DE69300532T2 - Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number
DE69300532T2
DE69300532T2 DE69300532T DE69300532T DE69300532T2 DE 69300532 T2 DE69300532 T2 DE 69300532T2 DE 69300532 T DE69300532 T DE 69300532T DE 69300532 T DE69300532 T DE 69300532T DE 69300532 T2 DE69300532 T2 DE 69300532T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
compounds
compound
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69300532T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69300532D1 (de
Inventor
Gerard Adam
Daniel-Henri Caignard
Patrick Depreux
Beatrice Guardiola-Lemaitre
Daniel Lesieur
Pierre Renard
Said Yous
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of DE69300532D1 publication Critical patent/DE69300532D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69300532T2 publication Critical patent/DE69300532T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Naphthylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Aus der Literatur sind bereits 1-[2-(Acetylamino)-ethyl]-naphthalin, welches für die Synthese von als Thromboxan-Antagonisten angegebene 1-[2-Phenylsulfonamido)-ethyl]-naphthalin-Derivate eingesetzt wird (DE 38 28 566) und N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-4-brombutyramid, welches als Synthesezwischenprodukt in Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 2(4) (1965), S.378-384 beschrieben ist, bekannt.
  • Aus dem Stand der Technik sind weiterhin Naphthylalkylamide der Formel (a)
  • bekannt, die in der europäischen Patentanmeldung 447 285 als Agonisten von Melatonin-Rezeptoren beansprucht werden.
  • Eine Vielzahl von Untersuchungen hat in den letzten 10 Jahren die bedeutsame Rolle des Melatonins (5-Methoxy-N-acetyl-tryptamin) bei der Steuerung des 24-Stunden-Rhythmus und von endokrinen Funktionen gezeigt und es wurden Melatonin-Rezeptoren charakterisiert und lokalisiert.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue Naphthylalkylamine gefunden, die eine sehr starke Affinität für melatoninergische Rezeptoren aufweisen und in überraschender Weise in vivo und in vitro sehr starke antagonistische Wirkungen auf die Rezeptoren des Melatonins ausüben und damit den Wirkungen der Verbindungen der europäischen Patentanmeldung 447 285 entgegenwirken.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -O-R&sub4;, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- und Diphenylalkylgruppen darstellt,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-O-R&sub5;, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -R'&sub2;, worin R'&sub2; eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe darstellt,
  • R&sub3;:
  • - eine Gruppe
  • in der n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Alkengruppe, eine substituierte Alkengruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substitulerte Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Homopiperidin-, Homopiperazin-, Morpholin- und Thiomorpholingruppen;
  • - eine Gruppe
  • in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, n'0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sub7; eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt,
  • mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn:
  • - R eine Alkoxygruppe,
  • - R ein Wasserstoffatom und R&sub3; eine Gruppe -CO-R&sub8;, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine durch ein Halogen substituierte Methyl-
  • - oder Propylgruppe darstellt,
  • - oder, wenn R&sub3; eine Gruppe
  • in der X, n' und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellen, R&sub1; kein Wasserstoffatom bedeutet,
  • deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
  • - der Begriff "substituiert" bedeutet, daß die Gruppen, auf welche er sich bezieht, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Phenylgruppen und Phenylalkylgruppen substituiert sind, wobei die Phenylkerne ihrerseits durch eine oder mehrere Halogenatome, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können,
  • - der Begriff "Alkyl" für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht,
  • - der Begriff "Alken" für eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht,
  • - der Begriff "Cycloalkyl" für eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen, die man zur Bildung von Additionssalzen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, kann man als Beispiele und in nicht einschränkender Weise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxide, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate und organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin und Arginin, nennen.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man: eine Verbindung der Formel (II):
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt,
  • - entweder mit einem Säurehalogenld der Formel (III):
  • in der R&sub6; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
  • . oder mit einer Verbindung der Formel (III/a)
  • in der R&sub6; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Rahmen einer katalytischen Hydrierung umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a)
  • in der R', R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe R' und R&sub3; eine Gruppe
  • bedeuten,
  • - oder mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (IV):
  • in der X, n' und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):
  • In der R', R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, X und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R eine Gruppe R' und R&sub3; eine Gruppe
  • darstellen, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) auch, wenn R' eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V)
  • R" - Hal' (V)
  • in der R" eine gegebenenfalls substituierte (wobei der Begriff substituiert die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt) Gruppe ausgewählt aus Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- und Diphenylalkylgruppen und Hal' ein Halogenatom bedeuten, umgesetzt werden können zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d)
  • In der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin Reine Gruppe -O-R" darstellt, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden,
  • und wobei die Verbindungen der Formel (I):
  • - gemäß einer oder mehreren Methoden zur Reinigung ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung in ihre eventuellen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
  • - oder, wenn R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt oder R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/e)
  • In der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Ra eine gesättigte Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-gruppe darstellt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), In der R eine Gruppe -O-Ra darstellt,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (I/f)
  • In der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rb eine ungesättigte Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylalkyl-gruppe darstellt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R eine Gruppe -O-Rb darstellt, einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), worin Ra der gesättigten Form der Gruppe Rb entspricht, welche Verbindungen der Formel (I/e):
  • - gemäß einer oder mehreren Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung in ihre eventuellen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
  • - oder dann, wenn R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind für den Fachmann ohne weiteres zugänglich:
  • - Entweder, wenn R&sub1; eine Gruppe -CO-O-R&sub5; darstellt, worin R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (b)
  • in der R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (c)
  • in der R&sub5; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, so daß man eine Verbindung der Formel (d)
  • erhält, in der R' und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend hydriert wird zur Bildung einer Verbindung der Formel (II/a)
  • in der R' und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche anschließend mit einer Verbindung der Formel (e)
  • R'&sub2; - Hal" (e)
  • in der R'&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal" ein Halogenatom darstellt, umgesetzt werden kann zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/b)
  • in der R', R'&sub2; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, - oder, wenn R&sub1; einwasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (II/c)
  • in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel (e), wie sie oben definiert worden ist,
  • zur Bildung der Verbindungen der Formel (II/d)
  • in der R' und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (II/a), (II/b) (II/c) und (II/d) gemeinsam die Verbindungen der Formel (II) darstellen,
  • welche Verbindungen der Formeln (II/a), (II/b), (II/c) und (II/d) gegebenenfalls gereinigt oder in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt oder gegebenenfalls mit einer Base oder einer Säure in ihre Salze überführt werden können.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren angewandten Ausgangsmaterialien sind:
  • - entweder im Handel erhältlich,
  • - oder für den Fachmann ohne weiteres mit Hilfe von in der Literatur und insbesondere der europäischen Patentanmeldung 447 285 beschriebenen Verfahren zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr Interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die Anmelderin hat gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke selektive Affinität für melatoninergische Rezeptoren besitzen und in starkem Maße die Wirkung des Melatonins antagonisieren.
  • Dieser antagonistische Charakter der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand der erfindungsgemäßen pharmakologischen Untersuchung verdeutlicht (Inhibierung der Synthese von AMPc in Zellen des Pars tuberalis, Beispiel C) und Inhibierung der Wirkung des Melatonins beim Xenopus (Beispiel E), welche Wirkung sich angesichts der entgegengesetzten Wirkung (d.h. der agonistischen Wirkungen auf die Rezeptoren des Melatonins) der nächstkommenden Verbindungen des Standes der Technik, wie sie in der europäischen Patentanmeldung 447 285 beschrieben sind, als überraschend anzusehen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei der Behandlung von Störungen eingesetzt werden, die mit einer anomalen Wirkung des Melatonins im Organismus verbunden sind.
  • Es erscheint weiterhin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, des Immunsystems und des endokrinen Systems eingesetzt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich somit auch auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in Kombination mit einem oder mehreren für die pharmazeutische Anwendung geeigneten Trägermaterialien Bindemitteln, Aromatisierungsmitteln, Sprengmitteln, Süßungsmitteln, Gleitmitteln oder Vehikeln umfassen.
  • Als erfindungsgemäße Zubereitungen kann man beispielsweise und in nicht einschränkender Form jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem, okularem, perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem Wege oder die Atemwege verabreicht werden können, und insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augentropfen oder Nasentropfen, Kompretten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Suppositorien, Cremes, Salben und Gele.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Präparate liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten 0,01 bis 10 mg des Wirkstoffs in 1- bis 3- mal täglich zu verabreichenden Gaben enthalten.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. BEISPIEL 1: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid Beispiel 1
  • Man löst 0,01 Mol N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-amin-Hydrochlorid in einer Wassen/Chloroform-Mischung (40/60, Vol/Vol) und gibt dann unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,02 Mol Kallumcarbonat zu. Man kühlt die Reaktionsmischung in einem Eisbad, gibt dann tropfenweise und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,01 Mol Cyclobutancarbonsäurechlorid zu.
  • Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man die Chloroformphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Oalciumchlorid und verdampft das Ohloroform im Vakuum, so daß man nach der Umkristallisation des Rückstands aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid erhält.
  • Ausbeute: 89 %
  • Schmelzpunkt: 88 - 89ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechent: 80,59 7,56 5,52
  • Gefunden: 80,30 7,68 5,60
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3280 cm&supmin;¹
  • ν CO: 1630 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,72 - 2,50 ppm ; (massiv, 6H) ; CH&sub2; Cyclobutyl
  • 2,68 - 3,04 ppm ; (massiv, 1H) ; CH Cyclobutyl
  • 3,28 ppm ; (Triplett, 2H) ; H&sub2; - CH&sub2; - NH
  • 3,60 ppm ; (Quintuplett, 2H) ; CH&sub2; - H&sub2; - NH
  • 5,50 ppm ; (Signal, 1H) ; NH
  • 7,28 - 8,20 ppm ; (massiv, 7H) ; H aromatisch
    • BEISPIEL 2: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man wiederholt die Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch Cyclobutancarbonsäurechlorid durch Cyclopropancarbonsäurechlorid und erhält N- [2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan
  • Ausbeute: 88 %
  • Schmelzpunkt: 117 - 118ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechnet: 80,30 7,16 5,85
  • Gefunden: 80,24 6,89 5,87
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3240 cm&supmin;¹
  • ν CO:1630 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 0,50 - 1,40 ppm ; (massiv, 5H) ; H Cyclopropyl
  • 3,28 ppm ; (Triplett, 2H) ; CH&sub2; - CH&sub2; NH
  • 5,75 ppm ; (Signal, 1H) ; NH
  • 7,3 - 8,2 ppm ; (massiv, 7H) H aromatisch
    • BEISPIEL 3: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
  • Man wiederholt die Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 1, ersetzt jedoch Cyclobutancarbonsäurechlorid durch Trifluoracetylchlorid und erhält N-[2- (Naphth-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Cyclohexan
  • Ausbeute: 89 %
  • Schmelzpunkt: 79 - 80ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechnet: 80,59 7,56 5,52
  • Gefunden: 80,30 7,68 5,60
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3280 cm&supmin;¹
  • ν CO:1630 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,30 ppm ; (Triplett, 2H) ; &sub2; - CH&sub2; - NH
  • 3,72 ppm ; (Quintuplett, 2H) ; CH&sub2; - &sub2; - NH
  • 6,50 ppm (Signal, 1H) ; NH
  • 7,32 - 8,16 ppm ; (massiv, 7H) ; H aromatisch
    • BEISPIELE 4 bis 10:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des Cyclobutancarbonsäurechlorids durch das geeignete Acylchlorid erhält man nacheinander die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 4: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-propionamid
  • BEISPIEL 5: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-isobutancarboxamid
  • BEISPIEL 6: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclohexancarboxamid
  • BEISPIEL 7: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-2-(piperazin-1-yl)-acetamid
  • BEISPIEL 8: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid
  • BEISPIEL 9: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-3-cyclopentylpropionamid
  • BEISPIEL 10: N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-butyramid BEISPIEL 11: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid Beispiel 11
    • STUFE A: 2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-acetonitril
  • Man löst 0,1 Mol 2-(Naphth-1-yl)-acetonitril in 120 cm³ Dimethylcarbonat und erhitzt die Lösung zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man 0,1 Mol Natrium in kleinen Portionen im Verlaufe von 30 Minuten zu, während welcher Zeitdauer das Methanol verdampft. Man hält das Reaktionsmedium während 1 Stunde am Rückfluß und verdampft dann das überschüssige Dimethylcarbonat zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 100 cm³ einer 18 %-igen Lösung von Essigsäure in Wasser auf.
  • Nach der Extraktion mit Ethylacetat trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft sie dann zur Trockne ein, so daß man nach der Umkristallisation aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung 2-(Naphth-1-yl)-2- (methoxycarbonyl)-acetonitril erhält.
  • Ausbeute: 88 %
  • Schmelzpunkt: 89 - 90ºC
  • Spektraleigenschaften
  • Infrarotspektrum: ν C N: 2240 cm&supmin;¹
  • ν CO (Ester): 1745 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,78 ppm ; (Singulett, 3H) ; COOCH&sub3;
  • 5,40 ppm ; (Singulett, 7H) ; H aromatisch
  • 7,40-8,70 ppm ; (massiv, 7H) ; H aromatisch
    • STUFE B: 2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethylamin
  • Man löst 0,02 Mol 2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-acetonitril in 250 cm³ Methanol und gibt dann 0,04 Mol Kobaltchlorid zu. Man gibt unter Kühlen und in kleinen Portionen 0,14 Mol Natriumborhydrid zu, was zur Bildung eines schwarzen Niederschlags führt. Man rührt wthrend 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert dann schwach durch Zugabe von 3N Chlorwasserstoffsäure an, bis sich der schwarze Komplex vollständig aufgelöst hat, wonach man das Methanol verdampft und eine weitere Extraktion mit Ethylacetat durchführt. Man stellt die wäßrige Phase mit einer konzentrierten Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert anschließend zweimal mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein, wonach man den Rückstand mit absolutem Alkohol aufnimmt und gasförmige Chlorwasserstoffsäure einleitet. Man engt zur Trockne ein und erhält nach der Umkristallisation aus Acetonitril 2- (Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethylamin.
  • Ausbeute: 42 %
  • Schmelzpunkt (Hydrochlond): 217 - 219ºC
  • Spektraleigenschaften (Hydrochlorid):
  • Infrarotspektrum: ν NH&sub2;: 3300 - 2500 cm&supmin;¹
  • ν CO (Ester): 1720 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO):
  • 3,00 - 3,80 ppm ; (Multiplett, 4H) ; CH&sub2; + H&sub2;O
  • 3,60 ppm ; (Singulett, 3H) COOCH&sub3;
  • 5,07 ppm ; (Doublett, 1H) ; CH
  • 7,30 - 8,25 ppm ; (massiv, 7H) ; H aromatisch
  • 8,12 ppm ; (Signal, 3H) , NH&sub3;&spplus; Cl&supmin;
    • STUFE C: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Man löst 0,01 Mol des Hydrochlorids des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amins in 100 cm³ einer Wasser/Chloroform-Mischung (40/60, Vol/Vol), wonach man unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,02 Mol Kaliumcarbonat zusetzt. Man kühlt die Reaktionsmischung in einem Eisbad ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,01 Mol Cyclobutancarbonsäurechlorid zu. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei Raumtemperatur trennt man die Chloroformphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Calciumchlorid und verdampft das Chloroform im Vakuum, so daß man nach der Umkristallisation des Rückstands aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid erhält.
  • Ausbeute: 79 %
  • Schmelzpunkt: 88 - 90ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechnet: 73,28 6,79 4,49
  • Gefunden: 73,19 6,78 4,47
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH: 2240 cm&supmin;¹
  • ν CO (Ester): 1730 cm&supmin;¹
  • ν CO (Amld): 1640 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 1,74 - 2,4 ppm ; (massiv, 6H) ; CH&sub2; Cyclobutyl
  • 2,75 - 3,10 ppm (massiv, 1H) ; CH Cyclobutyl
  • 3,40 - 4,10 ppm ; (massiv, 2H) ; CH&sub2;
  • 3,72 ppm ; (Singulett, 3H) ; COOCH&sub3;
  • 4,80 ppm ; (Doppeldoublett, 1H); CH
  • 5,85 ppm ; (Signal, 1H) ; NH
  • 7,3 - 8,4 ppm ; (massiv, 7H) ; H aromatisch
    • BEISPIEL 12: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch in der Stufe C Cyclobutancarbonsäurechlorid durch Cyclopropancarbonsäure und erhält N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Toluol/Cyclohexan
  • Ausbeute; 83 %
  • Schmelzpunkt: 140 - 142ºC
    • BEISPIELE 13 und 14:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, ersetzt jedoch in der Stufe C Cyclobutancarbonsäurechlorid durch das entsprechende Acylhalogenid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 13: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-propionamid
  • BEISPIEL 14: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-3-cyclopentylpropionamid
    • BEISPIELE 15 bis 19:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, ersetzt jedoch in der Stufe A 2-(Naphth-1-yl)-acetonitril durch 2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-acetonitril (EF 447 285) und verwendet in der Stufe C die geeigneten Acylhalogenide und erhält die folgenden Verbindungen:
    • BEISPIEL 15: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Umkristallisationslösungsmlttel: Toluol/Cyclohexan-Mischung
  • Ausbeute: 76 %
  • Schmelzpunkt: 95 - 96ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechnet: 69,70 6,46 4,27
  • Gefunden:70,05 6,53 4,32
  • BEISPIEL 16: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • BEISPIEL 17: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-tri- fluormethylcarboxamid
  • BEISPIEL 18: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- propionamid
  • BEISPIEL 19: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- morphollnoacetamid
  • BEISPIEL 20: N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- acetamid
  • Man unterwirft eine Lösung von 0,04 Mol 2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-acetonitril in 150 cm³ Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 5 g eines Katalysators (Raney-Nickel) während 30 Stunden bei elnerTemperatur von 60ºC unter Rühren einem Wasserstoffdruck von 20,7 bar.
  • Nach dem Abfutrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungs mittels im Vakuum nimmt man das zurückbleibende Öl mit 250 cm³ Ethylacetat auf. Man wäscht mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natrlumsulfat dampft man die organische Phase zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Toluol/Hexan-Mischung (2/1) um und erhält N-[2-(7-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-acetamid.
  • Ausbeute: 70 %
  • Schmelzpunkt: 118 - 120ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3280 cm&supmin;¹
  • ν CO (Ester): 1730 cm&supmin;¹
  • ν CO (Amid): 1650 cm&supmin;¹
    • BEISPIELE 21 bis 23:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch in der Stufe A Dimethylcarbonat durch Diethylcarbonat und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 21: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • BEISPIEL 22: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • BEISPIEL 23: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(ethozycarbonyl)-ethyll-propionamid
  • BEISPIEL 24: N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man beschickt einen 250 cm³-Schliffkolben mit 13,8 g (5,81 10&supmin;² Mol) 2- (7-Methoxynaphth-1-yl)-ethylamin-Hydrochlorid und 46 cm³ einer 47 %-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure. Man erhitzt die Mischung während 6,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das Reaktionsmedium, wäscht den Niederschlag mit Wasser und dann mit Hexan. Die Umkristallisation des rohen Produkts erfolgt in einer Ethylacetat/Hexan-Mischung unter Erhalt von 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethylamln-Hydrobromid (Ausbeute: 80 %, Schmelzpunkt: 174 - 175ºC).
  • Man löst in einem konischen 500 cm³-Kolben 12,4 g (8,9 10&supmin;² Mol) Kaliumcarbonat in 50 cm³ Wasser. Dann gibt man unter gutem Rühren 12,4 g (4,62 10&supmin;² Mol) des in der obigen Weise erhaltenen 2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethylamin- Hydrobromids zu. Dann gibt man 200 cm³ Chloroform zu und gibt tropfenweise eine Lösung von 4,95 g (4,64 10&supmin;² Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid in Chloroform (10 cm³) zu. Diese Zugabe erfolgt unter starkem Rühren. Die Beendigung der Reaktion ist erreicht, wenn kein Feststoff mehr suspendiert ist. Man dekantiert das Reaktionsmedium, trennt die wäßrige Phase ab, wäscht die Chloroformphase mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach der Umkristallisation aus Toluol erhält man N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Ausbeute: 67 %
  • Schmelzpunkt: 140 - 141ºC
  • Spektraieigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν OH und NH: 3330 cm&supmin;¹
  • ν C=C + C-C (Cyclopropyl): 3200 - 3100 cm&supmin;¹
  • ν CH: 2900 - 3000 cm&supmin;¹
  • ν CO (Amid): 1640 cm&supmin;¹ BEISPIEL 25: N-{2-[7-(Cyclohexen-3-yl)-oxynaphth-1-yl]-ethyl}-cyclopropancarboxamid Beispiel 25
  • Man beschickt einen 50 cm³-Schliffkolben mit 2,74 g (1,98 10&supmin;² Mol) Kaliumcarbonat, 3,4 g (1,33 10&supmin;² Mol) des nach Beispiel 24 erhaltenen N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamids in Lösung in 20 cm³ wasserfreiem Aceton und 3,4 g (2,1 10-2 Mol) 3-Bromcyclohexen. Man erhitzt während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert dann das Reaktionsmedium und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Die Umkristallisation des Verdampfungsrückstands aus Ethylacetat ergibt gereinigtes N-{2-[7-(Cyclohexen-3- yl)-oxynaphth-1-yl]-ethyl)-cyclopropancarboxamid.
  • Ausbeute: 85 %
  • Schmelzpunkt: 132 - 133ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N%
  • Berechnet: 78,78 7,5 4,18
  • Gefunden: 78,25 7,48 4,15
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH (Torsion): 3300 cm&supmin;¹
  • ν C=C + C-C (Oyclopropyl): 3020 - 3150 cm&supmin;¹
  • ν CH: 2900 - 2960 cm&supmin;¹
  • ν CO (Amid): 1640 cm&supmin;¹
  • ν NH (Dehnung): 1250 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 26: N-[2-(7-Benzyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • Man gibt zu einem 150 cm³-Kolben, der 50 cm&supmin;³ absolutes Ethanol enthält, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und in kleinen Portionen 0,23 g Natrium.
  • Dann gibt man 0,01 Mol N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid (erhalten gemäß Beispiel 24) zu, rührt während weiterer 30 Minuten und dampft dann zur Trockne ein.
  • Das in dieser Weise erhaltene Natriumderivat wird in 30 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man 0,011 Mol Benzylbromid mit Hilfe eines Tropftrichters zu.
  • Man erhitzt während 4 Stunden auf 90ºC, läßt dann abkühlen und gießt das Reaktionsmedium auf Eis. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet, kristallisiert um und erhält gereinigtes N-[2-(7-Benzyloxynaphth-1-yl)-ethyl]- cyclopropancarboxamid.
  • Umkristallisationslösungsmittel: Mischung aus 95 %-igem Alkohol/Wasser
  • Ausbeute: 66 %
  • Schmelzpunkt: 119 - 120ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3280 cm&supmin;¹
  • ν CO: 1625 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 27: N-[2-(7-Diphenylmethylozynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamld
  • Man arbeitet nach Beispiel 26, ersetzt jedoch Benzylbromid durch (Diphenyl)-methylbromid und erhält N-[2-(7-Diphenylmethyloxynaphth-1-yl)-ethyl]- cyclopropancarboxamid.
  • Umkristallisationslösungsmlttel: Hexan
  • Ausbeute: 62 %
  • Schmelzpunkt: 109 - 111ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH: 3280 cm&supmin;¹
  • ν CO: 1635 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 28: N-[2-(7-Cyclohexyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancar boxamid
  • Man unterwirft eine alkoholische Lösung (35 cm³) von 0,8 g (2,385 10&supmin;³ Mol) der in Beispiel 25 erhaltenen Cyclohexenverbindung einer katalytischen Hydrierung in der Kälte während 15 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar und in Gegenwart von 0,8 g aktiven Palladiums auf Kohlenstoff. Anschließend wird das Reaktionsmedium filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Verdampfungsrückstand wird aus einer Methanol/Wasser-Mischung umkristallisiert und ergibt 0,65 g des gereinigten N-[2-(7-Cyclohexyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamids.
  • Ausbeute: 81 %
  • Umkristallisationslösungsmittel: Methanol/Wasser
  • Schmelzpunkt: 153 - 155ºC
  • Spektraleigenschaften:
  • Infrarotspektrum: ν NH (Torsion): 3300 cm&supmin;¹
  • ν C=C + C-C (Cyclopropyl): 3020 - 3150 cm&supmin;¹
  • ν CH: 2900 - 2960 cm&supmin;¹
  • ν C=O (Ether): 2840 cm&supmin;¹
  • ν C=O (Amid): 1640 cm&supmin;¹
  • ν NH (Dehnung): 1250 cm&supmin;¹
    • BEISPIEL 29: N-Ethyl-N-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid STUFE A: N-Ethyl-N-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-amin
  • Man bereitet eine Lösung von 0,03 Mol N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-amin, 0,03 Mol Chlorethan und 0,06 Mol Kaliumcarbonat in 50 cm³ Aceton.
  • Man erhitzt während 12 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit Ether auf und erschöpft die Etherphase mit 1N Chlorwasserstoffsäure. Man stellt die saure Phase in der Kälte alkalisch, extrahlert mit Ether und trocknet. Nach dem Eindampfen erhält man N-Ethyl-N-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-amin.
    • STUFE B: N-Ethyl-N-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Man arbeitet nach der Methode des Beispiels 1, ersetzt jedoch N-[2- (Naphth-1-yl)-ethyl]-amin durch das in der vorhergehenden Stufe erhaltene sekundäre Amin und erhält N-Ethyl-N-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid.
    • BEISPIELE 30 bis 32:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 2- (Naphth-1-yl)-acetonitrils In der Stufe A durch 2-(5-Methoxynaphth-1-yl)-acetonitril und unter Verwendung geeigneter Acylhalogenlde in der Stufe C erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 30: N-[2-(5-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • BEISPIEL 31: N-[2-(5-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • BEISPIEL 32: N-[2-(5-Methoxynaphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]- acetamid
  • BEISPIEL 33: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Zu einer Suspension von 0,01 Mol 2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)- ethylamin-Hydrochlorid, welches man in der Stufe B des Beispiels 11 erhalten hat, in 5 cm³ Pyridin gibt man tropfenweise und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 0,011 Mol Propylisocyanat zu. Man rührt während 1 Stunde bei einer Temperatur von 80ºC und gießt dann das Reaktionsmedium auf Eiswasser. Man säuert mit einer 1N Chlorwasserstoffsäure an, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung um.
    • BEISPIELE 34 bis 36
  • Unter Ersatz des Propylisocyanats in Beispiel 33 durch das entsprechende Isocyanat erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 34: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-N'-benzylharnstoff
  • BEISPIEL 35: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methozycarbonyl)-ethyl]-N'-cyclobutylharnstoff
  • BEISPIEL 36: N-[2-(Naphth-1-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-N'-butylharnstoff
    • BEISPIELE 37 bis 39
  • Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Ersatz des 2- (Naphth-1-yl)-acetonitrils in Beispiel 1 durch 2-(Naphth-2-yl)-acetonitril erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
  • BEISPIEL 37: N-[2-(Naphth-2-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • BEISPIEL 38: N-[2-(Naphth-2-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid
  • BEISPIEL 39: N-[2-(Naphth-2-yl)-ethyl]-trifluormethylcarboxamld
  • BEISPIEL 40: N-[2-(Naphth-2-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, jedoch unter Ersatz des 2- (Naphth-1-yl)-acetonltrils durch 2-(Naphth-2-yl)-acetonitril in der Stufe A erhält man N-[2-(Naphth-2-yl)-2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid.
    • BEISPIEL 41: N-12-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 24, ersetzt jedoch Cyclopropancarbonsäurechlorld durch Cyclobutancarbonsäurechlorid und erhält N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid.
    • BEISPIEL 42: N-{2-[7-(Cyclohexen-3-yl)-oxynaphth-1-yl]-ethyl]-cyclobutancarboxamld
  • Man arbeitet nach Beispiel 25, ersetztjedoch die gemäß Beispiel 24 erhaltene Verbindung durch die gemäß Beispiel 41 erhaltene Verbindung und erhält N- {2-[7-(Cyclohexen-3-yl)-oxynaphth-1-yl]-ethyl}-cyclobutancarboxamid.
  • Schmelzpunkt: 104 - 106ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% N% H%
  • Theorie: 79,04 7,78 4,01
  • Berechnet:78,60 7,72 3,88
    • BEISPIEL 43: N-[2-(7-Cyclohexyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid
  • Man arbeitet nach Beispiel 28, ersetzt jedoch die nach Beispiel 25 erhaltene Verbindung durch die gemäß Beispiel 42 erhaltene Verbindung und erhält N-[2- (7-Cyclohexyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid.
  • Schmelzpunkt: 116 - 11800
    • BEISPIEL 44: N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-acetamid
  • Man arbeitet nach Beispiel 24, ersetzt jedoch Cyclopropancarbonsäurechlorid durch Essigsäureanhydrid und erhält N-[2-(7-Hydroxynaphth-1-yl)- ethyl]-acetamid.
  • Schmelzpunkt: 125 - 126ºC.
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG BEISPIEL A: Untersuchung der akuten Toxizität
  • Die akute Toxizität wurde nach der oralen Verabreichung an Gruppen von 8 Mäusen(26 ± 2 g) bewertet. Die Tiere werden in regelmäßigen Intervallen im Verlaufe des ersten Tages und dann täglich während der zwei auf die Behandlung folgenden Wochen untersucht. Es wird dann die DL&sub5;&sub0;, die bei 50% der Tiere zum Tode führt, bewertet.
  • Die DL&sub5;&sub0; der untersuchten Produkte liegt bei der Mehrzahl der untersuch ten Verbindungen oberhalb 1000 mg/kg, was auf die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hinweist.
    • BEISPIEL B: Untersuchung der Bindung an Melatoninrezeptoren
  • Die Untersuchung der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Melatoninrezeptoren erfolgt mit Hilfe klassischer Methoden an Zellen von Pars tuberalis-Zellen von Schafen. Die Pars tuberalis der Adenohypophyse zeichnet sich bei den Säugern durch eine hohe Dichte von Melatoninrezeptoren aus (Journal of Neuroendocrinology, Vol. (1) (1989), S. 1-4).
    • METHODE
  • 1) Man bereitet Membranen von Pars tuberalis von Schafen und verwendet sie als Zielgewebe bei Sättigungsuntersuchungen zur Bestimmung ihrer Bindungsfähigkeit und Bindungsaffinität für ¹²&sup5;J-Iodmelatonin.
  • 2) Man verwendet die Membranen der Pars tuberalis von Schafen als Zielgewebe zusammen mit verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen bei Untersuchungen im Hinblick auf die kompetitive Bindung im Vergleich zu Melatonin.
  • Jeder Untersuchung erfolgt dreifach, wobei für jede Verbindung eine Reihe von unterschiedlichen Konzentrationen untersucht wird.
  • Die Ergebnisse ermöglichen nach der statistischen Gewichtung die Bestimmung der Bindungsaffinitäten der untersuchten Verbindungen.
    • ERGEBNISSE
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Affinität für Melatoninrezeptoren aufweisen, da sie sich mit einer Dissoziationskonstante im Bereich von 10&supmin;¹¹ M binden.
    • BEISPIEL C: Untersuchung der Melatonin-antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Zellen von Pars tuberalis von Schafen untersucht, die zuvor mit Forskolin stimuliert worden sind, in welchen Zellen Melaton in spezifischer Weise die Synthese von cyclischem AMP inhibiert (J. Mol Endocr. (1989), 3, R5-R8).
    • METHODE
  • Man inkubiert Zellen der Pars tuberalis von Schafen in Gegenwart von Forskolin (10&supmin;&sup6; M) und der zu untersuchenden Verbindung allein oder in Kombination mit Melatonin (10&supmin;&sup9; M).
  • Die Bestimmung des cyclischen AMP erfolgt mit Hilfe eines radioimmunologischen Tests.
  • Jede Untersuchung erfolgt dreifach und es werden für jede untersuchte Verbindung mehrere Konzentrationen geführt, um eine Dosis-Wirkungskurve zu erstellen und die Konzentration zu bestimmen, welche die Wirkung des Melatonins um 50 % inhibiert (IC&sub5;&sub0;).
    • ERGEBNISSE
  • Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke und den aus der Literatur bekannten Verbindungen deutlich überlegene antagonistische Wirkung ausüben. Im Gegensatz dazu besitzen die Verbindungen der europäischen Patentanmeldung 447 285 eine intensive agonistische Wirkung auf die Melatoninrezeptoren.
    • BEISPIEL D: In vivo-Untersuchung der Melatonin-antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Am erwachsenen männlichen Goldhamster, der einer langen Helleperiode unterworfen worden ist (Licht/Dunkel-Zyklus: 14 Stunden/10 Stunden; bei welchen Bedingungen sein Sexualverhalten aktiv ist), ist, wenn man Melatonin täglich gegen Ende der Beleuchtungsperiode injiziert, dieses Hormon dazu in der Lage, nach 8 Wochen einen vollständigen Stillstand des Sexualverhaltens (Atrophie der Gonaden) zu induzieren.
  • Wenn man auf die Umgebungstemperatur einwirkt, ist es möglich, diesen Test weiterzuentwickeln, so daß es möglich ist, diese Atrophie der Gonaden in lediglich 4 Wochen zu erreichen.
  • Bei diesen Bedingungen wird eine Verbindung, die dazu geeignet ist, die Wirkung des Melatonins zu verhindern, als Antagonist der Melatoninrezeptoren angesehen.
    • METHODE
  • Man unterwirft Gruppen von 12 erwachsenen Goldhamstern einer langen Helligkeitsperiode (Licht/Dunkelheits-Zyklus: 14 Stunden/10 Stunden, mit einer Nacht von 18.00 bis 4.00 Uhr) bei einer Temperatur von 7ºC.
  • Gegen Ende einer jeden Helligkeitsperiode (zwischen 16.00 und 17.00 Uhr) injiziert man jedem Tier
  • - entweder das Lösungsmittel (Lösungsmittel-Kontrollgruppe)
  • - lediglich Melatonin (10 ug/Tag, Melatoninkontrollgruppe)
  • - lediglich die zu untersuchende Verbindung (Kontrollgruppe derzu untersuchenden Verbindung)
  • - die zu untersuchende Verbindung und Melatonin.
  • Die Tiere werden nach 4 Wochen getötet und es wird die Atropie der Gonaden gemessen.
    • ERGEBNISSE
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo eine starke Melatonin-antagonistische Wirkung besitzen. Im Gegensatz dazu zeigen die Verbindungen der europäischen Patentanmeldung 447 285 bei diesem Test eine starke agonistische Wirkung auf die Melatoninrezeptoren.
    • BEISPIEL E: Untersuchung der Melatonin-antagonistischen Wirkung der Verbindungen auf die Pigmentaggregation
  • Es ist bekannt, daß Melatonin an der Regulierung der Hautfarbe von Amphibien, wie des Xenopus (Xenopus laevis) teilnimmt. Es verursacht in den Melanophoren der Haut die Kondensation von Granula, die Melanin enthalten (D. Sudgen, European Journal of Pharmacology, Vol. 213 (1992), S.405-408).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit, die Wirkung des Melatonins auf die Melanophoren des Xenopus zu inhibieren, untersucht.
    • METHODE
  • (Man verwendet die in D. Sudgen, Br. J. Pharmacol., Vol. 104 (1991), S. 922-927 beschriebene Methode).
  • Man seziert die Crista neuralis von Xenopus-Embryonen und isoliert die Zellen. Die nach 2-bis 3-tägiger Kultur auftretenden Melanophoren werden unter den anderen Zellen, die aus der Nervenrinde hervorgegangen sind, schnell sichtbar. Die Melanophoren werden in einem Leibovitz-L-15-Medium (Gibco), das mit entionisiertem Wasser (1/1) verdünnt worden ist, welches 10 % Kalbsfötenserum, 200 IE/cm³ Penicillin, 200 ug/cm³ Streptomycin, 2,5 ug/cm³ Amphoteri cin B enthält.
  • Die Untersuchungen der Melanophoren erfolgt zwischen dem 7. und dem 12. Züchtungstag.
  • Die Antwort der isolierten Melanophoren auf Melatonin wird durch Messung der pigmentierten Oberfläche mit Hilfe eines computerunterstützten Bildanalysators quantitativ gemessen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 10 bis 15 Minuten vor der Messung dem Kulturmedium zugesetzt.
    • ERGEBNISSE
  • Es erscheint, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in starkem Maße die Melatoninwirkung antagonisieren.
  • Beispielsweise antagonisiert die Verbindung des Beispiels 1 in signifikanter Weise die Wirkung des Melatonins (10&supmin;&sup8; M) in einer Konzentration von 10&supmin;&sup7; M.
    • BEISPIEL F: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5 mg N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]- cyclobutancarboxamid
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:
  • N-[2-(Naphth-1-yl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid 5 g
  • Weizenstärke 1,5 g
  • Maisstärke 1,5 g
  • Lactose 6,5 g
  • Magnesiumstearat 0,2 g
  • Siliciumdioxid 0,1 g
  • Hydroxypropylcellulose 0,2 g.

Claims (18)

1.Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -O-R&sub4;, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- und Diphenylalkylgruppen darstellt,
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-O-R&sub5;, in der R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -R'&sub2;, worin R'&sub2; eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe darstellt,
R&sub3;:
- eine Gruppe
in der n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Alkengruppe eine substituierte Alkengruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Homopiperidin-, Homopiperazin-, Morpholin- und Thiomorpholingruppen;
- eine Gruppe
in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, n' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und R&sub7; eine Alkylgruppe, eine substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt,
mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn:
- R eine Alkoxygruppe,
- R ein Wasserstoffatom und R&sub3; eine Gruppe -CO-R&sub8;, worin R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine durch ein Halogen substituierte Methyl-
- oder Propylgruppe darstellt,
- oder, wenn R&sub3; eine Gruppe
in der X, n' und R&sub7; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellen, R&sub1; kein Wasserstoffatom bedeutet,
deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
mit der Maßgabe, daß, wenn nichts anderes angegeben ist,
- der Begriff "substituiert" bedeutet, daß die Gruppen, auf welche er sich bezieht, durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Phenylgruppen und Phenylalkylgruppen substituiert sind, wobei die Phenylkerne ihrerseits durch eine oder mehrere Halogenatome, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können,
- der Begriff "Alkyl" für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht,
- der Begriff "Alken" für eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette steht,
- der Begriff "Cycloalkyl" für eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder unge sättigte Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine Gruppe -CO-O-R&sub5;, in der R&sub5; eine Alkylgruppe darstellt, bedeutet, deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub3; eine gegebenenfalls substituierte Gruppe: Cycloalkyl
worin die Begriff "n" und "Cycloalkyl" die in Anspruch 1 bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, deren optische Isomeren und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
- R ein Wasserstoffatom,
- R&sub1; eine Gruppe -CO-O-R&sub5;, in der R&sub5; eine Alkylgruppe darstellt und
- R&sub3; eine Gruppe Cycloalkyl
bedeuten, worin die Begriffe "n" und "cycloalkyl" die bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und deren optische Isomeren.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(Naphth-1-yl)- ethyl]-cyclobutancarboxamid.
7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(Naphth-1-yl)- ethyl]-cyclopropancarboxamid.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(Naphth-1-yl)- ethyl]-trifluoracetamid.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(Naphth-1-yl)-2- (methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclobutancarboxamid und dessen optische Isomeren.
10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(Naphth-1-yl)-2- (methoxycarbonyl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid und dessen optische Isomeren.
11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-{2-[7-(Cyclohexen-3-yl)-oxynaphth-1-yl]-ethyl}-cyclopropancarboxamid.
12. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(7-Cyclohexyloxynapth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid.
13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-12-(7-Hydroxynaphth-1-yl)-ethyl]-acetamid.
14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(7-Benzyloxynaphth-1-yl)-ethyl]-cyclopropancarboxamid.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
eine Verbindung der Formel (II):
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt,
- entweder mit einem Säurehalogenid der Formel (III):
in der R&sub6; und n die bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt,
. oder mit einer Verbindung der Formel (III/a)
in der R&sub6; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, im Rahmen einer katalytischen Hydrierung umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a)
in der R', R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe R' und R&sub3; eine Gruppe
bedeuten,
- oder mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel (IV):
in der X, n' und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c):
in der R', R&sub1;, R&sub2;, R&sub7;, X und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der Reine Gruppe R' und R&sub3; eine Gruppe
darstellen, wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) auch, wenn R' eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V)
R" - Hal' (V)
in der R" eine gegebenenfalls substituierte (wobei der Begriff substituiert die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt) Gruppe ausgewählt aus Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- und Diphenylalkylgruppen und Hal' ein Halogenatom bedeuten, umgesetzt werden können zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe -O-R" darstellt,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b), (I/c) und (I/d) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) von Anspruch 1 bilden,
und wobei die Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
- gemäß einer oder mehreren Methoden zur Reinigung ausgewählt aus Kristallisation, chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung in ihre eventuellen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
- oder, wenn R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt oder R eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/e)
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Ra eine gesättigte Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl-gruppe darstellt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe -O-Ra darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I/f)
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rb eine ungesättigte Cycloalkenyl- oder Cycloalkenylalkyl-gruppe darstellt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe -O-Rb darstellt,
einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), worin Ra der gesättigten Form der Gruppe Rb entspricht, welche Verbindungen der Formel (I/e):
- gemäß einer oder mehreren Reinigungsmethoden, ausgewählt aus Kristallisation, Chromatographie über Kieselgel, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in reiner Form oder in Form einer Mischung in ihre eventuellen optischen Isomeren aufgetrennt werden können,
- oder dann, wenn R&sub1; eine Carboxylgruppe darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in die Salze überführt werden können.
17. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehrern inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17 für die Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit einer anormalen Aktivität des Melatonins im Organismus verbunden sind, sowie zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, des Immunsystems und des endokrinen Systems.
DE69300532T 1992-03-27 1993-03-24 Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Expired - Fee Related DE69300532T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9203700A FR2689124A1 (fr) 1992-03-27 1992-03-27 Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69300532D1 DE69300532D1 (de) 1995-11-02
DE69300532T2 true DE69300532T2 (de) 1996-05-15

Family

ID=9428140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69300532T Expired - Fee Related DE69300532T2 (de) 1992-03-27 1993-03-24 Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5420158A (de)
EP (1) EP0562956B1 (de)
JP (1) JPH0749404B2 (de)
AT (1) ATE128458T1 (de)
AU (1) AU657400B2 (de)
CA (1) CA2092794C (de)
DE (1) DE69300532T2 (de)
DK (1) DK0562956T3 (de)
ES (1) ES2081187T3 (de)
FR (1) FR2689124A1 (de)
GR (1) GR3018212T3 (de)
NZ (1) NZ247266A (de)
ZA (1) ZA932168B (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0528762B1 (de) * 1991-08-15 1997-05-07 Novartis AG N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
FR2713636B1 (fr) * 1993-12-07 1996-01-05 Adir Nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1995027202A1 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Ciba-Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US6235789B1 (en) 1994-09-12 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzocycloalkene compounds, their production and use
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
US5998461A (en) * 1994-10-21 1999-12-07 Adir Et Compagnie Tricyclic amide compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6071946A (en) * 1994-10-21 2000-06-06 Adir Et Compagnie Tricyclic urea compounds
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
US6310085B1 (en) 1997-10-03 2001-10-30 Clarencew Pty Ltd. Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
NZ335910A (en) * 1996-12-10 2000-11-24 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents useful in treating sleep disorders and circadian rhthym related disorders
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
PE20000942A1 (es) * 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6617351B1 (en) * 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE257834T1 (de) 1999-06-30 2004-01-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
US6952041B2 (en) 2003-07-25 2005-10-04 Robert Bosch Gmbh Anchors for microelectromechanical systems having an SOI substrate, and method of fabricating same
FR2903103B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903102B1 (fr) * 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2903101B1 (fr) * 2006-06-30 2008-09-26 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2008247805A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
FR2918370B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918372B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6339070B2 (ja) 2012-06-29 2018-06-06 ジョンソン・アンド・ジョンソン・ビジョン・ケア・インコーポレイテッドＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ Ｃａｒｅ， Ｉｎｃ． 多重状態電気活性眼用装置
WO2014064706A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Symed Labs Limited Processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates
WO2016046833A2 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates
CN107325011A (zh) * 2016-04-30 2017-11-07 陕西合成药业股份有限公司 一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途
WO2022022542A1 (zh) * 2020-07-28 2022-02-03 上海翰森生物医药科技有限公司 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916223A (en) * 1986-08-28 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Substituted hexahydroarylquinolizines
DE68911203T2 (de) * 1988-03-30 1994-04-14 Warner Lambert Co N-[[(2,6-disubstituierte)phenyl]N'- arylalkyl] Harnstoffe als antihypercholesterolemische und antiatherosclerotische Mittel.
DE3828566A1 (de) * 1988-08-23 1990-03-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-verbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ247266A (en) 1995-09-26
DE69300532D1 (de) 1995-11-02
CA2092794C (fr) 1999-03-23
JPH0749404B2 (ja) 1995-05-31
GR3018212T3 (en) 1996-02-29
AU3544593A (en) 1993-09-30
FR2689124A1 (fr) 1993-10-01
ES2081187T3 (es) 1996-02-16
ZA932168B (en) 1993-11-08
EP0562956B1 (de) 1995-09-27
CA2092794A1 (fr) 1993-09-28
DK0562956T3 (da) 1996-02-05
US5616614A (en) 1997-04-01
AU657400B2 (en) 1995-03-09
US5420158A (en) 1995-05-30
EP0562956A1 (de) 1993-09-29
JPH0649011A (ja) 1994-02-22
ATE128458T1 (de) 1995-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69300532T2 (de) Naphtylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69206214T2 (de) Neue Arylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69100079T2 (de) Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69725153T2 (de) Kaliumkanal-blocker
DE2901032C2 (de) Substituierte Morpholin-Derivate und deren Verwendung
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE69202313T2 (de) Naphthylethylharnstoff und Naphthylethylthioharnstoff Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE69219394T2 (de) Heterozyklische Alkylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69107250T2 (de) Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.
DE60103927T2 (de) Piperazinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
EP0026848A1 (de) Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
DE69820102T2 (de) Substituierte chromanderivate
DE69820103T2 (de) Substituierte chromanderivate
DE69825062T2 (de) Monoaminoxidase inhibitor- und h5-ht 1 beta antagonist oder partiellagonist enthaltende mischung
DD264919A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen
DE3650567T2 (de) Medizinische Indol- und Indazol-Ketosulfonderivate
DE69116237T2 (de) Derivate von Hexahydroazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69814883T2 (de) Hochgeschwindigkeitsstreifenübertragung in einer streifen-verarbeitungsanwendung
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69030665T2 (de) (1,2n) und (3,2n)-karbozyklische-2-amino-tetralinderivate
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE2633889C2 (de) Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1335720A1 (de) Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: LES LABORATOIRES SERVIER, NEUILLY SUR SEINE, FR

8339 Ceased/non-payment of the annual fee