JP2013505931A

JP2013505931A - ラコサミドおよびその中間体の調製方法

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Publication number: JP2013505931A
Application number: JP2012530410A
Authority: JP
Inventors: ビピン・パンデイ; カルペシュ・シャー
Original assignee: カディラ・ヘルスケア・リミテッド
Priority date: 2009-09-25
Filing date: 2010-09-23
Publication date: 2013-02-21
Anticipated expiration: 2030-09-23
Also published as: JP5564570B2; EP2480524A1; US20140296572A1; WO2011039781A1; US8853439B2; US20120209022A1; US9242926B2

Abstract

本発明は、改良型のラコサミド調製方法に関する。本発明はまた、ラコサミドの調製において有用な新規な中間体に関する。本発明はまた、ラコサミドの精製方法に関する。

Description

本発明は、改良型のラコサミド調製方法に関する。本発明はさらに、新規な中間体の調製およびラコサミド調製におけるその使用に関する。

ラコサミドは、Vimpat(登録商標)の商品名で市販されている。ラコサミドは、化学的には2(R)-アセトアミド-N-ベンジル-3-メトキシプロピオンアミドであり、構造式(I)を有する。

米国特許第5,654,301号は、アミノ酸誘導体であるいくらかの化合物を開示しており、ラコサミドが含まれている。それら誘導体を調製する様々な合成スキームが開示されている。

ラコサミドおよびその調製方法は、米国再発行特許第RE 38,551号で開示されている。この特許は、ラコサミドを調製する3通りの一般法を提供するものである。最初の2つの方法は、中間体化合物中の活性基(アミノ基、ヒドロキシ基、カルボン酸基など)の保護を含まない。この特許で開示される他の方法は、D-セリン中に存在するアミノ基をカルボベンゾキシクロリド(Cbz-Cl)で保護し、引き続いてヒドロキシ基のO-メチル化、次いでカルボン酸(-COOH)のベンジルアミンでのアミド化を経て、最後に「Cbz」基を除去してからアセチル化を経てラコサミドを生成するものである。

これらに代わるラコサミド調製方法は、国際(PCT)公開第WO 2006/037574号で開示されており、NがBoc保護されたD-セリン(「Boc」はt-ブトキシカルボニルを指す)のO-メチル化を、メチルエステル部分の同時生成を回避することにより、1工程で直接実施するものである。

US 20090143472は、特定の中間体、および中間体を使用したラコサミドの調製方法を開示している。このラコサミド調製方法は、中間体のO-メチル化、ベンジルアミンアミド化、脱トリチル化(detritylation)、および最後にアセチル化を経て、ラコサミドを得るものである。開示されているもう1つの方法は、最初に中間体のベンジルアミンアミド化、次いでO-メチル化を経た後、引き続いて脱トリチル化、最後にアセチル化を経るものである。

WO2010052011は、キラルクロマトグラフィーを使用した、2-アセトアミド-N-ベンジル-3-メトキシプロピオンアミドの分割を開示している。

米国特許第5,654,301号米国再発行特許第RE 38,551号国際(PCT)公開第WO 2006/037574号 US 20090143472 WO2010052011

Protective Groups in Organic Synthesis、第3版

ラコサミドに利用可能な調製方法を考慮して、収率ならびに化学およびキラル両面の純度に関して、反応体積あたりの効率を向上させる、簡単で費用効果のあるラコサミド調製方法が求められている。

一般的な一態様では、ラコサミドの新規な調製方法が提供される。この方法は、
a)式IIの化合物

をベンジルアミンと反応させて、式IIIの化合物

[式中、R₁は、Boc、Fmoc、Cbz、Tosなどから選択される適切なアミン保護基であり、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、ベンゾイルなどから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
b)式IIIのアミノ保護基R₁を脱保護して、式IVの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
c)式IVの化合物をアセチル化して、式Vの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
d)式Vのヒドロキシル保護基R₂を脱保護して、式VIの化合物

を得る工程と、
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得る工程と
を含む。

この方法の実施形態は、以下の特徴の1つまたは複数を包含するものでよい。たとえば、式IIの化合物とベンジルアミンの反応は、1種または複数の適切な溶媒の存在下、適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施することができる。式IIIのR₁基の脱保護は、適切な脱保護剤および1種または複数の適切な溶媒の存在下で実施することができる。適切な脱保護剤は、教本(表題: Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons、T. W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsによる)に開示されているものから選択することができる。式IVの化合物のアセチル化は、適切なアセチル化剤および1種または複数の適切な溶媒の存在下で実施することができる。最後に、R₂基の脱保護は、特定の保護基に基づき、1種または複数の適切な溶媒中にて、1種または複数の適切な塩基などの適切な脱保護剤の存在下で実施することができ、式VIの化合物のアルコール基のO-メチル化は、適切なメチル化剤の存在下、適切な有機金属化合物の存在下、任意選択で適切な相間移動触媒の存在下で実施することができる。

別の一般態様では、式(II)の化合物が提供される。

式中、R₁は、Boc、Fmoc、Cbz、Tosなどから選択される適切なアミノ保護基であり、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、ベンゾイルなどから選択される適切なヒドロキシル保護基である。

別の態様では、ラコサミドの精製方法が提供される。この方法は、ラコサミドが1種または複数の適切な溶媒に溶解した溶液を得る工程と、溶媒を除去して純粋なラコサミドを回収する工程とを含む。

詳細には、この方法は、ラコサミドが1種または複数の溶媒に溶解した溶液を得る工程と、溶液に反溶媒(anti-solvent)を加える工程と、溶媒を除去して純粋なラコサミドを単離する工程とを含む。

溶媒の除去は、たとえば、蒸留、真空蒸留、蒸発、濾過、真空濾過、デカンテーション、および遠心分離のうちの1つまたは複数を含むものでよい。

この方法の実施形態は、以下の特徴の1つまたは複数を包含するものでよい。たとえば、ラコサミドの溶液は、加熱もしくは撹拌または両方の組合せによって得ることができる。

そのようにして得た生成物をさらにまたは付加的に精製して、所望の純度レベルを実現することができる。

この方法は、そのようにして得た生成物を、さらに完成剤形にする工程を含んでもよい。

この方法では、HPLCによる純度が99%より高い純粋なラコサミドを製造することができる。

本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を以下の説明の中で述べる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、その説明から明らかとなろう。

本明細書では、用語「還流温度」は、溶媒の沸点を指す。

本明細書では、用語「THF」はテトラヒドロフランを指し、用語「DCM」はジクロロメタンを指し、用語「DMF」はジメチルホルムアミドを指し、用語「IPA」はイソプロピルアルコールを指し、用語「DIPE」はジイソプロピルエーテルを指し、用語「MIBK」はメチルイソブチルケトンを指し、用語「PTC」は相間移動触媒を指し、用語「Boc」はtert-ブチルオキシカルボニル基を指し、用語「Fmoc」は9-フルオレニルメトキシカルボニル基を指し、用語「Cbz」または「Z」はカルボベンジルオキシ基を指し、用語「Tos」はトシル基を指し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を指し、HClは塩酸を指し、「H₂」は水素を指し、「Pd/C」はパラジウム-チャコールを指し、「HBr」は臭化水素酸を指し、「HF」はフッ化水素酸を指し、「MTBE」はメチルtert-ブチルエーテルを指し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「t-ブチル」は第三級ブチルを指し、「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを指し、「LHMDS」はリチウムヘキサメチルジシラジドを指し、NaOHは水酸化ナトリウムを指し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを指し、「MS」は質量を指し、「IR」は赤外を指し、「KBr」は臭化カリウムを指し、「g」はグラムを指し、「mL」はミリリットルを指し、「MeOH」はメタノールを指し、「aq」は水性を指す。

発明者らは、式(II)の新規な中間体を使用したラコサミドの調製方法を開発した。この方法は、
a)式IIの化合物

をベンジルアミンと反応させて、式IIIの化合物

[式中、R₁は、Boc、Fmoc、Cbz、Tosなどから選択される適切なアミノ保護基であり、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、ベンゾイルなどから選択されるヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
b)式IIIのアミノ保護基R₁を脱保護して、式IVの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、ベンゾイルなどから選択されるヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
c)式IVの化合物をアセチル化して、式Vの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、ベンゾイルなどから選択されるヒドロキシル保護基である]を得る工程と、
d)式Vのヒドロキシル保護基R₂を脱保護して、式VIの化合物

一般に、式(II)の化合物とベンジルアミンの反応は、適切な溶媒の存在下、適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施することができる。適切な塩基として、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミンなどの1種または複数を挙げることができる。特に、N-メチルモルホリンを使用することができる。

工程(a)で使用することのできる適切な溶媒として、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフランなどの1種または複数を挙げることができる。特に、反応は、テトラヒドロフラン中で実施することができる。

適切なカルボン酸活性化剤としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ニトロ-フェニルなどの任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、1-ヒドロキシベノトリアゾール(1-hydroxybenotriazole)などの適切なアゾール、または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどの適切なイミドを挙げることができる。

式(III)の化合物のR₁基の脱保護は、工程(b)において使用することができ、また教本(表題: Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons、T. W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsによる)に記載のものから選択されるものでよい、適切な脱保護剤を使用して実施することができる。

一実施形態では、式(III)の化合物のR₁基の脱保護は、R₁がBocであるとき、適切な溶媒中にて適切な酸の存在下で実施することができる。適切な酸としては、TFA、HCl水溶液などの1種または複数を挙げることができる。特に、TFAを使用することができる。

工程(b)(R₁がBocであるとき)に使用することのできる溶媒の例としては、クロロホルム、DCM、1,2 ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素の1種または複数が挙げられる。特に、DCMを使用することができる。

別の実施形態では、式(III)の化合物のR₁基の脱保護は、R₁がFmocであるとき、適切な溶媒の存在下、適切なアミン塩基の存在下にて、穏やかな条件下で実施することができる。適切なアミン塩基としては、20%ピペリジン、50%モルホリンなどの1種または複数を挙げることができる。特に、20%ピペリジンを使用することができる。

工程(b)(R₁がFmocであるとき)に使用することのできる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの1種または複数の極性溶媒が挙げられる。特に、DMFを使用することができる。

R₁がCbzであるとき、式(III)の化合物のR₁基の脱保護は、適切な溶媒中にて、H₂雰囲気および5〜10%Pd/Cの%の存在下で実施することができる。

工程(b)(R₁がCbzであるとき)に使用することのできる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノールなどのC₁〜C₆アルコールの1種または複数が挙げられる。特に、メタノールを使用することができる。

式(III)の化合物のR₁基の脱保護は、R₁がTosであるとき、酢酸中のHBr、HF/ピリジン、またはアニソールの1種または複数の存在下で実施することができる。特に、酢酸中のHBrを使用することができる。

式(IV)の化合物のアセチル化は、適切なアセチル化剤を使用して実施することができる。

適切なアセチル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸など、およびその誘導体、またはその混合物の1種または複数を挙げることができる。工程(c)で使用できる適切な塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどを挙げることができる。

アセチル化は、適切な溶媒中にて、約20℃〜約70℃、たとえば約50℃〜約70℃の範囲の温度で実施することができる。特に、温度約60℃で実施することができる。工程(c)に使用することのできる溶媒の例として、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物が挙げられる。

式(III)の化合物のR₂基の脱保護は、工程(d)において使用することができ、また教本(表題: Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons、T. W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsによる)に記載のものから選択されるものでよい、適切な脱保護剤を使用して実施することができる。

一実施形態では、式(III)の化合物のR₂基の脱保護は、R₂がベンジルであるとき、適切な溶媒中にて、H₂雰囲気および5〜10%Pd/Cの%の存在下で実施することができる。

工程(d)(R₂がベンジルであるとき)に使用することのできる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、ヘキサノールなどのC₁〜C₆アルコールの1種または複数が挙げられる。特に、メタノールを使用することができる。

式(III)の化合物のR₂基の脱保護は、R₂がt-ブチルであるとき、適切な溶媒中にて、適切な酸の存在下で実施することができる。適切な酸としては、TFA、HCl水溶液などの1種または複数を挙げることができる。特に、TFAを使用することができる。

工程(d)(R₂がt-ブチルであるとき)に使用することのできる溶媒の例としては、クロロホルム、DCM、1,2 ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素の1種または複数が挙げられる。特に、DCMを使用することができる。

一般に、式VIの化合物のアルコール基のO-メチル化は、相間移動触媒作用(PTC)を使用して実施することができる。

この方法は、2つの層の混合物に、相間移動触媒の存在下、適切なメチル化試薬を加える工程を含む。メチル化剤としては、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、またはリン酸トリメチルの1種または複数を挙げることができる。第1相は、水相でよく、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などのアルカリ水溶液を挙げることができる。第2相は、有機相でよく、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、またはメチルt-ブチルエーテルを挙げることができる。

ステップ(e)において使用できる適切な相間移動触媒としては、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を挙げることができる。

あるいは、O-メチル化は、有機金属化合物の存在下、適切なメチル化剤を使用して実施することもできる。

使用することのできる有機金属化合物としては、有機リチウム化合物が挙げられる。有機リチウム化合物は、ブチルリチウム、メチルリチウム、ヘキシルリチウムなどのアルキルリチウム化合物、LDA、LHMDS、またはフェニルリチウムなどのアリールリチウム化合物でよい。特に、t-ブチルリチウムおよびn-ブチルリチウムを使用することができる。あるいは、金属-炭素結合を含む他の有機金属化合物を使用してもよい。たとえば、ハロゲン化有機亜鉛を始めとする有機亜鉛化合物、ハロゲン化有機アルミニウムを始めとする有機アルミニウム化合物、ハロゲン化有機スズを始めとする有機スズ化合物、またはハロゲン化有機マグネシウム(グリニャール化合物)を始めとする有機マグネシウム化合物[ここで、ハロゲン化物には、Cl、Brおよび/またはIが含まれ、有機部分は、アリールまたはアルキルでよい]、たとえば、グリニャール化合物のアルキル-Mg-Yまたはアリール-Mg-Y [Yは、Cl、Brまたは/およびIである]。

このステップで使用する適切な溶媒としては、THF、2-メチルTHF、2-メトキシエチルエーテル混合物、またはジメトキシメタンなどの1種または複数を挙げることができる。特に、THFを使用することができる。

一般に、この反応は、約0〜5℃で約5時間〜約18時間実施することができる。たとえば-19〜+25℃の間のより高温または低温で反応を実施してもよく、反応時間は、それに応じて様々となり得る。

メチル化に使用することのできる適切なメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ジメチルスルフェート、トリメチルシリルジアゾメタン、およびジメチルスルホキシドの1種または複数が挙げられる。

この方法において使用する適切な塩基としては、金属の水素化物、水酸化物、酸化物、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、銀の水素化物、水酸化物、酸化物など、およびナトリウムメトキシドの1種または複数を挙げることができる。

O-メチル化は、任意選択で適切なイミダゾール、ジメチルアミノピリジン、およびピリジンから選択される触媒の存在下で実施してもよい。

このステップにおいて使用する適切な溶媒としては、極性有機溶媒、テトラヒドロフラン、メチルTHF、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの1種または複数を挙げることができる。この反応は、約-18℃〜-3℃で約2.5〜5時間実施することができる。特に、約-15℃〜-5℃で約3〜4時間反応を実施することができる。-20℃〜0℃の間のいずれかの温度などのより高温または低温で反応を実施してもよい。

別の態様では、ラコサミドの調製において使用できる式(II)の新規な中間体が提供される。

特に有用な化合物は、以下から選択することができる。

本発明者らは、ラコサミドが1種または複数の適切な溶媒に溶解した溶液を得、溶媒を除去して純粋なラコサミドを回収することによる、ラコサミドの精製方法も開発した。

一態様では、この方法は、ラコサミドが1種または複数の溶媒に溶解した溶液を得るステップと、溶液に反溶媒を加えるステップと、溶媒を除去して純粋なラコサミドを単離するステップとを含むものでよい。

ラコサミドは、本発明に従って調製してもよいし、または米国再発行特許第38,551号および米国特許公開第20090143472号ならびに国際(PCT)公開第WO 2006/037574号に記載のものを含めて、当業界で知られている方法のいずれかによって調製してもよい。

用語「溶媒」は、酢酸エチル、n-ヘキサン、トルエン、DIPE、MTBE、THF、アセトン、クロロホルム、DCM、メタノール、エタノール、IPA、アセトニトリル、またはその混合物の1種もしくは複数を包含する。

精製は、ラコサミドが1種または複数の適切な溶媒に溶解した溶液を得ることにより実施できる。特に、ラコサミドの溶液は、n-ヘキサン、トルエン、DIPE、またはMTBE溶液として得ることができる。

精製は、1種または複数の溶媒溶液を得るステップと、溶液に反溶媒を加えるステップとを含む方法によって実施し、本発明による好ましい溶媒は、n-ヘキサン、トルエン、DIPE、またはMTBEであり、本発明による反溶媒は、酢酸エチル、アセトン、THF、クロロホルム、DCM、トルエン、メタノール、IPA、アセトニトリルなどである。

ラコサミドの溶媒溶液は、溶解、スラリー化、撹拌、またはこれらの組合せによって得ることができる。溶媒を加熱することによってラコサミドの溶液を得てもよい。溶媒は、約25℃〜還流温度で加熱することができる。

得られた溶液は、粒状の異物を除去するために清澄化し、または着色不純物および関係のある他の不純物を除去するために活性炭で処理することができる。

溶媒は、たとえば、蒸留、真空蒸留、蒸発、濾過、真空濾過、デカンテーション、および遠心分離を含めた技術によって除去することができる。

得られた生成物をさらにまたは付加的に乾燥させて、所望の水分値を実現することもできる。たとえば、棚型乾燥機中、真空中、および/または流動床乾燥機中で、生成物をさらにまたは付加的に乾燥させることができる。

この方法では、HPLCにより98.95%より高い純度および99.33%より高いキラル純度を示す、純粋なラコサミドを製造することができる。特に、HPLCにより99.43%より高い純度および99.72%より高いキラル純度を示す、純粋なラコサミドを製造することができる。別の実施形態では、N-Z-O-tertブチル-D-セリンを使用した、ラコサミドの新規な調製方法が提供される。この方法は、
a)式VIIのN-Z-O-tert-ブチル-D-セリン

を、適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下でベンジルアミンと反応させて、式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド

を得るステップと、
b)H₂/Pd-Cを加えることにより、式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを脱保護して、式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
c)式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドをアセチル化して、式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
d)トリフルオロ酢酸を使用して式Xのt-ブチル基を脱保護し、式VIのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む。

ステップ(a)〜(e)の反応条件は、上文に記載したとおりである。

さらに別の実施形態では、N-Boc-O-ベンジル-D-セリンを使用した、ラコサミドの新規な調製方法が提供される。この方法は、
a)式XIのN-Boc-O-ベンジル-D-セリン

を、適切な塩基および適切なカルボニル活性化剤の存在下でベンジルアミンと反応させて、式XIIのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド

を得るステップと、
b)トリフルオロ酢酸を使用して式XIIのt-ブチル基を脱保護し、式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド

を得るステップと、
c)式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドをアセチル化して、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
d)H₂/Pd-Cを加えることにより、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを式VIのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

に変換するステップと、
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む。

別の態様では、HPLCにより99%より高い純度および99.8%より高いキラル純度を示す、治療有効量の純粋なラコサミドと、1種または複数の薬学的に許容される担体、医薬添加剤、または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。

ラコサミドは、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、溶液剤などの通常の剤形に製剤することができる。こうした場合、医薬は、従来の医薬添加剤を用い、従来の方法によって調製することができる。

使用した分析機器/技術

純度は、以下の条件下でPhenomenex Lunaカラム250mm×4.6mm×5μまたはSHIMADZUシリーズのその同等物を使用するλ_max220nmでの分析HPLCによるものである。
検出器: UV吸収光度計波長: 220nm カラム温度: 30℃
流量: 1.0mL/分注入体積: 5μL
移動相: A. 10Mmリン酸二水素カリウム緩衝液(4.6〜4.7の間のpH) B.アセトニトリル(HPLCグレード)
希釈剤:水:アセトニトリル(50:50)

キラル純度は、以下の条件下で、Chiral-Cel OJ-Hカラム250mm×4.6mm×5μまたはShimadzu LCVPモデルのその同等物を使用する分析HPLCによって、λ_max220nmで分析した。
検出器: UV吸収光度計波長:220nm カラム温度: 30℃
流量: 0.8mL/分注入体積: 5μL
移動相: n-ヘキサン: 0.05%TFA ETOH溶液(92:08)
融点は、Mettler ToledoのFP90 Thermosystemによるものとした。
比旋光線(SOR)は、Jasco P-1030旋光計によるものとした。
¹H NMRは、Bruker TOPSIN 2.0 400MHzによるものとした。
¹³C NMRは、Bruker TOPSIN 2.0 100MHzによるものとした。

赤外(IR)スペクトルは、Shimadzu FTIR-8400モデルの分光光度計において、KBrペレットにして、400cm^-1〜4000cm^-1の間を4cm^-1の分解で記録した。

質量スペクトルは、Shimadzu LCMS 2010Aモデルにおいて、50〜200m/zの間を記録した。

本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、実施例は、単に本発明を例示するために示すにすぎず、本発明の範囲を限定はしない。特定の変更形態および等価形態は、当業者に明らかとなり、それらを本発明の範囲内に含めるものとする。

(実施例)
(実施例1)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(26g)をテトラヒドロフラン(208mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(15mL)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(18mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間さらに撹拌し、それにベンジルアミン(15.01mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。沈殿したN-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体17gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 17g、HPLC純度: 86.56%、質量407.23 (M+Na)、収率: 50%。

(実施例2)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(2.5g)を酢酸エチル(30mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(1.1mL)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(1.2mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(1.1mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.7gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.7g、HPLC純度: 94.1%、収率: 50%

(実施例3)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、それにクロロギ酸イソブチル(0.48mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.1gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.1g、HPLC純度: 97.5%、収率: 85%

(実施例4)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、トリエチルアミン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、引き続いて反応混合物にクロロギ酸イソブチル(0.51mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.53gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.53g、HPLC純度: 89.4%、収率: 41%

(実施例5)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.44mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸メチル(0.51mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(0.44mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.64gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.64g、HPLC純度: 87.1%、質量384.9 (M+H)、収率: 49%

(実施例6)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(XII)の調製
N-Boc-O-ベンジル-D-セリン(25g)をジクロロメタン(300mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(11.18mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(12.79mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、それにベンジルアミン(11.18mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で1時間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体31gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミドを得た。
収率:31g、HPLC純度:99.01%、MS=384.9 [M⁺+1,];収率=95%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=-0.75°;¹H NMR (DMSO-d⁶)=δ1.38 (s, CH₃-Boc)、δ3.61 (m, CH₂O-ベンジル)、δ4.28 (m, CH)、δ4.24 (m, NHCH₂Ph)、δ4.47 (s, OCH₂Ph)、δ6.89 (d, NHCH)、δ7.17〜7.34 (m PhHCH₂NH, PhHCH₂O) δ8.44 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ28.1 (C(CH₃)₃)、δ41.0 (NHCH₂Ph)、δ54.3 (CH)、δ69.9 (CH₂O)、δ72.0 (OCH₂Ph)、δ78.2 (C(CH₃)₃)、δ126.6〜139.2(Ph)、δ155.2 (OC(O)NH)、δ169.9 (C(O)NH);IR (KBr) 3338、3306、2976、1701、1656、1552、1527、1496、1452、1365、1273、1251、1124、1057、729、696cm^-1

(実施例7)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(16g)とジクロロメタン(80mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(80mL)を加えた。溶液を2時間撹拌し、反応の完了について反応液をモニターした。溶液を真空中で濃縮して固体を得、これを水に溶解させた。水溶液を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣11gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量:11g、HPLC純度: 71.98%、質量: 307.21m/z (M+Na)、収率: 93%。

(実施例8)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(35%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して、反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.46gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.46g、HPLC純度: 85.1%、収率: 62%

(実施例9)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIIID)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(20%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.33gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.33g、HPLC純度: 79.2%、収率: 45%

(実施例10)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(1g)とジクロロメタン(5mL)からなる溶液に、HCl水溶液(10%) (5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮してジクロロメタンを除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、油性残渣0.22gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.22g、HPLC純度: 75.1%、収率: 30%。

(実施例11)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(3g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加えた。溶液を40℃で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮して溶媒を除去し、引き続いて水を加えた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して油性残渣を得、これをn-ヘキサンで凝固させて、1.55gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収量: 1.55g、HPLC純度: 86.3%、収率: 70%

(実施例12)
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(XIII)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド(30g)とジクロロメタン(150mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(150mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮して固体を得、これを水に溶解させた。水層を5%水酸化ナトリウムでpH8〜10に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせてブライン溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して油性残渣を得、これをn-ヘキサンで凝固させて、20gのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを得た。
収率:20g、HPLC純度:97.62%、MS=284.8 [M⁺+1, 100]、収率=90%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+0.16°;¹H NMR (DMSO-d⁶)=δ3.44 (m, CH)、δ3.54 (m CH₂O)、δ4.28 (m, NHCH₂Ph)、δ4.47 (s, OCH₂Ph)、δ7.17〜7.35 (m, PhH, PhH)、δ8.42 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ41.9 (NHCH₂Ph)、δ54.8 (CH)、δ72.1 (OCH₂Ph)、δ73.0 (CH₂O)、δ126.5〜139.4 (Ph, Ph)、δ173.0 (C(O)NH);IR (KBr) 3381、3265、3030、2935、2847、1643、1525、1452、1359、1332、1244、1114、1018、734、696cm^-1

(実施例13)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(10g)、4-ジメチルアミノピリジン(214mg)、およびジクロロメタン(50mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸4mLを加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体10gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 10g、HPLC純度: 95.75%、質量: 327.24m/z (M+H)、349.21m/z (M+Na)、収率: 87%。

(実施例14)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.021g)、および酢酸エチル(5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.34mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.61gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.61g、HPLC純度: 89%、収率: 53%

(実施例15)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)の透明な溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.0214g)、ピリジン(5mL)、および無水酢酸(0.34mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.44gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.44g、HPLC純度: 86.5%、収率: 39%

(実施例16)
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(1g)の透明な溶液に、ピリジン(0.02g)、ジクロロメタン(5mL)、および無水酢酸(0.34mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後固体0.41gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.41g、HPLC純度: 84.2%、収率: 36%

(実施例17)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(XIV)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド(19g)の透明な溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.407g)、ジクロロメタン(95mL)、および無水酢酸(7.57mL)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体21gのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:21g、HPLC純度:99.80%、MS=326.9 [M⁺+1, 100]、収率=96%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+0.04°;融点=149.2℃;¹H NMR(DMSO-d⁶)=δ1.8 (s, C(O)CH₃)、δ3.60 (m, CH₂O)、δ4.29 (d, NHCH₂Ph)、δ4.48 (s, OCH₂Ph)、δ4.53 (m, CH)、δ7.16〜7.35 (m, Ph, Ph)、δ8.09 (d, C(O)NH)、δ8.51 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ22.5 (C(O)CH₃)、δ42.0 (NHCH₂Ph)、δ53.3 (CH)、δ70.0 (CH₂O)、δ72.0 (OCH₂Ph)、δ126.6〜139.2 (m, Ph, Ph)、δ169.3 (C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH₃またはC(O)NH);IR (KBr) 3292、3090、3063、2856、1635、1533、1454、1311、1240、1028、736、696cm^-1。

(実施例18)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(9g)のメタノール(90mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.8g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体6.0gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 6.0g、HPLC純度: 95.06%、質量: 259.29m/z (M+Na)、収率: 92%

(実施例19)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(5g)のエタノール(115mL)溶液に10%パラジウム炭素(1g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体2.6gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 2.6g、HPLC純度: 89%、収率: 72%。

(実施例20)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(23mL)溶液に、5%パラジウム炭素(0.4g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.34gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.34g、HPLC純度: 85.5%、収率: 47%。

(実施例21)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)をメタノール(23mL)および酢酸(5mL)に溶かした溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。引き続いて室温で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.55gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.55g、HPLC純度: 94%、収率: 76%。

(実施例22)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.65gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.65g、HPLC純度: 93.1%、収率: 90%。

(実施例23)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)のメタノール(23mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。反応混合物を水素圧下、40℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.45gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.45g、HPLC純度: 92.11%、収率: 62%

(実施例24)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(20g)のメタノール(460mL)溶液に、10%パラジウム炭素(4g)を装入した。反応混合物を水素圧下で2時間撹拌して、完全な変換を実現した。反応が完了した後、触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体14.2gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:14.2g、HPLC純度:99.32%、MS=236.8 [M⁺+1, 100] 収率:98%mp=148.1℃;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+6.29°;¹H NMR (DMSO-d⁶) δ1.86 (s, C(O)CH₃)、δ3.57 (m, CH₂OH)、δ4.26〜4.30 (m, NHCH₂およびCH)、δ4.89 (s, CH₂OH)、δ7.18〜7.30 (m, PhH)、δ7.90 (d, C(O)NH)、δ8.36 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ22.6 (C(O)CH₃)、δ42.0 (CH₂Ph)、δ55.3 (CH)、δ61.7 (CH₂O)、δ126.6 (C₄')、δ127.0 (2C₂'または2C₃')、δ128.2' (2C₂'または2C₃')、δ139.4 (C₁')、δ169.4 (C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ170.3 (C(O)CH₃またはC(O)NH);IR (KBr) 3325、3194、3088、2931、1654、1637、1560、1465、1431、1379、1298、1249、1153、1053、731cm^-1。

(実施例25)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(273mg)を加えた後、20%NaOH溶液(1.69mL)を加えた。ジメチルスルフェート(3.3mL)および50%NaOH (3.04mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後に固体2.0gのラコサミドを得た。
収量: 2.0g、HPLC純度: 50.79%、質量: 273.22m/z (M+Na)、収率: 94%。

上で得たラコサミド(2.0g)を80℃〜還流温度の温度でトルエン(20mL)に溶解させた。還流温度を1時間維持し、冷却して固体を得た。そのように得た固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、白色固体のラコサミド0.6gを得た。
収量0.6g、HPLC純度: 97.28%、キラル純度: 100%、質量273.22m/z (M+Na) 比旋光線(c=1、MeOH)=+15.60°、純度: 141.5℃。

(実施例26)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
トルエン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1.0g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.068g)を加えた後、20%NaOH (0.92mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.63mL)および50%NaOH (1.45mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.6gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.6g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(17.7mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.28gを得た。
HPLC純度: 95.6%、質量250.9 (M+H)、収率: 26%。

(実施例27)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(10mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.0345g)を加えた後、20%NaOH (0.47mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.96mL、5ミリ当量)および50%NaOH (0.76mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.3gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.3g)をトルエン(0.75mL)と共に還流させ、透明な溶液を得、それに室温で酢酸エチル(0.75mL)を加えた。室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.16gを得た。
収量0.16g、収率: 30%、HPLC純度: 97.22%、質量251.1 (M+H)。

(実施例28)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.41mL、1ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.4gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.4g)をトルエン(10mL)と共に還流させ、透明な溶液を得、それに室温で酢酸エチル(5mL)を加えた。室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.26gを得る。
収量0.26g、収率: 25%、HPLC純度: 80.1%。

(実施例29)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(40mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(2g)からなる溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム(0.026g、0.01ミリ当量)を加えた後、室温で20%NaOH (1.86mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(3.28mL)および50%NaOH (3mL)を加えた。溶液を室温で13時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.75gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.75g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(18.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色の固体化合物0.26gを得た。
収量0.26g、収率: 12%、HPLC純度: 87.11%.

(実施例30)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.136g、0.1ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.55gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.55g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(13.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.21gを得た。
収量0.21g、収率: 20%、HPLC純度: 93.2%。

(実施例31)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(0.3mL、3体積)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.009mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.03g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(0.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.015gを得た。
収量0.015g、収率: 14%、HPLC純度: 81.2%。

(実施例32)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(15mL、10体積)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1.5g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.104g)を加えた後、20%NaOH (1.4mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(2.46mL)および50%NaOH (2.28mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.7g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(17.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.5gを得た。
収量0.5g、収率: 31%、HPLC純度: 94.1%。

(実施例33)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (4.23mL、5ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.54gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.54g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(13.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.19gを得た。
収量0.19g、収率: 18%、HPLC純度: 92.1%。

(実施例34)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(22mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.076g)を加えたのち、20%NaOH (9.41mL、10ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.80mL)および50%NaOH (1.67mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.31gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.31g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(7.7mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.15gを得た。
収量0.15g、収率: 14%、HPLC純度: 89.12%。

(実施例35)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(4mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.014g)を加えた後、5%NaOH (0.74mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.328mL)および50%NaOH (0.30mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.1gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.1g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(2.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.04gを得た。
収量0.04g、収率: 19%、HPLC純度: 93.5%。

(実施例36)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、10%NaOH (0.186mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.05g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.026gを得た。
収量0.026g、収率: 25%、HPLC純度: 95.11%。

(実施例37)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、30%NaOH (0.062mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。

有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。未精製化合物(0.06g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.028gを得た。
収量0.028g、収率: 26%、HPLC純度: 96.5%。

(実施例38)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、50%NaOH (0.037mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.15mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.03g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(0.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.011gを得た。
収量0.011g、収率: 10%、HPLC純度: 89.1%。

(実施例39)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(4mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.2g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.014g)を加えた後、20%NaOH (0.19mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.33mL)および50%NaOH (0.67mL、10ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.1gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.1g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(2.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.05gを得た。
収量0.05g、収率: 24%、HPLC純度: 62.1%

(実施例40)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えたのち、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.16mL)および50%NaOH (0.033mL、1ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.06g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.022gを得た。
収量0.022g、収率: 21 %、HPLC純度: 49.5%。

(実施例41)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および5%NaOH (3.04mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.041gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.041g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.03mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.02gを得た。
収量0.02g、収率: 19%、HPLC純度: 90.66%。

(実施例42)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および10%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮したて、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.05g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.03gを得た。
収量0.03g、収率: 28%、HPLC純度: 95.12%。

(実施例43)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.007g)を加えた後、20%NaOH (0.093mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.164mL)および30%NaOH (0.05mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.061gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.061g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.52mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.025gを得た。
収量0.025g、収率: 39%、HPLC純度: 94.9%。

(実施例44)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジメチルスルホキシド(2.5mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温でを加えた後、50%KOH (1.25mL)を加えた。ジメチルスルフェート(0.02mL)および10%KOH (0.12mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.051gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.051g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.28mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.02gを得た。
収量0.02g、収率: 19%、HPLC純度: 82.2%。

(実施例45)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
アセトニトリル(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.069g)を加えた。引き続いて二酸化銀(0.2g)を加えた。溶液を室温で19時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を蒸留し、次いで水中に空け、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、トルエン:酢酸エチル(1:1)で精製した後に固体0.045gのラコサミドを得た。
収量0.023g、収率: 22%、HPLC純度: 85.5%。

(実施例46)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
テトラヒドロフラン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.3mL)を加えた。引き続いて同じ温度で水素化ナトリウム(0.05g)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.06g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.022gを得た。
収量0.022g、収率: 21%、HPLC純度: 83.3%

(実施例47)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(280mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(13.9g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.94g)を加えた後、20%NaOH (12.9mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(22.82mL)および50%NaOH (21.17mL)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。有機層を分離し、水、5%クエン酸溶液、およびブライン溶液で順次洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体10.1gのラコサミドを得た。
収量: 10.1g、HPLC純度: 95.10%、質量: 250.8m/z (M+H)、収率: 69%。

未精製化合物(10.1g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(252.5mL)と共に室温で0.5時間撹拌し、固体を濾過し、この固体をジイソプロピルエーテル(100mL)で洗浄して、白色固体のラコサミド5.9gを得た。
収率5.9g、%収率:40%、HPLC純度:98.83%、キラル純度:99.55%、質量250.8m/z [M⁺+1, 100];比旋光線(c=1, MeOH)=+15.95°、融点:143.5℃、IR (KBr) 3290、3086、2924、2883、2806、1635、1546、1454、1138、694cm^-1;¹H NMR (DMSO-D⁶) δ1.8 (s, C(O)CH₃)、δ3.24 (s, OCH₃)、δ3.49 (m, CH₂OCH₃)、δ4.28 (d, J=6.0Hz, NHCH₂)、δ4.45〜4.50 (m, CH)、δ8.09 (d, J=8.4Hz, NH)、δ8.48 (t, J=5.8Hz, NHCH₂Ph)、δ7.19〜7.31 (m, PhH)。
¹³C NMR (DMSO-D⁶)、δ22.5 (C(O)CH₃)、δ42.0 (CH₂NH)、δ52.6 (CH)、δ58.1 (OCH₃)、δ72.1 (CH₂OCH₃)、δ126.6 (C₄')、δ126.9 (2C₂'または2C₃')、δ128.1 (2C₂'または2C₃')、δ139.2 (C₁')、δ169.3 (C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH₃またはC(O)NH) ppm;MS 250.8;元素分析(C₁₃H₁₈N₂O₃) C、H、N。

(実施例47)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(15g)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(8.24mL)を加え、5分間撹拌し、引き続いてクロロギ酸イソブチル(9.8mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(8.24mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体18.52gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。
収量: 18.52g、HPLC純度: 99.67%、質量385.19 (M+H)、収率: 95%

(実施例48)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(1.5g)を酢酸エチル(12mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.82mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(0.98mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.82mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。HPLC純度: 95%、質量385.4 (M+H)、収率: 51%

(実施例49)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(1g)をジクロロメタン(8mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.54mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(0.64mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.54mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。HPLC純度: 93%、質量385.17 (M+H)、収率: 54%。

(実施例50)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(2.5g)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、トリエチルアミン(1.3mL)を加え、5分間撹拌し、クロロギ酸イソブチル(1.67mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(1.37mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体1.1gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 91.33%、質量385.11 (M+H)、収率: 34%。

(実施例51)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(0.5g)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(0.27mL)を加え、5分間撹拌し、それにクロロギ酸メチル(0.3mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物にベンジルアミン(0.27mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温に温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.29gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 85%、質量385.10 (M+H)、収率: 45%。

(実施例52)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(VIII)の調製
N-Z-O-tert-ブチル-D-セリン(25g)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶かした冷却した(-20℃)溶液に、N-メチルモルホリン(13.9mL)を加え、5分間撹拌し、反応混合物にクロロギ酸イソブチル(16.67mL)を-20℃で5分かけて加えた。溶液を-20℃で5分間撹拌し、反応混合物に-20℃で5分かけてベンジルアミン(13.87mL)を加えた。溶液を-20℃で45分間撹拌した。溶液を室温で温め、1時間撹拌した。N-メチルモルホリンの塩酸塩を濾過した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体29.7gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを得た。
収率:29.7g、HPLC純度:99.33%;MS=385.0 [M⁺+1,100];収率=91%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=-1.69°;¹H NMR (DMSO-d⁶)= δ1.09 (s, CH₃-Bu^t)、δ3.49 (m, NHCH₂Ph)、δ4.13 (m, CH)、δ4.25 (dd, J=5.6Hz, CHH' OBu^t)、δ4.35 (dd, J=6.0Hz, CHH' OBu^t)、δ5.03 (s, OCH₂Ph)、δ7.18〜7.35 (m PhHCH₂NH, PhHCH₂OおよびNHCH) δ8.42 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ27.1 (C(CH₃)₃)、δ65.4 (CH₂O)、δ41.9 (NHCH₂Ph)、δ55.4 (CH)、δ72.6 (C(CH₃)₃)、δ126.6〜139.2(Ph)、δ169.9 (C(O)NH);IR (KBr) 3333.1、3308.0、2974.3、1685.8、1651.1、1533.4、1469.8、1365.6、1294.2、1230.6、1037.7、696.3.cm^-1

(実施例53)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(5g)のメタノール(50mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1g)を装入した。引き続いて2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、3.2gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 3.2g、HPLC純度: 87.15%、質量251.26 (M+H)、収率: 100%。

(実施例54)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(0.5g)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.22gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 85%、質量251.29 (M+H)、収率: 67%。

(実施例55)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、5%パラジウム炭素(0.2g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.12gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 81%、質量251.00 (M+H)、収率: 37%。

(実施例56)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、触媒量の酢酸(0.1mL)と共に10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続く室温で2時間の撹拌および水素化。触媒を濾過し、濃縮して、0.28gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 95%、質量251.19 (M+H)、収率: 86%。

(実施例57)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(5.5g)のメタノール(110mL)溶液に、10%パラジウム炭素(1.1g)を装入した。引き続いて室温で4時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、3.0gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 95%、質量251.26 (M+H)、収率: 83%

(実施例58)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(0.5g)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.1g)を装入した。引き続いて40℃で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、0.22gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
HPLC純度: 89%、質量251.26 (M+H)、収率: 68%。

(実施例59)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(IX)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド(29g)のメタノール(580mL)溶液に、10%パラジウム炭素(5.8g)を装入した。引き続いて室温で2時間撹拌し水素化すると、完全な変換が実現された。触媒を濾過し、濃縮して、18.89gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド油状物を得た。
収率:18.89g;HPLC純度:98.04%;MS=250.8 [M⁺+1, 100], 収率=100%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+4.65°;¹H NMR (DMSO-d⁶)=δ1.12 (s, CH₃-Bu^t)、δ2.56 (br. s, 遊離-NH₂)、δ3.36 (m, CHNH₂)、δ3.43 (d, CH₂Ph)、δ4.33 (m, CH₂ OtBut)、δ7.20〜7.30 (m, PhH)、δ8.43 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ27.2 (C(CH₃)₃)、δ41.8 (CH₂Ph)、δ55.1 (CH)、δ64.2 (CH₂OBu^t)、δ72.3 (C(CH₃)₃)、δ126.5 (C₄')、δ126.9 (2C₂'または2C₃')、δ128.0' (2C₂'または2C₃')、δ139.5 (C₁')、δ172.7 (C(O)NH);IR (KBr) 3365.9、3016.7、2976.2、2933.8、1660.7、1521.8、1454.3、1365.6、1217.1、1082.1、771.5cm^-1。

(実施例60)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(1g)、4-ジメチルアミノピリジン(25mg)、およびジクロロメタン(5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水(15mL)、5%NaHCO₃溶液(15mL)、水(15mL)、およびブライン溶液15mLで順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.8gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.8g、HPLC純度: 98.11%、質量293.26 (M+H)、収率: 69%

(実施例61)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.1g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.25mg)、および酢酸エチル(0.5mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.045mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 91.21%、質量293.62 (M+H)、収率: 43%。

(実施例62)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.2g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.5mg)、およびピリジン(1mL)からなる透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.09mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.07gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 89.11%、質量293.19 (M+H)、収率: 30%。

(実施例63)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(0.1g)、ピリジン(0.25mg)、およびジクロロメタン(0.5mL)の透明な溶液に、室温で無水酢酸(0.045mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.03gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 85.2%、質量293.11 (M+H)、収率: 26%。

(実施例64)
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(X)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド(18g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.44g)、およびジクロロメタン(90mL)の透明な溶液に、室温で無水酢酸(8.1mL)を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。ジクロロメタン層を水、5%NaHCO₃溶液、水、およびブライン溶液で順次洗浄して、中性のpHにした。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体17.8gのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:17.8g、HPLC純度:99.9%;MS=292.9 [M⁺+1, 100], 収率=85%;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+2.30°;融点=136.8℃;1H NMR= δ1.10 (s, CH₃-tBut)、δ1.85 (s, C(O)CH₃)、δ¹H NMR (DMSO-d⁶) δ1.10 (CH₃ Bu^t)、δ1.85 (s, C(O)CH₃)、δ3.46 (dd, CH₂ OtBut)、δ4.24 (m, CH)、δ4.35 (d, CH₂Ph)、δ7.19〜7.30 (m, PhH)、δ7.89 (d, C(O)NH)、δ8.41 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ22.5(C(O)CH₃)、δ27.1 (C(CH₃)₃)、δ41.8 (CH₂Ph)、δ53.3 (CH)、δ61.9 (CH₂OBu^t)、δ72.7 (C(CH₃)₃)、δ126.5 (C₄')、δ126.8 (2C₂'または2C₃')、δ128.0' (2C₂'または2C₃')、δ139.3 (C₁')、δ169.2 .(C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ170.0 (C(O)CH₃またはC(O)NH);IR (KBr) 3281.0、3064.9、2978.1、1635.6、1541.1、1367.5、1087.8、750.3cm^-1。

(実施例65)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.7g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えた。溶液を2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.55gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収量: 0.55g、HPLC純度: 82.49%、質量237.25 (M+H)、収率: 98%

(実施例66)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドの調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、35%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.21gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 81.9%、質量237.21 (M+H)、収率: 52%

(実施例67)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、20%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.1gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 78.9%、質量237.11 (M+H)、収率: 25%。

(実施例68)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.5g)とジクロロメタン(10mL)からなる溶液に、30%HCl水溶液(5mL)を加えた。溶液を室温で3.5時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.12gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 76.1%、質量237.23 (M+H)、収率: 30%。

(実施例69)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.7g)とジクロロメタン(15mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL)を加えた。溶液を40℃で1.5時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体0.4gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
HPLC純度: 83.33%、質量237.21 (M+H)、収率: 70%。

(実施例70)
N-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(VI)の調製
N-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド(17g)とジクロロメタン(170mL)からなる溶液に、トリフルオロ酢酸(170mL)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌して反応を完了させ、後処理および結晶化の後に固体11.6gのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを得た。
収率:11.6g、HPLC純度:99.14%、質量258.8 (M+Na)、% 収率:85%;mp=137.3℃;[α]_D ²⁵ (c=1%、DMF中)=+5.75°;¹H NMR (DMSO-d⁶) δ1.86 (s, C(O)CH₃)、δ3.58 (d, CH₂)、δ4.27〜4.31 (m, CHおよびNHCH₂)、δ4.89 (s, OH)、δ7.18〜7.30 (m, PhH)、δ7.91 (d, C(O)NH)、δ8.35 (t, NHCH₂Ph);¹³C NMR (DMSO-d⁶) δ22.6 (C(O)CH₃)、δ41.9 (NHCH₂Ph)、δ55.3 (CH)、δ61.7 (CH₂O)、δ126.5 (C₄')、δ126.9 (2C₂'または2C₃')、δ128.1' (2C₂'または2C₃')、δ139.3 (C₁')、δ169.4 (C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ170.1 (C(O)CH₃またはC(O)NH);IR (KBr) 3325.3、3192.3、2960.8、1635.6、1558.5、1379.1、1053.1731.0cm^-1。

(実施例71)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(40mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(4g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(545mg)を加えた後、20%NaOH (3.38mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(6.58mL)および50%NaOH (6.08mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(80mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体2.75gのラコサミドを得た。
収量: 2.75g、HPLC純度: 76.821%、収率: 65%。

(実施例72)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
トルエン(22mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1.1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.075g)を加えた後、20%NaOH (1.02mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.8mL)および50%NaOH (1.6mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.7g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(19.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.34gを得た。
HPLC純度: 96.1%、質量250.8 (M+H)、収率: 29%。

(実施例73)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.92mL、5ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.6gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.6g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(15mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.30gを得た。収率: 28%、HPLC純度: 98%、質量251.0 (M+H)。

(実施例74)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.41mL、1ミリ当量)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.5gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.5g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(12.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.16gを得た。収率: 15%、HPLC純度: 78.8%。

(実施例75)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.013g、0.01ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で13時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.40gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.40g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(10mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.11gを得た。収率: 10%、HPLC純度: 85%。

(実施例76)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.136g、0.1ミリ当量)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.7gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.7g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(17.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.26gを得た。収率: 24%、HPLC純度: 91%

(実施例77)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(3mL、3体積)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.35gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.35g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(8.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.13gを得た。収率: 12%、HPLC純度: 79%。

(実施例78)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(10mL、10体積)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.51g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(12.7mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.26gを得た。収率: 25%、HPLC純度: 93%。

(実施例79)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (4.23mL、5ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.44gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.44g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(11mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.16gを得た。収率: 15%、HPLC純度: 90.1%。

(実施例80)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (8.56mL、10ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.31gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.31g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(7.7mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.11gを得た。収率: 10%、HPLC純度: 85%。

(実施例81)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、5%NaOH (3.72mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.51g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(12.5mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.22gを得た。収率: 21%、HPLC純度: 95%

(実施例82)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、10%NaOH (1.86mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.60gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.60g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(15mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.3gを得た。収率: 28%、HPLC純度: 96.5%

(実施例83)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、30%NaOH (0.62mL、1.1ミリ当量)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.64gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.64g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(15mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.32gを得た。収率: 30%、HPLC純度: 97.1%

(実施例84)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、50%NaOH (0.37mL、1.1ミリ当量)を加えた。ジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (1.52mL)を加えた。溶液を室温で10時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.34gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.34g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(15mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.15gを得た。収率: 14%、HPLC純度: 87.2%

(実施例85)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (3.38mL、10ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.61gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.61g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(15.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.3gを得た。収率: 28%、HPLC純度: 56%

(実施例86)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および50%NaOH (0.33mL、1ミリ当量)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.65gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.65g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(16.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.28gを得た。収率: 26%、HPLC純度: 46%

(実施例87)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いて、ジメチルスルフェート(1.64mL)および5%NaOH (30.4mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.49gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.49g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(12.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.26gを得た。収率: 25%、HPLC純度: 91%

(実施例88)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および10%NaOH (15.2mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.51gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.51g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(12.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.29gを得た。収率: 27%、HPLC純度: 93%

(実施例89)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(20mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(1g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.069g)を加えた後、20%NaOH (0.93mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(1.64mL)および30%NaOH (5.06mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(20mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.59gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.59g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(14.75mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.31gを得た。収率: 29%、HPLC純度: 96%

(実施例90)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジメチルスルホキシド(2.5mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、室温でを加えた後、50%KOH (1.25mL)を加えた。引き続いてジメチルスルフェート(0.02mL)および10%KOH (0.12mL)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.06gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.065g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.62mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.026gを得た。収率: 25%、HPLC純度: 79%

(実施例91)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
アセトニトリル(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.069g)を加え、二酸化銀(0.2g)を加えた。溶液を室温で19時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸留し、次いで水中に空け、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化し、トルエン:酢酸エチル(1:1)で精製した後に固体0.05gのラコサミドを得た。
収量0.021g、収率: 20%、HPLC純度: 81%

(実施例92)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
テトラヒドロフラン(2mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(0.1g)からなる溶液に、0〜5℃でヨウ化メチル(0.3mL)を加えた。同じ温度で水素化ナトリウム(0.05g)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水中に空け、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水(2mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体0.05gのラコサミドを得た。

未精製化合物(0.05g)を、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(1.25mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.02gを得た。収率: 19%、HPLC純度: 79%

(実施例93)
N-ベンジル-O-メチル-N²-アセチル-D-セリンアミド、すなわちラコサミドの調製
ジクロロメタン(220mL)とN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド(11g)からなる溶液に、室温で臭化テトラブチルアンモニウム(0.75g)を加えた後、20%NaOH (10.24mL)を加えた。ジメチルスルフェート(18.06mL)および50%NaOH (16.75mL)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。有機層を分離し、水(220mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、ジイソプロピルエーテルで結晶化した後に固体7.8gのラコサミドを得た。
収量: 7.8g、HPLC純度: 96.65%

未精製化合物7.8gを、トルエン:酢酸エチル1:1の混合物(195mL)と共に室温で1時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物4gを得た。
収率 4g、%収率:34%、
HPLC純度:99.68%;キラル純度:99.06%;比旋光線(c=1, MeOH)=+15.08°;mp=144.0℃;
IR (KBr) 3291、3086、2924、2876、2807、1638、1547、1138、694cm^-1;¹H NMR (DMSO) δ1.86 (s, C(O)CH₃)、δ3.24 (s, OCH₃)、δ3.49 (m, CH₂OCH₃)、δ4.28(d, J=6.0Hz, NHCH₂)、δ4.45〜4.50 (m, CH)、δ8.08 (d, J=8.0Hz, NH)、δ8.46 (t, J=5.8Hz, NH)、δ7.19〜7.31 (m, PhH)。
¹³C NMR (DMSO)、δ22.54 (C(O)CH₃)、δ41.99 (CH₂NH)、δ52.64 (CH)、δ58.16 (OCH₃)、δ72.11 (CH₂OCH₃)、δ126.6 (C₄')、δ126.9 (2C₂'または2C₃')、δ128.1 (2C₂'または2C₃')、δ139.2 (C₁')、δ169.3 (C(O)CH₃またはC(O)NH)、δ169.7 (C(O)CH₃またはC(O)NH) ppm;MS 250.9 [M⁺+1, 100];元素分析(C₁₃H₁₈N₂O₃) C、H、N。

(実施例94)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gを、MTBE (10mL)と共に室温で2時間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.42gを得た。純度99.10%

(実施例95)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをアセトン(5mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (35mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.36gを得た。純度99.38%。

(実施例96)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをアセトニトリル(4mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (35mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.350gを得た。純度99.29%

(実施例97)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをDCM (2mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (50mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.405gを得た。純度98.95%

(実施例98)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gをIPA (3mL)に溶解させ、加熱後、透明な溶液を確認した。室温でDIPE (50mL)を加えて化合物を再結晶させ、濾過して、白色固体の化合物0.3gを得た。純度99.53%

(実施例99)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド0.5gを、酢酸エチル:トルエン(1:1)の混合物(15mL)と共に室温で30分間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.38gを得た。純度99.33%

(実施例100)
ラコサミドの精製方法
未精製ラコサミド1.0gをトルエン(20mL)中で終夜還流させ、透明な溶液を確認した。翌日、それを室温で30分間撹拌し、濾過して、白色固体の化合物0.86gを得た。純度99.72%

(実施例101)
ラコサミドの精製方法
ラコサミド1.0gをMeOH (2.5mL)に溶解させ、それを室温で30分間撹拌し、DIPE (120mL)を加えた。固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.78gを得た。純度99.31%

(実施例102)
ラコサミドの精製方法
ラコサミド1.0gをTHF (10mL)中にて室温で30分間撹拌し、温めて40℃で溶解させた。n-ヘキサン(150mL)を滴下した。固体を確認し、濾過し、それをn-ヘキサンで洗浄して、白色固体の化合物0.83gを得た。純度99.12%

(実施例103)
ラコサミドの精製方法
ラコサミド0.5gを室温のアセトン(3mL)に加え、温めて40℃で溶解させた。DIPE (40mL)を加え、それを30分間撹拌した。白色の固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.40gを得た。純度99.67%

(実施例104)
ラコサミドの精製方法
ラコサミド0.5gを室温のIPA (3mL)に加え、温めて40℃で溶解させた。DIPE (40mL)を加え、それを30分間撹拌した。白色の固体を確認し、濾過し、それをDIPEで洗浄して、白色固体の化合物0.35gを得た。純度99.43%

(実施例105)
ラコサミドの精製方法
ラコサミド12.0gをIPA (72mL)に加え、50℃で加熱して溶解させた。溶液を室温のDIPE (1.08L)中に注ぎ、それを室温で1時間撹拌した。それを濾過して、白色固体の化合物9.0gを得た。純度99.69%

本発明についてその詳細な実施形態に関して述べてきたが、特定の変更形態および等価形態は、当業者に明らかとなり、それらを本発明の範囲内に含めるものとする。

Claims

式Iのラコサミドの調製方法であって、

a)式IIの化合物

#1 式II
をベンジルアミンと反応させて、式IIIの化合物

[式中、R₁は、Boc、Fmoc、Cbz、およびTosから選択される適切なアミン保護基であり、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得るステップと、
b)式IIIのR₁基を適切に脱保護して、式IVの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得るステップと、
c)式IVの化合物を適切なアセチル化剤でアセチル化して、式Vの化合物

[式中、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイルから選択される適切なヒドロキシル保護基である]を得るステップと、
d)式VのR₂基を適切に脱保護して、式VIの化合物

を得るステップと、
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む方法。
式(II)の化合物とベンジルアミンの反応を、適切な溶媒の存在下、1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種またｆは複数を含む、請求項2に記載の方法。
適切な塩基が1種または複数の有機アミンを含む、請求項2に記載の方法。
有機アミンが、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項4に記載の方法。
適切なカルボン酸活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物もしくはその誘導体の1種または複数を含む、請求項2に記載の方法。
式IIIのR₁基の脱保護を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施する、請求項1ステップ(b)に記載の方法。
R₁がCbzであるとき、C₁〜C₆アルコールから選択される適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項1に記載の方法。
適切な溶媒中にて、1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下でアセチル化を実施する、請求項1ステップ(c)に記載の方法。
適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物、またはその適切な誘導体の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項9に記載の方法。
式VのR₂基の脱保護を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施する、請求項1ステップ(d)に記載の方法。
R₂がベンジルであるとき、C₁〜C₆アルコールなどの適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項1に記載の方法。
任意選択で適切な相間移動触媒の存在下、適切な有機金属化合物の存在下で適切なメチル化剤を使用してメチル化を実施する、請求項1ステップ(e)に記載の方法。
適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物、またはその誘導体の1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項15に記載の方法。
特定の化合物を式IIの化合物から選択し、次の構造式

を有する出発材料として使用する、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
特定の化合物を式IIの化合物から選択し、次の構造式

を有する出発材料として使用する、請求項1から19のいずれかに記載の方法。
式IIの化合物

[式中、R₁は、Boc、Fmoc、Cbz、およびTosから選択される適切なアミノ保護基であり、R₂は、ベンジル、第三級ブチル、およびベンゾイル基から選択される適切なヒドロキシル保護基である]。
式IIが、R₁はそれぞれCbz、Bocから選択され、R₂はそれぞれ第三級ブチル、ベンジルから選択される式VIIまたは式XI

から選択される、請求項21に記載の化合物。
式Iのラコサミドの調製方法であって、

a)式VIIのN-Z-O-tert-ブチル-D-セリン

をベンジルアミンと反応させて、式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミド

を得るステップと、
(b)式VIIIのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-Z-D-セリンアミドを適切に脱保護して、式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
(c)式IXのN-ベンジル-O-tert-ブチル-D-セリンアミドを適切にアセチル化して、式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
(d)式XのN-ベンジル-O-tert-ブチル-N²-アセチル-D-セリンアミドのt-ブチル基を適切に脱保護して、式VIのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
(e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む方法。
式VIIの化合物とベンジルアミンの反応を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項23に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項24に記載の方法。
適切な塩基が、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項24に記載の方法。
適切なカルボン酸活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物もしくはその誘導体の1種または複数を含む、請求項24に記載の方法。
式VIIIの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、適切な酸または塩基などの1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R₁はCbzであり、C₁〜C₆アルコールなどの適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項23ステップ(b)に記載の方法。
適切な溶媒中にて1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下でアセチル化を実施する、請求項23ステップ(c)に記載の方法。
適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物、またはその適切な誘導体の1種または複数を含む、請求項29に記載の方法。
適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の一方または両方を含む、請求項29に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項29に記載の方法。
適切な溶媒中にて、式Xの化合物の脱保護を、1種または複数の適切な酸または塩基から選択される1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R₂はt-ブチルであり、C₁〜C₆アルコールなどの適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項23に記載の方法。
任意選択で適切な相間移動触媒の存在下、適切な有機金属化合物の存在下で適切なメチル化剤を使用してメチル化を実施する、請求項23に記載の方法。
適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物、またはその誘導体の1種または複数を含む、請求項34に記載の方法。
適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項34に記載の方法。
適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項34に記載の方法。
式(I)のラコサミドの調製方法であって、

a)式XIのN-Boc-O-ベンジル-D-セリン

をベンジルアミンと反応させて、式XIIのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-Boc-D-セリンアミド

を得るステップと、
b)式XIIの化合物を適切に脱保護して、式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミド

を得るステップと、
c)式XIIIのN-ベンジル-O-ベンジル-D-セリンアミドを適切にアセチル化して、式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

を得るステップと、
d)式XIVのN-ベンジル-O-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミドを適切に脱保護して、式VIのN-ベンジル-N²-アセチル-D-セリンアミド

とするステップと、
e)式VIの化合物のアルコール基をO-メチル化して、式Iのラコサミドを得るステップと
を含む方法。
式XIの化合物とベンジルアミンとの反応を、適切な溶媒中にて1種または複数の適切な塩基および適切なカルボン酸活性化剤の存在下で実施する、請求項38に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項39に記載の方法。
適切な塩基が、モルホリン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項39に記載の方法。
適切なカルボニル活性化剤が、任意選択で置換されているクロロギ酸アルキルもしくはアリール、適切なアゾール、適切なイミド、または適切なその混合物もしくはその誘導体の1種または複数を含む、請求項39に記載の方法。
式XIIの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、1種または複数の適切な酸または塩基の存在下で実施し、R₁はBocであり、C₁〜C₆アルコールなどの適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項38に記載の方法。
適切な溶媒中にて1種または複数の適切なアセチル化剤および適切な塩基の存在下でアセチル化を実施する、請求項38に記載の方法。
適切なアセチル化剤が、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸、またはその混合物、またはその適切な誘導体の1種または複数を含む、請求項44に記載の方法。
適切な塩基が、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、またはその混合物の一方または両方を含む、請求項44に記載の方法。
適切な溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項44に記載の方法。
式XIVの化合物の脱保護を、適切な溶媒中にて、1種または複数の適切な酸または塩基などの1種または複数の適切な脱保護試薬の存在下で実施し、R₂はベンジルであり、C₁〜C₆アルコールなどの適切な溶媒中にて、H₂、5〜10%Pd/Cの存在下で反応を実施する、請求項38に記載の方法。
任意選択で適切な相間移動触媒の存在下、適切な有機金属化合物の存在下で適切なメチル化剤を使用してメチル化を実施する、請求項38に記載の方法。
適切なメチル化剤が、ジメチルスルフェート、ヨウ化メチル、リン酸トリメチル、またはその混合物、またはその誘導体の1種または複数を含む、請求項49に記載の方法。
適切な有機金属化合物が、アルキルリチウム化合物、アリールリチウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機スズ化合物、および有機マグネシウム化合物の1種または複数を含む、請求項49に記載の方法。
適切な相間移動触媒が、p-トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラプロピルアンモニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、臭化エチルピリジニウム、塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリエチルアンモニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム、チオシアン酸テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、および塩化トリブチルメチルアンモニウムの1種または複数を含む、請求項49に記載の方法。
ラコサミドが1種または複数の溶媒に溶解した溶液を得るステップと、HPLCにより99%より高いキラル純度ならびに化学純度を示す純粋なラコサミドを単離するステップとを含む、ラコサミドの精製方法。
溶媒が、酢酸エチル、n-ヘキサン、トルエン、DIPE、MTBE、THF、アセトン、クロロホルム、DCM、メタノール、エタノール、IPA、アセトニトリル、またはその混合物の1種または複数を含む、請求項53に記載の方法。
溶媒の除去によりラコサミドの単離を行う、請求項53に記載の方法。
溶媒を除去するステップが、蒸留、真空蒸留、蒸発、濾過、真空濾過、デカンテーション、および遠心分離のうちの1つまたは複数を含む、請求項55に記載の方法。
適切な反溶媒を加えることによりラコサミドの単離を行う、請求項53に記載の方法。
適切な反溶媒が、酢酸エチル、アセトン、THF、クロロホルム、DCM、トルエン、メタノール、IPA、およびアセトニトリルの1種または複数を含む、請求項57に記載の方法。
HPLCにより99.7%より高いキラル純度ならびに化学純度を示す純粋なラコサミド。