JP3208139B2 - アンギオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト - Google Patents

アンギオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本出願は1990年10月２日付の、同時係属出願第07/59
1,928号のCIPである。
発明の背景 本発明はBlankley氏等による1989年３月14日付の米国
特許第4,812,462号明細書において、高血圧症の治療に
有用であることが既に開示されている4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸誘導体の新規用途に関する。これらの化合物はペ
プチドホルモンであるアンギオテンシンII（アンギオテ
ンシンII）の、１種のサブタイプであるその細胞レセプ
ターへの結合を拮抗する性質を有する。特に、これら化
合物の有用性はBumpus et al,Hypertension,1991,17,72
0−721に記載のようにAT2レセプターにおける活性から
生ずる。
本発明はAT2レセプターが哺乳動物の中枢神経系（CN
S）に見出されかつ本明細書中に記載の一般式Ｉの化合
物が種々の脳領域中のAT2レセプターにおけるアンギオ
テンシンIIの結合を遮断するのに有効であることの発見
に関連している。本発明はまた一般式Ｉの化合物を投与
すると脳の生化学における変化が観察されかつ該変化が
同時に生理学的および行動的応答に一致するという発見
に関連している。
本発明はまたAT2レセプターが雌の生殖器例えば子宮
（後記表１のデータおよびDudley et al,Molecular Pha
rmacol.,1990,38,370−377参照）および卵巣（Pucell e
t al,Endocrinology,1991,128,1947−59）中に見出され
ることの発見にも関連している。排卵への過程における
アンギオテンシンIIの役割はAndrade−Gordon et al,Bi
ochemical Pharmacology,1991,42,715−719により概説
されている。一般式Ｉの化合物は生殖組織例えば子宮お
よび卵巣濾胞中のAT2レセプターへのアンギオテンシンI
Iの結合を阻止し、従ってそこでのアンギオテンシンII
の作用を拮抗する。
最後に、本発明はAT2レセプターがニューロンの腫瘍
細胞（Speth et al,Peptide Research,1989,２,232−23
9）および形質転換されたヒト神経細胞（Jallant et a
l,Hypertension,1991,17,1135−1143）中に見出される
ことの発見に関連している。
発明の要旨 本発明は本明細書中のチャートＩに記載の一般式Ｉの
化合物の使用に関する。本発明はまた式Ｉの化合物の医
薬的に許容しうる塩の使用をも包含する。
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、AT
2レセプターへのアンギオテンシンIIの結合を拮抗する
ということが見出された。このような発見が該化合物
を、AT2レセプターへのアンギオテンシンIIの結合に関
与するかまたは該結合から生起する病気を治療するのに
有用ならしめている。すなわち、式Ｉの化合物およびそ
の医薬的に許容しうる塩は脳AT2レセプターへのアンギ
オテンシンIIの結合に帰因するCNSの疾患を治療するの
に有用である。
一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容しうる塩は
さらに、生殖器官中のAT2レセプターへのアンギオテン
シンIIの結合から生起する雌の生殖系の疾患を治療する
のに有用である。一般式Ｉの化合物、その放射性同位体
およびその医薬的に許容しうる塩はまた、脳の癌並びに
AT2が優勢であるその他の癌に対する腫瘍画像化剤（tum
or imaging agent）および抗癌剤として有用である。
発明の詳細な説明 アンギオテンシンIIの神経伝達物質例えばカテコール
アミン類、セロトニンおよびエンケファリン類に対する
CNS神経感応性を調節することは知られており、さらに
アンギオテンシンIIは脳からのホルモン放出を調整する
神経伝達物質である（Phillips,Ann.Rev.Physiol.,198
7,49,413−35およびSpeth et al,Research Topics in P
hysiology,1988,10,1−34）。CNS中のAT2レセプターに
おけるアンギオテンシンIIの活性を遮断する剤は、アン
ギオテンシンIIに対する激化された、AT2仲介による応
答に関連した異常な神経活性および異常なホルモン分泌
に関与する疾患を改善する。一般式Ｉの化合物はAT2ア
ンタゴニストであって、多数の神経学、精神医学、神経
内分泌、神経変性および神経免疫学上の疾患例えばそれ
に限定されるものではないが嗜癖、不安、うつ病、てん
かん、機能亢進、記憶喪失、疼痛、パーキンソン病、精
神病、自律機能調整、睡眠および晩発性運動障害に関連
する疾患の治療および診断に有用である。
Barners et al,Brain Research,1990,507,341−343に
はヒト側頭皮質からの、カリウム刺激によるACh放出の
阻止剤としてのアンギオテンシンIIの作用が記載されて
いて、皮質組織中には高められたレベルのAChが生成さ
れている。後記の表４、５および６のデータにはラット
線条体および海馬状隆起中のAChレベルの低下におけ
る、一般式Ｉの化合物であるPD 123319（実施例１）の
投与量に関連した効果が示されている。
この効果はUsinger et al,Drug Dev.Res.,1988,14,31
5−324に記載されている効果に類似している。その文献
によれば、アンギオテンシンIIの生成を遮断する薬物で
あるアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤で処置し
たラットもまた線条体AChの減少を示している。Usinger
氏は脳組織中のACh減少をACE阻害剤の記憶強化作用に関
連づけている。ACE阻害剤は、Costall et al,Pharmaco
l.biochem.＆ Behavior,1989,33,573−579によるネズミ
を用いた認識試験で認識能力を強化させることが示され
ている。
ACE阻害剤およびアンギオテンシンレセプターアンタ
ゴニストの両者が脳中でアンギオテンシンIIのACh蓄積
作用を遮断することから考えて、この両者が認識能力を
強化するということは妥当である。Barners et al,Neur
oreport,1991,２,351−353には一般式Ｉの化合物である
PD 123177（実施例２）が実際にネズミの行動モデルで
認識強化作用を有しかつ該化合物がまたスコポラミン惹
起による健忘症を反転させることが証明されている。
後記表４のデータには一般式Ｉの化合物であるPD1233
19（実施例１）が、精神病治療に用いられる薬物である
ハロペリドールのACh低下能力に匹敵することが示され
ている。すなわち、妥当なことであるが、一般式Ｉの化
合物は精神病の治療に有用である。
別の知られている、アンギオテンシンIIのCNS作用は
下垂体および視床下部のホルモン例えばバソプレシン
（AVP）、オキシトシン、副腎皮質刺激ホルモン（ACT
H）、プロラクチンおよび黄体形成ホルモン（LH）の放
出の刺激にある（Speth et al,Research Topics in Phy
siology,1988,10,1−34）。すなわち、一般式Ｉの化合
物はAT2レセプターのアンギオテンシンIIの刺激から生
ずるホルモン放出による種々の神経内分泌系疾患の治療
において有用である。
抗利尿ホルモンとしても知られているバソプレシン
（AVP）は尿生成を減少させ、尿密度を増加させかつ渇
きを減少させるペプチドホルモンである。通常の生理学
的見地からそれは体液維持のために重要である（Laszlo
et al,Pharmacological Rev.,1991,43,73−108）。Sch
iavone et al,Hypertension,1991,17,425には単離され
たラット視床下部−神経下垂体の外植片からの、アンギ
オテンシンII惹起によるAVPの分泌を拮抗する際におけ
る、一般式Ｉの化合物であるPD 123177（実施例２）を
包含するAT2アンタゴニストの作用が記載されている。
後記の表７のデータにはアンギオテンシンII惹起による
AVP分泌の遮断への生理学的相関現象として、実施例１
の化合物の投与による腎自由水清掃率の増加が示されて
いる。AVPの過剰分泌は、月経前症候（PMS）として知ら
れている雌の生殖疾患（Janowski et al,Psychosomatic
Medicine,1973,35,143−154）およびアジソン病を伴う
水排出障害（Schrier and Bichet,J.Lab.Clin.Mad.,198
1,98,1−15）に関連する過剰水の貯留からなる多数の疾
患に関与している。それはまたシュワルツ−バルテル
（Schwartz−Bartter）症候群（AVP分泌の脳腫瘍）、う
っ血性心麻痺、肝硬変、腎症候群、中枢神経障害、急性
精神病、肺病、月経困難性子宮機能亢進および早産にも
関与している（Lazlo et al,ibid.）。一般式Ｉの化合
物は、アンギオテンシンII惹起によるAVP分泌を遮断し
うる能力を有する故に前記疾患の治療において有用であ
る。
AT2レセプターは雌の生殖系器官に存在することが知
られている。後記表１に示されるデータは、ウサギ子宮
調製物においてアンギオテンシンIIとレセプターとの結
合が一般式Ｉの化合物によって阻止されることを証明し
ている。Dudley et al,Molecular Pharmacology,1990,3
8,370−377によれば、この結合阻止はAT2（DTT非感応
性）レセプターに特異的である。Pucell et al,Endocri
nology,1990,128,1947−59には卵巣細胞中における、一
般式Ｉの化合物であるPD 123319（実施例１）のAT2拮抗
性質が示されている。さらに詳しく云えば、AT2レセプ
ターは卵巣の閉鎖性卵胞中の顆粒膜細胞上に密集して存
在している。
卵巣濾胞の発生上の解剖学および生理学はGuyton's T
extbook of Medical Physiology,6th ed.,pp1005−1020
（1981）に論述されている。卵胞の顆粒膜細胞は黄体の
先駆体である。それらは排卵時に黄体のプロゲステロン
分泌細胞に分化することが知られている。後記表９に記
載のデータには黄体（AT1に富む）および閉鎖性卵胞か
らの顆粒膜細胞（AT2に富む）との間におけるAT1および
AT2レセプター集団の相違が示されている。すなわち、
アンギオテンシンレセプターサブタイプは卵胞成熟、黄
体分化、ホルモン性周期および卵胞閉鎖からなる卵巣の
生殖過程の調整中に包含されている。
後記の表10にはオートラジオグラフィー研究の結果が
後記されており、そこには実施例12の化合物が卵巣中に
浸透し、特異的に卵胞に結合する能力が示されている。
一般式Ｉの化合物はAT2拮抗性質を有しかつ卵巣組織に
浸透しうる能力を有するが故に、卵巣の生殖機能例えば
それに限定されるものではないが月経、受精能力および
発情周期の正常ホルモンバランスの障害に関して有用で
ある。
Ｇタンパク質に結合しかつイノシトールトリホスフェ
ート（IP3）代謝に関するAT1レセプターに対比して、AT
2レセプターはＧタンパク質結合を欠きかつIP3代謝から
分離されることが示されている（Dudley et al,Molecul
ar Pharmacology,1990,38,370−377）。IP3から分離さ
れたアンギオテンシンIIレセプターはSpeth et al,Pept
ide Research,1989,２,232−239によってニューロン性
腫瘍細胞中に存在することが報告されている。さらに、
Tallant et al,Hypertension,1991,17,1135−1143に
は、天然に誘導されたクロン細胞系統であるNG108−15
細胞がジブチリル環状アデノシン３′,5′−モノホスフ
ェートでの処理により分化誘発される場合におけるAT2
レセプターの顕著な調節（upregulation）が記載されて
いる。
既に上で述べたCNSAT2レセプターに関連する多くの影
響を与えて、ニューロン癌におけるこれらのレセプター
の過剰な発現は病理的状態に導かれる。一般式Ｉの化合
物はこれらのAT2拮抗特性によりAT2レセプターを含む腫
瘍細胞の機能を破壊するために有用である。従ってそれ
らはAT2レセプターが優勢であるニューロン腫瘍並びに
他の腫瘍の作用及び／又は増殖を阻止するために有用で
ある。
その上放射性同位元素で標識した一般式Ｉの化合物は
腫瘍画像化剤として及び腫瘍選択的照射療法のための薬
物としての用途を持つ。二つのこれらの用途において放
射性原子は腫瘍細胞のAT2レセプターに対して高い親和
力を持つ一般式Ｉの化合物に付着する。腫瘍画像化剤と
しての手段は図１に記載したような125I、77Br及び18F
放射能標識の結合を含む。これらの放射能標識の１つを
含む一般式Ｉの化合物は腫瘍部位の検出を可能にするAT
2含有腫瘍に対して非致死的照射をもたらす。125I−実
施例12の合成を下に記述する。腫瘍選択的照射療法のた
めの薬物は図２に記述した131Iのように細胞を殺すに十
分な放射能を放出する放射性同位元素の結合を伴う。
131Iを持つ一般式Ｉの化合物はAY2レセプターを持つ腫
瘍に特異的に結合し、その結果腫瘍を照射しそして癌病
変の退行を引き起こす。131I−実施例12の合成は下に記
述する125I−実施例12の合成に類似する。従って放射性
同位元素で標識した一般式Ｉの化合物はAT2レセプター
が優勢である腫瘍を画像化するための薬品又は癌状態に
ある腫瘍細胞を照射により選択的に殺す薬品としての用
途を持つ。
一般式Ｉの化合物は1989年３月14日に発行された米国
特許第4,812,462号に記述され、そして特許請求されて
おり、この特許は参照により本明細書に組み入れる。一
般式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩は米国特
許第4,812,462号のコラム１、ライン56からコラム４、
ライン48の間に記述されている。米国特許第4,812,462
号の発明の詳細な説明の章には式Ｉの化合物の合成方法
（コラム10、ライン15からコラム17、ライン27まで）及
び化合物の配合方法、投与経路及び投薬量が記述されて
いる。本発明を実施する場合米国特許第4,812,462号
（コラム20、ライン７からコラム22、ライン27まで）に
記述されたのと同じ投薬量、投与経路及び医薬組成物の
種類を使用することができる。
レセプター結合データ ラットの子宮及び黄体から得られた細胞膜調製物から
の125I−又は3H−標識アンギオテンシンIIを置き換える
本化合物の能力をDudley等（Molecular Pharmacology,1
990,38,370−377）により記述された方法により測定し
た。表１はウサギ子宮レセプター調製物からの3H−アン
ギオテンシンIIの置換のためのIC50値の例を示し、そし
て表９は卵巣顆粒膜細胞及び黄体におけるAT1及びAT2の
相対的集団を比較している。顆粒膜細胞はAT2レセプタ
ーにおいて富み、実施営１（AT2特異的薬品）がほとん
どすべての125I−アンギオテンシンIIを置き換えるとい
う事実により証明される。逆に黄体はAT1レセプターに
富み、DUP753（AT1特異的薬品）がほとんどすべての放
射性リガンドを置き換えるという事実により証明され
る。
同じレセプター結合法を使用して、表８は実施例１
（AT2特異的薬品）、DUP753（AT1特異的薬品）及びサラ
ラシン（saralasin）（レセプターサブタイプ特異性を
欠く薬品）のラット脳の種々の部分から得られたレセプ
ター調製物からの125I−標識アンギオテンシンIIを置き
換える能力を比較する。これらの実験におけるすべての
３つのアンタゴニスト化合物の濃度は１μＭ（最高効果
濃度より上）である。実施例１及びDUP753の両方が125I
−標識アンギオテンシンIIのサララシン（Sar）で置き
換えられた画分を置き換えることは試験した脳の各々の
部分における２つのレセプターサブタイプの存在を示し
ている。
表２は全ラット脳における本化合物のIC50値の例を示
す。全脳におけるレセプター特異的結合は低くそして２
つのサブタイプの混合物であるため、別のプロトコル
（Bennett及びSnyder,Eur.J.Pharmacol.,67,11−25）を
使用した。この方法はDTTを含み、それによりAT1リセプ
ターにおける結合を除き、従ってAT2レセプター結果の
評価を可能にする。全脳検定は他の組織で行う検定と比
較して結合比が特異性が低いかないしは非特異的である
という欠点を持つが、アンギオテンシンIIのAT2レセプ
ターへの結合に対する一般式Ｉの化合物の阻害作用を証
明することが可能である。要約すると上述のレセプター
結合データはこれらの化合物が脳及び生殖組織の両方に
おけるAT2レセプターと相互作用することを示してい
る。
オートラジオグラフィー 125I−標識実施例12を実施例13から次の方法により調
製した。すなわち、メタノール（２μＬ）中の実施例13
（2.0μg,4.1nMol）の溶液をリン酸カルシウム緩衝液
（0.5M,pH7.2,40μＬ）中のNa125I（5.0mCi,2.3nMol）
の溶液で処理した。上記と同じ緩衝液で0.05mの濃度に
希釈したクロラミン−Ｔ（30μg,132nMol）の添加によ
りヨード化を開始した。室温で１分間振盪した後反応物
をメタ重亜硫酸ナトリウム（10mg）で急冷した。アセト
ニトリル（30％）及び0.1％水性トリフルオロ酢酸（70
％）のisocratic移動相を用いるAltech RPC C18逆相カ
ラムを用いる反応混合物のHPLC精製により純粋な125I−
実施例12溶媒の蒸発後そのトリフルオロ酢酸塩として得
た。この標識した物質を30mg/mLの未標識実施例12の２
ナトリウム塩を含む５％水性デキストロースで還元し、
そして数μＬの1mM NaOHを添加してpH9に調節した。
雄及び雌のSprague−Dauleyラット（Charles River,W
ilmington,平均体重281g）をオートラジオグラフィー研
究に使用した。動物を実験前普通ラット餌料及び水を無
制限に摂取させながら固定した光周期に置いた。ラット
は尾静脈を経て１分間かけて注射することによる30mg/k
gの125I−実施例12投与を受けた。動物を投与後15又は6
0分にハロセン麻酔により殺し、そしてアセトンドライ
アイス中で急速に凍結した。次いで屠体をメチルセルロ
ース氷に包み込み、全動物体切断とオートラジオグラフ
ィーを行った。オートラジオグラムをコンピューター援
助密度測定により分析した。
オートラジオグラフィー実験の結果を表10に要約す
る。相対的な放射能の割合をバックグラウンドを０に
し、そしてもっとも濃密な読み（肝臓及び腸）を10に等
しくして示す。125I−実施例12により高度に標識された
部位は肝臓、腸及び膀胱を含み、これらはすべて排泄過
程を示すものであり、なぜならこれらの組織は結合実験
において無視し得るAT2レセプターを示している。他の
高度に標識された部位は黄体濾胞である。それはもっと
も高度に標識された非排泄器官である。すべての他の組
織はより少ない放射能を示す。これらの結果は実施例12
の女性生殖器官である黄体濾胞に選択的に分布する能力
を示している。
脳ACh水準に対する実施例１効果 実施例１を正常ラットに１、10、30及び60mg/kgをIP
投与により与えた。投与後30分にラットをマイクロ波照
射に当てて殺した。次に線条体及び海馬のACh水準をBio
analytical Systems,Inc.のACh分析装置を使用し、Bele
y等（J.Liquid Chron.1987,19,2977）の方法による電気
化学的検出法を用いてHPLC検定により測定した。表４は
実施例１を用いる治療後のACh減少の用量反応的性質を
示す。ハロペリドール（2mg/kg,IP）は正対照になる。D
UP753（アンギオテンシンIIのAT1特異的拮抗質）は30mg
/kg,IPで何等効果を示さない。実施例１は線条体AChを
下げる点で既知の抗精神薬であるハロペリドールの効果
と一致する。表５は実施例１が30mg/kgの用量で海馬及
び線条体のACh水準を下げる点で匹敵し得ることを示し
ている。表４は実施例１のAChを下げる作用の時間経過
を示している。ピークの効果は0.5時間に認められ、24
時間の内にACh水準は対照の水準に徐々に戻る。
表４、５及び６のデータは一般式Ｉの化合物である実
施例１が脳組織におけるアンギオテンシンIIの正常な役
割を阻害することを示している。通常アンギオテンシン
IIは脳組織からのAChの放出を抑制し、それにより脳組
織におけるAChの水準を上昇させる。AT2特異的薬品であ
る実施例１は濃度依存及び時間依存様式で脳組織中のAC
h含量を下げる。これらのデータは記憶障害及び精神病
の治療を含むがそれのみに限定されない、アンギオテン
シンIIに対するCNS反応が異常でありそして脳ACh含量の
不適当な上昇に導かれる状態の治療における一般式Ｉの
化合物の使用を支持する証拠を提供する。
腎自由水清掃率に対する実施例１の効果 イヌを一晩絶食後ナトリウムペントバルビタールで麻
酔させた。動物を外科手術台の上に置き、咽頭に挿管し
て腎清掃率試験に用いた。大動脈血圧測定と血液採取の
ため大腿動脈にカニューレを挿入した。大腿静脈にカニ
ューレを挿入してイヌリンの注入に使用した。左脇腹を
切開して腎臓と尿管を露出させた。電磁流プローブを左
腎動脈に置き、そして尿補集のため左尿管にカニューレ
を挿入した。水中５％デキストロースの腎内注入（D5W,
50μL/分）を薬物処置間隔の間を除いてプロトコルに従
って投与した。200mg/kgのイヌリンを含む50mLのD5Wの
プライミング量を各々のイヌの大腿静脈カテーテルを経
て投与し、引き続いてD5W中イヌリンの持続的注入（15m
g/mL,0.075mL/分/kg）を行った。
45分の平衡期間の後、10回の15分腎清掃率期間を得
た。清掃率は中間血液試料と共に一定時間の尿補集から
なる。賦形剤を注入する最初の２回の15分清掃率を投与
前と表した。別の動物の群は賦形剤（対照）又は実施例
１を３回の累積用量（３、30及び300μg/kg/分、ｎ＝
５）で投与を受けた。各用量を35分間かけて腎内注入
し、動物を５分間安定化させ、そして２回の15分清掃率
を集めた。最終投与後60分間の洗浄及び２回の15分清掃
率の間D5Wを注入した。これらの後の２回の清掃率を投
与後と表した。
血漿及び尿中電解質をイオン選択的電極分析装置を用
いて測定した。尿及び血漿中イヌリン濃度をアンスロン
比色法（Davidson等,J.Lab and Clin.Med.,1963,62,351
〜356）を用いて検定した。腎清掃率及び分画排出を標
準式（Vander,Renal Physiology,4th ed,pp44〜52（199
1））を用いて算出した。表７は賦形剤対照群及び実施
例１処置群の動物の自由水清掃率データを示す。賦形剤
対照動物は実験の進行につれて自由水清掃率にわずかで
あるが統計的に有意でない減少を示す。実施例１処置動
物は用量依存性で賦形剤対照と比較した場合統計的に有
意な増加を示す。自由水清掃率は実施例１を用いる処置
により投与前水準から370％まで増加する。これらのデ
ータはAT2レセプターにおけるアンギオテンシンIIに対
する過剰な反応の結果生ずる過剰のバソプレッシン分泌
例えば月経前期症候群、副腎不全を伴う水排泄障害及び
Schwartz−Bartter症候群を含むがそれに限定されない
不適当な水滞留の状態の治療のための使用を支持する証
拠を提供する。
〔式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ′
は１−、２−、または３−飽和環系中の４〜20個の炭素
原子を有するシクロアルキルであるが、該環は４〜８個
の炭素原子からなり、各環は非置換であるかまたは直鎖
または分枝鎖状の低級アルキル、ナフチル、２−、３−
または４−ピリジル、１−、２−または４−イミダゾリ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ンドリル、２−または３−チエニル、２−または３−フ
リルまたは１−、２−または３−ピラゾリルよりなるヘ
テロアリール、非置換であるかまたは低級アルキル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルキルアシルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モノ
アルキルアミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、低級チ
オアルキル、低級アルキルスルホニル、ニトロおよび （式中、R10は低級アルキル、非置換であるかまたは低
級アルキルまたは−NHR11（但し、R11は水素または低級
アルキルである）によって置換されているフェニルであ
る）からなる群より選択される１〜５個の置換基によっ
て置換されたフェニルであり、そしてＲ″は水素、低級
アルキル、１−、２−または３−飽和環系中の４〜20個
の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、該環は４
〜８個の炭素原子からなり、各環は非置換であるか直鎖
または分枝鎖状の低級アルキル基、ナフチル、非置換で
あるかまたはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ア
ミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアル
キルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニ
ルおよびニトロからなる群より選択される１〜５個の置
換基によって置換されているフェニルである〕であり、 （３）R2は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′−（CH2）ｘ（式中、ｘは１、２、３、４
または５でありそしてＲ′は独立して上記定義のとおり
である）、 （式中、Ｒ′は独立して上記定義のとおりである）、ま
たは （ｆ）Ｒ′−CH（OH）−（式中、Ｒ′は独立して上記
定義のとおりである） であり、 （４）R3は、 （ａ）Ｒ′−（−CH2）ｘ（式中、ｘおよびＲ′はそ
れぞれ上記定義のとおりである）、 （式中、Ｒ′およびｙはそれぞれ上記定義のとおりであ
り、そしてＲは低級アルキル、１−、２−または３−
飽和環系中の４〜20個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであるが、該環は４〜８個の炭素からなり、各環は非
置換であるかまたは直鎖または分枝鎖状の低級アルキル
基、ナフチル、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、
トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルア
ミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキ
ル、低級アルキルスルホニルおよびニトロからなる群よ
り選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニ
ルである）、 〔式中、R5は、 （ｉ）１〜15個の炭素原子を有するアルキル、 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙはそれぞれ上記定義のとお
りである）、 （iv）−（−CH＝CR6−）−R1（式中R6は水素または
低級アルキルでありそしてR1は上記定義のとおりであ
る）、 （式中、ｙ、Ｒ′およびR6はそれぞれ上記定義のとおり
である）、 （vi）Ｒ′−（CH2−）ｙ−Ｏ−（式中、ｙおよび
Ｒ′はそれぞれ上記定義のとおりである）、 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは上記定義のとおりであ
る）〕、 （式中R5は独立して上記定義のとおりである）、 であり、 （５）R4は、 （ａ）−CH2OR7（式中R7は水素、低級アシル、低級ア
ルキル）、 （式中、R7は独立して上記定義のとおりでありそしてR8
は水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （式中R9は水素、低級アルキルまたはベンジルである） であり、そして （６）ｎは１であるが、但し全体にわたりR3がＲ′−
（CH2）ｘであるかまたは 〔式中、R5はＲ′−（CH2）yO−であるかまたは （式中、Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙのそれぞれは上記定義
のとおりである）〕である場合は、R9は水素、メチルま
たはエチルであることはできない。｝
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/24 25/24 43/00 １１６ 43/00 １１６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｚ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者 パグズレー，トマス・アルバート アメリカ合衆国ミシガン州 48105．ア ンアーバー．ノースウイツクコート14 (72)発明者 テイラー，マイクル・ダグラス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．サイオメドウドライブ595 (56)参考文献 特表 平５−505601（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/43 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの化合物 ｛式中、 （１） は単結合または二重結合であり、 （２）１個のR1が存在しそしてこのR1は、 （ａ）４〜20個の炭素原子を有するアルキル、 〔式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ′
    は、２−トリシクロ〔3.3.1.13,7〕デシル、または非置
    換であるかまたは低級アルキル、ハロ、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアシ
    ルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N
    −低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アル
    キルスルホニル、ニトロおよび （式中、R10は低級アルキル、非置換であるかまたは低
    級アルキルまたは−NMR11（但し、R11は水素または低級
    アルキルである）によって置換されているフェニルであ
    る）からなる群より選択される１〜５個の置換基によっ
    て置換されたフェニルであり、そしてＲ″は水素、低級
    アルキル、１−、２−または３−飽和環系中の４〜20個
    の炭素原子を有するシクロアルキルであるが、該環は４
    〜８個の炭素原子からなり、各環は非置換であるか直鎖
    または分枝鎖状の低級アルキル基、ナフチル、非置換で
    あるかまたはアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ア
    ミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、N,N−低級ジアル
    キルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニ
    ルおよびニトロからなる群より選択される１〜５個の置
    換基によって置換されているフェニルである〕であり、 （３）R2は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）低級アルキル、 （ｄ）Ｒ′−（CH2）ｘ（式中、ｘは１、２、３、４ま
    たは５でありそしてＲ′は独立して上記定義のとおりで
    ある）、 （式中、Ｒ′は独立して上記定義のとおりである）、ま
    たは （ｆ）Ｒ′−CH（OH）−（式中、Ｒ′は独立して上記定
    義のとおりである） であり、 （４）R3は、 （ａ）Ｒ′−（−CH2）ｘ（式中、ｘおよびＲ′はそれ
    ぞれ上記定義のとおりである）、 （式中、Ｒ′およびｙはそれぞれ上記定義のとおりであ
    り、そしてＲは低級アルキル、１−、２−または３−
    飽和環系中の４〜20個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ルであるが、該環は４〜８個の炭素からなり、各環は非
    置換であるかまたは直鎖または分枝鎖状の低級アルキル
    基、ナフチル、非置換であるかまたはアルキル、ハロ、
    トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルア
    ミノ、N,N−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキ
    ル、低級アルキルスルホニルおよびニトロからなる群よ
    り選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニ
    ルである）、 〔式中、R5は、 （ｉ）１〜15個の炭素原子を有するアルキル、 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙはそれぞれ上記定義のとお
    りである）、 （iv）−（−CH＝CR6−）−R1（式中R6は水素または低
    級アルキルでありそしてR1は上記定義のとおりであ
    る）、 （式中、ｙ、Ｒ′およびR6はそれぞれ上記定義のとおり
    である）、 （vi）Ｒ′−（CH2−）ｙ−Ｏ−（式中、ｙおよびＲ′
    はそれぞれ上記定義のとおりである）、 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは上記定義のとおりであ
    る）〕、 （式中R5は独立して上記定義のとおりである） であり、 （５）R4は、 （ａ）−CH2OR7（式中R7は水素、低級アシル、低級アル
    キル）、 （式中、R7は独立して上記定義のとおりでありそしてR8
    は水素、低級アルキルまたはベンジルである）、 （式中R9は水素、低級アルキルまたはベンジルである） であり、そして （６）ｎは１であるが、但し 全体にわたりR3がＲ′−（CH2）ｘであるかまたは 〔式中、R5はＲ′−（CH2）yO−であるかまたは （式中、Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙのそれぞれは上記定義
    のとおりである）〕 である場合は、R9は水素、メチルまたはエチルであるこ
    とはできない、ただし、１−（４−アミノ−３−メチル
    フェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−4,5,6,7
    −テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
    ６−カルボン酸を除く｝ またはその医薬的に許容しうる塩からなる、アンギオテ
    ンシンIIのAT2レセプターへの結合に帰因する中枢神経
    系疾患の治療剤。
  2. 【請求項２】中枢神経系疾患が嗜癖、不安、うつ病、機
    能亢進、疼痛、自立神経失調および晩発性運動障害のい
    ずれかである、請求項１記載の剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医
    薬的に許容しうる塩からなる腎の自由水浄化を増大する
    ための剤。
  4. 【請求項４】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医
    薬的に許容しうる塩からなる、ジチオトレイレール−不
    活性レセプターへのアンギオテンシンIIの結合に拮抗す
    るための剤。
  5. 【請求項５】化合物が、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−
    メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチ
    ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−アミノ−３−メチルフェ
    ニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
    ６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル
    −フェニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
    ジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（２−トリシクロ〔3.3.1.
    13,7〕デシ−１−イルエチル−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス〔４−フルオロフェニル）
    アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メ
    チル−フェニル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
    −イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（9H）−フルオレン−９−イルカ
    ルボニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
    トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフ
    ェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−
    1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
    酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−1H−イミ
    ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４
    −メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フ
    ェニルアセチル）−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジ
    ン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）ア
    セチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
    キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ−
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メ
    チルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）
    −4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕
    ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニ
    ル）メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−
    4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
    ジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチ
    ル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,7−テトラ
    ヒドロ−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
    ルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔〔４−（トリフルオロメチ
    ル）−フェニル〕メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
    ピリジン−６−カルボン酸、または （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１〔（３−（メチルフェニル）メチ
    ル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
    ン酸 である請求項１記載の剤。
  6. 【請求項６】化合物が、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−
    メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチ
    ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−アミノ−３−メチルフェ
    ニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
    ６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル
    −フェニル）メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
    ジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（２−トリシクロ〔3.3.1.
    13,7〕デシ−１−イルエチル−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス〔４−フルオロフェニル）
    アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メ
    チル−フェニル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
    −イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（9H）−フルオレン−９−イルカ
    ルボニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
    トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ
    −〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフ
    ェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−
    1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−1H−イミ
    ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４
    −メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フ
    ェニルアセチル）−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジ
    ン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）ア
    セチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
    キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ−
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メ
    チルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）
    −4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕
    ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニ
    ル）メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−
    4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
    ジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチ
    ル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,7−テトラ
    ヒドロ−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
    ルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔〔４−（トリフルオロメチ
    ル）−フェニル〕メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
    ピリジン−６−カルボン酸、または （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（３−（メチルフェニル）メ
    チル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
    ボン酸 である請求項３記載の剤。
  7. 【請求項７】化合物が、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−ジメチルアミノ）−３−
    メチルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチ
    ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕−ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔〔４−アミノ−３−メチルフェ
    ニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−
    ６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル
    −フェニル）メチル〕−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピ
    リジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（２−トリシクロ〔3.3.1.
    13,7〕デシ−１−イルエチル−1H−イミダゾ−〔4,5−
    ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス〔４−フルオロフェニル）
    アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メ
    チル−フェニル〕メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H
    −イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（9H）−フルオレン−９−イルカ
    ルボニル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
    トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフ
    ェニル）−メチル〕−４−ニトロフェニル）メチル〕−
    1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−1H−イミ
    ダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４
    −メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フ
    ェニルアセチル）−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジ
    ン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）ア
    セチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
    キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−〔〔４−（アセチルアミノ）−３−メ
    チルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）
    −4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピ
    リジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メチルフェニ
    ル）メチル〕−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−１−
    〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−
    4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリ
    ジン−６−カルボン酸、 （Ｓ）−（−）−１−〔（４−アミノフェニル）−メチ
    ル〕−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,7−テトラ
    ヒドロ−1H−イミダゾ−〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カ
    ルボン酸、 （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔〔４−（トリフルオロメチ
    ル）−フェニル〕メチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
    ピリジン−６−カルボン酸、または （Ｓ）−（−）−５−（ジフェニルアセチル）−4,5,6,
    7−テトラヒドロ−１−〔（３−（メチルフェニル）メ
    チル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−６−カル
    ボン酸 である請求項４記載の剤。
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