JPS61200950A - アミノ酸誘導体抗痙攣剤 - Google Patents
アミノ酸誘導体抗痙攣剤Info
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- JPS61200950A JPS61200950A JP61031742A JP3174286A JPS61200950A JP S61200950 A JPS61200950 A JP S61200950A JP 61031742 A JP61031742 A JP 61031742A JP 3174286 A JP3174286 A JP 3174286A JP S61200950 A JPS61200950 A JP S61200950A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
介匪囚分野
本発明はてんかんおよび他の中枢神経系の疾患の治療に
有用な化合物に関する。さらに詳しくは本発明の化合物
は式： ％式％（１） ［式中、ＲおよびＲ３は、各々独立して非置換または少
なくとも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリ
ール低級アルキルまたはフェニル、Ｒ２およびＲ８は、
各々独立して非置換または少なくとも１つの置換基で置
換された低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフ
ェニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。］ で示される保護アミノ酸誘導体として特徴付けることが
できる。
有用な化合物に関する。さらに詳しくは本発明の化合物
は式： ％式％（１） ［式中、ＲおよびＲ３は、各々独立して非置換または少
なくとも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリ
ール低級アルキルまたはフェニル、Ｒ２およびＲ８は、
各々独立して非置換または少なくとも１つの置換基で置
換された低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフ
ェニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。］ で示される保護アミノ酸誘導体として特徴付けることが
できる。
発明の背景
抗痙学則の主な用途は、関連中枢神経系疾患またはてん
かんに関連した発作の制御および予防にある。てんかん
は脳における発作的で過剰の神経分泌物によって生じた
多くのタイプの再発性発作である。２つの主な一般的な
発作は小発作（これは、復学を伴うことのないミオクロ
ーヌス反射、無動発作、意識の喪失と関連する）と、大
発作（これは、それ自体意識の喪失を伴う一連の連続的
な発作および復学を示す）である。
かんに関連した発作の制御および予防にある。てんかん
は脳における発作的で過剰の神経分泌物によって生じた
多くのタイプの再発性発作である。２つの主な一般的な
発作は小発作（これは、復学を伴うことのないミオクロ
ーヌス反射、無動発作、意識の喪失と関連する）と、大
発作（これは、それ自体意識の喪失を伴う一連の連続的
な発作および復学を示す）である。
かかる疾患の主な治療は長期間で一定の抗痙牽剤の投与
である。使用されている多くの薬剤は弱酸であり、これ
は中枢神経系のニューロン、ダリア細胞またはその両方
に作用するものと考えられている。これらの化合物の多
くは少なくとも１つのアミド単位および１つ以上のベン
ゼン環（これらは環式構造の一部またはフェニル基とし
て存在する）の存在によって特徴付けられる。
である。使用されている多くの薬剤は弱酸であり、これ
は中枢神経系のニューロン、ダリア細胞またはその両方
に作用するものと考えられている。これらの化合物の多
くは少なくとも１つのアミド単位および１つ以上のベン
ゼン環（これらは環式構造の一部またはフェニル基とし
て存在する）の存在によって特徴付けられる。
多くの関心が抗［９剤の開発に注がれ、今日では多くの
かかる薬剤がよく知られている。たとえば、フェニトイ
ンのようなヒダトインは発作全般および全てのタイプの
部分的な発作の制御に有用である。トリメタジオンおよ
びパラメタジオンのようなオキサゾリジンジオンは非復
学性発作の治療に用いられている。ツェナセミド、すな
わちフェニルアセチルウレアは今日使用されている最も
よく知られた抗痙学則の１つであるが、近年、多くの関
心がジアゼピンおよびピペラジンの研究に向けられてい
る。例えば、米国特許第４００２７６４号および第４１
７８３７８号（オールゲイヤーら（Ａｌｌｇｅｉｅｒ、
ｅｔ ａｌ、 ））はてんかんおよび他の神経性疾
患の治療に有用なエステル化ジアピゼピン誘導体を開示
している。米国特許第３８８７５４３号（ナカニシら（
Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ、 ）は抗痙中活
性および他の抑制活性をも有するチェノ［２，３−ｅｌ
［１，４］ジアゼピン化合物を開示する。米国特許第４
２０９５１６号（ヘラケンドルら（Ｈｅｃｋｅｎｄｏｒ
ｎ、 ｅｔ ａｔ、））は抗痙中活性を示す、てんか
ん、および緊張および内的興奮の治療に有用なトリアゾ
ール誘導体に言及している。最後に、米国特許第４３７
２９７４号（フィシュら（Ｆ １ｓｈｅｔ ａｌ、
））はカルボン酸と第一級アミノが３つまたは４つの単
位によって分離された脂肪族アミノ酸化合物を開示して
いる。酸性ｐ）（範囲におけるこれらの化合物の投与は
復学疾患の治療に有用であり、また不安寛解剤および鎮
静剤特性を示す。
かかる薬剤がよく知られている。たとえば、フェニトイ
ンのようなヒダトインは発作全般および全てのタイプの
部分的な発作の制御に有用である。トリメタジオンおよ
びパラメタジオンのようなオキサゾリジンジオンは非復
学性発作の治療に用いられている。ツェナセミド、すな
わちフェニルアセチルウレアは今日使用されている最も
よく知られた抗痙学則の１つであるが、近年、多くの関
心がジアゼピンおよびピペラジンの研究に向けられてい
る。例えば、米国特許第４００２７６４号および第４１
７８３７８号（オールゲイヤーら（Ａｌｌｇｅｉｅｒ、
ｅｔ ａｌ、 ））はてんかんおよび他の神経性疾
患の治療に有用なエステル化ジアピゼピン誘導体を開示
している。米国特許第３８８７５４３号（ナカニシら（
Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ、 ）は抗痙中活
性および他の抑制活性をも有するチェノ［２，３−ｅｌ
［１，４］ジアゼピン化合物を開示する。米国特許第４
２０９５１６号（ヘラケンドルら（Ｈｅｃｋｅｎｄｏｒ
ｎ、 ｅｔ ａｔ、））は抗痙中活性を示す、てんか
ん、および緊張および内的興奮の治療に有用なトリアゾ
ール誘導体に言及している。最後に、米国特許第４３７
２９７４号（フィシュら（Ｆ １ｓｈｅｔ ａｌ、
））はカルボン酸と第一級アミノが３つまたは４つの単
位によって分離された脂肪族アミノ酸化合物を開示して
いる。酸性ｐ）（範囲におけるこれらの化合物の投与は
復学疾患の治療に有用であり、また不安寛解剤および鎮
静剤特性を示す。
不幸にも、多くの有用な薬剤があるにもかかわらず、て
んかんまたは関連疾患を有する有意な割合の人々は満足
に治療されていない。さらに、現在利用されている薬剤
は、全て総合的な発作の制御を達成することができなく
、その大部分は悪影響を与える副作用を示す。現在の治
療法ではこれらの衰弱する病気の「発作制御」がうまく
いかないことは明白である。
んかんまたは関連疾患を有する有意な割合の人々は満足
に治療されていない。さらに、現在利用されている薬剤
は、全て総合的な発作の制御を達成することができなく
、その大部分は悪影響を与える副作用を示す。現在の治
療法ではこれらの衰弱する病気の「発作制御」がうまく
いかないことは明白である。
したがって、本発明の１つの目的は抗痙孝活性を示す新
規な化合物を提供することである。
規な化合物を提供することである。
本発明の別の目的はてんかんおよび他の中枢神経系疾患
の治療に有用な医薬組成物を提供することである。
の治療に有用な医薬組成物を提供することである。
さらに、本発明の目的はてんかんおよび関連する復学性
疾患の治療法を提供することである。
疾患の治療法を提供することである。
これらのおよび他の目的は本明細書では以下の式で示さ
れる化合物を提供することで達成される。
れる化合物を提供することで達成される。
式：
％式％
式中、ＲおよびＲ８は、各々独立して非置換または少な
くとも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリー
ル低級アルキルまたはフェニル、ＲｔおよびＲ５は、各
々独立して非置換または少なくとも１つの置換基で置換
された低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェ
ニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。
くとも一つの置換基で置換された低級アルキル、アリー
ル低級アルキルまたはフェニル、ＲｔおよびＲ５は、各
々独立して非置換または少なくとも１つの置換基で置換
された低級アルキル、アリール低級アルキルまたはフェ
ニル、または水素、 ｎは１〜４を意味する。
本発明は組成物中の前記化合物を医薬上許容される投与
形で使用することを包含する。適当な置換基を用いた場
合、本発明にはまた医薬上許容される付加塩が包含され
る。さらに、医薬上許容される形態の本発明の化合物ま
たはその付加塩を有効量投与することでてんかん、神経
性不安、精神病、不眠症および他の関連する中枢神経系
疾患の優れた治療法を提供することができる。
形で使用することを包含する。適当な置換基を用いた場
合、本発明にはまた医薬上許容される付加塩が包含され
る。さらに、医薬上許容される形態の本発明の化合物ま
たはその付加塩を有効量投与することでてんかん、神経
性不安、精神病、不眠症および他の関連する中枢神経系
疾患の優れた治療法を提供することができる。
本発明に従えば、抗痙学則化合物は式［Ｉ］で示される
。これらの化合物は医薬組成物中に配合することができ
、てんかんおよび関連する中枢神経系の疾患、例えば不
安、精神病および不眠症の治療に使用される。
。これらの化合物は医薬組成物中に配合することができ
、てんかんおよび関連する中枢神経系の疾患、例えば不
安、精神病および不眠症の治療に使用される。
置換基のアルキル基の例は炭素数１〜６の低級アルキル
で、直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される
。
で、直鎖または分枝鎖であってよい。これらの基にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される
。
アリール低級アルキル基には、例えばベンジル、フェネ
チル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブ
チル等、ジフェニルメチル、１．１−ジフェニルエチル
、１．２−ジフェニルエチル等が包含される。
チル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブ
チル等、ジフェニルメチル、１．１−ジフェニルエチル
、１．２−ジフェニルエチル等が包含される。
フェニルおよびアリールアルキル基、例えばベンジルは
１つ以上の置換基を有することができ、これは、ハロゲ
ン（ブロモ、フルオロ、クロロ、アイオド等）、ニトロ
、アンル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボ
キシアミド、シアノ、チオール、スルフィド、例えばメ
チオニン、ノスルフィド、ペテロ環、グアニジン等のよ
うな電子吸引基またはアルコキシ（メトキシ、エトキシ
等）、アルキル、アミノ、置換アミノ、フェノキシ、置
換フェノキシ等のような電子供与基のいずれかとして特
徴付けることができる。さらに加えて、本発明は前記し
た基から選ばれる置換基の任意の組合わせを包含する。
１つ以上の置換基を有することができ、これは、ハロゲ
ン（ブロモ、フルオロ、クロロ、アイオド等）、ニトロ
、アンル、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、カルボ
キシアミド、シアノ、チオール、スルフィド、例えばメ
チオニン、ノスルフィド、ペテロ環、グアニジン等のよ
うな電子吸引基またはアルコキシ（メトキシ、エトキシ
等）、アルキル、アミノ、置換アミノ、フェノキシ、置
換フェノキシ等のような電子供与基のいずれかとして特
徴付けることができる。さらに加えて、本発明は前記し
た基から選ばれる置換基の任意の組合わせを包含する。
本発明の好ましい化合物はアリール環が少なくとも１つ
の電子吸引基または少なくとも１つの電子供与基を有す
るものである。
の電子吸引基または少なくとも１つの電子供与基を有す
るものである。
本発明の最も好ましい化合物は式：
［式中、Ａは前記したものから選ばれる１〜３つの置換
基を意味する。］ Ｒ１およびＲ５のアルキル基は、アリールアルキル基の
アルキル部分を含め、また非置換または１つ以上の置換
基で置換することができる。これら置換基は前記したよ
うな電子吸引基または電子供与基として特徴付けること
ができる。
基を意味する。］ Ｒ１およびＲ５のアルキル基は、アリールアルキル基の
アルキル部分を含め、また非置換または１つ以上の置換
基で置換することができる。これら置換基は前記したよ
うな電子吸引基または電子供与基として特徴付けること
ができる。
本発明の好ましい化合物はｎが１である化合物であるが
、ジー、トリーおよびテトラペプチドも使用することが
できる。
、ジー、トリーおよびテトラペプチドも使用することが
できる。
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有し、ラ
セミ体および光学活性形として存在することができる。
セミ体および光学活性形として存在することができる。
置換基により、本発明の化合物は付加塩をも形成するこ
とができる。これらの形は、全て本発明に包含されるも
のである。
とができる。これらの形は、全て本発明に包含されるも
のである。
本発明の化合物は通常のアミド−形成反応によりて製造
される。つぎの反応工程図は本発明の化合物の製造に使
用することができる方法の例示である。
される。つぎの反応工程図は本発明の化合物の製造に使
用することができる方法の例示である。
ＯＲ。
ＲＨＮ−Ｃ−Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｒ。
Ｒ，０
いずれもの有機反応におけるように、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、アセトン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
、クロロホルム等の溶媒を用いることができる。反応は
、通常室温付近で行なわれるが、０℃〜反応反応物の還
流温度までの温度を使用できる。
ノール、プロパツール、アセトン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
、クロロホルム等の溶媒を用いることができる。反応は
、通常室温付近で行なわれるが、０℃〜反応反応物の還
流温度までの温度を使用できる。
明らかなごとく、本発明の化合物は立体異性体形として
存在し、得られた生成物は異性体混合物とすることがで
き、これは分割することができる。
存在し、得られた生成物は異性体混合物とすることがで
き、これは分割することができる。
別法として、特定の異性体を出発化合物として選択する
ことにより、好ましい立体異性体を製造することができ
る。
ことにより、好ましい立体異性体を製造することができ
る。
本発明の治療用組成物中の活性成分および化合物は、１
日当たり、約ｌθ〜約１００１９／体重１ｋｇ範囲の量
を投与すると優れた抗痙学則活性を示す。最適な結果の
ための好ましい投与量は１日当たり、約２０〜約５０１
２９／体重１ｋｇとすることができ、体重的７０ｋｇの
患者について全量で約１゜０〜約３．０９の活性化合物
を２４時間の間に投与するような投与単位を用いる。こ
の投与法は最適な治療反応が得られるように調節するこ
とができ、好ましくは各投与ごとに約６００ｉ９の投与
量で１日３回投与する。例えば、１日に数回に分けた用
量を投与することができるか、また緊急な治療情況によ
り示されたように用量を段階的に減少させることもでき
る。明確な実際的な利点は活性化合物を経口、静脈内（
水溶性）の場合、筋肉内または皮下経路によるような常
法で投与することができる。
日当たり、約ｌθ〜約１００１９／体重１ｋｇ範囲の量
を投与すると優れた抗痙学則活性を示す。最適な結果の
ための好ましい投与量は１日当たり、約２０〜約５０１
２９／体重１ｋｇとすることができ、体重的７０ｋｇの
患者について全量で約１゜０〜約３．０９の活性化合物
を２４時間の間に投与するような投与単位を用いる。こ
の投与法は最適な治療反応が得られるように調節するこ
とができ、好ましくは各投与ごとに約６００ｉ９の投与
量で１日３回投与する。例えば、１日に数回に分けた用
量を投与することができるか、また緊急な治療情況によ
り示されたように用量を段階的に減少させることもでき
る。明確な実際的な利点は活性化合物を経口、静脈内（
水溶性）の場合、筋肉内または皮下経路によるような常
法で投与することができる。
活性化合物は、例えば不活性希釈剤または同化食用担体
と共に経口投与することができ、ハードまたはソフトシ
ェルゼラチンカプセル中に含有させるか、錠剤に圧縮す
るか、または食事の食物と共に直接配合することもでき
る。経口治療投与については、活性化合物は賦形剤と配
合し、経口摂取用錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファース
等の形で使用される。かかる組成物および調製物は少な
くとも１％の活性化を含有すべきである。
と共に経口投与することができ、ハードまたはソフトシ
ェルゼラチンカプセル中に含有させるか、錠剤に圧縮す
るか、または食事の食物と共に直接配合することもでき
る。経口治療投与については、活性化合物は賦形剤と配
合し、経口摂取用錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファース
等の形で使用される。かかる組成物および調製物は少な
くとも１％の活性化を含有すべきである。
組成物および調製物中の割合は、もちろん単位重量の約
５〜約８０％と都合よく変化させることができる。かか
る治療に有用な組成物中の活性化合物の量は適当な投与
が得られるようなものである。
５〜約８０％と都合よく変化させることができる。かか
る治療に有用な組成物中の活性化合物の量は適当な投与
が得られるようなものである。
本発明の好ましい組成物または調製物は経口投与単位が
約５〜１０００１９の活性化物を含有するように製造さ
れる。
約５〜１０００１９の活性化物を含有するように製造さ
れる。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はつぎのような成分
も含有することができる。トラガカントガム、アカシア
、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤、リ
ン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシ澱粉、
馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖または
サッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンター
グリーン・オイルまたはチェリー・フレーバーのような
フレーバーを加えることができる。投与単位形がカプセ
ルの場合、これらの成分に加え、液体担体を含有するこ
ともできる。他の種々の物質を被覆または投与単位の物
理的形状を修飾するために存在させることができる。例
えば、錠剤、ピルまたはカプセルはシェラツク、糖また
は両方で被覆できる。シロップまたはエリキシルは活性
化合物、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチルおよ
びプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオレ
ンジ・フレーバーのようなフレーバーを含有することが
できる。もちろん、いずれの投与単位形を製造するにし
ても、用いる物質は全て製薬的に純粋で、用いる量は実
用的に非毒性量であるべきである。加えて、該活性化合
物は徐放性調製剤および処方に配合できる。
も含有することができる。トラガカントガム、アカシア
、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤、リ
ン酸二カルシウムのような賦形剤、トウモロコシ澱粉、
馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖または
サッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンター
グリーン・オイルまたはチェリー・フレーバーのような
フレーバーを加えることができる。投与単位形がカプセ
ルの場合、これらの成分に加え、液体担体を含有するこ
ともできる。他の種々の物質を被覆または投与単位の物
理的形状を修飾するために存在させることができる。例
えば、錠剤、ピルまたはカプセルはシェラツク、糖また
は両方で被覆できる。シロップまたはエリキシルは活性
化合物、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチルおよ
びプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオレ
ンジ・フレーバーのようなフレーバーを含有することが
できる。もちろん、いずれの投与単位形を製造するにし
ても、用いる物質は全て製薬的に純粋で、用いる量は実
用的に非毒性量であるべきである。加えて、該活性化合
物は徐放性調製剤および処方に配合できる。
該活性化合物はまた非経口的もしくは腹腔内投与できる
。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、その混
合物および油中で分散液も製造できる。通常の貯蔵およ
び使用条件下では、これらの調製剤は微生物の増殖を防
ぐための保存剤を含有する。
。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、その混
合物および油中で分散液も製造できる。通常の貯蔵およ
び使用条件下では、これらの調製剤は微生物の増殖を防
ぐための保存剤を含有する。
注射用に適した製剤には滅菌水溶液（水溶性である場合
）または分散液およびこれらの用時調製用の滅菌粉末が
包含される。いずれの場合にも、製剤は滅菌されなけれ
ばならず、また、注射器で容易に注射できる程度の流動
性でなければならない。さらに、製造および貯蔵条件下
で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の
汚染作用から護られなければならない。担体は溶媒また
は分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、
多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、液体ポリエチレングリコールなど）、これら
の適当な混合物および植物油が包含される。例えば、レ
シチンのようなコーティングを用いることにより、また
、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することによ
り、さらに、界面活性剤の使用により、適当な流動性を
維持できる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および
抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行なうことが
できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナ
トリウムを含有させることが好ましい。注射用組成物の
吸収延長は組成物中に吸収を遅延させる物質、例えば、
モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いる
ことにより行なうことができる。
）または分散液およびこれらの用時調製用の滅菌粉末が
包含される。いずれの場合にも、製剤は滅菌されなけれ
ばならず、また、注射器で容易に注射できる程度の流動
性でなければならない。さらに、製造および貯蔵条件下
で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物の
汚染作用から護られなければならない。担体は溶媒また
は分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、
多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、液体ポリエチレングリコールなど）、これら
の適当な混合物および植物油が包含される。例えば、レ
シチンのようなコーティングを用いることにより、また
、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することによ
り、さらに、界面活性剤の使用により、適当な流動性を
維持できる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤および
抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサールなどで行なうことが
できる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナ
トリウムを含有させることが好ましい。注射用組成物の
吸収延長は組成物中に吸収を遅延させる物質、例えば、
モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いる
ことにより行なうことができる。
滅菌注射液は必要量の活性化合物を適当な溶媒中で必要
に応じて、前記のような他の種々の成分と合し、ついで
、滅菌濾過することにより製造できる。一般に、分散液
は種々には滅菌された活性成分を、基礎分散媒および前
記したような必要な他の成分を含有する滅菌担体と合す
ることにより製造される。滅菌注射液調製用の滅菌粉末
の場合、好ましい製造法は、活性成分と他の所望の成分
の、予め滅菌濾過した溶液からそれらの粉末を製造する
真空乾燥法および凍結乾燥法である。
に応じて、前記のような他の種々の成分と合し、ついで
、滅菌濾過することにより製造できる。一般に、分散液
は種々には滅菌された活性成分を、基礎分散媒および前
記したような必要な他の成分を含有する滅菌担体と合す
ることにより製造される。滅菌注射液調製用の滅菌粉末
の場合、好ましい製造法は、活性成分と他の所望の成分
の、予め滅菌濾過した溶液からそれらの粉末を製造する
真空乾燥法および凍結乾燥法である。
本明細書で用いる「医薬上許容される担体」なる語には
、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張お
よび吸収遅延剤などの何れかおよび全部が包含される。
、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張お
よび吸収遅延剤などの何れかおよび全部が包含される。
医薬活性物質についての、かかる媒体および薬剤の使用
は当該分野で公知である。該活性成分と相いれない場合
を除いて、任意の通常の媒体および薬剤が使用される。
は当該分野で公知である。該活性成分と相いれない場合
を除いて、任意の通常の媒体および薬剤が使用される。
補足の活性成分も組成物に配合することができる。
非経口投与用組成物を投与単位形に処方することが、投
与の容易さ、投与量の均一性から特に有利である。本明
細書で用いる「投与単位形」なる語は治療すべき哺乳類
患者に１回に投与するのに適した物理的に分離した単位
を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算
した予め定めた量の活性成分と必要な医薬担体を含有す
る。本発明の新規投与単位形の詳細は、（ａ）活性成分
に特有の特徴および達成すべき具体的な治療効果および
（ｂ）本明細書に記載した症状を有する患者の治療用の
活性物質を処方するに際しての当該分野における固有の
制限に基づいて決定される。
与の容易さ、投与量の均一性から特に有利である。本明
細書で用いる「投与単位形」なる語は治療すべき哺乳類
患者に１回に投与するのに適した物理的に分離した単位
を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算
した予め定めた量の活性成分と必要な医薬担体を含有す
る。本発明の新規投与単位形の詳細は、（ａ）活性成分
に特有の特徴および達成すべき具体的な治療効果および
（ｂ）本明細書に記載した症状を有する患者の治療用の
活性物質を処方するに際しての当該分野における固有の
制限に基づいて決定される。
都合よく、かつ有効な投与のために、主活性成分を適当
な医薬上許容される担体と前記した投与単位形で有効量
混合する。単位投与形は、例えば約５〜約１１０００ｉ
範囲の量の主活性成分を含有することができ、約２５０
〜約７５０所が好ましい。比率で示せば、活性化合物は
一般的には約１０〜約７５０＋ｇ／担体１畦で存在する
。補促活性成物を含有する組成物の場合、その量は該成
分の有効な量および投与法を参考にして決められる。
な医薬上許容される担体と前記した投与単位形で有効量
混合する。単位投与形は、例えば約５〜約１１０００ｉ
範囲の量の主活性成分を含有することができ、約２５０
〜約７５０所が好ましい。比率で示せば、活性化合物は
一般的には約１０〜約７５０＋ｇ／担体１畦で存在する
。補促活性成物を含有する組成物の場合、その量は該成
分の有効な量および投与法を参考にして決められる。
実施例および薬理実験
つぎに、実施例および薬理実験を挙げて本発明および本
発明の他の目的をさらに詳しく説明する。
発明の他の目的をさらに詳しく説明する。
実施例１
一般的な方法
融点はトーマスーフーバ−（ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅ
ｒ）融点装置で測定した（未補正）。赤外スペクトル（
ＩＲ）はベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ） Ｉ Ｒ−４
２５０分光光度計で行ない、１６０１ ｃｍ”吸収帯の
ポリスチレンに対し検定した。吸収値は波数（ｃｌ’）
で示した。プロトン核磁気共鳴（’）（ＮＭＲ）はパリ
アン・アソシエート・モデル（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｅｓＭｏｄｅｌｓ）Ｔ −６０およびＦ’Ｔ
−ＢＯＡ ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。炭素
−核磁気共鳴Ｃ３ＣＮＭＲ）スペクトルはパリアン・ア
ソシエート・モデルＦＴ−８０Ａ装置で実験した。化学
シフトはＭｅ＋Ｓｉに対するｐｐｍ（δ値）で、カップ
リング定数（Ｊ値）はヘルツで示した。マススペクトル
データはヒユーレット−バラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−
Ｐ ａｃｋａｒｄ） ５９３０ガスクロマトグラフィー
−マススペクトロメーターにより７０ｅＶのイオン化電
圧で得た。高分解能（Ｅｌ法）マススペクトルは化学科
のＤｒ、ジェームス・ハドソン（Ｊ ａｍｅｓＨｕ４ｓ
ｏｎＸオースチンのテキサス大学）がＣＥＣ２ｌ−１１
０Ｂダブル−フォーカシング（ｄｏｕｂｌｅ−ｆｏｃｕ
ｓｉｎｇ）磁気セクタースペクトロメーター（７０ｅＶ
）で行なったものである。元素分析値はスバング・マイ
クロアナリティカル・ラボラトリイ、イーグル・ハーバ
−１Ｍ Ｉ （Ｓｐａｎｇ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉ
ｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｅａｇｌｅ Ｈａ
ｒｂｏｒ）で得た。
ｒ）融点装置で測定した（未補正）。赤外スペクトル（
ＩＲ）はベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ） Ｉ Ｒ−４
２５０分光光度計で行ない、１６０１ ｃｍ”吸収帯の
ポリスチレンに対し検定した。吸収値は波数（ｃｌ’）
で示した。プロトン核磁気共鳴（’）（ＮＭＲ）はパリ
アン・アソシエート・モデル（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｅｓＭｏｄｅｌｓ）Ｔ −６０およびＦ’Ｔ
−ＢＯＡ ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。炭素
−核磁気共鳴Ｃ３ＣＮＭＲ）スペクトルはパリアン・ア
ソシエート・モデルＦＴ−８０Ａ装置で実験した。化学
シフトはＭｅ＋Ｓｉに対するｐｐｍ（δ値）で、カップ
リング定数（Ｊ値）はヘルツで示した。マススペクトル
データはヒユーレット−バラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−
Ｐ ａｃｋａｒｄ） ５９３０ガスクロマトグラフィー
−マススペクトロメーターにより７０ｅＶのイオン化電
圧で得た。高分解能（Ｅｌ法）マススペクトルは化学科
のＤｒ、ジェームス・ハドソン（Ｊ ａｍｅｓＨｕ４ｓ
ｏｎＸオースチンのテキサス大学）がＣＥＣ２ｌ−１１
０Ｂダブル−フォーカシング（ｄｏｕｂｌｅ−ｆｏｃｕ
ｓｉｎｇ）磁気セクタースペクトロメーター（７０ｅＶ
）で行なったものである。元素分析値はスバング・マイ
クロアナリティカル・ラボラトリイ、イーグル・ハーバ
−１Ｍ Ｉ （Ｓｐａｎｇ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉ
ｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｅａｇｌｅ Ｈａ
ｒｂｏｒ）で得た。
溶媒および反応体は特に断らない限りさらに精製するこ
となく最高の市販グレードのものを用いた。無水の反応
は全て窒素雰囲気下で実験し、ガラス器具類は全て使用
前に乾燥した。
となく最高の市販グレードのものを用いた。無水の反応
は全て窒素雰囲気下で実験し、ガラス器具類は全て使用
前に乾燥した。
Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミ
ドの製造 無水酢酸２．２０９（０，０２２モル）をＤ，Ｌ−アラ
ニン−Ｎ−ベンジルアミド３．８０ｇ（０，０２１モル
）の塩化メチレン溶液３０１（２にゆっくり加え、室温
で３時間撹拌した。ついで、混合物を水１５村、１％水
性ＮａＯＨ１５ｉ１２および水１５ｘｅで連続的に洗浄
し、Ｎａ＊ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を
ＣＨｔＣｌｔから再結晶させた。
ドの製造 無水酢酸２．２０９（０，０２２モル）をＤ，Ｌ−アラ
ニン−Ｎ−ベンジルアミド３．８０ｇ（０，０２１モル
）の塩化メチレン溶液３０１（２にゆっくり加え、室温
で３時間撹拌した。ついで、混合物を水１５村、１％水
性ＮａＯＨ１５ｉ１２および水１５ｘｅで連続的に洗浄
し、Ｎａ＊ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を
ＣＨｔＣｌｔから再結晶させた。
収量：２．５０ｇ（５４％）
融点： １３９〜２４ピＣ
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）： δ１．２２（ｄ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、４．
０４−４．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、
８゜１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、８．
４２（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ６ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、４．
０４−４．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、
８゜１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、８．
４２（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ６ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
Ｉ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）： １８．２． ２
２．４゜４＋、９．４８．２，１２６．５，１２６．９
゜１２８．１，１３９．４，１６８．９，１７２゜４
ｐｐｍ。
２．４゜４＋、９．４８．２，１２６．５，１２６．９
゜１２８．１，１３９．４，１６８．９，１７２゜４
ｐｐｍ。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３） ３４４０，３３００，３００５
、 １６６０． １５１５ｃｍ−’。
、 １６６０． １５１５ｃｍ−’。
マススペクトル（ＣＩ法）、 ｍ／ｅ： ２２１ （Ｐ
＋１）：分子量２２０．１２０８ （計算値（Ｃ＋ｔＨ＋５ＮｔＯＪ２２０ 、１２１２）
。
＋１）：分子量２２０．１２０８ （計算値（Ｃ＋ｔＨ＋５ＮｔＯＪ２２０ 、１２１２）
。
無水酢酸２．９０９（２８ミリモル）をＤ，Ｌ−フェニ
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド３．４ｇ（２０ミリモル
）に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。この間に、多
量の白色沈澱物が形成した。この物質を濾取し、真空下
で乾燥し、無水アルコールから再結晶させた。
ルグリシン−Ｎ−メチルアミド３．４ｇ（２０ミリモル
）に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。この間に、多
量の白色沈澱物が形成した。この物質を濾取し、真空下
で乾燥し、無水アルコールから再結晶させた。
収量：２．００？（４９％）
融点：２３２〜２３５℃（分解）
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｓ） ： δ１．
８９（ｓ、３Ｈ）。
８９（ｓ、３Ｈ）。
２．５８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、５．４２（ｄ
。
。
Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）、８゜
１８（ｂｒ ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）、 ８
．４７（ｄ。
１８（ｂｒ ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）、 ８
．４７（ｄ。
Ｊ ＝ ８ 、１ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）： ２２．４，２５．５
゜５６．３，１２７．１，１２７．３．１２８．１゜１
３９．０． １６８．９． １７０．３ｐｐｍ。
゜５６．３，１２７．１，１２７．３．１２８．１゜１
３９．０． １６８．９． １７０．３ｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３３１０．１６４５ｃｍ’マススペ
クトル（ＣＩ法）、ｍ／ｅ： ２０７（Ｐ＋１）。
クトル（ＣＩ法）、ｍ／ｅ： ２０７（Ｐ＋１）。
分子式（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ１０ｔ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミドの製造
Ｄ，Ｌ−アミノ酸アミド１１ミリモルをジクロロメタン
１５ｘＱに溶解し、ついで無水酢酸１．２３ｇ（１，４
１（２，１２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で４〜
６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
１５ｘＱに溶解し、ついで無水酢酸１．２３ｇ（１，４
１（２，１２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で４〜
６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させた。
収１１： １．８４９（８１％）
融点： １４０〜１４２℃
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄｓ）：δ１．８８（ｓ、３Ｈ
）。
）。
３．７４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｄ
、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、５Ｈ）。
、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、５Ｈ）。
８．３７（ｓ、Ｉ Ｈ）、 ８．７５（ｓ、Ｉ Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ２２．５ 、４２．
０ 。
０ 。
４２．５，１２６，６，１２７．１（２Ｃ）、１２８．
１（２Ｇ）、１３９．３，１６９．０．１６９ 、６
ｐｐｍ。
１（２Ｇ）、１３９．３，１６９．０．１６９ 、６
ｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３０６０．１６５５，１６４０゜１
５６０．１５３５，１４５０，１３００゜７４０．７１
０ｃｍ−’。
５６０．１５３５，１４５０，１３００゜７４０．７１
０ｃｍ−’。
マススペクトル、 ｍ／ｅ（相対強度）： １４７（
１２）。
１２）。
１０６（１００）、９１（７５）、７３（５０）。
元素分析値
計算値（Ｃ１，Ｉ（＋−ＮｔＯｔ）
６４．０５％ｃ； ６．８６％Ｈ；１３．５８％Ｎ。
実測値
６４．０３％Ｃ； ６．７９％Ｈ；１３．６１％Ｎ。
Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−バリン−Ｎ−ベンジルアミドの
製造 Ｄ，Ｌ−アミド酸アミド１１ミリモルをジクロロメタン
１５ｍＣに溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１，４
０ｍＱ、 １２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で
４〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
製造 Ｄ，Ｌ−アミド酸アミド１１ミリモルをジクロロメタン
１５ｍＣに溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１，４
０ｍＱ、 １２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で
４〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させた。
収量： ２．３５ｇ（８６％）
融点二 １９２〜１９３℃
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｏ） ：δ０．８
３（ｄ、Ｊ＝６゜７Ｈｚ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ
）、１．７３−２．０９（ｍ、ＩＨ）、４．１１（ｄ、
Ｊ＝８．９Ｈｚ。
３（ｄ、Ｊ＝６゜７Ｈｚ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ
）、１．７３−２．０９（ｍ、ＩＨ）、４．１１（ｄ、
Ｊ＝８．９Ｈｚ。
ＩＨ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７゜
２６（ｓ、５Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、８．８４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）。
２６（ｓ、５Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１
Ｈ）、８．８４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： １８．１．１９
．２゜２２．４．３０．２，４１．９，５７．８． １
２６．６，１２７．１（２Ｃ）、１２８．１（２Ｃ）。
．２゜２２．４．３０．２，４１．９，５７．８． １
２６．６，１２７．１（２Ｃ）、１２８．１（２Ｃ）。
１３９．４，１６９．２，１７１．ｌｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）１６２０，１５４０，１５３０，１４５
０．１３８０，１２９０，７４５．６９０ ｃｍ−’
。
０．１３８０，１２９０，７４５．６９０ ｃｍ−’
。
マススペクトル、 ｔｎ／ｅ： （相対強度）：１４２
（１６）、１１４（４３）、１０６（２９）、９１（５
７）、 ７２（ｌ ＯＯ）、 ５５（２９）。
（１６）、１１４（４３）、１０６（２９）、９１（５
７）、 ７２（ｌ ＯＯ）、 ５５（２９）。
元素分析値
計算値（Ｃ，、Ｈ，。Ｎｚ０ｔ）
６７．７０％Ｃ； ｓ、ｔａ％Ｈ，１１，２８％Ｎ。
実測値
６７．５８％Ｃ； ８．０５％Ｈ：１１．１０％Ｎ。
Ｄ、Ｌ−アミノ酸アミド１１ミリモルをジクロロメタン
１５３！１２に溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１
，４０ｗＱ、 １２ミリモル）を滴下した。溶液を室
温で４〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
１５３！１２に溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１
，４０ｗＱ、 １２ミリモル）を滴下した。溶液を室
温で４〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させた。
収量：２．０５９（６６％）
融点：２０２〜２０３℃
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｓ） ：δ１．９
１（ｓ、３Ｈ）。
１（ｓ、３Ｈ）。
４．２７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｄ
。
。
Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．２１（ｓ、５Ｈ）、７゜
３６（ｓ、５Ｈ）、８．３８−８．８６（ｍ、２Ｈ）。
３６（ｓ、５Ｈ）、８．３８−８．８６（ｍ、２Ｈ）。
”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）： ２２．３，４２．０
゜５６．３，１２６．６（２Ｃ）、１２７．０，１２７
．１（２Ｃ）、１２７．４（２Ｇ）、１２８゜１（２Ｇ
）、１３８．９，１３９．０．１６Ｂ。
゜５６．３，１２６．６（２Ｃ）、１２７．０，１２７
．１（２Ｃ）、１２７．４（２Ｇ）、１２８゜１（２Ｇ
）、１３８．９，１３９．０．１６Ｂ。
９、 １６９．９ｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３０２０，１６５５，１５８０゜１
５３０．１４５０，１２６５，７４５，６９０ｃｍ−’
。
５３０．１４５０，１２６５，７４５，６９０ｃｍ−’
。
マススペクトル、 ｍ／ｅ： （相対強度）：２８３（
２０）、２６４（２１）、１４９（１００）、１３１（
２０）、１１８（３４）、１０Ｂ（９２）、９１（７０
）、７９（５６）、７７（５４）、６５（４５）、５１
（３７）。
２０）、２６４（２１）、１４９（１００）、１３１（
２０）、１１８（３４）、１０Ｂ（９２）、９１（７０
）、７９（５６）、７７（５４）、６５（４５）、５１
（３７）。
元素分析値
計算値（ＣＩ？Ｈ＋ａＮ ｔｏ ｔ）
７２．３１％Ｃ： ６．４４％Ｈ： ９．９２％Ｎ、実
測値 ７２．４９％Ｃ，６，４７％Ｈ：９．８９％Ｎ。
測値 ７２．４９％Ｃ，６，４７％Ｈ：９．８９％Ｎ。
Ｄ、Ｌ−アミノ酸アミド１１ミリモルをジクロロメタン
１５ｉ１２に溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１，
４０＊ＱＳ１２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で４
〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
１５ｉ１２に溶解し、ついで無水酢酸１．２３９（１，
４０＊ＱＳ１２ミリモル）を滴下した。溶液を室温で４
〜６時間撹拌し、ついで濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させた。
収量： ０．４７９（１７％）
融点： １１２〜１１５℃
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｓ） ： δ１．
２３（ｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３ｌ−Ｉ）、１．８５（ｓ
、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．４８
（ｍ、ＩＨ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）
、６．５８−７．３５（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、ＩＨ）”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）： １Ｂ、１
，２２．５゜４１．８，４８．３，５４．９． １１２
．２． １１２．３． １１９．０，１２９．２，１４
１．０゜１５９．３． １６９．０． １７２．４ｐｐ
ｍ。
２３（ｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３ｌ−Ｉ）、１．８５（ｓ
、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．９９−４．４８
（ｍ、ＩＨ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）
、６．５８−７．３５（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、ＩＨ）”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）： １Ｂ、１
，２２．５゜４１．８，４８．３，５４．９． １１２
．２． １１２．３． １１９．０，１２９．２，１４
１．０゜１５９．３． １６９．０． １７２．４ｐｐ
ｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２７０．３０Ｂ５，１６２５゜
１５８０．１４５０，１２６０，１１５０゜１０９５．
９００，７７５，７００，６９０ｃｍ”” 。
１５８０．１４５０，１２６０，１１５０゜１０９５．
９００，７７５，７００，６９０ｃｍ”” 。
元素分析値
計算値（Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｔＯｓ）
６２．３７％ｃ； ７．２６％Ｈ；１１．１９％Ｎ。
実測値
６２．２９％Ｃ： ７．１３％Ｈ：１１．０８％Ｎ。
Ｎ−ベンジルアミドの製造
Ｄ，Ｌ−アラニン−Ｎ−ベンジルアミド２，４５ｇ（１
３，７５ミリモル）をジクロロメタン２０ｙｔＱに溶解
し、イソ酪酸無水物２．１７９（２，２８ｍＬ １３
．７５ミリモル）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌
し、ついで１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後
、溶液を濃縮乾固し、固体残渣をベンゼン／石油エーテ
ル（３０〜６０°Ｃ）から再結晶させた。
３，７５ミリモル）をジクロロメタン２０ｙｔＱに溶解
し、イソ酪酸無水物２．１７９（２，２８ｍＬ １３
．７５ミリモル）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌
し、ついで１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後
、溶液を濃縮乾固し、固体残渣をベンゼン／石油エーテ
ル（３０〜６０°Ｃ）から再結晶させた。
収量： １．３７ｙ（４０％）
融点： １２３〜１２４°Ｃ
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｅ） ： δ１．
１２（ｓ、９Ｈ）。
１２（ｓ、９Ｈ）。
１．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３−４
．４２（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ
。
．４２（ｍ、Ｉ Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ
。
２Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（
ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ、ＩＨ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝５゜
５ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ、ＩＨ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝５゜
５ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）： ｌ Ｂ、１．２７
．２（３Ｇ）、３７．９，４２．０，４８．４，１２６
゜６．１２７．０（２Ｇ）、１２８．２（２Ｃ）、１３
９．４． １７２．５． １７７．ｌｐｐｍ。
．２（３Ｇ）、３７．９，４２．０，４８．４，１２６
゜６．１２７．０（２Ｇ）、１２８．２（２Ｃ）、１３
９．４． １７２．５． １７７．ｌｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３００，３０３５，１６４５゜１
５３０．１４５５，１２５０，７４５，６９５ｃｍ−’
。
５３０．１４５５，１２５０，７４５，６９５ｃｍ−’
。
元素分析値
計算値（Ｃ＋ｓＨｔｔＮ ｔｏ ｔ）
６８．６６％Ｃ； ８．４７％Ｈ，１０，６８％Ｎ。
実測値
６８．９１％Ｃ；８．１４％Ｈ；１０．６１％Ｎ。
Ｎ−アセチル−Ｄ几−メチオニン４．７８９（２５ミリ
モル）をアセトニトリル７５ｘＱと合し、混合物を氷／
食塩水浴（−５℃）中に入れた。トリエチルアミン２．
５３９（３，４８ｘＱ、 ２５ミリモル）、ついでクロ
ロギ酸エチル２．７ ＮＦ（２，３９ｘＱ、 ２５ミリ
モル）を滴下した。添加は、全て混合物の温度が０℃以
上に上昇しないようにゆっくり加えた。ついで、混合物
を一５℃で２０分間撹拌した。
モル）をアセトニトリル７５ｘＱと合し、混合物を氷／
食塩水浴（−５℃）中に入れた。トリエチルアミン２．
５３９（３，４８ｘＱ、 ２５ミリモル）、ついでクロ
ロギ酸エチル２．７ ＮＦ（２，３９ｘＱ、 ２５ミリ
モル）を滴下した。添加は、全て混合物の温度が０℃以
上に上昇しないようにゆっくり加えた。ついで、混合物
を一５℃で２０分間撹拌した。
アセトニトリル５ｍＱ中のベンジルアミン３．００９（
３，０６ｘＱ、 ２８ミリモル）を滴下し、混合物を一
５℃で１時間、ついで室温で１８時間撹拌した。
３，０６ｘＱ、 ２８ミリモル）を滴下し、混合物を一
５℃で１時間、ついで室温で１８時間撹拌した。
混合物を濾過し、白色沈澱物を集め、真空下で乾燥し、
所望の生成物として同定した（’）（ＮＭＲおよび′３
ＣＮＭＲ分析）。濾液を真空下で濃縮し、残渣を加熱テ
トラヒドロフラン５０ｍ１２と合し、フリーザーで３時
間冷却すると、白色沈澱物が形成した。混合物を濾過し
、沈澱物を集め、真空下で乾燥し、トエエチルアンモニ
ウムハイドロクロライド（文献値、融点２５４℃）とし
て同定した。
所望の生成物として同定した（’）（ＮＭＲおよび′３
ＣＮＭＲ分析）。濾液を真空下で濃縮し、残渣を加熱テ
トラヒドロフラン５０ｍ１２と合し、フリーザーで３時
間冷却すると、白色沈澱物が形成した。混合物を濾過し
、沈澱物を集め、真空下で乾燥し、トエエチルアンモニ
ウムハイドロクロライド（文献値、融点２５４℃）とし
て同定した。
テトラヒドロフランを含有する後者の濾液を真空下で濃
縮し、得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製した。
縮し、得られた残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製した。
白色固体（Ｒｆ＝０．５０、酢酸エチル）を単離し、所
望の生成物として同定した（’ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭ
Ｒ分析）。Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベ
ンジルアミドとして同定された２つの固体を合し、ベン
ゼン／石油エーテル（３０〜６０℃）から再結晶させた
。
望の生成物として同定した（’ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭ
Ｒ分析）。Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベ
ンジルアミドとして同定された２つの固体を合し、ベン
ゼン／石油エーテル（３０〜６０℃）から再結晶させた
。
収量： ２．９８９（４３％）
融点： １３４〜１３５６Ｃ
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏｄｌｌ）： δ１．６９−１．
９４（Ｉｌｌ、２Ｈ）、１．８７（Ｓ、３Ｈ）、２．０
２（Ｓ、３Ｈ）２．２９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．
１０−４゜５３（ｍ、ＩＨ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、８．１２（ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、ＩＨ）。
９４（Ｉｌｌ、２Ｈ）、１．８７（Ｓ、３Ｈ）、２．０
２（Ｓ、３Ｈ）２．２９−２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．
１０−４゜５３（ｍ、ＩＨ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）、８．１２（ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ、ＩＨ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： １４．６，２２
．５゜２９．７，３１．８，４２．０，５２．０，１２
６．６，１２７．０（２Ｃ）、１２８．２（２Ｇ）。
．５゜２９．７，３１．８，４２．０，５２．０，１２
６．６，１２７．０（２Ｃ）、１２８．２（２Ｇ）。
１３９．４，１６９．５，１７１．４ｐｐｍ。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２Ｂ０．１６３０，１５４５゜１
３Ｂ５．１２９０，７５０，７００ｃｍ−’。
３Ｂ５．１２９０，７５０，７００ｃｍ−’。
元素分析値
計算値（Ｃ＋４Ｈｔ。Ｎ ｔ ｏ ｔ Ｓ ）５９．９
６％Ｃ； ７．２０％Ｈ，９，９９％Ｎ。
６％Ｃ； ７．２０％Ｈ，９，９９％Ｎ。
実測値
６０．０２％ｃ； ７．１４％Ｈ，９，’９１％Ｎ。
Ｎ−アセチル−アラニン３゜２８ｇ（２５ミリモル）を
アセトニトリル１００ｍ１２と合し、混合物を氷／食塩
水浴（−５°Ｃ）中に入れた。トリエチルアミン２．５
３９（３，５ｚＱ、 ２５ミリモル）を滴下し、ついで
クロロギ酸エチル２．７１９（２，４０ｚＱ、 ２５ミ
リモル）を加えた。添加は全て混合物の温度が０℃以上
に上昇しないようにゆっくりと加えた。
アセトニトリル１００ｍ１２と合し、混合物を氷／食塩
水浴（−５°Ｃ）中に入れた。トリエチルアミン２．５
３９（３，５ｚＱ、 ２５ミリモル）を滴下し、ついで
クロロギ酸エチル２．７１９（２，４０ｚＱ、 ２５ミ
リモル）を加えた。添加は全て混合物の温度が０℃以上
に上昇しないようにゆっくりと加えた。
ついで、混合物を一５℃で２０分間撹拌した。３−フル
オロ−ベンジルアミン３．５８９（２８ミリモル、５
ｘＱ）およびアセトニトリルを滴下し、−５℃で１時間
、ついで室温で１８時間撹拌した。
オロ−ベンジルアミン３．５８９（２８ミリモル、５
ｘＱ）およびアセトニトリルを滴下し、−５℃で１時間
、ついで室温で１８時間撹拌した。
この間に、反応混合は均一になった。
溶液を真空下で濃縮し、残渣を加熱テトラヒドロフラン
１ｏｏｉＱと合し、フリーザーで３時間冷却すると白色
沈澱物が形成された。混合物を濾過し、沈澱物を集め、
真空下で乾燥し、エチルアンモニウムハイドロクロライ
ド３．５１９として同定した。融点２５３〜２５７℃。
１ｏｏｉＱと合し、フリーザーで３時間冷却すると白色
沈澱物が形成された。混合物を濾過し、沈澱物を集め、
真空下で乾燥し、エチルアンモニウムハイドロクロライ
ド３．５１９として同定した。融点２５３〜２５７℃。
濾液を真空下で濃縮し、得られた黄色固体をクロロホル
ム／ジエチルエーテルから再結晶させた。
ム／ジエチルエーテルから再結晶させた。
収量： ３．２２９（５４％）
融点＝ １２０〜１２１℃
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｏ） ： δ１．
２７（ｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、Ｈ
）、４．２３−４．４１（ｍ、ＩＨ）、４．３３（ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ。
２７（ｄ、Ｊ＝７゜１Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、Ｈ
）、４．２３−４．４１（ｍ、ＩＨ）、４．３３（ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ。
２Ｈ）、７．０５−７．３７（ｍ、４Ｈ）、８．１９（
ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＩＨ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝６゜
Ｉ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＩＨ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝６゜
Ｉ Ｈｚ、 Ｉ Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： １７．９，２２
．４゜４１．５，４８．５，１１３．３（ｄ、Ｊ＝２４
゜４Ｈｚ）、１１３．５（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、１
２２．８，１３０．１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１４２
．４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１６２．３（ｄ、Ｊ＝２
４３．６Ｈｚ）、１６９．６，１７２．８゜ＩＲ（ＫＢ
ｒ）： ３２８０，１６４５，１５４５゜１４５０．７
４５，６８０゜ マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）： ２３８（１８
）。
．４゜４１．５，４８．５，１１３．３（ｄ、Ｊ＝２４
゜４Ｈｚ）、１１３．５（ｄ、Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、１
２２．８，１３０．１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１４２
．４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１６２．３（ｄ、Ｊ＝２
４３．６Ｈｚ）、１６９．６，１７２．８゜ＩＲ（ＫＢ
ｒ）： ３２８０，１６４５，１５４５゜１４５０．７
４５，６８０゜ マススペクトル、ｍ／ｅ（相対強度）： ２３８（１８
）。
１５１（２２）、１２４（４９）、１１４（４７）。
１０９（１００）、 ８７（７６）、 ７２（２７）
。
。
元素分析値
計算値
６８．４０％Ｃ；６．３０％Ｈ；１１．７６％Ｎ。
実測値
６０．５５％Ｃ： ６．３２％Ｈ；１１．７１％Ｎ。
薬理実験
雄性カーワーズーファーム（Ｃａｒｗｏｏｒｔｈ Ｆ
ａｒｍｓ）Ｍｏ１．マウスを用い、以下に示す化合物
を抗痙学則活性についてテストした。
ａｒｍｓ）Ｍｏ１．マウスを用い、以下に示す化合物
を抗痙学則活性についてテストした。
・Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルア
ミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ。
ミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ。
−メチルアミド、
Ｎ−アセチルグリシン−Ｎ−ベンジルアミド、Ｎ−アセ
チル−Ｄ、Ｌ−バリン−Ｎ−ベンジルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジ
ルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ−（３−メトキシ
）−ベンジルアミド、 Ｎ−）リメチルアセチルーＤ、Ｌ−アラニン−Ｎ−ベン
ジルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミ
ド、 Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎｏ−３−フルオロ−ベンジ
ルアミド これらの化合物を４つの用量レベル（３０，１００，３
００および６００ ｍｇ）で投与し、フェニトイン、メ
フエニトインおよびツェナセミドと比較した（第１表参
照）。電気ショックまたはペンチレンチトラゾールのい
ずれかにより、発作を人工的に誘発させた。最大電気シ
ョック発作（ＭＥＳ）は、６０サイク・ルの交流による
５０ｍＡの強度（最小電気ショック発作の誘発に必要な
強度の５〜７倍）を０．２秒間角膜電極により通して誘
発させた。
チル−Ｄ、Ｌ−バリン−Ｎ−ベンジルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−フェニルグリシン−Ｎ−ベンジ
ルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎ−（３−メトキシ
）−ベンジルアミド、 Ｎ−）リメチルアセチルーＤ、Ｌ−アラニン−Ｎ−ベン
ジルアミド、 Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−メチオニン−Ｎ−ベンジルアミ
ド、 Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎｏ−３−フルオロ−ベンジ
ルアミド これらの化合物を４つの用量レベル（３０，１００，３
００および６００ ｍｇ）で投与し、フェニトイン、メ
フエニトインおよびツェナセミドと比較した（第１表参
照）。電気ショックまたはペンチレンチトラゾールのい
ずれかにより、発作を人工的に誘発させた。最大電気シ
ョック発作（ＭＥＳ）は、６０サイク・ルの交流による
５０ｍＡの強度（最小電気ショック発作の誘発に必要な
強度の５〜７倍）を０．２秒間角膜電極により通して誘
発させた。
電極の適用前に、０．９％食塩水を目に滴下して動物の
死亡を防止した。このテストにおける防護は発作の要素
である後肢の強直性の伸張がなくなるものと定義される
。皮下ペンチレンチトラゾール（メトラゾール（商標）
）発作限界値テスト（ＳＣＭｅｔ）を、後部正中線にお
ける０、５％溶液でのペンチレンチトラゾールＢ５ｙｔ
ｇ／ｋｇの皮下投与として行なった。このペンチレンチ
トラゾールの量は９５％以上のマウスの発作が生じるよ
うな量である。動物を３０分間観察した。防護は限界値
発作（少なくとも５秒間の間代性復学の単一のエピソー
ド）さえも観察されないものと定義する。強制的または
自発的な運動活性に対する該化合物の効果をロートロッ
ド（Ｒｏｔｏｒｏｄ）テスト（Ｔｏｘ）によりマウスを
用いて評価した。薬剤投与後、動物を６ｒｐｆｆｉで回
転する直径１インチのナールド・プラスチック・ロッド
（ｋｎｕｒｌｅｄ ｐｌａｓｔｉｃ ｒｏｄ）上に
置いた。正常マウスはこの速度で回転するロッド上に無
限に留まることができる。動物が該ロッド上に１分間留
まることができないことを神経毒性と定義する。ＭＥＳ
およびｓｃ Ｍｅｔテストを１匹の動物について行な
い、他方Ｔｏｘテストについては４匹のマウスを用いた
。第１表に各化合物のメジアン有効用量（ＢＤｇｏ）お
よびメジアン毒性用量（ＴＤｓｏ）の評価を記載した。
死亡を防止した。このテストにおける防護は発作の要素
である後肢の強直性の伸張がなくなるものと定義される
。皮下ペンチレンチトラゾール（メトラゾール（商標）
）発作限界値テスト（ＳＣＭｅｔ）を、後部正中線にお
ける０、５％溶液でのペンチレンチトラゾールＢ５ｙｔ
ｇ／ｋｇの皮下投与として行なった。このペンチレンチ
トラゾールの量は９５％以上のマウスの発作が生じるよ
うな量である。動物を３０分間観察した。防護は限界値
発作（少なくとも５秒間の間代性復学の単一のエピソー
ド）さえも観察されないものと定義する。強制的または
自発的な運動活性に対する該化合物の効果をロートロッ
ド（Ｒｏｔｏｒｏｄ）テスト（Ｔｏｘ）によりマウスを
用いて評価した。薬剤投与後、動物を６ｒｐｆｆｉで回
転する直径１インチのナールド・プラスチック・ロッド
（ｋｎｕｒｌｅｄ ｐｌａｓｔｉｃ ｒｏｄ）上に
置いた。正常マウスはこの速度で回転するロッド上に無
限に留まることができる。動物が該ロッド上に１分間留
まることができないことを神経毒性と定義する。ＭＥＳ
およびｓｃ Ｍｅｔテストを１匹の動物について行な
い、他方Ｔｏｘテストについては４匹のマウスを用いた
。第１表に各化合物のメジアン有効用量（ＢＤｇｏ）お
よびメジアン毒性用量（ＴＤｓｏ）の評価を記載した。
マウスを種々の用量の抗痙中剤でテストして完全な防護
（または毒性）限界および非防護（または非毒性）限界
ならびにこれらの限界間の３つのポイントを測定した。
（または毒性）限界および非防護（または非毒性）限界
ならびにこれらの限界間の３つのポイントを測定した。
メジアン有効用量（ＥＤｓ。）は動物の５０％に所望の
効果が生じるような用量と定義する。メジアン毒性用量
（ＴＤＳ。）は５０％の動物が最小神経毒性の徴候を示
す用量である。
効果が生じるような用量と定義する。メジアン毒性用量
（ＴＤＳ。）は５０％の動物が最小神経毒性の徴候を示
す用量である。
３０Ｒ９７ｋｇ以下の用量では、動物は全く抗痙掌性を
示さなかった。さらに重要なことには、Ｎ−アセチル−
Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミド、ＤおよびＬ
異性体およびＮ−アセチル−Ｄ。
示さなかった。さらに重要なことには、Ｎ−アセチル−
Ｄ、Ｌ−アラニン−Ｎｏ−ベンジルアミド、ＤおよびＬ
異性体およびＮ−アセチル−Ｄ。
Ｌ−フェニルグリシン−Ｎｏ−ベンジルアミドの用量効
果挙動を前記した方法を用い、種々の用量レベルの投与
により、各投与８匹のマウスを通常の処理を施して評価
した。第１表に示すごとく、Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−ア
ラニン−Ｎｏ−ベンジルアミドはほぼ同一の毒性レベル
でツェナセミドよりもより強力な抗復学活性を有するこ
とが判明した。
果挙動を前記した方法を用い、種々の用量レベルの投与
により、各投与８匹のマウスを通常の処理を施して評価
した。第１表に示すごとく、Ｎ−アセチル−Ｄ、Ｌ−ア
ラニン−Ｎｏ−ベンジルアミドはほぼ同一の毒性レベル
でツェナセミドよりもより強力な抗復学活性を有するこ
とが判明した。
第１表
メジアン有効用量の比較
＊９５％信頼区間
以上のごとく、本発明の好ましい具体例を記載してきた
が、当業者に明らかなごとく、本発明の範囲を逸脱しな
い限り、種々の変形例も本発明に包含される。
が、当業者に明らかなごとく、本発明の範囲を逸脱しな
い限り、種々の変形例も本発明に包含される。
特許出願人 リサーチ・コーポレイション代 理 人
弁理士 前出 葆 はか１名手続補正書（０釦 昭和６１年 ３月 ２７日
弁理士 前出 葆 はか１名手続補正書（０釦 昭和６１年 ３月 ２７日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１は、各々独立して少なくとも１
つの電子吸引基若しくは少なくとも１つの電子供与基で
置換されたまたは置換されない低級アルキル、アリール
低級アルキルまたはフェニル、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
各々独立して水素、または少なくとも１つの電子吸引基
若しくは少なくとも１つの電子供与基で置換されたまた
は置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはフェニル、および ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が各々独立してメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、フェンプ
ロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニ
ルメチル、１，１−ジフェニルエチルまたは１，２−ジ
フェニルエチルである前記第１項記載の化合物。 ３、電子吸引基がハロゲン、ニトロ、アシル、カルボキ
シル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シアノ、
チオール、スルフィド、ジスルフィド、ヘテロ環または
グアニジンである前記第１項または第２項記載の化合物
。 ４、電子供与基がアルコキシ、アルキル、アミノまたは
フェノキシである前記第１項または第２項記載の化合物
。 ５、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、Ｒ
＿３がメチルおよびｎが１である前記第１項または第２
項記載の化合物。 ６、Ｎ−アセチル−アラニン−Ｎ′−ベンジルアミドで
ある前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、Ｒ
＿３がフェニルおよびｎが１である前記第１項または第
２項記載の化合物。 ８、Ｎ−アセチル、フェニルグリシン−Ｎ′−ベンジル
アミドである前記第１項記載の化合物。 ９、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ＿
３が水素およびｎが１である前記第１項または第２項記
載の化合物。 １０、Ｎ−アセチル−グリシン−Ｎ′−ベンジルアミド
である前記第１項記載の化合物。 １１、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がイソプロピルおよびｎが１である前記第１項ま
たは第２項記載の化合物。 １２、Ｎ−アセチル−バリン−Ｎ′−ベンジルアミドで
ある前記第１項記載の化合物。 １３、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がｔ−ブチル、Ｒ＿２が水
素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第１項また
は第２項記載の化合物。 １４、Ｎ−ｔ−ブチル−アセチル−アラニン−Ｎ′−ベ
ンジルアミドである前記第１項記載の化合物。 １５、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がメチオニンおよびｎが１である前記第１項また
は第２項記載の化合物。 １６、Ｎ−アセチル−メチオニン−Ｎ′−ベンジルアミ
ドである前記第１項記載の化合物。 １７、Ｒがフルオロベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２
が水素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第１項
または第２項記載の化合物。 １８、Ｎ−アセチル−アニリン−Ｎ′−３−フルオロベ
ンジルアミドである前記第１項記載の化合物。 １９、Ｒがメトキシベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２
が水素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第１項
または第２項記載の化合物。 ２０、Ｎ−アセチル−アニリン−Ｎ′−３−メトキシベ
ンジルアミドである前記第１項記載の化合物。 ２１、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体またはＤ，Ｌ−ラセミ体
形である前記第１〜２０項の１つに記載の化合物。 ２２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１は、各々独立して少なくとも１
つの電子吸引基若しくは少なくとも１つの電子供与基で
置換されたまたは置換されない低級アルキル、アリール
低級アルキルまたはフェニル、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
各々独立して水素、または少なくとも１つの電子吸引基
若しくは少なくとも１つの電子供与基で置換されたまた
は置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはフェニル、および ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物および医薬上許容される担体を含有す
る抗痙攣剤組成物。 ２３、約５〜約１０００ｍｇの該化合物を含有する単位
投与形である前記第２２項記載の組成物。 ２４、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が各々独立して
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、フェン
プロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェ
ニルメチル、１，１−ジフェニルエチルまたは１，２−
ジフェニルエチルである前記第２２項記載の組成物。 ２５、電子吸引基がハロゲン、ニトロ、アシル、カルボ
キシル、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、シアノ
、チオール、スルフィド、ジスルフィド、ヘテロ環また
はグアニジンである前記第２２〜２４項の１つに記載の
組成物。 ２６、電子供与基がアルコキシ、アルキル、アミノまた
はフェノキシである前記第２２〜２４項の１つに記載の
組成物。 ２７、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第２２〜２４項
の１つに記載の組成物。 ２８、該化合物がＮ−アセチル−アラニン−Ｎ′−ベン
ジルアミドである前記第２２〜２４項の１つに記載の組
成物。 ２９、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がフェニルおよびｎが１である前記第２２〜２４
項の１つに記載の組成物。 ３０、該化合物がＮ−アセチル、フェニルグリシン−Ｎ
′−ベンジルアミドである前記第２２〜２４項の１つに
記載の組成物。 ３１、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２およびＲ
＿３が水素およびｎが１である前記第２２〜２４項の１
つに記載の組成物。 ３２、該化合物がＮ−アセチル−グリシン−Ｎ′−ベン
ジルアミドである前記第２２〜２４項の１つに記載の組
成物。 ３３、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がイソプロピルおよびｎが１である前記第２２〜
２４項の１つに記載の組成物。 ３４、該化合物がＮ−アセチル−バリン−Ｎ′−ベンジ
ルアミドである前記第２２〜２４項の１つに記載の組成
物。 ３５、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がｔ−ブチル、Ｒ＿２が水
素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第２２〜２
４項の１つに記載の組成物。 ３６、該化合物がＮ−ｔ−ブチル−アセチル−アラニン
−Ｎ′−ベンジルアミドである前記第２２〜２４項の１
つに記載の組成物。 ３７、Ｒがベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２が水素、
Ｒ＿３がメチオニンおよびｎが１である前記第２２〜２
４項の１つに記載の組成物。 ３８、該化合物がＮ−アセチル−メチオニン−Ｎ′−ベ
ンジルアミドである前記第２２〜２４項の１つに記載の
組成物。 ３９、Ｒがフルオロベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２
が水素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第２２
〜２４項の１つに記載の組成物 ４０、該化合物がＮ−アセチル−アニリン−Ｎ′−３−
フルオロベンジルアミドである前記第２２〜２４項の１
つに記載の組成物。 ４１、Ｒがメトキシベンジル、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２
が水素、Ｒ＿３がメチルおよびｎが１である前記第２２
〜２４項の１つに記載の組成物。 ４２、該化合物がＮ−アセチル−アニリン−Ｎ′−３−
メトキシベンジルアミドである前記第２２〜２４項の１
つに記載の組成物。 ４３、該化合物がＤ−異性体、Ｌ−異性体またはＤ，Ｌ
−ラセミ体形である前記第２２〜４２項の１つに記載の
組成物。 ４４、有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＿１は、各々独立して少なくとも１
つの電子吸引基若しくは少なくとも１つの電子供与基で
置換されたまたは置換されない低級アルキル、アリール
低級アルキルまたはフェニル、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
各々独立して水素、または少なくとも１つの電子吸引基
若しくは少なくとも１つの電子供与基で置換されたまた
は置換されない低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはフェニル、および ｎは１〜４を意味する。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することを特徴とするてんかん、神経症性不安、精神病
、不眠症または関連神経性疾患の治療法。 ４５、該化合物を１日当たり、約１０〜約１００ｍｇ／
体重１ｋｇ投与する前記第４４項記載の治療法。
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