RU2125045C1 - 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения - Google Patents

2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2125045C1
RU2125045C1 RU95115550A RU95115550A RU2125045C1 RU 2125045 C1 RU2125045 C1 RU 2125045C1 RU 95115550 A RU95115550 A RU 95115550A RU 95115550 A RU95115550 A RU 95115550A RU 2125045 C1 RU2125045 C1 RU 2125045C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylanilide
optical isomers
carboxo
cyclopropylpiperidin
cyclopropyl
Prior art date
Application number
RU95115550A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95115550A (ru
Inventor
Хосе Верде Касанова Мария
Галиано Рамос Альваро
Original Assignee
Институто де Инвестигасьон и Десарролло Кимико-БИОЛОГИКО, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институто де Инвестигасьон и Десарролло Кимико-БИОЛОГИКО, С.А. filed Critical Институто де Инвестигасьон и Десарролло Кимико-БИОЛОГИКО, С.А.
Publication of RU95115550A publication Critical patent/RU95115550A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2125045C1 publication Critical patent/RU2125045C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 2,6-диметиланилидам N - циклопропилпиридин-2-карбоновых кислот ф-лы I, где R - циклопропил или метилциклопропил в виде рацемической смеси или отдельные энантиомеры или их соли, которые проявляют повышение антиаритмические и местные анестизирующие свойства и могут найти применение в медицине. Способ получения соединений ф-лы I заключается в том, что хлористый 2,6-дибромгексаноил подвергают взаимодействию с 2,6-диметиланилином в апротонном растворителе в присутствии эквивалента второго основания при 0-25oC с получением 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой к-ты, который подвергают циклизации в присутствии циклопропил-или метилциклопропиламина и двух эквивалентов основания в апротонном растворителе при 70-100oC. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 3 ил.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к области получения веществ с антиаритмической и местной анастезирующей активностью.
Более конкретно настоящее изобретение предлагает новые циклопропилзамещенные соединения, обладающие антиаритмической и местной анастезирующей активностью, и способ их получения.
Известно до настоящего времени, что группа ингибиторов натриевых каналов характеризуется антиаритмической и местной анастезирующей активностью. С точки зрения последней все эти ингибиторы вызывают снижение сенсориальной (рецепторной) проводимости нервных импульсов близко к месту их введения. Эта активность обратима и эффекты исчезают в течение нескольких минут.
Применение местных анастезирующих средств усилилось за последние несколько лет вследствие их применения в некоторых типах анестезии, например спинномозговой анестезии, плечевой анестезии и т.д., вместе с увеличением хирургических операций на амбулаторных больных и новых, вызывающих меньшее кровотечение хирургических техник, предназначенных для снижения больничных расходов.
Терапевтическое семейство местных анастезирующих средств характеризуется, с одной стороны, экстенсивным применением его в различных областях хирургии и, с другой стороны, большим числом известных соединений с местной анастезирующей активностью. Несмотря на большое число известных соединений, врачи могут выбрать только несколько из них, не более 3 или 4 соединений в настоящее время доступны в продаже. Среди них наиболее применяемыми являются мепивакаин и бупивакаин, которые обеспечивают прекрасные результаты у большинства пациентов. Однако в 5-10% случаев наблюдается побочное действие, особенно у пациентов, когда в готовую препаративную форму добавляют адреналин с целью увеличения продолжительности анастезии.
В действительности большинство местных анастезирующих средств, которые известны, очень быстро вступают в процесс обмена веществ и, кроме того, они повышают кровоток в области инъекции, что заставляет вводить в готовые препаративные формы сосудосуживающее средство. Следовательно, можно заключить, что было бы желательно исключить сердечный риск, который определяется применением адреналина, при поддерживании продолжительности действия анастезирующих средств.
Авторы настоящего изобретения пришли к заключению, что введение циклопропильной группы в общую структуру местных анастезирующих средств семейства мепивакаина и бупивакаина оказывает благотворное влияние на активность и продолжительность действия. Циклопропильная группа характеризуется фактически тем, что она обладает липофильными свойствами, подобными свойствам соответствующих алкильных групп нормального строения, но в то же время повышает устойчивость к метаболизму и улучшает распределение в органических жидкостях.
Следовательно, настоящее изобретение предлагает новые продукты, которые содержат циклопропильные группы, обладают местными анастезирующими и антиаритмическими свойствами и характеризуются большой продолжительностью действия без необходимости применения сосудосуживающих средств.
Таким образом, настоящее изобретение относится к новым циклопропилзамещенным соединениям, способу их получения и применению их в качестве антиаритмических и местных анастезирующих средств.
Новые циклопропилзамещенные соединения настоящего изобретения характеризуются тем, что они имеют следующую общую формулу (I)
Figure 00000004

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
причем эта формула (I) включает рацемические смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, в частности гидрохлорид.
Соединения формулы (I), которые имеют химическое наименование N-(циклопропил- или метилциклопропил) пиперидин-2-карбоксанилидами, получают тем, что реакцией хлористого 2,6-дибромгексаноила с 2,6-диметиланилином в подходящем растворителе и в присутствии эквивалента второго основания при температуре между 0o и 25oC сначала получают 2,6-диметиланилид 2,6-дибромгексановой кислоты, который обрабатывают для циклизации циклопропил- или метилциклопропиламином, получая N-циклопропил- или N-метилциклопропил-dl-пиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилид).
Это соединение можно превратить в соответствующую фармацевтически приемлемую соль с кислотой обычными способами. Так, например, соответствующий гидрохлорид получают реакцией его с сухой хлористоводородной кислотой в ацетоне.
В реакции хлористого 2,6-дибромгексаноила с 2,6-диметиланилином можно применять любое подходящее основание, которое не препятствует проведению реакции. В частности, можно применять триметиламин и пиридин. Применяемый в этой реакции растворитель должен быть апротонным растворителем.
Реакцию 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты с циклопропил- или метилциклопропиламином (который можно представить общей формулой R-NH2, где R, имеет указанные выше значения) можно проводить или с применением избытка R-NH2 (3 эквивалента на 1 эквивалент анилида) или с применением одного эквивалента R-NH2 и двух эквивалентов другого пригодного основания, аналогичного основанию, применяемому на первой стадии способа получения. Кроме того, эту реакцию проводят также в апротонном растворителе и при температуре от 70 до 100o приблизительно. Указанным апротонным растворителем может быть диоксан, ацетонитрил или подобный растворитель.
Продукты обоих стадий способа легко выделить удалением из реакционной смеси растворителя и перемешиванием остатка с водой для растворения образованных солей с последующим фильтрованием и очисткой обычным способом, обычно перекристаллизацией в подходящем растворителе.
Энантиомеры или оптические изомеры по отдельности можно получить проведением указанного способа получения стереоселективным образом или выделением индивидуальных оптических изомеров из рацемической смеси обычными методиками, например фракционной кристаллизацией, хроматографией и т.д.
На фиг. 1 представлен график поверхностной анастезирующей активности вещества IQB-9302 по изобретению в сравнении с активностью мепивакаина.
На фиг. 2 представлен график внутридермальной местной анастезирующей активности соединений IQB-9301 и IQB-9302 изобретения в сравнении с активностью мепивакаина.
На фиг. 3 представлен другой график интрадермальной местной анастезирующей активности соединений изобретения IQB-9301 и IQB-9302 в сравнении с мепивакаином при концентрациях, отличающихся от концентраций, применяемых по фиг. 2.
Следующие примеры описывают подробно изобретение без ограничения его объема.
Пример 1. Получение гидрохлорида d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилида) (IQB-9301).
А) Получение 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты.
Смесь 4,04 г (0,04 моль) триэтиламина и 4,84 г (0,04 моль) 2,6-диметиланилина в 10 мл дихлорметана добавляют по каплям в 11,3 г (0,40 моль) хлористого 2,6-дибромгексаноила, растворенного в 50 мл дихлорметана, при перемешивании и охлаждении в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.
Растворитель удаляют в вакууме и остаток перемешивают с водой. Образовавшийся белый твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Продукт перекристаллизуют из этанола. Получают 10,5 г.
Выход 70%.
1H ЯМР-спектр: (Cl3CD) 300 Мгц δ в млн-1 7,71 (с, 1H), 7,25-7,05 (м, 3H), 4,5 (м, 1H), 3,43 (т, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,40-1,50 (м, 6H).
B) Получение d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида).
4,04 г (0,04 моль) триэтиламина и 1,19 г (0,021 моль) циклопропиламина добавляют в раствор 7,54 г (0,02 моль) 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Затем ее оставляют для охлаждения и образовавшийся бромгидрат триэтиламина отделяют фильтрованием.
Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перемешивают с водой и фильтруют. Полученную твердую часть растворяют в 50 мл 0,1N HCl и раствор экстрагируют дихлорметаном. Кислотный раствор нейтрализуют при помощи NaOH и твердую часть отделяют фильтрованием.
Ее очищают промыванием горячим н-гексаном и пропусканием через силикагель с применением смеси дихлорэтана и ацетона (95:5) в качестве элюента. Получают 4 г белого твердого продукта.
Выход: 73%
Т. пл.: 175-176oC
1H ЯМР-спектр: (Cl3CD) 300 Мгц δ в млн-1 8,54 (с, 1H), 7,06 (м, 3H), 3,56 (м, 1H), 3,09-2,84 (м, 2H), 2,48 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,89-1,35 (м, 6H), 0,62-0,44 (м, 4H).
C) Получение гидрохлорида d1-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида) (IQВ-9301)
3,5 г основания, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 50 мл ацетона. Через раствор пропускают поток сухой хлористоводородной кислоты. Образованный гидрохлорид отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Для перекристаллизации применяют абсолютный этанол. Получают 3,2 г продукта.
Выход: 80%.
Т.пл.: 249-250oC
1H ЯМР-спектр; (DMSO-d6) 300 Мгц δ в млн-1 10,46 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 7,06 (м, 3H), 4,39 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95-0,77 (м, 10H).
Пример 2. Получение гидрохлорида d1-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксил-(2,6-диметиланилида) (IQB-9302).
В условиях, описанных в части B примера 1, из 7,54 г (0,02 моль) 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты и 1,42 г (0,02 моль) метилциклопропиламина и 4,04 г (0,04 моль) триэтиламина получают соответствующее основание. Масса продукта 4,4 г.
Выход: 77%.
Т.пл.: 123-124oC.
1H ЯМР-спектр: (DMSO-d6) 300 Мгц δ в млн-1 8,20 (с, 1H), 7,05 (м, 3H), 3,43 (2т, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,24 (д, 6H), 2,09 (м, 2H), 1,99-1,31 (м, 6H), 0,89 (м, 1H), 0,57 (дд, 2H), 0,15 (дд, 2H).
Получение гидрохлорида d1-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбокс-(2,6-диметиланилида) (IQB-9302).
Поток сухой хлористоводородной кислоты пропускали через 2,5 г основания, полученного на указанной выше стадии и растворенного в ацетоне.
Перекристаллизацией из этанола получили 2,2 г продукта.
Выход: 80%.
Т.пл. 264-265oC.
1H ЯМР-спектр: (DMSO-d6) δ в млн-1 10,62 (с, 1H), 9,84 (с, 1H), 7,08 (м, 3H), 4,27 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 2,89 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,06 (м, 6H), 1,90-1,00 (м, 6H), 0,68 (т, 2H), 0,36 (т, 2H).
Сравнительный пример местной анастезирующей активности соединений изобретения.
Поверхностная анастезия у кроликов.
Местное анастезирующее действие соединений изобретения сравнивали с действием имеющегося в продаже мепивакаина в соответствии с методом Pose (1931) по ингибированию пальпебрального рефлекса. В нормальных условиях стимулирование (раздражение) роговицы глаз кролика при помощи волоска вызывает закрывание века. Если роговицу предварительно подвергали действию местного анастезирующего средства, то рефлекс не воспроизводился однократным стимулированием. Чтобы вызвать его, стимулирование нужно повторить определенное число раз и, если анастезия глубокая, видно, что роговица практически невосприимчива.
В этом изучении применяли следующие концентрации лекарственных средств, %:
- Мепивакаин 1
- IQB-9301 1
- IQB-9302 1
которые вводили в объеме 0,1 мл в один из глаз серии кроликов Albino из Новой Зеландии. Стимулирование начинали через 2 мин. после введения лекарственного средства и продолжали до полного восстановления пальпебрального рефлекса.
Для каждого из лекарственных средств применяли 5 - 7 животных.
Анастезия инфильтрацией.
Применяли морские свинки Albino обоих полов с массой тела от 400 до 600 г, волосяной покров которых удаляли за день до эксперимента. Применяемые лекарственные средства (мепивакаин, IQB-9301 и IQB-9302) инъецировали в объеме 0,2 мл интрадермально в 4 места задней части. Для контроля применяли тот же объем физиологического раствора. Анастезирующее действие оценивали по записи ответных реакций (все или совсем нет) на стимул (раздражитель) (6 уколов в каждое место), вызываемый в интервалах через 5 мин в течение 30 мин.
Применяли следующие лекарственные средства, %:
- Мепивакаин 1
- IQB-9301 1
- IQB-9302 1
- IQB-9302 0,5
- IQB-9302 0,1
Для каждой из этих концентраций применяли группу из 8 животных.
На фиг. 1, 2 и 3 суммированы результаты, полученные с применением продуктов изобретения, в сравнении с мепивакаином, одним из ранее описанных местных анастезирующих средств.
1% мепивакаина эффективно ингибировал глаз кроликов только у 80% животных. Кроме того, действие его было скорее мимолетным, исчезая через 10 мин. Соединение IQB-9301 было практически неэффективным в этом испытании. Напротив, соединение IQB-9302 показало 100% эффективности, поддерживая сильное анастезирующее действие в течение более чем 45 мин.
На фиг. 2 показано, что 1% IQB-9301 и мепивацина были одинаково эффективны в анастезировании инфильтрацией. В обоих случаях достигалась 100%-ная эффективность в течение 10-15 мин. Соединение IQB-9302 было много более эффективным, чем другие два продукта при той же концентрации: через 60 мин анастезирующее действие было все еще 100%.
На фиг. 3 показано сравнительное действие 1% мепивакаина и 0,5 и 0,1% IQB-9302. Обе концентрации IQB-9302 были более эффективны, чем мепивакаин. При концентрации 0,5% соединение IQB-9302 поддерживало 100% действия через 60 мин.
Эти результаты позволяют сделать следующие выводы:
- два продукта по изобретению действуют в качестве сильных местных анастезирующих средств одинаково с мепивакаином или сильнее его;
- начало действия для трех продуктов практически одно и то же;
- соединение IQB-9302 в 5-15 раз действует сильнее, чем мепивакаин, поскольку при концентрации его в 10 раз меньше наблюдается более сильное действие;
- продолжительность действия IQB-9302 также больше, чем у мепивакаина (в 2-5 раз).

Claims (5)

1. 2,6-Диметиланилиды N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)
Figure 00000005

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
2. Соединения по п.1, которые выбраны из группы, включающей dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилида или его оптические изомеры (d) и (l), dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилида или его оптические изомеры (d) и (l).
3. Способ получения 2,6-диметиланилидов N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)
Figure 00000006

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельных энантиомеров или оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что хлористый 2,6-дибромгексаноил подвергают взаимодействию с 2,6-диметиланилином в апротонном растворителе в присутствии эквивалента второго основания при температуре 0 - 25oC с получением 2,6-диметиланилида 2,6-дибромгексановой кислоты, который подвергают циклизации в присутствии циклопропил- или метилциклопропиламина и двух эквивалентов основания в апротонном растворителе при 70 - 100oC, образующийся 2,6-диметиланилид N-циклопропил- или N-метилциклопропил-dl-пиперидин-2-карбоновой кислоты выделяют или в случае необходимости превращают его в фармацевтически приемлемую соль с кислотой и/или разделяют рацемическую смесь на ее энантиомеры или оптические изомеры.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-циклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l), гидрохлорид dl-N-метилциклопропилпиперидин-2-карбоксо-2,6-диметиланилид или его оптические изомеры (d) и (l).
5. 2,6-Диметиланилиды N-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот общей формулы (I)
Figure 00000007

где R представляет собой циклопропил или метилциклопропил,
в виде рацемической смеси, а также их отдельные энантиомеры или оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли с кислотами, проявляющие антиаритмические и местные анестезирующие свойства.
RU95115550A 1993-11-04 1994-11-03 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения RU2125045C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09302303A ES2082703B1 (es) 1993-11-04 1993-11-04 Nuevos derivados de ciclopropilo, procedimientos para su preparacion y aplicaciones.
ESP9302303 1993-11-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95115550A RU95115550A (ru) 1997-06-10
RU2125045C1 true RU2125045C1 (ru) 1999-01-20

Family

ID=8283511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95115550A RU2125045C1 (ru) 1993-11-04 1994-11-03 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0677514B1 (ru)
JP (1) JP2931103B2 (ru)
KR (1) KR100201346B1 (ru)
AT (1) ATE188211T1 (ru)
AU (1) AU693123B2 (ru)
CA (1) CA2153264C (ru)
DE (1) DE69422386T2 (ru)
DK (1) DK0677514T3 (ru)
ES (1) ES2082703B1 (ru)
FI (1) FI953290A (ru)
GR (1) GR3032976T3 (ru)
HU (1) HU217550B (ru)
NO (1) NO305433B1 (ru)
NZ (1) NZ275120A (ru)
PT (1) PT677514E (ru)
RU (1) RU2125045C1 (ru)
WO (1) WO1995012576A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2504538C2 (ru) * 2012-04-17 2014-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5986141A (en) * 1998-09-29 1999-11-16 Eastman Chemical Company Process for the production of cyclopropanemethylamine
CN106699744B (zh) * 2015-11-18 2021-05-11 四川海思科制药有限公司 一种杂环类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN108218846A (zh) * 2016-12-22 2018-06-29 四川海思科制药有限公司 噻吩衍生物的新固态形式及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB775749A (en) * 1955-04-06 1957-05-29 Bofors Ab Method of preparing amides of n-alkyl piperidine monocarboxylic acid and n-alkyl pyrrolidine -a-monocarboxylic acid
GB869978A (en) * 1958-03-13 1961-06-07 Bofors Ab Method of producing n-alkyl-and-cycloalkyl-piperidine carboxylic acid amides
GB889225A (ru) * 1959-07-01
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2504538C2 (ru) * 2012-04-17 2014-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) 2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии

Also Published As

Publication number Publication date
NO952633D0 (no) 1995-07-03
WO1995012576A1 (es) 1995-05-11
HU217550B (hu) 2000-02-28
DK0677514T3 (da) 2000-06-13
AU8062094A (en) 1995-05-23
FI953290A (fi) 1995-08-25
NO952633L (no) 1995-09-01
DE69422386T2 (de) 2000-07-27
EP0677514A1 (en) 1995-10-18
CA2153264A1 (en) 1995-05-11
DE69422386D1 (de) 2000-02-03
GR3032976T3 (en) 2000-07-31
EP0677514B1 (en) 1999-12-29
KR100201346B1 (ko) 1999-06-15
HU9502005D0 (en) 1995-09-28
JP2931103B2 (ja) 1999-08-09
NZ275120A (en) 1999-09-29
KR960700232A (ko) 1996-01-19
FI953290A0 (fi) 1995-07-03
JPH08508044A (ja) 1996-08-27
RU95115550A (ru) 1997-06-10
NO305433B1 (no) 1999-05-31
AU693123B2 (en) 1998-06-25
CA2153264C (en) 1999-09-14
ATE188211T1 (de) 2000-01-15
PT677514E (pt) 2000-06-30
ES2082703B1 (es) 1996-12-16
ES2082703A1 (es) 1996-03-16
HUT72899A (en) 1996-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69621626T2 (de) Acylierte derivate von melatonin und dessen analoge als arzneimittel
JP5368789B2 (ja) スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
US5225442A (en) Compounds having a naphthalene structure
JPH06239822A (ja) 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法
EP2238105B1 (en) Novel compounds as vanilloid receptor antagonists
JPH0366670A (ja) １，２，３，４―テトラヒドロ―９―アクリジナミンの誘導体
SU1241986A3 (ru) Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров
JPS61200950A (ja) アミノ酸誘導体抗痙攣剤
HU218766B (hu) Neuromuszkuláris blokkoló hatású izokinolin-származékok, eljárás azok előállítására és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2090553C1 (ru) Амид n-фенил-2-циано-3-оксикротоновой кислоты, способ его получения и лекарственное средство, обладающее противовоспалительной активностью в отношении ревматических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или реакций отторжения пересаживаемого органа реципиента
JPH08176080A (ja) 新規なメラトニン作動薬
US5834490A (en) Cyclopropyl derivatives, preparation method there-of and applications
RU2125045C1 (ru) 2,6-диметиланилиды n-циклопропилпиперидин-2-карбоновых кислот и фармацевтически приемлемые соли с кислотами и способ их получения
DE3942729A1 (de) Capsaicin-derivate
JPS58501724A (ja) ２−ヒドロキシプロピルアミンアリ−ルエステル誘導体
US4137328A (en) Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
MXPA03002740A (es) Uso de aminoacidos para el tratamiento del dolor.
JPH01186866A (ja) 分割化アミノピロリジン神経防護剤
DE69633289T2 (de) 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
DE69616357T2 (de) Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung
CA2360560A1 (en) Contrast media for angiography
US5677328A (en) Ethylamino carbazole melatonergic agents
DE69812260T2 (de) Chromenderivate und deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体
DE69720554T2 (de) Metalloproteinase inhibitoren