DE60222248T2 - Aminomethylgruppen enthaltende n-(arylsulfonyl)beta-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in neuen Derivaten von N-(Arylsulfonyl)-Beta-Aminosäuren, umfassend eine substituierte Aminomethylgruppe, deren Herstellung, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche davon enthalten.
  • Diese Verbindungen weisen eine Affinität für die Bradykinin-Rezeptoren (BK-Rezeptoren) auf. Bradykinin ist ein Nonapeptid, das wie das Decapeptid Kallidin der Klasse von Kininen angehört und das eine physiologische Aktivität auf dem kardiovaskulären Gebiet aufzeigt und bei Entzündung und Schmerz als Mediator wirkt. Es werden verschiedene Rezeptoren des Bradykinins unterschieden: die Rezeptoren B1 und B2 (D. Regoli et al., Pharmacol. Rev., 1980, 32, 1-46). Genauer sind die Rezeptoren B2 Bradykinin-Rezeptoren und Kallidin-Rezeptoren: sie sind vorherrschend und normalerweise sind sie in den meisten Geweben anzutreffen; die Rezeptoren B1 sind die für [des-Arg9] Bradykinin und [des-Arg10] Kallidin spezifisch: sie werden im Laufe von entzündlichen Vorgängen induziert.
  • Die Bradykinin-Rezeptoren wurden für verschiedene Arten geklont, insbesondere für die Art Mensch: Rezeptor B1: J. G. Menke et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586; Rezeptor B2: J. F. Hess, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184, 260-268.
  • Die Anmeldung WO97-25315 beschreibt Verbindungen der Formel:
    Figure 00020001
    worin:
    • – RI, RII, RIII, RIV, RV, RVI, RVII, RVIII, RIX, RX und RXI unterschiedliche Werte aufweisen. Diese Verbindungen stellen eine Affinität für die Bradykinin-Rezeptoren dar.
  • Es sind nun neue Verbindungen entdeckt worden, die eine Affinität für die Bradykinin-Rezeptoren darstellen, wobei sie eine Selektivität für die Rezeptoren B1 des Bradykinins aufweisen, welche Antagonisten der Rezeptoren B1 des Bradykinins sind und die hinsichtlich ihrer Absorption Vorteile aufweisen.
  • Die Verbindungen können zur Herstellung von Medikamenten benutzt werden, welche zur Behandlung oder Verhinderung von allen Pathologien nützlich sind, bei denen das Bradykinin und die Rezeptoren B1 impliziert sind, insbesondere Entzündungspathologien und persistente oder chronische Entzündungskrankheiten.
  • Somit liegt nach einem ihrer Aspekte der vorliegenden Erfindung die Aufgabe von Verbindungen der folgenden Formel zugrunde:
    Figure 00030001
    worin:
    • – R1 für eine Phenylvinylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Naphthylgruppe; eine Tetrahydronaphtylgruppe; eine Naphto[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylgruppe; einen unter Chinolyl, Isochinolyl, 1-Benzofuran-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazol-2-yl, 1-Benzothiophen-2-yl, IH-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl, Thieno-[3,2-c]pyridin-2-yl ausgewählten Rest steht; wobei die heterocyclischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituiert sind;
    • – R2 für Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R3 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R7 substituierte Phenylgruppe; einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl, Benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Thiazol-2-yl, Furyl und Thienyl ausgewählten heterocyclischen Rest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist, steht;
    • – oder R2 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridyl und Indanyl ausgewählten heterocyclischen Rest steht und R3 für Wasserstoff steht;
    • – R4 für eine Gruppe -CONR8R9; eine Gruppe -CSNR8R9; eine Gruppe -COR13; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R10 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl und Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Methylgruppen oder Halogenatome substituiert sind;
    • – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 oder -CH2N(O)R11R12 steht;
    • – R6 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine 2-Fluorethoxygruppe; eine Trifluormethoxygruppe; eine Methylendioxygruppe oder eine Difluormethylendioxygruppe steht;
    • – R7 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe steht;
    • – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen;
    • – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, unsubstituiertem oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere (C1-C4)-Alkylgruppen, (C1-C4)-Alkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiertem Piperidinyl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl und unsubstituiertem oder durch eine oder mehrere (C1-C4)-Alkylgruppen substituiertem Piperazinyl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden;
    • – R10 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind;
    • – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine ω-Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen;
    • – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydro pyridinium, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4-C6)-Cycloalkylspiropiperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylengruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist;
    • – R13 für eine Phenylgruppe, eine Thiazol-2-ylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  • Unter Halogen versteht sich ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Unter Alkyl, Alkylen bzw. Alkoxy versteht sich ein Alkylrest, ein Alkylenrest bzw. ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest.
  • Die Verbindungen der Formel (I) umfassen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und die reinen Enantiomere oder Diastereoisomere sowie ihr Gemisch in beliebigen Anteilen sind Aufgabe der Erfindung.
  • Vorzugsweise liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe von Verbindungen der folgenden Formel zugrunde:
    Figure 00070001
    worin:
    • – R1 für eine Phenylvinylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Naphthylgruppe; eine Tetrahydronaphthylgruppe oder einen unter Chinolyl, 1-Benzofuran-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazol-2-yl, 1-Benzothiophen-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl; Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl ausgewählten heterocyclischen Rest oder Naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylgruppe steht, wobei die heterocyclischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituiert sind;
    • – R2 für Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R3 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R7 substituierte Phenylgruppe oder einen unter unsubstituiertem oder in 2-Stellung durch zwei Fluoratome substituiertem Benzo[1,3]dioxol-5-yl; 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl; 2,3-Dihydrobenzo [1,4]dioxin-6-yl; 1,3-Thiazol-2-yl; 1-Benzofuran-2-yl; 1-Benzofuran-5-yl; Furyl; Thien-2-yl und Thien-3-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht;
    • – oder R2 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridyl und Indanyl ausgewählten heterocyclischen Rest steht und R3 für Wasserstoff steht;
    • – R4 für eine Gruppe -CONR8R9; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R10 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl und Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind;
    • – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht;
    • – R6 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine 2-Fluorethoxygruppe; eine Trifluormethoxygruppe; eine Methylendioxygruppe oder eine Difluormethylendioxygruppe steht;
    • – R7 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe steht;
    • – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen;
    • – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 4,4-Dimethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Azepin-1-yl und Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden;
    • – R10 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind;
    • – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen;
    • – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4-C6)-Cycloalkylspiropiperidinyl und 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylengruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  • Des Weiteren werden gewisse Werte der Substituenten bevorzugt. Demzufolge werden die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, wobei mindestens einer der Substituenten einen nachfolgend spezifizierten Wert aufweist:
    • a – R1 steht für eine 2,4-Dichlor-3-methylphenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine 6-Methoxynaphth-2-ylgruppe, eine 3-Methylbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-chlorbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-6-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe oder eine 3-Methyl-1-benzofur-2-ylgruppe; R2, R3, R4 und R5 besitzen die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung;
    • b – R2 steht für Wasserstoff und vorzugsweise steht R3 für eine Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein Halogen substituiert ist; R1, R4, und R5 besitzen die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung;
    • c – R4 steht für eine Gruppe -CONR8R9 und vorzugsweise steht -NR8R9 für einen Di-(C1-C4)-alkylaminorest, insbesandere einen N-Methylisopropylrest; einen Pyrrolidinylrest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Methyl oder Halogen substituiert ist; R1, R2, R3 und R5 besitzen die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung;
    • d – R5 steht für eine Gruppe -CH2NR11R12, worin -NR11R12 für einen Ethylisobutylaminorest, einen Ethylisopropylaminorest, einen Ethyl-tert-butylaminorest, einen Diisopropylaminorest, einen Cyclopentylmethylaminorest, einen Cyclo pentylethylaminorest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Methyl oder Halogen substituiert ist; R1, R2, R3 und R4 besitzen die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung.
  • Somit liegt vorzugsweise der vorliegenden Erfindung die Aufgabe von Verbindungen der folgenden Formel zugrunde:
    Figure 00110001
    worin:
    • – a – R1 für eine 2,4-Dichlor-3-methylphenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine 6-Methoxynaphth-2-ylgruppe, eine 3-Methylbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-chlorbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-6-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe oder eine 3-Methyl-1-benzofur-2-ylgruppe steht;
    • – R3 für eine Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein Halogen substituiert ist, steht;
    • – R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Di-(C1-C4)-alkylaminorest, einen Pyrrolidinylrest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, bilden;
    • – R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ethylisobutylaminorest, einen Ethylisopropylaminorest, einen Ethyl-tert-butylaminorest, einen Diisopropylaminorest, einen Cyclopentylmethylaminorest, einen Cyclopentylethylaminorest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, bilden;
    sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) mit der Konfiguration (R,R) werden besonders bevorzugt.
  • Genauer besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in einer Verbindung unter:
    • – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – ((R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-naphthylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((cyclopentyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methyl propanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4- ((tert-butyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((5-methoxy-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-N-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)benzyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenyl-N-(1-piperidinyl carbonyl)propanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(4-Chlorphenyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N,N- diethylpropanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(3-Fluorphenyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl)amino)-propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-naphthylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(3-((tert-butyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    • – (R,R)-3-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)phenyl)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxynaphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methyl propanamid;
    sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), Salzen davon und/oder Solvaten davon oder Hydraten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man:
    eine Säure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Formel:
    Figure 00140001
    worin R2 und R3 die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, X für Wasserstoff, eine Gruppe R1SO2-, worin R1 die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, oder eine N-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00150001
    worin Y für R4 mit der für eine Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutung oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht und Z für R5 mit der für eine Verbindung der Formel (I) angegebenen Bedeutung oder eine -CN-Gruppe steht, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Y für R4 steht, das für durch eine Gruppe -CH2NR11R12 substituiertes Phenyl steht, Z für R5 steht, das für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei R11 und R12 die für eine Verbindung der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und
    • – dann, wenn X = R1SO2-, Y = R4 und Z = R5, die erwartete Verbindung der Formel (I) erhält:
    • – oder dann, wenn X ≠ R1SO2- und/oder Y ≠ R4 und/oder Z ≠ R5, d.h. wenn mindestens eine der Gruppen X, Y und Z für X = H oder eine N-Schutzgruppe, Y = (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bzw. Z = -CN steht, die so erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00160001
    einem oder mehreren der folgenden Schritte unterwirft:
    • – wenn X für eine N-Schutzgruppe steht, spaltet man diese Gruppe ab und setzt die so erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00160002
    mit einem Sulfonylhalogenid der Formel: R1SO2-Hal (VI)worin Hal für ein Halogen steht, um;
    • – wenn Y für (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht, hydrolysiert man dieses und setzt die so erhaltene Säure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Formel:
      Figure 00170001
    mit einer Verbindung der Formel: HNR8R9 (VIII);worin R8 und R9 die für eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, um;
    • – wenn Z für eine -CN-Gruppe steht, wandelt man diese Gruppe in R5 um.
  • Möglicherweise wird die derart erhaltene Verbindung mit Mineralsalzen oder organischen Salzen in eine ihrer Salze umgewandelt.
  • Im Laufe eines beliebigen Schrittes des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder deren Zwischeverbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V) oder (VII), kann es nötig und/oder erwünscht sein, die funktionellen reaktiven oder empfindlichen Gruppen zu schützen, wie etwa die Amingruppe, Hydroxylgruppe oder Carboxylgruppe, die auf einem der betroffenen Moleküle vorhanden sind. Dieser Schutz kann durch die Benutzung von herkömmlichen Schutzgruppen geschehen, wie etwa jenen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 und in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991 beschrieben sind. Die Beseitigung der Schutzgruppen kann in einem weiteren zweckmäßigen Schritt erfolgen, indem die dem Fachmann bekannten Methoden benutzt werden und welche den Rest des betroffenen Moleküls nicht beeinträchtigen.
  • Die N-Schutzgruppen, die möglicherweise benutzt werden, sind die klassischen N-Schutzgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie etwa beispielsweise die Tertbutoxycarbonylgruppe, Fluorenylmethoxycarbonylgruppe, Benzylgruppe, Tritylgruppe oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder die Verbindungen der Formel (IV) können in Form eines Isomergemisches oder in optisch reiner Form hergestellt werden. Um optisch reine Verbindungen zu erhalten, kann entweder die Trennung der Isomere durch in der organischen Chemie bekannte Methoden erfolgen oder es können als Ausgangsprodukt optisch reine Verbindungen der Formel (II) und (III) benutzt werden und es kann anschließend gegebenenfalls mit an sich nicht bekannten nicht racemisierenden Synthesemethoden weitergefahren werden.
  • In Schritt a) des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (I) oder die Verbindungen der Formel (IV) hergestellt, indem die klassischen Methoden der Peptidchemie benutzt werden, zum Beispiel jene, die in The Peptides Ed. E. Gross und J. Meienhofer, Academic Press, 1979, 1, 65-104 beschrieben werden. Bekannte Methoden ermöglichen die Durchführung von Peptidkopplungen ohne Racemisierung der Kohlenstoffatome jeder konstituitiven Aminosäure; des Weiteren sollen die β-substituierten β-Alanine, für welche der chirale Kohlenstoff nicht mit der Carboxylgruppe benachbart ist, anscheinend keine Racemisierung erfahren (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878). Ferner beschreibt die Anmeldung EP 236 163 Verfahren, welche das Konservieren der Chiralität jeder Aminosäure ermöglichen.
  • In Schritt a) des Verfahrens nach der Erfindung kann als funktionelles Derivat der Säure (II) ein funktionelles Derivat benutzt werden, das mit Aminen wie etwa einem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem Säurechlorid oder einem aktivierten Ester wie dem 2,5-Dioxopyrrolidin-1-ylester, dem P-Nitrophenylester oder dem Benzotriazol-1-ylester benutzt werden kann.
  • Wenn das 2,5-Dioxopyrrolidin-1-ylester der Säure (II) benutzt wird, erfolgt die Reaktion mit dem Amin (III) in einem Lösemittel wie N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder N-N-Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur.
  • Wenn ein Säurechlorid benutzt wird, erfolgt die Reaktion in einem Lösemittel wie etwa Dichlormethan in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, N-Methylmorpholin oder N-N-Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen -60 °C und Raumtemperatur.
  • Wird ein gemisches Anhydrid der Säure (II) benutzt, wird dieses in situ erzeugt durch die Reaktion eines Chloroformiats von (C1-C4)-Alkyl mit der Säure der Formel (II) in einem Lösemittel wie etwa Dichloromethan in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin bei einer Temperatur zwischen -70 °C und 50 °C und es wird mit dem Amin der Formel (III) in einem Lösemittel wie etwa Dichloromethan in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur umgesetzt.
  • Wird die Säure der Formel (II) selbst eingesetzt, wird in der Gegenwart eines Kopplungsagens, das in der Peptidchemie benutzt wird, gearbeitet, wie etwa 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-Phosphonium-Hexafluorophosphat oder Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'tertramethyluroniumtetrafluoroborat in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder N-Ethylmorpholin, in einem Lösemittel wie etwa Dichloromethan, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, oder ein Gemisch aus diesen Lösemitteln, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur.
  • Somit wird entweder direkt eine Verbindung der Formel (I) erhalten oder eine Verbindung der Formel (IV), wobei mindestens eine der Gruppen X, Y und Z jeweils darstellen: X = N-Schutzgruppe, Y = (C1-C4)-Alcoxycarbonyl, Z = -CN und welches mittels klassischen Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind in einer oder mehrerer Reaktionen in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt. Es versteht sich, dass mehrere Reaktionen nötig sind, um eine Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (I) umzuwandeln, wobei die Reihenfolge der Reaktionen derart ist, dass sie die anderen Substituenten des betroffenen Moleküls nicht beeinträchtigt.
  • Wenn in der Verbindung der Formel (IV) X eine N-Schutzgruppe darstellt, wird diese Gruppe nach den dem Fachmann bekannten Methoden abgespaltet. Beispielsweise wird, wenn X eine Tert-Butoxycarbonylgruppe darstellt, diese durch die Wirkung einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, zum Beispiel in einem Lösemittel wie etwa Methanol, Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichloromethan bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur abgespaltet.
  • Das derart erhaltene Amin der Formel (V) wird dann mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (VI) (vorzugsweise einem Chlorid) in Gegenwart einer Base wie etwa alkalischem Metallhydroxid (zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder einer organischen Base (zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin), in einem Lösemittel wie etwa Dioxan, Dichloromethan oder Acetonitril in Gegenwart oder nicht eines Aktivators wie etwa Dimethylaminopyridin (DMAP) eine Reaktion eingehen gelassen; wobei die Reaktion ebenfalls in Pyrridin in Gegenwart von DMAP oder nicht durchgeführt werden kann. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur durchgeführt.
  • Es wird eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (IV) erhalten, wobei X = R1SO2-.
  • Wenn in der Verbindung der Formel (IV) Y für ein (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht, hydrolysiert man dieses im sauren oder basischen Medium nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Dann wird die derartig erhaltene Säure der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) nach den vorher beschriebenen Bedingungen zur Einsetzung einer Verbindung der Formel (II) reagiert. Es wird eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (IV) erhalten, wobei R4 = -CONR8R9.
  • Wenn in der Verbindung der Formel (IV) Z für eine Cyanogruppe steht, erfolgt die Umwandlung dieser Gruppe in eine Gruppe R5 nach den klassischen Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Zum Beispiel wird durch die Reduktion der Gruppe -CN entweder eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (IV) erhalten, wobei R5 = -CH2NH2. Diese Reduzierung kann mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Raney®-Nickel in einem Lösemittel wie etwa Methanol, Toluen, Dioxan oder einer Mischung aus diesen Lösemitteln, gemischt mit Ammoniak, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 °C geschehen.
  • Die Gruppe -CN kann in eine Gruppe R5 = -CH2NR11R12 nach dem nachstehenden Schema 1 umgewandelt werden.
  • SCHEMA 1
    Figure 00220001
  • Im Schritt von Schema 1 erfolgt die Reduzierung des Nitrilderivats der Formel (IV) zu einem Aldehyd der Formel (IX) nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie etwa beispielsweise diejenige, die in Synth. Commun., 1990, 20(3); 459-467 beschrieben ist. Es kann auch die Methode benutzt werden, die in Farmaco, Ed. Sci., 1988, 43(7/8), 597-612 beschrieben ist, vorausgesetzt, dass in der Verbindung der Formel (IV) X sich von einer labilen N-Schutzgruppe in saurem Medium.
  • Dann, in Schritt b1, wird eine Verbindung der Formel (X) mit einem Aldehyd der Formel (IX) in Gegenwart oder nicht einer Säure, wie etwa Essigsäure, in einem Lösemittel wie etwa Methanol, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan reagiert, um in situ ein Zwischen-Imin zu bilden, das chemisch reduziert wird, indem zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborohydrid oder Natriumborhydrid benutzt wird.
  • Die Gruppe -CN kann auch in eine Gruppe R5 nach dem nachstehenden Schema 2 umgewandelt werden.
  • SCHEMA 2
    Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • In Schritt a2 von Schema 2 wird die Reduzierung der Cyanogruppe nach den vorhergehend beschriebenen Methoden durchgeführt.
  • In Schritt b2 wird dann das derart erhaltene Amin in einen Alkohol der Formel (XI) nach den dem Fachmann bekannten Methoden umgewandelt, zum Beispiel durch die Wirkung des Nartiumnitrids im wässrigen Medium, in einem Lösemittel wie etwa Dioxan und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 110 °C.
  • In Schritt c2 wird der Alkohol der Formel (XI) mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin in einem Lösemittel wie etwa Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Temperatur des Lösemitteirückflusses behandelt. Somit wird eine Verbindung der Formel (XII) erhalten, wobei W = Cl oder O-SO2CH3 nach den benutzten Betriebsbedingungen.
  • In Schritt d2 wird, wenn eine Verbindung der Formel (XII) benutzt wird, wobei W = Cl, die Reaktion mit der Verbindung der Formel (X) in Gegenwart einer Base wie etwa Nartiumhydrid in einem Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Toluen oder Propan-2-ol und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C durchgeführt. Wenn eine Verbindung der Formel (XII) benutzt wird, wobei W = O-SO2CH3, wird die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (X) in Gegenwart oder nicht einer Base wie etwa Triethylamin in einem Lösemittel wie etwa Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C durchgeführt.
  • In Schritt e2 wird eine Reduzierung des Esters mit einem Reduktionsmittel wie etwa beispielsweise NaBH4 oder LiAIH4 durchgeführt.
  • Eine Verbindung nach der Erfindung der Formel (I), wobei R5 für eine Gruppe -CH2-N(O)R11R12 steht, wird analog ab der Verbindung der Formel (I) erhalten, wobei R5 für eine Gruppe -CH2-NR11R12 steht, wobei die anderen Substituenten identisch sind, wobei die Reaktion durch die Wirkung eines oxidierenden Agens wie etwa Metachloroperbenzoesäure durchgeführt wird.
  • Schließlich werden die Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die derart erhalten werden, werden in Form von freier Base oder Salz nach den klassischen Techniken isoliert.
  • Sobald die Verbindungen der Formel (I) in Form von freier Base erhalten werden, wird die Salzbildung durch Behandlung mit Säure, die aus einem organischen Lösemittel ausgewählt ist, durchgeführt. Durch die Behandlung der freien Base, die zum Beispiel in einem Ether wie etwa Diethylether oder in einem Alkohol wie etwa Propan-2-ol oder Methanol oder in Aceton oder in Dichlormethan oder in Ethylacetat oder in Acetonitril mit einer Säurelösung, die aus einem Lösemittel der vorhergehenden Lösemittel ausgewählt ist, aufgelöst ist, wird das entsprechende Salz erhalten, das nach den klassischen Techniken isoliert wird.
  • Somit wird zum Beispiel das Chlorhydrat, Bromhydrat, Sulfat, Wasserstoffsulfat, Diwasserstoffphosphat, Methansulfonat, Oxalat, Maleat, Succinat, Fumarat, Naphtalen-2-sulfonat, Benzensulfonat, Para-Toluensulfonat hergestellt.
  • Am Schluss der Reaktion können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines ihrer Salze isoliert werden, zum Beispiel Chlorhydrat; in diesem Fall kann, falls nötig, die freie Base durch die Neutralisierung des Salzes mit einer Mineral- oder organischen Base hergestellt werden, wie etwa Nartiumhydroxid oder Triethylamin oder mit einem alkalinen Carbonat oder Bicarbonat, wie etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind nach den bekannten Methoden bekannt oder hergestellt. Zum Beispiel wird das Chlorid von 2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonyl nach dem in J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Chinolin-2-sulfonylchlorid und das 5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen-2-sulfonylchlorid werden nach dem Verfahren, das in WO 97/25315 beschrieben ist, hergestellt. Das 6-Methoxynaphtalen-2-sulfonylchlorid wird nach J. Org. Chem., 1992, 57, 2631-2641 hergestellt. Das 3-Methylbenzothienyl-2-sulfonylchlorid wird nach J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641 hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind nach den bekannten Methoden bekannt oder hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind nach den bekannten Methoden bekannt oder hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R2 für Wasserstoff oder ein (C1-C4)-Alkyl in racemischer Form oder in Form von reinen Enantiomeren steht, sind bekannt (Tabelle 1) oder hergestellt nach den bekannten Methoden, wie jene, die in WO 97/25315 beschrieben sind.
  • TABELLE I
    Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R3 für Wasserstoff steht, können durch bekannte Methoden hergestellt werden. Es kann beispielsweise das Verfahren, das im nachfolgenden Schema 3 beschrieben ist, benutzt werden, worin R' für ein (C1-C4)-Alkyl steht und Pr für eine N-Schutzgruppe steht, beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethoxycarbonylgruppe.
  • SCHEMA 3
    Figure 00300001
  • In Schritt a3 von Schema 3 wird eine Verbindung der Formel (XIII) mit einem Acrylsäureester der Formel (XIV) reagiert, um eine Verbindung der Formel (XV) zu erhalten. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Säure, wie etwa Essigsäure, und bei der Reaktionsgemisch-Rückflusstemperatur.
  • In Schritt b3 wird die Verbindung (XV) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (VI) in Gegenwart einer Base, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder 4-Dimethylaminopyridin in einem Lösemittel wie etwa Dioxan oder Pyridin bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60 °C reagiert.
  • In Schritt c3 wird der derart erhaltene Ester der Formel (XVI) nach den dem Fachmann bekannten Methoden hydrolisiert und es wird die Verbindung der erwarteten Formel (II) erhalten, worin X = R1SO2-.
  • Als Alternative wird in Schritt d3 der Aminoester der Formel (XV) nach den dem Fachmann bekannten Methoden geschützt, zum Beispiel durch eine Tert-Butoxycarbonylgruppe oder Fluorenylmethoxycarbonylgruppe.
  • In Schritt e3 wird der derart erhaltene Ester der Formel (XVII) nach den dem Fachmann bekannten Methoden hydrolisiert und es wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, worin X für eine Schutzgruppe steht.
  • Als Alternative dazu wird nach Schritt f3 der Ester der Formel (XV) im sauren oder basischen Medium hydrolisiert, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für ein (C1-C4)-Alcoxycarbonyl oder eine Gruppe R4 = CONR8R9 steht und Z = -CN, sind bekannt oder hergestellt nach den bekannten Methoden, wie jene, die in WO 97/25315 , EP 0 614 911 oder EP 0 236 164 beschrieben sind.
  • Die anderen Verbindungen der Formel (III), worin Y für R4 steht und Z = -CN, werden nach dem nachfolgenden Schema 4 hergestellt.
  • SCHEMA 4
    Figure 00320001
  • In Schritt a4 von Schema 4 wird Benzophenonimin mit einem Amin der Formel (XVIII) reagiert, um eine Verbindung der Formel (XIX) zu erhalten. Die Reaktion erfolgt in einem Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50 °C und in Gegenwart oder nicht einer Base wie etwa Triethylamin.
  • In Schritt b4 wird die Verbindung der Formel (XIX) mit einer starken Base, wie etwa Butyllithium, Kalium-Tert-Butylat oder Lithiumdiisopropylamidur behandelt, um ein Carbanion bereitzustellen, das mit 4-(Brommethyl)benzonitril reagiert wird.
  • Die Reaktion wird in einem Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -78 °C und Raumtemperatur durchgeführt. Durch die Behandlung in saurem Medium wird die Benzhydryliden-N-Schutzgruppe abgespaltet und es wird eine Verbindung der erwarteten Formel (III) erhalten.
  • Es können ebenfalls Verbindungen der Formel (XIX) nach den Methoden, die in Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104(3), 730 oder Tetrahedron Lett., 1996, 1137 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind nach den bekannten Methoden bekannt oder hergestellt. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (XVIII) nach dem nachfolgenden Schema 5 hergestellt werden.
  • SCHEMA 5
    Figure 00330001
  • In Schritt a5 von Schema 5 wird eine Verbindung der Formel (XX) mit einem Natriumazid reagiert, um eine Verbindung der Formel (XXI) zu erhalten. Die Reaktion wird in einem Lösemittel wie etwa Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur durchgeführt.
  • In Schritt b5 wird die Reduzierung der Verbindung der Formel (XXI) zu einer Verbindung der Formel (XVIII) nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII) können ebenfalls durch Reduktion eines Nitrils der Formel R4CN, zum Beispiel durch die Wirkung von LiAlH4, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für ein (C1-C4)-Alcoxycarbonyl steht und Z für R5, wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert, werden nach dem nachstehenden Schema 6 hergestellt, worin R' für ein (C1-C4)-Alkyl steht.
  • SCHEMA 6
    Figure 00340001
  • In Schritt a6 von Schema 6 wird eine Verbindung der Formel (XXII) nach der Methode, die in Tetrahedron Assymmetry, 1992, 3(5), 637-650 beschrieben ist, mit α,α'-Dibrom-p-xylen (XXIII) reagiert.
  • In Schritt b6 wird die derart erhaltene Verbindung der Formel (XXIV) mit einer Verbindung der Formel (X) reagiert, um eine Verbindung der Formel (XXV) zu erhalten. Die Reaktion geschieht in Gegenwart einer Base, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat (Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat), in einem Lösemittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Dichloromethan oder Toluen und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C.
  • In Schritt c6 wird die N-Schutzgruppe durch die Wirkung einer Säure wie etwa beispielsweise Chlorwasserstoffsäure abgespaltet.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für R4 = CONR8R9 steht, werden ebenfalls nach dem nachstehenden Schema 7 hergestellt, worin R' für ein (C1-C4)-Alkyl steht.
  • SCHEMA 7
    Figure 00360001
  • In Schritt a7 wird das Amin einer Verbindung der Formel (III) durch eine Tert-Butoxycarbonylgruppe geschützt, dann wird der derart erhaltene Ester nach den klassischen Methoden hydrolisiert (Schritt b7); danach wird die Säure Formel (XXVII), die derart erhalten wurde, mit einer Verbindung der Formel (VIII) nach den Methoden, die vorhergehend beschrieben wurden (Schritt c7), reagiert und der Schutz für die Verbindung (XXVIII), die im sauren Medium erhalten wurde (Schritt d7), wird aufgehoben.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für R4 steht und Z für R5 steht, wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert, werden nach dem nachstehenden Schema 8 hergestellt.
  • SCHEMA 8
    Figure 00380001
  • In Schritt a8 von Schema 8 erfolgt die Reaktion der Verbindung der Formel (XIX) mit 4-(Brommethyl)-Methylbenzoat in Gegenwart einer Base, wie etwa Tert- Kaliumbutylate oder Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösemittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -78 °C und Raumtemperatur. Durch die Behandlung im sauren Medium wird die Benhydryliden-Schutzgruppe abgespaltet.
  • In Schritt b8 wird das Amin der Formel (XXIX) durch die Reaktion mit dem Di-tert-butyldicarbonat geschützt.
  • In Schritt c8 wird der Ester Formel (XXX), die derart erhalten wurde, zu einem Alkohol der Formel (XXXI) reduziert. Die Reduktion erfolgt in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie etwa Aluminium-Lithium-Hydrid, Natrium-Borhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Toluen bei einer Temperatur zwischen -78 °C und Raumtemperatur.
  • Der Alkohol von Formel (XXXI) wird in Schritt d8 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin in einem Lösemittel wie etwa Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Temperatur des Lösemittelrückflusses reagiert.
  • In Schritt e8 wird die Verbindung Formel (XXXII), die derart erhalten wurde, mit einer Verbindung der Formel (X) in Gegenwart oder nicht einer Base wie etwa Triethylamin in einem Lösemittel wie etwa Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Toluen oder Dichlormethan und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C reagiert.
  • In Schritt f8 wird die N-Schutzgruppe der Verbindung der Formel (XXXIII), die derart erhalten wurde, durch die Behandlung in saurem Medium abgespaltet.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für entweder ein (C1-C4)-Alcoxycarbonyl oder R4 steht, das für eine Gruppe -CONR8R9, einen heterocyclischen Rest oder ein durch eine andere Gruppe als -CH2NR11R12 nicht substituiertes oder substituiertes Phenyl steht, und Z für R5 = -CH2NR11R12 steht, können ebenfalls nach dem nachstehenden Schema 9 hergestellt werden: SCHEMA 9
    Figure 00400001
  • In Schritt a9 von Schema 9 wird das Amin einer Verbindung der Formel (III) nach den herkömmlichen Methoden geschützt.
  • In Schritt b9 wird das Nitril der Formel (XXXIV) nach der Methode, die in Synth. Commun., 1990, 20(3), 459-467 beschrieben ist, zu einem Aldehyd der Formel (XXXV) reduziert.
  • Dann, in Schritt c9, wird eine Verbindung der Formel (X) mit einem Aldehyd der Formel (XXXV) in Gegenwart oder nicht einer Säure, wie etwa Essigsäure, in einem Lösemittel wie etwa Methanol, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan reagiert, um in situ ein Zwischen-Imin zu bilden, das chemisch reduziert wird, indem zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborohydrid oder Natriumborhydrid benutzt wird.
  • In Schritt d9 wird schließlich die N-Schutzgruppe der Verbindung der Formel (XXXVI) durch die Behandlung in saurem Medium abgespaltet.
  • Die Amine der Formel (X) sind nach den bekannten Methoden, die nachstehend angegeben werden, bekannt oder hergestellt:
  • TABELLE II
    Figure 00420001
  • Es kann ebenfalls eine Verbindung der Formel (XXXV) in eine Verbindung der Formel (XXXVI) nach dem folgenden Reaktionsschema umgewandelt werden: SCHEMA 9 (bis)
    Figure 00430001
  • In Schritt a9bis wird eine reduzierende Aminierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie etwa NaHB(Oac)3 durchgeführt. Danach wird entweder zu einer Alkylierung durch ein Alkylhalogenid, beispielsweise ein Iodid (Schritt b9bis) übergegangen oder es wird zu einer neuen reduzierenden Aminierung übergegangen, indem ein Carbonylderivat der Formel R12O (Schritt c9bis) zur Wirkung gebracht wird, wobei R12O für ein Dialkylceton oder ein Alkylaldehyd steht. Somit wird zum Beispiel durch die Behandlung des Acetons eine Verbindung (XXXVbis), wobei R11 Cyclopropyl ist, eine Verbindung (XXXVI) erhalten, worin R11 Cyclopropyl ist und R12 Isopropyl ist.
  • In dem Fall, dass Y für eine Alcoxycarbonylgruppe steht, kann eine Verbindung (III) hergestellt werden, worin Y für eine Gruppe CONR8R9 nach dem nachstehenden Schema 10 steht: SCHEMA 10
    Figure 00440001
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin Y für ein Phenyl steht, das durch eine Gruppe -CH2NR11R12 substituiert ist und Z für R5 = -CH2NR11R12 steht, werden nach dem nachfolgenden Schema 11 hergestellt: SCHEMA 11
    Figure 00440002
    Figure 00450001
  • Die Schritte a11 und b11 erfolgen nach den Methoden, die in Schema 5 beschrieben sind.
  • Schritt c11 erfolgt nach den Verfahren, das in Schritt a4 von Schema 4 beschrieben ist.
  • Schritte d11 bis i11 erfolgen nach den Verfahren, die in Schritten a8 bis f8 von Schema 8 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin R4 für eine Gruppe COR13 steht, können nach dem nachstehenden Schema hergestellt werden: SCHEMA 12
    Figure 00460001
  • In Schritt a12 wird das Chlorhydrat von N,O-Dimethylhydroxylamin in Gegenwart eines Kopplungsagens reagiert und in Schritt b12 wird das Lithiumderivat der Verbindung R13H hinzugefügt, das durch die Wirkung des Butyllithiums auf die Verbindung R13H hergestellt wird. Danach wird nach Schritten b9, c9 und d9 von Schema 9 vorgegangen, um eine Verbindung der Formel (III) aus der Verbindung der Formel (XXXXI) zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin R4 für eine Gruppe CSNR8R9 steht, werden durch die Wirkung des Lawesson-Reagens auf eine analoge Verbindung der Formel (III) hergestellt, worin R4 für eine Gruppe CONR8R9 steht und die anderen Substituenten identisch sind (Tetrahedron, 1985, 41(22), 5061-5087).
  • Die Verbindungen der Formel (III), die optisch rein sind, können hergestellt werden, indem die racemischen Gemische durch klassische Methoden verdoppelt werden, wie etwa jene, die optisch aktive Agenzien oder Enzyme benutzen. Zum Beispiel, wenn in einer Verbindung der Formel (III), Y für eine Gruppe -CONR8R9 oder ein (C1-C4)-Alcoxycarbonyl steht und Z = CN, können die in WO 97/25315 beschriebenen Methoden benutzt werden; wenn in einer Verbindung der Formel (III) Y für ein Pyridyl steht und Z = CN, können die in Tetrahedron, 1995, 51/46, 12731-12744 oder in Synthesis, 1996, Nr. 8, 991-996 beschriebenen Methoden benutzt werden.
  • Unter den Verbindungen der Formel (III) sind manche neu und machen einen weiteren Aspekt der Erfindung aus.
  • Die Verbindungen der Formel:
    Figure 00470001
    worin:
    • – R4 für eine Gruppe -CONR8R9, eine Gruppe CSNR8R9; eine Gruppe COR13; ein unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R10 substituiertes Phenyl; einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch ein Methyl substituiert sind;
    • – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 oder -CH2N(O)R11R12 steht;
    • – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen;
    • – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 4,4-Dimethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 4-Methoxypiperdin-1-yl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Azepin-1-yl, Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden;
    • – R10 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind;
    • – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine ω-Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen;
    • – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridinium, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4-C6)- Cycloalkylspiropiperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylengruppe substituiert ist;
    • – R13 für eine Phenylgruppe, eine Thiazol-2-ylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren in Form von racemischen Gemischen oder reinen Enantiomeren, neu sind und Teil der Erfindung sind.
  • Die Affinität der Verbindungen nach der Erfindung für die Rezeptoren B1 des Bradykinins wurde auf Zellmembransuspensionen MRC5 unter Benutzung einer Technik gemessen, die nahe derjenigen ist, die von K. H. Schneck et al. in Eur. J. Pharmacol., 1994, 266, 277-282 beschrieben ist. In diesem Test liegt die Affinität des [des-Arg9]-Bradykinins zwischen 10-6M und 10-7M, diejenige des [des-Arg10]-Kallidins ist 2·10-9M; und die Verbindungen der Erfindung weisen eine Affinität auf, die bis zu 10-9M beträgt.
  • Die Affinität wird als CI50 ausgedrückt, wobei CI50 die Konzentration ist, welche bei 50% die spezifische Verbindung des Tritiumligands [des-Arg10]-Kallidin mit den Zellrezeptoren MRC5 hemmt.
  • Die Affinität der Verbindungen nach der Erfindung für die Rezeptoren B2 des Bradykinins wurde auf Zellmembransuspensionen MRC5 nach einer Technik gemessen, die nahe derjenigen ist, die von D. G. Sawutz et al. in Eur. J. Pharmacol., 1992, 227, 309-315 beschrieben ist. In diesem Test liegt die Affinität des Bradykinins, das als Cl50 ausgedrückt wird, bei 10-9M, wohingegen die Verbindungen der Erfindung keine Affinität für die Rezeptoren B2 des Bradykinins bei der Konzentration von 10-6M aufweisen.
  • Die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde in vitro durch die Hemmung der Kontraktion der thorakalen Aorta eines Kaninchens, welche durch die Verabreichung des [des-Arg9]-Bradykinins hervorgerufen wurde, nach einer Vorinkubation des Gewebes während 20 Stunden in Krebspuffer, der mit einem CO2/O2-Gemisch gesättigt war, nach einer Anpassung der Technik, die von L. Levesque et al. Br. J. Pharmacol., 1993, 109, 1254-1262 beschrieben wurde, gemessen.
  • Die antagonistische Wirkung der Verbindungen nach der Erfindung wurde ebenfalls auf der Freisetzung des [3H]-Inositolphosphats durch Fibroblasten MRC5 in Kultur gemessen: nach der Inkorporierung von [3H]-Myoinositol während 48 Stunden nach der Technik, die von F. Oury Donat et al., J. Neurochem., 1994, 62, (4), 1399-1407 beschrieben wurde. Die antagonistische Wirkung wird durch den Hemmungsprozentsatz der Freisetzung von [3H]-Inositolphosphat, der durch [des-Arg10]-Aallidin bei 10-8M hervorgerufen wurde, auf Fibroblasten MRC5, die während 4 Stunden in Gegenwart von IL1β bei 0.5 μg/ml vorinkubiert wurden, ausgedruckt.
  • Die Darmabsorption der Verbindungen nach der Erfindung wurde in vitro auf dem Einschichtenmodell der Zellen CACO-2 nach einer Anpassung der Technik, die von T.Lindmark et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1995, 275(2), 958-964 beschrieben wurde, untersucht.
  • Außerdem wurden mehrere Verbindungen nach der Erfindung in vivo auf Tiermodellen untersucht.
  • Die antinozizeptive Wirkung wurde auf einem neuropathischen Schmerzmodell bei einer Ratte nach der Verabreichung einer Verbindung nach der Erfindung mit einer Dosis von 30 mg/kg pro Knochen (nach dem in Pain, 2000, 86, 265-271 beschriebenen Protokoll) überprüft.
  • Es wurde beobachtet, dass eine Verbindung der Erfindung bei einer Dosis von 1 bis 30 mg/kg pro Knochen die Spätphase der Nozizeption hemmt, welche durch das Formalin bei einer Maus induziert wurde (Pain, 1987, 203-114); dies ist das Zeichen einer Wirkung auf den Entzündungsschmerz.
  • Ein Modell zur thermischen Hyperalgesie, die durch UV-Bestrahlung der Ratte induziert wurde (Brit. Med. J., 1993, 110, 1441-1444), ermöglichte das Hervorheben der Antihyperalgesiewirkungen einer Verbindung nach der Erfindung bei einer Dosis von 1 bis 3 mg/kg pro Knochen.
  • Die Verbindungen der Erfindung könnten zur Behandlung oder zur Verhinderung von zahlreichen Pathologien, insbesondere Entzündungspathologien, persistenten oder chronischen Entzündungskrankheiten (Drug News and Perspectives, 1994, 10(7), 603-611), neurogener Entzündung, Schmerz (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198), chronischen Schmerzen, Neurophatien, septischem Schock, Verbrennungen (Pain, 1993, 53, 191-197), Wunden, Atemwegerkrankungen, Asthma, Syndrom der systemischen Entzündungsreaktion, Ödem (Brit. J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013), Gehirnödem, Angigenese (Grit. J. Pharmacol., 1993, 109, 14-17), infektiöser Diabetes Typ I (Abst. 14th Intern. Symp. an Kinins, C49, Denver Colorado, 10.-15. Sept. 1995), Diabetes-Vaskulopathie, Ventrikel-Hypertrophie, Lungenfibrose und systemischer progressiver Sklerose nützlicund systemischer progressiver Sklerose nützlich sein.
  • Als Beispiel kann genannt werden:
    • – Entzündung, Knochenschmerzen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Gesichtsschmerzen, Fibromyalgie, Hyperalgesie, mit Krebs verbundene Schmerzen, perioperative Schmerzen, menstruale Schmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, gynäkologische Schmerzen, Migräne;
    • – Hyperaktivität der Atemwege bei Asthma, atopisches oder nicht-atopisches Asthma, allergisches oder nicht-allergisches Asthma, Bronchitis, Pneumokoniose, chronische, die Atemwege blockierende Erkrankungen, Pleuritis, chronische, die Lungen blockierende Erkrankungen, Rhinitis viralen oder allergischen Ursprungs;
    • – postkapillärer Widerstand, Diabetes, Diabetes-Lavaskulopathie, Diabetes-Symptome, die mit Insulin in Zusammenhang stehen (zum Beispiel: Hyperglykämie, Diurese, Proteinurie);
    • – septischer Schock;
    • – Alzheimer-Krankheit, Schädelverletzungen;
    • – Arthritis, Gelenkrheumatismus, Gelenkentzündungserkrankungen, Atherosklerose, Multiple-Sklerose;
    • – Erkrankungen der Verdauungswege, Erkrankungen der Harnwege, Zystitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Nierenentzündung, Enterokolitis, ulzerative Kolitis, Reizkolonsyndrom, Morbus Crohn, Erkrankungen der Leber;
    • – Pathologien des Augensystems, Uveitis, Retinitis, Glaukom;
    • – Hauterkrankungen wie etwa atomische Krankheiten, Ekzem, Psoriasis, Dermatitis, Juckreize;
    • – Haarausfall.
  • Ferner sind die Verbindungen der Erfindung für ihre antiproliferative Wirkung der Krebszellen; ihre Wirkung auf die neurodegenartiven Krankheiten, Myelin-Degeneration, degenerative Krankheiten viralen Ursprungs; ihre Herz schützende Wirkung nützlich.
  • Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung als Muskelentspanner, Entspanner der glatten Muskulatur, Magen-Darm-Kanal- und Uteruskrämpfe nützlich.
  • Allgemeiner können die Verbindungen nach der Erfindung zur Behandlung oder Verhinderung aller Arten von Pathologien sein, bei denen Bradykinin eine entscheidende Rolle spielt, welche im Folgenden als bradykininabhängige Pathologien bezeichnet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren Toxizität mit ihrer Benutzung als Medikamente komaptibel ist.
  • Die Verbindungen der obenstehenden Formel (I) können zu täglichen Dosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers benutzt werden, vorzugsweise zu täglichen Dosen von 0,1 bis 50 mg/kg. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg pro Tag variieren, genauer von 2,5 bis 1000 mg je nach Alter der zu behandelnden Person oder der Art der Behandlung: prophylaktisch oder heilend.
  • Für ihre Benutzung als Medikamente werden die Verbindungen der Formel (I) im Allgemeinen in Dosiereinheiten verabreicht. Diese Dosiereinheiten sind vorzugsweise in denjenigen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Arzneiträger vermischt ist.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte betrifft also die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze und/oder Solvate oder pharmazeutisch unbedenklicher Hydrate enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, inhalierenden, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermischen, lokalen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe in einheitlichen Verabreichungsformen, vermischt mit klassischen pharmazeutischen Trägern, Tieren und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen umfassen orale Formen, wie etwa Tabletten, Kapseln, Pulver, Kügelchen und orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und bukkale Verabreichungsformen, Sprays, topische Verabreichungsformen, Implantate, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen.
  • Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird dem Wirkstoff, der mikronisiert ist oder nicht, ein pharmazeutischer Trägerstoff hinzugefügt, der aus Verdünnungsmitteln wie zum Beispiel Laktose, mikrokristalline Zellulose, Stärke und Adjuvanzien zusammengesetzt ist, die Formulierungen wie Bindemittel aufweisen (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylzellulose usw.), Abflussagenzien wie Siliziumdioxid, Schmierstoffe wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerin-Tribehenate, Natrium-Tearylfumarat.
  • Netzmittel oder oberflächenaktive Substanzen, wie etwa Natrium-Laurylsulfat, können der Formulierung hinzugefügt werden.
  • Die Tabletten können mittels unterschiedlicher Techniken erreicht werden, direkte Komprimierung, trockene Granulation, nasse Granulation, Heißschmelzen.
  • Die Tabletten können nicht überzogen oder dragiert sein (zum Beispiel mit Saccharose) oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
  • Die Tabletten können eine schnelle, verzögerte oder verlängerte Freisetzung aufweisen, indem Polymermatrizen verwirklicht werden oder indem spezifische Polymere bei der Ablösung benutzt werden.
  • Durch einfaches Mischen des Wirkstoffs mit den trockenen (einfache Mischung oder trockene, nasse Granulation, Heißschmelzen), flüssigen oder halbfesten pharmazeutischen Trägerstoffen wird ein Kapsel-Präparat erhalten.
  • Die Kapseln können weich oder hart sein, beschichtet oder nicht, um eine schnelle, verlängerte oder verzögerte (zum Beispiel durch eine enterogene Form) Wirkung zu erhalten.
  • Ein Präparat in der Form eines Sirups oder Elixirs kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßstoff, vorzugsweise ohne Kalorien, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum, sowie einem Agens, das einen geeigneten Geschmack und eine geeignete Farbe verleiht, enthalten.
  • Die Pulver oder im Wasser dispergierbaren Granulate können den Wirkstoff, gemischt mit Dispersionsmitteln, Feuchthaltemitteln oder Mitteln zur Suspension, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder geschmacksverbessernden Stoffen, enthalten.
  • Für eine rektale Verabreichung wird auf Suppositorien zurückgegriffen, die mit Bindemitteln hergestellt sind, welche bei der rektalen Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für eine parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die Dispersionsmittel und/oder pharmakologisch kompatible Lösungsvermittler enthalten, zum Beispiel Propylenglykol oder Butylenglykol, benutzt.
  • Somit kann zur Herstellung einer intravenös injizierbaren wässrigen Lösung ein Hilfslösemittel benutzt werden, wie etwa ein Alkohol wie Ethanol oder Glykol wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel wie Tween® 80. Zur Herstellung einer intramuskulär injizierbaren öligen Lösung kann der Wirkstoff durch ein Triglyzerid oder ein Glycerolester löslich gemacht werden.
  • Für die lokale Verabreichung können Cremes, Salben, Gele, Augentropfen benutzt werden.
  • Für die transdermale Verabreichung können Pflaster in mehrfach laminierter Form oder mit einem Speicher, in dem der Wirkstoff in Alkohollösung vorliegen kann, benutzt werden.
  • Für eine Verabreichung durch Inhalation wird ein Spray benutzt, der zum Beispiel Sorbitan-Trioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder ein ganz anderes biologisch kompatibles Treibgas enthält; es kann ebenfalls ein System benutzt werden, welches den Wirkstoff alleine oder in Zusammenhang mit einem Arzneiträger in Form von Pulver enthält.
  • Der Wirkstoff kann ebenfalls in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, zum Beispiel α,β,γ,- Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Methyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, möglicherweise mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen formuliert sein.
  • Unter den Formen zur verlängerten Freisetzung, die im Fall von chronischen Behandlungen nützlich sind, können Implantate benutzt werden. Diese können in Form von öligen Suspensionen oder in Form von Mikrokügelchensuspension in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
  • In jeder Dosierungseinheit liegt der Wirkstoff der Formel (I) in Mengen vor, die den vorgesehenen täglichen Dosen angepasst sind. Im Allgemeinen wird jede Dosierungseinheit zweckmäßig nach der Dosierung und der vorgesehenen Art von Verabreichung angepasst, zum Beispiel Tabletten, Kapseln und dergleichen, Beutel, Ampullen, Sirupe und dergleichen, Tropfen, sodass eine derartige Dosierungseinheit 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 2,5 bis 250 mg enthält, der ein bis vier mal pro Tag verabreicht werden soll.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können neben den Verbindungen der obigen Formel (I) oder den Salzen davon und/oder Solvaten oder pharmazeutisch unbedenklichen Hydraten davon andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung von den oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können. Zum Beispiel kann eine pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung einen Antagonisten der Rezeptoren B2 des Bradykinins enthalten, der mit einer Verbindung nach der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang steht.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte, betrifft die vorliegende Erfindung die Benutzung der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Salze und/oder Solvate oder pharmazeutisch unbedenklichen Hydrate zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung jeder Pathologie, bei der Bradykinin und die Rezeptoren B1 impliziert sind, bestimmt sind.
  • Nach einem anderen ihrer Aspekte, betrifft die vorliegende Erfindung die Benutzung der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Salze und/oder Solvate oder pharmazeutisch unbedenklichen Hydrate zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von Entzündungspathologien, persistenten oder chronischen Entzündungskrankheiten bestimmt sind.
  • Bei den Herstellungen und in den BEISPIELEN werden die folgenden Abkürzungen benutzt:
    • Ether:
    Diethylether
    Iso-Ether:
    Diisopropylether
    DCM:
    Dichlormethan
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid
    AcOEt:
    Ethylacetat
    THF:
    Tetrahydrofuran
    AcOH:
    Essigsäure
    TFA:
    Trifluoressigsäure
    TEA:
    Triethylamin
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin
    DMAP:
    4-Dimethylaminopyridin
    DCE:
    Dichlorethan
    DCC:
    1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DCU:
    Dicyclohexylurea
    TBTU:
    O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium-tetrafluoroborat
    Boc:
    Tert-Butoxycarbonyl
    (Boc)2O:
    di-tert-Butyldicarbonat Penicillinamidase durch SIGMA vertrieben Alcalase durch NOVO vertrieben
    Sephadex® LH 20:
    durch PHARMACIA vertrieben
    BOP:
    Hexafluorphosphat-debenzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium
    TBTU:
    Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat-Puffer KHSO4/K2SO4: Lösung von 16,66 g KHSO4 und 32,32 g K2SO4 in 1 Liter Salzether-Wasser: gesättigte Lösung von HCl-Gas in Diethylether
    S:
    Schmelzpunkt
    RT:
    Raumtemperatur
  • Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die Spektren der magnetischen Kernresonanz des Protons bei 200 MHz in DMSO-d6 gespeichert, das möglicherweise TFA enthält, wobei auf DMSO Bezug genommen wird, das bei 2,50 ppm des Tetramethylsilans befindlich ist. Die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm angegeben. s: Singlett; se: erweitertes Singlett; sd: doppeltes Singlett; d: Dublett; de: erweitertes Dublett; dd: doppeltes Dublett: t: Triplett; qd: Quadruplett; qt: Quintuplett; mt: Multiplett; m: Ummantelung; sp Septuplett.
  • Wenn lediglich die RMN-Angabe in der vorliegenden Erfindung vorkommt, bedeutet dies, dass das RMN-Spektrum, das in den obigen Bedingungen gespeichert ist, der erwarteten Struktur entspricht.
  • Die Massenspektren geben den Wert MH+ an.
  • ZUBEREITUNGEN
  • Zubereitung 1.1 3-(Naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionsäure.
    Figure 00590001
  • Es werden 4,13 g 3-Amino-3-phenylpropionsäure in einer Mischung aus 100 ml Dioxan und 25 ml NaOH 1N aufgelöst, 5,6 g Naphtalen-2-sulfonylchlorid in Anteilen hinzugefügt, wobei der pH-Wert = 10,5-10,8 durch Zugabe von NaOH 1N beibehalten wird, und unter Rühren 2 Stunden lang bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 400 ml Wasser verdünnt, bei pH-Wert = 2 durch Hinzufügen von HCl 2N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit einer Puffelösung KHSO4/K2SO4 gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 7,33 g des erwarteten Produktes nach der Zerreibung in Heptan und der Trocknung unter Vakuum, S = 126-129 °C, erhalten.
    RMN: δ (ppm): 2,55-2,70: mt: 2H; 4,70: t: 1H; 6,85-8,15: m: 12H.
  • Zubereitung 1.2 3-[Methyl-(naphtalen-2-sulfonyl)amino)-3-phenylpropionsäure.
    Figure 00600001
  • A) 3-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-phenylpropionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 8,3 g 3-Amino-3-phenylpropionsäure in 35 ml Wasser und 5 ml Dioxan, werden 8,3 ml Triethylamin dann, während 30 Minuten, eine Lösung aus 12,8 g Di-tert-butyldicarbonat in 25 ml Dioxane hinzugefügt und diese wird eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen, die wässrige Phase wird bei pH-Wert = 2,5 durch Hinzufügen von HCl 2N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 12,4 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-(N-tert-butoxycarbonylmethylamino)-3-phenylpropionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 0,795 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,62 ml Methyliodid in 10 ml THF, werden 0,27 g 80%-iges Natriumhydrid in Anteilen Öl hinzugefügt und diese wird eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit AcOEt verdünnt, es wird Wasser hinzugefügt und bei einem pH-Wert = 2 durch Hinzufügen von HCl 1N angesäuert. Nach dem Absitzenlassen wird die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,82 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) 3-(Methylamino)-3-phenylpropionsäure, Trifluoroacetat.
  • Es werden 55 Minuten lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 0,81 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 12 ml TFA in 10 ml DCM stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in DCM aufgenommen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Ether aufgelöst, Heptan wird bis zur Präzipitation hinzugefügt, das Lösemittel wird abgegossen und der erhaltene Gummi wird getrocknet. Es werden 0,86 g des erwarteten Produktes in Form von Schäumen erhalten.
  • D) 3-[Methyl-(naphtalen-2-sulfonyl)amino]-3-phenylpropionsäure
  • Zu einem Gemisch aus 0,85 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 5 ml Dioxan werden 5 ml NaOH 1N, dann 0,698 g Denaphtalen-2-sulfonylchlorid in Anteilen hinzugefügt, wobei der pH-Wert = 10-11 durch Zugabe von NaOH 1N beibehalten wird, und diese wird 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, die wässrige Phase wird mit Ether gewaschen, die wässrige Phase wird bei pH-Wert = 2 durch Hinzufügen von HCl 1N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,65 g des erwarteten Produktes in Form von Wachs erhalten.
  • Zubereitung 1.3 3-(3-Methylphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure
    Figure 00620001
  • A) 3-Amino-3-(3-methylphenyl)propionsäure
  • Einem Gemisch aus 10,4 g Malonsäure und 15,4 g Ammoniumacetat in 150 ml 2-Methoxyethanol werden 11,8 ml 3-Methylbenzaldehyd hinzugefügt und wird während einer Nacht bei 80 °C erwärmt. Nach der Auskühlung bei RT wird das gebildete Präzipitat trockengeschleudert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es werden 6,8 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: 8 (ppm): 2,25: s: 3H; 2,80 bis 3,05: mt: 2H; 4,55: t: 1H; 7,10 bis 7,30: m: 4H.
  • B) 3-(3-Methylphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure
  • Zu einer Suspension aus 1,79 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 25 ml Dioxan werden 10 ml NaOH 1N, dann 2,26 g Naphtalen-2-sulfonylchlorid in kleinen Fraktionen hinzugefügt, wobei der pH-Wert = 10,5-12 durch Zugabe von NaOH 1N beibehalten wird, und diese wird 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, die wässrige Phase wird mit AcOEt gewaschen, die wässrige Phase wird bei pH-Wert = 1 durch Hinzufügen von HCl 6N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 3,37 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Heptan erhalten.
  • Zubereitung 1.4 3-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00630001
  • A) 3-amino-3-(3,4-dimethylphenyl)propionsäure, Chlorhydrat.
  • Unter Rückflusskühlung wird während 5 Stunden ein Gemisch aus 5 g 3,4-Dimethylbenzaldehyd, 3,88 g Malonsäure und 5,74 g Ammoniumacetat in 50 ml EtOH erhitzt. Nach der Auskühlung bei RT wird das gebildete Präzipitat trockengeschleudert und mit EtOH gewaschen. Das Präzipitat wird in einem Gemisch DCM/HCl 1N aufgenommen, ein unlöslicher Stoff wird gefiltert, das Filtrat abgegossen und die saure wässrige Phase unter Vakuum bis zu Beginn der Präzipitation konzentriert, bei 0 °C ausgekühlt und das gebildete Präzipitat wird trockengeschleudert. Das Präzipitat wird in einem Gemisch DCM/MeOH (6/4; v/v) aufgenommen, auf Na2SO4 getrocknet und die Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen und das nach der Vermahlung gebildete Präzipitat trockengeschleudert.
  • Es werden 3,01 g des erwarteten Produktes, S = 192 °C (Dec.) erhalten.
  • B) 3-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 17,4 ml NaOH 1N in 20 ml Dioxan, wird tröpfchenweise eine Lösung aus 1,98 g Naphthalen-2-sulfonylchlorid in 15 ml Dioxan hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird bei einem pH-Wert = 7 unter Zugabe von HCl 1N neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in einem gesättigten Gemisch AcOEt/NaHCO3 aufgenommen, das gebildetet Präzipitat trockengeschleudert, dieser in einem Gemisch DCM/HCL 1N aufgenommen, die organische Phase auf Na2SO4 nach dem Abgießen getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,66 g des erwarteten Produktes, S = 122 °C (Dec.) erhalten.
  • Zubereitung 1.5 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00640001
  • A) 3-Amino-3-(3,5-Dimethoxyphenyl)propionsäure.
  • Unter Rückflusskühlung wird während 5 Stunden ein Gemisch aus 5 g 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 3,13 g Malonsäure und 4,64 g Ammoniumacetat in 50 ml EtOH erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, ein unlöslicher Stoff gefiltert, das Filtrat in DCM gewaschen und die wässrige Phase unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand mit Wasser wird aufgenommen und erneut unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand mit EtOH wird aufgenommen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,96 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 4,5 ml NaOH 1N in 15 ml Dioxan, werden portionenweise 1,01 g Naphthalen-2-sulfonylchlorid hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit AcOEt gewaschen, die wässrige Phase wird bei pH-Wert = 1 durch Hinzufügen von konzentriertem HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit NaCl 1N gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,41 g des erwarteten Produktes, S = 190 °C erhalten.
  • Zubereitung 1.6 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00660001
  • A) 3-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionsäure, Chlorhydrat.
  • Unter Rückflusskühlung wird während 5 Stunden ein Gemisch aus 5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3,131 g Malonsäure und 4,64 g Ammoniumacetat in 50 ml EtOH erhitzt. Nach der Auskühlung bei RT wird das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Das Präzipitat mit Wasser wird aufgenommen, durch Zugabe von HCL 1N bei einem pH-Wert = 2 angesäuert, die wässrige Phase in DCM gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand mit Wasser wird aufgenommen und erneut unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand mit EtOH wird aufgenommen und unter Vakuum verdampft. Es werden 2,99 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B) der Zubereitung 1.5 beschriebenen Wirkungsweise aus 1 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 7,65 ml NaOH 1N in 15 ml Dioxan hergestellt. Es werden 1,33 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • Zubereitung 1.7 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00670001
  • A) 3-Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionsäure.
  • Diese Verbindung wird nach der Wirkungsweise, die in Biorg. Med. Chem., 1994, 2(9), 881 beschrieben ist, hergestellt.
  • B) 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure
  • Zu einer Suspension aus 2,16 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 40 ml Dioxan werden NaOH 1N bis zu einem pH-Wert = 11,8, dann 2,33 g Naphtalen-2-sulfonylchlorid in kleinen Fraktionen hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT unter Beibehaltung des pH-Wertes = 10,5-11,5 durch Zugabe von NaOH 1N gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit gleichem Volumen an Wasser verdünnt, mit AcOET gewaschen, die wässrige Phase wird bei pH-Wert = 1,5 durch Hinzufügen von HCl 6N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch einen Puffer KHSO4/K2SO4 durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 3,9 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Heptan, S = 173-175 °C, erhalten.
    RMN: δ (ppm): 2,45-2,60: mt: 2H; 4,65: qd: 1H; 5,40-5,70: mt: 2H; 6,45-6,65: mt: 3H; 7,55-7,75: mt: 3H; 7,90-8,10: mt: 4H; 8,35: de: 1H.
  • Zubereitung 1.8 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00680001
  • A) 3-Amino-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)propionsäure.
  • Unter Rückflusskühlung wird während 5 Stunden ein Gemisch aus 5 g 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd, 3,17 g Malonsäure und 4,69 g Ammoniumacetat in 50 ml EtOH erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT zurückgebracht, das gebildete Präzipitat trockengeschleudert, es wird mit EtOH und dann mit Wasser gewaschen. Es werden 1965 g des erwarteten Produktes nach dem Trocknen unter Vakuum erhalten.
  • B) 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionsäure.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B) der Zubereitung 1.5 beschriebenen Wirkungsweise aus 1 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 4,5 ml NaOH 1N, 15 ml Dioxan und 1,02 g Naphthalen-2-sulfonylchlorid hergestellt. Es werden 0,876 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Hexan erhalten.
  • Zubereitung 1.9 3-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00690001
  • Zu einem Gemisch aus 0,5 g der im vorhergehenden Schritt A der Zubereitung 1.8 erhaltenen Verbindung und 4,5 ml NaOH 1N in 20 ml Dioxan, wird tröpfchenweise eine Lösung aus 0,570 g 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalen-2-sulfonylchlorid in 15 ml Dioxan hinzugefügt und 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückbestand durch NaOH 1N aufgenommen, mit DCM gewaschen, die wässrige Phase bei pH-Wert = 1 durch Hinzufügen von konzentriertem HCl angesäuert, mit DOM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,5 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • Zubereitung 1.10 3-[(2,4-Dichloro-3-methylbenzensulfonyl)phenylamino]propionsäure.
    Figure 00690002
  • A) 2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonylchlorid.
  • Diese Verbindung wird nach der Wirkungsweise, die in J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512 beschrieben ist, hergestellt.
  • B) Methylester der 3-(Phenylamino)propionsäure.
  • Unter Rückflusskühlung wird während 8 Stunden ein Gemisch aus 20 ml Anilin, 22 ml Acrylsäure-Methylester und 2 ml Essigsäure erhitzt. Nach der Konzentration des Reaktionsgemisches unter Vakuum wird unter reduziertem Druck das sich daraus ergebende Öl destilliert (Eb = 132 °C unter 333,3 Pa dann Eb = 110 °C unter 6,66 Pa). Das erhaltene Produkt wird in Hexan aufgenommen und das gebildete Präzipitat wird trockengeschleudert. Es werden 25 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) Methylester der 3-[(2,4-Dichlor-3-methylbenzenesulfonyl)phenylamino]propionsäure.
  • Es werden 1 Stunde lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 1,5 g der im vorhergehenden Schritt A erhaltenen Verbindung, 1,03 g der in Schritt B erhaltenen Verbindung und 0,08 g DMAP in 20 ml Pyridin stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine Pufferlösung mit pH-Wert = 2 durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,32 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) 3-[(2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonyl)phenylamino]propionsäure.
  • Zu einer Lösung aus 2,32 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 10 ml EtOH und 10 ml Dioxan, werden 8,7 ml KOH 1N hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückbestand durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung aufgenommen, die wässrige Phase mit Ether gewaschen, die wässrige Phase mit pH-Wert = 1 durch Hinzufügen von HCl 1N angesäuert, mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,912 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 2,35: t: 2H; 2,5: s: 3H; 4,0: t: 2H; 7,15 bis 7,4: m: 5H; 7,45 bis 7,65: qd: 2H; 12,2 bis 12,5: se: 1H.
  • Zubereitung 1.11
  • 2,5-Dioxopyrrolidin-1-ylester von 3-(Naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 1,78 g der in Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 0,578 g N-Hydroxysuccinimid in 15 ml DMF, werden 1,13 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Nach dem Trockenschleudern von gebildeter 1,3-Dicyclohexylurea wird das Filtrat mit Wasser verdünnt, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung, gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,81 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • Zubereitung 1.12 3-Phenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionsäure.
    Figure 00710001
  • Diese Verbindung wird nach der Wirkungsweise, die in der Zubereitung 3.13 der internationalen Anmeldung WO 97/25315 beschrieben ist, hergestellt.
  • Zubereitung 1.13 (R)3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionsäure.
    Figure 00720001
  • A) (R)3-(Phenylacetyl)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionsäure.
  • Es werden 20 g 3-Amino-3-(benzo(1,3]dioxol-5-yl)propionsäurechlorhydrat in 10 ml Aceton, 30 ml Wasser und 38 ml TEA bei -5 °C gegeben und es werden tröpfchenweise 14 ml Phenylacetylchlorid in 20 ml Aceton hinzugefügt, dann wird 2 Stunden lang bei -5 °C gerührt. Das Aceton wird konzentriert. Die wässrige Phase wird durch Et2O gewaschen und der unlösliche Stoff wird durch Filterung entfernt. Es wird erneut abgegossen, die wässrige Phase wird mit Et2O gewaschen dann mit HCl 1N bis zu einem pH-Wert = 2 angesäuert. Es wird in DCM geworfen und es bildet sich ein Präzipitat. Das Präzipitat wird trockengeschleudert und mit DCM gespült. Es werden 24 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • B) (R)3-Amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionsäure, HCI.
  • 4 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt werden in 150 ml Wasser gegeben, es werden 12,23 ml KOH 1N hinzugefügt und 15 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen. Der pH-Wert der Lösung beträgt ungefähr 11; es wird AcOH hinzugefügt und der pH-Wert wird auf = 7,5 + 0,1 eingestellt. Es werden 250 μl Penicillinamidase hinzugefügt und unter Rühren bei RT eine Nacht stehen gelassen, wobei ein pH-Wert = 7,5 + 0,1 beibehalten wird. Durch die Zugabe von HCl 1N wird ein pH-Wert = 2 angesäuert, dann mit AcOEt gewaschen. Die wässrige Phase wird während 5 Minuten auf 65 °C mit pflanzlicher aktiver Kohle erhitzt. Es wird auf Célite® gefiltert, die wässrige Phase mit Et2O gewaschen, dann trocken konzentriert und verdampft. Es wird mit einem Gemisch MeOH/DCM (6/4; v/v) aufgenommen, dann wird der unlösliche Stoff (Mineralstoff) entfernt, auf Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Es werden 1,75 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    RMN: δ (ppm): 2,7-3,1: mt: 2H; 4,4: m: 1H; 6,0: s: 2H; 6,9: qd: 2H; 7,1: s: 1H.
  • C) (R)3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionsäure.
  • Es werden 1,30 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml Dioxan und 20 ml Wasser gegeben; es werden 1,8 ml TEA, dann 1,54 g (Boc)2O hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Et2O gewaschen, dann mit pH-Wert = 2 durch Zugabe von KHSO4/K2SO4 angesäuert. Es wird mit AcOEt extrahiert, dann mit einer mit NaCL gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 0,850 g der erwarteten Verbindung erhalten. α 25/D = +54 ° (c = 0,5; MeOH).
  • Durch die Handlung nach den oben beschriebenen Methoden werden die Verbindungen der Formel (II), die in der nachstehenden Tabelle I beschrieben sind, hergestellt: TABELLE III
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    • Zubereitung 1.14: RMN: 2,2 ppm: mt: 2H; 2,8 ppm: s: 6H; 4,5 ppm: t: 1H; 6,9 ppm: mt: 6H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: t: 1H; 7,55 ppm: t: 1H; 7,9 ppm: d: 1H; 8,3 ppm: t: 1H.
    • Zubereitung 1.15: RMN; 2,55 ppm: mt: 2H; 4,65 ppm: mt: 1H; 6,4-8,0 ppm: mt: 15H; 8,1 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: d: 1H.
    • Zubereitung 1.16: RMN; 2,5-2,7 ppm: mt: 2H; 4,7 ppm: qd: 1H; 7,0-8,1 ppm: mt: 11H; 8,5 ppm: d: 1H.
    • Zubereitung 1.17: RMN (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,55 ppm: s: 3H; 4,0 ppm: t: 2H; 6,05 ppm: s: 2H; 6,6 ppm: dd: 1H; 6,8 ppm: mt: 2H; 7,55 ppm: d: 1H; 7,65 ppm: d: 1H.
    • Zubereitung 1.18: RMN (DMSO + TFA): 2,40-2,65 ppm: mt: 2H; 4,60-4,75 ppm: t: 1H; 6,20 ppm: s: 1H; 7,10-8,40 ppm: m: 9H.
    • Zubereitung 1.25: RMN (250MHz): 2,35-2,45 ppm: t: 2H; 3,80-3,90 ppm: t: 2H; 7,30-8,60 ppm: mt: 11H.
    • Zubereitung 1.26: RMN (250 MHz): 2,35-2,45 ppm: t: 2H; 2,50 ppm: s: 3H; 3,95-4,05 ppm: t: 2H; 7,35-8,50 ppm: mt: 6H.
    • Zubereitung 1.27: RMN (250 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 2,50-2,60 ppm: t: 2H; 4,15-4,25 ppm: t: 2H; 7,55-8,65 ppm: mt: 6H.
    • Zubereitung 1.28: RMN: 2,55-2,75 ppm: t: 2H; 4,15-4,45 ppm: t: 2H; 7,55-8,75 ppm: mt: 11H.
    • Zubereitung 1.29: RMN (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: t: 2H; 7,25 ppm: dd: 1H; 7,7 ppm: mt: 4H.
    • Zubereitung 1.30: RMN: 2,4 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: mt: 5H; 4,0 ppm: m: 2H; 7,3-7,6 ppm: mt: 6H.
    • Zubereitung 1.31: RMN (DMSO + TFA): 1,9 ppm: qt: 2H; 2,25 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: mt: 4H; 2,85 ppm: t: 4H; 3,85 ppm: t: 2H; 6,8: dd: 1H; 7,0 ppm: m: 2H; 7,5 ppm: gd: 2H.
  • Zubereitung 1.32
    Figure 00770001
  • A) S-(4-Methoxy)phenylethanthioat.
  • Es werden 15 g 4-Methoxybenzenthiol in 20 ml Wasser, enthaltend 4,3 g NaOH aufgelöst und unter Rühren 20 Minuten lang bei RT gelassen. Es werden tröpfchenweise 8,5 ml 1-Chloraceton hinzugefügt und 1 Stunde unter Rühren bei RT gelassen. Es wird (2 Mal) mit Ether extrahiert, getrocknet und verdampft, um 20 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • B) 5-Methoxy-3-methylbenzothiophen.
  • 10 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 20 ml Polyphosphorsäure werden in 400 ml Chlorbenzen gemischt und 1 Stunde lang unter Rühren bei RT gelassen, dann während 18 Stunden bei 120 °C erhitzt. Es wird abgekühlt, dann abgegossen. Es wird das Restöl mit DCM entnommen (2 Mal), dann wird erneut abgegossen.
  • Die Überstandsphasen werden gesammelt, dann verdampft. Es wird mit DCM aufgenommen, dann mit Wasser gewaschen, dann mit einer NaHCO3-Lösung. Nach der Verdampfung des Lösemittels wird auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit einem Hexan-/AcOEt-Gemisch (98/2; v/v) eluiert wird, um 5,2 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • C) ((5-Methoxy-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-Lithiumsulfinat.
  • Es werden 1,69 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in 10 ml THF aufgelöst und auf -20 °C ausgekühlt. Es werden 6,6 ml Butyllithium (1,8 M in Hexan) in 15 Minuten hinzugefügt, dann, langsam, SO2 in ausreichender Menge, um das Medium zu sättigen. Nach 20 Minuten unter Rühren bei -20 °C wird sie auf RT zurückgebracht. Es werden 50 ml Et2O hinzugefügt, dann trockengeschleudert und getrocknet, um 2,4 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • D) 5-Methoxy-3-methyl-1-benzothiophen-2-sulfonylchlorid.
  • Es werden 2,4 g der Verbindung des vorhergehenden Schrittes in 20 ml CH2Cl2 in Suspension gegeben. Es wird auf 5 °C abgekühlt, dann werden nach und nach 1,26 g N-Chlorsuccinimid hinzugefügt und eine Stunde unter Rühren bei 5 °C gelassen. Es wird mit Wasser gewaschen und das Wasser wird mit CH2Cl2 wieder extrahiert. Es werden die organischen Phasen zusammengefügt, mit einer NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft, um 1,8 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
    RMN: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0-7,80 ppm: mt: 3H.
  • E) Danach wird nach den üblichen Methoden zum Erhalten der erwarteten Verbindung vorgegangen.
  • Zubereitung 1.33
    Figure 00790001
  • A) 6-Methoxy-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonylchlorid.
  • Diese Verbindung wird nach dem in der obigen Zubereitung beschriebenen Verfahren hergestellt.
    RMN: 2,50 ppm: s: 3H; 3,85 ppm: s: 3H; 7,0-7,70 ppm: mt: 3H.
  • B)
  • Danach wird nach den üblichen Methoden zum Erhalten der erwarteten Verbindung vorgegangen.
  • Weitere Verbindungen der Formel (II), die nach den Methoden, die aus der Literatur bekannt oder oben beschrieben sind, wurden in racemischer Form oder in Form von reinen Isomeren hergestellt.
  • TABELLE IV
    Figure 00790002
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    • (a) diese Verbindung wird von 1-Benzofurancarbonitril hergestellt, das in der europäischen Anmeldung 540 041 beschrieben ist.
  • Zubereitung 2.1 2-Amino-3-(4-cyanophenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-ontrifluoracetat.
    Figure 00810002
  • Einem Gemisch aus 4,06 g 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)propionsäure und 1,15 ml Pyrrolidin in 20 ml DMF, werden 7,5 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 7 durch Zugabe von N-Ethylmorpholin beibehalten wird.
  • Unter Vakuum wird das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand auf Siliziumgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird mit 20 ml TFA in 20 ml DCM aufgenommen, 30 Minuten unter Rühren bei RT gelassen und das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 3,95 g des erwarteten Produktes nach der Trocknung erhalten.
  • Zubereitung 2.2 2-Amino-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-onditrifluoracetat.
    Figure 00820001
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-(4-bromomethylphenyl)propionsäure-Ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der Wirkungsweise, die in Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3(5), 637-650 beschrieben ist, hergestellt.
  • B) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]propionsäure-Ethylester.
  • Zu einer Lösung aus 0,58 ml Tert-butylamin in 8 ml DMF, werden 0,76 g K2CO3 hinzugefügt und 20 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Es wird während 3 Minuten eine Lösung aus 2,15 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 3 ml DMF hinzugefügt und 3,5 Stunden unter Rühren bei RT stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,67 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • C) 2-Amino-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]propionsäure-Ethylester.
  • Es wird eine Nacht lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 2,66 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 30 ml einer wässrigen Lösung HCl 1N in 30 ml Ether stehen gelassen.
  • Nach dem Absitzenlassen wird der sauren wässrigen Phase AcOEt hinzugefügt und durch Zugabe von NaOH 10N bei einem pH-Wert = 11 alkalisiert. Nach dem Absitzenlassen wird die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,88 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • D) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]propionsäre-Ethylester.
  • Zu einer Lösung aus 0,88 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 12 ml Dioxan, werden portionsweise 0,7 g Di-tert-butyldicarbonat hinzugefügt und 1 Stunde 30 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,34 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • E) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]propionsäure.
  • Es werden 2 Stunden lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 1,33 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,75 ml KOH 8,3 N in 8 ml MeOH stehen gelassen. Dem Reaktionsgemisch wird ein Chloroform-/Wasser-Gemisch hinzugefügt und bei einem pH-Wert = 4 durch Hinzufügen von HCl 10N angesäuert. Nach dem Absitzenlassen wird die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft, um einen ersten Strahl von 0,54 g des erwarteten Produktes zu erhalten. Unter Vakuum werden die wässrigen Phasen und die Waschwasser konzentriert, der Rückstand wird in Propan-2-ol aufgenommen, der unlösliche Stoff wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um einen zweiten Strahl von 0,51 g des erwarteten Produktes zu erhalten.
  • F) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]-1(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on.
  • Zu einer Mischung von 1,03 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 15 ml DMF werden 0,6 ml DIPEA, dann 0,28 ml Pyrrolidin und 1,46 g BOP hinzugefügt und 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 6 unter Zugabe von DIPEA beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch NaOH 0,2N mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,3 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • G) 2-Amino-3-[4-(tert-butylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-onditrifluoracetat.
  • Es werden 50 Minuten lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 1,29 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 17 ml TFA in 15 ml DCM stehen gelassen. Nach der Konzentration unter Vakuum des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in DCM aufgenommen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen, dann das Lösemittel abgegossen. Es werden 1,5 g des erwarteten Produktes in Form von Schaum nach der Trockung erhalten, die wie in Beispiel 2 benutzt wird.
  • Zubereitung 2.3 2-Amino-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-ondichlorhydrat.
    Figure 00850001
  • Diese Verbindung wird nach Schema 9 hergestellt.
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on.
  • Einem Gemisch aus 4,06 g 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)propionsäure und 1,15 ml Pyrrolidin in 20 ml DMF, werden 7,5 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 7 durch Zugabe von N-Ethylmorpholin beibehalten wird. Unter Vakuum wird das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand auf Siliziumgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 3,8 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-formylphenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on.
  • Eine Lösung aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung wird auf 0 °C abgekühlt in 150 ml eines Pyridin-/AcOH-/H2O-Gemisches (2/1/1; v/v/v), unter Argonatmosphäre werden 10,57 g Natriumhydrat-Hypophosphit dann 1,8 g Raney®-Nickel in Wasser hinzugefügt und 10 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 50 °C erhitzt. Nach der Abkühlung auf RT wird auf Celite® gefiltert, mit EtOH gewaschen, dann mit DCM und unter Vakuum das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine 5%-ige KHSO4 Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Silziumdioxidgel chromatografiert, indem mit AcOEt eluiert wird. Es werden 1,7 g des erwarteten Produktes, S = 134 °C erhalten.
  • C) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on.
  • Zu einem Gemisch aus 0,77 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,34 ml Methylpropylamin in 10 ml 1,2-Dichlorethan werden 0,42 ml AcOH dann 0,707 g Natrium-Triacetoxyborohydrid hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM verdünnt, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,9 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) 2-Amino-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-ondichlorhydrat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,88 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml MeOH und 5 ml Dioxan, werden 5 ml HCl 10N hinzugefügt und 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Es wird EtOH hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen und das nach der Vermahlung gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,83 g des erwarteten Produktes, S = 140 °C (Dec.) erhalten.
  • Zubereitung 2.4 2-Amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-onditrifluoracetat.
    Figure 00870001
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]propionsäure-Ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B) der Zubereitung 2.2 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,925 g Diethanolamin in 15 ml DMF, 1,21 g K2CO3 und 3,6 g der in Schritt A) der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF hergestellt. Es werden 4,23 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]propionsäure-Ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt C) der Zubereitung 2,2 beschriebenen Wirkungsweise aus 4,22 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 70 ml HCl 1N in 70 ml Ether hergestellt. Es werden 1,87 g des erwarteten Produktes in Form von Wachs erhalten.
  • C) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]propionsäureethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt D der Zubereitung 2,2 beschriebenen Wirkungsweise aus 1,87 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml Dioxan und 1,4 g Di-tert-butyldicarbonat hergestellt. Es werden 2,15 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]propionsäure.
  • Es werden 3 Stunden lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 2,13 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,3 ml KOH 8,3 N in 15 ml MeOH stehen gelassen. Dann werden 0,3 ml KOH 8,3 N hinzugefügt und 1 Stunde unter Rühren bei RT gelassen. Dem Reaktionsgemisch wird ein AcOEt-/H2O-Gemisch hinzugefügt und bei einem pH-Wert = 3,7 durch Hinzufügen von HCl 1N angesäuert. Nach dem Absitzenlassen wird die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft, um einen ersten Strahl des erwarteten Produktes zu erhalten. Unter Vakuum wird die wässrige Phase konzentriert, der Rückstand wird in einem MeOH-/Propan-2-ol-Gemisch (1/1; v/v) aufgenommen, der unlösliche Stoff wird gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, um einen zweiten Strahl zu erhalten. Es werden 1,66 g des erwarteten Produktes in Form eines weißen Festkörpers erhalten.
  • E) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt F der Zubereitung 2.2 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,95 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 12 ml DMF, 0,6 ml DIPEA, 0,24 ml Pyrrolidin und 1,44 g BOP hergestellt. Es wird das erwartete Produkt in Form von Wachs erhalten, das wie im nachfolgenden Schritt benutzt wird.
  • F) 2-Amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on-Ditrifluoracetat.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt G) der Zubereitung 2.2 beschriebenen Wirkungsweise aus der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 18 ml TFA in 15 ml DCM hergestellt. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das wie in Beispiel 4 benutzt wird.
  • Zubereitung 2.5 1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethylamin-Tritrifluoroacetat.
    Figure 00890001
  • A) 4-(Azidomethyl)methylbenzoat.
  • Zu einer Lösung aus 5,73 g 4-(Bromomethyl)methylbenzoat in 30 ml DMSO, werden in 5 Minuten 8,13 g Natriumazid hinzugefügt und 3 Stunden 30 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 4,72 g des erwarteten Produktes in Form von farblosem Öl erhalten.
  • B) 4-(Aminomethyl)methylbenzoat-chlorhydrat.
  • Es wird eine Lösung aus 4,71 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 30 ml THF auf 4 °C abgekühlt, in 30 Minuten portionsweise 6,57 g Triphenylphosphin hinzugefügt und 6 Stunden unter Rühren stehen gelassen, um auf RT zurückzukommen. Dann werden 0,68 ml Wasser hinzugefügt und 16 Stunden unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und die Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, ein unlöslicher Stoff gefiltert, das Filtrat unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (90/10/0,2; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in MeOH aufgenommen, HCl 10N bis zu einem pH-Wert = 1 hinzugefügt und unter Vakuum konzentriert. Es werden 4,25 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) 4-(Benzhydrylidenaminomethyl)methylbenzoat.
  • Es wird eine Nacht unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 3,03 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 2,07 ml Triethylamin und 2,51 ml Benzophenonimin in 50 ml DCM stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 5,33 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • D) 4-[1-amino-2-(4-methoxycarbonylphenyl)ethyl]methylbenzoat.
  • Es wird eine Lösung aus 5,32 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 40 ml THF auf -50 °C abgekühlt, in 35 Minuten 10,3 ml einer Lösung aus 1,6 M n-Butyllithium in Hexan hinzugefügt und 30 Minuten unter Rühren zwischen -50 °C und -30 °C stehen gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wird wiederum auf -50 °C abgekühlt, in 30 Minuten wird eine Lösung aus 3,78 g 4- (Bromomethyl)methylbenzoat in 25 ml THF hinzugefügt und 4 Stunden unter Rühren, nachdem die Temperatur wieder auf RT ist, gelassen. Dann werden dem Reaktionsgemisch 50 ml HCl 1N hinzugefügt und 16 Stunden unter Rühren bei RT gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wird abgegossen, die saure wässrige Phase mit Ether gewaschen, die saure wässrige Phase bei pH-Wert = 10 durch Hinzufügen von NaOH 10N angesäuert, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 3,88 g des erwarteten Produktes in Form eines pastösen weißen Festkörpers erhalten.
  • E) 4-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)ethyl]methylbenzoat.
  • Zu einer Lösung aus 3,88 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 30 ml Dioxan, werden in 10 Minuten 2,94 g Di-tert-butyldicarbonat hinzugefügt und 3 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine Pufferlösung KHSO4/K2SO4 mit Wasser, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,3 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Ether erhalten.
  • F) N-tert-Butoxycarbonyl-1,2-bis[4-(hydroxymethyl)phenyl]ethylamin.
  • Zu einer Suspension aus 0,456 g Aluminiumhydrid und Lithiumhydrid in 25 ml THF wird in 40 Minuten eine Lösung aus 1,24 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 15 ml THF hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Danach wird dem Reaktionsgemisch ein AcOEt-/Eis-Gemisch hinzugefügt, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,95 g des erwarteten Produktes in Form eines weißen Festkörpers erhalten.
  • G) 4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(4-methansulfonyl-oxymethylphenyl)ethyl]benzyl-methansulfonat.
  • Es wird eine Lösung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM und 3 ml THF auf 4 °C abgekühlt, 0,82 ml Triethylamin hinzugefügt, dann in 10 Minuten eine Lösung aus 0,45 ml Methansulfonylchlorid in 1 ml DCM und 3 Stunden 30 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,21 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • H) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethylamin.
  • Es wird 4 Stunden lang ein Gemisch aus 1,2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 1,05 ml Diethylamin in 20 ml EtOH auf 60 °C erhitzt. Nach der Abkühlung auf RT wird das Reaktionsgemisch in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (85/15/0,2; v/v/v) eluiert wird. Es werden 0,51 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • I) 1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethylamintritrifluoracetat.
  • Es werden 45 Minuten lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 0,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 12 ml TFA in 10 ml DCM stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in DCM aufgenommen und das Lösemittel erneut unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,82 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • Zubereitung 2.6 2-Amino-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on-dichlorhydrat
    Figure 00930001
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt C) der Zubereitung 2.3 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,84 g der in dem vorhergehenden Schritt B) der Zubereitung 2.3 erhaltenen Verbindung, 0,263 ml Piperidin, 10 ml 1,2-Dichlorethan, 0,452 ml AcOH und 0,771 g Natrium-Triacetoxyborhydrid hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird in DCM verdünnt, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Produkt wird in Ether aufgenommen, ein unlöslicher Stoff gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,975 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on-dichlorhydrat
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt D) der Zubereitung 2.3 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,97 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 10 ml MeOH, 5 ml Dioxan und 5 ml HCl 10N hergestellt. Es werden 0,91 g des erwarteten Produktes, S = 170 °C (Dec.) erhalten. 1,2-2,0 ppm: m: 10H; 2,4-3,4 ppm: m: 10H; 4,2 ppm: s. e: 3H; 7,2 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: s: 3H; 11,2 ppm: s: 1H.
  • Zubereitung 2.7 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on-dichlorhydrat
    Figure 00940001
  • Für ihre Herstellungsschritte D, E und F wurde diese Verbindung nach dem Schema 10 erhalten.
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • Es werden 2 Stunden lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 1 g der im vorhergehenden Schritt A) der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung und 0,235 ml Diethylamin und 0,307 g K2CO3 in 10 ml DMF stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,927 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • Es werden 2 Stunden lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 0,927 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 20 ml HCl 1N in 30 ml Ether stehen gelassen. Nach dem Absitzenlassen wird die saure wässrige Phase mit Ether gewaschen, die saure wässrige Phase bei pH-Wert = 11 durch Hinzufügen von festem NaHCO3 alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,395 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 2 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM, werden 1,72 g Di-tert-Butyldicarbonat, dann 1,1 ml Triethylamin hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,6 g des erwarteten Produktes, S = 56 °C erhalten.
  • D) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]propionsäure
  • Zu einer Lösung aus 2,55 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 60 ml EtOH und 20 ml Dioxan, werden 10,1 ml KOH 1N hinzugefügt und 1 Stunde auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT werden 10 ml HCl 1N hinzugefügt und das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe des EtOH-/Toluen-Gemisches und dann Konzentration unter Vakuum azeotropiert. Der Rückstand wird durch ein DCM-/MeOH-Gemisch (9/1; v/v) aufgenommen, ein unlöslicher Stoff gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Es werden 2,4 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • E) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on
  • Zu einem Gemisch aus 1,53 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,365 ml Pyrrolidin in 10 ml DMF werden 0,61 ml Triethylamin dann 2,12 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 1,5 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • F) 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on-dichlorhydrat
  • Zu einer Lösung aus 1,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml Dioxan und 10 ml MeOH, werden 6 ml konzentriertes HCl hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in EtOH aufgenommen und erneut unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen und nach der Zerreibung wird das Lösemittel abgegossen. Es werden 1,37 g des erwarteten Produktes in Form von Gummi erhalten.
  • Zubereitung 2.8 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat
    Figure 00960001
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid
  • Zu einem Gemisch aus 0,7 g der im Schritt D) der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung und 0,208 ml N-methylisopropylamin in 10 ml DMF werden 0,279 ml Triethylamin dann 0,973 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,65 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-ditrifluoracetat N-methylpropionamid
  • Zu einer Lösung aus 0,63 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 5 ml DCM, werden 5 ml TFA hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Ether iso aufgenommen und das Lösemittel nach Zerreibung unter Vakuum verdampft. Nach Trocknen unter Vakuum wird das erwartete Produkt erhalten.
  • Zubereitung 2.9
  • 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N,N-diisopropylpropionamid-dichlorhydrat
    • (III), 2HC1: Y = -CO-N(iPr)2; Z = -CH2-N(Et)2
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)-N,N-diisopropylpropionamid
  • Ein Gemisch aus 1 g 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)propionsäure und 0,540 g Diisopropylamin in 10 ml DMF werden auf 0 °C abgekühlt, 0,960 ml Triethylamin dann 1,76 Bromtripyrrolidinphosphonium- Hexafluorphosphat hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren bei RT, wobei die Temperatur auf RT ansteigen gelassen wird, gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine Lösung mit 5% KHSO4, mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Heptan-/AcOEt-Gemisch (80/20; v/v) eluiert wird. Es werden 0,4 g des erwarteten Produktes, S = 172 °C erhalten.
  • B) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-formylphenyl)-N,N-diisopropylpropionamid
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B der Zubereitung 2.3 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,380 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 25 ml des Pyrridin-/AcOH-/H2O-Gemisches (2/1/1; v/v/v), 1,8 g Natriumhydrat-Hypophosphit und 0,31 g Raney®-Nickel hergestellt. Es werden 0,35 g des erwarteten Produktes, S = 152 °C erhalten, ohne die Chromatografie durchzuführen.
  • C) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl)-N,N-diisopropylpropionamid
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt C der Zubereitung 2.3 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,333 g der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 0,135 ml Diethylamin, 10 ml 1,2-Dichlorethan, 0,08 ml AcOH und 0,281 g Natrium-Triacetoxyborhydrid hergestellt. Es werden 0,4 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) 2-Amino-3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-N,N-diisopropylpropionamid-dichlorhydrat
  • Zu einem Gemisch aus 0,4 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml MeOH und 5 ml Dioxan, werden 5 ml konzentriertes HCl hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in EtOH aufgenommen und unter Vakuum verdampft. Es werden 0,37 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • Zubereitung 2.10 2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylamin-Tritrifluoroacetat.
    Figure 00990001
  • A) Benzhydryliden-pyrid-3-ylmethylamin.
  • Zu einer Lösung aus 2,8 ml Benzophenonimin in 50 ml DCM, werden 1,7 ml 3-(Aminomethyl)pyridin hinzugefügt und eine Nach lang unter Rühren bei RT gelassen. Dann werden 0,28 ml Benzophenonimin hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 4,56 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 4-[2-Amino-2-(pyrid-3-yl)ethyl]methylbenzoat.
  • Es wird eine Lösung aus 3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 30 ml THF auf -78 °C in Argonatmosphäre abgekühlt, 8,2 ml einer Lösung aus 1,5 M Lithiumdiisopropylamid im Cyclohexan hinzugefügt und 30 Minuten unter Rühren stehen gelassen, wobei die Temperatur auf -20 °C zurückgebracht wird. Es wird wiederum auf -78 °C abgekühlt, tröpfchenweise eine Lösung aus 2,82 g 4-(Bromomethyl)methylbenzoat in 10 ml THF hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren gelassen, wobei die Temperatur auf RT zurückgebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C abgekühlt, es werden langsam 25 ml HCl 1N dann eine konzentrierte HCl-Lösung bis zu einem pH-Wert = 2-3 hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Dem Reaktionsgemisch wird ein Ether-/Wasser-Gemisch ((1/1; v/v) hinzugefügt, nach dem Abgießen wird die organische Phase durch eine HCl 1N Lösung extrahiert, die gemeinsamen wässrigen Phasen bei einem pH-Wert = 8 durch Zugabe von konzentriertem NaOH alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) 4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(pyrid-3-yl)ethyl]methylbenzoat.
  • Zu einer Lösung aus 1,95 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM, werden 1,83 g Di-tert-Butyldicarbonat, dann 1,16 ml Triethylamin hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Heptan-/AcOEt-Gemisch von (60/40; v/v) zu (40/60; v/v) eluiert wird. Es werden 1,3 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) N-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-hydroxymethylphenyl)-1-(pyrid-3-yl)ethylamin.
  • Es wird eine Lösung aus 1,13 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 30 ml THF auf -78 °C in Argonatmosphäre abgekühlt, 7,2 ml einer Lösung aus 1 M Diisobutylaluminiumhydrid im Toluen hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren stehen gelassen, wobei die Temperatur auf 0 °C zurückgebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird auf -40 °C abgekühlt, es werden 7,2 ml einer Lösung aus 1 M Diisobutylaluminium in Toluen hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren gelassen, wobei die Temperatur auf 0 °C zurückgebracht wird.
  • Es werden 40 ml einer mit NH4Cl gesättigten Lösung hinzugefügt, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/AcOEt-Gemisch (40/60; v/v) eluiert wird. Es werden 0,62 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Ether, S = 130 °C, erhalten.
  • E) N-(tert-butoxycarbonyl)-2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylamin.
  • Es wird eine Lösung aus 0,61 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM auf 0 °C abgekühlt, 0,311 ml Triethylamin, dann 0,16 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt und 30 Minuten lang unter Rühren bei 0 °C gelassen. Dann, bei 0 °C, werden 0,58 ml Diethylamin hinzugefügt und 3 Stunden unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, in DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,45 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • F) 2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethylamin-Tritrifluoroacetat.
  • Es werden 15 Minuten lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 0,45 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 10 ml TFA in 10 ml DCM stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Ether aufgenommen, das Lösemittel abgegossen und das erwartete Rohprodukt benutzt.
  • Zubereitung 2.11 2-Amino-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
    Figure 01020001
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
  • Es werden ein Gemisch aus 1 g der im Schritt A der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung und 0,29 ml N-Methylethylamin in 10 ml DMF auf 0 °C abgekühlt, 0,307 K2CO3 hinzugefügt und 4 Stunden unter Rühren bei 0 °C stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eine mit NaCl gesättigte Säure gegossen, mit AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • B) 2-Amino-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
  • Es werden eine Nacht lang unter Rühren bei RT ein Gemisch der aus dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 15 ml HCl 1N in 15 ml Ether stehen gelassen. Nach dem Absitzenlassen wird die wässrige Phase mit pH-Wert = 11 durch Zugabe von Na2Co3 alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,43 g des erwarteten Produktes erhalten, das unverändert in BEISPIEL 13 benutzt wird.
  • Zubereitung 2.12
  • 2-Amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)phenyl]propionsäureethylester.
    • (III) Y = -CO2Et; Z = -CH2N(nPr)2
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-(dipropylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt A der Zubereitung 2.11 beschriebenen Wirkungsweise aus 1 g der im Schritt A der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung, 0,335 ml Dipropylamin und 0,307 g K2CO3 in 10 ml DMF hergestellt. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • B) 2-Amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B der Zubereitung 2.11 beschriebenen Wirkungsweise aus der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 15 ml HCI 1N in 15 ml Ether hergestellt. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • Zubereitung 2.13
  • 2-Amino-3-[4-(diisopropylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
    • (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(iPr)2
  • A) 2-(Benzhydrylidenamino)-3-[4-(diisopropylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt A der Zubereitung 2.11 beschriebenen Wirkungsweise aus 1 g der im Schritt A der Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung, 0,320 ml Diisopropylamin und 0,307 g K2CO3 in 10 ml DMF hergestellt. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • B) 2-Amino-3-[4-(diisopropylaminomethyl)phenyl]propionsäure-ethylester.
  • Diese Verbindung wird nach der in Schritt B der Zubereitung 2.11 beschriebenen Wirkungsweise aus der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 30 ml HCl 1N in 30 ml Ether hergestellt. Es werden 0,5 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • Zubereitung 2.14 2-Amino-3-[4-(tert-butylmethylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat, Isomer (R).
    Figure 01040001
  • Diese Verbindung wird nach der in der Zubereitung 2.3 beschriebenen Wirkungsweise hergestellt, indem als Ausgangsprodukt 2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[4-(tert-butylmethylaminomethyl)phenyl]propionsäure, Isomer (R) als Ausgangsprodukt benutzt wird.
    RMN: 0,8-1,2 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H; 2,5 ppm: d: 6H; 3,0 ppm: m: 2H; 3,9 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,3-7,5 ppm: mt: 4H.
  • Zubereitung 2.15 2-Amino-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-dichlorhydrat.
    Figure 01050001
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Diese Verbindung wird nach der Wirkungsweise, die in der Zubereitung 1.16 der internationalen Anmeldung WO 97/25315 beschrieben ist, hergestellt.
  • B) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-formylphenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Eine Lösung aus 9 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung wird auf 0 °C abgekühlt in 600 ml eines Pyridin-/AcOH-/H20-Gemisches (2/1/1; v/v/v), unter Argonatmosphäre werden 47 g Natriumhydrat-Hypophosphit dann 8 g Raney®-Nickel in Wasser hinzugefügt und 10 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 55 °C erhitzt. Nach der Abkühlung auf RT wird auf Celite® gefiltert, mit EtOH gewaschen, dann mit DCM und unter Vakuum das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser durch eine 5%-ige KHSO4 Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit Nacl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 7,6 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung im Ether iso-/Pentan-Gemisch, S = 122 °C, erhalten.
  • C) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid
  • Zu einem Gemisch aus 0,55 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,172 ml Piperidin in 10 ml 1,2-Dichlorethan werden 0,18 ml AcOH dann 0,5 g Natrium-Triacetoxyborohydrid hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM verdünnt, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,65 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • D) 2-Amino-3-[4-(piperid-1-ylmethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-dichlorhydrat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,65 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml MeOH und 5 ml Dioxan, werden 3,5 ml HCl 10N hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in EtOH aufgenommen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird im Ether aufgenommen und das nach der Vermahlung gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,64 g des erwarteten Produktes, S = 165 °C (Dec.) erhalten.
  • Zubereitung 2.16 2-Amino-3-[4-(N-cyclopentyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat.
    Figure 01070001
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(N-cyclopentyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch aus 0,5 g der im Schritt B der Zubereitung 2.15 erhaltenen Verbindung und 0,214 g N-Methylcyclopentylamin in 10 ml 1,2-Dichlorethan werden 0,164 ml AcOH dann 0,456 g Natrium-Triacetoxyborohydrid hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in AcOEt aufgenommen, im Puffer mit pH-Wert = 4 extrahiert, die saure wässrige Phase mit AcOEt gewaschen, die saure Phase durch Hinzufügen einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung alkalisiert, mit DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,31 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-(N-cyclopentyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat.
  • Es werden 2 Stunden lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 0,309 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 10 ml TFA in 10 ml DCM stehen gelassen. Es wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Es wird das erhaltene Produkt erhalten, das wie in BEISPIEL 36 benutzt wird.
  • Zubereitung 2.17 2-Amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-1-ylmethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat.
    Figure 01080001
  • A) 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxypiperid-1-ylmethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch aus 0,5 g der im Schritt B der Zubereitung 2.15 erhaltenen Verbindung und 0,146 g 4-Hydroxypiperidin in 10 ml 1,2-Dichlorethan werden 0,164 ml AcOH dann 0,456 g Natrium-Triacetoxyborohydrid hinzugefügt und 24 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM verdünnt, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,622 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 2-Amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-1-ylmethyl)phenyl]-N-isopropyl-N-methylpropionamid-ditrifluoracetat.
  • Es werden 1 Stunde lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 0,622 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 10 ml TFA in 10 ml DCM stehen gelassen. Es wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert zu einem späteren Zeitpunkt benutzt wird.
  • Zubereitung 2.18 (R)1-[2-Amino-3-(4-cyanophenyl)propionyl)pyrrolidintrifluoracetat.
    Figure 01090001
  • A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)propionsäureethylester.
  • 26 g Boc2O in Lösung in 100 ml DCM werden schrittweise einer Lösung aus 25,5 g 2-Amino-3-(4-cyanophenyl)propionsäure-ethylesterchlorhydrat und 13,9 ml NEt3 in 400 ml DON hinzugefügt. Nach 6 Stunden Rühren bei RT wird das Reaktionsmedium durch eine KHSO4-/K2SO4-Lösung, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen auf Na2SO4 und Verdampfen von DON wird der Rückstand in Heptan zerstoßen, damit sich 29 g weißes Pulver ergeben.
  • B) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)propionsäureethylester.
  • Ein Gemisch aus 24 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Produktes und 8,4 g NaHCO3 in 900 ml AcOEt und 500 ml H2O werden mit 2 ml Alcalase® 24 Stunden lang bei RT behandelt. Die 2 Phasen werden abgegossen; die Phase AcOEt wird mit 100 ml einer Lösung aus 10% NaHCO3 erneut gewaschen, die mit der ersten wässrigen Phase verbunden ist, und die wässrige Phase wird mit 100 ml AcOEt erneut gewaschen, die mit der ersten Phase AcOEt verbunden sind. Die Phase AcOEt, die derart erhalten wird, wird auf Na2SO4 getrocknet, dann trocken verdampft; es werden 12,45 g der Verbindung B erhalten α25D = +8,8° (c = 1; MeOH)
  • C) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)propionsäure.
  • Zu den 12,18 g der Verbindung B in Lösung in 180 ml MeOH werden 43 ml Lösung NaOH 1N hinzugefügt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann werden 43 ml der Lösung HCl 1N hinzugegeben und 150 ml Methanol verdampft, dann wird in AcOEt aufgenommen und mit Wasser gewaschen, dann mit einer mit NaCl gesättigten Lösung. Es werden 11 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung mit einem Et2O-/Heptan-Gemisch erhalten. α25D = -9,5° (c = 1; MeOH)
  • B) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)propionsäure-N-hydroxysuccinimidester.
  • Zu 10 g Säure, die oben erhalten wurde und in 10 ml Dioxan aufgelöst ist, werden 4,2 g NsuOH hinzugefügt, dann werden in 20 Minuten 8,62 g in 30 ml Dioxan aufgelöstes DCC hinzugefügt. Nach 1 Nacht Rühren bei RT wird das gebildete DCU gefiltert, mit Dioxan gewaschen.
  • Das Filtrat wird trocken verdampft und der Rückstand im Ether zerstoßen, damit sich ein Feststoff ergibt, der gefiltert und getrocknet ist. Es werden 12,09 g der erwarteten Verbindung erhalten. α25D = +27,1°(c = 1; MeOH)
  • E) (R) 1-[2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)propionyl]pyrrolidin.
  • Zu 11,6 g der Verbindung, die im obigen Schritt erhalten wurde und in 150 ml Acetonitril plus 20 ml DMF aufgelöst ist, werden in 10 Minuten 2,6 ml Pyrrolidin hinzugefügt, das in 20 ml Acetonitril aufgelöst ist. Nach 1 Nacht Rühren bei RT wird der unlösliche Stoff etwas beseitigt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt aufgenommen und durch eine Lösung KHSO4/K2SO4, eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen; nach dem Trocknen auf Na2SO4 wird AcOEt unter Vakuum verdampft und der Rückstand in Ether zerstoßen, es werden 9,3 g der erwarteten Verbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten. α25D = -29,2° (c = 1; MeOH)
  • F) (R)1-[2-Amino-3-(4-cyanophenyl)propionyl]pyrrolidintrifluoracetat, Trifluoracetat.
  • 8,7 g des im vorhergehenden Schritt erhaltenen Produktes werden 35 Minuten lang in einem Gemisch aus 50 ml DCM und 50 ml TFA gerührt. Nach der trockenen Verdampfung wird der Rückstand in Isopropanol aufgenommen und trocken verdampft, es werden 8,67 g der erwarteten Verbindung in fester Form erhalten. α25D = -46° (c = 1; MeOH)
  • Zubereitung 2.19 (R)2-Amino-3-(4-diisopropylaminomethylphenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamide-trifluoroacetat.
    Figure 01110001
  • A) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Es werden 2 g der in der Zubereitung 2.18, Schritt C, erhaltenen Säure in 20 ml DCM in Gegenwart von 750 μl Isopropylmethylamin, 1,26 ml DIPEA und 3,2 g BOP gegeben, dann 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Es wird trocken konzentriert, dann durch AcOEt extrahiert, dann schrittweise mit Wasser, einer Pufferlösung mit pH-Wert = 2, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 2,40 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • B) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-formylphenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Es werden 2,4 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in 130 ml Lösemittel gegeben, das aus einem Pyridin-/AcOH-/Wasser-Gemisch (2/1/1; v/v/v) zusammengesetzt ist; es werden 2,45 g Raney-Nickel und 12,12 g NaH2PO2 hinzugefügt, dann 3 Stunden lang auf 55 °C erhitzt. Es wird auf Celite gefiltert und das Filtrat wird konzentriert. Es wird durch AcOEt extrahiert, dann schrittweise mit Wasser, einer Pufferlösung mit pH-Wert = 2, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Nach der Konzentration und Trocknung wird der Rückstand auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem durch ein DCM-/MeOH-Gemisch (100/1; v/v) eluiert wird. Es werden 1,60 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • C) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-diisopropylaminomethyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Es werden 24 Stunden lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 0,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 402 μl Diisopropylamin und 608 mg NaBH(OAc)3 in 20 ml DCE gelassen. Es wird trocken konzentriert, in einem Wasser-/AcOEt-Gemisch aufgenommen, dann in DCM extrahiert und mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 0,296 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • D) (R)2-amino-3-(4-diisopropylaminomethylphenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid-trifluoracetat.
  • Es werden 296 mg der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 5 ml TFA und 10 ml DCM gegeben und unter Rühren 3 Stunden bei RT gelassen. Es wird trocken konzentriert, in Pentan zerstoßen, abgegossen, dann das gebildete Öl gewonnen. Die erhaltene Verbindung wird roh im Beispiel 39 benutzt.
  • Durch die Handlung nach den oben beschriebenen Methoden werden die Verbindungen der Formel (III), die in der nachstehenden Tabelle V beschrieben sind, hergestellt: TABELLE V
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    • Zubereitung 2.20: RMN (DMSO + TFA): 2,8 ppm: s: 3H; 3,1 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: m: 8H; 4,2 ppm: t: 1H; 4,4 ppm: s: 2H; 7,35 ppm: d: 2H; 7,6 ppm: d: 2H.
    • Zubereitung 2.21: RMN: 1,25 ppm: s: 9H; 1,40-1,65 ppm: m: 4H; 2,40-4,60 ppm: mt: 10H; 7,10-7,60 ppm: mt: 4H.
    • Zubereitung 2.22: RMN: 0,85-1,00 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,30-4,30 ppm: m: 8H; 4,70 ppm: qd: 1H; 7,10-7,75 ppm: m: 10H.
    • Zubereitung 2.24: RMN (DMSO + TFA): 1,0 ppm: mt: 6H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,8 ppm: m: 14H; 2,6 ppm: d: 3H; 3,0 ppm: m: 6H; 4,1-4,7 ppm: m: 4H; 7,3 ppm: q: 4H.
    • Zubereitung 2.25: RMN: 1,0 ppm: s: 9H; 1,2 ppm: s: 9H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0-7,3 ppm: mt: 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
    • Zubereitung 2.29: RMN: 2,9 ppm: mt: 2H; 4,0 ppm: t: 1H; 6,1 ppm: d: 1H; 6,3 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 2H; 7,5 ppm: s: 1H; 7,6 ppm: d: 2H.
    • Zubereitung 2.31: RMN: 0,85 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40-4,30 ppm: m: 11H; 6,90-8,05 ppm: m: 9H.
    • Zubereitung 2.32: RMN: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,40 ppm: qd: 4H; 3,20-3,70 ppm: mt: 7H; 5,10 ppm: qd: 1H; 7,10-7,70 ppm: mt: 9H.
    • Zubereitung 2.33: RMN (DMSO + TFA): 1,15 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 1,60-1,80 ppm: mt: 2H; 2,70-4,40 ppm: m: 19H; 7,25-7,45 ppm: mt: 4H.
    • Zubereitung 2.34: RMN (DMSO + TFA): 1,10 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,60-4,60 ppm: m: 20H; 7,20-7,45 ppm: mt: 4H.
    • Zubereitung 2.36: RMN: 1,00 ppm: s: 9H; 1,15 ppm: s: 9H; 2,70-4,60 ppm: m: 8H; 7,00-8,40 ppm: m: 9H.
    • Zubereitung 2.37: RMN: 0,90 ppm: t: 6H; 1,20 ppm: s: 9H; 2,35 ppm: qd: 4H; 2,80-3,40 ppm: m: 4H; 4,80-5,00 ppm: mt: 1H; 7,00-7,50 ppm: m: 9H; 12,1 ppm: se: 1H.
    • Zubereitung 2.38: RMN: 1,2 ppm: s: 9H; 1,2-1,8 ppm: m: 8H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,6 ppm: mt: 1H; 2,8 ppm: d: 2H; 3,3 ppm: s: 2H; 4,6 ppm: mt: 1H; 7,0-7,2 ppm: mt: 9H; 7,4 ppm: d: 1H.
  • Zubereitung 2.41 (R) 2-Amino-3-(4-((2,6-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl-N-isopropyl-N-methylpropanamid, 2TFA.
    Figure 01170001
  • A)
  • Es werden 48 Stunden lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 500 mg der in der vorhergehenden Zubereitung 2.19, Schritt B, erhaltenen Verbindung, 390 μl (cis)2,6-Dimethylpiperidin und 608 mg NaBH(OAc)3 gelassen. Das Medium wird trocken konzentriert, dann mit 30 ml AcOEt verdünnt und es wird mit einer Pufferlösung pH-Wert = 4 extrahiert. Es wird mit DCM die wässrige Phase extrahiert, dann wird mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann mit einer NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 411 mg der erwarteten Verbindung erhalten.
  • B)
  • Es werden 411 mg der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung 4 Stunden lang bei RT und 10 ml TFA in 10 ml DCM gerührt. Es wird trocken konzentriert, dann in einem Pentan-/Ether-Gemisch zerstoßen. Nach dem Absitzenlassen und dem Trocknen werden 0,480 g der erwarteten Verbindung in Form von Öl erhalten.
  • Zubereitung 2.42 (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-3,3-dimethyl-1-piperidinyl)methylphenyl)-N-isopropyl)-N-methylpropanamid.
    Figure 01180001
  • Es werden 497 mg der in der Zubereitung 2.19, Schritt B, beschriebenen Verbindung, in 10 ml DCE gegeben und es werden 165 μl AcOH und 455 mg NaBH(OAc)3 hinzugeführt. Nach einer Nacht unter Rühren bei RT wird das Reaktionsmedium konzentriert, dann durch Et20/H2O aufgenommen und es wird mit einem Puffer pH-Wert = 4 extrahiert. Die wässrigen Phasen werden auf einem pH-Wert = 8 durch Natronlauge basisch gemacht, dann wird in DCM extrahiert und eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen. Es werden 0,168 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • Zubereitung 2.43 (R)2-(N,Boc)amino-3-(4-((4,4-difluoro-1-piperidinyl)methyl)phenyl-N-isopropyl-N-methylpropanamid.
    Figure 01180002
  • Diese Verbindung wird wie in der Zubereitung 2.41 von der Verbindung der Zubereitung 2.19, Schritt B und 4,4-Difluoropiperidin an beschrieben, hergestellt.
  • Zubereitung 2.44 2-(R),2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)propionsäure.
    Figure 01190001
  • Diese Verbindung wird nach Schema 9 und 10 hergestellt.
  • A) 2-(R),2-(N-Boc)amino-3-(4-formylphenyl)ethylpropanoat.
  • Es werden 4 g der Verbindung von Zubereitung 2.18, Schritt B, in Argon in 300 ml eines Pyridin-/AcOH-/H2O-Gemisches (2/1/1; v/v/v) gegeben. Es wird mit 5 g Raney-Nickel und 30 g NaH2PO2, H2O während 6 Stunden bei 55 °C behandelt. Es wird auf Celite® gefiltert, dann konzentriert. Es wird mit AcOEt aufgenommen und mit H2O, KHSO4 bei 5 H2O, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, dann getrocknet und konzentriert.
  • Es werden 3,91 g des erwarteten Produktes in Form von öl erhalten.
    RMN: 1,2: t: 3H; 1,4: s: 9H; 2,9-3,2: mt: 2H; 4,0-4,4: mt: 3H; 7,4: d: 1H; 7,55: d: 2H; 7,9: d: 2H; 10,0: s: 1H.
  • B) 2-(R),2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl-ethylpropanoat.
  • Es werden 3,9 g der im Schritt B erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlorethan gegeben und mit 6,7 g NaHB(OAc)3 und 4 ml (cis)-2,6-Dimethylpiperidin während 24 Stunden bei RT behandelt. Es wird konzentriert, mit Ether aufgenommen, dann mit KHSO4 bei 5 dann Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen werden auf einem pH-Wert = 8 durch Zugabe von NaHCO3 basisch gemacht, es wird mit DCM extrahiert, getrocknet und konzentriert und dann werden 3 g des erwarteten Produktes in Form von Öl erhalten.
    RMN: 0,9: d: 6H; 1,0: t: 3H; 1,05-1,8: mt: 15H; 2,3: m: 2H; 2,6-2,9: mt: 2H; 3,6: s: 2H; 2,9-4,1: mt: 3H; 7,0-7,2: mt: 5H.
  • C) (R) 2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)propionsäure.
  • Es werden 3 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml MeOH und 20 ml Dioxan gegeben, dann werden tröpfchenweise 7,5 ml NaOH 1N hinzugeführt und 1 Stunde lang unter Rühren bei RT gelassen. Es werden 7,5 ml HCl 1N hinzugeführt, dann trocken konzentriert. Es wird eine azeotrope Destillation mittels absolutem EtOH und Toluen durchgeführt. Es wird mit DCM aufgenommen, getrocknet, gefiltert, um 2,7 g der erwarteten Verbindung in Form von trockenem Schaum zu erhalten.
    RMN: 0,9: d: 6H; 1,0-1,4: mt: 15H; 2,4: m: 2H; 2,6-3,0: mt: 2H; 3,65: s: 2H; 4,0: m: 1H; 7,0: d: 1H; 7,2: d: 2H.
  • Zubereitung 2.45 2-(R)‚2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-fluoroethyl)(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid.
    Figure 01200001
  • Diese Verbindung wird nach Schema 9 bis (Schritt b) der obigen Beschreibung hergestellt.
  • A) 2-(R),2-(N-Boc)amino-3-(4-(((ethylamino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methyl)propanamid.
  • Es werden 520 mg 2-(R),2-(N-Boc)-3-(4-formylphenyl)-N-isopropyl-N-methyl-propanamid in 20 ml DCE gegeben und mit 3 ml Ethanamin und 633 mg NaHB(OAc)3 plus 1 ml AcOH während einer Nacht bei RT behandelt. Es wird konzentriert, dann in einem Wasser-/Ether-Gemisch aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit NaHCO3 bei pH-Wert = 8 basisch gemacht, dann mit DCM extrahiert. Es werden 350 mg der erwarteten Verbindung in Form von Öl erhalten. Das Spektrum von RMN entspricht der Struktur der Verbindung.
  • B)
  • Es werden 310 mg der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in DMF (10 ml) aufgelöst und mit 2-Fluoro-1-iodoethan (143 mg) in Gegenwart von K2CO3 (114 mg) während 48 Stunden bei RT behandelt. Die Reaktion wird konzentriert, mit AcOEt aufgenommen, mit H2O dann KHSO4 bei 5% extrahiert. Die wässrige Phase wird mit NaHCO3 bei pH-Wert = 8 basisch gemacht, dann mit CH2Cl2 extrahiert. Es werden 115 mg des erwarteten Produktes in Form von Öl erhalten.
  • RMN
  • Zubereitung 2.46 2-(R)‚2-(N-Boc)amino-3-(4-(((cyclopropyl)(isopropyl)-amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methyl)propanamid.
    Figure 01220001
  • Diese Verbindung wird nach Schema 9 bis (Schritt c) hergestellt.
  • A) 2-(R),2-(N-Boc)amino-3-(4-((cyclopropylamino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methyl)propanamid.
  • Diese Verbindung wird erhalten, indem Cyclopropylamin auf 2-(R),2-(N-Boc)-3-(4-formylphenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid nach der in Schritt A der obigen Zubereitung beschriebenen Wirkungsweise reagiert wird.
  • B) 2-(R)‚2-(N-Boc)amino-3-(4-(((cyclopropyl)(isopropyl)amino)methyl)phenyl)N-isopropyl-N-methyl)propanamid.
  • Es werden 220 mg der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt und 125 μl Aceton in 10 ml DCE gegeben und es mit 180 mg NaHB(OAc)3 während 24 Stunden bei RT behandelt. Es wird konzentriert, mit Ether aufgenommen, dann mit einer Lösung KHSO4 bei 5% dann H2O extrahiert. Die wässrigen Phasen werden mit NaHCO3 bei pH-Wert = 8 basisch gemacht, dann mit DCM extrahiert und getrocknet. Es werden 105 mg der erwarteten Verbindung in Form von Öl erhalten.
  • Durch die Handlung nach den oben beschriebenen Zubereitungen werden die Zwischenverbindungen, die in der nachstehenden Tabelle beschrieben sind, hergestellt. (In der rechten Spalte wird das Reaktionsverfahren angegeben, das für die Zubereitung benutzt wird). TABELLE VI
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    • a) Diese Verbindung wird aus einer Verbindung (III) hergestellt, worin Z = CN und Y = CONR8R9, wobei das Verfahren benutzt wird, das in Schema 9 beschrieben ist, um Z = CH2NR11R12 zu erhalten.
    • b) Diese Verbindung wird aus einer Verbindung (III) hergestellt, worin Z = CN und Y = CONR8R9, wobei das Verfahren benutzt wird, das in Schema 9 bis (Schritt b) beschrieben ist, um Z = CH2NR11R12 zu erhalten.
    • c) Diese Verbindung wird aus einer Verbindung (III) hergestellt, worin Z = CN und Y = CONR8R9, wobei das Verfahren benutzt wird, das in Schema 9 bis (Schritt c) beschrieben ist, um Z = CH2NR11R12 zu erhalten.
    • d) Diese Verbindung wird aus einer Verbindung (XXXVI) hergestellt, worin Y = CO2R', wobei das Verfahren benutzt wird, das in Schema 10 beschrieben ist, um die Verbindung (III) mit Y = CONR8R9 zu erhalten.
  • Zubereitung 2.113 (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1-(2H)-pyridinylmethyl)phenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propanon.
    Figure 01300001
  • A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-cyanophenyl)-N-methoxy-N-methylpropanamid.
  • Es werden 2 g (N-Boc)-4-cyanophenylalanin, 2,32 g TBTU, 2,40 ml DIPEA und 806 mg N,O-Dimethylhydroxylaminchlorhydrat in 30 ml DCM gemischt. Nach 24 Stunden unter Rühren bei RT wird trocken konzentriert, dann mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Pufferlösung pH-Wert = 2, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Die erwartete Verbindung kristallisiert in einem Isopropylether- und Pentangemisch (1,89 g).
  • B) 4-(2-(N-Boc)amino-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl)benzonitril.
  • Eine Lösung aus 1,3-Thiazol wird in 50 ml THF bei -78 °C hergestellt, wozu tröpfchenweise 9,57 ml Butyllithium 2,5 M in Hexan hinzugeführt werden, dann löst sich die Verbindung des vorhergehenden Schrittes in 25 ml THF auf. Nach 1 Stunden unter Rühren bei -78 °C werden 50 ml Pufferlösung mit pH-Wert = 2 hinzugeführt und erneut 1 Stunde lang bei RT gerührt. Das Reaktionsmedium wird mit AcOEt extrahiert, dann wird die organische Phase mit einem Puffer mit pH-Wert = 2, dann einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es wird trocken verdampft, dann wird der Rückstand auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit einem Heptan-/Aceton-Gemisch (8/2; v/v) eluiert wird, um 1,65 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • C) 4-(2-(N-Boc)amino)-3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl)benzaldehyd.
  • Es werden 1,65 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt, 3 g Raney-Nickel und 14 g NaH2PO2, H2O in 100 ml eines Pyridin-/Essigsäure-Gemisches (2/1/1; v/v/v) gegeben und es wird während 3 Stunden auf 55 °C erhitzt. Der Nickel wird durch Abgießen entfernt, dann wird konzentriert. Das Reaktionsmedium wird mit AcOEt extrahiert, dann wird die organische Phase mit einem Puffer mit pH-Wert = 2, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es wird trocken verdampft, dann wird der Rückstand auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit einem Heptan-/AcOEt-Gemisch (6/4; v/v) eluiert wird, um 400 mg der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • D) (R)2-(N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-1(2H)-pyridinylmethyl)phenyl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)-1-propanon
  • Es werden 400 mg der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt, 105 μl 1,2,3,6-Tetrahydropyridin im 3,65 mg NaBH(OAc)3 in 20 ml DCE gegeben und unter Rühren eine Nacht lang bei RT gelassen. Es wird trocken konzentriert, dann wird der Rückstand mit einem Puffer mit pH-Wert = 2 aufgenommen und es wird mit Ether gewaschen. Die saure Phase wird mit DCM extrahiert, dann mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 0,283 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • Zubereitung 2.114 2-(N-Boc)amino-N-isopropyl-N-methyl-3-(4-(1- piperidinylmethyl)phenyl)propanthioamid.
    Figure 01320001
  • Es werden 1,33 g der Verbindung aus der Zubereitung 2.15, Schritt C, in 40 ml Toluenanhydrid gegeben und mit 1,29 g Lawesson-Reagens bei 80 °C unter Argon während 4 Stunden behandelt. Das Reaktionsmedium wird konzentriert, dann auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit einem DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (100/4/0,3; v/v/v) eluiert wird, um 0,185 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • Zubereitung 3.1
    Figure 01320002
  • A) 3-Phenylaminopropionsäure, TFA.
  • Es werden 2 g 3-Phenylaminopropionsäure-Tertbutylester in 30 ml TFA und 20 ml CH2Cl2 gegeben und unter Rühren 4 Stunden bei RT gelassen, dann trocken konzentriert.
  • B)
  • Bei 0 °C in 30 ml DCM wird das Gemenge, das im vorhergehenden Schritt erhalten wurde, mit 3,80 g 2-Amino-3-(4-((diethylamino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid und 5,02 ml TEA gemischt, es werden 4 g BOP hinzugefügt, dann unter Rühren 4 Stunden lang bei RT gelassen und trocken konzentriert. Es wird mit Ether extrahiert, mit Wasser mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es wird aus Natriumsulfat getrocknet, dann auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit DCM/MeOH (95/5; v/v) + 3 ml NH4OH pro Liter Elutionsmittel eluiert wird. Es werden 1,924 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    RMN (DMSO + TFA): 0,8-1,2 ppm: mt: 12H; 2,3-3,0 ppm: mt: 11H; 3,3 ppm: m: 2H; 4,0 ppm: mt: 1H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,4 ppm: mt: 1H; 7,0-7,4 ppm: mt: 9H.
  • Zubereitung 3.2
    Figure 01330001
  • Es werden 1,11 g 3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylpropionsäure, 1,508 g 2-Amino-3-(4-(diethylaminoethyl)phenyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-on (Zubereitung 2.8), 1,60 g BOP und 1,50 ml TEA in 20 ml DCM gegeben und unter Rühren 2 Stunden bei RT gelassen. Nach der trockenen Konzentration wird mit AcOEt aufgenommen, mit Wasser, mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es wird auf Natriumsulfat gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wird im Pentan zerstoßen und das gebildete Präzipitat wird trockengeschleudert. Es wird auf Siliziumdioxid chromatografiert, indem mit einem DCM-/MeOH-Gemenge (95/5; v/v) + 4 ml NH4OH pro Liter Elutionsmittel eluiert wird. Es werden 1,402 g der erwarteten Verbindung erhalten.
  • B)
  • Es werden 1,4 g der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in 15 ml TFA und 20 ml DCM gegeben und unter Rühren 2 Stunden bei RT gelassen. Es wird trocken konzentriert, dann mit DOM aufgenommen, mit einer NaOH 1N-Lösung gewaschen. Es wird auf Natriumsulfat gefiltert und konzentriert. Das erhaltene Öl kristallisiert im Kühler.
    RMN: 0,8-1,1 ppm: mt: 12H; 2,2-2,6 ppm: mt: 9H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,5 ppm: s: 2H; 4,1 ppm: t: 1H; 4,5-5,0 ppm: mt: 2H; 6,0 ppm: s: 2H; 6,8-7,3 ppm: mt: 7H; 8,5 ppm: mt: 1H.
  • Durch die Handlung nach den oben beschriebenen Zubereitungen 1, 2, 3 werden die Verbindungen der Formel (IV, (V) oder (VII) hergestellt, die nachstehend zusammengefasst sind: TABELLE VII
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    • Zubereitung 3.3: RMN (DMSO + TFA): 1,2 ppm: mt: 6H; 1,6 ppm: m: 4H; 2,4-3,2 ppm: mt: 12H; 4,2 ppm: s: 2H; 4,5 ppm: mt: 2H; 7,0-7,5 ppm: mt: 9H.
    • Zubereitung 3.4: RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1: mt: 2H; 3,7 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: m: 1H; 5,9 ppm: s: 2H; 6,4: dd: 1H; 6,6 ppm: d: 1H; 6,7 ppm: d: 1H; 7,1-7,5 ppm: mt: 6H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: mt: 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
    • Zubereitung 3.5: RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 6,1: d: 1H; 6,3 ppm: mt: 1H; 7,0-7,6 ppm: mt: 10H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,3 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: s: 1H.
    • Zubereitung 3.7: RMN: 2,2 ppm: t: 2H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,7-3,1 ppm: mt: 2H; 3,8 ppm: t: 2H; 5,0 ppm: mt: 1H; 7,0-7,8 ppm: mt: 13H; 8,3-8,5 ppm: mt: 3H; 9,9 ppm: s: 1H.
  • Zubereitung 3.8
    Figure 01360001
  • Es werden 3 Stunden lang unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 480 mg der Verbindung aus Zubereitung 2.41, 259 mg der Verbindung der Zubereitung 1.13, 370 mg BOP und 440 μl DIPEA in 10 ml DCM gelassen. Das Medium wird trocken konzentriert, dann mit AcOEt aufgenommen, mit Wasser gewaschen, im Puffer mit pH-Wert = 2 extrahiert, dann die wässrige Phase bei pH-Wert = 8 durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung basisch gemacht. Es wird in DCM extrahiert, dann mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, um 0,437 g der erwarteten Verbindung zu erhalten.
    RMN: 0,5 bis 1,6 ppm: m: 27H; 2,2 bis 3,6 ppm: m: 10H; 3,8 bis 5 ppm: m: 4H; 5,9 ppm: d: 2H; 6,6 bis 7,3 ppm: m: 8H; 8,1 ppm: t: 1H.
  • Es werden 437 mg der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung 4 Stunden lang bei RT und 10 ml TFA in 20 ml DCM gerührt. Es wird trocken konzentriert, dann in einem Ethylether-/Pentan-Gemisch kristallisiert. Der Rückstand wird in einem DCM/gesättigte Lösung/NaHCO3 Gemenge wieder aufgenommen, die organische Phase wird getrocknet und unter Vakuum trocken konzentriert, um 343 mg der erwarteten Verbindung zu erhalten.
  • Zubereitung 3.9
    Figure 01370001
  • Es werden 163 mg der in der Zubereitung 2.42 erhaltenen Verbindung in 5 ml DCM mit 3 ml TFA gegeben und unter Rühren 1 Stunde bei RT gelassen. Das Medium wird trocken konzentriert, dann in iPr2O zerstoßen und abgegossen, um das gebildete Öl zu holen. Das gebildete Öl wird in 10 ml DCM aufgenommen, dann werden 115 mg der Verbindung der Zubereitung 1.13, 170 mg BOP hinzugefügt und auf einem pH-Wert = 7 durch die Zugabe von DIPEA gehalten. Nach der üblichen Behandlung werden 0,225 g der erwarteten Verbindung erhalten, die unverändert im folgenden Schritt benutzt wird.
  • Zubereitung 3.10
    Figure 01380001
  • Diese Verbindung wird nach den Methoden, die oben beschrieben sind, aus der Verbindung der Zubereitung 2.43 und der Verbindung der Zubereitung 1.13 hergestellt.
  • BEISPIEL 1 N-[1-(4-Aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
    Figure 01380002
  • A) N-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid
  • Zu einem Gemisch aus 0,715 g der Verbindung der Zubereitung 2.1 in 15 ml Acetonitril werden 0,25 ml Triethylamin dann 0,71 g der Verbindung der Zubereitung 1.1 und 0,45 g DCC hinzugeführt und 5 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, DCU gefiltert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird im Ether zerstoßen, dann das Lösemittel (mehrere Male) abgegossen. Es werden 0,61 g des erwarteten Produktes nach der Trocknung unter Vakuum auf P2O5, S = 195-200 °C, erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,40-1,70: m: 4H; 2,30-3,40: m: 8H; 4,40-4,60: m: und 4,60-4,70: m: 2H; 6,75-8,15: m: 16H.
  • B) N-[1-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
  • Es werden 1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 4,5 ml konzentriertem Ammoniak, 20 ml MeOH, 5 ml Dioxan und 20 ml Toluen aufgelöst, 0,9 g Raney®-Nickel und Wasserstoff bei 50°C hinzugeführt und unter einem Druck von 50 Bar während 7 Stunden. Der Katalysator wird auf Celite® gefiltert, mit einer MeOH-/Chloroform-Lösung gewaschen und unter Vakuum das Filtrat konzentriert. Der Restbestand wird im Ether aufgenommen und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Das erhaltene Produkt wird in Chlorwasserstoffether aufgenommen, das gebildete Präzipitat wird trockengeschleudert und getrocknet. Es werden 0,85 g des erwarteten Produktes erhalten.
    • MH* = 585
  • BEISPIEL 2 N-[1-[4-(tert-butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-yl)ethyl]-3-(napthtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
    Figure 01390001
  • Zu einem Gemisch von 1,06 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung in 15 ml DMF werden 1,46 ml DIPEA, dann 1,49 g der in Zubereitung 2.2 erhaltenen Verbindung und 1,38 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden 30 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 6 unter Zugabe von DIPEA beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, mit NaOH 0,2N, mit Wasser, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (85/15/0,2; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in 10 ml MeOH aufgelöst, 0,2 ml HCl 10N werden hinzugeführt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Sephadex® LH20 chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (60/40; v/v) eluiert wird. Es werden 0,66 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,3: s: 9H; 1,5-1,9: m: 4H; 2,3-3,4: m: 8H; 3,95: d: 2H; 4,4-4,9: m: 2H; 6,8-8,6: m: 18H.
  • BEISPIEL 3 N-[1-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01400001
  • Zu einem Gemisch aus 0,39 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 0,41 g der in der Zubereitung 2.3 erhaltenen Verbindung in 10 ml DOM werden 0,458 ml Triethylamin, dann 0,533 g BOP hinzugefügt und 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,3 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Ether erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,75 t: 3H; 1,2-1,7: m: 6H; 2,0: s: 3H; 2,15: t: 2H; 2,25-3,5: m: 10H; 4,1 bis 4,8: m: 2H; 6,7 bis 8,5: m: 18H..
  • BEISPIEL 4 N-[1-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]benzyl]-2-oxo-2-(pyrroldin-1yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01410001
  • Zu einem Gemisch der in der Zubereitung 2.4 erhaltenen Verbindung in 15 ml DMF werden 1,3 ml DIPEA, dann 0,96 g der in Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 1,33 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 6 unter Zugabe von DIPEA beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch NaOH 0,5N, mit Wasser, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (90/10/0,2; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird auf Sephadex® LH20 chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (60/40; v/v) eluiert wird. Es werden 0,44 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,3 bis 1,7: m: 4H; 2,2 bis 3,6: m: 18H; 4,2 bis 4,8: m: 4H; 6,8 bis 8,4: m: 18H.
  • BEISPIEL 5 N-[1,2-bis[4-(diethylaminomethyl)phenyl]ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01420001
  • Zu einem Gemisch von 0,82 g der in der Zubereitung 2,5 erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF werden 0,8 ml DIPEA, dann 0,39 g der in Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 0,53 g BOP hinzugefügt und 1 Stunde 30 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 6 unter Zugabe von DIPEA beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, mit NaOH 0,1N, mit Wasser, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Sephadex® LH20 chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (60/40; v/v) eluiert wird. Es werden 0,32 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,85: t: 12H; 2,1 bis 3,6: m: 16H; 4,4 bis 4,9: m: 2H; 6,6 bis 8,4: m: 22H.
  • BEISPIEL 6 N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-[methyl-(naphtalen-2-sulfonyl)amino]-3-phenylpropionamid.
    Figure 01430001
  • Zu einem Gemisch aus 0,72 g der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung in 6 ml DMF werden 1 ml DIPEA, dann 0,51 g der in Zubereitung 1.2 erhaltenen Verbindung und 0,67 g DOP hinzugefügt und 3 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen, wobei der pH-Wert = 6 unter Zugabe von DIPEA beibehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, mit NaOH 0,5N, mit Wasser, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (90/10/0,2; v/v/v) eluiert wird. Es werden 0,27g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,95: t: 6H; 1,35 a 1,8: m: 4H; 2,1 bis 3,6: m: 12H; 4,0 bis 4,6: m: 3H; 5,55: mt: 1H; 6,8 bis 8,6: m: 17H.
  • BEISPIEL 7 N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl)-1-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)ethyl]-3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
    Figure 01440001
  • Zu einem Gemisch aus 0,288 g der in der Zubereitung 1.4 erhaltenen Verbindung und 0,4 g der in der Zubereitung 2.8 erhaltenen Verbindung in 15 ml DON und 3 ml DFM werden 0,312 ml Triethylamin, dann 0,332 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wird in DON extrahiert, die organische Phase durch NaOH 1N, mit Wasser, gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,263 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,6-1,3: m: 12H; 1,6-1,8: m: 6H; 2,3-3,2: m: 11H; 3,7-4,9: m: 5H; 6,4-8,4: m: 16H.
  • BEISPIEL 8 N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
    Figure 01450001
  • Zu einem Gemisch aus 0,95 g der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und 1,27 g der in der Zubereitung 2.8 erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM werden 0,996 ml Triethylamin und 1,16 g BOP hinzugefügt und 3 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (93/7; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, zu einem pH-Wert = 1 angesäuert durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether und unter Vakuum konzentriert.
  • Es werden 0,78 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung im AcOEt-/Ether iso-Gemisch erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,6 bis 1,4: m: 12H; 2,2 bis 3,2: m: 11H; 3,7 bis 5,0: m: SH; 5,2 bis 5,8: m: 2H; 6,2 bis 8,5: m: 16H; 10,4: s: 1H.
  • BEISPIEL 9 N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
    Figure 01460001
  • Zu einem Gemisch aus 0,494 g der in der Zubereitung 1.8 erhaltenen Verbindung und 0,450 g der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM werden 0,497 ml Triethylamin und 0,529 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch NaOH 1N gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Produkt wird in einem Propan-2-ol-/Acetonitrilgemisch aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,280 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,2: mt: 6H; 1,4 bis 1,8: m: 12H; 3,6 bis 5,0: m: 8H; 6,1 bis 8,4: m: 16H; 10,5: s: 1H.
  • EXEMPLE 10 N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(N-isopropyl-N-methylcarbamoyl)ethyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
    Figure 01470001
  • Zu einem Gemisch aus 0,312 g der in der Zubereitung 1.9 erhaltenen Verbindung und 0,4 g der in der Zubereitung 2.8 erhaltenen Verbindung in 15 ml DCM und 3 ml DMF werden 0,312 ml Triethylamin, dann 0,332 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine Pufferlösung mit pH-Wert = 4, mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,24 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,6-1,0: m: 6H; 1,05-1,35: m: 6H; 1,4 bis 1,8: m: 4H; 2,2 bis 3,1: m: 15H; 3,9-5,0: m: 9H; 6,2 bis 8,4: m: 12H.
  • BEISPIEL 11 N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-[(2,4-dichloro-3-methylbenzensulfonyl)phenylamino]propionamidhexafluoro-phosphat.
    Figure 01480001
  • Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 3 beschriebenen Wirkungsweise aus 0,46 g der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung in 0,475 g der in der Zubereitung 1.10 erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM und 0,511 ml Triethylamin, dann 0,595 g BOP hergestellt. Es werden 0,35 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Ether, S = 204-208 °C, erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,05: t: 6H; 1,4 bis 1,8: m: 4H; 2,2: t: 2H; 2,4: s: 3H; 2,5 bis 3,5: m: 10 H; 3,6 bis 4,6: m: 5H; 6,8 bis 7,7: m: 11H; 8,3: d: 1H; 10,4: se: 1H.
  • BEISPIEL 12 N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(pyrid-3-yl)ethyl]-3[(2,4-dichloro-3-methylbenzensulfonyl)phenylamino]propionamiddichlorhydrat.
    Figure 01480002
  • Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 8 beschriebenen Wirkungsweise aus der roh in der Zubereitung 2.10 erhaltenen Verbindung, 0,454 g der in der Zubereitung 1.10 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM, 0,326 ml Triethylamin und 0,518 g BOP hergestellt.
  • Das erhaltene Produkt wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das 2%-ige DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (95/5/0,5; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, zu einem pH-Wert = 1 angesäuert durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether und unter Vakuum konzentriert. Es werden 0,5 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung im AcOEt-/Ether iso-Gemisch, S = 155 °C (Abbau), erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,1: t: 6H; 2,2: mt: 2H; 2,4: s: 3H; 2,7 bis 3,2: m: 6H; 3,8: t: 2H; 4,1: de: 2H; 5,1: qd: IH; 6,8 bis 9,0: m: 16H; 10,8: s: 1H;
  • BEISPIEL 13 N-[1-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01490001
  • A) 3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionylamino]ethylpropionat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,578 g der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und 0,430 g der in der Zubereitung 2.11 erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM werden 0,791 g BOP und 0,226 ml Triethylamin hinzugefügt und 3 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (100/4; v/v) eluiert wird. Es werden 0,5 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionylamino]propionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 0,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml EtOH und 10 ml Dioxan, werden 1,7 ml KOH 1N hinzugefügt und 4 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Nach der Abkühlung auf RT werden 1,7 ml HCl 1N hinzugefügt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit EtOH aufgenommen und unter Vakuum erneut konzentriert. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • C) N-[1-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,07 ml Pyrrolidin in 10 ml DMF werden 0,403 g BOP und 0,115 ml Triethylamin hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,4 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung in Ether iso erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,1: t: 3H; 1,3 bis 1,85: m: 4H; 2,1: s: 3H; 2,2 bis 3,5: m: 12H; 4,2 bis 5,0: m: 2H; 6,8 bis 8, 6: m: 18H.
  • BEISPIEL 14 N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01510001
  • A) 3-[4-(Diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionylamino]ethylpropionat.
  • Es werden 4 Stunden lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 0,599 g der in der Zubereitung 1.11 erhaltenen Verbindung, 0,368g der in Schritt B der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung und 0,184 ml Triethylamin in 10 ml DMF stehen gelassen. Nach der Konzentration unter Vakuum des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,715 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionylamino]propionsäure.
  • Zu einer Lösung aus 0,715 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml EtOH und 10 ml Dioxan, werden 1,75 ml KOH 1N hinzugefügt und eine Nacht lang auf 60 °C erhitzt. Es werden 1,75 ml HCl 1N hinzugefügt und unter Vakuum konzentriert. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • C) N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,098 ml Pyrrolidin in 10 ml DMF werden 0,161 ml Triethylamin und 0,515 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, in AcOEt extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,618 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,8 bis 1,0: t: 6H; 1,3 bis 1,7: m: 4H; 2,2 bis 3,5: m: 14H; 4,1 bis 4,8: m: 2H; 6,7 bis 8,4: m: 18H.
  • BEISPIEL 15 N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(N-ethyl-N-isopropyl-carbamoyl)ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
    Figure 01520001
  • A) 3-[4-(Diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionylamino]ethylpropionat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,589 g der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und 0,410 g der in Schritt B der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF werden 0,652 g BOP und 0,205 ml Triethylamin hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in ein gesättigtes AcOEt-/NaHCO3-Gemisch gegossen, die organische Phase mit Wasser durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,839 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propionylamino]propionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 0,83 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 7 ml MeOH, 7 ml EtOH und 7 ml Dioxan, werden 1,9 ml KOH 1N hinzugefügt und 4 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Es werden 1,9 ml HCl 1N hinzugefügt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch ein EtOH-/MeOH-Gemisch (50/50; v/v) aufgenommen, unter Vakuum konzentriert, in Toluen aufgenommen und erneut unter Vakuum konzentriert. Es werden 1,204 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • C) N-[2-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-1-(N-ethyl-N-isopropyl-carbamoyl)ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)propionamidchlorhydrat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,6 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,126 ml N-Ethylisopropylamin in 15 ml DCM, werden 0,46 g Bromtripyrrolidinophosphonium-Hexafluorphosphat und 0,33 ml DIPEA hinzugefügt und 24 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, die organische Phase durch eine Pufferlösung mit pH-Wert = 4 extrahiert, die wässrige Phase durch die Zugabe einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung alkalisiert, in DCM extrahiert, die organische Phase mit einer mit NaHCO3 gesättigten Phase gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,058 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 0,6-1,4: m: 15H; 2,2-3,3: m: 10H; 3,7-4,9: m: 5H; 5,3-5,8: m: 2H; 6,3-8,5: m: 16H; 10,5: s: 1H.
  • BEISPIEL 16 N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-phenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamiddichlorhydrat.
    Figure 01540001
  • A) 3-[4-(Diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-phenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionylamino]ethylpropionat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,376 g der in der Zubereitung 1.12 erhaltenen Verbindung und 0,421 g der in Schritt B der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF werden 0,467 g BOP, dann 0,147 ml Triethylamin hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in eine NaHCO3-Lösung gegossen, in AcOEt extrahiert, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, mit HCl 1N extrahiert, die saure wässrige Phase durch die Zugabe von festem NaHCO3 alkalisiert, in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,455 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) 3-[4-(diethylaminomethyl)phenyl]-2-[3-phenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionylamino]propionsäure.
  • Zu einem Gemisch aus 0,455 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 20 ml EtOH und 5 ml Dioxan, werden 1,63 ml NaOH 1N hinzugefügt und eine Nacht lang unter Rühren bei RT gelassen. Es werden 1,63 ml HCl 1N hinzugeführt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Toluen aufgenommen und erneut unter Vakuum konzentriert. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert benutzt wird.
  • C) N-[1-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-phenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamiddichlorhydrat.
  • Zu einem Gemisch der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung und 0,063 ml Pyrrolidin in 10 ml DMF werden 0,103 ml Triethylamin, dann 0,327 g BOP hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in ein gesättigtes AcOEt-/NaHCO3-Gemisch gegossen, die organische Phase durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) dann durch das DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (90/10/0,4; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,086 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,0 bis 1,9: m: 10H; 2,45 bis 3,55: m: 12H; 4,0 bis 5,0: m: 4H; 6,8 bis 8,9: m: 17H; 10,1: s: 1H.
  • BEISPIEL 17 N-[1-[4-(ethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
    Figure 01560001
  • A) N-[1-[4-formylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch aus 3 g der im Schritt A des BEISPIELS 1 erhaltenen Verbindung und 40 ml Ameisensäure zu 75%, werden 3 g Aluminium-/Nickel-Legierung hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Ein unlöslicher Stoff wird warm trockengeschleudert, in MeOH gewaschen und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, ein unlöslicher Stoff trockengeschleudert, mit dem MeOH-/Chloroform-Gemisch gewaschen und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, gefiltert, das Filtrat mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung gewaschen, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 2,4 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) N-[1-[4-(ethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
  • Zu einem Gemisch aus 0,5 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, 0,057 g Natrium-Cynoborhydrid, 0,777 g Ethylaminchlorhydrat und 0,119 ml Triethylamin in 15 ml MeOH werd AcOH bis zu einem pH-Wert = 5 hinzugefügt und 2 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigten Lösung, durch eine Pufferlösung KHSO4/K2SO4, durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (90/10; v/v), dann DCM-/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,112 g des erwarteten Produktes nach der Kristallisierung im MeOH-/Ether-Gemisch erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,0 bis 1,9: m: 7H; 2,3 bis 3,4: m: 10H; 4,0: s: 2H; 4,25 bis 4,8: m: 2H; 6,6 bis 8,2: m: 14H.
  • BEISPIEL 18 N-[1-[4-(dimethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01580001
  • Zu einer Lösung aus 0,830 g der im Schritt A des BEISPIELS 17 erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM, werden 1 ml AcOH, 0,129 g Dimethylaminchlorhydrat, dann portionsweise 0,456 g Natrium-Triacetoxyborhydrid hinzugefügt und 18 Stunden lang unter Rühren bei RT gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in DCM verdünnt, die organische Phase mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 0,52 g des erwarteten Produktes erhalten.
    • MH* = 613
  • BEISPIEL 19 N-[1-[4-(azetidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
    Figure 01580002
  • Es werden 1 Stunde lang unter Rühren bei RT eine Mischung aus 0,489 g der im Schritt A des BEISPIELS 17 erhaltenen Verbindung und 0,086 g Azetidinchlorhydrat und 116 μl TEA in 15 ml MeOH stehen gelassen. Dann werden 0,072 ml AcOH hinzugefügt, 15 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen, 0,079 g Natrium-Cyanoborhydrid hinzugefügt und 2 Stunden unter Rühren bei RT stehen gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in DCM extrahiert, die organische Phase durch eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v), dann DCM-/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; v/v/v) eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 0,115 g des erwarteten Produktes erhalten.
    RMN: δ (ppm): 1,4-1,8: m: 4H; 2,1 bis 3,25: m: 10H; 3,6-4,8: m: 8H; 6,8-8,5: m: 18H; 10,85: s: 1H.
  • BEISPIEL 20 N-[1-[4-(dibutylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
    Figure 01590001
  • A) N-[1-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einem Gemisch aus 3,5 g der im BEISPIEL 1 erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser und 20 ml Dioxan, werden 0,57 g Natriumnitrid hinzugefügt und 2 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Restbestand wird im Ether aufgenommen und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert. Es werden 2,78 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) N-[1-[4-(chloromethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid und N-[1-[4-(methylsulfonyloxymethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einer Lösung aus 1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM, werden 0,3 ml Triethylamin, dann 0,167 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt und 30 Minuten lang unter Rühren bei RT gelassen. Es werden 0,3 ml Triethylamin, dann 0,167 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt, 30 Minuten unter Rühren gelassen und das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in AcOEt extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Es werden 0,68 g der erwarteten Produkte erhalten.
  • C) N-[1-[4-(dibutylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamid.
  • Zu einer Lösung aus 0,245 g Dibutylamin in 5 ml THF, werden 0,045 g Natriumhydrid zu 80 in Öl hinzugefügt und 30 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Es wird anschließend 1 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung hinzugefügt und 18 Stunden lang bei RT unter Rühren gelassen. Es wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 0,2 g des erwarteten Produktes erhalten.
    • MH* = 698
  • BEISPIEL 21 N-[1-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
    Figure 01610001
  • A) N-[1-[4-(N-benzyl-N-butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
  • Zu einer Lösung aus 0,397 g N-Butylbenzylamin in 5 ml THF, werden 0,073 g Natriumhydrid zu 80% in Öl hinzugefügt und 30 Minuten unter Rühren bei RT gelassen. Es werden anschließend 1,5 g der im vorhergehenden Schritt B des BEISPIELS 20 erhaltenen Verbindung hinzugefügt und 18 Stunden lang bei RT unter Rühren gelassen. Der unlösliche Stoff wird trockengeschleudert, in THF gewaschen und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in DCM extrahiert, die organische Phase mit HCl 0,1N, durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen, auf Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (96/4; v/v) eluiert wird. Es werden 0,265 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • B) N-[1-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-(naphtalen-2-sulfonylamino)-3-phenylpropionamidchlorhydrat.
  • Zu einer Lösung aus 0,47 g der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 5 ml MeOH, werden 0,6 ml HCl 1N, dann 0,5 g Palladium auf Kohle zu 10% und auf Wasserstoff bei RT und unter einem Druck von 13332 Pa während 18 Stunden hinzugefügt. Der Katalysator wird auf Celite® gefiltert, mit einem MeOH-/Chloroform-Gemisch gewaschen und unter Vakuum das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das Chloroform-/MeOH-Gemisch (95/5; v/v) eluiert wird. Es werden 0,12 g des erwarteten Produktes erhalten.
    • MH* = 641
  • Durch die Handlung nach den in den vorhergehenden BEISPIELEN beschriebenen Wirkungsweisen werden die Verbindungen nach der Erfindung, die in der nachstehenden TABELLE VIII zusammengefasst sind, hergestellt: TABELLE VIII
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
  • Massen oder Spektren von RMN des Protons bei 200 MHz in DMSO-d6 der Verbindungen der BEISPIELE von TABELLE I.
    • BEISPIEL 22: δ (ppm): 1,2-1,9: m: 10H; 2,5-3,4: m: 12H; 4,2: s: 2H; 4,45: t: 1H; 4,7: t: 1H; 6,8-8,3: m: 16H.
    • BEISPIEL 23: δ (ppm): 1,2: t: 6H; 1,4-1,75: m: 4H; 1, 8: s: 3H; 2,2-3,2: m: 12H; 4,0-4,8: m: 4H; 6,5-8,4: m: 17H; 10,4: s: 1H.
    • BEISPIEL 24: δ (ppm): 0,9: t: 6H; 1,3-1,6: m: 4H; 2,2-3,5: m: 20H; 4,2-4,7: m: 2H; 5,85: t: 1H; 6,15: d: 2H; 6,8-8,3: m: 13H.
    • BEISPIEL 25: δ (ppm): 1,0: t: 6H; 1,4-1,8: m: 4H; 2,3-3,7: m: 20H; 4,3-4,8: m: 2H; 6,4-8,4: m: 16H.
    • BEISPIEL 26: δ (ppm): 0,5-1,0: m: 12H; 2,2-2,9: m: 11H; 3,35-5,0: m: 9H; 6,2-8,4: m: 16H.
    • BEISPIEL 27: δ (ppm): 0,5-1,4: m: 18H; 2,2-3,1: m: 8H; 3,15-4,8: m: 10H; 6,2-8,3: m: 16H; 10,35: s: 1H.
    • BEISPIEL 28: δ (ppm): 0,6-0-9: mt: 6H; 1,3-1,9: mt: 8H; 2,2-3,65: mt: 12H; 4,0-4,9: m: 4H; 6,7-8,5: m: 18H; 10,5: se: 1H.
    • BEISPIEL 29: δ (ppm): 1,0-1,8: m: 16H; 2,2-3,7: m: 10H; 4,0-4,8: m: 4H; 6,7-8,5: m: 18H; 9,2: se: 1H.
    • BEISPIEL 30: δ (ppm): 1,3-1,8: m: 4H; 2,2-3,8: m: 8H; 3,9-5,0: m: 6H; 6,6-8,8: m: 22H; 11,35: mt: 1H.
    • BEISPIEL 31: δ (ppm): 1,0-1,3: mt: 6H; 1,4-1,8: m: 4H; 2,2-3,2: m: 12H; 4,0-4,7: m: 4H; 5,2-5,7: m: 2H; 6,2-8,4: m: 16H; 10,2: se: 1H.
    • BEISPIEL 32: MH* = 629
    • BEISPIEL 33: MH* = 639
    • BEISPIEL 34: δ (ppm): 0,5-1,0: m: 6H; 1,25-1,65: m: 6H; 2,1-3,0: m: 11H; 3,2-4,9: m: 5H; 5,2-5,8: m: 2H; 6,2-8,4: m: 16H.
    • BEISPIEL 35: δ (ppm): 0,4-0,9: m: 6H; 1,15-2,1: m: 11H; 2,15-2,9: m: 8H; 3,2-4,8: m: 5H; 5,2-5,7: mt: 2H; 6,2-8,3: m 16H.
    • BEISPIEL 36: δ (ppm): 0,4-0,8: m: 6H; 1,05-2,65: m: 4H; 2,7-2,9: m: 11H; 3,2-4,8: m: 7H; 5,2-5,65: m: 2H; 6,2-8,3: m: 16H.
    • (a) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 3 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.6 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (b) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 3 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.3 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung hergestellt. Das erhaltene rohe Produkt wird in AcOEt aufgelöst, mit pH-Wert = 1 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether angesäuert, mit Ether verdünnt und das gebildete Präzipitat trockengeschleudert.
    • (c) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 3 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.5 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (d) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 3 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.6 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.7 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (e) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 7 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.8 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.8 erhaltenen Verbindung hergestellt, ohne Chlorhydrat zu fertigen.
    • (f) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 8 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.8 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.9 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (g) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 13, Schritt A, beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.12 erhaltenen Verbindung, dann der Verseifung mit KOH 1N nach Schritt B und der Kopplung mit Pyrrolidin nach Schritt C hergestellt. Am Ende von Schritt C, die Bildung des Chlorhydrats in AcOEt durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether.
    • (h) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 13, Schritt A, beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.1 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.13 erhaltenen Verbindung, dann der Verseifung mit KOH 1N nach Schritt B und der Kopplung mit Pyrrolidin nach Schritt C hergestellt. Bildung des Chlorhydrats nach (g) oben.
    • (i) Diese Verbindung wird nach der in Schritt C von BEISPIEL 13 beschriebenen Wirkungsweise aus der in Schritt B des BEISPIELS 15 erhaltenen Verbindung und N-Methylcyclopentylamin hergestellt. Das erhaltene Produkt wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (95/5/0,4; v/v/v) eluiert wird, dann das Chlorhydrat in AcOEt/Chlorwasserstoffether bildet.
    • (j) Diese Verbindung wird nach der in Schritt C von BEISPIEL 13 beschriebenen Wirkungsweise aus der in Schritt B des BEISPIELS 15 erhaltenen Verbindung und Pyrrolidin hergestellt. Das erhaltene Produkt wird auf Siliziumdioxidgel chromatografiert, indem durch das DCM-/MeOH-/NH4OH-Gemisch (95/5/0,4; v/v/v) eluiert wird, dann das Chlorhydrat in AcOEt/Chlorwasserstoffether bildet und in MeOH/Ether kristallisiert.
    • (k) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 17 beschriebenen Wirkungsweise aus der in Schritt A des BEISPIELS 18 erhaltenen Verbindung und 2-Aminoethanol hergestellt.
    • (l) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 18 beschriebenen Wirkungsweise aus der in Schritt A des BEISPIELS 17 erhaltenen Verbindung und Pyrrolidin hergestellt.
    • (m) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 8 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.15 erhaltenen Verbindung hergestellt, ohne eine Chromatographie noch eine Salzbildung durchzuführen.
    • (n) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 8 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.16 erhaltenen Verbindung hergestellt, ohne eine Chromatographie noch eine Salzbildung durchzuführen.
    • (o) Diese Verbindung wird nach der in BEISPIEL 8 beschriebenen Wirkungsweise aus der in der Zubereitung 1.7 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.17 erhaltenen Verbindung hergestellt, ohne eine Chromatographie noch eine Salzbildung durchzuführen.
  • BEISPIEL 37
    Figure 01690001
  • A) (R)N-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]propionamid.
  • Diese Verbindung wird durch die Wirkung der Verbindung der Zubereitung 1.17 auf die Verbindung der Zubereitung 2.18 erhalten.
  • B) (R)N-[1-(4-formylbenzyl)-2-oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-[N-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)amino]propionamid.
  • Es werden bei 0 °C 550 mg der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt in 16 ml eines Pyridin-/Essigsäure-/Wasser-Gemenges (2/1/1) gegeben und es werden 1,3 g NaH2 PO2, H2O und 260 mg Raney-Nickel hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang auf 55 °C erhitzt, dann auf Celite® gefiltert, mit einem EtOH-/DCM-Gemisch (1/1) gespült und das Filtrat konzentriert. Es wird durch AcOEt exhtrahiert, dann schrittweise mit Wasser (2 Mal), einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, Wasser, einer KHSO4 Lösung zu 5%, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es wird das erwartete Produkt erhalten, das unverändert im nachfolgenden Schritt benutzt wird.
    126
  • C) Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt wird in 10 ml Dichlormethan gegeben und mit 160 μl Methyl-tert-butylamin und 264 mg NaHB(OAc)3 behandelt. Nach 24 Stunden unter Rühren bei RT wird das Medium mit DCM verdünnt, dann schrittweise mit Wasser (2 Mal), einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Das Chlorhydrat wird durch die Zugabe von in HCl-Gas gesättigtem Et2O mit einer Lösung der Verbindung in AcOEt/Et2O (1/1; v/v) hergestellt. Es werden 0,36 g der erwarteten Verbindung erhalten, die in einem Gemisch AcOEt/Et2O, S = 166 °C, kristallisiert. α25D = -7,8 (c = 1; MeOH). RMN: 1,4-2,05 ppm: m: 13H; 2,2-4,8 ppm: m: 16H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,65-7,8 ppm: m: 9H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,95 ppm: se: 1H.
  • BEISPIEL 38
    Figure 01710001
  • A) (R,R)2-((3-(N-Boc)amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(diisopropylaminomethyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Es werden 237 mg der in der Zubereitung 1.13 erhaltenen Verbindung und der in der Zubereitung 2.19 erhaltenen Verbindung mit 303 mg BOP und 360 μl DIPEA in 10 ml DCM gemischt. Nach 3 Stunden unter Rühren bei RT wird trocken konzentriert. Es wird mit AcOEt exhtrahiert, dann schrittweise mit Wasser, einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 420 mg der erwarteten Verbindung erhalten.
  • B) (R,R)2-((3-amino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(diisopropylaminomethyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid, 2TFA.
  • Es werden 420 mg der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung in 15 ml TFA und 20 ml DCM gegeben. Nach 2 Stunden unter Rühren bei RT wird trocken konzentriert. Es werden 0,504 g der erwarteten Verbindung erhalten, die in Et2O kristallisiert.
  • C) (R,R)2-((3-naphtalen-2-sulfonylamino-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(diisopropylaminomethyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
  • Es werden 500 mg der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt mit 153 mg Denaphthalen-2-sulfonylchlorid und 354 μl DIPEA in 5 ml DCM gemischt und unter Rühren 2 Stunden bei RT gelassen. Es wird trocken konzentriert, dann mit Wasser gewaschen, dann mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung. Das Chlorhydrat wird durch die Zugabe von in HCl gesättigtem Et2O mit einer Lösung der Verbindung in AcOEt hergestellt. Es werden 0,280 g der erwarteten Verbindung erhalten.
    RMN: 0,6-1,6 ppm: m: 18H; 2,2-3,1 ppm: m: 7H; 3,4-5,8 ppm: m: 9H; 6,3-8,6 ppm: m: 16H; 9,1 ppm: se: 1H. α25D = +55,2° (c = 1; MeOH).
  • Durch die Handlung wie in den obigen Beispielen werden die Verbindungen nach der Erfindung der Formel (I), die in der Tabelle IX beschrieben sind, hergestellt: TABELLE IX
    Figure 01720001
    Figure 01730001
    Figure 01740001
    Figure 01750001
    Figure 01760001
    Figure 01770001
    Figure 01780001
    Figure 01790001
    Figure 01800001
    Figure 01810001
    Figure 01820001
    • Beispiel 39: RMN: 1,3-1,8 ppm: m 4H; 2,2-3,6 ppm: m: 21H; 4,2-4,8 ppm: m: 2H; 6,8-8,4 ppm: m: 18H; 10,2 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 41: RMN: 1,1-1,8 ppm: m: 10H; 2,4-3,4 ppm: m: 12H; 4,2 ppm: se: 2H; 4,4-4,8 ppm: m: 2H; 6,5-8,5 ppm: m: 18H; 10,3 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 42: RMN: 1,2-2 ppm: m: 10H; 2,4-3,3 ppm: m: 12H; 4,2-4,9 ppm: m: 4H; 6,9-9,1 ppm: m: 14H; 10,2 ppm: se. 1H.
    • Beispiel 43: RMN: 1-1,8 ppm: m: 10H; 2,2-3,5 ppm: m: 18H; 4-5 ppm: m: 4H; 6,6-8,7 ppm: m: 17H; 10,7 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 44: RMN; 1,2 ppm: mt: 6H; 1,4-1,8 ppm: m: 4H; 2,2-3,3 ppm: m: 15H; 4,1-4,9 ppm: m: 4H; 6,8-8,1 ppm: m: 12H; 8,35 ppm: d: 1H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,25 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 47: RMN: 0,5-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,6-5 ppm: m: 5H; 6,2-8,5 ppm: m: 22H; 10,1 ppm: se. 1H.
    • Beispiel 48: RMN: 1 ppm: s: 9H; 1,2-1,7 ppm: m: 4H; 1,9 ppm: s: 3H; 2,2-3,5 ppm: m: 10H; 4,1-4,75 ppm: m: 2H; 6,7-8,4 ppm: m: 18H.
    • Beispiel 49: RMN: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1-3,6 ppm: m: 10H; 4,4-5,1 ppm: m: 2H; 6,6-8,6 ppm: m: 23H.
    • Beispiel 50: RMN: 0,5-1 ppm: m: 6H; 1,7-3,5 ppm: m: 16H; 4-5 ppm: m: 5H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 21H; 10,7 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 51: RMN: 0,4-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,6-4,8 ppm: m: 5H; 6,6-8,5 ppm: m: 17H; 10 ppm: se. 1H.
    • Beispiel 52: RMN: 1,15 ppm: t: 6H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7-3,1 ppm: m: 6H; 3,8 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: qd: 1H; 6,9-7,7 ppm: m: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,5 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 53: RMN: 0,4-1,5 ppm: m: 20H; 2-2,85 ppm: m: 11H; 3,3-4,8 ppm: m: 5H; 5,2-5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2-8,3 ppm: m: 16H.
    • Beispiel 54: RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2-2,6 ppm: m: 8H; 2,9 ppm: d: 2H; 3,6-4,6 ppm: m: 4H; 4,9 ppm: qd: 1H; 6,9-7,7 ppm: m: 16H; 8,5 ppm: d: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 55: RMN: 1,15 ppm: t: 6H; 2,4 ppm: s: 3H; 2,8-3,1 ppm: m: 6H; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,9 ppm: qd: IH; 5,95 ppm: s: 2H; 6,4-7,7 ppm: m: 14H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,1 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 56: RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,3-3,1 ppm: m: 12H; 3,6-5 ppm: m: 6H; 6 ppm: s: 2H; 6,4-7,7 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: dd: 1H; 10,2 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 57: RMN: 1,05 ppm: sd: 9H; 1,85 ppm: sd: 3H; 2,1-3,4 ppm: m: 6H; 4,3-4,9 ppm: m: 2H; 5,2-5,8 ppm: 2sd: 2H; 6,1-8,4 ppm: m: 21H.
    • Beispiel 60: RMN: 1,25 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt: 2H; 2,5 ppm: s3H; 3 ppm: mt: 6H; 3,85 ppm: t: 2H; 4,25 ppm: d: 2H; 5,25 ppm: qd: 1H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,4-9,2 ppm: m: 14H; 10,7 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 61: RMN: 1,2 ppm: t: 6H; 2,3 ppm: mt: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,7-3,3 ppm: m: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: d: 2H; 5,1 ppm: qd: 1H; 6,1-7,8 ppm: m: 14H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 62: RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 12H; 2-5 ppm: m: 16H; 5,95-8,5 ppm: m: 16H.
    • Beispiel 64: RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 15H; 2,2-3,25 ppm: m: 9H; 3,4-5 ppm: m: 8H; 5,3-5,8 ppm: m: 2H; 6,3-8,5 ppm: m: 16H.
    • Beispiel 65: RMN: 0,85 ppm: td: 6H; 2,1-2,9 ppm: m: 8H; 3,2-4,7 ppm: m: 6H; 5,2-5,8 ppm: m: 3H; 6,1-8,3 ppm: m: 19H.
    • Beispiel 68: RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 12H; 2-3,1 ppm: m: 17H; 3,6-5 ppm: m: 6H; 6,7-7,7 ppm: m: 10H; 8,3 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 69: RMN: 0,65-1,3 ppm: m: 12H; 2,15 ppm: t: 2H; 2,25 ppm: s: 3H; 2,3-3,1 ppm: m: 9H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7-7,7 ppm: m: 11H; 8,4 ppm: dd: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 71: RMN: 1,2 ppm: t: 6H; 2,1-2,6 ppm: m: 5H; 2,8-3,5 ppm: m: 6H; 3,9 ppm: t: 2H; 4,2 ppm: de: 2H; 5, 2 ppm: qd: 1H; 7-7,8 ppm: m: 13H; 8,9 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: se: 1H; 14,4 ppm: se: 2H.
    • Beispiel 72: RMN: 1-1,9 ppm: m: 10H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 2,6-3,5 ppm: m: 10M; 3,75 ppm: t: 2H; 4,15 ppm: d: 2H; 4,5 ppm: gd: 1H; 6 ppm: s: 2H; 6,3-7,7 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: d: 1H; 10,2 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 73: RMN: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3 ppm: mt: 2H; 1,9-2,2 ppm: m: 5H; 2,25-3,6 ppm: m: 12H; 4,2 ppm: mt: 1H; 4,55 ppm: mt: 1H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 17H.
    • Beispiel 74: RMN: 0,9 ppm: mt: 6H; 1,3-3,5 ppm: m: 19H; 4,3-4,8 ppm: m: 2H; 5,2-5,7 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H.
    • Beispiel 77: RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 18H; 2,1-3 ppm: m: 8H; 3,3-4,8 ppm: m: 7H; 5,2-5,65 ppm: m: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H; 9,15 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 78: RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2,2-2,75 ppm: m: 5H; 2,9 ppm: t: 2H; 3,8 ppm: mt: 1H; 4,5 ppm: mt: 2H; 5 ppm: mt: 1H; 5,1-5,7 ppm: 2sd: 2H; 6,2-9,1 ppm: m: 20H; 9,6 ppm. s. 1H.
    • Beispiel 79: RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,1-3,1 ppm: m: 11H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7,1-8,2 ppm: m: 16H; 10,85 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 80: RMN: 0,7-1,4 ppm: m: 12H; 2,2-3,2 ppm: m: 14H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 7-8,8 ppm: m: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 82: RMN: 0,7-1,5 ppm: m: 12H; 2,4-3,3 ppm: m: 14H; 4-5,1 ppm: m: 6H; 7,2-9 ppm: m: 11H; 10,8 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 83: RMN: 1,4 ppm: s: 9H; 2-3 ppm: m: 10H; 3,6- 4,6 ppm: m: 4H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,3-7,7 ppm: m: 14H; 8,4 ppm: d: 1H; 9,65 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 84: RMN: 0,6-1,4 ppm: m: 12H; 2,4-3,2 ppm: m: 11H; 3,8-5,1 ppm: m: 6H; 7-8,9 ppm: m: 15H; 10,9 ppm: se. 2H.
    • Beispiel 85: RMN: 1 ppm: t: 6H; 2,3-3,7 ppm: m: 10H; 4,7 ppm: mt: 1H; 5 ppm: mt: 1H; 5,1-5,8 ppm: 2sd: 2H; 6,2-8,8 ppm: m: 20H; 12,15 ppm: sd: 1H.
    • Beispiel 86: RMN: 1,2-2,55 ppm: m: 16H; 2,85 ppm: mt: 2H; 3,1-4,4 ppm: m: 5H; 4,9 ppm: mt: 1H; 6,8-7,6 ppm: m: 16H; 8,4 ppm: d: 1H; 10,6 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 87: RMN: 0,6-1,3 ppm: m: 12H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,35-3,1 ppm: m: 12H; 3,7-5 ppm: m: 6H; 6,9-7,8 ppm: m: 9H; 8,3 ppm: dd: 1H; 10,1 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 88: RMN: 0,7-1,3 ppm: m: 12H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4-3,1 ppm: m: 12H; 3,5-5 ppm: m: 6H; 7-7,7 ppm: m: 10H; 8,4 ppm: dd: 1H; 10 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 89: RMN: 1,05 ppm: s: 9H; 1,85 ppm: s: 3H; 2,2 ppm: t: 2H; 2,6 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: mt: 2H; 3,4 ppm: s: 2H; 3,7 ppm: s: 2H; 4,9 ppm: mt: 1H; 5,95 ppm: s: 2H; 6,3-8,6 ppm: m: 14H.
    • Beispiel 90: RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 2,2-2,6 ppm: m: 8H; 3 ppm: m: 2H; 3,8-4,6 ppm: 2m: 4H; 5,2 ppm: m: IH; 7-9,2 ppm: m: 17H; 10 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 91: RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 2,3 ppm: t: 2H; 2,4-2,6 ppm: m: 6H; 3 ppm: de: 2H; 3,8-4,1 ppm: m: 3H; 4,4-5 ppm: m: 2H; 6 ppm: s: 2H; 6,6-7,8 ppm: m: 14H; 8,5 ppm: d: 1H; 10,4 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 94: RMN: 0,9 ppm: t: 6H; 2,1-3,7 ppm: m: 14H; 4,50 ppm: mt: 1H; 5-5,7 ppm: m: 3H; 6-8,6 ppm: m: 20H.
    • Beispiel 95: RMN: 0,95 ppm: t: 6H; 2,1-2,7 ppm: m: 9H; 3-4 ppm: m: 9H; 5,4 ppm: qd: 1H; 6,05 ppm: s: 2H; 6,4-7,8 ppm: m: 13H; 8,7 ppm: d: 1H.
    • Beispiel 99: RMN: 1,5 ppm: s: 9H; 1,9-2,55 ppm: m: 10H; 2,6-3,1 ppm: m: 6H: 3,75-4,8 ppm: m: 4H; 5,05 ppm: mt: 1H; 6,7-7,8 ppm: m: 14H; 8,55 ppm: d: 1H; 9,4 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 101: RMN: 0,5-1,4 ppm: m: 18H; 2,1-3 ppm: m: 7H; 3,3-4,9 ppm: m: 11H; 6,1-8,4 ppm: m: 16H; 9,1 ppm: se. 1H.
    • Beispiel 102: RMN: 0,8-1,2 ppm: m: 6H; 1,5 ppm: s: 9H; 2,2-3,1 ppm: in- 13H; 3,7-5,1 ppm: m: 6H: 6,1 ppm: s: 1H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,3-8,6 ppm: m: 1H; 9,5 ppm: se. 1H.
    • Beispiel 103: RMN: 0,8-1,5 ppm: m: 12H; 2,35 ppm: t: 2H; 2,5 ppm: s: 6H; 2,6-3,1 ppm: m: 5H; 3,45 ppm: mt: 1H; 3,8-5,1 ppm: m: 6H; 6,15 ppm: s: 2H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,3-8,6 ppm: m: 1H; 10,5 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 104: RMN: 0,7 ppm: mt: 6H; 1,4 ppm: s: 9H; 2,2-3 ppm: m: 10H; 3,8 ppm: mt: 1H; 4,3-4,9 ppm: m: 4H; 5,2-5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2-8,4 ppm: m: 16H; 9,5 ppm: s: 1H.
    • Beispiel 105: RMN: 1,4-2,4 ppm: m: 14H; 2,5 ppm: s: 6H; 2,65 bis 5 ppm: m: 12H; 6,1 ppm: s: 2H; 6,5-7,8 ppm: m: 9H; 8,45 ppm: d: 1H; 10,8 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 106: MH*: 765
    • Beispiel 107: MH*: 765
    • Beispiel 108: RMN: 0,6 bis 1,4 ppm: m: 15H; 2,1 bis 3,5 ppm: m: 11H; 3,6 bis 4,9 ppm: m: 5H; 5,2 bis 5,7 ppm: 2s: 2H; 6,2 bis 6,5 ppm: m: 3H; 7 bis 8,4 ppm: m: 13H; 9,8 ppm: se: 1H.
    • Beispiel 109: RMN: 0,5 bis 1,5 ppm: m: 18H; 2,1 bis 3 ppm: m: 10H; 3,4 bis 4,9 ppm: m: 7H; 5,75 bis 5,80 ppm: 2s: 2H; 6,2 bis 6,65 ppm: m: 3H; 7 bis 7,6 ppm: m: 7H; 8,1 bis 8,4 ppm: m: 2H; 8,8 ppm: se: 1H.
  • BEISPIEL 110
    Figure 01880001
  • Es wird eine Nacht unter Rühren bei RT ein Gemisch aus 250 mg der Verbindung von Zubereitung 3.8, 74 mg Naphthalen-2-sulfonylchlorid und 171 μl DIPEA in 10 ml DCM stehen gelassen. Das Medium wird trocken konzentriert, dann in AcOEt aufgenommen, mit Wasser und mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung gewaschen. Es wird mit einem Puffer mit pH-Wert = 2 extrahiert, dann wird mit einem pH-Wert = 8 eine mit NaHCO3 gesättigte Lösung basisch gemacht. Es wird in DCM extrahiert, dann mit einer mit NaCL gesättigten Lösung gewaschen. Es wird in einem AcOEt-/Et2O-Gemisch aufgenommen und es wird das Chlorhydrat durch die Zugabe von Chlorwasserstoffether hergestellt. Es werden 140 mg der erwarteten Verbindung erhalten.
    RMN: 0,7 bis 2,1 ppm: m: 18H; 2,3 bis 3,2 ppm: m: 9H; 3,3 ppm: mt: 1H; 3,8 bis 5 ppm: m: 4H; 5,4 bis 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,4 bis 6,8 ppm: m: 3H; 7,1 bis 8,2 ppm: m: 11H; 8,2 bis 8,5 ppm: mt: 2H; 9,4 bis 10,3 ppm: 2se: 1H. α25D = +51° (c = 1; MeOH)
    • MH*: 727
  • BEISPIEL 111
    Figure 01890001
  • Diese Verbindung wird nach dem Beispiel, das oben beschrieben ist, aus der Verbindung der Zubereitung 3.8 und dem 6-Methoxynaphtalen-2-sulfonylchlorid, das nach J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571 erhalten wird, hergestellt.
    RMN: 0,6 bis 2 ppm: m: 18H; 2,2 bis 3,6 ppm: m: 10H; 3,8 bis 5 ppm: m: 7H; 5,4 bis 5,8 ppm: 2s: 2H; 6,3 bis 6,6 ppm: m: 3H; 7,1 bis 8,1 ppm: m: 10H; 8,1 bis 8,5 ppm: m: 2H; 9,4 bis 10,2 ppm: 2se: 1H. α25D = +32° (c = 1; MeOH)
    • MH*: 757
  • BEISPIEL 111 bis
    Figure 01890002
  • Es werden 152 mg der Verbindung aus Beispiel 111 in ein Gemisch aus 50 ml DCM und 20 ml mit NaHCO3 gesättigten Lösung gegeben. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, dann konzentriert, um die Verbindung in Form von Base zu erhalten. Das Medium wird mit 5 ml DCM aufgenommen, mit 75 mg Metachlorperbenoesäure zu 60 während 1 Stunde bei RT behandelt. Es wird in DCM extrahiert, dann mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Es werden 0,14 g der erwarteten Verbindung erhalten, die in Methyl-tert-butylether kristallisiert.
    • MH*: 773
    • RMN: 0,6 bis 1,8 ppm: m: 18H; 2,2 bis 3,4 ppm: m: 10H; 3,8 ppm: s: 3H; 4,3 bis 4,9 ppm: m: 4H; 5,4 bis 5,6 ppm: d: 2H; 6,3 ppm: mt: 3H; 7,1 bis 7,8 ppm: m: 10H.
  • BEISPIEL 112
    Figure 01900001
  • Es werden 225 mg des in der Zubereitung 3.9 erhaltenen Verbindung in 3 ml TFA und 10 ml DCM gegeben und unter Rühren 30 Minuten bei RT gelassen. Das Medium wird konzentriert, dann in iPr2O zerstoßen. Das gebildete Öl wird abgegossen. Das gebildete Öl wird in 5 ml DCM aufgenommen und durch 100 μl TEA dann 82 mg Naphthalen-2-sulfonylchlorid behandelt, wobei ein pH-Wert = 7 durch die Zugabe von TEA beibehalten wird. Es wird eine Nacht lang bei TA unter Rühren gelassen, dann wird das Medium konzentriert. Es wird mit AcOEt extrahiert, mit Wasser (3 Mal), durch eine mit NaCl gesättigte Lösung gewaschen. Es wird das Chlorhydrat hergestellt, das das AcOEt/Et20-Gemisch kristallisiert.
    RMN: 0,5 bis 2 ppm: m: 16H; 2,2 bis 3 ppm: m: 11H; 3,2 bis 4,8 ppm: m: 5H; 5,3 und 5,6 ppm: 2s: 2H; 6,3 bis 6,6 ppm: m: 3H; 7 bis 7,3 ppm: m: 2H; 7,4 bis 7,8 ppm: m: 6H; 7,9 bis 8,1 ppm: m: 5H; 8,3 ppm: mt: 1H. α25D = +42,1° (c = 1; MeOH)
    • MH*: 727
  • BEISPIEL 113
    Figure 01910001
  • Diese Verbindung wird nach den oben beschriebenen Beispielen aus der Verbindung der Zubereitung 3.8 und der Verbindung der Zubereitung 1.33, Schritt A, hergestellt.
    • MH*: 777
  • BEISPIEL 114
    Figure 01920001
  • Diese Verbindung wird nach den oben beschriebenen Beispielen aus der Verbindung der Zubereitung 3.10 und dem in Zubereitung 1.33, Schritt A, beschriebenen Sulfonylchlorid hergestellt.
    • MH*: 785
  • Weitere Verbindungen der Formel (I) nach der Erfindung wurden unter Benutzung der oben beschriebenen Methoden hergestellt und durch ihr Massenspektrum und ihr RMN-Spektrum identifiziert. Sie sind in den 2 nachfolgenden Tabellen beschrieben: TABELLE X
    Figure 01920002
    Figure 01930001
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
    Figure 01990001
    Figure 02000001
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
    Figure 02100001
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    • a) Für diese Verbindungen wird das Zwischensulfonylchlorid (VI) nach der Zubereitung 1.32 erhalten.
  • TABELLE XI
    Figure 02180002
  • Figure 02190001
  • Ferner wurden mehrere Verbindungen nach der Erfindung mit einer Methode der sogenannten "parallelen Synthese" hergestellt, indem unterschiedliche Sulfonylhalogenide der Formel R1SO2Hal auf eine Verbindung der Formel (V) wirken, worin Y für CONR8R9 steht und Z für CH2NR11R12 steht.
  • BEISPIELE 319 bis 335
    • A) Es wird eine Lösung aus 0,98 g der Verbindung der Zubereitung 3.2 in einem Gemisch aus 40 ml CH3CN und 10 ml DCM hergestellt.
    • B) Es werden diese Röhrchen hergestellt, die jeweils enthalten: – 1,014 ml der in A hergestellten Lösung, d.h. 40 μmol; – 1,2 entsprechend Sulfonylchlorid der Formel R1SO2Cl, d.h. 48 μmol; – 1,5 entsprechend Morpholinomethylpolystyrolharz zu 3,64 mmol/g, d.h. 16,5 mg Harz.
    • C) Die Röhrchen werden unter Rühren während 24 Stunden bei RT eingesetzt, dann wird jedes mit 0,6 entsprechendem tris-(2-Aminomethyl)aminharz, d.h. 6 mg behandelt.
  • Für jedes Röhrchen wird gefiltert, konzentriert, dann das Medium mit DMSO aufgenommen, um eine Lösung zu erhalten, die 1 μmol pro Liter der erwarteten Verbindung enthält. Die Beschaffenheit der gebildeten Verbindung und seine Reinheit werden durch die Messung der Verweilzeit (tR in Minuten) HPLC und des Massenspektrums gesteuert.
  • Die erhaltenen Lösungen der Verbindungen nach der Erfindung werden unverändert benutzt, um die Affinität dieser Verbindungen für die Rezeptoren B1 des Bradykinins zu messen.
  • In den nachstehenden Beispielen sind die benutzten Sulfonylchloride R1SO2Cl im Handel erhältlich.
  • TABELLE XII
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
    Figure 02230001
  • BEISPIELE 336 bis 338
    • A) Es wird eine Lösung aus 1,924 g der Verbindung der Zubereitung 3.1 in 100 ml CH3CN hergestellt.
    • B) Es werden diese Röhrchen hergestellt, die jeweils enthalten: – 941 μl der in A hergestellten Lösung, d.h. 40 μmol; – 1,2 entsprechend Sulfonylchlorid der Formel R1SO2Cl, d.h. 48 μmol; – 1,5 entsprechend Morpholinomethylpolystyrolharz zu 3,64 mmol/g, d.h. 16,5 mg Harz; – 0,2 entsprechend DMAP-/Polystyrolharz, als Aktivator nützlich.
    • C) Die Röhrchen werden unter Rühren während 24 Stunden bei RT eingesetzt, dann wird jedes mit 0,6 entsprechendem tris-(2-Aminomethyl)aminharz, d.h. 6 mg behandelt. Für jedes Röhrchen wird gefiltert, konzentriert, dann mit DMSO aufgenommen, um eine Lösung zu erhalten, die 1 μmol pro Liter der erwarteten Verbindung enthält. Die Beschaffenheit der gebildeten Verbindung und ihre Reinheit werden durch die Messung der Verweilzeit (tR in Minuten) HPLC und des Massenspektrums gesteuert.
  • Die erhaltenen Lösungen der Verbindungen nach der Erfindung werden unverändert benutzt, um die Affinität dieser Verbindungen für die Rezeptoren B1 des Bradykinins zu messen. TABELLE XIII
    Figure 02240001
    BEISPIELE 339 bis 353 Zubereitung (R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(diisopropylaminomethyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropionamid.
    Figure 02250001
    • A) Es werden 8,6 g des in Beispiel 38, Schritt B, erhaltenen Trifluoracetats in DCM aufgelöst und mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen und der Konzentration werden 5,43 g der erwarteten Verbindung in Form von trockenem Schaum erhalten.
    • B) Es wird eine Lösung aus 524,7 mg der Verbindung der Zubereitung A in 25 ml CH3CN hergestellt.
    • C) Es werden Röhrchen hergestellt, die jeweils enthalten: – 1 ml der in B hergestellten Lösung, d.h. 40 μmol; – 1,2 entsprechend Sulfonylchlorid der Formel R1SO2Cl, d.h. 48 μmol; – 1,5 entsprechend Morpholinomethylpolystyrolharz zu 3,64 μmol/g, d.h. 16,5 mg Harz:
    • D) Die Röhrchen werden unter Rühren während einer Nacht bei RT eingesetzt, dann wird jedes mit 0,6, entsprechendem tris-(2-Aminomethyl)aminharz, d.h. 6 mg behandelt. Für jedes Röhrchen wird gefiltert, konzentriert, dann mit DMSO aufgenommen, um eine Lösung zu erhalten, die 1 μmol pro Liter der erwarteten Verbindung enthält. Die Beschaffenheit der Verbindung und ihre Reinheit werden durch die Messung der Verweilzeit (tR in Minuten) HPLC und des Massenspektrums gesteuert.
  • Die erhaltenen Lösungen der Verbindungen nach der Erfindung werden unverändert benutzt, um die Affinität dieser Verbindungen für die Rezeptoren B1 des Bradykinins zu messen.
  • TABELLE XIV
    Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • BEISPIELE 354 bis 363 Zubereitung (R,R)-2-(((3-amino-3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(N-methyl-N-cyclopentylaminomethyl)phenyl)-N-isopropyl-N,N-disopropylpropionamid.
    Figure 02280002
  • Diese Verbindung wird aus den in Zubereitungen 2.47 und 1.13 hergestellt: diese 2 Verbindungen werden nach der nötigen Entfernung des Schutzes reagiert und nach der Entfernung des Schutzes wird die erwartete Verbindung in Form eines Ditrifluoracetats erhalten.
    • A) Es werden 210 mg des Ditrifluoracetats in DCM aufgelöst und mit einer mit NaHCO3 gesättigten Lösung, dann mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Konzentration werden 141 mg der erwarteten Verbindung in Form von Öl erhalten.
    • B) Es wird eine Lösung aus 141 mg der Verbindung von Schritt A in 20 ml CH3CN hergestellt.
    • C) Es werden Röhrchen hergestellt, die jeweils enthalten: – 1,48 ml der in hergestellten Lösung, d.h. 20 μmol; – 1,2 entsprechend Sulfonylchlorid der Formel R1SO2Cl, d.h. 24 μmol; – 1,5 entsprechend Morpholinomethylpolystyrolharz zu 3,64 μmol/g, d.h. 8,24 mg Harz.
    • D) Die Röhrchen werden unter Rühren während einer Nacht bei RT eingesetzt, dann wird jedes mit 0,6 entsprechendem tris-(2-Aminomethyl)aminharz, d.h. 3 mg behandelt. Für jedes Röhrchen wird gefiltert, konzentriert, dann mit DMSO aufgenommen, um eine Lösung zu erhalten, die 1 μmol pro Liter der erwarteten Verbindung enthält. Die Beschaffenheit der Verbindung und ihre Reinheit werden durch die Messung der Verweilzeit (tR in Minuten) HPLC und des Massenspektrums gesteuert.
  • TABELLE XV
    Figure 02300001
  • Figure 02310001

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02320001
    worin: – R1 für eine Phenylvinylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Naphthylgruppe; eine Tetrahydronaphthylgruppe; eine Naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylgruppe oder einen unter Chinolyl, Isochinolyl, 1-Benzofuran-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazol-2-yl, 1-Benzothiophen-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl und Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die heterocyclischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituiert sind; – R2 für Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R3 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R7 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,1,3-Benzothia diazol-5-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl, Benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Thiazol-2-yl, Furyl und Thienyl ausgewählten heterocyclischen Rest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe substituiert ist; steht; – oder R2 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridyl und Indanyl ausgewählten heterocyclischen Rest steht und R3 für Wasserstoff steht; – R4 für eine Gruppe -CONR8R9; eine Gruppe -CSNR8R9; eine Gruppe -COR13; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R10 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl und Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch eine oder mehrere Methylgruppen oder Halogenatome substituiert sind; – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 oder -CH2N(O)R11R12 steht; – R6 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine 2-Fluorethoxygruppe; eine Trifluormethoxygruppe; eine Methylendioxygruppe oder eine Difluormethylendioxygruppe steht; – R7 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe steht; – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen; – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, unsubstituiertem oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere (C1-C4)-Alkylgruppen, (C1-C4)-Alkoxygruppen oder Trifluormethylgruppen substituiertem Piperidinyl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl und unsubstituiertem oder durch eine oder mehrere (C1-C4)-Alkylgruppen substituiertem Piperazinyl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden; – R10 für ein Wasserstoffatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind; – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine ω-Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen; – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridinium, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4-C6)-Cycloalkylspiropiperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylengruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist; – R13 für eine Phenylgruppe, eine Thiazol-2-ylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  2. Salz einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter dem Hydrochlorid, dem Hydrobromid, dem Sulfat, dem Hydrogensulfat, dem Dihydrogenphosphat, dem Methansulfonat, dem Oxalat, dem Maleat, dem Succinat, dem Fumarat, dem Naphthalin-2-sulfonat, dem Benzolsulfonat und dem para-Toluolsulfonat.
  3. Verbindung der Formel nach Anspruch 1:
    Figure 02350001
    worin: – R1 für eine Phenylvinylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Naphthylgruppe; eine Tetrahydronaphthylgruppe oder einen unter Chinolyl, 1-Benzofuran-2-yl, 2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl, 2,1,3- Benzothiadiazol-4-yl, 1,3-Benzothiazol-2-yl, 1-Benzothiophen-2-yl, 1H-Pyrazol-4-yl, Thien-2-yl, 5-Isoxazolthien-2-yl, Benzothien-2-yl; Thieno[3,2-c]pyridin-2-yl ausgewählten heterocyclischen Rest oder Naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-ylgruppe steht, wobei die heterocyclischen Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituiert sind; – R2 für Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe steht und R3 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R7 substituierte Phenylgruppe oder einen unter unsubstituiertem oder in 2-Stellung durch zwei Fluoratome substituiertem Benzo[1,3]dioxol-5-yl; 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl; 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl; 1,3-Thiazol-2-yl; 1-Benzofuran-2-yl; 1-Benzofuran-5-yl; Furyl; Thien-2-yl und Thien-3-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht; – oder R2 für eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch gleiche oder verschiedene Gruppen R6 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridyl und Indanyl ausgewählten heterocyclischen Rest steht und R3 für Wasserstoff steht; – R4 für eine Gruppe -CONR8R9; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R10 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl und Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind; – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht; – R6 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine 2-Fluorethoxygruppe; eine Trifluormethoxygruppe; eine Methylendioxygruppe oder eine Difluormethylendioxygruppe steht; – R7 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Trifluormethylgruppe; eine (C1-C4)-Alkoxygruppe; eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethoxygruppe steht; – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen; – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 4,4-Dimethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Azepin-1-yl und Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden; – R10 für ein Wasserstoffatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind; – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine ω-Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen; – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4- C6)-Cycloalkylspiropiperidinyl und 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethylengruppe oder eine Phenylgruppe substituiert ist; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R1 für eine 2,4-Dichlor-3-methylphenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine 6-Methoxynaphth-2-ylgruppe, eine 3-Methylbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-chlorbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-6-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe oder eine 3-Methyl-1-benzofur-2-ylgruppe steht.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R2 für Wasserstoff steht und R3 für eine Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein Halogen substituiert ist, steht.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R4 für eine Gruppe -CONR8R9 steht und -NR8R9 für einen Di-(C1-C4)-alkylaminorest, einen Pyrrolidinylrest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, steht.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, worin -NR11R12 für einen Ethylisobutyl aminorest, einen Ethylisopropylaminorest, einen Ethyl-tert-butylaminorest, einen Diisopropylaminorest, einen Cyclopentylmethylaminorest, einen Cyclopentylethylaminorest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 der Formel:
    Figure 02390001
    worin: – R1 für eine 2,4-Dichlor-3-methylphenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine 6-Methoxynaphth-2-ylgruppe, eine 3-Methylbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-chlorbenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-5-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe, eine 3-Methyl-6-methoxybenzothiophen-2-ylgruppe oder eine 3-Methyl-1-benzofur-2-ylgruppe steht; – R3 für eine Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch ein Halogen substituiert ist, steht; – R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Di-(C1-C4)-alkylaminorest, einen Pyrrolidinylrest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, bilden; – R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ethylisobutylaminorest, einen Ethylisopropylaminorest, einen Ethyl-tert-butylaminorest, einen Diisopropylaminorest, einen Cyclopentylmethylaminorest, einen Cyclopentylethylaminorest oder einen Piperidinylrest, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Methyl oder Halogen substituiert ist, bilden; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-naphthylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((cyclopentyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methyl propanamid; – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((tert-butyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((5-methoxy-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-N-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl) methyl)benzyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenyl-N-(1-piperidinylcarbonyl)propanamid; – (R,R)-2-((3-(4-Chlorphenyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-3-(4-((2,6-cis-Dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)-3-phenylpropanoyl)amino)-N,N-diethylpropanamid; – (R,R)-2-((3-(3-Fluorphenyl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-naphthylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(3-((tert-butyl(ethyl)amino)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; – (R,R)-3-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-ylmethyl)phenyl)-2-((3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxynaphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; sowie Salze davon und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  10. (R,R)-2-((3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naphthyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-1-piperidinyl)methyl)phenyl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren und/oder Solvate davon und/oder Hydrate davon.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), Salzen davon und/oder Solvaten davon oder Hydraten davon, dadurch gekennzeichnet, daß man: eine Säure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Formel:
    Figure 02420001
    worin R2 und R3 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, X für Wasserstoff, eine Gruppe R1SO2-, worin R1 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eine N-Schutzgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 02420002
    worin Y für R4 mit der für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht und Z für R5 mit der für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung oder eine -CN-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y für R4 steht, das für durch eine Gruppe -CH2NR11R12 substituiertes Phenyl steht, Z für R5 steht, das für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei R11 und R12 die für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und – dann, wenn X = R1SO2-, Y = R4 und Z = R5, die erwartete Verbindung der Formel (I) erhält: – oder dann, wenn X ≠ R1SO2- und/oder Y ≠ R4 und/oder Z ≠ R5, d.h. wenn mindestens eine der Gruppen X, Y und Z für X = H oder eine N-Schutzgruppe, Y = (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bzw. Z = -CN steht, die so erhaltene Verbindung der Formel:
    Figure 02430001
    einem oder mehreren der folgenden Schritte unterwirft: – wenn X für eine N-Schutzgruppe steht, spaltet man diese Gruppe ab und setzt die so erhaltene Verbindung der Formel:
    Figure 02430002
    mit einem Sulfonylhalogenid der Formel: R1SO2-Hal (VI)worin Hal für ein Halogen steht, um; – wenn Y für (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht, hydrolysiert man dieses und setzt die so erhaltene Säure oder ein funktionelles Derivat dieser Säure der Formel:
    Figure 02440001
    mit einer Verbindung der Formel: HNR8R9 (VIII)worin R8 und R9 die für eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, um; – wenn Z für eine -CN-Gruppe steht, wandelt man diese Gruppe in R5 um.
  12. Verbindung der Formel:
    Figure 02440002
    worin: – R4 für eine Gruppe -CONR8R9, eine Gruppe -CSNR8R9; eine Gruppe -COR13; eine unsubstituierte oder ein- oder mehrfach durch R10 substituierte Phenylgruppe oder einen unter Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Benzimidazolyl, Benzothiazol-2-yl und Benzo[1,3]dioxol-5-yl ausgewählten heterocyclischen Rest steht, wobei die Reste unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind; – R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 oder -CH2N(O)R11R12 steht; – R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe oder eine ω-(C1-C4)-Dialkylamino-(C2-C4)-alkylgruppe stehen; – oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperidin-1-yl, 2-Methylpiperidin-1-yl, 4,4-Dimethylpiperidin-1-yl, 4,4-Difluorpiperidin-1-yl, 4-Trifluormethylpiperidin-1-yl, 4-Methoxypiperidin-1-yl, 3,4-Dihydropiperidin-1-yl, Azepin-1-yl und Cyclohexylspiro-4-piperidin-1-yl ausgewählten heterocyclischen Rest bilden; – R10 für ein Halogenatom; eine (C1-C4)-Alkylgruppe; eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C6)-Alkoxygruppe steht und außerdem für eine Gruppe -CH2NR11R12 stehen kann, wenn R5 für eine Gruppe -CH2NR11R12 steht, wobei die Gruppen dann identisch sind; – R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; eine (C1-C6)-Alkylgruppe; eine (C2-C4)-Alkenylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe; eine (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylgruppe; eine Hydroxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Methoxy-(C2-C4)-alkylengruppe; eine ω-Trifluormethyl-(C2-C4)-alkylengruppe oder eine ω-Halogen-(C2-C4)-alkylengruppe stehen; – oder R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen unter Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridinium, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Octahydro-1H-isoindolyl, (C4-C6)-Cycloalkylspiropiperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl ausgewählten mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest bilden, der unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine (C1-C4)-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Difluormethylengruppe substituiert ist; – R13 für eine Phenylgruppe, eine Thiazol-2-ylgruppe oder eine Pyridylgruppe steht; sowie Salze davon mit anorganischen oder organischen Säuren in Form von racemischen Gemischen oder reinen Enantiomeren.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und/oder Solvat und/oder Hydrat davon.
  14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 besteht.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes und/oder Solvats und/oder Hydrats davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von bradykininabhängigen Pathologien.
  16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungspathologien und persistenten oder chronischen Entzündungskrankheiten.
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