JPS63132832A - アミノ酸誘導体鎮痙薬 - Google Patents

アミノ酸誘導体鎮痙薬

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、てんかんおよびその他の中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）障害の処置に有用なＣＮＳ活性化合物に関するもの
である。
［発明の概要］ さらに詳述すると、この発明の化合物は、下記一般式 ［式中、ＲおよびＲＩは、独立して、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級ア
ルキル、アリール、複素環、低級アルキル複素環、多環
芳香族基、または低級アルキル多環芳香族基であって、
それぞれ非置換であるか、または少なくとも１個の置換
基で置換されている基、 Ｒ１またはＲ３は、独立して、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル
、アリール、複素環、低級アルキル複素環、多環芳香族
基、またはアルキル多環芳香族基であって、それぞれ非
置換であるか、または少なくとも１個の置換基で置換さ
れている基、ハロゲン、または水素、低級アルキルもし
くはアリールで置換された酸素、窒素、硫黄または燐（
Ｐｈｏｓｈｏｒｏｕｓ）を含むヘテロ原子、ｎは１〜４
を意味する］ で示される保護されたアミノ酸誘導体として特徴づけら
れる。
［発明の背景コ 鎮痙薬の主たる用途は、てんかんまたは関連する中枢神
経系障害に伴う発作の抑制および予防である。てんかん
は、脳のけいれん性過剰ニューロン放電によって生ずる
種々のタイプの再発性の発作である。一般的な２つの発
作は、ミオクローヌス性反射、無動性発作、一過性意識
喪失を伴うがけいれんは伴わない小発作と、意識喪失を
伴う連続発作が現れる大発作である。
このような障害の処置の主役は、鎮痙薬の長期−貫投与
であった。使用されている薬剤の大多数は中枢神経系の
ニューロン、ダリア細胞またはその両者に作用を及ぼす
と思われる弱酸である。これらの化合物の大部分は、少
なくとも１個のアミド単位およびフェニル基または環系
の一部とじて存在する１個以上のベンゼン核の存在を特
徴とする。
鎮痙薬の開発が大きな注目を集めており、現在多数の薬
剤が知られている。例えば、フェニトインのようなヒダ
ントイン類は、全身性発作およびあるゆるタイプの部分
発作の抑制に使用される。
トリメタジオンおよびパラメタジオンのようなオキサゾ
リジンジオン類は、非けいれん性発作の処置に使用され
る。フェニルアセチル尿素であるツェナセミドは、現在
使用されている最もよく知られた鎮痙剤の１つであるが
、最近ではジアゼピン類およびピペラジン類の研究に多
くの注意が払われている。例えば、オールガイヤー等、
米国特許第４００２７６４号および４１７８３７８号は
、てんかんおよびその他の中枢神経障害の処置に有用な
エステル化アゼピン誘導体を開示している。
中凸等、米国特許第３８８７５４３号は、鎮痙作用およ
びその他抑制作用を有するチェノｌＩ２．３−ｅ］［１
，４］ジアゼピン化合物を開示している。ヘツケンドー
ン等、米国特許第４２０９５１６号は、鎮痙作用を有し
、てんかん並びに緊張および興奮状態の処置に有用な鎮
痙作用を示すトリアゾール誘導体を記載している。フィ
ッシュ等、米国特許第４３７２９７４号は、カルボン酸
と１級アミンが３または４個の単位で隔てられている脂
肪族アミノ酸含有の医薬組成物を記載している。酸性ｐ
Ｈ域でこれらの化合物を投与すると、けいれんの処置に
有用であり、また不安解消および鎮静作用をも有する。
しかし、多数の医療用薬剤が人手し得るにも拘わらず、
てんかんまたは関連症の集団中の大きなパーセントはほ
とんど管理されていない。さらに、現在得られる薬剤は
何れも、全発作抑制を達成できるものでなく、多数のも
のは望ましくない副作用を有する。明らかに、現在の治
療法はこの衰弱性疾患の「発作抑制」をなし得ない。
［発明の記載コ この発明は、下記一般式で示される化合物を提供するも
のである。
［式中、Ｒはアリール、アリール低級アルキル、複素環
、低級アルキル複素環、多環芳香族基または低級アルキ
ル多環芳香族基であって、それぞれ非置換であるか、ま
たは少なくとも１個の電子吸引性置換基もしくは少なく
とも１個の電子供与性置換基で置換されている基、 Ｒ２は、Ｈｌまたは非置換であるか、または少なくとも
１個の電子吸引性置換基もしくは少なくとも１個の電子
供与性置換基で置換されている低級アルキル基、 Ｒ１およびＲｏは、独立して、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低
級アルキル、複素環、低級アルキル複素環、多環芳香族
基または低級アルキル多環芳香族基であって、それぞれ
非置換であるか、または少なくとも１個の電子吸引性置
換基もしくは少なくとも１個の電子供与性置換基で置換
されている基、ハロゲン、または水素、低級アルキルも
しくはアリールで置換された酸素、窒素、硫黄または燐
を含むヘテロ原子であって、上記低級アルキルもしくは
アリールが置換されているかまたは非置換である基、 ｎは１〜４を意味する］ この発明は、式（１）の化合物の医薬上許容される用量
形態組成物としての使用を目的とするものである。適当
な置換基を使用すると、この発明は医薬上許容される付
加塩をも提供する。さらに、この発明の化合物を医薬上
許容される形態または付加塩の形で有効型を投与すると
、てんかん、神経性不安、精神障害、不眠症およびその
他の関連中枢神経疾患の処置に対するすぐれた管理法を
提供することができる。
置換基の例として、アルキル基は、炭素原子数１〜６の
低級アルキルを含み、これらは直鎖でも分岐鎖でもよい
。これには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、アミル、ヘキシ
ル等が含まれる。
Ｒ，ＲへＲ，およびＲ３のアリール基は、環炭素原子６
−１０個を含有する芳香族基であり、フェニル、αおよ
びβ−ナフチルを含む。アリール基はまた、金属または
メタロイド（半金属）原子が２個の芳香族化合物にサン
ドイッチ状に挾まれた有機金属化合物、例えばシクロへ
キサジェニル化合物を含む。後者の化合物の例はフェロ
センである。
アリール低級アルキル基は、例えばベンジル、フェネチ
ル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチ
ル等、およびジフェニルメチル、１．１−ジフェニルエ
チル、！、２−ジフェニルエチル等を含む。
低級アルケニル基および低級アルキニル基は、炭素原子
２〜６個を含み、直鎖でも分枝鎖でもよい。
不飽和アルキル置換基すなわち低級アルケニルおよび低
級アルキニルの例には、ビニル、アセチレン性基、アリ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
プロピニル、ブチニル、ペンチニル１．ヘキシニル、ペ
ンタジェニル等が含まれる。
この発明にいう複素環置換基は、Ｎ、ＯまたはＳ含有環
であって、これらは単環性でも２環性でも３環性でもよ
く、また環内に４個以下のへテロ原子を含有し得、さら
に環炭素原子１３個以下、総炭素原子１８個以下を含有
することができる。
これらの複素環置換基は、フリル、チェニル、ピラニル
、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、
チアゾリル、オキサシリル、イソチアゾリル、イソオキ
サシリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キ
ノリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の芳香族複素環
並びに飽和および部分飽和複素環基を含む。
この発明にいう多環芳香族置換基は、４個以下の縮合環
を有し、また１８個以下の環炭素原子を含む多環芳香族
基、例えばナフチル、アントラセニル、フエナントレニ
ル、アズレニル等を含む。
ヘテロ原子含有置換基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、フェノキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ
フェノキン、メチルアミノ、エチルアミノ、アニリノ、
ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード等が含まれる。
フェニル、フェロセニル等のアリール基、アルキル基、
アリール低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基および複素環、低級アルキル複素環、多環芳香
族基および低級アルキル多環芳香族基は、ハロ（ブロモ
、フルオロ、クロロ、ヨード等を含む）、ニトロ、アシ
ル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド
、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニ
ジン、第４級アンモニウム等のような電子吸引基として
、またはヒドロキシ、アルコキシ（メトキシ、エトキシ
等を含む）、アルキル、アミノ、置換アミノ、フェノキ
シ、置換フェノキシ、チオール、スルフィド、ジスルフ
ィド等のような電子供与基として特徴づけられ得る１個
以上の置換基を有することができる。上記の置換基が種
々の化学的条件下で電子供与性または電子吸引性を有し
得ることは当業者にとって明らかである。さらに、この
発明では上記の基から選ばれた置換基の任意の組み合わ
せをも包含する。
好ましいこの発明の化合物は下記構造式を示すものであ
る。
［式中、Ｒ１はＨまたは低級アルキル、Ｒ７およびＲ１
は前記の意味、Ａは上記の基から選ばれた１〜３個の置
換基を意味する］ Ｒ１のアルキル基は、非置換であってもよく、前記のよ
うな電子吸引基または電子供与基として特徴づけられ得
る置換基を１個以上有していてもよい。
Ｒ，およびＲ３のアルキル基（アリールアルキルまたは
アルキル複素環およびアルキル多環芳香族基のアルキル
部分を含む）、またはへテロ原子含有置換基のアルキル
もしくはアリール基、並びにＲ２およびＲ８のアルケニ
ル、アルキニル、アリール、複素環および多環芳香族基
もまた、非置換であってもよく、前記のような電子吸引
基または電子供与基として特徴づけられ得る置換基を１
個以上有していてもよい。
この発明の好ましい化合物は、ｎが１のものであるが、
ジ、トリおよびテトラペプチドも許容される。
この発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むこ
とができ、ラセミ体または光学活性形として存在するこ
とができる。置換基の種類によっては、この発明の化合
物は付加塩の形を形成することができる。これらの形態
は何れも、立体異性体の混合物をも含めて、この発明の
権利範囲に含まれるものとする。
この発明の複合体の製造に用い得る方法の一般的な例は
下記３つの製造法（反応式）で表わされる。
反応式Ｉ 反応式２ ％式％ 反応式３ Ｒ８ さらに詳述すると、この発明の化合物は、公知化合物ま
たは容易に製造し得る中間体から、それ自体既知の方法
により製造することができる。例えば、式（１）の化合
物は式（Ｉｆ）のアミン類を式（■）のカルボン酸のア
シル化用誘導体とアミド形成条件下に反応させて製造す
ることができる。
（■）（■） ［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２およびＲ，は前記の意味］別法
として、式（１）の化合物は式（ＩＶ）のアミンと式（
Ｖ）のカルボン酸のアシル化用誘導体をアミド形成条件
下に反応させることによって製造することもできる。
（ＩＶ）　　　　　　　　　　（Ｖ） ［式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ１およびＲ８は前記の意味１式（
Ｉ）の化合物を製造するための別の有利な方法は、簡単
な置換反応を含むものである。
−例を挙げると次の通りである。
に２ （■）（〜’ＩＩ） ［式中、Ｒ％ＲＩ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味、
Ｒ２はアリール、芳香族複素環または多環芳香族基以外
の前記の意味、ＬおよびＬ′は、独立してハライド、ト
シレート、メソイレート、プロパツール、ベンジルオキ
シ等の良好な脱離基を意味する］この方法では、式（Ｖ
ｌ）のアミンを式（■）の化合物と置換条件下に反応さ
せる。反応は、例えば塩酸、硫酸等の無機酸または３ふ
り化はう素のようなルイス酸等の酸の存在下、またはト
リエチルアミンのような塩基の存在下に実施することが
できる。
しかし、Ｒ３が芳香族複素環、アリールまたは多環芳香
族基の場合、Ｌは水素である。この条件下の方法では、
例えば塩酸等の無機酸または３ふつ化はう素のようなル
イス酸等の酸触媒の存在下に反応を行なうものとする。
この発明にいうアミド形成条件とは、アシルハライド（
例えばＲ−Ｃ−Ｘ、ここでＸはＣＱ、　Ｂｒ等）、無水
物、低級アルキルエステル、カルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール等のような（既知のり酸誘導体を使用
する方法を含む。使用するアシル化誘導体としては、酸
無水物 すべての有機反応と同様に、溶媒、例えばメタノール、
エタノール、プロパツール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロメタ
ン、クロロホルム等を用いることができる。反応は、θ
℃〜反応混合物の沸点の温を用い得るが、通常室温付近
で行なわれる。
さらに、特にアミド形成反応によりハロゲン化水素が生
成する場合（例えばアシルハライドと式（■）のアミン
の反応）、アミド形成反応は、例えばトリエチルアミン
、ピリジン、ピコリン類等の第３級有機アミンのような
塩基の存在下に行なうのが好適である。勿論、ハロゲン
化水素が生成する反応において、普通に使用されるハロ
ゲン化水素受容体ら用いることができる。
反応に用いる具体的な鉱酸またはルイス酸は、変換の種
類、変換に要する温度および反応に用いる酸に対する試
薬の安定性によって変わる。
例えばＲ，Ｒ，、Ｒ２およびＲｏで定義したような、こ
の発明の新規化合物に存在する種々の置換基が、出発物
質に存在することができ、これらは置換または変換反応
の公知手段により中間体の任意の１つまたは生成した最
終生産物に付加される。
例えば、ニトロ基は芳香環にニトロ化反応によって付加
され、このニトロ基は他の基に、例えば還元によりアミ
ノ基に、またアミノ基のジアゾ化どジアゾ基の置換によ
りハロゲンに、変換することができる。アルカノイル基
は、フリーデルクラフッ反応のアシル化によりアリール
基に付加し得る。
ついで、種々の方法、例えばウオルフ・キッシュナー還
元およびタレメンゼン還元により、アシル基を反応する
アルキル基に変えることができる。
アミノ基は、アルキル化してモノ、ジアルキルアミノお
よびトリアルキルアミノにすることができる。またメル
カプト基とヒドロキシ基は、アルキル化してそれぞれチ
オエーテルまたはエーテルにすることができる。１級ア
ルコールは、公知の酸化剤で酸化してカルボン酸または
アルデヒドにすることかでき、２級アルコールは、酸化
してケトンにすることができる。このように、置換また
は変換反応を用いて、出発原料、中間体または最終物質
の分子に種々の置換基を与えることができる。
上記の反応において、置換基自体が反応性の場合、置換
基を当技術で公知の方法により保護することができる。
種々の公知保護基を用いることができる。使用できる多
数の例が、プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）（
グリーン著、ジョンワイリーアンドサンズ、１９８！年
）に記載されている。
この発明の化合物は、明らかに立体異性体の形で存在す
ることができ、得られる化合物は異性体混合物である得
る。これは、分割することができる。別法として、出発
物質または合成中間体として特定の異性体を選定するこ
とにより、好ましい立体異性体を製造することができる
。
この発明の治療用組成物および化合物は、１日体重１ｋ
ｇ当たり約１０１９〜約１１００ｒｘの範囲の量で投与
することにより、すぐれた鎮痙作用を発揮する。最適の
結果を得るに好適な用量・用法は、１日体重１ｋｇ当た
り約２０〜約５０所であり、体重的７０に９の患者に２
４時間内に総計的１．０９〜約３．０９の有効成分が投
与されるような用ｆｆ１１位が用いられる。この用量・
用法は、最適の治療応答が得られるように調節され、好
ましくは１回投与当たり約５００Ｒｇの用量で１日１〜
３回投与される。例えば毎日数回の分割用量を投与して
もよく、また治療状況の要求に応じて用量を比例的に減
少させることもできる。実際上の利点は、有効成分を経
口、静脈内（水溶性の場合）、筋肉内または皮下経路の
ような適当な方法により投与し得ることである。
活性化合物は、例えば不活性希釈剤中に入れて、または
吸収可能な食用基剤と共に経口投与することができ、ま
たゼラチン硬カプセルもしくは軟カプセルに充填しても
よく、錠剤化してもよく、さらに直接食物に混入しても
よい。治療用の経口投与の場合、有効成分は賦形剤の混
合し、吸収可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセ
ル剤、エレキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー
ス等の形で使用することができる。このような組成物お
よび製剤は、有効成分を少なくとも１％含有するものと
する。勿論組成物および製剤のパーセントは変えること
ができるが、単位剤の約５〜約５０重量％を占めるのが
好適である。このような治療用組成物中の活性化合物量
は、適当な用量が得られるように調節する。この発明に
よる好ましい組成物または製剤は、経口用量単位剤形が
約５〜１ｏ００ｕの活性化合物を含むように製造する。
錠剤、トローチ、火剤、カプセル剤等はまた下記のもの
を含むことができる。トラガントゴム、アラビアゴム、
コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、りん酸
シカルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、ポテト
スターチ、アルギン酸等のような崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウムのような滑沢剤。また、しょ糖、乳糖また
はサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、冬
緑油もしくはチェリーフレーバーのような着香剤も加え
ることができる。用量形態がカプセル剤の場合、上記の
タイプの物質に加えて、液体担体を含むことができる。
コーティングまたはその他の用量形態の物理形態を修正
する種々の物質も存在することができる。例えば、カプ
セル剤、錠剤、または火剤は、シェラツク、糖または両
者で被覆することができる。シロップ剤またはエレキシ
ール剤は、有効成分、甘味剤としてしょ糖、防腐剤とし
てメチルおよびプロピルパラベン類、色素およびチェリ
ーもしくはオレンジフレーバーのような着香剤を含むこ
とができる。勿論、用量形態の製造に用いる物質はすべ
て、薬用純度のもので、使用量において実質的に非毒性
でなければならない。さらに、有効生物は持続放出製剤
に含ませることもできる。
また、活性化合物を非経口または腹腔内投与することも
できる。分散剤は、グリセリン、液体ポリエチレングリ
コールおよびそれらの混合物、並びに油中に含まけた製
剤として作ることができる。
通常の貯蔵・使用条件下では、これらに微生物の増殖を
防ぐ防腐剤を含ませる。
注射用途に適切な医薬形態は、滅菌水溶液（水溶性の場
合）または分散剤および、滅菌注射用溶液または分散剤
の即時製造のための滅菌粉末を包含する。全ての場合に
、形態は滅菌されていなげればならず、容易な注入性が
存在するように流動性でなければならない。製造および
保存の状件下で安定でなければならず、細菌および真菌
類のような微生物の汚染作用に対して保護されなければ
ならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール
（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およ
び液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混
合物、および植物性油を含有する溶媒または分散媒であ
ってもよい。適当な流動性は、例えばレシチンのような
コーティング剤の使用によって、分散剤の場合には必要
な粒径の保持によって、および界面活性剤の使用によっ
て維持され得る。微生物の作用の予防は広範な抗細菌お
よび抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行わ
れ得る。多くの場合、等張剤、阿えば糖または塩化ナト
リウムを含有するのが好ましい。注射用組成物の持続吸
収は組成物中に吸収を遅延する薬剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行わ
れ得る。
滅菌注射用溶液は適当な溶媒中に必要量の有効成分を上
記に列挙した広範な他の成分とのちに混合し、必要とあ
ればろ過し滅菌することによって製造される。一般に分
散剤は、滅菌した広範な有効成分を分散媒基剤および上
記に列挙した物からえた必要とする他の成分を含有する
滅菌賦形剤に混合して製造される。滅菌注射用溶液の製
造のための滅菌粉末の場合には、製造の好ましい方法は
、先に滅菌ろ過したそれらの溶液から得た有効成分およ
び任意の所望される添加成分の粉末を得る真空乾燥およ
び凍結乾燥の技術である。
ここに使用した「医薬上許容しうる担体」は、任意のお
よび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌およ
び抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。医薬活性
物質のための上記媒質および剤の用途は当業者によく知
られている。常用媒質または剤が有効成分とは配合禁忌
の場合を除き、治療組成物におけるその使用が望まれる
。補助的な有効成分もまた組成物類に含有され得る。
投与を容易にしおよび用量を均質にするために非経口組
成物類を単位用量形態に成形するのが有利である。ここ
に使用した用量単位形態は、処置されるべきは乳類対象
における単一用量として適当な物理的に別個の単位用量
である。各単位は必要とする医薬担体と一緒になって所
望の治療効果を生じるように計算した予定量の活性物質
を含む。
この発明の新規用量単位形態の特性は、（ａ）活性物質
の特異的特徴および到達すべき独特な治療効果、および
（ｂ）身体の健康がここで詳細に記述されたように傷つ
けられた疾病症状を有する生体対象における疾病の治療
のために上記活性物質を混ぜ合わせる技術における本質
的な制限によって直接に指示され変化する。
主な有効成分は、有効量における好適なおよび効果的な
投与のために、適切な医薬上許容しうる担体とともに以
前に記載したような用量単位形態に配合される。単位用
量形態は例えば約５から約１０００ｍｇまで、好ましく
は約２５０から約７５０ｍｇまでの範囲の量で主な有効
化合物を含有しうる。比率で明示すると、有効化合物は
一般に約ＩＯから約７５０　＊９／ｍｌ（担体）で存在
する。補助的有効成分を含有する組成物類の場合、用量
は上記成分の投与の通常用量および投与方法を参考にし
て決定される。
この発明およびその目的の一層の理解のために、以下の
記載および実施例により説明する。
実施例Ｉ 一般的方法 トーマスーツ−バー融点測定装置を用いて、融点を測定
した。該融点は、補正されていない。赤外スペクトル（
ＩＲ）をベックマンＩ　Ｒ−４２５０およびパーキン−
ニルマー１３３０分光光度計に走査させ、ポリスチレン
の１６０１ｃｒ’帯に対して測定した。吸収の値は、波
数（ＣＸ一つで示した。
プロトン核磁気共鳴（’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ）スペクトルは
、パリアン・アソシエイティズ・モデルズ（Ｖａｌｉａ
ｎＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ　Ｍｏｄｅｌｓ）Ｔ−６０およ
びＦＴ−８０Ａ並びにニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）Ｎ
Ｔ−３００ＮＭＲ分光計に記録した。炭素核磁気共鳴（
”ＣＮＭＲ）スペクトルをパリアン・アソシエイティズ
・モデルズ（Ｖａｌｉａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ　Ｍ
ｏｄｅｌｓ）Ｆ　Ｔ−８０Ａおよびニコレット（Ｎ　１
ｃｏｌｅｔ）Ｎ　Ｔ−３００機器に走査させた。化学シ
フトは、ＭｅａＳｉに関する１００万分の１の割合（δ
値）であり、結合定数（Ｊ値）は、ヘルツである。ヒユ
ーレット−パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐ　ａｃｋａ
ｒｄ）　５９３０ガスクロマトグラフ質量分析計および
ペルーハウエル（Ｂｅｌｌ−Ｈｏｗｅｌｌ）２１４９１
分析計により、イオン化電圧７０ｅＶで、質量分析デー
タを得た。高分解能（Ｅｌモード）質量分析は、オース
チンのユニバーシティ・オブ・テキサスの化学部で２人
の博士ジェームス９ハドソンおよびジョーン・チンによ
って、ＣＥＣ２１−１１ＱＢ２重焦魚礁気感知分析計に
より、７０ｅＶで行なわれた。ミシガン（Ｍ　ｒ　）、
イーグル・ハーバ−、スパング・マイクロアナリティカ
ル・ラボラトリーズで元素分析を得た。
溶媒および反応物は、人手し得る最高等級商品で、特記
した場合を除き、追加精製せずに用いた。
無水反応物は、全て窒素中で処理し、ガラス器具は、全
て使用前に乾燥させた。特に、アセトニトリルおよびト
リエチルアミンは、Ｃａ　Ｈｔを用いて蒸留し、一方、
ジクロロメタンは、Ｐ、０．を用いて蒸留した。無水酢
酸、ベンズアルデヒドおよびエチルクロロホルメートは
、分留した。
Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミ
ドの製造 Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｎ−ベンジルアミド（３，８０ｇ、
０．０２１ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｉ１２）
に無水酢酸（２，２０１Ｆ、０．０２２ｍｏｌ）をゆっ
くり添加し、室温で撹拌した（３時間）。次いで、この
混合物をＨｘＯ（１５ｘ（り、１％ＮａＯＨ水溶液（１
５好）およびＨｙＯ（１５ｘＱ）で連続して洗浄し、乾
燥しくＮａｔＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＣＦＩ、
ＣＩ。
で再結晶した。
収量：２．５０９（５４％）。
ｍｐｌ　３９〜＋　４１℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ）　：　δ１
．２２（ｄ、Ｊ＝７゜Ｉ　Ｈｚ、　３　Ｈ）、１．８４
（ｓ、３Ｈ）、４．０４〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、７．
２６（ｓ、５Ｈ）、８．１１（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ、ＩＨ）、８゜４２（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）
。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　　１Ｂ、２．２２
．４．４１．９．４８．２．１２６．５、■２６゜９．
１２Ｂ、１，１３９．４．１６８．９、＋７２．４ｐｐ
ａ。
Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）：、　３４４０．３３００．３０
０５．１６６０．１５１５ｃｍ−’６ 質量スペクトル（ＣＩモード）、ａ＋／ｅ：　２２１　
（Ｐ　＋１）二分子量２２０．１２０８（Ｃ，Ｈ，、Ｎ
ｔＯ２に対する計算値、２２０．１２１２）。
一般的方法。
ジクロロメタン（１５Ｎ（１）にＤ−またはＬ−アミノ
酸アミド（１１１１８０１）を溶解し、次いで、無水酢
酸（１，２３９，１，４ＱＪＩＩ２、Ｉ２酊ｏｆ）を滴
下した。
室温で溶液を撹拌しく１８時間）、次いで、濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム／ベキチンで再結晶した。
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｎ′−ベンジルア旦Σ 収Ｍｋ：　　１．３６ｙ（５６％）。
ｎｐｌ　３９〜ｌ　４１’ｃ。
［α１ｇ＝＋３６．２（ｃ　２．５．ＭｅＯＨ）。
’ＨＮＭＲ（８０Ｍｌ（ｚ、ＤＭＳ　０−ｄｅ）：　　
δ　ｌ　、２５（ｄ、Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ、３　Ｈ）
、１．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１０〜４．５０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４．３　・０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７
．２６（ｓ。
５Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ｌＨ）、８．
４０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＩＨ）。
１３Ｇ　　ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳ　Ｏ−ｄ＠）：
　　ｌ　８．３．２２．５．４２．０．４８．４．１２
６．６．１２７．０（２Ｇ）、１２８．２（２Ｃ）、１
３９．４．１６９．２、＋７２．５ｐｐｍ。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２９０、＋　６３５（ｂｒ）
、１５４０．１４５５．７００．６９５ｃｘ−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２２１（３０）
、＋１４（２０）、１０６（４０）、９１（８０）、８
７（１００）、７７（５）、７２（２０）、６５（５）
。
元素分析 Ｃ＋＊Ｈ＋＠ＮｔＯｔに対する計算値（６５，４゛　２
％Ｃ，７，３４％Ｈ，１２，７２％Ｎ）。
実験値：６５．３１％Ｃ；７．２８％Ｈ；１２．６３％
Ｎ０ ミド 収量：１．１１１？（４６％）。
ｍｐ１３９〜１４２℃。
［α］ト＝−３５．３　　（ｃ　２．５．ＭｅＯＨ）。
’ＨＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳ　０−ｄｓ）：δ１．
２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ。
３　夏（）、　４．２６〜４．３５（ｍ、ＩＨ）、　４
　。
２９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．３
３（ｓ、５Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、　Ｉ
　Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）。
”ＣＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　２　Ｂ
、３．２２．６．４２．０，４Ｂ、４、！　２６．７、
夏　２７．０（２Ｃ）　、　１２８．３（２Ｃ）　、　
■３９．５、ｌ　６９．２．１７２．６ｐｐＨｌ。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２９　Ｑ、ｌ　６３５　（ｂｒ
）、１５４５．１４５０．７００．６９５ｃｍ−’０質
量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度’）：　　２２１（４
０）、１１４（４０）、１０６（８０）、１０６（８０
）、９１（７５）、８７（１００）、７７（５）、７２
（１５）、６５（５）。
元素分析 ＣＩｔＨ１ａＮｔｏ＊に対する計算値（６５，４２％Ｃ
ニア、３４％Ｈ，１２，７２％Ｎ）。
呻ＣＭ４ａ：　　６　５　、５８　％Ｃ，７，３２％Ｈ
；１２．４３％Ｎ０ Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−メチルアミドＣ３，４
９，２０１ａ＋ｏｌ）に無氷酢酸（２，９０ｇ、２８ｘ
ｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌する（１．５時間）。こ
の間に、多量の白色沈澱物を形成した。この物質を濾取
し、真空乾燥し、無水アルコールで再結晶した。
収量：　２．００９Ｃ４９％）。
ｍｐ２３２〜２３５℃（分解）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｏ）　：　δ１
．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、
３Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）、７．
３５（ｓ。
５Ｈ）、８．１８（ｂｒ　ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）
、８．４７（ｄ、、Ｊ−８，１Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　２２．４．２５
，５．５６．３．１２７．１，１２７．３，１２８．１
，１３９．０．１６　Ｂ、９．１７０゜３ｐｐＩ１１０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３１０．１６４５ｃｍ−’。
質量スペクトル（ＣＩモード）、ｍ／ｅ：　２０７　（
Ｐａ１）。
元素分析 Ｃ０Ｈ＋＊Ｎ＊Ｏ＊に対する計算値（８４，０６％ｃ；
６．ｓ　６％Ｈ；１３．５８％Ｎ）。
実験値：６３．７９％Ｃ；６．６６％Ｈ；１３．２７％
Ｎ０ Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミドの製産 ジクロロメタン（１５，ｗＱ）にＤ，Ｌ−アミノ酸アミ
ド（１１ｘｍｏｌ）を溶解し、次いで、無水酢酸（１゜
２３ｇ、１．４０ｍ（１，１２ｍｍｏｌ）を滴下した。
この溶液を室温で撹拌しく４〜６時間）、次いで、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンで再結晶した
。
収量：　　１，８４９（８１％）。
ｍｐ１４０〜１４２℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ）　：　　δ
１．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ
、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．１　Ｈｚ、２Ｈ）、
７．２７（ｓ。
５Ｈ）、８．３７（ｂｒ　ｓ、　ｌ　Ｈ）、８．７５（
ｂｒ　ｓ、　ｌ　Ｈ）。
１３０　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　ｏ−ｄｓ）：　　２２．５
．４２．０．４２．５．１２６．６．１２７．１（２Ｇ
）、１２８．１（２Ｃ）、！　３９．３、■６９゜０、
　１６９．６ｐＩＸｎ０ ｒ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３０６０．１６５５．１６４０
．１５６０、１５４５、１４５０．１３００．７４０．
７１０ｃ肩−１゜ 質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２０６（３）、
１４７（１２）、１０６（ｔｏｏ）、９１（７５）、７
３（５０）。
元素分析 ＣＩＩＨｌ　４　Ｎ　ｔ　Ｏｔに対する計算値（６４，
０５％Ｃ，６，８６％Ｈ；ｌ　３．５８％Ｎ）。
実験値：６４．０３％Ｃ，６，７９％Ｈ，１３，６１％
Ｎ０ Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−バリン−Ｎ−ベンジルアミドの
製造 ジクロロメタン（１５＊Ｑ）にＤ，Ｌ−アミノ酸アミド
（１１ｚｍｏｌ）を溶解し、次いで、無水酢酸（１゜２
３９．１．４０ｘＱ、１２ｘｍｏｌ）を滴下した。この
溶液を室温で撹拌しく４〜６時間）、次いで、濃縮乾固
した。残渣をクロロホルム／ヘキサンで再結晶した。
収量：　２．３５ｙ（８６％）。
ｍｐ１９２〜１９３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ０．８３（ｄ、Ｊ
＝６゜７　　Ｈｚ、６　　Ｈ）、　　１．８７（ｓ、３
Ｈ）、　　１．７３〜２．０９（ｍ、　ｌ　Ｈ）、４．
１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、４．２７（ｄ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ、　２　Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、７
．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、８．８４（ｔ、
Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＪ：　　１８．１％　１９．
２．２２．４．３０．２．４１．９．５７．８．１２６
．６．１２７．１（２Ｃ）、１２８゜１　（２Ｃ）、１
３９．４、Ｉ　６９．２．１７１　、１　ｐｐｍ０ Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　１６２５．１５４０．１５３５
．１４５０、ｌ３８０．１２９０．７５０．６９５ｃｘ
−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：　　１４２（１
６）、１１４（４３）、１０６（２９）、９Ｉ（５７）
、７２（１００）。
元素分析 Ｃｌ４ＨｔｏＮ＊Ｏｔに対する計算値（６７，７０％Ｇ
、８．１３％Ｈ；ｌ　１．２８％Ｎ）。
実験値：６７．５８％ｃ；ｓ、ｏ５％Ｈ；１１．１０％
Ｎ０ ジクロロメタン（１５ｍ１２）にＤ，Ｌ−アミノ酸アミ
ド（１１１＋１１０１）を溶解し、次いで、無水酢酸（
１゜２３９．１．４０Ｊ１１２．１２ｉｍｏｌ）を滴下
した。この溶液を室温で撹拌しく４〜６時間）、次いで
、濃縮乾固した。残渣をクロロホルム／ヘキサンで再結
晶した。
収量：　２．０５ｇ（６６％）。
ｍｐ２０２〜２０３℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　　δ　１．９１（
Ｓ、３）り、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、
５．５０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．２１（ｓ
。
５Ｈ）、７．３６（ｓ、５Ｈ）、８．３８〜８゜８６（
＋＋、２Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　２２．３．４２．
０．５６．３．１２６．６（２Ｃ）、ｌ　２７．０．１
２７．１（２Ｇ）、１２７．４（２Ｃ）、１２８．１（
２Ｃ）、１３８．９．１３９．０．１６８．９．１６９
．９ｐｐｍ０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３０２０．１６３５．１５８０．
１５４０．１４５０．１２６５．７４５．６９０ｃｍ−
’。
質量スペクトル、ＩＩｌ／ｅ（相対強度）＋　２８３（
２０）、２６４（２１）、１４９（＋００）、！３！（
２０）、１１８（３４）、１０６（９２）、９１（７０
）、７９（５６）、７７（５４）、６５（４５）、５１
（３７）。
元素分析 ＣＩ？ＨｔｓＮ　ｔｏ　ｔに対する計算値（７２，３１
％Ｃ，６，４４％ｆ（；９．９２％Ｎ）。
実験値ニア２．４９％Ｇ、６．４７％Ｈ；９゜８９％Ｎ
０ 一般的方法 トリフルオロ酢酸（０，０４Ｍ）にキラルＢｏａ−保護
フェニルグリシンーＮ−ベンジルアミドを溶解し、室温
で撹拌しく３０分間）、その間、ガスを放出した。この
溶液を真空濃縮し、残渣を多量のメタノールで再溶解し
、０．２Ｍ溶液を生成した。
メタンスルホ、ン酸（１当量）を滴下し、５分間撹拌し
た。溶液を濃縮乾固した後、残渣をメタノールに繰り返
し溶解し、溶媒を除去した（３回）。次いで、残渣を真
空濃縮しく１８時間）、黄色油が残り追加の精製を行わ
ずに、テトラヒドロフラン（０，２Ｍ）にフェニルグリ
ノン−Ｎ−ベンジルアミドのメタンスルホン酸塩を溶解
し、次いで、水浴で冷却した。ｌ・リエチルアミン（２
当量）を滴下し、次いで、塩化アセチル（１当量）を滴
下した。
水浴から取り出し、室温で撹拌し続けた（１８時間）。
溶液を真空濃縮し、残渣を９５％エタノール／水（１：
Ｉ）で再結晶した。
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジルア
ミド １１．９１１ｍｏｌスケールで反応を行なった。
収量：　２，９７ｇ（８８％）。
ｍｐ２１９〜２２１℃。
［α］Ｄ＝　　１０３．０（ｃ　１％、ＥｔＯ）１）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　δ１．９１（ｓ、３
Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．５
０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．１４〜７゜４４
（ｍ、ｌ０Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、　Ｉ
　Ｈ）、８．７９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　２２．４．４２
．０．５６．４．１２６．７、Ｉ　２７．Ｑ（２Ｃ）、
１２７．２（２Ｇ）、！２７．４、！２７゜９（２Ｃ）
、１２８．１（２Ｃ）、！　３８．９．１３９．０．１
６８．９．１７０．０ｐｐｍ。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２６０、ｌ６２０．１５２５
．１４５０．１３７０．７２０．６９０ ｃａｔ−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２０３（２）、
１４９（９４）、１０６（＋００）、９１（３２）、８
６（４３）、７７（１４）。
元素分析 ＣＩ？Ｈ１１１Ｎ　ｔｏ　ｔｌ：対する計算値（７２，
３２％Ｃ，６，４３％Ｈ，９，９２％Ｎ）。
実験値ニア２．０４％Ｇ、６．２２％Ｈ；９゜７８％Ｎ
０ Ｎ−ｔ−Ｂｏａ−Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジル
アミドを用いて開始した。
収量：　２．９９ｇ（６６％）。
ｍｐ２２１〜２２２℃。
［１２］Ｄ＝＋１０５．１（０１％、ＥｔＯＨ）。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　　δ　１　．９９
（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）
、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＩＨ）、７．２３〜
７゜５３（ｍ、１ＯＨ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．ＯＨ
’ｚ、　ｌ　Ｈ）、８．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。
目ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　２２．４．４２．１
．５６．５、＋　２６．８．１２７．１（２Ｇ）、１２
７．３（２Ｇ）、１２７．５．１２８゜２（４Ｇ）、１
３９．０．＋３９．１，１６９．１．１７０．１ｐＰｆ
ｆｌ。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２９５．１６３０．１５３０．
１４５０．１３９５．７２０．６９５ ｃｙＩ−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：　２２３（１）
、２０３（２）、Ｉ　４９（９８）、ｌ　０６（１００
）、９１（３２）、８６（４３）、７７（！１）。
元素分析 ＣＩ　？　Ｈｌｓ　Ｎ　！　Ｏｔに対する計算値（７２
，３２％Ｃ，６，４３％Ｈ，９，９２％Ｎ）。
実験値７７２．５３％Ｃ，６，４９％Ｈ；９゜６７％Ｎ
０ Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ−（３−メトジク
ロロメタン（１５ｊｆ１２）にＤ，Ｌ−アミノ酸アミド
（１１１１０１）を溶解し、次いで、無水酢酸（１゜２
３ｇ、１．４０１（２，１２ｆｆｍｏｌ）を滴下した。
この溶液を室温で撹拌しく４〜６時間）、濃縮乾固した
。
残渣をクロロホルム／ヘキサンで再結晶した。収ｆｆｉ
：　０．４７９＜１７％）。
ａｐＨ２〜１１５℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｏ）　：　δ１
，２３（ｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、
３Ｈ）、３，７３（ｓ、３Ｈ）、３．９　’Ｊ−４，４
８（ｍ、ＩＨ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ
）、６．５８〜７．３５（ａ＋、４Ｈ）、８．０５（ｄ
、Ｊ＝７．４　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳ　０７ｄｓ）：　　１８　、１　
、２２．５．４１．８．４８．３．５４．９、ｌ　１２
．２．１１２．３．１１９．０．１２９．２．１４に、
０．１５９．３、Ｉ　６９．０．１７２　、４　ｐｐｍ
。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２７０．３０６５．１６２５
．１５８０．１４５０．１２６０．１１５０．１０９５
．９００．７７５．７００．６９０ｃｍ−’。
元素分析 Ｃ＋　３Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｔ　０３に対する計算値（６２
，３７％Ｃニア、２６％Ｈ：１１．１９％Ｎ）。
実験値：６２．２９％Ｃニア、１３％Ｈ，１１，０８％
Ｎ０ ジクロロメタン（２５ｘ１２）にＤ，Ｌ−アラニン−Ｎ
−ベンジルアミド（３，５６ｇ、２０１１１０１）を溶
解し、無水トリメチル酢酸（４，１０９，４，４６ｍ（
２゜２２　ｘｉｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で撹
拌しく１８時間）、次いで、濃縮乾固した。固体残渣を
ベンゼン／石油エーテルで再結晶した（３０〜６０℃）
。
収量：　２．０７９（４０％）。
ａｐ１２３〜１２４℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ）　：　　δ
１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ
、３Ｈ）、４．２３〜４．４２（＋ａ、ＩＨ）、４．３
１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．３０
（＋。
５　ト■）、　７．３８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、　　亘
　Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＩＨ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：　　ｔｓ、ｔ、２７．
２（３Ｃ）、３７．９．４２．０．４８．４．１２６．
６．１２７．０（２Ｃ）、１２８．２（２Ｃ）、１３９
．４、ｌ　７２．５．１７７、ｌｐｐｍ。
Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：３３００．１６３０．１５３５　（
ｂｒ）、１４５５．７４５．６９５ｃｒ’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：　２６２（２）
、２０３（１９）、１５６（１８）、１２Ｂ（５１）、
１０６（３１）、９１（１００）、７７（１５）、６５
（２Ｂ）。
元素分析 Ｃ＋５ＨｔｚＮｔＯｔに対する計算値（６８，６６％Ｃ
，８，４７％Ｈ，Ｉ　Ｏ，６８％Ｎ）。
実験値：６Ｂ、９１％Ｃ，８，１４％Ｈ，１０，６１％
Ｎ０ Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミ
ドの製造 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン＜４．７８９．２５
３１１０＋）をアセトニトリル（７５村）と化合し、こ
の混合物を氷／塩水浴中（−５℃）に置いた。トリエチ
ルアミン（２’、５３９．３．４８ｘρ、２５ｊＩＩＩ
Ｉｏｌ）を滴下し、次いで、クロロギ酸エチル（２，７
１１Ｆ、２．３９ｙｔＱ１２５５１１０１）を滴下した
。混合物の温度が０℃以上に上昇しないように、全てゆ
っくり添加した。次いで、混合物を一５℃で撹拌した（
２０分間）。アセトニトリル（５ｚ（１）にベンジルア
ミン（３，００９，３、０６ｍＱｓ　２８　ｇａｏｌ）
を溶解した溶液を滴下し、混合物を一５℃で撹拌しく１
時間）、次いで室温で撹拌した（１８時間）。
混合物を濾過し、白色沈澱物を収集し、真空乾燥し、所
望の生成物であることを同定した（’ＨＮＭＲおよび”
ＣＮＭＲ分析）。濾液を真空濃縮し、残渣を温テトラヒ
ドロフラン（５０３１１２）と合せ、冷却器で冷却しく
３時間）、白色沈澱物を形成した。
混合物を濾過し、沈澱物を収集し、真空乾燥し、トリエ
チルアンモニウム塩酸塩であることを同定した。
テトラヒドロフランを含有する後者の濾液を真空濃縮し
、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ処
理（酢酸エチル）により精製した。
白色固体（Ｒ，＝０．５０．酢酸エチル）を単離し、所
望の生成物であることを同定した（’ＨＮＭＲおよび”
ＣＮＭＲ分析）。Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−
Ｎ−ベンジルアミドであると同定された２つの固体を合
せ、ベンゼン／石油エーテルで再結晶した（３０〜６０
℃）。
収量：　２，９８ｓ（４３％）。
＠ｐ１３４〜１３５℃。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ＠）：　δ１．６９〜１．９
４（＋＋、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、２．０２（
ｓ。
３Ｈ）、２．２９〜２．５９（ａ、２Ｈ）、４゜１０〜
４．５３（ｓ、ＩＨ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、２Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ、ＩＨ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、
ＩＨ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　　１４．６．２２．
５．２９．７．３１．８．４２．０，５２．０．１２　
Ｂ、６．１２７．０（２Ｃ）、１２８゜２（２Ｃ）、１
３９．４．１６９．５．１７１　、４　ｐｐｔａ。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２８０．１６３０．１５４５
．１４６０．７５０．７００ｃ「’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）＋２８０（３）、
２０６（１００）、１６４（２９）、１４６（２０）、
１０６（５４）、９１（７６）、７７（１４）、６５（
２４）。
元素分析 Ｃｌ４Ｈｔ。Ｎ　＊　０　＊　Ｓに対する計算値（５９
゜９６％Ｃ，７，２０％Ｈ，９，９９％Ｎ）。
実験値：６０．０．２％Ｇ、７．１４％Ｈ；９゜９１％
Ｎ０ Ｎ−アセチルアラニン−Ｎ’−（３−フルオロ）ベンジ
ルアミドの製造 Ｎ−アセチルアラニン（３，２８９，２５ｇａｏｌ）を
アセトニトリル（１００ｘ５）と合せ、混合物を一５℃
の氷／塩浴に置いた。トリエチルアミン（２，５３ｇ、
３．５酎、Ｑ　５　ｇａｏｌ）を滴下し、次いで、クロ
ロギ酸エチルＣ２，７１９，２，４０ｍ（１，２５ｚａ
ｏｌ）を添加した。混合物の温度が０℃以上に上昇しな
いように、全てゆっくり添加した。次いで、混合物を一
５℃で２０分間撹拌した。３−フルオロベンジルアミン
（３，５８９，２８１１０１）およびアセトニトリル（
５ｍ１２）を滴下し、−５℃で１時間、次いで室温で１
８時間撹拌した。この間、反応は均一系である。
溶液を真空濃縮し、残渣を温テトラヒドロフラン（１０
０ｘｆｆ）と合せ、冷却器で３時間冷却し、白色沈澱物
を形成した。混合物を濾過し、沈澱物を収集し、真空乾
燥し、トリエチルアンモニウム塩酸塩であることを同定
した（３．５１ｙ、ｍｐ２５３〜２５７℃）。濾液を真
空濃縮し、得られた黄色固体をクロロホルム／ジエチル
エーテルで再結晶した。
収量：　３．２２ｇ（５４％）。
ｍｐ１２０〜１２１℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｏ）　：　δ１
．２７（ｄ、Ｊ＝７、Ｉ　Ｈｚ、　３　Ｈ）、１．９０
（ｓ、３Ｈ）、４．２３〜４．４１（ｍ、ＩＨ）、４．
３３（ｄ、Ｊ＝６　、１　Ｈｚ、　２　Ｈ）、７．０５
〜７．３７（ｍ。
４Ｈ）　、　８．１　９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、　　夏
　Ｈ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　　Ｉ　７．９．２
２．４．４１．５．４８．５．１１３．３（ｄ、Ｊ＝２
０．４Ｈｚ）、１１３．５（ｄ、Ｊ＝２１．７＋１ｚ）
、１２２．８．１３０．１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１
４２．４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１６２．３（ｄ、Ｊ
＝２４３．６Ｈｚ）、＋　６９．６．１７２．８ｐｐｍ
０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２８０．１６４５．１５４５
．１４５０．７４５．６８０ｃｍ−’。
質量スペクトル、−ｍ／ｅ（相対強度）：２３８（１８
）、１５１（２２）、１２４（４９）、１１４（４７）
、１０９（＋００）、８７（７６）、７２（２７）。
元素分析 計算値：６０．４８％Ｃ；６．３６％Ｈ，１１，７６％
Ｎ０ 実験値：６０．５５％Ｃ：６．３２％Ｈ，１１，７１％
Ｎ０ Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−３−チオフェン酢酸（２，
９９９，１５ｇｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）
と化合し、混合物を水／塩水浴中（−５℃）に置いた。
トリエチルアミン（１，５１ｇ、２．１０ｙ１２．１５
ｇｍｏｌ）を滴下し、次いで、クロロギ酸エチル（１，
６３９，１，４３Ｊ１１１２．１５ｘＩＲｏｌ）を滴下
した。
混合物の温度が０℃以上に上昇しないように、全てゆっ
くり添加した。次いで、混合物を一５℃で撹拌した（２
０分間）。アセトニトリル（ＩＯＪＩｆｆ）にベンジル
アミン（１，７７９，１，８０ｉ１２．１６，５５１１
０１）を溶解した溶液を滴下し、混合物を一５℃で（１
時間）、次いで室温で（１８時間）撹拌した。
混合物を真空濃縮し、残渣を温テトラヒドロフラン（５
０３１１２）と合せ、冷却器で冷却しく３時間）、白色
沈澱物を形成した。混合物を濾過し、沈澱物を収集し、
真空乾燥し、トリエチルアンモニウム塩酸塩であること
を同定した（’ＨＮＭＲ分析）。濾液を真空濃縮し、得
られた黄色固体を９５％エタノール／水（Ｉｌｌ）で再
結晶した。
収１ｉ：　１．９１９＜４４％）。
＋ａｐ１９８〜１９９℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄａ）　：　δ１
．９１（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、
２Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．
１５〜７゜５０（ｍ、３Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ。
ＩＨ）、８．７４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）＋　２２．３．４２．
０゜５２．５、Ｉ　２２．４．１２６．１，１２６．７
．１２７．０（３Ｃ）、１２８．２（２Ｃ）、１３９．
０、！　３９．２．１６９．０．１６９．８ｐ神。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４６０、ｌ６７５．１５７０
．１４００．７２０．　６９５ｃｒ− 質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２８８（２）、
２４５（３）、１５５（８８）、ｌ　Ｉ　２（１００）
、９１（３１）、８５（１７）、６５（７）。
元素分析 計算値二０１．■（＋ｓＮ＊０ｔＳ（６２，４８％Ｃ；
５．５９％Ｈ，９，７１％Ｎ）。
実験値：６２．４１％Ｃ，５，４７％Ｈ；９゜５５％Ｎ
０ Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−エトキシグリシン−Ｎ−ベンジ
ルアミド（６，２６９，２５ｉｍｏｌ）を乾燥エーテル
（１７５ｆｆ１２）と合せ、次いで、三フッ化ホウ素エ
ーテル化物（５，６Ｂ９．５　、０　ｍ（１，４０ｘｍ
ｏｌ）を滴下し、均一溶液を得た。短時間撹拌した後、
溶液から少量の黄色部を単離した。次いで、注射器を用
イテ、チオ７ｓンＣ８，４１９，８，ＯｘＱ、　　１Ｑ
Ｏｙｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で撹拌した（４日
間）。混合物を水浴で冷却し、Ｎ　ａＨＣＯｓの飽和冷
溶液（２００＋０を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍ
ので水層を抽出した。有機洗浄液および最初のエーテル
層を合せ、乾燥しくＮ　ａ＊　Ｓ　Ｏ＋）、真空濃縮し
た。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９４：６
）を用い（Ｒｆ＝０．７　９４：６　　クロロホルム／
メタノール）、フラッシュカラムクロマトグラフィ処理
により残渣を精製し、次いで、ベンゼンで再結晶した。
収量：２゜６７９（３７％）。
ｍｐ１６７〜１６９℃。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｌｌ）　：　δ
１．９１（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、２８）、５，７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ，）、
６．９９〜７゜４４（も８Ｈ）、ＦＪ、６４Ｃｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ。
ＩＨ）、８．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄｓ）：　２２．４．４２．３
．５２．２．１２５．６．１２５．８．１２６．６．１
２６．９．１２７．３（２Ｃ）、１２８．３（２Ｃ）、
Ｉ　３９．０．１４１゜４、ｌ　６９．２．１６９．３
ｐｐｍ。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２８９（２）、
ｔ８ｔ（６）、１５５（１００）、１１２（１００）、
９１（１００）、８５（３４）、７４（２４）。
元素分析 Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋。Ｎ　ｔ　Ｏ−Ｓに対する計算値（６２
゜４８％Ｃ，５，５９％Ｈ，９，７１％Ｎ）。
実験値：６２．６４％Ｃ；５．７３％Ｈ；９゜６１％Ｎ
０ Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−２−（２−フリル）グリシン（
０，４７９，２、５６相ｏ１）をア゛セトニトリル（１
０１１２）と合せ、−５℃に冷却した（氷／塩水浴）。
次いで、トリエチルアミン（０，２６９，０，３６ｘ（
１，２、５６ｘ＠ｏｌ）を素早く添加し、混合物を一５
℃で攪拌した（３分間）。−４℃〜−３℃で、クロロギ
酸エチル（０，２８ｙ、０．２５１１２．２．５６ｘｍ
ｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を一４℃で撹拌しく２
０分間）、次いで、ベンジルアミン（ｏ、ｓｏｙ、０゜
３１１Ｑ、　２．８２ｘｍｏｌ）ノ７セト＝トリル溶液
（２１Ｑ）を注意して添加した。ペンノルアミンの添加
中、溶液の温度は、０℃以上に上昇しなかった。混合物
を一５℃で（１時間）、そして室温で（１８時間）撹拌
し、次いで、真空濃縮した。次いで、残渣を温テトラヒ
ドロフラン（５ｘ１２）を用いて粉砕し、−１６℃に冷
却しく３時間）、得られた白色沈澱物を濾過し、トリエ
チルアミン塩酸塩であることを同定した（’ＨＮＭＲ，
６０ＭＨｚ、６１．００（ｔ、　Ｊ　＝　７　、５　Ｈ
ｚ、　ＣＨｓ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ
，）、３．８３（ｇ、ＮＨ））。濾液を濃縮し、真空乾
固し、得られた油をフラ）シュクロマトグラフィ（９８
：２　　クロロホルム／メタノール）により精製し、白
色固体の所望の生成物０．０９９（１３％）を得た：Ｒ
，０，３０（９８：２　　クロロホルム／メタノール）
。
ｍｐＩＴ８〜１７９℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ　０−ｄｏ）：　δ
１．９０　（ｓ　＋　ＣＨｓ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝６
．０）Ｉｚ。
ＣＩ、）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＣＨ）、６
．２７〜６．３３（濶ｒ、ｃｓ”　夏（）、　６．４０
〜６．４４（１，ｃ、’Ｈ）、７．２０〜７．３６（ｍ
、Ｐｈ）、７．６０〜７．６４（ｍ、Ｃ，’Ｈ）、８．
５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＮＨ）、８７３（ｔ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、ＮＨ）。
”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ　０−ｄｏ）：　　
２２　。
３５（ＣＨｓ）、４２．２７（ＣＨＩ）、５０゜９５（
ＣＨ）、１０７．６０（ｃ、’）、■１０．５５（Ｃ，
°）、ｌ　２６．８２（２ｃ、”または２Ｇ３°°）、
１２７．０８（２Ｇ、”または２Ｃｓ”）、１２８．２
７（Ｃ，°°）、１３９．０５（Ｃ＋”）、１４２．５
８（Ｃ，’）、１５１．１６（Ｃ１”）、１６８．０２
（ＣＩ−（３Ｇｏ）、　　１　６　９．３　０（ＮＨＣ
Ｏ）ｐｐｍ０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２３０．１６２
５　（ｂｒ）、１５２５　（ｂｒ）、１３７５　（ｂｒ
）、１２３０、ｌ０９０．８９０ｃｘ−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：　２７３（＋）
、＋３９（１００）、９６（９４）、９１（５１）、６
５（９）。
元素分析 Ｃ，ｓＨ＋＊Ｎ＊ｏｓに対する計算値（６６，１６％Ｃ
，５，８％Ｈ，Ｉ　Ｏ，２９％Ｎ）。
実験値：　６５．９２％Ｃ：５．８３％Ｈ；１Ｏ１１５
％Ｎ０ Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−２−ア
セトアミド−Ｎ−ベンジル−２−エトキシアセトアミド
（２，００ｇ、８　、０１１１０１）を無水エチルエー
テル（６０１１９）に懸濁し、次いで、三フッ化ホウ素
エーテル化物（１，８２９，１，５７１！σ、１２　、
８　ｉｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を撹拌し
た（１５分間）。次いで、ピロール（２，１４９，２，
２２ｍ１２．３２１１１０１）を一度に添加し、溶液を
室温で撹拌しく４８時間）、その間に沈澱物を形成した
。次いで、懸濁液にヘキサン（８０ｘＣ）を添加し、混
合物を濾過し、クロロホルム／メタノール（９５：５．
３０ｘＱ）を用いて、ブラウン色半固体を粉末にし、緑
色固体を生成した。フラッシュクロマトグラフィ処理（
９５：５　　クロロホルム／メタノール）によりこの物
質を精製し、白色固体の所望の生成物０．９４９（３５
％）を生成したＲ２０゜２９＜９６：４　　クロロホル
ム／メタノール）。
ａｐ１７４〜１７５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ５ＣＮ）：　δ１．９
３（ｓ、ｃＨｓ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｃ
Ｈｌ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ）、６．
００〜６　、１８　（ｍ、Ｃａ’Ｈ，Ｃ４°Ｈ）、６．
６８〜６．７２（１１，ｃｓ’Ｈ）、７．０４（ｄ、　
Ｊ　＝　６　、９　Ｈｚ、ＮＨ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、ＮＨ）、７．１０〜７．４７（ｍ。
ｐｈ）、９．１０〜９．８０（ｂｒ　ｓ、ＮＨ）。
Ｉ３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ５ＣＮ）：　　２３
．０２（ＣＨｓ）、４３．８３（ＣＨ，）、５２．６５
（ＣＨ）、１０７．５７（ｃｓ’）、！０８゜８５（Ｃ
４°）、１１９．３３（Ｃ５つ、！２７．９６（Ｃａ”
）、１２８．０１（２Ｃｔ″°または２Ｃ，”）、１２
８．０９（２Ｃ，”または２ｃｚ”）、１２９．４９（
Ｃ，°°）、！４０．０１（Ｃ，”）、１７０．９４（
ＣＯＣＨ３）、！　７１．２１（ＣＯＮＨ）ｐｐｍ０Ｉ
　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３２０．１５７０　（ｂｒ）、
１４７０　（ｂｒ）、１３３０、【２３０．９５０．８
９０．８６０．７６０．７１０．６９０．６５５ｃｆ’
。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：　　ｌ　７１（
１２）、２２　Ｂ（２）、２１３（＋）、１８０（２）
、１６４（９）、１３７（９３）、１０８（２０）、９
５（１００）、９１（３８）、８２（３５）、６Ｂ（１
５）。
元素分析 Ｃ＋　ｓ　Ｈｌ　？　Ｎ　ｓ　Ｏｔに対する計算値（２
７１゜１３２０８）。
実験値：　２７１．１３１４４゜ エチル２−アセトアミド−２−エトキシアセテート（２
７，９２９，１４７ｘｍｏｌ）およびベンジルアミン（
２３，７０ｇ、２４　＊Ｑ１２２１　ｘｍｏｌ）のエタ
ノール酸溶液（４２０３！のを４０〜４５℃で３日間撹
拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を再結晶しく１
７３．５　テトラヒドロフラン／ヘキサン（６５０ｘＱ
））、ベージュ色結晶の所望の生成物２５．８０１？（
７０％）を生成した：ＲｔＯ，５９（９５：Ｄクロロホ
ルム／メタノール）。
ｍｐ１５３〜１５５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　　δ１．
２゜ｃｔ、　Ｊ　−７、０Ｈｚ、　ＣＨ３）、２．０７
（ｓ、ＣＨ３）、３．６０〜３．７６（ａ＋、ＣＨ＊Ｃ
Ｈｓ）、４．４０〜４．５４　（ｍ、ｃＨｔＮＨ）、５
．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＣＨ）、６．６３（ｄ。
Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＮＨ）、７．００（ｂｒｓ、ＮＨ）、
７．２６〜７．３６（＋＋＋、Ｐｈ）。
”ＣＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣＩＪ：　　１５．０
８（ＣＨ３ＣＨ１）、２３．２５（ＣＨ，ＣＯ）、４３
．６０（ＣＨｔＮＨ）、６４．５１（ＣＩｌ。
ＣＨ，）、７７．４３（ＣＨ）、１２７．６９（２Ｃｔ
″°または２Ｃｓ”、Ｃ４°°）、１２８゜７９（２０
ｇ”または２ｃ、”°）、１３７゜５７（ｃ、“°）、
１６８．１３（ＣＯＣＨｓ）、１　７　１　．２　９（
ＣＯＮ）ｉ）ｐｐｎ＋。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２６０．１６３０　（ｂｒ）
、１５５０　（ａｈ）、ｌ　５０５（ｂｒ）、１３８０
、ｌ３６０．１２３０．１１１５．１０６０゜１ｏｔｓ
、８９０．７４５．６９０ｃｘ−’。
質量スペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）：２５１（４）、
１６３（９）、１１６（９Ｂ）、１０６（３４）、９１
（９８）、７４（１００）。
元素分析 ＣＩ３Ｈ１１１ｉ’Ｊ　！０３に対する計算値（６２，
３８％Ｃ，７，２５％Ｈ：Ｉ　１．１９％Ｎ）。
実験値：６２．４９％Ｃ，７，２７％Ｈ，Ｉ！、２４％
Ｎ０ メチル２−アセトアミド−２−メトキシアセテ−）（８
，７３９，５４１１１１０１）のメタノール溶液（１８
０ｘＣ）にベンジルアミン（８，６８９，８，８０村、
８１　ｇａｏｌ）を素早く添加し、次いで、混合物を５
０℃で撹拌しく３日間）、この間にベージュ色沈澱物を
生成した。溶媒を真空除去し、得られた沈澱物をテトラ
ヒドロフラン（２×）で再結晶化し、ベージュ色結晶の
所望の生成物７．６７９（３２％）を生成した：　Ｒｒ
Ｏ，３５（９５：５　　クロロホルム／メタノール）。
ｍｐ１４５〜１４６℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）：　　δ
２．０６（ｓ、　ＣＨａ　ＣＯ）、３．３７　（ｓ、　
ＣＨｓＯ）、４．４０〜４．３５（ｍ、ｃＨｔ）、５．
５２（ｄ。
Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＣＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８゜７Ｈ
ｚ、ＮＨ）、７．２０〜７．４０Ｃｍ、Ｐｈ。
ＮＨ）。
１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　２３
．０３　（ＣＨ＊　ＣＯ）、４３．５１（ＣＨ＊）、５
５．８４（ＣＨ，Ｏ）、７８．９４（ＣＨ）、１２７．
６２（Ｃ，°°）、１２７．７０（２Ｃｔ”または２０
３”）、１２８．７０（２Ｃ，”または２Ｃｓ”）、１
３７．４５（Ｃ，”）、１６６．９１　（ＣＯＣＨ３）
、１７１．５７（ＣＯＮ　Ｈ）ｐｐａ＋。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　１２６０．　１８２５（ｂｒ）
、１５５０．１５０５．１４３５．１３９０、ｌ３７０
．１２３０．１１２Ｇ、【０５０．９３５．８９０．６
９０ＣＩ−’。
質量スペクトル、偏／ｅ（相対強度）：　２３７（１）
、２０５（２）、Ｉ　７７（２）、１６３（４）、１４
６（１）、１３４（１）、１２１（２）、１０６（２６
）、１０２（９８）、９１（９５）、７７（１３）、６
１（１００）。
元素分析 Ｃ１ｔ１４１１Ｎ　、ｏ、を二対する計算値（６Ｊ、０
０％ｃ；ｅ、ｓ３％Ｈ；１１．８６％Ｎ）。
実験値：６０．９１％ｃ；ｅ、ｓ５％Ｈ，１１，６６％
Ｎ０ 叉星笠 雌のカーワース・ファームス＃１マウスを用いて、以下
の化合物の鎮痙薬活性に関する試験を行なった。
Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミ
ド Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミド Ｎ−アセチル−し−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミド Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ゛−メチ
ルアミド Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミドＮ−アセチ
ル−Ｄ、Ｌ−バリン−Ｎ−ベンジルアミド Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジ
ルアミド Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン−Ｎ−ペンノルア
ミド Ｎ−アセチル−し−７エニルグリシンーＮ−ベンジルア
ミド Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ−（３−メトキシ
）ベンジルアミド Ｎ−トリメチルアセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ−ベン
ジルアミド Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミ
ド Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ’−（３−フルオ
ロ）ベンジルアミド Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−チオフ
ェンアセトアミド Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−チオフ
ェンアセトアミド Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−フラン
アセトアミド Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−凡〜ベンジルー２−ピロー
ルアセトアミド Ｄ、Ｌ−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−エトキ
シアセトアミド Ｄ、Ｌ−２−アセトアミド−凡−ベンジルー２−メトキ
シアセトアミド 化合物を３８！類の投与量レベル（３０，１００１３０
０ｚ９）で与え、フヱニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）
、フェノパルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）
、メフエニトイン（ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）およびツ
ェナセミド（ｐｈｅｎａｃｅｍ　１ｄｅ）と比較した（
第１表参照）。同様に、Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニ
ン−Ｎ′−ベンジルアミドを６００ｘｇ／ｘＱで試験し
た。電気ショックまたはペンチレンチトラゾールのいず
れかにより人工的に発作を誘発した。６０サイクルの交
流５０ｘ＾を用いて（最小電気ショック発作を誘発する
ための値の５〜７倍）、角膜の電極を介して０．２秒間
印加し、最大電気ショック発作（ＭＥＳ）を誘発した。
動物の死を予防するために、電極を装着する前λこ、０
゜９％食塩水の水滴を目に滴下した。この試験における
保護作用は、発作による後ろ脚の緊張性牽引成分の消失
として定義した。ペンチレンチトラゾール８５ｘｇ／ｋ
ｇの０．５％溶液を背部中央線に皮下投与し、皮下ペン
チレンチトラゾール（メトラゾール（Ｍｅｔｒａｚｏｌ
、商標））発作スレッシシールド試験（ｓｃ　Ｍｅｔ）
を行なった。ペンチレンチトラゾールは、この量で、９
５％以上のマウスが発作を生起すると予想された。動物
を３０分間観察した。
保護は、スレッショールド発作（継続時間が少なくとも
５秒間の間代痙牽の単一エピソード）を観察することが
できなかったこととして定義した。
強制的な自然的な運動活性における化合物の効果は、ロ
ートロッド試験（Ｔｏｘ）を用いて、場合によっては、
ここで示したように、水平スクリーンアッセイ（ＨＳ）
を用いてマウスにおいて評価した。薬剤の投与後、６　
ｒｐＩｌｌで回転している直径１インチ（約２．５４ｃ
ｉ＋）のギザギザ付きプラスチックロッド上に動物を置
いた。普通のマウスは、このスピードで回転するロッド
上に無限に残ることができる。
神経学上の毒性は、動物が１分間ロッドに残ることがで
きないこととして定義した。ＭＥＳおよびｓｃＭｅｔ試
験は、単一の動物に行なったが、Ｔｏｘ試験に関して４
匹のマウスを用いた。化合物の投与効果反応は、投与量
レベルを変化し、かつ各投与量で通常マウス８匹を処置
する投与により上記方法を用いて評価した。代表的な化
合物の中間有効量（ＥＤ５０）および中間有毒量（ＴＤ
５０）を第菫表に示した。鎮痙薬の投与量を変化させて
マウスを試験し、完全保護（または毒性）および非保護
（または無毒性）の限界並びにこれらの限界間の３点を
定義することができた。中間有効量（ＥＤ５０）は、動
物５０％に所望の終点を生じろ投与量として定義した。
中間有毒量（ＴＤ５０）は、動物５０％に最小神経学的
毒性の徴候を誘発する投与量である。
Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ゛−ベン
ジルアミド、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン−Ｎ
ｏ−ベンジルアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−
ベンジル−２−フランアセトアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセ
トアミド−Ｎ−ベンジル−２−ピロールアセトアミドは
、３３ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で鎮痙薬活性を示した。
第１表に示したとおり、Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニ
ルグリシン−Ｎ°〜ベンジルアミド、Ｎ−アセチル−Ｄ
、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミドおよびこれらの
Ｄ異性体並びにＤ，Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジ
ル−２−チオフェンアセトアミド、Ｄ。
Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−フランアセ
トアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−
２−ピロールアセトアミドおよびり。
Ｌ−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−エトキシア
セトアミドは、フェノバルビタール（ｐｈｅｎ。
ｂａｒｂｉｔａｌ）と比較して、ＭＥＳ試験において良
好なＥＤ５０値を有したが、これらのＴＤ５０は、同程
度かまたは非常に高かった。Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニ
ン−Ｎｏ−ベンジルアミドのＥＤ５０（ｓｃ　Ｍｅｔ）
だけを算出したが、Ｎ−アセチル−Ｄ。
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎｏ−ベンジルアミド、Ｎ−ア
セチル−Ｄ−フェニルグリンンーＮ°−ベンジルアミド
、Ｎ−アセチル−し−フェニルグリシン−Ｎｏ−ベンジ
ルアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−
３−チオフェンアセトアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセトアミ
ド−Ｎ−ベンジル−２−チオフェンアセトアミド、Ｄ、
Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−フランアセ
トアミド、Ｄ、Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−
２−ピロールアセトアミド、Ｄ、Ｌ−２−アセトアミド
−Ｎ−ベンジル−２−エトキシアセトアミドおよびＤ，
Ｌ−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−メトキシア
セトアミドは、ロートロッド試験に対照するように、水
平スクリーンアッセイ（ＨＳ）を用いて評価した。
第　　１　　表 ベンジルアミド　　　　　　＞４０　　　　　３２．１
　　　　≠アセトアミド　　　　　　＞　ｔｏｏ　　　
　　　８７．８０　　　　≠アセトアミド　　　　　　
３０〜１００　　　４４．８０　　　　≠Ｄ、Ｌ−α−
アセトアミドー アセトアミド　　　　　　　４０　　　　　１０Ｊ３　
　　　≠アセトアミド　　　　　　＜　ｔｏｏ　　　　
　　１６．　ｔｏ　　　　≠アセトアミド　　　　　　
＞　１１２　　　　　６２．０１　　　　≠アセトアミ
ド　　　　　　＜　３００　　　　　９８．３０　　　
　≠フェニトイン　　　　　　　６６１０　　　　効果
無しフェノバルビタール　　　　６９　　　　　２２　
　　　１３メフエニトイン　　　　　　１５４　　　　
　６１　　　　３１フエナセミド　　　　　　　４２１
　　　　　８７　　　　１１６（３３７〜５４９）＊　
　（７４〜１００）＊　（７１〜１５０）＊＊　信頼域
９５％ ≠　この基質のＥＤ５０は、算出しなかった。
このように、この発明は、任意の好ましい実施例に関し
て記載したが、前記特許請求の範囲およびその意図する
範囲から逸脱することなく、変形および修正を行なうこ
とは、当業者（当技術分野における熟練者）が理解し得
ることである。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）鎮痙有効量の、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒはアリール、アリール低級アルキル、複素環
    、低級アルキル複素環、多環芳香族基または低級アルキ
    ル多環芳香族基であって、それぞれ非置換であるか、ま
    たは少なくとも１個の電子吸引性置換基もしくは少なく
    とも１個の電子供与性置換基で置換されている基、 Ｒ＿１は、Ｈ、または非置換であるか、または少なくと
    も１個の電子吸引性置換基もしくは少なくとも１個の電
    子供与性置換基で置換されている低級アルキル基、 Ｒ＿２およびＲ＿３は、独立して、水素、低級アルキル
    、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリー
    ル低級アルキル、複素環、低級アルキル複素環、多環芳
    香族基または低級アルキル多環芳香族基であって、それ
    ぞれ非置換であるか、または少なくとも１個の電子吸引
    性置換基もしくは少なくとも１個の電子供与性置換基で
    置換されている基、ハロゲン、または水素、低級アルキ
    ルもしくはアリールで置換された酸素、窒素、硫黄また
    は燐を含むヘテロ原子であって、上記低級アルキルもし
    くはアリールが置換されているかまたは非置換である基
    、 ｎは１〜４を意味する］ で示される化合物、および医薬上許容される担体を含有
    してなる、鎮痙組成物。
  2. （２）Ｒ＿１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソ
    プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、アミル
    またはヘキシルである、特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。
  3. （３）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
    ル、イソブチル、第３級ブチル、アミルまたはヘキシル
    が非置換であるか、または少なくとも１個の電子吸引性
    置換基もしくは少なくとも１個の電子供与性置換基で置
    換されている、特許請求の範囲第１または２項記載の化
    合物。
  4. （４）Ｒが少なくとも１個の電子吸引性置換基もしくは
    少なくとも１個の電子供与性置換基で置換されたベンジ
    ルである、特許請求の範囲第１〜３項の何れか１項記載
    の組成物。
  5. （５）電子吸引性置換基がハロ、ニトロ、アシル、カル
    ボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シアノ
    、スルホニル、スルホキシド、複素環、グアニジンまた
    は第４級アンモニウム基である、特許請求の範囲第１〜
    ４項の何れか記載の組成物。
  6. （６）電子供与性置換基がヒドロキシ、アルコキシ、ア
    ルキル、アミノ、フェノキシ、チオール、スルフィドま
    たはジスルフィド基である、特許請求の範囲第１〜５項
    の何れか記載の組成物。
  7. （７）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
    Ｒ＿３がメチル、ｎが１である、特許請求の範囲第１〜
    ６項の何れか項記載の組成物。
  8. （８）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
    Ｒ＿３がフェニル、ｎが１である、特許請求の範囲第１
    〜６項の何れか１項記載の組成物。
  9. （９）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ
    ＿３が水素、ｎが１である、特許請求の範囲第１〜６項
    の何れか１項記載の組成物。
  10. （１０）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素
    、Ｒ＿３がイソプロピル、ｎが１である、特許請求の範
    囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  11. （１１）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がｔ−ブチル、Ｒ＿２が
    水素、Ｒ＿３がメチル、ｎが１である、特許請求の範囲
    第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  12. （１２）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素
    、Ｒ＿３が（２−チオメチル）エチル、ｎが１である、
    特許請求の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  13. （１３）Ｒが（３−フルオロ）ベンジル、Ｒ＿１がメチ
    ル、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３がメチル、ｎが１である、特
    許請求の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  14. （１４）Ｒが（３−メトキシ）ベンジル、Ｒ＿１がメチ
    ル、Ｒ＿２が水素、Ｒ＿３がメチル、ｎが１である、特
    許請求の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  15. （１５）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が（３
    −チエニル）、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求
    の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  16. （１６）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が（２
    −チエニル）、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求
    の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  17. （１７）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が（２
    −フリル）、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求の
    範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  18. （１８）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が（２
    −ピロリル）、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求
    の範囲第１〜６項の何れか１項記載の組成物。
  19. （１９）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がエト
    キシ、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求の範囲第
    １〜６項の何れか１項記載の組成物。
  20. （２０）Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がメト
    キシ、Ｒ＿３が水素、ｎが１である、特許請求の範囲第
    １〜６項の何れか１項記載の組成物。
  21. （２１）化合物がＤ異性体形、Ｌ異性体形、Ｄ，Ｌ異性
    体混合物またはＤＬラセミ体形である、特許請求の範囲
    第１〜２０項の何れか１項記載の組成物。
  22. （２２）化合物がＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｎ
    ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項記載
    の組成物。
  23. （２３）化合物がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｎ′−
    ベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。
  24. （２４）化合物がＮ−アセチル−Ｄ，Ｌ−フェニルグリ
    シン−Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第
    １項記載の組成物。
  25. （２５）化合物がＮ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシン
    −Ｎ′−ベンジルアミドである、特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。
  26. （２６）化合物がＤ，Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−３−チオフェンアセトアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  27. （２７）化合物がＤ，Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−２−チオフェンアセトアミドである、特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  28. （２８）化合物がＤ，Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−２−フランアセトアミドである、特許請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  29. （２９）化合物がＤ，Ｌ−α−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−２−ピロールアセトアミドである、特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
  30. （３０）化合物がＤ，Ｌ−２−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−２−エトキシアセトアミドである、特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
  31. （３１）化合物がＤ，Ｌ−２−アセトアミド−Ｎ−ベン
    ジル−２−メトキシアセトアミドである、特許請求の範
    囲第１項記載の組成物。
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