),5.85-5.82(m,1H),3.80(s,3H),3.82-3.75(m,1H),2.95(dd,J=16.2,7.5Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),2.26(s,3H),1.92-1.35(m,6H)。

實例302：(4-氯-5-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氯-5-甲基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClF₃N₄O之計算質量為460.1；m/z測得為461.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.57-8.55(m,1H),8.34-8.29(m,1H),7.63-7.55(m,2H),5.79-5.75(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.69(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.36(s,3H),2.40-2.29(m,1H),1.96-1.27(m,6H)。

實例303：(3-氯-5-氟吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氯-5-氟異菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₇ClF₄N₄O之計算質量為464.1；m/z測得為465.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.70-8.69(m,1H),8.69-8.68(m,1H),7.63-7.52(m,2H),5.80 -5.75(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.80(s,3H),2.79(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.58-2.45(m,1H),1.89-1.61(m,4H),1.56-1.36(m,2H)。

實例304：(6-環丙基-2-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-環丙基-2-甲基菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅F₃N₄O之計算質量為466.2；m/z測得為467.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.64-7.49(m,3H),7.14-7.01(m,1H),5.77-5.71(m,1H),3.78(s,3H),3.81-3.70(m,1H),2.96-2.75(m,1H),2.53(d,J=16.3Hz,1H),2.41-2.36(m,3H),2.10-2.03(m,1H),1.86-1.28(m,6H),0.98-0.82(m,4H)。

實例305：1-(5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲腈。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(1-氰基環丙基)菸鹼酸代替喹-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.2；m/z測得為478.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.56(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.65-7.53(m,3H),5.72-5.61(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.78(s,3H),3.11-3.01(m,1H),2.38(d,J=16.3Hz,1H),1.89-1.78(m,4H),1.77-1.32(m,6H)。

實例306：(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(1H-吡唑-1-基)異菸鹼酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8,63-8.61(m,1H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),7.85-7.81(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.36(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.60-6.57(m,1H),5.73-5.68(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.79(s,3H),2.97(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.43(d,J=16.3Hz,1H),1.95-1.33(m,6H)。

實例307：(4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-(1H-吡唑-1-基)吡啶羧酸(中間體78)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.88-8.74(m,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.93-7.83(m,1H),7.68-7.45(m,2H),6.74-6.57(m,1H),5.82-5.69(m,1H),4.30-4.16(m,1H),3.81(s,3H),3.14-2.91(m,1H),2.67-2.36(m,1H),2.06-1.30(m,6H)。

實例308：(4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(中間體82)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.70(d,J=5.6Hz,1H),8.50-8.46(m,1H),8.42(d,J=2.6Hz,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=5.5Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),6.65-6.62(m,1H),5.76-5.70(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.67(m,1H),2.97(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.29(d,J=16.1Hz,1H),1.93-1.17(m,6H)。

實例309：(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-(1H-吡唑-1-基)吡啶羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₆O之計算質量為478.2；m/z測得為479.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.59-8.56(m,1H),8.17-8.07(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.68-7.46(m,3H),6.61-6.54(m,1H),5.80-5.71(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.81(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.56-2.38(m,1H),1.96-1.37(m,6H)。

實例310：(6-甲基3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶羧酸(中間體84)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O之計算質量為492.2；m/z測得為493.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)：7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.00-6.90(m,2H),6.39-6.35(m,1H),6.02-5.97(m,1H),3.81(s,3H),3.87-3.65(m,1H),2.63(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.17(d,J=16.1Hz,1H),2.00-1.31(m,6H)。

實例311：(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(中間體81)代替喹啉- 6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₆O₂之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.73(d,J=2.3Hz,1H),8.41(d,J=2.3Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.59-7.51(m,2H),6.46-6.43(m,1H),5.74-5.70(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.80(s,6H),2.98(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),1.85-1.57(m,3H),1.51-1.32(m,3H)。

實例312：(6-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶羧酸(中間體83)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₇O之計算質量為493.2；m/z測得為494.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)：8.61(s,1H),8.07(s,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),6.00-5.95(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.73(m,1H),2.71(dd,J=16.3,7.2Hz,1H),2.66(s,3H),2.25(d,J=16.0Hz,1H),2.01-1.35(m,6H)。

實例313：(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)菸鹼酸(中間體88)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₇O之計算質量為479.2；m/z測得為480.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：9.25(s,2H),9.10(d,J=2.6Hz,1H),8.69(d,J=1.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.65-7.54(m,2H),5.77-5.72(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.44(d,J=16.3Hz,1H),2.11-1.37(m,6H)。

實例314：(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶羧酸(中間體87)代替喹啉-6- 羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₇O之計算質量為479.2；m/z測得為480.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：9.41(s,2H),8.74(d,J=5.5Hz,1H),8.06(d,J=2.2Hz,1H),7.93(dd,J=5.5,2.3Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),5.81-5.73(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.81(s,3H),3.01(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),2.53-2.44(m,1H),1.94-1.40(m,6H)。

實例315：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶羧酸(中間體89)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₇O之計算質量為493.2；m/z測得為494.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：9.38(s,2H),7.95-7.77(m,2H),7.66-7.48(m,2H),5.80-5.68(m,1H),4.20-4.08(m,1H),3.81(s,3H),3.11-2.95(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.56(s,3H),2.12-1.33(m,6H)。

實例316：(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸(中間體90)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₇O之計算質量為479.2；m/z測得為480.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：9.30(d,J=2.5Hz,1H),8.68(d,J=1.9Hz,1H),8.38-8.33(m,1H),8.23(s,2H),7.63-7.54(m,2H),5.75-5.69(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.79(s,3H),3.06(dd,J=16.3,7.5Hz,1H),2.41(d,J=16.2Hz,1H),2.01-1.32(m,6H)。

實例317：(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸(中間體85)代替喹啉-6- 羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₇O之計算質量為479.2；m/z測得為480.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.65(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.36(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.12(s,2H),7.69(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),5.69-5.65(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.81(s,3H),2.80(dd,J=15.9,7.2Hz,1H),2.44(d,J=15.9Hz,1H),1.96-1.34(m,6H)。

實例318：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶羧酸(中間體86)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₇O之計算質量為493.2；m/z測得為494.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.25(s,2H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),5.75-5.67(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.78(s,3H),3.00(dd,J=16.0,7.3Hz,1H),2.57(s,3H),2.49-2.41(m,1H),1.92-1.36(m,6H)。

實例319：(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₂F₃N₅O之計算質量為429.2；m/z測得為430.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.55-7.39(m,1H),7.03-6.96(m,2H),5.91(brs,0.33H),5.34(brs,0.55H),5.15(brs,0.57H),4.58(brs,0.36H),3.85-3.74(m,6H),3.23-2.91(m,1H),2.51-2.31(m,4H),2.06-1.44(m,6H)。

實例320：(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₄F₃N₅O之計算質量為443.2；m/z測得為444.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.78(s,1H),7.63-7.47(m,2H),5.70-5.52(m,1H),4.44- 4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.75-3.70(m,3H),3.10-2.93(m,1H),2.64-2.38(m,3H),1.89-1.51(m,4H),1.47-1.29(m,2H),1.14-0.98(m,3H)。

實例321：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₄F₃N₅O之計算質量為443.2；m/z測得為444.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 6.99(br s,2H),5.93(br s,0.31H),5.20(br s,0.60H),4.97(br s,0.57H),4.22(br s,0.33H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.22-3.10(m,0.58H),2.86(br s,0.36H),2.49-2.35(m,1.34H),2.31-2.09(m,5.45H),2.02-1.39(m,6.35H)。

實例322：(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為445.2；m/z測得為446.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.63-7.56(m,2H),7.44(s,1H),5.65-5.56(m,1H),4.43-4.36(m,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.14(dd,J=16.3,7.5Hz,1H),2.42(d,J=16.4Hz,1H),1.80-1.33(m,6H)。

實例323：(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為445.2；m/z測得為446.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.76(s,1H),7.60-7.46(m,2H),5.60-5.46(m,1H),4.34-4.21(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.67(s,3H),3.02-2.87(m,1H),2.54-2.41(m,1H),1.79-1.52(m,4H),1.50-1.29(m,2H)。

實例324：(3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中間體91)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₁F₄N₅O之計算質量為447.2；m/z測得為448.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.03-6.96(m,2H),5.91(brs,0.32H),5.18-5.01(m,1.20H),4.30(brs,0.32H),3.81(brs,3H),3.68(s,3H),3.24-2.92(m,1H),2.49-2.37(m,1H),2.33-2.20(m,3H),2.01-1.76(m,3.20H),1.76-1.41(m,3H)。

實例325：(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₅N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：7.76(s,1H),7.69-7.51(m,2H),7.27(t,J=52.6Hz,1H),5.76-5.57(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.14(dd,J=16.3,7.2Hz,1H),2.69-2.32(m,1H),2.01-1.30(m,6H)。

實例326：(1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-環丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸(中間體92)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.63-7.52(m,2H),7.46(s,1H),5.66-5.51(m,1H),4.46-4.27(m,1H),3.77(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.14-2.96(m,1H),2.45-2.27(m,1H),2.36(s,3H),1.94-1.52(m,4H),1.50-1.30(m,2H),1.09-0.94(m,4H)。

實例327：(1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-環丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(中間體93)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.86(s,1H),7.61-7.48(m,2H),5.68-5.53(m,1H),4.42-4.22(m,1H),3.77(s,3H),3.70-3.58(m,1H),3.11-2.94(m,1H),2.57-2.38(m,1H),2.13(s,3H),1.93-1.53(m,4H),1.49-1.30(m,2H),1.07-0.97(m,2H),0.94-0.85(m,2H)。

實例328：(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.75(s,1H),7.61-7.47(m,2H),5.70-5.56(m,1H),4.44-4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.07-2.93(m,1H),2.65-2.30(m,1H),2.00-1.54(m,5H),1.50-1.29(m,2H),0.84-0.64(m,4H)。

實例329：吲

-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吲

-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₁F₃N₄O之計算質量為450.2；m/z測得為451.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.29(d,J=7.1Hz,1H),7.73-7.45(m,4H),6.90-6.74(m,1H),6.66-6.42(m,2H),5.74-5.51(m,1H),4.46-4.20(m,1H),3.80(s,3H),3.10(dd,J=16.6,7.4Hz,1H),2.63-2.33(m,1H),2.06-1.33(m,6H)。

實例330：(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。 MS(ESI)：C₂₄H₁₉F₄N₅O之計算質量為469.2；m/z測得為470.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68(d,J=7.0Hz,1H),8.20(d,J=47.2Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,2H),7.26(dd,J=10.6,7.7Hz,1H),7.01(d,J=6.3Hz,1H),5.81-5.65(m,1H),5.15-4.16(m,1H),3.84-3.65(m,3H),3.13-3.01(m,1H),2.46-2.22(m,1H),1.99-1.36(m,6H)。

實例331：(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉F₄N₅O之計算質量為469.1；m/z測得為470.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18-9.08(m,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.67-7.47(m,3H),5.75-5.34(m,1H),5.04-4.62(m,1H),3.79(s,3H),3.23-3.02(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.01-1.37(m,6H)。

實例332：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.38(dd,J=8.9,6.9Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),5.77-5.33(m,1H),5.04-4.51(m,1H),3.79(s,3H),3.25-3.12(m,1H),2.72(s,3H),2.59-2.51(m,1H),2.05-1.36(m,6H)。

實例333：(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為481.2；m/z測得為482.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(dd,J=9.4,6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.65-7.51(m,2H),6.93-6.84(m,1H),6.67(dd,J=26.1,7.7Hz,1H),5.80-5.10(m,1H),4.64-3.91(m,1H),3.83-3.42(m,6H),3.14-2.72(m,1H),2.37(d,J=16.0Hz,1H),1.91-1.34(m,6H)。

實例334：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O₂之計算質量為481.1；m/z測得為482.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.51(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.79(d,J=9.8Hz,1H),7.61(t,J=7.9Hz,2H),7.23(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),5.77-5.35(m,1H),5.04-4.59(m,1H),3.85(s,3H),3.81-3.73(m,3H),3.28-3.12(m,2H),2.00-1.38(m,6H)。

實例335：咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.51-8.43(m,1H),8.42-8.31(m,1H),7.72-7.54(m,3H),7.53-7.42(m,1H),6.74-6.55(m,1H),5.73-5.55(m,1H),4.43-4.13(m,1H),3.81(s,3H),3.16-3.02(m,1H),2.64-2.33(m,1H),2.05-1.34(m,6H)。

實例336：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.38(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.51(d,J=9.1Hz,1H), 7.47(s,1H),6.62(d,J=9.2Hz,1H),5.77-5.72(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.79(s,3H),2.95(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.59(s,3H),2.54(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),1.90-1.32(m,6H)。

實例337：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.46-8.37(m,1H),7.78-7.55(m,4H),7.00-6.93(m,1H),5.72-5.66(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.82(s,3H),3.11-3.04(m,1H),2.74(s,3H),2.57-2.40(m,1H),1.93-1.37(m,6H)。

實例338：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.93-7.91(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.63-7.57(m,2H),7.57-7.45(m,1H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),5.80-5.72(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.79(s,3H),2.96(dd,J=16.2,7.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.44-2.35(m,1H),1.94-1.52(m,4H),1.51-1.33(m,2H)。

實例339：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸(中間體95)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.70-7.50(m,3H),7.58-7.53(m,1H),7.47-7.44(m,1H),6.89-6.86(m,1H),5.83-5.74(m,1H),4.09-3.99(m,1H), 3.83(s,3H),3.07-2.93(m,1H),2.61-2.44(m,1H),2.38(s,3H),2.10-1.34(m,6H)。

實例340：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.4[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.71-7.61(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.47(s,1H),7.20(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.95(dd,J=6.9,1.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),4.27-4.11(m,1H),3.83(s,3H),3.21(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.55-2.39(m,1H),2.13-1.37(m,6H),1.92(s,3H)。

實例341：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.4[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.45-8.36(m,1H),7.70-7.53(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.30-7.10(m,1H),5.78-5.65 & 5.09-4.92(m,1H),4.31-4.19 & 3.86-3.73(m,1H),3.84(s,3H),3.18-3.03(m,1H),2.62-2.35(m,4H),2.15-1.31(m,6H)。

實例342：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.66(s,1H),7.78-7.69(m,1H),7.64-7.56(m,3H),7.52-7.42(m,1H),5.71-5.61(m,1H),4.30-4.19(m,1H),3.81(s,3H),3.09(dd,J=16.3,7.4Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.34(s,3H),1.93-1.37(m,6H)。

實例343：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.64-7.49(m,4H),7.22-7.17(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.79-5.72(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.80(s,3H),3.07-2.93(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.32(s,3H),2.05-1.34(m,6H)。

實例344：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR (400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92-8.85(m,1H),8.05(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.62(dd,J=8.8,6.7Hz,2H),7.50-7.37(m,1H),7.12-7.05(m,1H),5.74-5.60(m,1H),5.03-4.80(m,1H),3.80(s,3H),3.30-3.14(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.05-1.43(m,6H)。

實例345：(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鉀7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯(中間體96)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉F₄N₅O之計算質量為469.2；m/z測得為470.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(dd,J=7.7,5.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.70-7.53(m,3H),7.21-6.99(m,1H),5.81-5.48(m,1H),5.07-4.81(m,1H),3.80(s,3H),2.65-2.51(m,2H),2.06-1.41(m,6H)。

實例346：(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉ClF₃N₅O之計算質量為485.1；m/z測得為486.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.65-8.54(m,1H),8.35(dd,J=3.1,0.8Hz,1H),7.91-7.77(m,1H),7.63-7.50(m,2H),7.15-7.01(m,1H),5.81-5.57(m,1H),3.82-3.70(m,3H),3.25-2.95(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.03-1.40(m,6H)。

實例347：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.5；m/z測得為467.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.39(s,1H),7.67-7.51(m,3H),7.41-7.27(m,1H),6.96(t,J=6.9Hz,1H),5.62-5.12(m,1H),3.80(s,3H),3.22-2.99(m,2H),2.37(s,3H),2.01-1.35(m,7H)。

實例348：(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₄F₃N₅O之計算質量為479.2；m/z測得為480.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.28(s,1H),7.59(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),7.40-7.27(m,1H),6.86-6.73(m,1H),5.52-5.06(m,1H),4.77-4.32(m,1H),3.79(s,3H),3.18-3.01(m,1H),2.55(s,1H),2.40-2.29(m,6H),1.99-1.37(m,6H)。

實例349：((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體63)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₆FN₅O之計算質量為443.2；m/z測得為444.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.39(s,1H),7.61-7.51(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.18(d,J=10.3Hz,2H),7.11(d,J=9.8Hz,1H),6.96(t,J=6.8Hz,1H),5.49-4.80(m, 1H)3.78(s,3H),3.22-2.91(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.41-2.30(m,6H),1.95-1.37(m,6H)。

實例350：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鋰5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.95(s,1H),7.72-7.53(m,3H),7.37(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),5.83-5.69(m,1H),5.13-4.52(m,1H),3.88-3.69(m,3H),3.23-3.01(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.53-2.48(m,3H),1.93-1.37(m,6H)。

實例351：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₆N₅O之計算質量為519.5；m/z測得為520.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(d,J=7.3Hz,1H),8.29-8.16(m,2H),7.63(t,J=7.7Hz,2H),7.35(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),5.81-5.48(m,1H),5.07-4.72(m,1H),3.81(s,3H),2.63-2.54(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.91-1.41(m,6H)。

實例352：(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₀F₅N₅O之計算質量為501.2；m/z測得為502.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.28(d,J=174.0Hz,1H),7.81-7.68(m,1H),7.62-7.42(m,3H),7.36-6.89(m,2H),5.75(s,1H),5.35-4.45(m,1H),3.79(s,3H),3.27-2.75(m,2H),2.11-1.31(m,6H)。

實例353：(2-甲基-2H-吲唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.73-7.55(m,3H),7.35-7.13(m,2H),5.78(s,1H),5.23-4.71(m,1H),4.22-4.00(m,3H),3.87-3.72(m,3H),3.24-2.57(m,2H),2.33-2.02(m,1H),2.11-1.33(m,6H)。

實例354：(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃F₃N₆O之計算質量為480.2；m/z測得為481.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.61-7.53(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.56(s,1H), 5.71-5.67(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.78(s,3H),2.98(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.70(s,3H),2.51-2.45(m,1H),2.43(s,3H),1.90-1.33(m,6H)。

實例355：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.43-8.34(m,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.80(s,3H),3.21-3.02(m,1H),2.82-2.71(m,3H),2.57(d,J=16.3Hz,1H),2.01-1.30(m,6H)。

實例356：(5-異丙基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-異丙基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₇F₃N₆O之計算質量為508.2；m/z測得為509.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.15(s,1H),7.61-7.50(m,2H),6.98(s,1H),5.75-5.70(m,1H),4.42-4.36(m,1H),3.78(s,3H),3.76-3.67(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.41(m,6H),1.36(d,J=7.1Hz,6H)。

實例357：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,3,5-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,3,5-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅F₃N₆O之計算質量為494.2；m/z測得為495.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.63-7.54(m,2H),6.73(s,1H),5.77-5.69(m,1H),3.79(s,3H),3.68-3.62(m,1H),2.90(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.55-2.45(m, 3H),2.40(d,J=16.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),1.97-1.67(m,3H),1.59-1.30(m,3H)。

實例358：(7-環丙基-2-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-環丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅F₃N₆O之計算質量為506.2；m/z測得為507.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：7.62-7.52(m,2H),6.89(s,1H),6.34(s,1H),5.77-5.72(m,1H),3.79(s,3H),3.78-3.65(m,1H),2.92(dd,J=16.7,7.4Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.36(s,3H),2.21-2.01(m,1H),1.96-1.33(m,6H),1.09-0.97(m,4H)。

實例359：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.18-9.00(m,1H),8.66-8.50(m,1H),7.68-7.49(m,2H),7.19-6.91(m,1H),5.88-5.00(m,1H),4.94-4.13(m,1H),3.91-3.67(m,3H),3.15-2.94(m,1H),2.47-2.30(m,4H),1.92-1.34(m,6H)。

實例360：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-b]嗒

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基吡唑并[1,5-b]嗒

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.46(dd,J=4.5,1.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),7.29(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),5.79-4.85(m,1H),4.28-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.21-2.66(m,2H),2.42(s,3H),2.00-1.35(m,6H)。

實例361：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡

-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡

-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.53(d,J=4.5Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.79(d,J=4.5Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),5.80-5.72(m,1H),3.79(s,3H),3.81-3.75(m,1H),2.85(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),2.41-2.38(m,1H),2.37(s,3H),1.92-1.68(m,3H),1.56-1.35(m,3H)。

實例362：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鉀2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡

-3-羧酸酯(中間體98)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₅F₃N₆O之計算質量為494.2；m/z測得為495.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.71-7.48(m,3H),5.89-5.74(m,0.5H),5.25-4.65(m,1H),4.26-4.09(m,0.5H),3.88-3.64(m,3H),3.27-2.78(m,2H),2.73-2.54(m,5H),2.48-2.38(m,1H),2.36-2.20(m,1H),2.14-2.05(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.92-1.40(m,6H)。

實例363：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,2-b]嗒

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.52(d,J=4.4Hz,1H),8.14-8.03(m,1H),7.66-7.52(m,2H),7.33-7.20(m,1H),5.82-5.07(m,1H),4.60-3.99(m,1H),3.85-3.70(m,3H),2.97-2.84(m,1H),2.48-2.22(m,4H),1.96-1.39(m,6H)。

實例364：(2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鉀2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸酯(中間體97)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₃F₃N₆O之計算質量為480.2；m/z測得為481.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=10.7Hz,1H),7.65-7.50(m,2H),5.85-5.70(m,1H),5.16-4.49(m,1H),3.82(s,3H),3.74(s,1H),3.20-3.13(m,1H),2.42-2.33(m,5H),2.31-2.21(m,1H),1.95-1.39(m,6H)。

實例365：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.45(s,1H),8.43-8.37(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.21(d,J=4.8Hz,1H),5.84-5.76(m,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.77-3.72(m,1H),2.88(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.34(d,J=15.9Hz,1H),1.95-1.65(m,3H),1.55-1.29(m,3H)。

實例366：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.51(s,1H),8.44(d,J=1.9Hz,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),5.74-5.67(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.09(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.01-1.32(m,6H)。

實例367：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25) 代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：8.79(s,1H),7.67(d,J=3.5Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),6.54(d,J=3.5Hz,1H),5.80-5.76(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.87(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),2.43(d,J=16.1Hz,1H),1.95-1.35(m,6H)。

實例368：(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-羧酸(中間體94)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.71-7.50(m,2H),7.23(d,J=4.6Hz,1H),5.86-5.75(m,1H),4.10(s,3H),3.89-3.77(m,1H),3.82(s,3H),2.92(dd,J=16.3,7.3Hz,1H),2.39(d,J=17.0Hz,1H),2.09-1.28(m,6H)。

實例369：(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₃H₇O之計算質量為467.2；m/z測得為468.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.08(d,J=16.1Hz,1H),8.35(d,J=32.4Hz,1H),7.69-7.49(m,2H),5.81(s,1H),5.22-4.96(m,1H),4.14-4.05(m,3H),3.77(d,J=33.1Hz,3H),3.23-3.09(m,1H),3.03-2.89(m,1H),2.00-1.41(m,6H)。

實例370：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.2；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)：9.32(s,1H),8.68-8.59(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.68- 7.54(m,2H),7.04-6.96(m,1H),5.75-5.65(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.82(s,3H),3.11(dd,J=16.2,7.4Hz,1H),2.42(d,J=16.9Hz,1H),2.06-1.36(m,6H)。

實例371：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡

-1-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鈉3-甲基咪唑并[1,5-a]吡

-1-羧酸酯(中間體99)替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁F₃N₆O之計算質量為466.2；m/z測得為467.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄)δ 9.38(s,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J=5.1Hz,1H),7.33(t,J=7.3Hz,2H),5.94(s,1H),3.89-3.76(m,3H),2.74(d,J=12.1Hz,3H),2.61(t,J=15.8Hz,1H),2.30-1.51(m,8H)。

實例372：((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體63)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑 (中間體1)及使用喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₅FN₄O之計算質量為440.2；m/z測得為441.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02-8.93(m,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.15-8.04(m,2H),7.83-7.68(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.25-7.04(m,3H),5.82-5.01(m,1H),4.91-3.99(m,1H),3.86-3.66(m,3H),3.14-3.00(m,1H),2.48-2.31(m,4H),2.07-1.36(m,6H)。

實例373：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用4-甲基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃F₃N₄O之計算質量為476.2；m/z測得為477.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.82(dd,J=8.0,4.4Hz,1H),8.16-8.02(m,2H),7.82-7.66(m,1H),7.66-7.39(m,3H),5.83-4.82(m,1H),4.17-4.01(m,1H),3.88-3.63(m,3H),3.15-2.98(m,1H),2.76-2.65(m,3H),2.47-2.37(m,1H),2.06-1.42(m,6H)。

實例374：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-羥基喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體12)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-羥基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為460.5；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 11.99-11.80(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.77(d,J=10.0Hz,1H),7.54(dd,J=25.0,8.5Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),6.55(d,J=9.5Hz,1H),5.75-5.61(m,1H),5.05-4.78(m,1H),3.89-3.70(m,3H),3.19-3.04(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.04-1.40(m,6H)。

實例375：6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)喹啉1-氧化物。

向((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮(實例97，150mg，0.34mmol)於DCM(6.0mL)中之冰冷溶液，在0℃下經10分鐘分批添加間-氯過氧苯甲酸(meta-chloroperoxybenzoic acid,mCPBA或mCPBA)(87.4mg,0.51mmol)且將混合物緩慢溫熱至室溫。在攪拌1小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬息並用DCM(2x)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌、以Na₂SO₄乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將粗產物藉由逆相HPLC使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)(移動相為10至100% ACN於20mM NH₄OH中)純化，以提供呈白色固體之標題化合物(111mg，產率71%)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₂N₄O₂之計算質量為460.5；m/z測得為461.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68-8.52(m,2H),8.18(dd,J=11.0,1.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.6,4.5Hz,1H),7.89-7.71(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.41-7.25(m,3H),5.84-4.72(m,2H),3.80(d,J=48.8Hz,3H),3.20-3.03(m,1H),2.46(d,J=16.2Hz,1H),2.06-1.37(m,6H)。

實例376：((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基-4-t)甲酮。

將5mL圓底燒瓶填裝(4-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮(實例101，10mg，0.02mmol)、甲醇(1.5mL)、及Pd/C(8mg,0.008mmol)。將反應在1atm的氚氣體下在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空中移除且將殘餘物溶解於乙醇中並過濾。將不安定的氚藉由旋轉蒸發器(3x)移除，且將粗材料在HPLC-C-18管柱上(使用梯度為A=水及B=ACN：在60分鐘內A->100%B，UV=254nM，流速=6mL/min)純化。產物經分析具有比活性=10.8Ci/mmol並被包裝在EtOH中(1mCi/mL)。MS(ESI)：C₂₆H₂₁TF₂N₄O之計算質量為446.2；m/z測得為446.9[M+H]⁺。

實例377：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基喹唑啉-4-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基喹唑啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.2；m/z測得為478.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.26(d,J=18.2Hz,1H),8.04-7.90(m,2H),7.70-7.54(m,3H),5.97-4.30(m,3H),3.77(m,2H),2.87-2.60(m,1H),2.52(d,J=1.0Hz,2H),2.48-2.44(m,2H),2.09-1.40(m,6H)。

實例378：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基-2-d)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鋰喹

啉-6-羧酸-2-d(中間體102)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉DF₃N₅O之計算質量為464.2；m/z測得為465.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.09-8.99(m,1H),8.20(dd,J=14.5,8.5Hz,1H), 8.09(dd,J=42.7,1.9Hz,1H),7.94-7.74(m,1H),7.66-7.55(m,2H),5.83-4.74(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.86-3.66(m,3H),3.18-3.04(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.01-1.35(m,6H)。

實例379：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹

啉-6-基-2,3-d2)甲酮。

啉-6-羧酸-2,3-d ₂(中間體101)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₈D₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20(dd,J=14.4,8.5Hz,1H),8.09(dd,J=42.7,1.9Hz,1H),7.95-7.77(m,1H),7.67-7.55(m,2H),5.81-5.75 & 5.16-4.79(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.85-3.72(m,3H),3.15-3.00(m,1H),2.48-2.33(m,1H),2.06-1.36(m,6H)。

實例380：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₆F₃N₅O之計算質量為469.2；m/z測得為470.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.61(d,J=54.4Hz,2H),7.22(s,1H),5.71-5.34(m,1H),4.89-4.52(m,2H),3.80(s,3H),2.87-2.52(m,3H),2.18-1.55(m,8H),1.54-0.76(m,6H)。

實例381：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.70-7.53(m,2H),7.20(s,1H),5.72-5.36(m,1H),4.98-4.48(m,1H),4.06(dd,J=13.1,6.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.79(s,3H),3.29-2.93(m,2H),2.84-2.71(m,2H),1.94-1.69(m,6H),1.69-1.59(m,2H),1.54-1.37(m,2H)。

實例382：((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式使用(5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體25)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用鉀2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]

-3-羧酸酯(中間體103)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₈F₃N₅O₂之計算質量為499.2；m/z測得為500.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.64-7.48(m,2H),5.78-5.16(m,1H),4.67(t,J=15.9Hz,2H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),3.26-2.62(m,2H),2.47(s,1H),2.12(s,3H),1.74(d,J=33.5Hz,3H),1.63-1.31(m,3H),1.26(d,J=2.6Hz,6H)。

實例383：(3-氯苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽 (中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-氯苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₇ClF₃N₃O之計算質量為431.1；m/z測得為432.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.49-7.27(m,4H),7.02-6.88(m,2H),5.84-3.96(m,2H),3.78(d,J=21.8Hz,3H),3.39-3.23(m,1H),2.44-2.14(m,3H),2.14-1.91(m,1H),1.76-1.59(m,1H)。

實例384：(3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₃N₃O₂之計算質量為427.2；m/z測得為428.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.27(m,1H),7.15-6.91(m,5H),5.80-5.13(m,1H),5.13-4.35(m,1H),3.88-3.74(m,6H),3.36-2.84(m,1H),2.45-2.11(m,3H),2.11-1.93(m,1H),1.74-1.59(m,1H)。

實例385：((5R,8S)-3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。

將具有(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體108)(20mg,0.045mmol)、2,5-三氟苯基硼酸(9mg,0.054mmol)、碳酸鈉(14mg,0.135mmol)、及XPhos Pd G2(4mg,0.005mmol)於1,4-二

烷(2mL)及水(0.5mL)中之微波小瓶用N吹掃5分鐘。將所得之混合物在微波反應器中在110℃下加熱30分鐘。將完成之反應物用水稀釋並被萃取入DCM(x3)中。將合併之有機層以Na₂SO₄乾燥、過濾並在減壓下濃縮。純化(逆相HPLC，使用XBridge C18管柱(5mm,100×4.6mm)，移動相為10至100%ACN於20mM NH₄OH中)提供標題產物(4.3mg,23%)。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₂N₃O₂之計算質量為409.2；m/z測得為410.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.36-7.28(m,1H),7.23-6.90(m,6H),5.87-5.11(m,1H),5.10-4.30(m,1H),3.81(s,3H),3.79-3.67(m,3H),3.31-2.83(m,1H),2.45-2.11(m,2H),2.11-1.96(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.36-1.25(m,1H)。

實例386：(3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式，使用2,4,5-三氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₀F₃N₃O₂之計算質量為427.2； m/z測得為428.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.34-7.27(m,2H),7.20-7.04(m,2H),7.04-6.93(m,2H),5.77-5.11(m,1H),5.09-4.34(m,1H),3.81(s,3H),3.77-3.67(m,4H),3.26-2.83(m,1H),2.38-1.96(m,2H),1.77-1.60(m,1H),1.36-1.21(m,1H)。

實例387：((5R,8S)-3-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式，使用2,3-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₁F₂N₃O₂之計算質量為409.2；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.33-7.27(m,2H),7.23-7.14(m,1H),7.12-6.99(m,3H),6.99-6.94(m,1H),5.79-5.12(m,1H),5.10-4.32(m,1H),3.81(s,3H),3.79-3.69(m,3H),3.26-2.86(m,1H),2.39-2.12(m,3H),2.11-1.80(m,1H),1.77-1.66(m,1H)。

實例388：(2,3-二甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽 (中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,3-二甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₂F₃N₃O₃之計算質量為457.2；m/z測得為458.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.11-7.01(m,1H),6.99-6.85(m,3H),6.77(s,1H),5.80-5.13(m,1H),4.73-4.09(m,1H),3.94-3.82(m,6H),3.82-3.71(m,3H),3.33-3.23(m,1H),2.39-2.13(m,3H),2.09-1.89(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。

實例389：(2-氟-3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氟-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₄N₃O₂之計算質量為445.1；m/z測得為446.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.15-7.06(m,1H),7.04-6.86(m,4H),5.80-5.07(m,1H),4.82-4.17(m,1H),3.95-3.87(m,3H),3.83-3.70(m,3H),3.34-2.80(m,1H),2.40-2.21(m,3H),2.08-1.95(m,1H),1.69-1.60(m,1H)。

實例390：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉ClF₃N₃O₂之計算質量為461.1；m/z測得為462.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-6.67(m,5H),5.85-5.06(m,1H),4.67-3.84(m,4H),3.77(d,J=23.6Hz,3H),3.43-2.60(m,1H),2.45-2.12(m,1H),2.12-1.90(m,1H),1.60(s,3H)。

實例391：(6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₉F₃N₄O₂之計算質量為428.1；m/z測得為429.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.70-7.63(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.00-6.91 (m,2H),6.86-6.80(m,1H),6.16-5.73(m,1H),5.42-5.14(m,1H),4.03-3.92(m,3H),3.83-3.71(m,3H),3.36-3.22(m,1H),2.44-2.28(m,3H),2.28-1.96(m,1H),1.79-1.61(m,1H)。

實例392：(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₂₀F₃N₅O之計算質量為415.2；m/z測得為416.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54(s,1H),6.97(dd,J=7.7,6.3Hz,2H),5.18(d,J=55.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.17(s,1H),2.42(s,3H),2.38-2.12(m,3H),2.03(t,J=10.6Hz,1H),1.67(d,J=13.4Hz,1H)。

實例393：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式使用(5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體109)代替(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體108)及使用(3-氟-5-甲基苯基)硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₆FN₅O之計算質量為419.2；m/z測得為420.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),6.97-6.87(m,2H),6.83(d,J=9.2Hz,1H),5.75-5.04(m,1H),5.04-4.34(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.31(d,J=15.7Hz,1H),2.41(s,3H),2.38-1.93(m,4H),1.83-1.60(m,2H),0.94(d,J=38.0Hz,1H),0.69(s,1H),0.52(s,2H)。

實例394：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫，-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體106)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₅N₅O之計算質量為387.2；m/z測得為388.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.57-7.38(m,4H),7.32(d,J=7.1Hz,2H),5.08(s,1H),5.03-4.36(m,1H),3.98-3.82(m,3H),3.77(d,J=5.3Hz,3H),3.45-2.83(m,1H),2.47-1.93(m,3H),1.50-1.14(m,3H),1.05-0.43(m,4H)。

實例395：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式使用(5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體109)代替(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體108)及使用3,4-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₃F₂N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),7.32-7.21(m,1H),7.13(d,J=9.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.08(s,1H),4.71(d,J=222.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(d,J=10.9Hz,3H),3.42-2.79(m,1H),2.43-1.91(m,5H),1.87-1.62(m,1H),0.90(s,1H),0.71(s,1H),0.52(s,2H)。

實例396：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式使用(5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3- 基三氟甲磺酸酯(中間體109)代替(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲烷磺酸酯(中間體108)及使用2,4-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₃F₂N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),7.26-7.20(m,1H),6.98(q,J=10.9,9.9Hz,2H),5.07(s,1H),4.98(s,1H),3.87(s,3H),3.67(s,3H),3.32-1.93(m,5H),1.80-1.63(m,2H),1.08-0.36(m,4H)。

實例397：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式使用(5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體109)代替(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體108)及使用3,5-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₃F₂N₅O之計算質量為423.2；m/z測得為424.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),6.85(d,J=7.7Hz,3H),5.04(d,J=35.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),3.31(d,J=16.1Hz,1H),2.42-2.11(m,2H),2.04(d,J=23.5Hz,1H),1.81-1.60(m,2H),1.54(s,2H),0.88(d,J=18.0Hz,1H),0.70(s,1H),0.52(s,2H)。

實例398：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(2,3,4-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例385之方式使用(5R,8S)-9-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體109)代替(5R,8S)-9-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中間體108)及使用2,3,4-三氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₃N₅O之計算質量為441.2；m/z測得為442.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45(s,1H),7.08(t,J=8.1Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),5.38(d,J=243.7Hz,1H),5.05-4.35(m,1H),3.88(s,3H),3.69(s,3H),3.21(d,J=15.8Hz,1H),2.41-2.11(m,3H),2.04(d,J=11.4Hz,1H),1.80-1.61(m,2H),0.93(d,J=37.3Hz,1H),0.65(s,1H),0.49(d,J=20.4Hz,2H)。

實例399：(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₃N₅O之計算質量為441.2；m/z測得為442.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.74-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.00-6.90(m,3H),5.04(d,J=50.6Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.28(d,J=15.3Hz,1H),2.32(d,J=16.9Hz,2H),2.24-2.13(m,1H),2.01(d,J=11.9Hz,1H),1.80-1.63(m,3H)。

實例400：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₆N₅O之計算質量為469.1；m/z測得為470.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 6.99-6.87(m,2H),5.76-5.03(m,1H),4.70-4.09(m,1H),3.88-3.68(m,3H),3.54-3.25(m,1H),2.47-1.93(m,7H),1.76-1.62(m,1H)。

實例401：(1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-2H-5,-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉F₃N₄O之計算質量為436.2；m/z測得為437.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.43(s,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),7.11(t,J=7.7Hz,1H),7.07-6.94(m,2H),6.62-6.53(m,1H),5.60(s,1H),3.81(s,3H),3.21(s,1H),2.48-2.38(m,1H),2.38-2.13(m,2H),2.05(t,J=10.1Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.54(s,1H)。

實例402：(6-氟-1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-氟-1H-吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₈F₄N₄O之計算質量為454.1；m/z測得為455.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.46-8.30(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.03-6.90(m,2H),6.56-6.49(m,1H),5.82-5.12(m,1H),4.93-4.23(m,1H),3.86-3.68(m,3H),3.36-2.80(m,1H),2.43-2.18(m,3H),2.11-1.92(m,1H),1.72-1.60(m,1H)。

實例403：(2,3-二甲基-1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,3-二甲基-1H-吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₃F₃N₄O之計算質量為464.2；m/z測得為465.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.96(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.26(s,2H),7.10-7.02(m,1H),6.99(t,J=6.9Hz,2H),5.88-5.43(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.34-3.03(m,1H),2.40(d,J=15.3Hz,1H),2.35(s,3H),2.33-2.25(m,1H),2.25-2.21(m,3H),2.18(s,1H),2.03(t,J=10.4Hz,1H),1.74-1.60(m,1H)。

實例404：(1H-吲唑-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1H-吲唑-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 11.03(s,1H),8.11(s,1H),7.94-7.82(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.23-7.14(m,1H),7.07-6.89(m,2H),5.53(s,1H),5.38-4.96(m,1H),3.81(s,3H),3.32-3.12(m,1H),2.50-2.39(m,1H),2.39-2.16(m,2H),2.14-2.02(m,1H),1.80-1.66(m,1H)。

實例405：(1H-苯并[d]咪唑-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1H-苯并咪唑-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.0[M+H]⁺。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.29(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=15.8Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),5.74-5.48(m,1H),5.39-5.08(m,1H),3.82(s,3H),3.32-3.12(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.40-2.15(m,2H),2.15-2.01(m,1H),1.81-1.64(m,1H)。

實例406：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基苯并[d]

唑-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基-1,3-苯并

唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉F₃N₄O₂之計算質量為452.1；m/z測得為453.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.72-7.59(m,2H),7.43(s,1H),6.99(s,2H),5.19(s,1H),5.10-4.37(m,1H),3.79(s,3H),3.54-3.19(m,1H),2.67(s,3H),2.46-1.92(m,4H),1.75-1.63(m,1H)。

實例407：呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₇F₃N₄O₂之計算質量為438.1；m/z測得為439.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.53-8.47(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.01-6.92(m,2H),6.20-5.81(m,1H),5.38-5.22(m,1H),3.85-3.71(m,3H),3.40-3.27(m,1H),2.46-2.19(m,3H),2.12-1.99(m,1H),1.78-1.64(m,1H)。

實例408：(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體106)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₅O之計算質量為397.2；m/z測得為398.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.40-8.36(m,1H),8.29-8.23(m,1H),7.58(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.37(m,1H),7.36(d,J=1.7Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.20-7.14(m,1H),5.48(s,1H),5.15(s,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.25(s, 1H),2.45-2.36(m,1H),2.36-2.17(m,2H),2.14-2.03(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。

實例409：(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.40-8.37(m,1H),8.25-8.21(m,1H),7.56(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.02-6.93(m,2H),5.46(s,1H),5.13(s,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.22(s,1H),2.42-2.22(m,3H),2.12-2.03(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。

實例410：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.43(s,1H),7.70(d,J=1.3Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.29(d,J=6.9Hz,1H),6.99(t,J=6.9Hz,2H),5.15(s,2H),3.80(s,3H),3.55-3.16(m,1H),2.44-2.30(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。

實例411：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 9.19(d,J=7.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.02-6.90(m,3H),5.65(s,1H),5.18(s,1H),3.81(s,3H),3.28-3.17(m,1H),2.43(d,J=15.3Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。

實例412：(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₇ClF₃N₅O之計算質量為471.1；m/z測得為472.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.63-8.57(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.02-6.93(m,2H),6.93-6.86(m,1H),5.37(s,1H),4.96(s,1H),3.76(s,3H),2.53-2.34(m,3H),2.09(t,J=9.4Hz,1H),1.73(t,J=7.6Hz,1H),1.62-1.42(m,1H)。

實例413：(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用7-甲氧基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O₂之計算質量為467.2；m/z測得為468.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 9.04(d,J=7.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.00-6.95(m,2H),6.93(d,J=2.5Hz,1H),6.66-6.61(m,1H),5.63(s,1H),5.16(s,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.49(d,J=5,5Hz,1H),3.26-3.16(m,1H),2.48-2.04(m,3H),1.77-1.66(m,1H)。

實例414：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.58-8.52(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.01-6.91(m,2H),6.84-6.77(m,1H),5.19(s,1H),4.95(s,1H),3.78(s,3H),3.36-3.11(m,1H),2.52(s,3H),2.45-2.32(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.84-1.61(m,1H)。

實例415：(2,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.39(d,J=6.9Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),7.02-6.91(m,2H),6.72(t,J=6.9Hz,1H),5.19(s,1H),4.92(s,1H),3.77(s,3H),3.19(s,1H),2.65-2.58(m,3H),2.54(s,3H),2.46-2.18(m,3H),2.13-1.99(m,1H),1.79-1.65(m,1H)。

實例416：(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.38-8.32(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.03-6.90(m,2H),5.20(s,1H),4.95(s,1H),3.79(s,3H),3.30-3.10(m,1H),2.50(s,3H),2.44-2.18(m,5H),2.15-2.01(m,1H),1.79-1.63(m,1H),1.55-1.38(m,1H)。

實例417：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₅O之計算質量為465.2；m/z測得為466.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.48-8.41(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01-6.90(m,2H),6.68-6.61(m,1H),5.19(s,1H),4.93(s,1H),3.78(s,3H),3.16(d,J=27.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.44-2.32(m,5H),2.32-2.18(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.70(d,J=13.3Hz,1H)。

實例418：(5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₉ClF₃N₅O之計算質量為485.1；m/z測得為486.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.63-8.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.04-6.92(m,2H),5.15(s,1H),4,96(s,1H),3.79(s,3H),3.23(s,1H),2.51(s,3H),2.49-2.33(m,2H),2.33-2.19(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.81-1.65(m,1H)。

實例419：(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₈F₅N₅O之計算質量為487.1；m/z測得為488.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.29(d,J=7.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.05-6.73(m,4H),5.29(d,J=7.7Hz,1H),4.88(s,1H),3.77(s,3H),3.08(d,J=48.6Hz,1H),2.49-2.25(m,3H),2.17-2.04(m,1H),1.79-1.67(m,1H)。

實例420：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₇F₆N₅O之計算質量為505.1；m/z測得為506.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(s,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),6.94(s,3H),5.03(s,1H),3.76(s,3H),3.41(s,0H),2.39(s,3H),2.06(d,J=14.3Hz,1H),1.72(s,1H),1.57(s,2H)。

實例421：(5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₆N₅O之計算質量為519.1；m/z測得為520.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.99(s,1H),7.14(s,1H),7.02-6.83(m,3H),5.68-4.69(m,1H),3.78(d,J=2.6Hz,3H),3.22-3.00(m,1H),2.65(s,3H),2.52-1.98(m,4H),1.84-1.66(m,1H),1.42(dd,J=30.7,7.0Hz,1H)。

實例422：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₈F₃N₅O之計算質量為437.1；m/z測得為438.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.51-8.47(m,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J=8.9Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.02-6.94(m,2H),6.94-6.88(m,1H),5.52(s,1H),5.16(s,1H),3.80(s,3H),3.22(s,1H),2.45-2.29(m,2H),2.30-2.19(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.77-1.65(m,1H)。

實例423：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O之計算質量為451.2；m/z測得為452.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.39(dt,J=6.9,1.1Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.21(ddd,J=8.9,6.8,1.1Hz,1H),7.04-6.90(m,2H),6.79(td,J=6.9,1.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.76-3.67(m,1H),3.23-3.14(m,2H),2.80(s,1H),2.50(s,3H),2.45-2.16(m,2H),2.13-1.97(m,1H),1.77-1.62(m,1H)。

實例424：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₅O₂之計算質量為467.2；m/z測得為468.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.09(s,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.01-6.93(m,2H),5.53(s,1H),5.15(s,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.21(d,J=15.3Hz,1H),2.45-2.29(m,2H),2.29-2.19(m,1H),2.08(t,J=10.6Hz,1H),1.78-1.62(m,1H)。

實例425：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(中間體100)代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：₂₄H₁₇F₆N₅O之計算質量為 505.1；m/z測得為506.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.51(d,J=7.1Hz,1H),7.34(s,2H),7.08-6.86(m,3H),6.23-4.60(m,2H),3.90-3.61(m,2H),3.29-3.12(m,2H),2.81(s,3H),2.33(d,J=36.2Hz,1H),2.15-1.63(m,1H)。

實例426：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]吡

-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₇F₃N₆O之計算質量為438.1；m/z測得為439.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.54(s,1H),8.40(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.03(d,J=4.7Hz,1H),6.98(dd,J=7.7,6.2Hz,2H),5.57-5.10(m,2H),3.81(s,3H),3.55-3.14(m,1H),2.49-2.21(m,3H),2.12(t,J=10.5Hz,1H),1.81-1.67(m,1H)。

實例427：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₇F₃N₆O之計算質量為438.1；m/z測得為439.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.72(d,J=6.9Hz,1H),8.65(dd,J=4.1,1.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.05-6.91(m,3H),5.44(s,1H),5.10(s,1H),3.75(d,J=17.4Hz,3H),3.56-3.31(m,1H),2.62-2.23(m,3H),2.05(t,J=9.7Hz,1H),1.71(dd,J=13.4,7.6Hz,1H)。

實例428：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒

-3-羧酸鹽酸鹽代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.2；m/z測得為453.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.37-8.31(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.98(s,2H),5.26-4.70(m,1H),3.86-3.67(m,3H),3.53-3.36(m,3H),2.64-2.44(m,2H),2,44-2.31(m,3H),2.15-1.62(m,2H)。

實例429：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.2；m/z測得為453.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.59(d,J=7.0Hz,1H),8.57-8.51(m,1H),6.99(d,J=6.4Hz,2H),6.89-6.81(m,1H),5.12(s,2H),3.89-3.31(m,6H),2.54(s,3H),2.35(d,J=15.4Hz,1H),2.02(s,1H),1.68(s,1H)。

實例430：(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₁₉F₃N₆O之計算質量為452.2；m/z測得為453.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.71-8.59(m,1H),8.60-8.52(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),5.88(s,1H),4.26-4.17(m,3H),3.82-3.71(m,3H),3.38-3.20(m,1H),2.49-1.99(m,4H),1.85-1.63(m,1H)。

實例431：((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體106)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂N₄O之計算質量為394.2；m/z測得為395.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.01-8.94(m,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.29(m,6H),5.23(s,1H),5.16-4.33(m,1H),3.81(s,3H),3.44-2.92(m,1H),2.53-2.14(m,3H),2.16-1.95(m,1H),1.74(d,J=10.4Hz,1H)。

實例432：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用8-喹啉羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₃N₄O之計算質量為448.2；m/z測得為449.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.95(d,J=17.9Hz,1H),8.22-8.11(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.73-7.37(m,2H),7.06-6.88(m,2H),5.68(d,J=237.4Hz,1H),4.42(d,J=5.6Hz,1H),3.82(s,1H),3.71(s,3H),3.47-2.71(m,1H),2.60-1.96(m,3H),1.86(t,J=10.4Hz,1H),1.77-1.64(m,1H)。

實例433：((5S,8R)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5S,8R)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體111)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₃N₄O之計算質量為448.2；m/z測得為449.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.04-8.92(m, 1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.88-7.74(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.08-6.90(m,2H),5.86-5.14(m,1H),5.17-4.38(m,1H),3.80(s,3H),3.41-2.84(m,1H),2.51-2.14(m,3H),2.15-1.97(m,1H),1.71(d,J=11.2Hz,1H)。

實例434：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)來製備。MS(ESI)：C₂₅H₁₉F₃N₄O之計算質量為448.2；m/z測得為449.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.02-8.94(m,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.08-6.93(m,2H),5.23(s,1H),5.09(d,J=5.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.41-2.86(m,1H),2.47-2.15(m,3H),2.04(t,J=10.3Hz,1H),1.71(d,J=11.3Hz,1H)。

實例435：(2,4-二甲基喹啉-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,4-二甲基喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₇H₂₃F₃N₄O之計算質量為476.2；m/z測得為477.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.16-7.52(m,3H),7.19(s,1H),7.02-6.94(m,2H),5.86-5.16(m,1H),5.12-4.47(m,1H),3.90-3.70(m,3H),3.43-2.91(m,1H),2.70(s,3H),2.68(s,3H),2.42-2.20(m,3H),2.11-1.95(m,1H),1.75-1.62(m,1H)。

實例436：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(6-甲基喹啉-8-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用6-甲基喹啉-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₁F₃N₄O之計算質量為462.2；m/z測得為463.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.86(d,J=21.3Hz,1H),8.15-7,97(m,1H),7.66-7.33(m,3H),7.07-6.88(m,2H),6.04-5.28(m,1H),4.48-4.36(m,1H),3.87-3.61(m,3H),3.46-3.26(m,1H),2.62-2.34(m,5H),2.28-2.01(m,1H),1.94-1.79(m,1H),1.78-1.62(m,1H)。

實例437：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹

啉-6-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₈F₃N₅O之計算質量為449.1；m/z測得為450.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.91(s,2H),8.17(d,J=12.7Hz,2H),7.99-7.81(m,1H),7.08-6.92(m,2H),5.51(d,J=230.9Hz,1H),4.75(d,J=231.1Hz,1H),3.93-3.25(m,3H),2.49-2.20(m,3H),2.20-1.98(m,1H),1.72(s,1H),1.55(s,1H)。

實例438：(2,3-二甲基喹

啉-6-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,3-二甲基喹

啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₆H₂₂F₃N₅O之計算質量為477.2；m/z測得為478.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.13-7.98(m,2H),7.85-7.71(m,1H),7.03-6.94(m,2H),5.49(d,J=341.1Hz,1H),5.12-4.39(m,1H),3.89-3.68(m,3H),3.34(d,J=15.3Hz,1H),2.85-2.68(m,6H),2.48-2.21(m,3H),2.15-1.96(m,1H),1.79-1.65(m,1H)。

實例439：((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹

啉-5-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體106)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用喹

啉-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₁N₅O之計算質量為395.2；m/z測得為396.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.95-8.81(m,2H),8.20-8.10(m,1H),7.93-7.61(m,2H),7.54-7.28(m,5H),6.03-5.25(m,2H),4.43(d,J=5.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.52-2.70(m,1H),2.52-2.31(m,1H),2.33-2.07(m,1H),2.01-1.86(m,1H),1.80-1.66(m,1H)。

實例440：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(1,5-

啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用1,5-

啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₁₈F₃N₅O之計算質量為449.1；m/z測得為450.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 9.11-9.02(m,2H),8.44(s,2H),7.72(s,1H),7.00(s,2H),5.22(s,1H),5.04(s,1H),3.77(s,4H),3.35(s,1H),2.50-2.24(m,2H),2.16-2.02(m,1H),1.74(s,1H)。

實例441：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶- 3-羧酸鹽酸鹽代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₄F₃N₅O之計算質量為455.2；m/z測得為456.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.24(s,1H),7.00-6.90(m,2H),5.70-4.59(m,2H),3.85-3.70(m,3H),3.41-3.00(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.86-2.72(m,1H),2.53-2.20(m,1H),2.19-1.61(m,5H),1.56(s,3H),1.41-0.96(m,4H)。

實例442：((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₃H₂₂F₃N₅O之計算質量為441.2；m/z測得為442.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.29(s,1H),6.99-6.93(m,2H),5.64-5.38(m,1H),5.20-4.90(m,1H),4.43-4.02(m,2H),3.80(s,3H),3.15(d,J=15.3Hz,1H),2.90(t,J=6.4Hz,2H),2.43-2.33(m,1H),2.29(q,J=11.0Hz,1H),2.20(s,1H),2.11-2.02(m,1H),2.04-1.83(m,4H),1.70-1.62(m,1H)。

實例443：異

-7-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用3,4-二氫-1H-苯并哌喃-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₃N₃O₂之計算質量為453.2；m/z測得為454.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.26-7.20(m,1H),7.19-7.08(m,2H),7.04-6.91(m,2H),5.22-5.10(m,1H),5.08-4.98(m,1H),4.77(s,2H),3.98(t,J=5.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.34-3.18(m,1H),2.88(t,J=5.7Hz,2H),2.43-2.07(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.74-1.61(m,1H)。

實例444：(2,3-二氫苯并[b][1,4]二

辛-6-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸鹽(中間體105)代替外消旋-(5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑(中間體1)及使用2,3-二氫苯并[b][1,4]二

辛-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸來製備。MS(ESI)：C₂₄H₂₀F₃N₃O₃之計算質量為455.1；m/z測得為 456.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.10-6.68(m,5H),5.81-4.66(m,2H),4.33-4.02(m,5H),3.85-3.72(m,3H),3.56-2.73(m,1H),2.37-2.12(m,2H),2.12-1.88(m,1H),1.73-1.59(m,1H)。

生物數據

用以測量MGL體外活性之檢定係改編自描述於Wilson et al.,2003(A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase.Wilson SJ,Lovenberg TW,Barbier AJ.Anal Biochem.2003 Jul 15；318(2)：270-5.)中之用於另一種絲胺酸水解酶(FAAH)之檢定。此檢定由以下所組成：將來自希拉細胞(HeLa cell)內生性表現之MGL與測試化合物合併、添加[甘油-1,3-³H]-油醯基甘油、培育一小時、然後測量通過活性碳過濾器的經裂解之[1,3-³H]-甘油的量。在特定孔/測試條件中，通過碳過濾器之經裂解、氚化之甘油的量與MGL酶之活性成比例。

此檢定的標準條件為將300nM[甘油-1,3-³H]-油醯基甘油與來自希拉細胞的人類MGL及測試化合物合併一小時，之後將反應過濾通過活性碳且在流過中測量氚。在篩選模式中測試化合物濃度係10uM，而在IC₅₀檢定中最高化合物濃度係憑經驗判定。MGL在希拉細胞/細胞均質中係主要水解酶。NT意指未測試。

Claims

一種化合物，其具有式(I)之結構：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒
-4-基；吡
-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基、NH₂、CN、N(CH₃)₂、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、及
；及

(f)

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4鹵烷基；

R^a1係選自由下列所組成之群組：C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、N(C=O)CH₃、
唑-2-基、嘧啶-2-基、及含有二個、三個、或四個氮成員之5員雜芳基環，其中該5員雜芳基環係可選地經一個R^a成員取代；

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基；

R^d係H或鹵基；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及C_3-6環烷基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、C_1-4鹵烷基、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁱ係H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OH、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；R³係選自由下列所組成之群組：

(g)苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
，其中R^a係H、鹵基、C_1-4烷基、或OC_1-4烷基；且R^a1係C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、或(C=O)NHCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
，其中R^a係H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、或C_1-4鹵烷基；且R^a1係
、
、
如請求項4所述之化合物，其中R^a1係：
、
、
如請求項4所述之化合物，其中R^a係：H、Cl、F、CH₃、CF₃、或OCH₃。
如請求項4所述之化合物，其中R^b係：H或CH₃。
如請求項4所述之化合物，其中R^c係：H或CF₃。
如請求項4所述之化合物，其中R^d係：H、Cl、或F。
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
、
、或
如請求項1所述之化合物，其中R²係
，其中R^a係H、 Cl、Br、F、或OCH₃，且R^a1係OCH₃或
。
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
或
如請求項22所述之化合物，其中R^e係獨立地選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及環丙基。
如請求項22所述之化合物，其中R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、CH₂CF₃、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基。
如請求項22所述之化合物，其中R^g係H、OCH₃、或CF₃。
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項27所述之化合物，其中R^a係獨立地選自由下列所組成之群組：H、Cl、F、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；且R^b係CH₃或CH(CH₃)₂。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
或
。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R²係：
如請求項1所述之化合物，其中R³係
如請求項1所述之化合物，其中R³係環丙基且R⁴係CH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R³係5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；且R⁴係CH_3。
如請求項1所述之化合物，其中R³係3-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、及4-氯-3-氟苯基。
如請求項1所述之化合物，其中R⁴係CH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R⁴係環丙基。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
，其中R^a係F、Cl、或OCH₃，R^a1係OCH₃、CH₃、或2H-1,2,3-三唑-2-基且R⁴係CH₃。
如請求項1所述之化合物，其具有式(1A)之結構：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)

(b)

(c)

、或
；及

(d)

R⁴係CH₃或環丙基；R^q係鹵基或CHF₂；及n係0、1、或2；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項1之化合物，其具有式(1B)之結構：

其中

R²係可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、NH(C=O)(CH₃)、

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^b係C_1-4烷基；

R^c係H或CF₃；

R^d係H或鹵基；

各R^q係獨立地選自由下列所組成之群組：Cl、F、CF₃、及OCH₃；及

n係0、1、2、或3；

及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項1之化合物，其具有式(1C)之結構：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

及

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒
-4-基；吡
-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、 OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、環丙基、NH₂、CN、N(CH₃)₂、
、
、

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^b係C_1-4烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組：F、C_1-4烷基、CF₂H、CF₃、OCH₃、及環丙基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、環丙基、及苯基；

R^g係H或CF₃；及R³係經一個、二個、或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl及F；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項51之化合物，其中R²係：
如請求項51之化合物，其中R²係：
如請求項1之化合物，其具有式(1D)之結構：

其中

環A係選自由下列所組成之群組：

(c)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、及
；及

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、Cl、F、CH₃、OCH₃、CF₃、及CF₂H；R^b係H或CH₃；

R^c係H或CF₃；

R^d係選自由下列所組成之群組：H、Cl、及F；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、及環丙基；

Rⁱ係選自由下列所組成之群組：H、Cl、Br、CH₃、CF₃、OH、及OCH₂CH₂F；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；及R³係環丙基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、或經一個、二個、或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、CH₃、OCH₃、及CF₃；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項54之化合物，其中R³係：
如請求項54之化合物，其中環A係：
如請求項54之化合物，其中環A係：
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-環丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氯-3-甲氧基苯基)((5S,9R)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋(4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲酮；

外消旋-(5-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-氯-1H-吲哚-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(4-氯喹啉-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(4-羥基喹啉-6-基)((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-5-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)-1,8-
啶-3-基)甲酮；

外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)((5R,9S)-3-(4-氟苯基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5S,9R)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((SR,9S)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-環丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(1H-四唑-1-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氯-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

(1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-(3-三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

(1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

苯并[d]異
唑-3-基((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-(2-氟乙氧基)喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(2-氟乙氧基)苯基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(2-(氟-18F)乙氧基)苯基)甲酮；

外消旋-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲酮；

(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(
唑-2-基)苯基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮；

外消旋-(5-環丙基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-環丙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(3-環丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-環丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-(5-環丙基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-乙基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮；

(5-胺基吡啶-2-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

(2-胺基苯并[d]
唑-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5S,9R)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(異喹啉-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮；

(4-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(8-溴喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氯喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-5-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-羥基喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基喹啉-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(8-硝基喹啉-6-基)甲酮；

(8-胺基喹啉-6-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-7-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-氟喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-
啶-5-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,8-
啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,8-
啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,7-
啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-
啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-
啶-2-基)甲酮；

6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)-1-(2-氟乙基)喹啉-4-(1H)-酮；

6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]
-3(4H)-酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-7-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

(3-(4H-1,2,4三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-7-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

(3-氯-5-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

N-(3-甲氧基-5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)苯基)乙醯胺；

(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲酮；

(2-(1H-咪唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮；

(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲酮；

(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-甲氧基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-7-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
-3-基)甲酮；

(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]
-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲酮；

(1-(三級丁基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-乙基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮；

(5-甲氧基-1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-(3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-異丙氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮；

6-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)2-氰吡啶；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡
-2-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嘧啶-4-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嗒
-4-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(嘧啶-5-基)甲酮；

(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮；

1-(5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-嗎啉基吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吲
-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-b]嗒
-5-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-a]吡
-8-基)甲酮；

(4-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-b]嗒
-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六嘧啶-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡
-3-基)甲酮；

咪唑并[1,2-b]嗒
-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

咪唑并[1,2-b]嗒
-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡
-7-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-4-基)甲酮；

異喹啉-1-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-4-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹
啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-2-基)甲酮；

啉-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

啉-6-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-
啶-2-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,5-
啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,6-
啶-8-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-2基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

外消旋-((5R,9S)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

(4-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氟-4-甲基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-氟-4-甲氧基苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氟-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；

(5-甲氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲酮；

(6-異丙基嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲氧基嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氯-5-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氯-5-氟吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-環丙基-2-甲基吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

1-(5-((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)吡啶-2-基)環丙烷-1-甲腈；

(2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮；

(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮；

(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；

(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-氟-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

吲
-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2-甲基-2H-吲唑-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮；

(5-異丙基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,3,5-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲酮；

(7-環丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-b]嗒
-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡
-8-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡
-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒
-3-基)甲酮；

(2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]嗒
-3-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡
-1-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(4-甲基喹啉-6-基)甲酮；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2-羥基喹啉-6-基)甲酮；

6-((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-羰基)喹啉1-氧化物；

((5R,9S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基-4-t)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(6-甲基喹唑啉-4-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基-2-d)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(喹
啉-6-基-2,3-d2)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；及

((5R,9S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-5,9-環亞胺基環辛并[c]吡唑-10-基)(2,6,6-三甲基-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]
-3-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
一種醫藥組成物，其包含：

(A)治療有效量的至少一種式(I)之化合物：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒
-4-基；吡
-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基、NH₂、

CN、N(CH₃)₂、
、
、
、
、
、
、
、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、及
；及

(f)

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4鹵烷基；

R^a1係選自由下列所組成之群組：C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、N(C=O)CH₃、
唑-2-基、嘧啶-2-基、及含有二個、三個、或四個氮成員之5員雜芳基環，其中該5員雜芳基環係可選地經一個R^a成員取代；

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基_；

R^d係H或鹵基；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及C_3-6環烷基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、C_1-4鹵烷基、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁱ係H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OH、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；R³係選自由下列所組成之群組：

(g)苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及

R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及式(I)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；

(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種如請求項58所述之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種如請求項59所述之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種至少一種式(I)之化合物用於製造治療患有或經診斷有由MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象的藥物之用途：

其中

R²係選自由下列所組成之群組：

(a)
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：嗒
-4-基；吡
-2-基；嘧啶基；經C_1-4烷基或OC_1-4烷基取代之嘧啶基；及吡啶基，其中該吡啶基係經一個或二個各自獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基、NH₂、CN、N(CH₃)₂、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

、及
；及

(f)

其中

R^a係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4鹵烷基；

R^a1係選自由下列所組成之群組：C_1-4烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、N(C=O)CH₃、
唑-2-基、嘧啶-2-基、及含有二個、三個、或四個氮成員之5員雜芳基環，其中該5員雜芳基環係可選地經一個R^a成員取代；

R^b係H或C_1-4烷基；

R^c係H或C_1-4鹵烷基_；

R^d係H或鹵基；

R^e係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OC_1-4烷基、及C_3-6環烷基；

R^f係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、CH₂CH₂OH、C_1-4鹵烷基、環丙基、苯基、及經CF₃取代之苯基；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、OC_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁱ係H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、OH、OC_1-4烷基、OC_1-4鹵烷基、C_3-6環烷基；

R^j係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、OCH₃、OH、NH₂、及NO₂；R³係選自由下列所組成之群組：

(g)苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；及

(i)環丙基；及R⁴係C_1-4烷基或C_3-4環烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項63所述之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由以下所組成之群組：疼痛、精神性病況、神經性病況、癌症及眼部病況。
如請求項64所述之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由以下所組成之群組：重度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱及躁鬱症。
如請求項65之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係發炎性疼痛。
一種化合物，其具有式(II)之結構：

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

(a)苯基，其可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的

成員取代：鹵基、OC_1-4烷基、及
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：
、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

R^k係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^m係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基；

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

R^p係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及

OC_1-4烷基；及R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係
。
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁵係：
如請求項67所述之化合物，其中R⁶係：
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：

外消旋-((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮；

(3-氯苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮；

(3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-3-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮；

(2,3-二甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2-氟-3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2-氯-3-甲氧基苯基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(6-甲氧基吡啶-2-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(2,3,4-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)甲酮；

(1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(6-氟-1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2,3-二甲基-1H-吲哚-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(1H-吲唑-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(1H-苯并[d]咪唑-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基苯并[d]
唑-6-基)甲酮；

呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(2,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

(5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡
-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-b]嗒
-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；

(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-8-基)甲酮；

((5S,8R)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮；

(2,4-二甲氧基喹啉-7-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(6-甲基喹啉-8-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹
啉-6-基)甲酮；

(2,3-二甲基喹
啉-6-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(喹
啉-5-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(1,5-
啶-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮；

異
-7-基((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；及

(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
辛-6-基)((5R,8S)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氫-5,8-環亞胺基環庚并[c]吡唑-9-基)甲酮；及其醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
一種醫藥組成物，其包含：

(A)治療有效量的至少一種式(II)之化合物：

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

(a)苯基，其可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、OC_1-4烷基、及
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：
、
、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

R^k係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^m係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基；

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

R^p係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及

OC_1-4烷基；及 R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及式(II)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物；

(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組成物，其包含治療有效量的至少一種如請求項77所述之化合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種至少一種式(II)之化合物用於製造治療患有或經診斷有由MGL受體活性所介導之疾病、病症、或病況的對象的藥物之用途：

其中

R⁵係選自由下列所組成之群組：

(a)苯基，其可選地獨立地經一個或二個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、OC_1-4烷基、及
；

(b)6員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：
、
、

(c)5員雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(d)5,6-稠合雙環雜芳基或6,5-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(e)6,6-稠合雙環雜芳基，其選自由下列所組成之群組：

(f)

其中

R^k係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

R^m係選自由下列所組成之群組：H、C_1-4烷基、及C_1-4鹵烷基；

Rⁿ係H或OC_1-4烷基；

R^o係H或C_1-4烷基；

R^p係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及

OC_1-4烷基；及R⁶係苯基，其中苯基係獨立地經一個、二個、或三個選自由下列所組成之群組的成員取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、及OC_1-4烷基；及式(II)之化合物的醫藥上可接受之鹽、同位素、N-氧化物、溶劑合物、及立體異構物。
如請求項80所述之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由以下所組成之群組：疼痛、精神性病況、神經性病況、癌症及眼部病況。
如請求項81所述之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係選自由以下所組成之群組：重度憂鬱症、難治性憂鬱、焦慮性憂鬱及躁鬱症。
如請求項81所述之用途，其中MGL受體所介導之該疾病、病症、或病況係發炎性疼痛。