Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition
Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát a zpusob jeho prípravy

Abstract

Rešení se týká N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyselinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém mají jednotlivé substituenty specifické významy, pricemž uvedený derivát má afinitu k bradykininovým receptorum se selektivitou k B.sub.1.n. receptorum a muže být použit k príprave léciv, která jsou urcena pro lécbu a prevenci persistentních nebo chronických zánetlivých nemocí a zánetlivých patologií. Rešení se týká také zpusobu prípravy uvedeného derivátu.

Classifications

C07D207/06 Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
View 60 more classifications

Landscapes

Show more

CZ301337B6

Czechia

Other languages
English
Inventor
Ferrari@Bernard
Gougat@Jean
Muneaux@Yvette
Perreaut@Pierre
Sarran@Lionel

Worldwide applications
2001 FR 2002 AR WO EE BR NZ ES EA PL JP ZA AU AT EP DK SK HU DE UA PT CZ IL TW RS KR MX CN US ME HR TN CA 2003 IL IS MA NO BG 2007 CY 2008 IL

Application CZ20032588A events

Description

N-(Arylsulfonyl)-beta-aniinokyseIinový derivát a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových N-(arylsulfonyl)-beta-aminoky se li nových derivátů obsahujících aminomethy lovou skupinu a způsobu jejich přípravy. Tyto deriváty mají afinitu kbradykininovým (BK) receptorům.
io
Dosavadní stav techniky
Bradykinin je nonapeptid, patřící podobně jako kallidin do kmínové třídy, a vykazuje fyziologickou aktivitu v kardiovaskulární oblasti a jako mediátor v zánětu a bolesti. Některé bradykininové receptory jsou rozlišeny: Bi a B2 receptory (D. Regoli a kol., Pharmacol. Rev., 1980, 32, I-46). Konkrétněji, B2 receptory jsou receptory pro bradykinin a kallidin; tyto receptory převládají a nacházejí se zejména ve většině tkání; Bi receptory jsou receptory specifické pro [desArg9]bradykínín a [des-Argi0]kallidin: tyto receptory jsou indukovány během zánětlivých procesů.
Bradykininové receptory byly klonovány pro různé živočišné druhy, zejména pro lidský druh: B| receptor: J.G. Menke a kok, J. Biol. Chem., 1994, 269 (34), 21583-21586; B2 receptor: J. F. Hess, Bíochem. Biophys. Res. Commun., 1992, 184,260-268.
Patentová přihláška WO 97/25315 popisuje sloučeniny obecného vzorce:
ve kterém
Rb Rn, Rj„, Rjv, Rv, Rvi, Rvu, Rviii, Rix, Rx a Rxi mají různé hodnoty. Tyto sloučeniny vykazují 30 afinitu k bradykininovým receptorům.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které vykazují afinitu vůči bradykininovým receptorům se selektivitou vůči bradykininovým Bi receptorům, které jsou antagonisty bradykininového Bj receptoru a které vykazují výhody, pokud se týká jejich absorpce.
Tyto sloučeniny se mohou použít k přípravě lékařských produktů, které jsou užitečné pro léčbu nebo prevenci jakékoli patologie, na které se podílí bradykinin a B| receptory, zejména zánětlivých patologiích a perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob.
Předmětem vynálezu je N-(arylsulfonyl)-betaaminokyselínovy derivát obecného vzorce I:
R,-so2-N.
*5 (I).
kde
Ri znamená fenylvinylovou skupinu; fěnylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituované neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Ró, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinoíyl, izochinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazoM-yl, io 2,1,3-benzothiadiazoM-yl, l,3-benzothiazoI-2-yl, 1-benzothiofen-2-yI, 1 H-pyrazoM-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-cjpyrid-2-yl a nafto[2,3~d]~ [í,3]dioxol-6-yl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát skupinou R«, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fěnylovou skupinu, která je nesubstituované neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l,3]dioxol-5-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl, 2,l,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5yl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, l,3-thiazol-2-yl, furyl athienyl, kde uvedená heterocyklické skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující I až 4 atomy uhlíku;
nebo alternativně, R2 znamená fěnylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R*, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l,3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; skupinu -CSNR8R9; skupinu -CORi3; fěnylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Rto; heterocyklic30 kou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l,3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami nebo atomy halogenu;
R5 znamená skupinu-CH2NR| iR12 nebo skupinu-CH2N(O)Ri]R12;
R$ znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
R? znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fěnylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzy loxyskupinu, trifluormethoxyskupinu;
CZ 301337 Bó
Re a Rg nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykíoalky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalky laiky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalky love části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkyl5 aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo alternativně, Rg a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolídinyl, morťblin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, io azepín-l-yl, piperidyl, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluorrnethylovými skupinami,
3,4-dihydropiperid-1-yl, cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl a piperazinyl, které jsou nesubstituované nebojsou substituované jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Rto může také znamenat skupinu “CH2NRitRI2, když R5 představuje skupinu -CH./NRnRp, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
každá skupina Rn a R12 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující t až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalky laiky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethy laiky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo alternativně Rn a RI2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetídinyl, pyrrolídinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-1-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6tetrahydropyrid-l-yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroízochinoíyl, tetrahydroizochínolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspíropíperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1 .Ojhexyl a 7-azabicyklo[2.2.1]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethy lenovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
Rn znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty,
Výhodně je předmětem vynálezu N-(arylsulfonyl)-betaaminokyselinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I ve kterém:
Rj znamená fenyl viny lovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R«, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R/>, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazoM-yl, 2,1,3-benzothia-3CZ 301337 B6 diazol-4-yl, IJ-benzothiazoíZ-yl. l-benzothiofen-2-yl, lH-pyrazol-4-yl, thien-2-yl. 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2—c]pyrid—2—yl, nafto[2,3-d]-[l,3]dioxol-6-yl, kde uvedená heterocyklícka skupina jsou nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo víckrát skupinou R^, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R; znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l,3]dioxol-5-yl, který je n esu bstituo váný neboje substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,1,3-benzothiadiazol-5-yl, 2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-y 1, 1,3-thiazol-2-y 1, l-benzofur-5-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R^, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l,3]dioxol-5-y1ové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
R4 znamená skupinu -CONR8R9; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzímidazolyl, benzothíazol-2-yl a benzo[l,3]dioxok5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebojsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami;
R5 znamená skupinu -CH2NRnR!2;
Ró znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxy skupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu, trifluormethoxyskupinu;
každá skupina R8 a R9 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloaIkylaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialky lam inoalky lovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo Rg a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperid-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4—dimethylpiperid-1-yl, 4,4-difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethyIpiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperidl—yl, azepín-lyl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
R10 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R10 může také znamenat skupinu -CH2NRnRl2, když R5 představuje skupinu -CH2NRhRi2, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
každá skupina Rn a R12 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalky laiky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxy a Iky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku
-4CZ 301337 B6 v alkylenové části; ω-trifluormethy laiky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkyíenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo Ri i a Rj2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrol1 idinyl, morfolin^k-yl, thiomorfolin^í-yl, piperid-1-yl, piperazin-1-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid1—yl, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 3-azabicykIo[3.1.0]hexyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou; a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
Výhodně je předmětem vynálezu N-(aryIsulfonyl)-betaaminokyselinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2yl, 3-methylbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5“Chlorbenzothiofen-2_yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl;
I
I
N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát obecného vzorce l, kde R2 znamená atom vodíku a výhodně R3 znamená benzo[l,3]dioxol-5-ylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu;
N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu
-CONRgR9 a výhodně -NR8RQ znamená dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu.
Výhodně je předmětem vynálezu N-(arylsulfonyl)-betaaminokyselinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Rs znamená skupinu -CH2NRuR12, kde -NRnRi2 znamená ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu; nebo piperidinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo halogenem.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát obecného vzorce Ia:
ve kterém
Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen2—yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yl, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl6~methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl;
-5CZ 301337 B6
Rj znamená benzo[l,3]dioxol-5-yl nebo fenyl, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu;
Rg a R9 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebojsou substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo halogenem;
io Ri i a R|2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu; nebo piperidylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu;
is a její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich sol váty nebo hydráty.
Výhodně je předmětem vynálezu výše uvedený N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát obecného vzorce I zvolený ze souboru, který tvoří:
(R,R)-2-((3-(U-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyI)sulfonyl)amino)propanoyl)amino}-3-{4-((2,6-cis-dimethyI-l-pÍperÍdyl)methyl)fenyl-N“izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2~((3-(],3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4“ ((cyklopentyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N~methyÍpropanamid;
(R,R)-3-(4-(2,6-cis-dimethyl-1-pÍperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)su 1 fony I )am i no)-3-feny 1 propanoy 1 )am i no)-N-i zopropy 1-N-methy 1 propanam i d;
(R,R)-2-((3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)30 amíno)-3-(4-((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(l,3-benzodi0X0l~5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzothiofen-2-yI)sulfonyl)amino)propanoy l)amino)-3-(4-<(2,6-cis-dimethy 1-1 -piperidyl)methy I)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R,R)-3-( 4-{(2,6-cis-dimethy I-1 -piperidy l)methyl)feny 1)-2-((3 ~(((5-methoxy-3-methy 1-1benzothiofen-2-y!)$ulfonyl)amino>-3-fenyIpropanoyl)am i no)-N-izopropy 1-N-methy Ipropanamid;
(KR)-2-((3-(4-chlorfenyl)-3-(((6-rncthoxy-2-naftyl)suIfonyl)ammo)propanoyl)amíno)-3-(4((2,6~cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
(R.R)-3-<4-((2,6-c i s-dimethy 1-1-piperidy l)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulťonyl)amino)~3-fenylpropanoyl)amino-N,N-diethylpropanamid;
(R,R)-2-((3-(3-fluorfenyl)-3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino}-3-(4((2,6-cis-dimethy 1-1-piperidy l)methyl)fenyl-N-izopropy 1-N-methy Ipropanamid;
(R,R)-2-((3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzofur-2-yl)sulfonyl)amino)50 propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-iz0propyl-N-methylpropanamid;
(R,R)™2-{(3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyl)amino )-3-(3((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
-6CZ 301337 B6 (R,R)-3-(4-( 3-azabicyklo [2.2.1 ]hept-7-ylmethy t)feny 1)-2-((3-( 1,3-benzodioxol-5-yl>-3(((6-methoxynaftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)aminoý-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
a také její soli s minerálními a/nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty a/nebo jejich 5 hydráty.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše uvedeného N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyselinového derivátu obecného vzorce I, jeho soli a/nebo solvátů nebo hydrátů, jehož podstata spočívá v tom, že kyselina nebo funkční derivát této kyseliny obecného vzorce:
X-N-(pH-CH2-CO2H (II),
R3 kde R2 a R3 jsou, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, X představuje buď vodík, nebo skupinu Ri-SO2~, kde R[ je, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce 1, nebo is N-chránicí skupinu, zahrnující terc-butoxykarbonylovou, fluormethoxykarbonylovou, benzylovou, tritylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
CHj
(ΠΙ).
z kde Y představuje buď R4, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo alkoxy20 karbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a Z představuje buď skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce 1, nebo skupinu -CN, za podmínky, že když Y představuje skupinu R4, která představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2NRnR!2, Z představuje skupinu Rs, která představuje skupinu -CH2NRhRi2, kde R| 1 a R12 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I; a když X = R1SO2-, Y = R4 a Z = R5, získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce I;
- nebo když X * RiSO2 a/nebo Y * R4 a/nebo Z ± R5, tj. když alespoň jedna ze skupin X, Y 30 a Z představuje X = H nebo N-chránicí skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části, Z - -CN, takto získaná sloučenina obecného vzorce:
7CZ 301337 B6 se podrobí jednomu nebo více z následujících stupňů:
když X představuje N ehranící skupinu, tato skupina se odstraní a takto získaná sloučeniny obecného vzorce:
HN-CH-CHj-CO-NH-CH-Y
se nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce
RtSOr-Hal (V) (VI), kde Hal představuje atom halogenu;
když Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza a takto získaná kyselina nebo její funkční derivát obecného vzorce:
£ :-NX-N-CH-CHj-CO-NH-CH-COjH *3 CH,
(VII) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
HNReR9 kde Rg a R9 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I;
když Z představuje skupinu -CN, tato skupina se převede na skupinu R5.
Předmětem vynálezu je rovněž sloučenina obecného vzorce IIP:
H2N-(jM-R4 'h.
(Vlil);
0ΙΓ), ve kterém
-8CZ 301337 B6
R4 znamená skupinu -CONR$R9; skupinu -CSNR8R9; skupinu -CORi3; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R]0; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l,3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebojsou substituované methylovou skupinou;
R5 znamená skupinu -CH2NRnRi2 nebo skupinu -CH2N(O)R,|Ri2;
R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo alternativně R« a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thíomorfolin^tyl, piperazin-l-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperidin-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl, 4,4-difluorpiperid-1-yl, 4-tnfluormethylpiperid-l-yl, 4-methoxypiperid-1-yl, 3,4-dichlorpiperid-1-yl, azepin-l-yl a cyklohexyIspiro—4-piperid-l-yl;
R10 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R10 může také znamenat skupinu €H2NRiiRi2, když Rs představuje skupinu -CH2NRuR12, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
každá skupina Rti a R12 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; co-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethylalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo alternativně Rn a Ri2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-1—yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.l.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2.1]heptan40 7—yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo difluormethylenovou skupinou;
Rt3 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami ve formě racemických směsí nebo čistých enantiomerů.
Sloučenina získaná výše uvedeným způsobem se případně převede na jednu ze svých solí s minerální nebo organickou kyselinou.
V průběhu kteréhokoliv stupně postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktových sloučenin obecného vzorce II, III, IV, V nebo VII může být nezbytné a/nebo žádoucí, chránit reaktivní nebo citlivé funkční skupiny, jako je aminová skupina, hydroxylová
-9CZ 301337 B6 skupina nebo karboxylová skupina, kteréjsou přítomné v kterékoli molekule, kterých se reakce týká. Tato ochrana se může provést za použití obvyklých chránících skupin, jak je popsáno v Protective Groups in Organic Chemistry, J. F, W. McOmie, vyd. Plenům Press, 1973 aProtective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene a P. G. M. Wutts, publikoval John
Wiley and Sons, 1991. Odstranění chránících skupin se může provést v následujícím stupni za použití metod, kteréjsou odborníkovi známé, které nepůsobí na zbytek příslušné molekuly.
N-chránicí skupiny, které je možné použít, jsou standardní N-chránící skupiny, které jsou odborníkovi velmi dobře známé, jako je například terc-butoxykarbonylová, fluormethoxyio karbonylová, benzylová, tritylová nebo benzy loxy karbony lová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce l nebo sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit ve formě směsí izomerů nebo v opticky čisté formě. K získání opticky čistých sloučenin je možné buď oddělit izomery známými metodami organické chemie, nebo použít opticky čisté sloučeniny obecného vzorce II a III jako výchozí materiály a poté provést, kde to je vhodné, neracemizační syntetické metody, které jsou jako takové známé.
Ve stupni a) se sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce IV připraví za použití standardních metod peptidové chemie, například jak jsou popsány v The Peptides,
E. Gross a J. Meienhofer, Academie Press, 1979, 1, 65-104. Známé metody umožňují provést peptidovou kondenzaci bez racemizace na atomech uhlíku každé složky aminokyseliny; dále β-substituované β-alaniny, u kterých chirální atom uhlíku nesousedí s karboxy lovou skupinou, jsou proslulé tím, že nepodléhají racemizaci (Ann. Rev. Biochem., 1986, 55, 855-878). Dále patentová přihláška EP 236 163 popisuje způsoby pro zachování chirality každé aminokyseliny.
Tak ve stupni a) postupu podle vynálezu, funkční derivát kyseliny II, který se může použít, je funkční derivát, který reaguje s aminy, jako je anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester, p-nitrofenylester nebo benzotriazol-l-ylester.
Jestliže se použije 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylester kyseliny II, reakce s aminem III se provede v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dímethylformarnid, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo Ν,Ν-diízopropylethy lamin, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti,
Jestliže se použije chlorid, reakce se provede v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N-methylmorfolin nebo Ν,Ν-diizopropylethy lamin, při teplotě mezi -60 °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije směsný anhydrid kyseliny II, tento anhydrid se generuje in šitu reakcí alkyl40 chlorformiátu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, při teplotě mezi -70 a 50 °C a ten se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije kyselina obecného vzorce II, postup se provede v přítomnosti kondenzačního činidla používaného v chemii peptidů, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodÍimid nebo benzotriazoll-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexaťluorfosfát nebo benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N,N-diizopropylethylamin nebo N-ethylmorfolin, v rozpouštědle, jako je acetonitril nebo N,N-d i methyl formám id nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou místnosti.
Sloučenina obecného vzorce I se tak získá buď přímo, nebo takto získaná sloučenina obecného vzorce IV, kde alespoň jedna ze skupin X, Y a Z představuje: X - N-chránicí skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Z = -CN, se konvertuje jednou nebo více reakcemi, standardními metodami dobře známými odborníkovi, na
- 10CZ 301337 B6 sloučeninu obecného vzorce I. Je třeba vzít v úvahu, že když je nutné provést několik reakcí pro konverzi sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce 1, pořadí těchto reakcí se určí tak, aby při reakci nedocházelo k působení na ostatní substituenty molekuly.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV X představuje N-chránicí skupinu, tato chránící skupina se odstraní podle metod, které jsou odborníkovi známé. Například když X představuje terc-butoxykarbonylovou skupinu, tato skupina se odstraní působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, například v rozpouštědle, jako je methanol, ethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, pří teplotě mezi 0’C a teplotou místnosti, io Poté takto získaný amin obecného vzorce V reaguje se sulfonylhalogenidem obecného vzorce VI (výhodně chloridem) v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) nebo organická báze (například triethylamin, diizopropylethylamin nebo N-methylmorfolin) v rozpouštědle, jako je dioxan, dichlormethan nebo acetonitril, v přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivátoru, jako je dimethylaminopyridin (DMAP); reakce se také může provést v pyridinu v přítomnosti nebo nepřítomnosti DMAP. Reakce se provede při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Tak se získá buď sloučenina obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce IV, kde X = RiSO2-.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV Y představuje alkoxykarbony lovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza v kyselém nebo bazickém prostředí způsoby, které jsou odborníkovi známé. Poté reaguje takto získaná kyselina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII za podmínek popsaných shora pro sloučeninu obecného vzorce II. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce IV, kde R4 = -CONR8R9.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce IV Z představuje kyanoskupinu, tato skupina se konvertuje na skupinu R5 podle standardních metod, které jsou velmi dobře známé odborníkovi.
Například redukce skupiny -CN poskytuje buď sloučeninu obecného vzorce I, nebo sloučeninu obecného vzorce IV, ve které R5 = -CH2NH2. Tato redukce se může provést za použití vodíku, v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney® nikl, v rozpouštědle, jako je methanol, toluen, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel, smíšených svodným amoniakem, při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C.
Skupina -CN se může konvertovat na skupinu Rs - -CH2NR| i Rt2 podle schématu 1 dále.
- 11 CZ 301337 B6
Schéma 1
X-N-<pH-CH2-CO-NH-CH-Y
R> (¾ al f1
X-N-CH-CH,-CO-NH-CH-Y
I ch2
CN (IV):2--CN
HNRnRn (X) bl
H
(ΪΧ)
CH2-NRnR,2 φ:Χ- RjSO,. a Y«R nebo (IV):X=/ R(SO2- a/nebo Y/ R,
Ve stupni al schématu 1 se provede redukce nitrilového derivátu obecného vzorce IV na aldehyd 5 obecného vzorce IX metodami, které jsou odborníkovi známé, například metodou popsanou v Synth. Commun., 1990, 20(3), 459-467. Metoda popsaná ve Farmacol., Ed. Sci., 1988, 43 (7/8), 597-612 se také může použít za podmínky, že ve sloučenině obecného vzorce IV X je jiná skupina nežN-chirální skupina, která je labilní v kyselém prostředí.
io Dále, ve stupni bl reaguje sloučenina obecného vzorce X s aldehydem obecného vzorce IX v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v rozpouštědle, jako je methanol, dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, za vzniku in sítu meziproduktového iminu, který se chemicky redukuje za použití, například trihydrido-kyanoboritanu sodného, triacetoxyhydridoboritanu sodného nebo tetrahydridoboritanu sodného.
Skupina -CN se také může konvertovat na skupinu Rs podle schématu 2 dále.
- 12CZ 301337 B6
Schéma 2 (IV):Z = -CN (IV) Z = CO2Et e2 32 t —- X-NCH-CHj-CO-NH-CH-Y
I I
Rj CH,
b2
X-N-1
CH-CHj-CO-NH-CH-Y
CHj-NHj (i):X- R,S02->Y=R4.Rn-R12=H;
«tx,(IV):X+R,SO2- ww» yAR<
X-^-CH-CHj-CO-NH-CH-Y c2 (XD
HNR] jR|2 (X) d2
CH2-OH CH2-W (XII):W«CI»uOSO2-CH3 x-n-ch-ch2-co-nh-ch-y r3 ch2
*5 (I):X= RtSOr a y^R4.
(IV): X =j RjSO2- Y ý R4
Ve stupni a2 schématu 2 se kyanoskupina redukuje způsoby, popsanými shora.
Dále, ve stupni b2 se takto získaný amin konvertuje na alkohol obecného vzorce XI způsoby, které jsou odborníkovi známé, například působením dusitanu sodného ve vodném prostředí, v rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě mezi teplotou místnosti a 110 °C.
io Ve stupni c2 se působí na alkohol obecného vzorce XI methansulfonylchloridem, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, a při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. V závislosti na pracovních podmínkách se tak získá sloučenina obecného vzorce XII, kde W = Cl nebo O-SO2CH3.
- 13CZ 301337 B6
Ve stupni d2, když se použije sloučenina obecného vzorce XII, kde W je Cl, se provede reakce se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, N,N-d i methyl formám id, acetonitril, toluen nebo 2-propanol, a při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C. Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce Xll, kde W = O-SO2CH3, reakce se provede se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je ethanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo dichlormethan a při teplotě mezi 0 a 100 °C.
Ve stupni e2 se redukuje ester redukčním činidlem, jako je například NaBH4 nebo L1AIH4.
Sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -CHi-NÍOj-RuRi? se získá z analogické sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu -CH2NRt|Ri2, přičemž ostatní substituenty jsou shodné a reakce se provede působením oxidačního činidla, jako je metachlorperbenzoová kyselina.
Nakonec se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě soli podle standardních technik.
Jestliže se získají sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze, převedení na sůl se provede zpracováním s vybranou kyselinou v organickém rozpouštědle. Zpracování volné báze, rozpuštěné například v etheru, jako je diethylether, nebo v alkoholu, jako je 2-propanol nebo methanol, nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu nebo v acetonitrilu, s roztokem vybrané kyseliny v jednom ze shora uvedených rozpouštědel poskytuje odpovídající sůl, která se izoluje standardními technikami.
Tak se připraví například hydrochloríd, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfonát, methansulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftaIensulfonát, benzensulfonát nebo p-toluensulfonát.
Ke konci reakce se sloučeniny obecného vzorce 1 mohou izolovat ve formě jedné z jejích solí, například ve formě hydrochloridu; v tomto případě, pokud to je nezbytné, se může připravit volná báze neutralizací uvedené soli s minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé nebo se připraví známými způsoby. Například
2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonylchlorid se připraví postupem popsaným vJ. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511-512. 2-Chinolinsulfonylchlorid a 5,6,7,8~-tetrahydronaftalen-2-sulfonylchlorid se připraví podle postupu popsaném ve WO 97/25315. 6-Methoxynaftalen-2-sulfonylchlorid se připraví podle J. Org. Chem,, 1992, 57, 2631-2641. 3-MethyIbenzothienyl-2sulfonylchlorid se připraví podle J. Het. Chem., 1988, 25, 639-641.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou známé sloučeniny nebo se připraví podle známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce X jsou známé sloučeniny nebo se připraví podle známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů jsou známé (tabulka 1) nebo se připraví podle známých způsobů, jak je popsáno ve WO 97/25315.
-14CZ 301337 B6
Tabulka I
X-NH-CH-Ct^CC/H (II) r3
X R3 Odkazy
H ó Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1992,22 (9), 961-965
Boc ¢, F I. Med. Chem., 1997,40(26).4308-4318
H +, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, é, 1079-1083
H Bioorg.Med. Chem. 1994,2 (9), 881
H Q F Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap., 1992,27(9), 961-965
0 iPr Bull, Soc, Chim. Fr., 1987,6,1079-1083
-15CZ 301337 B6
X R3 Odkazv .. ...
H Ό0 Tetrahedron Lett., 1991,32(44), 6327-6328
H ώ Zh. Obshch. Khim., 1958,28,213-215
H Η τ Ν-S Chem. Heterocycl. Compd., (Engl. Transl.) 1969,5,453-456
H ΐ^ί J. American. Chem. Soc., 1957,7g, 4524-4527
H Tetrahedron Lett, 2000,41 (31), 5803-5806
H ΓϊΥ WO 97/08145
H 0 CF, WO 98/40055
H WO 97/08145
H % Tetrahedron Lett 2000,41,5803-5806
Me znamená methyl,: Pr znamená izopropyl.
-16CZ 301337 B6
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 představuje atom vodíku, se mohou připravit známými způsoby. Je možné například použít postup popsaný ve schématu 3 dále, kde R' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Pr představuje N-chránicí skupinu, například terc-butoxykarbonylovou nebo fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Schéma 3
R^NH2 + CH2 = CH~CO2R’
Ve stupni a3 schématu 3 reaguje sloučenina obecného vzorce XIII s esterem kyseliny akrylové io obecného vzorce XIV za získání sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce se provede v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, a při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Ve stupni b3 reaguje sloučenina obecného vzorce XV se sulfony lhalogenidem obecného vzorce VI v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo 4-dimethylamino15 pyridin, v rozpouštědle, jako je dioxan nebo pyridin, a při teplotě mezi teplotou místnosti a 60 QC.
Ve stupni c3 se takto získaný ester obecného vzorce XVI hydrolýzuje podle známých metod a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce II, kde X = RjSO2-.
Alternativně se ve stupni d3 aminoester obecného vzorce XV chrání způsoby, které jsou odborníkovi známé, například s terc-butoxykarbonylovou nebo fluorenylmethoxykarbonylovou skupinou.
Ve stupni e3 se takto získaný ester obecného vzorce XVII hydrolýzuje podle známých způsobů, za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje chránící skupinu.
-17CZ 301337 B6
Alternativně, podle stupně β se ester obecného vzorce XV hydrolýzuje v kyselém nebo bazickém prostředí a získá se sloučenina obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu K, ~ CONR«R9 a Z = -CN jsou známé nebo se připraví podle známých způsobů, jak je popsáno ve WO 97/25315, EP 0 614 911 nebo EP 0 236 164.
Další sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje skupinu R4 a Z = -CN, se při10 praví podle schématu 4 dále.
2°) H +, následováno neutralizací
Ve stupni a4 schématu 4 reaguje benzofenonimin s aminem obecného vzorce XVIII za získání sloučeniny obecného vzorce XIX. Reakce se provede v rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo ethylacetát, při teplotě mezi teplotou místnosti a 50 °C a v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin.
Ve stupni b4 se sloučenina obecného vzorce XIX zpracuje silnou bází, jako je butyl lithium, terc-butoxid draselný nebo diizopropylamid lithný za získání karban iontu, který reaguje s 4-(brommethyl)benzonitrilem.
Reakce se provede v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Zpracováním v kyselém prostředí se benzhydíylidenová chránící skupina odstraní a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce XIX se také připraví způsoby, popsanými v Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2985, 2987, 2988, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104(3), 730 nebo Tetrahedron Lett, 1996,
1137.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou známé nebo se připraví známými způsoby. Například sloučeniny obecného vzorce XVIII se mohou připravit podle schématu 5 dále.
- 18CZ 301337 B6
Schéma 5 a5 b5
Br-CHj-R4 -► N3-CHj-R4 -- (XVIII) (XX) (XXI)
Ve stupni a5 schématu 5 reaguje sloučenina obecného vzorce XX s azidem sodným za získání 5 sloučeniny obecného vzorce XXI. Reakce se provede v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Ve stupni b5 se sloučenina obecného vzorce XXI redukuje na sloučeninu obecného vzorce XVIII způsoby, které jsou odborníkovi známé.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII se mohou připravit redukcí nitrilu obecného vzorce R4CN, například působením L1AIH4.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje alkoxy karbonylovou skupinu obsahu15 jící 1 až 4 atomy uhlíku a Z představuje skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, se připraví podle schématu 6 dále, kde R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku.
p = N-CH-CO2R’ ch2 (xxrv)
CHj-NRjjRjj (XXV)
- 19CZ 301337 B6
Ve stupni a6 schématu 6 se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII s α,α'-dibrom-pxylenem vzorce XXIII podle způsobu popsaném vTetrahedron Asymmetry, 1992, 3(5), 637-650.
Ve stupni b6 reaguje takto získaná sloučenina obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce X za získání sloučeniny obecného vzorce XXV. Reakce se provede v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný), v rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, acetonitril, dichlormethan nebo toluen, a při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C.
io
Ve stupni c6 se odstraní N-chránicí skupina působením kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje R4 - CONR8R9, se také připraví podle schématu 7 dále, kde R' představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
-20CZ 301337 B6
Schéma 7 a7
->
CIL
H
Boc-ll-CH-COJR'
I
CH2
Z (ΙΠ) z
(xxvi) I b7
Boo-N-CH-CONRgR, £í | -<CHj ΗΝίφςοτιΐ)
Boc-N-CH-C02H
I
z I (xxvm) z d7 (xxvn)
(ffl)
Ve stupni a7 se amin sloučeniny obecného vzorce III chrání terc-butoxykarbonylovou skupinou 5 a takto získaný ester se hydrolyzuje standardními způsoby (stupeň b7); takto získaná kyselina obecného vzorce XXVII poté reaguje se sloučeninou obecného vzorce VIII způsoby popsanými shora (stupeň c7) a u získané sloučeniny se poté odstraní chránící skupina v kyselém prostředí (stupeň d7).
io Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Y představuje skupinu R4 a / představuje skupinu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, se připraví podle schématu 8 dále.
-21 CZ 301337 B6
Schéma 8
(XXIX) :-N-y
Boc-N-CH-R.
c8
Boc-N-CH-R4
CHjOH (XXXI) d8
COjMe (XXX)
H
c8
Boc-N-CH-R4
HNR„Rn(X) <?Η, ch2oso2ch3 (XXXII) (ΧΧΧΙΠ)
(ΠΙ) Rj
Ve stupni a8 schématu 8, reaguje sloučenina obecného vzorce XIX s methyl^M brom methyl )benzoátem v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid draselný nebo diizopropylamid lithný v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti. Zpracováním v kyselém prostředí se benzhydry línova chránící skupina odstraní.
-22CZ 301337 B6
Ve stupni b8 se amin obecného vzorce XXIX chrání reakcí s diterc-butyldikarbonátem.
Ve stupni c8 se takto získaný ester obecného vzorce XXX redukuje na alkohol obecného g vzorce XXXI. Redukce se provede v přítomnosti redukčního činidla, jako je tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydridoboritan sodný nebo diizobutyialuminiumhydrid, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.
Alkohol obecného vzorce XXXI reaguje ve stupni d8 s methansulfonylchloridem v přítomností io báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, a při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Ve stupni e8 reaguje takto získaná sloučenina obecného vzorce XXXII se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je ethanol, Ν,Ν-dímethylformamid, acetonitril, toluen nebo dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 100 °C.
Ve stupni f8 se N-chránicí skupina takto získané sloučeniny obecného vzorce XXXIII odstraní zpracováním v kyselém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje buď alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo skupinu R4, která představuje skupinu -CONR8R9, heterocyklickou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jinou skupinou, než je skupina -CH2NRnRi2, a Z představuje skupinu Rs = -CH2NRi|R|2, se mohou také připravit podle schématu 9 dále:
-23CZ 301337 B6
Schéma 9 h2n-ch-y ch2 a9
CN (m:Z = CN)
H
(xxxrv) b9
H
Boc-Á-CH-Y
CH2 c9
HNRnRu(X)
H
Boc-N-CH-Y
CH2
CHj-NRyRjj (XXXVI)
I d9 /% H O (XXXV) t^N-CH-Y
Ve stupni a9 schématu 9 se amin sloučeniny obecného vzorce 111 chrání podle obvyklých metod.
Ve stupni b9 se nitril obecného vzorce XXXIV redukuje na aldehyd obecného vzorce XXXV podle metod, popsaných v Synth. Commun., 1990, 20 (3), 459-467.
-24CZ 301337 B6
Dále, ve stupni c9 sloučenina obecného vzorce X reaguje s aldehydem obecného vzorce XXXV v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v rozpouštědle, jako methanol, dichlormethan nebo 1,2-díchlorethan, za vzniku, in šitu, iminového meziproduktu, který se chemicky redukuje za použití například tríhydridokyanoboritanu sodného, triacetoxy5 hydridoboritanu sodného nebo tetrahydridoboritanu sodného.
Konečně, ve stupni d9 se N-chránicí skupina sloučeniny obecného vzorce XXXVI v kyselém prostředí odstraní.
Aminy obecného vzorce X jsou známé nebo se připraví známými způsoby, jak je popsáno dále:
Tabulka II
HNRnR-12 Odkazy
Λ HN^ □ J. Pharm. Sci., 1963,52,1191
“Cl·’ J. Org. Chem., 1979,44 (5), 771-7
Chem. Pharm. Bull., 1993,41 (11), 1971-1986
Chem. Pharm. Bull., 1993,41 (11), 1971-1986
WO 98/22443
HN< 3 CH^—tBu J. Org. Chem., 1970,35 (11), 3663-3666
hnQ Me‘ Synth. Commun., 1999,29 (10), 17474756
-25CZ 301337 B6
hnrhRi2 Odkaty
in/ \>-0Me I Chem. Soc. Pericin Trans. 2,1984,737-744
.Et Patent US 2424063
.Et HNCf xiBu J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans 1), 1992,2£ (3,1), 374-380
H /^z v· H 0 Tetrahedron, 1999,55 (31), 9439-9454
J. Amer. Chem. Soc., 1955,77,4100-4102
WO 95/22547
O Me-q Me WO 94/03437
HN Chem Ber,, 1991,791-801
tBu znamená terč-butyl,: iBu znamená izobutyl, Et znamená ethyl.
Sloučenina obecného vzorce XXXV se také může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce XXXVI podle následujícího reakčního schématu:
-26CZ 301337 B6
Schéma 9 (a) a9a (XXXV) + H2NRn *- Boc-NH-CH-Y
CH
CH2NHRn (XXXV a)
(XXXVI) (XXXVI)
Ve stupni a9a se reduktivní aminace provede v přítomnosti redukčního činidla, jako je 5 NaHB(OAc)3, kde Ac znamená acetyh Dále se provede buď alkylace s alkylhalogenidem, například jodidem (stupeň b9a), nebo se provede reduktivní aminace reakcí karbonylového derivátu obecného vzorce R^O (stupeň c9a), kde R12O představuje dialkylketon nebo alkylaldehyd. Tak například, zpracováním sloučeniny obecného vzorce XXXVa, kde Rn je cyklopropyl, s acetonem se získá sloučenina obecného vzorce XXXVI, kde Rn je cyklopropyl a Rj2 je izopropyl.
V případě, že Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce III, kde Y představuje skupinu CONR^Rq, se může připravit podle schématu 10 dále:
-27CZ 301337 B6
Schéma 10
OH'
Boc-N-CH-C02R’ následováno neutralizací
Boc-N-CH^CO2H
CÍL
CH,
CH2NRhR12 (XXXVI, Y“ COjR*)
CHjNRijR^ (XXXVII)
ΗΝΙψζ, + kopulaČní činidlo
HjN-CH-CONR^R^
Boc-N-CH-CONRgR^
CH,
CH,
CH^NRjjRjj (Ή: Y - CONR^, Z - CHjNRjjR^)
CH2NRj jRj2 (XXXVin)
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou 5 -CHiNRi |R|2 a Z představuje skupinu R5 = -CH2NR] 1R12, se připraví podle schématu 11 dále:
-28CZ 301337 B6
Schéma 11
CO,Me
CH^OSOjCHj — 2HNR„RU (X) fll
Boc-NH^H-^^CH2NR||R'J in CH,
(XXXIX)
CH,
CHJNRl|R(2 (ΠΌ
Stupně al 1 a bl 1 se provedou podle metod popsaných ve schématu 5.
Stupeň cl 1 se provede podle postupu popsaném ve stupni a4 schématu 5.
Stupně dli až il 1 se provedou podle postupů popsaných ve stupních a8 až f8 schématu 8.
-29CZ 301337 B6
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu CORk% se mohou připravit podle schématu uvedeného dále.
Schéma 12
(m)
(XXXXI)
Ve stupni al2 reaguje hydrochlorid Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu v přítomnosti kopulačního činidla a ve stupni bI2 se přidá lithiovaný derivát sloučeniny R13H, připravený působením butyllithia na sloučeninu R13H. Potom se provede postup podle stupňů b9, c9 a d9 schématu 9 a ze sloučeniny obecného vzorce XXXXI se získá sloučenina obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu CSNRgRg, se připraví působením Lawessonova činidla na analogickou sloučeninu obecného vzorce III, kde R4 představuje skupinu CONR8R9 a ostatní substituenty jsou identické (Tetrahedron, 1985, 41 (22), 5061-5087).
Opticky čisté sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit rozložením racemických směsí standardními způsoby, jako je metoda používající opticky aktivní činidla nebo enzymy. Například, když ve sloučenině obecného vzorce III Y představuje skupinu -CONRgRg nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části aZ = CN, se může použít metoda popsaná ve WO 97/25315; když ve sloučenině obecného vzorce III, představuje Y pyridylovou skupinu a Z - CN, může se použít metoda popsaná v Tetrahedron, 1995, 51/46, 12371-12744 nebo Synthesis, 1996, č. 8, 991-996.
Ze sloučenin obecného vzorce II a III jsou některé nové a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce:
X-NH-CH-CHj-COjH (Ha),
-30CZ 301337 B6 ve kterých
X představuje atom vodíku nebo N-chránicí skupinu;
R3 představuje heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří (2,2-difluor)benzo[l,3]dioxol-5-yl, 3-izopropylfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl, 2,l,3-benzoxadiazol-5-yI, benzothiofen-5-yl, l-benzofur-6-yl, l-benzofur-4-yl, 1 -benzofur-3-methyl-5-yl, 2,3-dihydrobenzofur-4-yl; a rovněž jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů; jsou nové a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce:
RtSO2-NI^CH-CH2~ COOH (Db),
R, ve kterých
Ri znamená fenylvinylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinoíyl, l-benzofur-2-yI, 2,1,3-benzoxadiazoM-v 1, 2,l,3-benzothiadiazol-4-yl, 1,3benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yI, 1 H-pyrazoM-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl; nafto[2,3—d][l ,3]dioxol—6—yl; kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo vícekrát skupinou
Ré, která může být shodná nebo různá;
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená fěnylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R?, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[ 1,3]dioxol-5-yl, který je nesubstítuovaný nebo je substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,l,3-benzothiadiazol-5-yí, 2,l,3-benzoxadiazol-5-yI, benzothiofen-5-yl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl, l-benzofuro-2-yl; l-benzofur-5-yl; l-benzofur-6-yl; l-benzofur-4yl; l-benzofur-3-methyl-5-yl; 2,3-dihydrobenzofur-4-yl; l,3-thiazol-2-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
nebo R2 znamená fěnylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R^, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou z benzo[l,3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
R$ znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
R? znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fěnylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupínu, trifluormethoxyskupinu;
a rovněž jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami, v racemické formě nebo ve formě čistých enantiomerů jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
-31 CZ 301337 B6
Sloučeniny obecného vzorce:
iy^CH-ις
CH,
(ΠΓ), ve kterých
R» znamená skupinu -CONRgRg; skupinu -CSNR«R9; skupinu -COR13; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R]0; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzímidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[1,3]díoxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované methylovou skupinou;
R5 znamená skupinu-CH2NRnRi2 nebo skupinu-CH2N(O)R||Ri2;
R8 a Rq nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující
3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylam inoalky lovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
nebo Rs a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-^-yl, piperazin-1 -y 1, 4-methy Ipiperazin-1 -yl, 4-methy lpiperidin-1 -yl, 2-methy lpiperid-1 -yl,
4,4-dimethylpiperid-1-yl, 4,4-difluorpiperid-l-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 4-methoxypiperid—1 -yl, 3,4-dichlorpiperid-l-yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro—4—piperid— 1 —yl;
R10 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Riq může také znamenat skupinu -CH2NRnRi2, když R5 představuje skupinu -CH^RnRn, přičemž uvedené skupiny jsou potom identické;
každá skupina Rn a R12 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkeny lovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethy laiky léno vou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
nebo Ri 1 a R12 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrol40 idinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-1—yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridl—yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridínium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-1 H-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.1.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2.1]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou
-32CZ 301337 B6 skupinou obsahující l až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethy lenovou skupinou;
Ru znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami ve formě racemických směsí nebo čistých enantiomerů jsou nové a tvoří část předkládaného vynálezu.
Afinita sloučenin podle vynálezu vůči bradykininovým Bi receptorům se měří v suspenzích io membránových buněk MRC5 za použití techniky, která je podobná technice, kterou popsal
K. H. Schneck a kol., v Eur. J. Pharmacol,, 1994, 266, 277—282. V tomto testu je afinita [des-Arg9] bradykininu mezi ÍO^M a 10~7M, afinita [des-Arg10] kallidinu je 2 x 10”9M; a sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu do 10“9M.
Afinita je vyjádřena v hodnotách IC50, kde IC50 je koncentrace, která inhibuje 50% specifické vazby [des~Argl0]kallidin-tritiovaný ligand k receptorům buněk MRC5.
Afinita sloučenin podle vynálezu vůči bradykininovým B2 receptorům se měří v suspenzích membránových buněk MRC5 podle techniky, která je podobná technice, kterou popsal D. G.
Sawutz a kol., v J. Pharmacol·, 192, 227,309-315. V tomto testuje afinita bradykininu vyjádřená hodnotách IC50 v oblasti ΙΟ’9 M, zatímco sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádnou afinitu vůči bradykininovým B2 receptorům při koncentracích 10“6 M.
Antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu se měří in vito inhibici kontrakce torakální aorty králíka, indukované podáním [des-Arg9]bradykininu po preinkubaci tkáně po dobu 20 hodin v Krebsově pufru nasyceném směsí CO2/O2 za použití techniky, kterou popsal l·. Levesque a kol., Br. J. Pharmacol., 1993, 109,1254-1262.
Antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu se také měří na uvolňování [3H]inositolfosfátu použitím fibroblastů MRC5 v kultuře po začlenění [3H]myoinositoIu po 48 hodin podle techniky, kterou popsal F. Oury Donat a kol., J. Neurochem., 1994, 62, (4), 1399-1407. Antagonistický účinek se vyjádří jako procento inhibice uvolnění [3H]inositolfosfátu indukovaného [des-Arg’0]kallidininem při 10“8M na fibroblasty MRC5 preinkubované 4 hodiny v přítomnosti ΙΕιβ při 0,5 gg/ml.
Intestínální absorpce sloučenin podle vynálezu se studuje in vitro na modelu monovrstvy buněk CACO-2 podle techniky, kterou popsal T. Lindrnark a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1995, 275(2), 958-964.
Dále bylo několik sloučenin podle vynálezu studováno in vivo na zvířecích modelech.
Antinociceptivní účinek byl kontrolován na modelu neuropatické bolesti u krys po podání sloučeniny podle vynálezu v dávce 30 mg/kg orálně (podle protokolu popsaném v Pain, 2000, 86, 267271).
Bylo pozorováno, že sloučenina podle vynálezu při dávce od 1 d 30 mg/orálně inhibuje pozdní fázi nocicepce, indukovanou formalinem u myší (Pain, 1987, 203-114); toto je znakem působení na zánětlivou bolest.
Model termální hyperalgie, indukovaný UV zářením u krys (Brit. Med. J., 1993, 110, 1441— 1444) demonstroval antihyperalgické účinky sloučenin podle vynálezu při orální dávce 1 až 3 mg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné pro léčbu nebo prevenci mnoha patologií, zejména zánětlivých patologií, perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob (Drugs News
-33CZ 301337 B6 and Perspectives, 1994, 10(7), 603 611), neurogenního zánětu, bolesti (Brit. J. Pharmacol., 1993, 110, 193-198), chronických bolestí, neuropatií, septického šoku, popálenin (Pain, 1993, 53, 191-197), poranění, chorob dýchacích cest, astma, syndromu na systémickou zánětlivou odezvu, otoku (Brit J. Pharmacol., 1995, 114, 1005-1013), cerebrálního otoku, angiogenéze (Brit. J.
Pharmacol., 1993, 109, 14-17), infekčního diabetů typu I (Abst. 14lh Intem. Symp. on Kiníns, C49, Denver, Colorado, 10-15 září 1995), diabetické vaskulopatie, ventrikulámí hypertrofie, pulmonámí fibrózy a systemické progresivní sklerózy.
Zmíněny mohou být například:
io zánět, osteální bolest, svalová bolest, artikulámí bolest, faciální bolest, fibromyalgie, hyperalgie, bolest spojená s rakovinou, perioperativní bolest, menstniální bolest, bolest hlavy, dentální bolest, gynekologická bolest, migrény;
hyperaktivita respiračních cest při astma, atopické a neatopické astma, alergické nebo nealergické astma, bronchitida, pneumokoinóza, chronické obstruktivní nemoci dýchacích cest, pleuritida, chronické obstruktivní pulmonámí nemoci, rinitida, virového nebo alergického původu;
postkapilámí rezistence, diabetes, diabetická vaskulopatie, diabetické symptomy spojené s insuli20 tidou (například hyperg lýkem ie, díuréza, proteinurie); septický šok;
Alzheimerova choroba, kraniální trauma;
artritida, revmatická artritida, zánětlivé nemoci kloubů, ateroskleróza, násobná skleróza;
nemoci zažívacího traktu, nemoci urinámího systému, cystitida, pankreatitida, nefritida, enterokolitida, ulceratívní kolitida, iritabilní střevní syndrom, Crohnova nemoc, jatemí nemoci;
patologie očního systému, uveitida, retinitida, glaukom;
nemoci kůže, jako atopické nemoci, ekzém, psoriáza, dermatitida, svědění;
ztráta vlasů.
Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné pro svůj antiproliferační účinek na rakovinové buňky; jejich působení na neurodegenerativní nemoci, myelinovou degeneraci, degenerativní nemoci virového původu; jejich kardioprotektivní účinek.
Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako myorelaxanta, relaxanta hladkých svalů, spasmů gastroíntestinálního traktu a dělohy.
Obecněji, sloučeniny podle vynálezu mohou být užitečné pro léčbu nebo prevenci jakýchkoli patologií, kde bradykinin hraje důležitou úlohu, které jsou dále označovány jako patologie závislé na bradykininu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zejména aktivními sloučeninami farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako lékařských produktů,
Sloučeniny obecného vzorce I shora se mohou použít v denních dávkách od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti savce, který se má léčit, výhodně v denních dávkách od 0,1 do 50 mg/kg. U člověka může být denní dávka v rozsahu od 0,5 do 4000 mg, výhodně od 2,5 do 1000 mg, v závislosti na věku jednotlivce, který se má léčit, nebo typu léčby: profylaktická nebo léčebná.
-34CZ 301337 B6
Při svém použití jako lékařských produktů jsou sloučeniny obecného vzorce I obvykle podávány v dávkových jednotkách. Uvedené dávkové jednotky jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní sloučenina smísena s farmaceutickým excipientem.
Ve farmaceutických prostředcích pro orální, sublinguální, inhalační, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální podání mohou být aktivní sloučeniny podávány zvířatům nebo lidem v jednotkových dávkových formách, jako směs se standardními farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové dávkové formy zahrnují formy pro orální podání, jako table10 ty, želatinové kapsle, prášky, granule, a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublinguální a bukální podání, aerosoly, formy pro topické podání, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí formy a formy pro rektální podání.
Pokud se připravují pevné prostředky ve formě tablet, aktivní sloučenina, mikronizovaná nebo nemikronizovaná, se smísí s farmaceutickým vehikulem, které může být tvořeno ředidly, jako jsou například laktóza, mikrokrystaíická celulóza, škrob a formulační adjuvanty, jako jsou například pojivá (polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, atd.), kluzné prostředky, jako je oxid křemičitý a mazadla, například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryítribehenát nebo stearylfumarát.
K formulaci se mohou přidat smáčedla nebo povrchově aktivní látky, jako laurylsíran sodný.
Tablety se mohou připravit různými technikami: přímým tabletováním, granulací za sucha, granulací za mokra nebo granulací tavením za horka.
Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené cukrem (například sacharózou) nebo povlečené různými polymery nebo ostatními vhodnými materiály.
Tablety mohou být ve formě pro okamžité, zpožděné nebo trvalé uvolňování připravením poly30 memích matric nebo použitím specifických polymerů ve filmovém povlaku.
Želatinové kapsle se získají prostým smícháním aktivní složky se suchými farmaceutickými vehikuly (prosté smísení nebo sušení, granulace tavením za tepla nebo za mokra) nebo s kapalnými nebo polopevnými farmaceutickými vehíkuly.
Želatinové kapsle mohou být měkké nebo tvrdé a mohou být povlečené filmem, takže působí okamžitě, pozvolně nebo zpožděně (například přes enterickou formu).
Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, výhod40 ně nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, stejně jako s činidlem, dávajícím vhodnou chuť a barvu.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s disperzními činidly, smáčecími činidly nebo s činidly usnadňujícími vytváření suspenzí, jako poly45 vinylpyrrolidon, a dále se sladidly nebo činidly upravujícími chuť přípravku.
Pro podávání rektální se použijí čípky, které jsou připravené spolu s pojivý, které tají při rektální teplotě, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Pro podávání parenterální, intranasální nebo intraokulámí se použije vodných suspenzí, izotonických fyziologických roztoků nebo sterilních injektovatelných roztoků, které obsahují farmakologicky přijatelná disperzní činidla a/nebo farmakologícky přijatelná solubilízační činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
-35CZ 301337 B6
Pro přípravu vodného injektovatelného roztoku pro podávání cestou intravenózní je možné použít korozpouštědlo: alkohol jako ethanol, glykol jako polyethylenglykol a hydrofilní povrchově aktivní činidla, jako je Tween® 80. Pro přípravu olejovitého roztoku injektovatelného cestou intramuskulámí je možné solubilizovat účinnou složku triglyceridem nebo esterem glycerolu.
Pro podávání transdermální je možné použít vícevrstvé náplasti nebo náplasti se zásobníkem, ve kterých může být účinná složka v alkoholovém roztoku.
Pro podávání inhalací se může použít aerosol obsahující například trioleát sorbitanu nebo kyselilo nu olejovou nebo také trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo kterýkoli jiný hnací plyn, který je biologicky kompatibilní; je také možné použít systém obsahující účinnou složku samotnou nebo kombinovanou s excipientem ve formě prášku.
Účinná složka také může být ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α-, β- nebo γ-cyklodextrinem, 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinem nebo β-cyklodextrinem.
Účinná složka může být také formulována ve formě mikrokapslí nebo mikrosfér, případně s jedním nebo více nosiči nebo adítivy.
Jako formy s prodlouženým uvolňováním účinné složky v případě léčení chronických onemocnění je možné použít implantátů. Ty mohou být připraveny ve formě olejových suspenzí nebo ve formě mikrosfér v ízotonickém prostředí.
V každé jednotkové dávce je účinná látka obecného vzorce I přítomna v množství přizpůsobeném požadované denní dávce. Obecně je každá jednotková dávka výhodně přizpůsobena podle dávkování a předpokládanému způsobu podávání, například v tabletách, želatinových tobolkách a podobně, sáčcích, ampulkách, sirupech a podobně, a to tak, aby každá jednotková dávka obsahovala od 0,5 do 1000 mg účinné složky, výhodně od 2,5 do 250 mg, která je podávána jednou až čtyřikrát za den.
Prostředky mohou obsahovat, spolu se sloučeninami obecného vzorce I shora nebo s jejich farmaceuticky přijatelnou solí a/nebo jejím solvátem nebo hydrátem, další účinné složky, které mohou být užitečné při léčbě potíží nebo nemocí uvedených shora. Například farmaceutický prostředek může obsahovat antagonístu receptoru B2 bradykininu ve spojení se sloučeninou podle vynálezu.
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich solvátu nebo hydrátu pro přípravu medicinálních produktů pro léčbu jakékoliv patologie, na kterých se podílí bradykinin a receptory Bt.
Podle dalšího z aspektů se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu nebo hydrátu pro přípravu medicinálních produktů určených pro léčbu zánětlivých patologií a perzistentních nebo chronických zánětlivých chorob.
V přípravách a příkladech se používají následující zkratky: ether: diethylether izoether: diizopropylether DCM: dichlormethan
DMSO: dimethylsulfoxid EtOAc: ethylacetát THF: tetrahydrofuran AcOH: kyselina octová TFA: kyselina trifluoroctová
TEA: triethylamin
-36CZ 301337 B6
DIPEA: diizopropylethylamin DMAP: 4-dimethylaminopyridin DCE: dichlorethan DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid
DCU: dicyklohexylmočovina
TBTU: O-( 1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát Boc: terc-butoxykarbonyl (Boc)2O: di-terc-butyldikarbonát Penicílamidáza dodávána fy Sigma i o Alcaláza dodávána fy Novo
Sephadex® LH 20: dodáván fy Pharmacia
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát TBTU: benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát pufr KHSO4/K2SO4: roztok 16,66 g KHSO4 a 32,32 g K2SO4 v 1 litru vody ts Chlorovodíkový ether: nasycený roztok plynného chlorovodíku v diethyletheru t.t.: teplota tání
Pokud není uvedeno jinak, spektra protonové nukleární magnetické rezonance (NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-d$, případně obsahující TFA s referenčním DMSO, který vykazuje posun 2,50 ppm vůči tetramethylsilanu. Chemické posuny se určují v ppm.
s: singlet; bs: široký singlet; ds: dvojitý singlet; d: dublet; bd: široký dublet; dd: dvojitý dublet; t: triplet; q: kvartet; qt: kvintet; mt: multiplet; nerozliš.: nerozlišený pík; sept.: septet.
Pokud se objeví v předkládaném vynálezu pouze indikace NMR, pak to znamená, že spektrum NMR zaznamenané za shora uvedených podmínek je v souladu s očekávanou strukturou. Hmotnostní spektra indikují hodnoty MET.
Příklady provedení vynálezu
Přípravy
Příprava 1.1
3-(Naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
4,13 g 3-amino-3-fenylpropionové kyseliny se rozpustí ve směsi 100 ml dioxanu a 25 ml IN
NaOH, po částech se přidá 5,6 g 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10,5 a 10,8 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí přidáním 400 ml vody, okyselí se na pH 2 přidáním 2N HC1 a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po triturování v heptanu a sušení ve vakuu se získá 7,33 g očekávaného produktu; t.t. = 126 až 129 °C.
NMR: δ (ppm): 2,55-2,70: mt, 2H; 4,70: t, IH; 6,85 - 8,15: nerozliš., 12H.
-37CZ 301337 B6
Příprava 1.2
3-[Methyl(naftalen-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropionová kyselina.
A) 3~{terc-Butoxykarbonylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
8,3 ml triethylaminu se přidá ke směsi 8,3 g 3-amino-3-fenylpropionové kyseliny v 35 ml vody a 5 ml dioxanu a během 30 minut se přidá roztok 12,8 g di-terc-butyldikarbonátu v 25 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze io se promyje etherem a okyselí na pH 2,5 přidáním 2N HCI a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 12,4 g očekávaného produktu.
B) 3-(N-terc-Butoxykarbonylmethylamino)-3-fenylpropionová kyselina.
0,27g 80% hydridu sodného voleji se po částech přidá ke směsi 0,795 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,62 ml methyljodidu v 10 ml THF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí EtOAc, přidá se voda a směs se okyselí na pH 2 přidáním IN HCI. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,82 g očekávaného produktu.
C) 3-(Methylamino)-3-fenylpropionyltrifluoracetát.
Směs 0,81 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 12 ml TFA v 10 ml DCM se míchá
55 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do DCM a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru, přidává se heptan, dokud se neobjeví sraženina, rozpouštědlo se oddekantuje a získaná guma se suší. Získá 0,86 g očekávaného produktu ve formě pěny.
D) 3-[Methyl(naftalen-2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropionová kyselina.
ml IN NaOH se přidá ke směsi 0,85 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml dioxanu a následuje přidání po Částech 0,698 g 2-naftalensulfonylchIoridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10 a 11 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze se promyje etherem a okyselí na pH 2 přidáním IN HCI a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá 0,65 g očekávaného produktu ve formě vosku.
Příprava 1.3
3-(3-Methylfenyl}-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
A) 3-Amino-3-(3-methyl feny l)propionova kyselina.
-38CZ 301337 B6
11,8 ml 3-methylbenzaldehydu se přidá ke směsi 10,4 g kyseliny malonové a 15,4 g octanu amonného ve 150 ml 2-methoxyethanoIu a směs se zahřívá přes noc při teplotě 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odfiltruje odsátím, promyje se etherem a suší se.
Získá se 6,8 g očekávaného produktu.
NMR: 5 (ppm): 2,25: s, 3H; 2,80 - 3,05: mt, 2H; 4,55: t, IH; 7,10 - 7,30: nerozliš., 4H.
B) 3-(3-Methylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
io ml IN NaOH se přidá ke suspenzi 1,79 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 25 ml dioxanu a následuje přidání po částech 2,26 g 2-naftaIensulfonyíchÍoridu, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10,5 a 12 přidáváním IN NaOH a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, vodná fáze se promyje EtOAc a okyselí na pH 1 přidáním 6N HCl a extrahuje EtOAc. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCI a suší se Na2$O4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z heptanu se získá 3,37 g očekávaného produktu.
Příprava 1.4
3-(3,4-Dimethylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
A) Hydrochlorid 3-amino-343,4-dimethylfenyl)propionové kyseliny.
Směs 5 g 3,4-dimethylbenzaldehydu, 3,88 g kyseliny malonové a 5,74 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odfiltruje odsátím a promyje se EtOH. Sraženina se přenese do směsi DCM/1N HCl, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se dekantuje a kyselá vodná fáze se koncentruje ve vakuu, dokud se nezačne vytvářet sraženina, a ochladí se na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Sraženina se přenese do směsi DCM/MeOH (6/4; objem/objem) a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 3,01 g očekávaného produktu: t.t. = 192 °C (rozkk).
B) 343,4-Dimethylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamjno)propionová kyselina.
Roztok 1,98 g 2-naftalensuIfonylchloridu v 15 ml dioxanu se po kapkách přidá ke směsi 2g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 17,4 ml IN NaOH ve 20 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje na pH 7 přidáním IN HCl a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi EtOAc/nasycený NaHCO3, vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím a přenese se do směsí DCM/1N HCl, organická fáze se suší nad Na2SO4 po předcházejícím oddělení fází usazením a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,66 g očekávaného produktu; t.t. = 122 °C (rozkk).
-39CZ 301337 B6
Příprava 1.5
343,5-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamin())propionová kyselina.
A) 3-AminO3-(3,5-dimethoxyfenyl)propíonová kyselina.
Směs 5g 3,5-dimethoxybenzaldehydu, 3,13 g kyseliny malonové a 4,64 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, io zbytek se přenese do vody, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se promyje DCM a vodná fáze se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do vody a znovu se koncentruje ve vakuu.
Zbytek se přenese do EtOH a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,96 g očekávaného produktu.
B) 3-{3,5-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamíno)propionová kyselina.
1,01 g 2-naftalensulfonylchloridu se po částech přidá ke směsi 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 4,5 ml IN NaOH v 15 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a promyje EtOAc, vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním koncen20 trované HC1 a extrahuje etherem. Organická fáze se promyje IN HC1 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,41 g očekávaného produktu; t.t. = 190 °C.
Příprava 1.6
3-(3,6-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
A) Hydrochlorid 3-amino-3H3,4-dimethoxyfenyl)propionové kyseliny.
ao Směs 5 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 3,131 g kyseliny malonové a 4,64 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje odsátím. Sraženina se přenese do vody, okyselí na pH 2 přidáním IN HC1 a vodná fáze se promyje DCM a koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do vody a koncentruje znovu ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOH a odpaří se ve vakuu. Získá se 2,99 g očekávaného produktu.
B) 3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v kroku B) přípravy 1.5, přičemž se vychází z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 7,65 ml IN NaOH v 15 ml dioxanu. Získá se
1,33 g očekávaného produktu.
-40Cl 301337 B6
Příprava 1.7
3-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
(íDiX^Í ; Rj =H; R3 =
A) 3-Amino-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v Bíorg. Med. Chem., 1994,2 (9), 881.
B) 3-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina, to
IN NaOH se přidává k suspenzi 2,16 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 40 ml dioxanu, dokud pH nedosáhne hodnoty 11,8, a poté se přidá po částech 2,33 g 2-naftalensulfonylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž hodnota pH se udržuje mezi 10,5 a 11,5 přidáváním IN NaOH. Reakční směs se zředí malým množstvím vody a promy15 je se EtOAc, vodná fáze se okyselí na pH 1,5 přidáním 6N HCI a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z heptanu se získá 3,0 g očekávaného produktu; tt = 173 až 175 °C.
NMR δ (ppm): 2,45 - 2,60: mt, 2H; 4,65: q, IH; 5,40 - 5,70: mt, 2H; 6,45 - 6,65: mt, 3H; 7,55 - 7,75: mt, 3H; 7,90- 8,10: mt, 4H; 8,35: bd, IH.
Příprava 1.8
A) 3-Amino“3-(2,3-dÍhydrobenzo[ 1,4]dioxin-ó-yl)propionová kyselina.
Směs 5 g 2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-karbaldehydu, 3,17 g kyseliny malonové a 4,69 g octanu amonného v 50 ml EtOH se zahřívá 5 hodin při zpětném toku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se EtOH a poté vodou. Po sušení ve vakuu se získá 1,965 g očekávaného produktu.
B) 3-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6_yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionovákyselina
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v kroku B přípravy 1.5, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 4,5 ml IN NaOH, 15 ml dioxanu a 1,02 g 2-naftalensulfonylchloridu. Po krystalizaci z hexanu se získá 0,876 g očekávaného produktu.
-41 CZ 301337 Bó
Příprava 1.9
3-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6~yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylamino)propionová kyselina.
: R2=H; r3 =
O. >
Roztok 0,570 g 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylchloridu v 15 ml dioxanu se po kapkách přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 1.8 a 4,5 ml IN NaOH v 20 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do IN NaOH a promyje DCM. Vodná fáze se okyselí na pH 1 přidáním io koncentrované HCl a extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
Příprava 1.10
3-[(2,4-DÍchlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamÍno]propionová kyselina.
Me
A) 2,4-Dichlor-3-methylbenzensulfonylchlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v J. Am. Chem. Soc., 1940,62, 511 - 512.
B) Methyl—3-(feny lam ino)propionát.
Směs 20 ml anilinu, 22 ml methylakrylátu a 2 ml kyseliny octové se zahřívá při zpětném toku 25 8 hodin. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se výsledný olej oddestiluje za sníženého tlaku (teplota varu = 132 °C při 333,3 Pa a poté teplota varu - 110 °C při 6,66 Pa). Získaný produkt se přenese do hexanu a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 25 g očekávaného produktu.
C) Methyl-3-[(2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionát.
Směs 1,5 g sloučeniny získané v kroku A, 1,03 g sloučeniny získané v kroku B a 0,08 g DMAP v 20 ml pyridinu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje tlumivým roztokem pH = 2, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,32 g očekávaného produktu.
D) 3-[(2,4-Dichlor-3~methylbenzensulfonyl)fenylamino]propÍonová kyselina.
8,7 ml IN K.OH se přidá k roztoku 2,32 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml EtOH a 10 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do nasyceného roztoku NaHCO3, vodná fáze se promyje etherem, okyselí se na pH 1 přidáním IN HCl a extrahuje se DCM. Organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,912 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm); 2,35: t, 2H; 2,5: s, 3H; 4,0: t, 2H; 7,15 - 7,4: nerozliš., 5H; 7,45 - 7,65: q, 2H; 12,2-12,5: bs, IH.
Příprava 1.11
2,5-Dioxopyrrolidin-l-yl-3-(naftalen-2-sulfonylamino)_3-fenylpropionát.
1,13 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá ke směsi 1,78 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,578 g N-hydroxysukcinimidu v 15 ml DMF a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odfiltrování odsátím se vytvoří 1,3-dicyklohexylmočovina, filtrát se zředí vodou a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,81 g očekávaného produktu.
Příprava 1.12
3-Fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylammo)propionová kyselina.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v přípravě 3.13 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/25315.
Příprava 1.13 (R)-3-(N-Boc)Amino-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
(II)(R):X = H; Ri = H;R3 =
A) (Rý-3-(Fenylacetyl)amino-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
g hydrochloridu 3-amino-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propionové kyseliny se vloží do 10 ml acetonu, 30 ml vody a 38 ml TEA při teplotě -5 °C a po kapkách se přidá 14 ml fenylacetylchloridu v 20 ml acetonu. Následuje 2 hodinovém míchání při teplotě -5 °C. Aceton se koncent40 ruje. Vodná fáze se promyje Et2O a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Fáze se znovu oddělí usazením a vodná fáze se promyje Et2O a poté se okyselí IN HCl na pH 2. Výsledná fáze se vlije do DCM a vytvoří se sraženina. Sraženina se odfiltruje odsátím a promyje se DCM.
Získá se 24 g očekávané sloučeniny.
-43CZ 301337 B6
B) Hydrochlorid (R)-3-amino-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propionové kyseliny.
g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 150 ml vody, přidá se 12,23 ml IN KOH a směs se míchá 15 minut při teplotě místností. pH roztoku je přibližně 11; přidá se AcOH a pH se upraví na přibližně 7,5 (odchylka 0,1). Přidá se 250 μΐ penicilinové amidásy a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přičemž pH se udržuje na hodnotě 7,5 (odchylka 0,1). Směs se okyselí na pH 2 přidáním IN HC1 a poté se promyje EtOAc. Vodná fáze se zahřívá při teplotě 65 °C s aktivním rostlinným uhlím 5 minut. Výsledná směs se filtruje přes Celit® a vodná fáze se io promyje Et2O a poté se koncentruje do sucha. Zbytek se přenese do směsi MeOH/DCM (6/4; objem/objem) a nerozpustný materiál (minerálního původu) se poté odstraní a organická fáze se suší nad síranem sodným a koncentruje. Získá se 1,75 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 2,7 - 3,1: mt, 2H; 4,4: nerozliŠ., IH; 6,0: s, 2H; 6,9: q, 2H; 7,1: s, IH.
C) (R)-3“(N-Boc)Amino-3~(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)propionová kyselina.
1,30 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se vloží do 20 ml dioxanu a 20 ml vody; přidá se 1,8 ml TEA a poté 1,54 g (Boc)2O a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, promyje se Et2O a poté se okyselí na pH 2 přidáním KHSO4/K2SO4. Výsledná směs se extrahuje EtOAc a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,850 g očekávaného produktu.
a25D = +54° (c = 0,5; MeOH)
Postupuje-li se podle postupů popsaných výše, připraví se sloučeniny vzorce II, popsané v tabulce III (viz níže).
-44CZ 301337 B6
Tabulka III í1
X-N‘CH-CH2-CO2H (II) *3
Příprava X R2 R3 t.t.°c
1.14 Me Me H ό
1.15 ox H
1.16 Λ .so,- H Φ a
-45CZ 301337 B6
Příprava X R2 R3 t.t.°C
1.17 sof a 3 \—0 H 174 ŮC
1.18 COS°!' H ó 139-142 °C
1.19 Οχ H ó 148 °C
1.20 Me ó H 120 °C
1.21 SO2- Me H ó 185 °C
1.22 o_% έ/jCo ÓL, H 159 °C
1.23 OOS°2 H áo ¢5 68 °C
-46CZ 301337 B6
Příprava X R2 R3 t.t.°C
1.24 sor αγα Cl H olej
1.25TFA ó H 137 °C
1.26TFA Cl Ó H 184 °C
1.27TFA α 0 H 163 °C
1.28 OOS°3 ύ H iso°c
1.29TFA so2- & γ Me Cl Cl H 154 °C
1.30 so2- Cl ď H 160 °C
-47CZ 301337 B6
Příprava X r2 ®3 t.t.°c
1.31 y_/ h* Z' H 19? °C
Příprava 1.14: NMR: 2,2 ppm: mt, 2H; 2,8 ppm: s, 6H; 4,5 ppm: t, IH; 6,9 ppm: mt, 6H; 7,2 ppm: d, IH; 7,4 ppm: t, IH; 7,55 ppm: t, IH; 7,9 ppm: d, IH; 8,3 ppm: t, IH.
Příprava 1.15: NMR; 2,55 ppm: mt, 2H; 4,65 ppm: mt, IH; 6,4- 8,0 ppm: mt, 15H; 8,1 ppm: s, IH; 8,4 ppm: d, IH.
io Příprava 1.16: NMR; 2,5 - 2,7 ppm: mt, 2H; 4,7 ppm: q, IH; 7,0- 8,1 ppm: mt, 11H; 8,5 ppm; d, IH.
Příprava 1.17: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t, 2H; 2,55 ppm: s, 3H; 4,0 ppm: t, 2H; 6,05 ppm: 15 s, 2H; 6,6 ppm: dd, IH; 6,8 ppm: mt, 2H; 7,55 ppm: d, IH; 7,65 ppm: d, IH.
Příprava 1.18: NMR (DMSO + TFA): 2,40- 2,65 ppm: mt, 2H; 4,60- 4,75 ppm: t, IH; 6,20 ppm: s, IH; 7,10-8,40 ppm: nerozliš., 9H.
Příprava 1.25: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t, 2H; 3,80- 3,90 ppm: t, 2H; 7,30 - 8,60 ppm: mt, 11H.
Příprava 1.26: NMR (250 MHz): 2,35 - 2,45 ppm: t, 2H; 2,50 ppm: s, 3H; 3,95 - 4,05 ppm: t, 2H; 7,35 - 8,50 ppm: mt, 6H.
Příprava 1.27: NMR (250 MHz): 2,40 ppm: s, 3H; 2,50 - 2,60 ppm: t, 2H; 4,15 - 1,25 ppm: t, 2H; 7,55 - 8,65 ppm: mt, 6H.
Příprava 1.28: NMR: 2,25 - 2,75 ppm: t, 2H; 4,15 - 4,45 ppm: t, 2H; 7,55 - 8,76 ppm: mt, 1 IH.
Příprava 1.29: NMR (DMSO + TFA): 2,4 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: mt, 5H; 4,0 ppm: t, 2H; 7,25 ppm: dd, IH; 7,7 ppm: mt, 4H.
Příprava 1.30: NMR: 2,4 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: mt, 5H; 4,0 ppm: nerozliš., 2H; 7,3 - 7,6 ppm: mt, 6H.
Příprava 1.31: NMR (DMSO + TFA): 1,9 ppm: kvint., 2H; 2,25 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: mt, 4H; 2,85 ppm: t, 4H; 3,85 ppm: t, 2H; 6,8: dd, 1H; 7,0 ppm: nerozliš., 2H; 7,5 ppm: q, 2H.
-48CZ 301337 B6
Příprava 1.32
A) S-(4-Methoxy)fenylethanthioát.
15 g 4-methoxybenzenthiolu se rozpustí v 20 ml vody, obsahujících 4,3 g NaOH a směs se míchá minut při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá 8,5 ml 1-chloracetonu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem (dvakrát), suší se a odpaří a získá se 20 g očekávaného produktu.
ίο B) 5-Methoxy-3-methylbenzenthiofen.
g sloučeniny z předcházejícího kroku a 20 ml kyseliny polyfosforečné se smíchá dohromady ve 400 ml chlorbenzenu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zahřívá 18 hodin při teplotě 120 °C. Reakční směs se nechá ochladit a fáze se oddělí usazením. Výsledný olej se sebere DCM (dvakrát) a fáze se znovu oddělí usazením. Supematantové fáze se spojí a poté odpaří. Zbytek se přenese do DCM a poté se promyje vodou a následně roztokem NaHCO3, Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí hexan/EtOAc (98/2; objem/objem) a získá se 5,2 g očekávané sloučeniny.
C) (5-methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfinát lithný.
1,69 g sloučeniny z předcházejícího kroku se rozpustí v 10 ml THF a směs se ochladí na teplotu -20 °C. Během 15 minut se přidá 6,6 ml butyllithia (1,8M v hexanu) a následuje pomalé přidání SO2 v dostatečném množství, aby došlo k nasycení média. Po 20 minutovém míchání při teplotě
-20 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 50 ml Et2O a výsledná směs se poté filtruje odsátím a suší se a získá se 2,4g očekávané sloučeniny.
D) 5-Methoxy-3-methyl-1 -benzothiofen-2-sulfonylchlortd.
2,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se suspenduje ve 20 ml CH2C12. Směs se ochladí na teplotu 5 °C a následně se po kapkách přidá 1,26 g N-chlorsukcinimidu a výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Reakční směs se promyje vodou a voda se reextrahuje CH2C12. Organická fáze se spojí, promyjí roztokem NaCl, suší a odpaří a získá se 1,8 g očekávané sloučeniny.
NMR: 2,50 ppm: s, 3H; 3,85 ppm: s, 3H; 7,0 - 7,80 ppm: mt, 3H.
E) Proces se poté uskuteční podle obvyklých postupů a získá se očekávané sloučenina.
Příprava 1.33
MeO (II):X =
R, = H ; R,=
O—/
-49CZ 301337 B6
A) 6-Methoxy-3-methyl-l-benzothiofen-2-sulfonylchlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve výše uvedené přípravě.
NMR: 2,50 ppm: s, 3H; 3,85 ppm: s, 3H; 7,0-7,70 ppm: mt, 3H.
B) Proces se poté provede podle obvyklých postupů a získá se očekávaná sloučenina.
Další sloučeniny obecného vzorce II, připravené v souladu s postupy známými z literatury nebo ío popsanými výše, se připraví v racemické formě nebo ve formě čistých izomerů.
Tabulka IV
X-NH-CH-CH2CO2H (Π) r3
Příprava (isomer) X *3 t.t.°C NMR
1.34 Boc ó ^C1 114 °C
1.35 0 v ο- ι X F 159 °C
1.36 ó ^iPr NMR
137 H Λ 248 °C 145 °C
1.38 (R) Boc á.. 120 °C
-50Cl 301337 B6
příprava (isomer) X R3 t.t.°C NMR
1,39 H Λ NMR
Boc 167 °C
i—3
1.40 (R) H Λ NMR
kAF
1.41 H Λ 242 °C
Boc 190 °C
1,42 H Λ 260 °C
Boc U\ 198 °C
s—
1.43 H 228 °C
Boc N-0 NMR
1.44 H JL 204 PC
Boc -o 125 °C
1.45 (a) H Λ NMR
Boc yjr-Me NMR
o—
(a) Tato sloučenina se připraví z l-benzofurankarbonitrilu, jak je popsáno v Evropské patentové přihlášce 540 041.
-51 CZ 301337 Bó
Příprava 2,1
Trifluoracetát 2--amino-3-( 4-kyanofeny 1)--1-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
(ΙΠ), TFA: Y = R4 = CONR^R,
;Z = -CN.
7,5 g BOP se přidá ke směsi 4,06 g 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)propionové kyseliny a 1,15 ml pyrrolidinu ve 20 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se pH udržuje na hodnotě 7 přidáváním N-ethylmorfolinu. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získaný produkt se přenese do 20 ml TFA v 20 ml DCM a reakční směs se io míchá 30 minut pri teplotě místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se filtruje odsátím. Po sušení se získá 3,95 g očekávaného produktu.
Příprava 2.2
Bis(trífluoracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylaminomethyl)feny 1]—1—(pyrrolidin-1 -yl)propan-lonu.
(ΠΙ). 2TFA: Y = -CO-N^j ; Z - Rs = -CHrNRuRu = -CH2-NH-tBu
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-(4-brommethylfenyl)propionát
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem, který je popsán v Tetrahedron: Asymmetry, 1992,3 (5), 637-650,
B) Ethyl-2-(benzhydryHdenamino)-3-[4-(terc-butylamínomethyl)fenyl]propionát
0,76 g K2CO3 se přidá k roztoku 0,58 ml terc-butylaminu v 8 ml DMF (dimethylformamid) a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 2,15 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 3 ml DMF a směs se míchá 3 hodiny a 30 minut pri teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem
NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,67 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) Ethyl-2-amino-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenyl]propÍonát.
Směs 2,66 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 30 ml vodného roztoku IN HCl ve 30 ml etheru se míchá přes noc pri teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se k vodné kyselé fázi přidá EtOAc a směs se alkalizuje na pH 11 přidáním 10N NaOH, Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,88 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) Ethyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-( terc-buty lam inomethyOfěnylJ propionát.
0,7 g terc-buty Idikarbonátu se po Částech přidá k roztoku 0,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 12 ml dioxanu a směs se míchá 1 hodinu a 30 minut pri teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,34 g očekávaného produktu ve formě oleje.
-52CZ 301337 B6
E) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[íHterc-butylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina.
Směs 1,33 g sloučeniny uvedené v předcházejícím kroku a 0,75 ml 8,3 KOH v 8 ml MeOH se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs chloroform/voda a výsledná směs se okyselí na pH 4 přidáním ION HC1. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se první Část (0,54 g) očekávaného produktu. Vodná fáze a promývací kapaliny se koncentrují ve vakuu, zbytek se přenese do 2-propanolu, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se druhá část (0,51 g) očekávaného produktu.
F) 2-(ten>Butoxykarbonyíamino)-3-[4-(terc-butylaminomethyI)fenyl]-l-(pynOlidin-l-yl)propan-l-on.
0,6 ml DIPEA se přidá ke směsi 1,03 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 15 ml DMF a následuje přidání 0,28 ml pyrrolidinu a 1,46 g BOP a smés se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,2N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,3 g očekávaného produktu ve formě oleje.
G) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(terc-butylaminomethyl)fenylJ-l-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu.
Směs 1,29 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 17 ml TFA v 15 ml DCM se míchá 50 minut při teplotě místnosti. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu se zbytek přenese do DCM a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a rozpouštědlo se poté oddekantuje. Po sušení se ve formě pěny získá 1,5 g očekávaného produktu a tento produkt se použije bez dalšího Čištění v příkladě 2.
Příprava 2.3
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propy 1-N-methy laminomethyl)fenyl]-1 -(pyrrolidin-1 -y 1)propan-l-onu (III), 2HC1:Y--CO-N
.Me
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9,
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)-l-(pyrrolidm-l-yl)propan-l-on.
7,5g BOP se přidá ke směsi 4,06 g 2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl)propionové kyseliny a 1,15 ml pyrrolidinu ve 20 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 7 přidáváním N-ethylmorfolinu, Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 3,8 g očekávaného produktu.
B) 2-{terc-Butoxykarbony tamino)-3-(4-formy Ifenylý-Hpyrrolidin-1 -yl)propan- 1-on. Roztok 2g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 150 ml směsi pyridin/AcOH/H2O hydrátu fosfomanu sodného a následně se přidá 1,8 g Raney niklu ve vodě a směs se míchá
-53CZ 301337 B6 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtruje přes Celit®, promyje se EtOH a poté DCM a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem KHSO4, nasyceným roztokem NaCl, nasyceným roztokem NaHCO? a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním EtOAc. Získá se 1,7 g očekávaného produktu; t.t. = 134 °C.
C) 2-( terc-Butoxy kar bony lamí no)-3-[4-(N-propyl-N-methy lam inomethyl)feny 1]—l—(pyrrolΐ d in— t —y 1 )propan— 1 -on.
io
0,42 ml AcOH a poté 0,707 g triacetoxyhydridoboritanu sodného se přidá ke směsi 0,77 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,34 ml N-methylpropy laminu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCOt a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad
Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,9g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(N-propyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-l-(pyn‘olidin-lyl)propan-l-onu.
5 ml 10N HC1 se přidá ke směsi 0,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml
MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se EtOH a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se filtruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 0,83 g očekávaného produktu; t.t. = 140 °C (rozkk).
Příprava 2.4
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]ťenyl]-l-(pynOlidinl-yl)propan-l-onu.
(III), 2TFA; Y = -C0~ N
; Z = <HrN(CH2CH2OH)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.2, vycházeje 35 z 0,925 g diethanolaminu v 15 ml DMF, 1,21 g K2CO3 a 3,6 g sloučeniny získané v kroku A) přípravy 2.2 ve 20 ml DMF. Získá se 4,23 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Ethy 1-2-amino-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]feny 1]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C) přípravy 2.2, vycházeje z 4,22 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 70 ml IN HC1 v 70 ml etheru. Získá se 1,87 g očekávaného produktu ve formě vosku.
C) Ethyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]ťenyl]45 propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku D přípravy 2.2, vycházeje z 1,87 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml dioxanu a 1,4 g di-terc-butyldikarbonátu. Získá se 2,15 g očekávaného produktu.
- 54CZ 301337 B6
D) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]propÍonová kyselina.
Směs 2,13 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 1,3 ml 8,3N KOH v 15 ml MeOH se míchá 3 hodiny pří teplotě místnosti. Poté se přidá dalších 0,3 ml 8,3N KOH a směs se míchá l hodinu při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs EtOAc/H2O a výsledná směs se okyselí na pH 3,7 přidáním IN HCl. Po oddělení fází usazením se organická fáze promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se první část očekávaného produktu. Vodná fáze se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do ío směsi MeOH/2-propanol (1/1; objem/objem), nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se druhá část. Získá se 1,66 g očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
E) 2-{terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]fenyl]-l15 (pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku F přípravy 2.2, vycházeje z 0,95 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 12 mlDMF, 0,6 ml DIPEA, 0,24 ml pyrrolidinu a 1,44 g BOP. Očekávaný produkt se získá ve formě vosku, který se v následujícím
2o kroku použije bez dalšího čištění.
F) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-[N,N~bis(2-hydroxyethyl)aminomethy 1] feny I]— 1 -(pyrrolidin-1 -y Opropan-1 -onu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku G) přípravy 2.2, vycházeje ze sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 18 ml TFA v 15 ml DCM. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění v příkladu 4.
Příprava 2.5
T ris(trifluoracetát) 1,2-bis[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]ethylaminu
CHjN(Et), : Z= -CH2N(Et)2
A) Methyl-4-(azidomethyl)benzoát.
8,13 g azidu sodného se během 5 minut přidá k roztoku 5,73 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu ve 30 ml DMSO a směs se míchá 3 hodiny 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,72 g očekávaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
B) Hydrochlorid methyl-4-(aminomethyl)benzoátu.
Roztok 4,71 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu
4 °C, po částech se během 30 minut přidá 6,57 g tri feny lfosfinu a směs se míchá 6 hodin, přičemž teplota se nechá vrátit na teplotu místnosti. Poté se přidá 0,68ml vody a směs se míchá 16 hodin pří teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sílikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH/NHiOH (90/10/0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt se přenese do MeOH, přidá se 10N HCl k úpravě pH na hodnotu 1 a směs se koncentruje ve vakuu. Získá se 4,25 g očekávaného produktu.
-55CZ 301337 B6
C) Methyl'4'(benzhydr\lidenarninomethyl)benzoát.
Směs 3,03 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 2,07 ml triethylaminu a 2,51 ml benzo5 fenon iminu v 50 ml DCM se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje
DCM, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 5,33 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) MethyM-[l-amino-2-(4-methoxykarbonylfenyl)ethyl]benzoát.
io
Roztok 5,32 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 40 ml THF se ochladí na teplotu -50 °C, během 35 minut se přidá 10,3 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se míchá 30 minut při teplotě mezi -50 a -30 °C. Reakční směs se znovu ochladí na teplotu -50 °C, během 30 minut se přidá 3,78g methyl-4-(brommethyl)benzoátu ve 25 ml THF a směs se míchá
4 hodiny a teplota se poté vrátí na teplotu místnosti. Poté se přidá 50 ml IN HCI a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Fáze reakční směsi se nechají oddělit usazením, kyselá fáze se promyje etherem, kyselá vodná fáze se alkalizuje na pH 10 přidáním 10N NaOH a extrahuje se EtOAc. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 3,88 g očekávaného produktu ve formě
2o pastové bílé pevné látky.
E) Methy M-[l-(terc-butoxykarbonylamino)-2-{4-methoxykarbony lfeny l)ethyl]benzoát.
2,94 g dí-terc-butyldikarbonátu se během 10 minut přidá k roztoku 3,88 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml dioxanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z etheru se získá 2,3 g očekávaného produktu.
F) N-terc-Butoxykarbonyl-l,2-bis[4-(hydroxymethyl)fenyl]ethylamin.
Roztok 1,24 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 15 ml THF se během 40 minut přidá k suspenzi 0,456 g tetrahydridohlinitanu lithného ve 25 ml THF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá směs EtOAc/led a reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,95 g očekávaného produktu ve formě bílé pevné látky.
G) 4-[2-(terc-Butoxykarbonylamino)-2-(4-methansulfonyloxymethylfenyl)ethyl]benzylmethansulfonát.
Roztok sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a 3 ml THF se ochladí na teplotu 4 °C a přidá se 0,82 ml triethylaminu a následně během 10 minut roztok 0,45 ml methansulfonylchloridu v 1 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,21 g očekávaného produktu.
H) N-(terc-Butoxykarbonyl)-l,2-bi$[4-(diethylaminomethyl)fenyl]ethylaniin.
Směs 1,2 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 1,05 ml diethylaminu ve 20 ml EtOH se zahřívá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroťorm/MeOH/NKjOH (85/15/0,2; objem/objem/objem). Získá se 0,51 g očekávaného produktu.
- 56 CZ 301337 B6
I) Tris(trifluoracetát) l,2-bis[4-(diethylaminomethyl)fenyl]ethylaminu.
Směs 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 12 ml TFA v 10 ml DCM se míhá 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do
DCM a koncentruje znovu ve vakuu. Získá se 0,82 g očekávaného produktu ve formě oleje.
Příprava 2.6 io Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-l-(pyiTolidin-l-yl)propan-Í-onu
(III).2HC1: Y = -CO-N ; Z = -CH,-N
A) 2-<terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-l-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C) přípravy 2.3, vycházeje z 0,84 g sloučeniny získané v kroku B) přípravy 2.3, 0,263 ml piperidinu, 10 ml 1,2-dichlorethanu, 0,452 ml AcOH a 0,771 g triacetoxyhydridoboritanu sodného. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se přenese do etheru,
2o nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Získá se 0,975 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyI]-l-(pynOlidin-l-yl)propan-lonu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku D) přípravy 2.3, vycházeje z 0,97 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 10 ml MeOH, 5 ml dioxanu a 5 ml 10N HCl. Získá se 0,91 g očekávaného produktu; t.t. = 170 °C (rozkl.).
NMR; 1,2 - 2,0 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,4 ppm: nerozliš., 10H; 4,2 ppm: bs, 3H; 7,2 ppm: d, 2H; 7,6 ppm: d, 2H; 8,4 ppm: s, 3H; 11,2 ppm: s, IH.
Příprava 2.7
Dihydrochlorid 2-amíno-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-l-(pynOlidin-l-yl)propan-l-onu
(m), 2 HO: Y = -CO-N ; Z = - CH2-N(Et)
Pro jeho preparační stupně D, E a F, se tato sloučenina získá v souladu se schématem 10. 40 A) Ethyl-2-(benzhydry|idenamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propíonát.
Směs 1 g sloučeniny získané v kroku A) přípravy 2.2, 0,235 ml diethylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,927 g očekávaného produktu ve formě oleje.
-57CZ 301337 B6
B) Ethyl-2-amino-3-[44dÍethylaminomethyl)fenyl]propionát,
Směs 0,927 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 20 ml IN HC1 ve 30 ml etheru se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se kyselá vodná fáze promyje etherem, vodná fáze se alkalizuje na pH 11 přidáním pevného NaHCO3 a extrahuje se DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,395 g očekávaného produktu.
C) Ethyl-24terc-butoxykarbonylamino)-3”[-Hdiethylaminomethyl)fenyl]propionát.
1,72 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá k roztoku 2g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a následuje přidání 1,1 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,6g očekávaného produktu; t.t. - 56 °C.
D) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]propionová kyselina.
10,1 ml IN KOH se přidá k roztoku 2,55 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 60 ml
EtOH a 20 ml dioxanu a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml IN HC1 a reakční směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se azeotropuje přidáním směsi EtOH/toluen a následně se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi DCM/MeOH (9/1; objem/objem), nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
E) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylamtnomethyl)fenyl]-l-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-on.
0,61 ml triethylaminu a poté 2,21 g BOP se přidá ke směsi 1,53 g sloučeniny získané v predchá30 zejícím kroku a 0,365 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,5 g očekávaného produktu.
F) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(diethy Iaminomethyl)fenyl]-i-(pyrrolidin-l-y l)propan-lonu.
ml koncentrované HC1 se přidá k roztoku 1,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml dioxanu a 10 ml MeOH a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do EtOH a znovu koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a rozpouštědlo se oddekantuje po trituraci. Získá se 1,37 g očekávaného produktu ve formě gumy.
Příprava 2.8
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyI-N-methylpropion~ amidu.
/Me (ΠΙ), 2 TFA: Y = -CO-N ; Z = -CH2-N(Et)2
IPr
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3- [4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropy|-N-methyl’ propionamid.
-58CZ 301337 B6
0,279 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,7 g sloučeniny získané v kroku D) přípravy 2.7 a 0,208 ml N-methylizopropylaminu v 10 ml DMF a následuje přidání 0,973 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,65 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát)2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropíonamidu.
io 5 ml TFA se přidá k roztoku 0,63 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do izoetheru a rozpouštědlo se oddekantuje po triturací. Po sušení ve vakuu se získá očekávaný produkt.
Příprava 2.9
Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N,N-diizopropylpropionamidu (III), 2HC1: Y = -CO-N(iPr)2; Z = -CH2~N(Et)2
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanofenyl}-NJN-dÍizopropylpropionamÍd.
Směs 1 g 24terc-biitoxykarbonyIamino)-3-(4-kyanofenyl)propionové kyseliny a 0,540 g diizo25 propylaminu v 10 ml DCM se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,960 ml triethylaminu a následně 1,76g bromtripyrrolidinfosfoníumhexafluorfosfátu a směs se míchá 2 hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem KHSO4, vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/EtOAc (80/20; objem/objem). Získá se 0,4 g očekávaného produktu; t.t. = 172 °C.
B) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-fbrmylfenyí)-N1N-diizopropylpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.3, vycházeje z 0,380 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 25 ml směsi pyridin/AcOH/H20 (2/1/1; objem/objem/objem), 1,8 g hydrátu fosfomanu sodného a 0,31 g Raney® niklu. Bez provedení chromatografie se získá 0,35 g očekávaného produktu; t.t. = 152 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl)-N,N-diizopropylpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C přípravy 2.3, vycházeje z 0,333 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 0,135 ml diethylaminu, 10 ml 1,2-dichlor45 ethanu, 0,08 ml AcOH a 0,281 g triacetoxyhydridoboritanu sodného. Získá se 0,4 g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4~(diethylaminomethyl)fenyl]-N,N-dnzopropylpropionamidu.
5 ml koncentrované HCI se přidá ke směsi 0,4 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se přenese do EtOH a odpaří ve vakuu. Získá se 0,37 g očekávaného produktu.
-59CZ 301337 B6
Příprava 2,10
Tris(trifluoracetát) 2-(4-(diethylaminomethyl)fenyl]-l-(pyrid-3-yl)ethylaminu (III), 3TFA: Y =
A) Benzhydrylidenpyrid-3-ylmethylamin.
1,7 ml 3-(aminomethyl)pyridÍnu se přidá k roztoku 2,8 ml benzofenoniminu v 50 DCM a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,28 ml benzofenoniminu a směs se io míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 4,56 g očekávaného produktu.
B) MethyM-[2-amino-2-(pyrid-3-yI)ethyl]benzoát.
Roztok 3 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C, v atmosféře argonu a přidá se 8,2 ml 1,5M roztoku diizopropylamidu lithného v cyklohexanu a směs se míchá 30 minut, přičemž se teplota nechá stoupnout na -20 Směs se znovu ochladí na teplotu -78 °C, po kapkách se přidá roztok 2,82 g methyl-4-(brommethyl)benzoátu v 10 ml THF a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, pomalu se přidá 25 ml IN HCl a roztok koncentrované kyseliny HCl, aby hodnota pH dosáhla 2 - 3 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá směs ether/voda (1/1; objem/objem) a po oddělení fází usazením, se organická fáze extrahuje roztokem IN HCl, spojené organické fáze se alkalizují na pH 8 přidáním koncentrovaného NaOH a extrahují se DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2$O4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získají se 2 g očekávaného produktu.
C) Methyl-4-[2-(terc-butoxykarbonylamino)-2-(pyrid-3-yl)ethylJbenzoát.
1,83 g di-terc-butyldikarbonátu se přidá k roztoku 1,95 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM a následuje přidání 1,16 ml triethylaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí heptan/EtOAc z (60/40; objem/objem) až (40/60; objem/objem). Získá se 1,3 g očekávaného produktu.
D) N-terč-Butoxy karbony i-2-(4-hydroxymethylfenyl)-l-(pyrid-3-vl)ethy lamin.
Roztok 1,13 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 30 ml THF se ochladí na teplotu -78 °C, v atmosféře argonu a po kapkách se přidá 7,2ml 1M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá stoupnout na 0 °C. Reakční směs se ochladí na 40 °C, přidá se dalších 7,2 ml 1M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 2 hodiny, přičemž teplota stoupne na 0 PC. Přidá se 40 ml nasyceného roztoku NH4C1, směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/EtOAc (40/60; objem/objem). Po krystalizací z etheru se získá 0,62 g očekávaného produktu; t.t. = 130 °C.
E) N-(terc-Butoxykarbonyl)-2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-l-(pyrid-3-yl)ethy lamin.
-60Cl 301337 B6
Roztok 0,61 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml DCM se ochladí na teplotu °C, přidá se 0,311 ml triethylaminu a následuje přidání 0,16 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,58 ml diethylaminu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje DCM, organická fáze se s promyje vodou a nasyceným roztokem NaCi a suší nad Na?SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,45 g očekávaného produktu.
F) Tris(trifluoracetát)2-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-Hpyrid-3-yl)ethylaminu io Směs 0,45 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá minut při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do etheru, rozpouštědlo se oddekantuje a očekávaný surový produkt se použije bez dalšího čištění.
Příprava 2.11
Ethyl-2-amino-3-[4-(N-ethyl-N-rnethylaminomethyl)fenyl]propionát.
^Me (III) :Y = -CO2Et.
Et
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(N-ethyl-N-methylaminomethyi)fenyl]propionát.
Směs 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2 a 0,29 ml N-methylethylaminu v 10 ml DMF se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 0,307 g K2CO3 a směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku NaCl a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) Ethyl-2-amino-3-[4-(N-ethyI-methylaminomethyl)fenyl]propionát.
Směs sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 15 ml IN HCI v 15 ml etheru se míchá přes 30 noc při teplotě místnosti. Po oddělení fází usazením se vodná fáze alkalizuje na pH 11 přidáním
Na2CO3 a extrahuje se DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,43g očekávaného produktu a ten se použije v příkladu 13 bez dalšího čištění.
Příprava 2.12
Ethyl-2-amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát 40 (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(nPr)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku A přípravy 2.11, vycházeje 45 z 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2, 0,335 ml dipropy laminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) Ethyl-2_amino-3-[4-(dipropylaminomethyl)fenyl]propionát.
-61 CZ 301337 B6
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.11, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 15 ml etheru. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištěni.
Příprava 2.13
Ethyl-2-amino-3-[4-(diizopropylaminomethyl)fenyI]propionát. ίο (III): Y = -CO2Et; Z = -CH2N(iPr)2
A) Ethyl-2-(benzhydrylidenamino)-3-[4-(diizopropylamínomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku A přípravy 2.11, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v kroku A přípravy 2.2, 0,320 ml diizopropylaminu a 0,307 g K2CO3 v 10 ml DMF. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
B) EthyI-2-amino-3-[4-(diizopropylaminomethyl)fenyl]propionát.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku B přípravy 2.11, vycházeje z 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 30 ml IN HC1 ve 30 ml etheru. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.
Příprava 2.14
Bis(trifluoracetát) 2-am ino-3-[4-(terc-butylmethy lam inomethyI)fenyl]-N-izopropyl-Nmethylpropionamidu, (R) izomer.
O
II ,Me /Me ^1)^=-C-N^ ;Z= -CÍVN^
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v přípravě 2.3, za použití 2-(tercbutoxykarbonylamino)-3-[4-(terc-butylmethylaminomethyl)fenyl]propionové kyseliny, (R) izomeru, jako výchozího materiálu.
NMR: 0,8 - 1,2 ppm: mt, 6H; 1,4 ppm: s, 9H; 2,5 ppm: d, 6H; 3,0 ppm: nerozliš., 2H; 3,9 ppm:
mt, 1H; 4,5 ppm: mt, 2H; 7,3 - 7,5 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.15
D i hydrochlorid 2-am ino-3-[4-(p i peří d-l-yl methyl )fcnylJN-i zopropyl-N-methylpropionamidu.
^Me (III),2HC1: Y = -CO-N^ ^ÍPr
Z = -CH2-N
A) 2-{terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-kyanořenylý-N-izopropyl-N-methylpropionamíd.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v přípravě 1,6 mezinárodní patentové přihlášky WO 97/25315.
-62CZ 301337 B6
B) 2-{terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
Roztok 9 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 600 mt směsi pyridin/AcOH/H2O 2/1/1; objem/objem/objem) se ochladí na teplotu 0 °C, v atmosféře argonu se přidá 47 g hydrátu fosfomanu sodného a následuje přidání 8 g Raney® niklu ve vodě a směs se míchá 10 minut pri teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs filtruje přes Celit®, promyje se EtOH a poté DCM a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem KHSO4, nasyceným roztokem NaCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalízaci ze směsi izoether/pentan se získá 7,6 g očekávaného produktu; t.t. = 122 °C.
C) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-[4-(piperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
0,18 ml AcOH se přidá ke směsi 0,55 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,172 ml piperidinu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,5 g triacetoxyhydridoboritanu sodného a směs se míchá přes noc pri teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,65 g očekávaného produktu.
D) Dihydrochlorid 2-amino-3-[4-(piperid-1 -ylmethyl)fenyl]-N-izopropy 1-N-methyIpropionamidu.
3,5 ml 10N HC1 se přidá ke směsi 0,65 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml
MeOH a 5 ml dioxanu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do EtOH a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím po předchozí trituraci. Získá se 0,64 g očekávaného produktu; t.t. - 165 °C (rozkl.).
Příprava 2.16
Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-N-izopropylN-methy lprop ionam idu.
Me (III), 2 TFA: Y =-CO-N Cf XiPr
A) 2-(terc-Butoxykarbonylamino)-3-(4—(N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-Nizopropyl-N-methylpropionamid.
0,164 ml AcOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.15 a 0,214 g
N-methylcyklopentylaminu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,456 g triacetoxyhydridoboritanu sodného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOAc a extrahuje tlumivým roztokem pH 4, kyselá vodná fáze se promyje EtOAc, alkalizuje přidáním nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahuje DCM. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,31 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát) 2-amtno-3-[4-<N-cyklopentyl-N-methylaminomethyl)fenyl]-N-izo50 propyl-N-methylpropionamidu.
-63CZ 301337 B6
Směs 0,309 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Získaný produkt se použije bez dalšího čištění v příkladě 36.
Příprava 2.17
Bis(trifluoracetát) l-amino-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-izopropyl-Nib methylpropionamidu.
,Me ; Z«-CHr iPr
A) 2-(terc-ButoxykarbonylamÍno)-3-[4-(4-hydroxypiperid-l-ylmethyl)fenyl]-N-ÍzopropylN-methylpropionamid.
0,164 ml AcOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2.15 a 0,146 g
4-hydroxypíperidinu v 10 ml 1,2-dichlorethanu a následuje přidání 0,456 g triacetoxyhydridohlinitanu sodného a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,622 g očekávaného produktu.
B) Bis(trifluoracetát) 2-amino-3-[4-(4—hydroxypiperid-1 ~yImethyl)fenyl]-N-izopropyl-Nmethylpropionamidu.
Směs 0,622 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá
1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu. Získá se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
Příprava 2.18
Trifluoracetát (R)-l”[2-Amino-3-(4-kyanofenyl)propionyl)pyrrolidinu.
(III), TFA, (R) : Y = CON
A) Ethyl-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propionát
26 g Boc2O, rozpuštěných ve 100 ml DCM, se postupně přidá k roztoku 25,5 g hydrochloridu ethyl-2-amino-3-(4-kyanofenyI)propÍonátu a 13,9 ml Et3N ve 400 ml DCM. Po 6 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční médium promyje roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCCh a nasyceným roztokem NaCl. Po sušení nad Na2SO4 a odpaření DCM se zbytek trituruje v heptanu a získá se 29 g bílého prášku.
B) Ethyl-(R)-(N~Boc)amíno-3-(4-kyanofenyl)propionát
Na směs 24 g produktu získaného v předcházejícím kroku a 8,4 g NaHCCh v 900 ml EtOAc a 500 ml H2O se působí 24 hodin pří teplotě místnosti 2 ml Alcalase®. 2 fáze se oddělí usazením;
fáze EtOAc se promyje znovu 100 ml 10% roztoku NaHCO3, který se připojí k první vodné fázi a vodná fáze se znovu promyje 100 ml EtOAc, který se spojí s první fází EtOAc. Takto získaná fáze EtOAc se suší nad Na2SO4 a poté se odpaří do sucha; získá se 12,45 g sloučeniny B.
-64CZ 301337 B6 aJSD =+8,8°(c=l; MeOH)
C) (R)-2AN-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)propionová kyselina.
ml roztoku IN NaOH se přidá k 12,18 g sloučeniny B, rozpouštěné ve 180 ml MeOH a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 43 ml IN HCl a 150 ml methanolu se odpaří, zbytek se přenese do EtOAc a promyje se vodou a poté nasyceným roztokem NaCl. Po krystalizaci ze směsi Et2O/heptan se získá 11 g očekávané sloučeniny.
io a25D = -9,5° (c= l;MeOH).
D) N-hydroxysukcinimid (R)-2-(N-Boc)amÍno-3-(4-kyanofenyl)propionátu.
4,2 g NSuOH (N-hydroxysukcinimid) se přidá k lOg kyseliny získané, jak je výše uvedeno, rozpouštěné v 10 ml dioxanu a poté se přidá během 20 minut 8,62 g DCC rozpuštěného ve 30 ml dioxanu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se vytvořená DCU odfiltruje a promyje dioxanem. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se trituruje v etheru a získá se pevná látka, která se odfiltruje a suší. Získá se 12,09 g očekávané sloučeniny.
a25D = +27,1° (c=l; MeOH).
E) (R)-l-[2-(N-Boc)amÍno-3-(4-kyanofenyl)propionyl]pyn-0lidin.
2,6 ml pyrrolidinu, rozpuštěného ve 20 ml acetonitrilu, se během 10 minut přidá k 11,6 g sloučeniny získané ve výše uvedeném kroku, rozpuštěné ve 150 ml acetonitrilu a 20 ml DMF. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se malé množství nerozpustného materiálu odstraní a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOAc a promyje roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl; po sušení nad Na2SO4 se EtOAc odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje v etheru a získá se 9,3 g očekávané sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
a25D = -29,2° (c=l;MeOH).
F) Trifluoracetát (R)-l-[2-AmÍno-3-(4_kyanofenyl)propionyl]pyrrolidinu.
8,7 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se míchá 35 minut ve směsi 50 ml DCM a 50 ml TFA. Po odpaření do sucha se zbytek přenese do izopropanolu a znovu se odpaří do sucha a získá se 8,67 g očekávané sloučeniny ve formě pevné látky.
a25D-^6° (c=l;MeOH).
Příprava 2.19
Trifluoracetát (R)-2-amino-3-(4-diizopropylaminomethylfenyl)-N_izopropyl-N-methylpropionamidu.
A) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)-N”izopropyl-N-methylpropionamid.
g kyseliny získané v přípravě 2.18, krok C, se přidá do 20 ml DCM za přítomností 750 μί izopropylmethylaminu, 1,26 ml DIPEA a 3,2 g BOP a směs se poté míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a poté se extrahuje EtOAc a následuje postupné
-65CZ 301337 B6 promytí vodou, nasyceným tlumivým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCCh a nasyceným roztokem NaCl. Získá se 2,40g očekávané sloučeniny.
B) (R)-2-(N-Boc )am i no-3-( 4- formyl feny l)-N-i zopropy 1-N-methy lprop ion amid.
2,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 130 ml rozpouštědla, obsahujícího směs pyridin/AcOH/voda (2/1/1; objem/objem/objem); přidá se 2,45 g Raney* niklu a 12,12 g NaH2PO2 a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Reakční směs se filtruje přes CeliC a filtrát se koncentruje. Zbytek se extrahuje s EtOAc a poté se postupně promyje vodou, io tlumivým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Po koncentraci a sušení se zbytek chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (100/1;
objem/objem). Získá se 1,60 g očekávané sloučeniny.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-di izopropy lam inomethy l)-N-izopropy 1-N-methy Ipropion15 amid.
Směs obsahující 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 402 μΐ diizopropylaminu a 608 mg NaBH(OAc)3 ve 20 ml DCE se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, Reakční směs se koncentruje do sucha, zbytek se přenese do směsi voda/EtOAc a poté se extrahuje DCM a pro20 myje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,296 g očekávané sloučeniny.
D) Trifluoroacetát (R)-2-am ino-3-(4-diizopropylaminomethylfenyl)-N-izopropy 1-N-methy 1propionamidu.
296 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 5 ml TFA a 10 ml DCM a směs se míchá hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha, zbytek se trituruje v pentanu, rozpouštědlo se oddekantuje a vytvořený olej se poté regeneruje. Získaná sloučenina se použije v příkladě 39 v surové formě.
Postupem v souladu s postupy popsanými výše se připraví níže uvedené sloučeniny obecného vzorce III, popsané v tabulce V.
-66CZ 301337 B6
Tabulka V
THN-CH-Y'
I
CHj (ΓΠ)1 = (IH)neho(XXXVIÍ)
Příprava T Y* Z NMR t.t. °c
2,20 H CO2H /—\ -CřV-N^N-CH, NMR
2.21 2HCI H Ϊ/-1 -C-N^_ _ --Me NMR
2.22 Boc ó 68-70 °C NMR
2.23 2HC1 H H /Me 170 °C
2.24 Boc l<Mc iPr NMR
2.25 Boc Ό 102 °C NMR
-67CZ 301337 B6
Příprava T Y' Z NMR t.t.»c
2.26 Boc 1<e' Et -CHj-NCf* 2 Et 85 °C
2.27 Boc ít r~\ .,-Et -CHj-NL 2 Et 75 °C
2.28 2HC1 H O -CN 267 °C
2.29 H -0 -CN 62 °C NMR
2.30 2HC1 H jí ^Me Sp, -CHj-N-tBu (CH^OH
2.31 Boc íí -C-NH-CHj Φ NHj -cHj-Nrý1 Et NMR
2.32 Boc N— sO 1 ch3 Et 128-130°C NMR
2.33 Boc íí /Me -C-NH-CCH^-N^ Me -CHj-Ký1 Et NMR
2.34 Boc 0 II r~\ -C-N^ /NMe ^-Et -ch2-n. Et NMR
-68CZ 301337 B6
Příprava T Y z NMR t.t.°c
2.35 2HC1 H XÍPr ^-iPr -CH2-N^ 2 iPr 166 Y
2.36 Boc O ^Me -ch2-n^ π 2 tBu 66-68 °C NMR
2.37 Boc H ^Et -CH2-XEt 99-102 °C NMR
2.38 Boc ó Me -“---'O NMR
2.39 H ύ -CN 92 °C
2,40 H & '—0 -CN
Příprava 2.20: NMR (DMSO + TFA): 2,8 ppm: s, 3H; 3,1 ppm: mt, 2H; 3,5 ppm: nerozliš,, 8H; 4,2 ppm: t, IH; 4,4 ppm: s, 2H; 7,35 ppm: d, 2H; 7,6 ppm: d, 2H,
Příprava 2.21: NMR: 1,25 ppm: s, 9H; 1,40 - 1,65 ppm: nerozliš., 4H; 2,40-4,60 ppm: mt, 10H; 7,10 - 7,60 ppm: mt, 4H.
io Příprava 2.22: NMR: 0,85 - 1,00 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,30 - 4,30 ppm: nerozliš., 8H; 4,70 ppm: q, IH; 7,10 - 7,75 ppm: nerozliš., 10H.
Příprava 2.24: NRM (DMSO + TFA): 1,0 ppm: mt, 6H; 1,2 ppm: s, 9H; 1,8 ppm: nerozliš., 14H; 15 2,6 ppm: d, 3H; 3,0 ppm: nerozliš., 6H; 4,1 - 4,7 ppm: nerozliš., 4H; 7,3 ppm: q, 4H.
Příprava 2.25: NMR: 1,0 ppm: s, 9H; 1,2 ppm: s, 9H; 1,9 ppm: s, 3H; 2,8 ppm: d, 2H; 3,4 ppm: s, 2H; 4,6 ppm: mt, IH; 7,0- 7,3 ppm: mt, 9H; 7,4 ppm: d, IH.
Příprava 2.29: NMR: 2,9 ppm: mt, 2H; 4,0 ppm: t, IH; 6,1 ppm: d, IH; 6,3 ppm: d, IH; 7,3 ppm: d, 2H; 7,5 ppm: s, IH; 7,6 ppm: d, 2H.
-69CZ 301337 B6
Příprava 2.31: NMR: 0,85 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,40- 4,30 ppm: nerozliš., 11H; 6,90 - 8,05 ppm: nerozliš., 9H.
Příprava 2.32: NMR: 0,90 ppm: t, 6H: 1,20 ppm: s, 9H; 2,40 ppm: q, 4H; 3,20- 3,70 ppm: mt, 7H; 5,10 ppm: q, 1H; 7,10 - 7,70 ppm: mt, 9H.
io Příprava 2.33: NMR (DMSO + TFA): 1,15 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 1,60- 1,80 ppm: mt, 2H; 2,70-4,40 ppm: nerozliš., 19H; 7,25 - 7,45 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.34: NMR (DMSO + TFA): 1,10 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,60 - 4,60 ppm: 15 nerozliš., 20H; 7,20 - 7,40 ppm: mt, 4H.
Příprava 2.36: NMR: 1,00 ppm: s, 9H; 1,15 ppm: s, 9H; 2,70- 4,60 ppm: nerozliš., 8H; 7,00 - 8,40 ppm: nerozliš., 9H.
Příprava 2.37: NMR: 0,90 ppm: t, 6H; 1,20 ppm: s, 9H; 2,35 ppm: q, 4H; 2,80- 3,40 ppm: nerozliš., 4H; 4,80 - 5,00 ppm: mt, 1H; 7,00 - 7,50 ppm: nerozliš., 9H; 12, l ppm: bs, 1H.
Příprava 2.38: NMR: 1,2 ppm: s, 9H; 1,2-1,8 ppm: nerozliš., 8H; 1,9 ppm: s, 3H; 2,6 ppm: mt, IH; 2 ppm: d, 2H; 3,3 ppm: s, 2H; 4,6 ppm: mt, IH; 7,0-7,2 ppm: mt, 9H; 7,4 ppm: d, IH.
Příprava 2.41 (R)-2-Amino-3~(4-((2,6-dimethyl-1 ~piperidyl)methy l)fenyl-N-ízopropy 1-N-methy Ipropanamid, 2TFA.
.Me (III),(R):Y= CONC iPr
A) Směs obsahující 500 mg sloučeniny popsané v přípravě 2.19, krok B, 390 μΐ (cis)-2,6-dimethy lpiperid inu a 608 mg NaBH(OAc)3 se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se zředí 30 ml EtOAc a extrahuje tlumí vým roztokem pH 4. Vodná fáze se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se 411 mg očekávané sloučeniny.
B) 411 mg sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 ml TFA v 10 ml DCM se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se trituruje ve směsi pentan/ether. Po dekantaci a sušení se ve formě oleje získá 0,480 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.42 (R)-2~(N-Boc )amino-3-( 4-((3,3-dimethyl-l-piperidyl)methylfenyl)-N-ízopropyl)-N-methylpropanamid.
- 70CZ 301337 B6 (ΙΠ, Boc), (R) :Y = CON
497 mg sloučeniny popsané v přípravě 2.19, krok B, se umístí do 10 ml DCE a přidá se 165 μΐ AcOH a 455 mg NaBH(OAc)3. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční médium koncentruje a poté se přenese do Et2O/H2O a extrahuje tlumivým roztokem pH 4. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 hydroxidem sodným a poté se extrahuje s DCM a promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,168 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.43 (R)-2-(N, Boc)amino-3-(4-((4,4-difluor-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methyl propanamid.
(ΙΠ, Boc), (R):Y-CON
-Me iPr ;Z = -CEL-N ,F
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného v případě 2.41, vycházeje ze sloučeniny 15 přípravy 2.19, krok B a 4,4-difluorpiperidinu.
Příprava 2,44
2-(R}-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)propanová kyselina.
Me*._ (ΙΠ),(R): Y= COjH ; Z= CH2-N }
Me*^
Tato sloučenina se připraví podle následujících schémat 9 a 10.
A) Ethyl-2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-fonnylfenyI)propanoát.
g sloučeniny z přípravy 2.18, krok B, se vloží pod argonem do 300 ml směsi pyridin/AcOH/H2O (2/1/1; objem/objem/objem). Na tuto směs se působí 5 g Raney® niklu a 30 g NaH2PO2.H2O 6 hodin při teplotě 55 °C. Reakční směs se filtruje přes Celit® a poté se koncentruje. Zbytek se přenese do EtOAc, promyje se H2O, 5% KHSO4, H2O, nasyceným roztokem
NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a poté se suší a koncentruje. Získá se 3,91 g očekávaného produktu ve formě oleje.
NMR: 1,2: t, 3H; 1,4: s, 9H; 2,9-3,2: mt, 2H; 4,0-4,4: mt, 3H; 7,4: d, IH; 7,55: d, 2H; 7,9: d, 2H; 10,0: s, IH.
B) Ethyl-2^(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6-dimethyl-l“piperidyl)methyl)fenylpropanoát.
3,9 g sloučeniny získané v kroku B se vloží do 30 ml dichlorethanu a na roztok se působí 6,7 g NaHB(OAc)3 a 4 ml (cis)-2,6-xlimethylpiperidinu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do etheru a poté se extrahuje 5% KHSO4 a poté vodou. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 přidáním NaHCO3 a extrahuje se DCM, organická fáze se suší a koncentruje a získá se 3 g očekávaného produktu ve formě oleje.
-71 CZ 301337 B6
NMR: 0,9; d, ÓH; 1,0: t, 3H; 1,05 - 1,8: mt, 15H; 2,3: nerozliš., 2H; 2,6-2,9: mt, 2H; 3,6: s, 2H; 2,9-4,1: mt, 3H; 7,0-7,2: mt, 5H.
C) (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((2,6~dimethyl-l-pÍperidyl)methyl)fenylpropanová kyselina.
g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se vloží do 20 ml MeOH a 20 ml dioxanu a následuje přidání po kapkách 7,5 ml IN NaOH a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 7,5 ml IN NaOH a směs se poté koncentruje do sucha. Azeotropní destilace se provede s absolutním EtOH a toluenem. Směs se přenese do DCM, suší se a filtruje a získá se 2,7 g io očekávané sloučeniny ve formě suché pěny.
NMR: 0,9: d, 6H; 1,0- 1,4: mt, 15H; 2,4: nerozliš., 2H; 2,6-3,0: mt, 2H; 3,65: s, 2H; 4,0: nerozliš., IH; 7,0: d, IH; 7,2: d, 2H,
Příprava 2.45
2-(R)~2-(N-Boc)amino-3-(4-(((2-řluorethyl)ethyl)amino)methyl)fenyl}~N“izopropyl-Nmethylpropanamid.
--Me ,Et (ΠΙ), (R); Y = CO-Nf ; Z = -CH--N C iPr CH^-CHj-F
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9a (krok B), jak je popsáno výše.
A) 2-(R)-2-(N-Boc)amin0-3-(4-(((ethylamino)methyl)fenyl)-N-Ízopropyl-N-methyl)’ propanatnid.
520 mg 2-(R)-2-(N-Boc)-3-(4-formylfenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamidu se vloží do 20 ml DCE a na směs se působí 3 ml ethanaminu a 633 mg NaHB(OAc)3 a 1 ml AcOH při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se koncentruje a poté se přenese do směsi voda/ether. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 s NaHCO3 a poté se extrahuje s DCM. Získá 350 mg očekávané sloučeniny ve formě oleje. NMR spektrum je v souladu se strukturou sloučeniny.
B) 310 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se rozpustí v DMF (10 ml) a působí se na ni 48 hodin při teplotě místnosti 2-fluor-l-jodethanem (143 mg) za přítomnosti K2CO3 (114 mg). Reakční směs se koncentruje a zbytek se přenese do EtOAc a extrahuje H2O a poté 5% KHSO4.
Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 sNaHCO3 a poté se extrahuje sCH2Cl2. Získá se 115 mg očekávaného produktu ve formě oleje.
(III),(R):Y = CO-NCS ;Z = -CH, ^iPr
Příprava 2.46
2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-(4-((cyklopropyl)(izopropyl)ainino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-NmethyOpropionamid.
Tato sloučenina se připraví v souladu se schématem 9a (krok c).
A) 2-(R)-2-(N~Boc)amino-3-{4-((cyklopropylammo)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methyl)propanamid.
. 72 CZ 301337 B6
Tato sloučenina se získá reakcí cyklopropylaminu s 2-(R)-2-{N-Boc)-344-formylfenyl)-Nizopropyl-N-methylpropanamidem v souladu s postupem popsaným v kroku A výše uvedené přípravy.
B) 2-(R)-2-(N-Boc)amino-3-{4-(((cyklopropyl)(izopropyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropy l-N-methyl)propanam id.
220 mg sloučeniny z předcházejícího kroku a 125 μΐ acetonu se vloží do 10 ml DCE a působí se io na ni 24 hodin při teplotě místnosti 180 mg NaHB(OAc)3. Reakční směs se koncentruje a poté se přenese do etheru a extrahuje 5% roztokem KHSO4 a poté H2O. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 s NaHCO3 a poté se extrahuje s DCM a suší. Získá 105 mg očekávané sloučeniny ve formě oleje.
Podle příprav popsaných shora se připraví meziproduktové sloučeniny popsané v níže uvedené 15 tabulce (reakční proces použitý pro přípravu je označen v pravém sloupci).
-73CZ 301337 B6
Tabulka VI
BocNH-CH-CONR^
CH2NRnR12
Příprava (stereochemie) CONRgRq -CH2NRUR12 t.t?c NMR 1 Způsob
2.47 (R) .Me CON< ^iPr CHjNU^ Me NMR a
2.48 .Me CON< ilT CHX~ Ίο NMR a
2.49 .Me CONCT ^iPr .Me cílnC ^iBu NMR a
2.50 .Me CON< iPr cX^-F NMR a
2.51 /Me conC ^iPr ClV^2y> NMR a
2.52 (R) .Me CON< ^TPr NMR a
2.53 .Me CONCT ^iPr .Me CHJ< ch2-cf3 NMR c
2.54 (R) /Me CONC ^iPr CHX^ďr V Použit surový produkt c
2.55 (R) ^Me conC iPr °vO=< NMR a
- 74 CZ 301337 B6
Příprava (stereochemie) CONRgRp -CH2NR11R12 t.t. °C NMR Způsob
2.56 .Me CON< iBu chXEi Et Fbužit surový produkt a
2.57 .Me conC ^iPr nBu NMR a
2.58 CONť ^iPr NMR d
2.59 ,Me CON< ^iPr ch2n<^ NMR a
2.60 ,Me CONf ^iPr CH2<rfr CH,-^ NMR a
2.61 .Me CON< ^iPr CH2N^Et nPr NMR a
2.62 .Me CON< ^iPr CH2t/ ^-Me NMR a
2.63 ,Me conC ^iPr NMR a
2.64 ,Me CON< ^iPr ,Me chx; CH^tBu NMR a
2.65 (R) .Me CON< ^iPr Me. ciy/j M<*^ NMR a
2.66 (R) -Me “νΧ7 Me /-ý-Me NMR d
2.67 .Me CON< ^iPr chx'“' '0 NMR a
-75CZ 301337 B6
Příprava (sfcereochemie) CONRgRg -CH2NR11R12 NMR Způsob
2.68 Me con< ^iPr ziBu NMR c
2.69 (R) .Me CON<^ Me*._ ch2n^2) Me^ NMR a
2.70 (R) .Me conC ^iPr CH^^^-Me NMR a
2.71 Me CON< ^iPr ^tBu NMR a
2.72 (R) Ale CON<^ ^iPr CILNrf ^iPr NMR a
2.73 /Et CON<^ ./iPr CH2<f ^íPr NMR d
2.74 (R) Me CON< ^iPr Eí ch2<^ NMR d
2.75 (R) .Me CON<^ .Me NMR d
2.76 .Me CON< ^iPr CHjZ Et NMR a
2.77 (R) .Me conC ^iPr ΟΗ2γ2> Me'' NMR a
2.78 .Me conC ^iPr ch2i^2^ NMR a
2.79 .Me con< tBu CH2í/ y~Me NMR a
-76CZ 301337 B6
Příprava (stereochemíe) CONRgR9 -CH2NR11R12 t.t.ůC NMR Způsob
2.80 -Me CON< ^iPr CH?7 ^-OMe NMR a
2.81 (R) .Me CON< ^iPr ch^nQ^-cf, NMR a
2.82 -Me CONť ^iPr cm V \—/ Me 103 °C a
2.83 (R) -Me CON< ^íPr /tBu NMR a
2.84 -Me CONť ^iPr /Et ay<.» íBu NMR a
2.85 Jvíc CON< ^iPr _-.Me CHX2_/ Me NMR a
2.86 (R) -Me conC ^iřr /Et CHJď n xtBu NMR a
2.87 °oc Mey_^ cm) Me^ Použit surový produkt d
2.88 Me^_ 7q CON MeT~\ ciyv? Me' 130 °C d
2.89 (R) -Me CON^ CH^ Et NMR a
2.90 (R) -Me CON< ^ÍPr H NMR a
-77CZ 301337 B6
Příprava (stereochemie) CONRgRg -CH2NRhRi2 t.t.°C NMR Způsob
2.91 (R) Ale C0N< ^iPr ,cb H Použit surový produkt a
2.92 (R) CO.Y Me^. CHXJ Me NMR d
2.93 (R) ”O CH2Ný Me NMR d
2.94 (R) “O MeX Μβ5>~Λ ch2nJ> Me^ NMR d
2,95 (R) “O Μβ*>Λ CH2\J Me^ NMR d
2.96 (R) .Me con< ^iPr Me^_ Me*^ NMR d
2.97 (R) .Me CON< ^iPr NMR a
2.98 (R) CON\ ^HMe Me*>“\ CH.Ný Me NMR d
. 7S CZ 301337 B6
Příprava (stcreochemíe) CONRgRQ <H2NRnRi2 t.t.»c NMR Způsob
2.99 (R) CQlZ M<Va CHíN\_y Me^ NMR d
2.100 (R) MeTn CON Me Mex. Mt 152 *C d
2.101 (R) '/Me /—VMe M*y_ ch2n) Me NMR d
2.102 (R) .Me CONf ^iPr CH2ť^ tBu NMR a
2.103 (R) /Et conC Et M*S. CHA_7 Me NMR d
2.104 (R) “Oí Mey~\ CHlHý Me 120 °C a
2.105 (R) NMR a
2.106 .Me CON< ^iPr “<]b H NMR a
2.107 (R) .Me conC ^iPr ch/} -V NMR a
-79CZ 301337 B6
Příprava (stereochemie) CONRgRp CH2NRHR12 t.t.°c NMR Způsob
2.108 Me CON< ^iPr Me Me ciy/ý Me mT NMR a
2.105» (R) .Me CONf ^iPr NMR a
2.110 (R) .Me CON< ^ÍPr cH?C3-ipr NMR a
2.111 (R) .Me C0N< iPr NMR a
2.112 (R) CON\ OMe Ví/ NMR a
a) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONRgRg, za použití postupu popsaného ve schématu 9 k získání sloučeniny, kde Z = CH2NRnR)2.
b) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONRgRg, za použití postupu popsaného ve schématu 9a (krok B) k získání sloučeniny, kde Z = CH2NRttRi2.
c) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny III, ve které Z = CN a Y = CONRgRg, za použití postupu popsaného ve schématu 9a (krok c) k získání sloučeniny, kde Z = CH2NRnRi2.
o
d) Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny XXXVI, ve které Y = CO2R', za použití postupu popsaného ve schématu 10 k získání sloučeniny III, kde Y = CONR8R9.
r5=-ch2
-o
Příprava 2.113 (R)-2-(N-Boc)amino-3-(4~(3,ó-díhydro)-1 (2H)-pyridy Imethy l)fenyl)-l-(U-thiazol-2-yl)1-propanon.
N(ΠΙ, Boc) : (R) : Y = COs20 A) 2-(N-Boc)amino-3-(4-kyanofenyl)-N-methoxy-N-methyIpropanamÍd.
g (N-Boc)-4~kyanofenylalaninu, 2,32 g TBTU, 2,40 ml DIPEA a 806 mg Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu se smíchá dohromady ve 30 ml DCM. Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje do sucha a zbytek se poté extrahuje EtOAc.
- 8ΩCZ 301337 B6
Organická fáze se promyje tlumivým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Očekávaná sloučenina krystalizuje ze směsí izopropyletheru a pentanu(l,89g).
B) 4-(2-(N-Boc)amino-'3-oxo-3-(l,3-thiazol-2-yl)propyl)benzonitril.
Roztok l ,3-thiazolu v 50 ml THF se připraví při teplotě -78 °C a po kapkách se k němu přidá 9,57 ml 2,5M butyllithta v hexanu a poté sloučenina z předcházejícího kroku, rozpuštěná ve 25 ml THF. Po 1 hodinovém míchání při teplotě -78 °C se přidá 50 ml tlumivého roztoku pH 2 io a směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční médium se extrahuje EtOAc a organická fáze se poté promyje tlumivým roztokem pH 2 a poté nasyceným roztokem NaCl.
Směs se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém, eluováním směsí heptan/aceton (8/2; objem/objem) a získá se 1,65 g očekávané sloučeniny.
C) 4-(2-{N-Boc)amino)-3-oxo-3-{ 1,3-thiazol-2-yl)propyl)benzaldehyd,
1,65 g sloučeniny z předcházejícího kroku, 3 g Raney® niklu a 14 g NaH2PO2.H2O se vloží do 100 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1; objem/objem/objem) a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 55 °C. Nikl se odstraní dekantací a médium se poté koncentruje. Reakční médium se extrahuje EtOAc a organická fáze se poté promyje tlumivým roztokem pH 2, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se odpaří do sucha a zbytek se poté chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí heptan/AcOEt (6/4; objem/objem) a získá se 400 mg očekávané sloučeniny.
D) (R)-2-{N-Boc)amino-3-(4-(3,6-dihydro)-l(2H}-pyridylmethyl)fenyl)-l-{ 1,3-thiazol-2yl)-l-propanon.
400 mg sloučeniny z předcházejícího kroku, 105 μΐ 1,2,3,6-tetrahydropyridinu a 3,65 mg NaBH(OAc)3 se vloží do 20 ml DCE a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a zbytek se poté přenese do tlumivého roztoku pH 2 a promyje etherem. Kyselá fáze se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Získá se 0,283 g očekávané sloučeniny.
Příprava 2.114
2-(N-Boc)amino-N_izopropyl-N-methyI-3~(4-(l-pÍperidyimethyl)fenyl)propanthioamid.
1,33 g sloučeniny z příkladu 2,15, krok C, se vloží do 40 ml bezvodého toluenu a na roztok se 40 působí 1,29 g Lawessonova reakčního činidla při teplotě 80 °C a pod argonem po dobu 4 hodin.
Reakční médium se koncentruje a poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (100/4/0,3; objem/objem/objem) a získá se 0,185 g očekávané sloučeniny.
Příprava 3.1
(V):
-81 CZ 301337 B6
A) 3-Fenylaminopropionová kyselina, TFA, g terc-butyl-3-fenylaminopropionátu se vloží do 30 ml TFA a 20 ml CH2CI2, směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté se koncentruje do sucha.
B) Sloučenina získaná v předcházejícím kroku se smíchá při teplotě 0 °C ve 30 ml DCM s 3,80 g 2-amino-3-(4-((diethylamino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamidu a 5,02 ml TEA, přidají se 4 g BOP a směs se poté míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a koncentruje do sucha, Zbytek se extrahuje etherem a promyje vodou, nasyceným roztokem io NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se suší nad síranem sodným a poté se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním DCM/MeOH (95/5; objem/objem) + 3 ml
NH4OH na litr eluentu. Získá se 1,924 g očekávané sloučeniny.
NMR (DMSO + TFA): 0,8 - 1,2 ppm: mt, 12H; 2,3 - 3,0 ppm; mt, 1 IH; 3,3 ppm: nerozliš., 2H; 15 4,0 ppm; mt, IH; 4,2 ppm; s, 2H; 4,4 ppm: mt, 1H; 7,0- 7,4 ppm: mt, 9H.
Příprava 3.2
-CO-N
-Me iPr z = -ch2n
Et
ΈΙ
A) (IV):X-Boc; - H ;R3 =
Z = -CH2N
1,11 g 3-(N-Boc)amíno-3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylpropionové kyseliny, 1,508 g 2~amino-3-(4diethylaminoethyl)fenyl)-l-(pyrrolidin-l-yl)propan-l-onu (příprava 2.8), 1,60 g BOP a 1,50 ml TEA se vloží do 20 ml DCM a míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po koncentrování do sucha se zbytek přenese do v EtOAc a promyje se vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Výsledný roztok se suší nad síranem sodným a koncentruje. Zbytek se trituruje v pentanu a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) + 4 mi NH4OH na litr eluentu. Získá se 1,402 g očekávané sloučeniny.
B) 1,4 g sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM a míchá se
2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a poté se přenese do DCM a promyje roztokem IN NaOH. Roztok se suší nad síranem sodným a koncentruje. Získaný olej se krystalizuje v mrazáku.
NMR: 0,8-1,1 ppm: mt, 12H; 2,2 - 2,6 ppm: mt, 9H; 2,8 ppm: mt, 2H; 3,5 ppm: s, 2H; 4,1 ppm: 35 t, 1H; 4,5 - 5,0 ppm: mt, 2H; 6,0 ppm: s, 2H; 6,8 - 7,3 ppm: mt, 7H; 8,5 ppm: mt, 1H.
Podle postupu popsaného v přípravě 1, 2 a 3 se připraví sloučeniny obecného vzorce IV, V nebo VII uvedené níže:
-82CZ 301337 B6
Tabulka VII ΐ2 xÚch-ot-c-nh-ch-Y’ i Ίΐ ι
O CH2 (IV) nebo (V) nebo (VII) nebo (IX)
Z1
Příprava X' R2 *3 Y' Z’
3.3 2HC1 H H ó i<3 ^Et -CH,-N_ Et
3.4 so2- íl C1 Cl '—o H CHO
3.5 sor líiC* γΜί a ó H CHO
3.6 -SO,· H '—o co2h ^Et -ch^e,
3.7 sor c? Me Cl ó H ó CHO
Příprava 3.3: NMR (DMSO + TFA): 1,2 ppm: mt, 6H; 1,6 ppm: nerozliš., 4H; 2,4 - 3,2 ppm: mt, 5 12H; 4,2 ppm: s, 2H; 4,5 ppm: mt, 2H; 7,0 - 7,5 ppm: mt, 9H.
Příprava 3.4: NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8 - 3,1: mt, 2H; 3,7 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: nerozliš., IH; 5,9 ppm: s, 2H; 6,4: dd, IH; 6,6 ppm: d, IH; 6,7 ppm: d, IH; 7,1 - 7,5 ppm: mt, ίο 6H; 7,7 ppm: d, 2H; 8,4 ppm: mt, 3H; 9,9 ppm: s, IH.
-83CZ 301337 B6
Příprava 3.5: NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8- 3,1 ppm: mt, 2H; 3,8 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: mt, IH; 6,1: d, IH; 6,3 ppm: mt, IH; 7,0-7,6 ppm: mt, 10H; 7,7 ppm: d, 2H; 8,3 ppm: d, IH; 9,9 ppm: s, IH.
Příprava 3.7: NMR: 2,2 ppm: t, 2H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,1 ppm: mt, 2H; 3,8 ppm: t, 2H; 5,0 ppm: mt, IH; 7,0-7,8 ppm: mt, 13H; 8,3 - 8,5 ppm: mt, 3H; 9,9 ppm: s, IH.
Příprava 3.8
Směs obsahující 480 mg sloučeniny z přípravy 2.41, 259 mg sloučeniny z přípravy 1.13, 370 mg BOP a 440 μΐ D1PEA v 10 ml DCM se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Médium se koncentruje do sucha a poté se přenese do EtOAc, promyje vodou a extrahuje tlumivým roztokem pH 2 a vodná fáze se poté alkalizuje na pH 8 nasyceným roztokem NaHCO3. Tato směs se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl a získá se 0,437 g očekávané sloučeniny.
NMR: 0,5 - 1,6 ppm: nerozliš., 27H; 2,2- 3,6 ppm: nerozliš., 10H; 3,8- 5 ppm: nerozliš., 4H; 5,9 ppm: d, 2H; 6,6 - 7,3 ppm: nerozliš., 8H; 8,1 ppm: t, IH.
B) 437 mg sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 10 mí TFA ve 20 ml DCM se míchá 4 hodiny pri teplotě místnosti. Směs se koncentruje do sucha a poté se krystalizuje ze směsí ethylether/pentan. Zbytek se přenese do směsi DCM/nasycený roztok NaHCO3; organická fáze se suší a koncentruje do sucha ve vakuu a získá se 343 mg očekávané sloučeniny.
-84CZ 301337 B6
Příprava 3.9 (IV),(RjR):X=sBoc:R2 = H; R3 =
y=-con:
-Me 'iPr
Z=-CH2-N >
γ-Me
Me
163 mg sloučeniny získané v přípravě 2.42 se vloží do 5 ml DCM se 3 ml TFA a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Médium se koncentruje a poté se trituruje v iPr2O a dekantuje, k získání vzniklého oleje. Vzniklý olej se přenese do 10 ml DCM, poté se přidá 115 mg sloučeniny z přípravy 1.13 a 170 mg BOP a směs se udržuje při pH 7 přidáváním DIPEA. Po obvyklém zpracování se získá 0,225 g očekávané sloučeniny, která se použije v surové formě v následujícím kroku.
Příprava 3.10 (V),TFA(R,R):
-Me 'iPr
Z= -CH2-N
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupy popsaným výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 2.43 a sloučeniny z přípravy 1.13.
Příklad 1
Hydrochlorid N-[l-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-(pynOlidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2sulfonylamino)-3“fenylpropionamidu.
A) N-[l-(4-Kyanobenzyl)-2-oxO“2-(pynOlidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)3-fenylpropionamid.
-85CZ 301337 B6
0,25 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,715 g sloučeniny z přípravy 2,1 v 15 ml acetonitrílu a následuje přidání 0,71 g sloučeniny z přípravy 1.1a 0,45 g DCC a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se přenese do acetonu, DCU se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje v etheru a rozpouštědlo se poté oddekantuje (několikrát). Po sušení ve vakuu nad P2OS se získá 0,61 g očekávaného produktu; t.t. = 195 až 200 °C.
NMR: δ (ppm): 1,40- 1,70: nerozliš., 4H; 2,30- 3,40: nerozliš,, 8H; 4,40- 4,60: nerozliš., a 4,60 -4,70: nerozliš., 2H; 6,75 -8,15: nerozliš., 16H.
B) Hydrochlorid N-[l-(4-aminomethylbenzyl)-2-oxo-2-{pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen2-sulfony lamino )-3-fenylpropionamidu.
g sloučeniny získané v předcházejícím kroku se rozpustí v 4,5 ml koncentrovaného vodného 15 amoniaku, 20 ml MeOH, 5 ml dioxanu a 20 ml toluenu a přidá se 0,9 g Raney® niklu a směs se hydrogenuje při teplotě 50 °C pod tlakem 50 bar (5 MPa) 7 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes
Celit® a promyje se roztokem MeOH/chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získaný produkt se přenese do chlorovodíkového etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím a suší se. Získá se 0,85 g očekávaného produktu.
MH+ = 585.
Příklad 2
Hydrochlorid N-[l-[4-(terc-butylaminomethyl)benzy]]-2~oxo-2-(pynOlidin-l-yl)ethyl]-3(naftaIen-2-sulfonylamino)-3~fenylpropionamÍdu.
1,46 ml DIPEA se přidá ke směsi 1,06 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 v 15 ml DMF a následuje přidání 1,49 g sloučeniny získané v přípravě 2.2 a 1,38 g BOP a směs se míchá 2 hodiny a 30 minut při teplotě místností, přičemž hodnota pH je udržována na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,2N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH/NH4OH (85/15/0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v 10 ml MeOH, přidá se 0,2 ml 10N HC1 a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Sephadex® LH20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem). Získá se 0,66 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,3: s, 9H; 1,5 - 1,9: nerozliš., 4H; 2,3-3,4: nerozliš,, 8H; 3,95: d, 2H; 4,4-4,9: nerozliš., 2H; 6,8 - 8,6: nerozliš., 18H.
-86CZ 301337 B6
Příklad 3
N-[ 1 -[4~(N-Propy l-N-rnethylaminomethy l)benzy l]-2-oxo-2-(pyrrol idin-1 -yl)ethy l]-3(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamÍd.
0,458 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,39 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,41 g sloučeniny získané v přípravě 2.3 v 10 ml DCM a následuje přidání 0,533 g BOP a směs se míchá 4 hodiny pri teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z etheru se získá 0,3 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,75 t, 3H; 1,2 - 1,7: nerozliš., 6H; 2,0; s, 3H; 2,15: t, 2H; 2,25 - 3,5: nerozliš., 10H; 4,1 - 4,8: nerozliš., 2H; 6,7 - 8,5 nerozliš., 18H.
Příklad 4
N-[l-[4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-320 (naftalen-2-sulfonylamin)-3-fenylpropionamid.
R4= -CO- vl· R5 -CH2-N(CH2CH2OH)2
1,3 ml DIPEA se přidá ke směsi sloučeniny získané v přípravě 2.4 v 15 ml DMF a následuje přidání 0,96 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 1,33 g BOP a směs se míchá 2 h hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,5N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NFLOH (90/10/0,2; objem/objem/objem). Získaný produkt se chromatografuje na Sephadex® LH 20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem). Získá se 0,44 g očekávaného produktu,
NMR: δ (ppm): 1,3 - 1,7: nerozliš., 4H; 2,2- 3,6: nerozliš., 18H; 4,2- 4,8: nerozliš., 4H; 6,8-8,4: m, 18H.
-87CZ 301337 B6
Příklad 5
N-[l,2-bis[4-(diethylamin0methy])feny]]ethyl]-3_{naftalen-2-$ulfbnylamino}-3-fenylpropionamid.
0,8 ml DIPEA se přidá ke směsi 0,82 g sloučeniny získané v přípravě 2.5 v 10 ml DMF a následuje přidání 0,39 g sloučeniny získané v přípravě 1.1 a 0,53 g BOP a směs se míchá 1 hodinu a 30 minut při teplotě místností, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,lN NaOH, vodou io a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na Sephadex® LH20 eluováním směsí DCM/MeOH (60/40; objem/objem).
Získá se 0,32 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm: 0,85; t, 12H; 2,1-3,6; nerozliš., 16H; 4,4- 4,9; nerozliš., 2H; 6,6- 8,4: 15 nerozliš., 22H,
Příklad 6
N—[ I—[4—(Diethy lam inomethyl)benzy l]-2-oxo-2-(pynol idin- l-yl)ethy l]-3-[methyl(naftalen2-sulfonyl)amino]-3-fenylpropionamid.
ml DIPEA se přidá ke směsi 0,72 g sloučeniny získané v přípravě 2.7 v 6 ml DMF a následuje přidání 0,51 g sloučeniny získané v přípravě 1.2 a 0,67 g BOP a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se hodnota pH udržuje na 6 přidáváním DIPEA. Reakční směs se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, 0,5N NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,2; objem/objem/objem). Získá se 0,27 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm: 0,95: t, 6H; 1,35 - 1,8: nerozliš,, 4H; 2,1 - 3,6: nerozliš., 12H; 4,0 - 4,6: nerozliš., 3H; 5,55: mt, IH; 6,8 - 8,6: nerozliš., 17H.
-88CZ 301337 B6
Příklad 7
Hydrochlorid N-[2-[4-(diethylamÍnomethyl)fenyl)-l-(N-izopropy l-N-methylkarbamoyl)ethyl]-3-(3,4-dimethylfenyl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
0,312 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,288 g sloučeniny získané v přípravě 1.4 a 0,4 g sloučeniny získané v přípravě 2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF a následuje přidání 0,332 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM a organická fáze se promyje IN NaOH a vodou a koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze io se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se ve vakuu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu, okyselí na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím.
Získá se 0,263 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6- 1,3: nerozliš., 12H; 1,6- 1,8: nerozliš., 6H; 2,3 - 3,2: nerozliš., 11H;
3,7 - 4,9: nerozliš., 5H; 6,4 - 8,4: nerozliš., 16H.
Příklad 8
Hydrochlorid N-[2-[4_(diethylaminomethyl)fenyl]-l-(N-izopropyl-N-methylkarbatnoyl)ethyl]-3-(benzo[l,3]dioxoI-5-yÍ)-3-(nafíalen-2-sulfortylamino)propionamidu.
0,996 ml triethylaminu a 1,16 g BOP se přidá ke směsi 0,95 g sloučeniny získané v přípravě 1.7 25 a 1,27 g sloučeniny získané v přípravě 2.8 v 10 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCI a suší se nad
Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (93/7; objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH
1 přidáním chlorovodíkového etheru a koncentruje se ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi
EtOAc/izoether se získá 0,78 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6- 1,4: nerozliš., 12H; 2,2- 3,2: nerozliš., 11H; 3,7- 5,0: nerozliš., 5H;
5,2 -5,8: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,5: nerozliš., 16H; 10,4: s, IH.
-89CZ 301337 Bó
Příklad 9
Hydrochlorid N-[l-[4~(diethylaminoniethvDbenzyt]-2-oxo-2-(pyrroiidin-]-yl)ethyl]-3-(2.3dihydrobenzo[l,4]dioxin-6~yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
0,497 ml triethylaminu a 0,529 g BOP se přidá ke směsi 0,494 g sloučeniny získané v přípravě
1.8 a 0,450 g sloučeniny získané v příkladě 2.7 v 10 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou, IN NaOH a vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve io vakuu. Získaný produkt se rozpustí ve směsi 2-propanol/acetonitril, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru kyseliny a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím.
Získá se 0,280g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,2: met, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 12H; 3,6- 5,0: nerozliš., 8H; 6,1- 8,4: 15 nerozliš., 16H; 10,5: s, IH.
Příklad 10
Hydroc h lor i d N-[2-[4-(d i ethy lam i n omethy I )feny 1]-1 -(N-i zopropy 1-N-methy Ikarbamoy 1 )~ ethyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-y 1)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
0,312 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,312 g sloučeniny získané v přípravě 1.9 a 0,4 g 25 sloučeniny získané v přípravě 2.8 v 15 ml DCM a 3 ml DMF a následuje přidání 0,332 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje tlumivým roztokem pH 4, vodou a nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,24 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6- 1,0: nerozliš., 6H; 1,0- 1,035: nerozliš., 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H;
2,2-3,1: nerozliš., 15H; 3,9-5,0: nerozliš., 9H; 6,2-8,4: nerozliš., 12H.
-90CZ 301337 B6
Příklad 11
Hexafluorfosfát N-[l-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3[(2,4-dichlor-3-methylbenzensulfonyl)fenylamino]propionamidu.
io
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 3, vycházeje z 0,46 g sloučeniny získané v přípravě 2.7 a 0,475 g sloučeniny získané v přípravě 1.10 v 10 ml DCM a 0,511 ml triethylaminu a následuje přidání 0,595 g BOP. Po krystalizaci z etheru se získá se 0,35 g očekávaného produktu; t.t. - 204 až 208 °C.
NMR: δ (ppm): 1,05: t, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,2: t, 2H; 2,4: s, 3H; 2,5 - 3,5: nerozliš., 10H; 3,6 - 4,6: nerozliš., 5H; 6,8 - 7,7: nerozliš., 1 IH; 8,3: d, IH; 10,4: bs, IH.
Příklad 12
Dihydrochlorid N—[2—[4—(diethy1aminomethyl)fenyl]_l—(pyrid—3_yl)ethyl]—3—[(2,4—dichlor—3— methy lbenzensul fony l)feny 1 am i nojpropionamidu.
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladě 8, vycházeje ze surové sloučeniny získané v přípravě 8, vycházeje ze surové sloučeniny získané v přípravě 2.10, 0,454 g sloučeniny získané v přípravě 1.10 ve 20 ml DCM, 0,326 ml triethylaminu a 0,518 g BOP. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/2% NH4OH (95/5/0,5; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a koncentruje se ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi EtOAc/izoether se získá 0,5 g očekávaného produktu; t.t. = 155 °C (rozklad).
NMR: δ (ppm): 1,1: t, 6H; 2,2: mt, 2H; 2,4: s, 3H; 2,7 - 3,2: nerozliš., 6H; 3,8: t, 2H; 4,1: bd, 2H;
5,1: q, IH; 6,8-9,0: nerozliš., 16H; 10,8: s, IH.
-91 CZ 301337 Bó
Příklad 13
N-[l-[44N-ethyl-N~methylaminomethyl)benzyl]~2-oxo~24pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-$ulfonylamino)-3-feny Ipropionamid.
A) Cthyl-3-[4-(N-ethyl-N-methylamÍnomethyl)feny]]-2“[3-(naftalen-2-suIfbnylamino)-3fenylpropionylamino]propionát.
0,791 g BOP a 0,226 ml triethylaminu se přidá ke směsi 0,578 g sloučeniny získané v přípravě io 1.1a 0,430 g sloučeniny získané v přípravě 2.11 v 10 ml DCM a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad
Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (100/4; objem/objem). Získá se 0,5 g očekávaného produktu
B) 3-[4-(N-Ethyl-N--methylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylamino]propionová kyselina.
1,7 ml IN KOH se přidá ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml 20 EtOH a 10 ml dioxanu a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místností se přidá 1,7 ml IN HC1 a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do EtOH a znovu se koncentruje ve vakuu. Získaná se očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
C) N-[l-[44N-Ethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pynOlidÍn-I-y])ethyl]-325 (naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,403 g BOP a 0,115 ml triethylaminu se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,07 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3, nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalízaci z izoetheru se získá 0,4 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm: 1,1; t, 3H; 1,3-1,85; nerozliš., 4H; 2,1: s, 3H; 2,2 - 3,5: nerozliš., 12H; 4,2 - 5,0: nerozliš., 2H; 6,8 - 8,6: nerozliš., 18H.
Příklad 14
N-[l-[4-(DiethyIaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yI)ethyl]-3-(naftalen-240 sulfonylamino)-3-feny!propionamid.
-92CZ 301337 B6
A) Ethyl-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionylaminojpropionát.
Směs 0,599 g sloučeniny získané v přípravě 1.11, 0,368 g sloučeniny získané v kroku B přípravy
2.7 a 0,184 ml triethylaminu v 10 ml DMF se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po koncentrování reakční směsí ve vakuu se zbytek přenese do EtOAc, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,715 g očekávaného produktu.
io
B) 3-[4-(DiethyIaminomethyI)fenyl]-2-[3-(naftalen-2-sulfbnylamino)-3-fenylpropionylaminojpropionová kyselina.
l,75ml IN KOH se přidá ke směsi 0,715 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml 15 EtOH a 10 ml dioxanu a směs se zahřívá přes noc při teplotě 60 °C. Přidá se 1,75 ml IN HC1 a směs se koncentruje ve vakuu. Získaný očekávaný produkt a použije se bez dalšího čištění.
C) N-[ 1 -(4-{Diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,161 ml triethylaminu a 0,515 g BOP se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,098 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,618 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,8 - 1,0: t, 6H; 1,3 - 1,7: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,5: nerozliš., 14H; 4,1 - 4,8: nerozliš., 2H; 6,7 - 8,4: nerozliš., 18H.
Příklad 15
Hydrochlorid N-[2-[4~(diethylaminomethyl)fenyl]-l“(N-ethyl-N-izopropylkarbamoyl)ethyl]3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
A) Ethyl-3-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-(naftaIen-2-sulfonylamino)-3-(benzo[ 1,3]d ioxol-5-y I )prop iony lam inojpropionát.
-93CZ 301337 B6
0,652 g BOP a 0,205 ml triethylaminu se přidá ke směsí 0,589 g sloučeniny získané v přípravě
1.7 a 0,410 g sloučeniny získané v kroku B přípravy 2,7 v 10 ml DMF a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc/nasycený NaHCO3, organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,839 g očekávaného produktu.
B) 3-[4-(Diethylaminomethyl)feny l]-2-[3-(naftalen-2-sulfcnylamino)-3-(benzo[ 1,3jdioxol5~yl)propionylamino]propionová kyselina.
1,9 ml IN KOH se přidá ke směsi 0,83 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 7 ml MeOH, 7 ml EtOH a 7 ml dioxanu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 1,9 ml IN HCI a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do směsi EtOH/MeOH (50/50; objem/objem), koncentruje ve vakuu, přenese do toluenu a koncentruje znovu ve vakuu. Získá se
1,204 g očekávaného produktu.
C) Hydrochlorid N~[2-[4“{diethylaminomethyl)fenyl]-l-{N~ethyI-N-izopropy Ikarbamoy 1)ethyl]-3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)-3-(naftalen-2-sulfonylamino)propionamidu.
2ϋ 0,46 g bromtripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu a 0,33 ml DIPEA se přidá ke směsi 0,6 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,126 ml N-ethylizopropylaminu v 15 ml DCM a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se extrahuje tlumivým roztokem pH 4, vodná fáze se alkalizuje přidáním roztoku NaHCO3 a extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,058 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 0,6 - 1,4: nerozliš., 15H; 2,2- 3,3: nerozliš., 10H; 3,7- 4,9: nerozliš., 5H; 5,3 -5,8: nerozliš., 2H; 6,3 -8,5: nerozliš., 16H; 10,5: s, IH.
Příklad 16
Dihydrochlorid N-[ l—[4—(di ethy lam inomethyl)benzy l]-2-oxo-2~{ pyrro lidi n-l-yl)ethyl]-3fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamidu.
A) Ethyl-3~[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-2-[3-fenyl~3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionylaminojpropionát.
0,467 g BOP se přidá ke směsi 0,376 g sloučeniny získané v přípravě 1.12 a 0,421 g sloučeniny získané v přípravě 2.7 v 10 ml DMF a následuje přidání 0,147 ml triethylaminu a směs se míchá
2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do roztoku NaHCO3 a extrahuje se EtOAc, extrakty se promyjí nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahují se IN HCI, kyselá vodná fáze se
-94CZ 301337 B6 alkalizuje přidáním pevného NaHCO3 a extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší nad Na?SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,455 g očekávaného produktu.
B) 3-[4-(Diethylammomethyl)fenyl]-2-[3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionyl5 amino]propionová kyselina.
1,63 mí IN NaOH se přidá ke směsi 0,455 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku ve 20 ml EtOH a 5 ml dioxanu a směs se poté míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 1,63 ml IN HC1 a směs se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do toluenu a koncentruje znovu ve io vakuu. Získaný očekávaný produkt se použije bez dalšího čištění.
C) Dihydrochlorid N-[l-[4-(diethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]3-fenyl-3-(chinolin-2-sulfonylamino)propionamidu.
0,103 ml triethylaminu se přidá ke směsi sloučeniny získané v předcházejícím kroku a 0,063 ml pyrrolidinu v 10 ml DMF a následuje přidání 0,327 g BOP a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi EtOAc/nasycený NaHCO3, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) a poté směsí
DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0,086 g očekávaného produktu.
NMR: δ (ppm): 1,0- 1,9: nerozliš., 10H; 2,45 - 3,55: nerozliš., 12H; 4,0- 5,0: nerozliš., 4H;
6,8 - 8,9: nerozliš., 17H; 10,1: s, IH.
Příklad 17
Hydrochlorid N-[ l-[4-ethylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-pyrrolidin-I-yl)ethyl]-3-(naftalen2-$uIfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
A) N-[l-[4-Formylbenzyl}-2-oxo-2-pyrtolidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)3-fenylpropionamid.
g slitiny hliník/nikl se přidá ke směsi 3 g sloučeniny získané v kroku A příkladu 1 a 40 ml 75% kyseliny mravenčí a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Nerozpustný materiál se odfiltruje za horka odsátím a promyje se MeOH a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do chloroformu, nerozpustný materiál se odfiltruje odsátím a promyje směsí MeOH/40 chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se přenese do chloroformu a filtruje se, filtrát se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid N-[l-[4-ethyIaminomethyl)benzyl]-2-oxo~2-(pyrroÍidin-l-yl)ethyt]-345 (naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
-95CZ 301337 B6
Ke směsi 0,5 g sloučeniny získané v přecházejícím kroku, 0,057 g trihydridokyanoboritanu sodného, 0,077g ethylaminohydroehloridu a 0,119 ml triethylaminu v 15 ml MeOH se přidá AcOH k pH 5 a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, tlumivým roztokem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem NaHCO3 a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sílikagelu eluováním směsí DCM/MeOH (90/10; objem/objem) a poté směsí DCM/MeOH/NH4OH (90/10/0,4; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Po krystalizaci ze směsi o MeOH/ether se získá 0,112 g očekávaného produktu.
Příklad 18
N-[1-[4-Dimethy laminomethyl)benzyl]-2~oxo-2-(pyrrol idin-l-yl)ethyl ]~3-(naftalen-2sulfonylamino)-3“fenylpropionamid.
ml AcOH a 0,129 g hydrochloridu dimethylaminu se přidá k roztoku 0,830g sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 v 10 ml DCM a následně se po částech přidá 0,456 g triacetoxyhydrido20 boritanu sodného a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sílikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 0,52 g očekávaného produktu.
MH+ = 613.
Příklad 19
Hydrochlorid N-[l-[4-(azetidin-l-ylmethyl)benzyl]-2-oxo-2 -(pyrrol idin-lyl)ethy l]-3(naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
Směs 0,489 g sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 a 0,086 g hydrochloridu azetidinu a 116 μΐ TEA v 15 ml MeOH se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,072 ml
AcOH, směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, přidá se 0,079 g trihydridokyanoboritanu sodného a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu,
-96CZ 301337 B6 zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaHCCh a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu eluováním směsí DCM/MeOH (95/5; objem/objem) a poté směsí DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,5; objem/objem/objem). Získaný produkt se rozpustí v EtOAc, okyselí se na pH 1 přidáním chloro5 vodíkového etheru a zředí se etherem a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 0, i 15 g očekávaného produktu,
NMR: δ (ppm): 1,4- 1,8: nerozliš., 4H; 2,1 - 3,25; nerozliš., 10H; 3,6- 4,8: nerozliš., 8H; 6,8-8,5: nerozliš., 18H; 10,85: s, IH.
io
Příklad 20
N-[ 1 -[4-(Dibutylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrol idin-1 -yl)ethy l]-3-naftalen-215 suifonylamino)-3-fenylpropionamid.
A) N-[l-[4-(Hydroxymethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyiToIidin-l-yl)ethyl]-3-(naftalen-2sulfonylamino)-3-fenylpropionamÍd.
0,57g dusitanu sodného se přidá ke směsi 3,5 g sloučeniny získané v příkladu 1 ve 100 ml vody a 20 ml dioxanu a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 110 ŮC. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přenese do etheru a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím. Získá se 2,78 g očekávaného produktu.
Β) N-[ 1 -[4-{ChIormethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyriOlidin-1 -yl)ethyl]-3-(naftalen-2-sulfonylamino)-2-fenylpropionamÍd a N-[ l-[4-(methylsulfonyloxymethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]~34naftalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,3 ml triethylaminu se přidá k roztoku 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 10 ml
DCM a následuje přidání 0,167 ml methansulfonylchloridu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,3 ml triethylaminu a poté 0,167 ml methansulfonylchloridu a reakční směs se míchá 30 minut a koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje EtOAc, organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 0,68 g očekáva35 něho produktu.
C) N-[l-[4-(DibutyIamínomethyl)benzyl]-2-oxo-2-pyrrolidin-l-yl)ethyl]-3-naftalen-2sulfonylamino)-3-fenylpropionamid.
0,045 g 80% hydridu sodného v oleji se přidá k roztoku 0,245 g dibutylaminu v 5 ml THF a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 1 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se extrahuje DCM, organická fáze se promyje vodou a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silíkagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 0,2 g očekávaného produktu.
-97CZ 301337 B6
MH+ = 698.
Příklad 21
Hydrochlorid N-[l-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-24 pyrrol idin- l—yl)ethyl]—3— (nafíalen-2-sulfonylamino)-3-fenylpropionamidu.
io A) Hydrochlorid N-[l-[4-(N-benzyl-N-butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrrolidÍn-lyl)ethyl]-3-(naftalen-2-suífonylaniino)-3-fenylpropionamidu.
0,073 g 80% hydridu sodného v oleji se přidá k roztoku 0,397 g N-butylbenzylaminu v 5 ml THF a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 1,5 g sloučeniny získané v kroku B příkladu 20 a směs se míchá 18 hodin při teplotě místností. Nerozpustný materiál se odfiltruje odsátím a promyje THF a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje s DCM, organická fáze se promyje 0,lN HC1 a nasyceným roztokem NaCl a suší se nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (96/4; objem/objem). Získá se 0,265 g očekávaného produktu.
B) Hydrochlorid N-[l-[4-(butylaminomethyl)benzyl]-2-oxo-2-(pyrTolidin-l-yl)ethyl]-3(naftalen-2-$ulfonylamíno)-3-fertylpropÍonamidu.
0,6 ml IN HC1 se přidá k roztoku 0,47 g sloučeniny získané v předcházejícím kroku v 5 ml
MeOH a následuje přidání 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 18 hodin při teplotě místnosti pod tlakem 13 332 Pa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit® a promyje směsí MeOH/chloroform a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí chloroform/MeOH (95/5; objem/objem). Získá se 0,12 g očekávaného produktu.
MH+ = 641.
Podle postupů popsaných v předcházejících příkladech se připraví sloučeniny podle vynálezu uvedené níže v tabulce VIII.
-98CZ 301337 B6
Tabulka Vlil
Příklady R3 R4 *5 Sůl, hmotnost nebo NMR
22 (a) ά -co-1/ | -CH^nQ NMR
30 (·) i Aíe -CO-N^ u CH2-N(Et)2 HCl NMR
31 (j) -CO- N^ -CH2-N(Et)2 HCl NMR
32 (k) ó -ch2-nh- ~ch2ch2oh hmotnost
33 0) ó -CO.nQ .CH2-ř(Q hmotnost
-99C7. 301337 B6
Příklady R3 r4 Rs Sůl, hmotnost nebo NMR
34 (m) 6, Me -co-iy XiPr NMR
35 (n) 0·™*^ Me -CO-N^ XiPr .Me NMR
36 (o) 6. .Me -CO-Νζ XiPr NMR
23 (b) 6, “-Ο -CH2-N(Et)2 HCl NMR
24 (c) OMe -CO-nQ -CH2-N(Et)2 NMR
25 (d) ά y^OMe OMe -CH2-N(Et)2 NMR
26 (e) 4 ^Me -CO-NCf ^iPr -CH2-N(Et)2 NMR
- 100CZ 301337 B6
Příklady r3 R4 R5 Sůl, hmotnost nebo NMR
27 (0 X v -CO-N(iPr)2 -CH2-N(Et)2 Ha NMR
28 (g) ó -CO- y | -CH2-N(n-Pr)2 HCl NMR
29 (h) ó “O -CH2-N(iPr)2 HCl NMR
Hmotnostní nebo protonová NMR spektra při 200 MHz v DMSO-d6 sloučenin příkladů tabulky I,
Příklad 22: 5 (ppm): 1,2 - 1,9: nerozliš,, 10H; 2,5 - 3,4: nerozliš., 12H; 4,2: s, 2H; 4,45: t, IH; 4,7: t, IH; 6,8 - 8,3: nerozliš., 16H.
Příklad 23: δ (ppm): 1,2: t, 6H; 1,4 - 1,75: nerozliš., 4H; 1,8: s, 3H; 2,2 - 3,2: nerozliš., 12H; 4,0-4,8: nerozliš., 4H; 6,5 - 8,4: nerozliš., 17H; 10,4: s, IH.
Příklad 24: δ (ppm): 0,9: t, 6H; 1,3 - 1,6: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,5: nerozliš., 20H; 4,2- 4,7: 15 nerozliš., 2H; 5,85: t, IH; 6,15: d, 2H; 6,8 - 8,3: nerozliš., 13H.
Příklad 25: δ (ppm): 1,0: t, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš,, 4H; 2,3 - 3,7: nerozliš., 20H; 4,3 - 4,8: nerozliš., 2H; 6,4 - 8,4: nerozliš., 6H.
Příklad 26: δ (ppm): 0,5 - 1,0: nerozliš., 12H; 2,2 - 2,9: nerozliš., 11H; 3,35 - 5,0: nerozliš., 9H;
6,2 - 8,4: nerozliš., 16H.
Příklad 27: δ (ppm): 0,5 - 1,4: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,1: nerozliš., 8H; 3,15-4,8: nerozliš., 10H;
6,2 - 8,3: nerozliš., 16H; 10,35: s, IH.
Příklad 28: 5 (ppm): 0,6 - 0,9: mt, 6H; 1,3 - 1,9: mt, 8H; 2,2-3,65: mt, 12H; 4,0-4,9: nerozliš., 4H; 6,7-8,5: nerozliš., 18H; 10,5: bs, IH.
-101 CZ 301337 B6
Příklad 29: δ (ppm): 1,0— 1,8: nerozliš., 16H; 2,2- 3,7: nerozliš., 10H; 4,0-4,8: nerozliš., 4H; 6,7-8,5: nerozliš., 18H; 9,2: bs, IH.
Příklad 30: δ (ppm): 1,3 - 1,8: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,8: nerozliš., 8H; 3,9- 5,0: nerozliš., 6H; 6,6-6,8: nerozliš, 22H; ll,35:mt, IH,
Příklad 31: δ (ppm): 1,0 - 1,3: mt, 6H; 1,4 - 1,8: nerozliš, 4H; 2,2 - 3,2: nerozliš, 12H; 4,0io 4,7: nerozliš, 4H; 5,2 - 5,7: nerozliš, 2H; 6,2 - 8,4: nerozliš, 16H; 10,2: bs, IH.
Příklad 32: MH+ = 629.
Příklad 33: MH+ = 639.
Příklad 34: δ (ppm): 0,5 - 1,0: nerozliš, 6H; 1,25 - 1,65: nerozliš, 6H; 2,1 - 3,0: nerozliš, 1 IH; 20 3,2 - 4,9: nerozliš, 5H; 5,2 - 5,8: nerozliš, 2H; 6,2 - 8,4: nerozliš, 16H.
Příklad 35: δ (ppm): 0,4 - 0,9: nerozliš, 6H; 1,15- 1,21: nerozliš, 11H; 2,15- 2,9: nerozliš, 8H; 3,2 - 4,8: nerozliš, 5H; 5,2 - 5,7: mt, 2H; 6,2 - 8,3: nerozliš, 16H.
Příklad 36: δ (ppm): 0,4 - 0,8: nerozliš, 6H; 1,05 - 2,65: nerozliš, 4H; 2,7 - 2,9: nerozliš, 1 IH;
3,2 - 4,8: nerozliš, 7H; 5,2 - 5,65: nerozliš, 2H; 6,2 - 8,3: nerozliš, 16H.
(a) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.1a sloučeniny získané v přípravě 2.6.
(b) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem v příkladu 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.3 a sloučeniny získané v přípravě 2.7. Získaný surový produkt se rozpustí v EtOAc a okyselí na pH 1 přidáním chlorovodíkového etheru, zředí se a vytvořená sraženina se odfiltruje odsátím.
(c) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1,5 a sloučeniny získané v přípravě 2.7.
(d) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 3, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.6 a sloučeniny získané v přípravě 2.7.
(e) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 7, vycházeje ze slou45 Čeniny získané v přípravě 1.8 a sloučeniny získané v přípravě 2.8, bez přípravy hydrochloridu.
(f) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.8 a sloučeniny získané v přípravě 2.9.
(g) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 13, krok A, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě l.l a sloučeniny získané v přípravě 2.12 a následuje zmýdelnění IN KOH v souladu s krokem B a kondenzace s pyrrolidinem v souladu s krokem C, Na konci kroku C se vytvoří hydrochlorid v EtOAc přidáním chlorovodíkového etheru.
- 102CZ 301337 B6 (h) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 13, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.1a sloučeniny získané v přípravě 2.13 a následuje zmýdelnění s IN KOH v souladu s krokem B a kondenzace s pyrrolidinem v souladu s krokem C. Vytvoří se hydrochloríd v souladu s výše uvedeným bodem (g).
(i) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C příkladu 13, vycházeje ze sloučeniny kroku B příkladu 15 a N-methylcyklopentylaminu. Získaný produkt se chromatograíuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,4; objem/objem/objem) a poté se v EtOAc/chlorovodíkový ether vytvoří hydrochloríd.
io (j) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v kroku C příkladu 13, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku B příkladu 15 a pyrrolidinu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí DCM/MeOH/NH4OH (95/5/0,4; objem/objem/objem) a z EtOAc/chlorovodíkový ether se poté vytvoří hydrochloríd, který krystalizuje z MeOH/ether.
(k) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 17, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku A příkladu 18 a 2-aminoethanolu.
(l) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 18, vycházeje ze sloučeniny získané v kroku A příkladu 17 a pyrrolidinu.
(m) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získanou v přípravě 2.15, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
(n) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získané v přípravě 2.16, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
(o) Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným v příkladu 8, vycházeje ze sloučeniny získané v přípravě 1.7 a sloučeniny získané v přípravě 2.17, bez provedení chromatografie nebo převedení na sůl.
Příklad 37
A) (R)-N-[l-[(4-Kyanobenzyl)-2-oxo-2-(pyiTolidin”l-yl)ethyl]-3-[N-(benzo[ 1,3]dioxol5-y l)amino]propionamid.
Tato sloučenina se připraví působením sloučeniny z přípravy 1.17 na sloučeninu z přípravy 2.18.
-103CZ 301337 B6
B) (R)-N-[l-(4-Formylbenzyl>-2-Oxo-2-(pynOlídin-l-yl)ethyl]-3-[N-(benzo[ 1,3jdioxol-5yt)amino]propionamid.
550 mí sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 16 ml směsi pyridin/kyselina octová/voda (2/1/1) při teplotě 0 °C a přidá se 1,3 g NaH2PO2.H2O a 260 mg Raney® niklu. Reakční médium se zahřívá 2 hodiny při teplotě 55 °C a poté se filtruje přes Celit® a promyje se směsí EtOH/DCM (1/1) a filtrát se koncentruje. Zbytek se extrahuje EtOAc a poté se promyje postupně vodou (dvakrát), nasyceným roztokem NaHCO3, vodou, 5% roztokem KHSO4 a nasyceným roztokem NaCl. Získá se očekávaný produkt a v následujícím kroku se použije bez dalšího čištění.
C) Produkt získaný v předcházejícím kroku se vloží do 10 ml dichlormethanu a působí se na něj 160 μΐ methyl-terc-butylaminu a 264 mg NaHB (OAc)3. Po 24 hodinovém míchání při teplotě místnosti se médium zředí DCM a poté se postupně promyje vodou (dvakrát), nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl. Hydrochlorid se připraví přidáním Et2O nasyceného plynným HCI k roztoku sloučeniny v EtOAc/Et2O (1/1; objem/objem). Získá se 0,36 g očekávaného produktu, který krystalizuje ze směsi EtOAc/Et2O; t.t. = 166 °C. a25,, = -7,8° (c= l;MeOH).
NMR: 1,4- 2,05 ppm: nerozliš., 13H; 2,2- 4,8 ppm: nerozliš., 16H; 6,15 ppm: s, 2H; 6,65 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,5 ppm: d, IH; 9,95 ppm: bs, IH.
Příklad 38
O
R. = -C-<.
4 iPr
R, = -CH.-N (iPr).
A) (R,R)-2-((3-(N-Boc)amino-3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-4diÍzopropylaminomethyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
237 mg sloučeniny získané v přípravě 1.13 a sloučenina získaná v přípravě 2.19 se smíchá 30 s 303 mg BOP a 360 μΐ DIPEA v 10 ml DCM. Po 3 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs koncentruje do sucha. Zbytek se extrahuje s EtOAc a poté se promyje postupně vodou, nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCL Získá se 420 mg očekávaného produktu.
B) (R,R)-2-((3-Amino-(benzo[l,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4-(diizopropylaminomethyl)fenyl)-N-izopropyI-N-methylpropionamid, 2TFA.
420 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se vloží do 15 ml TFA a 20 ml DCM. Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs koncentruje do sucha. Získá se 0,504 g očekávané sloučeniny, která krystalizuje z Et2O.
C) (R,R)-2-((3~Naftalen-2-sulfonylamin0-3-(benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3(4-(diizopropy[aminomethyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
- 104CZ 301337 B6
500 mg sloučeniny z předcházejícího kroku se smíchá se 153 mg 2-naftalensulfonylchloridu a 354 μΐ DIPEA v 5 ml DCM a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje do sucha a poté se promyje vodou a následně nasyceným roztokem NaHCO3. Hydro5 chlorid se připraví přidáním Et2O nasyceného s HCI k roztoku sloučeniny v EtOAc. Získá se 0,280 g očekávaného produktu.
NMR: 0,6 - 1,6 ppm: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,1 ppm: nerozliš., 7H; 3,4 - 5,8 ppm: nerozliš., 9H;
6,3 - 8,6 ppm: nerozliš., 16H; 9,1 ppm: bs, IH.
io a25D-+55,2° (c= i; MeOH).
Podle postupů uvedených ve výše uvedených příkladech se připraví se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, popsané v tabulce ÍX,
Tabulka IX
R^Oj-N-CH-CHj-C-NH-^H-R,,
Rs
Příklad Ri R2 R3 R4 R5
39 2HC1 ca H ó ít /—> /~Λ
40 HCI ca H O) ^Et -ch2-k 2 Et
-105CZ 301337 B6
-106CZ 301337 B6
Příklad Ri R2 l R3 R4 r5
49 οσ H ó Ό ^•Et
50 HCl ca H 3 1 .Me >N\O iPr
51 Ha OJ H 9 Cl 0 II .Me -C-N. xIPr ^Et
52 HCl a a ó H ó -CHj-NOf1 2 Et
53 OJ H 0 '—o I 1 .Me CN\.n iPr -OO
54 Ha J a ó H ό /Me -CH2-N^ tBu
55 HCl J Cl H ó /Et -CH,-N^ 2 Et
-107CZ 301337 B6
Příklad Ri R2 R3 R4 Rs
56 HCl C Cl c \-θ H 0 II ^Me -C-Nx xiPr ^Et -CH2-N 2 Et
57 ca H c ó ^Me -ch7-n/ 2 ^tBu
58 ca H ό íí -C-Νχ Et -CHj-NCBt Et
59 ca H ό S r~\ -“W ^Et -ch2-n_ 2 Et
60 2HC1 a Cl c Η ó -αφ<* Et
61 HCl a a ó Η 0—1 Ό -CHj-NCEt Et
62 HCl ca H 0 II ^Me -C-NK xiPr ^Et -CMS,
63 IL jl N H ό Ϊ <-Nx Et Et
-108CZ 301337 B6
Příklad R1 r2 r3 R4 r5
64 OJ H 0 íí ^Me -C-Nx xiPr -CH,-N-tBu 1 (CH2)2-OH
65 ca H 0 ft -C-NH-CHj V NHj ^Et -CMSt
66 Me^yTde Me ó H ° Z-] -CHj-NO^ 2 Et
67 Me^xL^Me Μβ^η^Μβ Me H ó ?-a ^Et -ch2-n5, Et
68 HCl 0 a G. H II ^Me -C-Nx XiPr ,--Et -CH,-r< 2 Et
69 HCl 0 a ó H íí ^Me -c-tk iPr ,^-Et ~ch2-n. 2 Et
70 07 H íí zn *VJ ^Et -CH,-1< Et
- 109CZ 301337 B6
Příklad Ri R2 r3 R4 R5
71 2HC1 Cl Cl ó H Ν-Ί c N— Et
72 HC1 Cl Cl C H Iq OO
73 οσ H C ^Et -CH,-N^ 2 Et
74 ca H o fi /-\ -C-hí NMe -CHj-NCÍ1 2 Et
75 HC1 Cl Cl ó H OO ^Et ~ch2-nl 2 Et
76 V a H fí r -C-N ^Et -ch2-n_ 2 Et
77 HC1 H o 0 II ^Me -C-Nv XiPr ^iPr -CEL-K? ^iPr
-110CZ 301337 B6
Příklad Ri R2 R3 R4 R5
78 2HC1 ca H c \_O O .Me -CH2-1<. „ 2 ^tBu
79 2HC1 ca ó H j /Me -C-Nx XiPr /-Et -ch2-<í 2 Et
80 2HC1 a Cl ó H II /Me -C-Nx XiPr ^Et
81 HC1 ca H c '—o ÍÍ .Me -C-Nx Ϊ] -CHj-nC^1 2 Et
82 2HC1 a Cl ύ H íí /Me -C-Nx xiPr /Et aS,
83 HC1 a Cl C H ó -CRj-nC1!6 2 tBu
84 2HC1 ca ó H íí .Me -C-Nx xiPr /Et -OL-N. Et
-111 CZ 301337 B6
-112CZ 301337 B6
Příklad Ri R2 R3 r4 R5
92 CksAsXCI V a 6 H II ^Me -C-N-. xiPr
93 ó H c ) 1 /Me iPr ^Et -cMSt
94 ca H c 00 ( Me ^'E,'
95 a a c H 00 1 Me ^•<Et
96 HCI αγ-L/Ci V Cl H Ϊ ΓΊ c-NJ ^Et
97 HCI οσ ó II ^Me -C-Nx iPr ^Et ‘^Et
98 HCI tBu ó H Ϊ zMe ^iPr -CHj-kA 2 Et
99 HCI ČC Cl H č ^Me -CH,-N n 2 tBu
- 113CZ 301337 B6
Příklad Rl R2 R3 R4 R5
100 HCl c '—0 H Iq ..Et -CH,-K. 2 Et
101 HCl ca H X1 0 II .Me -C-Nx xiPr ^--iPr -CHrK . 2 ^iPr
102 HCl R isomer a a c H O II .Me -C-N\ XiPr -CH2-NCMe 2 ^tBu
103 HCl a Cl c H 0 II .Me -C-Nx ^iPr
104 HCl R,R isomer oa H '—0 9 1 .Me -C-Nx xiPr
105 HCl R isomer d a c H la
106 H c II ^Me -C-NK XÍPr -CH2<^
-114CZ 301337 B6
Příklad Rl R2 R3 R4 R$
107 OMe H c 3 1 /Me XiPr /-iPr
108 HCI R,R Isomer ca H -1 1 /Me C-Nx xiPr 2 iPr
109 HCI RJR Isomer a H '—o O II /Me -C-NK XiPr /~iPr
Příklad 39: NMR: 1,3 - 1,8 ppm: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,6 ppm: nerozliš., 21H; 4,2 - 4,8 ppm: nerozliš., 2H; 6,8 - 8,4 ppm: nerozliš., 18H; 10,2 ppm: bs, IH.
Příklad 41: NMR: 1,1 -1,8 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,4 ppm: nerozliš., 12H; 4,2 ppm: bs, 2H; 4,4-4,8 ppm: nerozliš., 2H; 6,5 - 8,5 ppm: nerozliš., 18H; 10,3 ppm: bs, IH.
Příklad 42: NMR: 1,2- 2 ppm: nerozliš., 10H; 2,4 - 3,3 ppm: nerozliš., 12H; 4,2 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 6,9 - 9,1 ppm: nerozliš., 14H; 10,2 ppm: bs, IH.
Příklad 43: NMR: 1- 1,8 ppm: nerozliš., 10H; 2,2 - 3,5 ppm: nerozliš., 18H; 4-5 ppm: nerozliš., 4H; 6,6 - 8,7 ppm: nerozliš., 17H; 10,7 ppm: bs, IH.
Příklad 44: NMR: 1,2 ppm: mt, 6H; 1,4 - 1,8 ppm: nerozliš., 4H; 2,2 - 3,3 ppm: nerozliš., 15H; 20 4,1 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 6,8- 8,1 ppm: nerozliš., 12H; 8,35 ppm: d, IH; 8,9 ppm: d, IH;
10,25 ppm: bs, IH.
Příklad 47: NMR: 0,5 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,1 - 3,1 ppm: nerozliš., 11H; 3,6 - 5 ppm: 25 nerozliš., 5H; 6,2 - 8,5 ppm: nerozliš., 22H; 10,1 ppm: bs, IH.
Příklad 48: NMR: 1 ppm: s, 9H; 1,2- 1,7 ppm: nerozliš., 4H; 1,9 ppm: s, 3H; 2,2 - 3,5 ppm: nerozliš., 10H; 4,1 -4,75 ppm: nerozliš., 2H; 6,7-8,4 ppm: nerozliš., 18H.
-115CZ 301337 B6
Příklad 49: NMR: 0,95 ppm: t, 6H; 2,1 - 3,6 ppm: nerozliš., 1 OH; 4,4 - 5,1 ppm: nerozliš., 2H; 6,6 - 8,6 ppm: nerozliš., 23H.
Příklad 50: NMR: 0,5 - 1 ppm: nerozliš., 6H; 1,7 - 3,5 ppm: nerozliš., 16H; 4-5 ppm: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 21H; 10,7 ppm: bs, IH.
Příklad 51: NMR: 0,4 - 1,3 ppm: nerozliš,, 12H; 2,1-3,1 ppm: nerozliš., 1 IH; 3,6- 4,8 ppm: io nerozliš., 5H; 6,6-8,5 ppm: nerozliš., 17H; 10 ppm: bs, IH.
Příklad 52: NMR: 1,15 ppm: t, 6H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,1 ppm: nerozliš., 6H;
3,8 ppm: t, 2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,9 ppm: q, IH; 6,9- 7,7 ppm: nerozliš., 16H; 8,5 ppm: d, IH;
10,5 ppm: bs, IH.
Příklad 53: NMR: 0,4 - 1,5 ppm: nerozliš., 20H; 2- 2,85 ppm: nerozliš., 1 IH: 3,3 - 4,8 ppm: nerozliš,, 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 8,3 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 54: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2 - 2,6 ppm: nerozliš., 8H; 2,9 ppm: d, 2H; 3,6 - 4,6 ppm: nerozliš., 4H; 4,9 ppm: q, IH; 6,9- 7,7 ppm: nerozliš., 16H; 8,5 ppm: d, IH; 9,9 ppm: bs, 1H.
Příklad 55: NMR: 1,55 ppm: t, 6H; 2,4 ppm: s, 3H; 2,8 - 3,1 ppm: nerozliš., 6H; 3,75 ppm: t, 2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,9 ppm: q, IH; 5,95 ppm: s, 2H; 6,4-7,7 ppm: nerozliš., 14H; 8,4 ppm: d, IH;
10.1 ppm: bs, IH,
Příklad 56: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,3 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H; 3,6- 5 ppm: nerozliš., 6H; 6 ppm: s, 2H; 6,4 - 7,7 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: dd, IH;
10.2 ppm: bs, IH.
Příklad 57: NMR: 1,05 ppm: ds, 9H; 1,85 ppm: ds, 3H; 2,1 - 3,4 ppm: nerozliš.., 6H; 4,3 - 4,9: nerozliš., 2H; 5,2 - 5,8 ppm: 2ds, 2H; 6,1 - 8,4 ppm: nerozliš., 21H.
Příklad 60: NMR; 1,25 ppm: t, 6H; 2,3 ppm: mt, 2H; 2,5 ppm; s, 3H; 3 ppm: mt, 6H; 3,85 ppm: t, 2H; 4,25 ppm: d, 2H; 5,25 ppm: q, IH; 6,1 ppm: s, 2H; 6,4 - 9,2 ppm: nerozliš., 14H; 10,7 ppm: bs, IH.
Příklad 61: NMR: 1,2 ppm: t, 6H; 2,3 ppm: mt, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 2,7 - 3,3 ppm: nerozliš., 6H;
3,9 ppm: t, 2H; 4,2 ppm: d, 2H; 5,1 ppm: q, IH; 6,1 - 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,45 ppm: d, IH; 10,6 ppm: bs, IH.
Příklad 62: NMR: 0,5- l,4ppm; nerozliš., 12H; 2- 5 ppm: nerozliš., 16H; 5,95- 8,5 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 64: NMR: 0,6- 1,3 ppm: nerozliš., 15H; 2,2- 3,25 ppm: nerozliš., 9H; 3,4 - 5 ppm: 55 nerozliš., 16H.
-116CZ 301337 B6
Příklad 65: NMR: 0,85 ppm: td, 6H; 2,1 - 2,9 ppm: nerozliš., 8H; 3,2 - 4,7 ppm: nerozliš., 6H;
5,2 - 5,8 ppm: nerozliš., 3H; 6,1 - 8,3 ppm: nerozliš., 19H.
Příklad 68: NMR: 0,6- 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2-3,1 ppm: nerozliš,, 17H; 3,6 -5 ppm: nerozliš., 6H; 6,7 - 7,7 ppm: nerozliš., 10H; 8,3 ppm: dd, IH; 9,9 ppm: bs, IH.
ío Příklad 69: NMR: 0,65- 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,15 ppm: t, 2H; 2,25 ppm: s, 3H;
2,3 - 3,1 ppm: nerozliš., 9H; 3,7 - 5 ppm: nerozliš., 6H; 7 - 7,7 ppm: nerozliš., 1 IH; 8,4 ppm: dd, IH; 9,9 ppm: bs, IH.
Příklad 71: NMR: 1,2 ppm: t, 6H; 2,1 - 2,6 ppm: nerozliš., 5H; 2,8- 3,5 ppm: nerozliš., 6H;
3,9 ppm: t, 2H; 4,2 ppm: bd, 2H; 5,2 ppm: q, IH; 7- 7,8 ppm: nerozliš,, 13H; 8,9 ppm: d, IH; 10,4 ppm: bs, IH; 14,4 ppm: bs, 2H.
Příklad 72: NMR: 1 - 1,9 ppm: nerozliš., 10H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: s, 3H; 2,6- 3,5 ppm: nerozliš., 10H; 3,75 ppm: t, 2H; 4,15 ppm: d, 2H; 4,5 ppm: q, IH; 6 ppm: s, 2H; 6,3 - 7,7 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: d, IH; 10,2 ppm: s, IH.
Příklad 73: NMR: 0,9 ppm: mt, 6H; 1,3 ppm: mt, 2H; 1,9- 2,2 ppm: nerozliš., 5H; 2,25 - 3,6 ppm: nerozliš., 12H; 4,2 ppm: mt, IH; 4,55 ppm: mt, IH; 5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H;
6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 17H.
Příklad 74: NMR: 0,9 ppm: mt, 6H; 1,3 - 3,5 ppm: nerozliš., 19H; 4,3 - 4,8 ppm: nerozliš., 2H;
5,2 - 5,7 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 16H.
Příklad 77: NMR: 0,5- 1,4 ppm: nerozliš., 18H; 2,1 - 3 ppm: nerozliš., 8H; 3,3- 4,8 ppm: 35 nerozliš., 7H; 5,2 - 5,65 ppm: nerozliš., 2H; 6,2 - 8,4 ppm: umres, 16H; 9,15 ppm: s, IH.
Příklad 78: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2,2 - 2,75 ppm: nerozliš., 5H; 2,9 ppm: t, 2H; 3,8 ppm: mt, IH; 4,5 ppm: mt, 2H; 5 ppm: mt, IH; 5,1 - 5,7 ppm: 2ds, 2H; 6,2- 9,1 ppm: nerozliš., 20H;
9,6 ppm: s, 1H.
Příklad 79: NMR: 0,7 - 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,1 - 3,1 ppm: nerozliš., 1 IH; 3,7 - 5 ppm: nerozliš., 6H; 7,1 - 8,2 ppm: nerozliš., 16H; 10,85 ppm: s, IH.
Příklad 80: NMR: 0,7- 1,4 ppm: nerozliš., 10H 2,2 - 3,2 ppm: nerozliš., 14H; 3,7- 5 ppm: nerozliš., 6H; 7- 8,8 ppm: nerozliš., 1 IH; 10,8 ppm: s, IH.
Příklad 82: NMR: 0,7- 1,5 ppm: nerozliš., 12H; 2,4- 3,3 ppm: nerozliš,, 14H; 4 - 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 7,2 - 9 ppm: nerozliš., 11H; 10,8 ppm: s, IH.
-117CZ 301337 B6
Příklad 83: NMR: 1,4 ppm: s, 9H; 2-3 ppm: nerozliš., 10H; 3,6- 4,6 ppm: nerozliš., 4H;
4,9 ppm: mt, IH; 5,95 ppm: s, 2H; 6,3 - 7,7 ppm: nerozliš., 14H; 8,4 ppm: d, IH; 9,65 ppm: bs, IH.
Příklad 84: NMR: 0,6- 1,4 ppm: nerozliš., 12H; 2,4 - 3,2 ppm: nerozliš., I IH; 3,8 - 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 7 - 8,9 ppm: nerozliš., 15H; 10,9 ppm: bs, 2H.
io Příklad 85: NMR: 1 ppm: t, 6H; 2,3 -3,7 ppm: nerozliš., 10H; 4,7 ppm: mt, IH; 5 ppm: mt, IH;
5,1 -5,8 ppm: 2ds, 2H; 6,2 ~ 8,8 ppm: nerozliš,, 20H; 12,15 ppm: sd, IH.
Příklad 86: NMR: 1,2 - 2,55 ppm: nerozliš., 16H; 2,85 ppm; mt, 2H; 3,1 - 4,4 ppm: nerozliš., 15 5H; 4,9 ppm: mt, 1H; 6,8 - 7,6 ppm: nerozliš., 16H; 8,4 ppm: d, l H; 10,6 ppm: bs, 1H.
Příklad 87: NMR: 0,6- 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,35 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H;
3,7 - 5 ppm: nerozliš., 6H; 6,9- 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 ppm: dd, IH; 10,1 ppm: bs, IH.
Příklad 88: NMR: 0,7- 1,3 ppm: nerozliš., 12H; 2,3 ppm: t, 2H; 2,4 - 3,1 ppm: nerozliš., 12H; 3,5 - 5 ppm: nerozliš., 6H; 7-7,7 ppm: nerozliš., 10H; 8,4 ppm: dd, IH; 10 ppm: bs, 1H.
Příklad 89: NMR: 1,05 ppm: s, 9H; 1,85 ppm: $, 3H; 2,2 ppm: t, 2H; 2,6 ppm: s, 3H; 2,8 ppm: mt, 2H; 3,4 ppm: s, 2H; 3,7 ppm: s, 2H; 4,9 ppm: mt, IH; 5,95 ppm: s, 2H; 6,3 - 8,6 ppm: nerozliš., 14H.
Příklad 90: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 2,2 - 2,6 ppm: nerozliš., 8H; 3 ppm: nerozliš., 2H; 3,8- 4,6 ppm: 2 nerozliš., 4H; 5,2 ppm: nerozliš., IH; 7-9,2 ppm: nerozliš., 17H; 10 ppm: bs, IH.
Příklad 91: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 2,3 ppm: t, 2H; 2,4 - 2,6 ppm: nerozliš., 6H; 3 ppm: bd, 2H;
3,8 - 4,1 ppm: nerozliš., 3H; 4,4 - 5 ppm: nerozliš., 2H; 6 ppm: s, 2H; 6,6 - 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,5 ppm: d, IH; 10,4 ppm: bs, IH.
Příklad 94: NMR: 0,9 ppm: t, 6H; 2,1 - 3,7 ppm: nerozliš., 14H; 4,50 ppm: mt, IH; 5 - 5,7 ppm: nerozliš., 3H; 6 - 8,6 ppm: nerozliš., 20H.
Příklad 95: NMR: 0,95 ppm: t, 6H; 2,1- 2,7 ppm: nerozliš., 9H; 3- 4 ppm: nerozliš., 9H;
5,4 ppm: q, IH; 6,05 ppm: s, 2H; 6,4-7,8 ppm: nerozliš., 13H; 8,7 ppm: d, IH.
Příklad 99: NMR: 1,5 ppm: s, 9H; 1,9 - 2,55 ppm: nerozliš., 10H; 2,6- 3,1 ppm: nerozliš., 6H; 50 3,75 -4,8 ppm: nerozliš., 4H; 5,05 ppm: mt, IH; 6,7- 7,8 ppm: nerozliš., 14H; 8,55 ppm: d, IH;
9,4 ppm: bs, IH.
Příklad 101: NMR: 0,5- 1,4 ppm: nerozliš., 18H; 2,1 - 3 ppm: nerozliš., 7H; 3,3- 4,9 ppm: 55 nerozliš,, 1 IH; 6,1 - 8,4 ppm: nerozliš., 16H; 9,1 ppm: bs, IH.
-118CZ 301337 B6
Příklad 102: NMR: 0,8 - 1,2 ppm: nerozliš., 6H; 1,5 ppm: s, 9H; 2,2 - 3,1 ppm: nerozliš., 13H; 3,7- 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 6,1 ppm: s, IH; 6,5-7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3- 8,6 ppm: nerozliš., IH; 9,5 ppm: bs, IH.
Příklad 103: NMR: 0,8- 1,5 ppm: nerozliš., 12H; 2,35 ppm: t, 2H; 2,5 ppm: s, 6H; 2,6- 3,1 ppm: nerozliš., 5H; 3,45 ppm: mt, IH; 3,8 - 5,1 ppm: nerozliš., 6H; 6,15 ppm: s, 2H;
6,5 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,3 - 8,6 ppm: nerozliš., IH; 10,5 ppm: bs, IH.
Příklad 104: NMR: 0,7 ppm: mt, 6H; 1,4 ppm: s, 9H; 2,2- 3 ppm: nerozliš., 10H; 3,8 ppm: mt, IH; 4,3 - 4,9 ppm: nerozliš., 4H; 5,2- 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 8,4 ppm: nerozliš., 16H; 9,5 ppm: s, IH.
Příklad 105: NMR: 1,4 - 2,4 ppm: nerozliš., 14H; 2,5 ppm: s, 6H; 2,65 - 5 ppm: nerozliš., 12H;
6,1 ppm: s, 2H; 6,5 - 7,8 ppm: nerozliš., 9H; 8,45ppm: d, IH; 10,8 ppm: bs, IH.
Příklad 106: MřT: 765.
Příklad 107: MET: 765.
Příklad 108: NMR: 0,6 - 1,4 ppm: nerozliš., 15H; 2,1 - 3,5 ppm: nerozliš., 1 IH; 3,6- 4,9 ppm: nerozliš., 5H; 5,2 - 5,7 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 6,5 ppm: nerozliš., 3H; 7 - 8,4 ppm: nerozliš., 13H;
9,8 ppm: bs, IH.
Příklad 109: NMR: 0,5 - 1,5 ppm: nerozliš., 18H; 2,1 - 3 ppm: nerozliš., 10H; 3,4 - 4,9 ppm: nerozliš., 7H; 5,75 - 5,80 ppm: 2s, 2H; 6,2 - 6,65 ppm: nerozliš., 3H; 7 - 7,6 ppm: nerozliš., 7H;
8,1 - 8,4 ppm: nerozliš., 2H; 8,8 ppm: bs, IH.
Příklad 110
Směs obsahující 250 mg sloučeniny z přípravy 3.8, 74 mg 2-naftalensuífonylchloridu a 171 μΐ 40 DIPEA v 10 ml DCM se míchá přes noc při teplotě místnosti. Médium se koncentruje do sucha a poté se přenese do EtOAc a promyje vodou a nasyceným roztokem NaHCOj. Výsledný roztok se extrahuje tlumivým roztokem pH 2 a poté se alkalizuje na pH 8 nasyceným roztokem
-119CZ 301337 B6
NaHCO3. Směs se extrahuje DCM a poté se promyje nasyceným roztokem NaCl. Výsledná směs se přenese do směsi EtOAc/Et2O a hydrochlorid se připraví přidáním chlorovodíkového etheru. Získá se 140 mg očekávaného produktu.
NMR: 0,7-2,1 ppm: nerozliš., 18H; 2,3 - 3,2 ppm: nerozliš., 9H; 3,3 ppm: mt, IH; 3,8 - 5 ppm: nerozliš., 4H; 5,4 - 5,8 ppm: 2s, 2H; 6,4- 6,8 ppm: nerozliš., 3H; 7,1 - 8,2 ppm: nerozliš., 1 IH;
8,2 - 8,5 ppm: mt, 2H; 9,4 - 10,3 ppm: 2 bs, 1H.
a2,D = +5O° (c= l;MeOH)
MH+: 727
Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem popsaným ve výše uvedeném příkladu, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 3.8 a 6-methoxynaftaIen-2-sul fony (chloridu připraveným podle J. Med. Chem., 1999, 42, 3557-3571.
NMR: 0,6-2 ppm: nerozliš., 18H; 2,2 - 3,6 ppm: nerozliš., 10H; 3,8 - 5 ppm: nerozliš., 7H; 5,4-5,8 ppm: 2s, 2H; 6,3 -6,6 ppm: nerozliš., 3 H; 7,1 - 8,1 ppm: nerozliš., 10H; 8,1 - 8,5 ppm: nerozliš., 2H; 9,4 - 10,2 ppm: 2 bs, IH.
a25D = +32° (c=l;MeOH).
ΜΗΊ 757.
Příklad lila
- 120CZ 301337 B6
152 mg sloučeniny příkladu 111 se vloží do směsi 50 ml DCM a 20 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Získaná organická fáze se suší a poté se koncentruje a získá se sloučenina ve formě báze. Médium se přenese do 5 ml DCM a působí se na něj 75 mg 60% meta-chlorperbenzoové kyseliny po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje DCM a organická fáze se poté promyje nasyceným roztokem NaCl. Získá se 0,14 g očekávané sloučeniny, která se krystalizuje z methylterc-butyletheru.
MH+: 773.
io NMR: 0,6- 1,8 ppm: nerozliš., 18H; 2,2- 3,4 ppm: nerozliš., 10H; 3,8 ppm: s, 3H; 4,3-4,9 ppm: nerozliš., 4H; 5,4 - 5,6 ppm: d, 2H; 6,3 ppm: mt, 3H; 7,1 - 7,8 ppm: nerozliš., 10H.
Příklad 112
225 mg produktu získaného v přípravě 3.9 se vloží do 3 ml TFA a 10 ml DCM a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Médium se koncentruje a poté se trituruje v iPr2O. Vzniklý olej se oddekantuje. Vytvořený olej se přenese do 5 ml DCM a působí se na něj 100 μί TEA a poté
82 mg 2-naftalensulfonylchloridu, přičemž se hodnota pH udržuje na 7 přidáním TEA. Médium se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se koncentruje. Poté se extrahuje s EtOAc a promyje se vodou (třikrát) a nasyceným roztokem NaCl. Připraví se hydrochloríd, který krystalizuje ze směsi EtOAc/Et2O.
NMR: 0,5- 2 ppm: nerozliš., 16H; 2,2- 3 ppm: nerozliš., 11H; 3,2- 4,8 ppm: nerozliš., 5H;
5,3 - 5,6 ppm: 2$, 2H; 6,3 - 6,6 ppm: nerozliš., 3H; 7 - 7,3 ppm: nerozliš., 2H; 7,4 - 7,8 ppm: nerozliš., 6H; 7,9 - 8,1 ppm: nerozliš., 5H; 8,3 ppm: mt, IH.
ct25D = +42,1° (c = 1; MeOH).
MH: 727.
- 121 CZ 301337 B6
Příklad 113
Tato sloučenina se připraví podle příkladů popsaných výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy 5 3.8 a sloučeniny z přípravy 1.33, krok A.
MH+: 777.
io Příklad 114
Tato sloučenina se připraví podle příkladů popsaných výše, vycházeje ze sloučeniny z přípravy
3,10 a sulfonylchloridu popsaném v přípravě 1.33, krok A.
MFT: 785.
Další sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se připraví za použití metod popsaných výše a identifikují se svým hmotnostním spektrem a NMR spektrem. Jsou popsány v následujících 2 tabulkách,
- 122CZ 301337 B6
Tabulka X
-123CZ 301337 B6
Příklady Ri R3 R4 Rn Sul
121 0 II /Me -c-n_ íPr -a HCI
122(RJR) ci ¥c uc c í /Me -C<_ ^tPr HC1
123 (WO c 0 II .Me -c-<„ tPr ΟΌ HC1
124 <R,R) <1, Cl c 0 II ,Me ^iPr HCI
125 (R,R) ca c 0 II /Me -C-N^<n_ íPr -oo HC1
126 ca o II .Me ^Npr /Me CHjCFj
127 07 a ? /“1 xEt -< Et HCI
128 oa c o II .Me -c-Nf íPr
- 124CZ 301337 B6
Příklady Ri R3 R4 .R,, Nf ” r12 Sůl
129 a ó 0—s íí ^Me -c-nC„ iPr /Et Et HCl
130 o c ? -.Me -c-<.„ ^íPr c ^íPr HCl
131 Φ a VMe 0 II /Me -C4<.^ xiPr .Me <iPr HCl
132 n á. ? /Me -C4L ^iPr /Et Et HCl
133 a Me y 'SZ ? .Me -cNC^ ^iPr <r iPr HCl
134 (RJR) a -Me -cXL iPr iPr Ha
135 (RA) a ? /Me -o<.n iPr /** \7 Ha
136 a 0 II -Me -c<_ 1P1 αΐ1 ^©u HCl
- 125CZ 301337 B6
PŤÍkJ.Tdy Ri R3 R4 <R X Sůl
137 ca <X Q II ^Me -C'NXpr xEt < Et HCl
138 x oVf F 0 II ^.Me -^iPr <** íPr HCl
139 ca X O II /Me c-Nf xiPr /Mc X HCl
140 ca ó /Me -c-n;A iPr /Me X HCl
141 (R,R) a c θ /Me íPr nO* ÍPr HCl
142 (R,R) xa c ? ,Me '«Sp, /Me X HCl
143 ca ó í /Me -c-nX íPr HCl
144 (O) ca X 0—/ O II ^Me -c<n. •Os HCl
- 126CZ JU1JJ7 BO
Příklady Ri R3 Ř4 <R X Sul
145 Π % 0 II ^Me 'CXn íPr t_^Me Ό, HC1
146 X> % fí ^Me -C-NíT iBu HC1
147 xx o II ^Me “<1 < HC1
148 XX ? .Me -°·<Λ >Bt -< OT, CHj-F HC1
149 ζ O ? s-Me -c-hď ffiu xEt -< Et
150 Π 2> fí ^Me ^Χργ -<“®U Me HC1
151 Π 6 fí .Me Sf, -N^®“ Me MCI
152 f5^ Π Í .Et <T íPr HC1
- 127CZ 301337 B6
Příklady Rl R3 R4 < 11 R,2 Sůl
153 0 % 0 II Me -C-N^.„ ^iPr /Et HCI
154 0 h /Me -c<„ ίΡγ /•nPr 0 HCI
155 0 & 0 11 /Me -c-n;T iPr -<nPl Et HCI
156 0^ 0-0 fí /Me -C-<_ iPr -ťZ Me
157 0^ 0 ÓL. 0 II /Me -c<_ iPr -•'ť” ^iPr HCI
158 c 0 9> ? /Me -C-N0. ^tPr zCHj-CH«CH2 kch2-ch-ch7 HQ
159 0^ ó,. ? /Me iPr -<* ^iPr HCI
160 0^ 0 cX 0-0 fí /Me -C-N^ iPr .Me -< CH2-tBu HCI
- 128CZ 301337 B6
-129CZ 301337 B6
Příklady Rl R3 R4 Νζ*11 R.2 Sůl
169 (R»R) G γζ c 0 II ^Me “G Me^ X HCI
170 (RJO MeO Me rv *-*S 0 II -.Me '“X? G mGm HQ
171 (R,R) a) OMe ΎΥ Me V ~O íl -Me -C-<iPr -~x ^iPr HCI
172 (RJt) α Y fí ^Me -C-N^ ^íPr -řZ ^Me Ha
173 (RJO Me CÓ- MeO -Me -c-Nx ďr ^~Mc HCI
174 ®Λ) α La fí -Me ^iPr Me^ X Me*^ HCI
175 Q γ^ O II —Me -C-Nf XPr ^Et HCI
176 GUI) OMe O -s Me 0 II -.Me O? -nX ^iPr HCI
- 130CZ 301337 B6
Příklady Ri R3 R4 XR„ Nf R,2 Súl
177 OJ 0 fí /Ί -C-N^_| -< HCl
178 (R,R) 0 II .Me J) o HCl
179 R,(R,S) ca ^Me -c-n;' tBu -<Et ^Et HCl
180 OJ ώ fí ..Me iPr -< HCl
181 χσ O-J 0 II ^Me -c-řď iPr o HCl
182 o? ío, ? ^Me ^iPr -<η ^iPr HCl
183 ca ! .» Nx? -<* ^ÍPr HCl
184 (RJi) Me fí /Me -cXL ^iPr NJ? HCl
-131 CZ 301337 B6
příklady Rl R3 R4 .-R. i Nf 1 r12 Sul
185 (R,R) 0 II ^Me 'σΝ^·η iPr ^Et -N^ _ X? HC1
186 (RJl) a ¢, N .,Mt 'X/ X? HC1
187 (R.R) MeO^ xr 4“ íf ^Me X? .Me -N^ X? HC1
188 0 II ^Me -C-NlT iPr -G“ HC1
189 (RA) a 8 ? .Me -C-Í<.n XPr -O Mec HC1
190 a ? .Me -c-nT iPr '8 HC1
191 <R,(R,S)) a 4 θ .Me -C-N^ n ^tBu -]/ ^-Me HC1
- 132 CZ 301337 B6
.'Příklady Ri R3 R4 Sůl
192 (RX) H /Me -C’<^ ^iPr -<* ^iřr HC1
193 ? -Me ďr -<* ^iPr HC1
194 (R.R) CC MeO Me ¢5 ? -Me -<* ^•iPr Ha
195 UAJ fí -Me -c-νΓ xiPr ^iPr HCl
196 (RJt) Me 'ií —Me 'N\? HC1
197 ca fí -Me -c-xr iTr -„Qom. hpf6
198 (RJR) ca ? /Me -C-íď ^iPr -O· HCl
199 .ca ” —Me -<* ^iPr HCl
-133CL 301337 B6
- 134CZ 301337 B6
-135CZ 301337 B6
-136CZ 301337 B6
Příklady Ri r3 R4 <R R,x Sůl
224 (R.R) N-0 ó 0 II ^Me -C-N. iPr Me—_i í> Me HCl
225 (R.R) Q, a ó ? zMe -C-NGPr Me—__ 7 Me HCl
226 (RJR) „07 ? ^Me -C<_ iPr -Ob HCl
227 (Rjy „07 ^Me -C-l< GPr G? HCl
. 228 <r CF, fí „Me -^Ργ -N^ xiPr HCl
229 (RJR) tri ó í .Me -c-κΓ iPr Me*^ HCl
230 (R,R) ó O II ^.Me iPr Me— ;P HCl
231 (R.R) c 0—7 ? „Me -C-Spr -5? HCl
- 137CZ 301337 B6
Příklady Rl R-3 R4 ZR„ Nf “ X Sůl
232 AA iPrO a ó 0 II „Me -c-<.^ ^iPr Me·^_ X HCi
(rr)
233 1 íř /Me -c-n_ lPt Me*^, HCI
A, A -T)
(RR) A V MX
234 ΤΎ V A 0 il /Me HCI
Q, -C-N^ iPr y)
235 G ó II -Me -c-ní ^iPr -<* ^ÍPr HCI
236 (R.R) AA EtO a ó fí .Me -C<7 APr Z HCI
Me
237 c a A 0 II ^Me -C-Nf McS__ Z) HCI
1 II iPr
((R,S)R) ^OMe
238 ((KS)Jt) X σ ó 0 II ,-Me ^iPr X HCI
v mA^
OMe
239 A iCY Ϊ V /-! -°<J Me·*»,_t HCI
MeO^ u o X
(RR) zz X
240 ΓΥ 1 V /—\ HCI
Xz U A -C-N ) X
MeOZ \_Z
(RR) zz M.X
- 138CZ 301337 B6
-139CZ 301337 B6
Příklady Ri R3 R4 <R Sůl
249 Q Λ ? .Me -C-Nf -N VMe HCl
((R),R,S)) MeOZ u tBu
250 Hr Me v ó Ó II .Me -c-K,, ^iPr A HCl
(R.R) kA '0 MeA7
251 Πτ i ó 0 II .Me -c-n9.„ ^iPr Mcsu_t -\D HCl
(RJt) kA A
252 a ó 0 II .Me -c'nA Me·^_k -k> HCl
(RJl) MeOz v MeA7
Cl
253 Ax ΓΤ Λ ? .Et -C-N Cn HCl
^Et -N )
(R.R) McOZ mA7
254 1 0 II .Me -c-NC.„ PPr HCl
szNY v ó A
(R^) J MeA7
255 ΓΊ σ Λ HCl
v_7 f -N )
(KR) McOz kj Mír
256 £ σ λ ? .Me -c-n9 ^íPr -Zk HCl
(RJ) McO7^ kAF MeA7
257 £ 2 s a 9 0 II ^Me cNC ^íPr p HCl
Mf
F
- 140CZ 301337 B6
Příklady Rl R3 r4 <R R,2 Sůl
258 ((R,S).R) 0Z/ O ? Me «·» HC1
259 (R>R) _ca č ΙθΜ, Me*>^____, P M< HC1
260 (RJt) Me QtV ó V /-\ -C-N AMe P Me HC1
261 (R,R) ó Me^ .P HC1
262 (W o ? .Me ^iPr Me*^ HC1
263 (R£) χσ ά. Me IO o Mc^__ P HC1
264 ..O ώ. iPr MeX HC1
265 Φ iPr 0 II zMe -c-nC„_ PPr Ms> HC1
- 141 CZ 301337 B6
Příklady R1 R3 r4 /Rt i o 11 Rn Sůl
266 (R.R) fí ΓΛ -C-N^ /^Me Me MeX HCl
267 (R,R) xx ? ,Me -C-NO ^íPr HCl
268 <R,R) Me OX XO p) MeX HCl
269 (R,R) XX 1-0 p} MeX HCl
270 aw XX ó Me l-t) Me*—__ P Me*^ HCl
271 (R,R) xx ó 1-0 Me*—__ P Mc HCl
272 ((R,S)Jt) xx ? /Me -C-N^ ^IPr Me*-^ P HCl
273 (RJl) Φ Cl i-O p) HCl
- 142CZ 301337 B6
Příklady R1 R3 R4 <R'> Sůl
274 (WO 0 0 II /Me -C-NL ^iPr HCI
275 (WO XX ό ÍÍ /Me íPr -O HCI
276 (WO .,ra ά í<3 HCI
277 οσ Vx -cYj N-0 -fi Me HCI
278 (WO χσ ώ, 0 II .Me -c-N._ XPr O HCI
279 (ÍCR) χσ ώ. O II .Me -o: HCI
280 (KR) χσ áF Í .Et -C-TX ^Et Me^ Ha
281 (WO χσ ά, .Me -c-K? ^ířr íí z-tBu -C-N. ^Et Ha
282 ((W)JO χσ ? .Me -cxX iPr X Me^ Ha
-143CZ 301337 B6
Příklady Rl R3 R4 zR|| nX R,2 Sůl
283 «R,S)JR) X cf3 0 II /Me -c-iX íPr M-p Me*^ HCl
284 (R»R) Φ Me 0 II /Me -c-nX ^a*r Me^ X Me*^ HCl
285 (R,R) _OT c 0 xO Mea^ .X HCl
286 X 0 II /Me íPr X HCl
Me^) ' Me
287 (R,R) oX ó ío X) Me^ HCl
288 (R*) ,co 0 II /Me -C-NCX ^iPr Me X HCl
289 ((R,S),R) XX ? .Me -C-NX LPr X Me^ HCl
-144CZ 301337 B6
Příklady Rl R3 R4 <Rtl X sůl
290 (KR) XX c 0 II 'Me _<Et iBu HCl
291 «KSW „O? H _,Me -cxU iPr 3d Me^ HCl
292 <R*) XX X V J4e -c-nT 3T -O HCl
293 «MM XX 0 II ^Me -c-n:7 iPr MJ) MeX HCl
294 (R3) Οςία ? 'Me -C-N^C iPr “73 MeX HCl
295 ((R,S),R) XX 7 N-o fí ^Me -C-l<.„_ iPr MeX HCl
296 (KR) XX 9 OMe II /Me -CXn- iPr Me^ HCl
- 145CZ 301337 B6
Příklady Ri »3 R4 <R r12 Sůl
297 (R,R) Φ 0 II -Me -c<_ íPr HCl
298 ((R,S),R) 9> 0 II -Me -c-n^ ^iPr Mp Me*** HCl
299 ouo _ot i ’<J Me^__ P Me*^ HCl
300 (R,R) /Me 05- ? -Me ^iřr Me<,_, -j3 Me*^ HCl
301 (R.R) ? -Me ift -»<O HCl
302 OCR) _OT & -R] -o HCl
303 CO 7, í -Me ^iPr -o HCl
- 146CZ 3U1JJ7 HO
Příklady Rl R3 R4 -R,. Nf 11 R,2 Sůl
304 (SA) ¾ Ϊ ^Me -cX? iPr Me^-. Me> (CF3CO2 H)
305 242142A (R,R) -O? ? /Me -C-<.n 4Pr Me*—__ -P Me^ (CF3CO2 H)
306 (RA) II -Me -c-nT iPr ^El iBu HCl
307 ((R,S)A) fí /Me -CXn_ iPr Me·»^ Mr HCl
308 (SA) JXJ fí /Me -CXT iPr (CF3CO2 H)
309 (RR) jyy Í „Me -C-<.„ ďr Me*'' (CF3CO2 H)
310 (RA) jxy ? /Me rPr Ό- HCl
- 147 CZ 301337 B6
Příklady R1 *3 R4 z Sul
311 (<R,S),R) 0 II >le -C-NCn. iPr Me—. D Me*^ HCl
312 (R.R) 0 F H ^Me 'CNXn xiPr μ-Ϊ3 MeZ HCl
313 (S,S) .co 4 íí zMe Me— Me^ HCl
314 (R.R) ^iPr HCl
a) Pro tyto sloučeniny se meziproduktový sulfonylchlorid VI získá podle přípravy 1.32.
- 148CZ 301337 B6
Tabulka XI
R^SOj-N-CHj-CHj-C R, C :-nh-ch-r4 , CH, Φ (I)
Příklady Ri r2 r4 Rs Sůl
315 (R) Cl LQ ανκΡ Lpr HCl
316 (R) Me LQ /Me raX tBu HCl
317 L Cl o II J4e -c-nL /Me íBu HCl
318 Me._ Cl Φ· O XJ- -5/ xs— Me HCl
Kromě toho, několik sloučenin podle vynálezu se připraví metodou „paralelní syntéza“ reakcí různých sulfonylhalogenidů obecného vzorce RiSO2Hal se sloučeninou obecného vzorce V, ve kterém Y představuje CONR8R9 a Z představuje CH2NRi]R)2.
io Příklady 319 až 335
A) Připraví se roztok 0,98 g sloučeniny z přípravy 3.2 ve směsi 40 ml CH3CN a 10 ml DCM.
B) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
- 1,014 ml roztoku připraveného v A, tj. 40 pmol;
1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce R|SO2C1, tj. 48 pmol;
1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při 3,64mmol/g, tj. 16,5 mg pryskyřice.
- 149CZ 301337 B6
C) Zkumavky se míchají 24 hodin při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-ammomethyl)aminové pryskyřice, tj. 6 mg.
Obsah každé zkumavky se filtruje a koncentruje a médium se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Získá se čistá sloučenina a její čistota se pozoruje měřením retenčního času HPLC (R, v minutách) a hmotnostního spektra.
Roztoky sloučenin získané podle vynálezu se použijí bez další modifikace a měří se afinita io uvedených sloučenin vůči bradykininovým receptářům Bt.
V níže uvedených příkladech jsou sulfonylchloridy R^OjCI obchodně dostupné.
Tabulka Xll
Příklady Rl Hmotnost Rt (minuty)
319 αννα v Cl 738 4t19
320 čc 704 4,02
321 ψ, a 704 4,13
322 ÍA Cl 738 4,2
- 150CZ 301337 B6
-151CZ 301337 B6
Příklady Ri Hmotnost Rtí minuty)
332 Cl 720 4,2
333 Φ O-riBu 708 4,26
334 f/ó-o, 772 4,33
335 O-N 709 3,82
Příklady 336 až 338
A) Připraví se roztok 1,924 g sloučeniny z přípravy 3.1 ve 100 ml CH3CN.
B) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
941 μΐ roztoku připraveného v A, tj. 40 pmol;
1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce R|SO2C1, tj. 48 pmol;
io - 1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při 3,64mmol/g, tj. 16,5 mg pryskyřice;
0,2 ekvivalentu DMAP/polystyrenová pryskyřice, použito jako aktivátor.
C) Zkumavky se míchají 24 hodin při teplotě místnosti a poté se na každou působí
0,6 ekvivalentem tris(2-aminomethyl)aminové pryskyřice, tj. 6 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje a koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Získá se čistá sloučenina a její čistota se sleduje měřením retenčního času (R, minuty) HPLC a hmotnostním spektrem.
Roztoky sloučenin získané v souladu s vynálezem se použijí v nemodifikované formě a měření se afinita uvedených sloučenin vůči bradyki ni novým receptorům Bt.
- 152CZ 301337 B6
Tabulka XIII
RjSOjN-CHj-CHj-CO-NH-CH-CO-N^.
.Me
CHj-N.
iPr ffi
-Et 'Et
Příklady Ri Hmotnost Rt(minuty)
336 & 660 4,49
337 Cl 694 4,9
338 w. 696 5,1
Příklady 339 až 353
Příprava (R,R)-2-((3-amino-3-benzo[l,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino-3~(4-(diizopropy laminomethyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropionamid.
..Me ^-iPr (IV)(R,R):X = H, Rj = H,R3= Γ ] .R^CON^ ,RS = -CH2T<^ O io A) 8,6 g trifluoracetátu získaného v příkladu 38, krok B, se rozpustí v DCM a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a poté nasyceným roztokem NaCl. Po sušení a koncentraci se ve formě suché pěny získá 5,43 g očekávaného produktu.
B) Připraví se roztok 524,7 mg sloučeniny z přípravy A v 25 ml CH3CN.
C) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
ml roztoku připraveného v B, tj. 40 pmol;
1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce R|SO2C1, tj. 48 prnol;
1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při 3,64 gmol/g, tj. 16,5 mg 20 pryskyřice:
- 153CZ 301337 B6
D) Zkumavky se míchají pres noc při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekvivalentem tris(2-aminomethvl)aminové pryskyřice, tj. 6 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje a koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se roztok obsahující 1 pmol na litr očekávané sloučeniny. Povaha sloučeniny a její čistota se pozoruje měřením retenčního času (R, minuty) HPLC a hmotnostního spektra.
Roztoky sloučenin získané podle vynálezu se použijí bez další modifikace a měří se afinita uvedených sloučenin vůči bradykininovým receptorům Bb io
Tabulka XIV
Příklady Ri Hmotnost Rt (minuty)
339 C1XXJ 748 5,22
340 o. 704 4,79
341 Cl 754 5,08
740 4,78
342 0,¾ N-O
343 v Cl 746 5,17
344 v Me 706 5,06
- 154CZ JU1JJ/ HO
Příklady Ri Hmotnost Rt (minuty)
345 X Cl 726 5,22
346 X 732 4,94
347 X) F 700 4,73
348 X F 716 4,9
349 ώ. 698 4.77
350 Φ a 698 4,8
351 Φ OMe 694 4,47
352 X 732 4.96
353 ó Me 678 4,64
-155 CZ 301337 B6
Příklady 354 až 363 Příprava (R,R)~2-(((3‘-Amino-3-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)propanoyl)amino)-3-(4—(N-methyl-N-cyklopentylaminomethyl)fenyl)-N-izopropyl-N,N-dÍizopropylpropionamid.
(IV) (R,R): X - H, R2«H,R3 = ,R4 = CON
Me iPr ,r5=-ch2;
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny získané v přípravě 2.47 a 1.13: tyto 2 sloučeniny reagují po nezbytném odstranění chránící skupiny a poskytují, po odstranění chránící skupiny io očekávanou sloučeninou ve formě bis(trifluoracetátu).
A) 210 mg tohoto bis(trifluoracetátu) se rozpustí v DCM a promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a nasyceným roztokem NaCl, Po sušení a koncentraci se získá 141 mg očekávaného produktu ve formě oleje.
B) Připraví se roztok 141 mg sloučeniny z kroku A ve 20 ml CH3CN.
C) Připraví se zkumavky, kde každá obsahuje:
1,48 ml připraveného roztoku, tj. 20 pmol;
- 1,2 ekvivalenty sulfonylchloridu obecného vzorce RjSCbCl, tj. 24 gmol;
1,5 ekvivalenty morfolinomethylpolystyrenové pryskyřice při 3,64 gmol/g, tj. 8,24 mg pryskyřice.
D) Zkumavky se míchají přes noc při teplotě místnosti a poté se na každou působí 0,6 ekviva25 lentem trís(2-aminomethyl)aminové pryskyřice, tj. 3 mg. Obsah každé zkumavky se filtruje, koncentruje a poté se přenese do DMSO a získá se sloučenina obsahující 1 μπιοί na litr očekávané sloučeniny. Povaha sloučeniny a její čistota se pozoruje měřením retenčního času (Rt minuty) HPLC a hmotnostního spektra.
- 156CZ JV1W/ Βϋ
Tabulka XV
W (R) .Me
RfSO.-nh-ch-cil-co-nh-ch-co-nC
12.-2 ,
CHj
ffl
Me ^n—<Q
Příklady Rl Hmotnost Rt minuty
354 Ψ, Me 710 4,62
355 X Cl 744 4,87
- 157CZ 301337 B6

Claims (11)
Hide Dependent

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(Arylsulfonyl)-beta-amÍnokyselinový derivát obecného vzorce 1:
    &
    R,-SO2-N-CH-CH2-C-NH-(j;H-R4 (I), kde io Rj znamená fenylvinylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R*, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; heterocyklíckou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, izochinolyl, l-benzoftir-2-yl, 2,l,3-benzoxadiazoI-4-yl,
    15 2,1,3-benzothiadiazoM-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, 1 H-pyrazoM-yl, thien-2-yl, 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yl, thieno[3,2-c]pyrid-2-yl a nafto[2,3-d][l,3]dioxol-6-yl, kde uvedené heterocyklické skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá;
    20 R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R? znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklíckou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l,3]dioxol-5-yl, 2,l,3-benzothiadiazol-5-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl, benzothiofen-5yl, 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yI, benzofuiyl, dihydrobenzofuryl, 1,3—thiazol-2-yl, furyl
    25 a thienyl, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující l až 4 atomy uhlíku;
    nebo alternativně, R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá; heterocyklíckou skupinu
    30 vybranou z benzo[l,3]dioxol-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
    R4 znamená skupinu -CONRgR^ skupinu -CSNR8RQ; skupinu -COR|3; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Ri0; hetero35 cyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l,3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více methylovými skupinami nebo atomy halogenu;
    R5 znamená skupinu -CH2NR| iR12 nebo skupinu -CH2N(O)R| jRI2;
    - 159CZ 301337 B6
    R$ znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
    5 R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; fenylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu, trifluormethoxyskupinu;
    R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; ío cykloalky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalky laiky lovou skupinu obsahující
    3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
    15 nebo alternativně, Rg a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4~yl, azepín-l-yl, piperidyl, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo tri fluormethy lovými skupinami, 3,420 dihydropiperid-1-yl, cykIohexylspiro-4-piperid-l-yl a piperazinyl, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;
    Rio znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxy25 skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; R]0 může také znamenat skupinu -CH2NRnR12, když R5 představuje skupinu -CH2NRnR|2» přičemž uvedené skupiny jsou identické;
    každá skupina Rn a R]2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 jo atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalky laiky lovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-trifluormethy laiky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alky35 lenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    nebo alternativně Rn a Rj2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl. piperid-1—yl, piperazin-l-yl,
    40 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridinium, dekahydrochinolyl, dekahydroizochinolyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoindolyl, cykloalky lspiropiperidyl obsahující
    4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabicyklo[3.l.0]hexyl a 7-azabicyklo[2.2.1]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou,
    45 alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
    Rn znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
    50 a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
    - 160CZ 301337 B6
  2. 2. N-(Aiylsulfonyl)-beta-amÍnokyselinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    Ri znamená fenylvínylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je
  3. 5 substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R6, která může být shodná nebo různá; naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá; tetrahydronaftylovou skupinu; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří chinolyl, l-benzofur-2-yl, 2,1,3-benzoxadiazoM-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4-yl, l ,3-benzothiazol-2-yl, l-benzothiofen-2-yl, 1 H-pyrazoM-yf thien-2-yI, io 5-izoxazolthien-2-yl, benzothien-2-yI, thieno[3,2-cjpyrid-2-yl, nafto[2,3-d]-[l ,3]díoxol-
  4. 6-yI, kde uvedená heterocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo víckrát skupinou Ré, která může být shodná nebo různá;
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R3 znamená
    15 fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R7, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří benzo[l,3]dioxol-5-yl, který je nesubstituovaný neboje substituovaný ve 2 poloze dvěma atomy fluoru; 2,l,3-benzothiadiazol-5-yl; 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-yl; 1,3-thiazol-2-yl; 1benzofur-5-yl; furyl; thien-2-yl; thien-3-yl;
    nebo R2 znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R$, která může být shodná nebo různá; heterocyklickou skupinu vybranou zbenzo[l,3]dÍoxoI-5-ylové skupiny, pyridylové a indanylové skupiny a R3 znamená atom vodíku;
    R4 znamená skupinu -CONRgRg; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou R10; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l,3]dioxol-5yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo více
    30 methylovými skupinami;
    R5 znamená skupinu -CH2NRi |R(2;
    Ro znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylo35 vou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; 2-fluorethoxyskupinu; trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo difluormethylendioxyskupinu;
    R7 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; benzyloxyskupinu; a trifluor40 methoxyskupinu;
    každá skupina R8 a R$ nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové částí a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω45 dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové Částí;
    nebo Rg a R9 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyl, piperidyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl,
    50 piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperid-l-yl, 2-methylpiperid-1-yl, 4,4-dimethylpiperid-l-yl, 4,4-difluorpiperid-1-yl, 4-trifluormethylpiperid-l-yl, 3,4—díchlorpiperid1—yl, azepin-l-yl a cyklohexylspiro-4-piperid-l-yl;
    R10 znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxy55 skupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; RJ0 může také znamenat skupinu
    -161 CZ 301337 B6
    -CH2NR|1Rt2, když R5 představuje skupinu -CH2NRtlRi2, přičemž uvedené skupiny jsou identické;
    každá skupina R,, a R12 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6
    5 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylaikylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alky lenové části; ω-trifluormethy laiky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkyio lenové části; to-halogenalky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    nebo Rn a R]2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrol idinyl, morfolin-4-yl, thiomorfolin-4-yl, piperid-1-yl, píperazín-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid15 1—yl, dekahydrochinolyl, dekahydro izochinolyl, oktahydro-1 H-izoindolyl, cykloalkylspiropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 3~azabicyklo[3.l.O]hexyl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, difluormethylenovou skupinou
    20 nebo fěnylovou skupinou;
    a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo jejich hydráty.
    25 3* N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R] znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yl, 3-methylbenzothiofen-2-y 1, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen-2-yI, 3-methyl-5-methoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl-6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl.
    30 4. N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku a výhodně R3 znamená benzo[t,3]dioxol-5-ylovou skupinu nebo fěnylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu.
    5. N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselínový derivát podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného
    35 vzorce I, kde R4 znamená skupinu -CONR8R9 a výhodně -NR8R9 znamená dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; pyrrolidínylovou skupinu nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu.
    40 6. N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce I, kde
    Rs znamená skupinu -CÍLNR^R^, kde -NRnRi2 znamená ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentyl45 methylaminoskupinu nebo cyklopentylethylaminoskupinu; nebo piperidinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo halogenem.
    - 162CZ 3UU47 Bb
  5. 7. N-(Arylsulfonyl)-beta-aminokyselinový derivát podle nároku 1 nebo nároku 2 obecného vzorce:
    O ve kterém (b),
    Ri znamená 2,4-dichlor-3-methylfenyl, naftyl, 6-methoxynaft-2-yk 3-methylbenzothiofen2-yl, 3-methyl-5-chlorbenzothiofen“2-yl, 3-methyl-5-rnethoxybenzothiofen-2-yl, 3-methyl6-methoxybenzothiofen-2-yl nebo 3-methyl-l-benzofur-2-yl;
    R3 znamená benzo[l,3]dioxol-5-yl nebo fenyl, které jsou nesubstituované nebo substituované atomem halogenu;
    Rg a R-9 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo dvakrát methylovou skupinou nebo halogenem;
    Rit a Rj2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ethylizobutylaminoskupinu, ethylizopropylaminoskupinu, ethyl-terc-butylaminoskupinu, diizopropylaminoskupinu, cyklopentylmethylaminoskupinu nebo cyklopenty lethy lam inoskupinu; nebo piperidylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jednou nebo vícekrát methylovou skupinou nebo atomem halogenu;
    a její soli s minerálními nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty nebo hydráty,
  6. 8. N-(Arylsulfonyl)-beta-aininokysellnový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I vybraný ze souboru, který tvoří:
    (R,Rj-2~((3-(l?3-benzodioxol-5-yl)~3-(((6-methoxy~2-naftyl)sulfonyt)amino)propanoyl)am i no )-3-( 4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R.R)-2-((3-(h3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-naft>'lsulťonyl)amino)propanoyl)amino>-3-(4((cyklopentyi(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-3-(4-(2,6-cis-dÍmethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amíno)-3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-<((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amíno)-3-(4-((terc-butyt(ethyl)amíno)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R>-2-{(34b3-benzodioxol-5“yl)-3-(((3-methyl-l-benzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4~((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)“N_propanamid;
    - 163CZ 301337 B6 (R,R)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3HX(5-methoxy-3-methyl-lbenzothiofen-2-yl)sulfonyl)amino>-3-fenylpropanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    5 (R,R)-2-((3-(4-chlorfenyl)-3-{((ó-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)aniinoy-3-(4~ ((2,6-ois-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R.R)-3Y4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl)-2-((3-(((6-methoxy-2-naftyl)sulfonyl)amino)-3-fenylpropanoyl)amino)-N,N-diethylpropanamid;
    (R.R)-2-((343-fliiorfenyl)-3-(((6-methoxy2-naftyl)sulfonyl)amino)propanoyl)amino)-3-(4((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyÍ)methyl)fenyl)-N-ÍzopropyI~Ň-methylpropanamid;
    (R,R)~2-((3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((3-methyl-l-benzofur-2-yl)sulfonyI)amino)15 propanoyl)amino)-3-(4-((2,6-cis-dimethyl-l-piperidyl)methyl)fenyl-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-2-((3-(l,3-benzodÍoxol-5-yl)~3-((2-naftylsulfonyl)amino)propanoyi)amino)-3-(3((terc-butyl(ethyl)amino)methyl)fenyl)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    (R,R)-344-(7-azabicyklo[2.2.1 ]hept-7-ylmethyl)feny 1)-2-((3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3(((6-methoxynaftyl)sulfonyl)amÍno)propanoyl)amino)-N-izopropyl-N-methylpropanamid;
    a také její soli s minerálními a/nebo organickými kyselinami a/nebo jejich solváty a/nebo jejich 25 hydráty.
  7. 9. Způsob přípravy N-(arylsulfonyl}-beta-aminokysefinového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I, jeho solí a/nebo solvátu nebo hydrátů, vyznačující se tím, že
    30 kyselina nebo funkční derivát této kyseliny obecného vzorce:
    X-N-j?H-CH2-CO2H (II), kde R2 a R3 jsou, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce 1 v nároku I, X představuje buď vodík, nebo skupinu R|-SO2- kde Ri je, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, nebo N-chránicí skupinu, zahrnující terc-butoxykarbonylovou, fluor35 methoxykarbonylovou, benzylovou, tritylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce:
    H,N-CH-Y
    Z kde Y představuje buď R4, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a Z představuje buď skupi40 nu R5, jak je definováno pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, nebo skupinu -CN, za
    -164CZ 30133 / B6 podmínky, že když Y představuje skupinu R4, která představuje fenylovou skupinu substituovanou skupinou -TZH2NR||Ri2, Z představuje skupinu R5, která představuje skupinu -CH2NR11R12, kde Ri i a R|2 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku I; a když X = RjSOj-, Y = R4 a Z = Rj, získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce I;
    nebo když X * RiSO2 a/nebo Y R4 a/nebo Z Ψ R5, tj. když alespoň jedna ze skupin X, Y a Z představuje X - H nebo N-chránicí skupina, Y = alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, Z - -CN, takto získaná sloučenina obecného vzorce:
    X-N-CH-CH.-CO-NH-CH-Y
    J I (IV)
    R,
    Z se podrobí jednomu nebo více z následujících stupňů:
    - když X představuje N-chránicí skupinu, tato skupina se odstraní a takto získaná sloučenina obecného vzorce:
    (V) se nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce
    R,SO2-Hal (VI), kde Hal představuje atom halogenu;
    když Y představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, provede se hydrolýza a takto získaná kyselina nebo její funkční derivát obecného vzorce:
    se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (VII)
    - 165CZ 301337 B6
    HNRgRg (VIII);
    kde R8 a Rg mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1; 5 - když Z představuje skupinu -CN, tato skupina se převede na skupinu R5.
  8. 10. Sloučenina obecného vzorce:
    ve kterém io
    R4 znamená skupinu -CONRgR?; skupinu -CSNRgR^; skupinu -COR13; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou nebo vícekrát skupinou Ri0; heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který tvoří pyridyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazol-2-yl a benzo[l,3]dioxol-5-yl, přičemž uvedené skupiny jsou nesubstituované nebojsou
  9. 15 substituované methylovou skupinou;
    R5 znamená skupinu -CH2NRnR|2 nebo skupinu -CH2N(O)RnR]2;
    R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
  10. 20 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části;
  11. 25 nebo alternativně Rg a R$ tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří pyrrolidinyI, piperidyI, morťolinG-yk thiomorfolÍn-4yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-l-yl, 4-methylpiperidin-l-yl, 2-methylpiperid-l-yl, 4,4-dimethylpiperid-1-yl, 4,4-difluorpiperid-1-yl, 4-trifluormethylpÍperid-l-yl, 4-methoxypiperid-l-yl, 3,4-dichlorpiperid-1 -yl, azepín-l-yl a cykIohexyIspiro-4-piperid-l-yl;
    Rlfl znamená atom halogenu; alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; Rio může také znamenat skupinu -CH2NR|iRi2, když R5 představuje skupinu ~CH2NR]iR[2, přičemž uvedené skupiny jsou poté identické;
    každá skupina Rn a R(2 nezávisle znamená atom vodíku; alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; ω-hydroxyalkylenovou skupinu
    40 obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; ω-methoxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alky lenové části; ω-trifluormethy laiky lenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části; ω-halogenalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku;
    - 166 CZ 3U1337 Bb nebo alternativně R1t a R]2 mohou tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, monocyklíckou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru, který tvoří azetidinyl, pyrrolidinyl, morfolin-4-yl, thiomorfoIÍn-4-yl, piperid-l-yl, piperazin-l-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl, 2,3,4,5-tetrahydropyridiníum, dekahydrochinolyl, dekahydroizochino5 lyl, tetrahydroizochinolyl, oktahydro-lH-izoíndolyl, cykloalkylspíropiperidyl obsahující 4 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části, 3-azabícyklo[3.1.0]hexyl a 7-azabicyklo[2,2.1 ]heptan-7-yl, které mohou být nesubstituované nebo substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo difluormethylenovou io skupinou;
    Rj3 znamená fenylovou skupinu, thiazol-2-ylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu;
    a také její soli s minerálními nebo organickými kyselinami ve formě racemických směsí nebo i s čistých enantiomerů.