KR20210069079A - 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 가교 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환 상태, 장애 및 병태, 예컨대 통증, 정신질환, 신경학적 질환(주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 암 및 안질환과 관련된 것들을 치료하는 방법을 포함한 이들의 사용 방법:
및 
상기 식에서, R2, R3 R4, R5 및 R6는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R2, R3 R4, R5 및 R6는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 MGL(모노아실글리세롤 리파아제) 조절 특성을 갖는 특정한 가교 화학물질, 이러한 화학물질을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화학물질을 제조하기 위한 화학적 방법 및 대상, 특히 인간에서 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
대마(Cannabis sativa) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 내재성 칸나비노이드계(endocannabinoid system)는 두 가지 G 단백질 결합 수용체, 1형 칸나비노이드 수용체(CB1) (문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 2형 칸나비노이드 수용체(CB2) (문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])로 이루어져 있다. CB1 수용체는 뇌에서 발현되는 가장 풍부한 G 단백질 결합 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat . Acad . Sci ., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직 및 골격근에서 말초로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 주로 단핵구와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 특정 병태(염증) 하에, 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]), 및 골격근에서(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 발현된다.
1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)은 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 그 후에, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)도 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 내재성 칸나비노이드계에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 2002, Feb-Mar, 66(2-3):173-92]). 내재성 칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 완전 작용제인 반면에, 아난드아미드는 두 수용체의 부분적 작용제이다(문헌[Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5):405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 내재성 칸나비노이드는 역행성 메커니즘을 통해 신호를 보낸다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성되고, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707]). 모노아실글리세롤 리파아제(MGLL, MAG 리파아제 및 MGL로도 알려짐)는 중추신경계(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol. 2009 Jan;5(1):37-44]; 문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]) 및 말초 조직(문헌[Long et al., Chem Biol., 2009 Jul 31;16(7):744-53])에서의 2-AG의 아라키돈산 및 글리세롤로의 분해에 관여하는 세린 가수분해효소이다. 아난드아미드는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용형 및 막결합형으로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A., 2002, Aug 6;99(16):10819-24]). 뇌에서, MGL은 높은 CB1 수용체 밀도와 관려된 영역 내의 시냅스전 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol Pharmacol., 2009, Dec;76(6):1220-7]) 및 성상 세포(문헌[Walter et al., J Neurosci., 2004, Sep 15;24(37):8068-74])에 위치한다. 야생형 대조군과 비교하여, MGL 발현의 유전적 절제는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌 2-AG 레벨을 10배 증가시킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]).
따라서, MGL 조절은 칸나비노이드계를 촉진시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은 내재성 칸나비노이드가 활발하게 생성되는 뇌 영역 만이 조절되어, 외인성 CB1 작용제와 관련된 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 것이다. 동물에서의 공유결합 억제제에 의한 MGL의 약리학적 불활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고, CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항침해수용 작용, 항불안 작용 및 항염증 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다(문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan, 5(1):37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9):498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol Psychiatry., 2017, Oct 1, 82(7):488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]; 문헌[Patel et al., Neurosci Biobehav Rev., 2017, May, 76(Pt A):56-66]; 문헌[Betse et al., Transl Psychiatry., 2018, Apr 26, 8(1):92]). 2-AG 신호전달을 종결하는데 있어서의 MGL의 역할 이외에도, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경성 염증에 대한 CB1/2 비의존성 작용을 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science., 2011, Nov 11;334(6057):809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 외상성 뇌손상(문헌[Katz et al., J Neurotrauma., 2015, Mar 1;32(5):297-306]; 문헌[Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab., 2015, Mar 31;35(4):706]), 및 알츠하이머병(Alzheimer's disease) (문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, Jun 28, 1(6):617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, Aug 15, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, Nov 29, 2(5):1329-39]), 파킨슨병(Parkinson's disease) (문헌[Nomura et al., Science, 2011, Nov 11, 334(6057), 809-13]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem Int., 2017, Nov, 110:14-24]), 근위축성 측삭경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, Sep 15, 124:157-169]), 다발성 경화증(문헌[Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, Dec 8, 53(50):13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]), 헌팅턴병(Huntington's disease)(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063]), 뚜렛 증후군(Tourette syndrome) 및 간질지속증(문헌[Terrone et al., Epilepsia., 2018, Jan, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol Dis., 2015, May;77:238-45])을 포함한 신경변성의 동물 모델에서 전염증성 프로스타노이드 신호전달을 감소시킨다.
따라서, 칸나비노이드계를 촉진시키고, 전염증성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 광범위한 복합 질환의 치료를 위한 강력한 치료법을 제공한다. 중요한 것은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 작용제로 관찰되는 모든 영역의 신경행동 작용을 일으키지 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J Med Chem., 2017, Jan 12, 60(1), 4-46]; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9), 492-7]).
내재성 칸나비노이드 저활성(hypoactivity)은 우울증, 불안 및 외상후 스트레스 장애의 치료의 위험 인자이다. 수천년간 대마의 인간 사용과, 인간이 내재성 칸나비노이드 길항제인 리모나번트(rimonabant)로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 레벨은 주요 우울증에 걸린 사람에게서 감소된다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry., 2008, Mar; 41(2): 48-53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology., 2009, Sep; 34(8): 1257-1262]). 낮은 순환 2-AG 레벨은 우울증 이환율을 예측한다(문헌[Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90]). 순환 2-AG 감소가 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자에게서 발견되었다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 감소된 순환 2-AG 레벨을 나타내었으며, 이는 긍정적인 감정의 측정에서의 감소 징후와 상관관계가 있었다(문헌[Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97]). CB1 수용체 역작용제/길항제인 리모나번트는 중증 우울증 및 자살 생각(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분장애, 불안 및 PTSD의 치료에 잠재적으로 유용하다.
칸나비노이드 수용체 작용제는 통증, 경직, 구토 및 식욕부진을 치료하는데 임상적으로 사용된다(문헌[Di Marzo, et al., Annu Rev Med., 2006, 57:553-74]; 문헌[Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., 2009, Jun;13(3):321-31]). 따라서, MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제도 이러한 징후에 잠재적으로 유용하다. MGL exerts CB1-dependant antinociceptive effects in animal models of noxious chemical, inflammatory, thermal and neuropathic pain (Guindon et al., Br J Pharmacol., 2011, Aug;163(7):1464-78; Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10; Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan;5(1):37-44). MGL 차단은 좌골 신경의 만성 수축 손상을 입은 마우스에서 기계적 및 아세톤 유도 냉이질통을 감소시킨다(문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]). MGL 억제는 내성, 변비 및 칸나비미메틱(cannabimimetic) 부작용이 감소된 아편제 절약 이벤트(opiate-sparing event)를 가져온다(문헌[Wilkerson et al., J Pharmacol Exp Ther., 2016, Apr;357(1):145-56]). MGL 차단은 염증성 장질환의 모델에서 예방 효과가 있다(문헌[Alhouayek et al., FASEB J., 2011, Aug;25(8):2711-21]). MGL 억제는 또한 화학요법 유발성 신경병증의 마우스 모델에서 파클리탁셀 유도성 침해수용성 거동 및 전염증성 마커를 역전시킨다(문헌[Curry et al., J Pharmacol Exp Ther., 2018, Jul;366(1):169-18]). MGL 억제제는 또한 간질성 방광염과 같은 방광의 만성 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Chinnadurai et al., Med Hypotheses 2019, Oct; 131: 109321]).
2-AG 가수분해의 억제는 항증식 작용을 일으키고, 전립선암 세포 침습성을 감소시킨다(문헌[Nithipatikom et al., Cancer Res., 2004, Dec 15, 64(24):8826-30]; 문헌[Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, Jul 15,332(4):1028-33]; 문헌[Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, Feb, 94(1-2):34-43]). MGL은 침습성이 강한 인간 암 세포 및 원발성 종양에서 상향조절되는데, 암의 악성도를 높이는 발암성 신호전달 지질의 합성을 위해 유리 지방산의 지방 분해 공급원을 제공하는 특이적인 역할을 한다. 따라서, 매개된 내재성 칸나비노이드 신호전달에서의 MGL의 생리학적 역할을 넘어, 암에서의 MGL은 악성 인간 암 세포에서 친종양 형성(protumorigenic) 신호전달 지질의 합성을 위한 지방산 전구체 풀을 조절하는데 뚜렷한 역할을 한다.
MGL 차단은 뒤쥐(shrew)에서의 구토의 염화리튬 모델에서 항구토 및 메스꺼움 방지 효과를 나타낸다(문헌[Sticht et al., Br J Pharmacol., 2012, Apr, 165(8):2425-35]).
MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제는 아편제의 약물 의존성을 조절하는데 유용할 수 있다. MGL 차단은 마우스의 날록손 침전된 모르핀 금단 증상의 강도를 감소시킨다. MGL 차단은 또한 모르핀 의존성 마우스에서 자발적 금단 징후를 약화시켰다(문헌[Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., 2011, Oct, 339(1):173-85]).
MGL 조절제는 또한 안압 상승으로 인한 녹내장 및 질환 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 안질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50]).
본 발명의 실시 형태는 화학물질, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 본 발명의 화학물질을 사용하여 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a) 
;
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e)
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1-4알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는", 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-C4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-C4 할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예는 트라이플루오로메틸 (CF3), 다이플루오로메틸 (CF2H), 모노플루오로메틸 (CH2F), 펜타플루오로에틸 (CF2CF3), 테트라플루오로에틸 (CHFCF3), 모노플루오로에틸 (CH2CH2F), 트라이플루오로에틸 (CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (CF(CF3)2), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다 (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자 및 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 모든 질소 원자는 임의로 대응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
본 명세서에 사용되는 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
또는 
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
본 명세서에 사용되는 용어 "6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 
또는 
를 들 수 있다.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않았으며, 이들 정의된 용어의 범위 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 이상의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환들은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 나타내어진다.
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 이상의 이러한 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기의 결합은 모든 다른 치환기와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심(stereocenter)에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 천연 존재도를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족쇄를 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 쇄의 탄소 구성원의 총 수는 N이다.
동일한 복수의 치환기가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환기 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환기 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관해 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)으로 나타내는 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염,
설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물(및 화학식 (II)의 화합물)은 하나이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물(및 화학식 (II)의 화합물)이 카르복실산 부분을 포함할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 화학물질의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 양태에서, MGL 조절제는 억제제이며, 본 명세서에 기재된 것과 같은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상에 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL 조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태를 포함하여, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는데 사용된다. 본 발명은 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환과 관련된 질환, 병태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 MGL 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환과 관련된 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 발현을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상에게 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 투여한다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID, 또는 양식(modality)에 준함)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상은 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 본 발명의 활성 제제와 함께 별도로 병용-투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 그러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 MGL 조절과 관련된 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 MGL 억제제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 제제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 약제학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그 제제와 상용성인, 비독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 배합 기술 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여, 활성 제제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단회 또는 다회 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 상용성 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)을 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합한 제제의 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여의 경우, 비히클에 대하여 약 0.01% 내지 약 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 약물의 농도로 제제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 활성 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물)은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함한 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 통증, 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환을 유발하는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
1) 통증
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민 / 과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술 후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉피부염/과민증 및/또는 피부 알러지, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 양성 전립성 비대증 및 비과민증(nasal hypersensitivity)을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 내장 과민성이 증가된 염증성 내장성 통각과민의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 열, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병성 통증의 예에는 암, 신경학적 질환, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차 신경통, 외음부통, 비디언 신경통(vidian neuralgia) 또는 화학요법에 의한 신경병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (II)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2) 정신질환
정신질환의 예에는 사회 불안, 외상 후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 신경증, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애와 같은 불안과, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동장애, 산후 우울증, 조울증 및 양극성 우울증과 같은 우울증이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 양극성 장애 I형 우울증, 경조증, 조증 및 혼합 형태; 양극성 장애 II형; 단일 우울증 삽화 또는 재발성 주요우울장애, 경도우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애, 산후발병 우울장애(depressive disorder with postpartum onset), 정신병 증상을 동반한 우울장애(depressive disorders with psychotic symptom)와 같은 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분 및 월경전 불쾌기분장애와 같은 지속성 기분장애;정신병을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
3) 신경학적 질환
신경학적 질환의 예에는 떨림, 운동장애, 근육긴장이상, 경직, 뚜렛 증후군; 시신경척수염, 파킨슨병; 알츠하이머병; 노인성 치매; 헌팅턴병; 간질/발작성 질환 및 수면장애가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
4) 암
암의 예에는 양성 피부 종양, 전립선 종양, 난소 종양 및 뇌종양(교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 희소돌기아교세포종s, 신경상피종, 골단 종양(epiphyseal tumor), 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
5) 안질환
안질환의 예에는 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 고안압증, 녹내장, 변성 및 아폽토시스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량에 MGL 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a) 
;
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2, 
및 
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e)
(f)
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이며, 여기서 Ra가 H, 할로, C1-4알킬 또는 OC1- 4알킬이고; Ra1이 C1- 4알킬, OC1- 4알킬, OC1- 4할로알킬 또는 (C=O)NHCH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이며, 여기서 Ra가 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; Ra1이
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ra1이
본 발명의 추가의 실시 형태는 Ra가 H, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Rb가 H 또는 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Rc가 H 또는 CF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Rd가 H, Cl 또는 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
, 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이며, 여기서 Ra가 H, Cl, Br, F 또는 OCH3이고, Ra1이 OCH3 또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이고, Re가 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이고, Rf이 H, C1- 4알킬, CH2CH2OH, CH2CF3, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이고, Rg가 H, OCH3 또는 CF3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
이고, Ra가 H, Cl, F, C1- 4알킬, OC1- 4알킬 및 C1- 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; Rb가 CH3 또는 CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 사이클로프로필이고, R4가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일이고; R4가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 및 4-클로로-3-플루오로페닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가 사이클로프로필인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 
이며, 여기서 Ra가 F, Cl 또는 OCH3이고, Ra1이 OCH3, CH3 또는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, R4가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b)
(c)
(d)
R4는 CH3 또는 사이클로프로필이며;
Rq는 할로 또는 CHF2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는 할로, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, OC1- 4알킬, OC1- 4할로알킬, NH(C=O)(CH3), 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐이고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
각 Rq는 Cl, F, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IC)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R2는,
(a)
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, 사이클로프로필, NH2, CN, N(CH3)2, 
및 
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬이며;
Re는 F, C1-4알킬, CF2H, CF3, OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H 또는 CF3이고;
R3는 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (ID)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
고리 A는,
(a)
(b)
여기서,
Ra는 H, Cl, F, CH3, OCH3, CF3 및 CF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 CH3이며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Re는 H, C1-4알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, Cl, Br, CH3, CF3, OH 및 OCH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 사이클로프로필, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 또는 Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3가
본 발명의 추가의 실시 형태는 고리 A가
또는 
인 화학식 (ID)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 고리 A가
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I), 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC), 화학식 (ID)의 화합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물:
[표 1]
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물:
[표 2]
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, (A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
상기 식에서,
R2는,
(a) 
;
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2, 
및 
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
(d)
(e)
(f)
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (IC)의 화합물, 및 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IC)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IC)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (ID)의 화합물, 및 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (ID)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (ID)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 표 1 (및 표 2)의 화합물, 및 표 1 (및 표 2)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1 (및 표 2)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1 (및 표 2)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I) (및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC) 및 화학식 (ID))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
상기 식에서,
R2는,
(a) 
;
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2, 
및 
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
(d)
(e)
(f)
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) (및 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID))의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1-4알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가 
또는 
인 화학식 (II)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5가
본 발명의 추가의 실시 형태는 R6가
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 3에 나타낸 화합물:
[표 3]
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (II)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1- 4알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
(e) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 표 3의 화합물, 및 표 3의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 3의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 3의 약제학적으로 활성인 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (II)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1-4알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c) 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e) 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응물은 통상 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표]
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응 도식 1
반응 도식 1에 따라, 통상 또는 마이크로파 가열을 이용하여 100 내지 200℃ 범위의 온도에서 불활성 고비점 용매, 예컨대 니트로벤젠, 톨루엔, 자일렌, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-다이메틸포름아미드 (DMF) 등에서 구리 촉매, 예컨대 구리 분말, 요오드화구리(I) 등, 무기 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, K3PO4 등, 보조 두자리 아민 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민의 존재 하에, Ra가 할로, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환된 화학식 (III)의 아릴 할라이드 화합물과, 질소 함유 친핵체, 예컨대 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 화학식 (IV) (여기서, Ra는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)의 5원 헤테로아릴의 울만형(Ullmann-type) 구리 매개 치환반응에 의해, X가 CH인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 3-요오도벤조산을 마이크로파 조사 하에 100 내지 140℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 3-(트라이플루오로메틸)피라졸, 염기, 예컨대 탄산세슘, 구리 촉매, 예컨대 CuI, 리간드, 예컨대 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민과 반응시켜, 3-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산을 얻는다.
반응 도식 2
반응 도식 2에 따라, 아세트산과 톨루엔의 혼합물 중에서 Ar이 임의로 치환된 페닐인 화학식 (V)의 아릴 하이드라진과, 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트의 축합에 의해, 화학식 (VI)의 아미노 중간 화합물을 얻었다. 이어서, 화학식 (VI)의 아미노 중간 화합물을 트라이포스겐으로 고리화하여, 화학식 (VII)의 에틸 5-옥소-1-아릴-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 얻는다. 화학식 (VIII)의 아릴 에테르를 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 (DCM) 등에서 화학식 (VII)의 1,2,4-트라이아졸론을 알킬 옥소늄 염, 예컨대 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 합성한다. 화학식 (VIII)의 에스테르 화합물을 극성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF), 다이옥산, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH) 또는 이들의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 비누화하여, 화학식 (IX)의 산화합물을 얻는다.
반응 도식 3
반응 도식 3에 따라, 화학식 (Xa) 및 (Xb)의 트라이아졸을 약 115℃의 온도에서 16 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 아지도메틸벤젠과 4,4,4-트라이플루오로-2-부틴산 에스테르의 [3+2] 고리화 첨가 반응으로 제조하여, 이성질체 트라이아졸 화합물의 혼합물을 얻는다. 화학식 (Xa) 및 (Xb)의 화합물의 에스테르 부분의 가수분해를 상술한 조건을 이용하여 행한다. 탈카르복실화를120℃의 온도에서 18시간 동안 아세트산의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 등에서 탄산은을 사용하여 행하여, PG가 벤질인 화학식 (XIa) 및 (XIb)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XIa) 및 (XIb)의 화합물의 벤질 보호기의 절단은 당업자에게 공지된 절차에 따라 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 579-580; 620-621]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 사용하여 행해진다. 예를 들어, PG가 벤질인 경우, 탈보호를 24 내지 78시간 동안 HCl의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, EtOH, MeOH, 아세트산에틸 (EtOAc) 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 H2 1 atm 하에 탄소 상의 셀캣(Selcat)-Q-6 10% 팔라듐, Pd/C 등을 사용하여 행하여, 4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸 및 5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸을 얻는다.
반응 도식 4
반응 도식 4에 따라, Rb가 H인 화학식 (XII)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, THF, DMF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서 적절히 치환된 사이클로알킬 보론산, 보론산 에스테르 등; 구리 촉매, 예컨대 Cu(OAc)2, 리간드, 예컨대 2,2'-바이피리딘 등; 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (LHMDS), 나트륨 tert-부톡사이드 (NaOtBu), K3PO4 등과 반응시켜, 이성질체 화합물 에틸 1-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 에틸 1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물을 얻는다. 상술한 방법을 사용한 에틸 1-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 가수분해에 의해, 1-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 얻는다.
Rb가 CH3인 화학식 (XII)의 화합물을 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 18시간 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 친전자성 플루오르 공급원, 예컨대 N-플루오로벤젠설폰이미드 (NFSI), 염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드 (LDA)를 사용하여 플루오르화하여, 에틸 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 얻는다. 에틸 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 약 110℃의 온도에서 3시간 동안 HCl로 후속 산가수분해하여, 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 얻는다.
반응 도식 5
반응 도식 5에 따라, 화학식 (XIV)의 화합물에 대하여, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 팔라듐 촉매 시안화를 행한다. 예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물을 약 80℃의 온도에서 18 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 (DMF) 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 등, 친핵체로서의 시안화아연과 반응시켜, 시아노 화합물을 얻는다. 니트로기의 환원을 아세트산 중에서 철을 사용하여 행하여, 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XV)의 아릴 아민 화합물에 대하여, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 2단계 다이아조화-요오드화 반응을 행한다. 예를 들어, 아릴 아민의 다이아조화를 아질산나트륨의 존재 하에 염산 또는 황산을 사용하여 행하고; KI를 사용한 후속 요오드화 반응에 의해, 요오도 화합물을 얻는다. 울만형 구리 매개 치환반응에서 요오도 중간체와 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 화학식 (XIX)의 5원 헤테로아릴 고리의 반응에 의해, 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XVI)의 니트릴 화합물을 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 및 물 중에서 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등으로 가수분해하여, X가 CH 또는 N (여기서, 단 1개의 X가 N일 수 있음)이고, HET1이 2개 또는 3개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴이며, Ra가 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다.
대체 방법에서, X가 CH 또는 N (여기서, 단 1개의 X가 N일 수 있음)인 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 화학식 (XV)의 화합물을 약 100℃에서 약 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 피리딘 중에서 루이스산으로서의 트라이메틸실릴 클로라이드, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 다이포르밀하이드라진과 반응시켜, 1,2,4-트라이아졸-4-일 중간 화합물을 얻었다. 화학식 (XVII)의 니트릴 화합물의 염기성 가수분해를 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 및 물 중에서 수산화물 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH를 사용하여 행하여, X가 CH 또는 N (여기서, 단 1개의 X가 N일 수 있음)이고, HET1이 1,2,4-트라이아졸-4-일인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 6
반응 도식 6에 따라, X가 CH이고, HET1이 1,2,4-트라이아졸-4-일인 화학식 (XVIII)의 화합물을 Ra가 할로 또는 C1-4알킬인 화학식 (XX)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, Ra가 할로 또는 C1-4알킬인 화학식 (XX)의 화합물을 약 100℃의 온도에서 약 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 피리딘 중에서 루이스산으로서의 트라이메틸실릴 클로라이드, 트라이에틸아민의 존재 하에 다이포르밀하이드라진과 반응시켜, 1,2,4-트라이아졸-4-일 중간체를 얻고; 제2 단계에서, 비누화를 당업자에게 알려져 있거나 상술한 조건에 따라 행한다.
유사한 방법에서, 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 및 메틸 5-아미노니코티네이트를 화학식 (XX)의 화합물 대신에 사용하여, 단 1개의 X가 N인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 7
반응 도식 7에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 4-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 약 120℃의 온도에서 20 내지 48시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMSO 등에서 CuI의 첨가 또는 미첨가 하에 구리 촉매 및 시안화 시약으로서 기능할 수 있는 CuCN을 사용하여 구리 촉매 시안화 반응에서 반응시켜, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴을 얻는다. 니트릴의 대응하는 산으로의 가수분해는 상술한 절차에 따라 행해진다. 유사한 방법에서, 5-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘을 (7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)(λ1-옥시다네일)메탄온으로 전환시킨다.
반응 도식 8
반응 도식 8에 따라, 1-아미노피리딘-1-윰을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 16 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMF 등에서 염기, 예컨대 TEA 등, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)의 존재 하에, Ra가 H, C1- 4알킬 또는 C1-4할로알킬인 화학식 (XXII)의 화합물과 1,3-쌍극성 첨가 반응으로 반응시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다. 에스테르의 대응하는 산으로의 가수분해는 상술한 절차에 따라 행해진다.
반응 도식 9
반응 도식 9에 따라, 화학식 (XXVIa, XXVIb 및 XXVIc)의 화합물을 90℃의 온도에서 약 2 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시 에탄 (DME) 등에서 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트를 사용하여, Ra가 청구범위 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 (XXVa, XXVb 및 XXVc)의 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 치환된 피리딘, 피리다진 및 피라진 아민의 축합에 의해 당업자에게 알려진 조건 하에 제조한다. 에스테르 (XXVIa, XXVIb 및 XXVIc)의 대응하는 산으로의 비누화를 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 행한다. 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물/THF/MeOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (TMSOK), NaOH, LiOH 등을 시용하여, M이 칼륨, Na 또는 Li, 바람직하게는 칼륨인 화학식 (XXVIIa, XXVIIb 및 XXVIIc)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 10
반응 도식 10에 따라, 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (여기서, Rb는 H임)을 80℃의 온도에서 약 16 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 2-아미노-4-아미노벤조산과 1,2-다이옥소알칸, 예컨대 2-옥소프로판알 등의 축합에 의해 제조하여, 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산을 얻는다.
유사한 방법에서, 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (여기서, Rb는 CH3임)를 약 140℃의 온도에서 16 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 옥살산다이에틸과 축합시켜, 메틸 2,3-다이하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트를 얻는다. 환류 온도에서 순수한 상태 또는 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 등, 이어서 촉매량의 DMF 중에서 염소화 시약, 예컨대 염화티오닐 등으로 후속 염소화에 의해, 메틸 2,3-다이클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트를 얻는다. 실온에서 1 내지 3시간 동안 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)) 등, 염기, 예컨대 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(TMEDA) 등의 존재 하에 시판용 중수소화 시약, 예컨대 나트륨 보로듀테라이드(sodium borodeuteride)를 사용한 메틸 2,3-다이클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트의 팔라듐 촉매 환원적 중수소화에 의해, 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2,3-d2를 얻는다. 에스테르의 대응하는 산으로의 비누화를 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 예를 들어 실온에서 약 1시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물/THF/MeOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH 등, 바람직하게는 Li을 사용하여 행하여, 퀴녹살린-6-카르복실릭-2,3-d2 산 (여기서, M은 Li임)을 얻는다. 칼륨염, 나트륨염 및 리튬염을 비누화에 사용되는 염기에 따라 분리한다.
반응 도식 11
반응 도식 11에 따라, 당업자에게 알려진 스크라우프(Skraup) 조건 (문헌[R.H.F. Manske and M.Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines"; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953]) 하에서 4-아미노-3-브로모벤조산을 과량의 글리세롤로 처리하여, 6-카르복시-8-브로모퀴놀린을 얻는다. 예를 들어, 4-아미노-3-브로모벤조산을 140℃의 온도에서 황산제일철의 존재 하에 황산, 글리세롤, 산화제, 예컨대 니트로벤젠과 가열하여 반응시켜, 6-카르복시-8-브로모퀴놀린을 얻는다.
반응 도식 12
반응 도식 12에 따라, 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산을 4-(tert-부틸) 3-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3,4-다이카르복실레이트로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, BOC 기의 탈보호를 당업자에게 알려진 절차에 따라 그리고 확립된 방법, 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 518-525]에 기재된 방법을 이용하여 행한다. 예를 들어, 실온에서 2시간 동안 트라이플루오로아세트산 (TFA)/CH2Cl2, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건 하에서의 탈보호, 이어서 MeOH/물과 같은 용매 중에서 NaOH 등과 같은 적절한 염기를 사용한 원위치에서의 가수분해에 의해, 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산을 얻는다. 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산의 다이아조화는 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 16시간 동안 진한 HCl과 같은 산성 조건 하에 수중에서 아질산나트륨을 사용하여 행해진다. 얻어진 니트로소산을 실온에서 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 등에서 트라이플루오로아세트산 무수물 (TFAA)로 처리하여, 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트를 얻는다 (참조 문헌: Nikitenko, A.A., et al., Org. Process Res. Dev., 2006, 10 (4), pp 712-716). 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트를 약 140℃의 온도에서 2시간 동안 적절한 용매, 예컨대 자일렌 등에서 Ri가 C1-4알킬인 화학식 (XLV)의 알키노에이트로 [3+2] 고리화 첨가 반응을 일으킨다. 얻어진 2개의 위치 이성질체 에스테르의 대응하는 산으로의 후속 비누화를 상술한 조건을 사용하여 행한다. 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 약 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물, THF, MeOH 또는 이의 혼합물 중에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, KOH 등을 사용하여, M이 K, Na 또는 Li인 화학식 (XLIIIa) 및 (XLIIIb)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 13
반응 도식 13에 따라, (1S,8S)-(+)-트랜스-8-[(R)-페닐에틸아미노]사이클로옥트-4-에놀 및 (1R,8R)-(-)-트랜스-8-[(R)-페닐에틸아미노]사이클로옥트-4-에놀을 문헌[Carroll, F.I., et al., "Synthesis and Pharmacological Characterization of Nicotinic Acetylcholine Receptor Properties of (+)- and (-)-Pyrido-[3,4-b]homotropanes ", Journal of Medicinal Chemistry, 49(11), 3244-3250; 2006]에 기재된 방법에 따라 제조한다. (1S,8S,Z)-8-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로옥트-4-엔-1-올을 2단계로 (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올로 전환시킨다.
제1 단계에서, 실온에서 12 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 (1S,8S,Z)-8-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로옥트-4-엔-1-올과 염화수은(II)의 반응에 의해, 알케닐 부분에 염화수은 착물을 얻는다. 제2 단계에서, 상술한 염화수은 착물의 환원은 약 0℃의 온도에서 3 M 수산화나트륨 및 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과의 반응에 의해 달성되어, 고리화된 (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올 생성물을 얻는다.
키랄 (R)-메틸벤질은 당업자에게 공지된 수소화 조건을 사용하고, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999; pgs 579-580; 620-621]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 사용하여 탈보호된다. 예를 들어, 적절한 용매, 예컨대 MeOH 등에서 Pd/C 등과 같은 촉매의 존재 하에 H2를 사용하여, (1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올을 얻는다.
(1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올의 아민 부분을 카르바메이트 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호한다. 예를 들어, 실온에서 약 4 내지 7시간 동안 (1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올과 BOC-무수물의 반응에 의해, PG가 BOC인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXVIII)의 화합물을 스원 (Swern) (모파트 스원(Moffott-Swern)) 산화와 같은 산화 조건 하에서 화학식 (XXIX)의 화합물로 전환시킨다. 예를 들어, 화학식 (XXVIII)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 DMSO, 염화옥살릴, 트라이에틸아민으로 처리하여, 화학식 (XXIX)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 반응을 처음에 -78℃에서 행한 다음에, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반한다.
화학식 (XXIX)의 화합물을 약 -78℃의 온도에서 약 30분간 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 강염기, 예컨대 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (LiHMDS/LHMDS) 등으로 처리하여, 화합물 (XXX)로 전환시킨다. 얻어진 리튬 에놀레이트를 약 -78℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 메틸 또는 에틸 시아노포르메이트에 의해 트랩하여, PG가 BOC이고, Rb가 C1-4알킬인 화학식 (XXX)의 β-케토 에스테르 화합물을 얻는다.
반응 도식 14
반응 도식 14에 따라, 화학식 (XXX)의 케토-에스테르 화합물을 약 100℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 R4aNHNH2의 하이드라진과 반응시켜, R4a가 C1-4알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (XXXI)의 피라졸론 화합물을 얻는다.
설포네이트계 이탈기, 예컨대 트라이플루오로메탄설포닐 (트라이플레이트(triflate))을 사용한 화학식 (XXXI)의 피라졸론 화합물의 유도는 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 트라이플레이팅제 (triflating agent), 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O), 염기, 예컨대 트라이에틸아민 (TEA), 피리딘 등과 반응시켜 행해진다. 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 보다 약한 트라이플레이팅제, 예컨대 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (Tf2NPh), 염기, 예컨대 TEA, DIEA 등을 양호한 선택성을 위해 사용하여, 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻는다.
라세미체-(5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸을 상술한 것과 유사한 방법에 따라 제조한다.
반응 도식 15
반응 도식 15에 따라, 화학식 (XXXII)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응으로 반응시켜, R4a가 H 또는 C1-4알킬이고, PG가 BOC이며, R3가 할로 또는 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐; 또는 CF3로 치환된 티오펜인 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, R4a가 H 또는 C1-4알킬이고, PG가 BOC인 화학식 (XXXII)의 화합물을 마이크로파 또는 통상 가열을 이용하여 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dtbpf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh3)4), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)), 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2) 등, 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3 수용액, Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에, 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜, 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻는다.
대체 방법에서, tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트를 마이크로파 또는 통상 가열을 이용하여 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,2-다이메톡시에탄, 1,4-다이옥산, 다이메틸포름아미드 (DMF), 물 또는 이들의 혼합물 중에서 촉매, 예컨대 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2) 등, 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3 수용액, Na2CO3, Cs2CO3 등을 사용하여, R3가 할로, C1- 4할로알킬, OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 임의로 치환된 페닐, 또는 1-메틸-1H-인돌-2-일인 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 R3-B(OH)2의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르와 금속 매개 커플링 반응으로 반응시켜, 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻는다.
화학식 (XXXIII)의 화합물 상의 BOC 보호기의 절단은 당업자에게 공지된 절차에 따라 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999, pgs 518-525]에 기재된 것과 같은 확립된 방법을 사용하여 행해진다. 예를 들어, TFA/CH2Cl2, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건 하에서, 화학식 (XXXIV)의 화합물을 얻는다.
화학식 (IB)의 화합물을 통상적인 아미드 결합 형성 기술, 예컨대 당업자에게 잘 알려진 커플링 반응 (예컨대, HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP (벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 산염화물로의 산의 전환)에 의해 제조한다. 예를 들어, 임의로 하이드록시벤조트라이아졸 (HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘 (DMAP); 할로트리스아미노포스포늄염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP®); 적절한 피리디늄염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적절한 커플링제, 예컨대 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P®) 등의 존재 하에서의, R4a가 H 또는 C1-4알킬이고, R3가 제1항에 기재한 바와 같은 화학식 (XXXIV)의 화합물과, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 산 (여기서, 상기 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드 (DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 (EDC, EDAC 또는 EDCI)로 활성화됨)의 반응. 커플링 반응을 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 임의로 삼차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민 (DIEA, DIPEA) 또는 트라이에틸아민 (TEA)의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등에서 행하여, 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다.
R2가 하이드록실기와 같은 반응성 작용기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IB)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 적절한 할로겐화알킬, 예컨대 1-요오도에탄, 플루오로-2-요오도에탄 등으로 알킬화한다. 예를 들어, R2가 4-하이드록시퀴놀린인 화학식 (IB)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 적절한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 플루오로-2-요오도에탄, 적절한 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 등과 반응시켜, R2가 4-(2-플루오로에톡시)퀴놀린인 화학식 (IA)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 얻는다.
R2가 퀴놀린인 화학식 (IB)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 30분 내지 1시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 등에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)을 사용하여, 화학식 (IB)의 N-옥사이드 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)로 산화시킨다.
R2가 브로모 치환된 퀴놀린인 화학식 (IB)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 트리튬화한다. 예를 들어, (4-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온을 1 atm의 트리튬 가스의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 MeOH 등에서 Pd/C와 반응시켜, ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일-4-t)메탄온을 얻는다.
R2가 Br과 같은 반응성 작용기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 (IB)의 화합물 (및 화학식 (I)의 화합물)을 당업자에게 알려진 조건 하에서 Pd/C 및 수소 가스와 같은 수소화 탈할로겐화 반응 조건 하에서 반응시킨다.
반응 도식 15
반응 도식 15에 따라, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (XXXV)의 화합물로부터 3단계로 제조한다. 제1 단계에서, 상술한 바와 같은 BOC 보호기의 탈보호, 이어서 아미드 결합 커플링, 그 다음에 상술한 바와 같은 후속 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 16
반응 도식 16에 따라, PG가 BOC인 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 문헌[JOC 2002, 67, 3479-3486]에 기재된 방법으로 제조한다. 화학식 (XXXVIII)의 케토-에스테르 화합물을 약 100℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 메틸하이드라진과 반응시켜, PG가 Boc인 화학식 (XXXIX)의 화합물을 얻는다.
설포네이트계 이탈기, 예컨대 트라이플루오로메탄설포닐 (트라이플레이트)을 사용한 화학식 (XXIX)의 화합물의 유도는 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 트라이플레이팅제, 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O), 염기, 예컨대 트라이에틸아민 (TEA), 피리딘 등과 반응시켜 행해진다. 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 보다 약한 트라이플레이팅제, 예컨대 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (Tf2NPh), 염기, 예컨대 TEA, DIEA 등을 양호한 선택성을 위해 사용하여, PG가 BOC인 화학식 (XLa) 및 (XLb)의 화합물을 얻는다. 단일 거울상 이성질체를 (XLa) 및 (XLb)의 키랄 SFC 정제에 의해 분리하였다.
반응 도식 17
반응 도식 17에 따라, 화학식 (XLa)의 단일 거울상 이성질체 화합물 (및 XLb, 또는 라세미 혼합물)을 상술한 스즈키 커플링 조건 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에, 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 커플링 반응으로 반응시켜, 화학식 (XLI)의 화합물을 얻는다. 보호기의 탈보호를 상술한 방법에 따라 행한다. 화학식 (XLII)의 화합물과 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 산의 후속 아미드 커플링에 의해, 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (II)의 화합물)은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 대응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물 (및 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID) 또는 (II)의 화합물)의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로파 반응기 (microwave reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
방법 A. 엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
방법 B. 이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
방법 C. 엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC;
방법 D. 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 x 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC; 또는
방법 E: 제미니(Gemini)-NX C18 컬럼 (5 μm, 30 x 100 mm) 및 30 mL/min의 유량으로 16분간에 걸친 10 mM (NH4)HCO3 중의 0 내지 90% ACN의 이동상을 사용한 애질런트 HPLC. 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 자스코(Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠(Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 17.1 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4 (오픈 아이 (Open Eye))를 이용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 나타낸 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 라세미체
-
(
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
단계 A: 라세미체 - tert -부틸 ( 5R,9S )-2- 메틸 -3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9- 옥타하이드로 -1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 톨루엔 (30.0 mL) 중의 라세미체-9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로 [3.3.1] 노난-3,9-다이카르복실레이트 (2.5 g, 8.4 mmol)의 용액에, 메틸하이드라진 (0.66 mL, 12.6 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 10% MeOH/DCM), 오일 (2.3 g, 91% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C15H23N3O3에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+.
단계 B: 라세미체 - tert -부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 다이클로로메탄 (DCM)(30.0 mL) 중의 라세미체-tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (2.0 g, 6.8 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIEA/DIPEA/후니그 염기(
))(1.3 mL, 7.5 mmol)을 첨가한 후에, 1,1,1-트라이플루오로-N-페닐-N-((트라이플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (2.7 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하여, 용매를 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 정제하여 (FCC, SiO2; 220 nm 파장에서 0 내지 20% EtOAc/헥산), 오일 (2.5 g, 86% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C16H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 369.9 [M+2H-tert-부틸] +.
단계 C: 라세미체 - tert -부틸 ( 5R,9S )-2- 메틸 -3-페닐-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 다이옥산 (6.0 mL) 중의 라세미체-tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (750 mg, 1.8 mmol), 페닐보론산 (645 mg, 5.3 mmol), 인산칼륨 (1.1 g, 5.3 mmol) 및 1,1'-페로센디일-비스(다이페닐포스핀)(dppf)(60 mg, 0.1 mmol)의 용액을 10분간 질소로 탈가스하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(195 mg, 0.3 mmol)을 한번에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 추가로 10분간 질소로 탈가스하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 조혼합물을 염수로 희석하여, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 50% EtOAc/헥산), 백색 고체 (605 mg, 97% 수율)로서의 생성물을 얻었다. MS (ESI): C21H27N3O2에 대한 질량 계산치, 353.2; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
단계 D. 라세미체 - ( 5R,9S )-2- 메틸 -3-페닐-4,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸. 다이클로로메탄 (DCM)(2.0 mL) 중의 라세미체-tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (475 mg, 95% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H15N3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+.
중간체 2:
tert
-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트.
방법 A:
단계 A: (4 Z )-9-옥사바이사이클로[6.1.0]논-4-엔. 테트라하이드로푸란 (175 mL) 중의 1,5-사이클로옥타다이엔 (125 g, 116 mmol)의 용액에, 클로로포름 (1.75 L) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA)(55%, 300 g, 956 mmol)의 용액을 적가하여, 반응물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 아황산수소나트륨 (4 x 1 L), 포화 중탄산나트륨 (4 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 혼합물을 진공 (2 mm Hg에서 bp = 40℃) 하에 증류시켜, 무색 액체로서의 표제 화합물 (74.2 g, 51% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C8H12O에 대한 질량 계산치, 124.1; m/z 실측치, 123.0 [M-H]-.
단계 B: ( 1S,8S,Z )-8-(((R)-1- 페닐에틸 )아미노) 사이클로옥트 -4-엔-1- 올. 증류된 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트 수화물 (12.5 g, 20.2 mmol)의 용액에, 증류된 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중의 (R)-(+)-α-메틸벤질 아민 (77 mL, 604 mmol, 0.95 g/mL) 및 1,2-에폭시-5-사이클로옥텐 (50 g, 403 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 100℃에서 48시간 교반하고, 물 (500 mL)에 부어, 휘발성 물질을 증발시켰다. 수층을 다이클로로메탄 (3 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (120 g, 조제)을 얻었다. 반응을 99 g 스케일 (798 mmol)로 반복하였다. 두 반응의 조생성물을 배합하여, 2개의 배치(batch)의 염산염으로 전환시켰다. 조생성물 20 g에, 염화수소 (다이에틸 에테르 중의 3.88 M, 82 mL, 318 mmol)를 첨가하였다. 침전물을 수집하여, 첫 번째 수득량 (3.34 g, 11.8 mmol, 14%)을 백색 결정성 고체로서 분리하였다. 아세트산에틸 (560 mL) 중의 잔류 조생성물 (280 g, 114 mmol)에, 염화수소 (다이에틸 에테르 중의 3.88 M, 560 mL, 2173 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분간 교반하여, 침전물을 수집하였다. 고체를 물 (5.6 L)로 포화된 아세트산에틸에 현탁시켜, 50℃에서 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 수집하여, 두 번째 수득량 (78 g, 277 mmol, 24% 수율)을 백색 결정성 고체로서 분리하였다. MS (ESI): C16H23NO에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치, m/z = 246.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.46 - 7.18 (m, 6H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (br. s., 4H), 3.42 (s, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.8 ㎐, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H)
단계 C: (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올. 테트라하이드로푸란 (750 mL) 및 물 (320 mL) 중의 염화수은(II) (104 g, 383 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸란 (350 mL) 및 수산화나트륨 (3 M, 116 mL, 348 mmol) 중의 (1S,8S,Z)-8-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]사이클로옥트-4-엔-1-올 (98.0 g, 348 mmol)의 용액을 첨가하여, 반응물을 실온에서 1일간 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 수산화나트륨 (3 M, 280 mL, 840 mmol)과, 수산화나트륨 (3 M, 70 mL, 210 mmol) 중의 수소화붕소나트륨 (13.0 g, 344 mmol)의 용액을 첨가하여, 반응물을 실온에서 1일간 교반하여, 표제 화합물 (98 g)을 얻어, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 58%, t R=2.019 min, m/z = 246.1 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-하이드록시-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트. 메탄올 (2.5 L) 중의 (1R,2S,5R)-9-[(1R)-1-페닐에틸]-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-4-올 (98.0 g, 조제)과, 탄소 상의 10% 팔라듐 (42.5 g)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (175 g, 802 mmol) 및 트라이에틸아민 (56 mL, 402 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 셀라이트®를 메탄올 (2 x 500 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 헵탄:아세트산에틸 (100:0 → 3:1)로 용리하는 그래디언트 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 첫 번째 수득량의 표제 화합물 (43.4 g, 180 mmol, 44% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 1.96 - 1.31 (m, 10H), 1.39 (s, 9H).
단계 E: tert -부틸 (1 R ,5 R )-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트. -78℃에서 다이클로로메탄 (560 mL) 중의 염화옥살릴 (12.9 mL, 152 mmol)의 용액에, 다이메틸 설폭사이드 (21.5 mL, 303 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄 (140 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S,5R)-2-하이드록시-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (24.5 g, 102 mmol)의 용액을 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트라이에틸아민 (TEA)(85 mL, 61 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 x 300 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:아세트산에틸 (4:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 결정성 고체로서의 표제 화합물 (19.5 g, 82 mmol, 80% 수율)을 얻었다. 
+116.0° (c 0.110, MeOH). MS (ESI): C13H21NO3에 대한 질량 계산치, 239.2; m/z 실측치, 262.1 [M+Na]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.57 - 1.33 (m, 4H), 1.43, 1.39 (s, 9H).
단계 F: 9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3,9-다이카르복실레이트. -78℃에서 증류된 테트라하이드로푸란 (180 mL) 중의 tert-부틸 (1R,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (8.2 g, 34.3 mmol)의 용액에, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (LiHMDS)(테트라하이드로푸란 중의 1 M, 41.2 mL, 41.2 mmol)를 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 증류된 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 시아노포르메이트 (4.4 mL, 44.5 mmol)의 용액을 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (200 mL)으로 켄칭하였다. 수층을 다이클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 150 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:아세트산에틸 (4:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의표제 화합물 (5.5 g, 18 mmol, 51% 수율)을 얻었다. 
-45.0° (c 0.185, MeOH). MS (ESI): C16H25NO5에 대한 질량 계산치, 311.2; m/z 실측치, 256.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.09 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 1.76 - 1.45 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 G: tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 . 아세트산 (AcOH)(260 mL) 중의 9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3,9-다이카르복실레이트 (20.4 g, 65.5 mmol)의 혼합물에, 메틸하이드라진 (5.2 mL, 99.3 mmol, 0.88 g/mL)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸:메탄올 (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (15.4 g, 52.5 mmol, 80% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C15H23N3O3에 대한 질량 계산치, 293.2; m/z 실측치, 294.2 [M+H]+.
단계 H: tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 . 다이클로로메탄 (300 mL) 중의 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (20.0 g, 68.2 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (13 mL, 75.1 mmol) 및 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(26.8 g, 75.0 mmol)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2 x 200 mL), 10% 황산수소칼륨 (2 x 200 mL) 및 염수 (1 x 200 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:아세트산에틸 (6:1 → 4:1)로 용리하는 그래디언트 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (100 mL)에 용해시켜, 증발시켰다. 덜 순수한 분획을 배합하여, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (3 x 150 mL)으로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 생성물을 합해, 무색 오일로서의 표제 화합물 (16.4 g, 39 mmol, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C16H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 370.1 [M+2H-t부틸] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 5.06 (d, J = 18.9 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 31.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H). 선광도: 
+10.0° (c 0.15, MeOH).
방법 B:
표제 화합물을 고정상: 룩스 셀룰로오스(Lux Cellulose)-25μm 250*30mm, 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH (단일 거울상 이성질체; 0.93 min 체류 시간)를 사용하여, 라세미체-tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (단계 B, 중간체 1)의 키랄 SFC 정제에 의해 제조하였다. MS (ESI): C16H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 370.0 [M+2H-t부틸] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 5.06 (d, J = 18.9 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 31.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H).
중간체 3:
tert
-부틸 (5S,9R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트.
표제 화합물 (단일 거울상 이성질체; 0.48 min 체류 시간)을 얻기 위해 사용된 중간체 2의 동일한 키랄 SFC 정제 (방법 B)로부터 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C16H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 370.0 [M+2H-t부틸] +.
중간체 4: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(3-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H18FN3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 5: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (4-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H18FN3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 6: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(3-
클로로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3-클로로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClN3에 대한 질량 계산치, 287.1; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+.
중간체 7: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(3,5-
다이플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClN3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 8: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(3,4-
다이플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3,4-다이플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClN3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 9: 라세미체
-
(
5R,9S
)-2-
메틸
-3-(5-(
트라이플루오로메틸
) 티오펜-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (5-(트라이플루오로메틸) 티오펜-2-일) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClN3에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+.
중간체 10: 라세미체
-
(
5R,9S
)-3-(3-(
다이플루오로메틸
)-4-
플루오로페닐
)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClN3에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+.
중간체 11: 라세미체
-
(
5R,9S
)-2-
사이클로프로필
-3-(3-
플루오로페닐
)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸하이드라진 대신에 사이클로프로필하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하고, 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20FN3에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+.
중간체 12: (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
단계 A: tert-부틸 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 마이크로파 바이알에 다이옥산 (2.0 mL) 중의 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 2)(500 mg, 1.2 mmol), (3,5-다이플루오로페닐)보론산 (223 mg, 1.4 mmol), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2)(93 mg, 0.12 mmol), 및 포화 Na2CO3 수용액 (8.0 mL)을 주입하였다. 바이알을 배기시키고, N2 (x3)로 탈가스한 다음에, 캡핑하고 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 조혼합물을 염수로 희석하여, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산), 백색 고체 (356 mg, 78% 수율)로서의 생성물을 얻었다. MS (ESI): C21H25F2N3O2에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 334.0 [M+2H-t부틸] +.
단계 B: (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸. DCM (2.0 mL) 중의 tert-부틸 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 x 4.6 mm), 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN의 이동상을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체 (225 mg, 86% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C16H17F2N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 3.95 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.34 (d, J = 16.1 ㎐, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 2H).
중간체 13: (5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18FN3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 14: (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-클로로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18ClFN3에 대한 질량 계산치, 287.1; m/z 실측치, 288.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 2.55 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 1H).
중간체 15: (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-플루오로-5-메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H20FN3O에 대한 질량 계산치, 301.1; m/z 실측치, 302.1 [M+H]+.
중간체 16: (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17F4N3에 대한 질량 계산치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+.
중간체 17: (5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-클로로-5-메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H20ClN3O에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+.
중간체 18: (5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-클로로-4-메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H20ClN3O에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+.
중간체 19: (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,5-다이클로로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17Cl2N3에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.1 [M+H]+.
중간체 20: (5R,9S)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (4-클로로-3-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17ClFN3에 대한 질량 계산치, 305.1; m/z 실측치, 306.1 [M+H]+.
중간체 21: (
5R,9S
)-3-(3,4-
다이플루오로
-5-
메톡시페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+.
중간체 22: (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+.
중간체 23: (5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,5-다이메톡시페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H23N3O2에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
중간체 24: (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,4-다이플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H17F2N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 25: (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 통상 또는 마이크로파 가열을 이용하고, 단계 A에서 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3,4,5-트라이플루오로페닐) 보론산을 시용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H16F3N3에 대한 질량 계산치, 307.1; m/z 실측치, 308.1 [M+H]+.
중간체 26: (5S,9R)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (단계 C, 중간체 1) 대신에, tert-부틸 (5S,9R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 3)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H19N3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+.
중간체 27: (5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (단계 C, 중간체 1) 대신에, tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 2)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H19N3에 대한 질량 계산치, 253.1; m/z 실측치, 254.1 [M+H]+.
중간체 28: (5S,9R)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3-플루오로페닐) 보론산을 사용하고, 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (단계 C, 중간체 1) 대신에, tert-부틸 (5S,9R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 3)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H18FN3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 29: (5S,9R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 C에서 페닐보론산 대신에 (3,5-다이플루오로페닐)보론산을 사용하고, 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (단계 C, 중간체 1) 대신에, tert-부틸 (5S,9R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 3)를 사용하여, 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C16H17F2N3에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+.
중간체 30: (5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (4-플루오로페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H18FN3에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 31: (5R,9S)-3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 사이클로프로필보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H19N3에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치, 218.1 [M+H]+.
중간체 32: (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 -메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4에 대한 질량 계산치, 306.1; m/z 실측치, 307.1 [M+H]+.
중간체 33: 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산.
에탄올 (4.0 mL) 중의 3,4-다이아미노벤조산 (500 mg, 3.3 mmol)의 용액에, 2-옥소프로판알 (0.45 mL, 6.6 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조혼합물을 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C10H8N2O2에 대한 질량 계산치, 188.0 m/z 실측치, 189.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 2.75 (d, J = 1.6 ㎐, 3H).
중간체 34:
라세미체
-
(5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸.
단계 A: 라세미체 - tert -부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. 표제 화합물을 단계 A에서 라세미체-9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로 [3.3.1] 노난-3,9-다이카르복실레이트 대신에, 8-(tert-부틸) 3-에틸 2-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트 (중간체 35, 단계 E의 생성물)를 사용하여, 중간체 1, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸] +.
단계 B: 라세미체 - ( 5R,8S )-2- 메틸 -3-페닐-2,4,5,6,7,8- 헥사하이드로 -5,8- 에피미노사이클로헵타[c]피라졸. 표제 화합물을 단계 A에서 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 2) 대신에 라세미체-tert-부틸(5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트를 사용하고, (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여, 중간체 12, 단계 A-B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17N3에 대한 질량 계산치, 239.1; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+.
중간체 35:
tert
-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트. 다이클로로에탄 (DCE)(250 mL) 및 POCl3 (18.7 mL, 201 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, N,N-다이메틸포름아미드 (DMF)(17.7 mL, 230 mmol)를 서서히 주입하여, 이러한 현탁액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물에 다이클로로에탄 (DCE)(50 mL)에 용해된 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (20 g, 144 mmol)의 용액을 주입하고, 0℃에서 30분간 교반하여, 실온으로 하룻밤 동안 가온시켰다. 완료된 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산나트륨 삼수화물 용액 50 mL (약 43 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 75℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 수층을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, TBME)로 추출하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세정하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, 0 내지 10% EtOAc/Hex로 용리)에 의해, 표제 화합물 (18.1 g, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C8H9NO3에 대한 질량 계산치, 167.1; m/z 실측치, 168.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.04 - 9.67 (s, 1H), 9.74 - 9.59 (s, 1H), 7.02 - 6.86 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 4.49 - 4.30 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 2H).
단계 B: 에틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트. THF (200mL) 중의 NaH (8.7 g, 217 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, 트라이에틸포스포노 아세테이트 (61.7 g, 234 mmol)를 주입하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 에틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (27.9 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭하여, Et2O (x3)로 추출하고, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 10% EtOAc / Hex로 재결정하여, 표제 화합물 (39.5 g, 99.8%)을 얻었다. MS (ESI): C12H15NO4에 대한 질량 계산치, 237.1; m/z 실측치, 238.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.56 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 1H), 6.63 - 6.43 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 C: 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트. 플라스크에 에틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (39.5 g, 167 mmol) 및 알루미나 상의 로듐 (27.4 g, 13.3 mmol)을 첨가하여, 이것을 아세트산 (80 mL)에 현탁시키고, 배기시켜, N2로 다시 채웠다. 그 다음에 플라스크에 H2 블레이더를 장착하고, 배기시켜, H2로 2회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 셀라이트®에 통과시키고, DCM으로 세정한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 물 (400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 DCM (x3)으로 추출하였다. 유기층을 합해, NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 착색 오일 (38.6 g, 95%)로서의 표제 생성물을 얻었다. MS (ESI): C12H21NO4에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
단계 D: 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트. DCM (317 mL) 중의 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트 (38.6 g, 158 mmol) 및 Boc-무수물 (다이-tert-부틸 디카르보네이트)(38 g, 175 mmol)의 용액에, 서서히 TEA (44.1 mL, 317 mmol)를 주입하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하여, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물 (54.8 g, 100.6%)을 얻었다. MS (ESI): C17H29NO6에 대한 질량 계산치, 343.2; m/z 실측치, 244.1 [M + 2H-CO2tBu]+.
단계 E: 8-(tert-부틸) 3-에틸 2-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트. THF (1.3 L) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (KOtBu)(21.5 g, 191 mmol) 중의 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (54.8 g, 160 mmol)의 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 DCM (800 mL)에 재현탁시켜, 포화 NH4Cl로 세정하였다. 수층을 EtOAc (x2)로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 10% EtOAc / hex로 용리)에 의해, 표제 화합물 (37.8 g, 79.7%)을 얻었다. MS (ESI): C15H23NO5에 대한 질량 계산치, 297.2; m/z 실측치, 242.1 [M+2H-tBu]+.
단계 F: 라세미체-tert-부틸 2-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. 톨루엔 (33 mL) 중의 8-(tert-부틸) 3-에틸 2-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트 (1.76 g, 5.9 mmol)의 용액에, 메틸하이드라진 (467 mL)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 10% MeOH/DCM으로 용리)에 의해, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H21N3O3에 대한 질량 계산치, 279.2; m/z 실측치, 280.2 [M+1]+.
단계 G: tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 및 tert-부틸 (5S,8R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. DCM (152 mL) 중의 라세미체-tert-부틸 2-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (9.48 g, 34 mmol)의 용액에, N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(13.5 g, 37 mmol), 이어서 DIEA (6.4 mL, 37 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료된 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 20% EtOAc/Hex로 용리)에 의해, 표제 화합물의 라세미 혼합물 (11.2 g, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸]+.
단일 거울상 이성질체를 고정상: 키랄팍 IC 5μm 250*30mm, 이동상: 93% CO2, 7% iPrOH를 사용하여 라세미체-tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트의 키랄 SFC 정제에 의해 분리하여 다음을 얻었다: tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체; 1.05 min 체류 시간) MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸]+ 및
중간체 104: tert-부틸 (5S,8R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체; 1.13 min 체류 시간) MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸]+.
중간체 36: 8-브로모퀴놀린-6-카르복실산.
진한 황산 (650 μL) 중의 4-아미노-3-브로모벤조산 (500 mg, 2.31 mmol)의 혼합물에, 글리세롤 (1.75 g, 19.0 mmol), 4-니트로벤조산 (391 mg, 2.34 mmol), 붕산 (215 mg, 3.48 mmol) 및 황산철(II) 칠수화물 (234 mg, 0.842 mmol)을 첨가하여, 반응물을 140℃에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, pH를 10% 수산화나트륨으로 10으로 조절하였다. 수층을 아세트산에틸 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황색 분말로서의 표제 화합물 (150 mg, 25% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H6 BrNO2에 대한 질량 계산치, 251.0; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+.
중간체 37: 1-(3-클로로페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
단계 A: 메틸 1-(3-클로로페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트. 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 2.36 mmol), (3-클로로페닐)보론산 (370 mg, 2.37 mmol) 및 아세트산구리(II) (429 mg, 2.36 mmol)의 혼합물에, 피리딘 (570 μL, 7.08 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, 여과액을 10% 황산수소칼륨 (1 x 5 mL), 포화 중탄산나트륨 (1 x 5 mL) 및 염수 (3 x 5 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 얻어진 잔류믈을 다이에틸 에테르 (5 mL)로 트리튜레이션 (trituration)하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (120 mg, 21% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H8 ClN3O2에 대한 질량 계산치, 237.0; m/z 실측치, 238.1 [M+H]+.
단계 B: 1-(3-클로로페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산. 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 메틸 1-(3-클로로페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.505 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 수용액 (500 μL, 1.00 mmol, 2 M)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산으로 pH 5로 산성화시키고, 침전물을 수집하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (99 mg, 87% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C9H6ClN3O2에 대한 질량 계산치, 223.0; m/z 실측치, 224.1 [M+H]+.
중간체 38: 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+.
중간체 39: 1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 40: 5-메틸-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (3-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하고, 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 메틸 5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H8N3F3N3O2에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 41: 1-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (3-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 42: 1-(2-메톡시페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (2-메톡시페닐)보론산을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 43: 2-(1H-이미다졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 (3-클로로페닐)보론산 대신에 (2-(메톡시카르보닐)페닐)보론산을 사용하고, 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트 대신에 이미다졸을 사용하여, 중간체 37과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H8N2O2에 대한 질량 계산치, 188.1; m/z 실측치, 189.1 [M+H]+.
중간체 44: 3-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산.
N,N-다이메틸포름아미드 (1.25 mL) 중의 3-요오도벤조산 (300 mg, 1.21 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 (247 mg, 1.82 mmol), 탄산세슘 (670 mg, 2.06 mmol), 트랜스-N,N '-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (32 μL, 0.203 mmol) 및 요오드화구리(I) (25 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 30분간, 이어서 140℃에서 70분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 1 M 염산으로 pH 3으로 산성화시켜, 아세트산에틸 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (방법 E)로 정제하여, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (140 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C11H7F3N2O2에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.1 [M+H]+.
중간체 45: 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+.
중간체 46: 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-메톡시벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 47: 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-3-메톡시벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 48: 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-3-메톡시벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 49: 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 50: 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 51: 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 52: 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.0 [M+H]+.
중간체 53: 2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+.
중간체 54: 3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 3-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 55: 4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 4-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 56: 5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 5-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 57: 4-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-4-메틸벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 202.1 [M-H]-
중간체 58: 5-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-메틸벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 59: 3-[4-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 4-(트라이플루오로메틸)피라졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H7F3N2O2에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.1 [M+H]+.
중간체 60: 3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 4-플루오로피라졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7F1N2O2에 대한 질량 계산치, 206.0; m/z 실측치, 207.1 [M+H]+.
중간체 61: 3-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 4-메톡시피라졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10N2O3에 대한 질량 계산치, 218.1; m/z 실측치, 219.1 [M+H]+.
중간체 62: 5-메톡시-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산.
단계 A: 에틸 (2 Z )-2-아미노-2-(페닐하이드라조노)아세테이트. 톨루엔 (10 mL)과 아세트산 (1 mL)의 혼합물 중의 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (615 mg, 4.62 mmol)의 용액에, 페닐하이드라진 (455 μL, 4.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 탄산나트륨 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 탄산나트륨 (2 x 10 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (652 mg)을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C10H13N3O2에 대한 질량 계산치, 207.1; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 5-옥소-1-페닐-4 H -1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트. 0℃에서 증류된 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 (2Z)-2-아미노-2-(페닐하이드라조노)아세테이트 (600 mg, 조제)의 용액에, 트라이포스겐 (860 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2, n-헵탄:아세트산에틸 (100:0 → 50:50)에 의해, 백색 분말로서의 표제 화합물 (295 mg, 43% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C11H11N3O3에 대한 질량 계산치, 233.1; m/z 실측치, 234.1 [M+H]+.
단계 C: 에틸 5-메톡시-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트. 0℃에서 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 에틸 5-옥소-1-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (260 mg, 1.11 mmol)의 용액에, 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (34 mg, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하여, 다이클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 10 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 정제 (FCC, SiO2, n-헵탄:아세트산에틸 (100:0 → 50:50)에 의해, 담황색 분말로서의 표제 화합물 (155 mg, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C12H13N3O3에 대한 질량 계산치, 247.1; m/z 실측치, 248.1 [M+H]+.
단계 D: 5-메톡시-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산. 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 에틸 5-메톡시-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.607 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (1 M, 1 mL, 1.00 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (3 mL)로 희석하고, 수층을 2 M 염산으로 pH 5로 산성화시켜, 아세트산에틸 (2 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물 (113 g, 84% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+.
중간체 63: (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
표제 화합물을 단계 A에서 (3,5-다이플루오로페닐) 보론산 대신에 (3-플루오로-5-메틸페닐) 보론산을 사용하여, 중간체 12와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H20FN3에 대한 질량 계산치, 285.2; m/z 실측치, 286.1 [M+H]+.
중간체 64: 3-플루오로-5-피라졸-1-일-벤조산.
N,N-다이메틸포름아미드 (1 mL) 중의 메틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트 (300 mg, 1.29 mmol), 피라졸 (132 mg, 1.94 mmol), 탄산세슘 (713 mg, 2.19 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (35 μL, 0.222 mmol, 0.902 g/mL) 및 요오드화구리(I) (25 mg, 0.131 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 120분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 수층을 1 M 염산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물 (2 x 5 mL)로 세정하여, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (245 mg, 1.19 mmol, 92%)을 얻었다.
MS (ESI): C10H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 206.1; m/z 실측치, 207.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.56 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 10.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H).
중간체 65: 5-메톡시-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-메톡시벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,4-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.2 [M+H]+.
중간체 66: 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-2-일]벤조산.
단계 A: 에틸 3-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실레이트. 톨루엔 (40 mL) 중의 아지도메틸벤젠 (1.2 g, 9.01 mmol)의 용액에, 에틸 4,4,4-트라이플루오로-2-부티노에이트 (3.0 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 교반하고, 증발시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물의 혼합물 (2.65 g, 8.86 mmol, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C13H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 299.1; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+.
단계 B: 3-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실산 및 1-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실산. 1,4-다이옥산 (14 mL) 및 물 (14 mL) 중의 에틸 3-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실레이트 및 에틸 1-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실레이트 (2.65 g, 8.86 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (720 mg, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산 (3 mL)으로 켄칭하여, 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 다이아이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말로서의 첫 번째 수득량의 표제 화합물의 혼합물 (680 mg, 2.51 mmol, 28%)을 얻었다.
트리튜레이션 용매를 증발시켜, 백색 분말로서의 두 번째 수득량의 표제 화합물의 혼합물 (670 mg, 2.47 mmol, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C11H8F3N3O2에 대한 질량 계산치, 271.1; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
단계 C: 1- 벤질 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 트라이아졸 및 1- 벤질 -5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸. 다이메틸 설폭사이드 (50 mL) 중의 3-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실산 및 1-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실산 (1 g, 3.69 mmol)의 혼합물에, 탄산은 (305 mg, 1.11 mmol) 및 아세트산 (36 μL, 0.629 mmol, 1.049 g/mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 1 M 염산 수용액으로 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 아세트산에틸 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 25 mL)로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황색 분말로서의 표제 화합물의 혼합물 (300 mg, 1.32 mmol, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C10H8F3N3O3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.1 [M+H]+.
단계 D: 4-(트라이플루오로메틸)-1 H -트라이아졸. 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 1-벤질-4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸 및 1-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸 (750 mg, 3.3 mmol)의 혼합물의 용액에, 탄소 상의 셀캣-Q-6 10% 팔라듐 (351 mg, 0.33 mmol) 및 염화수소 (1,4 다이옥산 중의 4.2 M, 2.36 mL, 9.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 바) 하에 실온에서 78시간 동안 교반하여, 담황색 액체로서의 표제 화합물 (35 mL, 0.094 M 스톡 용액)을 얻었다.
단계 E: 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-2-일]벤조산. N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-요오도벤조산 (200 mg, 0.806 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-트라이아졸 (1,4-다이옥산 중의 0.094 M 스톡 용액, 11 mL, 1.034 mmol), 탄산세슘 (445 mg, 1.366 mmol), 트랜스- N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (22 μL, 0.140 mmol) 및 요오드화구리(I) (15 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 1,4-다이옥산 (5 mL)으로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시켰다. 반응을 50 및 72 mg 스케일로 2회 반복하였다. 조생성물을 배합하여, 분취용 HPLC (방법 E)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물 (44 mg, 0.171 mmol, 13%) 및 담황색 오일로서의 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-1-일]벤조산 (중간체 67)(27 mg, 0.105 mmol, 8%)을 얻었다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 1H).
중간체 67: 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-1-일]벤조산.
표제 화합물을 중간체 66, 단계 E로부터 분리하였다.
MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.33 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.90 - 7.64 (m, 3H).
중간체 68: 3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
단계 A: 메틸 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트. 피리딘 (8 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 (250 mg, 1.48 mmol)의 용액에, 1,2-다이포르밀하이드라진 (325 mg, 3.69 mmol) 및 트라이에틸아민 (1 mL, 7.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 클로로트라이메틸실란 (375 μL, 2.96 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하여, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (8 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 황산수소칼륨 (1 x 15 mL) 및 1 M 수산화나트륨 (1 x 15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물 (131 mg, 0.592 mmol, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C10H8FN3O2에 대한 질량 계산치, 221.1; m/z 실측치, 222.1 [M+H]+.
단계 B: 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산. 1,4-다이옥산 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 3-플루오로-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조에이트 (130 mg, 0.588 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (48 mg, 1.20 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 6 M 염산 (0.20 mL)으로 켄칭하였다. 침전물을 수집하고, 물 (1 x 1 mL)로 세정하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (80 mg, 0.386 mmol, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 69: 4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 206.0 [M-H]-..
중간체 70: 3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-5-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 71: 2-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 72: 4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 73: 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 74: 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 4-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 75: 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 3-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.1 [M+H]+.
중간체 76: 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-5-메틸벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.2 [M+H]+.
중간체 77: 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 2-요오도-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H6F3N3O2에 대한 질량 계산치, 257.0; m/z 실측치, 258.1 [M+H]+.
중간체 78: 4-(1H-피라졸-1-일)피콜린산.
표제 화합물을 메틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 4-요오도피콜리네이트를 사용하여, 중간체 64와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 79: 인돌리진-7-카르복실산.
표제 화합물을 에틸 3-벤질-5-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에, 메틸 인돌리진-7-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 66, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7NO2에 대한 질량 계산치, 161.1; m/z 실측치, 162.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J = 4.0, 2.6 ㎐, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H).
중간체 80: 2-(1H-피라졸-1-일)아이소니코틴산.
표제 화합물을 메틸 3-브로모-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 2-요오도아이소니코티네이트를 사용하여, 중간체 64와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7N3O2에 대한 질량 계산치, 189.1; m/z 실측치, 190.1 [M+H]+.
중간체 81: 4-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일)니코틴산.
단계 A: 메틸 4-하이드록시피리딘-3-카르복실레이트. 메탄올 (41 mL, 101 mmol, 0.792 g/mL) 중의 4-하이드록시니코틴산 (2.09 g, 15 mmol)의 혼합물에, 황산 (80 μL, 1.5 mmol, 1.84 g/mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 (3 mL)으로 중화시키고, 침전물을 수집하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (1.98 g, 12.9 mmol, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C7H7NO3에 대한 질량 계산치, 153.0; m/z 실측치, 154.1 [M+H]+.
단계 B: 메틸 4-하이드록시-5-요오도-피리딘-3-카르복실레이트. 아세토니트릴 (5 mL) 및 아세트산 (3 mL) 중의 메틸 4-하이드록시피리딘-3-카르복실레이트 (1.11 g, 7.25 mmol)의 현탁액에, N-요오도석신이미드 (1.63 g, 7.24 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 (10 mL)으로 희석하고, 침전물을 수집하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (828 mg, 2.97 mmol, 41%)을 얻었다. MS (ESI): C7H6INO3에 대한 질량 계산치, 278.9; m/z 실측치, 280.0 [M+H]+.
단계 C: 메틸 5-요오도-4-메톡시-피리딘-3-카르복실레이트. 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-5-요오도-피리딘-3-카르복실레이트 (811 mg, 2.91 mmol)의 현탁액에, 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1075 mg, 7.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1075 mg, 7.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하였다. 수층을 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 20 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (260 mg, 0.887 mmol, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C8H8INO3에 대한 질량 계산치, 293.0; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
단계 D: 4-메톡시-5-피라졸-1-일-피리딘-3-카르복실산. 다이메틸 설폭사이드 (1 mL) 중의 메틸 5-요오도-4-메톡시-피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.341 mmol)의 용액에, 피라졸 (116 mg, 1.70 mmol), 산화구리(I) (5.0 mg, 0.0349 mmol) 및 탄산세슘 (222 mg, 0.681 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC (방법 E)로 정제하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (15 mg, 0.068 mmol, 20%)을 얻었다. MS (ESI): C10H9N3O3에 대한 질량 계산치, 219.1; m/z 실측치, 220.2 [M+H]+.
중간체 82: 4-(1H-피라졸-1-일)니코틴산.
단계 A: 메틸 4-피라졸-1-일피리딘-3-카르복실레이트. N,N-다이메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-브로모-니코틴산 메틸 에스테르 하이드로브로마이드 (220 mg, 0.741 mmol), 피라졸 (76 mg, 1.12 mmol), 탄산세슘 (725 mg, 2.23 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로n-헥산-1,2-다이아민 (20 μL, 0.127 mmol, 0.902 g/mL) 및 요오드화구리(I) (14 mg, 0.0735 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 아세트산에틸 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (60 mg, 0.295 mmol, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.2 [M+H]+.
단계 B: 4-피라졸-1-일피리딘-3-카르복실산. 물 (800 μL) 및 1,4-다이옥산 (800 μL) 중의 메틸 4-피라졸-1-일피리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.295 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산 (0.15 mL)으로 켄칭하고, 증발시켜, 조제의 백색 분말로서의 표제 화합물 (80 mg)을 얻었다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다.
중간체 83: 6-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린산.
단계 A: 6-메틸-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴. N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (1.0 g, 5.795 mmol)의 현탁액에, 시안화아연 (749 mg, 6.378 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1004 mg, 0.869 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 22시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 반응을 동일한 스케일로 반복하였다. 조생성물을 배합하여, n-헵탄:아세트산에틸 (100:00 → 70:30)로 용리하는 그래디언트 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (700 mg, 4.29 mmol, 37%)을 얻었다.
MS (ESI): C7H5N3O2에 대한 질량 계산치, 163.0; m/z 실측치, 164.1 [M+H]+.
단계 B: 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴. 0℃에서 아세트산 (10 mL) 중의 6-메틸-3-니트로-피리딘-2-카르보니트릴 (640 mg, 3.92 mmol)의 용액에, 철 (548 mg, 9.81 mmol)을 첨가하엿다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 다이클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 세정하였다. 합한 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물 (15 mL)에 용해시켜, 포화 탄산나트륨 (5 mL)으로 pH 9로 염기성화시켜, 다이클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 오렌지색 분말로서의 표제 화합물 (451 mg, 3.39 mmol, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C7H7N3에 대한 질량 계산치, 133.1; m/z 실측치,134.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.20 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.03 (br s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 C: 3-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴. 물 (10 mL) 중의 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (750 mg, 5.63 mmol)의 현탁액에, 염산 (6 M, 5.6 mL, 33.6 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 수용액 (2 M, 4.2 mL, 8.4 mmol)을 0℃에서 5분간에 걸쳐서 적가하여, 반응물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서, 요오드화칼륨 수용액 (2 M, 6.2 mL, 12.4 mmol)을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액 (5 mL)으로 희석하여, 아세트산에틸 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄-아세트산에틸 (9:1 → 4:1)로 용리하는 그래디언트 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 분말로서의 표제 화합물 (925 mg, 3.79 mmol, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C7H5IN2에 대한 질량 계산치, 244.0; m/z 실측치, 245.0 [M+H]+.
단계 D: 6-메틸-3-(1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카르보니트릴. N,N-다이메틸포름아미드 (1.5 mL) 중의 3-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (250 mg, 1.02 mmol) 및 1,2,4-트라이아졸 (106 mg, 1.53 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (567 mg, 1.74 mmol), 트랜스- N,N '-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (28 μL, 0.178 mmol, 0.902 g/mL) 및 요오드화구리(I) (20 mg, 0.105 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 140℃에서 40분간 교반하고, 물 (8 mL)에 부었다. 혼합물을 아세트산에틸 (3 x 10 mL)로 추출하여, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 분말로서의 표제 화합물 (50 mg, 0.270 mmol, 26%)을 얻었다.
MS (ESI): C9H7N5에 대한 질량 계산치, 185.1; m/z 실측치, 186.2 [M+H]+.
단계 E: 6-메틸-3-(1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카르복실산. 물 (675 μL) 및 1,4-다이옥산 (675 μL) 중의 6-메틸-3-(1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카르보니트릴 (50 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (27 mg, 0.675 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안, 이어서 80℃에서 23시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산 (0.115 mL)으로 켄칭하고, 증발시켜, 약 35 wt% 염화나트륨을 함유하는 담황색 분말로서의 표제 화합물 (88 mg, 조제)을 얻었다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.1; m/z 실측치, 161.1 [M+2H-CO2]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 3H).
중간체 84: 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)피콜린산.
표제 화합물을 단계 D에서 1,2,4-트라이아졸 대신에 피라졸을 사용하여, 중간체 83과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9N3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 202.1 [M-H] -.
중간체 85: 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산.
표제 화합물을 마이크로파 가열 대신에 통상 가열을 이용하여, 3-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 대신에 3-브로모피콜리노니트릴을 사용하고, 1,2,4-트라이아졸 대신에 1H-1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 83, 단계 D-E와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6N4O2에 대한 질량 계산치, 190.1; m/z 실측치, 191.1 [M+H]+.
중간체 86: 6-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산.
단계 A: 4-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴. 아세트산 (20 mL) 중의 6-메틸-4-니트로피리딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 6.13 mmol)의 용액에, 철 (856 mg, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 셀라이트®를 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 포화 탄산나트륨 (3 x 30 mL) 및 염수 (1 x 30 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (760 mg, 5.71 mmol, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C7H7N3에 대한 질량 계산치, 133.1;m/z 실측치,134.2 [M+H]+.
단계 B: 4-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴. 물 (7 mL) 중의 4-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (650 mg, 4.88 mmol)의 현탁액에, 염산 (6 M, 4.89 mL, 29.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 혼합물에 아질산나트륨 (2 M, 3.66 mL, 7.32 mmol)을 1분간에 걸쳐서 적가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 2 M 요오드화칼륨 수용액 (5.37 mL, 10.7 mmol)을 1분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산:아세트산에틸 (4:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 분말로서의 표제 화합물 (320 mg, 1.31 mmol, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C7H5IN2에 대한 질량 계산치, 244.0;m/z 실측치, 245.0 [M+H]+.
단계 C: 6-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산. 표제 화합물을 마이크로파 가열 대신에 통상 가열을 이용하고, 단계 D에서 3-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 대신에 4-요오도-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴을 사용하여, 중간체 83과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.1;m/z 실측치, 205.1 [M+H]+.
중간체 87: 4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피콜린산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6N4O2에 대한 질량 계산치, 190.1; m/z 실측치, 191.1 [M+H]+.
중간체 88: 5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)니코틴산.
표제 화합물을 단계 A에서 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 대신에 메틸 5-아미노니코티네이트를 사용하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6N4O2에 대한 질량 계산치, 190.1; m/z 실측치, 191.1 [M+H]+.
중간체 89: 6-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피콜린산.
단계 A: 4-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴. 50℃에서 아세트산 (20 mL) 중의 6-메틸-4-니트로피리딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 6.13 mmol)의 용액에, 철 분말 (3.08 g, 55.2 mmol)을 첨가하여, 반응물을 50℃에서 30분간 교반하고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄:아세트산에틸 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (160 mg, 1.20 mmol, 19%)을 얻었다.
단계 B: 6-메틸-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-카르보니트릴. 피리딘 (5 mL) 중의 4-아미노-6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (150 mg, 1.13 mmol)의 용액에, 1,2-다이포르밀하이드라진 (248 mg, 2.82 mmol) 및 트라이에틸아민 (786 μL, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 클로로트라이메틸실란 (1.43 mL, 11.3 mmol)을 적가하여, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 증발시키고, 잔류물을 클로로포름:메탄올 (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (65 mg, 0.351 mmol, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C9H7N5에 대한 질량 계산치, 185.1;m/z 실측치, 186.1 [M+H]+.
단계 C: 6-메틸-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-카르복실산 하이드로클로라이드. 물 (600 μL) 및 1,4-다이옥산 (600 μL) 중의 6-메틸-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-카르보니트릴 (50 mg, 0.270 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (50 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 6 M 염산 (0.3 mL)으로 켄칭하여, 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 (1 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (21 mg, 0.087 mmol, 32%)을 얻었다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.1; m/z 실측치, 205.1 [M+H]+.
중간체 90: 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실산.
단계 A: 5-( 트라이아졸 -2-일)피리딘-3- 카르복실산 및 5-( 트라이아졸 -1-일)피리딘-3-카르복실산. N,N-다이메틸포름아미드 (2 mL) 중의 메틸 5-요오도피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.76 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (80 mg, 1.16 mmol), 탄산세슘 (420 mg, 1.29 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (20 μL, 0.127 mmol, 0.902 g/mL) 및 요오드화구리(I) (20 mg, 0.105 mmol)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 갈색 분말로서의 표제 화합물의 혼합물 (320 mg, 조제)을 얻었다. MS (ESI): C8H6N4O2에 대한 질량 계산치, 190.1;m/z 실측치, 189.2 [M-H]-.
단계 B: 메틸 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 5-(트라이아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트. 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 조제의 산혼합물 (320 mg, 1.68 mmol)의 현탁액에, 다이아조메탄의 1.0 M 에테르 용액 (5 mL, 5 mmol, 1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 아세트산에틸 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1 x 5 mL)로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 분말로서의 메틸 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실레이트 (11 mg, 0.054 mmol, 3%)를 얻었다. MS m/z = 205.1 [M+H]+.
동일한 분취용 HPLC (방법 E)로부터의 분획을 수집하여, 백색 분말로서의 메틸 5-(트라이아졸-1-일)피리딘-3-카르복실레이트 (8 mg, 0.039 mmol, 2%)를 얻었다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.1;m/z 실측치, 205.1 [M+H]+.
단계 C: 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실산. 1,4-다이옥산 (500 μL) 중의 메틸 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실레이트 (11 mg, 0.0539 mmol)의 용액에, 물 (130 μL) 중의 수산화나트륨 (6 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 (100 μL)으로 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 증발시켜, 담갈색 분말로서의 표제 화합물 (18 mg, 0.095 mmol, 조제)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.82 (br s, 1H), 9.45 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.27 (s, 2H).
중간체 91: 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
단계 A: 에틸 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트. -78℃에서 THF (2.5 mL) 중의 에틸 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.30 mmol)의 용액에, 리튬 다이아이소프로필아미드 (LDA)(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M)(0.30 mL, 0.60 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음에, THF (0.5 mL) 중의 N-플루오로다이벤젠설폰이미드 (NFSI)(187 mg, 0.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 추가로 30분간 -78℃로 유지하고, 냉수욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭한 다음에, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 황색 고체 (33.5 mg, 61% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C8H11FN2O2에 대한 질량 계산치, 186.1; m/z 실측치, 187.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 4.29 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산. 37% HCl 수용액 (1.62 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.7 mg, 52.1 μmol)의 용액을 3시간 동안 110℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켜, H2O로 희석하였다. 혼합물을 10 N NaOH 수용액을 사용하여 조심스럽게 중화시킨 다음에, EtOAc (×3)로 추출하였다. 그 다음에 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 황색 고체를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C6H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 158.0; m/z 실측치, 159.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 3.68 (d, J = 1.5 ㎐, 3H), 2.34 (s, 3H).
중간체
92: 1
-
사이클로프로필
-5-
메틸
-
피라졸
-4-
카르복실산
.
단계 A: 에틸 1-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트. 1,2-다이클로로에탄 (60 mL) 중의 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.55 g, 10.1 mmol)의 용액에, 사이클로프로필보론산 (1.73 g, 20.1 mmol), 아세트산구리(II) (3.65 g, 20.1 mmol), 탄산칼륨 (2.78 g, 20.1 mmol) 및 2,2'-바이피리딘 (3.14 g, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 클로로포름 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 10 mL)로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄-아세트산에틸 (20:1 → 1:1)로 용리하는 그래디언트 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물의 60:40 혼합물 (290 mg, 1.493 mmol, 15%)을 얻었다.
에틸 1-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트: MS (ESI): C10H14N2O2에 대한 질량 계산치, 194.1;m/z 실측치, 195.2 [M+H]+.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.69 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 4H).
동일한 컬럼으로부터의 분획을 수집하여, n-헵탄-아세트산에틸 (100:1 → 1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서의 순수한 에틸 2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.463 mmol, 5%)를 얻었다.
MS (ESI): C10H14N2O2에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.2 [M+H]+.
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
단계 B: 1-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실산. 물 (1.5 mL) 및 1,4-다이옥산 (1.5 mL) 중의 에틸 1-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (260 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (120 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시키고, 1 M 염산으로 pH 4으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (35 mg, 0.211 mmol, 16%)을 얻었다. MS (ESI): C8H10N2O2에 대한 질량 계산치, 166.1;m/z 실측치, 167.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.19 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 4H). NOESY에 의해 확인된 구조.
중간체 93: 1-사이클로프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산.
물 (1 mL) 및 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 에틸 2-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 92, 단계 A)(70 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (32 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1 M 염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 수집하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (25 mg, 0.150 mmol, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C8H10N2O2에 대한 질량 계산치, 166.1;m/z 실측치, 167.2 [M+H]+.1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.11 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.14 - 0.80 (m, 4H). NOESY에 의해 확인된 구조.
중간체 94: 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산.
단계 A: 4-요오도-1-메틸-피라졸로[3,4- b ]피리딘. 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 (4 mL) 중의 4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (405 mg, 1.65 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 80 mg, 2.0 mmol)을 첨가하여, 반응물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (115 μL, 1.85 mmol, 2.28 g/mL)을 첨가하여, 반응물을 0℃에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부어, 아세트산에틸 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄:아세트산에틸 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 (200 mg, 0.772 mmol, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C7H6IN3에 대한 질량 계산치, 259.0;m/z 실측치, 260.0 [M+H]+.
단계 B: 1-메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-카르보니트릴.
다이메틸 설폭사이드 (1.5 mL) 중의 4-요오도-1-메틸-피라졸로[3,4-b]피리딘 (150 mg, 0.579 mmol)의 용액에, 시안화구리(I) (62 mg, 0.692 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 20시간 동안 교반하고, 물 (15 mL)에 부었다. 침전물을 수집하여, 오렌지색 분말로서의 조제의 표제 화합물 (165 mg)을 얻었다. MS (ESI): C8H6N4에 대한 질량 계산치, 158.1; m/z 실측치, 157.1 [M-H]-.
단계 C: 1-메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-카르복실산. 물 (1 mL) 및 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르보니트릴 (150 mg, 0.948 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (1 M, 960 μL, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물 (5 mL)로 희석하고, 아세트산에틸 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 수층을 1 M 염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 수집하여, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (35 mg, 0.198 mmol, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C8H7N3O2에 대한 질량 계산치, 177.1;m/z 실측치, 178.1 [M+H]+.
중간체 95: 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산.
단계 A: 7-메틸이미다조[1,2- a ]피리딘-5-카르보니트릴. 다이메틸 설폭사이드 (3 mL) 중의 5-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 1.42 mmol)의 용액에, 시안화구리(I) (152 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화구리(I) (54 mg, 0.284 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 부었다. 침전물을 수집하여, 따뜻한 클로로포름 (3 x 20 mL)으로 트리튜레이션하였다. 여과액을 증발시켜, 황갈색 분말로서의 표제 화합물 (103 mg, 0.655 mmol, 46%)을 얻었다. MS (ESI): C9H7N3에 대한 질량 계산치, 157.1;m/z 실측치, 158.1 [M+H]+.
단계 B: 7-메틸이미다조[1,2- a ]피리딘-5-카르복실산. 물 (1.5 mL) 및 1,4-다이옥산 (1.5 mL) 중의 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보니트릴 (93 mg, 0.592 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (59 mg, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 x 3 mL)로 트리튜레이션하고, 여과액을 증발시켜, 담황색 분말로서의 표제 화합물 (120 mg, 조제)을 얻었다. MS (ESI): C9H8N2O2에 대한 질량 계산치, 176.1;m/z 실측치,177.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 3.72 - 3.17 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
중간체 96: 칼륨 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트.
THF (4.0 mL) 중의 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.5 mmol)의 용액에, 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (92.4 mg, 0.72 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C8H4FKN2O2에 대한 질량 계산치, 218.0 m/z 실측치, 181.1[M-K+2H] +.
중간체 97: 칼륨 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트.
단계 A: 에틸 2,7- 다이메틸이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3- 카르복실레이트. 1,2-다이메톡시에탄 (2.2 mL, 20.8 mmol) 중의 5-메틸피리다진-3-아민 (250 mg, 2.3 mmol)의 용액에, 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.3 mL, 2.7 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하여, 유기층을 물 (x2)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체 (86.4 mg, 20% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C11H13N3O2에 대한 질량 계산치, 219.1 m/z 실측치, 220.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 칼륨 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트. 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 대신에 에틸 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b] 피리다진-3-카르복실레이트 (단계 A)를 사용하고, 반응 혼합물을 실온 대신에 60℃에서 교반하여, 표제 화합물을 중간체 96과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8KN3O2에 대한 질량 계산치, 229.0; m/z 실측치, 192.0 [M-K+2H] +.
중간체 98: 칼륨 2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트.
표제 화합물을 단계 A에서 5-메틸피리다진-3-아민 대신에 3,6-다이메틸피라진-2-아민을 사용하여, 중간체 97과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H10KN3O2에 대한 질량 계산치, 243.0; m/z 실측치, 206.1 [M-K+2H] +.
중간체 99: 나트륨 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트.
에탄올 (3.0 mL) 중의 메틸 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (53 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 물 (1.0 ml) 중의 수산화나트륨 (33 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C8H6N3NaO2에 대한 질량 계산치, 199.0 m/z 실측치, 178.1 [M-Na+2H] +.
중간체 100: 2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산.
단계 A: 에틸 2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트. DMF (10 mL) 중의 1-아미노피리딘-1-윰 (1 g, 10.5 mmol)의 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켜, 에틸 4,4,4-트라이플루오로부트-2-이노에이트 (1.5 mL, 10.5 mmol), 이어서 TEA (1.5 mL, 10.5 mmol) 및 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논 (DDQ)(2.39 g, 10.5 mmol)을 주입하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논 (2.39 g, 10.5 mmol)을 주입하고, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 30% EtOAc/헥산), 표제 생성물 (220 mg, 8%)을 얻었다. MS (ESI): C11H9F3N2O2에 대한 질량 계산치, 258.0; m/z 실측치, 259.0 [M+H]+.
단계 B: 2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산.
THF/EtOH/H2O (1:1:1, 3 mL) 중의 에틸 2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.852 mmol)의 용액에, LiOH (82 mg, 3.4 mmol)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료된 반응물을 농축시키고, 물에 재현탁하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다 (216 mg, 100%). MS (ESI): C9H5F3N2O2에 대한 질량 계산치, 230.0; m/z 실측치, 231.0 [M+H]+.
중간체 101: 리튬 퀴녹살린-6-카르복실-2,3-
d
2
산.
단계 A: 메틸 2,3-다이하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트. 옥살산다이에틸 (20.0 mL) 중의 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (1.0 g, 6.0 mmol)의 용액을 오일욕에서 16시간 동안 140℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체 (780 mg, 60% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C10H8N2O4에 대한 질량 계산치, 220.1 m/z 실측치, 221.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.10 (d, J = 74.3 ㎐, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2,3-다이클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트. 톨루엔 (16.0 mL) 중의 메틸 2,3-다이하이드록시퀴녹살린-6-카르복실레이트 (590 mg, 2.7 mmol)의 용액에, 염화티오닐 (3.8 mL, 53.6 mmol), 이어서 N,N-다이메틸포름아미드 (0.25 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 용매를 진공 하에 농축시켜, 아세트산에틸로 트리튜레이션하였다. 얻어진 갈색 고체를 여과하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물 (308 mg, 45% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H6Cl2N2O2에 대한 질량 계산치, 257.1 m/z 실측치, 257.9 [M+H]+.
단계 C: 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2,3- d 2 . THF (16.0 mL) 중의 메틸 2,3-다이클로로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (208 mg, 0.81 mmol)의 용액에, PdCl2(dppf)(30 mg, 0.04 mmol), N1, N1, N2, N2-테트라메틸에탄-1,2-다이아민 (0.21 mL, 1.37 mmol) 및 나트륨 보로듀테라이드 (68 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈가스한 다음에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸 (x2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체 (72.5 mg, 47% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C10H6D2N2O2에 대한 질량 계산치, 190.2 m/z 실측치, 191.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 (dd, J = 1.9, 0.6 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 0.6 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 D: 리튬 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2,3- d2 THF (2.4 mL) 중의 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트-2,3-d 2 (68 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 물 (1.0 mL) 중의 수산화리튬 (17.0 mg, 0.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻어, 추가로 정제없이 다음 단계로 옮겼다 (정량적 수율). MS (ESI): C9H3D2LiN2O2에 대한 질량 계산치, 182.1 m/z 실측치, 177.1 [M+H]+.
중간체 102: 리튬 퀴녹살린-6-카르복실-2-
d
산.
단계 A에서 옥살산다이에틸 대신에 에틸 2-옥소아세테이트 및 에탄올을 사용하고, 반응물을 가열하는 대신에 실온에서 교반하여, 표제 화합물을 중간체 101과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H4DLiN2O2에 대한 질량 계산치, 181.1 m/z 실측치, 175.9[M-Li+2H] +.
중간체 103: 칼륨 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실레이트.
단계 A: 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산. DCM (18.3 mL) 중의 4-(tert-부틸) 3-메틸 6,6-다이메틸모르폴린-3,4-다이카르복실레이트 (5g, 18.3 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (6.0 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조잔류물을 메탄올(MeOH) (9.2 mL)에 용해시킨 후에, 수중의 수산화나트륨 (3.0 g, 73.2 mmol)을 첨가하였다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 농축시키고, 조생성물을 정제없이 다음 단계로 옮겼다. MS (ESI): C7H13NO3에 대한 질량 계산치, 159.1 m/z 실측치, 160.2[M+H]+.
단계 B: 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트. 물 (1.8 mL, 95.2 mmol) 중의 6,6-다이메틸모르폴린-3-카르복실산 (2.9 g, 18.3 mmol)의 용액에, 아질산나트륨 (1.9 g, 27.4 mmol) 및 염산 (수중의 37%) (1.24 mL, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하여, 20% iPrOH/클로로포름 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음에 조잔류물을 아세토니트릴 (7.5 mL)에 용해시키고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물 (1.5 mL, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 (2.0 g, 14.8 mmol)으로 켄칭하여, 물을 첨가하고, 여과하여, 결정성 침전물로서의 표제 화합물을 얻어, 20% iPrOH/클로로포름으로 3회 추출하였다. 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C7H12N2O4에 대한 질량 계산치, 170.2; m/z 실측치, 171.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 4.6 (s, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 1.3 (s, 6 H).
단계 C: 에틸 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c] [1,4] 옥사진-3-카르복실레이트:
자일렌 (4.0 mL) 중의 6,6-다이메틸-6,7-다이하이드로-4H-[1,2,3]옥사다이아졸[4,3-c] [1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (200 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 에틸 부트-2-이노에이트 (0.28 mL, 2.4 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 주요 위치 이성질체 (91 mg, 33% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C12H18N2O3에 대한 질량 계산치, 238.3; m/z 실측치, 239.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.88 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 8H).
단계 D: 칼륨 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실레이트: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 대신에 에틸 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c] [1,4] 옥사진-3-카르복실레이트 (단계 C)를 사용하고, 반응 혼합물을 실온 대신에 60℃에서 24시간 동안 교반하여, 표제 화합물을 중간체 96과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H13KN2O3에 대한 질량 계산치, 248.1; m/z 실측치, 211.1 [M-K+2H] +.
중간체 104:
tert
-부틸 (5S,8R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트.
표제 화합물 (단일 거울상 이성질체; 1.13 min 체류 시간)을 얻기 위해 사용된 라세미체-tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (중간체 35)의 동일한 키랄 SFC 정제로부터 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸]+.
중간체 105: (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
단계 A: tert -부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. 1,4-다이옥산 (17 mL) 및 물 (2 mL) 중의 tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (중간체 35)(500 mg, 1.22 mmol), (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산 (257 mg, 1.46 mmol), 탄산나트륨 (386 mg, 3.65 mmol) 및 XPhos Pd G2 (96 mg, 0.12 mmol)를 함유한 마이크로파 바이알을 5분간 N2로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 110℃로 가열하였다. 완료된 반응물을 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 30% EtOAc/헥산), 표제 생성물 (465 mg, 97%)을 얻었다. MS (ESI): C20H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 338.0 [M+2H-t부틸]+.
단계 B: (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (950 mg, 2.42 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (TFA)(3.5 mL, 45.8 mmol)을 주입하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 완료된 반응물을 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다 (983 mg, 100%). MS (ESI): C15H14F3N3에 대한 질량 계산치, 293.3; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
중간체 106: (5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
표제 화합물을 단계 A에서 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산 대신에 페닐 보론산을 사용하여, 중간체 105와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17N3에 대한 질량 계산치, 239.1; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+.
중간체 107: (5R,8S)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 (중간체 104)(235 mg, 0.571 mmol)의 용액에, TFA (0.85 mL, 11.07 mmol)를 주입하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 완료된 반응물을 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다 (177 mg, 100%). MS (ESI): C10H12F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.0 [M+H]+.
중간체 108: (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
DMF (11 mL) 중의 (5R,8S)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 107)(90 mg, 0.289 mmol), 3-메톡시벤조산 (58 mg, 0.379 mmol) 및 HATU (330 mg, 0.867 mmol)의 용액에, DIEA (200 μL, 1.16 mmol)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료된 반응물을 물로 희석하고, DCM (x2)으로 추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 정제하여 (FCC, SiO2; 0 내지 10% MeOH/DCM), 표제 생성물 (62 mg, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 445.1; m/z 실측치, 446.0 [M+H]+.
중간체 109: (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
표제 화합물을 3-메톡시벤조산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 중간체 108과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20F3N5O4S에 대한 질량 계산치, 459.1; m/z 실측치, 460.0 [M+H]+.
중간체 110: (5R,8S)-2-메틸-9-(퀴놀린-6-카르보닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
표제 화합물을 3-메톡시벤조산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 중간체 108과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.0 [M+H]+.
중간체 111: (5S,8R)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트.
표제 화합물을 단계 A에서 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 대신에, tert-부틸 (5S,8R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트를 사용하여, 중간체 105와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H14F3N3에 대한 질량 계산치, 293.3; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+.
중간체 112: 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
표제 화합물을 3-요오도벤조산 대신에 5-플루오로-2-요오도벤조산을 사용하고, 3-(트라이플루오로메틸)피라졸 대신에 1,2,3-트라이아졸을 사용하여, 중간체 44와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 207.0; m/z 실측치, 208.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.34 (br s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 8.8, 4.9 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 3.0 ㎐, 1H).
실시예
1: 라세미체-((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
DCM (2.0 mL) 중의 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1)(25 mg, 0.01 mmol)의 용액에, 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)(45 mg, 0.12 mmol), 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA 또는 DIEA)(0.05 mL, 0.3 mmol) 및 퀴놀린-6-카르복실산 (18.8 mg, 0.11 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 물로 희석하여, DCM (×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 엑스브리지 C18 컬럼(5 μm, 100 x 4.6 mm), 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN의 이동상을 사용하는 역상 HPLC에 의해 조생성물을 정제하여 백색 고체(16.2 mg, 40% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C26H24N4O에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.07 - 8.89 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.20 - 8.02 (m, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.39 (m, 6H), 5.17 - 4.81 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.76 (d, J = 40.8 ㎐, 3H), 3.23 - 2.93 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 1.38 (m, 6H).
실시예 2: ((5R,9S)-3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 31)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O에 대한 질량 계산치, 372.2; m/z 실측치, 373.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.07 - 8.81 (m, 1H), 8.56 - 8.40 (m, 1H), 8.16 - 7.93 (m, 2H), 7.83 - 7.50 (m, 2H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 1.92 - 1.22 (m, 7H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.80 - 0.60 (m, 2H).
실시예
3: 라세미체-(2-
클로로
-3-
메톡시페닐
)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24ClN3O2에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.
실시예 4: (2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 27)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24ClN3O2에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.30 (m, 6H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 6.62 (m, 1H), 5.82 - 5.67 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 4H), 3.14 - 2.67 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 19.2, 16.0 ㎐, 1H), 1.95 - 1.34 (m, 6H).
실시예 5: (2-클로로-3-메톡시페닐)((5S,9R)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5S,9R)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 26)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24ClN3O2에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.
실시예
6: 라세미체-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일) 벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N6O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 - 8.64 (m, 1H), 8.49 - 8.23 (m, 1H), 7.75 - 7.39 (m, 9H), 5.64 (s, 1H), 3.86 - 3.58 (m, 4H), 3.08 - 2.77 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 16.2, 8.4 ㎐, 1H), 1.80 - 1.28 (m, 6H).
실시예
7: 라세미체
-
(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일) 벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N6O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 1.1 ㎐, 2H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 6H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 4.03 (td, J = 7.0, 6.6, 4.6 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 40.0 ㎐, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.96 - 1.33 (m, 6H).
실시예
8: 라세미체-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일) 벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N6O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.08 - 7.88 (m, 2H), 7.77 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.24 - 2.88 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.02 - 1.40 (m, 6H).
실시예
9: 라세미체-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1H-이미다졸-1-일) 벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (dd, J = 3.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.90 - 7.31 (m, 10H), 7.11 (dd, J = 3.1, 1.9 ㎐, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.19 - 2.90 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.03 - 1.36 (m, 6H).
실시예
10: 라세미체
-
(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H22N6O에 대한 질량 계산치, 362.2; m/z 실측치, 363.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 (dd, J = 21.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.35 (m, 5H), 5.55 (d, J = 172.8 ㎐, 1H), 5.07 - 4.44 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.17 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 1.93 - 1.36 (m, 6H).
실시예
11: 라세미체-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN5O에 대한 질량 계산치, 395.2; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 5.73 - 5.56 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.31 (m, 1H), 2.07 - 1.55 (m, 4H), 1.56 - 1.30 (m, 2H).
실시예
12: 라세미체
-
(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N5O2에 대한 질량 계산치, 391.2; m/z 실측치, 392.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.54 - 1.34 (m, 2H).
실시예
13: 라세미체-(4-브로모-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-브로모-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21BrF3N5O에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.38 (m, 5H), 5.75 (d, J = 18.7 ㎐, 1H), 4.04 - 3.71 (m, 6H), 3.31 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.32 (m, 6H).
실시예
14: 라세미체-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-클로로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H27N5O에 대한 질량 계산치, 401.2; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.55 - 7.30 (m, 6H), 5.72 (d, J = 26.3 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 32.7 ㎐, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.88 - 1.36 (m, 7H), 0.96 - 0.78 (m, 2H), 0.65 - 0.33 (m, 2H).
실시예
15: 라세미체
-
((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24N6O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 (d, J = 18.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 6H), 5.57 (d, J = 203.7 ㎐, 1H), 5.10 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (d, J = 29.6 ㎐, 3H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.56 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.06 - 1.39 (m, 6H).
실시예
16: 라세미체-((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (dd, J = 13.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.30 (m, 8H), 6.84 (dd, J = 2.5, 1.4 ㎐, 1H), 6.03 - 5.68 (m, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 1.91 - 1.38 (m, 6H).
실시예
17: 라세미체
-
(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H27N5O2에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.30 (m, 8H), 6.22 (s, 1H), 6.10 - 5.71 (m, 1H), 5.12 (d, J = 72.4 ㎐, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.07 - 1.38 (m, 7H).
실시예
18: 라세미체-(1-
메틸
-1H-인돌-4-일)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26N4O에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.38 (m, 6H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 23.4 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 21.0 ㎐, 1H), 4.14 - 3.76 (m, 6H), 3.69 (s, 1H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.31 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.02 - 1.33 (m, 6H).
실시예
19: 라세미체
-
(5-
클로로
-1H-인돌-6-일)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-클로로-1H-인돌-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.48 - 11.13 (m, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.18 (d, J = 63.8 ㎐, 1H), 6.60 - 6.42 (m, 1H), 5.92 - 5.67 (m, 1H), 5.21 - 4.45 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.24 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.27 (m, 6H).
실시예
20: 라세미체
-
(7-
메틸
-1H-
인다졸
-5-일)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 7.70 - 7.39 (m, 6H), 7.18 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.96 (d, J = 20.3 ㎐, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.75 (d, J = 36.8 ㎐, 3H), 3.23 - 2.92 (m, 2H), 2.41 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.07 - 1.31 (m, 7H).
실시예
21: 라세미체-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (dd, J = 11.6, 4.8 ㎐, 1H), 7.63 - 7.34 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 18.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.35 (dd, J = 36.5, 3.5 ㎐, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.19 - 4.53 (m, 1H), 3.97 - 3.65 (m, 6H), 3.22 - 2.78 (m, 2H), 2.34 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.04 - 1.34 (m, 6H).
실시예
22: 라세미체-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN5O에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.37 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.32 (m, 5H), 6.68 - 6.43 (m, 1H), 5.80 (d, J = 41.6 ㎐, 1H), 4.15 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.20 - 2.85 (m, 2H), 2.48 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.32 (m, 6H).
실시예
23: 라세미체-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN5O에 대한 질량 계산치, 415.1; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 - 7.36 (m, 6H), 6.71 - 6.42 (m, 1H), 4.89 (d, J = 172.2 ㎐, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.76 (d, J = 29.1 ㎐, 3H), 3.16 - 2.82 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.00 - 1.32 (m, 6H).
실시예
24: 라세미체-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (dd, J = 4.6, 1.6 ㎐, 1H), 8.16 - 7.91 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 38.4, 4.5 ㎐, 5H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.36 (m, 6H).
실시예
25: 라세미체-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22N6O에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66 - 8.42 (m, 1H), 8.00 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.06 (m, 6H), 5.85 - 5.09 (m, 1H), 3.76 (d, J = 37.5 ㎐, 4H), 3.06 - 2.79 (m, 1H), 2.36 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.08 - 1.33 (m, 6H).
실시예
26: 라세미체
-
((
5R,8S
)-2-
메틸
-3-페닐-2,4,5,6,7,8-
헥사하이드로
-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 (중간체 34)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.57 - 8.40 (m, 1H), 8.28 - 8.02 (m, 2H), 7.94 - 7.37 (m, 7H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 3H), 3.14 - 2.84 (m, 1H), 2.43 - 1.56 (m, 5H).
실시예
27: 라세미체-(4-
클로로퀴놀린
-6-일)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-클로로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (dd, J = 9.4, 4.7 ㎐, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.99 - 7.81 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 5.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 96.1 ㎐, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.23 - 2.85 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.90 - 1.41 (m, 6H).
실시예
28: 라세미체
-
(4-
하이드록시퀴놀린
-6-일)((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24N4O2에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.94 (s, 1H), 8.14 - 7.89 (m, 2H), 7.74 - 7.42 (m, 6H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 4.93 (d, J = 74.9 ㎐, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 3H), 3.30 - 2.83 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.00 - 1.36 (m, 6H).
실시예
29: 라세미체
-
((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N5O에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.10 - 8.86 (m, 2H), 8.24 - 8.04 (m, 1H), 8.04 - 7.67 (m, 2H), 7.61 - 7.36 (m, 5H), 5.98 - 5.73 (m, 1H), 3.81 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 2.62 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 33.8, 15.9 ㎐, 1H), 2.03 - 1.33 (m, 6H).
실시예
30: 라세미체
-
((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N5O에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 - 8.97 (m, 2H), 8.28 - 8.04 (m, 2H), 7.97 - 7.83 (m, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 5H), 5.77 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 44.7 ㎐, 3H), 3.25 - 2.95 (m, 2H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.03 - 1.40 (m, 6H).
실시예
31: 라세미체-((
5R,9S
)-2-
메틸
-3-페닐-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴나졸린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N5O에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.71 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 9.37 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 7.95 (m, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 5.77 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 50.8 ㎐, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.41 (m, 6H).
실시예
32: 라세미체
-
((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(트라이플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.40 - 8.60 (m, 3H), 7.94 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.30 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.34 (m, 6H).
실시예
33: 라세미체
-
(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 5)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23ClFN3O2에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.69 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 6.59 (m, 2H), 5.90 - 5.55 (m, 1H), 5.17 - 4.37 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.15 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (t, J = 16.9 ㎐, 1H), 1.98 - 1.26 (m, 6H).
실시예 34: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 30)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 30)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN6O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 8.03 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.11 (m, 7H), 5.71 - 4.94 (m, 1H), 4.57 - 4.25 (m, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 3H), 3.14 - 2.78 (m, 1H), 2.43 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.12 (m, 6H).
실시예
35: 라세미체-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 5)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24FN5O에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.78 - 5.67 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 - 1.54 (m, 4H), 1.55 - 1.31 (m, 2H).
실시예 36: ((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 30)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23FN6O에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.37 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 1.42 (m, 6H).
실시예
37: 라세미체
-
((
5R,9S
)-3-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 5)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23FN4O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 - 8.86 (m, 1H), 8.58 - 8.43 (m, 1H), 8.20 - 8.02 (m, 2H), 7.87 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 5.82 - 5.03 (m, 1H), 4.86 - 4.06 (m, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 3H), 3.21 - 2.96 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.12 - 1.37 (m, 6H).
실시예 38: ((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 30)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23FN4O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.92 (m, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.21 (m, 2H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 3H), 3.19 - 2.94 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.10 - 1.26 (m, 6H).
실시예
39: 라세미체
-
(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 4)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23ClFN3O2에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.12 (m, 5H), 7.11 - 6.55 (m, 1H), 5.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.16 - 2.76 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 23.1, 16.1 ㎐, 1H), 2.00 - 1.32 (m, 6H).
실시예
40: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 4)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23FN6O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.66 - 7.24 (m, 7H), 5.57 (d, J = 160.3 ㎐, 1H), 5.12 - 4.55 (m, 1H), 3.78 (d, J = 23.3 ㎐, 3H), 3.20 - 2.97 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.15 - 1.38 (m, 6H).
실시예 41: ((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 13)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21FN4O2에 대한 질량 계산치, 416.1; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.41 (m, 2H), 8.23 - 8.06 (m, 1H), 7.62 - 7.18 (m, 5H), 5.80 - 5.02 (m, 1H), 4.88 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (d, J = 39.0 ㎐, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.05 - 1.38 (m, 6H).
실시예
42: 라세미체-((
5R,9S
)-3-(3-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 4)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23FN4O에 대한 질량 계산치, 426.1; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 - 8.93 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 7.2, 3.8 ㎐, 2H), 7.85 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.20 (m, 3H), 5.76 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.78 (d, J = 40.8 ㎐, 3H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.11 - 1.37 (m, 6H).
실시예 43: ((5S,9R)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5S,9R)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 28)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23FN4O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.91 (m, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.24 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 51.1 ㎐, 3H), 3.25 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.11 - 1.38 (m, 6H).
실시예 44: ((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 13)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23FN4O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.90 (m, 1H), 8.57 - 8.37 (m, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.23 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.39 (m, 6H).
실시예
45: 라세미체
-
((5R,9S)-2-사이클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-2-사이클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 11)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C28H25FN4O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.82 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 2H), 7.85 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 7.39 - 7.18 (m, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 1H), 3.22 - 2.93 (m, 2H), 2.42 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.10 - 1.36 (m, 6H), 1.10 - 0.74 (m, 4H).
실시예 46: (3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23ClN6O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 4H), 5.77 - 5.70 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.43 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.03 - 1.36 (m, 6H).
실시예 47: (3-(1H-피라졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24ClN5O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.15 - 7.84 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.94 - 5.88, 5.05 - 5.00 (m, 1H), 5.22 - 5.15, 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.84, 3.77 (s, 3H), 3.19, 3.01 (dd, J = 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 2.60, 2.50 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.18 - 1.49 (m, 6H).
실시예 48: (3-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24ClN5O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.52 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 5H), 7.39 - 7.24 (m, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.43 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 2.08 - 1.35 (m, 6H).
실시예 49: (3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1H-테트라졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN7O에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.43 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.08 - 1.37 (m, 6H).
실시예 50: (2-클로로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 2H), 7.90 - 7.69 (m, 3H), 7.64 - 7.45 (m, 4H), 5.84 - 5.80 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.13 - 2.89 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.00 - 1.36 (m, 6H).
실시예 51: (4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23ClN6O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 - 9.15 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 5.76 - 5.67 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.0, 7.0 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.07 - 1.31 (m, 6H).
실시예 52: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25ClN6O에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 15.8, 7.4 ㎐, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.07 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 53: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 39)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22ClFN6O에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 7H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.53 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.04 - 1.38 (m, 6H).
실시예 54: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22ClN7O에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.64 - 8.53 (m, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 5.81 - 5.75 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.06 - 1.40 (m, 6H).
실시예 55: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22ClFN6O에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.80 - 5.73 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 1.93 - 1.39 (m, 6H).
실시예 56: (1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(3-클로로페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 37)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.07 - 1.35 (m, 6H).
실시예 57: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H23ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 525.2; m/z 실측치, 526.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 9H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 1.94 - 1.37 (m, 6H).
실시예 58: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 40)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 540.2; m/z 실측치, 541.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 5.78 - 5.72 (m, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.98 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.41 (m, 2H).
실시예 59: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 38)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22ClF3N6O에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.07 - 1.40 (m, 6H).
실시예 60: (1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25ClN6O에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 2.46 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.96 - 1.37 (m, 6H).
실시예 61: 벤조[d]아이속사졸-3-일((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 벤조[d]아이속사졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21ClN4O2에 대한 질량 계산치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 5.93 - 5.80 (m, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.54 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.41 (m, 2H).
실시예 62: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24ClN5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 12.9, 8.5 ㎐, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 16.2, 11.7 ㎐, 1H), 2.10 - 1.62 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 2H).
실시예
63: 라세미체
-
((
5R,9S
)-3-(3-
클로로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 6)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.89 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.85 - 7.46 (m, 6H), 5.77 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 - 2.95 (m, 2H), 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.07 - 1.38 (m, 6H).
실시예 64: ((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 14)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22ClN5O에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.95 (m, 2H), 8.25 - 8.01 (m, 2H), 7.93 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 4H), 5.77 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 4.08 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 3.16 - 2.98 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.04 - 1.39 (m, 6H).
실시예
65: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)메탄온.
단계 A: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온 DCM (1.6 ml)중의 4-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산 (70 mg, 0.37 mmol), (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12), 트라이플루오로아세트산 (100 mg, 0.25 mmol) 및 HATU (141 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (0.10 ml, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (12 g) 상에 직접 로딩하고, 0 내지 20% MeOH/DCM의그래디언트로 용리하여, 황색 오일 (80 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C26H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+.
단계 B: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)메탄온. 다이메틸포름아미드 (DMF)(0.7 mL) 중의 ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액을 1-플루오로-2-요오도에탄 (45 mg, 0.26 mmol) 및 탄산세슘 (113 mg, 0.35 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음에, 물로 희석하였다. 고체 침전물을 여과하여, 다이클로로메탄 (DCM) 중의 메탄올 (MeOH) (1 내지 5% 그래디언트)로 실리카 겔 컬럼 (4g) 상에서 정제하여, 백색 고체 (21 mg, 24% 수율)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C28H25F3N4O2에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.3, 1.1 ㎐, 1H), 8.41 (dd, J = 9.2, 1.9 ㎐, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 7.77 (td, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 5.2, 1.4 ㎐, 1H), 6.06 및 5.12 (s, 1H), 5.30 및 4.28 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.89 및 3.80 (s, 3H), 3.31-3.28 및 3.10-3.04 (m, 1H), 2.54 및 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 2H).
실시예 66: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온.
표제 화합물을 단계 A에서 4-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-하이드록시벤조산을 사용하여, 실시예 65와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F3N3O2에 대한 질량 계산치, 455.2 m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.91-6.82 (m, 3H), 5.98 및 5.05 (m, 1H), 5.21 및 4.22 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H) 3.85 및 3.79 (s, 3H), 3.23-3.19 및 2.97-2.91 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 36.7, 16.3 ㎐, 1H), 2.01-1.68 (m, 3H), 1.63-1.47 (3H).
실시예 67: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(2-(플루오로-18F)에톡시)페닐)메탄온.
단계 A: 2-(3-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트. 표제 화합물을 1-플루오로-2-요오도에탄 대신에 에틸렌 다이토실레이트를 사용하여, 실시예 65, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C32H31F2N3SO5에 대한 질량 계산치, 607.2 m/z 실측치, 608.2 [M+H]+.
단계 B: ((5 R ,9 S )-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(2-(플루오로- 18 F)에톡시)페닐)메탄온. 페트네트 솔루션즈 인코포레이티드 (미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재) 제의 수송 바이알 내의 [18F]플루오라이드를 이온교환 카트리지에 옮겨, 포획하였다. 그 다음에 0.8 mL의 아세토니트릴/물 (6/2, v/v) 중의 탄산칼륨 (0.75 mg) 및 크립토픽스 222 (7.2 mg)의 용액을 사용하여, 신트라 RNPlus® 모듈의 반응 용기 (RV1)로 용출하였다. 용매를 진공 하에 85℃에서 질소 기류 하에 증발시킨 후에, 무수 CH3CN (0.5 mL)을 첨가하였다. 이러한 과정을 반복하여, 온도를 3.5분간 110℃로 증가시켰다. 그 다음에 반응 바이알을 70℃로 냉각시킨 다음에, 0.7 mL 무수 아세토니트릴 (MeCN/ACN) 중의 2-(3-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 3.0 mg의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 110℃로 가열하였다. 반응기를 40℃로 냉각시키고, 물 (4.3 mL)로 희석하여, 내용물을 정제를 위해 HPLC 인젝터 루프에 옮겼다. 254 nm에서의 UV 검출과 함께 4 mL/min의 유량으로 10 mM NH4OAc와 MeCN (45:55 v/v)의 혼합물을 사용한 반분취용 이클립스 XDB-C18 컬럼 (5 μm, 9.4 mm x 250 mm)을 사용하여, HPLC로 정제를 행하였다. 정제된 방사성 트레이서 용액을 물 30 mL로 희석하여, 셉팍 라이트 C-18 카트리지를 통과시켰다. C-18 카트리지를 추가로 물 10 mL로 세정한 후에, 0.5 mL EtOH를 사용하여, 트레이서를 용출시켰다. 트레이서 용액을 추가로 생리식염수 4.5 mL로 희석시켰다. 최종 제제는 정맥 주사 (IV)에 적합한 10%의 에탄올 농도를 함유한다.
실시예
68: 라세미체-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N6O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 8.00 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.13 (m, 4H), 5.69 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 4H), 3.22 - 2.87 (m, 1H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.27 (m, 6H).
실시예 69: (2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N6O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 6.80 (m, 6H), 5.75 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 82.0 ㎐, 1H), 3.89 - 3.55 (m, 4H), 3.11 - 2.78 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 44.8, 15.9 ㎐, 1H), 2.17 - 1.27 (m, 6H).
실시예 70: (2-(5-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(3-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21ClF2N6O에 대한 질량 계산치, 494.1; m/z 실측치, 495.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 15.00 - 14.33 (m, 1H), 7.90 - 7.00 (m, 7H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 1.16 (m, 6H).
실시예 71: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25F2N5O에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 5.81 - 5.64 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 1.30 (m, 6H).
실시예 72: (3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N6O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 4H), 5.73 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.08 - 1.37 (m, 6H).
실시예 73: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F2N6O에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.11 (s, 1H), 7.86 - 6.95 (m, 7H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 4H), 1.95 - 1.13 (m, 6H).
실시예 74: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 [WO2016040789]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.86 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (t, J = 9.0 ㎐, 4H), 5.51 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.3, 7.5 ㎐, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.26 (m, 6H).
실시예 75: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.13 (m, 6H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.22 (m, 6H).
실시예
76: 라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(피리미딘-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.13 (m, 6H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 - 3.63 (m, 1H), 3.19 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 1H), 1.97 - 1.22 (m, 6H).
실시예
77: 라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23F2N5O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 3H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.23 (m, 6H).
실시예
78: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F5N5O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예
79: 라세미체
-
(5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.68 - 12.55 (m, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.77 - 5.55 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.17 - 1.54 (m, 5H), 1.54 - 1.34 (m, 2H), 1.01 - 0.67 (m, 4H).
실시예
80: 라세미체
-
(5-사이클로프로필-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H27F2N5O2에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 5H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.96 - 1.30 (m, 7H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.57 (m, 2H).
실시예
81: 라세미체
-
(3-사이클로프로필-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F5N5O에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 506.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 5.75 - 5.66 (m, 1H), 5.14 (q, J = 9.0 ㎐, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.95 - 1.33 (m, 7H), 1.03 - 0.85 (m, 2H), 0.76 - 0.63 (m, 2H).
실시예
82: 라세미체
-
(5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C29H27F2N5O에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 4.40 - 4.18 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.11 - 1.27 (m, 7H), 0.92 - 0.67 (m, 2H), 0.65 - 0.42 (m, 2H).
실시예
83: 라세미체
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(5-사이클로프로필-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C30H26F5N5O에 대한 질량 계산치, 567.2; m/z 실측치, 568.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 3H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 0.90 - 0.74 (m, 2H), 0.62 - 0.45 (m, 2H).
실시예
84: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F2N6O에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.69 - 7.49 (m, 5H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.57 - 1.40 (m, 2H).
실시예
85: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.56 - 1.38 (m, 2H).
실시예
86: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H26F2N6O에 대한 질량 계산치, 488.2; m/z 실측치, 489.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.50 (m, 5H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 1.39 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 87: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-플루오로피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-플루오로아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 5.97 및 4.85 (m, 1H), 5.21 및 4.03 (m, 1H), 3.85 및 3.81 (s, 3H), 3.23-3.18 및 2.95-2.90 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 23.1, 16.3 ㎐, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.63-1.50 (3H).
실시예 88: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.08 - 1.30 (m, 6H).
실시예 89: (5-아미노피리딘-2-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-아미노피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.67 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 1.31 (m, 6H).
실시예 90: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시벤조푸란-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시벤조푸란-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F2N3O3에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 464.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 1H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 6H), 3.32 - 3.02 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.95 - 1.61 (m, 4H), 1.61 - 1.35 (m, 2H).
실시예 91: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 5.72 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.38 (m, 6H).
실시예 92: (2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에2-아미노벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N5O2에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.28 - 9.08 (m, 1H), 8.75 (dd, J = 16.4, 5.9 ㎐, 1H), 8.40 - 8.24 (m, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 3H), 5.97 - 5.09 (m, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 4H), 2.99 - 2.63 (m, 1H), 2.45 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.08 - 1.40 (m, 6H).
실시예 93: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O2에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.16 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.64 - 7.27 (m, 5H), 5.76 - 5.37 (m, 1H), 5.03 - 4.62 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 1.45 (m, 6H).
실시예 94: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F2N4O2에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.59 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.35 (m, 6H).
실시예 95: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F2N6O에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 6.09 (d, J = 247.3 ㎐, 1H), 5.55 - 5.09 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 16.2, 7.8 ㎐, 1H), 2.06 - 1.48 (m, 6H).
실시예
96: 라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 7)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 - 8.78 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 - 8.00 (m, 2H), 7.88 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 3H), 3.29 - 2.87 (m, 2H), 2.46 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.12 - 1.34 (m, 6H).
실시예 97: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.87 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 3H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.47 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.09 - 1.41 (m, 6H).
실시예 98: ((5S,9R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5S,9R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 29)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.87 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 3H), 5.83 - 5.70 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.47 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.09 - 1.41 (m, 6H).
실시예 99: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(아이소퀴놀린-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.44 - 9.28 (m, 1H), 8.27 - 8.05 (m, 3H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.36 - 4.04 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 2.97 (m, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.43 (m, 6H).
실시예 100: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.2; m/z 실측치, 445.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.07 - 1.36 (m, 6H).
실시예 101: (4-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-브로모퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.81 (dd, J = 9.0, 4.6 ㎐, 1H), 8.21 - 7.98 (m, 3H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 3.22 - 2.98 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.03 - 1.43 (m, 6H).
실시예 102: (3-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-브로모퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.84 - 8.82 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.12 - 1.33 (m, 6H).
실시예 103: (8-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-브로모퀴놀린-6-카르복실산 (중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 522.1; m/z 실측치, 523.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 - 8.99 (m, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 3H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 - 2.97 (m, 1H), 2.66 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.30 (m, 6H).
실시예 104: (2-클로로퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21ClF2N4O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.6, 7.4 ㎐, 1H), 2.46 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.08 - 1.35 (m, 6H).
실시예 105: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-플루오로퀴놀린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-플루오로퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 - 8.98 (m, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 1H), 7.83 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 5.96 - 5.84 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.66 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.30 (m, 4H).
실시예 106: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-플루오로퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-플루오로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 (dd, J = 4.2, 1.6 ㎐, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 10.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 1.64 - 1.37 (m, 3H).
실시예 107: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H21F5N4O에 대한 질량 계산치, 512.2; m/z 실측치, 513.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.87 - 8.79 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 5.84 - 5.72 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.4, 7.6 ㎐, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.09 - 1.34 (m, 6H).
실시예 108: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.37 - 10.05 (m, 1H), 9.01 - 8.81 (m, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.23 - 2.94 (m, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 1H), 2.09 - 1.26 (m, 6H).
실시예 109: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시퀴놀린-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24F2N4O2에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.07 - 1.38 (m, 6H).
실시예 110: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-니트로퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-니트로퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F2N5O3에 대한 질량 계산치, 489.2; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 - 9.03 (m, 1H), 8.75 - 8.59 (m, 1H), 8.45 - 8.28 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.4, 4.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 3H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 1.31 (m, 6H).
실시예 111: (8-아미노퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-아미노퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.77 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.1 ㎐, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.11 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.76 - 5.68 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.02 - 1.31 (m, 6H).
실시예 112: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴나졸린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.70 (dd, J = 6.2, 0.9 ㎐, 1H), 9.37 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 1H), 8.10 - 7.67 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 5.78 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.06 - 1.38 (m, 6H).
실시예 113:((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 8.24 - 8.05 (m, 2H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 5.80 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.09 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.00 - 1.35 (m, 6H).
실시예 114: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴나졸린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.5, 7.6 ㎐, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.35 (m, 6H).
실시예 115: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (중간체 33)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 8.20 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 5.86 - 5.66 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.25 - 2.99 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.31 (m, 6H).
실시예 116: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-플루오로퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.10 - 8.88 (m, 2H), 8.41 - 7.85 (m, 2H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.34 (m, 6H).
실시예 117: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,6-나프티리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.24 - 9.09 (m, 1H), 8.75 (dd, J = 16.4, 5.9 ㎐, 1H), 8.42 - 8.23 (m, 1H), 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 5.98 - 5.21 (m, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 4H), 2.95 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.40 (m, 6H).
실시예 118: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,8-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 (dd, J = 4.2, 2.0 ㎐, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.59 - 8.57 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1, 4.2 ㎐, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 5.83 - 5.75 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.12 - 1.37 (m, 6H).
실시예 119: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,8-나프티리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,8-나프티리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.30 - 9.01 (m, 2H), 8.51 - 8.33 (m, 1H), 7.85 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.18 (m, 3H), 5.97 - 5.83 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.38 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.20 - 1.31 (m, 6H).
실시예 120: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,7-나프티리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,7-나프티리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.56 - 9.41 (m, 1H), 9.16 - 9.05 (m, 1H), 8.79 - 8.61 (m, 1H), 8.02 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 4H), 5.96 - 5.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.60 (m, 1H), 3.25 - 2.94 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.35 (m, 6H).
실시예 121: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,6-나프티리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.45 - 8.70 (m, 3H), 8.10 - 7.94 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 5.99 - 5.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.61 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.17 - 1.34 (m, 6H).
실시예 122: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-나프티리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 - 9.02 (m, 1H), 8.61 - 8.45 (m, 2H), 7.99 - 7.78 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.47 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 2.14 - 1.43 (m, 6H).
실시예 123: 6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)-1-(2-플루오로에틸)퀴놀린-4(1H)-온.
표제 화합물을 실시예 65, 단계 B의 정제 시에 부산물로서 얻었다. MS (ESI): C28H25F3N4O2에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (dd, J = 18.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 30.2, 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 11.7, 8.8 ㎐, 1H), 6.91-6.82 (m, 3H), 6.27 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.99 및 5.01 (s, 1H), 5.20 및 4.27 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.86 및 3.76 (s, 3H), 3.27-3.19 및 3.05-3.00 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 33.9, 16.3 ㎐, 1H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.94-1.67 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H).
실시예 124: 6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F2N4O3에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 16.0, 7.2 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 2.08 - 1.31 (m, 6H).
실시예 125: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F2N5O2에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 5.67 - 5.50 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.32 (m, 6H).
실시예 126: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 24)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F2N6O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ 12.91 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 12.75 - 12.58 (m, 1H), 12.58 - 11.63 (m, 7H), 10.60 - 10.28 (m, 1H), 9.36 - 8.96 (m, 1H), 8.65 - 8.35 (m, 3H), 7.87 - 7.61 (m, 1H), 7.19 - 6.84 (m, 1H), 6.68 - 5.89 (m, 6H).
실시예
127: 라세미체
-
((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 8)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 - 8.91 (m, 1H), 8.56 - 8.40 (m, 1H), 8.19 - 8.00 (m, 2H), 7.86 - 7.56 (m, 4H), 7.42 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.76 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 3H), 3.09 (ddd, J = 32.8, 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.10 - 1.40 (m, 6H).
실시예 128: ((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 24)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.91 (m, 1H), 8.55 - 8.39 (m, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 2H), 7.82 - 7.56 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 3H), 3.16 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.41 (m, 6H).
실시예
129: 라세미체-((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 8)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F2N5O에 대한 질량 계산치, 445.1; m/z 실측치, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 - 8.94 (m, 2H), 8.27 - 8.02 (m, 2H), 7.95 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.38 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.21 - 3.01 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.34 (m, 6H).
실시예 130: ((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 15)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24FN5O2에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 8.28 - 7.80 (m, 3H), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 5.88 - 5.71 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.64 (m, 6H), 3.19 - 3.00 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.36 (m, 6H).
실시예 131: ((5R,9S)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 20)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21ClFN5O에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 8.26 - 8.04 (m, 2H), 7.93 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.31 (m, 2H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 3H), 3.07 - 2.83 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.05 - 1.37 (m, 6H).
실시예 132: ((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 18)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24ClN5O2에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 - 8.95 (m, 2H), 8.26 - 7.97 (m, 2H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.50 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.01 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 2.98 - 2.71 (m, 1H), 2.40 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.40 (m, 6H).
실시예 133: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 18)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25ClN6O2에 대한 질량 계산치, 488.1; m/z 실측치, 489.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 - 7.69 (m, 3H), 7.71 - 6.77 (m, 6H), 5.77 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.26 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.07 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 1.94 - 1.11 (m, 6H).
실시예 134: ((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 18)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25ClN6O2에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.50 - 8.26 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 6.4 ㎐, 1H), 6.36 - 5.77 (m, 1H), 5.49 - 5.02 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.46 (m, 6H).
실시예 135: ((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25ClN4O2에 대한 질량 계산치, 472.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 4H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 1H), 2.40 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 2.04 - 1.40 (m, 6H).
실시예 136: ((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 17)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25ClN4O3에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 6.96 (m, 3H), 5.79 - 5.61 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.60 (m, 6H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 2.38 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.00 - 1.33 (m, 6H).
실시예 137: ((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25ClN4O2에 대한 질량 계산치, 472.1; m/z 실측치, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.87 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.85 - 7.51 (m, 2H), 7.23 - 6.93 (m, 3H), 5.81 - 5.63 (m, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 6H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.06 - 1.40 (m, 6H).
실시예 138: ((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 17)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24ClN5O2에 대한 질량 계산치, 473.1; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.99 (m, 2H), 8.26 - 8.01 (m, 2H), 7.97 - 7.77 (m, 1H), 7.24 - 6.96 (m, 3H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 6H), 3.20 - 2.94 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.04 - 1.37 (m, 6H).
실시예 139: ((5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 23)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H28N4O4에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 1H), 6.70 - 6.52 (m, 3H), 5.82 - 5.52 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 9H), 3.15 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (d, J = 8.4 ㎐, 3H), 2.37 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.98 - 1.37 (m, 6H).
실시예 140: ((5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 23)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H27N5O3에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 - 8.95 (m, 2H), 8.27 - 8.02 (m, 2H), 7.96 - 7.73 (m, 1H), 6.72 - 6.43 (m, 3H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 9H), 3.22 - 2.92 (m, 1H), 2.40 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 2.04 - 1.37 (m, 6H).
실시예 141: (3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 7.90 - 7.33 (m, 7H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.06 - 1.40 (m, 6H).
실시예 142: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25Cl2N5O2에 대한 질량 계산치, 497.1; m/z 실측치, 498.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.55 (m, 4H), 6.94 (d, J = 51.0 ㎐, 1H), 5.72 - 5.49 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.49 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 4H), 2.41 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.02 - 1.34 (m, 6H).
실시예 143: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23Cl2N5O2에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (d, J = 75.0 ㎐, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 6H), 3.64 - 3.57 (m, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 1.96 - 1.36 (m, 6H).
실시예 144: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 75.0 ㎐, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 6H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.92 - 1.37 (m, 7H), 0.95 - 0.42 (m, 4H).
실시예 145: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22Cl2N6O에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.42 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.39 (m, 6H), 5.92 - 5.69 (m, 1H), 4.77 - 4.31 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 31.4, 16.1 ㎐, 1H), 2.02 - 1.43 (m, 6H).
실시예 146: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.32 (m, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.47 - 7.30 (m, 1H), 5.80 - 5.62 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 6H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.01 - 1.36 (m, 6H).
실시예 147: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피콜린산 [WO2016040789]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23Cl2N7O에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.23 (dd, J = 9.6, 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 41.6 ㎐, 2H), 7.72 - 7.47 (m, 4H), 5.73 - 5.52 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 2.90 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.30 (m, 6H).
실시예 148: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 480.1; m/z 실측치, 481.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.45 - 7.27 (m, 1H), 5.75 - 5.57 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.67 (m, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.64 (d, 3H), 2.40 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.03 - 1.39 (m, 6H).
실시예 149: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20Cl2N4O2에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 (dd, J = 13.0, 4.6 ㎐, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 5H), 5.78 - 5.35 (m, 1H), 5.06 - 4.66 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.30 - 3.03 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.12 - 1.45 (m, 6H).
실시예 150: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.29 (m, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 3H), 7.24 (d, J = 54.5 ㎐, 1H), 6.83 - 6.64 (m, 2H), 5.82 - 5.61 (m, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.19 - 2.90 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.36 (m, 6H).
실시예 151: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.00 - 8.81 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 - 3.05 (m, 1H), 2.55 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.07 - 1.44 (m, 6H).
실시예 152:((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22Cl2N4O에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 - 8.86 (m, 1H), 8.52 - 8.34 (m, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.83 - 7.48 (m, 5H), 5.83 - 5.59 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.04 - 1.40 (m, 6H).
실시예 153: ((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 19)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21Cl2N5O에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.13 - 8.90 (m, 2H), 8.28 - 8.00 (m, 2H), 7.97 - 7.44 (m, 4H), 5.86 - 5.68 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.40 (m, 6H).
실시예
154: 라세미체-((5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 - 8.88 (m, 1H), 8.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.87 - 7.71 (m, 3H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.05 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.07 - 1.42 (m, 6H).
실시예 155:
라세미체-
((5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 라세미체-(5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 10)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 - 8.90 (m, 2H), 8.27 - 8.01 (m, 2H), 7.97 - 7.72 (m, 3H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.09 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 3H), 3.22 - 2.89 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.06 - 1.34 (m, 6H).
실시예 156: ((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 16)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.11 - 8.88 (m, 2H), 8.26 - 8.00 (m, 2H), 7.94 - 7.67 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.02 - 1.31 (m, 6H).
실시예 157: (3-클로로-5-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-클로로-5-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 475.1; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.58 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.19 - 6.78 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 1.96 - 1.32 (m, 6H).
실시예
158: N-(3-메톡시-5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)페닐)아세트아미드.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-아세트아미도-5-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25F3N4O3에 대한 질량 계산치, 498.1; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.12 - 9.96 (m, 1H), 7.66 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 2H), 6.64 - 6.47 (m, 1H), 5.83 - 5.55 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.64 (m, 6H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.04 (d, J = 2.2 ㎐, 3H), 1.96 - 1.35 (m, 6H).
실시예 159: (3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.35 (m, 1H), 5.79 - 5.64 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.35 (m, 6H).
실시예 160: (2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMF-d 7) δ 9.33 - 8.96 (m, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.17 - 7.78 (m, 5H), 6.15 - 5.99 (m, 1H), 4.88 - 4.63 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 3.51 - 3.21 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 1H), 2.27 - 1.63 (m, 6H).
실시예 161: (3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 54)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.90 (m, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 7.77 - 7.29 (m, 5H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 1.96 - 1.18 (m, 6H).
실시예 162: (4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 55)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.33 (m, 5H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 16.3, 7.2 ㎐, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.80 - 1.16 (m, 6H).
실시예 163: (5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 56)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.85 (m, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.39 (m, 4H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.18 (m, 6H).
실시예 164: (4-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 57)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.83 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.68 - 7.29 (m, 5H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 16.0, 7.0 ㎐, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 1.77 - 0.97 (m, 6H).
실시예 165: (5-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 58)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.46 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.17 (m, 6H).
실시예 166: (2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 52)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.12 - 7.81 (m, 3H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.19 (m, 6H).
실시예 167: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 53)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.34 - 9.30 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 16.3, 7.5 ㎐, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.95 - 1.29 (m, 6H).
실시예 168: (2-(1H-이미다졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (중간체 43)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 - 6.58 (m, 9H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.93 - 1.03 (m, 6H).
실시예 169: (5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.28 (m, 6H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 5.74 - 5.55 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.15 (m, 6H).
실시예 170: (3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 12.6, 0.8 ㎐, 1H), 7.74 - 7.53 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 6H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.39 (m, 6H).
실시예 171: (3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)벤조산 (중간체 60)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.00 - 1.65 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 2H).
실시예 172: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-[4-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산 (중간체 59)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H21F6N5O에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.38 (m, 6H).
실시예 173: (3-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)벤조산 (중간체 61)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 507.2; m/z 실측치, 508.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.99 - 1.37 (m, 6H).
실시예 174: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-[3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]벤조산 (중간체 44)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H21F6N5O에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.59 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.38 (m, 6H).
실시예 175: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 51)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 2H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.98 - 1.35 (m, 6H).
실시예 176: (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 [국제 특허 공개 제WO2016040789호에 기재된 절차에 따라 제조됨]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 6.98 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 4.41 (d, J = 132.8 ㎐, 1H), 3.93 - 3.60 (m, 3H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 1.23 (m, 6H).
실시예 177: (3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 [WO2016040789]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.1; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.79 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 6.89 (m, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.39 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 1.96 - 1.26 (m, 6H).
실시예 178: (3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 47)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.38 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.97 - 1.21 (m, 6H).
실시예 179: (4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 [WO2016040789]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 14.0 ㎐, 1H), 7.89 - 6.79 (m, 6H), 5.65 (s, 1H), 4.57 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.51 (m, 6H), 3.13 - 2.91 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.17 (m, 6H).
실시예 180: (5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 46)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.20 (m, 6H).
실시예
181: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 77)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 - 8.15 (m, 1H), 8.24 - 8.23 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.17 (m, 4H).
실시예 182: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 45)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.20 (m, 6H).
실시예 183: (2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 - 8.46 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 5.63 - 5.58 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 1.81 - 1.20 (m, 6H).
실시예 184: (3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 48)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+.1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.92 - 1.19 (m, 6H).
실시예
185: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.39 (m, 3H), 5.69 - 5.10 (m, 1H), 4.99 - 4.36 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.69 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.33 (m, 8H).
실시예 186: (3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 - 7.97 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 6.72 (m, 1H), 5.81 - 5.63 (m, 1H), 4.33 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 4H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.27 (m, 6H).
실시예 187: (6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 (6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 - 7.35 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.15 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.00 - 1.36 (m, 6H).
실시예 188: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 (R/S)6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.40 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 5.13 - 4.73 (m, 1H), 4.46 - 3.94 (m, 4H), 3.86 - 3.65 (m, 4H), 3.15 - 2.91 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.37 (m, 6H), 1.02 (s, 3H).
실시예 189: (6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 457.1; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.45 (m, 2H), 5.75 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.39 (m, 6H).
실시예 190: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 483.1; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 15.8, 7.3 ㎐, 1H), 2.61 - 2.33 (m, 1H), 1.85 - 1.31 (m, 6H).
실시예 191: (1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F6N5O에 대한 질량 계산치, 525.2; m/z 실측치, 526.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 5.81 - 5.55 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (t, J = 19.0 ㎐, 3H).
실시예 192: (5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.50 (m, 7H), 5.80 - 5.40 (m, 1H), 5.10 - 4.62 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.99 - 1.42 (m, 6H), 1.29 - 1.14 (m, 3H).
실시예 193: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H21F6N5O에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.52 (m, 7H), 7.42 (s, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.99 - 1.39 (m, 6H).
실시예 194: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.70 - 7.62 (m, 7H), 5.77 - 5.73 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.60 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.39 (m, 2H).
실시예 195: (5-메톡시-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-페닐-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 5.72 - 5.69 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.56 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.86 - 1.38 (m, 6H).
실시예 196: (1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.51 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.38 (m, 2H).
실시예 197: (1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 510.1; m/z 실측치, 511.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 5.79 - 5.39 (m, 1H), 5.11 - 4.57 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 3H), 1.98 - 1.37 (m, 6H).
실시예 198: (1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(2-메톡시페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 1)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.64 - 2.42 (m, 1H), 2.02 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.38 (m, 2H).
실시예 199: (1-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-(3-메톡시페닐)-1,2,4-트라이아졸-3-카르복실산 (중간체 41)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.08 - 1.37 (m, 6H).
실시예 200: (4-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.27 - 7.08 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.31 (m, 6H).
실시예 201: (6-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 5.81 - 5.58 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 6H), 3.12 - 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.10 - 1.38 (m, 6H).
실시예 202: (4-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 5.8, 2.6 ㎐, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 7.3 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.90 - 1.37 (m, 6H).
실시예 203: (5-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.35 (m, 6H).
실시예 204: (6-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.00 - 1.35 (m, 6H).
실시예 205: (5-아이소프로폭시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-아이소프로폭시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N4O2에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (dd, J = 13.5, 2.8 ㎐, 1H), 8.13 (dd, J = 50.4, 1.7 ㎐, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 1H), 5.81 - 5.60 (m, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.14 - 2.93 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.40 (m, 6H), 1.29 (dd, J = 5.9, 1.3 ㎐, 6H).
실시예 206: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(트라이플루오로메톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F6N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.25 - 8.10 (m, 1H), 7.71 - 7.37 (m, 4H), 5.75 - 5.60 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.09 - 1.38 (m, 6H).
실시예 207: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(트라이플루오로메톡시)피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F6N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.80 - 8.51 (m, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 2H), 5.88 - 5.59 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.08 - 1.34 (m, 6H).
실시예 208: 6-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피콜리노니트릴.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-시아노피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.13 - 8.86 (m, 1H), 8.54 - 8.23 (m, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 5.89 - 5.50 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.13 - 2.91 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 1.95 - 1.42 (m, 6H).
실시예 209: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라진-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라진-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.77 (dd, J = 7.5, 2.6 ㎐, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.9, 7.3 ㎐, 1H), 2.60 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.31 (m, 6H).
실시예 210: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.97 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 5.74 - 5.69 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 1.91 - 1.42 (m, 6H).
실시예 211: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리다진-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피리다진-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.41 - 9.31 (m, 1H), 9.34 - 9.31 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 5.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.4, 7.4 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 2.07 - 1.31 (m, 6H).
실시예 212: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리미딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 5.77 - 5.66 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 2.09 - 1.34 (m, 6H).
실시예 213: (5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(1H-피라졸-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.23 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.61 - 8.54 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 6.68 - 6.55 (m, 1H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.38 (m, 6H).
실시예 214: (6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.32 (m, 2H), 8.19 - 7.83 (m, 4H), 7.78 - 7.28 (m, 2H), 6.67 - 6.49 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.11 - 1.28 (m, 6H).
실시예 215: (6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(1H-피롤-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.42 (m, 2H), 8.24 - 7.76 (m, 3H), 7.72 - 7.42 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 4H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.06 - 1.36 (m, 6H).
실시예 216: (6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(1H-이미다졸-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.63 - 8.46 (m, 2H), 8.12 - 7.87 (m, 3H), 7.61 (td, J = 10.4, 9.6, 6.5 ㎐, 2H), 7.16 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.85 - 5.63 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.88 - 3.53 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.07 - 1.37 (m, 6H).
실시예 217: (6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산 [WO2016040789]을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.23 (dd, J = 9.3, 8.4 ㎐, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 2H), 7.65 - 7.47 (m, 3H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 3H), 3.11 - 2.75 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.02 - 1.34 (m, 6H).
실시예
218: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(피롤리딘-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26F3N5O에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (dd, J = 11.6, 2.8 ㎐, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.92 - 1.35 (m, 6H).
실시예 219: 1-(5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(2-옥소피롤리딘-1-일)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.95 - 8.80 (m, 1H), 8.44 - 8.15 (m, 2H), 7.64 - 7.44 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.27 - 3.00 (m, 2H), 2.57 (d, J = 20.3 ㎐, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.35 (m, 6H).
실시예 220: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-모르폴리노피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-모르폴리노니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 497.2; m/z 실측치, 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 - 8.34 (m, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.16 (m, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 6H), 3.27 - 3.15 (m, 5H), 3.14 - 2.89 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.38 (m, 6H).
실시예 221: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸인돌리진-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸인돌리진-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 464.1; m/z 실측치, 465.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.45 - 8.12 (m, 1H), 7.67 - 7.27 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 4.43 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 1.36 (m, 6H).
실시예 222: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 1H), 5.78 - 5.57 (m, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.64 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.39 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.02 - 1.36 (m, 6H).
실시예 223: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.1; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.71 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.12 - 6.92 (m, 1H), 5.75 - 5.33 (m, 1H), 5.04 - 4.62 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 3H), 3.25 - 3.01 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.39 (m, 6H).
실시예 224: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 7.1, 1.9 ㎐, 1H), 5.75 - 5.30 (m, 1H), 5.06 - 4.62 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.01 - 1.38 (m, 6H).
실시예 225: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 (dd, J = 14.5, 7.2 ㎐, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 6.94 - 6.62 (m, 2H), 5.76 - 5.55 (m, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.03 - 1.38 (m, 6H).
실시예 226: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 6.64 (m, 3H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 3.86 - 3.55 (m, 4H), 3.16 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.03 - 1.27 (m, 6H).
실시예 227: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.62 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 5.2, 0.9 ㎐, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 1H), 5.12 - 4.86 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.99 - 1.42 (m, 6H).
실시예 228: 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.45 (m, 5H), 7.39 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 6.88 (m, 1H), 5.87 - 5.64 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.13 - 1.34 (m, 6H).
실시예 229: 이미다조[1,5-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 - 8.05 (m, 1H), 7.74 - 7.43 (m, 4H), 6.91 - 6.62 (m, 2H), 5.88 - 5.63 (m, 1H), 4.30 - 4.06 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 1.34 (m, 6H).
실시예 230: 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 1.92 - 1.32 (m, 6H).
실시예 231: 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.85 - 8.71 (m, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 4H), 7.35 - 7.12 (m, 1H), 5.74 - 5.57 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 1.32 (m, 6H).
실시예 232: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.79 (dd, J = 7.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 6.7 ㎐, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 1.7 ㎐, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.03 - 1.42 (m, 6H).
실시예 233: (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (dd, J = 13.1, 4.7 ㎐, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 3H), 7.09 - 6.92 (m, 1H), 6.47 - 6.29 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 6H), 3.22 - 2.80 (m, 1H), 2.37 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.03 - 1.34 (m, 6H).
실시예 234: (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (dd, J = 4.6, 1.6 ㎐, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 5.79 - 5.43 (m, 1H), 4.95 - 4.64 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 6H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.37 (m, 6H).
실시예 235: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 (피롤로[1,2-b]피리다진-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.26 (m, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 5.71 - 5.34 (m, 1H), 4.91 - 4.62 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.26 - 3.03 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.07 - 1.39 (m, 6H).
실시예 236: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피롤로[1,2-a]피라진-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피롤로[1,2-a]피라진-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.79 - 5.22 (m, 1H), 5.09 - 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.06 - 1.35 (m, 6H).
실시예 237: (4-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 11.3, 8.4 ㎐, 1H), 6.57 (dd, J = 12.5, 7.7 ㎐, 1H), 5.87 - 5.68 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.83 - 3.59 (m, 6H), 3.13 - 2.68 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.28 (m, 6H).
실시예 238: (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.61 (m, 1H), 8.49 - 8.33 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.5 ㎐, 1H), 6.41 - 5.78 (m, 1H), 5.54 - 5.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 17.8 ㎐, 3H), 3.78 (d, J = 20.9 ㎐, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.03 - 1.45 (m, 6H).
실시예 239: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.67 - 8.26 (m, 3H), 7.63 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 9.1, 4.4 ㎐, 1H), 5.78 - 5.29 (m, 1H), 5.04 - 4.55 (m, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 3H), 3.30 - 3.03 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 1.37 (m, 6H).
실시예 240: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.25 - 9.07 (m, 1H), 8.70 - 8.53 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.02 - 6.85 (m, 1H), 5.83 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 4.66 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.03 - 1.31 (m, 6H).
실시예 241: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.30 - 9.03 (m, 1H), 8.82 - 8.62 (m, 1H), 8.41 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 6.6 ㎐, 2H), 7.27 - 6.96 (m, 1H), 5.82 - 5.57 (m, 1H), 4.52 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.41 (m, 6H).
실시예 242: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 (d, J = 20.2 ㎐, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 1H), 8.32 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 5.78 - 5.61 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 1.93 - 1.39 (m, 6H).
실시예 243: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.32 - 9.09 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 19.6, 2.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 13.8, 7.1 ㎐, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 1H), 5.98 - 5.60 (m, 1H), 4.44 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.16 - 2.98 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.43 (m, 6H).
실시예 244: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.40 - 9.17 (m, 1H), 8.90 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 5.79 - 5.29 (m, 1H), 5.12 - 4.59 (m, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 2.04 - 1.39 (m, 6H).
실시예 245: 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.44 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 12.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 15.1, 9.4 ㎐, 1H), 5.82 - 5.63 (m, 1H), 4.43 - 4.20 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.42 (m, 6H).
실시예 246: 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 (dd, J = 4.4, 1.6 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 36.2 ㎐, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 1H), 5.90 - 5.62 (m, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.58 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.37 (m, 6H).
실시예 247: [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.99 (m, 1H), 8.59 - 8.56 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 5.74 - 5.66 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.39 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.04 - 1.32 (m, 6H).
실시예 248: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.1; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.62 - 8.18 (m, 3H), 7.61 - 7.39 (m, 2H), 5.86 - 5.54 (m, 1H), 4.72 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.65 (m, 6H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 1.95 - 1.36 (m, 6H).
실시예 249: 이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.26 (dd, J = 6.9, 2.0 ㎐, 1H), 8.70 (dd, J = 4.1, 2.0 ㎐, 1H), 8.32 - 8.03 (m, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 6.9, 4.1 ㎐, 1H), 5.80 - 5.58 (m, 1H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 1.90 - 1.18 (m, 6H).
실시예 250: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 - 8.83 (m, 1H), 8.17 - 7.05 (m, 7H), 6.02 - 5.78 (m, 1H), 4.45 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.08 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.10 - 1.32 (m, 6H).
실시예 251: 아이소퀴놀린-1-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-1-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 (dd, J = 15.5, 5.6 ㎐, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.49 (m, 6H), 5.99 - 5.73 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.09 - 1.37 (m, 6H).
실시예 252: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 2H), 7.82 - 7.51 (m, 4H), 5.87 - 5.69 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.00 - 1.37 (m, 6H).
실시예 253: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.86 (m, 1H), 8.53 - 8.40 (m, 1H), 8.16 - 7.88 (m, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 4H), 5.83 - 5.66 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 1.38 (m, 6H).
실시예 254: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴나졸린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.33 (d, J = 18.1 ㎐, 1H), 8.33 - 7.38 (m, 6H), 5.99 - 5.78 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.46 (m, 6H).
실시예 255: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.07 - 8.96 (m, 2H), 8.25 - 7.99 (m, 2H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 1H), 2.41 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.05 - 1.38 (m, 6H).
실시예 256: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸퀴녹살린-6-카르복실산 (중간체 33)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.87 (m, 1H), 8.14 - 7.59 (m, 5H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 1.42 (m, 6H).
실시예 257: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 2H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 5.89 - 5.57 (m, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.65 (m, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.65 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.17 - 1.46 (m, 6H).
실시예 258: 신놀린-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 신놀린-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.42 (m, 2H), 8.24 - 8.11 (m, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 2H), 7.68 - 7.45 (m, 2H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.09 - 1.44 (m, 6H).
실시예 259: 신놀린-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 신놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.46 (dd, J = 8.8, 5.8 ㎐, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 5.82 - 5.64 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.43 (m, 6H).
실시예 260: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-나프티리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 - 9.04 (m, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 2H), 8.02 - 7.80 (m, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 5.85 - 5.76 (m, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 2.16 - 1.42 (m, 6H).
실시예 261: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.16 - 8.94 (m, 2H), 8.54 - 8.28 (m, 2H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.37 (m, 6H).
실시예 262: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,6-나프티리딘-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.54 - 9.39 (m, 1H), 9.27 - 8.37 (m, 3H), 7.88 - 7.44 (m, 3H), 6.02 - 5.77 (m, 1H), 4.38 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.18 - 2.89 (m, 1H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.32 (m, 6H).
실시예 263: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9- 에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 22)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F2N6O2에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 6.89 (m, 2H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 4.56 - 4.26 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.60 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.90 - 1.19 (m, 6H).
실시예 264: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9- 에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 22)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F2N6O2에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.54 (m, 1H), 8.47 - 8.32 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 6.36 - 6.25 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.02 - 1.41 (m, 6H).
실시예 265: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9- 에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 22)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24F2N4O2에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 2H), 7.85 - 7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.6 ㎐, 2H), 5.87 - 5.69 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.94 - 1.40 (m, 7H).
실시예 266: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 21)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F2N6O2에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.39 (m, 3H), 7.31 - 6.89 (m, 2H), 5.74 - 5.61 (m, 1H), 4.56 - 4.26 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.60 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.90 - 1.19 (m, 6H).
실시예 267: ((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 21)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F2N6O2에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.58 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 2H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.35 (m, 6H).
실시예 268: ((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9- 에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 21)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H24F2N4O2에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 - 8.93 (m, 1H), 8.47 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.56 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.43 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.05 - 1.42 (m, 6H).
실시예 269: ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 32)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C29H27N5O에 대한 질량 계산치, 461.2; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 - 8.89 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 17.5, 8.2 ㎐, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.88 - 5.68 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 6H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.46 (m, 6H).
실시예 270:
라세미체-
((5R,9S)-2-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸) 티오펜-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 9)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4OS에 대한 질량 계산치, 482.1; m/z 실측치, 483.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 - 8.91 (m, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.90 - 7.45 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 3H), 3.26 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 69.0, 16.4 ㎐, 1H), 2.11 - 1.33 (m, 6H).
실시예 271: (4-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.99 - 1.32 (m, 6H).
실시예 272: (2-플루오로-4-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-플루오로-4-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F4N3O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.09 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 5.78 - 5.64 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.83 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 - 1.29 (m, 6H).
실시예 273: (2-플루오로-4-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-플루오로-4-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F4N3O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 2H), 5.83 - 5.59 (m, 1H), 5.08 - 4.57 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 6H), 3.22 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.88 - 1.31 (m, 6H).
실시예 274: (3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-5-피라졸-1-일-벤조산 (중간체 64)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.64 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.41 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.98 - 1.35 (m, 6H).
실시예 275: (3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 68)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 9.25 (s, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 16.4, 7.2 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 2.09 - 1.35 (m, 6H).
실시예 276: (4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 69)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.98 (s, 2H), 7.89 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.35 (m, 6H).
실시예 277: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 72)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.84 (s, 2H), 7.63 - 7.38 (m, 5H), 5.73 - 5.64 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 16.5, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 1.38 (m, 6H).
실시예 278: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 70)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 9.17 (s, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.5, 7.1 ㎐, 1H), 2.66 - 2.36 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.07 - 1.33 (m, 6H).
실시예 279: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산 (중간체 71)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.83 (s, 2H), 7.68 - 7.30 (m, 5H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.95 - 1.31 (m, 6H).
실시예 280: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.12 (s, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.66 - 7.36 (m, 5H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 16.3, 7.6 ㎐, 1H), 2.35 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.88 - 1.19 (m, 6H).
실시예 281: (4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 74)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.89 - 7.28 (m, 6H), 5.73 - 5.62 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.94 - 1.17 (m, 6H).
실시예 282: (3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 75)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.31 (m, 6H), 5.55 - 5.47 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 16.2, 7.2 ㎐, 1H), 2.41 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 1.89 - 1.27 (m, 6H).
실시예 283: (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 112)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.12 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 9.0, 4.9 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 16.1, 7.2 ㎐, 1H), 2.33 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.82 - 1.19 (m, 6H).
실시예 284: (5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 76)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.11 (s, 2H), 7.84 - 7.31 (m, 5H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.45 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.10 (m, 6H).
실시예 285: (2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 (중간체 77)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.17 (s, 2H), 8.12 - 7.39 (m, 5H), 5.51 - 5.38 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.63 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.20 (m, 6H).
실시예 286: (2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 73)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.88 (s, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.62 - 7.32 (m, 2H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.91 - 1.18 (m, 6H).
실시예 287: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-2-일]벤조산 (중간체 66)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.79 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.42 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.90 - 1.30 (m, 6H).
실시예 288: (5-메톡시-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)벤조산 (중간체 65)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.8 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 16.1, 7.2 ㎐, 1H), 2.34 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.77 - 1.19 (m, 6H).
실시예 289: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-[4-(트라이플루오로메틸)트라이아졸-1-일]벤조산 (중간체 67)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H20F6N6O에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 9.35 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.40 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.90 - 1.21 (m, 6H).
실시예 290: (6-아이소프로필피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
단계 A: 6-아이소프로필피리미딘-4-카르복실산. 1,4-다이옥산 (500 μL) 및 물 (500 μL) 중의 메틸 6-(프로판-2-일)피리미딘-4-카르복실레이트 (135 mg, 0.749 mmol)의 용액에, 수산화나트륨 (60 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산 (0.25 mL)으로 pH 3으로 산성화시키고, 아세트산에틸 (1 mL) 및 물 (1 mL)로 희석하여, 층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 증발시켜, 백색 분말로서의 표제 화합물 (82 mg, 0.493 mmol, 65%)을 얻었다. MS (ESI): C8H10N2O2에 대한 질량 계산치, 166.1; m/z 실측치, 167.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.84 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
단계 B: (6-아이소프로필피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온. 표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-아이소프로필피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 9.09 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.36 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 291: (6-메톡시피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.84 - 8.79 (m, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.76 - 5.63 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.15 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.34 (m, 1H), 2.01 - 1.33 (m, 6H).
실시예 292: (6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(다이메틸아미노)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.40 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.99 - 1.29 (m, 6H).
실시예 293: (5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-4-메틸니코틴산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.71 - 7.48 (m, 2H), 5.89 - 5.69 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 1H), 3.18 - 2.94 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02 - 1.29 (m, 6H).
실시예 294: (6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시-5-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N4O2에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 5.66 - 5.60 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.87 - 1.32 (m, 6H).
실시예 295: (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-6-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.08 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J = 10.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.38 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.88 - 1.30 (m, 6H).
실시예 296: (5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.28 - 8.17 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.95 - 1.29 (m, 6H).
실시예 297: (5,6-다이메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5,6-다이메톡시니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.00 - 1.34 (m, 6H).
실시예 298: (5,6-다이메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5,6-다이메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N4O3에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H).
실시예 299: (3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-클로로-2-메톡시아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.17 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.33 (m, 1H), 1.98 - 1.31 (m, 6H).
실시예 300: (5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-클로로-6-메톡시피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClF3N4O2에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.77 - 5.61 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.13 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.35 (m, 1H), 1.95 - 1.27 (m, 6H).
실시예 301: (4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-클로로-2-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.48 - 8.44 (m, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 3H), 5.85 - 5.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 16.2, 7.5 ㎐, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.92 - 1.35 (m, 6H).
실시예 302: (4-클로로-5-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-클로로-5-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.57 - 8.55 (m, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 5.79 - 5.75 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.96 - 1.27 (m, 6H).
실시예 303: (3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-클로로-5-플루오로아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17ClF4N4O에 대한 질량 계산치, 464.1; m/z 실측치, 465.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.70 - 8.69 (m, 1H), 8.69 - 8.68 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 1.89 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.36 (m, 2H).
실시예 304: (6-사이클로프로필-2-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-사이클로프로필-2-메틸니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25F3N4O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 5.77 - 5.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 2.53 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.28 (m, 6H), 0.98 - 0.82 (m, 4H).
실시예 305: 1-(5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(1-시아노사이클로프로필)니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.38 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.32 (m, 6H).
실시예 306: (2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(1H-피라졸-1-일)아이소니코틴산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 5.1, 1.4 ㎐, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.43 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.95 - 1.33 (m, 6H).
실시예 307: (4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)피콜린산 (중간체 78)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.88 - 8.74 (m, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 2H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 5.82 - 5.69 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 - 2.91 (m, 1H), 2.67 - 2.36 (m, 1H), 2.06 - 1.30 (m, 6H).
실시예 308: (4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (중간체 82)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.70 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.29 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.93 - 1.17 (m, 6H).
실시예 309: (6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-(1H-피라졸-1-일)피콜린산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.59 - 8.56 (m, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.46 (m, 3H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 1.96 - 1.37 (m, 6H).
실시예 310: (6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)피콜린산 (중간체 84)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) : 7.98 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.39 - 6.35 (m, 1H), 6.02 - 5.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.87 - 3.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.17 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.00 - 1.31 (m, 6H).
실시예 311: (4-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (중간체 81)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.73 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 6.46 - 6.43 (m, 1H), 5.74 - 5.70 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.98 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.51 - 1.32 (m, 3H).
실시예 312: (6-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린산 (중간체 83)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 493.2; m/z 실측치, 494.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) : 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 16.3, 7.2 ㎐, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.25 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.01 - 1.35 (m, 6H).
실시예 313: (5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)니코틴산 (중간체 88)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 9.25 (s, 2H), 9.10 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.11 - 1.37 (m, 6H).
실시예 314: (4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피콜린산 (중간체 87)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 9.41 (s, 2H), 8.74 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 2.3 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 15.8, 7.2 ㎐, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 1.94 - 1.40 (m, 6H).
실시예 315: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피콜린산 (중간체 89)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 493.2; m/z 실측치, 494.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 9.38 (s, 2H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 5.80 - 5.68 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 1.33 (m, 6H).
실시예 316: (5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(트라이아졸-2-일)피리딘-3-카르복실산 (중간체 90)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 9.30 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 5.75 - 5.69 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.3, 7.5 ㎐, 1H), 2.41 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.01 - 1.32 (m, 6H).
실시예 317: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산 (중간체 85)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.65 (dd, J = 4.7, 1.4 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3, 1.5 ㎐, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 4.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 5.69 - 5.65 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 15.9, 7.2 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 1.96 - 1.34 (m, 6H).
실시예 318: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜린산 (중간체 86)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 493.2; m/z 실측치, 494.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.25 (s, 2H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.0, 7.3 ㎐, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.92 - 1.36 (m, 6H).
실시예 319: (1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.91 (brs, 0.33H), 5.34 (brs, 0.55H), 5.15 (brs, 0.57H), 4.58 (brs, 0.36H), 3.85 - 3.74 (m, 6H), 3.23 - 2.91 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 4H), 2.06 - 1.44 (m, 6H).
실시예 320: (5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.78 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 3H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.38 (m, 3H), 1.89 - 1.51 (m, 4H), 1.47 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 3H).
실시예 321: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 6.99 (br s, 2H), 5.93 (br s, 0.31H), 5.20 (br s, 0.60H), 4.97 (br s, 0.57H), 4.22 (br s, 0.33H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 0.58H), 2.86 (br s, 0.36H), 2.49 - 2.35 (m, 1.34H), 2.31 - 2.09 (m, 5.45H), 2.02 - 1.39 (m, 6.35H).
실시예 322: (5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 16.3, 7.5 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 1.80 - 1.33 (m, 6H).
실시예 323: (3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 445.2; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.76 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.29 (m, 2H).
실시예 324: (3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 91)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.91 (brs, 0.32H), 5.18 - 5.01 (m, 1.20H), 4.30 (brs, 0.32H), 3.81 (brs, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.24 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 3.20H), 1.76 - 1.41 (m, 3H).
실시예 325: (5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F5N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 7.76 (s, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.27 (t, J = 52.6 ㎐, 1H), 5.76 - 5.57 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 16.3, 7.2 ㎐, 1H), 2.69 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.30 (m, 6H).
실시예 326: (1-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실산 (중간체 92)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.30 (m, 2H), 1.09 - 0.94 (m, 4H).
실시예 327: (1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산 (중간체 93)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.86 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 5.68 - 5.53 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.30 (m, 2H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H).
실시예 328: (3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.75 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.65 - 2.30 (m, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 5H), 1.50 - 1.29 (m, 2H), 0.84 - 0.64 (m, 4H).
실시예 329: 인돌리진-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 인돌리진-7-카르복실산 (중간체 79)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 4H), 6.90 - 6.74 (m, 1H), 6.66 - 6.42 (m, 2H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 4.46 - 4.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 16.6, 7.4 ㎐, 1H), 2.63 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.33 (m, 6H).
실시예 330: (4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 47.2 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.26 (dd, J = 10.6, 7.7 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 5.15 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 3H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.46 - 2.22 (m, 1H), 1.99 - 1.36 (m, 6H).
실시예 331: (6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 - 9.08 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 5.75 - 5.34 (m, 1H), 5.04 - 4.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.01 - 1.37 (m, 6H).
실시예 332: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.38 (dd, J = 8.9, 6.9 ㎐, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 5.77 - 5.33 (m, 1H), 5.04 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.05 - 1.36 (m, 6H).
실시예 333: (4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 481.2; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.34 (dd, J = 9.4, 6.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 26.1, 7.7 ㎐, 1H), 5.80 - 5.10 (m, 1H), 4.64 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.42 (m, 6H), 3.14 - 2.72 (m, 1H), 2.37 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 1.91 - 1.34 (m, 6H).
실시예 334: (6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 481.1; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.51 (dd, J = 2.3, 0.8 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.23 (dd, J = 9.6, 2.2 ㎐, 1H), 5.77 - 5.35 (m, 1H), 5.04 - 4.59 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.00 - 1.38 (m, 6H).
실시예 335: 이미다조[1,5-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 6.74 - 6.55 (m, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 4.43 - 4.13 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.64 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.34 (m, 6H).
실시예 336: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.38 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 16.3, 6.9 ㎐, 1H), 1.90 - 1.32 (m, 6H).
실시예 337: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.46 - 8.37 (m, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 1.93 - 1.37 (m, 6H).
실시예 338: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 16.2, 7.3 ㎐, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.33 (m, 2H).
실시예 339: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산 (중간체 95)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.10 - 1.34 (m, 6H).
실시예 340: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 6.8 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 6.9, 1.2 ㎐, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 16.1, 7.4 ㎐, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 1.37 (m, 6H), 1.92 (s, 3H).
실시예 341: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.45 - 8.36 (m, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 1H), 5.78 - 5.65 & 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.31 - 4.19 & 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 4H), 2.15 - 1.31 (m, 6H).
실시예 342: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.66 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 5.71 - 5.61 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 - 1.37 (m, 6H).
실시예 343: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.79 - 5.72 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.34 (m, 6H).
실시예 344: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.92 - 8.85 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 6.7 ㎐, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.74 - 5.60 (m, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.05 - 1.43 (m, 6H).
실시예 345: (7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 칼륨 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 96)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F4N5O에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.93 (dd, J = 7.7, 5.9 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.21 - 6.99 (m, 1H), 5.81 - 5.48 (m, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.06 - 1.41 (m, 6H).
실시예
346: (7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 485.1; m/z 실측치, 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 3.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 5.81 - 5.57 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.25 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.03 - 1.40 (m, 6H).
실시예 347: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.5; m/z 실측치, 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.62 - 5.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01 - 1.35 (m, 7H).
실시예 348: (2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 5.52 - 5.06 (m, 1H), 4.77 - 4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 6H), 1.99 - 1.37 (m, 6H).
실시예 349: ((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 63)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H26FN5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 7.11 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.96 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.49 - 4.80 (m, 1H) 3.78 (s, 3H), 3.22 - 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 6H), 1.95 - 1.37 (m, 6H).
실시예 350: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 리튬 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 9.0, 6.8 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.13 - 4.52 (m, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 3H),1.93 - 1.37 (m, 6H).
실시예 351: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-(트라이플루오로메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 519.5; m/z 실측치, 520.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 7.4, 2.0 ㎐, 1H), 5.81 - 5.48 (m, 1H), 5.07 - 4.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.41 (m, 6H).
실시예 352: (2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F5N5O에 대한 질량 계산치, 501.2; m/z 실측치, 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.28 (d, J = 174.0 ㎐, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.36 - 6.89 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.35 - 4.45 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 2.75 (m, 2H), 2.11 - 1.31 (m, 6H).
실시예 353: (2-메틸-2H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸-2H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.55 (m, 3H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.23 - 4.71 (m, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 3H), 3.24 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.02 (m, 1H), 2.11 - 1.33 (m, 6H).
실시예 354: (2,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.71 - 5.67 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.90 - 1.33 (m, 6H).
실시예 355: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.43 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 3.02 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.57 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 2.01 - 1.30 (m, 6H).
실시예 356: (5-아이소프로필-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-아이소프로필-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H27F3N6O에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.15 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93 - 1.41 (m, 6H), 1.36 (d, J = 7.1 ㎐, 6H).
실시예 357: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,3,5-트라이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,3,5-트라이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 494.2; m/z 실측치, 495.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.63 - 7.54 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.77 - 5.69 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 3H), 2.40 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.67 (m, 3H), 1.59 - 1.30 (m, 3H).
실시예 358: (7-사이클로프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-사이클로프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 7.62 - 7.52 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 16.7, 7.4 ㎐, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.33 (m, 6H), 1.09 - 0.97 (m, 4H).
실시예 359: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.18 - 9.00 (m, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.91 (m, 1H), 5.88 - 5.00 (m, 1H), 4.94 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.15 - 2.94 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 1.92 - 1.34 (m, 6H).
실시예 360: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-b] 피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.46 (dd, J = 4.5, 1.9 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.6 ㎐, 2H), 7.29 (dd, J = 9.0, 4.5 ㎐, 1H), 5.79 - 4.85 (m, 1H), 4.28 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 - 2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.00 - 1.35 (m, 6H).
실시예 361: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.53 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.79 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 16.0, 7.4 ㎐, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 3H).
실시예
362: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 칼륨 2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (중간체 98)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 494.2; m/z 실측치, 495.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.71 - 7.48 (m, 3H), 5.89 - 5.74 (m, 0.5H), 5.25 - 4.65 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 0.5H), 3.88 - 3.64 (m, 3H), 3.27 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 5H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.40 (m, 6H).
실시예 363: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-b] 피리다진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 5.82 - 5.07 (m, 1H), 4.60 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.48 - 2.22 (m, 4H), 1.96 - 1.39 (m, 6H).
실시예
364: (2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 칼륨 2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (중간체 97)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.49 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 5H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.39 (m, 6H).
실시예 365: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.45 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.34 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 3H), 1.55 - 1.29 (m, 3H).
실시예 366: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.01 - 1.32 (m, 6H).
실시예 367: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) : 8.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.43 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 1.95 - 1.35 (m, 6H).
실시예 368: (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산 (중간체 94)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 8.64 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 16.3, 7.3 ㎐, 1H), 2.39 (d, J = 17.0 ㎐, 1H), 2.09 - 1.28 (m, 6H).
실시예 369: (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 32.4 ㎐, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 3H), 3.77 (d, J = 33.1 ㎐, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.00 - 1.41 (m, 6H).
실시예 370: [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) : 9.32 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 16.2, 7.4 ㎐, 1H), 2.42 (d, J = 16.9 ㎐, 1H), 2.06 - 1.36 (m, 6H).
실시예 371: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 나트륨 3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 (중간체 99)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 9.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 2.74 (d, J = 12.1 ㎐, 3H), 2.61 (t, J = 15.8 ㎐, 1H), 2.30 - 1.51 (m, 8H).
실시예
372: ((
5R,9S
)-3-(3-
플루오로
-5-
메틸페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 63)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25FN4O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.83 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 3H), 5.82 - 5.01 (m, 1H), 4.91 - 3.99 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.07 - 1.36 (m, 6H).
실시예 373: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 4-메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.82 (dd, J = 8.0, 4.4 ㎐, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.82 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 3H), 5.83 - 4.82 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.42 (m, 6H).
실시예 374: ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 12)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-하이드록시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 460.5; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.99 - 11.80 (m, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.77 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 25.0, 8.5 ㎐, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 6.55 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.04 - 1.40 (m, 6H).
실시예 375: 6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)퀴놀린 1-옥사이드.
0℃에서 DCM (6.0 mL) 중의 ((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온 (실시예 97, 150 mg, 0.34 mmol)의 빙냉 용액에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA 또는 mCPBA) (87.4 mg, 0.51 mmol)을 10분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하여, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 엑스브리지 C18 컬럼(5 μm, 100 x 4.6 mm), 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN의 이동상을 사용하는 역상 HPLC에 의해 조생성물을 정제하여 백색 고체(111 mg, 71% 수율)로서의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C26H22F2N4O2에 대한 질량 계산치, 460.5; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.52 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 11.0, 1.7 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 4.5 ㎐, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 5.84 - 4.72 (m, 2H), 3.80 (d, J = 48.8 ㎐, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 1H), 2.46 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 2.06 - 1.37 (m, 6H).
실시예
376: ((
5R,9S
)-3-(3,5-
다이플루오로페닐
)-2-
메틸
-4,5,6,7,8,9-
헥사하이드로
-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일-4-t)메탄온.
5 mL 둥근 바닥 플라스크에, (4-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온 (실시예 101, 10 mg, 0.02 mmol), 메탄올 (1.5 mL) 및 Pd/C (8 mg, 0.008 mmol)를 주입하였다. 혼합물을 트리튬 가스 1 atm 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여, 잔류물을 에탄올에 용해시켜, 여과하였다. 불안정 트리튬을 회전 증발기 (3x)로 제거하고, 조물질을 (그래디언트 A = 물 및 B = ACN: A->100% B, 60 min, UV = 254 nM, 유량 = 6 mL/min)를 사용하여 HPLC-C-18 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물은 비활성도 = 10.8 Ci/mmol을 갖는 것으로 분석되었으며, EtOH (1 mCi/mL)로 패키징되었다. MS (ESI): C26H21TF2N4O에 대한 질량 계산치, 446.2; m/z 실측치, 446.9 [M+H]+.
실시예 377: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸퀴나졸린-4-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸퀴나졸린-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.26 (d, J = 18.2 ㎐, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.97 - 4.30 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 1H), 2.52 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.09 - 1.40 (m, 6H).
실시예 378: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일-2-d)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 리튬 퀴녹살린-6-카르복실-2-d 산 (중간체 102)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19DF3N5O에 대한 질량 계산치, 464.2; m/z 실측치, 465.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.09 - 8.99 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 14.5, 8.5 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 42.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 5.83 - 4.74 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.35 (m, 6H).
실시예 379: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일-2,3-d2)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 리튬 퀴녹살린-6-카르복실-2,3-d 2 산 (중간체 101)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H18D2F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20 (dd, J = 14.4, 8.5 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 42.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 5.81 - 5.75 & 5.16 - 4.79 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.36 (m, 6H).
실시예 380: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H26F3N5O에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 54.4 ㎐, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.71 - 5.34 (m, 1H), 4.89 - 4.52 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.87 - 2.52 (m, 3H), 2.18 - 1.55 (m, 8H), 1.54 - 0.76 (m, 6H).
실시예 381: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.72 - 5.36 (m, 1H), 4.98 - 4.48 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 6.9 ㎐, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 1.94 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
실시예 382: ((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 25)을 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 칼륨 2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-카르복실레이트 (중간체 103)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H28F3N5O2에 대한 질량 계산치, 499.2; m/z 실측치, 500.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.48 (m, 2H), 5.78 - 5.16 (m, 1H), 4.67 (t, J = 15.9 ㎐, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 - 2.62 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.74 (d, J = 33.5 ㎐, 3H), 1.63 - 1.31 (m, 3H), 1.26 (d, J = 2.6 ㎐, 6H).
실시예 383: (3-클로로페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-클로로벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.49 - 7.27 (m, 4H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 5.84 - 3.96 (m, 2H), 3.78 (d, J = 21.8 ㎐, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 1H), 2.44 - 2.14 (m, 3H), 2.14 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H).
실시예 384: (3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 6.91 (m, 5H), 5.80 - 5.13 (m, 1H), 5.13 - 4.35 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 6H), 3.36 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
실시예 385: ((5R,8S)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(3-메톡시페닐)메탄온.
1,4-다이옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108)(20 mg, 0.045 mmol), 2,5-다이플루오로페닐보론산 (9 mg, 0.054 mmol), 탄산나트륨 (14 mg, 0.135 mmol) 및 XPhos Pd G2 (4 mg, 0.005 mmol)를 함유한 마이크로파 바이알을 5분간 N2로 퍼징하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 110℃로 가열하였다. 완료된 반응물을 물로 희석하고, DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (엑스브리지 C18 컬럼 (5 mm, 100 x 4.6 mm), 이동상: 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN을 사용한 역상 HPLC)에 의해, 표제 생성물 (4.3 mg, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C23H21F2N3O2에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 6.90 (m, 6H), 5.87 - 5.11 (m, 1H), 5.10 - 4.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.31 - 2.83 (m, 1H), 2.45 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H).
실시예
386: (3-
메톡시페닐
)((
5R,8S
)-2-
메틸
-3-(2,4,5-
트라이플루오로페닐
)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에, 2,4,5-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N3O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 5.77 - 5.11 (m, 1H), 5.09 - 4.34 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.26 - 2.83 (m, 1H), 2.38 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H).
실시예 387: ((5R,8S)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(3-메톡시페닐)메탄온.
표제 화합물을 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에, 2,3-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F2N3O2에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 5.79 - 5.12 (m, 1H), 5.10 - 4.32 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 3H), 3.26 - 2.86 (m, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H).
실시예 388: (2,3-다이메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,3-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O3에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 5.80 - 5.13 (m, 1H), 4.73 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 6H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.39 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H).
실시예 389: (2-플루오로-3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-플루오로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F4N3O2에 대한 질량 계산치, 445.1; m/z 실측치, 446.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 4H), 5.80 - 5.07 (m, 1H), 4.82 - 4.17 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.34 - 2.80 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H).
실시예 390: (2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19ClF3N3O2에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.37 - 6.67 (m, 5H), 5.85 - 5.06 (m, 1H), 4.67 - 3.84 (m, 4H), 3.77 (d, J = 23.6 ㎐, 3H), 3.43 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
실시예 391: (6-메톡시피리딘-2-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.16 - 5.73 (m, 1H), 5.42 - 5.14 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H).
실시예 392: (1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 6.3 ㎐, 2H), 5.18 (d, J = 55.1 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 3H), 2.03 (t, J = 10.6 ㎐, 1H), 1.67 (d, J = 13.4 ㎐, 1H).
실시예
393: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108) 대신에 (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 109)를 사용하고, 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26FN5O에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.75 - 5.04 (m, 1H), 5.04 - 4.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 1.93 (m, 4H), 1.83 - 1.60 (m, 2H), 0.94 (d, J = 38.0 ㎐, 1H), 0.69 (s, 1H), 0.52 (s, 2H).
실시예 394: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 106)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H25N5O에 대한 질량 계산치, 387.2; m/z 실측치, 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.03 - 4.36 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.77 (d, J = 5.3 ㎐, 3H), 3.45 - 2.83 (m, 1H), 2.47 - 1.93 (m, 3H), 1.50 - 1.14 (m, 3H), 1.05 - 0.43 (m, 4H).
실시예 395: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108) 대신에 (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 109)를 사용하고, 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (d, J = 222.4 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (d, J = 10.9 ㎐, 3H), 3.42 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 1.91 (m, 5H), 1.87 - 1.62 (m, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.71 (s, 1H), 0.52 (s, 2H).
실시예 396: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108) 대신에 (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 109)를 사용하고, 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.98 (q, J = 10.9, 9.9 ㎐, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.32 - 1.93 (m, 5H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.08 - 0.36 (m, 4H).
실시예 397: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108) 대신에 (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 109)를 사용하고, 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 3,5-다이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 ㎐, 3H), 5.04 (d, J = 35.4 ㎐, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 2H), 2.04 (d, J = 23.5 ㎐, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 0.88 (d, J = 18.0 ㎐, 1H), 0.70 (s, 1H), 0.52 (s, 2H).
실시예 398: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,8S)-9-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 108) 대신에 (5R,8S)-9-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (중간체 109)를 사용하고, 2,5-다이플루오로페닐보론산 대신에 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산을 사용하여, 실시예 385와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 5.38 (d, J = 243.7 ㎐, 1H), 5.05 - 4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.21 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 3H), 2.04 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 0.93 (d, J = 37.3 ㎐, 1H), 0.65 (s, 1H), 0.49 (d, J = 20.4 ㎐, 2H).
실시예 399: (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.74 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 5.04 (d, J = 50.6 ㎐, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.32 (d, J = 16.9 ㎐, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 3H).
실시예 400: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 469.1; m/z 실측치, 470.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.99 - 6.87 (m, 2H), 5.76 - 5.03 (m, 1H), 4.70 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 3H), 3.54 - 3.25 (m, 1H), 2.47 - 1.93 (m, 7H), 1.76 - 1.62 (m, 1H).
실시예 401: (1
H
-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 인돌-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 1H).
실시예 402: (6-플루오로-1H-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-플루오로-1H-인돌-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F4N4O에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.46 - 8.30 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.82 - 5.12 (m, 1H), 4.93 - 4.23 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 3H), 3.36 - 2.80 (m, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
실시예 403: (2,3-다이메틸-1H-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,3-다이메틸-1H-인돌-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 464.2; m/z 실측치, 465.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.88 - 5.43 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.34 - 3.03 (m, 1H), 2.40 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.03 (t, J = 10.4 ㎐, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H).
실시예 404: (1H-인다졸-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.38 - 4.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H).
실시예 405: (1H-벤조[d]이미다졸-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 5.74 - 5.48 (m, 1H), 5.39 - 5.08 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 1H).
실시예 406: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19F3N4O2에 대한 질량 계산치, 452.1; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.10 - 4.37 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 - 3.19 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.46 - 1.92 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
실시예 407: 푸로[3,2-c]피리딘-4-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 푸로[3,2-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.53 - 8.47 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.20 - 5.81 (m, 1H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H).
실시예 408: (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 106)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23N5O에 대한 질량 계산치, 397.2; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
실시예 409: (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.37 (m, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H).
실시예 410: 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.99 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.16 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H).
실시예 411: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.43 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
실시예 412: (2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H17ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 471.1; m/z 실측치, 472.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.63 - 8.57 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 3H), 2.09 (t, J = 9.4 ㎐, 1H), 1.73 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 1H).
실시예 413: (7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 7-메톡시이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.48 - 2.04 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H).
실시예 414: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.36 - 3.11 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 1H).
실시예 415: (2,5-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,5-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.72 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.46 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H).
실시예 416: (2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 - 2.18 (m, 5H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 1H).
실시예 417: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (d, J = 27.4 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 5H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.3 ㎐, 1H).
실시예 418: (5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H19ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 485.1; m/z 실측치, 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.63 - 8.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H).
실시예 419: (2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F5N5O에 대한 질량 계산치, 487.1; m/z 실측치, 488.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.05 - 6.73 (m, 4H), 5.29 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (d, J = 48.6 ㎐, 1H), 2.49 - 2.25 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H).
실시예 420: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 505.1; m/z 실측치, 506.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.94 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 0H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (s, 2H).
실시예 421: (5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 519.1; m/z 실측치, 520.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 5.68 - 4.69 (m, 1H), 3.78 (d, J = 2.6 ㎐, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.52 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 30.7, 7.0 ㎐, 1H).
실시예 422: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H).
실시예 423: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (dt, J = 6.9, 1.1 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.9, 6.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 6.79 (td, J = 6.9, 1.4 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H).
실시예 424: (6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.2; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.08 (t, J = 10.6 ㎐, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
실시예 425: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 100)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): 24H17F6N5O에 대한 질량 계산치, 505.1; m/z 실측치, 506.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.08 - 6.86 (m, 3H), 6.23 - 4.60 (m, 2H), 3.90 - 3.61 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.33 (d, J = 36.2 ㎐, 1H), 2.15 - 1.63 (m, 1H).
실시예 426: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.98 (dd, J = 7.7, 6.2 ㎐, 2H), 5.57 - 5.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55 - 3.14 (m, 1H), 2.49 - 2.21 (m, 3H), 2.12 (t, J = 10.5 ㎐, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H).
실시예 427: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 438.1; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.65 (dd, J = 4.1, 1.8 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (d, J = 17.4 ㎐, 3H), 3.56 - 3.31 (m, 1H), 2.62 - 2.23 (m, 3H), 2.05 (t, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.71 (dd, J = 13.4, 7.6 ㎐, 1H).
실시예 428: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.26 - 4.70 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 1.62 (m, 2H).
실시예 429: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.89 - 3.31 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.68 (s, 1H).
실시예 430: (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 452.2; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.38 - 3.20 (m, 1H), 2.49 - 1.99 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 1H).
실시예 431: ((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 106)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22N4O에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.01 - 8.94 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 5.23 (s, 1H), 5.16 - 4.33 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 - 2.92 (m, 1H), 2.53 - 2.14 (m, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (d, J = 10.4 ㎐, 1H).
실시예 432: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 8-퀴놀린카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 17.9 ㎐, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.73 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 5.68 (d, J = 237.4 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 1.96 (m, 3H), 1.86 (t, J = 10.4 ㎐, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H).
실시예 433: ((5S,8R)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 (5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5S,8R)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 111)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 5.86 - 5.14 (m, 1H), 5.17 - 4.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.14 (m, 3H), 2.15 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (d, J = 11.2 ㎐, 1H).
실시예 434: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에, (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.02 - 8.94 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 5.09 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.15 (m, 3H), 2.04 (t, J = 10.3 ㎐, 1H), 1.71 (d, J = 11.3 ㎐, 1H).
실시예 435: (2,4-다이메틸퀴놀린-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,4-다이메틸퀴놀린-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C27H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.16 - 7.52 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 5.86 - 5.16 (m, 1H), 5.12 - 4.47 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.43 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).
실시예 436: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(6-메틸퀴놀린-8-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 6-메틸퀴놀린-8-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H21F3N4O에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 21.3 ㎐, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 1H), 7.66 - 7.33 (m, 3H), 7.07 - 6.88 (m, 2H), 6.04 - 5.28 (m, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 5H), 2.28 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).
실시예 437: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.17 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 7.99 - 7.81 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 5.51 (d, J = 230.9 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 231.1 ㎐, 1H), 3.93 - 3.25 (m, 3H), 2.49 - 2.20 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.55 (s, 1H).
실시예 438: (2,3-다이메틸퀴녹살린-6-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,3-다이메틸퀴녹살린-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 5.49 (d, J = 341.1 ㎐, 1H), 5.12 - 4.39 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 3H), 3.34 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 6H), 2.48 - 2.21 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H).
실시예 439: ((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 106)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21N5O에 대한 질량 계산치, 395.2; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.95 - 8.81 (m, 2H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.93 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 5H), 6.03 - 5.25 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52 - 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 1H), 2.33 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H).
실시예 440: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 1,5-나프티리딘-3-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.11 - 9.02 (m, 2H), 8.44 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.74 (s, 1H).
실시예 441: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5-메틸-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 455.2; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 5.70 - 4.59 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.41 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.53 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 1.61 (m, 5H), 1.56 (s, 3H), 1.41 - 0.96 (m, 4H).
실시예 442: ((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.64 - 5.38 (m, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 1H), 4.43 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 2.90 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (q, J = 11.0 ㎐, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H).
실시예 443: 아이소크로만-7-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 3,4-다이하이드로-1H-2-벤조피란-7-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 453.2; m/z 실측치, 454.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.88 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.43 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H).
실시예 444: (2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
표제 화합물을 라세미체-(5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸 (중간체 1) 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (중간체 105)를 사용하고, 퀴놀린-6-카르복실산 대신에 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20F3N3O3에 대한 질량 계산치, 455.1; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.10 - 6.68 (m, 5H), 5.81 - 4.66 (m, 2H), 4.33 - 4.02 (m, 5H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.56 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H).
생물학적 데이터
MGL의 인비트로(in vitro) 활성을 측정하는데 사용되는 분석은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15;318(2):270-5.)]에 기재된 다른 세린 가수분해효소(FAAH)에 사용된 분석으로부터 채택된다. 분석은 HeLa 세포로부터의 내인성 발현한 MGL을 시험 화합물과 결합하고, [글리세롤-1,3-3H]-올레오일 글리세롤을 첨가하여, 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, 활성탄 필터를 통과한 절단된 [1,3-3H]-글리세롤의 양을 측정하는 것으로 구성된다. 활성탄 필터를 통과하는 절단된 트리튬화 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.
본 분석의 표준 조건은 300 nM [글리세롤-1,3-3H]-올레오일 글리세롤과 HeLa 세포로부터의 인간 MGL 및 시험 화합물을 1시간 동안 배합한 후에, 반응물을 활성탄을 통해 여과하여, 이를 통과한 유량에서 트리튬을 측정한다. 스크리닝 모드에서의 시험 화합물 농도는 10 μM이지만, IC50 분석에서의 최대 화합물 농도는 실험적으로 결정된다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질물의 주요 가수분해효소이다.
NT는 미시험을 의미함.
[표 4]
Claims (83)
- 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2는,
(a);
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2,
및
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원(member)을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬이며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, R2는이며, 여기서 Ra는 H, 할로, C1-4알킬 또는 OC1-4알킬이고; Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 (C=O)NHCH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는이며, 여기서 Ra는 H, 할로, C1- 4알킬, OC1- 4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; Ra1은
또는
인 화합물.
- 제4항에 있어서, Ra1은
또는
인 화합물.
- 제4항에 있어서, Ra는 H, Cl, F, CH3, CF3 또는 OCH3인 화합물.
- 제4항에 있어서, Rb는 H 또는 CH3인 화합물.
- 제4항에 있어서, Rc는 H 또는 CF3인 화합물.
- 제4항에 있어서, Rd는 H, Cl 또는 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는이며, 여기서 Ra는 H, Cl, Br, F 또는 OCH3이고, Ra1은 OCH3 또는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는또는
인 화합물.
- 제22항에 있어서, Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
- 제22항에 있어서, Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, CH2CF3, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제22항에 있어서, Rg는 H, OCH3 또는 CF3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
또는
인 화합물.
- 제27항에 있어서, Ra는 H, Cl, F, C1-4알킬, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 CH3 또는 CH(CH3)2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R3는
인 화합물. - 제1항에 있어서, R3는 사이클로프로필이고, R4는 CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일이고; R4는 CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3,4-다이플루오로페닐 및 4-클로로-3-플루오로페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4는 사이클로프로필인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는이며, 여기서 Ra는 F, Cl 또는 OCH3이고, Ra1은 OCH3, CH3 또는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, R4는 CH3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2는,
(a)
;
(b)
;
(c)
; 및
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 CH3 또는 사이클로프로필이며;
Rq는 할로 또는 CHF2이고;
n은 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, NH(C=O)(CH3),
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐이고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
각 Rq는 Cl, F, CF3 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R2는,
(a)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴; 및
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1- 4알킬, OC1- 4알킬, OC1- 4할로알킬, 사이클로프로필, NH2, CN, N(CH3)2,
및
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬이며;
Re는 F, C1-4알킬, CF2H, CF3, OCH3 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, 사이클로프로필 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H 또는 CF3이고;
R3는 Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다. - 제51항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제51항에 있어서, R2는
인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (ID)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
고리 A는,
(c)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(d)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, Cl, F, CH3, OCH3, CF3 및 CF2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H 또는 CH3이며;
Rc는 H 또는 CF3이고;
Rd는 H, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Re는 H, C1-4알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, Cl, Br, CH3, CF3, OH 및 OCH2CH2F로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 사이클로프로필, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 또는 Cl, F, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 치환된 페닐이다. - 제54항에 있어서, R3는
인 화합물.
- 제54항에 있어서, 고리 A는
인 화합물. - 제54항에 있어서, 고리 A는
인 화합물.
- 라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-사이클로프로필-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)((5S,9R)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-브로모-1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-피라졸-3-일)메탄온;
라세미체-(5-메톡시-1-페닐-1H-피라졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(1-메틸-1H-인돌-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-클로로-1H-인돌-6-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-클로로퀴놀린-6-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(4-하이드록시퀴놀린-6-일)((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-페닐-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(트라이플루오로메틸)-1,8-나프티리딘-3-일)메탄온;
라세미체-(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5S,9R)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-사이클로프로필-3-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-클로로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(1-벤질-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
벤조[d]아이속사졸-3-일((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-(2-플루오로에톡시)퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(2-(플루오로-18F)에톡시)페닐)메탄온;
라세미체-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(5-클로로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄온;
(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-에틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄온;
라세미체-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-사이클로프로필-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(3-사이클로프로필-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-(5-사이클로프로필-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-플루오로피리딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
(5-아미노피리딘-2-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시벤조푸란-2-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
(2-아미노벤조[d]옥사졸-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5S,9R)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(아이소퀴놀린-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-7-일)메탄온;
(4-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(8-브로모퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-클로로퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-플루오로퀴놀린-5-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-플루오로퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시퀴놀린-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(8-니트로퀴놀린-6-일)메탄온;
(8-아미노퀴놀린-6-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-7-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-플루오로퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-5-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,8-나프티리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,8-나프티리딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,7-나프티리딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온;
6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)-1-(2-플루오로에틸)퀴놀린-4(1H)-온;
6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-3-(3-(다이플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(3-클로로-5-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
N-(3-메톡시-5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)페닐)아세트아미드;
(3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-메틸-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)메탄온;
(2-(1H-이미다졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온;
(3-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온;
(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-4-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
(3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-7-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)메탄온;
(6,7-다이하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(1-(tert-부틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-에틸-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄온;
(5-메톡시-1-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-아이소프로폭시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄온;
6-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피콜리노니트릴;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라진-2-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리미딘-4-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리다진-4-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피리미딘-5-일)메탄온;
(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메틸-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메탄온;
1-(5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피리딘-3-일)피롤리딘-2-온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-모르폴리노피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸인돌리진-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-5-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피롤로[1,2-a]피라진-8-일)메탄온;
(4-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온;
이미다조[1,2-b]피리다진-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
이미다조[1,2-b]피리다진-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-4-일)메탄온;
아이소퀴놀린-1-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-7-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴나졸린-4-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸퀴녹살린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-2-일)메탄온;
신놀린-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
신놀린-6-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-2-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,6-나프티리딘-8-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
라세미체-((5R,9S)-2-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)티오펜-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(4-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-플루오로-4-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-플루오로-4-메톡시페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-플루오로-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸-3-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
(5-메톡시-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)메탄온;
(6-아이소프로필피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메톡시피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5,6-다이메톡시피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-클로로-5-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-사이클로프로필-2-메틸피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
1-(5-((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카르보니트릴;
(2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)메탄온;
(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)메탄온;
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄온;
(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-플루오로-1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(5-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
인돌리진-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
(4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
이미다조[1,5-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2,7-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2-메틸-2H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(2,7-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)메탄온;
(5-아이소프로필-3-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,3,5-트라이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메탄온;
(7-사이클로프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,5,8-트라이메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온;
(2,7-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메틸이미다조[1,5-a]피라진-1-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(4-메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-하이드록시퀴놀린-6-일)메탄온;
6-((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르보닐)퀴놀린 1-옥사이드;
((5R,9S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일-4-t)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(6-메틸퀴나졸린-4-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일-2-d)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴녹살린-6-일-2,3-d2)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온; 및
((5R,9S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2,6,6-트라이메틸-6,7-다이하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체. -
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- (A) 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R2는,
(a);
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2,
및
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬이며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다. - 하나 이상의 제58항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 제59항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
상기 식에서,
R2는,
(a);
(b) 피리다진-4-일; 피라진-2-일; 피리미디닐; C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 치환된 피리미디닐; 및 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬, NH2, CN, N(CH3)2,
및
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, OC1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N(C=O)CH3, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 및 2개, 3개 또는 4개의 질소 구성원을 포함하는 5원 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 5원 헤테로아릴 고리는 1개의 Ra 구성원으로 임의로 치환되고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rc는 H 또는 C1-4할로알킬이고;
Rd는 H 또는 할로이며;
Re는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-4알킬, CH2CH2OH, C1-4할로알킬, 사이클로프로필, 페닐, 및 CF3로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rg는 H, OC1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ri는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OH, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, C3-6사이클로알킬이며;
Rj는 H, 할로, OCH3, OH, NH2 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는,
(g) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐;
(h) 5-(트라이플루오로메틸)-2-티에닐 또는 1-메틸인돌-2-일; 및
(i) 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 C1-4알킬 또는 C3-4사이클로알킬이다. - 제63항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신질환(psychiatric condition), 신경학적 질환(neurological condition), 암 및 안질환(eye condition)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증(anxious depression) 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인 방법.
- 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1-4알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다. - 제67항에 있어서, R5는
인 화합물. - 제67항에 있어서, R5는인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는
인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는
인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는
인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는
인 화합물.
- 제67항에 있어서, R5는인 화합물.
- 제67항에 있어서, R6는
인 화합물. - 라세미체-((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(3-클로로페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-3-(2,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(3-메톡시페닐)메탄온;
(3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(2,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(3-메톡시페닐)메탄온;
(2,3-다이메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2-플루오로-3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(6-메톡시피리딘-2-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)메탄온;
(1H-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(6-플루오로-1H-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2,3-다이메틸-1H-인돌-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(1H-인다졸-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)메탄온;
푸로[3,2-c]피리딘-4-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-5-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(2,5-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2,6-다이메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(5-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
(2-(다이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
(5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-(트라이플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메탄온;
(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-8-일)메탄온;
((5S,8R)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
(2,4-다이메틸퀴놀린-7-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(6-메틸퀴놀린-8-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴녹살린-6-일)메탄온;
(2,3-다이메틸퀴녹살린-6-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-페닐-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(퀴녹살린-5-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(1,5-나프티리딘-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(5-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
아이소크로만-7-일((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온; 및
(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)((5R,8S)-2-메틸-3-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체. - (A) 하나 이상의 화학식 (II)의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1- 4알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다. - 하나 이상의 제77항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 화학식 (II)의 화합물, 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
상기 식에서,
R5는,
(a) 할로, OC1-4알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 독립적으로 치환된 페닐;
(b),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원 헤테로아릴;
(c),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원 헤테로아릴;
(d)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴;
(e),
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴; 및
(f)
,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rk는 H, 할로, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rm은 H, C1-4알킬 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rn은 H 또는 OC1-4알킬이고;
Ro는 H 또는 C1-4알킬이며;
Rp는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 독립적으로 치환된 페닐이다. - 제80항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신질환, 신경학적 질환, 암 및 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 및 양극성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인 방법.
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