式(I)または(II)の化合物の1つの実施形態では、Aは、−CO2R5であり、R5は水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環(C1−C4アルキル)、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択される。式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、Aは一置換アミド,二置換アミド、または任意に置換される窒素含有複素環アミドである。
本明細書に記載される種々の実施形態の各々の事例では、複素環は各々の事例において独立して選択されることが理解されるべきである。1つの例示的な態様では、複素環は独立して、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニル、から選択され、このモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意に、C1−C4アルキルで、または任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)でN−置換されてもよい。
本明細書に記載される種々の実施形態の各々の事例では、R6およびR7は各々の事例で独立して選択されることも理解されるべきである。別の例示的な態様では、R6は、水素またはアルキルから独立して選択され、そしてR7は、各々の場合に、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから独立して選択される。別の例示的な態様では、R6およびR7は、結合された窒素原子とともに、任意に置換される複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニル、を形成し、ここでこのピペラジニルまたはホモピペラジニルはまた、任意にR13でN−置換されてもよく、ここでR13は、各々の場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリーロイル、から独立して選択される。
別の実施形態では、式(I)で表され、ジエステル、酸−エステル、または二酸であって、その医薬品として許容可能な塩を含む化合物が記載されており、ここでAおよびA’の各々は独立して選択される。別の実施形態では、式(I)で表され、エステルアミドである化合物が記載されており、ここでAおよびA’のうちの1つはエステルであって、もう一方はアミドである。別の実施形態では、式(I)で表され、ジアミドである化合物が記載されており、ここでAおよびA’の各々は、一置換アミド,二置換アミド、および任意に置換される窒素含有複素環アミドから独立して選択される。
式(I)の化合物の1つの変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択される、式:C(O)NHX−の一置換アミドであって、ここでXは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−(C1−C4アルキル)、R6R7N−、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択され、各々の複素環は独立して選択される。
別の変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択される、式C(O)NR14X−の二置換アミドであって、ここでR14は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、そしてXは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−(C1−C4アルキル)、R6R7N−、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択され、各々の複素環は、独立して選択される。
別の変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合された窒素含有複素環のアミドである。例示的な窒素含有複素環としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、その各々が独立して置換されてもよい。このような任意の置換としては、本明細書において規定されるような、R10、R12、R6R7N−、およびR6R7N−(C1−C4アルキル)などの基が挙げられる。1つの実施形態では、Aおよび/またはA’は独立して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルから選択され、その各々が任意に置換されてもよく、そして窒素に結合される。
別の変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合されたピペリジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルが挙げられ、これには、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキル)、R6R7N−、R6R7N−アルキルが挙げられ、これには、R6R7N−(C1−C4アルキル)、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、およびピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)が挙げられる。1つの実施形態では、Aおよび/またはA’は、独立して選択される、4位で置換され、かつ窒素に結合されたピペリジニルである。
別の変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合された、ピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N−、R6R7N−(C1−C4アルキル)を含むR6R7N−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、および、ピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)、が挙げられる。1つの実施形態では、Aおよび/またはA’は、独立して選択される、4位で置換され、かつ窒素に結合されたピペラジニルである。
別の変形例では、Aおよび/またはA’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合されたホモピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキルを含むヒドロキシアルキルオキシアルキル)、R6R7N−、R6R7N−(C1−C4アルキル)を含むR6R7N−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、および、ピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)、が挙げられる。1つの実施形態では、独立して選択される、Aおよび/またはA’は、4位で置換され、かつ窒素に結合されるホモピペラジニルである。別の実施形態では、Aおよび/またはA’は、独立して選択される、アルキル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)で4位で置換され、かつ窒素に結合されたホモピペラジニルである。
式(I)の化合物の別の実施形態では、A’は、一置換アミド、二置換アミド、または任意に置換される窒素含有複素環アミドである。式(I)の化合物の別の実施形態では、A’は−CO2R5’であり、ここでR5’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環(C1−C4アルキル)、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択され、複素環は各々の事例において、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立して選択され、このモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意に、C1−C4アルキル、または任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)でN−置換されてもよい。1つの変形例では、R5’は、任意に置換される複素環アルキルまたは任意に置換されるアミノアルキルであり、これにはR6R7N−(C2−C4アルキル)が挙げられる。
別の実施形態では、式(II)の化合物が記載され、ここでAは、一置換アミド、二置換アミド、および任意に置換される窒素含有複素環アミドから選択される。
1つの変形例では、Aは、式C(O)NHX−の一置換アミドであり、ここでXは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−(C1−C4アルキル)、R6R7N−、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択され、各々の複素環は独立して選択される。
別の変形例では、Aは式C(O)NR14X−の二置換アミドであり、ここでR14は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、そしてXは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−(C1−C4アルキル)、R6R7N−、およびR6R7N−(C2−C4アルキル)から選択され、各々の複素環は、独立して選択される。
別の変形例では、Aは、窒素で結合された、任意に置換される窒素含有複素環である。例示的な窒素含有複素環としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、その各々が任意に置換されてもよい。このような任意の置換基としては、本明細書において規定されるような、基R10、R12、R6R7N−、およびR6R7N−(C1−C4アルキル)が挙げられる。1つの実施形態では、Aは、ピロリジノニル、ピペリジノニル、2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルであって、その各々が、任意に置換されてもよく、かつ窒素に結合される。
別の変形例では、Aは、任意に置換される、窒素に結合されたピペリジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、、R6R7N−、R6R7N−(C1−C4アルキル)を含むR6R7N−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、および、ピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)、が挙げられる。1つの実施形態では、Aは、4位で置換され、かつ窒素で結合された、ピペリジニルである。
別の変形例では、Aは、任意に置換される、窒素に結合された、ピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N−、R6R7N−(C1−C4アルキル)を含むR6R7N−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、および、ピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)、が挙げられる。1つの実施形態では、Aは、4位で置換され、かつ窒素に結合された、ピペラジニルである。
別の変形例では、Aは、任意に置換される、窒素に結合された、ホモピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2−C4アルキルオキシ))−(C2−C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N−、R6R7N−(C1−C4アルキル)を含むR6R7N−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)、および、ピペリジン−1−イル(C1−C4アルキル)、が挙げられる。1つの実施形態では、Aは、4位で置換され、かつ窒素に結合された、ホモピペラジニルである。別の実施形態では、Aは、4位でアルキル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)で置換され、かつ窒素に結合された、ホモピペラジニルである。
別の変形例では、Aは、窒素に結合された、複素環のアミドであって、この複素環は、複素環、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換される。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換されるベンジル、任意に置換される1−ナフチルメチル、または任意に置換される2−ナフチルメチルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、2,3−ジクロロ、2,5−ジクロロ,2,5−ジメトキシ、2−トリフルオロメチル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル、2−メチル、2−メトキシ、3,4−ジクロロ,3,5−ジトリフルオロメチル、3,5−ジクロロ、3,5−ジメチル、3,5−ジフルオロ、3,5−ジメトキシ、3−ブロモ、3−トリフルオロメチル、3−クロロ−4−フルオロ、3−クロロ、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル、3−フルオロ、3−メチル、3−ニトロ、3−トリフルオロメトキシ、3−メトキシ、3−フェニル、4−トリフルオロメチル、4−クロロ−3−トリフルオロメチル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル、4−メチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換されるベンジル−N−メチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、n-ブチル、およびt−ブチルを含む、任意に置換されるベンジル−N−ブチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換されるベンジル−N−ベンジルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、2,3−ジクロロ、3,5−ジクロロ、3−ブロモ、3−トリフルオロメチル、3−クロロ、3−メチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換される1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−フェニルプロピル、または1−フェニルベンジルアミンのアミドである。別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換される1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、2−フェニルプロピル、1−フェニルベンジルアミン−N−メチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換される2−フェニル−β−アラニン、またはその誘導体、1−フェニルプロパノールアミンなどのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、3−トリフルオロメトキシ、3−メトキシ、3,5−ジメトキシ、2−メチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換される1−フェニルシクロプロピル、1−フェニルシクロペンチル、または1−フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、3−フルオロ、4−メトキシ、4−メチル、4−クロロ、2−フルオロなどが挙げられる。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、任意に置換されるヘテロアリールメチルアミンのアミドであり、これらに限定されるものではないが、2−フリル、2−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルなどを含む。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、5−メチル、3−クロロ,2−メチルなどが挙げられる。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、部分的に飽和された二環式アリールのアミドであり、その各々は任意に置換されてもよく、これらに限定されるものではないが、1−,2−,4−、および5−インダニルアミン,1−および2−テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
別の実施形態では、式(I)または(II)のAは、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。ピペリジンまたはピペラジン上の置換基としては、複素環、複素環アルキル、任意に置換されるアリール、および任意に置換されるアリールアルキルが挙げられる。例示的なピペリジンおよびピペラジンとしては、式:
が挙げられる。
別の実施形態では、式(I)のA’は、窒素に結合された、置換された複素環のアミドである。置換基としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、およびアリールアルキルが挙げられる。1つの変形例の実施形態では、式(I)のA’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルで置換される、窒素に結合される複素環のアミドである。
別の実施形態では、式(I)のA’は、任意に置換されるアリール複素環アミン、アリールアルキル複素環アミン、複素環アルキルアミン、またはヘテロアリールアルキルアミンのアミドである。
前述したうちの、キラル中心を含むAおよび/またはA’の例示的な実施例では、本明細書に記載される化合物としては、光学的に純粋なエナンチオマーのいずれも含まれてもよいし、あるいは、ラセミ型が用いられてもよいことが理解される。例えば、以下のエナンチオマーのいずれかまたは両方が、本明細書に記載される化合物に含まれてもよい:(R)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン、(R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン、(R)−1−インダニルアミン、(R)−α,N−ジメチルベンジルアミン、(R)−α−メチルベンジルアミン、(S)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン、(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン、(S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン、(S)−1−インダニルアミン、および(S)−α−メチルベンジルアミンなど。
式(II)の化合物の別の実施形態では、Qは酸素またはイオウである。式(II)の化合物の別の実施形態では、R”は、任意に置換されるアリールアルキルである。式(II)の別の実施形態では、Aは、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。
式(I)の化合物の別の実施形態では、nは1または2である。式(II)の化合物の別の実施形態では、nは1または2である。式(II)の化合物の1つの変形例では、nは1である。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−CO2R8および−CONR8R8’から成る群より選択される置換基であり、ここでR8およびR8’は各々独立して、水素およびアルキルから選択される。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R1は水素である。式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R1はメチルである。式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R2は水素である。式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R2はメチルである。式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R1およびR2の両方とも水素である。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R
3は式:
であり、ここでR
10およびR
11は各々が独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシなどから選択され、R
12は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリーロイルなどから選択される。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R
3は式:
であって、ここで、R
10、R
11、およびR
12は本明細書に規定されるとおりである。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R
3は式:
であって、ここで、R
10、R
11、およびR
12は本明細書に規定されるとおりである。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R
3は、式:
であって、ここで、R
10およびR
11は本明細書に規定されるとおりである。
式(I)または(II)の化合物の別の実施形態では、R
4は式:
であって、ここでYは、電子求引基、例えば、ハロであり、そしてRは、水素または任意の置換基、例えば、ハロ、アルキル、およびアルコキシであって、これには2−メトキシを含む。1つの変形例では、Yはクロロである。
式(I)および(II)の化合物は、A=A’かつn=0である場合を除いて、α−炭素で対掌性であることが理解される。式(I)の化合物の1つの実施形態では、nが1である場合、α−炭素の原子の空間的配置は(S)もしくは(R)であるか、またはエピマー混合物である。式(I)の化合物の別の実施形態では、nが1である場合、α−炭素の原子の空間的配置は(R)である。式(I)の化合物の別の実施形態では、nが2である場合、α−炭素の原子の空間的配置は(S)である。式(II)の化合物の1つの実施形態では、nが1である場合、α−炭素の原子の空間的配置は(R)である。
別の実施形態では、式(II)で表され、R5”が任意に置換されるアリール(C2−C4アルキル)である化合物が記載されている。
本明細書に記載の式で用いられる一般的化学用語は、その通常の普通の意味を有する。例えば、「アルキル(alkyl)」という用語は、直鎖または任意に分枝した、飽和した炭化水素をいい、これにはこれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。さらに、アルキルという用語の変形例が他の用語の中で用いられ、これにはこれらに限定されるものではないが、シクロアルキル、アルコキシ,ハロアルキル、アルカノイル、アルキレンなどが挙げられること、そしてこのような他の用語はまた、直鎖および任意に分枝した変形例を含むことが理解されるべきである。
「アリール(aryl)」という用語は、芳香族環または芳香族複素環をいい、そしてフリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどのような基を含む。
「任意に置換される(optionally substituted)」という用語は、1つ以上の、好ましくは1〜3つの水素原子からの、1つ以上の置換基による置換をいう。置換基としては、これらに限定されるものではないが、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキサミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアルキルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミノなどのような基が挙げられる。このような任意の置換は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールなどの上で行われてもよい。
「複素環(heterocycle)」という用語は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、イオウなどを保有する、非芳香族環状構造をいい、例えば、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどのような基を含む。
「アシル(acyl)」という用語は、カルボニル基を通じて結合された、アルキル、アルケニル、アリールなどをいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ペンタノイル、シクロヘキサノイル、任意に置換されるベンゾイルなどのような基を含む。
「保護されたアミノ(protected amino)」という用語は、保護基によって保護されたアミンをいうが、保護基は、調製またはその後の反応の間、βラクタム環における窒素のような窒素を保護するために用いられてもよい。このような基の例は、ベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニル、トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルなどである。
「保護されたカルボキシ(protected carboxy)」という用語は、酸性カルボキシの一時的なブロックのために通常用いられる従来の保護基によって保護またはブロックされたカルボキシ基をいう。このような基の例としては、低級アルキル、例えば、tert-ブチル、ハロ置換低級アルキル、例えば、2−ヨードエチルおよび2,2,2−トリクロロエチル、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、4−メトキシベンジルおよび4−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、アルケニル、例えば、アリル、トリアルキルシリル,例えば、トリメチルシリルおよびtert-ブチルジエチルシリル、などのカルボキシ保護基が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アンタゴニスト(antagonist)」という用語は、完全または部分アンタゴニストをいう。任意の内因活性の部分アンタゴニストが有用な場合があるが、この部分アンタゴニストは、例えば、少なくとも約50%のアンタゴニスト効果、または少なくとも約80%のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、1つ以上のバソプレッシンレセプターに対する完全アンタゴニストである化合物を包含する。本明細書に記載される例示的な方法は、バソプレッシンレセプターアンタゴニストの治療上有効な量を必要とすることが理解され、従って、1つ以上のバソプレッシンレセプターで部分的な拮抗作用を示す化合物は、バソプレッシンまたはバソプレッシンアゴニストの効果を阻害するために十分なアンタゴニスト活性を示すように、高用量で投与されてもよい。
本明細書において記載される実施形態では、アルキルの例示的な変形例は、C1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロパ−2−イルなどであり、アルケニルの例示的な変形例は、C2−C6アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどであり、アルキニルの例示的な変形例は、C2−C6アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルなどであり、プロピニルなどであり、アルコキシの例示的な変形例は、C1−C4アルコキシ、例えば、メトキシ、ペンタ−3−オキシなどであり、アルキルチオの例示的な変形例は、C1−C4アルキルチオ、例えば、エチルチオ、3−メチルブチル−2−イルチオなどであり、アルキルカルボニルの例示的な変形例は、C1−C3アルキルカルボニル、例えば、アセチル、プロパノイルなどであり、シクロアルキルの例示的な変形例は、C3−C8シクロアルキルであり、シクロアルケニルの例示的な変形例は、C3−C9シクロアルケニル、例えば、リモネイル、ピネニルなどであり、任意に置換されるアリールアルキルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール(C1−C4アルキル)であり、任意に置換されるアリールアルケニルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール(C2−C4アルケニル)であり、任意に置換されるアリールアルキニルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール(C2−C4アルキニル)であり、アルコキシアルキルの例示的な変形例は(C1−C4アルコキシ)−(C1−C4アルキル)であり、任意に置換されるヘテロアリールアルキルの例示的な変形例は、任意に置換されるヘテロアリール(C1−C4アルキル)であり、そしてアルコキシカルボニルの例示的な変形例は、C1−C4アルコキシカルボニルである、ということが理解されるべきである。
本明細書に記載される化合物の前述の実施形態、変形例および態様の各々は、それぞれをあらゆる方法で組み合わせてもよいこともまた理解される。例えば、R3が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、かつR4が任意に置換されるアリールアルケニルである化合物が、本明細書において意図される。さらに、R3が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、R4が任意に置換されるアリールアルケニルであり、そしてR1およびR2の両方が水素である化合物が、本明細書において意図される。さらに、R3が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、R4が任意に置換されるアリールアルケニルであり、そしてR1およびR2の両方が水素であり、そしてAおよびA’の両方が独立して選択されるアミドである化合物が、本明細書において意図される。
別の実施形態では、以下の式の化合物:
が記載され、ここでR
1、R
2、R
4、A、A’、QおよびR5”は本明細書に規定されるとおりであり、そしてAr
1は任意に置換されるアリール基である。
別の実施形態では、以下の式の化合物:
が記載され、ここでR
1、R
2、A、A’、QおよびR5”は上記のとおりであり、そしてAr
1およびAr
2は各々が、任意に置換されるアリール基であって、各々独立して選択される。
別の例示的な実施形態では、以下の式の化合物:
が記載され、ここでR
1、R
2、Q5およびR5”は本明細書で規定され、Ar
1およびAr
2は、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基であって、Xは各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであって、R
14は、各々の場合に独立して選択され、そして本明細書において規定されるとおりであるか、または水素である。1つの例示的な態様では、Ar
1およびAr
2は、各々が独立して選択される、任意に置換されたフェニルである。別の例示的な態様では、R
1およびR
2は、各々が水素である。
別の実施形態では、以下の式の化合物:
が記載され、ここでAr
1およびAr
2は、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基であって、R
1およびR
2は本明細書において規定され、Xは各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであり、R
14は、各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであるか、または水素である。1つの例示的な態様では、Ar
1およびAr
2は各々が、独立して選択される、任意に置換されるフェニルである。別の例示的な態様では、R
1およびR
2は各々が水素である。
本明細書に記載される化合物は、以下の式:
によって図示されるような、C(3)およびC(4)で不斉炭素原子を含むアゼチジノンコア構造を有し、4つの立体異性体配置を生成する。
従って、本明細書に記載される化合物は、単一のジアステレオマーとして、ラセミ混合物として、または、種々のジアステレオマーの混合物として、存在してもよい。いくつかの適用では、特定の立体異性体または立体異性体の混合物が、本発明の種々の実施形態に含まれてもよく、他の適用では、他の立体異性体または立体異性体の混合物が含まれてもよい、ということが理解される。1つの例示的な混合物は、他のジアステレオマーを実質的に含まないか、または全く含まない、2つの異性体のラセミ混合物である。他の適用では、単一の立体異性体が、本発明の種々の実施形態に含まれてもよい。一態様では、本明細書に記載される化合物中で、特定のキラル中心が立体化学的に純粋であり、例えば、(3S,4R)−ジアステレオマー立体配置に相当するアゼチジノンコア構造の単一のエナンチオマーなどが記載される。一変形例では、この実施形態の化合物に含まれる他のキラル中心はエピマー性であり、その結果、各々の立体構造の等量が存在する。別の変形例では、化合物中のいくつかのまたは全ての他のキラル中心は、光学的に純粋である。
R1を保有するα炭素もキラルであることがまた理解される。さらに、R1、R2、R3、R4、A、A’のような基について選択されるラジカルもまた、キラル中心を含んでもよい。例えば、R3が4−置換オキサゾリジン−2−オン−3−イルである場合、オキサゾリジノン環の4位は非対称性である。また、R3が2,5−二置換オキサゾリジン−4−オン−3−イルまたは1,2,5−三置換イミダゾリジン−4−オン−3−イルである場合、イミダゾリジノン環の2−炭素および5−炭素は各々非対称性である。最後に、R3がスクシンイミドであり、R10およびR11の1つが水素であって、非水素置換基を保有する炭素も非対称性である。従って、本明細書に記載される種々の式が、各々の単一のジアステレオマー、種々のラセミ混合物、ならびにエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの種々の他の混合物を、総称的に代表する場合がある、ということが理解されるべきである。立体化学的純度の全ての組み合わせを保有する化合物は、本明細書の記載によって意図されるが、それにもかかわらず多くの場合に、所望のバソプレッシンアンタゴニスト活性は、全ての可能なジアステレオマーのうちの一部、またはたった一つのジアステレオマーに帰せられる、ということが理解される。1つの例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、(αR,3S,4R)および(αS,3S,4R)の絶対配置のジアステレオマー混合物である。別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は実質的に、または唯一(αS,3S,4R)の絶対配置を有する。別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実質的にまたは唯一(αS,3S,4R)の絶対配置を有する。
上記の一般式が、少なくとも8つの異なる立体異性的配置を表すことが理解される。特定の立体異性体が、その他の異性体よりも生物学的に活性である場合があることが理解される。従って、上記の式は、本明細書における全ての可能性のある立体異性体、および各々の立体異性体の種々の混合物を意図する。例示的に、C(α)でのジアステレオマーの以下の対:
が記載されており、この「α」炭素での原子の空間的配置は、(R)または(S)のいずれかである。一態様では、「α」炭素での原子の空間的配置は(R)だけである一方、別の態様では、「α」炭素でのこの原子の空間的配置は(S)だけである。
本明細書に記載される化合物はまた、医薬品として許容可能な塩誘導体として、調製されるかまたは変換されてもよい。本明細書に記載される、塩基性アミノ基を有する化合物の、医薬品として許容可能な塩の例としては、これらに限定されるものではないが、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。例示的な有機酸としては、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが挙げられる。このような医薬品として許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩,メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、などが挙げられる。1つの実施形態では、医薬品として許容可能な塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸またはフマル酸と形成された塩である。
別の実施形態では、1つ以上の月経前障害を治療するための方法が本明細書に記載される。この方法は、本明細書に記載される1つ以上のβラクタミルアルカン酸バソプレッシンV1aレセプターアンタゴニストであって、その医薬品として許容可能な塩を含むアンタゴニストを、このような月経前障害からの救済を必要とする患者に投与する工程、を包含する。1つ以上の/β−ラクタミルアルカン酸バソプレッシンV1aレセプターアンタゴニストおよび/またはその医薬品として許容可能な塩が、本明細書に記載のような、医薬組成物に含まれてもよい。バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用は、月経前不快性障害(premenstrual dysmenorrhoea dysphoria(PMDD)および原発性月経困難症(primary dysmenorrhoea(PD))の症状を軽減または予防することが示されている。一般には、Brouard et al, British Journal of Obstetrics and Gynecology 107:614-19 (2000)を参照のこと。1つ以上の化合物、またはその医薬組成物が、月経前症候群(Premenstrual Syndrome)(PMS)、障害、機能不全および/または月経困難症の予防的な処置として、例えば月経開始の直前に与えられる。経口的に活性なV1aアンタゴニストであるSR49059が、18〜35歳の被験体において3回の月経サイクルにまたがって疼痛の有意な減少を示したことが報告されている。
1つの実施形態では、月経前月経困難症(PMD)とも呼ばれる、原発性月経困難症(PD)を含む月経前障害を治療するための方法が記載される。原発性月経困難症(PD)は、月経開始に関連する症状、例えば、腰痛、骨盤筋けいれん、子宮痛、体液うっ滞、例えば、膨満感などを含む。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を、単独で、または医薬組成物として投与する工程を包含する。末梢のバソプレッシンレセプターで選択的にまたは優先的に活性である、本明細書に記載される化合物は、このような方法に含まれることが有利であることが理解される。
別の実施形態では、月経前不快性障害(PMDD)を含む、月経前障害を治療するための方法が記載される。月経前不快性障害(PMDD)は、PDで観察される多くの症状を含み、そしてまた二次的なストレスを含む場合がある。PMDDは、抑うつ障害として治療されてもよい。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を、単独で、または医薬組成物として、投与する工程を包含する。血液脳関門を通過し得る、本明細書に記載される化合物は、このような方法に包含されることが有利であることが理解される。
別の実施形態では、1つ以上のβ−ラクタミルアルカン酸バソプレッシンレセプターアンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書に記載される。この医薬組成物は、1つ以上の担体、希釈剤および/または賦形剤を含む。
本明細書に記載される化合物は、直接的に、または1つ以上の担体、希釈剤および/または賦形剤を含む医薬組成物の一部として、投与されてもよい。このような処方物は、本明細書に記載の化合物の1つまたは2つ以上を含んでもよい。このような医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、経口、直腸、経皮、口腔内、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などを含む、広範な種々の剤形で、広範な種々の従来の経路によって、投与されてもよい。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、(第16版、1980)を参照のこと。
本明細書に記載の化合物の組成物の作成において、活性成分を賦形剤と混合してもよいし、賦形剤によって希釈してもよいし、または担体内に含まれてもよく、このような担体は、カプセル、サシェ(sachet)、紙または他の容器の形態であってもよい。賦形剤は、希釈剤として機能してもよく、固体、半固体または液体物質であってもよく、活性成分のベヒクル、担体または培地として機能してもよい。従って、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤(lozenges)、サシェ(sachets)、カシェ剤(cachets)、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、または液体培地中に)、軟膏、軟性および硬性のゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌パックされた粉末の形態であってもよい。これらの組成物は、選択された用量および剤形次第で、約0.1%〜約99.9%の活性成分を含んでもよい。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム(gum acacia)、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この処方物は、さらに以下を含むことができる:潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味料、および香味量。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後に、活性成分の、急速な放出、徐放性の放出、または遅延性の放出を得るように、処方されてもよい。本明細書に記載される組成物を調製するために用いられる担体、希釈剤および賦形剤は、有利にはGRAS(Generally Regarded as Safe:一般的に安全と考えられる)化合物であることが理解される。
粉末である本明細書に記載の化合物は、エマルジョンおよび/または固体剤形のための所望の粒子サイズの範囲まで粉砕されてもよい。例示的な粒子サイズ範囲としては、200メッシュ未満の粒子サイズ、40メッシュ未満の粒子サイズなどが挙げられる。
実際に投与される化合物の量は、投与される条件、選択された投与経路、投与される実際の化合物(単数または複数)、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む、関連の状況に照らして、医師によって決定されることが理解されるべきである。従って、本明細書に記載される投薬範囲は、例示的なものであり、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。この用量が本明細書に記載される範囲の上限である場合、この用量は、1日にわたる複数の所定の時点での投与のための分割用量として設定されてもよい。この用量が、本明細書に記載される範囲の下限である場合、この用量は、1日に1回の所定の時点での投与のための単回用量として設定されてもよい。「位用量形態(unit dosage form)」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位用量形態として適切な、物理的に別個の単位であって、各々の単位が、所定の時間枠にまたがって、医薬品として許容可能な担体と組み合わせて、そして任意に適切な医薬的希釈剤および/または賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように算出された、所定の量の活性物質を含む単位、をいう。
1つの例示的な実施形態では、1日あたりの単回用量または分割用量の合計は、投与されている患者の体重あたり約1μg/kg〜約100mg/kgの範囲内に収まる。別の例示的な実施形態では、1日あたりの単回用量または分割用量の合計は、投与されている患者の体重あたり約25μg/kg〜約25mg/kgの範囲内に収まる。式(I)の化合物は有利には、全体として1日総量がわずかに高く、例えば、体重あたり約5μg/kg〜約100mg/kgの範囲で、体重あたり約25μg/kg〜約25mg/kgの範囲で、または体重あたり約25μg/kg〜約5mg/kgの範囲で投与されてもよいことが理解される。式(II)の化合物は有利には、全体として1日総量がわずかに低く、例えば、体重あたり約1μg/kg〜約50mg/kgの範囲で、体重あたり約5μg/kg〜約25mg/kgの範囲で、または体重あたり約5μg/kg〜約5mg/kgの範囲で投与されてもよいことがさらに理解される。本明細書に記載される化合物の、V1aバソプレッシンレセプターに対するインビトロの結合および活性の機能的な拮抗作用は、投与される有効な単位用量と相対的であることが理解される。
以下の調製物および実施例はさらに、本発明の化合物の合成を例示しているが、決して本発明の範囲を限定するものではない。別段の記載がない限り、全ての反応は、常温で行い、そして全ての蒸発は真空下で行った。下に記載される全ての化合物は、核磁気共鳴分光法(1H NMR)および質量スペクトル分析(MS)を含む、標準的な分析法によって調べた。他の例は、本明細書に記載され、そして下に例示される合成経路および工程によって調製されてもよい。合成手順のさらなる詳細は、WO03/031407に記載されており、その開示は参照によって本明細書に援用される。
〔化合物の実施例〕
実施例1。(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド。1.0当量の(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸(Evans, 米国特許第4,665,171号)および1.3当量のオキサリルクロライドを含む200mLのジクロロメタンの溶液を、触媒量の無水ジメチルホルムアミド(85μL/ミリグラム当量の酢酸誘導体)で処理して、活発なガスの発生を生じた。45分後、全てのガス発生が終了してから、反応混合物を減圧下で濃縮して、真空下の2時間の乾燥後にオフホワイトの固体として表題の化合物を得た。
実施例1A。(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド。実施例1Aは、(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸を、(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸の代わりに用いたこと以外は、実施例1の手順に従って調製した(Evans & Sjogren, Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)を参照のこと)。
実施例1B。メチル(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセテート。(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)酢酸(1g、4.52mmol)(Evans、米国特許第4,665,171号に従って調製)を含有する20mLの無水メタノールの溶液を、1時間に5当量のアセチルクロライドを用いて、全部で20当量、を処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。MeOHの蒸発後に得られた残渣を30mLのCH2Cl2中に再溶解して、50mLの飽和Na2CO3水溶液で処理した。その有機層を蒸発させて、乾燥し(MgSO4)、表題の化合物を無色の油状物として得た(1.001g,94%);1H NMR(CDCl3)δ 3.37(d,J=18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J=8.3Hz,1H),4.28(d,J=18.0Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),5.04(t,J=8.4Hz,1H),7.26−7.29(m,2H),7.36−7.42(m,3H)。
実施例1C。メチル2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノエート。メチル(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセテート(1g,4.25mmol)を含有する10mLの無水THFの溶液を−78℃で、THFに含有される4.68mL(4.68mmol)の1M溶液のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理した。その反応混合物を1時間、約−70℃で攪拌し、その後、MeI(1.59mL,25.51mmol)を添加した。アゼチジノンが完全に変換したところで、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そしてEtOAcと水との間で分配させた。その有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、および飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、表題の化合物(ジアステレオマーの混合物)を白色固体として得た(1.06g,93%);1H NMR(CDCl3)δ 1.07/1.53(d/d,J=7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10−4.14(m,1H),4.60−4.64/4.65−4.69(m/m,1H),4.88−4.92/4.98−5.02(m/m,1H),7.24−7.40(m,5H)。
実施例1D。2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパン酸。メチル2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノエート(1g,4.01mmol)を含有する35mLのMeOHの溶液に、0℃で、14.3mL(12.04mmol)のLiOHの0.84M水溶液を添加した。次いで、この反応混合物を常温で3時間攪拌した。アゼチジノンの加水分解が完了したところで、MeOHを蒸発によって除去して、粗残渣をCH2Cl2に溶解し、そして飽和NaCl水溶液で処理した。得られた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させて、表題の化合物(ラセミ混合物)を白色固体として得た(0.906g,96%);1H NMR(CDCl3)δ 1.13/1.57(d/d,J=7.5Hz,3H),3.75/4.50(q/q,J=7.5Hz,1H),4.10−4.16(m,1H),4.62−4.72(m,1H),4.92−5.03(m,1H),7.32−7.43(m,5H)。
実施例1E。2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノイルクロライド。1当量の実施例1Dおよび1.3当量のオキサリルクロライドを含有する200mLのCH2Cl2の溶液(150mL/gのプロパン酸誘導体)を、触媒量の無水DMF(85μL/mmoleのプロパン酸誘導体)で処理したところ、活発なガスの発生が生じた。45分後、全てのガスの発生が終了してから、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で2時間の乾燥後に、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例2。活性化エステル誘導体からのアミド形成のための一般的手順。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.95g,4.64mmol,Advanced ChemTech)を含有する20mLの乾燥テトラヒドロフランの溶液を、0.68mL(4.74mmol)の3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンで処理した。完了したところで(TLCで確認,60:40ヘキサン/エチルアセテート)、その混合物を、蒸発させて、得られた油状物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。その有機層を蒸発させて、2.23g(定量的収率)の表題の化合物を白色固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H),2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H),2.98(dd,J=3.7Hz,J=17.0Hz,1H),4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H),4.50−4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96−5.99(m,1H),6.95(s,1H),7.29−7.34(m,5H),7.39−7.43(m,2H),7.48−7.52(m,2H)。
実施例2A〜2Cおよび3〜5は、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルを適切なアミノ酸誘導体で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例2の手順に従って調製した。
実施例2A。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g,12mmol,Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9mmol)から、5.89g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.45−2.80(m,10H),3.50−3.80(m,4H),4.87−4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62−5.66(m,1H),7.17−7.33(m,10H)。
実施例2B。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g,11.1mmol,Advanced ChemTech)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4mmol)から、5.41g(98%)の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た;1HNMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),1.88−1.99(m,1H),2.03−2.13(m,1H),2.23−2.33(m,1H),2.38−2.47(m,lH),4.19−4.25(s,1H),4.46−4.48(m,2H),5.05−5.08(m,2H),5.67−5.72(m,1H),7.27−7.34(m,5H),7.39−7.43(m,2H),7.48−7.52(m,2H)。
実施例2C。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g,12mmol,Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5mmol)から、5.87g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)、1.64−1.73(m,lH)、1.93−2.01(m,1H)、2.23−2.40(m,2H)、2.42−2.68(m,6H)、2.75−2.85(m,2H)、3.61−3.74(m,4H)、4.66−4.73(m,1H)、5.03−5.12(m,2H)、5.69−5.72(m,1H)、7.16−7.34(m,10H)。
実施例3。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g,12mmol,Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9mmol)から、5.89g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.40(s,9H),2.45−2.80(m,10H),3.50−3.80(m,4H),4.87−4.91(m,1H),5.08(s,2H),5.62−5.66(m,1H),7.17−7.33(m,10H)。
実施例4。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸β−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g,11.1mmol,Advanced ChemTech)および3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4mmol)から、5.41g(98%)の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.88−1.99(m,1H),2.03−2.13(m,1H),2.23−2.33(m,1H),2.38−2.47(m,1H),4.19−4.25(s,1H),4.46−4.48(m,2H),5.05−5.08(m,2H),5.67−5.72(m,1H),7.27−7.34(m,5H),7.39−7.43(m,2H),7.48−7.52(m,2H)。
実施例5。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g,12mmol,Advanced ChemTech)および4−(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5mmol)から、5.87g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.43(s,9H)、1.64−1.73(m,1H)、1.93−2.01(m,1H)、2.23−2.40(m,2H)、2.42−2.68(m,6H)、2.75−2.85(m,2H)、3.61−3.74(m,4H)、4.66−4.73(m,1H)、5.03−5.12(m,2H)、5.69−5.72(m,1H)、7.16−7.34(m,10H)。
実施例5A。N−[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシカルボニル]−O−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル。N−[(9H−フルオレン−9−イル)メトキシカルボニル]−O−(ベンジル)−D−セリン(0.710g,1.70mmole)を含有するジクロロメタン(8mL)を、t−ブチルアセテート(3mL)および濃硫酸(40μL)を用いて密閉フラスコ中において0℃で処理した。完了したところで(TLCで確認)、その反応をジクロロメタン(10mL)および飽和炭酸水素カリウム水溶液(15mL)でクエンチした。その有機層を蒸留水で洗浄して、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2のジクロロメタン/メタノール)によって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.292g,77%);1H NMR(CDCl3)δ 1.44(s,9H)、3.68(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)、3.87(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,1H)、4.22(t,J=7.1Hz,1H)、4.30−4.60(m,5H)、5.64−5.67(m,1H)、7.25−7.39(m,9H)、7.58−7.61(m,2H)、7.73−7.76(m,2H)。
実施例5B。O−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル。実施例5A(0.620g,1.31mmol)を含有するジクロロメタン(5mL)を、トリス(2−アミノエチル)アミン(2.75mL)を用いて5時間処理した。得られた混合物を、リン酸緩衝液(pH=5.5)を用いて2回、飽和炭酸水素カリウム水溶液を用いて1回洗浄し、そして蒸発させて、0.329g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CD3OD)δ1.44(s,9H)、3.48(dd,J=J’=4.2Hz,1H)、3.61(dd,J=4.0Hz,J=9.2Hz,1H)、3.72(dd,J=4.6Hz,J=9.2Hz,1H)、4.47(d,J=12.0Hz,1H)、4.55(d,J=12.0Hz,1H)、7.26−7.33(m,5H)。
実施例6。カルボン酸からのアミド形成のための一般的手順。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。1g(2.93mmol)のN−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)を含有する3〜4mLのジクロロメタンに、0.46mL(3.21mmol)の3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、0.44g(3.23mmol)の1−ヒドロキシ−7−ベンゾトリアゾール、および、0.62g(3.23mmol)の1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を順次添加して処理した。常温で少なくとも12時間後、または薄層クロマトグラフィー(95:5のジクロロメタン/メタノール溶離液)によって完了を確認してから、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、次に蒸留水を用いて、順次洗浄した。その有機層を蒸発させて、1.41g(定量的収率)の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)、2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H)、2.98(dd,J=4.2Hz,J=17.2Hz,1H)、4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H)、4.50−4.57(m,2H)、5.10(s,2H)、5.96−6.01(m,1H)、6.91−7.00(m,1H)、7.30−7.36(m,5H)、7.39−7.43(m,2H)、7.48−7.52(m,2H)。
実施例7〜7Hは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を適切なアミノ酸誘導体で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順に従って調製した。
実施例7。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステル(1.14g,3.37mmol)および0.53mL(3.70mmol,Novabiochem)の3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、1.67g(定量的収率)の実施例7を、オフホワイトの固体として得た。実施例7は、割り当てられた構造と一致して1H NMRスペクトルを示した。
実施例7A。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステル(1.36g,4.03mmol)および0.746g(4.43mmol)の1−シクロヘキシルピペラジンから、1.93g(98%)の実施例7Aをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.02−1.12(m,5H)、1.43(s,9H),1.60−1.64(m,1H)、1.80−1.93(m,5H)、2.18−2.52(m,8H)、3.38−3.60(m,4H)、4.20−4.24(m,1H)、5.03−5.13(m,2H)、5.53−5.57(m,1H)、7.28−7.34(m,5H)。
実施例7B。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)および0.12mLの(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、0.365g(定量的収率)の実施例7Bをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.38(s,9H)、2.59(dd,J=6.5Hz,J=17.0Hz,1H)、2.95(dd,J=4.3Hz,J=17.0Hz,1H)、4.46−4.56(m,3H)、5.11(s,2H)、5.94−5.96(m,1H)、7.15(t,J=8.0Hz,1H)、7.30−7.36(m,5H)、7.47−7.52(m,2H)。
実施例7C。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)および0.094mLの(S)−α−メチルベンジルアミンから、0.281g(90%)の実施例7Cをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)、1.44(d,J=7.0Hz,3H)、2.61(dd,J=7.0Hz,J=17.0Hz,1H)、2.93(dd,J=4.0Hz,J=17.5Hz,1H)、4.50−4.54(m,1H)、5.04−5.14(m,3H)、5.94−5.96(m,1H)、6.76−6.80(m,1H)、7.21−7.37(m,10H)。
実施例7D。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g,0.73mmol)および0.094mLの(R)−α−メチルベンジルアミンから、0.281g(90%)の実施例7Dをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)、1.43(d,J=6.9Hz,3H)、2.54(dd,J=7.3Hz,J=17.2Hz,1H)、2.87(dd,J=4.1Hz,J=17.3Hz,1H)、4.46−4.50(m,1H)、4.99−5.15(m,3H)、5.92−5.96(m,1H)、6.78−6.82(m,1H)、7.21−7.33(m,10H)。
実施例7E。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸γ−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸γ−t−ブチルエステル(0.303g,0.89mmol,Novabiochem)および0.168g(0.89mmol)のN−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミンから、0.287g(65%)の実施例7Eをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)、2.55(dd,J=5.8Hz,J=15.8Hz,1H)、2.81(dd,J=7.8Hz,J=15.8Hz,1H)、3.10(s,3H)、4.25(d,J=15.0Hz,1H)、4.80(d,J=15.5Hz,1H)、5.01−5.13(m,3H)、5.52−5.55(m,1H)、7.25−7.52(m,10H)。
実施例7F。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(84mg,0.25mmol)および47mgの(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンによって122mg(定量的収率)の実施例7Fをオフホワイトの固体として得た。実施例7Fは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例7G。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(150mg,0.44mmol)および83mgの(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンから、217mg(定量的収率)の実施例7Gをオフホワイトの固体として得た。実施例7Gは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例7H。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステル(508mg,1.72mmol)および317mg(1.81mmol)の3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、662mg(85%)の実施例7Hをオフホワイトの固体として得た。実施例7Hは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例8。ベンジルオキシカルボニルアミンの水素化のための一般的手順。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。2.23g(4.64mmol)のN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよびパラジウム(活性炭上で5重量%,0.642g)を含有する30mLのメタノールの懸濁物を、薄層クロマトグラフィー(95:5のジクロロメタン/メタノールの溶離液)によって反応の完了を確認するまで、水素雰囲気下で保持した。その反応物を濾過して炭素上のパラジウムを除去して、濾液を蒸発させて、1.52g(96%)の表題の化合物を油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.42(s,9H)、2.26(brs,2H)、2.63−2.71(m,1H)、2.82−2.87(m,1H)、3.75−3.77(m,1H)、4.47−4.50(m,2H)、7.41−7.52(m,4H)、7.90(brs,1H)。
実施例9〜13Pは、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体によって置き換えたこと以外は、実施例8の手順に従って調製した。
実施例9。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g,11.9mmol)から、4.24g(98%)の実施例9をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)、2.61−2.95(m,10H)、3.60−3.90(m,4H)、4.35−4.45(m,1H)、7.17−7.29(m,5H)。
実施例10。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g,2.93mmol)から、0.973g(96%)の実施例10をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)、2.21(brs,2H)、2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)、2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)、3.73−3.77(m,1H)、4.47−4.50(m,2H)、7.41−7.52(m,4H)、7.83−7.87(m,1H)。
実施例11。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g,10.9mmol)から、3.94g(定量的収率)の実施例11をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)、1.73−1.89(m,3H)、2.05−2.16(m,1H)、2.32−2.38(m,2H)、3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)、4.47−4.49(m,2H)、7.36−7.54(m,4H)、7.69−7.77(m,1H)。
実施例12。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g,11.50mmol)から、4.28g(99%)の実施例12をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)、2.00−2.08(m,1H)、2.38−2.46(m,1H)、2.55−2.90(m,9H)、3.61−3.82(m,4H)、4.48−4.56(m,1H)、7.17−7.26(m,5H)。
実施例13。D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g,3.37mmol)から、1.15g(94%)の実施例13をオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)、1.80−2.20(m,4H)、2.31−2.40(m,2H)、3.51−3.59(m,1H)、4.47−4.49(m,2H)、7.39−7.52(m,4H)、7.71−7.79(m,1H)。
実施例13A。L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g,3.96mmol)から、1.30g(93%)の実施例13Aをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.02−1.25(m,5H)、1.41(s,9H)、1.45−1.50(m,1H)、1.56−1.60(m,1H)、1.69−1.80(m,6H)、3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)、3.44(t,J=9.9Hz,2H)、3.56(t,J=9.9Hz,2H)。
実施例13B。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g,0.72mmol)から、0.256g(92%)の実施例13Bをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)、2.50(brs,2H)、2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)、2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)、3.89(brs,2H)、4.47−4.57(m,2H)、7.16(t,J=7.8Hz,1H)、7.48(t,J=7.3Hz,1H)、7.56(t,J=7.3Hz,1H)、7.97−8.02(m,1H)。
実施例13C。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチル]ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−α−メチルベンジル]アミド(0.275g,0.65mmol)から、0.17g(90%)の実施例13Cをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)、1.47(d,J=6.9Hz,3H)、1.98(brs,2H)、2.49(dd,J=7.9Hz,J=17.7Hz,1H)、2.83(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)、3.69(brs,1H)、4.99−5.10(m,1H)、7.19−7.33(m,5H)、7.65−7.68(m,1H)。
実施例13D。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−α−メチルベンジル]アミド(0.273g,0.64mmol)から、0.187g(定量的収率)の実施例13Dをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)、1.46(d,J=6.9Hz,3H)、1.79(brs,2H)、2.51(dd,J=7.8Hz,J=17.5Hz,1H)、2.87(dd,J=3.6Hz,J=16.9Hz,1H)、4.19(brs,1H)、4.99−5.11(m,1H)、7.18−7.34(m,5H)、7.86−7.90(m,1H)。
実施例13E。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g,0.57mmol)から、0.195g(95%)の実施例13Eをオフホワイトの油状物として得た。実施例13Eは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13F。L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g,11.9mmol)から、4.24g(98%)の実施例13Fをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)、2.61−2.95(m,10H)、3.60−3.90(m,4H)、4.35−4.45(m,1H)、7.17−7.29(m,5H)。
実施例13G。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g,2.93mmol)から、0.973g(96%)の実施例13Gをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.42(s,9H)、2.21(brs,2H)、2.67(dd,J=7.1Hz,J=16.8Hz,1H)、2.84(dd,J=3.6Hz,J=16.7Hz,1H)、3.73−3.77(m,1H)、4.47−4.50(m,2H)、7.41−7.52(m,4H)、7.83−7.87(m,1H)。
実施例13H。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g,10.9mmol)から、3.94g(定量的収率)の実施例13Hをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3):δ1.41(s,9H)、1.73−1.89(m,3H)、2.05−2.16(m,1H)、2.32−2.38(m,2H)、3.47(dd,J=5.0Hz,J=7.5Hz,1H)、4.47−4.49(m,2H)、7.36−7.54(m,4H)、7.69−7.77(m,1H)。
実施例13I。L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g,11.50mmol)から、4.28g(99%)の実施例13Iをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)、2.00−2.08(m,1H)、2.38−2.46(m,1H)、2.55−2.90(m,9H)、3.61−3.82(m,4H)、4.48−4.56(m,1H)、7.17−7.26(m,5H)。
実施例13J。D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g,3.37mmol)から、1.15g(94%)の実施例13Jをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)、1.80−2.20(m,4H)、2.31−2.40(m,2H)、3.51−3.59(m,1H)、4.47−4.49(m,2H)、7.39−7.52(m,4H)、7.71−7.79(m,1H)。
実施例13K。L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g,3.96mmol)から、1.30g(93%)の実施例13Kをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.02−1.25(m,5H)、1.41(s,9H)、1.45−1.50(m,1H)、1.56−1.60(m,1H)、1.69−1.80(m,6H)、3.30(dd,J=4.8Hz,J=8.5Hz,1H)、3.44(t,J=9.9Hz,2H)、3.56(t,J=9.9Hz,2H)。
実施例13L。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g,0.72mmol)から、0.256g(92%)の実施例13Lをオフホワイトの油状物として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)、2.50(brs,2H)、2.74(dd,J=7.0Hz,J=16.5Hz,1H)、2.86(dd,J=4.8Hz,J=16.8Hz,1H)、3.89(brs,2H)、4.47−4.57(m,2H)、7.16(t,J=7.8Hz,1H)、7.48(t,J=7.3Hz,1H)、7.56(t,J=7.3Hz,1H)、7.97−8.02(m,1H)。
実施例13M。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(120mg,0.24mmol)から、91mg(91%)の実施例13Mがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13N。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(217mg,0.44mmol)から、158mg(定量的収率)の実施例13Nがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13O。D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g,0.57mmol)から、0.195g(95%)の実施例13Oがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13P。D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(764mg,1.69mmol)から、(516mg,96%)の実施例13Pがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例14。イミンおよびアセチルクロライドからの2−アゼチジノンの形成のための一般的手順。
工程1:アミノ酸誘導体からのイミンの形成のための一般的手順。1当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドを含有するジクロロメタンの溶液を、1当量の適切なアルデヒド、および、出発するαアミノ酸エステルまたはアミドの1グラムあたり約2グラムの量の、硫酸マグネシウムまたはシルカゲルのような防湿剤を用いて、順に処理する。この反応物を、薄層クロマトグラフィーによって測定しながら、全ての反応物質が消費されるまで、常温で攪拌する。これらの反応は典型的には、1時間内に完了する。次いで、この反応混合物を濾過して、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄して、その濾液を減圧下で濃縮して所望のイミンを得て、次の工程でそのまま用いる。
工程2:イミンおよびアセチルクロライドの2+2環化付加のための一般的手順。イミンのジクロロメタン溶液(10mLのジクロロメタン/1グラムのイミン)を0℃まで冷却する。この冷却した溶液に1.5当量の適切なアミン、典型的にはトリエチルアミンを加え、続いて、1.1当量の、実施例1に記載されるような、適切なアセチルクロライドのジクロロメタン溶液(10mLのジクロロメタン/1gの適切なアセチルクロライド)を、滴下添加する。この反応混合物を1時間にわたって常温まで温め、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によってクエンチする。得られた混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配する。各層を分離して、有機層を、1Nの塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて、順次洗浄する。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮する。その残渣は、さらなる反応のために、直接用いてもよいし、または任意に、クロマトグラフィーによって、もしくは適切な溶媒系からの結晶化によって、精製してもよい。各々の場合に、2+2反応後、β−ラクタムの原子の空間的配置は、円偏光二色性/旋光分散(CD/ORD)によって確認してもよい。例示的に、CD/ORDの標準としては、前の合成からの(αR,3S,4R)および(αS,3S,4R)β−ラクタムのプラットフォームの原子の空間的配置の例を用いてもよい。
実施例15。tert-ブチル[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。実施例14の手順を用いて、4.53g(34.5mmol)のグリシンtert-ブチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、5.5g(30%)の実施例15を無色の結晶(n-クロロブタンから再結晶化)として得た;融点194〜195℃。
実施例16。アゼチジン−2−オン−1−イルアセテートのアシル化のための一般的手順。(アゼチジン−2−オン−1−イル)アセテートを含有するテトラヒドロフランの溶液(0.22Mをアゼチジノンに含有)を、−78℃に冷却してリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2当量)とあわせる。得られた陰イオンを適切なハロゲン化アシル(1.1当量)で処理する。アゼチジノンの完全な変換ののち、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、エチルアセテートと水との間で分配する。その有機層を1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて、順次洗浄する。得られた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させる。その残渣を、3:2のヘキサン/エチルアセテートのような適切な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
実施例17。2,2,2−トリクロロエチル2(RS)−(tert-ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。
実施例16の手順を用いて、実施例15の9.0g(20mmol)を、4.2g(20mmol)のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化して、7.0g(56%)の実施例17を得た;沸点176〜178℃。
実施例18。2(RS)−(tert-ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例17の0.20g(0.32mmol)および52μL(0.36mmol)の(3−トリフルオロメチルベンジル)アミンを含有するTHFの溶液を加熱還流した。変換が完了したら(TLCで確認)、溶媒を蒸発させて、その残渣を再結晶化して(クロロホルム/ヘキサン)、0.17g(82%)の実施例18を白色固体として得た;融点182−184℃。
実施例18A。2(RS)−(tert-ブトキシカルボニル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18Aは、2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを(3−トリフルオロメチルベンジル)アミンの代わりに用いて、実施例18の手順に従って調製した。実施例18Aが白色固体として得られ(140mg,41%)、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例19〜25AFは、実施例14の手順に従って調製し、ここでは工程1では適切なアミノ酸誘導体およびアルデヒドを用い、そして工程2では適切なアセチルクロライドを用いた。
実施例19。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.52g(4.39mmol)のL−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、2.94gの橙褐色の油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(70:30のヘキサン/エチルアセテート)で精製した後に、2.06g(70%)の実施例19を白色固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ 1.39(s,9H)、2.46(dd,J=11.1Hz,J=16.3Hz,1H)、3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.4Hz,1H)、4.12−4.17(m,1H)、4.26(d,J=5.0Hz,1H)、4.45(dd,J=6.0Hz,J=14.9Hz,1H)、4.54(dd,J=5.3Hz,J=9.8Hz,1H)、4.58−4.66(m,3H)、4.69−4.75(m,1H)、4.81(dd,J=3.8Hz,J=11.1Hz,1H)、6.25(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.70(d,J=15.8Hz,1H)、7.14−7.17(m,2H)、7.28−7.46(m,HH)、7.62(s,1H)、8.27−8.32(m,1H)。
実施例19A。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19Aは、2−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1A)を2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライドの代わりに用いたこと以外は、実施例19の方法に従って調製した。実施例19Aを、白色固体として得た(41mg,13%);1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)、3.11(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)、3.20(dd,J=10.6Hz,J=17.8Hz,1H)、4.02(dd,J=3.7Hz,J=10.6Hz,1H)、4.10−4.17(m,1H)、4.24(d,J=4.9Hz,1H)、4.4652−4.574(dd,J=5.9Hz,J=15.1Hz,1H)、4.58−4.76(m,4H)、6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.79(d,J=15.8Hz,1H)、7.23−7.53(m,13H)、7.63(s,1H)、8.51−8.55(m,1H)。
実施例20。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。3.94g(10.93mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)後に5.53g(75%)の実施例20を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)、1.85−1.96(m,1H)、2.18−2.49(m,3H)、4.14−4.19(m,1H)、4.30(d,J=4.9Hz,2H)、4.44(dd,J=6.1Hz,J=14.9Hz,1H)、4.56−4.67(m,4H)、4.71−4.75(m,1H)、6.26(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.71(d,J=15.8Hz,1H)、7.16−7.18(m,2H)、7.27−7.49(m,HH)、7.60(s,1H)、8.08−8.12(m,1H)。
実施例21。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。4.20g(11.6mmol)のL−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/エチルアセテート)後に4.37g(55%)の実施例21を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.34(s,9H)、2.26−2.32(m,1H)、2.46−2.63(m,4H)、2.75−2.89(m,4H)、3.24−3.32(m,1H)、3.49−3.76(m,3H)、4.07−4.13(m,1H)、4.30(d,J=4.6Hz,1H)、4.22−4.48(m,1H)、4.55−4.61(m,1H)、4.69−4.75(m,1H)、5.04−5.09(m,1H)、6.15(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)、6.63(d,J=15.8Hz,1H)、7.18−7.42(m,15H)。
実施例22。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。2.54g(6.75mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン/エチルアセテート)後に3.55g(76%)の実施例22を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)、1.96−2.07(m,1H)、2.15−2.44(m,6H)、2.54−2.62(m,2H)、2.69−2.81(m,3H)、3.28−3.34(m,1H)、3.59−3.68(m,1H)、4.08−4.13(m,1H)、4.33−4.44(m,2H)、4.48−4.60(m,2H)、4.67−4.77(m,1H)、6.14(dd,J=8.9Hz,J=16.0Hz,1H)、6.62(d,J=16.0Hz,1H)、7.16−7.42(m,15H)。
実施例23。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.973g(2.81mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、1.53g(82%)の実施例23を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)、3.10(dd,J=3.7Hz,J=17.8Hz,1H)、3.20(dd,J=10.7Hz,J=17.8Hz,1H)、4.02(dd,J=3.6Hz,J=10.6Hz,1H)、4.11−4.17(m,1H)、4.24(d,J=4.9Hz,1H)、4.46(dd,J=5.8Hz,J=15.1Hz,1H)、4.58−4.67(m,3H)、4.70−4.76(m,1H)、6.27(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)、6.79(d,J=15.8Hz,1H)、7.25−7.50(m,13H)、7.63(s,1H)、8.50−8.54(m,1H)。
実施例23A。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23Aは、2−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例IA)を、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライドの代わりに用いたこと以外は、実施例23の方法に従って調製した。実施例23Aは、白色固体として得た(588mg,49%);1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)、2.47(dd,J=11.2Hz,J=16.3Hz,1H)、3.18(dd,J=3.8Hz,J=16.3Hz,1H)、4.15(t,J=8.25,Hz 1H)、4.26(d,J=5.0Hz 1H)、4.45(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)、4.52−4.57(m,3H)、4.63(t,J=9Hz,1H)、4.70(t,J=8Hz,1H)、4.81(dd,J=3.8Hz,J=10.8Hz,1H)、6.25(dd,J=9.8Hz,J=15.8Hz,1H)、6.70(d,J=15.8Hz,1H)、7.15−7.17(m,2H)、7.27−7.51(m,11H)、7.62(s,1H)、8.27−8.32(m,1H)。
実施例24。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.15g(3.20mmol)のD−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、1.84g(85%)の実施例24を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.37(s,9H)、2.23−2.39(m,4H)、3.71−3.75(m,1H)、4.13−4.18(m,1H)、4.31(d,J=4.9Hz,1H)、4.44−4.51(m,2H)、4.56−4.68(m,2H)、4.71−4.76(m,1H)、6.26(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)、6.71(d,J=15.8Hz,1H)、7.25−7.52(m,13H)、7.63(s,1H)、8.25−8.30(m,1H)。
実施例25。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。2.58g(5.94mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(95:5のジクロロメタン/メタノール)して、3.27g(94%)の実施例25を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)、1.10−1.18(m,1H)、1.20−1.31(m,2H)、1.38−1.45(m,2H)、1.61−1.66(m,1H)、1.84−1.89(m,2H)、1.95−2.01(m,1H)、2.04−2.14(m,3H)、2.20−2.24(m,1H)、2.29−2.35(m,1H)、2.85−2.92(m,1H)、3.24−3.32(m,1H)、3.36−3.45(m,2H)、3.80−3.86(m,1H)、4.08(t,J=8.3Hz,1H)、4.27(d,J=5.0Hz,1H)、4.31−4.55(m,4H)、4.71(t,J=8.3Hz,1H)、4.83−4.90(m,1H)、6.18(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)、6.67(d,J=15.9Hz,1H)、7.25−7.44(m,10H)、8.22(brs,1H)。
実施例25A。tert-ブチル2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。1.282g(3.63mmol)のL−グルタミン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/エチルアセテート)して、1.946g(80%)の実施例25Aを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.15−1.26(m,6H)、1.39(s,9H)、1.55−1.64(m,2H)、1.77−1.83(m,3H)、2.22−2.35(m,2H)、2.40−2.50(m,6H)、2.75−2.79(m,1H)、3.43−3.48(m,1H)、3.56−3.60(m,2H)、3.75−3.79(m,1H)、4.10(t,J=8.3Hz,1H)、4.31−4.35(m,2H)、4.58(t,J=8.8Hz,1H)、4.73(t,J=8.4Hz,1H)、6.17(dd,J=8.6Hz,J=16.0Hz,1H)、6.65(d,J=16.0Hz,1H)、7.27−7.42(m,10H)。
実施例25B。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.256g(0.70mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.287g(60%)の実施例25Bを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.38(s,9H)、3.12(dd,J=4.0Hz,J=17.8Hz,1H)、3.20(dd,J=10.4Hz,J=17.8Hz,1H)、4.05(dd,J=3.9Hz,J=10.4Hz,1H)、4.14(dd,J=J’=8.2Hz,1H)、4.25(d,J=4.9Hz,1H)、4.59−4.67(m,4H)、4.74(t,J=8.3Hz,1H)、6.36(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.83(d,J=15.8Hz,1H)、7.02−7.07(m,1H)、7.28−7.55(m,12H)、8.44−8.48(m,1H)。
実施例25C。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。0.167g(0.57mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル[(S)−α−メチルベンジル]アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.219g(63%)の実施例25Cを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)、1.56(d,J=7.0Hz,3H)、2.97(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)、3.15(dd,J=11.0Hz,J=17.5Hz,1H)、4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.0Hz,1H)、4.14(t,J=8.5Hz,1H)、4.24(d,J=5.0Hz,1H)、4.57(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)、4.64(t,J=8.8Hz,1H)、5.07(t,J=8.5Hz,1H)、5.03−5.09(m,1H)、6.43(dd,J=9.5Hz,J=16.0Hz,1H)、6.83(d,J=16.0Hz,1H)、7.16−7.20(m,1H)、7.27−7.49(m,14H)、8.07−8.10(m,1H)。
実施例25D。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。0.187g(0.46mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル[(R)−α−メチルベンジル]アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.25g(64%)の実施例25Dを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)、1.59(d,J=7.1Hz,3H)、3.10(dd,J=3.5Hz,J=17.8Hz,1H)、3.22(dd,J=10.9Hz,J=17.8Hz,1H)、3.93(dd,J=3.5Hz,J=10.8Hz,1H)、4.14(t,J=8.1Hz,1H)、4.24(d,J=5.0Hz,1H)、4.58(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)、4.65(t,J=8.7Hz,1H)、4.74(t,J=8.2Hz,1H)、5.06−5.14(m,1H)、6.32(dd,J=9.5Hz,J=15.8Hz,1H)、6.74(d,J=15.8Hz,1H)、7.19−7.43(m,15H)、8.15−8.18(m,1H)。
実施例25E。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.195g(0.41mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)]アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.253g(69%)の実施例25Eを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H)、2.53(dd,J=4.0Hz,J=17.0Hz,1H)、3.06(dd,J=10.8Hz,J=16.8Hz,1H)、3.13(s,3H)、4.12(dd,J=8.0Hz,J=9.0Hz,1H)、4.26(d,J=5.0Hz,1H)、4.38(d,J=15.0Hz,1H)、4.46(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)、4.56(t,J=6.8Hz,1H)、4.70−4.79(m,2H)、5.27(dd,J=4.0Hz,J=11.0Hz,1H)、6.22(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)、6.73(d,J=15.8Hz,1H)、7.33−7.45(m,14H)。
実施例25F。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−クロロスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.62g(4.44mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよびα−クロロ桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.708g(22%)の実施例25Fを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)、1.68(brs,1H)、2.19−2.35(m,2H)、2.40−2.61(m,2H)、4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)、4.22(t,J=7.0Hz,1H)、4.34(d,J=4.5Hz,1H)、4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)、4.51−4.60(m,3H)、4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)、6.89(s,1H)、7.28−7.54(m,14H)。
実施例25G。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.34g(0.98mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミドおよび2’−メトキシ桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、0.402g(59%)の実施例25Gを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.35(s,9H)、1.68(brs,1H)、2.19−2.35(m,2H)、2.40−2.61(m,2H)、4.13(dd,J=7.5Hz,J=9.0Hz,1H)、4.22(t,J=7.0Hz,1H)、4.34(d,J=4.5Hz,1H)、4.45(dd,J=5.5Hz,J=15.0Hz,1H)、4.51−4.60(m,3H)、4.89(dd,J=7.5Hz,J=8.5Hz,1H)、6.89(s,1H)、7.28−7.54(m,14H)。
実施例25H。tert-ブチル(2R)−(ベンジルオキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。0.329g(1.31mmol)のO−(ベンジル)−D−セリンt−ブチルエステル(実施例5B)および桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(90:10のヘキサン/エチルアセテート)して、0.543g(73%)の実施例25Hを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.39(s,9H)、3.56(dd,J=2.7Hz,J=9.5Hz,1H)、3.82(dd,J=4.8Hz,J=9.5Hz,1H)、4.11(t,J=8.3Hz,1H)、4.21−4.29(m,2H)、4.50−4.58(m,3H)、4.71−4.78(m,2H)、6.19(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)、6.49(d,J=16.0Hz,1H)、7.07−7.11(m,1H)、7.19−7.40(m,14H)。
実施例25I。tert-ブチル2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。0.3g(0.88mmol)のL−アスパラギン酸α−t−ブチルエステルγ−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/エチルアセテート)して、464mg(80%)の実施例25Iを白色固体として得た。実施例25Iは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25J。tert-ブチル3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパノエート。0.307g(0.89mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミド(実施例20)および桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)プロパノイルクロライド(実施例1E)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン70%/EtOAc30%)して、120mg(20%)を得た;1H NMR(CDCl3)δ1.25(s,3H),1.38(s,9H)、3.09(dd,J=3.0Hz,J=18.0Hz,1H)、3.33(dd,J=12.5Hz,J=18.0Hz,1H)、4.01(dd,J=3.0Hz,J=11.5Hz,1H)、4.04(dd,J=3.5Hz,J=8.8Hz,1H)、4.42(d,J=9.0Hz,1H)、4.45−4.51(m,3H)、4.61−4.66(m,1H)、4.75(dd,J=3.5Hz,J=8.5Hz,1H)、6.23(dd,J=9.0Hz,J=15.5Hz,1H)、6.78(d,J=15.5Hz,1H)、7.23−7.53(m,13H)、7.64(s,1H)。
実施例25K。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロパ−1−エニル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.289g(0.83mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよびクロトンアルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(99:1 CH2Cl2/MeOH)して、381mg(76%)の実施例25Kを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.36(s,9H),1.69(dd,J=2Hz,J=6.5Hz,3H)、3.08(dd,J=3.3Hz,J=17.8Hz,1H)、3.18(dd,J=11Hz,J=17.5Hz,1H)、3.94(dd,J=3.5Hz,J=11Hz,1H)、4.12(d,J=5Hz,1H)、4.15(dd,J=7Hz,J=8Hz,1H)、4.35(dd,J=4.8Hz,J=9.8Hz,1H)、4.44(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)、4.61(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)、4.67−4.75(m,2H)、5.52−5.58(m,1H)、5.92−6.00(m,1H)、7.33−7.60(m,9H)、8.47−8.50(m,1H)。
実施例25O。メチル2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。433mg(1.99mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、682mg(64%)の実施例25Oを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.32(s,9H)、2.10−2.26(m,1H)、2.30−2.41(m,3H)、3.66(s,3H)、3.95−3.99(m,1H)、4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)、4.38(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)、4.55(d,J=5Hz 1H)、4.61(t,J=9Hz,1H)、4.86(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)、6.00(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)、6.60(d,J=16Hz,1H)、7.26−7.43(m,10H)。
実施例25M。tert-ブチル2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。428mg(1.97mmol)のL−グルタミン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)して、864mg(82%)の実施例25Mを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H)、2.12−2.27(m,1H)、2.32−2.55(m,3H)、3.50(s,3H)、3.72(dd,J=4.6Hz,J=10.4Hz,1H)、4.12−4.17(m,1H)、4.34(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H)、4.50(d,J=5Hz,1H)、4.60(t,J=8.9Hz,1H)、4.81−4.86(m,1H)、6.06(dd,J=9Hz,J=16Hz,1H)、6.59(d,J=16Hz,1H)、7.25−7.42(m,10H)。
実施例25P。メチル2(S)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。424mg(2.09mmol)のL-アスハ゜ラキ゛ン酸γ−t−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶化して、923mg(85%)の実施例25Pを得た;1H NMR(CDCl3)δ1.41(s,9H)、2.77(dd,J=7.5Hz,J=16.5Hz,1H)、3.00(dd,J=7Hz,J=16.5Hz,1H)、4.16(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)、4.41−48(m,2H)、4.55(d,J=5Hz,1H)、4.60(t,J=8.8Hz,1H)、4.86(dd,J=7.5Hz,J=9Hz,1H)、5.93(dd,J=9.5Hz,J=15.5Hz,1H)、6.61(d,J=15.5Hz,1H)、7.25−7.43(m,10H)。
実施例25L。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。160mg(0.44mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)して、166mg(55%)の実施例25Lを得た。実施例25Lは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25N。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。120mg(0.22mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)して、75mg(50%)の実施例25Nを得た。実施例25Nは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25Q。メチル2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。517mg(1.62mmol)のD−グルタミン酸α−メチルエステルγ−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/EtOAc)して、527mg(51%)の実施例25Qを得た。実施例25Qは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
以下の化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した:
実施例25AF。t−ブチル2(S)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]アセテート。
実施例26。tert-ブチルエステルの加水分解のための一般的手順。tert-ブチルエステル誘導体を含むギ酸の溶液、典型的には1gを10mLに含む溶液を、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン95%/メタノール5%)によってそれ以上エステルが検出されなくなるまで、典型的な反応時間としては約3時間、常温で攪拌する。ギ酸を、減圧下で蒸発させ、得られた固体残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。その有機層を蒸発させて、オフホワイトの固体を得て、これはさらなる反応のために直接用いてもよいし、または所望により、適切な溶媒系から再結晶化してもよい。
実施例27〜34AEは、実施例26で用いられる手順に従って、適切なtert-ブチルエステルから調製した。
実施例27。2(R,S)−(カルボキシ)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18(0.30g,0.46mmol)を加水分解して、0.27g(定量的収率)の実施例27をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ4.17−5.28(m,9H)、6.21−6.29(m,1H),6.68−6.82(m,1H)、7.05−7.75(m,13H)、9.12−9.18(m,1H)。
実施例28。2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19(1.72g,2.59mmol)を加水分解して、1.57g(定量的収率)の実施例28をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ2.61(dd,J=9.3Hz,J=16.6Hz,1H)、3.09−3.14(m,1H)、4.10−4.13(m,1H)、4.30(d,J=4.5Hz,1H)、4.39−4.85(m,6H)、6.20(dd,J=9.6Hz,J=15.7Hz,1H)、6.69(d,J=15.8Hz,1H)、7.12−7.15(m,2H)、7.26−7.50(m,11H)、7.61(s,1H)、8.41−8.45(m,1H)。
実施例28A。2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19A(41mg,0.06mmol)を加水分解して、38mg(定量的収率)の実施例28Aをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ2.26(d,J=7Hz,1H)、4.03(t,J=7Hz,1H)、4.16(t,J=8Hz,1H)、4.26(d,J=4.3Hz,1H)、4.46(dd,J=5.7Hz,J=15.1,1H)、4.53−4.75(m,5H)、6.25(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)、6.77(d,J=15.7Hz,1H)、7.28−7.53(m,13H)、7.64(s,1H)、8.65−8.69(m,1H)。
実施例29。2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例20(4.97g,7.34mmol)を加水分解して、4.43g(97%)の実施例29をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.92−2.03(m,1H)、2.37−2.51(m,3H)、4.13−4.19(m,1H)、3.32(d,J=4.9Hz,1H)、4.35−4.39(m,1H)、4.44(dd,J=5.9Hz,J=14.9Hz,1H)、4.50−4.57(m,2H)、4.61−4.67(m,1H)、4.70−4.76(m,1H)、6.24(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.70(d,J=15.8Hz,1H)、7.18−7.47(m,14H)。
実施例30。2(S)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例21(1.88g,2.78mmol)を加水分解して、1.02g(60%)の実施例30を、オフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ2.63(dd,J=6.0Hz,J=16.5Hz,1H)、2.75−2.85(m,1H)、3.00(dd,J=8.2Hz,J=16.6Hz,1H)、3.13−3.26(m,4H)、3.37−3.56(m,4H)、3.86−4.00(m,1H)、4.05−4.11(m,1H)、4.24(d,J=5.0Hz,1H)、4.46−4.66(m,1H)、4.65−4.70(m,1H)、5.10−5.15(m,1H)、6.14(dd,J=9.3Hz,J=15.9Hz,1H)、6.71(d,J=15.9Hz,1H)、7.22−7.41(m,15H)、12.02(s,1H)。
実施例31。2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[4−(2−フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例22(0.383g,0.55mmol)を加水分解して、0.352g(定量的収率)の実施例31をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.93−2.01(m,1H)、2.07−2.36(m,6H)、2.82−2.90(m,1H)、3.00−3.20(m,4H)、3.36−3.54(m,4H)、3.74−3.82(m,1H)、4.06−4.11(m,1H)、4.29(d,J=4.9Hz,1H)、4.33−4.46(m,2H)、4.50−4.58(m,2H)、4.67−4.72(m,1H)、4.95−5.00(m,1H)、6.18(dd,J=9.2Hz,J=16.0Hz,1H)、6.67(d,J=15.9Hz,1H)、7.19−7.42(m,15H)、8.80(brs,1H)。
実施例32。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23(1.51g,2.27mmol)を加水分解して、1.38g(定量的収率)の実施例32をオフホワイトの固体として得た。
実施例32A。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(R)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(S)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23A(550mg,0.83mmol)を加水分解して、479mg(95%)の実施例32Aをオフホワイトの固体として得た。実施例32Aは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例33。2(R)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例24(0.604g,0.89mmol)を加水分解して、0.554g(定量的収率)の実施例33をオフホワイトの固体として得た。
実施例34。2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例25(0.537g,0.80mmol)を加水分解して、0.492g(定量的収率)の実施例34をオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.09−1.17(m,1H)、1.22−1.33(m,2H)、1.40−1.47(m,2H)、1.63−1.67(m,1H)、1.85−1.90(m,2H)、1.95−2.00(m,1H)、2.05−2.15(m,3H)、2.20−2.24(m,1H)、2.30−2.36(m,1H)、2.85−2.93(m,1H)、3.25−3.33(m,1H)、3.36−3.46(m,2H)、3.81−3.87(m,1H)、4.08(t,J=8.3Hz,1H)、4.28(d,J=5.0Hz,1H)、4.33−4.56(m,4H)、4.70(t,J=8.3Hz,1H)、4.83−4.91(m,1H)、6.17(dd,J=9.1Hz,J=15.9Hz,1H)、6.67(d,J=15.9Hz,1H)、7.25−7.44(m,10H)、8.22(brs,1H)。
実施例34A。2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25A(0.787g,1.28mmol)を加水分解して、0.665g(92%)の実施例34Aをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.05−1.13(m,1H)、1.20−1.40(m,5H)、1.60−1.64(m,1H)、1.79−1.83(m,2H)、2.00−2.05(m,2H)、2.22−2.44(m,3H)、2.67−2.71(m,1H)、2.93−3.01(m,4H)、3.14−3.18(m,1H)、3.38−3.42(m,1H)、3.48−3.52(m,1H)、3.64−3.69(m,1H)、4.06−4.14(m,2H)、4.34−4.43(m,2H)、4.56(t,J=8.8Hz,1H)、4.73(t,J=8.4Hz,1H)、6.15(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H)、6.65(d,J=16.0Hz,1H)、7.25−7.42(m,10H)。
実施例34B。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。実施例25B(0.26g,0.38mmol)を加水分解して、0.238g(定量的収率)の実施例34Bをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ3.27(d,J=7.2Hz,1H)、4.06(t,J=7.2Hz,1H)、4.15(t,J=8.1Hz,1H)、4.27(d,J=4.8Hz,1H)、4.56−4.76(m,5H)、6.34(dd,J=9.5Hz,J=15.7Hz,1H)、6.80(d,J=15.7Hz,1H)、7.06(t,J=7.7Hz,1H)、7.31−7.54(m,12H)、8.58(t,J=5.9Hz,1H)。
実施例34C。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例25C(0.215g,0.35mmol)を加水分解して、0.195g(定量的収率)の実施例34Cをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.56(d,J=7.0Hz,1H)、3.10(dd,J=4.5Hz,J=17.9Hz,1H)、3.18(dd,J=9.8Hz,J=17.9Hz,1H)、4.00(dd,J=4.5Hz,J=9.7Hz,1H)、4.14(t,J=8.2Hz,1H)、4.26(d,J=4.7Hz,1H)、5.02−5.09(m,1H)、6.41(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)、6.78(d,J=15.8Hz,1H)、7.18(t,J=7.3Hz,1H)、7.26−7.43(m,12H)、8.29(d,J=8.2Hz,1H)。
実施例34D。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例25D(0.22g,0.35mmol)を加水分解して、0.20g(定量的収率)の実施例34Dをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.59(d,J=7.0Hz,1H)、3.25(d,J=7.0Hz,2H)、3.92(t,J=7.3Hz,1H)、4.15(t,J=8.3Hz,1H)、4.26(d,J=5.0Hz,1H)、4.52(dd,J=4.8Hz,J=9.3Hz,1H)、4.65(t,J=8.8Hz,1H)、4.72(t,J=8.3Hz,1H)、5.07−5.28(m,1H)、6.29(dd,J=9.5Hz,J=15.6Hz,1H)、6.71(d,J=16.0Hz,1H)、7.20−7.43(m,13H)、8.31(d,J=8.0Hz,1H)。
実施例34E。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25E(0.253g,0.37mmol)を加水分解して、0.232g(定量的収率)の実施例34Eをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ3.07−3.15(m,4H)、4.13(t,J=8.2Hz,1H)、4.30(d,J=4.9Hz,1H)、4.46−4.78(m,5H)、5.23(dd,J=4.6Hz,J=9.7Hz,1H)、6.20(dd,J=9.4Hz,J=15.9Hz,1H)、6.73(d,J=15.9Hz,1H)、7.25−7.43(m,15H)。
実施例34F。2(S)−(カルボキシエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−クロロスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25F(0.707g,0.99mmol)を加水分解して、0.648g(99%)の実施例34Fをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ2.22−2.28(m,2H)、2.49−2.64(m,2H)、4.09(t,J=8.0Hz,1H)、4.25−4.62(m,6H)、4.87(t,J=8.0Hz,1H)、6.88(s,1H)、7.25−7.66(m,15H)。
実施例34G。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25G(0.268g,0.39mmol)を加水分解して、0.242g(98%)の実施例34Gをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ3.26(d,J=7.1Hz,1H)、3.79(s,3H)、4.14(t,J=8.2Hz,1H)、4.25(d,J=4.5Hz,1H)、4.51(dd,J=5.9Hz,J=15.5Hz,1H)、4.53−4.66(m,4H)、6.36(dd,J=9.4Hz,J=15.8Hz,1H)、8.88(t,J=8.2Hz,1H)、6.70(d,J=15.8Hz,1H)、7.18(d,J=6.5Hz,1H)、7.25−7.48(m,10H)、7.48(s,1H)、8.66−8.69(m,1H)。
実施例34H。(2R)−(ベンジルオキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25H(0.16g,0.28mmol)を加水分解して、0.144g(定量的収率)の実施例34Hをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ3.65(dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz,1H)、3.82(dd,J=5.5Hz,J=9.5Hz,1H)、4.11(dd,J=7.8Hz,J=8.8Hz,1H)、4.33(s,2H)、4.50(d,J=5.0Hz,1H)、4.57(t,J=9.0Hz,1H)、4.67(dd,J=4.0Hz,J=5.0Hz,1H)、4.69(dd,J=5.0Hz,J=9.5Hz,1H)、4.75(t,J=8.0Hz,1H)、6.17(dd,J=9.3Hz,J=15.8Hz,1H)、6.55(d,J=16.0Hz,1H)、7.09−7.12(m,2H)、7.19−7.42(m,13H)。
実施例34I。2(S)−(2−(4−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25I(737mg,1.12mmol)を加水分解して、640mg(95%)の実施例34Iをオフホワイトの固体として得た。実施例34Iは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34J。3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパン酸。実施例26の一般的方法を用いて、120mg(0.18mmol)の実施例25Jを加水分解して、108mg(98%)の実施例34Jをオフホワイトの固体として得た;1H NMR(CDCl3)δ1.22(s,3H)、3.25(dd,J=3.5Hz,J=18.0Hz,1H)、3.36(dd,J=10.8Hz,J=18.2Hz,1H)、4.01(dd,J=4.0Hz,J=10.5Hz,1H)、4.05(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)、4.33(d,J=9.0Hz,1H)、4.44−4.51(m,3H)、4.61−4.66(m,1H)、4.73(dd,J=3.8Hz,J=8.8Hz,1H)、6.19(dd,J=9.0Hz,J=16.0Hz,1H)、6.74(d,J=16.0Hz,1H)、7.22−7.54(m,13H)、7.65(s,1H)。
実施例34K。2(R)−(カルボキシメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロペン−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例26の一般的方法を用い、160mg(0.27mmol)の実施例25Kを加水分解して、131mg(90%)の実施例34Kをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ1.69(dd,J=IHz,J=6.5Hz,3H)、3.23(d,J=7Hz,1H)、3.93(t,J=7.3Hz,1H)、4.14−4.20(m,3H)、4.29(dd,J=5Hz,J=9.5Hz,1H)、4.43(dd,J=6Hz,J=15Hz,1H)、4.61(dd,J=6.5Hz,J=15Hz,1H)、4.66−4.74(m,2H)、5.50−5.55(m,1H)、5.90−5.98(m,1H)、7.32−7.60(m,9H)、8.60−8.64(m,1H)。
実施例34L。2(R)−(カルボキシルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例25L(166mg,0.24mmol)を加水分解して、152mg(定量的収率)の実施例34Lをオフホワイトの固体として得た;そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34M。2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25M(875mg,1.64mmol)を加水分解して、757mg(97%)の実施例34Mがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34N。2(R)−(カルボキシルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例25N(38.5mg,0.057mmol)を加水分解して、35mg(定量的収率)の実施例34Nがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34O。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25O(97mg,0.18mmol)を、メタノール/テトラヒドロフラン(2.5mL/2mL)中に溶解して、水酸化チリウム(0.85mLの0.85M水溶液、0.72mmol)と室温で6時間反応させた。その反応物を、15mLのジクロロメタンで希釈して、水層のpHが5に達するまで(標準pH紙によって測定した場合)、塩酸水溶液(1M)を添加した。次いで、その有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させて、84mg(89%)の実施例34Oがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34P。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25P(200mg,0.39mmol)を、実施例34Oのために用いた方法に従って加水分解して、155mg(88%)の実施例34Pがオフホワイトの固体として得られた;、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34Q。2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノ−1−イルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸。実施例25Q(150mg,0.24mmol)を、実施例34Oのために用いた方法に従って加水分解して、143mg(97%)の実施例34Qがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34R。2(R)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(RS)−2−チエニルメチル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。290mg(0.84mmol)のD−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、2−チオフェン−アセチルクロライドと合わせて、42mg(8%)の実施例34Rが、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/エチルアセテート)後に得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
以下の化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した:
実施例36〜42Aは、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例27で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例は、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例43〜86Aは、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例28で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例は、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例86B。実施例63(44mg,0.06mmol)を4mLのジクロロメタンに溶解して、TLC(ジクロロメタン94%/メタノール6%,UV検出)によって反応の完了が評価されるまで、3−クロロペルオキシ安息香酸(12mg,0.07mmol)と反応させた。その反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタン層を5%の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、水で希釈した。このジクロロメタン層の蒸発によって、実施例86Bがオフホワイトの固体として(35mg,78%)得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例121〜132は、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例30で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙した実施例が、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例132A〜132Bは、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Iで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例132C。2(S)−(tert-ブトキシカルボニルメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例132Cは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Pで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1−シクロヘキシル−ピペラジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例132Cは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した。
実施例133〜134Gは、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例32で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例134H。実施例134Hは、実施例133を実施例110で置き換えたこと以外は、実施例86Bの手順を用いて調製した。実施例134Hは、オフホワイトの固体として(48mg,94%)得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例134I。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボキシメチル]−2−[3(S)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例134Iは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例32Aで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
下の表に示される化合物は、本明細書に記載される手順に従って調製した。
実施例222。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。実施例222は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Bで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例6の手順を用いて調製した。実施例222は、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例223。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例223は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Cで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例6の手順を用いて調製した;実施例223は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例224。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例224は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Dで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;実施例223は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−メチル−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例225は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Eで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例6の手順を用いて調製した;実施例223は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した、C43H48F3N5O5についての計算値:C、66.91、H,6.27、N,9.07、実測値C,66.68、H,6.25、N,9.01。
実施例225塩酸塩。実施例225(212.5mg)を30mLの乾燥Et2Oに溶解した。乾燥HClガスを、この溶液中へバブリングすると、オフホワイトの沈殿物が急速に形成された。それ以上の沈殿物の形成が観察されなくなったとき(約5分)、HCl添加を中止した。得られた固体を、吸引濾過によって分離して、15mLの乾燥Et2Oを用いて2回洗浄し、乾燥して、213.5mg(収率96%)のオフホワイトの固体を得た;C43H49ClF3N5O5についての計算値:C,63.89、H,6.11、N,8.66、Cl,4.39、実測値.C,63.41、H,5.85、N,8.60、Cl,4.86。
実施例225A。2(R)−[[4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−α−メチルベンジル]アミド。実施例225Aは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を、実施例34Cで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例225Aは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225B。2(R)−[[4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−α−メチルベンジル]アミド。実施例225Bは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Dで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリジニル)エチル]ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例225Bは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225C。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例225Cは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Lで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例225Cは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225D。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(S)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例225Dは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Nで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例225Dは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例87〜120Eは、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例29で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例120F。実施例120Fは、実施例63を実施例110で置き換えたこと以外は、実施例86Bの手順を用いて調製し、オフホワイトの固体を得た(54.5mg,98%)。実施例120Fは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例120G。2(S)−(メトキシカルボニルエチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例120Gは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Mに置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例35。2(S)−[4−(2−フェニルエチル)ピペラジニル−カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例29のカルボン酸で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(2−フェニルエチル)ピペラジンに置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて、表題の化合物を調製した;1H NMR(CDCl3)δ2.21−2.23(m,1H)、2.25−2.45(m,6H)、2.52−2.63(m,3H)、2.72−2.82(m,2H)、3.42−3.48(m,2H)、3.52−3.58(m,1H)、4.13−4.18(m,1H)、4.26(dd,J=5.1Hz,J=8.3Hz,1H)、4.29(d,J=5.0Hz,1H)、4.44(dd,J=6.0Hz,J=15.0Hz,1H)、4.54(dd,J=6.2Hz,J=14.9Hz,1H)、4.61−4.68(m,2H)、4.70−4.75(m,1H)、6.27(dd,J=9.6Hz,J=15.8Hz,1H)、6.73(d,J=15.8Hz,1H)、7.16−7.60(m,19H)、8.07−8.12(m,1H)、FAB+(M+H)+/z794、C45H46F3N5O5について計算した元素分析:C,68.08、H,5.84、N,8.82、実測値:C,67.94、H,5.90、N,8.64。
実施例141〜171は、以下の表に示され、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を、実施例34で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した、全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例172〜221Rは、以下の表に示されており、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Aで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した、全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した。
実施例135〜140は、下の表に示されており、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を、実施例33で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例140A。2(R)−(2−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミノ−1−イルカルボニル)エチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(4−シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例140Aは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Qで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1−シクロヘキシル−ピペラジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例226〜230Cは、以下の表に示されており、これらは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Fで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
以下の化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した:
実施例86C。2(S)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(R)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例86Cは、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例28Aで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例231。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2’−メトキシスチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例231は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Gで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例232〜233Aは、以下の表に示しており、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Hで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した;全ての列挙された実施例が割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例234。(2RS)−[4−(ピペリジニル)ピペリジニルカルボニル]−2−メチル−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。
実施例37(50mg,0.067mmol)を含有するテトラヒドロフラン(4mL)を、水素化ナトリウム(4mg,0.168mmol)およびヨウ化メチル(6μL,0.094mmol)を用いて、−78℃で順次処理した。得られた混合物を、常温まで緩徐に温め、そして蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機層を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5のクロロホルム/メタノール)によって精製して、28mg(55%)の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た;MS(ES
+):m/z=757(M
+)。
実施例234A。4−(ピペリジニル)−ピペリジニル3(R)−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−3−メチル−4(R)−(スチル−2−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]−3−[(3−トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパン酸。
N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Jのカルボン酸で置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて、表題の化合物を、定量的収率で調製した;MS(m+H)
+772。
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した。
実施例235。2(S)−[[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルエチル−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例235は、実施例8の手順を用いて調製し、ただしN−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例63(50mg,0.064mmol)で置き換えて、40mg(80%)の実施例235をオフホワイトの固体として得た;実施例235は、割り当てられた構造と一致する
1H NMRスペクトルを示した。
実施例236。(2S)−[(4−シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルエチル−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例236は、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例110(50mg,0.065mmol)で置き換えた以外は、実施例8の手順を用いて調製し、42mg(84%)の実施例236をオフホワイトの固体として得た;実施例236は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例236A。(2S)−[(4−シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−フェニルエチル−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[(R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル]アミド。実施例236Aは、N−ベンジルオキシカルボニル−L−アスパラギン酸β−t−ブチルエステルα−(3−トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例215(76mg,0.10mmol)で置き換えた以外は、実施例8の手順を用いて調製し、69mg(90%)の実施例236Aを白色の固体として得た。実施例236Aは、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例237。2(R)−[[4−(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(プロペン−1−イル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−(3−トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例237は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を実施例34Kで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−(ピペリジニル)ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。実施例237は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例238。(2S)−(ベンジルチオメチル)−2−[3(S)−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)−4(R)−(2−スチリル)アゼチジン−2−オン−1−イル]酢酸 N−[4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジン−1−イル]アミド。本実施例は、N−ベンジルオキシカルボニル−D−アスパラギン酸β−t−ブチルエステル一水和物を、対応するベンジル保護システイン(cycteine)アナログで置き換え、そして3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。
工程1。N−tブチルオキシカルボニル−(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド。N−tブチルオキシカルボニル−(S)−ベンジル−N−(tブチルオキシカルボニル)−D−システイン(0.289g,0.93mmole)および4−[2−(1−ピペリジル)エチル]ピペリジン(0.192g,0.98mmole)を含有するジクロロメタン(20mL)から、0.454g(定量的収率)の実施例Xをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ0.89−1.15(m,2H)、1.39−1.44(m,16H)、1.54−1.61(m,4H)、1.62−1.71(m,1H)、2.21−2.35(m,5H)、2.49−2.58(m,2H)、2.66−2.74(m,1H)、2.79−2.97(m,1H)、3.67−3.76(m,3H)、4.48−4.51(m,1H)、4.72−4.75(m,1H)、5.41−5.44(m,1H)、7.19−7.34(m,5H)。
工程2。(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド、ジヒドロクロライド。N−tブチルオキシカルボニル−(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド(0.453g,0.93mmole)を、アセチルクロライド(0.78mL,13.80mmole)含有無水メタノール(15mL)を用いて一晩反応させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させることから、表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た(0.417g,97%)。1H NMR(CD3OD)δ0.94−1.29(m,2H)、1.49−1.57(m,1H)、1.62−1.95(m,10H)、2.65−2.80(m,2H)、2.81−2.97(m,4H)、3.01−3.14(m,2H)、3.50−3.60(m,3H)、3.81−3.92(m,2H)、4.41−4.47(m,2H)、7.25−7.44(m,5H)。
工程3。本明細書に記載される一般的な手順を用いて、(S)−(ベンジル)−D−システイン−[4−(2−(1−ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド、二塩酸塩(0.417g,0.90mmole)および桂皮アルデヒドから調製されたイミンを、トリエチルアミン(0.26mL,1.87mmole)の存在下で、2−(4(S)−フェニルオキサゾリジン−2−オン−3−イル)アセチルクロライド(実施例1)と合わせて、ジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化したところ、0.484g(76%)の実施例238をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ0.89−1.06(m,2H)、1.40−1.44(m,5H)、1.57−1.67(m,6H)、2.25−2.43(m,6H)、2.45−2.59(m,2H)、2.71−2.88(m,2H)、3.55−3.70(m,3H)、4.11−4.17(m,1H)、4.37−4.47(m,2H)、4.54−4.61(m,1H)、4.64−4.69(m,1H)、4.76−4.84(m,2H)、6.05−6.19(m,1H)、6.66−6.71(m,1H)、7.12−7.40(m,15H)。
表16は、選択された化合物について、対応する(M+H)+親イオンを観察するために、FAB+を用いる質量スペクトル解析によってさらに調べた結果を例示する。
〔方法の実施例〕
方法の実施例1。ヒトバソプレッシンV
1aレセプター結合アッセイ。CHO細胞においてヒトV1aレセプターを発現する細胞株(以降、hV1a細胞株と呼ぶ)は、Dr. Michael Brownstein, NIMH, Bethesda, MD, USAから入手した。hV
1aのcDNA配列は、Thibonnier et al., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994)において記載されており、その発現方法は、Morel et al. (1992)において記載されるものと同じであった。hV
1a細胞株は、10%ウシ胎仔血清および250μg/mlのG418(Gibco, Grand Island, NY, USA)を含むα−MEM中で増殖させた。競合結合アッセイのために、hV1a細胞を、集密培養のフラスコから1:10稀釈で6ウェル培養プレートにプレートして、少なくとも2日間培養物中で維持した。次いで、培養培地を除去して、細胞を2mlの結合緩衝液(25mM Hepes,0.25% BSA,1×DMEM,PH=7.0)で洗浄した。各々のウェルに、1nMの3H−AVPを含有する990μlの結合緩衝液を添加し、続いてDMSO中に溶解した実施例の化合物を10μl連続希釈した。全てのインキュベーションは三重に行われ、用量−阻害曲線は、総結合量(DMSO)およびIC
50を包含する試験物質の5つの濃度(0.1、1.0、10、100、および1000nM)から構成された。100nMの冷AVP(Sigma)を用いて、非特異的な結合を評価した。細胞を37℃で45分間インキュベートして、アッセイ混合物を除去し、そして各々のウェルをPBS(pH=7.4)を用いて3回洗浄した。1mlの2%SDSを1ウェルあたりに添加して、そのプレートを30分間静置させた。ウェル中の全含量を、シンチレーションバイアルに移した。各々のウェルを0.5mlのPBSでリンスして、次いで、これを対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液(Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Georgia)を、1バイアルあたり3mlで添加した。サンプルを、液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)中でカウントした。IC
50値は、プリズム・カーブ・フィッティング・ソフトウェア(Prism Curve fitting software)によって算出した。
DMSO中に溶解させた、前述の実施例において例示されたアルカン二酸エステルおよびアミドの全てを、このアッセイ中で試験した。結合曲線は、Thibonnierら(1994)において記載される方法に従って生成した。[3H]−AVPをhV1a細胞培養物に添加し、続いて各々の試験化合物を10倍希釈した。全ての活性化合物は、用量依存性の競合結合曲線を示し、IC50およびKi値は、ヒトV1aレセプターを発現するCHO細胞(hV1a細胞株)におけるV1aレセプターに対する高親和性結合の特徴を示した。実施例225は、用量依存性の競合結合曲線を示し、IC50値(1.86−2.13nM)およびKi値(1.14−1.30nM)を示した。例示的な化合物の結合親和性を、表17にまとめる。
方法の実施例2。ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害。バソプレッシンの生理学的作用は、特定のGタンパク質と結合するレセプターを通じて媒介される。バソプレッシンV
1aレセプターは、Gタンパク質のG
q/G
11ファミリーと結合して、ホスファチジルイノシトールの代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順による、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害する能力によって決定されてもよい。本発明の代表的な化合物である、実施例35、44、88、110、および133の化合物をこのアッセイで試験して、バソプレッシンV
1aアンタゴニストであることを見出した。
細胞培養および細胞の標識。アッセイの3日前、hV1a細胞のほぼコンフルエントな培養物を剥がして、6ウェル組織培養プレートに播種し、ここでは約100のウェルを各々75cm2のフラスコから播種した(12:1の分割比に等価)。各々のウェルが1mLの増殖培地を含み、これは2μCiの[3H]ミオイノシトール(American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, USA)を含んだ。
インキュベーション。全てのアッセイは、ベースおよび10nMのAVP(両方ともn=6)を除いて、三重に行った。AVP((アルギニンバソプレッシン),Peninsula Labs, Belmont, CA, USA(#8103))を0.1Nの酢酸に溶解した。試験物質をDMSOに溶解し、そして200倍の最終試験濃度までDMSOで希釈した。試験物質およびAVP(または相当する容積のDMSO)を、DMSOに含有される5μLとして別々に、1mLのアッセイ緩衝液(Tyrodeの平衡化塩溶液であって、50mMのグルコース、10mMのLiCl、15mMのHEPES pH7.4、10μMのホスホラミドン、および100μMのバシトラシン)の入った12×75mmのガラス試験管に添加した。インキュベーションの順番は無作為化した。前標識培地を取り除き、1mLの0.9%NaClを用いて単層を1回洗浄し、対応するウェルにアッセイチューブの内容物を移すことによってインキュベーションを開始した。そのプレートを37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、500μLの氷冷5%(w/v)トリクロロ酢酸を添加し、このウェルを15分間静置することによってインキュベーションを終わらせた。
[3H]イノシトールリン酸塩の測定。BioRad Poly-Prep Econo-Columnsを、樹脂由来の0.3mLのAG 1 X−8 100−200ギ酸でパッケージングした。樹脂を水と1:1で混合し、そして0.6mLを各々のカラムに添加した。次いでカラムを10mLの水で洗浄した。シンチレーションバイアル(20mL)を各々のカラムの下に置いた。各々のウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後にウェルを0.5mLの蒸留水で洗浄し、これもそのミニカラムに添加した。次いで、そのカラムを5mLの5mMミオイノシトールを用いて2回洗浄して遊離のイノシトールを溶出した。アリコート(1mL)を20mLのシンチレーションバイアルに移して、10mLのBeckman Ready Protein Plusを添加した。ミオイノシトール洗浄完了後、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、そして[3H]イノシトールリン酸塩を、0.1Nのギ酸含有1mLの0.5Mのギ酸アンモニウムの3回の添加で溶出した。溶出条件を最適化して、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩、および三リン酸塩を、より代謝的に不活性な四−、五−および六−リン酸塩を溶出することなく、回収した。各々のサンプルに、10mLの高塩容量のシンチレーション液、例えば、Tru-Count High Salt CapacityまたはPackard Hionic-Fluorを添加した。各々のウェルへ1mLの2%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を添加し、このウェルを少なくとも30分間静置させ、この溶液を20mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでここに10mLのBeckman Ready Protein Plusシンチレーション液を添加することによってイノシトール脂質を測定した。サンプルを、Beckman LS 3801液体シンチレーションカウンター中で10分間カウントした。各々のウェルについての総イノシトール取り込みを、遊離のイノシトール、イノシトールリン酸塩およびイノシトール脂質の合計として算出した。
データ解析:濃度阻害実験。AVPについての濃度反応曲線、および試験物質対10nMのAVPについての濃度−阻害曲線を、4パラメーターのロジスティック関数への非線形最小二乗曲線適合によって分析した。最適なフィッティングを得るために、ベースのおよび最大のイノシトールリン酸塩についてのパラメーター、EC50またはIC50、およびヒル係数を変動させた。この曲線フィッティングは、標準偏差が放射能のdmpに比例するという仮定のもとで重み付けした。AVPについての完全な濃度反応曲線を各々の実験で描いて、同じ実験のAVPについてのEC50に基づく、Cheng−Prusoff式の適用によって、IC50値をKi値に変換した。イノシトールリン酸塩は、総イノシトール取り込みの106dpmあたりのdpmとして表した。
データ解析:競合実験。試験物質の競合性について試験するための実験は、2つ以上の濃度の試験物質の有無におけるAVPについての濃度反応曲線から構成された。データを、以下の競合ロジスティック方程式に当てはめた:
ここでYは、イノシトールリン酸塩のdpmであり、Bは基礎のイノシトールリン酸塩の濃度であり、Mはイノシトールリン酸塩の濃度における最大増加であり、Aは、アゴニスト(AVP)の濃度であり、Eは、アゴニストのEC
50であり、Dはアンタゴニスト(試験物質)の濃度であり、KはアンタゴニストのK
iであり、Qは協同性(ヒル係数)である。
実施例225は、AVPの作用の用量依存性の抑制を示し、IC50値(2.68nM)およびKi値(0.05nM)が得られた。これらの値は、実施例225の、高親和性結合、およびヒトV1aレセプターを介するイノシトール脂質合成の阻害と一致する。
方法の実施例3。選択性を示す、他のレセプターに対する結合の比較。バソプレッシンV1aレセプターに対する選択的な結合は、NOVASCREEN(Hanover, MD, USA)によって提供された63個の他のレセプターのパネルに対して、実施例225について100nMで実証された。その結果、高度の選択性が示され、実施例225は、V1aバソプレッシンレセプターにのみ結合した。
方法の実施例4。月経前症候群(PMS)の治療。バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用はまた、月経前不快性障害(premenstrual dysmenorrhoea dysphoria)(PMDD)および原発性月経困難症(primary dysmenorrhoea)(PD)の症状を緩和または予防することが示されている。一般には、Brouard et al, BJOG 107:614-19(2000年5月)を参照のこと。投与は、月経困難症の予防的な処置として、例えば月経発現の直前に行われる。
PMSの治療におけるバソプレッシンV1aアンタゴニストの例示的なアッセイは、本明細書に記載されており、本法は、完全なブロックデザインにおける(例えば、3つの期間および3つの投与形態を含む)二重盲検・無作為化・プラセボ対照・交叉試験を含む。例示的な投与群には、原発性月経困難症に罹患している18〜35歳の女性を含む。毎日の投与量は、プラセボまたは薬物のいずれかから成り、この薬物投与量は、例示的には、毎日1回を規準として、または分割用量として、本明細書に記載されるような化合物の約0.5mg〜約300mg、または約10mg〜約200mgである。この投薬量は、出血および/または月経痛の開始の約4時間前から約3日前までのウインドウで与えられる。あるいは、患者は二回目の1日用量で投与されてもよい。
成功の結果としては、ビジュアルアナログスケールによる月経痛の自己報告、機能的能力(Sultanスコアを用いる)に関する月経困難症の症状の自己評点(背痛および骨盤痛を含む)および月経ダイアリー記録での月経血損失の自己評価などが挙げられる。
1つの態様では、患者は、経口経路によって1月あたり5〜7日間、1日に1回以上投与されることによって、原発性月経困難症の治療が行われる。本発明の別の態様では、ヒト患者は、約18〜約40歳の範囲の年齢の女性である。
方法の実施例5。ラットの血圧薬理学。本明細書に記載される化合物の血管平滑筋収縮および血圧に対する効果は、アルギニンバソプレッシン(AVP)V1aレセプターが、月経前疼痛の重要なメディエーターであると考えられることを示す。月経の前に、子宮壁の血管には、うっ血がみられる。バソプレッシンは、V1aレセプターを通じて作用し、原発性月経困難症の不快感および疼痛に寄与する、子宮および血管平滑筋の両方の収縮を引き起こす。バソプレッシンは、血管緊張を維持する内因性因子の1つである。平滑筋に局在するV1aレセプターを遮断することによって、原発性月経困難症の症状を改善する場合がある。バソプレッシンの濃度上昇は、V1aレセプターを通じて作用して、原発性月経困難症の不快感および疼痛に寄与する、子宮および血管平滑筋の両方の収縮を引き起こす。月経困難症に対するレセプターアンタゴニストを評価するための動物モデルはない。代わりに、単純な血圧アッセイを用いて、全身の脈管構造に対する、本明細書に記載の化合物の影響を試験してもよい。このアプローチの合理性は、バソプレッシンV1aレセプターが循環系全体にわたって血管に局在しているという観察に基づく。脳下垂体由来の内因性AVPによって刺激された場合、これらのレセプターは、平滑筋の血管収縮を媒介し、その開示が参照によって本明細書に援用されるLiedmanら、Acta Obstetricia et Gynecologica 85: 207-211 (2006)において記載されるように、抵抗の増大および血圧の上昇を生じる。この血管と同じAVP媒介性収縮が子宮で生じることが本明細書で示唆される。結果として、選択的なV1aレセプターアンタゴニストによるこれらのレセプターの遮断は、原発性月経困難症を有する女性に対して治療的効果をもたらすことが期待される(Brouardら、British Journal of Obstetrics and Gynecology 107: 614-19 (2000)も参照のこと)。月経前障害におけるバソプレッシンV1aレセプターの役割に関するさらなる情報は、FrenchによってAmerican Family Physician 71(2):285 (2005)に記載される。
雄性ラットを5つの群に分けて、各々の群を、プラセボまたは、本明細書に記載される化合物の1つ以上の4種類の用量で、例えば実施例225を0.16、0.4、1.0および2.5mg/kgで用いて、試験した。ラットにこの化合物を経口で投与し、血圧に対する効果を、以下のように90〜150分後に測定した。イソフルラン麻酔下で、大腿動脈のカニューレを通じて血圧を記録した。全身の血圧を上昇させるために、AVPを大腿静脈のカニューレを通して与え(25ng/kg)、平均血圧の変化を、AVPの注射後2分記録した。実施例225のラットへの事前投与によって、AVP誘発性の血圧上昇の、用量依存性な阻害がもたらされた。実施例225の1および1.5mg/kgを投与したラットは、ベヒクルおよび2つのより低用量のアンタゴニストと比較して、有意な(p<0.01)血圧の低下を示した。これらのデータによって、経口投与の実施例225は、V1aレセプターの活性化によって生じる血圧の上昇を遮断し得ることが示され、従って本明細書に記載される他の化合物も、適切な用量では同じ働きをして、経口的に活性であって、ヒト被験体の子宮および血管平滑筋に局在するV1aレセプターを遮断し得る、ということが支持される。
処方物の実施例1。以下の成分を含有する硬性ゼラチンカプセルを調製する:
上記の成分を、混合して、硬性ゼラチンカプセルに340mgの量で充填する。
処方物の実施例2。錠剤の処方は、下の成分を用いて調製する:
この化合物をブレンドし、圧縮して、各々240mgを秤量して錠剤を形成する。
処方物の実施例3。以下の成分を含有する乾燥粉末インヘイラー(吸入)処方物を調製する:
この活性混合物を、ラクトースと混合して、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
処方物の実施例4。各々30mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように調製する:
この活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20のメッシュU.S.ふるいを通過させて、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこれを16メッシュのU.S.ふるいを通過させる。こうして生成した顆粒を50〜60℃で乾燥させて、16メッシュのU.S.ふるいを通過させる。次いで、前もってNo.30のメッシュU.S.ふるいを通過させた、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を、その顆粒に加えて、これらを混合した後、錠剤機で圧縮して、各々120mgで秤量して錠剤を得る。
処方物の実施例5。各々が40mgの医薬を含有するカプセルを以下のように作成する:
この活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、No.20のメッシュU.S.ふるいを通過させて、硬性ゼラチンカプセルに150mgの量で充填する。
処方物の実施例6。各々が25mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作成する:
この活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいを通過させて、必要な最小限の熱を用いて前に溶かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称値2.0gの容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却させる。
処方物の実施例7。5.0mlの用量あたり各々が50mgの薬剤を含有する坐剤を以下のように作成する:
薬剤、スクロースおよびキサンタン・ガムをブレンドし、No.10メッシュのU.S.ふるいを通過させる。次いで、前もって作成した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香味料および着色料を、ある程度の水で希釈して、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を添加して必要な容積にする。
処方物の実施例8。各々が15mgの薬剤を含有するカプセルを以下のように作成する:
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、No.20のメッシュU.S.ふるいを通過させて、硬性ゼラチンカプセルに425mgの量で充填する。
処方物の実施例9。静脈内処方物は、以下のように調製してもよい:
処方物の実施例10。局所的な処方物は、以下のように調製してもよい:
白色ワセリン(white soft paraffin)を溶けるまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワックスを合わせて、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加して、分散するまで攪拌を継続する。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
処方物の実施例11。各々が10mgの活性成分を含有する、舌下または口腔内の錠剤は以下のように調製してもよい:
グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを、連続的な攪拌および約90℃で温度を維持することによって一緒に混合する。このポリマーが溶液になったとき、得られた溶液を約50〜55℃まで冷却して、薬剤を緩徐に混合する。この均質な混合物を、不活性材料から成る型に注いで、約2〜4mmの厚みを有する薬物含有拡散基剤を生成する。次いで、この拡散基剤を切断して、適切なサイズを有する個々の錠剤を形成する。
本明細書に記載される化合物の別の例示的な処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を含む。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を制御された量で提供するために用いられてもよい。医薬品の送達のためのこの構築物および経皮パッチの使用は当該分野で周知である。例えば、本明細書において参照によって援用される、1991年6月11日発行米国特許第5,023,252号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス的な、またはオンデマンド的な送達のために構築されてもよい。
本明細書に記載される化合物のための別の例示的な処方物としては、脳への直接または間接的な導入が挙げられる。直接的な技法としては、血液脳関門を迂回するために、患者の心室系へ薬物送達カテーテルを配置することを含んでもよい。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送のために用いられる、1つの例示的な移植可能な送達系は、参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,011,472号に記載される。
間接的な技法としては、親水性の薬物を脂溶性の薬物またはプロドラッグへ変換することによって、薬物を潜伏化させる組成物を処方することを含んでもよい。潜伏化は、薬物をより脂溶性にさせ、そして血液脳関門を通過する輸送をしやすくさせるために、この薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基および一級アミン基をブロックすることを通じて達成されてもよい。あるいは、親水性の薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開口し得る高浸透性溶液の動脈内注入によって増強されてもよい。
本発明の方法において使用される化合物の投与のために使用される処方物のタイプは、使用される特定の化合物、投与経路および化合物により望まれる薬物動態学的プロフィールのタイプ、ならびに患者の状態、によって決定されてもよい。
本発明は、前述の詳細な説明において詳細に例示されかつ記載されているが、このような例示および説明は、例示的なものと解釈されるべきであり、特徴には限定的なものではなく、単に例示的な実施形態が示され、かつ記載されているだけであること、そして本発明の範囲内に収まる全ての変化および改変がさらなる実施形態として意図されることが理解される。