DE69621626T2 - Acylierte derivate von melatonin und dessen analoge als arzneimittel - Google Patents

Acylierte derivate von melatonin und dessen analoge als arzneimittel

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Description

  • Die Erfindung betrifft melatoninerge Agonistenderivate, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Melatonin, N-Acetyl-5-methoxytryptamin, ist ein Epiphysenhormon, das von Lerner et al. isoliert worden ist (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587), das aufgrund seiner zirkadischen Wirkung, im Schlafrhythmus, aufgrund seiner Wirkungen auf die Testosteronproduktion, aufgrund seiner Aktivität auf der Ebene des Hypothalamus und bei den psychiatrischen Störungen und Erkrankungen den Gegenstand zahlreicher Untersuchungen gebildet hat.
  • So ist in Betracht gezogen worden, Melatonin und dessen Analoga insbesondere für die Behandlung von Depressionen und psychiatrischen Störungen und Erkrankungen einzusetzen, insbesondere von Stress, Angst, Depressionen, Insomnie, Schizophrenie, Psychosen, Epilepsie, aber auch für die Behandlung von Schlafstörungen, die mit Reisen in Verbindung stehen ("jet lag"), neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie der Parkinson'-Krankheit oder der Alzheimer'-Krankheit, für die Behandlung von Krebserkrankungen oder ferner als Kontrazeptivum oder als Analgetikum.
  • Gleichwohl hat sich die direkte Verwendung von Melatonin in vivo nicht als sehr zufriedenstellend erwiesen, berücksichtigt man eine erste Leberpassage, die mehr als 90% des Wirkstoffs, der auf oralem Wege verabreicht worden ist, eliminiert.
  • Es sind verschiedene Analoga von Melatonin beschrieben worden, die zwei Forschungswege aufzeigen, die sich entweder auf die Substituenten des Melatonins (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 oder WO-A-93/11761) oder auf den aromatischen Kern, indem die Indolylgruppe durch eine Naphthylgruppe ersetzt wird (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124), erstrecken.
  • US 5 403 851, EP 527 687 und EP 585 206 beschreiben Verbindungen mit allgemeinen Formeln, die jenen der Verbindungen der vorliegenden Anmeldung nahestehen, wie auch die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Störungen des zirkadischen Rhythmus und des Schlafs und von saisonbedingten Störungen.
  • Die vorliegende Patentanmeldung schlägt einen neuen Weg der Entwicklung von Analoga von Melatonin, die eine verbesserte Aktivität aufweisen, vor.
  • Die Untersuchung des Standes der Technik hat drei Dokumente nachgewiesen, die das Gebiet der Erfindung veranschaulichen: EP 527 687, das Arylethylaminderivate betrifft, die einen Melatonin-Agonisten- oder -Antagonistencharakter aufweisen. EP 585 206 und US 5 403 851 betreffen Derivate von Tryptaminen und Phenylalkylaminen für die Behandlung von Pathologien, die mit Störungen des zirkadischen Rhythmus in Verbindung stehen.
  • Keines dieser Dokumente betrifft diacylierte Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft ein Derivat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • - den Derivaten der allgemeinen Formel I
  • in der
  • W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest =NR&sub1;&sub2; darstellt, wobei R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest darstellt,
  • Y einen Rest der Formel CR&sub8;= , CW&sub1;- oder CHR&sub2;&sub0;- darstellt, wobei W&sub1; die gleiche Definition wie W oben aufweist,
  • R&sub1; bis R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen Alkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylteil, einen Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylteil, ein Halogen oder Nitro darstellen,
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen Arylrest, einen Aralkylrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, einen C&sub1;-C&sub6;-Perhalogenalkylrest, einen Aminorest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino- oder C&sub1;-C&sub6;-Dialkylaminorest oder einen Alkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil darstellt,
  • R&sub6; und R&sub2;&sub0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest, einen Alkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, einen Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiorest, Arylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-, Halogen-, Nitrorest oder eine ungesättigte aliphatische Kette, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Aralkyl mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, einen C&sub1;-C&sub6;-Perhalogenalkylrest, einen Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylaminorest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, einen Rest der Form CV-R&sub1;&sub1; oder QCVR&sub1;&sub1;, in dem V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Iminrest =N-R&sub1;&sub2; darstellt, R&sub1;&sub1; eine der Bedeutungen von R&sub1; aufweist, darstellen,
  • worin der Ausdruck Aryl eine Phenyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus den C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Alkoxyresten mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil oder Halogen ausgewählt sind,
  • Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
  • R&sub7; eine der Bedeutungen von R&sub1; aufweist, ausser dass es nicht Hydroxyl sein kann, oder einen Rest SO&sub2;R&sub2;&sub6; darstellen kann, in dem R&sub2;&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkylrest, insbesondere CF&sub3;, ist,
  • R&sub8; eine der Bedeutungen von R&sub1; aufweist und auch ein Halogenatom (Chlor, Brom, Iod, Fluor), eine Gruppe Q'-CV'-R'&sub1;&sub1; darstellen kann, in der Q'V' und R'&sub1;&sub1; jeweils die gleichen sind wie QV und R11, die oben definiert sind,
  • oder
  • R&sub5; und R&sub6; -(CH&sub2;m-CW'- darstellen, wobei m eine ganze Zahl zwischen 2 und 3 ist und W' die gleiche Bedeutung wie W aufweist, wobei das Carbonyl oder Thiocarbonyl -CW'- direkt mit dem Stickstoff verbunden ist und der Rest -(CH&sub2;)m seinerseits an das Carbonyl oder Thiocarbonyl der Gruppe -CW- gebunden ist,
  • mit der Bedingung, dass mindestens eines von R&sub1;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub2;&sub0; einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl- oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiocarbonylrest darstellt,
  • - N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]glutarimid (7),
  • - N-[2-(2-Cyclohexylcarbonyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (8),
  • - N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]glutarimid (11) und
  • - N-[2-(6-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (12),
  • deren Racematen, deren reinen Enantiomeren oder deren Mischungen in allen Verhältnissen und deren therapeutisch annehmbaren Salzen. Unter Alkyl, Alkoxy oder Perhalogenalkyl versteht man allgemein Reste, deren Alkylteil zwischen 1 und 6 Kohlenstoffatome umfasst. Es handelt sich vorzugsweise um lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylteile, die insbesondere unter den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylgruppen ausgewählt sind.
  • Unter Cycloalkyl versteht man die C&sub3;-C&sub6;-Cyclen.
  • Mit Aryl bezeichnet man eine Gruppe, die unter den Phenyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppen ausgewählt wird.
  • Die Arylreste können auch durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den oben definierten Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenresten, substituiert sein.
  • Unter Aralkyl versteht man die Kombination eines Alkyls und eines Aryls, wie sie oben definiert worden sind. Es handelt sich vorzugsweise um den Benzylrest.
  • Die Halogenreste werden vorzugsweise unter den Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatomen ausgewählt.
  • Die perhalogenierten Reste sind vorzugsweise perfluorierte Reste.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Derivate mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom von R- oder S-Konfiguration enthalten, betrifft die Erfindung auch die Racemate der Derivate der allgemeinen Formel I wie auch deren reine Enantiomere oder deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Die therapeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Derivate sind die üblichen organischen oder anorganischen Salze dieses Fachgebiets, insbesondere die Hydrochloride, die Tosylate, die Mesylate, die Citrate, wie auch die Solvate, wie die Hydrate oder Halbhydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel I, für die W ein Sauerstoffatom darstellt.
  • In einer vorteilhafteren Weise ist mindestens einer der Substituenten R2 oder R3 von einem Wasserstoffatom verschieden und stellt vorzugsweise einen Hydroxyl- oder Alkoxyrest mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylteil, insbesondere einen Methoxyrest dar.
  • Vorzugsweise stellen R1, R4 und R6 ein Wasserstoffatom dar.
  • Unter den gemäß der Erfindung bevorzugten Derivaten ist R5 vorteilhafterweise ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl, ein Ethyl, ein n-Propyl oder ein Perfluormethyl-, Perfluorethyl- oder Perfluorpropyl-, vorzugsweise Perfluorethylrest.
  • Vorteilhafterweise stellt R7 einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylrest dar.
  • Ebenso ist Y vorzugsweise ein zweiwertiger Rest der Formel CR8= und R8 stellt ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonylrest dar.
  • Wenn R5 und R6 zusammen den Rest (CH&sub2;)m-CW'- bilden, ist das Carbonyl oder Thiocarbonyl -CW'- direkt mit dem Stickstoff verbunden und der Rest -(CH&sub2;)m ist seinerseits an das Carbonyl oder Thiocarbonyl der Gruppe -CW-R5 gebunden.
  • Die Erfindung betrifft gleichfalls das Herstellungsverfahren der Derivate der allgemeinen Formel I, wie sie oben definiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate können erhalten werden, indem man das der allgemeinen Formel II entsprechende Amin
  • worin Y, R1 bis R4, R6 und R7 oben definiert sind, reagieren lässt mit einem geeigneten Acylierungsmittel gemäß den üblichen Techniken zur Herstellung von Amiden dergestalt, dass der Rest -CW-R5 eingeführt wird,
  • wobei W ein Sauerstoffatom darstellt und R5 oben definiert ist, mit dem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid oder ferner mit einer Aktivierung der entsprechenden Säure gegebenenfalls mit einem Kopplungsmittel, wie sie bei der Peptidsynthese eingesetzt wird.
  • Die Derivate, in denen R5 und R6 zusammen Teil eines Cyclus der Formel -(CH&sub2;)m-CW'- bilden, worin W' ein Sauerstoffatom darstellt, werden hergestellt, indem man das Derivat der allgemeinen Formel II, worin R6 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert dergestalt, dass der Rest -CW'-(CH&sub2;)m-CW-O-Alkyl, worin W ein Sauerstoffatom darstellt und m oben definiert ist, eingeführt wird, dann das erhaltene Amid durch eine geeignete Reaktion, beispielsweise durch Säurekatalyse in Gegenwart von Spuren von p-Toluolsulfonsäure in Xylol, cyclisiert.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, in welcher W ein Sauerstoffatom darstellt, in eine Verbindung der Formel I, in welcher W ein Schwefelatom darstellt, wird durch die Behandlung mit einem klassischen Schwefelungsreagens, wie Phosphorpentasulfid oder dem LAWESSON-Reagens, ausgeführt.
  • Man kann die Derivate, in denen Y einen zweiwertigen Rest der Formel
  • darstellt und R8 einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylrest darstellt, auch herstellen durch Hydrolyse von dessen cyclischer Vorläuferverbindung der allgemeinen Formel III
  • in welcher R1 bis R5 und R7 oben definiert sind, R9 und R10 ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen oder R9 und R10 zusammen ein Cycloalkyl bilden, um das entsprechende Derivat der Formel I zu erhalten, worin R6 ein Wasserstoffatom darstellt und R8 einen Rest
  • darstellt.
  • Das zuvor erhaltene Derivat könnte dann umgewandelt werden, um ein neues Derivat der allgemeinen Formel I, in welcher R6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, zu erhalten.
  • Andere Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate und deren Herstellungsverfahren werden im Lichte der nachfolgenden Beispiele ersichtlich.
    • Ausgangsprodukte:
  • Die den allgemeinen Formeln II und III entsprechenden Ausgangsprodukte sind im Handel erhältlich oder können insbesondere gemäß den nachfolgend beschriebenen Methoden erhalten werden:
  • - 5-Methoxytryptamin:
  • - SUPNIEWSKI et al., CA., 55, 15458 (1961).
  • - Melatonin:
  • - SZMUSKOVICS et al., J. Org. Chem., 25, 857 (1960),
  • - Chem. and Eng. News, 45, 40 (1967).
  • - Naphthalinische Serotonin- und Melatonin-Analoga:
  • - ANDRIEUX J., ANKER D., MENTZER C., Chim. Thér., 57 (1966),
  • - YOUS S., ANDRIEUX J., HOWELL H. E., MORGAN P. J., RENARD P., PFEIFFER B., LESIEUR D., GUARDIOLA-LEMAITRE B., J. Med. Chem., 35, 1484 (1992).
  • - N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl]ethyl]acetamid:
  • - SZABO-PUSZTAI K., SZABO L., Synthesis, 276 (1979).
    • Beispiel 1: N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (1)
  • In einem 50 ml-Kolben löst man Melatonin (126 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml), dann setzt man Natriumhydrid (200 mg), Acetylchlorid zu, die Bewegung wird eine Nacht fortgesetzt (Umgebungstemperatur). Nach Filtration und Verdünnung (AcOEt) wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, dann auf einer Siliciumdioxid-Platte aufgetrennt. Man erhält hauptsächlich N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol- 3-yl)ethyl]acetamid (1) und ein Nebenprodukt, N-[2-(1-Acetyl-5- methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (10) (siehe Beispiel 10). N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (1)
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,96 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nβ); 2,49 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nα); 2,87 (t, 2H, CH&sub2;); 3,56 (t, 2H, CH&sub2;-N); 3,84 (s, 3H, CH&sub3;O); 6,05 (s breit, 1H, NH); 6,91 (d, 1H, H-6); 6,96 und 7,19 (25, 2H, H-4 und H-2); 8,24 (d, 1H, H-7);
  • MS (m/z): 274 (M+.), 215, 173, 160 (100).
  • Genaue Masse: Berechnet 274,1317
  • Gefunden 274,1320
    • BEISPIEL 2: N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (2) Vorgehensweise a
  • In einem 25 ml-Kolben löst man 1-Methylen-2-acetyl-6-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin (100 mg) in einer Säurelösung (Hei, 0,1 M, 10 ml). Das Ganze wird 1 h bei 60ºC erwärmt. Das Präzipitat wird abfiltriert, dann mit Ether gewaschen. Man erhält so N-[2-(2- Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (2).
    • Vorgehensweise b
  • Zu in Dichlormethan (3 ml) gelöstem N-[2-(5-Methoxyindol-3- yl)ethyl]diacetamid (4) (35 mg) setzt man bei 0ºC Meerwein-Reagens (0,15 mmol - 0,15 ml) zu. Das Ganze wird 12 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Die Lösung wird filtriert. Man erhält einen roten Niederschlag. Der Niederschlag wird in Methanol (1 ml) gelöst. Nach 15 min Reaktion verdampft man das Methanol und man extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält so N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)- ethyl]acetamid (2), R = 75%.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,90 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nβ); 3,29 (t, 2H, CH&sub2;); 2,72 (s, 3H, 2-CH&sub3;CO); 3,40 (t, 2H, CH&sub2;-N); 3,97 (s, 3H, CH&sub3;O); 7,11 (dd, 1H, H- 6); 7,32 (s breit, 1H, NHCO); 7,39 (d, 1H, H-4); 7,47 (d, 1H, H-7); 10,63 (s breit, 1H, NH-Indol);
  • MS: m/z 274 (M+.), 215 (100), 202, 188, 160.
  • Genaue Masse: Berechnet 274,1317
  • Gefunden 274,1318
    • BEISPIEL 3: N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (3)
  • Man wiederholt die Vorgehensweise des Beispiels 2 mit 1- Methylen-2-propionyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin als Ausgangsprodukt.
  • ¹H-NMR: CD&sub3;COCD&sub3; : 1,76 (t, 3H, CH&sub3; Ethyl); 2,23 (t, 2H, CH&sub2; Ethyl); 2,72 (s, 3H, CH&sub3;CO an Indol-Position 2); 3,40 (t, 2H, CH&sub2;); 3,57 (q, 2H, CH&sub2; N); 3,95 (s, 3H, CH&sub3;O); 7,10 (dd, 1H, H-6); 7,20 (s breit, 1H, NHCO); 7,40 (d, 1H, H-4); 7,5 (d, 1H, H-7); 10,6 (s breit, 1H, NH- Indol);
  • MS: m/z 288 (M+.), 245, 215 (100), 202, 188.
  • Genaue Masse: Berechnet 288,1473
  • Gefunden 288,1470
    • BEISPIEL 4: N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (4) Vorgehensweise a
  • Zu in Benzol (50 ml) gelöstem Melatonin (500 mg) setzt man unter Bewegung Essigsäureanhydrid (7 ml) zu. Das Ganze wird in Benzol 72 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösemittel wird verdampft, das Rohprodukt wird in Wasser wieder aufgenommen, dann mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert (pH > 8). Nach Extraktion (Dichlormethan), Waschen (Wasser) und Trocknung (Magnesiumsulfat) wird das Rohprodukt einer Flash-Chromatographie (Elutionsmittel AcOEt) unterzogen. Man erhält N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (4) (300 mg, Ausb. 50%)
    • Vorgehensweise b
  • Zu Melatonin (380 mg) setzt man unter Bewegung Essigsäureanhydrid (3 ml) zu. Das Ganze wird 4 h bei 145ºC erwärmt. Nach Verdampfen des Essigsäureanhydrids wird das Rohprodukt einer Flash-Chromatographie (Elutionsmittel AcOEt/Petrolether 50/50) unterzogen. Man eluiert nacheinander:
  • - N-(2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (4) (180 mg; Ausb. 40%),
  • ¹H-NMR: DMSO-D&sub6; : 2,30 (s, 6H, 2 (CH&sub3;CO)); 2,93 (t, 2H, CH&sub2;); 3,81 (s, 3H, CH&sub3;O); 3,89(t, 2H, CH&sub2;-N); 6,76 (d, 1H, H-6); 7,02 und 7,07 (2s, 2H, H-2 und H-4); 7,22 (d, 1H, H-7); 10,48 (s breit, 1H, NH);
  • MS: m/z 274 (M+.), 173 (100), 160, 145, 77.
  • Genaue Masse: Berechnet 274,1317
  • Gefunden 274,1320
    • BEISPIEL 5: N-[2-(2-Acetylindol-3-yl)ethyl]acetamid (5)
  • Man wiederholt die Vorgehensweise von Beispiel 2 mit 1-Methylen-2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin als Ausgangsprodukt.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,88 (t, 3H, CH&sub3;CO); 2,58 (s, 3H; CH&sub3;CO an Indol- Position 2); 3,27 (t, 2H, CH&sub2; an Indol-Position 3); 3,53 (t, 2H, CH&sub2;- N); 6,68 (s breit, 1H, NHCO); 7,08 (t, 1H, H-7); 7,32 (m, 2H, H-5 und 6); 7,61 (d, 1H, H-4); 10 (s breit, 1H, NH Indol);
  • MS: m/z 244 (M+.), 185 (100), 172, 158, 130.
    • BEISPIEL 6: N-[2-(1-Acetyl-2-oxo-5-methoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid (6)
  • Zu in Benzol (5 ml) gelöstem N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid (120 mg) setzt man unter Bewegung Essigsäureanhydrid (0,5 ml) zu. Das Ganze wird in Benzol 1 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösemittel wird verdampft, das Rohprodukt wird auf einer Siliciumdioxid-Platte aufgetrennt. Man erhält so N-(2-(1- Acetyl-2-oxo-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (6).
  • ¹H-NMR: CD&sub3;COCD&sub3; : 1,84 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nβ); 2,30 und 2,94 (2 m, 2H, CH&sub2;); 2,57 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nα); 3,25 und 3,47 (2 m, 2H, CH&sub2;-N); 3,76 (t, 1H, H-3); 3,80 (s, 3H, CH&sub3;O); 6,57 (d, 1H, H-6); 7,09 (s, 1H, H-4); 8,03 (d, 1H, H-7); 7,22 (s breit, 1H, NH).
    • BEISPIEL 7: N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]glutarimid (7)
  • Man erwärmt bei 175ºC eine Mischung von 5-Methoxytryptamin (420 mg) und von Diethylglutarat (460 mg) während 18 h. Die Auftrennung an einer Säule (Elutionsmittel AcOEt) ergibt den entsprechenden Amidester.
  • Dieser letztere wird mit einer Spur p-Toluolsulfonsäure in Xylol behandelt, das gebildete Ethanol wird mit Hilfe eines Dean-Stark entfernt. Nach 9 h Rückflusskochen und Auftrennung mittels einer Siliciumdioxidplatte erhält man N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]glutarimid (7).
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,88 (m, 2H, CH&sub2; in β zu den 2 CO); 2,62 (t, 4H, CH&sub2; in a zu den CO); 2,93 (t, 2H, CH&sub2; in Indol-Position 3); 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,05 (t, 2H, CH&sub2;-NCO); 6,87 (dd, 1H, H-6); 7,03 (s, 1H, H-4); 7,20 (d, 1H, H-7); 8,0 (s breit, 1H, N-H-Indol).
  • Massenspektrum: m/z: 286 (M+.), 173 (100), 160.
  • Genaue Masse: Berechnet 286,1317
  • Gefunden 286,1310
    • BEISPIEL 8: N-[2-(2-Cyclohexylcarbonyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (8)
  • Unter Wiederholung der Vorgehensweise des Beispiels 2 erhält man N-[2-(2-Cyclohexylcarbonyl-5-methoxyindol-2-yl)ethyl]acetamid (8)
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : zwischen 1,30 und 1,80 (massiver Komplex, 10H Cyclohexyl); 1,91 (s, 3H, NCOCH&sub3;); 3,30 (t, 2H, CH&sub2; an Indol-Position 3); 3,59 (t, 2H, CH&sub2;-NCO); 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;); 6,72 (s breit, NHCO); 6,98 (d, 1H, H-6); 7,01 (s, 1H, H-4); 7,27 (d, 1H, H-7); 9,75 (s breit, 1H, N-H-Indol).
  • Massenspektrum: m/z: 342 (M+.), 283 (100), 268, 188.
    • BEISPIEL 9: N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (9)
  • N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (9) ist ein Nebenprodukt der Acylierungsreaktion von Melatonin gemäß dem Verfahren des Beispiels 4, Vorgehensweise b, das durch Flash-Chromatographie isoliert wird.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 2,39 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nβ); 2,58 (s, 6H, CH&sub3;CO-Nα); 3,35 (t, 2H, CH&sub2;-Ar); 3,90 (s, 3H, CH&sub3;O); 3,90 (t, 2H, CH&sub2;-Nβ); 6,98 (dd, 1H, H-6); 7,12 (d, 1H, H-4); 7,29 (d, 1H, H-7); 8,85 (s breit, 1H, NH).
    • BEISPIEL 10: N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl)diacetamid (10)
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 2,39 (s, 3H, CH&sub3;CO-Nβ); 2,58 (s, 6H, CH&sub3;CO-Nα); 2,94 (t, 2H, CH&sub2;); 3,89 (s, 3H; CH&sub3;O); 3,93 (t, 2H, CH&sub2;-N); 6,95 (dd, 1H, H-6); 7,13 (d, 1H, H-4); 7,22 (s, 1H, H-2); 8,3 (d, 1H, H-7);
  • MS: m/z 316 (M+.), 215, 173 (100), 160.
    • BEISPIEL 11: N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]glutarimid (11)
  • In einem Kolben löst man 145 mg N-[2-(5-Methoxyindol-3- yl)ethyl]glutarimid in DMSO (30 ul), man setzt unter Bewegung konzentrierte HCl (72 ul) zu. Das Ganze wird eine Nacht bei Umgebungstemperatur bewegt. Das Rohmaterial wird mit NH&sub3; neutralisiert, dann mit AcOEt extrahiert. Nach Auftrennung auf einer Siliciumdioxidplatte erhält man N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3- yl)ethyl]glutarimid.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,82 (m, 2H, CH&sub2; in β zu den 2 CO); 2,18 (2 m, 2H, CH&sub2;) 2,52 (t, 4H, CH&sub2; in α zu den CO); 3,47 und 3,85 (2 m, 2H, CH&sub2;-N); 3,78 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,09 (t, 1H, H-3); 6,97 (m, 2H, H-6, H-7); 6, 91 (s, 1H, H-4).
    • BEISPIEL 12: N-[2-(6-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (12)
  • N-[2-(6-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid wird durch alkalische Hydrolyse von N-[2-(6-Acetyl-1-carbethoxy-5-methoxyindol- 3-yl)ethyl]acetamid in alkoholischem Kaliumhydroxid hergestellt.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,89 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,88 (t, 2H), 3,43 (q, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,25 (s breit, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,76 (s, 1H).
  • MS (m/z): 274 (M+.), 215, 202 (100).
    • BEISPIEL 14: N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (14)
  • In einem Kolben (25 ml) löst man 1-Methylen-2-acetyl-9-carbethoxy-6-methoxy-b-carbolin (100 mg) in einer Säurelösung (HCl, 0,1 M, 10 ml), das Ganze wird bei 60ºC 1 h erwärmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, dann mit Ether gewaschen. Man erhält so N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,45 (t, 3H); 1,92 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,84 (t, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,47 (q, 2H); 7,0-7,06 (m, 3H); 7,92 (d, 1H);
  • MS (m/z): 346 (M+.), 287, 215, 202 (100)
    • BEISPIEL 15: N-[2-(2-Acetyl-6-ethyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (15)
  • In einem Kolben (25 ml) löst man 1-Methylen-2-acetyl-7-ethyl-6- methoxy-β-carbolin (100 mg) in einer Säurelösung (HCl, 0,1 M, 10 ml), das Ganze wird bei 60ºC 1 h erwärmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, dann mit Ether gewaschen. Man erhält so N-[2-(2-Acetyl-6- ethyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,22 (t, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 2,72 (q, 2H); 3,27 (t, 2H, CH&sub2;); 3,52 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 6,97 (t breit, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,31 (s, 1H);
  • MS (m/z): 302 (M+.), 243 (100), 259, 230, 216
    • BEISPIEL 16: N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid (16)
  • Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von Melatonin (1 mmol) in Trifluoressigsäure (2 ml) setzt man tropfenweise Boran (2 Äqu. 1 M Lösung in THF) zu. Das Ganze wird 30 min bei 0ºC bewegt, dann tropfenweise Zugabe von Wasser (1,5 ml), das Medium lässt man 1 h bei Umgebungstemperatur rühren. Das Ganze wird dann mit Hilfe einer 2 N Kaliumhydroxidlösung auf pH = 10 gebracht, dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohmaterial wird auf einer Flash-Siliciumdioxidsäule (Aceton/Dichlormethan/Methanol - 25/75/5) aufgetrennt, man erhält 110 mg N-[2-(5-Methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid, das dann mittels Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert wird, was zu N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid führt.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,65 (m, 1H); 1,93 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,12 (s, 3H); 3,31 (m, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,11 (2 m, 1H); 6,49 (s breit, 1H); 6,66 (m, 2H); 8,02 (d, 1H)
  • MS: m/z 276 (M+.), 272, 204, 174, 160, 148 (100).
    • BEISPIEL 17: N-[2-(1-Acetyl-6-chlor-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid (17)
  • Zu einer Lösung von N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)- ethyl]acetamid (0,29 mmol) in Acetonitril (1,5 ml) setzt man Bistrifluoracetoxyiodbenzol (PIFA, 1,2 Äqu.) zu; man lässt das Medium 1 min bei Umgebungstemperatur weiterrühren. Man setzt dann eine gesättigte Natriumchloridlösung (0,5 ml) zu, nach 15 min wird das Ganze mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Eindampfen erhaltene Rohmaterial wird einer Chromatographie an einer Flash-Siliciumdioxidsäule (Methanol/Dichlormethan - 5/95) unterzogen. Man erhält so N-[2-(1-Acetyl-6-chlor-5-methoxyindolin-3- yl)ethyl]acetamid (70 mg).
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,65 (m, 1H); 1,91 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,12 (s, 3H); 3,31 (m, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,11 (2 m, 1H); 6,28 (s breit, 1H); 6,75 (s, 1H); 8,15 (d, 1H)
    • BEISPIEL 18: N-[2-(1-Benzyloxycabonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid (18)
  • Die Herstellung von N-[2-(5-Methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid wird durch die für die Synthese von N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin- 3-yl)ethyl]acetamid beschriebene Methode ausgeführt. Das N-[2-(1- Benzyloxycabonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid- Zwischenprodukt wird hergestellt, indem man N-[2-(5-Methoxyindolin- 3-yl)ethyl]acetamid mit Ethylchlorformiat in Dichlormethan bei 0ºC in Gegenwart von Triethylamin reagieren lässt. Die abschließende Acylierung erfolgt mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluss in Toluol während 24 h und erlaubt, N-[2-(1-Trifluormethansulfonyl-5- methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid zu erhalten.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,96 und 2,11 (2 m, 2H); 3,32 (s, 6H); 3,28 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,74-3,80 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,72 (m, 2H); 7,35 und 7,8 (m, 6H)
  • ¹³C (DEPT): 26,1 (CH&sub3;); 33,7 (CH&sub2;); 37,4 (CH); 42,1 (CH&sub2;); 52,8 (CH&sub2;); 55,3 (CH&sub3;); 66,6 (CH&sub2;); 110,3 (CH); 112,4 (CH); 115,1 (CH); 127,9 (CH); 128,0 (CH); 128,6 (CH); 134,4 (CH); 135,7 (C); 136,2 (C); 155,6 (C); 170,0 (CO); 172,6 (CO).
    • BEISPIEL 19: N-[2-(1-Trifluormethansulfonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid (19)
  • Die Herstellung von N-[2-(5-Methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid wird durch die für die Synthese von N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin- 3-yl)ethyl]acetamid beschriebene Methode ausgeführt. Das N-[2-(1- Trifluormethansulfonyl-6-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid-Zwischenprodukt wird hergestellt, indem man N-[2-(5-Methoxyindolin-3- yl)ethyl]acetamid mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Dichlormethan bei -78ºC in Gegenwart von Triethylamin reagieren lässt. Die abschließende Acylierung erfolgt mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluss in Toluol während 24 h und erlaubt, N-[2-(1-Trifluormethansulfonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid zu erhalten.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 2,01 (m, 2H); 2,41 (s, 6H); 3,42 (m, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,36 (t, 1H); 6,79 (m, 2H); 7,33 (d, 1H)
    • BEISPIEL 20: N-[2-(6-(1-Acetyl-3-(N,N-diacetyl-2-aminoethyl)-5-methoxyindolin-2- yl)-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (20)
  • Das Produkt wird gemäß der von Laronze und Koll. (Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, Band 133, S. 39-50) beschriebenen Methode, dann Acetylierung gemäß der für N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 2,03 (s, 3H); 2,37 (s, 12H); 2,45 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,78 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 5,59 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,70 (dd, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,7 (s breit, 15)
  • MS (m/z): 590 (M+.), 345, 215, 173 (100)
    • BEISPIEL 22: N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyinciolin-3-yl)ethyl]acetamid (22)
  • In einem Kolben (25 ml) löst man das Produkt N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (100 mg) in Ethanol (10 ml), man setzt 100 mg Pd(OH)&sub2; zu, das Ganze wird 12 h unter normalem Wasserstoffdruck bewegt. Man erhält nach Filtration N-[2-(1- Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid.
  • ¹H-NMR: CDCl&sub3; : 1,27 (s breit, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,92 (m, 7H); 3,45 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,30 (s breit, 2H); 4,83 (d, 1H); 6 (s breit, NH); 6,77 (m, 2H); 7,79 (s breit, 1H)
    • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die hypnotischen und sedativen Wirkungen der oben hergestellten erfindungsgemäßen Derivate (deren Testergebnisse in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind) wurden mit jenen von zwei Referenzprodukten, Diazepam und Melatonin, bei Küken der Herkunft "chair label JA657" im Alter von 10 bis 15 Tagen verglichen. Die Tiere werden Programmen alternierender Beleuchtung, umfassend 12 h Dunkelheit (20 Uhr bis 8 Uhr) und 12 h Beleuchtung (8 Uhr bis 20 Uhr) unterworfen. Die Umgebungstemperatur beträgt 25ºC während der ersten Woche der Aufzucht der Küken und 22ºC ab der zweiten Woche. Während des Tags wird die Beleuchtung durch eine 100 W-Lampe, die 30 cm oberhalb des Bodens des Vivariums angeordnet ist, sichergestellt. Während der Tests variierten die Lebendgewichte der Küken zwischen 95 und 155 g. Die Tests werden ab 14 Uhr ausgeführt. Die Küken werden in Gruppen von 3 identischen Vivarien von 30 cm · 50 cm · 30 cm zugewiesen. Die untersuchten Produkte werden auf intramuskulärem Wege (IM) in den Hauptbrustmuskel in einer Wasser-Ethanol-Lösung (Mischung Ethanol/destilliertes Wasser, 50/50, Vol./Vol.) in einer Menge von 0,2 ml ethanolische Lösung pro 100 g Lebendgewicht verabreicht. Die für die getesteten Produkte (neue Verbindungen der Erfindung und Referenzsubstanzen) verabreichten Dosen sind äquimolar (2 uM/100 g Lebendgewicht). Das Placebo entspricht 0,2 ml der Ethanol/destilliertes Wasser-Mischung (aa). Da Ethanol als Lösemittel verwendet wurde, wurde dessen Wirkung vorab mit jener von physiologischer Kochsalzlösung (NaCl-Lösung in einer Konzentration von 0,9 pro 100) oder destilliertem Wasser verglichen.
  • Die Wasser-Ethanol-Lösungen der getesteten Produkte wurden unmittelbar vorher hergestellt durch aufeinanderfolgende Verdünnung einer Stammlösung, erhalten ausgehend von 20 uM Produkt, genau abgewogen, denen 1 ml reines Ethanol zugesetzt wurde, die mittels Ultraschall bewegt, dann für ein injizierbares Präparat mit 1 ml destilliertem Wasser auf 2 ml aufgefüllt wurden. In der Tabelle 1 sind die nach IM-Verabreichungen von 2 uMolen der getesteten Produkte in einer Lösung in 0,2 ml der Ethanol/destilliertes Wasser-Mischung für 100 g Lebendgewicht erhaltenen Ergebnisse aufgeführt. Für jedes Küken wird das injizierte Volumen abhängig vom tatsächlichen Lebendgewicht zu 0,2 ml pro 100 g Lebendgewicht angepasst.
  • Die beobachteten Parameter sind die lokomotorische Aktivität und der Wachzustand der Küken während 2 h, was dem Äquivalent von 6 theoretischen Wach-Schlaf-Zyklen von Küken dieses Alters entspricht. Sie werden mittels einer Videokamera während 120 min aufgezeichnet. Es wurden fünf Vigilanzstadien definiert:
  • - Stadium 1: aktiver Wachzustand;
  • - Stadium 2: Tier liegend, Halten des Kopfes mit Tonizität, Augen offen
  • - Stadium 3: leichter Schlaf, Tier dösend: Auge geschlossen mit intermittierender Öffnung, unbewegliche Lage, die durch die Stimulierung nicht modifiziert wird;
  • - Stadium 4: tiefer Schlaf, liegend: Erschlaffung des Halses, charakteristische Lage Kopf unter dem Flügel oder nach Rückwärts gewandt;
  • - Stadium 5: extrem tiefer Schlaf: Auge geschlossen, unbeweglich, herunterhängender Kopf (katatonisch).
  • Diese fünf Stadien entsprechen annähernd den Vigilanz- und Schlafstadien, die bei der Untersuchung der elektroenzephalographischen Diagramme bei dieser Spezies definiert wurden. Die Entsprechung ist die Folgende:
  • - tiefer Schlaf, liegend: Stadium 4 = "slow wave sleep" (SWS)
  • - extrem tiefer Schlaf: "sleep-like state 1" (SLS1).
  • Das Stadium 3, dösend, könnte paradoxalen Schlafphasen mit Bewegung des Kopfes beispielsweise entsprechen.
  • Die Beobachtung der Küken erfolgt durch einen ausgebildeten Beobachter mit kontinuierlicher Videokontrolle während mindestens 1 h nach dem Aufwachen der Tiere.
  • Es wurden zwei Stimuli eingesetzt, um die Beobachtungen des Verhaltens der Küken in regelmäßigen Zeitabständen zu bestätigen:
  • - der Lärm verursacht durch den Schlag eines Kunststoffgegenstands gegen die Fensterscheibe des Vivariums, vergleichbar mit jenem des Schnabels eines Kükens gegen die Fensterscheibe, entspricht einem mäßigen Stimulus. Er wird bei jedem Beobachtungszeitraum (d. h. alle 5 min) ausgeführt;
  • - und die Präsentation eines mit dem üblichen Futter gefüllten metallischen Futtertrogs, der 2 min im Vivarium gelassen wird. Es handelt sich um einen starken Stimulus, der sich an das Auge, das Gehör und den Geruchssinn richtet. Er wird alle 15 min. d. h. mindestens sechsmal, bei jedem Versuch ausgeführt.
  • Das Aufwachen wird durch das Auftreten des sich der Untersuchung bewussten, ausgearbeiteten Verhaltens und den Verzehr von Nahrung oder Getränk definiert.
  • Die Schlafdauer (TS) wird durch die Summe der Dauern der Phasen von leichtem Schlaf (Stadium 3), tiefem Schlaf (Stadium 4) und extrem tiefem Schlaf (Stadium 5) definiert. Die Sedationsdauer entspricht der Summe der Zeiträume, die sich während des Beobachtungszeitraums von 120 min vom aktiven Wachzustand unterscheiden.
  • Die Dösedauer (TA) ist gleich (bis auf 1 min) der Zeitspanne, die für den Übergang von einem aktiven Wachzustand (Stadium 1) zu einem nicht wachsamen oder vigilanten Zustand (Stadien 3, 4 und 5) erforderlich ist.
  • Die hypnotischen und sedativen Wirkungen der Versuchsprodukte auf die tägliche Aktivität von Küken im Alter von 10 bis 15 Tagen, die einem Programm permanenter Beleuchtung von der Geburt bis zum 6. Tag, dann einem Programm alternierender Beleuchtung von 12 h pro Tag (8 Uhr-20 Uhr) und 12 h Dunkelheit (20 Uhr-8 Uhr) unterworfen werden, sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
  • Jede Versuchsreihe beginnt um 14 Uhr. Für jedes getestete Produkt wurden mehrere Messreihen an Gruppen von 3 Tieren ausgeführt, wobei jeder angegebene Wert der Mittelwert von 1 oder mehreren Gruppen von Tieren ist.
  • Es wurden die folgenden Werte gemessen:
  • - TA: Dösedauer, gleich der erforderlichen Zeit, um von dem aktiven Wachzustand in einen nicht wachsamen oder vigilanten Zustand überzugehen;
  • - TS: Schlafdauer, gleich der Dauer des Zeitraums des Schlafens, der vom Einschlafen bis zum Aufwachen geht;
  • - T. Sedation: Summe der Zeitdauern, die sich während des Beobachtungszeitraums von 120 min vom aktiven Wachzustand unterscheiden. TABELLE IV
  • NA = nicht anwendbar, die Tiere bleiben vigilant.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen für die erfindungsgemäßen Derivate eine hypnotische Wirkung, die derjenigen der Referenzprodukte (Melatonin) überlegen und zu jener von Diazepam äquivalent ist.
  • Die erfindungsgemäßen Derivate sind folglich besonders vorteilhaft für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen der Aktivität von Melatonin in Verbindung stehen.
  • Die Erfindung betrifft folglich die Derivate der allgemeinen Formel I, wie sie zuvor definiert sind, für deren Verwendung bei der Therapie, insbesondere für die Behandlung von Depressionen und psychiatrischen Störungen und Erkrankungen, insbesondere von Stress, Angst, Depressionen, Insomnie, Schizophrenie, Psychosen, Epilepsie, aber auch für die Behandlung von Schlafstörungen, die mit Reisen in Verbindung stehen ("jet lag"), neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie der Parkinson'-Krankheit oder der Alzheimer'- Krankheit, für die Behandlung von Krebserkrankungen oder ferner als Kontrazeptivum oder als Analgetikum.
  • Die erfindungsgemäßen melatoninergen Analoga sind gleichfalls für die Behandlung von gutartiger Hyperplasie der Prostata, von Krebserkrankungen der Haut, den Hautleiden, wie Psoriasis, Akne, den Mykosen, von Glaukom wie auch für die Erhöhung der Immunwiderstandskräfte nützlich.
  • Sie sind gleichfalls nützlich, um die Symptome der Menopause, die prämenstruellen Syndrome, die Wirkungen der Alterung und den plötzlichen Kindstod zu verhindern.
  • Sie sind gleichfalls bei einer veterinärmedizinischen Anwendung nützlich, um die Geburten bei Wiederkäuern zu regulieren.
  • Die Erfindung betrifft folglich gleichfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die angepasst sind für die Verabreichung der Derivate der allgemeinen Formel I insbesondere auf oralem, parenteralem, rektalem Wege, in Form von Kapseln ("capsules"), Tabletten, Kapseln ("gélules"), trinkbaren Lösungen, injizierbaren Lösungen, einschließlich den Retard-Formen und den Verbänden für eine länger andauernde Freisetzung für die transdermale Verabreichung des Wirkstoffs, den Nasensprays oder den topischen Formulierungen (Creme, Emulsion u. s. w.), die ein Derivat der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung und wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorteilhafterweise so dosiert, dass sie den Wirkstoff bei einer einzigen "Einnahme" ("prise") abgeben.
  • Für eine Verabreichung auf oralem Wege liegen die wirksamen Einheitsdosen zwischen 0,1 ug und 500 mg.
  • Für eine intravenöse Verabreichung liegen die wirksamen Einheitsdosen zwischen 0,1 ug und 100 mg.
  • Die erfindungsgemäßen melatoninergen Analoga sind gleichfalls in der Kosmetik, insbesondere für den Schutz der Haut gegen die Alterung, aber gleichfalls gegen Haarausfall nützlich.
  • Die Erfindung betrifft folglich auch eine kosmetische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Derivat der allgemeinen Formel I umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen sind auf eine geeignete Weise für deren topische Anwendung, insbesondere in Form von Pomaden, Cremes, Emulsionen, Salben, Lotionen u. s. w., formuliert.

Claims (10)

1. Derivate, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
- den Derivaten der allgemeinen Formel I
in der
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest =NR&sub1;&sub2; darstellt, wobei R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Aryl-, Aralkylrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylrest darstellt,
Y einen Rest der Formel CR&sub8;= , CW&sub1;- oder CHR&sub2;&sub0; darstellt, wobei W&sub1; die gleiche Definition wie W oben aufweist,
R&sub1; bis R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einen Alkoxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylteil, einen Aryloxyrest, einen Aralkyloxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylteil, ein Halogen oder Nitro darstellen,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einen Arylrest, einen Aralkylrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Perhalogenalkylrest, einen Aminorest, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino- oder (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylaminorest oder einen Alkoxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil darstellt,
R&sub6; und R&sub2;&sub0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einen (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkylrest, einen Alkoxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, einen Aryloxyrest, einen Aralkoxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio-, Arylthio-, Ar-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylthio-, Halogen-, Nitrorest oder eine ungesättigte aliphatische Kette (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Alkinyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Aryl, Aralkyl mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Perhalogenalkylrest, einen Amino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino-, (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylamino-, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylaminorest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil, einen Rest der Form CV-R&sub1;&sub1; oder QCVR&sub1;&sub1;, in dem V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Iminrest =N-R&sub1;&sub2; darstellt, R&sub1;&sub1; eine der Bedeutungen von R&sub1; aufweist, darstellen,
worin der Ausdruck Aryl eine Phenyl-, Thienyl-, Furanyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl-, Alkoxyresten mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylteil oder Halogen ausgewählt sind,
Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
R&sub7; eine der Bedeutungen von R&sub1; aufweist, ausser dass es nicht Hydroxyl sein kann, oder einen Rest SO&sub2;R&sub2;&sub6; darstellen kann, in dem R&sub2;&sub6; ein (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylrest oder (C&sub1;-C&sub6;)-Halogenalkylrest, insbesondere CF&sub3;, ist,
R&sub8; eine der Bedeutungen von R, aufweist und auch ein Halogenatom (Chlor, Brom, Iod, Fluor), eine Gruppe Q'-CV'-R'&sub1;&sub1; darstellen kann, in der Q'V' und R'&sub1;&sub1; jeweils die gleichen sind wie QV und R&sub1;&sub1;, die oben definiert sind, oder
R&sub5; und R&sub6; -(CH&sub2;)m-CW' darstellen, wobei m eine ganze Zahl von 2 und 3 ist und W' die gleiche Bedeutung wie W aufweist, wobei das Carbonyl oder Thiocarbonyl -CW'- direkt mit dem Stickstoff verbunden ist und der Rest -(CH&sub2;)m seinerseits an das Carbonyl oder Thiocarbonyl der Gruppe -CW- gebunden ist,
mit der Bedingung, dass mindestens eines von R&sub1;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub2;&sub0; einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl- oder einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthiocarbonylrest darstellt,
- N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]glutarimid (7)
- N-[2-(2-Cyclohexylcarbonyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (8)
- N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]glutarimid (11) und
- N-[2-(6-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (12),
deren Racemate, deren reine Enantiomere oder deren Mischungen in allen Verhältnissen und deren therapeutisch annehmbare Salze.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten R&sub2; oder R&sub3; von einem Wasserstoffatom verschieden ist und vorzugsweise einen Hydroxyl- oder Alkoxyrest mit einem (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylteil, insbesondere einen Methoxyrest, darstellt.
3. Derivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub1; und R&sub4; ein Wasserstoffatom darstellen.
4. Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub5; ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl- oder ein Ethylrest, oder ein Perfluormethyl-, Perfluorethyl- oder Perfluorpropylrest, vorzugsweise ein Perfluorethylrest, ist.
5. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R&sub7; einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylrest darstellt.
6. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y einen zweiwertigen Rest der Formel CR&sub8;= darstellt und R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonylrest darstellt.
7. Derivate nach Anspruch 1, die ausgewählt sind aus den folgenden Verbindungen:
N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (1),
N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (2),
N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid (3),
N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (4),
N-[2-(2-Acetylindol-3-yl)ethyl]acetamid (5),
N-[2-(1-Acetyl-2-oxo-5-methoxy-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]acetamid (6),
N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]glutarimid (7),
N-[2-(2-Cyclohexylcarbonyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (8),
N-[2-(2-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (9),
N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (10),
N-[2-(5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-3-yl)ethyl]glutarimid (11),
N-[2-(6-Acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (12),
N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (14),
N-[2-(2-Acetyl-6-ethyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid (15),
N-[2-(1-Acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid (16),
N-[2-(1-Acetyl-6-chlor-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid (17),
N-[2-(1-Benzyloxycarbonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid (18),
N-[2-(1-Trifluormethansulfonyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]diacetamid (19),
N-[2-(6-(1-Acetyl-3-(N,N-diacetyl-2-aminoethyl)-5-methoxyindolin-2-yl)-5- methoxyindol-3-yl)ethyl]diacetamid (20),
N-[2-(1-Carbethoxy-2-acetyl-5-methoxyindolin-3-yl)ethyl]acetamid (22).
8. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die therapeutische Verwendung als Medikament.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
10. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
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