DE69206214T2 - Neue Arylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Neue Arylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Es ist bereits eine bestimmte Anzahl von Arylethylaminen mit einem Indolkern als Agonisten oder Antagonisten von Melatonin beschrieben worden, so in dem britischen Patent 2 19 2001, WO 89/01472 oder in den Veröffentlichungen J. Med. Chem. 22(1), (1979), S. 63-69 und Chemical Abstract 70(19), (1968), Nr. 3722T.
  • Entsprechendes gilt für einige Derivate, die einen Benzo[b]thiophenkern aufweisen: J. Med. Chem. 13 (1970), S. 1205-1208, J. Heterocyclic Chem. 15 (1978), S. 1351-1359, und 20 (1983) S. 1697-1703.
  • Es wurden auch Benzo[b]furan-Analoga des Melatonins synthetisiert (Annalen 662 (1963), S. 147-149, französisches Patent 1 343 073), jedoch scheint es so zu sein, daß keine pharmakologische Wirkung des melatoninomimetischen Typs untersucht worden ist.
  • Entsprechendes gilt für die Benzimidazolreihe oder Demethoxy-Analoga des Melatonins, welche hergestellt worden sind, ohne daß eine solche Wirkung untersucht worden wäre: Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 9 (1968). S. 21- 23.
  • Die Anmelderin hat nunmehr neue Derivate gefunden, welche eine Wirkung besitzen, die für Melatoninrezeptoren eine deutlich stärkere Affinität aufweisen als die in der Literatur beschriebenen Produkte und Melatonin selbst.
  • Diese Derivate besitzen aufgrund ihres Melatonin-agonistischen oder -antagonistischen Charakters vielfältige und interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Neben ihrer günstigen Wirkung auf den 24-Stunden-Rhythmus und den Schlaf sowie jahreszeitlich bedingten Störungen entfalten sie interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere anxiolytische, antipsychotische, analgetische Wirkungen, Wirkungen auf die Ovulation, die Gehirndurchblutung und immunomodulierende Eigenschaften.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • - Ar':
  • - einen Indol-3-yl-kern der Formel (II):
  • - einen Benzo[b]thiophen-3-yl-kern der Formel (III):
  • - einen Benzimidazol-1-yl-kern der Formel (IV):
  • - einen Benzo[b]furan-3-yl-kern der Formel (V):
  • - einen 1,2-Benzisoxazol-3-yl-kern der Formel (VI):
  • - einen 1,2-Benzisothiazol-3-yl-kern der Formel (VII):
  • oder
  • - einen Indazol-3-yl-kern der Formel (VIII):
  • - R&sub1;:
  • - eine Gruppe - -R&sub7;, in der R&sub7; eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn Ar' eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen der Formeln (IV), (VI), (VII) und (VIII) darstellt, R&sub7; auch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder mit 1 bis 2 Halogenresten substituiert sein kann, darstellen kann,
  • - eine Gruppe - -NHR&sub8; oder - -NHR&sub8;, in der R&sub8; eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt,
  • - eine Gruppe - -(CH&sub2;)n-E&sub1;, in der
  • n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 und E&sub1; einen Rest ausgewählt aus:
  • - Morpholino,
  • - Piperazin, der nichtsubstituiert oder durch eine Gruppe-(CH&sub2;)n'-E&sub2; substituiert ist, worin n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E&sub2; eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen bis drei Reste ausgewählt aus Halogenatomen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen und (C&sub1;- C&sub4;)-Alkoxygruppen substituiert ist, bedeuten,
  • darstellen,
  • - R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substitulerte Arylgruppe. eine gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppe, worin die Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe, worin die Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
  • - R&sub3;' ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -O-R&sub3;, worin R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
  • - R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
  • - R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • bedeuten,
  • - deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere,
  • - und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
  • - mit der Maßgabe, daß:
  • Ar' keine 7-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl-gruppe darstellt, wenn R&sub1; eine Cyclopropylcarbonylgruppe bedeutet,
  • R&sub1; keine Trifluoracetylgruppe darstellt, wenn Ar' einen Indolrest darstellt, worin R&sub2;=R&sub3;=R&sub4;=R&sub5;=R&sub6;=H bedeuten,
  • R&sub1; keine Anilinothiocarbonylgruppe darstellt, die nichtsubstituiert oder in der 4-Stellung des Phenylrests durch eine Alkoxygruppe substitulert ist, wenn Ar' einen Indol-3-yl-kern und R&sub3; eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten,
  • und R&sub1; keine Gruppe -CO-NH-R&sub8; darstellt, wenn Ar' einen Kern der Formel (II) und R&sub5; eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten,
  • wobei, wenn nichts anderes angegeben ist:
  • - der mit den Begriffen "Arylgruppe", "Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Phenylgruppe" und "Phenylalkylgruppe" verknüpfte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der oder die aromatischen Kerne durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus: geradkettigen oder verzweigten Niedrlgalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen substitulert sein können,
  • - der mit den Bezeichnungen "Cycloalkylgruppe" und "Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe" verknüpfte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß das cyclische System durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
  • - der Begriff "Cycloalkylgruppe" für ein gesättigtes oder ungesättigtes cyclisches System mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und
  • - unter einer "Arylgruppe" eine Pyridyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyloder Pyrimidyl-gruppe zu verstehen ist.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Amin der allgemeinen Formel (IX) einsetzt:
  • Ar' - CH&sub2;CH&sub2; - NHR&sub2; (IX)
  • in der Ar' und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man:
  • - entweder mit einem Säurechlorid der Formel (X):
  • oder mit einem Säureanhydrid der Formel (XI):
  • in denen R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iα):
  • In der Ar', R&sub2; und R&sub7; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • - oder mit einem Isocyanat der Formel (XII):
  • R&sub8; - N = C = O (XII)
  • In der R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iβ):
  • in der Ar', R&sub2; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - oder mit einem Isothiocyanat der Formel (XIII):
  • R&sub8; - N= C = S (XIII)
  • in der R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iγ):
  • in der Ar', R&sub2; und R&sub8; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • wobei zu verstehen ist, daß die Verbindungen der Formeln (Iα), (Iβ) und (Iγ) Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die Verbindungen der Formel (I) bilden,
  • welche Verbindungen der Formel (I):
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in Ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Iε):
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar" eine Gruppe Ar' darstellt, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert ist und die durch eine Gruppe -O-R&sub3;" substituiert ist, worin R&sub3;" eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten Arylgruppen, gegebenenfalls substituierten Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppen und Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen (wobei die Begriffe "Arylgruppe", Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Cycloalkylgruppe", "Cycloalkylalkylgruppe" und "substituiert" den Bedeutungen entsprechen, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert sind), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (Iε'):
  • In der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar"' eine Gruppe Ar' darstellt, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert ist, die durch eine Gruppe-O-R&sub3;"' substituiert ist, wobei R&sub3;"' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (XIV):
  • R" - Hal (XIV)
  • in der Hal ein Halogenatom und R" eine Gruppe ausgewählt aus gegebenenfalls substituierten Arylgruppen, gegebenenfalls substituierten Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppen und Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen bedeuten (wobei die Begriffe "Arylgruppe", Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Cycloalkylgruppe", "Cycloalkylalkylgruppe" und "substituiert" den Bedeutungen entsprechen, wie sie bezüglich der Formel (I) definiert sind), umsetzt,
  • wobei die Verbindungen der Formel (Iε):
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Iφ)):
  • in der Ar', R&sub2;, E&sub1; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (Iφ')):
  • in der Ar', R&sub2; und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungenbesitzen und Hal&sub1; ein Halogenatom darstellt, mit einem Morpholin oder einem Piperazin, das nichtsubstituiert oder durch eine Gruppe (CH&sub2;)n'-E&sub2; substituiert ist, worin n' und E&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Verbindungen der Formel (Iφ)):
  • - mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographle über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
  • - gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
  • - und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
  • Die Amine der Formel (IX) sind entweder im Handel erhältlich oder ohne weiteres für den Fachmann zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Die pharmakologische Untersuchung dieser Verbindungen hat in der Tat gezeigt, daß sie wenig toxisch sind und eine sehr starke selektive Affinität für Rezeptoren des Melatonins besitzen (die deutlich größer ist als die von Melatonin selbst und seiner in der Literatur beschriebenen Analoga).
  • Unter ihren wichtigen Wirkungen auf das Zentralnervensystem umfassen die erfindungsgemäß en Verbindungen sedierende, anxiolytische, antipsychotische und analgetische Eigenschaften sowie Wirkung auf die Mikrozirkulation, was sie nützlich macht bei der Behandlung von Streß, Störungen des Schlafes, der Angst, von jahreszeitlich bedingten Depressionen, Schlaflosigkeit und Ermüdungen als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, Panikanfällen, der Melancholie, der Steuerng des Appetits, der Schlaflosigkeit, von psychotischen Störungen, der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der Altersdemenz, von Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verknüpft sind, der Migräne, von Gedächtnisverlusten, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirndurchblutung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin inhibierende Wirkungen auf die Ovulation und immunomodulierende Wirkungen, was sie für die Behandlung bestimmter Krebse geeignet macht.
  • Bei der äußeren Verabreichung sind sie nützlich bei der Behandlung der Psoriasis, der Akne, der Seborrhoe und zum Schutz der Haut.
  • Sie können weiterhin aufgrund ihrer Wirkung auf die Haartracht in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die Produkte der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermateil allen oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man zum Beispiel und ohne die Erfindung einzuschränken jene nennen, die auf oralem, parenteralem, nasalem, perkutanem oder transkutanem, rektalem, perlingualem, okularem Wege oder über die Atemwege verabreicht werden können, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele und Ampullen mit trinkbaren und injizierbaren Präparaten.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation oder eventuellen begleitenden Behandlungen und erstreckt sich zwischen 0,1 mg und 1 g während 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man gibt 3 g 5-Methoxy-tryptamin zu einer Lösung von 2,2 g Kaliumcarbonat in 40 cm³ Wasser. Dann gibt man 80 cm³ Chloroform zu und setzt unter sehr starkem Rühren 1,7 g Cyclopropancarbonsäurechlorid zu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur dekantiert man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie dann.
  • Der erhaltene Rückstand wird aus Toluol kristallisiert.
  • Man erhält 3,3 g (80,5 %) N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Schmelzpunkt: 101 - 102ºC
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3390 cm&supmin;¹ ν NH Indol
  • 3250 - 3300 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 2900 - 3050 cm&supmin;¹ ν CH Alkyl
  • 1630 cm&supmin;¹ ν CO Amid
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 0,7 - 1 ppm (5H) Cyclopropyl
  • 2,8-3ppm (2H) CH&sub2; b
  • 3,4 - 3,7 ppm (2H) CH&sub2; a
  • 3,8 ppm (H) OCH&sub3;
  • 6,7 - 7,3 ppm (4H) Indol
  • 8,1 ppm (1H) NH (Indol)
    • BEISPIEL 2: N-[2-(6-Fluor-5-methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 5-Methoxy-6-fluor-tryptamin (J. Heterocyclic Chem. 13 (1976), S.1253-1256) und erhält N-12-(5-Methoxy-6-fluor-indol-3-yl)-ethyl]- cyclopropylcarboxamid.
  • Schmelzpunkt (Dichlormethan/Ether): 125 - 126ºC
    • BEISPIEL 3: N-[2(6-Chlor-5-methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, ersetzt jedoch 5-Methoxy-tryptamin durch 5-Methoxy-6-chlor-tryptamin (Synthesis (1983), S.935-936) und erhält N-[2-(5-Methoxy-6-chlor-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 4: N-[2-(5-Methoxy-2,6-dimethyl-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 5-Methoxy-2,6-dimethyl-tryptamin (Journal of Medicinal Chemistry, 16 (1973), S.757-765) und erhält N-[2-(5-Methoxy-2,6-dimethyl-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 5: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]thiophen (Journal of medicinal Chemistry, 13 (1970), S. 1205-1208) und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3270 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1640 cm&supmin;¹ ν CO Amid
  • Schmelzpunkt: 124 - 126ºC
    • BEISPIEL 6: N-12-(6-Chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamln durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-6-chlor-benzo[b]thiophen (J. Heterocyclic Chem. 20 (1983), S. 1671-1703) und erhält N-[2-(5-Methoxy-6- chlor-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 7: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]furan (Annalen, 662 (1963), S.147-159 oder Aust. J. Chem., 28(1975), S.1097-1111) und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3290 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1680 cm&supmin;¹ ν C=O Amid
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 0,7 - 1 ppm (5H) Cyclopropyl
  • 2,9 ppm (2H) CH&sub2; b
  • 3,5 - 3,7 ppm (2H) CH&sub2; a
  • 3,9 ppm (3H) OCH&sub3;
  • 6,8 - 7,3 ppm (4H) Benzo[b]furan
    • BEISPIEL 8: N-[2-(2-Methyl-5-methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 2-Methyl-3-β-aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]furan(französisches Patent 1 343 073) und erhält N-[2-(2-Methyl-5-methoxy-benzo[b]- furan-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3320 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1650 cm&supmin;¹ ν CO Amid
    • BEISPIEL 9: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 1-β-Aminoethyl-6-methoxy-benzimidazol (J. Chem. Soc. (1957), S. 1671 - 1674) und erhält N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)- ethyl]-cyclopropylcarboxamld.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3300 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1660 cm&supmin;¹ ν CO Amid
  • Schmelzpunkt (Ethylacetat): 86 - 88ºC
    • BEISPIEL 10: N-[2-(2-Benzyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 1-β-Aminoethyl-2-benzyl-6-methoxy-benzimidazol (französisches Patent 2 182 915) und erhält N-[2-(2-Benzyl-6-methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 11: N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-1,2-benzisoxazol (Chem. Pharm. Bull 24 (1976), S.632-643) und erhält N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 12: N-[2-(5-Methoxy-1,2-indazol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-indazol (J.A.C.S. 79 (1957), S.5245-5247) und erhält N-[2-(5-Methoxy-1,2-indazol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIEL 13: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
  • Man gibt 1,14 g Trlfluoressigsäure tropfenweise zu einer Suspension mit einer Temperatur von -5ºC von 1,90 g 5-Methoxy-tryptamin in 6 cm³ Pyridin. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf eisgekühltes Wasser, Isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Toluol um.
  • Man erhält 1,14 g (40 %) N-[2-(5-Methoxy-Indol-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
  • Schmelzpunkt: 135 - 136ºC
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßllng): 3400 cm&supmin;¹ ν NH Indol
  • 3300 cm&supmin;¹ ν
  • 1700 cm&supmin;¹ ν C=O
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 3 ppm (2H) CH&sub2; b
  • 3,6 ppm (2H) CH&sub2; a
  • 3,8 ppm (3H) OCH&sub3;
  • 6,8 - 7,3 ppm aromatische Protonen
    • BEISPIEL 14: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]thiophen und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3280 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1690 cm&supmin;¹ ν C=O
    • BEISPIEL 15: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]furan und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3290 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1700cm&supmin;¹ ν C=O Amid
    • BEISPIEL 16: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 1-β-Aminoethyl-6-methoxy-benzimidazol und erhält N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3300 cm&supmin;¹ ν NH Amid
  • 1690 cm&supmin;¹ ν C=O Amid
    • BEISPIEL 17: N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-trifluoracet amid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 13, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-1,2-benzisoxazol und erhält N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid.
    • BEISPIEL 18: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Man gibt 0,851 g Propylisocyanat bei +5ºC zu einer Suspension von 1,902 g 5-Methoxy-tryptamin in 4 cm³ Pyridin. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann das Reaktionsmedium auf eisgekühltes Wasser. Man säuert schwach mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an. Der gebildete Niederschlag wird durch Flltration isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Toluol umkristallisiert, wobei man 2,34 g (85%) N-[2-(5-Methoxy-indol- 3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff erhält.
  • Schmelzpunkt: 79 - 80ºC
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 0,9 ppm (3H) e
  • 1,4 ppm (2H) CH&sub2; d
  • 2,9 ppm (4H) CH&sub2; a CH&sub2; c
  • 3.4 ppm (2H) CH&sub2; b
  • 3,9 ppm (3H) OCH&sub3;
  • 6,6 - 7,3 ppm aromatische Protonen
    • BEISPIEL 19: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Man arbeitet nach der in Beispiel 18 angegebenenverfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 5-Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]thiophen und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3300 cm&supmin;¹ ν NH
  • 1620 ν C=O
    • BEISPIEL 20: N-[2-(6-Chlor-5-methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 18, jedoch unter Ersatz des 5-Methoxy-tryptamins durch 5-Methoxy-6-chlor-tryptamin und erhält N-[2-(5-Methoxy-6-chlor-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3250 cm&supmin;¹ ν NH
  • 1620 cm&supmin;¹ ν C=O
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 0,9 - 1 ppm (3H) CH&sub2; e
  • 1,5 ppm (2H) CH&sub2; d
  • 2,8-3ppm (4H) CH&sub2; b CH&sub2; c
  • 3,4 ppm (2H) CH&sub2; a
  • 3,90 ppm (3H) OCH&sub3;
    • BEISPIEL 21: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 18, ersetzt jedoch 5- Methoxy-tryptamin durch 3-β-Aminoethyl-5-methoxy-benzo[b]furan und erhält N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
  • Infrarotspektrum (KBr-Preßling): 3290 cm&supmin;¹ ν NH
  • 1620 cm&supmin;¹ ν C=O
    • BEISPIEL 22: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propyl-thioharnstoff
  • Man gibt 1,11 g Propylisothiocyanat zu einer Suspension von 2,27 g 5-Methoxy-tryptamin in 5 cm³ Pyridin.
  • Man rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei 80ºC und gießt dann nach dem Abkühlen auf eine Mischung aus Eis und Wasser und säuert schwach mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an.
  • Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Toluol umkristallisiert.
  • Man erhält in dieser Weise 2.18 g (75 %) N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)- ethyl]-N'-propyl-thioharnstoff.
  • NMR-Spektrum ¹H, 80 MHz (CDCl&sub3;)
  • 0,85 ppm (3H) CH&sub3; e
  • 1,45 ppm (2H) CH&sub2; d
  • 2,95 (4H) CH&sub2; c CH&sub2; a
  • 3,4 ppm (2H) CH&sub2; b
  • 3,85 ppm (3H) OCH&sub3;
  • 5,50 ppm (2H) HN NH verschwindet in D&sub2;O
  • 6,7 - 7,3 ppm aromatische Protonen
    • BEISPIEL 23: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch das Cyclopropancarbonsäurechlorid durch Cyclobutancarbonsäurechlorid und erhält die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 111 - 112ºC
  • Kristallisationslösungsmittel: Chloroform/Aceton
    • BEISPIEL 24 bis 25:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch das Cyclopropancarbonsäurechlorid je nachdem durch das geeignete Säurechlorid oder Säureanhydrid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 24: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclohexylcarboxamid BEISPIEL 25: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-3-cyclopentyl-propionamid BEISPIEL 26: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-morpholino-acetamid Stufe 1: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-bromacetamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch das Cyclopropancarbonsäurechlorid durch Bromessigsäure chlorid und erhält N-[2- (5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-bromacetamid.
    • Stufe II: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-morpholino-acetamid
  • Man löst 0,01 Mol Morpholin unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers in 50 cm³ Aceton. Dann gibt man 0,012 Mol Triethylamin und 0,01 Mol N-[2-(5- Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-2-bromacetamid zu. Man erhitzt während 1 Stunde unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers zum Sieden am Rückfluß. Dann saugt man den gebildeten Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein.
  • Man nimmt den Rückstand mit alkalischem Wasser auf, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Toluol/Cyclohexan-Mischung um unter Erhalt der Titelverbindung.
    • BEISPIELE 27 und 28:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 26, ersetzt jedoch in der Stufe II Morpholln durch 1-Benzylpiperazin bzw. durch 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)-piperazin und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 27: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-2-(4-benzylpiperazin-1- yl)-acetamid BEISPIEL 28: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-2-(4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-1-yl)-acetamid BEISPIEL 29: N-[2-(5-Hydroxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 5- methoxy-tryptamin durch 5-Hydroxy-tryptamin und erhält die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 30: N-[2-{5-[(Cyclohexen-3-yl)-oxy]-indol-3-yl]-ethyl)-cyclopropylcarboxamid
  • Man beschickt einen 50 cm³- Schliffkolben mit 1,98 10&supmin;² Mol Kaliumcarbonat, 1,33.10&supmin;² Mol N-[2-(5-Hydroxy-Indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid in Lösung in 20 cm³ wasserfreiem Aceton und 2,1 10&supmin;² Mol 3-Bromcyclohexen. Man erhitzt während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann filtriert man das Reaktionsmedium und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Die Umkristallisation des Verdampfungsrückstands aus Ethylacetat ermöglicht den Erhalt gereinigten N-{2-{5-[(Cyclohexen-3-yl)-oxy]-Indol-3-yl}-ethyl}-cyclopropylcarboxamids.
    • BEISPIEL 31: N-[2-(5-Benzyloxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid
  • Man gibt zu einem 150 cm³-Kolben, der 50 cm³ absolutes Ethanol enthält, unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers und in kleinen Portionen 0,23 g Natrium.
  • Dann gibt man 0,01 Mol N-[2-(5-Hydroxy-indol-3-yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid zu und setzt das Rühren während 30 Minuten fort, wonach man zur Trockne eindampft.
  • Das erhaltene Natriumderivat wird in 30 cm³ wasserfreiem Dimethylform amid gelöst. Unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man 0,011 Mol Benzylbromid über einen Tropftrichter zu.
  • Man erhitzt während 4 Stunden auf 90ºC, läßt abkühlen, gießt das Reaktionsmedium auf Eis, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet und kristallisiert um unter Erhalt von gereinigtem N-[2-(5-Benzyloxy-indol-3-yl)-ethyl]- cyclopropylcarboxamid.
    • BEISPIELE 32 bis 37:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 18, jedoch unter Ersatz des Propylisocyanats durch geeignete Isocyanate oder Isothiocyanate erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 32: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-benzyl-harnstoff BEISPIEL 33: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-cyclopropyl-harnstoff BEISPIEL 34: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-cyclobutyl-harnstoff BEISPIEL 35: N-12-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-butyl-harnstoff BEISPIEL 36: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propyl-thioharnstoff BEISPIEL 37: N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff BEISPIELE 38 und 39:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 5, ersetzt jedoch das Cyclopropancarbonsäurechlorld durch das geeignete Säurechlorid oder Säureanhydrid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 38: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-cyclobutylcarboxamid BEISPIEL 39: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-cyclooctylcarboxamid BEISPIELE 40 und 41:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 19, jedoch unter Ersatz des Propylisocyanats durch das geeignete Isocyanat oder Isothiocyanat erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 40: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-N'-cyclopropylharnstoff BEISPIEL 41: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyli-N'-cyclohexyl-thioharnstoff BEISPIELE 42 und 43:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, jedoch unter Ersatz des Cyclopropancarbonsäurechlorids durch das geeignete Säurechlorid erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 42: N-[2-(6-Chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]- cyclobutylcarboxamid BEISPIEL 43: N-[2-(6-Chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-3- cyclopentylpropionamid BEISPIELE 44 bis 46:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, ersetzt jedoch Cycloprpancarbonsäurechlorid durch die geeigneten Säurechloride und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 44: N-[2-(Benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-cyclobutyl-carboxamid BEISPIEL 45: N-[2-(Benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-cyclohexyl-carboxamid BEISPIEL 46: N-[2-(Benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-trifluoracetamid BEISPIELE 47 bis 51:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 21, ersetzt jedoch Propylisocyanat durch das geeignete Isocyanat oder Isothiocyanat und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 47: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-methylharnstoff BEISPIEL 48: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-ethylharnstoff BEISPIEL 49: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-hexylharnstoff BEISPIEL 50: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-benzylharnstoff BEISPIEL 51: N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl)-ethyl]-N'-propylthioharnstoff BEISPIELE 52 bis 54:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 11, ersetzt jedoch Cyclopropancarbonsäurechlorid durch das geeignete Säurechlorid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 52: N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-acetamld BEISPIEL 53: N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-butyramid BEISPIEL 54: N-[2-(5-Methoxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)-ethyl]-3-chlorpropionamid BEISPIELE 55 und 56:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 12, ersetzt jedoch Cyclopropancarbonsäurechlorid durch das geeignete Säurechlorid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 55: N-[2-(5-Methoxy-1,2-indazol-3-yl)-ethyl]-acetamid BEISPIEL 56: N-[2-(5-Methoxy-1,2-indazol-3-yl)-ethyl]-propionamid BEISPIELE 57 bis 60:
  • Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 9, ersetzt jedoch Cyclopropancarbonsäurechlorid durch das entsprechende Säurechlorid und erhält die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 57: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-acetamid
  • Schmelzpunkt: 173 - 175ºC
    • BEISPIEL 58: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-butyramid BEISPIEL 59: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-pentanamid BEISPIEL 60: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-2-bromacetamid BEISPIELE 61 bis 64:
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 16, jedoch unter Ersatz des Propylisocyanats durch geeignete Isocyanate oder Isothlocyanate erhält man die Verbindungen der folgenden Beispiele:
    • BEISPIEL 61: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff BEISPIEL 62: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N'-benzylharnstoff BEISPIEL 63: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N'-propylthioharnstoff BEISPIEL 64: N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff BEISPIEL 65: N-[2-(6-Fluor-5-methoxyindol-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff
  • Schmelzpunkt (Dichlormethan/Ether): 109 - 110ºC
    • BEISPIEL A: Bestimmung der Bindung an Melatoninrezeptoren
  • Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Melatoninrezeptoren erfolgt mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen an Rezeptoren der Pars tuberalis von Schafen (Journal of Neuroendocrinology, Vol. 1, Nr. 1, Seiten 1 bis 4 (1989)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden sich in extrem spezifischer Weise an die Melatoninrezeptoren. wobei die am stärksten affinen dieser Verbindungen eine Affinität aufweisen, die um den Faktor 100 stärker ist als die des Melatonins selbst. Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Dissoziationskonstante (Kd) Inder Größenordnung von 10&supmin;¹³ Mol l&supmin;¹ gegenüber 6,3 10&supmin;¹¹ Mol l&supmin;¹ für Melatonin selbst.
    • BEISPIEL B: Vierplatten-Test
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte über die Speiseröhre an Gruppen von zehn Mäusen, wobei eine Gruppe nur mit Gummisirup behandelt wird.
  • 30 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte bringt man die Tiere in Käfige ein, deren Boden vier Metallplatten umfaßt. Jedesmal, wenn das Tier von einer Platte zur anderen wechselt, erhält es einen schwachen elektrischen Schlag (0,35 mA). Man zeichnet die Anzahl der Wechselvorgän ge im Verlauf von 1 Minute auf. Nach der Verabreichung erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anzahl der Wechselvorgänge in signifikanter Weise, was die anxiolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate zeigt.
    • BEISPIEL C: Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf die ischämische Mikrozirkulation
  • Die experimentelle Untersuchung erfolgt an den Cremaster-Muskeln von männlichen Ratten (Sprague-Dawley) nach der Ligatur der Vena ilica communis.
  • Man bringt die Muskeln in einen transparenten Behälter ein und perfundiert sie mit einer Bicarbonat-Pufferlösung, die mit einer CO&sub2;/N&sub2;-Gasmischung (5/95 %) ins Gleichgewicht gebracht worden ist. Dann mißt man die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen und den Durchmesser der Arteriolen erster oder zweiter Ordnung, die den Cremaster-Muskel versorgen, worauf man den arteriolaren Blutfluß berechnet. Man erhält identische Informationen für vier Arten von Gefäßen.
  • Man bewirkt die gleiche Art von Messung gleichzeitig:
  • - am normal perfundierten Cremaster-Muskel,
  • - am abgebundenen Cremaster-Muskel, d.h. einem ischämischen Cremaster-Muskel 2, 7, 14 und 21 Tage nach der Ligatur.
  • Man untersucht zwei Gruppen von Tieren:
  • - eine Kontrollgruppe ohne Behandlung,
  • - eine Gruppe, die per os mit dem erfindungsgemäßen Produkt in der Dosis von 0,1 mg/kg pro Tag behandelt worden ist.
  • Man beobachtet keinerlei Unterschied weder in der Geschwindigkeit der Blutkörperchen noch in dem Durchmesser der Gefäße der normal durchbluteten Cremaster-Muskeln bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren.
  • Im Gegensatz dazu ist bei dem ischämischen Cremaster-Muskel der mittlere Durchmesser der Arteriolen bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren verbessert. Die Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen normalisiert sich nach einer Behandlung von 21 Tagen.
  • In der Tat zeigen bei den behandelten Tieren die 7 Tage nach der Ligatur gemessene Geschwindigkeit der Blutkörperchen und der Blutdurchsatz keinen signifikanten Unterschied zu den Werten, die man mit dem nicht-ischämischen Cremaster-Muskel erhält. Diese Ergebnisse werden ohne Veränderung des arteriellen Blutdrucks erhalten.
  • Diese Ergebnisse weisen daraufhin, daß die chronische Behandlung mit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen die Mikrozirkulation und die Blutversorgung von ischämischen Gebieten verbessert.
    • BEISPIEL D: Stimulierung von Immunantworten
  • Man verabreicht an Gruppen von sechs Mäusen rote Blutkörperchen von Schafen. Diese Gruppen von Mäusen werden anschließend während 6 Tagen auf subkutanem Wege mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt, während eine Kontrollgruppe nur mit einem Placebo behandelt wird. Die Mäuse werden anschließend während 4 Wochen in Ruhe gelassen, wonach man anschließend eine Auffrischungsinjektion von roten Blutkörperchen von Schafen verabreicht ohne die erneute Verabreichung des erfindungsgemäßen Produkts. Die Immunantwort wird 3 Tage nach der Auffrischungsinjektion bewertet. Sie ist bei der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Gruppe statistisch erhöht.
    • BEISPIEL E: Inhibierung der Ovulation
  • Man verwendet ausgewachsene weibliche Ratten mit einem regelmäßigen Zyklus von 4 Tagen.
  • Man bewirkt tägliche Vaginalabstrlche und selektionlert die weiblichen Ratten, nachdem sie mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen von vier Tagen gezeigt haben.
  • Jeder Zyklus besteht aus zwei Tagen die Diöstrus, einem Tag des Proöstrus und einem Tag des Östrus.
  • Am Nachmittag des Proöstrus-Tages wird das luteinisierende Enzym durch die Hypophyse in dem Blut freigesetzt. Dieses Hormon induziert die Ovulation, die sich in der Anwesenheit von Eiern im Bereich des Eileiters am Östrus-Tag manifestiert.
  • Man verabreicht die erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege am Mittag des Östrus-Tages. Die behandelten weiblichen Ratten und die Kontrollratten werden am Östrus-Tag getötet und man untersucht die Eileiter. Man bemerkt eine signifikante Verminderung des Prozentsatzes der Eier in den Eileitern von mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten weiblichen Ratten.
    • BEISPIEL F: Pharmazeutische Zubereitung: Tabletten
  • Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg N-[2-(5-Methoxy-Indol-3-yl)-ethyl]- N'-propylharnstoff
  • Bestandteile zur Herstellung von 1000 Tabletten:
  • N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff 5 g
  • Weizenstärke 20 g
  • Maisstärke 20 g
  • Lactose 30 g
  • Magnesiumstearat 2 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (24)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
-Ar'
- einen Indol-3-yl-kern der Formel (II):
- einen Benzo[b]thiophen-3-yl-kern der Formel (III):
- einen Benzimidazol-1-yl-kern der Formel (IV):
- einen Benzo[b]furan-3-yl-kern der Formel (V):
- einen 1,2-Benzisoxazol-3-yl-kern der Formel (VI):
- einen 1,2-Benzisothiazol-3-yl-kern der Formel (VII):
oder
- einen Indazol-3-yl-kern der Formel (VIII):
- eine Gruppe - -R&sub7;, in der R&sub7; eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt,
mit der Maßgabe, daß, wenn Ar' eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen der Formeln (IV), (VI), (VII) und (VIII) darstellt, R&sub7; auch eine geradkettlge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die nichtsubstituiert oder mit 1 bis 2 Halogenresten substituiert sein kann, darstellen kann,
- eine Gruppe - -NHR&sub8; oder - -NHR&sub8; in der R&sub8; eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt,
- eine Gruppe - -(CH&sub2;)n-E&sub1;, in der
n eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 und E&sub1; einen Rest ausgewählt aus:
- Morpholino,
- Piperazin, der nichtsubstituiert oder durch eine Gruppe-(CH&sub2;)n'-E&sub2; substituiert ist, worin n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 und E&sub2; eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die nichtsubstituiert oder durch einen bis drei Reste ausgewählt aus Halogenatomen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen und (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxygruppen substituiert ist, bedeuten,
darstellen,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substitulerte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppe, worin die Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe, worin die Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
- R&sub3;' ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -O-R&sub3;, worin R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffat omen oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
- R&sub6; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
bedeuten,
- deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere,
- und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
- mit der Maßgabe, daß:
Ar' keine 7-Methoxy-benzo[b]furan-3-yl-gruppe darstellt, wenn R&sub1; eine Cyclopropylcarbonylgruppe bedeutet,
R&sub1; keine Trifluoracetylgruppe darstellt, wenn Ar' einen Indolrest darstellt, worin R&sub2; = R&sub3; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = H bedeuten,
R&sub1; keine Anilinothiocarbonylgruppe darstellt, die nichtsubstituiert oder in der 4-Stellung des Phenylrests durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, wenn Ar' einen Indol-3-yl-kern und R&sub3; eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten,
und R&sub1; keine Gruppe -CO-NH-R&sub8; darstellt, wenn Ar' einen Kern der Formel (II) und R&sub5; eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten,
wobei, wenn nichts anderes angegeben ist:
- der mit den Begriffen "Arylgruppe", "Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Phenylgruppe" und "Phenylalkylgruppe" verknüpfte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß der oder die aromatischen Kerne durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus: geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen substituiert sein können,
- der mit den Bezeichnungen "Cycloalkylgruppe" und "Cycloalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe" verknüpfte Ausdruck "substituiert" bedeutet, daß das cyclische System durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigten Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,
- der Begriff "Cycloalkylgruppe" für ein gesättigtes oder ungesättigtes cyclisches System mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und
- unter einer "Arylgruppe" eine Pyridyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrimidyl-gruppe zu verstehen ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen Indol-3-yl-kern bedeutet, der Indolen der Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
deren Isomere, Epimere und Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar' einen Benzo[b]thiophen-3-yl-kern darstellt, der Benzo[b]thiophenen der Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen Benzo[b]furan-3-yl-kern bedeutet, der Benzo[b]furanen der Formel entspricht:
Inder R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;', R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen Benzimidazol-1-yl-kern bedeutet, der Benzimidazolen der Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen 1,2-Benzisothlazol-3-yl- kern darstellt, der 1,2-Benzisothiazolen der allgemeinen Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;' und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen 1,2-Benzisoxazol-3-yl- kern darstellt, der Benzisoxazolen der allgemeinen Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;' und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Ar' einen Indazol-3-yl-kern darstellt, der Indazolen der allgemeinen Formel entspricht:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;' und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]- trifluoracetamid.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]- N'-propylharnstoff.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-Indol-3-yl)-ethyl]- N'-propylthioharnstoff.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]- cyclopropylcarboxamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]furan-3- yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-benzo[b]thiophen-3-yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(5-Methoxy-indol-3-yl)-ethyl]- cyclobutylcarboxamid.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Methoxy-benzimidazol-1- yl)-ethyl]-acetamid.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Fluor-5-methoxy-indol-3- yl)-ethyl]-cyclopropylcarboxamid.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[2-(6-Fluor-5-methoxy-indol-3- yl)-ethyl]-N'-propylharnstoff.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Amin der allgemeinen Formel (IX) einsetzt:
Ar' - CH&sub2;CH&sub2; - NHR&sub2; (IX)
in der Ar' und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man:
- entweder mit einem Säurechlorid der Formel (X):
Cl- -R&sub7; (X)
oder mit einem Säureanhydrid der Formel (XI):
R&sub7;- -O- -R&sub7; (XI)
in denen R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iα):
in der Ar', R&sub2; und R&sub7; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einem Isocyanat der Formel (XII):
R&sub8;-N=C=O (XII)
in der R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iβ):
in der Ar', R&sub2; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- oder mit einem Isothiocyanat der Formel (XIII):
R&sub8;-N=C=S (XIII)
in der R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt zur Bildung der Verbindungen der Formel (Iγ):
in der Ar', R&sub2; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei zu verstehen ist, daß die Verbindungen der Formeln (Iα), (Iβ) und (Iγ) Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 bilden,
welche Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbind ungen der Formel (Iε), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
in der R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar" eine Gruppe Ar' darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist und die durch eine Gruppe -O-R&sub3;" substituiert ist, worin R&sub3;" eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist aus gegebenenfalls substitulerten Arylgruppen, gegebenenfalls substituierten Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppen und Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen (wobei die Begriffe "Arylgruppe", Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Cycloalkylgruppe", "Cycloalkylalkylgruppe" und "substituiert" den Bedeutungen entsprechen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind), dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel (Iε'):
in der R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ar"' eine Gruppe Ar' darstellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die durch eine Gruppe -O-R&sub3;"' substituiert ist, wobei R&sub3;"' ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Ver bindung der Formel (XIV):
R" - Hal (XIV)
in der Hal ein Halogenatom und R" eine Gruppe ausgewählt aus gegebenenfalls substituierten Arylgruppen, gegebenenfalls substituierten Arylalkyl- oder Diarylalkylgruppen und Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen bedeuten (wobei die Begriffe "Arylgruppe", Arylalkylgruppe", "Diarylalkylgruppe", "Cycloalkylgruppe", "Cycloalkylalkylgruppe" und "substitulert" den Bedeutungen entsprechen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind), umsetzt,
wobei die Verbindungen der Formel (Iε):
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation, Säulenchromatographie über Siliciumdioxld, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in Ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Iφ), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:
In der Ar', R&sub2;, E&sub1; und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (Iφ'):
In der Ar', R&sub2; und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal&sub1; ein Halogenatom darstellt, mit einem Morpholin oder einem Piperazin, das nichtsubstituiert oder durch eine Gruppe -(CH&sub2;)n'-E&sub2; substituiert ist, worin n' und E&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei die Verbindungen der Formel (Iφ):
- mit Hilfe einer oder mehrerer Reinigungsmethoden ausgewählt aus Kristallisation. Säulenchromatographie über Siliciumdioxid, Extraktion, Filtration und Überführung über Kohlenstoff und/oder ein Harz gereinigt werden können,
- gegebenenfalls in ihre eventuellen optischen Isomeren in reiner Form oder in Form einer Mischung aufgetrennt werden können,
- und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in die Salze überführt werden können.
22. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines ihrer Addltionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22 zur Behandlung von Störungen des melatoninergischen Systems.
24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22 zur Behandlung von Streß, Schlafstörungen, der Angst, von jahreszeitlich bedingten Depressionen, der Schlaflosigkeit und der Müdigkeit als Folge von Zeitverschiebungen, der Schizophrenie, von Panikanfällen, der Melancholie, zur Steuerung des Appetits, der Schlaflosigkeit. von psychotischen Störungen. der Epilepsie, der Parkinsonschen Krankheit, der Altersdemenz, von Störungen, die mit dem normalen oder pathologischen Altern verbunden sind, der Migräne, von Gedächtnisverlust, der Alzheimerschen Krankheit sowie von Störungen der Gehirnzirkulation, von bestimmten Krebsen, der Psoriasis, der Akne, der Seborrhoe oder zur Inhibierung der Ovulation oder in der Veterinärmedizin bei Störungen des Fellwuchses.
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Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
IL109568A0 (en) * 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
NZ273741A (en) * 1993-08-24 2000-06-23 Medivir Ab Heterocyclically-substituted guanidine, urea and thiourea derivatives
WO1995027202A1 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Ciba-Geigy Ag Screening method using the rzr receptor family
US5856124A (en) 1994-06-17 1999-01-05 The General Hospital Corporation DNA encoding high-affinity melatonin receptors
US7081349B1 (en) 1994-06-17 2006-07-25 The General Hospital Corporation High-affinity melatonin receptor and uses thereof
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5849769A (en) * 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
FR2726268B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Adir Nouvelles o-arylmethyl n-(thio)acyl hydroxylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5530012A (en) * 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
AU4355296A (en) * 1994-12-28 1996-07-19 Sankyo Company Limited Indole derivatives
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5661186A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 Bristol-Myers Squibb Co. Tetralinyl-and indanyl-ethylamides
FR2732969B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5753709A (en) * 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
AU6531296A (en) * 1995-07-26 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
FR2738818B1 (fr) * 1995-09-18 1997-12-05 Valentonine Nouveaux derives d'oxydation d'indolylalkylamines, et leur utilisation a titre de medicament
US5942536A (en) * 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
FR2741799B1 (fr) * 1995-12-04 1998-01-02 Oreal Utilisation de melatonine dans une composition pour traiter les signes cutanes des etats de fatigue
US6034239A (en) * 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
EP1199304A1 (de) * 1997-03-05 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bizyklische Verbindungen und trizyklische Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Schlafstörungen
NZ330656A (en) * 1996-03-08 1999-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds, their production and use
US5808151A (en) * 1996-04-17 1998-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Biphenylamido derivatives as melatonergic agents
CN1139580C (zh) * 1996-04-19 2004-02-25 阿克佐诺贝尔公司 取代的苄胺及它们用于治疗抑郁症的用途
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
US6063794A (en) * 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
RU2190609C2 (ru) * 1996-12-10 2002-10-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции
US5948817A (en) * 1997-03-05 1999-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Polycyclic ethyl alkylamide melatonergic agents
WO1998046626A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046627A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046591A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6028112A (en) * 1997-05-23 2000-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
FR2772766B1 (fr) * 1997-12-24 2000-06-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2333099A (en) * 1998-03-20 1999-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxyanilides and related compounds
CA2334299A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Pierre Dextraze Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
PT1189900E (pt) 1999-06-30 2004-05-31 Bristol Myers Squibb Co Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utilizados como agentes melatonergicos
US6475744B1 (en) 1999-07-22 2002-11-05 The General Hospital Corporation Methods for identifying compounds which modulate circadian rhythm
EP1213290B1 (de) 1999-08-20 2005-04-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
BR0017163A (pt) * 2000-03-17 2003-01-14 Alcon Inc Derivados 5-hidróxi-indazol para tratamento do glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
CA2440374A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Takayuki Maruyama A pharmaceutical composition for the treatment of depression comprising the ep1 antagonist as active ingredient
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US6737431B2 (en) 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
US8053462B2 (en) * 2004-03-08 2011-11-08 Masanori Somei Indole derivative and application thereof
WO2006019497A2 (en) * 2004-06-17 2006-02-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Sleep-inducing compounds and methods related thereto
FR2874611B1 (fr) * 2004-08-31 2006-11-17 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3964417B2 (ja) * 2004-09-27 2007-08-22 国立大学法人金沢大学 インドール誘導体を有効成分とするα２受容体遮断剤及び血管拡張剤
EA200701584A1 (ru) * 2005-01-27 2008-02-28 Альма Матер Студиорум - Университа' Ди Болонья Органические соединения, применяемые для лечения болезни альцгеймера, их применение и способ получения
US20070299093A1 (en) * 2005-01-27 2007-12-27 Alma Mater Studiorum-Universitá Di Bologna Organic Compounds Useful for the Treatment of Alzheimer's Disease, Their Use and Method of Preparation
AR055916A1 (es) * 2005-04-22 2007-09-12 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, usos de los mismos en la preparacion de un medicamento y composicion farmaceutica
AU2006257815A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Bipar Sciences, Inc. PARP modulators and treatment of cancer
CA2858520A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
WO2007137224A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment
AR061478A1 (es) * 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
ES2331274B1 (es) * 2007-10-25 2010-10-21 Ferrer Internacional, S.A. Compuesto de indolina.
RU2387642C2 (ru) 2007-10-31 2010-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
RU2011107443A (ru) * 2008-07-30 2012-09-10 Феррер Интернасионал С.А. (ES) Индаценовые соединения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, способ их получения и способ лечения или профилактики состояний, связанных с нарушением функционирования систем, регулируемых мелатонином, с их помощью
CN113527289A (zh) * 2015-09-23 2021-10-22 米纳瓦生物技术公司 筛选分化干细胞的试剂的方法
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
JP7093961B2 (ja) * 2018-02-13 2022-07-01 国立大学法人金沢大学 ストレス低減薬剤
CN114680114B (zh) * 2022-04-27 2022-11-15 华中农业大学 褪黑素衍生物在防治植物真菌病害中的用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL110011C (de) * 1960-04-09
US3528994A (en) * 1967-05-05 1970-09-15 Colgate Palmolive Co Amides of beta-(3-thianaphthenyl) ethylamines
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
DE2021519A1 (de) * 1970-05-02 1971-11-25 Bayer Ag Substituierte 1-Amino-4,9-dihydro-3H-pyrido-[3,4-b]indole und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA795221B (en) * 1978-10-02 1980-09-24 Du Pont Octahydro-1h-benzo(4,5)furo(3,2-e)isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds
US4243668A (en) * 1979-07-09 1981-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
KR910006124B1 (ko) * 1987-08-17 1991-08-13 넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니 멜라토닌 동족체
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
IT1243846B (it) * 1990-10-17 1994-06-28 Pulitzer Italiana Derivato della melatonina ad attivita' terapeutica in dermatologia.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ243919A (en) 1994-09-27
FR2680366A1 (fr) 1993-02-19
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DE69206214D1 (de) 1996-01-04
US5276051A (en) 1994-01-04
AU649864B2 (en) 1994-06-02

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