CZ20012412A3 - Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky - Google Patents

Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky Download PDF

Info

Publication number
CZ20012412A3
CZ20012412A3 CZ20012412A CZ20012412A CZ20012412A3 CZ 20012412 A3 CZ20012412 A3 CZ 20012412A3 CZ 20012412 A CZ20012412 A CZ 20012412A CZ 20012412 A CZ20012412 A CZ 20012412A CZ 20012412 A3 CZ20012412 A3 CZ 20012412A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
sulfide
ethenyl
nitro
Prior art date
Application number
CZ20012412A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296726B6 (cs
Inventor
James Link
Gang Liu
Zhonghua Pei
Geldern Tom Von
Martin Winn
Zhili Xin
Steven A. Boyd
Hwan-Soo Jae
John K. Lynch
Gui-Dong Zhu
Jennifer C. Freeman
Indrani W. Gunawardana
Michael A. Staeger
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20012412A3 publication Critical patent/CZ20012412A3/cs
Publication of CZ296726B6 publication Critical patent/CZ296726B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky:
Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou vhodné pro léčení zánětlivých a imunních onemocnění, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, a způsobu inhibice zánětu nebo potlačování imunní odezvy u savců.
Dosavadní stav techniky:
Záněty jsou důsledkem řady případů, které zahrnují vasodilataci doplněnou zvýšenou vaskulární permeabilitou a eksudací tekutiny a proteinů z plasmy. Tato disrupce vaskulární integrity předchází nebo se překrývá s infiltrací zánětlivých buněk. Zánětlívé mediátory generované na místě původního poškození slouží k doplnění zánětlivých buněk na místě poranění. Tyto mediátory (chemokiny, jako je IL-8, MCP-1, MIP-1 a RANTES, doplněk fragmentů a tukových mediátorů) mají chemotaktickou aktivitu pro leukocyty a přitahují zánětlívé buňky na zanícenou iézi. Tyto chemotaktické mediátory, které způsobují, že se cirkulující leukocyty lokalizují na místě zánětu, vyžadují, aby buňky křížily vaskulární endotel na přesné lokalizaci. Toto získávání leukocytů je spojeno s procesem označovaným buněčná adheze.
Buněčná adheze probíhá prostřednictvím koordinovaně regulované řady kroků, které umožňují leukocytům nejprve přilnout ke specifické oblasti vaskulárního endotelu a potom křížit endotelovou bariéru, aby putovala k zanícené tkáni (Spronger, T. A., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The
Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; Lawrence, Μ. B., and Springer, T A,, 1991, LeukocytesRoll on Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell. 65: 859-873; von Adrian, U., Chambers, J.D., McEnvoy. L.M., Bargatze, R.F., Arfos, K. E., and Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proč. Nati, Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M.S., Lásky, L.H. and Rosen , S. D., 1991, LectinLike Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tyto kroky jsou zprostředkovány rodinou adhezních molekul, jako jsou integriny, členy rodiny supergenů Ig, a selektiny, které jsou exprimovány na povrchu cirkulujících leukocytů a na vaskulárních endotelových buňkách. První krok sestává z otáčení leukocytů podél vaskulární endotelové buněčné výstelky v oblasti zánětu. Krok otáčení (vlnění) je zprostředkován interakcí mezi oligosacharidovým povrchem leukocytů, jako je Sialylovaný Lewis-X antigen (Sle*), a molekulou selektinu exprimovanou na povrchu endotelové buňky v oblasti zánětu.
Molekula selektinu není normálně exprimovaná na povrchu endotelových buněk, ale spíše je indukovaná akcí zánětových mediátorů jako je TNF-α a interleukin-1. Stáčení snižuje rychlost cirkulujícího leukocytu v oblasti zánětu a umožňuje buňkám pevněji přilnout k endotelové buňce. Pevnosti adheze je dosaženo interakcí integrinových molekul, které jsou přítomny na povrchu otáčivých leukocytů a jejich protireceptorů (molekuly superrodiny Ig) na povrchu endotelové buňky. Molekuly superrodiny Ig nebo CAMs (Cell Adhesion Molecules, molekuly buněčné adheze) buď nejsou exprimovány, nebo jsou exprimovány v nízkých hladinách na normálních vaskulárních endotelových buňkách. Molekuly CAM, jako selektiny, jsou indukovány působením zánětových mediátorů jako je TNF-alfa a IL-1. Výsledkem procesu adheze je extravazace leukocytů přes endotelovou buněčnou barieru a jejich migrace podél chemotaktického gradientu na místě zánětu. Tato transmigrace je zprostředkována konverzí leukocytového integrinu z nízkého stavu avidity do vyššího stavu avidity. Proces adheze spoléhá na indukovanou expresi selektinů a molekul CAM na povrchu vaskulárních endotelových buněk, aby se zajistilo otáčení a pevná adheze leukocytů na vaskulární endotel.
Interakce intercelulární adhezní molekuly ICAM-1 (cd54) na endotelových buňkách s integrinem LFA-1 na leukocytech hraje důležitou roli v kontaktu endotel-leukocyt. Leukocyty nesoucí vysoce afinitní LFA-1 přilnou k endotelovým buňkám prostřednictvím interakce s ICAM-1, iniciující proces extravazace z vaskulatury do okolní tkáně. Proto látka, která blokuje interakci ICAM-l/LFA-1, potlačuje tyto první kroky zánětlivé odezvy. V souladu s tímto stávajícím stavem má vyloučení ICAM-1 u myší v jejich zánětových odezvách řadu abnormalit.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje sloučeniny, které se vážou na interakční doménu (I-doménu) LFA-1, Čímž se přeruší adheze endotelové buňky-leukocyty blokováním interakce LFA-1 s ICAM-1, ICAM-3 a dalšími adhezními molekulami. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení nebo prevenci onemocnění, v nichž hraje roli směrování leukocytů, zvláště významně akutních chronických zánětlivých onemocnění, nemocí autoimunity, tumorových metastáz, odmítání aloimplantátu a reperfúzních zranění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou diarylsulfidy, které jsou substituované cinnamidovou částí. Cinnamidová funkce může být vložena buď orthonebo para ke spojovacímu atomu síry, nicméně para-substituce je preferována. Příslušná substituce obou aromatických kruhů je tolerována, a může být použita pro modulaci řady biochemických, fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností. Konkrétně amidová část je snadno modifikovaná; řada ze sekundárních a terciárních amidů je aktivních, a alternativně může být heterocyklický kruh navázán v této pozici. Modifikace této amidové funkčnosti jsou
*·· · zvláště výhodné při úpravě fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastnostech.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I
I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo, kde Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. halogenu,
c. alkylu,
d. halogenalkylu,
e. alkoxyskupiny,
f. kyanoskupiny,
g- nitroskupiny,
h. karboxaldehydu, a
s tou podmínkou, že alespoň jedna z K] nebo k3 je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, definované jako
“cAr-cinnamid ” “Zrans-cinnamid ”, kde Rg a R9 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku, a
b. alkylu,
c. karboxyalkylu,
d. alkylaminokarbonylalkylu,
e. dialkylaminokarbonylalkylu,
í-ι o a Rn jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. alkylu,
c. cykloalkylu,
d. alkoxykarbonylalkylu,
e. hydroxyalkylu,
f. heterocyklylu,
g- heterocyklylalkylu, ·
h. hetero cykly lam i no skupiny,
i. substituovaného heterocyklylu, a
j- substituovaného heterocyklylalkylu,
nebo kde NR10R11 je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z
1) alkylu,
2) alkoxy skupiny,
3) alkoxyalkylu,
4) cykloalkylu,
5) arylu,
6) heterocyklylu,
7) heterocyklylkarbonylu,
8) heterocyklylalkylaminokarbonylu,
9) hydroxyskupiny,
10) hydroxyalkylu,
11) hydroxyalkoxyalkylu,
12) karboxyskupiny, v »
13) karboxyalkylu,
14) karboxykarbonylu,
15) karboxaldehydu,
16) aikoxykarbonylu,
17) arylalkoxykarbonylu,
18) aminoalkylu,
19) aminoaikanoyiu,
20) karboxamidoskupiny,
21) alkoxykarbonylalkylu,
22) karboxamidoalkylu,
23) kyanoskupiny,
24) tetrazolylu,
25) substituovaného tetrazolylu,
26) alkanoylu,
27) hydroxyalkanoylu,
28) alkanoyloxyskupiny,
29) alkanoylaminoskupiny,
30) alkanoyloxyalkylu,
31) alkanoylaminoalkylu,
32) sulfonátu,
33) alkylsulfonylu,
34) alkylsulfonylaminokarbonylu,
35) arylsulfonylaminokarbonylu, a
a kde Ar je substituovaný aryl nebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z
a. vodíku,
b. halogenu,
c. alkylu,
d. arylu,
e. halogenalkylu,
f. hydroxyskupiny,
* ·
g. alkoxyskupiny,
h. alkoxyalkylu,
i. alkoxykarbonylu,
j. alkoxyalkoxyskupiny,
k. hydroxyalkylu,
l. aminoalkylu,
m. aminokarbonylu,
n. alkyl (alkoxykarbonyl alkyl) amino alkylu,
o. heterocyklylu,
p. heterocyklylalkylu,
q. substituovaného heterocyklylalkylu,
r. karboxaldehydu,
s. karboxaldehyd-hydrazonu,
t. karboxamidu,
u. alkoxykarbonylalkylu,
v. karboxyskupiny,
w. karboxyalkylu,
x. hydroxykarbonylalkyl (karboxyalkylu),
y. hydroxyalkylaminokarbonylu,
z. kyanoskupiny, aa. aminoskupiny, bb. hetero cykly laiky lam i no skupiny, cc. heterocyklylalkylaminokarbonylu a dd. „trans-cinnamidu.
Cinnamamid je triviálně amid kyseliny skořicové, tedy syst. amid 3-fenyl-2-propenové kyseliny, 3-fenyl-2-propenamid.
Dále jsou popsány způsoby léčení nebo prevence, v nichž je požadována inhibice zánětu nebo potlačení imunní odezvy, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny vzorce I.
Ještě dále jsou popsány farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I.
Podrobný popis vynálezu
Termín „alkanoyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín “alkanoylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje alkanoylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „alkanoylaminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoylaminovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkanoyloxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkanoylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes kyslíkový radikál.
Termín „alkanoyloxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoyloxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom kyslíku.
Termín „alkoxyalkoxyskupina““, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxy-skupinu.
Termín „alkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonylalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxykarbonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín “alkyl“, jak se zde používá, označuje skupinu nasyceného přímého nebo větveného řetězce s 1 až 10 atomy uhlíku, odvozenou od alkanu odstraněním jednoho atomu vodíku.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupínu substituovanou jednou alkylovou skupinou a jednou alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupínu.
Termín „alkylen“, jak se zde používá, označuje dvojvaznou skupinu 1 až 10 atomů uhlíku odvozenou z přímého nebo větveného řetězce alkanu odstraněním dvou vodíkových atomů.
Termín“alkylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje alkylový radikál navázaný na mateřskou skupinu přes -SO2-skupinu.
Termín „alkylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkylsulfonylskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „aminoskupina“, jak se zde používá, označuje radikál formy -NRigRig, nebo radikál formy -NRu-, kde Rig a R]9 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Tertnín“aminoalkanoyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín“aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín“aminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín “aryl“, jak se zde používá, označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina může být rovněž kondenzována na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh. Arylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylem, halogenem, hydroxy- nebo alkoxy-substituenty.
Termín „arylalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje arylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „arylalkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylalkoxyskupinu navázanou na mateřskou moiekuiární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „arylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje arylový radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes -SO2skupinu.
Termín „arylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylsulfonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „karboxaldehyd“, jak se zde používá, označuje radikál CHO.
Termín „karboxaldehyd-hydrazon“, jak se zde používá, označuje radikál -CH=N-NR20R21, kde R20 a R21 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Termín „karboxamid“ nebo „karboxamidoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „karboxamidoalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxamidoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „karboxy“, jak se zde používá, označuje radikál -COOH.
Termín „karboxyalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „karboxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje karboxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „kyano-“, jak se zde používá, označuje radikál -CN.
Termín „cykloalkyl“, jak se zde používá, označuje jednovaznou nasycenou cyklickou nebo bicyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 12 atomech uhlíku, odvozenou od cykloalkanu odstraněním jediného vodíkového atomu. Cykloalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány alkylem, alkoxy-, halogenem nebo hydroxy-substituenty.
Termín “halo“ nebo „halogen“, jak se zde používá, označuje F, Cl, Br nebo I.
Termín „halogenalkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklyl“ reprezentuje 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry. 4- a
5-členné kruhy mají nulu až dvě dvojné vazby a 6- a 7-Členné kruhy mají nulu až tři dvojné vazby. Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklický“, jak se zde používá, dále označuje bicyklickou, tricyklickou a tetracyklickou skupinu, v níž je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s jedním nebo dvěma kruhy nezávisle zvolenými z arylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu. Heterocykly zahrnují akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, isochinolyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazínyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazoíidinyi, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrímidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolidin-2-onyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazolyl, a podobné.
Heterocykly také zahrnují můstkové bicyklické skupiny, kde monocyklícká heterocyklická skupina je spojena můstkem alkylenovou skupinou , jako je
a podobné.
Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce
kde X* a Z* jsou nezávisle zvoleny z -CH2, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- a -O-, s tou podmínkou, že alespoň jedna z X* a Z* není -CH2, a Y* je zvoleno z -C(O)- a -(C(R)2)v-, kde R je vodík nebo alkyl s jedním nebo čtyřmi uhlíky, a v je 1-3. Tyto heterocykly zahrnují 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzimidazol-2-on a podobné. Heterocyklické skupiny z tohoto vynálezu mohou být výhodně substituovány alkylem, halogenem, hydroxy- nebo alkoxysubstituenty.
Termín „heterocyklylalkyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklickou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje heterocyklylalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylalkylaminoskupinu navázanou na materskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „heterocyklylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
·· ·· ·* · ·· • · ♦ · · «4 · · ·9 • · 4 * ♦ · ·· • · · · 4 « 4 ·4
Termín „heterocyklylkarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylový radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes -SO2- skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylsulfonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkanoyl“, jak se zde používá, označuje hydroxy-radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje hydroxy-radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „hydroxyalkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkoxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyradikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu pres alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
• ·0 ·« • · « · · * • · ·· • · V ♦· * · «· ♦ ♦· ·· ····
Termín „perfluoralkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu, v níž jsou všechny atomy vodíku nahrazeny fluoridovými atomy.
Termín „fenyl“, jak se zde používá, označuje monocyklický karbocyklický kruhový systém mající aromatický kruh. Fenylová skupina může také být kondenzována s cyklohexanovým nebo cyklopentanovým kruhem. Fenylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylovým, halogenovým, hydroxy- nebo alkoxy-substituenty.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak se zde používá, označuje ta proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, v rozsahu rozumného lékařského názoru, vyhovující pro užití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů s nepřiměřenou toxicitou, podrážděním, alergickou odezvou a podobnými; odpovídající přiměřenému poměru výhoda/riziko, a jsou efektivní ve svém předpokládaném užití, stejně jako zwitteriontové formy, kde jsou vhodné, sloučenin podle vynálezu.
Termín „proléČivo“, jak se zde používá, označuje sloučeniny, které jsou urychleně transformovány in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Důkladná diskuse je uvedena v „T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series“, a „Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987“, kdy obě diskuse jsou zde zahrnuty jako odkaz.
Termín „sulfonát“, jak se zde používá, označuje radikál -SO3H.
Termín „tetrazol“, jak se zde používá, označuje heterocyklický radikál -CN4H.
Termín „thioalkoxy“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom síry.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoisomery, kde jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označovány symboly „R“ nebo „S“, v závislosti na konfiguraci substituentů kolem chirálního uhlíkového atomu. Předložený vynález zahrnuje různé stereoisomery a jejich směsi. Stereoisomery zahrnují enantiomery a diastereomery, a směsi enantiomerů nebo diastereomerů jsou označeny ( + ). Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích materiálů, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, následovanou štěpením enantiomerů, odborníkům stavu techniky dobře známým. Tyto metody štěpení jsou příkladovány (1) navázáním směsi enantiomerů do chirálního pomocného prostředí, rozdělením získané směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocného prostředí, (2) vytvořením soli použitím opticky aktivního štěpícího Činidla, nebo (3) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirální chromatografické koloně.
Geometrické isomery mohou rovněž existovat ve sloučeninách podle předloženého vynálezu. Předložený vynález předpokládá různé geometrické isomery a jejich směsi vyplývající z uspořádání substituentů okolo dvojné vazby uhlík-uhlík, nebo uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu. Substituenty kolem dvojné vazby uhlík-uhlík jsou označovány jako existující v Z nebo E konfiguraci, přičemž termín „Z“ označuje substituenty na stejné straně dvojné vazby uhlík-uhlík, a termín “E“ reprezentuje substituenty na protějších stranách dvojné vazby uhlík-uhlík. Uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu jsou označeny jako cis nebo trans, přičemž termín „cis“ reprezentuje substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ reprezentuje substituenty na opačných stranách ·· ·· 0· · · ·· • · · · · · · · · ·· « * ···« « · · · v « · · ♦ · · ♦ · ··· ···· ♦ · ♦·* · e«»« roviny kruhu. Směsi sloučenin, kde jsou substituenty uloženy na stejných a nebo protějších stranách roviny kruhu, jsou označovány cis/trans.
Jak je zřejmé z výše uvedeného popisu, sloučeniny vzorce I jsou vhodné v řadě forem, například s různými substitucemi, jak bylo definováno.
Příklady zvláště vhodných sloučenin jsou poměrně rozmanité, a mnoho z nich zde bylo zmíněno. Jsou zahrnuty sloučeniny, v nichž Ri je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, a Rj je vodík; nebo kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“ a Ri je vodík, nebo Ri, R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl, a R3 je halogen, halogenalkyl nebo nitroskupina. Další výhodné sloučeniny zahrnují ty, jak jsou uvedeny výše, kde R10 a Rn jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl nebo heterocyklylalkyl, nebo kde NR10R]i je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, a kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
Sloučeniny z předloženého vynálezu zahrnují:
(2,4-Di chlor feny l)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethelnyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlorofenyl)[2-)E-((3-( 1 -imidazolyl)propylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyethyIamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2,4-D i chlor feny l)[2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxy ethyl) amino) karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
«· (2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-only)pr opy lamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorofenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -mor folinyl)karbony l)eth enyl )fenyljsulfid;
(2,4-Dichlorofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Hydroxymethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyethoxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((piperidin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-D i chlor fenyl) [2 -chloro-4-(E-((3 -karboxy pí per idin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
• · • * (2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((thiomorfolin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-only)piperidin-lyl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-tetrahydroisochinolinyl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((l - morfolinyljkarbonyljethenyljfenyljsulfid;
(2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(l -morfolinyl)ethylamino)karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-fenylpipeTazin-1 -y 1 )karb ony 1 )et heny l)fenyl] sulfid;
(2-MethyIfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methy lfeny I) [2-trifluorom ethyl-4-(E-((cyklopropy lammo)karbonyl)e th eny l)fenyl] sulfid;
(2,4-Di chlor fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acety lpi perazin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,3-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)~ ethenyl)fenyl] sulfid;
(4-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(4-Methylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(214-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)piperazin-l yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
* ·· ··
• • · • · • • ·
• « * • •
• * · * * •
4«
(2,4-D i chlor feny l)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)pi per azin- 1-y 1)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E((4-diethylaminokarbonylmethyl)piperazin- 1-y l)karbonyl )ethenyl)feny 1] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfide;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Díchlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-1 -y 1)karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymethyl)piperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)[2-nítro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Chlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Hydroxymethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfide;
(2-Ethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-iso-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-tert-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Chlorfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yI)karbonyl))2p rop enyl) fenyl] sulfid;
(2-(l-Morfolinylmethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(4-( 1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-l -ylmethy)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -mor folinyl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
(2-(4-(iso-Propylaminokarbonylmethyl)piperazin-1 -ylmethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -mor folinyl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-((N-EthoxykaTbonylmethyl-N-methyl)aminomethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -morfol i nyl) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-(( l-morfolinyljkarbonyljethenyljfenyljsulfide;
(2-(4-Formylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(E-(( l-Morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-(( l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid, N,N-dimethylhydrazone;
(2-((3-(l-Morfolinyl)propyl)-l-amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlorfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-( l-pyrrolÍdin-2-only)pr opy lamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfide; (2,4-Dichlorfenyl)[2-formyl-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfide;
(2-Chloro-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-cyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Pyrrolidin-1 -yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyljsulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karb ony I)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methylfenyl)[2-nitTo-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-lsopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxy-4-tert-butoxykarbony lpi per azin- l-yl)karbony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-terc-butoxykarbonylpiper i zan-1 -yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 - y 1) karbony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on- 1-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl feny l)[2-trifluoromethy 1-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopentylamíno)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent- 1-ylamino)karbonyl )e t heny l)feny i] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-acetylpiperazin-1 yl )-kar bony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Bifenyl)[2-chlor-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3,4-Di methyl feny l)[2-nitro-4-(E-((4-ace ty 1 piperazi η-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyljsulfid;
(2-BromfenyI)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(5-Indoly l)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(5-Benzodioxolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin - 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-Dimethoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(moifolin-l-yl)karbonylJethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Fluorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-(Pyrrolidin-1 -yl)fenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-4)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(Hydroxymethyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
Fenyl [2-trifluoromethy 1-4-(E-((4-(tert-butoxy karbony l)piperazin-1 -y 1) karbony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(tertbutoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopr opyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(pyridine-4-methylaminokarbonyl)-4-tert-butoxykarbonylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2- Ethoxy fenyl)-[2-chloro-4-(E-[(morfol in-1 -yl)karbonyl Jet heny 1)fenyljsulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yI)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Azetidin-l-yI)fenyl)[2-trifIuoromethyl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)-piperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Piperidin-l -yl)fenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)-piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Trifluoromethylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Bromfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3,5-Dimethylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-(pyridine-4-karbonyl)piperazin- l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-karbomethoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4acetylpiperazin-1 -y 1 )karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-tertbutoxykarbonylpiperazin- l-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)piperazin-1 -y 1 )karb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-tertbutoxy karbony lpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-)dimethylaminokarbonyl)-4-tertbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5 S-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on- l-yl)prop-1 -y lam ino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on - l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-methyl-N-(3-(pyrroIidin-2-on-1-y1) prop-1 -yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-[2-Methoxy] ethoxy fenyl )-[2-chloro-4(E-[( mor folin-1 -yl)karbonyl]ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-(E-((4-tert-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyi)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl) [2-nitr o-4-(E-(4-(pyrr i din-4-karbony l)pi per azin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-IsopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrridin-3-methylaminokarbonyl)-4-tert-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrridin-2-methylaminokarbony 1)-p ipe r azin-1-y 1) kar b ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrridin-3-methylaminokarbonyl)-piper azin-1-y 1 )kar b ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)e the nyl)fenyl] sulfid;
(3,5-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5 S-acetoxymethyl-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)-fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-methoxymethyl-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-1 -ylami no )karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(4R-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on-1 -y 1 )prop-1-y lam i no)kar bony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
FenyI[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-DimethyIaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-((2-Hydroxymethyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-y l)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
• « • * 0 · « • · · · · ··· v * (3-((3-(l-Imidazolylpropyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(3-((2-(1 -Morfolinyl)ethy l)aminokar bony l)fenyl) [2-ni tro-4-(E-( (4-acetylpiperazin- 1-yl) karbony 1) e t heny l)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-tert-butoxykarbonyipiperazin-1 -yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yI)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-tert-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl )et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[3-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)e t heny 1) fenyl] sulfid;
(4-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dimethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2,5-Dimethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(4-Methoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Chlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Chlor-4,5-diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y I) karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3,4-Diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
··
• * (2-Hydroxy-4-aminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-2-karbonyl)piperizin-l-y l)karbonyl)ethenyl) feny 1] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridine-3-karbonyl)piperizin-l-y l)karbonyl)ethenyl) feny 1] sulfid;
(2-Isopropyl feny 1) [2-nitro-4-(E-(( 2-karbomethoxy-4-methoxy karbony 1piperizin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-methoxykarbonylpiperizin -1 -yl)karbonyl)ethenyl) feny 1] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxy feny l)-[2-chloro-4-(E-[(3-karboxypi per idin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(2-ethoxykarbonylpiperidin- 1-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((l-(tert-butoxykarbonyl)-4-hy droxy pyrrol i din-3-yIamino)karbonyl)ethenyl) feny 1] sulfid; (2-Ethoxyfenyl)[2-chloro-4-(E-[(2-karboxypiperidin -1 - yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(ethoxykarbonyl) - 1-yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
• (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoTomethyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-ethoxykarbonylpiperidin)-1-yl)karbony l]ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxy fenyl) [2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-ethoxykarbonyIpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) feny i] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isobutoxykarbonylpiperazin-1yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
(2-Isopropy 1 fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-((1 -propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-1 -y 1) karb o nyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropy 1 fenyl) [2 -nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin- 1-yl)karb ony l)et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylaminokarbonyl -1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1 -yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-1 -yl)karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopr opy lfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-pyrazine-2-karbony l)pi per azin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxyacetylpiperazin-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
φ · · * · φ·· φ · φ * • · · · · φ φ φ
2^ · · ·¥· « · « • ••φ φ··· ·♦ φ·φ «« *«·φ (2-Isopropylfenyl)[2-trífluoromethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl) [2-trifluor omethy 1-4-(Ε-(( (2-hydroxy methylpyrrolidin-1 -yl) karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin- 1-y 1)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Ethylindol-7-yl)[2-nitro-4-(E-((3,5-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4,4’ -S-dioxythiomorfolin-1 - yl)k arb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid; (2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxythiomorfolin-l-yl)-2-pyrrolidmonjkarb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxy-5 -chlorfenyl) [2-ni tro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin-l-yl)karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethyl-4acetylpiperazin-l-yl)karbony!)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
• · * • φ • φ · » φ «»· • ••Φ ·*<·· ·· ·ΦΦ ·· *«·· (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l-ylam i no)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)k arb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxy fenyl )[2-trifluoromethyl-4-(Z-((4-ace ty lpiperizin-1 -y 1) karbony I)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((6-methylpirid-2-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methyl-3-chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodi oxan-6-yI)[2-nitro-4-(E-((3-karboxaminopiperidin-1 -y 1) karbonyl )ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxaminopiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-tert-butoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((syn-3,5-dimethylmorfoIin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((anti-3,5-dimethylmorfolin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-isopropoxykarbonylpiperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-m e thy 1 pi perazi η-1-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-hydroxy piper i din-1 -y 1 )k arb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-IsopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)-piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Ethyl,3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4- ac e ty 1 pi pe r azi η-1-y 1) karb ony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
(1 -Ethoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Ethyl-4-bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl) [2 - nitro-4-(E-((4-karboxy methylpiperazin-1 -y 1 )karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbony 1)ethenyl)fenyl] sulfid;
(5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y I) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(5-chIoro-8-ethoxychinolin-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
* · (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-ethansulfonylaminokarbonyl)piperidin - l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl ] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)-sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l -yl)karb ony l)e the nyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluenesulfonylaminokarbonyl)p i per i din-1 -y 1 )karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl )[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Hydroxy fenyl )-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Karboxymethyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(2-Morfolinoethylamino)fenyl)[2-trifluoromethyl -4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Pyrrolidin-1 -ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)k arb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(3-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on- 1-yl)prop-1 -y lam i no)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
·· ♦* 4 ···· ♦ ♦·· · · *· e · « * • * · * · * »· * * · <· ··· «♦ ·*·>
(3-(DimethylamÍnomethyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karb ony l)ethenyl)f enyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin- 1-yl)k arb o nyl)ethenyl) fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)k arb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin- 1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfeny])[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluenesulfonylaminokarbonyl)p i per i din-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-
- 1-yl) karbony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karboethoxypyrrolídin-1 -y l)karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypyperidín-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yI)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboethoxypyperidin-
- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-tertbutoxy karbony lpi per azi n- l-yl)karbonyl )ethenyl)f enyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxypi pe razin -l-yl)karb o nyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2 -Methyl -3-(karboethoxy methyl )indol-5-yl)[2 -tri fluor omethyl-4-(E-((morfolin-l -yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 - (2-Methoxyethyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypiperídin-1 -y l)karb onyl )ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl )ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-cyanomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxymorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin -1 - y 1 )karbony] )ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboxypiperÍdin-1 -y 1 )karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karbomethoxypiperazin-1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[ 5.4] děkan-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoro-4-(E-((4-(benzimidazolon- 1-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)-piperidin-1 -y 1 )karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl) [2-ni tro-4-(E-(( 3-karboxymorfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-y 1) [2-tri fluoromethyl-4-(E-((3-karboxy-4-m ethoxykarbony Ipiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((morfolin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yJ)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(pyrrolidin-l-yl)piperi din-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5.4]dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaniinomethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-l -ylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(Dimethylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)-piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -(methoxymethyl)terazol-5-yl)-piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropyl fenyl) [2-ní tro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piper i din-1 -y 1 )karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methyl indol-5-yl) [2-chloro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 - y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methyl indol-5-yl) [2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin -1 - y 1) karbony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
I (1 -Methylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)-ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E -((2-(1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethylam i no)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidÍn-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)-fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidn-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-((p-toluenesulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbony)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-((ethanesulfonylamino)karbonyl)piperidin- l-yl)karbony)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-1 -y 1 )k arb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxy methyl )-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl )karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l -ylami no)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on - l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on- l-yl)pr op-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl];
(2-(a 3-)(Amínomethyl)-benzodioxan-6-yl[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-(py rrolidin-2-on -l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethe nyl) fenyl] sul fid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(methylaminokarbonyl)morfolin-1 yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morfolin-1 -y 1) karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on- l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-y l)[2-chloro-4-(E-( (3-karboethoxy piperidin-1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl) [2-chloro-4-(E-((2-karboethoxy piperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(morfolin-I-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Methoxy feny 1)-(2,3-dimethy 1-4 (E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl]eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3(terazol-5-yI)piperidin-1 -yl)k arb ony l)et heny i) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl) [2-chlor o-4-(E-((4-(tert-butoxy karbony l)piperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
φ φ · · φ φ φ | · * * · * · * > ι
Φ Φ ΦΦΦ «| ··*· ΦΦ·* ·· ·*·«« (Benzodioxan-6-yl) [2-chloro-4-(E-((2-karboxy pí peří din-1 -y 1) karbo nyl)et heny l)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(terazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-1 -y 1) karbony l)]ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(tetrazol-5-yI)piperídín-l-yi)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl)-[3-chlor o-4 (E-[(morfolin-1 -y 1) karbony 1)] ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin -1 -yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperi din- l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl) [2 -trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxy piperi din -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l -yl)prop-1-ylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin- 1-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin -1 -yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl) [2,3-dichloro-4-(E-( (3-karboxy piperi din -1 -yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-( 1 - pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopr opyl fenyl) [2,3-di chlor o-4-(E-((4-acety lpi perazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
• ··
(2-Isopropylfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 -yl)k arb o ny 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2 -Isopr opy 1 fenyl) [2,3-dichloro-4-(E-((4 -karboxy piperidin- 1-yl)k arb ony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(1-Methyl i ndol-5-yl) [2,3-dichloro-4-(E-((3-karboxy piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1-Methy 1 indol-5-yl) [2,3-di chlor o-4-(E-( (4-karb o ethoxy piperidin-1 -y 1 )karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
(l-MethyIindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-((morfolin- l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyljsulfid;
(2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxy piperidin-1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2,3-difluoro-4-(E-((3-karboethoxypyperidin-1 - y 1) karbonyl)eth enyl) feny ljsulfid;
(2-Isopr opy 1 fenyl) [2,3 -difluoro-4-(E-((3-karboxy piperidin-1 -y 1) karb ony l)ethenyl)feny ljsulfid;
(2-1 sopropylfenyl) [2,3 -di fluor o-4-(E-((4-karboxy piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
• ·
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-ethoxykarbonylpyrrolidin-1-yl)karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-1 -y 1 )ka rb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid; (2-Methoxyfenyl)[2-chloro-3-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2-chloro-3-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2-chloro-3-trifluoromethyl-4-(E-((morfolin-1 - y 1) karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)naftyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin- l-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-dichloro-4-(E-((4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Isopropylfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-y 1)[2,3-bis (tri fluor omethyl-4-(E-((4-karboxypiper i din-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-dichIoro-4-(E-((4-(karboxy methy lamin o)karbonyl-piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-bis(trifluoromethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-1 - yl)karbonyl )eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluoromethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethy l)pí per azin-1 -yl) karbony l)ethenyl)fenyl ] sulfid;
(1-Methyl indol-5-yl) [2,3-dichloro-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-dichloro-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l -y l)karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonyl-piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-sulfopiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-(methylhomopiperazin-l-yl karbony l)ethenyl)f enyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-tertohydrofuroylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin- l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-bis(tri fluor omethyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxyfenyl)5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)k arb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxy feny l)[2-trifluoromethy 1-4-(E-((4-karboxypiper idin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E/Z-((l S,4S)-2,5-diazabicyklo(2,2.1 )hept an-2-ylkarbonyl)ethenyl)-2,3-dichlorofenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperidin-1 -ylkarbonyl) ethenyl)fenyl] sulfid;
(1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-di chlor o-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
(2-Methoxy fenyl) [2,3-dichloro-4-(E-((4-karboxy feny lamino )karb ony 1)ethenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl] [2,3-dichloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid.
Farmaceutické prostředky a způsoby léčení
Předložený vynález dále popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu formulované společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické prostředky mohou být zvláště formulované pro orální podávání v pevné nebo kapalné formě, pro parenterální injekce, nebo pro rektální podávání.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako ústní nebo nosní sprej. Termín „parenterální“ podávání, jak se zde používá, označuje typy podávání, které zahrnují intravenosní, intramuskulární, intraperitoneální, intrasternální, subkutánní a intraartikulární injekce a infuse.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro parenterální injekce zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné a nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stajně jako sterilní prášky pro vytvoření sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobné) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Vlastní fluidita může být udržována například použitím potahových materiálů, jako je
• · • ··
• * · * • • · Φ • ♦ ·
» · · • • • • «
• · · · • • » v • •
• · · • » • • Φ · • • · Φ • ····
lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační látky, zvlhčovadla, emulgátory a dispergační prostředky. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna zavedením různých aníibakteriáiních a protipiísňových činidel, např. jako jě paraben, chlorbutanol, fenolsorbová kyselina a podobné. Rovněž může být žádoucí zahrnout do prostředků isotonická činidla jako jsou cukry, chlorid sodný a podobné. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena začleněním látek, které zpožďují absorpci, jako je aluminium-monostearát a želatina.
V některých případech, aby se prodloužil účinek léčiva, je vhodné zpomalit absorpci léčiva ze subkutánni nebo intramuskulární injekce. To může být doplněno použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se slabou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léčiva potom bude záviset na jeho rychlosti rozpouštění, které, naopak, může záviset na velikosti krystalu a na krystalické formě. Alternativně je prodloužené absorpce parenterálně podávané formy léčiva dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
/ΊύηΛ+ηί lOAii uxrrAkomř ιγτγ + ίγλ Xo n í m m i V- m _
XllJ VA v lil uvp V VH 1 1 VI *11 J J O v W rjlVVVUJ TJ1TV1VH1111 1J1 1. ΓΥ, & u opouzdřených matricí léčiva v biodegradovatelných polymerech, jako je polyiaktid-polyglykolid. V závislosti na použitém poměru léčiva k polymeru a povaze konkrétního polymeru může být regulována rychlost uvolňovaného léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a polyanhydridy. Depotní injekční prostředky jsou také připraveny zachycením léčiva v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnou tkání.
Injekční prostředky mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachytávající bakterie, nebo vnesením sterilizujících látek ve
formě sterilní pevné kompozice, která může být rozpuštěna nebo dispergována ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu těsně před použitím.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule. V těchto pevných dávkových formách je účinná sloučenina smíscna s alespoň jčdiiíiii inčfuiíill, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý, a/nebo plniva nebo nastavovadla jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma, (c) zvlhčovadla, jako je glycerol, (d) dezintegrační prostředky, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty a uhličitan sodný, (e) látky pro zpoždění rozpouštění, jako je parafin, (f) urychlovače absorpce, jako jsou kvarterní amonné sloučeniny, (g) zvlhčovadla, jako je například cetylalkohol a glycerol-monostearát, (h) absorbenty, jako je kaolin a bentonitová hlína, a (1) mazadla, jako je talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný, a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou také dávkové formy obsahovat pufrovací Činidla.
plniva v měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslích, použitím takových excipientů, jako je laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulárních polyethylenglykolů a podobných.
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou enterické povlaky a jiné povlaky, dobře známé ze stavu techniky týkajícího se farmaceutických formulací. Mohou popřípadě obsahovat zakalující látky a rovněž mohou být z prostředků, které uvolňují pouze účinnou složku (složky), nebo výhodně v určité části trávícího traktu,
·· ·· * · Φ · • · · • · · · • · * ·* ···· popřípadě ve formě zpožděného uvolňování. Příklady zapouzdřujících substancí, které mohou být použity, zahrnují polymerní látky a vosky.
Účinné sloučeniny mohou také být v mikro-zapouzdřené formě, pokud je to vhodné, s jedním nebo více z výše zmíněných excipientů.
Kapalné dávkuvc fúíňly píú ůiáiií podávání zahrnuj í farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Spolu s aktivními sloučeninami mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná ve stavu techniky, jako jsou například voda a jiná rozpouštědla, solubilizační látky a emulgátory jako je ethylalkohol, ísopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně z bavlníkových semen, podzemnice olejně, kukuřičný olej, olej z klíčků, olivový, ricínový a sazamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu, a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou také orální kompozice zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovadla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, ochucovadla a parfemační látky.
Suspenze spolu s ú w i n n ý m i sIoučchihm. m i m 0 li o li obsíiliovíiv suspendační činidla, jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant, a jejich směsi.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou přednostně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při •
♦ «
·..· .:. ·..
teplotě místnosti ale kapalné při tělesné teplotě a tudíž tajou v rektální nebo děložní dutině a uvolňují účinnou sloučeninu.
Sloučeniny podél předloženého vynálezu mohou být také podávány ve formě liposomů. Jak je známo ze stavu techniky, liposomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelárními hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Použit může být jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a metabolizovatelný lipid schopný tvorby liposomů. Předložené prostředky v liposomové formě mohou obsahovat, spolu se sloučeninou podle předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační prostředky, excipienty a podobné. Preferovanými lipidy jsou fosfolipidy a fosfatidyl-choliny (lecitiny), jak v přírodní tak syntetické formě.
Metody tvoření liposomů jsou ze stavu techniky známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str.33 a dále.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených z anorganických nebo organických kyselin. „Farmaceuticky přijatelnými solemi“ jsou míněny ty soli, které jsou v rozsahu zněni medicínských nařízení vhodné pro použití v kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez vzniku toxicity, podráždění, alergické odezvy a podobně a jsou spojeny s výhodným poměrem výhody/zisku. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známé ze stavu techniky. Například S. M. Berge, a kol., popisují farmaceuticky přijatelné soli v detailech v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 a dále. Soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné izolace a purifikace sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí funkce volné báze s vhodnou kyselinou. Příkladné soli adičních solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát,
kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát,
2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulonát a undekanoát. Také bázické skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány s takovými látkami, jako jsou halogenidy nižších alkylů jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhými řetězci jako decyl-, lauryl-, myristyl- nebo stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromidy a další. Jsou tedy získány produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, a takové organické kyseliny, jako je kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová.
Bázické adiční soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné isolace a purifikace sloučenin podle vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhiičitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné bázické adiční soli zahrnují kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité a podobně, a netoxické kvarterní amonné a aminové kationty včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu, ethylaminu a podobně. Další organické aminy vhodné pro vytvoření adičních solí s bázemi zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidín, piperazin a podobné.
Dávkové formy pro topické podávání sloučenin podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, mastě a inhalační přípravky. Účinná sloučenina je smísena za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebnými konzervačními prostředky, pufry nebo propelanty, které lze vyžadovat. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou také uvažovány do rozsahu tohoto vynálezu.
Skutečná dávkovaná množství účinných složek ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou měnit tak, aby se získalo množství účinné sloučeniny (sloučenin), které je účinné pro dosažení požadované terapeutické odezvy pro konkrétního pacienta, prostředky a typ podávání. Zvolená dávka bude záviset na účinnosti konkrétní sloučeniny, cestě podávání, závažnosti stavu, který se má léčit, a na stavu a předchozí léčbě pacienta, který má být léčen. Nicméně je to na odborníkovi znalém stavu techniky zahájit s dávkami sloučeniny v množstvích nižších než je požadováno pro dosažení požadovaného léčebného účinku a postupnš zvyšovat dávku až do dosažení požadovaného účinku.
Obecně jsou hladiny dávek od asi 0,1 do asi 50 mg, výhodněji asi 5 až asi 20 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti na den podávány orálně nebo intravenosně pacíentům-savcům. Pokud je to potřebné, mohou být účinné denní dávky rozděleny na několik dávek za účelem podávání, jako např. na dvě až čtyři samostatné dávky na den.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny a postupy podle předloženého vynálezu budou lépe srozumitelné v souvislosti s následujícími schématy syntézy, které ilustruji metody, pomocí nichž jsou sloučeniny podle vynálezu připraveny.
• ·
Schéma 1 „ekvivalent
ArSH ♦
Báze rozpouštědlo
(COCHjl CHO acctátu“ báze, rozpouštědlo (případně hydrolýza)
1, aktivace
----------->
2, R1R2NH
Ar$ ^CH>’
Schéma 1 popisuje syntézu typického cinnamidem substituovaného diarylsulfidu 4 přes aldehydový meziprodukt 2. Aldehyd 2 je připraven reakcí thiofenolu (například 2,4-dichlorthiofenolu, 2-bromthiofenolu nebo podobných) s derivátem benzaldehydu 1 substituovaným halogenem (jako je 2-chlorbenzaldehyd, 3-chlor-4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za polárního rozpouštědla (jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a nebo podobné). Aldehydová skupina je homologována na odpovídající cinnamovou (skořicovou) kyselinu 3 za použití acetátového ekvivalentu (např. kyseliny malonové, triethoxyfosfonacetátu nebo podobných) za přítomnsoti příslušné báze a rozpouštědla. V některých případech může být nezbytné hydrolyzovat meziprodukt ester (například použitím hydroxidu sodného v alkoholu). Kyselá skupina je aktivována (například použitím thionylchloridu nebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu; nebo podobných) a reaguje s primárním nebo sekundárním aminem (například 6-aminohexanolem,
pyrrolidonem nebo podobnými) za získání požadovaného analogu 4. V jedné variantě halo-acetofenon může nahradit benzaldehyd 2; výsledné cinnamidy 4 jsou substituovány methylovou skupinou na 3pozici.
Schéma 2
„ekvivalent acetátu“
1. aktivace
------>
2. R,R2NH báze, rozpouštědlo
r
Alternativně může být pořadí těchto kuplovacích kroků obráceno (Schéma 2). Substituovaná halogenskořicoá kyselina 5 (jako 3-chlor-2nitrocinnamová kyselina nebo podobné) může být kuplována s primárním nebo sekundárním aminem (jako je N-acetylpiperazin nebo podobné), jak bylo popsáno výše za získání odpovídajícího amidu 6. Halogenová skupina potom může být nahrazena substituovaným thiofenolem za přítomnosti báze za získání produktu 7.
Schéma 3
'CONRíRj
Řada sloučenin zde popsaných může být připravena z meziproduktu benzylalkoholů jako je 8 (Schéma 3). Aktivace alkoholové části (například s použitím bromidu fosforečného nebo methansulfonylchloridu a halogenidu lithného v dimethylformamidu) a nahrazení primárním nebo sekundárním aminem (jako je morfolin, Nformylpiperazin nebo podobné) poskytuje analogy se strukturami podobnými 9. Alternativně může být alkohol oxidován (například použitím TPAP nebo PCC nebo podobnými) za získání aldehydu 10.
Schéma 4
1S
HNRsRe
Pd(0)
Cinnamidy (amody kyseliny skořicové) jako je 13 mohou být připraveny z derivátů substituovaných halogenem 11 sloučením zprostředkovaným palladiem [např. použitím tetrakis(o-toíyl fosfin)paladia (0), Pd2(dba)3, nebo podobnými] s deriváty akrylamidu 12 (Schéma 4). Podobným způsobem mohou být připraveny anilinocinnamídy jako 16 sloučením aminů 15 s halogencínnamidy 14 za pomoci paladia.
Schéma 5
17......... 18
V některých případech mohou být funkční skupiny na aromatických kruzích modifikovány pro výrobu nových analogů (Schéma 5). Například nitroskupina ve sloučeninách jako je 17 může být redukována (například s chloridem cínatým nebo katalytickou hydrogenací nebo podobně) na odpovídající amin 18. Tento amin potom může být sám o sobě konvertován na halogen, například diazotaci použitím kyseliny dusité nebo terc.butyldusitanu za přítomnosti kovové soli halogenidu, jako je bromid měďnatý, za poskytnutí analogu 19.
Schéma 6
RQOC''-''8
base conp,r2
X
PtJ* Of Nffcilalyjx
Je také možné vytvořit cinnamidem substituované diarylsulfidy v obráceném smyslu (Schéma 6). Takto například sloučenina 20, připravená jak je popsáno ve schématu 1, může být zbavena chránící skupiny zpracováním s bází (jako je terc.butoxid draselný nebo podobně) za získání thiolátového aniontu 21, který může reagovat s aktivovaným halogenarenem (jako je 2,3-dichlorbenzaldehyd, 3chlor-4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za získání odpovídajícího produktu 22. Alternativně může být stejný thiolátový anion kuplován s neaktivovanými arylhalogenidy (jako je arylbromíd nebo aryljodidy) použitím kovem katalyzovaného kuplovacího Ullman-postupu (například použitím paladiového nebo niklového katalyzátoru) za získání produktu 23.
Další metoda přípravy diarylsuifid cinnamidů je znázorněna ve schématu 7, kde je diarylsuifid vytvořen přes kuplování vhodně chráněného arylthiolu 28 na aktivovaný ester cinnamát 27. Substituovaný fenol 24 může být brómován za získání bromfenolu 25. Heck-typ kuplování bromidu 25 s vhodným olefinickým substrátem, například methylakrylátem, je účinný s paladiovým katalyzátorem, vede k cstčiLi cinnamátu 26. Potom je fenol aktivován směrem k další reakci, například konverzí odpovídajícího trifluormethansulfonátu (triflátu) 27 za standardních podmínek. Požadovaný chráněný thiol 28 může být připraven postupem XXX (Tetrahedron lett. 1994, 35, 32213224), kuplováním arylhalogenidu nebo trifluormethansulfonátu s triisopropylsilylthiolem za katalýzy paladiem. Dvě sloučeniny 27 a 28 potom reagují za přítomnosti zdroje fluoridů, například fluoridu česného, za získání diarylsulfid-cinnamátu 29. Hydrolýza je spojena s bázickým mediem, jako hydroxid lithný nebo sodný ve vodě-THF, a vzniklá kyselina 30 je kuplována na aminy za standardních podmínek vzniku amidové vazby (například EDC/HOBt) za vzniku amidů 31.
Schéma 7
Br2
CH2CI2
Tf2O nvrirtln' o°c
TIPS-SH, KH PdfPPhjJj/THF
ArBr.Arl ArOTf
CsF
baslc hydrolyM
• · ··
Způsob přípravy cinnamidů nesoucích dvě arylthioskupiny je znázorněn ve schématu 8. Komerně dostupná difluor-cinnamová (skořicová) kyselina 32 byla kuplována s aminem za použití standardních podmínek, a tento odvozený amid 33 reagoval s přebytkem arylthiolu za získání bis-sulfidu 34.
Schéma 8
FIXvoh 1. (COCI)j, DMF
2. R2NH
o 0
33
ArSH ArS^^^SAr R
CS2CO3 O
34
Sloučeniny, které obsahují trifluormethylové skupiny na cinnamidové části inhibitorů, byly vyrobeny postupem znázorněným ve schématu 9. Podle postupu XXX (Odkaz) vede Diels-Alderova reakce mezi 1,1,1,4,4,4-hexafluor-2-butínem a 2-methylfuranem k bicyklickému etheru 35, který byl přeskupen Lewisovou kyselinou (například bor-trifluorid-etherátem) na fenol 36. Methylová skupina je potom konvertována na odpovídající aldehyd 37 brominací následovanou reakci s dimethylsulfoxidem. Použitím analogických postupu popsaných pro schéma 1 výše byl fenol aktivován a kondenzován s thioly za bazických podmínek za získání diarylsulfid postupy.
Schéma 9
1. Tf2O; PhNTf2
2. ArSH.CsjCOj
1. NBS
DMSO
TV Schemq 1 ------------>.
Cinnamidy nesoucí komplexnější substituované piperidinamidy mohou být produkovány metodami znázorněnými ve schématech 10 a 11. Cinnamové (skořicové) kyseliny 40 jsou kuplovány na spirohydantoin piperidin 41 a odvozený amid 41 nejprve reaguje s aktivačním Činidlem (například di-terc.-butyl dikarbonátem) a potom je hydrolyzován na aminokyselinu 43. Odvozená aminoskupina může potom reagovat dále, například s anhydridy kyselin nebo chloridy kyselin, za vzniku amidů 44.
Schéma 10
Další deriváty piperidinamidů mohou být získány kuplováním piperidinonu 45 s cinnamovými kyselinami 40, jak je znázorněno ve schématu 11. Standardní kuplovací podmínky vedou k amidu 46, který je nejprve redukován na odpovídající alkohol, potom je hydrolyzován^ za získání hydroxykyseliny 47.
Schéma 11
HN-Ao2ch3
Kuplováni amidu
i) LiOH/THF/HjO
----—---ti) NaBHj
O
V tomto vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny odvozené z kuplování aminů, nebo deriváty aminokyselin (jako jsou aaminoestery) na karboxylovou skupinu cinnamidů 48 použitím standardních kuplovacích metod a hydrolýzních postupů, jak je znázorněno ve schématu 12. Amidy 49 jsou tedy produkovány přímo z kuplovacích reakcí aminů. Estery aminokyselin jsou kuplovány na 48 a odvozené estery jsou hydrolyzovány na odpovídající kyseliny 50.
Schéma 12
’η,ν-Ετ0011·
Inhibitory nesoucí substituované piperazín-(nebo homopiperazin) cinnamidy mohou být produkovány metodami popsanými ve schématu
13. Popsané metody mohou být využity pro výrobu piperazinamidu 51. Sekundární amin 51 potom slouží jako edukt pro přípravu amidů 52 standardními kuplovacími reakcemi. Alternativně může být 51 konvertován na terciální aminy 53 standardními redukčními alkylačními metodami (například kondenzací s aldehydem za přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný).
r^NH
Μ*).
Schéma 13
RCOOH, kuplování
----------------? nebo RCOC1
N-~P)„
Rl
Ar YV ΓΝΗ )n RCHO
O --------------------=»,
51 NaBH(OAc)3
Způsob přípravy analogů s amino-substitucemi arylové části sulfidů je doložen ve schématu 14. Meziprodukt trifluormethansulfonát (tríflát) 27 reaguje s halogenem-substituovanými thiofenoly 54 (X = Br, Cl, Otf.Ots) za zásadité katalýzy, aby se získal sulfidový derivát
55. Halogen nebo aktivovaný hydroxyl je potom substituován aminem použitím metody Buchwalda (Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 9722-9723). Mohou být aplikovány podobné reakce katalyzované přechodovými kovy, například metoda Hartwiga (Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 7369-7370). Skupina NR3R4 může tvořit cyklickou nebo acyklickou skupinu, popřípadě substituovanou dalšími funkcemi, které mohou zvýšit aktivity sloučenin, a mohou být použity další syntetické transformace dobře známé odborníkovi znalému stavu techniky. Například esterové skupiny mohou být hydrolyzovány na odpovídající karboxylové kyseliny nebo amidy. Odvozené anilinosulfidy potom mohou být zpracovány, jak je popsáno výše, pro produkci cinnamidů
56.
Schéma 14
Bazická
Katalýza
HNR’R4
----------->
Pd(O) katalyzátor
jako ve schématu 1 -------------->
NRsRe
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny a postupy z předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady provedení, které jsou uvažovány pro ilustraci a nikoliv jako omezení rozsahu vynálezu.
Příklad 1 (2,4-Píchl or fenyl )12-(E-(( 6 -hydroxvhexvlami nolkarbonyl jethelnyl)fenyllsulfid
Příklad 1A
2-í(2.4-Dichlorfenyljthiolbenz aldehyd
Do míchaného roztoku 2,4-dichlorthiofenolu (2,0 g, 11,2 mmol) ve 25 ml bezvodého DMF byl přidán uhličitan draselný (3,09 g, 22,4 mmol), následovaný 2-chlorbenzaldehydem (1,26 ml, 11,3 mmol).
• ·φ «φ ·· φφφφ • · φ· • · · Φ9 •· Φ · ·· · ΦΦ ···«
Potom byla směs zahřívána pod atmosférou dusíku při 70 °C po 5 hodin. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad síranem sodným a kondenzována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován mžikovou chromatografií přes silikagel promýváním s 5-10 % etheru/hexanu, za získání 2,62 g (9,25 mmol, 83%) požadovaného aldehydu jako bezbarvého oleje, který pomalu tuhnul při ponechání při teplotě místnosti.
Přiklad IB íraw5-2-f(2,4-Dichlorfenvl)thiolskořicová kyselina
Směs aldehydu (1,50 g, 5,3 mmol) z příkladu IA, kyseliny malonové (1,21 g, 11,6 mmol), piperidinu (78,6 μΐ, 0,80 mmol) v 8,0 ml bezvodého pyridinu byla zahřívána při 110 °C po 2 hodiny. Vývin plynu ustal během tohoto období. Potom byl pyridin odebrán pod vakuem. Potom byla přidána voda a 3N vodný HC1 za míchání. Požadovaná kyselina skořicová (cinnamová) byla shromážděna filtrací, promyta studenou vodou a sušena ve vakuové sušičce přes noc za získání 1,56 g (4,8 mmol, 91%) bílé pevné látky.
Suspenze kyseliny (284 mg, 0,87 mmol) z příkladu IB v 5 ml methylenchloridu byla míchána s (COC1)2 (84 μΐ, 0,97 mmol), a jednou kapkou DMF pod atmosférou dusíku po 90 minut. Potom bylo rozpouštědlo odebráno pod vakuem. Zbytek (COC1)2 byl odebrán s benzenem (2x) ve vakuu. Do samostatné baňky předtím naplněné 6amino-1-hexanolem (12 g, 0,10 mmol), Hunigsovou bází (22,8 μΐ, 0,13 mmol) a DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) ve 2,0 ml CH2CI2 byl potom chlorid kyseliny (30 mg, 0,087 mmol) v 1,0 ml CH2CI2 přidáván pomalu po kapkách. Po 30 minutách byla reakční směs nalita do 3N
HC1 a extrahována s ethylacetátem (EtOAc). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena s Na2SO4, kondenzována za sníženého tlaku.
Surový produkt byl purifikován preparativní TLC za získání 21,0 mg (90%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,31-1,48 (m, 4H), 1,48-1,70 (m, 4H),
3,37 (q, J - 6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,63 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)' při m/z 441, 443, 445.
Příklad 2 (2.4-Dichlorofenvlir2-(E-f(3-(l -imidazolyl)propylamino)karbonvl)ethenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1C s náhradou 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)imídazolem. Bílý prášek;
’H NMR ( d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,88 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 (q, J =
7,7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
7,33 (dd, J = 2,7 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,65 (m, 4H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,9, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
MS (DCI/NH3) (M+H)' při m/z 448, 450, 452. Analýzou vypočteno pro C2]H]gN30iCl2Si . 0,87 H2O: C, 56,30; H, 4,67; N, 9,38. Nalezeno: C, 56,30; H, 4,56; N, 9,27.
Příklad 3 (2,4-Dichlorfenvl)r2-chloro-4-(E-((2-hvdroxyethylamino)karbonvl)ethenvDfenylI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chIorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu ethanolaminem. Bezbarvý olej; 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,57 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,71 (q, J =
7,65 Hz, 2H), 6,06 (br s, 1H), 6,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,49 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J =
15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)' při m/z 402, 404, 4ϋό, 408. Analýzou vypočteno pro C]7H14N1O2CI3S1 . 0,25 H2O: C, 50,14; H, 3,59; N, 3,44. Nalezeno: C, 50,16; H, 3,62; N, 3,29.
Příklad 4 (2,4-Dichlorfenvl)r2-chloro-4-(E-((6-hvdroxyhexvlamino)karbonyl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 3,40 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 3,65 (br m, 2H), 5,60 (br t, 1H), 6,35(d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J “ 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 4H), -7,49 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)' při m/z 458, 460, 462, 464.
Analýzou vypočteno pro C21H22N1O2CI3S1 . 0,27 H2O: C, 54,39; H, 4,90; N, 3,02. Nalezeno; C, 54,40; H, 4,58; N, 2,71.
Příklad 5 (2.4-Díchlorfenyl)r2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxyethvl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu diethanolaminem. Bezbarvý olej;
’Η NMR (CDClj, 300 MHz) δ 2,99 (br s, 2H), 3,67 (br m, 4H), 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
6,97 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 3H), 7,50 - 7,54 (m, 1H),
7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)' při m/z 446, 448, 450, 452.
Analýzou vypočteno pro CigHigNiOjChS i . 1,09 H2O: C, 48,93; H,
4,36; N, 3,00. Nalezeno: C, 48,88; H, 4,00; N, 3,01.
Příklad 6 (2,4-Dichlorfenyl)r2-chloro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onlv)propvlamino)karbonvl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,74 (qu, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09 (qu, J =
7,5, 2H), 2,45 (t, J = 8,25 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 8,25 Hz, 4H), 6,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,14 - 7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NHj ) (M+H)+ při m/z 483, 485, 487, 489.
Analýzou vypočteno pro C22H2iN2O2C1jS] . 0,57 H2O: C, 53,48; H, 4,52; Ν, 5,67. Nalezeno: C, 53,49; H, 4,60; N, 5,65.
Příklad 7 (2,4-DichIorofenvl)r2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinvl)karbonyl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
• ♦ • · ·· ··*· 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,59 - 3,80 (m, 8H), 6,83 (d, J = 15,6
Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,32 (m, 3H), 7,49 - 7,53 (m,
1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
MS (DCI/NHj ) (M+H)+ při m/z 428, 430, 432, 434.
Analýzou vypočteno pro CigHigNiCpCpSi . 0,46 H2O: C, 52,22; H,
3,90; N, 3,20. Nalezeno: C, 52,20; H, 3,76; N, 3,12.
Příklad 8 (2,4-DichlorofenyI)r2-chloro-4-(E-((4-methvlDÍnerazí η-1 -yDkarbonvl )ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-methylpiperazinem. Bezbarvý oleji ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,51 (br m, 4H), 3,63- 3,87 (br m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 -
7,25 (m, 2H), 7,27 (dd, J - 2,1 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 0,9 Hz, 1H),
7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H) při m/z 441, 443, 445, 447.
Analýzou vypočteno pro C20H19N2O1CI3S1 . 0,45 H2O: C, 53,39; H,
4,46; N, 6,25. Nalezeno: C, 53,37; H, 4,46; N, 6,07.
Příklad 9 (2,4-Dichlorfenyl)r2-chloro-4-(E-((4-acetvlpinerazin - 1 - v 1) karbon yl)ehenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu 1-acetylpiperazinem. Bílá pevná látka;
]H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,58 -
··
- 7,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)’ při m/z 486, 488, 490, 492.
Analýzou vypočteno pro C2]Hi9N2O2Cl3S] . 0,85 H2O: C, 51,99; H, 4,30; N, 5,77. Nalezeno: C, 52,03; H, 4,27; N, 5,67.
Přiklad 10 (2.4-DichlorfenvIH2-chloro-4-(E-((4-(2-Dvridvl)DÍperazin- 1-yl)karbonyl)ethenvl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu 1-(2-pyridyl)piperazinem. Bílá pevná látka;
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,59 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 3,78 (br m, 2H), 3,86 (br m, 2H), 6,64 - 6,72 (m, 2H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4
8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,24 (m, 1H). MS (DCI/ NH3 ) (M+H)+ při m/z 504, 506, 508, 510.
Analýzou vypočteno pro C24H2oN3OiCl3S i : C, 57,10; H, 3,99; N, 8,32. Nalezeno: C, 57,12; H, 4,06; N, 8,29.
Příklad 11 (2-(Hydr oxym eth yl) fe n yl) Γ2 -ch 1 or o-4-( E-( (l-morfolinyl)karbonvl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-merkaptobenzylalkoholem, 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,50 -3,62 (br m, 6H), 3,65 - 3,74 (br m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J = «·
8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1
8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,1 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,5 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)' při m/z 390, 392.
Analýzou vypočteno pro C2oH2oN]03C1]Si . 0,09 H2O: C, 61,35; H, 5,20; N, 3,58. Nalezeno: C, 61,37; H, 5,48; N, 3,81.
Přiklad 12 (2-Bromfenvl)r2-chIoro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonvl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fIuor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu morfolinem. Bílá pevná látka;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,50 -3,66 (br m, 6H), 3,66 - 3,79 (br m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1 8,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8 12,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,8 6,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,64 (dd, J = 2,1 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)' při m/z 483, 440, 442.
η Ϊ / L 1 - J 1 o r 1I A IdlL 1 J (2,4-Dichlorfenyl)r2-chlor o-4-(E-((4-(2-hydroxy ethyl )piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenvl)fen yl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu 1-hydroxyethylpiperazinem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,85 -3,20 (br m, 6H), 3,84 - 4,19 (m, 6H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,38
·· * · · (m, 3H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3
Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)' při m/z 471, 475, 477.
Příklad 14 (2,4-Dichlorfenvl)r2-chloro-4-(E-(í4-(2-hvdroxvethoxyethyl)piperazin-l-vl)karbonyl)ethenvl)fenvl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylJpiperazinem. Bezbarvý olej;
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,73 (br m, 6H), 3,58 - 3,68 (m, 2H),
3,68 - 4,00 (m, 8H), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,34 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,58-7,65 (překrytí d, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)’ při m/z 515, 517, 519, 521.
Příklad 15 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-((3-(hvdroxvmethyl)pÍDeridin-l-yl)karbonvDethenvDfenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 3-hydroxymethylpiperidinem.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,63 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,40 (br m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 7,7 1,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,9 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,16 (br m, 2H), 1,2- 1,8 (m, 8H). HRMS vypočteno pro C2iH21NiO2SiBriCli: 466,0243. Pozorováno: 466,0247.
Příklad 16 • * · · · · · φ ··· ··♦* ·· ··· ·· ··*· (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-ÍE-((2-(hydroxymethyl)DÍDeridin- 1 - vilka rbonyl)ethenyl)fenvl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 2-hydroxymethylpiperidinem.
‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,50 (m, 6H). HRMS vypočteno pro C2iH2iN]O2S]BriCli: 466,0243, Pozorováno: 466,0247.
Příklad 17 (2-Bromfenyl)r2-chloro-4-(E-((3-acetamidopvrrolidin-1 -yDkarbonyl)ethenyll fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 3-acetamidopyr roli dinem.
!H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,47 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1 1,7 Hz, 1H), 3,45 - 4,34 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (ap d, J - 1,4 Hz, 1H).
HRMS vypočteno pro C2iH2oN202S]Br]Cli: 479,0196. Pozorováno: 479,0183.
Příklad 18 (2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenvl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 268 • a « • · * · • ·
chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 4-hydroxypiperidinem.
’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,9 Ηζ,ΙΗ), 7,44 (ap dd, J = 7,
1,4 Hz, 2H), 7,40 (ap d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz,
1H), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (tn, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C2oHi9Ni02SiBriCli: 452,0087. Pozorováno: 452,0076.
Příklad 19 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-((piperidin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu piperidinem, ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J =
7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (ap d, J - 4,8 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,5, 1,6 1H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1,7 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (br m, 2H), 3,53 (br m, 2H), 1,62 (br m, 2H), 1,50 (br m, 4H). HRMS vypočteno pro C2oHi9NiOiSiBriCli: 436,0130. Pozorováno: 436,Ůi22.
Příklad 20 (,2.4-Dichlorfenyl)(2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -yljkarbonvl)ethenyDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu kyselinou hexahydropyridin-4karboxylovou (kyselina nipekotinová). Bezbarvý olej;
« ·« · ’Η NMR (CDCI3 300 MHz) δ 1,44-1,68 (br m, 1H), 1,68 - 2,00(br m, 2H), 2,51 - 2,67 (br m, 1H), 3,13 - 3,37 (br m, 1H), 3,80 - 4,12 (br m, 1H), 4,30 - 5,00 (br m, 3H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ pří m/z 470, 472, 474, 476.
Příklad 21
Í2.4-Dichlorfenvl)r2-chlor o-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 -vDkarbonyl)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu kyselinou isohexahydropyridin-4-karboxylovou (kyselina iso-nipekotinová). Bezbarvý olej;
]H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,68-1,85 (m, 2H), 1,98 - 2,09 (m, 2H),
2,60 - 2,72 (m, 1H), 2,90 - 3,13 (br m, 1H), 3,17 - 3,38 (br m, 1H),
3,93 - 4,12 (br m, 1H), 4,38 - 4,59 (br m, 1H), 6,86 (d, J - 15,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,8,
8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 470, 472, 474, 476.
Přiklad 22 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-ÍE-ť74-acetylhomoDÍDerazin-l-yl)karbonvl)ethenypfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 4-acetylhomopiperazinem.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,10 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,64 (m, 1H), 7,24 - 7,51 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 3,39 - 3,77 (m, * · · · ♦ · · · í * * · · · · 9 9 *· ··«« ·· ··· ·· «··*
8H), 1,97 (m, 3H), 1,68 (m, 2H). HRMS vypočteno pro C22H22N2O2SjBnCli: 493,0352. Pozorováno: 493,0352.
Příklad 23 (2-Bromfenyl)r2-chloro-4-ÍE-f íthiomorfolin-1 -vDkarbonyl Jet heny 1)fenvllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu thiomorfolinem.
]H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,31- 7,48 (m, 4H),
7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
3,96 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H). HRMS vypočteno pro Ci9Hi7N]OiS2BriCli: 455,9681. Pozorováno: 455,9676.
Příklad 24 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-onIv)piperidin-lvl)-karbonvl)ethenvl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu 4-( 1 - benzimidazol-2-only)piperidinem.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J
- 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (ap s, J = 7,5, l, 2 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 1,8 1H),
7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (ap d, J - 2,6, 3H), 4,64 ( m, 1H), 4,48 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
HRMS vypočteno pro C27H23N3O2SiBr1Cl]: 568,0461. Pozorováno: 568,0477.
• ·
Příklad 25 í2-Bromfenyl)[2-chloro-4-(E-('(2-tetrahydroisochinolinvl)karbonvI)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 3-chIor-4-fluor-benzaldehydem, a 6-amino-lhexanolu tetrahydroisochinolinem.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,05 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,89 (t, J =
5,3 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 3,7, 1H). HRMS vypočteno pro C24H]9NiO2SiBriCl1: 484,0138. Pozorováno: 484,0128.
Příklad 26 (2-Methyl fenyl) Γ2 -tri fluormethyl-4-(E-((4 -acetylpiperazin-l-vl')karbonyDethenyl) fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-1-hexanolu 1 - acetylpiperazinem.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 15,4 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,83 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 6H), 3,57 -
3,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919 (2M+Na)', 897 (2M+H)\ 471 (M+Na)+ , 449 (M+H).
Příklad 27 : : : :· ι * * · · · · ♦ • * · · i · • · «** · * r*»* í 2-Methyl feny lH2-trifluormethyl-4-(E-(( 1 -morfolinyllkarbonyl)ethenvllfenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-l-hexanolu morfolinem.
lH NMR (CDCh, 300 MHz) § 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H),
7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,73 (br s, 8H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+ , 815 (2M+H)’, 408 (M+H)+ .
Přiklad 28 (2-Methvlfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-( 1 -morfolinvljethylamino)karb on ylleth enyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-l-hexanolu 2-( 1 -morfolinyl)ethylaminem.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,51 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55-2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)‘, 473 (M+Na)', 451 (M+H)'.
Příklad 29
L2-Methv.l.fenyl)[2-trifluormethvl-4-(E-( (4-fenylpiperazin-l-yl)karb ony DethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem,
2-chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-1 -hexanolu 4-fenylpiperazinem.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 6H), 6,98 - 6,90 (m, 4H),
6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,88 (br s, 4H), 2,23 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)', 965 (2M+H)' , 505 (M+Na)’, 483 (M+H),
Příklad 30 (2-MethylfenvI)r2-trifluormethyl-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)pr opyl amino)karbonvl)ethenyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-1-hexanolu (l-pyrrolidin-2-only)propylaminem.
;H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7.49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,32 (q, J =
6,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2M+Na)‘, 925 (2M+H)‘ , 485 (M+Na)+ , 463 (M+H)\
Di,' M « J Ί 1 i ii (2-Methvlfenyl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((cyklopropvlamino)karbonyl)ethenyDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v Příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2-methylthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a
6-am ino -1-hexanolu cyklopr o pyl aminem.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,4 Hz., IH),
7.50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, J • « = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 2,95 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2M+Na)’, 755 (2M+H)+, 400 (M+Na)+ , 378 (M+H)'.
Příklad 32 (2.4-Dichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpíperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl )fenyi |sulfid
Příklad 32A
-chlor-2-nitro-4-(E-í(E-acetylpiperazÍn-1 -vllkarbonvllethenyllbenzen
Do míchaného roztoku trans-4-chlor-3-nitrocinnamové kyseliny (1,50 g, 6,59 mmol) a 1-acetylpiperazinu (0,89 g, 6,94 mmol) ve 20 ml DMF při teplotě místnosti byl přidán EDAC (1,4 g, 7,30 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. TLC indikovala úplné spotřebování kyseliny. Potom byla přidána voda do zchlazení reakce a vysrážení produktu. Potom byl cinnamd shromážděn pomocí filtrace a promyt chladnou vodou. Světle žlutý produkt byl sušen ve vakuové sušičce přes noc při 40 °C za získání 2,04 g (6,03 mmol, 91,6 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 32B í'2,4-Dichiorfcnvl)r2-nitro-4-fE-í('4-a_cetyipiperazin - i-yl )karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku 4-chlor-3-nitro-cinnamidu (275 mg, 0,814 mmol) z příkladu 32A v 1,0 ml DMF byl přidán uhličitan draselný (169 mg, 1,22 mmol), následovaný přidáváním po kapkách 2,4-dichlorthiofenolu (146 mg, 0,815 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 60 minut. Ukončení reakce bylo indikováno TLC. Potom byla do vysráženého produktu přidána voda. Filtrací, promýváním studenou vodou a sušením ve vakuové sušičce se získalo 350 mg (0,728 mmol, 89%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (br m, 4H),
3,50 - 3,64 (br m, 2H), 3,64 - 3,79 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =
2,7 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,96 (u, J — 2,7 Hz, 1H), 8,69 (a, J = 1,8Hz, 1H). MS (DC1/NH3 ) (M+H)+ při m/z 497, 499, 501. Analyticky vypočteno pro
C21H19N3O4CI2S] . 0,82 H2O: C, 50,94; H, 4,20; N, 8,49. Nalezeno: C,
50,91; H, 4,21; N, 8,69.
Přiklad 33 í 2,4-Di chlor fenyl) [2-ni tro-4-(E-( (3-í 1 -pvrrolidin-2-onlv)-propylamino)karbonyI)ethenyPfenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1-acetylpiperazinu l-(3-aminopropyl)-2pyrrolidinonem. Světle žlutý prášek;
JH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (p, J =
7,5 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 9,9 17,7 Hz, 2H), 3,32 (překrytí t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,63 (dd, J = 2,4 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J
ΤΤΛ
2,4 Hz, 1H), S,18 (t, J 6,0 Hz, Íh)s 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)’ při m/z 494, 496.
Příklad 34 (2,3-Dichlorfenyl )r2-nitro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-1 -yDkarbonyl)ethenvPfenylI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 2,3dichlorthiofenolem. Světle žlutý prášek;
» · · · * * * * * * « * * · · *44 ·**««** ·4 «*· ·· 44* 'Η NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3Η), 3,42 - 3,50 (br m, 4H),
3,50 - 3,64 (br m, 2H), 3,64 - 3,79 (br m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J - 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,7 9,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J - 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)' při m/z 497, 499, 501.
Příklad 35 (4-BromfenvPr2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yPkarbonyl)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu 4-bromthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J - 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3 ) (M+H)’ při m/z 507, 509.
Příklad 36 (4-Methyl fen yl)r2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -vDkarbonyDeth enyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu /j-thiokresolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 6,89 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J - 15,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,00 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,89 (dd, J = 2,1 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ při m/z 443.
Příklad 37 (2,4-Dichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonvl)DÍr>erazin-l-vl)karbonyl)ethenvDfenyn sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1 -acetylpiperazinu íerc.-butylpiperazinkarboxylátem. Světle žlutý prášek;
!H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (překrytí m, 4H),
3,55 (br m, 2H), 3,70 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J -
15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J - 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 538, 540, 542.
Příklad 38 (2.4-pichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin- 1-vllkarbonyDethenvDfenyll sulfid
Příklad 3 8A (2.4-Dichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-(ípÍDerazin-1 vD-karbonyDethenvDfenvlIsulfid sůl kyseliny tri_fluoroctové
Sloučenina (100 g, 0,186 mmol) z příkladu 37 byla rozpuštěna v 0,5 ml Čisté kyseliny trifluoroctové (TFA). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byla TFA odstraněna pod vakuem za získáni sloučeniny uvedené v názvu (105 g) jako žluté pevné látky.
Příklad 3 8B (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin -1 -yl)karb on vDethenyl) fenyl] sulfid
Φ
Do míchaného roztoku TFA soli piperazinu (35 mg, 0,067 mmol) z příkladu 38A ve 2,0 ml CH2CI2 byl přidán Et3N (23 μΐ, 0,17 mmol),
4-dimethylaminopyridin (DMAP) (1,0 mg, 0,0082 mmol) a furylchlorid (8,0 μΐ, 0,080 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 30 minut předtím, než bylo rozpouštědlo odstraněno. Surový produkt byl purifikován Gilson HPLC systémem, na YMC C-18 koloně, 75x30 mm ID, S-5 μΜ, Í20 Á, a průtokové rychlosti 25 ml/mín, λ=2 14,245 nm; mobilní fáze A, 0,05 M NH4Oac, a B, CH3CN; lineární gradient 20-100% B ve 20 minutách za získání sloučeniny uvedené v názvu (24 mg, 67%) jako světle žlutého prášku;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) S 1,62 - 3,87 (br m, 8H), 6,66 (q, J =
2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J - 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 12,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)' při m/z 532, 534, 536 .
Příklad 39 ť2,4-DichIorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonvl)piperazin-l-yl)karbonvDethenvDfen vil sulfi d
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 1-acetylpiperazinu rerc.-butylpiperazinkarboxyíátem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (překrytí m, 4H),
3,55 (br m, 2H), 3,70 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz,
1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 538, 540, 542.
Přiklad 40 (2 _4-DichlorfenvD Γ2-πιϊγο-4-(Έ( (4-diethvlamÍnokarbonyl methyl)79
piperazin-1 -yl)karbonvl)ethenvl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s náhradou furoylchloridu 2-chloro-N,N-diethylacetamidem. Světle žlutý prášek;
‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 2,46 (br m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J - 15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI) (M+NH4 )' při m/z 5Ί3, 575, 577.
Příklad 41 (2.4-Dichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(diethvlaminokarbonvl)piperazin- l-yl)karbonvl)ethenyl lfenvil sulfide
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s náhradou furoylchloridu N,N-diethylkarbamoyl chloridem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,12 (br m, 4H), 3,15 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,58 (br m, 2H), 3,72 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,56 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J - 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)’ při m/z 537, 539, 541.
Příklad 42 (2,4-Dichlorfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonylmethyl)piperazin-1 -vPkarbonvPethenyPfenvll sulfid *·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s náhradou CH2C12 s CH3CN jako rozpouštědlem, a furoylchloridu s terc.butyl-bromacetátem. Světle žlutý prášek;
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (br m, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,74 (br m, 2H), 3,82 (br m, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,62 (d, j
J = 8,7 Hz, 1H), 8,43 (br d, 1H). MS (ACPI) (M+H )’ při m/z 552,
554, 556.
Přiklad 43 (2,4-Dichlorfenvl)f2-nitro-4-(E-((4-(karboxvkarbonvl)piperazin-l-yl)-karbonyl)ethenvl)fenyll sulfid
Příklad 43 A (2.4-Dichlorfenvl)í2-nitro-4-(E-((4-(karbethoxvkarbonvl)pÍDerazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38B s tím že se nahradí furoylchlorid ethyloxalylchloridem.
Příklad 43 B (2,4-Di chlor fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-(karboxvkarb ony Dpiperazin- 1-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Do míchaného roztoku ethylesteru (40 mg, 0,074 mmol) z příkladu 43A ve 2 ml ethanolu byl přidán nasycený LiOH (0,25 ml). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Potom se do reakční směsi přidá voda (2 ml) a okyselí se koncentrovanou HC1 na pH = 2. Sraženiny byly spojeny filtrací, promyty chladnou vodou, sušeny pod vakuem za získání sloučeniny uvedené v názvu (30 mg, 79 %) jak světle žluté pevné látky.
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,52 (br m, 4H), 3,62 (br m, 2H),
3,76 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 ( br d, 1H). MS (ACPI) (M-COO)+ při m/z 466, 468, 470.
Příklad 44 (2,4-DichlorfenvlH2-nitro-4-(E-((4-(karboxymethyl)piperazin-l-vl)karbonvDethenylJfenvlI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 38A s náhradou sloučeniny z příkladu 37 za sloučeninu z příkladu 42. Světle žlutý prášek;
!H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,14 (s, 2H), 3,40 (překrytí br m, 4H), 3,44 (br m, 1H), 3,51 (br m, 1H), 3,57 (br m, 1H), 3,71 (br m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J -
15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J .= 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J - 8,7 Hz, 1H),
7,92 (dd, J = 2,4 , 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J -
2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H )’ při m/z 496, 498, 500.
Příklad 45 (2-Methvlfenyl)r2-nitro-4-(E-(ť4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s o-thiokresolem. Světle žlutý prášek;
!H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,47 (br m» 4H), 3,53 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 6,67 (br m, 1H), 3,83 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,46 - 7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J =
2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H )+ při m/z 426.
· · · · · · · · * * φ φ · φ φ · • «•φ φφφ* φφ ·· φφ φ
Příklad 46 (2-Chlorfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenyllfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-chlorthiofenolem. Světle žlutý prášek;
]H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J - 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H )’ při m/z 446, 448, 450.
Příklad 47 (2-Aminofenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetylpíperazin-l-yl)karbonyl)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-aminothiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, ÍH), 5,58 (s, 2H), 6,65 (td, J = 1,5, 15,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8 8,7 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H Ϋ při m/z 427.
Příklad 48 (2-Hvdroxymethylfenvl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin - 1-vDkarbonyl)ethenyl)fenyll sulfide ·«
4
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-merkaptobenzylalkoholem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J - 8,7 Hz, 1H),
7,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, ÍH), 7,53 (d, J = 15,3, 1H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J =
2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4 Y při m/z 459.
Příklad 49 (2-Ethvlfenvl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-ethylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,59 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,38 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 3H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M + Cl )’ při m/z 474, 476.
Příklad 50 (2-íso-Propylfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l - vDkarbonyl Ιέ thenyllfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-isopropylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’Η NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,04 (s,
1H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m,
1H), 3,72 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H),
7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,73 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4)‘ při m/z 471.
Analýzou vypočteno pro C24H27N3O4S1 λ tt či Λ Ί . TT
U,Z1 £12^- V·,
N, 9,13.; Zjištěno: C, 63,03; H, 6,04; N, 9,19.
Příklad 51 (2-tert-Butvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-terc.-butylthiofenolem. Světle žlutý prášek;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J - 2,4 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+NH4 )+ při m/z 485.
Příklad 52 (2-Chlorfenvl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-vl)karbonvl))2propenyl)fenyll sulfid
Příklad 52A '-Chlor-4 '-n2“Chlorfenvl)thiolacetqfenon
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1A s náhradou 2,4-díchlorthiofenolu s 2-chlorthiofenolem, a 2-chlorbenzaldehydu s 4 fluor-3 -chioracetofenonem.
*· ·· ·· * ♦· ·· • · · · · ♦ · · · · · a • a · · · · ·
Příklad 52B (2-Chlor fenyl 1Γ2-chlor o-4-(E-( 1-ethoxy karbonvl)2-propenyl)fenyllsulfí d
Do míchané suspenze NaH (60% v minerálním oleji, 121 mg, 3,03 mmol) ve 20 ml bezvodého THF pod atmosfétrou dusíku byl přidán po kapkách triethyl-fosfonacetát. Po 20 minutách byl acetofenon (600 mg, 2,02 mmol) z příkladu 52A v THF (5 ml) přidán v jediné dávce. Získaný Čirý roztok byl potom míchán při teplotě místnosti po 7 hodin. Reakce potom byla zastavena, většina rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (2 x 20 ml) a vodu. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Surový produkr byl purifikován použitím mžikové chromatografie přes silikagel s promýváním 5-10% Et2O v hexanu za získání (E)-isomeru cinnamátu (500 mg, 68%) jako bílé pevné látky.
Příklad 52C (2-Chlqrfenvl) [2-chloro-4^(E-(l-karboxv)2-propenvF)fenvl]-sulfid
Směs cinnamátu (500 mg, 1,37 mmol) z příkladu 52B v 5 ml EtOH/THF (4:1) byla míchána s nasyc. roztokem LiOH (0,50 ml) při 50 °C po 2 hodiny. Potom byla směs okyselena s 3N HC1 a extrahována s CH2CÍ2 (3 x 10 ml). Spojená organická vrstva byla sušena nad MgSC>4, koncentrována za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu (450 mg, 97 %) jako bílé pevné látky.
Přiklad 52D f2-Chlorfenvl)r2-chloro-4-(E-((4-acetvlpíperazin-l-yl)karbonyl))2propenvDfenvlI-sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena s použitím cinnamové (skořicové) kyseliny z příkladu 52C postupy popsanými
v příkladu 1C náhradou 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiparazinem. Bílá pevná látka;
]H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,10 - 2,20 (m, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,40 - 3,80 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 -
7,36 (m, 4H), 7,46 - 7,56 (m, 2H). MS (ACPI) (M+NH4) při m/z 466, 468, 470.
Příklad 53 (2-(l-Morfolinylmethvl)fenylH2-chloro-4-(E-(( 1-morfolinvl)k arb on vljeth enyl) fen vil sulfid
Příklad 53A (2-(l-Brommethvl)fenyl)r2-chloro-4-(E-((l-morfolinvl)karbonyl)ethenyljfeny 11 sulfid
Do míchaného roztoku benzylalkoholu (195 mg, 0,32 mmol) z příkladu 11 ve 2,0 ml bezvodého DMF byl přidán LiBr (48 mg, 0,35 mmol). Směs potom byla ochlazena v ledové lázni a po kapkách byl pomalu přidáván PBr3 (60 μΐ, 0,40 mmol). Potom byla ledová lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byla přidána voda, směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodný NaHCO3. Vodná vrstva byla extrahována jednou EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována na rotační odparce. Surový bromid (230 mg) byl použit přímo pro alkylaci bez purifikace.
Příklad 53B (2-(l -Morfolinyl methyl )fenvl)[2-chloro-4-(E-í( 1-morfolinyl)k arb ony l)eth enyl) fen vil sulfid
Do míchaného roztoku morfolinu (10 μΐ, 0,11 mmol) v 0,5 ml CH3CN byla přidána Hunigova báze (23,7 μΐ, 0,14 mmol), následovaná bromidem (40 mg, 0,091 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt byl purifikován Gilson preparativní HPLC, jako je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,33 (br t, 4H), 3,45 (br t, 4H), 3,50
- 3,65 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,65 - 3,80 ( br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H),
7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/z 459, 461.
Příklad 54.
(2-(4-(1.3-Benzodioxolvl-5-methyl)DÍDerazin-l-vlmethv)fenvl)r2-chloro-4-(E-((l -morfoIinvDkarbonyllethenyllfenvl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu 1-piperonylpiperazinem. Bílá pevná látka;
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,13 - 2,40 (br m, 8H), 3,28 (s, 2H),
3,49 - 3,64 (br m, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,70 (br m, 2H), 5,97 (s, 2H),
6,69 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6,79 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H). 7,33
při m/z 592, 594.
Přiklad 55 (2-(4-( i so-Propylaminokarbonyl methyl lpi perazin-1-vímethyl)fenyl)r2-chloro-4-(E-(( 1 - morfolinyllkarbonyllethenyllfen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu N-isopropyl-1-perazinacetamidem. Bílá pevná látka;
’Η NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,20 - 2,42 (br m, 8H), 2,78 (s, 2H), 3,47 - 3,64 (br m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,64 -
3,76 (br m, 2H), 3,85 (qd, J = 6,3, 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 2,7, 6,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H),
7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)' při m/z 557, 559.
Přiklad 56 (2-((N-Ethoxykarbonvlmethyl-N-methyl)aminomethyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonvl)ethenyl)fenvH sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 53B s náhradou morfolinu ethyl-sarkosinát hydrochloridem. Bílá pevná látka;
!H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H),
3,30 (s, 2H), 3,51 - 3,66 (br m, 6H), 3,66-3,75 (br m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)' při m/z 489, 491.
Příklad 57 (2-Formvlfenvl)[2-chloro-4-(E-( (1-morfolinvl) kar bony i )ethenyl·)fenyllsulfide
Do míchaného roztoku alkoholu (368 mg, 0,94 mmol) z příkladu v 5 ml bezvodého acetonitrilu byla přidána aktivovaná 4Á molekulární síta, TPAP (3,3 mg, 0,0094 mmol) a NMO (110 mg, 1,03 mmol). Směs potom byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny,
Potom byla reakční směs zchlazena dimethylsulfidem (100 μΐ). Surový produkt byl zfiltrován přes celit, promyt acetonitrilem, kondenzoval ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu byla purifikována chromatografií na koloně přes silikaegl za získání bílé pevné látky (216 mg, 59%).
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,73 (br m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J =2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)* při m/z 388, 390.
Příklad 58 (2-(4-Formylpiperazin-1 -ylmethyl)fenvl)r2-chloro-4-(E-(( I -morfolinvl)karbonvl)ethenvl)fenvH sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 53B s náhradou morfolinu s 1-formylpiperazinem. Bílá pevná látka.
]H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,20 - 2,32 (m, 6H), 2,74 (br m, 2H),
3,48 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,70 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 3H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)+ při m/z 486, 488.
Příklad 59 (2-(E-f (1 - Morfolinyl)karbonvl)ethenyi)fenyi )l~2-chloro-4-(E-( (1 -mor folinyl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Směs bromidu (80 mg, 0,18 mmol) z příkladu 12, akryloylmorfolinu (33 mg, 0,23 mmol), Pd(Oac)2 (2,0 mg, 0,009 mmol),
P(o-tolyl)3 (17 mg, 0,056 mmol), Et3N (39 μΐ, 0,27 mmol) a bezvodého
DMF (1,0 ml) v tlakové trubici byla proplachována dusíkem po 5 minut před uzavřením a zahříváním na 110 °C přes noc. TLC indikovala ukončení spotřebování výchozího bromidu. Potom byla reakční směs ponechána ochladit zpět na teplotu místnosti a byla ·· ·· ·· · ·· ·· ···* ♦ · ·· · · · · * · · · · «· · • · · · ♦ · ♦ · · « • · · ♦ · · ♦ · ···· ···» «· »·· ·· ···« rozdělena mezi EtOAc a vodu. Vodná vrstva byla extrahována s EtOAc. Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena přes Na2SO4, kondenzovala za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován Gilson preparativní HPLC jako je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pevné látky (35 mg, 39%); ]H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,43 - 3,88 (m, 6H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J - 15,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,64 (m, 4H), 7,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+NH4)+ při m/z 516, 518. Analýzou vypočteno pro C26H27N2O4CI1 Si . 0,46H2O: C, 61,56; H, 5,55; N, 5,21. Nalezeno: C, 61,56; H, 5,50; N, 5,43.
Přiklad 60 (2-Formvlfenvl)[2-nítro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonyl)ethenvDfenvH sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 57 s náhradou sloučeniny z příkladu 11 sloučeninou z příkladu 48. Žlutá pevná látka;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,74 (br m, 1H), 6,58 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (td, J =
2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 9,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H). MS (ACPI) (M + Cl)' při m/z 474, 476.
Příklad 61 (2-Formyl fenyl) [2-chlor o-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid. N.N-dimethylhydrazon
Směs aldehydu (20 mg, 0,052 mmol) z příkladu 57,
1,1-dimethyl-hydrazinu (3,9 μΐ, 0,052 mmol) v 0,5 ml EtOH s malinkým množstvím AcOH byla míchána při teplotě místnosti pres noc. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno a produkt byl purifikován preparativní TLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (20 mg, 90
%) jako bílé pevné látky.
!H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,91 (s, 6H), 3,55 - 3,82 (br m, 8H),
TT\
8,7 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 1,8 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 8,04 (dd, J - 1,8, 8,7 Hz, 1H). MS (DC1/NH3) (M+H)’pří m/z 430, 432, 434, 436.
Příklad 62_ (2-í(3-fl-Morfol 1 nyl) propyl)-1 -am i no) feny!) Γ2-chl oro-4-(E-(T 1 -morfolinvDkarbonvllethenvDfenvll sulfid
Směs bromidu (60 mg, 0,14 mmol) z příkladu 12, aminopropylmorfolinu (24 μΐ, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (1,2 mg, 0,0013 mmol), BINAP (2,5 mg, 0,004 mmol), NaOterc.Bu (19 mg, 0,20 mmol), 18-crown-6 (50 mg, 0,20 mmol) a bezvodého toluenu (1 ml) v tlakové trubce byla promývána dusíkem po 3 minuty před uzavřením a zahříváním přes noc na 80 °C. Potom byla reakce zastavena a ponechána ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu, a vodná vrstva byla extrahována jednou s EtOAc.
λ »* rr η r» «
U 1 ^Ull 1 V Λ U
A „ « 1 « K Λ „ juiaiiKVU, sušena nad Na2SO4, a kondenzovala za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován s Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědého oleje (30 mg, 44 %).
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,62 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 -
2,26 (m, 8H), 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,76 (m, 12H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,6, 1H),
7,35 - 7,42 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ACPI) (M+H)' při m/z 502, 504.
Příklad 63 (2,4-Dichlorfenvl)r2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onlv)propylamino)karbonyl)ethenvl)fenvll sulfid
Příklad 63A (2,4-Dichlorfenyl)r2-amino-4-(E-((3-(l-pyrrolidÍn-2-onlv)propylamino)karbonyl)ethenvl)fenvl1 sulfid
Směs nitrosloučeniny (780 mg, 1,58 mmol) z příkladu 33, SnCl2 (1,50 g, 7,91 mmol) ve 25 ml bezvodého EtOH byla refluxována pod atmosférou dusíku po 90 minut. Potom byla reakce ponechána ochladit zpět na teplotu místnosti, byla zchlazena nasyceným NaHCO3, extrahována s EtOAc (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta s vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, kondenzovala ve vakuu za získání surového anilinu jako žluto-hnědé pevné látky, která byla konvertována na bromid bez purifikace.
Příklad 63B (2,4-DichlorfenyI)r2-bromo-4-(E-((3-(l -pyrrolidin-2-only)propyiaminojkarbonyl Jethenyl jfenyi] sulfid
Do míchaného roztoku terc.butylnitritu (57 μΐ, 0,48 mmol), CuBr2 (87 mg, 0,39 mmol) ve 2,0 ml CH3CN při teplotě místnosti byl přidán roztok anilinu z příkladu 63A (150 mg, 0,323 mmol) v 1,0 ml CH3CN. Tmavě zelený roztok byl potom ohříván na 65 °C pod atmosférou dusíku po 90 minut. Reaění směs byla potom ponechána zpět ochladit na teplotu místnosti, byla rozdělena mezi EtOAc a 3N HC1. Organická vrstva byla potom promyta solankou, sušena nad Na2SO4, a kondenzovala ve vakuu. Surový produkt byl purifikován s • ···« · · 9 · · * · ··· · · * 999 9999 99 999 ·» ···
Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pevné látky (50 mg, 29 %). Bezbarvý olej;
’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,63 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J - 8,4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,09 - 3,47 (m, 6H), 6,67 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = o η tt™ 1 ττ\ η ίο t — ic ί lj- i ua n ca zjj t — η λ on l_t^ im o ? / lli, 111J, J J-XXi, / , ^ V J ώ- , “Γ , Q,/ J- ± Z- ,
7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 6,0 Hz, 1H). MS (ESI) (Μ+Η)>Λ m/z 527, 529, 531, 533.
Příklad 64 (2,4-Dichlorfenvl)r2-formyl-4-(E-(( l-morfolinvl)karbonvl)ethenvDfenvll sulfid
Příklad 64A l-Fluor-2-formvl-4-(E-(( l-morfolinvl)karbonvl)ethenyl)benzen
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 59 náhradou bromidu z příkladu 12 za 2-fluor-5-brombenzaldehyd.
Příklad 64B eth enyl) feny 11 sulfid
Sloučeniny uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32 s náhradou 4-chlor-3-nitro-cinnamidu sloučeninou z příkladu 64A. Bílá pevná látka;
JH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,71 (br m, 2H),
6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86
(dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H). MS (DCl/NHj) (M+H)+přz m/z 422, 424, 426, 428.
Příklad 65 (2-Chlor-6-formyl fenyl) r2-chlor-4-(E-((4-acetvlpíperazin- l-vl)karbonvl)ethenyl)feny 11 sulfid
Přiklad 65A (2-Chlor-6-formvlfenvl)r2-chlor-4-(E-(í4-acetvlpiperazin-1-vl)karbonvl)ethenvl)fenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu za methyl 3-merkaptopropionát, a 6-amino-l-hexanolu za 1-acetylpiperazin.
Příklad 65B (2“Karbomethoxyethyl)r2-chlor-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)k arb ony 1) et heny 1) feny 11 sulfid
Do míchaného roztoku sloučeniny (105 mg, 0,26 mmol) z příkladu 65A ve 2 ml THF pod atmosférou dusíku při 0 °C byl přidán roztok terc.BuOK (1,0 M, 281 μΐ, 0,29 mmol). Světle oranžová sraženina se objevila bezprostředně. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu před odstraněním rozpouštědla na rotační odparce za sníženého tlaku.
Žlutý thiolát, takto získaný, byl rozpuštěn v 0,5 ml DMF a potom byl přidán 2,3-dichlorbenzaIdehyd. Potom byla směs zahřívána na 80 °C pod dusíkem po 2 hodiny. Potom byla reakce zastavena a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl purifikován s Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu • · ·
38B, za získáni sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (25 mg, 21 %).
NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,48 - 3,58 (m, 2H), 3,58
3,84 (m, 6H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
7,19 (dd, J = 1,8 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 15,3
Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H)
MC -LVÁ kJ / A rnT-! /K ι XTTT + __/_ ΑΟΛ ΑΟΊ ΑΟΛ k) ‘ 1Ί114 j pr 1 ffi/ £ nov, n o z,, non.
Příklad 66 (2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-vl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 65B s náhradou 2,3-dichlorbenzaldehydu s 2-fluorbenzonitrilem za získání bílé pevné látky.
!H NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,48 - 3,57 (m, 2H), 3,59 -3,84 (m, 6H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J - 1,8 8,4 Hz, 1H). MS (DC1/NH3 ) (M+NH4 Ýpři m/z 443.
Příklad 67 ethenypfeny 11 sulfid
Příklad 67A (2-Isopropyl fenyl )r2-brom-2-kyanofenvl) sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1A s náhradou 2,4-díchlorthiofenolu s isopropylthiofenolem, a 2-chlorbenzaldehydu s 2-fluorbenzonitrilem.
• 9 · 9 * · · 9 9 9 « * « * · * · ·
Příklad 67B (2-Isopropylfenyl)[2-cvano-4-(E-((morfolin-l-yI)karbonyl)ethenyljfenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 59 s náhradou bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 67A, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,49 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,58 - 3,87 (m, 8H), 6,73 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4 8,1 Hz, 1H),
7,46 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,8 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+přž m/z 393.
Příklad 68 (2-Bromfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlDÍperazin-l -yljkarbonyl)ethenvljfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem za získání světle žluté pevné látky.
*H NMR (d6 -DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,65 (m, 8H),
6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,1
6,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 2,í Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,1 6,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4 7,8 Hz, 1H), 7,92 (td, J =
2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCP) (M+Cl)'při m/z 524, 526, 528.
Příklad 69 (2-ÍPvrrolidin-l-vl)fenvI)r2-chloro-4-(E-((morfolin-l-vl)karbonyl)ethenvl) fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku bromidu (75 mg, 0,17 mmol) z příkladu 12 v toluenu v utěsněné zkumavce byl postupně přidáván pyrrolidin (18,4 ml, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,0034 mmol), BINAP (6,0 mg, 0,010 mmol), následoval NaOterc.-Bu (26 mg, 0,27 mmol). Potom byla získaná směs promývána bezvodým dusíkem po 2 minuty před
ethylacetát a solanku. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a kondenzovala ve vakuu. Surový produkt byl purifikován s Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (40 mg, 55 % výtěžek).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,83 (br s, 4H), 3,40 (br s, 4H), 3,56 -
3,80 (m, 8H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,81 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (br s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H),
7,18 - 7,27 (m, 1H), 7,32 (td, J - 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J - 1,8
7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+/7ří m/z 429, 431.
Příklad 70 (2-Methoxyfenvl)-r2-chloro-4(E-r(morfolin-l-vl)karbonvllethenyl)fenyllsulfid příkladu 1 za získání bílé pevné látky. T.t. 162-164 °C.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,60 - 3,78 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,40 - 7,46 ( , 2H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 16 Hz, 1H). Anal. vpočteno pro C20H20ClNO3S: C, 61,61; H, 5,17; N, 3,59. Nalezeno: C, 61,53; H, 5,22; N, 3,50.
• 0
Přiklad 71 ('2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-ť(3-karbomethoxypiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Příklad 71 A l-terc.Butyoxykarbonyl-2-karbomethoxypiperazin
2-Karbomethoxypipearzin byl zpracován s benzyl-chlorformiátem (1,0 ekviv.) ve vodném roztoku NaHCOj za získání 1-benzyloxykarbonyl-3-karbomethoxypiperazinu. Tento materiál byl zpracován s di-terc.-butyldikarbonátem (1,1 ekv.) a triethylaminem (1,0 ekv.) v THF za získání 1 -terc.butyoxykarbonyl-4-benzyloxykarbonyl-2karbomethoxypiperazinu.. Hydrogenací této sloučeniny v methanolu použitím 10% Pd-C se získala sloučenina uvedená v názvu po filtraci a odstranění rozpouštědla.
Příklad 71B (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-(T3-karbomethoxypiperazin- 1-vDkarbonyl)ethenvl)fenvl1 sulfid
Směs (2-isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(karboxyethenyl)fenylJsulfidu (připravený podle postupu v příkladu 32), aminu z příkladu 71A (1,0 ekv.), 2-(lH-benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium tetrafiuorborátu (1,0 ekv.) a dusopropylethylaminu (2,0 ekv.) v DMF byla míchána při teplotě okolí po 4 hodiny. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta postupně IN HC1, hydrogenuhličitanem a solankou. Získaná žlutá pevná látka byla zpracována s 1:1 TFA/dichlormethanem při teplotě okolí za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H), 3,25 - 3,47 (m, 1H), 3,60 - 3,65 (br d, 3H), 3,60, 3,66 (br s, 3H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,30 - 7,62 (m , 6H), 7,88 - 7,93 (br m, 1H), 8,58 - 8,65 (br m, 1H). MS (ACPI) (M+H)‘ při m/z 470.
··
Anal. vpočteno pro C24H27N3SiO3: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95.
Nalezeno: C, 61,51; H, 5,87; N, 8,68.
Příklad 72 (2-Methyl fenyl )Γ2-nitro-4-(E-(( 3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin -1 -vDkarbonvDethenvDfenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,80 - 4,80 (br m, 7H), 5,05 - 5,15 (br m, 2H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,02 - 7,64 (m, 13H),
7,80 - 7,90 (br m, 1H), 8,56 - 8,65 (br m, 6H).
MS (ACPI) (M+H)' při m/z 561.
Anal. vypočteno pro C29H2sN4SiO6 . 0,42 CH3COOCH2CH3: C, 61,66; H, 5,29; N, 9,38. Nalezeno: C, 61,41; H, 5,28; N, 9,53.
Příklad 73 (2-IsopropvlfenyD[2-nitro-4-ÍE-((2-karbomethoxv-4-tert-butoxykarbonvlpiperazin -1 - vDkarbonvDethenvDfenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 1,40, 1,41 (s, s, 9H), 2,72
3,08 (br m, 1H), 3,17
3,24 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m,
1H), 3,68 (br s, 3H), 3,79 - 4,51 (br m, 4H), 5,06, 5,36 (br s, br s,
1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,85 - 7,93 (br m, 1H),
8,64 - 8,69 (br m, 1H).
MS (ACPI) (M+H)'/?// m/z 570.
Anal. vypočteno pro C29H35N3SiO7 . 0,15 C6Hi4: C, 61,66; H, 6,43; N,
7,21. Nalezeno: C, 61,69; H, 6,35; N, 7,02.
100
Příklad 74 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-terc-butoxvkarbonvlpíperizan-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyllsulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
1H Nmk (CDCí3, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H),
2.72 - 4,75 (br m, 6H), 3,38 - 3,49 (m, 1H), 5,78 (br s, 1H), 6,68,
6.72 (s, s, 1H), 6,88, 6,94 (br s, br s, 1H), 7,26 - 7,71 (m, 6H), 8,44 (br s, 1H).
MS (ACPI) (M+H)+ při m/z 554.
Anal. vypočteno pro C28H33N3S1O7 : C, 60,53; H, 5,99; N, 7,56. Nalezeno: C, 60,42; H, 6,21; N, 7,31.
Příklad 75 (2-Isopropvlfenvl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,82 (fd, 1H, J =8,5 Hz), 3,63 - 3,77 (m, 6H), 3,45 -
3,55 (m, 3H), 2,14 (s, 3ří), 1,17 (a, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) (M+H)* při m/z 477, 975, 953.
Anal. vypočteno pro C25H27F3N2SO2 . 0,5 EtOAc: C, 62,29; H, 6,00; N, 5,38. Nalezeno: C, 62,40; H, 6,21; N, 3,53.
Příklad 76 (2-Isopropylfenyl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenvDfenylI sulfid «· *« ♦ · •9 9 * • 9
101
Hz).
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
!H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,73 (br, 8H), 3,49 (dq, 1H, J!-J2=6,9 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1
MS (ESI) m/z 436, 871, 893.
A — Λ 1 _________TT Γ λϊ Λ C . A rA 4A. TT r Í6 XT nuai. vjpvviGHu piu 2 31124 3 1 2 - v*, 11,
Nalezeno: C, 63,12; H, 5,81; N, 3,10.
Příklad 77 í2-Isopropvlfenvl)r2-trifluormethyl-4-(E-((3-f pyrrolidin-2-on- 1-vDprop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
‘H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz),
7,43 - 7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J - 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,10 (br, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, Ji~ J2 = 6,9 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,31 (dd, 2H, Jj = 5,7 Hz, J2 = 12,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (tt, 2H, Ji=J2-7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J - 6,9 Hz).
MS (ESI) m/z 491, 53 1, 981, 1003.
Anal. vypočteno pro C26H29F3N2O2S: C, 63,66; H, 5,96; N, 5,71.
XT A 1 A', Λ · n CA A A · TJ Λ 1 A * XT C Λ O
1Ί Í1 i V ΔΌ 11 U . , WTjWV, X JL , V , 1 Z. , 19 , J , U U .
Příklad 78 (2-Is op ropylfe nv 1) r2-tr i fluoromethyl-4-(E-(ícykl obuty! amino)karbonyDethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz),
7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, a a · a a· a a* * a a • « a a * a a · a a a a
102 • · · aa aaa ·· a«a a
1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,72 (br, 1H) , 4,52 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Anal. vypočteno pro C23H24F3N1O1S: C, 65,85; H, 5,77; N, 3,34. Nalezeno: C, 65,53; H, 5,83; N, 3,21.
Příklad 79 (2-IsoDropylfenyl)í2-trifluormethvl-4-(E-((cvklopentylamino)karb o nyl)ethe nyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,5 Hz),
7,43 - 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
4,35 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, J]=J2=6,9 Hz), 2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
MS (ESI) m/z 434, 867, 889.
Anal. vypočteno pro C24H26F3N1O1S: C, 66,49; H, 6,04; N, 3,23. Nalezeno: C, 66,24; H, 6,14; N, 3,06.
Příklad 80
-ri„ « ~ + u-,1 /r? //c _____i tz, 11 111 u v i in v l ii y 1 ·*τ \ i; h/ ‘ h y u i v a y μ t; 11 ί 1 - y 1 a 111111 u ;karbony! )ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 15,5 Hz),
7,43 - 7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,67 (br, 1H), 3,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, Ji=J2=6,9 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
1,45 - 1,62 (m, 6H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
• 0
103
MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925.
Anal. vypočteno pro C24H2gFjNO2S . 0,56 EtOAc: C, 62,92; H, 6,54; N, 2,80. Nalezeno: C, 62,86; H, 6,53; N, 2,96.
Příklad 81 (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxv-4-acetvlpÍDerazin-1yi)-karbonyi jethenyi )feny i] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.
*H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,14 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 2,20 (s, 3H),
2,75 - 3,80 (br m, 4H), 3,39 - 3,50 (m, 1H), 3,70 3,77 (br s, br s, 3H),
4,49 - 4,75 (br m, 2H), 5,39 (br s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,91 - 7,04 (br m, 1H), 7,25 - 7,64 (m, 6H), 8,42 (br m, 1H).
MS (APCI) (M+H)+ při m/z 512. Anal. vypočteno pro C^HigFjNjS iOf) : C, 61,04; H, 5,71; N, 8,21. Nalezeno: C, 61,40; H, 6,05; N, 7,88.
Příklad 82 (2-Bifenyl) r2-chlor-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonvl)ethenvl)fenyl1sulfid
Do míchaného roztoku z příkladu 12 (60 mg, 0,14 mmol) v 1 ml íuluciiu bylo přidáno 0,5 ml nasyc. Na2COj, Pd(PPn3)4 (8 mg, u,007 mmol), kyselina fenylboritá (17 mg, 0,14 mmol). Směs byla propláchnuta dusíkem a ohřívána na 100 °C po 3 hodiny. Potom byla reakční směs ponechána ochladit zpět na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Potom byla organická vrstva sušena s Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován použitím Gilson preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje (40 mg, výtěžek 67%);
104
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,58 - 3,86 (m, 8H), 6,77 (d, 1H, J =
16,6 Hz), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 3H), 7,40- 7,48 (m, 6H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 hz, 1H).
MS (APCI+) (M+H)' při m/z 436, 438.
(3,4-Dimethvlfenvl)r2-nitro-4-(E-(f4-acetvlDÍperazin-1 - vDkarbonyl)ethenvllfenvll sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 32A (40 mg, 0,12 mmol) v 2,5 ml dimethylformamidu byl přidán 3,4-dimethylthiofenol (17 mg, 0,12 mmol), následovaný práškovým uhličitanem vápenatým (20 mg, 0,14 mmol). Směs byla ohřívána na 100 °C po 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno použitím průtoku plynného dusíku. Potom byla do zbytku přidána voda (5 ml) a získaná sraženina byla spojena filtrací, promyta studenou vodou a sušena vzduchem za získání sloučeniny uvedené v názvu (42 mg, 81%) jako světle žluté pevné látky.
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
3,45 (br m, 2H), 3,63 (br m, 6H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, J - 19 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 19 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H),
7,34 (d, J = 21 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4 Hz, 1H)
ffi /£
Λ A Λ *t U .
FAB vysoce resoluční MS vypočteno pro C23H26N3O4S (M+H):
440,1644. Pozorováno m/z 440,1646.
Příklad 84 (2-Bromfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetyipiperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 9 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu za 2-bromthiofenol, a ♦ ♦ ·· ·· 4 ·» «φ «··« 4··· «φ*
3,4-dichlorbenzaldehydu za 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,80 (m, 8H), 7,21 (dd, J - 2,1 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,33 (td, J =
2,1 7,65 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,8 7,65 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 7,78 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, τ 1 Λ η Λ tt _ i tt\ ť> r1 / j τ i Λ ττ _ ιττ\
J — 1,0 Ο,*+ ΠΖ, 1 η λ ιπ)·
MS (APCI+)(M+NH4)· při m/z 530, 532, 534.
Přiklad 85 (5-Indoly l)r2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 - yl) karbon vl)eth enyl )fenyllsulfid
Do míchaného roztoku 5-jodindolu (255 mg, 1,05 mmol) v 0,5 ml bezvodého DMF byl přidán thiolát draselný (457 mg, 1,26 mmol) z příkladu 65B, následovaný K2CO3 (174 mg, 1,26 mmol) a jodidem měďnatým (20 mg, 0,11 mmol). Získaná směs potom byla ohřívána na 120 °C přes noc. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu okolí a nalita do vody. Vodná směs byla extrahována dvakrát 25 ml ethylacetátu. Spojená organická vrstva potom byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována, koncentrována na rotační odparce za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován použitím Gilson preparativní HPLC, jako je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (1 15 mg, 25% vztaženo na jodid) jako světle hnědé pevné látky.
!H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40 - 3,78 (m, 8H),
6,51 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H),
7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8
8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
MS (APCr)(M+NH4)’ při m/z 440, 442.
Anal. Vypočteno pro C23H22C1N3O2S . 0,53 CH2C12: C, 58,28; H, 4,79; N, 8,66. Nalezeno: C, 58,31; H, 4,93; N, 8,65.
Φ ·
106 • ·
Příklad 86 (5-Benzodioxolyl)r2-chlor-4-(E-((4-acetvlpiperazin-1 -yl) karbon ví )ethenyl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85 s náhradou 5-jodindoiu s i-jod-3,4-methyiendioxybenzenem, za získání bílé pevné látky.
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 2H), 3,60 -
3,84 (m, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8 8,4 Hz, 1H) 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H).
MS (APCI+)(M+NH4)' při m/z 445, 447.
Příklad 87 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-í(2-karbomethoxvpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 - 2,91
7,62 (m,
6H), 7,85- 7,95 (m, 1H), 8,64 - 8,68 (m, 1H).
MS (APCI)(M+H)’ při m/z 470.
Příklad 88 (2,3-DimethoxvfenvI)-í2-chloro-4-(E-r(morfolin-l -yDkarbonylIethenvDfenylI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1 za získání bílé pevné látky, t.t. 148 - 150 °C.
107 !H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 3,60 - 3,78 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86 - 6,98 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H).
Anal.vypočteno pro C21H22CINO4S: C, 60,06; H, 5,28; N, 3,33. Nalezeno: C, 59,72; H, 5,34; N, 2,97.
Γϊϋί l,U 4 r 11 mau (2-Fluor fenyl) í 2-nitro-4 -(E-((4-acetylpiper azin- l-yl)karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 2-fluorthiofenolem. Žlutá pevná látka (40 mg, 78%);
’H NMR (CDCh , 400 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,56 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 6,88 (dd, J = 3,21Hz, 1H), 6,93 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,26 (dd, J - 3,21 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,19 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 20 Hz, 1H),
7,58 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H).
MS (APCI+)(M+H)' při m/z 430. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C2iH2iN3O4FS (M+H): 430,1237. Pozorováno m/z 430,1246.
Příklad 90 (2-Brom fenyl )r2-trifluorome thyl-4-(E-í(4-( tert-butoxy karbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu s 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydem, a 6amino-1-hexanolu s terc.butyl 1-piperazinkarboxylátem, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,49 (br s, 4H), 3,56 - 3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,18 -
7,35 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H) 7,85 (br s, 1H).
4* ·♦44 ♦ 4 B 44 B • 4 4 * • * Β B ·
4 4·
108 *4 • ♦·99 ♦ · · ♦ 4 4 • 4 ·4 • * · · · • · ··*9
MS (APCI+)(M+C1)’ při m/z 605, 609. Anal. Vypočteno pro C25H26N2O3BrF3S . 0,03 H2O; C, 52,50; H, 4,59; N, 4,90. Nalezeno: C, 52,54; H, 4,71; N, 4,68.
Přiklad 91 (2-(Pyrrolidin-l-yl)fenvl)r2-trifluoromethvl-4-(E-f(4-(tert-butoxykarbonvi lpiperazin-1 -vi jkarbonví lethenvi )fenyl '|sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 69 s náhradou bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,85 (s, 9H), 1,85 (br s, 4H), 3,32 - 3,55 (m, 8H), 3,55 - 3,78 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,45 (m, 5H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H). MS (APCI+)(M+H)' při m/z 562.
Příklad 92 (3-Karboxamidofenyl)(2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Přiklad 92A (3-Karboxyfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-1 -vDkarbonyl)ethenypfenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem pospaným v příkladu 32B s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 3-merkaptobenzoovou kyselinou.
Příklad 92B (3-Karboxamidofenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)kar bony D-ethenvPfeny 11 sulfid
109 • «
Do míchaného roztoku benzoové kyseliny z příkladu 92A (40 mg, 0,088 mmol) v 1 ml bezvodého DMF s HOBT (15 mg, 0,097 mmol) byl přidán EDAC (19 mg, 0,097 mmol), následovaný chloridem amonným (velký přebytek). pH roztoku bylo upraveno na 6 přídavkem triethylaminu. Potom byla získaná směs míchána při teplotě okolí po 6 hodin. Voda byla přidána do zchlazení reakce. Produkt se vysrážel po získání světle žluté pevné látky (25 g, 63% výtěžek).
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,82 (m, 8H),
6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,65, 1H), 8,06 (d, J =
7,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (ESI) (M+Na)+ při m/z 477.
Příklad 93 (3-(Hydroxymethvl)fenyl)r2-nítro-4-(E-í(4-acetylpiperazin- 1-yl)karbonvDethenyl) fen vil sulfid
Do míchaného roztoku benzoové kyseliny z příkladu 92A (255 mg, 0,56 mmol) v 5 ml bezvodého THF při 0 °C byl přidán Et3N (102 ml, 0,73 mmol) a ethylchloroformiát (70 ml, 0,73 mmol). Po 60 minutách byla reakční směs filtrována přes zátku z celitu do míchaného roztoku NaBH4 ve vodě při 0 °C. Výsledná reakční směs
EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 3N HC1, solankou, sušeny nad Na2SO4, filtrovány, koncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován s použitím Gilson preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu (80 mg, 32% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
*H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,79 (m, 8H),
4,56 (s, 2H), 5,38 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,52 (br s, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,91 (dd, J = 2,1 8,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (APCI + )(M+NH4)· při m/z 459.
110 *· ♦·
B ·· ♦ » · ·· • B · O · · ·* ··· ·· ··*·
Přiklad 94
Fenvir2-trifluoromethyl-4-('E-((4-(tert-butoxvkarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako redukční vedlejší produkt z reakční směsi popsané v příkladu 91 jako bezbarvý olej. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 3,43 - 3,56 (br s, 4H), 3,56 - 3,82 (m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J - 8,4 Hz, 1H),
7,37 - 7,50 (m, 4H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 11,7 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H).
MS (APCI+)(M+C1)' při m/z 527.
Příklad 95 (2-Isopropvlfenyl)r2-trifluoromethyl-4-ťE-f f 2-karbomethoxv-4-( tertbutoxykarbonvllpiperazin- l-vl)ethenyl)fenvl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H),
7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,86 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 5,30 (br, 1H), 4,62 (br d, 2H, J = 14,0 Hz), 3,89 (br m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,94 (br, 1H), í,46 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
MS (ESI) m/z -591, -627, -677.
Příklad 96 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-(pyridine-4-methylaminokarbonvl)-4-tert-butoxykarbonylpiperazin- l-vl)karbonvl)ethenyl)fenyllsulfid
Připraven postupem podle přikladu 71 za získání žluté pevné látky.
♦ · ’Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,38 (s,
9H), 2,83 - 3,85 (br m, 5H), 4,09 - 4,51 (br m, 4H), 4,91 - 5,09 (br m, 5H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 -7,62 (m, 8H), 7,82- 7,96 (m, 1H),
8,26 - 8,48 (m, 2H), 8,63 - 8,75 (m, 2H).
MS (APCI)(M+H)+ při m/z 646. Anal. Vypočteno pro C34H39N5S1O6; C, 63,24; H, 6,09; N, 10,84. Nalezeno:C, 63,07; H, 6,43; N, 10,54.
Příklad 97 (2- Ethoxvfenvl)-r2-chloro-4-(E-r(morfolin-1 -yDkarbonvllethenyl)fenyllsulfid
Příklad 97A
2- Ethoxybenzenthiol
Do 7,82 g ethoxybenzenu a 7,41 g tetramethylendíaminu v 75 ml etheru, ochlazeného v ledové lázni, byl přidáván po kapkách roztok
25,6 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti a potom byla ochlazena na -65 °C. Po částech byla přidávána síra (2,28 g). Směs byla míchána po 3 hodiny při teplotě místnosti a potom byla ochlazena v ledu. Byl přidán LiAlH4 (0,6 g) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs byla opět ochlazena v ledu, přičemž bylo přidáváno po kapkách 5 ml vody, následovala 15% HC1 ve vodě do etherové vrstvy byly promyty HC1, potom vodou. Po usušení s Na2SO4 byl ether odpařen za získání 9,66 g produktu. NMR analýza ukázala 70% čistý materiál s 30% nečistotou diarylsulsfidem. Tato směs byla přivedena do dalšího kroku.
Příklad 97B (2- Ethoxyfenvl)-r2-chloro-4-(E-Γ(morfolin-1-yDkarbonvlletheny 1)fenvllsulfid
112 * · « *
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1, s náhradou thiolem z příkladu 97A, za získání bílé pevné látky, t.t. 125 127 °C.
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60 - 3,78 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,94 -7,00 (m, 2H), 7,16-(dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,45 /«« ΊΤΊΛ *7 £ Λ / J T — TT™ 1 TT\ *7 / J T _ 1 r TT_ 1 TT\ \_iii, j — z. liz, mj, / , o (u, j — u nz,, in).
Anal. vypočteno pro C21H22CINO3S: C, 62,44; H, 5,49; N, 3,47. Nalezeno: C, 62,14; H, 5,71; N, 3,22.
Příklad 98 (2-Methoxy fenyl) 12-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonvl Ιέ t heny 1) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 38, s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 2methoxythiofenolem, za získání žluté pevné látky, (40 mg, 77%). !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,54 (br m, 2H), 3,68 (br m, 6H), 3,79 (s, 3H), 6,81 (d, J = 21Hz, 1H), 6,89 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 21Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,41 (br d, J = 21 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,42 (br s, 1H).
MS (APCI)(M+H)+ při m/z 442.
D»4 « Λ Ω Ω i i i ru u u ,z y (2-ÍAzetidin-l-yI)fenyl)[2-trifluoromethvl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyl)-piperazin-l-yl)karbonyl)ethenvl) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 69, s náhradou pyrrolidinu azetidin hydrochloridem, a bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, za získání bílé pevné látky.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,18 (pentet, J = 7,43 Hz, 2H), 3,40 - 3,53 (m, 4H), 3,40 - 3,53 (m, 4H), 3,53 - 3,77 (m, 4H), 4,02 (t, J = 7,43 Hz, 4H), 6,54 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz,
113 • ·
1H), 6,78 (tt, J = 1,5 7,35 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 -
7,42 (m, 3H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H).
MS (APCI)(M+H)+ při m/z 548.
Příklad 100 (2-(Piperidin-l-vl)fenylH2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(tert-butoxykarbonyi)-piperazin-1 -yi)karbonvi')ethenyi jfenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 69, s náhradou pyrrolidinu piperidinem, a bromidu z příkladu 12 bromidem z příkladu 90, a izolována jako bílá pevná látka.
*H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,54 (br s, 6H), 2,96 (br s, 4H), 3,48 (br s, 4H), 3,55 - 3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
6,99 (td, J = 1,8 7,5Hz, 1H), 7,08 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J =
1,8 8,1 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,31 (td, J - 1,8 7,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APď )(M+H)+ při m/z 576.
Příklad 101 (3-Chloro-2-formylfenyl)r2-chloro-4-(E-((4-acetvlpiperazin - 1-yl)karb ony Dethenyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkiadu 65B, s náhradou 2,3-dichlorbenzaÍdehydu s 2,6dichlorbenzaldehydem, izolovaná jako bílá pevná látka.
]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 3,61 -
3,68 (m, 6H), 6,68 (q, J “ 3,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ při m/z 463, 465, 467.
Příklad 102
114 (2-Trifluoromethylfenyl)r2-trifluorom ethyl-4-( E-( (4-acety lpi perazin-l-vl)karbonvl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,80 (m, 1H),
7,66 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,80 (m, 6H), 3,53 (m, 2H),
2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
Příklad 103 (3-Bromfenvl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)-karbonyl)ethenvl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J =
15,4 Hz, 1H), 7,57 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dt, J = 1,6
7,8 Hz, 1H), 7,24 (m,lH), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J =
15,2 Hz), 3,62 - 3,82 (m, 6H), 3,54 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
Příklad 104 (3.5-Dimethylfenvl')r2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 - vl) k arb ony Deth enyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J =
15,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,84 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,82 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Příklad 105 L2.-Isopropvlfenyl)I2-_nitro-4-(E-((3-dimethvIaminokarbonyl-4-(pyridine-4-karbonvl)piperazin-l-yl)karbonvl)ethenvl)fenyl1sulfid
115
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 3,83 (br m, 10H), 4,04 - 4,66 (br m, 3H), 5,32 - 5,43 (br m, 1H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,15 - 7,64 (m, 8H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,59 - 8,72 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)’
H, 5,77; N, 11,68. Nalezeno: C, 62,12; H, 6,01;N, 11,48.
Příklad 106 (2-Isonropylfenvl)r2-nitro-4-(E-(í3-dimethylaminokarbonyl-4-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonvl)ethenyÍ)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J - 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 3,83 (br m, 14H), 4,16 - 4,63 (br m, 2H), 4,98 (br s, 1H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,20 - 7,61 (m, 6H),
7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H).
MS (APCI)(M+H) při m/z 541,
Příklad 107 í2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonvl-4acetylpiperazin-l-yl)k ar bonvl)ethenyl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. TH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88, 2,04 (s, s, 3H), 2,50 - 3,83 (br m, 11H), 4,16- 4,59 (br m, 2H), 5,04 - 5,25 (br m, 1H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,21 - 7,62 (m, 6H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,58 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI)(M+H)' při m/z 525.
Anal. vypočteno pro C27H32N4S1Ο5: C, 61,81; H, 6,15; N, 10,68. Nalezeno: C, 61,93; H, 6,75; N, 9,67,
116
Příklad 108 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-f(3-(l-morfolinokarbonyl)-4-tertbutoxykarbonylpiperazin- l-yl)karbonyl lethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-de, 300
MHz) δ 1,11 - i,i6 (br m, 6H),
1,35, 1,40 (br s, br s, 9H)
2,67 — 5,0 (br m, 16H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,28 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,92 (m,
1H), 8,63 - 8,67 (br m, 1H). MS (APCI)(M+H) pří m/z 625. Anal. vypočteno pro C32H40N4S1Ο7; C, 61,52; H, 6,45; N, 8,97. Nalezeno:
C, 61,10; H, 6,65; N, 8,60.
Přiklad 109 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methvlaminokarbonvl)piperazin- l-yl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 4,46 (br m, 10 H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,64 (m, 8H), 7,85 - 7,93 (m, 1H), 8,43 - 8,65 (m, 4H). MS (APCI)(M+H) při m/z 546. Anal. vypočteno pro C29HjiN5SiO4 . 0,46 CH3COOCH2CH3: C, 63,20; H, 5,96; N, 11,95. Nalezeno: C, 63,29; H, 6,27; N, 11,97.
Příklad 110 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-(((3-dimethvlamínokarbonvl)piperazin -1 -yl)karbonyl)ethenvl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-dů, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50 - 3,20 (br m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,26 - 3,49 (m, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 4,08 - 4,47 (br • ♦
117 m, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,62 (m, 6H), 7,86 - 7,92 (m, 1H), 8,61 (br m, 1H). MS (APCI)(M+H) při m/z 483.
Anal. vypočteno pro C25H30N4S1O4 . 0,39 CH3COOCH2CH3: C, 61,71;
H, 6,46; N, 10,84. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,69; N, 10,73.
Příklad 111
-íbeiizvlaminokarbonyi j-4-rert butoxykarbonylpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,31, 1,42 (br s, br s, 9H), 2,75 -
4,77 (br m, 10H), 6,50 - 6,66 (br m, 1H), 7,02 - 7,94 (br m, 12H),
8,47 - 8,67 (m, 2H). MS (APCI)(M+H)+ při m/z 645.
Příklad 112 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-)dimethylaminokarbonyl)-4-tertbutoxykarbonvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H), 2,50 -
4,99 (br m, 14H), 6,60 - 6,69 (m, 1H), 7,21 - 7,62 (m, 6H), 7,86 -
7,92 (τπ, 1H), 8,59 - 8,63 (br m, 1H). MS (ÁPCI)(M + H) při m/z 583. Anal. vypočteno pro C30H38N4S]O6 - 0,21 C6Hi4: C, 62,50; H, 6,87; N, 9,32. Nalezeno: C, 62,28; H, 7,15; N, 9,11.
Příklad 113 (2-BromfenvlH2-chloro-4-(E-((3-(5S-hvdroxvmethvl-pvrrolidin-2-on-l-vl)prop-l-vlamino)karbonvl)ethenyl)fenvll sulfid (2-Bromfenyl) [2-chloro-4-(2-karboxy-E-eth enyl) fenyl] sulfid byl připraven postupy popsanými v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlor118
thiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem. 1-(3-Aminopropyl )-5-(( S)-thexyldimethyIsilyloxymethyl)-2-pyrrolidinon (0,2818 g, 0,8959 mmol) byl přidán do roztoku kyseliny cinnamové (0,3312 g, 0,8959 mmol), l-[3-(dimethyl amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu (0,3435 g, 1,79 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu hydrátu (0,1816 g, 1,34 mmol) v DMF (4,0 ml), ro míchání po 12 hodin byla reakční směs zředěna s EtOAc (250 ml), extrahována nasyc. NH4CI (1 x 75 ml), extrahována s H2O (2 x 75 ml), promyta solankou (75 ml) a sušena nad Na2SO4. Vzniklý thexyldimethylsilylalkohol byl purifikován mžikovou chromatografií (EtOAc) na silikagelu (0,4974 g, 83%). Tetrabutylamonium fluorid (,68 ml, 1,0 M roztok v THF) byl přidáván po kapkách do roztoku tohoto chráněného alkoholu (0,4544 g, 0,682 mmol) v THF (1,7 ml). Po 2 hodinách byla reakční směs zředěna EtCAc (50 mí) a extrahována nasyc. NH4CI (1 x 25 ml), extrahována H2O (3 x 25 ml), promyta solankou (25 ml) a sušena nad Na2SO4. Mžiková chromatografie (EtOAc -> 9:1 CH2CI2 : MeOH) na silikagelu poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (,3144 g, 88 %).
*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81(m, 2H),
7,53 (dd, J = 8,63 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,7 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dt, 1H, J = 7,7 1,8), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,94 - 3,62 (m, 8H), 1,54 - 2,29 (m, 6H).
Příklad 114 (2-Bromfenyl)r2-chloro-4-(E-(í3-(Dvrrolidin-2-on-l -yDprop -1 -ylami no )karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem, a 6-amino-1-hexanolu s 1 - (3-aminopropyl)-2-pyrrolidinonem.
119 ’Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81(m, 2H),
7,52 (dd, J = 8,1 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dt, 1H, J = 7,5 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J - .7 Hz, 1H), 3,29 -
3,35 (m, 2H), 3,11 - 3,25 (m, 4H), 2,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MS (APCI)(M+H)+ při m/z 493, 495, 497, 499.
Přiklad 115 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-ÍE-(N-methyl-N-í 3-( pyrrolidin-2-on-l-vl)prop-1-yl)amino)karbonvl)ethenyl)fenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 1 s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu s l-(3-methylaminopropyl)-2-pyrrolidinonem.
!H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7 1,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,46 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1 1,1 Hz, 1H), 3,14 - 5,30 (m, 6H), 3,14 (s, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS (APCI)(M+H) + při m/z 507, 509, 51 1, 513.
Příklad 116 (2-r2-Methoxylethoxyfenyl)-r2-chloro-4(E-r(morfolin-l -yljkarbonvll. j 1 1 X Γ* I Π 1 í™ * 1
CLiicnyi jícny i isumu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 97, s náhradou 2-methoxyethoxybenzenu, za získání bílé pevné látky. *H NMR (CDCI, 300 MHz) δ 3.29 (s, 3H), 3,60 (t, J=7 Hz, 2H), 3,60 - 3,78 (m, 8H), 4,12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1 5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9H, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,52 (d, J=2 Hz, 1H), 7,57 (d, J I 5 Hz, 1H).
Anal. vypočteno pro C22H24CINO4S: C, 60,85; H, 5,57; N, 3,22. Nalezeno: C, 60,65; H, 5,59; N, 3,12.
« ·
Příklad 117 í2-IsopropvlfenvI)r2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)kar bony Dethenyl) fenyl] sulfid;
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’*H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2,50
- 3,40 (br m, 6H); 3,42 - 3,64 (br m, 8H); 4,07 - 4,44 (br m, 2H); 4,08
- 4,47 (br m, 2H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31 - 7,62 (m, 6H); 7,87
- 7,92 (m, 1H); 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 525. Anal. vypočteno pro C27H32N4S1O5 1,57 H2O; C, 58,64; H, 6,41; N, 10,13. Nalezeno: C, 58,69; H, 6,36; N, 9,78.
Příklad 118 (2-Isopropylfenyl)f 2-nitro-(E-((4-tert-butoxvkarbonylpiperazin -1 - yl)karb ony Dethenyl) feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1,14 (s, 9H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,50 - 3,72 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,92 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H);
8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 512. Anal. vypočteno při C27H33N3S1O5: C, 63,38; H, 6,50; N, 8,21. Nalezeno: C, 63 69 H 6 67- N 7 87 ” — 3 - - ?--7 - , — — 7 — · , ? — '
Příklad 119 (2-Is0propylfenvl)í2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonvDethenvDfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J - 6,8 Hz, 6H); 3,62 (s, 3H); 3,30 - 3,38 (m, 1H); 3,38 - 3,72 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,34 - 7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H);
8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 470. Anal.
121
vypočteno při C24H27N3S1O5: 0,34 C6Hi4: C, 62,77; H, 6,27; N, 8,44.
Nalezeno: C, 62,70; H, 6,33; N, 8,27.
Příklad 120 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-(4-(pvridin-4-karbonvl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. *H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 3,30 - 3.40 (m, 1H); 3,52 - 3,86 (br m, 8H); 6,61 - 6,66 (br m, 1H); 7,30 -
7,62 (m, 8H); 7,83 - 7,96 (br m, 1H); 8.60 - 8.71 (m, 3H). MS (APCI) (M+H) při m/z 517. Anal. vypočteno při C28H28N4S104: 0,38 CH3COOCH2CH3 : C, 64,46; H, 5,69; N, 10,19. Nalezeno: C, 64,52; H, 5,94; N, 10,21.
Příklad 121 (2-IsoDroDvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-(pyrridin-3-methylaminokarbonvl)-4-tert-butoxvkarbonylpiperazin-1 -yl) karbony 1 )et heny 1)fenyllsulfid
Žlutá pevná látka; NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J =
6,8 Hz, 6H), 1,31 - 1,46 (br m, 9H), 3,30 - 3,41 (m, 1H), 3,15 - 4,75 (br m, 9H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,05 - 7,95 (br m, 9H), 8,20 - 8,65 (br m. 4H). MS (APCI)(M+H)+ při m/z 646.
Anal. vypočteno při C34H39N5SiO6: 0,13 H2O : C, 62,97; H, 6,49; N, 10,79. Nalezeno: C, 62,66; H, 6,26; N, 10,60.
Příklad 122 (2-Isopropylfe nyl) r2-nitro-4-(E-(( 3-(pyrridin-2-methyl aminokarbonyD-piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenvl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. JH NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 3,30
122
- 3,41 (m, 1H); 2,50 - 4,46 (br m, 9H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,21
- 7,93 (br m, 10H); 8,45 - 8,65 (br m, 3H). MS (APCI) (M+H) při m/z 546.
Příklad 123 (2-IsoDropvlfenyl)r2-nítTo-4-(E-((3-(pyrridin-3-methvlaminokarbonvl)-piperazin-l-yl)karboayl)cthenyl)fenyllsuífiu
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,50 - 4,41 (br m, 10H); 6,61 - 6,67 (br m, 1H); 7,26 - 7,70 (br m, 8H);
7,86 - 7,94 (br m, 1H); 8,40 - 8,67 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 546.
Příklad 124 (4-Hydroxvfenvl)r2-nitro_-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 4-hydroxythiofenolem. Žlutá pevná látka. (23 mg, 45 %); JH NMR (Pyridin-ds, 500 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 3,42 (br m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 7,01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 8,02 (d, j - 3 1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 428. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C21H22N3O5S (M+H) : 428,1280. Pozorováno m/z: 428,1296.
Příklad 125 (3.5-Dichlorfenvl)f2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 - vDkarbonvl)e the nyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 3,5-dimethylthio123 «· ·ν ·♦ * ···· • · · ♦ · · ·· ♦ · *· • » · · · 44V « « · « · · · · * · · · · · ·· »··· ·«»· ·· ·♦· ·· «··« fenolem. Žlutá pevná látka (12 mg, 21 %); ’H NMR (CDCI, 400 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 (br m, 2H), 3,62 (br m, 6H), 6,82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,37 (s,lH), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H),
7,43 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 480. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C21H20N3O4S (M+H) : 480,0552. Pozorováno m/z: 480,0553.
Příklad 126 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-((3-(5S-acetoxvmethyl-pyrrolidin-2-on-1 -yllprop-1 -vlamino)karbonyl)ethenvl)-fenvl1 sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 113 (0,0466 g, 0,0889 mmol) v CH2C12 ( 5 ml) byl přidán triethylamin (0,024 ml, 0,18 mmol) a acetanhydrid (0,0088 ml, 0,0933 mmol). Po 12 hodinách byla reakční směs zředěna MeOH (1,5 ml) a purifikována preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (.0458 g, 91%).
NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,80 (m,
2H); 7,53 (dd, J = 8,5 1,5 Hz, 1H); 7,45 (dt, J = 7,7 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 7,7 1,8 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J - 7,7 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,8 3,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,8 4,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H);
3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,95 (m, 2H), 2,00 - 2,48 (m, 2H), 2,02
571.
Příklad 127 í2-Bromfenyl)r2-chloro-4-(E-((3-(5S-methoxymethyl-pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l-ylam ino)karbonvl )ethe nyl) fenyl] sulfid
Hydrid sodný (0,0088 g, 0,22 mmol, 60% disperze) byl přidán do roztoku sloučeniny z příkladu 1 13 (0,0524 g, 0,1 mmol) v DMF (0,5 ml). Po 15 min byl přidán jodmethan (0,025 ml, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána po 12 hodin. Reakční směs byla zředěna
124
EtOAc (7 ml) a extrahována nasyceným NH4C1 (1 x 2,5 ml), extrahována H2O (2 x 2,5 ml), promyta solankou (2,5 ml), sušena přes Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Surové produkty byly zředěny MeOH (1,5 ml) a purifikovány preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (0,0408 g, 74 %). JH NMR (DMSO-d6 ,
300 MHz) δ 8,07 (2, 1H), 7,80 (dd, J ~ 7,9 1,3 Hz, 1H); 7,64 (dd, J
1H), 4,4 - 3,52 (m, 6H), 3,27 (s, 1,5 H), 3,22 (s, 1,5 H), 3,14 (s, 1,5 h), 2,91 (s, 1,5 H), 1,5 - 2,3 (m, 6H) MS (APCI) (M+H) při m/z 551,
553, 555.
Přiklad 128 (2-Bromfenvl)[2-chIoro-4-(E-((3-(4R-hydroxymethyl-Dvrrolidin-2-on-1 -yDprop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl! sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 113, s náhradou 1-(3-aminopropyl)-5-((S)-thexyldimethylsilyloxymethyl)’2-pyrrolidinu s l-(3-aminopropyl)-4-((R )-thexyldimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinonem. ’H NMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ 8,13 (T, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5 1,7 Hz, 1H),
7,27 - 7,44 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,10 - 3,62 (m, 8H), 2,06 (dd, 1H), 1,63 (m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 509, 51 1, 513.
Příklad 129 Fenvl[2-nitro-4-(E-(í4-acetvlpÍDerazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83, s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s thiofenolem. Žlutá pevná látka (36 mg, 73 %); !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,59 (br m, 2H), 3,78 (br m, 6H), 6,92 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,95 (d, J - 39 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 21 Ηζ,ΙΗ), 7,56 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,69 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI)
125
(M+H) při m/z 412. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C2iH22N3O4S (M + H) + : 412,1331. Pozorováno m/z: 412,1342.
Příklad 130 (2-Dimethylaminofenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpinerazin -1 -yl) karb o nyl )et heny Dfenyl] sulfid
Do míchaného roztoku anilinu z příkladu 47 (21 mg, 0,049 mmol) v 1 ml ethanolu byl přidán Me2SO4 (14,0 ml, 0,15 mmol), následoval nasyc. Na2CO3 (25 ml). Potom byla směs refluxována po dobu jednoho dne. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu okolí a byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována, koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl potom purifikován Gilson Preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B, za získání sloučeniny uvedené v názvu (10 mg, 45% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (br s, 3H), 3,47 - 3,85 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+ ) (M+H) při m/z 454.
Příklad 131 piperazin-1 -vl)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného ethanolaminem, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,30 - 3,79 (m, 12H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,66 (t,
J« 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1 8,1 Hz, 1H), ·· ·· ·· * «« ·· • « · · · · ·· 9 · φ·
1OA · · · · · ···
1Z,U φ « Φ Φ · · Φ φ 99
9 9 9 9 9 ·9
9999 9999 99 999 «Φ 9999
8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+Cl) při m/z 533, 535.
Příklad 132 (3-((3-(1 -Imidazol vl)propyl)aminokarbonvl)fenvl)r2-nitro-4-(E-( (4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného 3-aminopropyl-1imidazolem, za získání světle žluté pevné látky. !H NMR (d6- DMSO,
300 MHz) δ 1,96 (kvintet, J = 6,98 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,24 (q, J -
6,98 Hz, 2H), 3,35 - 3,95 (m, 8H), 4,02 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,41 (d, J= 15,6 Hz, 1H),
7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 1,8 7,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J - 1,8 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) MS (APCI) (M+Cl) při m/z 597, 599.
Příklad 133 (3-((2-(1 -Morfolinvl)ethyl)aminokarbonvl)fenvl)r2-nitro-4-(E-((4-ace tvlpi per azin-1 -vDkarbonvDethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 92B, s náhradou chloridu amonného 2-aminoetnyi-1 morfolinem, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (d6- DMSO,
300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 3,20 - 3,80 (m, 16H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,686 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J =
2,1 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 568.
Příklad 134
127
(2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-ť(3-hydroxvmethvl-4-tert-butoxykarbonylpiperazin-l-vDkarbonvDethenvBfenyllsulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,41 (s,
9H); 2,62 - 3,20 (br m, 4H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,72 - 4,44 (br m,
4H); 4,72 - 4,98 (br m,lH); 6,62 - 6,66 (r m, 1H); 7,25 - 7,63 (m, 6H);
7,83 - 7,93 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 542. Anal. vypočteno pro C28H35N3SiO6 - 0,21 C6H]4: C, 62,78; H, 6,83; N, 7,51. Nalezeno: C, 62,65; H, 6,99; N, 7,36.
Příklad 135 (2-IsopropvlfenvI)r2-nitro-4-(E-((4-formvlpiperazin-1 - vDkarbony Vlet heny 1) fenyl 1 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1.14 (d, J - 7.1 Hz, 6H); 3.30 - 3.38 (m, 1H); 3.38 - 3.77 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34 - 7.62 (m, 6H); 7.88 - 7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 440. Anal. vypočteno pro C^H^N^O* : C, 62,85; H, 5,73; N, 9,56. Nalezeno: C, 63,05; H, 5,98; N, 9,47.
Příklad 136 (2-Isopropvlfenvl)[2-nitro-4-(E-((2-hvdroxymethyl-4-tert-butoxvkarbonylpiperazin- l-vl)karbony l)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H);
2.72 - 3.50 (br m, 4H); 3.30 - 3.40 (m, 1H); 3.85 - 4.52 (br m, 4H);
4.74 - 4.91 (br m, 1H); 6.62 - 6.66 (br m, 1H); 7.28 - 7.62 (m, 6H);
128
• 9 9* ♦ · · ♦ · ·♦
• 9 9 · • * 9 • 9 • *
• 9 9 • • • • 9
9 9 • 9 • • • •
• 9 * ·♦ «9 ····
7.81 - 7.91 (br m, 1H); 8.57 - 8.66 (br m,lH). MS (APCI) (M+H)‘ při m/z 542. Anal. vypočteno pro C28H35N3S1O6 . 0,17 C6H14: C, 62,65; H, 6,77; N, 7,55. Nalezeno: C, 62,54; H, 6,83; N, 7,33.
Příklad 137 (2-Ethoxvfenvl)-r2-chloro-4(E-r3-ethoxykarbonylpiperidin-1 -yl)Ir ¢1 fhrtť» tri 1 & τί xr 1 λ -Fo n ví 1 cíli Γι <4 v λλ. j x j v m vxi r χ / a y *·* y * j j r x
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké píky úhrnně s 9 protony při 1.50 - 1.62, 1.65 - 1.92, 2.01 2.15, 2.45 - 2.55, 2.95 - 3.05, 3.13 - 3.30, 3.55 - 3.68, 3.90 - 4.10, 4.05 (q, J = 7Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9Hz, 1H), 6.80 - 6.95 (široké, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C25H28CINO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,17; H, 6,02; N, 26,02; N, 2,81.
Příklad 138 (3-Aminofenvlir2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l -vl)karbonvl)ethenvDfenvllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými τζ τίΤ*ίΪλ1οζ4ιι
Λ Λ Xi. X Μ V* Μ
- a. ni i ιι u t u i υ fenolem, Žlutá pevná látka (2,9 mg, 5,6%); 1H - NMR (CDCI3, 500
MHz) δ 2.20 (s, 3H), 3.60 (br, m, 2H), 3.77 (br m, 6H), 4.03 (br, s,
2H), 6.85 (dd, J = 4,16 Ηζ,ΙΗ), 6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J - 17 Hz, 1H),
7.30 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 427. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440. Pozorováno m/z: 427,1440.
Příklad 139
129
(4-Aminofenyl)r2-nitro-4-(E-(ť4-acetvlpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenvDfenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 4-aminothiofenolem, Žlutá pevná látka (2,5 mg, 4,9 %); !H - NMR (CDCI3, 500 x o 1 a (c atn
ru- _ (ui lilJ
TT\ Λ A /1-..
Uli J9 *t,U J (ui, 5,
2H), 6,80 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,46 (d, J = 17 Hz,
1H), 7,67 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1H) MS (APCI) (M+H)' při m/z 427. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro
C21H23N4O4S (M+H)': 427,1440. Pozorováno m/z: 427,1441.
Příklad 140 (2.4-Dimethylfenyl)r2-nitro-4-(E~((4-acetylpiperazin-1 -yl) karbon yl)ethenvl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 2,4-dimethylthiofenolem. Žlutá pevná látka (40 mg, 76 %); ]H - NMR (CDCI3, 400
MHz) δ 1,54 (br, s, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (br,m, 2H), 3,71 (br,m, 6H), 6,58 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H),
7,09 (m, 1H), 7,28 (br, d, J = 19 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 20 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při (M+H)': 440,1644. Pozorováno m/z: 440,1656.
Příklad 14 1 (2,5-Dimethylfenvl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -vDkarbonyl)eth enyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 2,5-dimethylthiofenolem. Žlutá pevná látka (34 mg, 64 %); JH - NMR (CDCI3, 400
130
···♦
MHz) δ 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,46 (br, m, 2H), 3,64 (br, m, 6H), 6,65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,81 (d. J = 39 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)' při m/z 440. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C23H26N3O4S (M+H) + : 440,1644. Pozorováno m/z: 440,1656.
Příklad 142 í4-Methoxvfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl')karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 4-methoxythiofenolem. Žlutá pevná látka (44 mg, 83 %); aH - NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 3,48 (br, m, 2H), 3,66 (br, m, 6H), 3,83 (s, 3H), 6,79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,37 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)' při m/z 442. FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C22H24N3O5S (M+H) + : 442,1437. Pozorováno m/z: 442,1434.
Příklad 143 (3-Chlorfenvl)r2-nitro-4-fE-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonvllethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupy popsanými v příkladu 83 s náhradou 3,4-dimethylthiofenolu s 3-chlorthiofenolem. Žlutá pevná látka (43 mg, 80 %); JH - NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,23 (s, 3H), 3,62 (br, m, 2H), 3,80 (br, m, 6H), 6,97 (d, J = 21 Hz, 1H),
6,99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 39 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4 Hz, 1H). FAB vysoce resoluční MS vypočteno m/z pro C21H21N3O4CIS (M+H)+: 446,0941. Pozorováno m/z: 446,0953.
Příklad 144 (2-Chlor-4,5-díaminofenyl)r2-chloro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)- karbonyl)ethenyl)fenv 11 sulfid
131
Příklad 144A f2-Chlor-4.-nitro.5-aminofenyl)r2-chlor-4-(E-íí4-acetvIpiperazín-1 y i )-karbonyÍ )et heny! Ifenvíl sulfid
Sloučenina uvedená v jázvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 65B s náhradou 2,3-dichlorbenzaldehydu s 4,5-dichlor-2nitroanilinem.
Příklad 144B (2-Chlor-4.5-diaminofenyl)í2-chloro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenyl] sulfid
Do míchaného roztoku nitrobenzenu z příkladu 144A (170 mg, 0,34 mmol) ve 2 ml EtOH byl přidán SnCI2 (325 mg, 1,72 mmol). Pototm byla směs refluxována pod atmosférou dusíku po 2 hodiny. Reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu okolí, byl zchlazena nasyc. NaHCOj, extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Potom byl zbytek purifikován Gilsonovou preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (70 mg, 44% výtěžek) jako světle žluté pevné látky.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42 - 3,80 (m, 8H),
4,84 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 8,4, 2H); 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI* ) (M+H)' při m/z 465, 467, 469, 471.
Příklad 145 (3.4-Diaminofenvl)r2-chloro-4-(E-((,4-acetylDÍperazin-l-vl')karbonyl)- ethenvllfeny 11 sulfid
132
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 144, s náhradou 4,5-dichlornitroanilinu s 5-chlornitroaní 1 i iičin, za získaní světic liněuc pevné látky,
H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,31 - 3,80 (m, 8H),
4,75 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,61 (t, J = 4,2 Hz, 3H); 6,68 (s, 1H); 7,26 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (APCI+) (M+H)‘ při m/z 431, 433.
Příklad 146 (6-Chlorbenzimidazol-2-on-5-yl)r2-chloro-4-(E-f(4-acetylpiperazin-l-yl)karbonvl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Směs dianilinu z příkladu 144 (35 mg, 0,075 mmol) a CDI (13 mg, 0,075 mmol) v THF byla míchána při teplotě okolí po dobu jednoho dne. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Potom byl surový produkt purifikován Gilsonovou preparativní HPLC jak je popsáno v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu (12 mg, 32 % výtěžek) jako bílé pevné látky.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40 - 3,80 (m, 8H),
6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,4, 4H); 7,12 (s, 1H); 7,23 (s, 1H), 7,32 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H). MS (APCF ) (M-CO + H)+ při m/z 465, 467.
Příklad 147 (1 -Methylindol-7-vl)r2-chloro-4-(E-((4-acetylpÍDerazin - 1-yljkarbonv_l)ethenvl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu s N-methyl-7-bromindolem, za získání světle hnědé pevné látky. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,83 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 3,6, 1H); 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H);
6,99 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7 Ας Πτ im 7 Δ.Ί (AA T = Π O 7 ς ΤΓ7 im 7 (A T = 1 R U7 1 Τ4Λ ' j v 9 ! · » \**'*í M “ > ' > * * * / 3 'í-'-' \ ** 3 v 7 * / 5
7,55 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ při m/z 454, 456.
Přiklad 148 (2-Hydroxv-4-aminofenyl)f2-chloro-4-ÍE-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 144, s náhradou 4,5-dichlornitroaniIinu s 5-chlornitrofenolem, za získání světle hnědé pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41 - 3,80 (m, 8H), 5,09 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,08 Hz, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,80 (dd, J -
2,1, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,6Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 432, 434.
Τϊ * * T T . J 1 4 Γ* ťijjuaa i*t?
(2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-methylpíperazín -1 -vDkarbonyl)ethenyl) fen vil sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H; 2,19 (s, 3H), 2,25 - 2,36 (br m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,51- 3,72 (br, m, 4H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,24 - 7,63 (m, 6H); 7,88 - 7,92 (dd, J = 8,8 , 1,8 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)' při
134
• · ·* « ·· ·· ♦ ·· · · « • · · · · • · · a * a • * · · · · ·· ··· «« ···· m/z 426. Anal. vypočteno pro C23H27N3S1O3 . 0,26 H20: C, 64,19; H,
6,45; N, 9,76. Nalezeno: C, 64,21; H, 6,59; N, 9,70.
Příklad 150 í2-Isopropvlfenvní2-nitro-4-(E-((4-(pvridin-2-karbonyl)píperizinTL· -yl )karbonvl )ethenvl)fenvil sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71
Zá získáni ** a x r +Λ Λ
JJ V V 11 V látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,51- 3,83 (br, m, 8H), 6,61 - 6,66 (br m, 1H); 7,30 -
7,65 (m, 8H); 7,83 - 7,97 (m, 2H); 8,57 - 8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)' při m/z 517. Anal. vypočteno pro C2sH28N4SiO4 - 0,45 H20: C, 64,07; H, 5053; N,10,67. Nalezeno: C, 64,04; H, 5,77; N, 10,70.
Příklad 151 (2-Isopronvlfenvl)[2-nitro-4-(E-((4-(pvridine-3-karbonvl)piperizin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 3,30
- 3,40 (m, 1H); 3,52- 3,87 (br, m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30
- 7,64 (m, 7H); 7,83 - 7,95 (m, 2H); 8,61 - 8,70 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 517. Anal. vypočteno pro C28H28N4S1O4 . 0,42 H2O: C, 64,16; H, 5,55; N, 10,69. Nalezeno: C, 64,18; H, 5,64; N, 10,59.
Příklad 152 (2 -Isopropyl fenyl )Γ2-nitro-4 -ÍE-((2-karbomethoxv-4 -methoxy kar bony 1piperizin-1 -vDkarbonvDethenvl) fen vil sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky.‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H; 2,70 -
3,95 (br m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,6, 3,61 (s, s, 3H); 3,65, 3,67 (s, s, 3H), 4,16 - 4,50 (br m, 2H); 5,08 - 5,39 (br m, 1H); 6,64 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,83 - 7,94 (m, 1H); 8,62 -
8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' při m/z 528. Anal. vypočteno pro
135
C26H29N3SiO7 . 0,19 C6H]4: C, 59,94; H,
• 1 ·· 0* • ·· 00
• 0 0 · 0 0 00 • 0 0 0
• ♦ 0 · • * * 0
» · 0 · · • 0 · • 0
• · 0 9 • • 0 0
··· «« 000 0
5,87; N, 7,72. Nalezeno: C,
59,87; H, 5,94; N, 7,59.
Příklad 153 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((2-karboxv-4-methoxykarbonylDÍperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,70-
3,95 (br m, 4H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,61, 3,61 (s, s, 3H); 4,16 - 4,51 (br m, 2H); 5,01 - 5,28 (br m, 1H); 6,61 - 6,66 (m, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,83 - 7,94 (m, 1H); 8,66 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)' při m/z 512.
Příklad 154 í2-Isopropvlfenyl)r2-nÍtro-4-(E-((3-karbomethoxv-4-methylpiperazin-1-yl Ikarb ony Dethenyl) fen vil sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 2,25,
2,26 (s, s, 3H); 2,20 - 3,98 (br m, 8H), 3,57, 3,63 (s, s, 3H), 6,63(d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 (m, 6H); 7,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H);
8,60 - 8,68 (br m, 1H).MS (APCI) (M-H)+ při m/z 484.
Příklad 155 (2-Ethoxvfenyl)-r2-chloro-4-(E-rí3-karboxypiperidin-l-vl)karbonyl')ethenyllfenyllsulfid
Sloučenina z příkladu 137 byla hydrolyzována za použití přebytku vodného 10% NaOH v methanolu, za míchání přes noc. Reakční směs koncentrovala ve vakuu, byla přidána voda a roztok byl extrahován s etherem za získání bílé pevné látky, t.t. 166-171. !H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); široké píky úhrnně 9 protonů při 1,32 - 1,48, 1,51 - 1,78, 1,90 - 2,04, 2,25 136
2,50, 2,80- 2,90, 2,95 - 3,17, 3,45 - 3,51, 3,95 - 4,19, 4,41 - 4,51, 4,06 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H),
7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H). Anal vypočteno pro C23H24CINO4S: C, 61,94; H, 5,42; N, 3,14. Nalezeno: C, 61,75; H, 5,63; N, 3,15. Získaná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml MeOH. Byl přidán roztok KOH (38 mg, 0,595 mmol 87,6% KOH) v 1 ml MeOH. Získaný roztok byl koncentrován ve vakuu a bylo přidáno 5 ml etheru. Směs byla míchána po 1 hodinu za získání prášku, který byl filtrován ve vakuu v peci při 60 °C za získání 307 mg pevného, ve vodě rozpustného produktu.
Příklad 156 (2-Ethoxyfenyl)-r2-chloro-4-(E-r(2-ethoxykarbonvlpÍDeridin-l-vDkarbonvHethenyDfenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
1,28 (t, J - 7 Hz, 3H), široké pily úhrnně 9 protonů při 1,35 - 1,55,
1,65 - 1,80, 2,25 - 2,38, 3,33- 3,45, 3,95 - 4,05, 4,15 - 4,28, 4,60 4,80, 5,44 - 5,50, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80
- 6,98 (m, 4H), 7,12 - 7,20 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,50 - 7,58 (m, 2H). Anal vypočteno pro C25H28CINO4S: C, 63,35; H, 5,95; N,
2,95 Nalezeno· C, 63,51; H, 6,22; N, 2,61
Příklad 157 (2-Ethoxyfenyl)r2-trifluoromethyl-4-(E-(( 1 -(tert-butoxy karbony l)-4-
- hydroxy pyrrol idin-3-yl amino )karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J =
15,1 Hz); 7,46 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H); 7,01 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,42 (d, 137 .·’ .·* · : : :
1H, J = 15,0 Hz), 4,30 /br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,33 (br, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J - 7,0 Hz). MS (ESI) při m/z -551, -1 103. Anal. vypočteno pro C27H31F3N2O5S . 0,61 EtOAc: C, 58,32; H, 5,96; N, 4,62. Nalezeno: C, 58,07; H, 5,88; N, 4,76.
pí(n « i c e
A A Á rk l· <Λ I U (2-Ethoxyfenyl)r2-chloro-4-(E-r(2-karboxvpÍDeridin-l-vl)karbonvllethenyDfenvH sulfid
Sloučenina z příkladu 156 byla hydrolyzována a byla vytvořena sůl podle postupu z příkladu 155. T.T. 170-171 °C. !H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); široké pily úhrnně 9 protonů při
1,20 - 1,49, 1,51 - 1,75, 2,10 - 2,27, 2,55- 2,65, 3,10 - 3,21, 4,20 4,29, 4,35 - 4,45, 5,13 - 5,25, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (d, J - 9 Hz, 1H), 6,97 - 7,07 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 - 7,57 (m, 5H), 8,02 (s, 1H). Anal vypočteno pro C23H24C1NO4S: C, 61,94; H, 5,42; N, 3,14. Nalezeno: C, 61,91; H, 5,48; N, 2,90.
Příklad 159 (2-Ethoxvfenyl)r2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenvPfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle posiupu z příkladu 1. !H NMR (CDCi3, 300 MHz) δ 7,81 (s, 1H); 7,68 (d,J = 15,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6.97 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,94 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,47 (br, 2H), 4,38 (br, 2H),
3.98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Příklad 160 (2-EthoxyfenvD[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-vPprop-l-y lamino JkarbonvDethenyl) fenyl] sulfid
138 «*» ···*
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H); 7,54 (d,J =
15,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,34 - 7,39 (m, 2H), 7,13 (br, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, 15,8 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz),
3,43 (m, 4H), 3,34 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08
m/z 493,
515, 985, 1007.
Příklad 161 (2-Ethoxyfenyl)r2-trifIuoromethyl-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. !H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H); 7,62 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1), 6,97 (dd, J = 1,4, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,63 - 78 (m, 6H),
3,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3 H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Příklad 162 (2-Ethoxyfenyl)r2-tri fluor omethvl-4-(E-((4-(ethoxykar bony 1)piperazin-1 -yl)-karbonyi )ethenyl)feny í |sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz);
7,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, 15,3 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
139
Příklad 163 (2-Ethoxy feny l)r2-trifIuoromethyl-4-(E-((4-( 2-furylkarbonyl)piperazin-1 - v DkarbonyDethenvDfenyil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,66 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, IH, J ~ 1,6, 7,5 Hz),
7,40 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,1, 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, IH, J =
15,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,6, 3,5 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,73 - 3,90 (m, 8 H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061,1083.
Příklad 164 (2-Ethoxyfenyl)-r2-chloro-4(E-[(3-ethoxykarbonyl piperidin) - 1-vl)karbonyllethenyDfenvlI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké pily úhrnně 9 protonů při 1,65 - 1,80, 1,95 - 2,04, 2,51 - 2,63, 2,90- 3,00, 3,15 - 3,30, 2,95 - 4,05, 4,42 - 4,55, 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,63 - 6,99 (m. 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 7,34 - 7,41
z.
T
Hz, IH), 7,55 (d, J = ŽHz, ÍH). Anal vypočteno pro C25H28C1NO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C,
63,09; H, 6,24; N, 2,77.
Příklad 165 (2-Ethoxyfenvl)í2-chloro-4(E-í(4-karboxvpiperidin-l-yl)karbonvHethenvDfenylI sulfid
Sloučenina z příkladu 164 byla hydrolyzována a byla vytvořena sůl podle postupu z příkladu 155, t.t 165-166 °C. ’H NMR (DMSO 300
140
MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,35 - 1,58 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 1,78 - 1,91 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,12 - 4,35 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,93 - 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 - 7,48 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2 Hz)
Příklad 166 (Benzodioxan-6-vl)r2-chloro-4(E-((4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu za 6-jodbenzendioxan za získání bílé pevné látky, JH NMR (CDClj, 300 MHz) 6 2,14 (s, 3H), 3,44 -
3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,86 (m, 6H), 4,25 - 4,35 (m, 4H), 6,75 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ACPI ) (M+H)* při m/z 459, 461.
Příklad 167 (2-IsopropylfenvI)r2-nitro-4-ÍE-((4-ethoxvkarbonylpiperazin-l-vI)karb o nyDeth enyl) fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J =7,0 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (br m, 8H); 4.06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,8 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3SiO5: C, 62,04; H, 6,04; N, 8,69. Nalezeno: C, 61,89; H, 6,13; N, 8,51.
141 -· ,. ·: : :
.........
Příklad 168 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-isopropoxykarbonylpiperazin-1 -yl) karbon y l)et heny l)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,32 - 3,73 (br m, 8H); 4,79 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6,64 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H),
7,89 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H31N3S1O5: C, 62,76; H, 6,28; N, 8,44. Nalezeno: C, 62,57; H, 6,43; N, 8,33.
Příklad 169 ť2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-í(4-isobutoxykarbonvlpiperazin-lv 1 Ikarbonvl )e the nyl) fenyl 1 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,88 (hept. J = 6,6 Ηζ,ΙΗ), 3,30 - 3,40 (m, 1H),
3,30 - 3,73 (br m, 8H); 3,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J -
1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 512. Anal. vypočteno pro C27H33N3S jO.,: C, 63,38; H, 6,50; N, 8,21. Nalezeno: C, 63,15; H, 6,55; N, 8,13.
Příklad 170 (2-Isopropylfenyl')r2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonvl)piperazin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-dfi, 300 MHz) δ 1,14 (d, J - 6,8 Hz, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,78 (br m, 8H); 4,65 (s, 1H),
4,69 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, • 0« * ♦ ·
142
J = 8,5 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4) + při m/z 513. Anal. vypočteno pro C26H29N3S105: C, 63,01; H, 5,90; N, 8,48. Nalezeno: C, 62,98; H, 6,06; N, 8,27.
Příklad 171 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-1 -yl)i_*_i______1 \ _ it. _ ..1 x r... . 11 _ 1 r*: j
Kdiuuiiyi / ctnciiy 1 jiciiyijsuiím
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00 (t, J =7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,35 (q, J = 7,5 HZ, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H),
3,41 - 3,76 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,63 (m, 6H),
7,90 (dd, J = 8,5 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4) při m/z 485. Anal. vypočteno pro C25H29N3SiO4: C 64,22; H, 6,25; N, 8,99. Nalezeno: C, 64,04; H, 6,44; N, 8,80.
Příklad 172 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-1 -yl)karbonvllethenvDfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-dĚ, 300 MHz) δ 1,14 (d, J =7,0 Hz, 6H), 3,30 -
3,40 (m, 1H), 3,30 - 3,73 (br m, 8H); 6,10 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 TT\ A Ά Z' Ύ f .. . Z T T X r\ 4 f 1 1 T rt j- 1 rt τ τ 4 TT » rt z- z » τ in;, Ι,δ ΠΖ? 5?OD (d7 J =
1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH2) + při m/z 470. Anal. vypočteno pro C23H26N4SiO4. 0,26 CH3COOCH2CH3: C, 60,48; H, 5,93; N, 11,73. Nalezeno: C, 60,10; H, 5,84; N, 11,90.
Příklad 173 (2-Isopropylfenvl)r2-nítro-4-(E-((4-methvlaminokarbonyl-l-yl)karbonyl)ethenvl)fenyllsulfid
143 • 4··
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J - 6,8 Hz, 6H), 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,70 (br m, 8H); 6,52 (q, J - 4,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI)(M+NH4) při m/z 486. Anal. vypočteno pro C24H28N4S]O4. 0,36 ru.rnoctr.ru. · r ai m tr í Ti. U 11 1 Λ Ύ.Τ-1---... π ’ < rr ii, ι/,ϋ, ii, naiczcnu, οι,ιη, XI, i” >
6,41; N, 11,19.
Příklad 174 (2-IsoproDvlfenyl)í2-nitro-4-(E-((4-(Dvrimidin-2-vl)pÍDerazin-l-yl)karbonvl)ethenvl)fenyl1 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J =6,6 Hz, 6H), 3,30 -
3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,85 (br m, 8H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 490. Anal. vypočteno pro C26H27NsSiO3: C, 63,78; H, 5,56; N, 14,30. Nalezeno: C, 63,83; H, 5,54; N, 14,11.
Příklad 175 (2-Isopropvlfenvl)í2-nitro-4-(E-((4-hvdroxyacetvlpÍDerazin-l -yl)Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30
- 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,78 (br m, 8H); 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,61
- 4,69 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 470, Anal. vypočteno pro C24H27N3SiO5 . 0,38 CH3COOCH2CH3: C, 60,93; H, 6,02; N, 8,35. Nalezeno: C, 60,95; H, 6,06; N, 8,35.
• ·
144
Příklad 176 (2-Isopropvl feny 1)(2-ni tro-4-(E-((4-Dyrazine-2-karbonyl lpi perazin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-dĚ, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30
- 3,40 (m, 1H), 3,28 - 3,88 (br m, 1H); 7,31 - 7,63 (m, 6H), 7,85 -
7,96 (br m, 1H), 8,61 - 8,92 (m, 4H). MS (APCI) (M+H) při m/z 518. Anal. vypočteno pro C27H27N5S1O4 . 0,24 CH3COOCH2CH3: C, 62,23; H, 5,50; N, 13,01. Nalezeno: C, 62,23; H, 5,50; N, 13,10.
Příklad 177 (2-Isopropvlfenvl)(2-trifluoromethvl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-ín-l-ylJkarbonylJethenvDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Anal. vypočteno pro C24H24F3NO3S . 0,38 EtOAc: C, 62,58; H, 5,35; N, 2,75. Nalezeno: C, 62,53; H, 5,27; n, 2,76.
Příklad 178 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-((3-hydroxvmethvl-4-methylpiperazin-l-vl)karbonyl)ethenvl)fen yll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82
- 4,63 (br m, 9H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,62 - 6,66 (br m, 1H), 7,25 -
145
7,63 (m, 6Η), 7,86 - 7,92 (br m, 1H), 8,57 - 8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 456
Příklad 179 f2-Isopropvlfenyl)r2-trifIuoromethyl-4-(E-((í2-karboxvpyrrol-3-in-l-vDkarbonvDethenylJfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J - 15,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,00 (br, 2H),
4,48 (br, 1H), 4,51 (br, 2H), 3,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -460, -492, -921.
Příklad 180 (2-Isopropylfenyl)r2-trífluoromethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-1 -yDkarbonyl)ethenvl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J -
8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,82 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,76 f _ ΟΤΤΧ O n f -T 1 T T T 1 -t f· TT X z* Λ Z Λ ττ X rx 4 z . ΛΤΤ τ η
3X1/, 3,/Ο ln? J — 11,3 HZJ, (m, zn), 3,U1 (1, zn? J = / ,3
Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z
450, 472, 921.
Příklad 181 í2-IsopropvlfenvlH2-nitro-4-(E-((3-methylaminokarbonvl)piperazin-l -yl)karbonvl)ethenvl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,60
146 ···· (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50 - 4,45 (br m, 7H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,62
- 6,66 (br m, 1H), 7,32 7,62 (m, 1H), 7,81 - 7,92 (m, 2H); 8,59 -
8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) pří m/z 469.
Přiklad 182 (2-Isopropylfenvl')r2-nitro-4-(E-í((3-cvkloproDvlaminokarbonvl')Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 0,40 - 0,62 (br m, 4H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,50 - 4,41 (br m, 8H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,62 - 6,67 (br m, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,92 (m, 2H), 8,59 -
8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 495.
Příklad 183 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50 - 4,42 (br m, 7H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,62 - 6,67 (br m, 1H), 7,12 -
7,62 (m, 8H), 7,87 - 7,92 (m, 1H), 8,60 - 8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 455.
Příklad 184 (2-IsopropylfenvP[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxv-4-oxopiperidin-l-vl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,32 - 2,55 (br m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,64, 3,76 (s, s, 3H), 3,68 -
4,58 (br m, 5H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32-7,63 (m, 6H); 7,88 -
7,96 (m, 1H); 8,60 - 8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 483.
147
Anal. vypočteno pro C25H26N2SO6. 0,17 C6Hi4: C, 62,86; H, 5,75; N,
5,63. Nalezeno: C, 62,81; H, 5,83; N, 5,60.
Příklad 185 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)fenvil sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,96 - 1,06 (m, 6H), 1,14 (d, J - 6,8 Hz, 6H), 2,07 - 4,39 (br m, 7H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,30-
7,63 (m, 6H); 7,92 (dd, J - 8,5, 1,7 Hz, 1H); 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 440, Anal. vypočteno pro C26H29N3SO3 : C, 65,58; H, 6,65; N, 9,56. Nalezeno: C, 65,36; H, 6,87; N, 9,27.
Příklad 186 (1-Ethyl indol-7-yl) r2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)e t hen vl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 85, s náhradou 5-indolu za N-ethyl-7-bromindol. Bílá pevná látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J - 7,05 Hz,
3H), 2,14 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H); 3,58-3,84 (m, 6H); 4,42 (q, J =
7,05, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J
7,16 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
1,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J - 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 468, 470.
Příklad 187 (3-í2-Methoxvlethoxyfenvl)-r2-chloro-4-(E-I(morfolin-l-vl)karbonyllethenyl) feny 11 sulfid
148 ***· ·· ·· « 9
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,45 (s, 3H), 3,65 - 3,80 (m, 10H), 4,09 - 4,13 (m, 2H), 6,82 (široký d, J = 15,1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 2H), 7,20 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (široký d, J =
15,1H)
Příklad 188 (2-Bromofenyl)r2-chloro-4-(E-f (4,4’-S-dioxythi omor foli η-1 -yl)karbonyl let hen vl)fen vil sulfid
4-Methylmorfolin N-oxid (0,0935 g, 0,798 mmol) a 4Á molekulová síta (0,0333 g) byly přidány do roztoku (2-bromfenyl)[2-chloro-4-(E-((thiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfidu (0,1230 g, 0,27 mmol; připravený podle postupu popsaného v příkladu 1). Po 15 minutách byl přidán tetrapropylamonium perruthenát (0,0058 g, 0,0166 mmol) a po uplynutí 4 hodin byl výchozí materiál spotřebován TLC a surové produkty byly protlačeny přes zátku ze silíky s 5:2 hexanem:ethylacetátem —► 9:1 CH2CI2 : MeOH. Směs byla purifikována preparativní HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (0,0138 g, 10%). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J =
1,47 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,53 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz,
Λ /1 ΛΤ-ΤΊ.
(oř s, zn),
1,54 - 2,29 (m, 6H). MS (APCI)(M+H)' při m/z 486, 488, 490.
Příklad 189 (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-(N-karbomethoxvmethvl-N-(3-(pyrrolidin-2-on- l-vDprop-1 -vl)amino)karbonyl)ethenvl)fen vil sulfid
Příklad 1 89 A
N-Karbomethoxvmethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on- l-yl)prop-l -yl)amin .··..··. .·’· ··
149 .· : · ···* ···· ·· ·*·
Methylbromacetát (1,35 ml, 14,3 mmol) byl přidán po kapkách do roztoku 3-aminopropyl-2-pyrrolidinonu (2,0 ml, 14,3 mmol) a diisopropylethylaminu (2,7 ml) v CH2C12. Reakční směs byla míchána po 12 hodin a potom byla koncentrována ve vakuu a dále zpracována bez další purifikace.
Příklad 1S9B (2-Bromfenvl)r2-chloro-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l -vl)prop-l -vl)amino)karbonvl)ethenvl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 113, s náhradou 2,4-dichlorthiofenolu s 2-bromthiofenolem, 2-chlorbenzaldehydu s 3,4-dichlorbenzaldehydem , a l-(3-aminopropyl)-5-((S)-hydroxymethyl)-2-pyrrolidinonu se sloučeninou z příkladu 189A. JH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 8,07 (dd, J = 9,4,
1,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,24 - 7,49 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,13 - 3,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). MS (APCI)(M+H) při m/z 565, 567, 569.
Příklad 190 (2-Bromfenyl)r2-chloro-4-(E-í(4-S-oxythiomorfolin-l-vl)-2-pyrrolidinone) karbony! )ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (0,0178 g, 14%) byla izolována ze stejné reakční směsi, jak bylo popsáno v příkladu 188. *H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,12 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,29 (br m, 2H), 3,97 (br m, 1H), 3,61 (br m, 1H), 2,80 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 470, 472, 474.
150
Příklad 191 (2-Methoxy-5-chlorfenyl)r2-nitro-4-(E-(f4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonvl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. !H NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,66 (d, 1H,
2,6, 8,8 Hz),
7,44 (m, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,15 (s,
3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973, Anal. vypočteno pro C22H22CIN3O5S . 0,48 EtOAc: C, 55,44; H, 5,03; N, 8,11. Nalezeno: C,
54,36; H, 4,90; N, 8,50.
Příklad 192 (2-Isopropvlfenyl)r2-nítro-4-(E-((3-acetoxvmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 2,50-4,46 (br m, 9H); 6,64 (d, J - 8,8 Hz, 1H); 7,30 - 7,62 (m, 6H),; 7,87 - 7,93 (m, 1H); 8,58 - 8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 484 Anal. vypočteno pro C25H29N3SO5. 0,2 H2O: C, 61,60; H, 6,09; N, 8,62. Nalezeno: C, 61,63; H, 6,21; N, « a 1 ν » * ·
Příklad 193 (2-Isopropylfenvl)r2-nítro-4-(E-((3,5-dimethvl-4-acetylpiperazin-lyl)-karbonyl)ethenvl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00 - 1,20 (br m, 6H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H); 2,76 - 4,58 (br m, 7H); 6,64 (d, J -
8,5 Hz, 1H); 7,32-7,63 (m, 6H); 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H); 8,66
151
···· (d, J - 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 482. Anal. vypočteno pro C26H3iN3SO4 . 0,3 H2O : C, 64,13; H, 6,54; N, 8,63. Nalezeno: C 64,15; H, 6,61; N, 8,50.
Příklad 194 (1-Methyl indol-5-vl)r2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)-
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-indoIu za N-methyl-5-bromindol, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H),
3,40 - 3,80 (m, 8H), 3,86 (s, 3H); 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz,
1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, j = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,99 /br s, 1H). MS (APCI+) (M+H) při m/z 454, 456.
Příklad 195 (Benzodioxan-6-vl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvIpiperazin-1 -yl) karbon vPethenyDfenyl] sulfid
Příklad 195A
6-Merkaptobenzodioxan
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 97A, s náhradou 2-ethoxybenzenu s 6-jodbenzendioxanem.
Příklad 195B (Benzodioxan-6-vPr2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -vPkarbonyl)ethenyllfenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32, s náhradou 2,4-dichlorbenzenthiolu s 6-merkapto152 benzendioxanem, za získání světle žluté pevné látky; !H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41 3,80 (m, 8H), 4,28 - 4,38 (m, 4H),
6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,1,
8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,8
Hz, 1H). MS (APCI’)(M+H) při m/z 470. Anal. vypočteno pro
C23H23N3O6S . 0,17 H;O·
58,47; H, 4,88; N, 8,78.
Příklad 196 (Benzodioxan-6-yl)r2-nitro-4-ÍE-((3-( pvrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-vlaminojkar bon vl Je thenyljfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32, s náhradou 2,4-dichlorbenzenthiolu s 6-merkaptobenzendíoxanem, a 1-acetylpiperazinu s 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-2onem, za získání světle žluté pevné látky; ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (t, J =
7,8 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 -
3,46 (překrytí t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,27 - 7,37 (m, 4H), 6,70 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J - 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2.1 Hz. 1H). MS (APCI )(M+H) při m/z 484. A.nal. vypočteno pro C24H25N3O6S . 0,51 CH2C12 . 0,24 MeOH: C, 55,61; H, 5,09; N, 7,86. Nalezeno:C, 55,39; H, 5,48; N, 8,26.
Příklad 197 (Benzodioxan-6-vljr2-nitro-4-íE-((3-karboethoxypiperidin-l -yljkarb o nyl) eth eny 1J fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196, s náhradou N-(3'-aminopropyI)-2-pyrrolidinu s ethyl153 • ··♦ nipekotátem, za získání žluté pevné látky, t.t. 73-75 °C; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 (br, 1H), 1,78 (br,
1H), 2,10 (br, 1H), 2,54 (br, 1H), 2,95 - 3,70 (br, 2H), 3,90 - 4,10 (br, 2H), 4,15 (q, J - 7,0 Hz, 2H), 4,30 - 4,40 (m, 4H), 4,65 (br, 1H),
6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,0,
8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,58 (d, J =
11ZL,
U\
U),
/1 < I TT \ μνιτπ )
Anal. vypočteno pro C25H26N2O7S: C, 60,23; H, 5,26; N, 5,62.
Nalezeno: C, 60,09; H, 5,43; N, 5,47.
Příklad 198 (Benzodioxan-6-yl)r2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidín-l-yl)karbonvDethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 -aminopropyI)-2-pyrrolidinu ethyl-isonipekotátem, za získání žluté pevné látky, t.t. 78-88 °C; ]H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,80 - 3,50 (br, 2H), 4,15 (br, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (m, 4H), 4,54 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,12 (br, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (br, 1H),
8,40 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 499 (M+H) + . Anal. vypočteno pro
60,15; H, 5,65; Ν', 5,40.
Příklad 199 (2-Ethoxyfenvl)r2-trifluoromethyl-4-(Z-(í4-acetylpiperizin - 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl 1 sulfid
Příklad 199A (2-Ethoxyfenvl)r2-trifluoromethyl-4-(Z-((4-karbomethoxyethenyl)fenyllsulfid
154
Bis-(2,2,2-trifluorethyl)(methoxykarbonylmethyl)fosfonát (1,20 g, 3,77 mmol) a 18-crown-6 (3,56 g, 13,48 mmol) byly rozpuštěny ve 22 ml suchého THF. Směs byla ochlazena na 78 °C a byl přidán KN(SiMe3)2 (0,5 M v THF, 4,04 mmol) a míchán po 30 minut. (2Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-formylfenyl]sulfid (1,10 g, 3,77 mmol, připravený podle postupu z příkladu 1) ve 13 ml THF byl přidán odstraněna a směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí. Nasycený roztok NH4CI byl přidán a směs byla třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny přes síran sodný, koncentrovány ve vakuu a purifikovány střednětlakou chromatografií na silikagelu za získání 772 mg (60% výtěžek) cis-isomeru (Joiefinický =
12,5 Hz) spolu s 322 mg (25% výtěžek) trans-isomeru (Joiefinický = 12,5 Hz).
Příklad 199B (2-Ethoxvfenvl)r2-trifluoromethyl-4-(Z-f (4-acetvlpiperizin- 1-yl)karbonvDethenvDfenyll sulfid
Sloučenina z příkladu 199A konvertovala na odpovídající amid postupem podle příkladu 1. JH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,64 (d, J =
16,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,4 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz),
A7 (m “ \ tli
ΩΤ-ΓΑ 3 /1/1^ C/l (tví O 1 1 « O Ac
J-a. y , -z , 1 1 “'a*·' » V ííb ** > x x ** X-jV-í k.·3» χ χ ) 3
1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501,
Příklad 200 (2-Ethoxvfenvl)r2-trifIuoromethvl-4-(E-((6-methylpíríd-2-vlamino)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,78 (s, 1H, J « 1,7 Hz), 7,70 (d, 1H. J = 15,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,8
155 »· ··* • :· :
♦ · • · ···« ·♦··
• ·
• *«
• • ♦ · · • · ·
• • · · *
• • · ·
Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,6 7,8 Hz), 7,36 - 7,42 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,92 (m. 2H), 6,50 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,99 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 459, 481. Anal. vypočteno pro C24H21F3N2O2S . 1,1 H2O; C, 60,27; H, 4,89;N, 5,86; Nalezeno C, 60,28; h, 5,05;N, 5,94.
Dři VI o J ΤΛ1
A 1 t 1X1 W U V j.
(2-Methvl-3-chlorofenvl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvIpiperizin-l-yl)karbony DethenyDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,54 (d, lh, J = 2,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J - 8,5 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 15,4 Hz),
6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,63 - 3,78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919, Anal. vypočteno pro C22H22CIN3O4S: C, 57,45; H, 4,82; N, 9,14. Nalezeno: C, 75,54; H, 5,08; N, 8,82.
Příklad 202 ÍBenzodioxan-6-yl)F2-nitro-4-(E-((3-karboxaminopiperidín- 1-yl)karbonvDethenylJfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 '-aminopropyl)'-2-pyrrolidinu nipekotamidem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 243-245 °C; ’H NMR (CDClj, 500 MHz) δ 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,77 - 2,00 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,28 -
4,30 (m, 2H), 4,32 - 4,36 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)’. Anal. vypočteno pro C23H23N3O6S . 0,37 H2O: C, 58,01; H, 5,03; N, 8,82. Nalezeno: C, 58,02; H, 5,13; N, 8,61.
156
Příklad 203 (Benzodioxan-6-vl)r2-nitro-4-(E-( (2-karbo ethoxy piperidin -1 -yl)karbonvl)ethenvl)fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 '-aminopropyl)-2-pyrrolidinu ethylpipckuliriáiein, za získání světie žluté pevné látky, t.t. 74-75 ŮC; !H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 - 1,55 (m, 2H), 1,60 - 1,82 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (m, 1H),
4,23 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,0 Hz, 4H), 5,45 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,0 - 7,10 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J - 15,0 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)'. Anal. vypočteno pro C25H26N2O7S .0,11 H2O: C, 59,99; H, 5,28; N, 5,60. Nalezeno: C, 59,98; H, 5,42; N, 5,91.
Příklad 204 (Benzodioxan-6-vl)f2-nitro-4-(E-((4-karboxaminopíperidin-l-vDkarbonyllethenyDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 -aminopropyl)-2-pyrrolidinu isonipekotamidem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. > 230 °C; *H NMR (CDClj, 500 MHz) δ l,35(m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),
4,20 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,09 (dd, J - 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (d,
J - 16,0
Hz, 1H), 7,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)’. Anal. vypočteno pro C23H23N3O6S . 0,13 H2O:
Příklad 205 f Benzodioxan-6-yl')r2-ni tro-4-(E-((4-tert-butoxy karbony lpiperazin-1 -y 1) karbon yl)e the nyl) fenyll sulfid • ·
157
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 196 s náhradou N-(3 -aminopropyl)-2-pyrrolidinu s Bocpiperazinem, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 165-167 °C; ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (br, m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,97 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0,
8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
528 (M+H)+ Anal. vypočteno pro C26H29N3O7S: C, 59,19; H, 5,54; N,
7,96. Nalezeno: C, 58,85; H, 5,96; N, 8,20.
Příklad 206 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-(ísvn-3,5-dimethylmorfolin-l-yl)karbonylJethenvDfenvl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10 - 1,18 (m, 12H), 2,29 2,39 (m, 1H), 2,67 - 2,78 (m, 1H); 3,30 - 3,53 (m, 3H); 4,17 - 4,38 (m,2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,32-7,63 (m, 6H); 7,92 (dd, J = 8,8,
1,5 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 441. Anal. vypočteno pro C24H28N2SO4 : C, 65,43; H, 6,41; N, 6,36. Nalezeno: C, 65,59; H, 6,70; N, 6,17.
Příklad 207 karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. [H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 - 1,12 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,32 - 3,48 (m, 3H); 3,60 - 3,83 (br m, 2H), 3,87 -
3,96 (m, 2H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H; 7,32-7,63 (m, 6H); 7,93 (dd, J =
8,8, 1,8 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 441.
• · «« * ·· ·♦
158
Příklad 208 (2 -1 so prop v 1 fen yl) Γ2-n 11 ro-4 - (Έ-((3 -karboethoxypiperazín -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Přípraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,08
- 1,26 (m, 3H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H); 3,25 - 3,40 (m,lH); 3,41-4,26 (br m, 5H); 6,61 - 6,67 (br m. 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,93 (br m, 6H), 7,87 - 7,93 (br m, 1H), 8,58 - 8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3SO5 : C, 62,09; H, 6,04; N, 8,59. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,28; N, 8,49.
Příklad 209 (2-IsoproDvlfenyl)r2-nitro-4-fE-(í3-isoproDoxykarbonylpiperazin -1 -yl)karbonvl)ethenyl) feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 - 1,21 (br m, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,41
- 4,24 (br m, 3H), 4,81 - 4,97 (m, 1H); 6,61 - 6,68 (br m, 1H); 7,32-
7.63 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H), 8,60 - 8,66 (br m, 1H. MS (APCI) (M+H)+ při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H31N3SO5 : C, 62,76; H, 6,28; N, 8,44. Nalezeno: C, 62,51; H, 6,52; N, 8,14.
Příklad 210 (2-Isopropvlfenyl)[2-nitro-4-(E-(í3-( dimethylaminokarbonyl)-4-methylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H); 2,82, 2,84 (s, s, 3H), 3,12 (s, 3H); 2,12 - 4,24 (br m, 8H);
6.64 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,32-7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H);
8,60 - 8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 497. Anal.
159 vypočteno pro C26H32N4SO4 . 0,42 H2O : C, 61,94; H, 6,56; N, 11,11.
Nalezeno: C, 62,00; H, 6,78; N, 10,89.
Příklad 211 (2-IsoproDvlfenvl)f2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-hydroxypiperidin-1 -vl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,59 - 1,75 (br m, 2H), 2,50 - 3,14 (br m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,60,
3,61 (s, s, 3H); 4,01 - 4,44 (br m, 4H); 5,05 - 5,10 (br m, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34-7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H); 8,60 -
8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 485.
Přiklad 212 (2-Isopropylfenvl)í2-nitro-4-(E-((3-hydroxvmethyl-4-hydroxvpiperidin-l-yl)karbonvl)ethenvl)fenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49 -
1,90 (br m, 2H), 2,75 - 3,14 (br m, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,40 -
4,23 (br m, 5H); 4,38 - 4,52 (m, 1H); 4,60 - 4,73 (m, 1H); 6,61 - 6,66 (m, 1H); 7,27 - 7,61 (m, 6H); 7,84-7,93 (br m, 1H); 8,54 - 8,63 (br m, vypočteno pro c24H28N2SU5
Příklad 213 (2-Ethoxvfenyl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((2-karbomethoxv-4-( methoxykarbonyDpiperazin -1 - vl)karbonvl)ethenyl) fen vil sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 15,4 Hz), 7,45 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,95
160 • Φ φφ ·· ··· ·· * « φ «·· · ·*· • · * · ♦ · *· • « « · · · φ ·φ * · * ·· ··· «··« ·· ··· ·· ΦΦΦΦ (d, III, J = 6,8 Hz), 6,90 (m, 2Η), 5,34 (br s, IH), 4,66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (m, IH), 3,00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553,
575.
Příklad 214 (2-Ethoxvfenyl)I2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methylSloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH), 7,64 (d, J = 15,3 Hz), 7,45 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,4 - 7,35 (m, 2H); 7,01 (d, J = 8,1 Hz, IH),
6.97 (dd, IH, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,87 - 7,91 (m, 2H), 5,36 (br s, IH),
3.98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,90 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, IH),
3,42 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, IH), 2,19 (m, IH),
1,18 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
Příklad 215 (2-Ethoxvfenvl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karboxy-4-( methoxykarbonyl)-piperaztn-l-vl)karbonvl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 71. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (m, IH), 7,68 (m, IH), 7,42 (m, 2H); 7,30 (m, IH); 7,20 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,10 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,98 (d, IH, J - 7,5 Hz), 4,65 (br s, IH), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,57 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z -537, -569.
Příklad 216 (2-Indol-6-vl)r2-chIoro-4-(E-((2-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyDfenyll sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu 6-bromindolem, izolovaná jako bílá pevná • φ • ·
161 *· ♦ · *
« φ · · · ♦ · · «··· ««Φ· ·· ··· *· ··· látka. ’Η NMR (DMSO -d6 , 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40 - 3,77 (m, 8H), 6,52 - 6,55 (m,lH); 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, 1H, J =
1.8 8,4 Hz), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J - 15,6 Hz, 1H),
7,43 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J - 3,0 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H),
7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+ )(M+H) + při m/z 440, 442.
Příklad 217 (1 - Ethyl,3-(dimethvlaminomethyl)indol-7-vl)Γ2-chloro-4-(E-((4acetvl-piperazin-l -yDkarbonyl let heny 1) feny 11 sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu 7-brom-3-N,N-dimethylmethyl-N-ethylindoIem, izolovaná jako světle hnědá pevná látka. NMR (CDC13, 300 MHz) δ
1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,93 - 3,05 (m, 2H), 3,47 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 3,87 (m, 6H), 6,42 (d, J - 8,4 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,9,
7.8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 0,9, 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+ )(M+H)‘ m/z 525, 527.
Příklad 218 (5-Ethoxvbenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)ka rbonyl letheny! Ifenyl ] sul fi d
Sloučenina v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu 6-brom-5-ethoxybenzodioxanem, jako bílou pevnou látkou. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
2,14 (s, 3H), 3,54 (br s, 2H), 3,60 - 3,88 (m, 6H), 4,06 (q„ J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,78 (d, 1H, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J =
1.8 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+)(M + H)‘ při m/z 503, 505.
162
Příklad 2 19 (2-Ethvl-4-bromfenyl)r2-nitro-4-(E-f (4-acetvlpiperazin-l-yl)karbonvl)ethenyl)feny 11 sulfid ]H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,64 (d, J =
15,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 3H), 6,90 (d,
1H, J = 15,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 - 3,77 (m, 6H),
3,54 (m, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (s, 3H), l,18(t, J = 7,5 Hz, 3H), MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627. Anal. vypočteno pro C23H24BrN3O4S: C, 53,08; H, 4,60; N, 7,93. Nalezeno: C, 53,29; H,
4,67; N, 8,11.
Příklad 220 (Benzodioxan-6-vl)r2-nitro-4-(E-((4-karboxyDÍperidin-1 -vDkarbonyl)e the nvDfeny 11 sulfid
Sloučenina v názvu byla připravena hydroiýzou sloučeniny z příkladu 203 za bazických podmínek (vod.NaOH/EtOH), za získání světle žluté pevné látky; t.t 165 °C. JH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1,15 - 1,52 (m, 3H), 1,46 - 1,62 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), f sy TT x z r* i/xno,oj (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 14,0
Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,52 (m, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H2 í^OySNa . NaOH . 2,7 Η2Ο.· C,
47,54; H, 4,75; N, 4,82. Nalezeno: C, 47,18; H, 4,36; N, 4,89.
Příklad 22 1 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-l-vl)karbonyl)ethenvl)fenyll sulfid
163
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny 33 s TFA v CH2CI2- Získaný volný amin byl zpracován s terč.butyIbromacetátem a TEA v acetonitrilu při teplotě místnosti, a následovalo odstranění chránící skupiny s TFA v CH2CI2, za získání světlé pevné látky, t.t. 120 °C. !H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 3,20-3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 4H),
7,09 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,0 Ηζ,ΙΗ), 7,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H),
8,63 (m, 1H).MS (ESI) m/z 484 (M-H)+. Vypočteno anal. pro
C23H2iN3O7S . 1,19 CF3COOH . 1,34 H2O: 47,63; H, 4,11; N, 6,89.
Nalezeno: C, 47,93; H, 4,51; N, 6,49.
Příklad 222 (3-Morfolinofenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)et heny!) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62, s použitím sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu. ]H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m,2H), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,63 - 3,79 (m, 6H), 3,50 - 3,55 (m, 2H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,10 (s,3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Příklad 223 (5-Ethoxvbenzodioxan-8-vl)r2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazín-l-yl)karbonvl)et hen vllfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu s 8-brom-5-ethoxybenzodioxanem, za získání bílé pevné látky. 'HNMR (CDCI, 300 MHz) δ 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,48 - 3,59 (m, 2H), 3,59 - 3,85 (m, 6H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 2H), 4,30 - 4,40 (m, 2H), 6,59 (d,J = 8,7 •
164 ·
Hz, 1H), 6,63 (d,J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,1 ; 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ při m/z 503, 505.
Příklad 224 (5-chloro-8-ethoxychinolin-7-yl)r2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 íxi i i x j i i x c . . 1 ί . 1P'.1 yi >-Kai uunyi jcuigiiy ijiciiy ijsiuxiu
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 85, s náhradou 5-jodindolu s 5-chlor-8-ethoxy-7-jodchinolinem, za získání bílé pevné látky. ]H NMR (d6 - DMSO, 300 MHz) δ 1,37 (t, J - 7,2 Hz, 3H), 2,04 (s,3H), 3,41 - 3,82 (m, 8H), 4,46 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8 ; 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 3,9 ; 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,8 ; 8,4 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 1,8 ; 3,9 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ při m/z 530, 532, 534.
Příklad 225 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypÍDeridin-1 yl)karbonyl)-ethenyl)feny 11 sulfid
Příklad 225 A (2-Isopropylfenyl)f2-nitro-4-(E-(karboxv)ethenvl)fenyllsulfid
Do míchané směsi 4-chlor-3-nitrocinnamové kyseliny (500 mg,
2,2 mmol) v 5 ml bezvodého DMF s K2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) byl přidáván po kapkách 2-isopropylbenzenthiol (372 ml, 2,2 ml) v 1 ml DMF. Výsledná směs potom byla zahřívána při 70 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Potom byla přidána voda (25 ml) a reakční směs byla okyselena na pH = 4 s 3N HC1. Matná směs byla extrahována s EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání sloučeniny uvedené
165 v názvu jako viskozního světle žlutého olej, který byl použit pro slučování bez další purifikace.
Příklad 225 B (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypÍDeridin- 1-vDkarbonylj-ethenyljfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem posaným v příkladu 92, s náhradou kyseliny benzoové kyselinou cinnamovou z příkladu 225A, a chloridu amonného s ethyl-nipekotátem, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,99 (m,
1H), 1,99 - 2,20 (m, 1H), 2,45 - 2,62 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,6 Hz,
1H), 3,56 - 3,80 (m, 1H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,65 - 4,81 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (překrytí d, 2H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H) 8,43 (s, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ při m/z 483.
Příklad 226 (2-Isopropvlfenvl')r2-nitro-4-ÍE-í(3-karboxypiperidin -1 -yljkarbonyl)ethenyljfenyll sulfid
Slúučeiuiia uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 225B, a KOH s NaOH, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (d6 - DMSO, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 2H), 1,88 - 2,04 (m, 2H), 2,95 - 3,17 (m, 1H),
3,94 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 4,22 (m, 2H), 4,40 - 4,52 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,53 (m, 3H), 7,56 - 7,68 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ při m/z 455.
166
Příklad 227 (2-I sopr o nv i fe n yl) Γ2-η 1 tro-4-(' E-(((3 - c t h a n s ul fony 1 am i nokarbo n v i)-piperidin-1 - vDkarb ony DethenylJfeny 11 sulfid
Do míchaného roztoku volné kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) z příkladu 226 v 1 ml methylenchloridu byl postupně přidáván CLnyisuiiunamiu nig, u,li mmoij, el/al (zj mg, υ,ω mmoi), a DAMP (2,7 mg 0,022 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po 16 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce za sníženého tlaku a zbytek byl purifikován na Alltech sep-paku, promýváním s l% MeOH v EtOAc za získání 30 mg (50% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
!H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), l,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 1,84 - 2,04 (m, 1H), 2,13 - 2,35 (m, 1H),
2,60 - 2,75 (m, 2H), 3,44 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,66 -
3,85 (m,2H), 4,00 - 4,18 (m, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 ; 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 546.
Příklad 228 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)-sulfonylaminokarbonyllpiperidin-1 - yllkarbonyl let heny 1) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byia připravena postupem popsaným v příkladu 228, s náhradou ethylsulfonamidu s N-methylpiperazinsulfonamidem, za získání světle žluté pevné látky.
'H NMR (CDClj , 300 MHz) 6 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,40 - 2,10 (m, 9H), 2,60 (s, 2H), 2,60 - 2,76 (m, 4H), 2,90 (br s, 3H), 3,44 (septet, J =
6,5 Hz, 1H),3,52 - 4,08 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,1 . 8,4 Hz), 7,34 - 7,54 (m, 4H), 7,64 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 616. Anal. vypočteno pro C29H37N5O6S2 . 0,13 H2O; C, 54,76; H, 6,22; N, 11,01. Nalezeno C, 54,756; H = 6,11; N, 10,87.
167
Příklad 229 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-(((3-p-toluenesulfonylaminokarbonyl)-piperidin-1 -vDkarbonvDethenyDfenvlI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 228, s náhradou ethylsulfonamidu za p-toluensulfonamid, za ___Y j- 1 _ Y. 1 a. ' 1 í j i 1 ττ Ύτι rrt z r\ η i ή zx zx h r τ τ x e* « f λ svciic ziuic pcviic luiKy. n ruviik (^1x^13, juu iviríz), o i,iy (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,48 - 2,60 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 4,12 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (překrytí d, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 608.
Příklad 230 í2-IsoproDvlfenyl)r2-nitro-4-(E-ť(3-methvl-4-acetylpíperazin- 1-yl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 0,94 - 1,18 (m, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,98 - 2,08 (br m, 3H), 2,69 - 3,74 (br m, 4H), 4,02 -
4,65 (br m, 4H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,63 (m, 6H), 7,88 -
7,96 (br m, 1H); 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (m + H) při m/z 468. Anal.
Nalezeno: C, 63,54; H, 6,41; N, 8,67.
Příklad 231 (2-Hvdroxvfenvl)-í2-chlor-4(E-í(morfolin - l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1 za získání bílé pevné látky. JH NMR (CDClj, 300 MHz), δ
3,60 - 3,76 (m, 8H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J =
168
Hz, 1H), 6,99 - 7,04 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,42 - 7,55 (m, 4H). Anal. vypočteno pro Ci9H]8C1NO3S: c, 60,71; H, 4,83; N, 3,73. Nalezeno: C, 60,48; H, 5,05; N, 3,69.
Příklad 232 (l-(Karboxymethyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-( (4-acetylpiperazin-lyl)-karbonvl)ethenyl)fenyl1sulfid
Do míchaného roztoku indolové sloučeniny z příkladu 85 (35 mg, 0,080 mmol) v 1 ml bezvodého DMSO byl přidán rozdrcený KOH (18 mg, 0,32 mmol). Po 45 minutách byl přidán terc.butyl-bromacetát (23,5 ml, 0,16 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po 10 hodin. Potom byla přidána voda a reakční směs byla okyselena 3N HC1 na pH =3. Sloučenina uvedená v názvu (25 mg, 63%) byla shromážděna filtrací a sušena ve vakuové peci za získání bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6> 300 MHz), δ 2,04 (s, 3H), 3,38 - 3,80 (m, 8H), 4,59 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,6Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (ESI+) (M-H) při m/z 496, 498.
Příklad 233 (2-Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethyl-4-ÍE-((4-acetylpiperazin-1 vl)-karbonvl)ethenyl)fenvn sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 84, s náhradou 2-bromthiofenolu za 6-merkaptobenzendioxan, bílá pevná látka; NMR (CDC13, 300 MHz), δ 2,15 (s, 3H),
3,46 - 3,89 (m, 8H), 4,30 (dd, J = 2,1, 6,0 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 - 7,10 (m, 3H), 7,42 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI) m/z při 493 (M+H)+.
169
Příklad 234 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-( l-pyrrolidin-2-onvl)Drop-l-vlam i no)karbonvl)ethenyl)fenyl1 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. JH NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 1,14 (d, J - 7,1 Hz, 6H); 1,58 (m, 4H); 3,30 - 3,39 (m, 3H); 6,65 - 6,72 (m, 2H);7,32 - 7,45 (m,
2H); 7,57 - 7,62 (m, 3H); 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H); 8,11 - 8,17 (m, 1H); 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H) při m/z 468.
Anal. vypočteno pro C25H29N3SiO4 . 0,26 CH3COOCH2CH3; C, 63,77;
H, 6,39; N, 8,57, Nalezeno: C, 63,46; H, 6,37; N, 8,90.
Příklad 235 (3-(2-Morfolinoethylamino)fenyl)[2-trifluoromethyl -4-(E-((4-acetylpiperazin - l-yl)karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62 za použití sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu. ]H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H);
7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,82 (m, 1H),
6,76 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,66 (m, 1H), 3,72 (m, 10H), 3,51 - 3,55 (m,
2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
Příklad 236 (2~Pvrrolidin-l-ylfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-acetvlpiperazin-l-vl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 62 za použití sloučeniny z příkladu 103 jako výchozího materiálu. ]H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 7,77 (s,lH); 7,64 (d, 1H, J = ·♦ • · * · · ·· · · ♦ · φ · ♦ · · · · ·
170 ··
15,4 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 3,61 - 3,79 (m, 6H), 3,51 -
3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
CříVUJ 917
A 1 Λ 1¾ A M. —T l (3-Bromfenvl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-vl)karbonyl)ethenvllfenvllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. lH NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
7,75 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,00 (br, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz),
3,99 (br, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,30 (br, 1H), 3,00 (br, 1H), 2,55 (s, 1H),
2,10 (m, 1H), 1,86 (br, 1H), 1,85 (br, 1H), 1,27 (t, 3H, J - 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 519, 521. Anal. vypočteno pro C23H23BrN2O5S . 0,19 H2O: C, 52,84; H, 4,51; N, 5,36. Nalezeno: C, 52,85; H, 4,55; N, 5,28,
Příklad 238 (3-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypyrrolidin-l-vl)karbonyl)ethe nyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. JH NMR (CDC13, 300 MHz), δ 8,41 (s, 1H); 7,75 (m, 1H),
7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,98 (br, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,64 - 3,78 (br, 4H), 3,55 (br, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz) MS (ESI) m/z 520, 522.
Příklad 239 (2-(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-vl)r2-chloro-4-(E-((4acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid;
171 «···
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu směsí 2-hydroxymethyl-6brombenzendioxanu a 2-hydroxymethv 1-7-brombenzendíoxanu, za získání bílé pevné látky. NMR (CDCI3, 300 MHz, směs 3:2 regioisomerů), δ 2,15 (s, 3H); 3,46 - 3,83 (m, 8H), 3,83 - 4,01 (m, 9+Π d 10 _ d dl ím áin ή 7Wd T = » A Πτ 1 Ui f. ΊΟ (A τ = 1 ς q Hz, 1H), [6,95 (d), 6,98 (d), J = 4,8 Hz, IH celkově], [7,04 (t), J = 1,5 Hz, 1H celkově], [7,10 (d), 7,11 (d), J = 2,8 Hz, 1H celkově], 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ při 489.
Příklad 240 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethvl-4-fE-((3-(pyrrolidin-2“On-1 -yl)prop-1 -yl aminolkar bony! jethenvDfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 233, s náhradou 1-acetylpiperazinu za 3-aminopropyl-1pyrrolidin-2-on, za získání bílé pevné látky;. ]H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 1,69 - 1,80 (m, 2H), 2,08 (p, J - 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J =
15,6 Hz, 1H), 3,27 - 3,48 (m, 6H), 4,24 - 4,34 (m, 4H), 6,44 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H),7,40
ÍAA T = 9 1 R A lis 1ΤΓΊ 7 S 3 (Η T = 1 S 6 My 7 Ί(A T =9 1 k ” 9 v 7*7 -7 - * ** J 7 ’ 7 - * \ ” 7 ” * ” 7 * * * 7 *^*77 ' 9 ' ~ V “ 7 ~ 9
Hz, 1H). MS (ESI)(M+H) + .při m/z 507.
Příklad 241 (3-(Dimethvlaminomethyl)indol-5-vl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 217, s náhradou indolu z příkladu 186 za indol z příkladu 85, za získání bílé pevné látky; ]H NMR (CDC13, 300 MHz), δ 2,15 (s,
172 φ « Φ Φ φφφφ ♦ φφφ φφφ ,φ φφ φφφ φφ «φφφ
3Η), 2,54 (s, 6Η), 3,47 - 3,85 (m, 8Η), 4,05 (s, 2Η), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 9,27 (s, 1H). MS (ESI)(M+H)+ při m/z 497, 499. Anal. vypočteno proC26H29ClN4O2S . 0,46 TFA . 1,72 MeOH: C, 56,89; H, 6,06; N, 9,27. Nalezeno: C, 56,83; H, 6,15; N, 9,46.
Příklad 242 (2-IsoproDvlfenvDr2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyljethenvllfenvl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 225, s náhradou ethyl-nipekotátu za ethyl-pipekolínát, za získání světle žluté pevné látky; ]H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,34 - 1,62 (m, 2H),
1,62 - 1,84 (m, 3H), 2,32 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33 - 3,54 (m, 1H),
3,45 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J =
7,35 Hz, 2H), 5,46 (br s, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 -
7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 483.
Příklad 243
< +< Λ /1 [11 ίΐ u--Γ
ΖΓ? ΖΖΟ ηαι uua y μι μνι iu.m~ 1 ~ ν 1 |Λαι υ uiiy ι / -
e t hen yl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 226, s náhradou ethylesteru z příkladu 225 ethylesterem z příkladu 242, za získání světle žluté pevné látky; NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,40 - 1,89 (m, 5H), 2,34 (br d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,31 - 3,51 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,99 (br d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J
173
Β· »· • Β · Β • Β * • · ·»·Β = 7,8 Hz, 1Η), 7,45 - 7,58 (m, 3Η), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI + ) (M+H)+ při m/z 455. Anal. vypočteno pro C24H26N2O5S . 0,08 H2O: C, 63,22; H, 5,78; N, 6,14. Nalezeno: C, 63,21; H, 5,65; n, 6,00.
Příklad 244 / Ί Λ /T7 //4 ypy ii^ny i j [ z. - n 1 u κ„u__4-t, 1 και um; muXy μι ρς 1 ium· i
karbonyl)ethenyi)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 225, s náhradou ethyl-nipekotátu za ethyl-isonipekotát, za získání světle žluté pevné látky; *H NMR (CDCI3, 300 MHz), δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,64 - 1,86 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 2H), 2,90 - 3,15 (m, 1H), 3,15 - 3,39 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95 - 4,14 (m, 1H), 4,16 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 4,40 -
4,63 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J - 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 483.
Příklad 245 (2-Isopropvlfenvl)f2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 -yl)karb on vl Ιέ thenvDfenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 226, s náhradou ethylesteru u příkladu 225 za ethylester z příkladu 224, za získání světle žluté pevné látky;
lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,65-1,89 (m, 2H), 2,59-2,74 (M,1H), 2,93 - 3,20 (m, 1H), 3,20-3,40, (m, 1H), 3,44 (septet, J= 6,9 Hz, 1H), 3,97 - 4,18 (m, 1H), 4,40 - 4,65 (m, 1H), 6,70 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,65 (m, 3H), 7,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 455.
174
Příklad 246 (2-IsoDropylfenvl)r2-nitro-4-ÍE-(í f 4-p-toluenesulfonylaminokarbonyl)piperidin-1 -yl)karbonvl)ethenvl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 229, s náhradou kyseliny z příkladu 226 kyselinou z příkladu 245, za získání světle žluté pevné látky; ]H NMR (d6 DMSO, 300MHz) δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,18 - 1,39 (m, 2H), 1,67 -
1,79 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,60 - 2,75 (m, 1H), 2,96 - 3,14 (m, 1H),
3,26 - 3,42 (m, 1H), 3,34 (septet, J = 15,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,42 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 4H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J - 2,7 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 606. Anal. vypočteno pro C3iH33N3O6S2 . 0,26 H2O: C, 60,80; H, 5,52; N, 6,68. Nalezeno: C, 60,85; H, 5,84; N, 6,61.
Příklad 247 (2-IsopropvIfenvl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxv-4-hydroxvpiperidin) -1 vD-karbonvllethenyllfeny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,53-
1,70 (br m, 2H); 2,92 - 3,52 (br m, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 3,98 -
4,44 (br m, 4H); 4,90 - 5,20 (br m, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,34-7,62 (m, 6H); 7,87 - 7,94 (br m, 1H); 8,58 - 8,64 (br m, 1H), MS (APCI) (M+H) při m/z 471. Anal. vypočteno pro C24H2eN2S iOe: C, 61,26; H, 5,57; N, 5,95. Nalezeno: C, 61,05; H, 5,85; N, 5,73.
Příklad 248 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethvl-4-(E-f(3-karboethoxypiperidinl-vÍ)karbonyl)ethenvl)fenyll sulfid
175
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3 '-aminopropyl)-2-pyrroiidinu za ethylnipekotát, za získání bílé hygroskopické pevné látky;
’H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,92-3,40 (m, 2H), 3,60-
4,10 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25-4,32 (m, 4H), 6,91 (d, J =
Ί ID 1U\ η ΑΛ (AA T = O A 1Í A TJ. 7UA 1 A < ÍA T — O A TJ-, 1 I_T\
j)»' a ? a xxy j t y w w yu-u j xa 9 v ? j, s s v lit, xx y ? / ? v x» ? v xxza 5 l ny ,
7,40 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (Cl/
NH3) m/z 522 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H26F3NO5S: C, 59,88; H, 5,02; N, 2,69. Nalezeno: C, 59,92; H, 5,39; N, 2,56.
Příklad 249 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((2-karboethoxypiperidinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrrolídinu za ethylpipekolinát. 1H NMR (CDCIj , 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 - 1,54 (m, 2H), 1,64 - 1,82 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,34 (m, 4H), 5,48 (m, 1H),
6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3 ) m/z 522 (M+H)+ Anal. vypočteno pro Ρ.,,Τ-Γ,,Ρ,’ΜΓΊ,^· Γ 82- TI 'š AO - Μ O AO Νοίοτοηη· r1 A.A TJ < 1-1- '—'s — -- } v V 9 XX, , XI , ? V } V V , X X , ? 1 Xa ?
N, 2,55.
Příklad 250 (B enzodioxan-6-vl)r2-nitr o-4-(E-((4-kar boxypiper idin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny 198 za bázických podmínek (vod. NaOH/EtOH), a purifíkovaná HPLC s reverzní fází.
176 [Η NMR (DMSO-dó , 300 MHz) δ 1,44 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 4,02 - 4,20 (m, 2H), 4,4,20 - 4,35 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 1H),
7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,44 (m 1H), 7,60 (br, 1H), 8,40 (s, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M-l).
Příklad 251 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolÍdin-lyl)-karbonvl)ethenvl)f enyl! sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. *H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 15,0 Hz) 7,40 (br, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 - 7,02 (m, 3H),
6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,30 (m, 5H), 3,99 (br, 2H), 3,29 (br, 2H), 2,60 (br, 2H), 1,85 (br, 2H). MS (ESI) m/z - 492.
Příklad 252 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin1 -yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3 -aminopropyl)-2-pyrrolidinu za ethylISOílipckotát, za Získaní bílé lepivé pevné látky.
lH NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,98 - 2,10 (m, 2H), 2,54 - 2,70 (m, 2H), 3,00 - 3,30 (br, 2H), 4,15 (m, 3H), 4,26 - 4,34 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,75 (s, 1H), Ms (CI/NH3 ) m/z 522 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H22F3NO5S . 0,1 H2O: C, 58,20; H, 4,52; N, 2,83. Nalezeno: C, 58,14; H, 4,69; N, 2,76.
177
Příklad 253 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-tercbutoxykarbonvlpiperazin-1 -yl)karbonvl)ethenyl)fenvl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou N-(3 -aminopropyl)-2-pyrrolidinu za 1-Bocj-karbomethoxypipčiazín, za získání bílé pěviic láíiky, i.í. 85 — 87 °C. !H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,08 3,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m,lH), 4,25 - 4,34 (m, 4H), 4,58 - 4,66 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0 ; 8,0
Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,40 (m, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M+H). ). Anal. vypočteno pro C29H3iF3N2O7S : C, 57,23; N, 5,13; H, 4,60, Nalezeno: C, 57,09; H, 5,25; N, 4,37.
Příklad 254 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((2-karbomethoxy-4~tercbutoxykarbonvlpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenvl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny z příkladu 244 s methylchlorformiátem a pyridinem v CH2C12 při teplotě místnosti , za získání bílé pěny.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,00 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) 3,90 (m, 1H), 4,10 (br, 1H), 4,28 - 4,34 (m,
2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s,
1H). MS (CI/NH3 ) m/z 567 (M+H)+. ). Anal. vypočteno pro
C26H25F3N2O7S; C, 55,12; H, 4,45; N, 4,94. Nalezeno: C, 55,18; H, 4,70;
N, 4,68.
Příklad 255 (Benzodioxan-6-vl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fen vil sulfid
178
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena deprotekcí sloučeniny 253 s TFA v CH2C12 za získání světle žluté pevné látky, t.t. 70-72 °C. ]H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2,90 (m, 1H), 3,05 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) 4,00 (m, 1H), 4,25 - 4,34 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,84 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7 (A τ = ις ς ri-, 1 7 77 /o i mc /'Γ'τ/χτυ. λ m/τ ςηο rKT+ir/ / V* W 9 , A A A J ' 9 * f V J 5 x A A J ’ ítA ΙΖ V Aí A 7 A A j y m 1 v y ±’±' xx y
Anal. vypočteno pro C24H23F3N2O5S . 1,55 H2O: C, 53,74; H, 4,90; N, 5,22. Nalezeno: C, 54,04; H, 4,59; N, 4,82.
Příklad 256 (2-Methyl-3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)r2-trifluoromethvl-4-(E((morfolin-1 -vPkarbonvPethenvPfenyll sulfid
Příklad 256A í4-Bromfenyl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((morfolin-1 -yPkarbonyl)ethenyl) fenyl 1 sulfid
Bromid byl připraven postupem popsaným v příkladu 12, s náhradou 2-bromthiofenolu za 4-bromthiofenol, a 3,4-dichlorbenzaldehydu za 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd.
Příklad 256B (4-Hvdrazinofenyi)í2-trifluoromethyi-4-(E-f(morfoiin-l-vPkarbonvDethenyl)fenyl]sulfid, benzofenon hydrazon
Do míchaného roztoku výše popsaného bromidu (1,0 g, 1,12 mmol) v 10 ml toluenu s Pd(Oac)2 (9,5 mg, 0,04 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol), a benzofenon hydrazonu (437 mg, 2,12 mmol) byl přidán NaOterc-Bu (285 mg, 2,97 mmol). Reakční směs byla probublávána s N2 po 2 min předtím, než byla zahřívána na 80 °C po 4 hodiny. Potom byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu okolí.
Potom byl přidán ether a směs byla filtována přes celit, promyta
179 diethyletherem. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl purifikován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně, promýváním s 10- 30% EtOAc/hexanem za získání 170 mg (13%) sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědé pěnové pevné látky.
Příklad 256C ((morfolin-1 -vl)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Do míchaného roztoku hydrazonu (90 mg, 0,15 mmol) ve 2 ml ethanolu byla přidána kyselina levulová (24 ml, 23 mmol) a p-TsOH (146 mg, 0,75 mmol). Potom byla směs refluxována po 2 dny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a nasyc. NaHCO3. Organická vrstva potom byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl potom purifikován Gilsonovou preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání 6,0 mg (7%) sloučeniny uvedené v názvu, světle hnědé pevné látky. ZH NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55 - 3,83 (br m, 8H), 3,67 (s, 2H), 4,12 (q, J “
7,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 -
7,31 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). MS (ESI ) (M+H)+ při m/z 533.
Příklad 257 (l-(2-Methoxvethyl)indol-5-vÍ')r2-chloro-4-(E-í(4-acetvlpiperazin-lyl)-karbonyl)ethenyl)fenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 232, s náhradou terc.butylbromacetátu s bromethylmethyletherem, za získání bílé pevné látky. *HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,14 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,46 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,80 (m, 6H), 3,75 (t, J =
5.6 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3,3 Hz), 6,61 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 11,7 Hz, 1H),
180
7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz,
1H). MS (ESI)(M+H)+ při m/z 498, 500.
Příklad 258 (2-Isopropvlfeny])r2-nitro-4-(E-ť(3-acetoxymethyl-4-hvdroxvpiperidin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, ,J = 7,0 Hz, 6H); 1,51 -
1,90 (br m, 2H); 1,92 - 2,06 (m, 3H), 2,50 - 3,21 (br m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 4,44 (br m, 5H), 4,88 - 4,97 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,94 (br m, 1H), 8,58 - 8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 499. Anal. vypočteno pro C26H3oN206S . 0,29 H2O: C, 61,98; H, 6,12; N, 5,56. Nalezeno: C, 62,00; H, 6,35; N, 5,55.
Příklad 259 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-((3-(dimethvlaminokarbonvl)-4hydroxypiperidín-1 -yl)karbonvl)ethenvl)fenvll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, ,J = 6,8 Hz, 6H); 1,54 -
1,75 (br m, 2H); 2,81, 2,82 (br s, br s, 3H), 3,00, 3,04 (br s, br s, 3H),
3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,98 - 4,28 (br m, 2H), 4,95 - 5,28 (br m, 1H), 6,61 - 6,66 (m, 1H), 7,34 - 7,62 (m, 6H), 7,87 - 7,94 (br m, 1H), 8,58 - 8,63 (br m, 1H). MS (ESI) (M+H)+při m/z 498. Anal. vypočteno pro C26H3iN3O5S . 0,34 H2O: C, 61,99; H, 6,34; N, 8,34. Nalezeno: C, 61,96; H, 6,37; N, 8,56.
Příklad 260 (2-Isopropvlfenyl')r2-nitro-4-(E-((3-kvanomorfolin-l-vl)karbonvl')ethenyl) fenyl 1 sulfid
181
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,30 -
3,40 (m, IH), 3,30 - 4,16 (br m, 5H), 4,20 - 4,29 (br m, IH), 5,07 (t, J =
3,5 Hz, IH), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,54 - 7,62 ( m, 4H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, IH), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+při m/z 438. Anal. vypočteno pro C23H23N3O4S . 0,25
H, 6,00; N, 9,12.
Příklad 261 (2-IsopropvlfenvPr2-nitro-4-(E-((3-karboethoxymorfolin-l-vPkarbonyPethenvPfenyp sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,12 -
1,27 (m, 3H); 3,30 - 3,40 (m, IH), 3,15 - 4,33 (br m, 9H), 6,64 (d, J «
8,5 Hz, IH), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,88 - 7,96 (br m, IH), 8,65 (br s, IH). MS (APCI) (M+H)+při m/z 485. Anal. vypočteno pro C25H28N2O6S : C, 61,97; H, 5,82; N, 5,78. Nalezeno. C, 61,83; H, 6,07; N, 5,74.
Příklad 262 (2-IsopropvIfenvl)r2-nitro-4-(E-f(3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyp sulfid
Sloučenina z příkladu 260 (160 mg, 0,336), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF byly smíseny v reakční zkumavce, propláchnuty dusíkem a zahřívány pod refluxem přes noc. Směs potom byla ochlazena na teplotu okolí a byl přidán IN HC1 roztok. Směs byla extrahována ethylacetátem třikrát a spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4. Směs byla filtrována přes krátkou silikagelovou zátku za získání 96 mg (56 % výtěžek) požadovaného materiálu. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 2,96 - 4,62 (br m, 7H); 4,77 (dd, J - 10,5 Hz, IH), 6,58 - 6,67 (m, IH),
182
7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,62 - 8,67 (br m,
1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 481. Anal. vypočteno pro C23H24N6O4S .
1,2 H2O: C, 54,93; H, 5,31; N, 16,71. Nalezeno: C, 54,97; H, 5,12; N,
16,50.
Příklad 263 (Benzudioxan-6-vi)í2-trifiuoromethyÍ-4-(E-( (4-karboxypiperidin-1 yl)-karbonyl)ethenyl)fenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 252 za bázických podmínek (vodn. NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 88 °C. 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 1,14 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,45 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 7,20 (m, 2H),
7,90 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 12,30 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H22F3NO5S . 0,1 H2O: C, 58,20; H, 4,52; N, 2,83. Nalezeno: C, 58,14; H, 4,69; N, 2,76.
Příklad 264 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((2-karboxypiperidin-lyl)-karbon vl)eth enyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 249 za bázických podmínek (vodn. NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 90 °C, ’H NMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ 1,15 - 1,50 (m, 2H); 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,16 (m, 1H); 2,56 (m, 1H),
3,15 (m, 1H), 4,30 (s, 4H), 4,32 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 7,02 (m, 4H),
7,30 - 7,52 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H22F3NO5 . 0,3 H2O: C, 57,78; H, 4,57; N, 2,81. Nalezeno: C, 57,87; H, 4,57; N, 2,76.
183
Příklad 265 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karbomethoxvpiperazin-1 -yl)karbonyl)et heny!) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J = 15,0 Hz),
7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98 - 7,04 (m, 2H),
6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,31 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,68 (br, 4H), 3,54 (br s, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067
Příklad 266 (Benzodíoxan-6-yl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((3-aza-6,9diooxaspiroI5.41-decan-l-vl)karbonyl)ethenvl)fenvnsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1. JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,13 (s, 1H); 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,98 - 7,06 (m, 4H), 3,74 (br, 2H), 2,62 (br, 2H), 1,63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508,1015.
Příklad 267 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoro-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidín-l-yl)karbonvl)ethenvl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,32 (s, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 15,4 Hz),
7,44 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,0 - 7,12 (m, 6H), 6,94 (d, J = 9,9 Hz, 1H),
6,90 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 4,98 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,20 (m, 5H), 3,31 (br, 1H), 2,83 (br, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1163, 1 185.
• · · · · · · ·· · · ··* ·«·· · · « «
184
Příklad 268 (Benzodíoxan-6-yl)r2-trifluoromethyl-4-(E-( (4-( methylaminokarbonyl)piperidin-1 -yDkarbonyDethenyDfenylI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 1. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J = 15,4 Hz),
7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,96 - 7,02 (m, 2H),
6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (m, 4H), 3,95 (br, 2H), 3,50 (m, 1 H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (br, 1H), 1,88 (br, 1H), 1,73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 595, 1035.
Příklad 269 (Benzodioxan-6-vI)r2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4methoxy karbony lpiperazin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 240 s náhradou N-(3 '-aminopropyl)-2-pyrrolidinonu za 2-karbomethoxy-1 -methoxykarbonylpiperazin, za získání světle žluté pevné látky, t.t. 56 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,70 - 3,50 (br, 4H),
3,70 (s, 3H); 3,76 (d, 3H, J = 9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50 - 5,00 (br, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 - 7,02 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). MS (APCI) m/z 567 (M+H). Anal. vypočteno pro C26H25F3N2O7S: C, 55,12, H, 4,45; N, 4,94. Nalezeno. C, 55,33; H, 4,74; N, 4,76.
Příklad 270 (2-Isopropylfenyl)(2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin- 1-yl)karbonvl)ethenyl)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,08 4,33 (br m, 7H); 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,58 - 6,68 (m, 1H), 7,32 - 7,66 (m, 6H), 7,87 - 7,94 (m, 1H), 8,53 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+
185 při m/z 457. Anal. vypočteno pro C23H24N2O6S : C, 60,51; H, 5,30; N,
6,14. Nalezeno: C, 60,33; H, 5,54; N, 5,80.
Přiklad 271 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonvlpiperazin-1 -v l)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny z příkladu 255 s methylchlorformiátem a pyridinem v CH2C12 při teplotě místnosti, a následovala hydrolýza za bázických podmínek (vodnn. NaOH/EtOH), za získání bílé pevné látky, t.t. 102 °C. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,58 (m, 1H); 3,02 (m, 1H); 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (s, 4H), 4,35 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,30 (d, J 15,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (ESI) (M+H)+při m/z 533. Anal. vypočteno pro C25H2jF3N2O7S . 0,25 H2O. C, 53,91; H, 4,25; N, 5,03. Nalezeno: C, 53,91; H, 4,35; N, 5,05.
Příklad 272 (Benzodíoxan-6-vl)[2-trifluoromethvl-4-(E-((morfolin-l-yI)karbonvl)eth enyl) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 3,65 - 3,74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
Příklad 273 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((4-(pvrrolidin-1 vl)piperidin-l-vl)karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
186
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98
- 7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,68 (m, 4H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,58 (/br, 1H), 2,02 (s, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 519,
A 'y i u J f .
Příklad 274 (2-Isopropvlfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-díooxaspiror5.41dekan-l-yl)karbonyl)ethenyl) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H); 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H, J - 15,6 Hz), 6,69 (d, J - 9,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,75 (br m, 4H), 3,44 (m, 1H), 1,75 (br s, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
Příklad 275 (2-Isopropylfenvl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimethylaminomethvl)piperidin-
- l-v DkarbonyDe thenyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z přikladu i. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
7,50 - 7,58 (m, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,10 (br, 1H),
3,92 (br, 1H), 3,44 (kvintet, 1H, J = 6,9 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,26 - 2,50 (m, 7H), 1,62 - 1,85 (m, 7H), 1,48 (m, IH), 1,18 (d, 6H, J - 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
Příklad 276 (2 - Isopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-(Ípiperi din -l-ylamino)karb ony 1 Ιοί heny 1) feny 11 sulfid
187
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,44 (D,1H, J = 1,8 Hz),
7,66 (d,lH, J = 16,2), 7,55 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,30 (m, 2H),6,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,37 (s, 1H), 3,48 (m, 2H) 3,10 (m 2H),
2,63 (m, 1H), 1,81- 1,89 (m, 2H), 1,62- 1,77 (m, 4H), 1,19 (d,6H, J = 7,0 Hz) MS (ESI) m/z 426, 851.
Příklad 277 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethyl-4-ÍE-((3-karboxy-4methoxykarbonylpiperazin- l-yl)karbony DethenvDfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 269 za bazických podmínek (vodn. NaOH/EtOH). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,60- 3,30 (m, 3H), 3,40 - 3,50 (Μ, 1H) 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,0 (m, 1H). MS (SPCI) m/z 553 (M+H). Anal. vypočteno pro C24H23F3N2O5 . 1,55 H2O: C, 54,35; H, 4,20; N, 5,07. Nalezeno: C, 56,14; H, 4,19; N, 4,96.
Příklad 278 (2-(Dimethylamino karbony l~)-benzodioxan-6-yl)r2-chlor-4-(E-((4acety i piperazin-1-yl)karbonvl)ethenvl)fenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 85 s náhradou 5-jodindolu za 2-N,N-dimethylkarboxamid-6-brombenzendioxan a 3-N,N-dimethylkarboxamid-6-brombenzendioxan, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, směs regioisomerů) δ 1,93 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,53, (br s, 2H) 3,59- 3,90 (br m, 8H), 4,865,01 (m, 1H), 6,74 - 6,81 (m, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, CDCI3 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H),
7,16 - 7,25 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+Na)' při m/z 552, 554.
188
9« ♦♦ * ·Φ φφ
ΦΦΦΦ φφφφ Φφφφ « ΦΦΦΦ φφ φ
Příklad 279 (2 -Isopropylfenvl)[2 -ni tro-4 -(5-((3-(2 -(methoxymethy Dtetrazol- 5- yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyi)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem z příkladu 225 s náhradou ethyl-nipekotátu za 3-N-N-methoxymethyltetrazolylpipendin, za získáni světle žluté pevné látky, !H NMR (CDCí3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,62 - 1,82 (br m, 2H), 1,80- 2,20 (br m, 2H), 2,20- 2,39 (br m, 2H), 3,12 - 3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,14 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,34 (br m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 523.
Příklad 28Q (2-Isopropvlfenvl')í2-nitro-4-(E-((3-( l-( methoxymethy ljtetrazo 1-5-yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenvl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 279 a separována ze stejné reakční směsí SiO2 mžikovou chromatografií na koloně, za získání světle žluté pevné látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,62 - 1,80 (br m, 2H), 1,80 - 2,20 (br m, 2H), 2,20 - 2,39 (br m, 2H), 3,12 - 3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,34 (br m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H), MS (EST) (M+H) při m/z 523.
Příklad 281 (l-Methylindol-5-yl)r2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onvl)propylamino)karbonvl)ethenvl)feny 11 sulfid
Příklad 281A
189 • · · · φ φ φφ* ·· φφφφ «φφφ«φφφ φ «φφφ Φ·φ φ φφφφ «·φφφ φ · «φφ φφφ ···· ···· «φ «φφ φφ «φφφ
Triisopropvlsilyl(l-methvlindol-S-yl) sulfid
Do míchaného roztoku 5-brom-N-methylindolu (300 mg, 1,43 mmol) v 5 ml benzenu v těsněné zkumavce byl dodán Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol), následoval KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol). Směs byia propláchnuta N2, zkumavka byla zakryta a reakční směs byla refluxována po 2 hodiny. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, byla rozdělena mezi H2O a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován na SiO2 koloně mžikovou chromatografií za promývání 5% EtOAc/hexanem za získání 400 mg (88%) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
Příklad 281B
3-Chlor-4-(f 1 -methylíndol-5-yl)thio)benzaldhvd
Do míchaného roztoku thiolsilyletheru (1,0 g, 3,13 mmol) v 5 ml DMF s 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem (500mg, 3,13 mmol) při teplotě okolí byl přidán CsF (5,7 mg, 0,38 mmol). Směs byla míchána přes noc předtím, než byla nalita do vody a extrahována s Et2O (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně promýváním s 5-10% EtOAc/hexanem za získání 650 mg (71%) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky.
Příklad 281C (l-Methvlindol-5-vl)í2-chlor-4-(E-f(3-fl-pyrrolidin-2-onvl)propylamino JkarbonylJethenvDfenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 92, s náhradou kyseliny benzoové kyselinou cinnamovou připravenou z výše popsaného aldehydu, a amonia s 3-amínopropyl-1 190 pyrrolidin-2-onem, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,44 ( br m, 2H), 3,32 (br tn, 2H), 3,40 (br m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 468, 470. Anal. vypočteno pro C25H26CIN3O2S . 1,37 H2O: C. 60,95; H, 5,88;
Přiklad 282 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-vl)píperidin- 1-yl)karbonyljethenyDfenvll sulfid
Sloučenina z příkladu 279 (75 mg, 0,14 mmol) byla rozpuštěna v lml čistého THF a ponechána při teplotě okolí přes noc. Potom byly reakční složky odstraněny ve vakuu a zbytek byl odpařen dvakrát s benzenem. Surový produkt byl purifikován Gilsonovou preparativní chromatografií HPLC, jak je popsána v příkladu 38B za získání sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky. (50 mg, 72%); JH MNR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,25- 1,39 (m, 1H), 1,69- 1,81 (m, 1H), 2,09 (br s, 1H), 2,14 - 2,30 (m, 1H), 2,57 -
2,71 (m, 1H), 3,35 - 3,66 (m, 3H), 3,90 - 4,03 (tn, 1H), 4,66 - 4,78 (m, 1H), 6,73 ( d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =
2,1 6,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =- 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 3H), 7,76
Λ J
KAR ΑΡΑυΛ ί'Μ-Μ'Γ nři m/z k---/ v-----/ Γ-479. Anal. vypočteno pro C24H26N6O3S . 0,28 H2O: C, 59,61; H, 5,54;
N, 17,38. Nalezeno: C, 59,71; H, 5,44; N, 16,99.
Příklad 283 (1 -Methvlindol-5-yl)í2-chloro-4-(E-í(3-karboethoxvpiperidin-l-yl)karbonyllethenvDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281C, s náhradou aminopropylpyrrolidinu za ethylnipekotát,
191
·· • fc fc • fc « »
• · * • · • * fc • • fc
• · * fc • fc « t •
• • • • • •
• fcfc • fc ····
za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65 - 1,96 (m, 2H), 2,00 2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,54 (br m, 1H), 3,12 - 3,34 (m, 1H), 3,12 - 3,34 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92 4,07 (m, 1H), 4,07 - 4,20 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,65 - 4,90 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J =
15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37
15,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 483,
485.
Příklad 284 (l-Methvlindol-5-yl)f2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyllethenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 283, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,45 - 1,69 (m, 1H), 1,69 - 1,98 (m, 2H), 1,98 -
2,22 (m, 1H), 2,51 - 2,70 (m, 1H), 3,05 - 3,47 (m, 1H), 3,80 - 4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,47 - 4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESI+ ) λζί /ic<
iv± “11 1 11 y μι 1 111 τ j ? ~r .
Příklad 285 (1 -Methvlindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-vl)karbonvDethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281C, s náhradou aminopropylpyrrolidinonu za ethylnipekotát, za získání bílé pevné látky. TH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,64 - 1,83 (m, 2H), 1,88 - 2,08 (m, 2H), 2,48 -
192
2,67 (m, 1H), 2,86 - 3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,89 - 4,24 (m, 1H),
4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24 - 4,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 483, 485.
Příklad 286 (1 -Methyl indol-5-yl) r2-chloro-4-(E-((3-karboxypi per idin-l-yl)karbonvD-ethenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 285, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,60 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 2,57 -
2,72 (m, 1H), 2,80 - 3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91 - 4,20 (m, 1H),
4,30 - 4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J - 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 455, 457. Anal. vypočteno pro C24H23CIN2O3S . 0,42 H2O: C, 62,32; H, 5,20; N, 6,06. Nalezeno: C, 62,35; H, 5,30; N, 5,87.
(2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-í(2-(l-methvlnvrrolidin-2-vl)ethylamino)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,50 - 7,58 (m, 3H), 7,43 (DD, J = 1,84, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,2, 6,8 Hz, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,78 (m,
193 ·· ♦♦ • *· •·
A ·« * ·· • · · · ·
1H),2,59 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,00 (m, 5H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
MS (ESI) při m/z 454, 490.
Příklad 288 (2-Isopropylfenvl)r2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolídin-l -yDpiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenvl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 1,84, 8,8 Hz, 1H),
7,31 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, 1H, J - 15,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J -
8,5 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,44 (pent, 1H, J - 6,8 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,80 (br, 4H), 2,55 (br, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) při m/z 480, 959.
Příklad 289 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-1-yl)karbonvDethenvDfenvlI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,92 (dd, 1H, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,47 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 6,62 (d, 1H, J - 8,5 Hz), 4,45 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,34 (m, ΪΗ), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), Í,i4 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) při m/z 491, 981,
Příklad 290 (2-Isopropvlfenyl)[2-nÍtro-4-(E-((3-hydroxypiperidn-1 -yl)karbonyl)ethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
194 1* · · · · · 1·«·»··· ·· · · · · *
3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),
1,18 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) při m/z 427, 449, 853, 875.
Příklad 291 (Ben zodi oxan-6-vl) Γ2-tri fl uor ometh yl-43-((e than sul fo ny 1 am i n o)karbonyllpiper i din-l-yl)karbony)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 227. Produkt byl purifikován HPLC s reversní fází. NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz),
1,95 (br, 1/2H), 2,20 (br, 1/2H), 2,68 (br, 1H), 3,14 (q, 2H, J - 7,0 Hz),
3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50 - 4,60 (br, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (APCI)m/z 585 (M+H)+.
Příklad 292 (Benzodioxan-6-vlH2-trifluoromethyl-4-(E-((3-((p-toluensulfonylamino)karbonvl)piperidin-l -yl)karbony)ethenvl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem,
jako v příkladu 229. JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,70 - 2,25 (br, 1H), 2,41 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,55 (br, 1H),
t· Λ - 3,80 (br, 2H), 4,20 - 4,35 (m, 4H), 4,68 - 4,75 (m, 2H), 6,90 (d,
1H, J - 8,0 Hz), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 7,30 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H). MS (CI/NH3) m/z 647 (M+H)+. Anal.
vypočteno pro C3iH29F3N2O6S2 . 0,5 H2O: C, 56,78; H, 4,61; N, 4,27.
Nalezeno: C, 56,86; H, 4,69; N, 4,35.
Příklad 293 (Benzodioxan-6-y l)r2-trifluorome thyl-4-(E-( (4-((ethane sul fonyl aminojkarbonyl lpiperidin-1-yl)karbony)e thenyl) fenyl] sulfid
195
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem, jako v příkladu 227, za získání bílé pěny. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,35 - 1,40 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, 1H), 2,0 (m, 1H),
2,50 - 3,20 (br, 1H), 3,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 4,25 - 4,32 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,98 - 7,05 (dd,
J = 2,0 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m,
1117, (ui, in). ivio (/\rLzi) m/z w (ivi-i-ti) . Anal.
vypočteno pro C26H27F3N2O5S2 - 0,8 H2O: C, 52,13; H, 4,81; N, 4,68.
Nalezeno: C, 52,14; H, 4,80; N, 4,66.
Příklad 294 (Benzodioxan-6-yl)f2-trifluoromethvl-4-(E-((2(tetrazol-5-vl)morfolin1 - vl) karb ony Dkarb ony) e the nyl) feny 11 sulfid
Odpovídající nitril (160 mg, 0,336 mmol, připravený postupem z příkladu 1), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF byly smíseny v reakční zkumavce, propláchnuty dusíkem a zahřívány pod refluxem přes noc. Směs potom byla ochlazena na teplotu okolí a byl přidán IN HC1. Směs byla extrahována ethylacetátem třikrát a spojené organické extrakty byly sušeny nad MgSO4. Směs byla filtrována přes krátkou silikagelovou zátku za získání 96 mg (56% výtěžek) požadovaného materiálu. ’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 100 °C) δ 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,50 (d, J = 15,3 Hz,
XJA n A /I Z J T
1H, j - 3,2 Hz), ó?9ó 1H),
6,94 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,92 (m, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 3,0, 9,8 Hz),
4,50 (br d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,26 (m, 5H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6 Hz), 3,72 (td, 1H, J = 3,0, 11,0 Hz), 3,43 (br m, 1H), 3,29 (br m, 1H). MS (ESI) m/z -518. Anal. vypočteno pro C23H20F3N5O4S .1,83
HOAc: C, 50,88; H, 4,38; N, 11,13. Nalezeno: C, 50,61; H, 4,46; N,
11,4.
« · 9 ·* · · • ·· * ♦ ♦ * « S ± * * • 9
Příklad 295 (2-IsopropylfenylH2-nitro-4-(E-f (2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-1 yl)-karbonyl)ethenyDfenvl] sulfid
Příklad 295A
2-Butyl-5-kyanomorfolin
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 260A, s náhradou ethanolaminu za 2-aminohexanol.
Příklad 295B (2-IsoproDvlfenvl)r2-nitro-4-(E-(í2-butvl-5-kyanomorfolin- 1-vl)karbonvDethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 260B, s náhradou morfolínu z příkladu 260A za sloučeninu z příkladu 295A.
Příklad 295C (2-Isopropylfenvl')[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-lyl)-karb o nyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena stejným postupem, jako v příkladu 262, s náhradou nitrilové sloučeniny z příkladu 260 za sloučeninu z příkladu 295B, za získání světle žluté pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,01 (br m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,23 - 1,43 (m, 4H), 1,68 - 1,84 (m, 1H), 3,10 - 3,61 (m, 2H), 3,83 - 4,17 (m, 2H), 4,40- 5,26 (m, 2H), 6,67 - 6,77 (m, 1H), [6,91 (d), 7,02 (d), J = 15,3 Hz, 1H celkově], 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,60 (m, 3H), [7,67 (d), 7,79 (d), J = 15,3 Hz, 1H celkově], 8,43 - 8,50 (m, 1H). MS (ESI+) (M-H)+ při m/z 535.
197 • ·
Přiklad 296 (2-(a 3-)(Hvdroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl )ethenyl)feny 11 sulfid
Příklad 296A
Triisopropylsilyl (2-(a 3-)hvdroxvmethvlbenzodioxan-6-yl)sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281A, s náhradou 5-brom-N-methylindolu za směs 6-brom2-hydroxymethylbenzendioxanu a 6-brom-3-hydroxymethylbenzendioxanu.
Příklad 296B (2-(a 3-)ÍHvdroxvmethvl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl )ethenyl)fenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 281 B, s náhradou 3-chlor-4-fluorbenzaldehydu za 4-chlor-3nitrocinnamid, za získání světle žluté pevné látky. !H NMR (CDCp, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) 6 [2,11 (s), 2,15 (s), 3H celkově],
3,48 - 3,83 (m, 8H), 3,83 - 4,04 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 8,4 , 11,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,44 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97 -
7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,i Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)’ při m/z 500.
Příklad 297 (2-(a 3-)(Hvdroxvmethyl)-benzodioxan-6-vl)[2-nítro-4-(E-((3-ípvrrolidin-2-on-l -vPprop-1 -ylamino)karbonvPethenvPfenyl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 296B, s náhradou acetylpiperazin-4-chlor-3-nitrocinnamidu za 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-3-on-4-chlor-3-nitro198
cinnamid, za získání světle žluté pevné látky. ]H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,75 (br m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27 - 3,48 (m, 6H), 3,82 - 4,03 (m, 2H), 4,13 - 4,44 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H, [6,99 (d), 7,01 (d), J = 8,4 Hz, 1H celkově], [7,06 (dd), 7,08 (dd), J =
1,5 2,4 Hz, 1H celkově], [7,13 (d), 7,14 (d), J = 2,4 Hz, 1H celkově], (d, J = 1,5 Ηζ,ΙΗ). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 514.
Příklad 298 (2-fa 3-)(Hydroxymethvl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l -yl)prop-l -vlamino)karbonyl)ethenyl)fenvl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281, s náhradou 6-thiolsilylindolu za thiolsilylether popsaný v příkladu 296A, a 3-chlor-4-fluorbenzaldehydu za 4-fluor-3trifluormethylbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,75 (br m, 2H), 2,09 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,80 - 4,43 (m, 5H), 6,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), [6,92 (d), 6,95 (d), J = 6,8 Hz, 1H celkově], [7,03 (d), 7,04 (d), J = 8,1 Hz, 1H celkově], 7,06 - 7,10 (br s, 1H), 7,13 (br s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 537. .
Příklad 299 (3-Hvdroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-vl)prop- 1-y lamí no)karbonvl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 299A (3-Hydroxy methyl)-6-brom-benzodioxan
Do míchaného roztoku 5-bromsalicylaldehydu (5,0 g, 24,9 mmol) a epichlorhydrinu (5,6 ml, 72,1 mmol) ve 20 ml DMF při 80 °C byl
199
pomalu po částech přidáván K2CO3. Získaná směs potom byla zahřívána při 90 °C po 3 hodiny, Potom byla reakce zastavena, byla přidána voda, a směs byla extrahována diethyletherem Organické extrakty byly promyty vodou, solankou, sušeny nad Na2SO4, koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl purifikován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně promýváním 15-30% EtOAc/hexanem za oleje.
Do míchaného roztoku aldehydu (2,82 g, 11 mmol) v 35 ml CHCI3 byl přidán mCPBA (2,27 g, 13 mmol). Směs byla míchána při teplotě okolí po 30 minut a potom byla zahřívána při 50 °C po 2 hodiny. Potom byla reakce zchlazena vodným Na2S2O5, extrahována Et2O (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodným NaHCCh, solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání surového produktu, který byl postoupen do dalšího kroku bez purifikace.
Do míchaného roztoku výše popsaného surového formiátu (2,92 g) v 5 ml THF byl přidán 3N vodný NaOH (3,9 ml, 11,7 mmol). Reakční směs potom byla zahřívána při 70 °C po 4 hodiny. Potom byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva potom byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu za získání 2.50 g (93 % po dvou krocích) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 299B
Triisopropyl (3-hydroxymethvl)-benzodioxan-6-yl)sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281A, s náhradou 5-brom-N-methylindolu za bromid z příkladu 299A.
Příklad 299C
200 •v »· ·* * · * · · ♦ ♦ * * * ·« (3-Hydroxvmethyl)-benzodioxan-6-vl)r2-nitro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yDprop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl) fen yl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 297, s náhradou směsi thiosilyletherů z příkladu 296A za sloučeninu z příkladu 299B, za získání bílé pevné látky.
!H NMR (CDCij, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 - 3,53 (m, 6H), 3,88 (dd, 1H, J = 4,8, 16,8 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 4,8, 16,8 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 3,1, 12,6 Hz),
4,26 -4,36 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 2,4, 12,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J =
15,3 Hz), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J =
2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,46 (dd, J = 0,9, 8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H). MS (ESI) m/z 514. Anal. vypočteno pro C25H27F3N3O7S .0,82 H2O: C, 56,83; H, 5,46; N, 7,95. Nalezeno: C, 56,84; H, 5,18; N, 7,74.
Příklad 300 (Benzodioxan-6-yl)r2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonvDethenyDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 263, s náhradou 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu za 3chlor-4-fluorbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
'H NMR (CDCI3 500 MHz) δ 1,64 - 1,88 (br m, 2H), 1,95 - 2,09 (br m, 2H), 2,57 - 2,73 (m, 1H), 2,90 - 3,17 (m, 1H), 3,17 - 3,50 (m, 1H), 3,90 - 4,19 (m, 1H), 4,25 - 4,36 (m, 4H), 4,39 - 4,66 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 1Hz), 7,51 (s, 1H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+při m/z 460,462.
Příklad 301 (2-a 3-HAminomethyΓ)-benzodioxan-6-vlΓ2-1rifluoromcthvI-4E-(('3-fpyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l -y lam i no) kar bony l)et hen yljfenyl] sulfid Příklad 301A (2-a 3-)(Mesyloxymethyi)-benzodioxan-6-yir2-trifluoromethyl-4-(E((3-( pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l -vlamino)karbonyl)ethenyl)fenyl1sulfid
Do míchaného roztoku alkoholu z příkladu 298 (200 mg, 0,37 mmol) ve 2 ml methylenchloridu s Et3N (104 ml, 0,74 mmol) byl přidán methansulfonylchlorid (35 ml, 0,56 mmol) po kapkách. Potom byla směs míchána při teplotě okolí po jednu hodinu. Reakční směs potom byla nalita do 3N HC1, byla extrahována s EtOAc (2 x 10 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodným NaHCO3, solankou, sušena nad NajSCp, koncentrována ve vakuu za získání 275 mg surového produktu, který byl zpracován v dalším kroku bez purifikace.
Příklad 301B (2-a 3-)(Azidomethyl)-benzodioxan-6-vir2-trifluoromethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -vl)prop-l-ylamino)karbonvl)ethenyl)fenyl1sulfid
Do míchaného roztoku suspenze NaN3 (44 mg, 0,68mmol) v 1 ml DMSO byl přidán mesylát (275 mg) v 0,5 ml roztoku DMSO. Reakční směs potom byla zahřívána při 70 °C po 2 hodiny, potom byla ochlazena na teplotu místnosti, byla přidána voda, extrahována s EtOAc (2 x 10 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou, solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu. Zbytek byl purifikován na SiO2 koloně mžikovou chromatografií promýváním s 510% MeOH/EtOAc za získání 35 (17 %, dva kroky) mg sloučeniny uvedené v názvu jako světle hnědého oleje.
Příklad 301C í2-a 3-J(AminomethvlJ-benzodioxan-6-yir2-trífIuormethvl-4-(E-í(3-(Dvrrolidin-2-on -1 -yljprop -1 -ylaminojkarbonyl Je thenyljfeny 11 sulfid
Do míchaného roztoku azidu (230 mg, 0,41 mmol) v 1 ml THF byl přidán PPh3 (118 mg, 0,45 mmol), následovaný jednou kapkou vody. Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po jednu hodinu. Potom bylo těkavé rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl purifikován použitím Gilsonovy preparativní HPLC, jak je popsáno v příkladu 38B za získání 25 mg (11%) sloučeniny uvedené v názvu. Světle hnědý olej; ’H NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 směs diastereomerů) δ 1,74 (br m, 2H), 1,96 - 2,16 (m, 2H), 2,35 - 2,50 (m, 2H), 3,23 - 3,47 (m, 6H), 3,92 - 4,63 (m, 5H), 6,41 - 6,55 (m, 1H), 6,83 - 7,10 (m, 3H),
7,36 - 7,58 (m, 3H), 7,67 - 7,67 (m, 2H). MS (ESI+) (M+H)’ při m/z 536. Anal. vypočteno pro C26H28F3N3O4S .0 H2O: C, 58,31; H, 5,27; N, 7,85. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,48; N, 7,78.
Příklad 302 (2-Isopropvlfenylir2-nitro-4-(E-((3-(methylaminokarbonylJmorfolin-l-ylj-karbon vile thenyllfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,14 - 4,62 (br m, 7H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,80 - 7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 470. Anal. vypočteno pro C24H27N3O5S .0,8 H2O: C, 59,58; H, 5,96; N, 8,68. Nalezeno: C, 59,57; H, 5,94; N, 8,72.
Příklad 303 (2-Isopropylfenvljr2-nitro-4-(E-((3-(hydroxvmethyl)morfolin-l-vlJkarbonyl Jet heny ljfen v 1] sulfid
203
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70 -
3,51 (br m, 5H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 4,03 - 4,47 (br m, 2H), 4,74 4,82 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,86 - 7,94 (m, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 443. Anal. vypočteno pro C23H26N2O5S: C, 62,43; H,
£ O 1____~ .
in a icz.cn v.
/ í A . rr z- λ . ντ z- zs z
IX, ΓΤ , O , Z U , ΓΝ , o, u o.
Příklad 304 (2-Isopropvlfenvl)r2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morfolin-l-vl)karbonyllethenyllfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 2,58 - 4,41 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5 1,8 Hz, 1H), 8,59 -
8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' při m/z 485. Anal. vypočteno pro C25H28N2O6S: C, 61,97; H, 5,82; N, 5,78. Nalezeno: C, 62,85; H, 5,84; N, 5,68.
Příklad 305 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-fE-(73-(aminomethvl)morfolin-l-vl)karbonvl let henyllfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,49 - 3,60 (br m, 5H), 3,82 - 3,93 (m, 1H), 4,13 - 4,45 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (m, 6H), 7,88 -
7,95 (m, 1H), 8,59 - 8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 442. Anal. vypočteno pro C23H27N3O4S . 0,4 H2O: C, 61,55; H, 6,25; N, 9,36. Nalezeno: C, 61,60; H, 6,25; N, 9,00.
204
Příklad 306 (2-I sopropyl fen yl) (2 - n i t ro-4-(E- ((3 -(ac et am i dom e th yl) mo rfol i n - 1-yl)kar bony l)ethenyi)feny 11 sulfid
Připraven podle postupu z přikladu 71, za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82 (s, 3H), 2,70 - 3,50 (br m, 7H), 3,85 - 3,94 (m, 1H), 4,13 - 4,40 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 - 7,62 (tn, 6H), 7,88 - 8,06 (m, 1H), 8,59 - 8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+při m/z 484. Anal. vypočteno pro C25H29N3O5S . 0,27 H2O: C, 61,47; H, 6,10; N, 8,60. Nalezeno: C, 61,50; H, 6,34; N, 8,53.
Příklad 307 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-vl)prop-l-y 1 amino IkarbonyDethenyllfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-isonipekotátu za N-(3'aminopropyl)-2-pyrrolidinon. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,75 (br s, 2H), 2,02 - 2,34 (m, 2H), 2,40 - 2,50 (m, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 6H),
4,28 - 4,33 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473 (M + H) + . Anal. vypočteno pro C24H25CÍN2O4S . 0,5 H2O: C, 59,18; H, 5,44; N, 5,81. Nalezeno: C, 59,76; H, 5,80; N, 5,43.
Příklad 308 (Benzodioxan-6-yl)r2-chloro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin - 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenvil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-isonipekotátu za ethylnipekotát. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60
205 *· ΦΦ *· * ·♦·♦ φφφφ · · ΦΦ · · ·· φ ♦ · · · ·*· • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ « · · · ·· · · «ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ· ·ΦΦ·
-1,90 (br, 2Η), 2,10 (br, 1Η), 2,52 (br, 1H), 3,00 - 3,50 (br, 2H), 3,80 (br, 1H), 4,10 - 4,20 (m, 4H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,50 - 7,03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C^H^ClNOsSNa . 0,5 H2O: C, 60,42; H, 5,48; N, 2,82. Nalezeno: C, 60,61; H, 5,51; N, 2,42.
Příklad 309 ÍBenzodioxan-6-yl)r2-chloro-4-ÍE-((2-karboethoxyDit>eridin- 1-yl)karbonyl)ethenvl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 300 s náhradou ethyl-isonípekotátu za ethylpipekolinát. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,30 - 1,50 (br, 3H), 1,55 - 1,85 (br, 3H), 2,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 5,44 (br, 1H), 6,85 (d, J - 8,0 Hz, 1H),
6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI)m/z 488 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C25H26CINO5S: C, 61,53; H, 5,37; N, 2,87. Nalezeno; C, 61,86; H, 5,63; N, 2,56.
Příklad 310 (2-Methoxvfenyl)-r2.3-díchloro-4(E-[(morfolin- l-yl)karbonyllethenyi Ifenvli suifid
Příklad 3 10A
2,3-Díchlor-4-trifluormethansulfonvloxy-benzaldehyd
2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (9,10 g, J.Med.Chem. 19(4), 534, 1994) byl rozpuštěn v 45 ml pyridinu pří teplotě místnosti. Roztok byl vnesen do ledové lázně a okamžitě bylo pomalu přidáno
15,63 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. [Poznámka: Jestliže je roztok pyridinu ochlazen na nulu před přidáním anhydridu
206 kyseliny trifluormethansulfonové, aldehyd vykrystalizuje a směs nelze míchat ] Po ukončení přidávání je tmavá směs míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom byla nalita do míchané směsi ledové vody,
100 ml, koncentrované HC1 a etheru. [Poznámka: Ne vše je rozpustné v této směsi ] Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno. Teplý heptan byl přidán do
koncentroval za získání 8,74 g (57% výtěžek) produktu jako oranžového oleje, který v chladničce ztuhnul.
Příklad 310B
2,3-Dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)-benzaldehyd
2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxy-benzaldehyd (2,50 g) byl rozpuštěn v 6 ml acetonitrilu. Byl přidán 2-methoxybenzenthiol (2,55 g 70% čistého materiálu, 50% přebytek). Za chlazení bylo pomalu přidáno 2,50 g diisopropylethylaminu. Roztok byl odstraněn z ledové lázně, přičemž se vytvořila pevná látky. Roztok byl ohříván v 50 °C vodní lázni po 5 minut. Další acetonitril (5 ml) byl přidán a směs byla chlazena v ledu a potom byla filtrována za získání 2,047 g produktu, t.t. 137-139 °C.
Příklad 310C
Směs 2,3-dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)-benzaldehydu (2,03 g),
1,44 g malonové kyseliny, 5 ml pyridinu a 0,100 g píperidinu bylo zahříváno na 115 °C po 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena a byly přidány led a HC1. Výsledná pevná látka byla filtrována, promyta vodou a rozpuštěna v tetrahydrofuranu. Tento roztok byl sušen nad síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno a byl přidán ether za získání 1,733 g produktu, t.t. 187 - 1 88 °C.
Příklad 3 1 OD
A
207 (2-Methoxy fenyl )-[2,3-dichloro-4(E-[ (mor foli n-1 -vDkarbonyllethenypfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 1 s náhradou kyseliny cinnamové z příkladu 310C, za získání bílé pevné látky, t.t. 161 - 162 °C. ’H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, ÍH), 6,70 (široké d, J = 15 Hz, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 8,07 (široké d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C20Hi9Cl2NO3S: C, 56,61; H, 4,51; N, 3,30. Nalezeno: C, 56,75; H, 4,57; N, 2,61.
Příklad 311 (2-Methoxyfenvl)-(2,3-dimethvl-4(E-r(morfolin-l-vl)karbonvllethenyDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 310. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,60 - 3,80 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 -
6,94 (m, 3H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 8,06 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C22H25NO3S: C, 68,91; H, 6,57; N, 3,65. Nalezeno: C, 68,75; H, 6,67; N, 3,24.
Příklad 3 i 2 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-((indol-5-vlamino)karbonyl)ethenvl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 1. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,04 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,53 - 6,63 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 3H), 6,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,33 (m, 1H),
1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESp m/z 458, 480, 915. Anal. vypočteno
208 pro C26H23N3O3S . 0,22 H2O: C, 67,67; H, 5,21; N, 9,10. Nalezeno: C, 67,68; H, 5,19; N, 9,08.
Příklad 313 (Benzodioxan-6-yl)r2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin - 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 308 za bázických podmínek (vodn. NaOH/EtOH). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,10 1,40 (m, 2H),l,60 (m, 1H), 1,76 - 1,96 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H2iClNO5SNa: C, 55,76; H, 4,58; N, 2,83. Nalezeno: C, 55,76; H, 4,78; N, 2,63.
Příklad 314 (Benzodioxan-6-ylH2-chlor-4-(E-((3(terazol-5-yl)piperidin-l-vl)karbonvl)ethenvl)fenvl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 282, za získání bílé pevné látky 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,66 - 1,80 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,30 - 4,36 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,0 ; 12,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Anal. vypočteno pro C2oHj9C12NO3S: C, 56,61; H, 4,51; N, 3,30. Nalezeno: C, 56,75; H, 4,57; N, 2,61.
Příklad 315 (Benzodioxan-6-vl)[2-chlor-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)ethenvl)fenyl] sulfid
209
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 300 s náhradou ethylisonipekotátu za 1-Boc-piperazin. ]H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 3,50 (br, s 4H), 3,70 (br, 4H), 4,23 - 4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 1H), 7,02 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
7,28 (d, J - 8,0 Ηζ,ΙΗ), 7,50 (s, 2H), 7,58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 . Anal. vypočteno pro C26H29C1N2O5S .
0,0 H2u: c, 60,19; H,
5,67; N, 5,40. Nalezeno: C, 60,20;H, 5,97; N, 5,11.
Příklad 316 (Benzodioxan-6-vl)r2-chlor-4-(E-((2-karboxvDÍperidin-l-yl)karbonyl)ethenv 11 feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 309 za bázických podmínek (vod. NaOH/EtOH) ‘H NMR (DMSO - d6, 300 MHz) δ 1,10 - 1,40 (m, 3H), 1,45 - 1,60 (m, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 2H), 2,55 - 2,80 (m, 1H), 4,30 (Μ, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 ; 15,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,5 HZ, 1H) MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H2iClNO5SNa . 1,3 H2O: C, 54,69; H, 4,73; N, 2,45. Nalezeno: C, 54,67; H, 4,71; N, 2,77.
Příklad 317 (Benzodíoxan-6-yÍ )I2-ch lor o-4-( E-( (3-( terazol-5-vllmorfolÍn-lyl Ikarb onyl let henyllfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 262. ’H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 1,50 - 1,70 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 5,04 (br, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 14H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,5Ó (m, 1H), 7,65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+. Anal. vypočteno pro
210
C22H20CIN2O4S . H2O: C, 52,43; Η, 4,40; N, 13,90. Nalezeno: C, 52,34; H, 4,35; N, 13,62.
Příklad 318 (Benzodioxan-6-yl)í2-chlor-4-(E-((4-(methvlaminolkarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)eth enyl) fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena deprotekcí sloučeniny z příkladu 315 použitím bezvodého THF v dichlormethanu, následované zpracováním s methylisokyanátem.
’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,50 (br, 4H), 3,72 (br, 4H),
4,30 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0 ; 8,0 HZ, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C23H24CIN3O4S: C, 57,63; H, 5,17; N, 8,77. Nalezeno: C, 57,53; H, 5,02; N, 8,58.
Příklad 319 í2-Methoxvfenvl)-r2,3-dichlor-4(E-r(4-karboxvoiperidin-l-yl)karbonvl)lethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 310. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,66 - 1,83 (m, 2H), 1,95 - 2,09 (m, 2H), 2,57 - 2,69 (m, 1H), 2,94 - 3,08 (m, 1H), 3,15 -3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 4,41 - 4,55 (m, 1H),6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H),7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,92 (d, J = 15 Hz, 1H).
Anal. vypočteno pro C22H21CI2NO4S: C, 56,66; H, 4,54; N, 3,00. Nalezeno: C, 56,89; H, 4,84; N, 2,64.
Příklad 320 (Benzodioxan-6-yl)í2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-vl)piperidin-1 yl)karbonvl)ethenyl)fenyl] sulfid
211
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 314 s náhradou 3-(tetrazol-5-yl)piperidinu za 4-(tetrazol-5yl)piperidin. Surový reakční produkt byl purifikován HPLC s reverzní fází.
!H NMR (DMSO- dg, 300 MHz) δ 1,22 (m, 1H), 1,55 - 1,75 (m, 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,70 (m, 7,00 (dd, J = 2,0 ; 8,0 Hz, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 1H).
H íG ΖΊ d τ X ... t λ η a /i r . ttx +
1V1O 111/Z (lViTO) .
2H),
1H),
H ÍG 4
Příklad 321 (2-Methoxvfenyl)-[3-chlor-4(E-[(morfolin-1-vDkarbony Plet hen vl)fenvllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
3,60 - 3,80 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 -
7,48 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C20H20CINO3S: C, 61,61; H, 5,17; N, 3,59. Nalezeno: C, 61,43; H, 5,30; N, 3,73.
Příklad 322 (2-Isopropylfenyl)r2-nitro-4-(E-ťí4-oxopiperídin-l-vD-karbonyDethenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,50 - 7,57 (m, 3H), 7,42 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,02 (br, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 4,01 (br s, 4H), 3,44 (quintet, 1H, J = 6,8 Hz), 2,56 (br m, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457.
Anal. vypočteno pro C23H24N2O4S: C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60. Nalezeno: C, 64,92; H, 5,67; N, 6,62.
212
Přiklad 323 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluoromethyl-4-(E-((3-R-karboethoxyρί peridin -1 - yl )karb ο nyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 248, s náhradou ethyl(±)nipekotátu za ethyl-nipekotáttartarát, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) b 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46 - 1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 2,23 (m, 1H), 2,46 - 2,63 (m, 1H), 3,10 - 3,42 (m, 1H), 3,53 - 4,13 (m, 2H),
4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25 - 4,40 (m, 4H), 4,60 - 4,88 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
7,77 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 522.
Příklad 324 (Benzodioxan-6-yl)r2-trifluoromethvl-4-(E-((3-karboxvpiperidin-lyl)karbonvl)ethenvl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 251, s náhradou ethylesteru z příkladu 248 za ethylester z příkladu 323, za získání bílé pevné látky. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 2,20 (m, 1H), 2,53 -
2,70 (m, 1H), 3,18 - 3,54 (m, 1H), 3,86 - 4,20 (m, 2H), 4,20 - 4,33 (m, 4H), 4,45 - 4,75 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (br m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H). MS (ESI) (M+H) at m/z 494.
Příklad 325 (Benzodioxan-6-yl)r2,3-dichlor-4-(E-íí3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-lvlamino)karbonyl)ethenyl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu za
213
2,3-dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. NMR (CDCI, 300 MHz) δ 1,71 - 1,82 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,2603,50 (m, 6H), 4,23 - 4,36 (m, 4H), 6,36 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 6, 60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4
8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI)+ (M+H)+ při m/z 507, 509, 51 1. Anal. vypočteno pro C20H24CI2N2O4S . 1,87 H2O: C, 53,27; H, 5,17; N, 5,18. Nalezeno: C, 53,30; H, 5,17; N, 4,83.
Příklad 326 (Benzodioxan-6-yl)[2,3 - díchlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)karbonvl)ethenyl)fenvl1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325 s náhradou aminopropyl-pyrrolidinonu za 1-acetylpiperazin, bílá pevná látka. JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H),
3,50 - 3,94 (m, 8H), 4,26 - 4,40 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 ; 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15, 6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ při m/z 515, 517, 519. Anal.vypočteno pro C23H22CI2N2O4S . 0,52 CH2C12: C, 52,55; H, 4,32; N, 5,21. Nalezeno: C, 52,63; H, 4,16; N, 4,82.
Přiklad 327 (Benzodioxan-6-yl)r2,3-dtchlor-4-(E-((3-karboethoxvpiperidin- 1-yl)karbonyl )et heny i )feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou aminopropyl-pyrrolidinonu za ethylnipekotát, za získání bílé pevné látky. JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 2,21 (m, 1H), 2,44 -
2,60 (m, 1H), 2,85 - 3,40 (m, 2H), 3,50 - 3,70 (m, 1H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,40 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, ·* 4 * · 99 ··
99 9 9 *99 9 99
9 S 9 A ¢- ff
214
9 999 «99
999 ··♦ «9 999 ·· 9999
1H), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 ; 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+Na) at m/z 544, 546, 548.
Příklad 328 (Benzodioxan-6-yl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin- 1-yl)karbonyi )ethenyi ifenyilsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou aminopropylpyrrolidinu za ethylisonipekotát, za získání bílé pevné látky. TH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9 ; 10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J =
3,9 ; 10,8 Hz, 1H), 1,82 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,84 - 3,31 (m,2H), 3,81 - 4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 - 4,34 (m, 4H), 4,34 - 4,59 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 ; 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H) at m/z 522, 524, 526. Anal.vypočteno pro C25H25CI2NO5S; C, 57,48; H, 4,82; N, 2,68. Nalezeno: C, 57,82; H, 4,96; N, 2,28.
Příklad 329 (Benzodioxan-6-yl)r2.3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-vl)karbonyl)ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 327, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,70 - 2,0 (m, 2H), 2,0 - 2,20 (m, IH), 2,54 - 2,68 (m, 1H), 3,03 - 3,46 (m, 2H), 3,80 - 4,11 (m, 2H), 4,27 - 4,40 (m, 4H),
4,50 - 4,70 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H),
6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,1 ; 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d ,J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J =
15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M-2H) at m/z 492, 494, 496. Anal.vypočteno
215 pro C23H21C12NO5S. 0,73 H20: C, 54,43; H, 4,46; N, 2,76. Nalezeno: C, 54,43; H, 4,39; N, 2,49.
Příklad 330 (Benzodi oxan-6-vDí 2,3-dÍchlor-4-(E-((4-karboxypiper idin-1-vDkarbonvDethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 328, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,33 - 1,55 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,93 2,07 (m, 1H), 2,90 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,16 (brt, J = 10,5 Hz, 1H),
3,96 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,09 (br d, J - 13,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 4H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J - 15,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 516, 518, 520. Anal. vypočteno pro C23H2oC12NNa05S. 0,36 Et2O: C, 54,06; H, 4,38; N, 2,58. Nalezeno: C, 53,99; H, 4,37; N, 2,22.
Příklad 331 (2-IsopropylfenvDr2.3-dichlor-4-(E-((3-( 1 - pyrrolídin-2-onyDpropylamíno)karbonvl)ethenyD feny 1] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2isopropylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
]H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,76 (p, J = 5,8 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,65 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 3,32 (q, J =
5,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,51 (m, 5H), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,10 (brt, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 491, 493, 495. Anal. vypočteno pro C25H28CI2N2O2S. 0,76 CH2C12: C, 56,03; H, 5,38; N, 5,00. Nalezeno: C, 56,06; H, 5,22; N, 5,01.
216 · 4 9 9 ♦ 4 4 « * 99 * * * ř « x «9 9999 * 4 499 • 9 9 9 * 44* • 99* *♦·* 99 4* 9 *9«999
Příklad 332 (2-IsoDropvIfenvl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-lvDkarbonylJ-ethenylIfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 326, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-isopropylbenzenthiol, za získání bílé pevné iátky.
NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,90 (m, 8H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
6,71 (d, J - 15,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 2H), 7,44 - 7,57 (m, 3H), 7,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 477, 479, 481. Anal. vypočteno pro C24H26CI2N2O2S. 0,32 CH2CI2: C, 57,89; H, 5,32; N, 5,55. Nalezeno: C, 57,85; H, 5,25; N, 5,74.
Příklad 333 (2-IsopropvlfenylH2.3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxvpiperidin-l-yl)karbon vl )e thenyl) fenyl 1 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 327, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-isopropylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky.
[H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20 - 1,35 (m, 5H), 1,65 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 2,16 (m, 1H), 2,43 - 2,58 (m, 1H), 3,06 -
3,35 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,77 - 4,23 (m, 4H), 4,50 -
4,77 (m, 1H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,18 -
7,32 (m, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 2H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H) při m/z 506, 508, 510.
Příklad 334 (2-Isopropvlfenyl)f2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxvpiperidin- l-vl)~ karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 328, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-isopropyl217
benzenthiol, za získání bílé pevné látky. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9 ;
10,8 Hz, IH), 1,74 (td, J ~~ 3,9 ; 10,8 Hz, IH), 1,88 - 2,06 (m, 2H), 2,50 - 2,63 (m, IH), 2,84 - 3,08 (m, IH), 3,08 - 3,32 (m, IH), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, IH), 3,86 - 4,06 (m, IH), 4,15 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 4,37 - 4,61 (m, IH), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,73 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,22 - 7,35
(M+H)+ při m/z 506, 508, 510. Anal. vypočteno pro C26H29CI2NO3S. 0,01
H2O: C, 61,64; H, 5,77; N, 2,76. Nalezeno:
C, 61,64; H, 5,90; N, 2,70.
Příklad 335 (2-Isopropylfenyl)r2.3-dichloro-4-(E-((3-karboxvDÍDeridin-l-vl)karbonvl)-et heny Dfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 329, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-isopropylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ
1.19 (d, J = 7,2 Hz, IH), 1,43 - 1,67 (m, IH), 1,67 - 1,97 (m, 2H), 1,97 -
2.19 (m, IH), 2,52 - 2,64 (m, IH), 3,04 - 3,38 (m, IH), 3,47 (septet, J =
7,2 Hz, IH), 3,75 - 4,10 (m, 2H), 4,44 - 4,70 (m, IH), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,18 - 7,29 (m, 2H), 7,41 - 7,53 (m, 3H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI +) (M+H)+ při m/z 478, 480, 482. Anal. vypočteno pro C24H25CI2NO3S. 0,05 H2O . 0,01 EtOH: C,
60,Í3; H, 5,29; N, 2,92. Nalezeno: C, 60,14; H, 5,11; N, 2,52.
Příklad 336 í2-Isopropylfenyl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 vl)karbonyl)-ethenyl)fenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 330, s náhradou 6-merkaptobenzodioxanu za 2-isopropylbenzenthiol, za získání bílé pevné látky. ]H NMR (d6 - DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,33 - 1,53 (m, 2H), 1,64 - 1,78 (m,
218
2H), 1,97 - 2,10 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,15 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,42 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 2H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 478, 480, 482. Anal.
vypočteno pro C24H24C12NNaO3S. 0,95 H2O: C, 55,70; H, 5,04; N, 2,71.
. r* ce rn. tt 4 λλ. xt rn naitz-tiiv. v·, n, in,
Příklad 337 (l-Methylindol-5-yl)[2.3-dichloro-4-(E-í(3-karboethoxyDÍperidin-1 yl)karbonvl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 283, s náhradou 4-fluor-3-chlorbenzaldehydu za 2,3dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46 -
1,67 (m, 1H), 1,67 - 1,65 (m, 2H), 1,95 - 2,17 (m, 1H), 2,43 - 2,60 (m,
1H), 3,02 - 3,42 (m, 1H), 3,67 - 3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 4,59 - 4,80 (m, 1H), 6,46 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H) při m/z 517, 519, 521.
Příklad 338 í l-Methylindol-5-yI)r2.3-dichloro-4-(E-f(3-karboxypÍDeridin- 1-yl)karbon v l)ethenyl)fenyH sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v přikladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 337, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. !H NMR (d6- DMSO, 300 MHz) δ 1,29 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,78 (m, 2H, 1,78 2,02 (m, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 1H), 2,82 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,08 (brt,
219
J - 10,5 Hz, 1H), 3,80 - 4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,3’8 - 4,50 (m, 1H),
6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,8 ; 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ESI+ ) (M+H)+ při m/z 489, 491, 493. Anal. vypočteno pro C24H22CI2N2O3S.
0,56 CH2C12: C, 54,94; H, 4,34; N, 5,22. Nalezeno: C, 54,89; H, 4,44; N,
Příklad 339 (1 -Methvlindol-5-yl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonvljethenyDfenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 285, s náhradou 4-fluor-3-chlorbenzaldehydu za 2,3dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3HZ), 1,62 -
1,79 (m, 2H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 2,41 - 2,63 (m, 1H), 2,85 - 3,41 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,87 - 4,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32 -
4,60 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 14H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,36 (dd, J - 2,4 ; 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 517, 519, 521. Anal. vypočteno pro C26H26CI2N2O3S. 0,12 H2O: C, 60,10; H, 5,09;
Příklad 340 (1 - Methvlindol-5-vl)r2,3-dichloro-4-(E-((4-karboxypiperidin - 1-vDkarbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 339, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,31 - 1,53 (m, 2 H), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 1,94 2,09 (m, 1H), 2,88 (br t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,13 (br t, J = 10,5 Hz, 1H),
220
3,86 (s, 3H), 3,93 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,2 Hz, 1H),
6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1 ; 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+)(M+H)+ při m/z 489, 491, 493. Anal.
Nalezeno: C, 56,44; H, 4,38; N, 5,20.
Alternativní metoda přípravy příkladu 340 je uvedena dále.
/
Příklad 340A
-Methvl-5-jodindol
Do roztoku 5-indolu (75 g, 0,31 mol) v suchém THF (750 ml), při -78 °C, byl přidán hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 14,85 g, 0,37 mol) v jedné dávce. Suspenze byla míchána při -78 °C po 1 hodinu, potom byl přidán jodmethan (28,8 ml, 0,46 mol). Reakční směs byla míchána přes noc s pomalým zvyšováním teploty na teplotu místnosti (dále nehvl přidáván žádný suchý led). Byl přidán ether (600 ml) a hexan (1,2 litru) a směs byla promyta solankou (1,6 1) a vodou (1,5 1), sušena nad Na2SO4 a filtrována. Roztok byl koncentrován a zbytková hnědá pevná látky rekrystalizovala z hexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (66 g). Nečistá frakce z matečné kapaliny byla podrobena mžikové chromatografií (8% EtOAc v hexanu) za získání dalšího množství požadovaného produktu (12,5 g, spojený výtěžek 99 %). MS (DCI/NH3) m/e (M+H)+.
221
Příklad 340B
-Methyl-S-tri isoproDvlsilyl-5-indolethiol
Hydrid draselný (35 % v minerálním oleji, 12,03 g, 0,105 mol) byl vnesen do 250ml baňky s kruhovým dnem a byl promyt suchým THF (2 x 50 ml). Získaný KH prášek potom byl suspendován v suchém THF (75 ml) a ochlazen na 5 °C. Triisopropylsilylthiol (20,0 g, 0,105 mol) byl pomalu přidáván injekčně po dobu 15 minut. Intenzivní vývin plynného vodíku byl pozorován s přídavkem thiolu. Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Po další hodině míchání při teplotě místnosti byl tento roztok převeden kanylou do THF roztoku (100 ml) obsahujícího sl.příkladu 340A (24,5 g, 95,5 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) (2,2 g, 1,91 mmol). Žlutá suspenze byla míchána při 70 °C po 1 hodinu. Po ochlazení byly přidány ether a hexan, a směs byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytkový olej byl purifikován mžikovou chromatografií (silikagel, 3% EtOAc v hexanu) za získání sloučeniny uvedené v názvu (26,7 g, 88%). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+.
Cl
I
Příklad 340C
4-Brom-2,3-dichlorfenol
Do roztoku 2,3-dichlorfenolu (200 g, 1,227 mol) v dichlormethanu (800 ml) při 0 °C byl přidáván po kapkách brom (196,1 g, 1,227 mol) z kapačky 1 hodinu. Červený roztok byl míchána přes noc ( 0 °C teplota místnosti) a promyt 10% NaHSO3. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytková bílá pevná látky rekrystalizovala
222 z hexanu za získání příkladu 340C jako bílých nudliček (207 g, 70 %). MS (DCl/3) m/e 241 (M+H)+.
Příklad 340D
Methyl 2,3-dichlor-4-hvdroxvfenylakrylát
Jednolitrová baňka s kruhovým dnem byla naplněna sloučeninou z příkladu 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol), (TolpP (4,66 g, 15,2 mmol) a naplněna dusíkem. Suchý DMF (300 ml), methylakrylát (51,66 g, 0,6 mol) a triethylamin (84 ml, 0,6 mol) potom byly přidány. Reakční směs byla naplněna dusíkem a míchána při 100 °C (olejová lázeň) po 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořil bílý krystalický materiál. Byly přidány ethylacetát (500 ml) a solanka (nenasycená, 800 ml) a vše bylo mícháno. Bílý krystalický materiál byl rozpuštěn. Malé množství nerozpustné černé pevné látky (Pd) byl odfiltrováno. Do roztoku byl potom přidán, za míchání, nasycený roztok NaCl (2 litry) a hexan (500 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu. Vzniklá nažloutlá pevná látka byla spojena filtrací, promyta vodou (400 ml), acetonitrilem (500 ml) a lil ethylacetátem/hexanem (500 ml), a sušena za získání čisté požadované sloučeniny (44,99 g, 91%). MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+H)+.
Příklad 340E
Methyl 2,3-dichlor-4-trifluormethansulfonyloxyfenylakrylát
223 ·· ·· ·· * ·♦ ♦· • · · · · w · · · · · · • · · · ♦ · « · • · · · · · · · ·«·· ·«·· ·· ··· ♦· ··*·
Do suspenze z příkladu 340D (18,62 g, 75,4 mmol) v pyridinu (150 ml) při 5 °C byl velmi pomalu přidáván trifluormethylsulfonylanhydrid (25,53 g, 90 mmol). Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Roztok byl uchováván při 5 °C po 2 hodiny a při teplotě místnosti po 20 minut. Ether (700 ml) byl přidán a směs byla promyta 10% HC1 (700 ml)/solankou (300 ml), 10%HCl (100 ml)/solankou (900 ml), a solankou (500 ml). Organická fazc byla suscna (Na/SOq.) a koncentrována za získání sloučeniny uvedené v názvu (24,86 g, 87 %). MS (DCl/NHs) m/e 379 (M+H)+.
Příklad 340F (1-Methyl indol-5-yl) [2,3-dichlor-4-(E-(4-karboxyethenyl) fenyl] sulfid
Do roztoku z příkladu 340B (38,5 g, 0,12 mol) a příkladu 340E (30,3 g, 0,08 mol) v suchém N-methylpyrrolidinonu (300 ml) byl přidán CsF (18,2 g, 0,12 mol) při 5 °C pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině míchání při stejné teplotě byla chladící lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po 0,5 hodiny. Byl přidán ethylacetát (800 olej byl oddělen mžikovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) za získání žluté pevné látky. (30 g).
Tato žlutá pevná látka byla rozpuštěna v THF (150 ml) a byl přidán roztok LiOH (4,0 g, 0,16 mol) v H2O (50 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu a další voda (100 ml) byla přidána za získání transparentního roztoku. Po míchání přes noc byl roztok okyselen 10% vodným HC1. Směs byl koncentrována za sníženého tlaku na asi 100 ml. Vytvořený pevný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou (200 ml), acetonitrilem (30 ml), 1:1 ether/hexanem a sušen za získání
224
sloučeniny uvedené v názvu (22,3 g, celkově 74%). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
Příklad 340G (l-Methylindol-5-vl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karbomethoxypiperidin-1 vDkarbonvDethenvDfenvil sulfid
Do roztoku z příkladu 340F (9,5 g, 25,1 mmol) a methylisonipekotátu (7,19 g, 50,2 mmol) v DMF (70 ml) byl přidán EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) a triethylamin (7,0 ml,
50,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a směs byla promyta solankou a koncentrována. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografií (60% EtOAc v hexanu) za získání příkladu 340G jako bílého prášku (10,86 g, 94%). MS (ESI+) m/z 503 (M+H) + .
Přiklad 340
Sodná sůl (1 -methylindol-5-yl)r2,3-dichior-4-(E-((4-karboxypiperidin- l-yl)-karbonyl)ethenyl) feny 11 sulfidu
225
·· ·· ·· « ·· 1»
• · · · • 9 • · • * • ·
• ♦ Λ • > «
* · É t · • • · •
• · • · ·* ··· • ·· •
Do suspenze příkladu 340g (11,8 g, 23,6 mmol) v THF (150 ml) byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (1,98 g, 47,2 mmol) v H2O (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (120 ml) a vytvořený transparentní roztok byl míchán po další hodinu předtím, než byl přidán 10% HC1 (30 ml). Směs koncentrovala za sníženého tlaku na asi 120 ml. Vytvořený pevný maiciiál byl spojen filtrací, promyt vodou, acetonitri lem a sušen za získání bílé pevné látky (11,0 g).
10,50g pevné látky bylo suspendováno v methanolu (60 ml) a bylo zpracována roztokem NaOH (0,859 g) v methanolu (20 ml). Když všechen pevný materiál přešel do roztoku, bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytkový žlutý olej byl triturován etherem a sušen za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku (1 1,3 g, 95%).
Příklad 341 (2-Ethoxvfenyl)-F2.3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyllethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou 2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A. 1 H-NMR (CD3OD, 300 MHz) Draselná sůl δ
1,20 (t, J
1H), 2,88 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz,
2HZ), 4,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,48, (d, J = 12 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9
Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,44 - 7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz,
1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C23H22KCINO4S . 0,5
Příklad 342 (2-Ethoxyfenyl)-r2,3-dichlor-4(E-rímorfolin - l-vUkarbobvlIethenvlJfenylIsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle
226 příkladu 310, s náhradou 2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,55 - 3,80 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H),
6,71 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 2H), 7,99 (d, J = 15 Hz, IH). Anal. vypočteno pro
N, 3,14.
Příklad 343 (2-Ethoxvfenvn-r2,3-dichlor-4(E-rf3-karboxypiperidin-l-yl)karbonylle t heny 1) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu
310, s náhradou 2-ethoxybenzenthiolu připraveného podle postupu z příkladu 97A. ^-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), široké píky mající 9 protonů na 1,4 - 1,95, 2,0 - 2,14, 2,22 - 2,35, 2,75 - 3,134, 10 - 4,34, 4,69 - 4,76, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15
Hz, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15 Hz, 1H). Kyselina (303 mg, 0,63 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml methanolu. Byl přidán roztok KOH (0,60 mmol) v 1 ml methanolu. Získaný roztok byl míchán po 5 minut a koncentrován ve vakuu. Ether (5 ml) byl přidán, a směs byla míchána po ·
i hodinu. Výsledný prášek byl spojen filtrací a sušen pod vakuem při 60 °C za získání 307 g pevného, ve vodě rozpustného produktu. Anal. vypočteno pro C23H22KCI2NO4S. 0,5 H2O;
C, 52,37; H, 4,39; N, 2,66. Nalezeno:C, 52,50; H, 4,65; N, 3,04.
Přiklad 344 (2-Isopropvlfenyl)r2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonvDethenvDfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky.
’Η NMR (DMSO - d6, 300 MHhz) δ 1,14 (d, J - 7,0 Hz, 6H); 1,20 (t, J 7,0 Hz, 3H); 1,92 - 2,30 (m, 2H); 3,10 - 4,01 (m, 6H); 4,06 - 4,17 (m, 2H); ,6,64 (d, J = 8,5 HZ, 1H); 7,06 - 7,17 (m, 1H), 7,34 - 7,62 (m, 5H);
7,88 - 7,96 (m, 1H); 8,62 (dd, J = 1,5 ; 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 469. Anal. vypočteno pro C25H28N2SO5: C, 64,08; H, 6,02; N, 5,98. Nalezeno: C, 64,12; H, 5,98; N, 5,89.
Přiklad 345 (2-Isopropylfenynr2-nitro-4-(E-((3-karboxypvrrolidin-l-vllkarb.onyrL ethenyDfenyll sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 71 za získání žluté pevné látky. ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J - 6,8 Hz, 6H); 1,92 - 2,24 (m, 2H); 3,01 - 3,92 (m, 6H); 6,64 (dd, J = 1,7 ; 8,5 Hz, 1H); 7,04 - 7,16 (m, 1H), 7,33 - 7,61 (m, 5H); 7,87 - 7,95 (m, 1H); 8,61 (dd, J = 1,7 ; 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 441. Anal. vypočteno pro C23H24N2SO5: C, 62,71; H, 5,49; N, 6,36. Nalezeno: C, 62,47; H, 5,39;
N, 6,09.
Příklad 346 (2-IsopropylfenyPr2.3-difluoro-4-(E-((3-karboethoxypvperidin-l-vPkarb ony 1) ethenyDfenyll sulfid rřipraven postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,10 -
1,22 (m, 3H); 1,30 - 2,07 (br m, 4H); 2,50 - 3,45 (br m, 3H); 3,55 - 4,47 (br m, 5H); 6,62 - 6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 474.
Příklad 347 (2-Isopropvlfenvl)[2,3-difluor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karb on vDethenvDfenyll sulfid
22S
Připraven postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 1,30 2,03 (br m, 4H); 2,25 - 3,50 (br m, 4H); 3,87 - 4,51 (br m, 2H); 6,62 -
6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ při m/z 446.
Příklad 348 í2-Isooropvifenvi)í2,3-diflu0r 4-(E-((4-karboxypiperidin-1-yQ-. karbonvl)ethenyl)fenv)l sulfid
Připraven postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,30 -
1,91 (br m, 4H); 2,50 - 3,50 (br m, 4H); 4,02 - 4,34 (br m, 2H); 6,62 -
6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H) při m/z 446.
Příklad 349 (Benzodioxan-6-vl)I2-trifluormethy 1-4-( E-((3-ethoxykarbonyl· nvrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1. JH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 3,3 ; 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 4,19 (q, 2H, J - 7,0 Hz), 3,56 - 6,92 (m, 4H), 3,06 - 3,24 (m,
S ΊΤΤ\ no +
T V J
3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Příklad 350 (Benzodioxan-6-vl)r2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxvpyrrolidin-l-vl)karbon yl)eth eny l)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena hydrolýzou sloučeniny z příkladu 349 podle standardních postupů. *H NMR (DMSO-de, 300MHz) δ 8,10 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,8 Hz), •· «« ·« , · · ♦ · · · ·· fiv 9 - * ♦ • * · · · · • · · · ♦ ···· ♦ ♦·· ·· ··«
7,46 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,97 - 7,06 (m, 4H),
4,30 (m, 4H), 3,50 (br, překrytí s pikem zbytkové vody), 3,00 (m, 1H),
2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z -478, -957.
Příklad 351 (2-Methoxy feny l)r2-chlor-3-tri fluromethy 1-4-( E-((4-karboethoxYs
ethenyl) fenyl 1 sulfid
Příklad 35IA
3-Chlor-4-hydroxy-2-(trifluormethyl)benzaldehyd
Chloroform (6,7 g, 2,0 ekv.) byl přidáván po kapkách do míchané směsi Ca(OH)2 (8,95 g, 120 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), 2-chlor-3-(trifluormethyl)fenolu (5,0 g, 22 mmol) a H2O (50 ml) při 60-70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena a okyselena konc. HC1. Produkt byl extrahován do EtOAc a sušen nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno, surový produkt byl oddělen a purifikován přes silikagel na koloně promýváním s hexanem a EtOAc (3:2) za získání 580 mg (10%) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 351B (2-Methoxvfenvl)r2-chlor-3-trifluromethyl-4-(E-karboxyethenvl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 310, s náhradou sloučeniny z příkladu 351A za 4-hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd.
Příklad 351C (2-Methoxyfenynr2-chlor-3-trifluromethvl-4-ÍE-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Do acylchloridu (37 mg, 0,1 mmol) připraveného ze sloučeniny z příkladu 351B, jako roztoku v CH2CI2, bylo přidáno 1,2 ekv. ethylisonipekotátu a 1,2 ekv. Hunigovy báze. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 20 minut, asi 90% rozpouštědla bylo odstraněno ve vakuu a získaný rozok byl nanesen na kolonu ze siliky pro promývání hexanem a EtOAc (3:2) za získání 51 mg (98%) sloučeniny uvedené v názvu. ^-NMRÍCDCB, 300 MHz) 6 1,25 (t, J = 7,5 HZ, 3H), 1,65 -
1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (br, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 2,93 - 3,24 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 - 3,96 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (qq, J = 4,5 Hz, 1J). MS (DCI/NH3 ) m/e 528 (M+H)+.
Příklad 352 (2-Methoxvfenvl)r2-chlor-3-trifluormethvl-4-(E-((4-karbo_ethoxypiperidin-1-yl)karbonvl)ethenvl)fenyn sulfid
Sloučenina z příkladu 351 byla hydrolyzována vodn. NaOH v EtOH při teplotě místnosti za získání 90% výtěžku sloučeniny uvedené v názvu. JH NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,37 - 1,52 (br, 32H),
1,78 - 1,86 (br, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,83 (t, J - 12 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,26 (d, J =
13,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 500 (M+H)+.
Příklad 353 (2-Methoxyfenví)r2-chlor-3-trifluoromethvl-4-(E-((morfolín-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Připraven podle postupu z příkladu 351 za získání 50 mg (91%) sloučeniny uvedené v názvu.!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,56 - 3,62 (br m, 2H), 3,67 - 3,77 (br m, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (d, J = 15 Hz, 1H),
6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J 9 HZ, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H),
2,93 (qq, J = 6 Hz, 1H). MS (DCI/NHj) m/z 458 (M+H)+.
Příklad 354 (Benzodioxan-6-yl)r4-(E-í í4-karboxypypiperidin-l-yl)karbonyi)ethenvDnaftv 11 sulfid
Metody z příkladu 310 a 311 byly použity pro konvertování 4hydroxy-2-naftaldehydu a 6-benzodioxanthiolu na požadovaný produkt jako žlutou pevnou látku. lH NMR (DMS-de, 300 MHz) δ 1,50 (br s, 2H), 1,83 - 1,92 (m, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,18 -
3,29 (m, 1H), 4,22 (br s, 5H), 4,30 - 4,38 (m, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 3H),
7,38 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,45 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,70 (m, 2H),
7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,45 (m, J = 3H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H25NO5S . 0,6 H2O: C, 66,50; H, 5,44; N, 2,87. Nalezeno: C, 66,56; H, 5,81; N, 2,49.
Příklad 355 í2-Methoxyfenyl)r2.3-dichlor-4-ÍE-((4-( sptro-hydantoin-5-yl)pi per Ídin-l-vl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 310C, použitím postupů popsaných v příkladu 340 a náhradou methylisonipekotátu za piperadin-4-spiro-5 -hydantoin, který byl připraven podle metody z literatury (Wysong, C., a kok, J. Org. Chem. 1996, 7650). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),
232 ·♦
3,05 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,56 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0 Hz ; 1,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H),
10,73 (s, 1H). MS (ESI) m/z 504 (M-H)' .
Příklad 356 í2-Methoxvfenvl)r2,3-dichlor-4-(E-í4-(2-(2-hvdroxvethoxv)ethyl)piperazin-1-vDkarbonyllethenvDfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 3J0C, postupem popsaným v příkladu 340 a náhradou methyl-isonipekotátu za N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin. 2H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 6,57 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8 ; 1,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H),
7,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 545 (M-H)'.
233 • · · · ««««
Příklad 357 (2-Methoxyfenyl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin -1-vDkarbony i Ιέ thenyljfenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 310C, postupem popsaným v příkladu 340 a náhradou methyl-isonipekotátu za 1 -ethylpiperaziη. *H NMR (300 MHz, CDCI3 ) Ó 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2m47 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 2H),
3,82 (s, 3H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,26 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Příklad 358 (2-Iso propyl fenyl) Γ2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy )ethyljpiperazin -1-ylJkarbonvlJethenvDfenvll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z cinnamidu z příkladu 331 použitím postupu popsaného v příkladu 340 a náhradou methyl-isonipekotátu za N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin. !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, 6H), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,80 (m, 2H), 4,50 (t, 1H), 6,45 (d, IH), 7,30 (d, 1H),
7,35 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Příklad 359 (Benzodioxan-6-vl)í2.3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 -yljkarbonylje thenyl) fenyl 1 sulfid
234
Příklad 359A
-Methvl-2,3-bis(trifluormethvl-7oxabicyklor2.2.1lhepta-2,5-dien
Hexafluor-2-butyn (21,0 g, 0,13 mol) byl přenesen do reakční baňky a byl přidán 2-methylfuran (12,86 g, 0,157 mol). Baňka se í c V o η λ ti cmpcí K xz 1 nt£ctt£ttQ 7 0 b r í v á n a nn bnrlín nři 17 0 °Γ Ρλ
U 111 V U * V J f. V- W· V 'V K3 ** f ~ ~ »- x — f ~ ~ ‘ ~ ochlazení byl přebytek 2-methylfuranu rotačně odpařen ve vakuu při teplotě místnosti za získání surového produktu uvedeného v názvu (29 g, 92 %), který byl použit přímo.
Přiklad 359B
4-Methyl-2,3-bisťtrifluormethyl)fenol
Směs z příkladu 359A (12,0 g, 0,05 mol) a komplex trifluoridu boritého-diethyletheru (150 ml) byly míchány při teplotě místnosti přes noc, potom byly opatrně neutralizovány 20% vodným uhličitanem draselným, potom byla směs extrahována etherem. Etherová vrstva byla sušena nad MgSC>4 a odpařena za sníženého tlaku za získání 10,4 g (85%) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 359C
4-r4-Brombenzensulfonyloxv-2.3-bisí tri fluor methyl llbenzylbromid
Fenolová sloučenina z příkladu 359B (10 g, 0,04 mol) byla zpracována s 4-brombenzensulfonylchloridem (11,0 g, 0,043 mol) a Hunigovou bází (5,56 g, 0,043 mol) v CH2CI2 (150 ml). Roztok byl promyt vodou, solankou a sušen nad MgSC>4. Po odpaření rozpouštědla byl přidán N-bromsukcinimid (7,3 g, 0,04 mol) a benzoylperoxid (200 mg) a směs byla suspendována v CCI4 (100 ml). Získaná směs byla refluxována po 13 hodin. Když byla reakční směs ochlazena, bílá pevná látka byla filtrována a promyta s CC14 za získání surové sloučeniny uvedené v názvu. Surový produkt byl použit pro další krok bez další purifikace.
235
Příklad 359D
4-Hydroxy-2,3-bis(trifluormethvl)benzaldehyd
Surový produkt z příkladu 359C byl rozpuštěn v 60 ml DMSO a ml CH2C12 a bylo přidáno 12 g trímethylamin N-oxidu. Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Reakční směs
NaCl (200 ml) a extrahována etherem (3 x 100 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou a sušena nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt purifikován chromatografií na koloně, promýván hexanem : EtOAc (3:2) za získání 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, plus 4,0 g regenerovaného 4-[4-brombenzensulfonyloxy-2,3 bis(trifluormethyl)]toluenu.
Příklad 359E (Benzodioxan-6-yl)r2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-karboethenvl)fenyllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 330, s náhradou sloučeniny z příkladu 359D za
4-hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd.
Příklad 359F (Benzodioxan-6-vl)r2.3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin~ 1 -yi)karbonyl)eihcnyl) feny 11 Sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 359E postupem popsaným v příkladu 330 za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDjOD, 300 MHz) ) δ 1,65 (br s, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,92 - 7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 1H). MS (ESI) m/z 562 (M+H)+. )+. Anal. vypočteno pro C25H21NO5F6S: C, 53,48; H, 3,77; N, 2,49. Nalezeno: C, 53,42; H, 3,69; N, 2,25.
x0 Cl o
236
o
Příklad 360 (2-Methoxvfenyl)í2,3-dichlor-4-(E-( (4-(karboxymethylamino)karb onyl-pí peří din-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyll sulfid ''o ci o
o
Příklad 360A (2-Methoxyfenvl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-ťmethvlaminomethylkarboxvlát)karbonyl-pi peri din-1 - vl 1 karbon vlleth enyl) feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v přikiadu 363 použitím meťnyiesterglycinu jako kupiovacíno substrátu. HPLC (Supelco C-18 kolona, voda:acetonitril 50:90 - 90:50, 9 min promývání, průtoková rychlost 1,5 ml/min, teplota místnosti =
6,11 min. MS (APCI)m/e 537 (M+H) + ; !H NMR(DMSO-d6) 300 MHz) δ
1,46 (m, 3H), 1,78 (br d, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H),
3,80 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,28 (t, 1H). Anal. vypočteno pro C25H26CI2N2O5S . 1,3 H2O: C, 53,54; H, 5,14; N, 4,99. Nalezeno: C, 53,49; H, 4,88; N, 4,75.
··
237
Příklad 360B (2-Methoxyfenyl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonvl-piperidín-l-yl)karbonyl)ethenvl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla hydrolyzována, jak je popsáno v příkladu 340H. HPLC (Supelco C-18 kolona, voda:acetonitril 90:0 0:90, 30 min promývání, průtoková rychlost 0,8 ml/min) teplota místnosti = 26,4 min. 'H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) ) δ 1,46 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (dt, 1H),
7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,72 (d, 1H),
7,82 (d, 1H), 8,11 (m, 1H). MS (ACPI) m/e 523 (M+H)+.
Příklad 361 (2-Methoxyfenvl)í2.3-bis(trifluoromethyl)-4-(E-((4-karboxymethvlpi per azin- l-vl)karbony DethenvDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 22 použitím sloučenin z příkladu 359D jako výchozího materiálu, za získání bílé pevné látky. !H NMR (CD3OD, 300 MHz) ) δ 3,07 - 3,12 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,89 (br s, 4H), 6,99 -
7,18 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 - 7,88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H26F6N2O4S . 0,9 HAc: C, 51,43; H, 4,28; N, 4,65. Nalezeno: C, 51,48; H, 4,12; N, 4,45.
Přiklad 362 (2-Methoxvfenyl)F2,3-bis(trifluormethvl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxve thyl)pi per azin- l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 356 použitím sloučenin z příkladu 359D jako výchozího materiálu, za získání oleje.
6H), 3,71 (br s, 4H), 3,80 (br s, 5H), 6,55 (d, J = 15 Hz, IH), 6,93 - 7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, IH), 7,35 (d, J = 9Hz, IH), 7,41 - 7,50 (m, 2H), 7,82 (qq, J = 15 Hz, IH). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H24F6N2O3S . HC1: C, 50,49; H, 4,41; N, 4,91. Nalezeno: C, 50,72; H, 4,70; N, 4,55.
Příklad 363 (l-Methylindol-5-vl)r2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropvlamino)piperidin-l -yl)karbonvl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do roztoku z příkladu 340H (100 mg, 0,2 mmol) a 3-amino-l,2-propandiolu (37,4 mg, 0,41 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) a triethylamin (0,057 ml, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a směs byla promyta solankou.
Vodná fáze byla extrahovaná 10% MeOH v methylenchloridu. Spojené organické fáze byly konccntíovány dosucha. Zbytkový materiál byl rozmělněn s vodou, filtrován, promyt vodou, acetonítrilem a ethylacetátem a sušen za získání příkladu 363 (92 mg, 80%). lH NMR (DMSO-de, 300 MHz) ) δ 1,44 (m, 4H), 1,72 (m, IH), 2,41 (m, IH), 2,70 (t, IH), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, IH), 4,40 (br d, IH), 4,50 (t, IH), 4,77 (d, IH), 6,40 (d, IH), 6,58 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,66 (d, IH),
7,70 (m, 2H), 7,80 (t, IH), 7,88 (s, IH). MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29C12N3SO4 . 0,25 H2O: C, 57,19; H, 5,24; N, 7,41. Nalezeno: C, 57,07; H, 5,22; N, 7,13.
o
Γ^Ν^Υ^ΟΗ
OH
»· fc«
» s fc »
• ·
• fc • ·
fc » fc
♦ · ·· fc fc
fc ·· • á * a • · · · a ♦ * fc ···
Ό í* 4 V1 «□ /1 A 4
A x in-HAM (2-Methoxvfenvl)r2,3-dichlor-4-ťE-(4-(2,3-dihvdroxypropionvl) piperazin- 1-yl JkarbonyDethenyDfeny 11 sulfid
CH3O Λγ Cl íV <NH
o
Příklad 364A (2-Methoxyfenvl)r2,3-dichlor-4-(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-isonipekotátu za piperazin. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+.
o r^N^Y^OH OH
Příklad 364B (2-Methoxyfenyl)r2,3-dichlor-4-(E-f4-(2,3-dihydroxvpropionvl)piperazin-1 -yljkar bon vDethenylJfenyll sulfid • · · · · · ♦ · ···· ♦·*· ·« ·* 99 *···
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-isonipekotátu příkladem 364A a náhradou příkladu 340G Ca-solí DL-glycerové kyseliny.
!H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ) δ 3,22 - 3,8 (m, 12H), 4,38 (t, 1H),
6,58 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (d, 1H). MS(ESI+) m/z 511 (M+H)+.
O OH ^»Λ/τΟΗ lO OH o
Příklad 365 (2-Methoxvfenvl)r2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxvpropionyl)piperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-isonipekotátu příkladem 364A a náhradou příkladu 340G meso-vinnou kyselinou. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 3,70 (m, 8H), 4,33 (br s, 1H), 4,72 (br s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,00 (d, 1H). MS(ESI+) m/z 555 (M+H) + .
Příklad 366 (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethvlamino)karbonyl-piperidin-1-vDkarbonyl) ethenvDfenyll sulfid
241
·· ··
• « • « ♦ •
9
• • • · •
• • • »
♦ ··· ·«
* *· φ« •· ♦ ♦ · · * » » « • ♦ » · * • * · φ ··· ·· ··*·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 363 s náhradou 3-amino-1,2-propandiolu methylesterem glycínu, hydrochloridem s následnou hydrolýzou.1H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) ) δ 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H),
3,10 (m, 1H), 3,72 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H),
6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65
τ τ n /- / .1 1 τ τ N ť__ in;, /,υ/ vu, inj, /,/u vin,
TT\ O 1O /+ 1TJTX MCÍECTŮ my, ^v, my. j m/z 546 (M+H)+, Anal. vypočteno pro C26H25CI2N3SO4: C, 57,15; H,
4,61; N, 7,69. Nalezeno: C, 57,17; H, 4,64; N, 7,39.
Příklad 367 (l-Methylindol-5-yl)r2.3-dichlor-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-vl)karbonyl)ethenyl)feny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 340F, postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-isonipekotátu s piperadin-5-sulfonovou kyselinou. lH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ
η λ η / ...
(lil,
ΤΤλ
6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,3 Hz,
1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz). MS(ESI') m/z 525 (M+H) + . Anal. vypočteno pro
C23H22C12N2S2Ο4. 0,8 TFA: C, 47,91; H, 3,73; N, 4,54. Nalezeno: C,
47,71; H, 3,84; N, 4,73.
242
(1-Methyl índo 1-5-ylH2.3-dichlor-4-(E-(4-methylhomopiperazin-lylkarbonyl )e the tivDfeny 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-isonipekotátu s N-methylhomopiperazinem. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ) δ 2,06 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C26H26CI2N3SF3O3 . 0,75 TFA: C, 49,01; H, 4,00; N, 6,23. Nalezeno: C, 48,71; H, 4,09; N, 6,13.
Příklad 369 (1 -Methylindol-5-yl)r2,3-díchlor-4-(E-((4-tetrohydrofuroyIpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl3fenv 11 sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340G s náhradou methyl-isonipekotátu s 1-tetrahydrofuroylpiperazinem. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ) δ 1,80 (m, 2H), 2,00 (m,
243
2H), 3,50 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (t, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). MS(ESI+) m/z 544 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CnlI-NsCESCh: C, 59,56; H, 4,99; N, 7,71. Nalezeno: C, 59,40; H, 4,94; N, 7,61.
Příklad 370 (Benzodioxan-6-vl)[2-(benzodioxan-6-thioxy)-4-(E-((4-morfolino)karb ony Dethenyl) feny 11 sulfid
Příklad 370A (E)-Morfolino 2.4-difluorcinnamid
Sloučenina uvedená v názvu byla zpracována, jak je uvedeno v příkladu 1C, náhradou morfolinu (1,04 ml, 11,9 mmol) za amin a trans-2,4-difluorcinnamové kyseliny (1,00 g, 5,4 mmol) za karboxylovou kyselinu.
A —__Sílí L '1 j; X Λ í 1 Λ icnici uua jjcna ýi,*t (dd, J = 15,26, 8,82 Hz,
Sloučenina uvedená v názvu byla získána jako
ΛΛ 0/ X 1 T.T ΧΤΆ fD (ΤΧλίϋΛ Λ QfiA X $1 9 A /1 l v u /(J). ±± i^ivnv ξ ι_χ ±ν± o w - m. ivin^y j v ? v ~t
1H), 7,53 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m,
1H), 3,61 - 3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Příklad 370B
Morfolinyl-(E)-2,4-bis( 1.4-benzodioxan-6-merkaptan)cinnamová kyselina
Příklad 370A (233 mg, 1,00 mmol) byl spojen a uhličitanem česným (652 mg, 2,00 mmol), 1,4-benzodioxan-6-thiolem (370 mg,
244
2,20 mmol) a DMF (5 ml). Směs byla zpracována, jak je uvedeno v příkladu 1A za získání sloučeniny uvedené v názvu (220 mg, 40%) jako bílé pěny?H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ) δ 7,83 (d, J = 15,20, 1H), 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J =
8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 6H), 6,48 (s, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 8H), 361 - 3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M+H) + .
Příklad 371 (2-Methoxvfenvl)r2.3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-karboxvpiperidin-lvl)karbonvl)ethenyl)feny 11 sulfid
Do suspenze z příkladu 355 (700 mg, 1,4 mmol) v DME (10 ml) byl přidán roztok (BOC)jO (1,51 g, 6,9 mmol) v DME (5 ml), triethylamin (0,23 ml, 1,7 mmol) a DMAP (9 mg, 0,07 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán další triethanolamin (0,23 ml) a DMAP (30 mg) a směs byla zahřívána na 60 °C po 6 hodin. Po zpracování vodou byl surový produkt suspendován míchána po 5 hodin při teplotě místnosti a separována HPLC za získání sloučeniny uvedené v názvu (300 mg, 45 %). !H NMR (DMSO dÉ, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
3,86 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C22H22N2CI2SO4 . 0,75 H2O: C, 47,34; H, 4,06; N, 4,60. Nalezeno: C, 47,31;H, 4,05; N, 4,43.
245
4*
Příklad 372 (2-Methoxy fenyl) Γ2,3 - dichlor-4-((4-furoylpiperazin-1 -yl)kar bony 1)e t heny 1) fen vil sulfid
Do roztoku z příkladu 364A (100 mg, 0,24 mmol) a 2-furfuralu (30 mg, 0,24 mmol) v dichlorethanu (2 ml) byl přidán NaBH (OAc)3 (142 mg, 0,67 mmol) pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 16 hodin při teplotě místnosti. Dichlormethan (20 ml) byl přidán a směs byla promyta 5% NaHCO3, potom solankou, a organická fáze byla oddělena a koncentrována. Zbytková pevná látka byla podrobena mžikové chromatografií (5% MeOH/CHíCp) a požadované frakce byly spojeny koncentrováním a sušeny za získání sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé pevné látky (84 mg, 69%). HPLC (kolona
Supelco C-18, vodaiacetonitril 100:0 - 0-100, 15 minut promývání, průtoková rychlost 1,5 ml/min) teplota místnosti, 11,90 min. NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 2,39 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,63 í™ τη: τ -70 íc a rd mi a an tm
Oíí ? - — (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H),
7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M + H) + .
Příklad 373
246 • · ·*· · * · ·»····· Μ *·« «· «··» (l-Methvlindol-5-yl)r2,3-dichlor-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-1 -yl)karbonyl)ethenvl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 340H postupem popsaným v příkladu 363 s náhradou 3-amino-l,2propandiolu za 3-amino-1 -propansulfonovou kyselinu. !H NMR (300 MHz, DMSO-de) b 1,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). MS (ESI +) m/z 610 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29N3CI2S2O5 . 1,5 TFA: C, 46,10; H, 3,93; N, 5,38. Nalezeno: C, 46,52; H, 4,03; N, 5,66.
Příklad 374 (2-Methoxyf enyl) Γ2,3-dichlor-4-(E-(4-acety lamí no-4-karboxypiperidin-1 -ylkarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příklad 371 (90 mg, 0,187 mmol) a trieíhy laminu (0,08 ml, 0,57 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán acetylchlorid (0,1 ml při teplotě místnosti. Směs byla míchána po 3 hodiny. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a směs byla promyta solankou. Organická fáze byla sušena, filtrována a koncentrována. Zbytek byl oddělen HPLC (C-18, CH3CN/H2O) za získání příkladu 374 (56 mg, 57%). *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,78 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 3,38 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (br d, 1H), 4,12 (br d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (d, IH), 7,58 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (ESI +) m/z 523
247 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H24N2CI2SO5 . 0,35 TFA: C, 52,80; H, 4,40; N, 5,05. Nalezeno: C, 52,74; H, 4,42; N, 5,11.
Příklad 375 ( 2-Methoxy fen vl ) í 2,3-bi s ( tri f! uorm ethyl )-4-( E-(( 4-karboxvpi peří di η -1 yl)karbonyl)ethenyl)fenvl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 352, použitím sloučeniny z příkladu 359D za získání bílé pevné látky. NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,65 (br s, 2H), 1,94 2,03 (m, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 1H), 2,95 - 3,05 (m, 1H), 3,23 - 3,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,12 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,03 - 7,20 (m, 3H), 7,47 - 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H),
7,77 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 524 (M+H) + . Anal. vypočteno pro C24H21NF6O4S: C, 54,03; H, 3,97; N, 2,63. Nalezeno: C, 54,11; H, 4,04; N, 1,76.
Příklad 376 (2-Methoxvfenyl)5-r8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonvl)ethenyl)chinolinyl1 sulfid
Příklad 376A
5-Chlor-8-(trÍfluormethansulfonvloxv)chinolin
5-Chlor-8-hydroxychinolin byl zpracován, jak je popsáno v příkladu 340E za získání sloučeniny uvedené v názvu. !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,59 (7,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,69 (m, 2H), 8,63 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 9,21 (dd, Ji= 6 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI- NH3) m/e 312, 314 (M+H)+.
Příklad 376B
5-Chlor-8-rE-(methoxykarbonyl)ethenylIchinolin
248 • 9 9 « 9 999
99 999*9 · · *99 9* * 9 · *
Byla použita metoda z příkladu 340D, s náhradou produktu z příkladu 376A pro příklad 340C. Takto byl příklad 376A (6,23 g, 20,0 mmol) konvertován na sloučeninu uvedenou v názvu (2,22 g, 45%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, J = 16,5
Hz, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9 Hz,
1H), 8,65 (dd, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 16,5 Hz, 1H), Ω 1Ω fzízJ T — Λ < TJ- T — 1 < U- 1U\ MC /ADPT ΝΤΚΓ.λ O/IQ
J ? X X. VI VI ? J j 7^ XXX., J 2 *- 7 1X1/. XV X U XX X V_z X X^-LXjy 1XX i Vr X, T V» ,
250 (M+H)+,
Přiklad 376C (2-Methoxy feny l)5-r8-(E-(methoxykarbonyl)ethenyl) chino linyll sulfid
Byla použita metoda z příkladu 340F, s náhradou produktu z příkladu 376B pro příklad 340E. Takto byl příklad 376B (2,19 g,
8,84 mmol) konvertován na sloučeninu uvedenou v názvu (1,07 g, 36%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,99 (m, 2H), 7,16 (d, J - 6 Hz, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 9,07 (dd, Ji = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz), 12,48 (s, 1H). MS (APCI - NH3) m/e 338 (M+H)+.
Příklad 376D í 7 _ N/f í á.í íiminn?QrhnntrnninprídÍn. 1 - \r 1 Ί ' A. ax. w xx V xx. y x. xr xx T x γ l· Λ-. V V Λ xx xx x xx V xx y y» » y x f karbonvl)ethenyl)chi no linyl] sulfid
Byla použita metoda z příkladu 340G, s náhradou produktu z příkladu 376B pro příklad 340F, a s náhradou 4-piperidinkarboxamidu za methyl-isonipekotát. ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1,71 - 2,82 (m, 2H), 2,96 - 2,03 (m, 2H), 2,44 - 2,52 (m, 1H), 2,81 -
2,94 a 3,16 - 3,30 (m, 1H), 3,73 - 3,54 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,17 4,34 a 4,60 - 4,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 6,82 (t, 4,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, Ji = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 6,93 (d, 6Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m,
249
1H), 7,40 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,74 (dd, Ji =
4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, 1H), 9,00 (m, 1H).
Příklad 377 (2-Methoxyfenvl)12-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboxypi peří din- 1-yl)kaibunvDeihenvijfenyll sulfid
OH
O
Příklad 377A
2-Trifluormethyl-4-(thíobenzodioxan-6-yl)cinnamová kyselina
Roztok komerčně dostupné kyseliny 4-fluor-2-(trifluormethyl)cinnamové (5 g, 21,4 mmol) v ethylacetátu (200 ml) pod dusíkem byl při teplotě okolí zpracován s roztokem díazomethanu v diethyletheru na stálou žlutou barvu, míchán dalších deset minut, potom zchlazen přidáváním po kapkách ledové kyseliny octové. Výsledný Čirý roztok byl promyt nasyceným NaHCCh, solankou, sušen (MgSO4), filtrován přes zátku ze siliky, promyt ethylacetátem a koncentrován za získání a 6-merkaptobenzodioxanu (1,9 g, 11 mmol) ve 40 ml dimethylformamidu byl zpracován s uhličitanem česným (3,9 g, 12 mmol) a míchán při teplotě místnosti po 20 hodin. Získaný oranžový heterogenní roztok byl zředěn s diethyletherem a vodou, promyt 1 M
NaOH, destilovanou vodou, solankou, sušen (MgSO4), filtrován přes zátku ze siliky, koncentrován a potom zpracován mžikovou chromatografií s 20% ethylacetátem/hexanem, následně 33% ethylacetátem/hexanem za získání 2,8 g světle žlutého sirupu. Roztok tohoto diarylsulfidového esteru (2,8 g, 7,1 mmol) v THF (21 ml) a destilované vodě (7 ml) byl zpracován s hydroxidem lithným, hydrátem, (450 mg, 10,7 mmol) a míchán 67 hodin při teplotě okolí.
250
Výsledný roztok byl zředěn destilovanou vodou, promyt diethyletherem, okyselen na pH 1-2 s 3 M H2SO4, extrahován diethyletherem, promyt solankou, sušen (MgSO4) a koncentrován za získání 2,7 g (7,1 mmol) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílého prášku (71%). ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, 1H),
4,3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/z 383 (M+H)+, 400 (M+NH4) + .
O CO2K
Příklad 377B (Benzodioxan-6-vl)F3-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxypÍDeridin- 1-yl)karbonyDethenvlJfenyll sulfid
Příklad 377A (382 g), 1 mmol) byl kuplován s (d, l)-ethyl pipekolinátem podle postupu z příkladu 340G. Odvozený ethylester byl hydrolyzován použitím postupu z příkladu 340H za získání 280 mg
HPLC: 4,6x250 mm C18 kolona, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1% TFA, 0:100 (0 min), rampa na 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), rampa na 0:100 (18-20 min), teplota místnosti 11,29 min (98,2% plochy). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (t, 1H), 7,65 (dq, 1H),
7,38 (m, 3H), 7,03 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,29 (m, 4H),
4,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,2 (m, 1H). 1,68 (m, 2H), 1,3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H) + , 511 (M+NH4)+.
251
Příklad 378 (1 -Methyl indol-5-y 1)(2,3-dichlor-4-(E-(( (lS,4S)-5-terc.butyloxykarbonvi-2,5diazabicykio(2,2,1 )heptan-2-yl jkarbonyl jethenyi) feny i |sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou methyl-isonipekotátu za t.butyl (lS,4S)-(-)-
2,5-diazabicyklo(2,2,1 )heptan-2-karboxylát. lH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,40 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,30 (m, 2H),
3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,92 (br s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+. Anal vypočteno pro C28H29N3CI2SO2: C, 60,21; H, 5,23; N, 7,52. Nalezeno: C, 60,23; H,
5,36 n, 7,41.
ó
Příklad 379 (1-Methyl indol-5-yl)í2,3-dichlor-4-(E/Z-(( 1 S,4S)-2,5diazabicyklo(2,2,1 )heptan-2-vlkarbonvl)ethenyl)-213-dichlorfenyl1sulfid
Do roztoku z příkladu 378 (820 mg, 1,47 mmol) v CH2C12 (20 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (2 ml) při 0 °C. Žlutý roztok byl míchán při stejné teplotě po 2 hodiny. Další CH2CI2 (50 ml) byl přidán
252 • a · · · a · * «··»··«· · ♦ ·· · · · 9«·» a roztok byl nalit do vody (100 ml) obsahující NaHCO3 (4,5 g). Nerozpustný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou a methanolem.
Roztok CH2CI2 byl koncentrován a zbytková pevná látka byla filtrována, promyta vodou a methanolem, a CH2C12. Spojená pevná látka byla sušena za získání sloučeniny uvedené v názvu (650 mg, 95%). TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), A £ A /«. ΛΤΤΛ O OO / - ϋΤΤΧ Λ f 1 ΤΉ Z Ať /J 1TTN zf Z A /J J 1tt\ (111, ‘tu;, j,oo (a, *t,o^ ^111, inj, u,*tj (u, in), u?uu (au, in),
6,77 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (Ε5Γ) m/z 458 (M+H)+.
Příklad 380 (l-Methvlindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-hvdroxv-3-karboxypiperidin-1-v lkarbonvDethenvDfenyll sulfid
Do suspenze z příkladu 340G (300 mg, 0,794 mmol) a methyl 4oxo-3-piperadinkarboxylátu hydrochloridu (307 mg, 1,59 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán EDC (305 mg, 1,59 mmol), HPBt (215 mg,
1,59 mmol) a triethylamin (0,443 ml, 1,59 mmol). Suspenze byla
a směs byla promyta solankou, vodou a byla koncentrována. Zbytkový olej byl oddělen mžikovou chromtografií (60% EtOAc v hexanu za získání bílé pevné látky (220 mg).
' 180 mg této pevné látky bylo rozpuštěno v THF (10 ml). Byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (29 mg, 0,68 mmol) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny, potom byl přidán NaBH4 (50 mg). Po 4 hodinách míchání byl roztok okyselen a koncentrován na 5 ml. Vzniklá bílá pevná látka byla spojena filtrací, promyta vodou, acetonitrilem a sušena za získání
253 sloučeniny uvedené v názvu (92 mg). !H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ
1,60 (srn 2H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,85 (1H), 4,05 (m, 1H),
4.20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,58 (d, 1H),
7.20 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 3H), 7,90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 505 (M+H) + . Anal vypočteno pro C24H22N2CI2SO4: C, 57,03; H, 4,38; N, 5,54. Nalezeno: C, 56,77; H, 4,17; N, 5,34.
Cl
Příklad 381 (1 -Methvlindol-5-vl)r2,3-dichlor-4-ÍE-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyll sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 340 s náhradou ethyl-isonipekotátu za thiomorfolin 3-oxid. ]H NMR (300 MHz, CDC13) 6 2,70 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,90 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 479 (M+H) + .
CH3O Cl „Cl
U o
Příklad 382 (2-MethoxyfenyI)r2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfo fenylaminojkarbonyljethenvljfen vil sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou příkladu 1B s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4-(E254
-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a s náhradou 6-amino-1-hexanolu s kyselinou sulfanilovou. lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,82 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 7H), 7,85 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Anal vypočteno pro C23H j 7NC12S2O5 . 0,65 TFA: C, 50,80; H, 3,25; N, 2,55. Nalezeno: C, 50,75; H, 3,43; N, 2,65.
Příklad 383 (2-Methoxyfeny 1)(2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxyfenyl aminojkarbonyl )ethenyDfenvlI sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou příkladu 1B s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a s náhradou 6-amino-l-hexanolu s kyselinou 4-aminobenzoovou. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,82 (t, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).MS (ESI+) m/z 474 +
Příklad 384 r3-(4-Morfolino)fenyl)r2.3-dichlor-4-(E-r(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]ethenvl)fenyl1 sulfid
Příklad 384A
Γ3-Bromfenyl)r2.3-dichIor-4-(E-Tmět hoxykarbonyl]ethenvl)fenvll sulfid
255
O
Příklad 384Λ mmol) v N-methylpíperidinonu (63 ml) při 0 °C (pod suchým N2) byl přidán 3-bromthiofenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) a roztok terc.butoxídu lithného (3,1 g, 38,8 mmol), a získaný roztok byl míchán po 3 hodiny při 0 °C. Reakční směs byla zředěna s 500 ml EtOAc a postupně extrahována se 100 ml vody, 3 x 60 ml IN vodn. NaOH, potom 2 x 100 ml solanky. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu (9,2 g). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, 15 Hz, 1H), 6,83 (d, J-9 Hz, 1H), 7,46 - 7,59 (m, 2H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 7,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J - 15 Hz, 1H). MS(APCI) m/e 419 (M+H)+.
Příklad 384B
F3-(4-Morfolino)fenvl)r2,3-dichlor-4-(E-rmethoxykarbonyllet heny Dfenyll sulfid
Byl upraven postup Old, D. W.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J.
Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723. Do míchaného roztoku z příkladu 384A (200 mg, 0,479 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (1 ml) s l-(N,N-dimethylamino)-l'-(dicyklohexylfosfino)bifenylem (14 mg, 7,5 % mol), Pd2(dba)3 (11 mg, 2,5 % mol) a morfolinem byl přidán práškový K3PO4 (142 mg, 0,67 mmol). Reakční směs byla probublávána s N2 po dobu 5 minut a zahřívána na 90 °C v utěsněné
256
zkumavce po 18 hodin. Ta byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (5 ml) a promyta solankou (2x3 ml). Usušená (Na2SO4) organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku za získání surového produktu (260 mg). Sloučenina uvedená v názvu (80 mg, 39 %) byla izolována mžikovou chromatografií na silikagelu
3,04 - 3,07 (m, 2H), 3,13 - 3,14 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 7H), 6,60 -
6,70 (m, 2H), 6,96 - 7,01 (m, 1H), 7,11 - 7,21 (m, 2H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 7,78 - 7,94 (m, 2H). MS(ESI) m/e 424, 426 (M+H) + .
Příklad 384C
F3-(4-Morfolíno)fenvl)r2,3-dichlor-4-(E-rkarboxvlethenyl)fenvllsulfid
Sloučenina uvedená v názvu (42 mg, 55 %) byla připravena zpracováním příkladu 384B (80 mg, 0,189 mmol) s LiOH (27 mg,
0,566 mmol), jak je popsáno pro příklad 340H. *H NMR (300 MHz,
DMSO-dg) δ 3,04 - 3,08 (m, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 2H), 3,70 - 3,78 (m,
4H), 6,53 (d. J = 15 Hz, 1H), 6,55 (d
J = 15,75 Hz
A ÍA T = v , v /
8,25 Hz, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,77 - 7,91 (m, 3H). MS(ESI) m/e 410, 412 (M+H) + .
O
257
Příklad 384D [ 3-(4-Morťol i no)fcnvl~)r2,3-dichlor-4-(E-í(4-etoxykarbonvl piperidin-1 yl)karb ony 11 ethe nyl )fe nyl] sulfid
Do míchaného roztoku z příkladu 384C (40 mg, 0,096 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml) obsahujícího HOBt.H2O (23 mg, 0,146 mmol), N-methylmorfoiinu (0,032 mi, 0,293 mmol) a etnylisonipekotátu (0,018 ml, 0,117 mmol) byl přidán EDCI (28 mg, 0,146 mmol) při 0 °C a míchán při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (15 ml), promyta solankou (2x6 ml), sušena (Na2SO4) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu (40 mg, 78 %) byla získána mžikovou chromatografií na silikagelu promýváním 20% acetonhexanem. !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (m, 3H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,82 - 1,93 (m, 2H),
2,60 - 2,68 (m, 1H), 2,82 - 2,91 (2H), 3,05 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,02 -
4,10 (m, 2H), 4,12 - 4,35 (m, 2H), 6,72 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10 - 7,27 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,96 (d, J - 10 Hz, 1H).
Příklad 384E r3-(4-Morfolino)fenvl)r2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lvl) k arbo nyl 1 ethe nyl) feny 11 sulfid
Použitím postupu z příkladu 340H, příklad 384D je hydrolyzován na sloučeninu uvedenou v názvu.
·« *« ^·* ·· ··
258
Sloučeniny, které antagonizují interakci mezi ICAM-1 a LFA-1, mohou být identifikovány a jejich aktivity kvantifikovány použitím biochemických testů i testů adheze na bázi buněk. Primární biochemický test měří schopnost sloučeniny v otázce blokování interakce mezi integrinem LFA-1 a jeho adhezním partnerem ICAM-1, jak je popsáno dále.
Test biochemické interakce ICAM-l/LFA-1
V biochemickém testu se použije 100 μΐ anti-LFA-1 protilátky (ICOS Corporation) při koncentraci 5 pg/ml v Dulbeccově fosfátovém pufrovacím roztoku (D-PBS) k potažení misek 96miskové mikrotitrační desky přes noc při 4 °C. Potom byly misky promyty dvakrát promývacím pufrem (D-PBS hm./obj. Ca++ nebo Mg++, 0,05% Tween
20) a blokovány přidáním 200 μΐ D-PBS, 5% želatiny z rybí kůže. Potom je do každé misky přidán rekombinantní LFA-1 (100 pg/ml, ICOS Corporation) v D-PBS. Inkubace pokračuje po 1 hodinu při teplotě místnosti a misky jsou promyty dvakrát promývacím pufrem. Postupné zřeďování sloučenin je zkoumáno jako ICAM-l/LFA-1 antagonisty, připravené jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO), jsou zředěné v D-PBS, 2 mM MgCl2, 1% rybí želatině a 50 μΐ každého zředění přidaného do misek duplicitně. Potom následuje přidávání 50 μΐ 0,8 % pg/ml biotinylovaného rekombinantního ICAM1 /Τσ flT? OSl Í7dn rnicpv a dpclrv hvlv inViibnvíínu r>ří * ' “ o v-------r*---- —“ 7 ” v ~ * j v ~ ~ - — -- j ť ‘ * - ** ~ - * místnosti po 1 hodinu. Potom byly misky promyty dvakrát vodným pufrem a 100 μΐ europiem značeného Streptavidinu (Wallac Oy) zředěného 1:100 v Delfia testovacím pufru (Wallac Oy) je přidáno do misek. Inkubace probíhala po 1 hodinu při teplotě místnosti. Misky byly promyty osmkrát vodným pufrem a do každé misky bylo přidáno 100 μΐ zesilujícího roztoku (Wallac Oy, kat. Č. 1244-105). Inkubace probíhala po 5 minut za konstantního míchání. Časově rozložená fluorimetrická měření byla prováděna použitím Victor 1420 víveznačkového čítače (Wallac Oy) a procentuální inhibice každé uvedené sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
• ·
259
Průměr Od hm,/sloučeniny minus základ % inhibice = 100 x { 1- --------------------------- } průměr OD hm./obj. sloučeniny minus základ kde „základ“ označuje misku, která není potažena protilátkou antiLFA-1.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují podle výše uvedeného testu následující inhibiční aktivitu:
260
« ···
Sloučenina % inhibice
z příkladu při 4μΜ
1 75
2 73
Λ 75
4 72
5 73
6 85
7 87
8 74
9 93
10 79
11 87
12 90
13 79
14 82
15 88
16 86
17 84
WO 00/39081 i
PCŤ7lJS9!$3116Í ·♦*9 «« Φ «
9· • ·9
99 ·♦ ·♦·!
18 86
19 93
20 82
21 80
22 90
23 ’ 90
24 80
25 82
26 94
27 - 94 ; -
28 87
29 84
30 93
31 92
32 92
33 91
34 91
35 89
36 90
37 91
WO 00/39081
262 ·· ·· ·· · ♦♦ ·♦ * A · · A · · · Φ ® *9 • » A ♦ A«·.« • A · · · · · ·· · • · A · · A· · *»·* ··· ·· ♦·« ····
PCT/US99/311Í2
38 91
39 86
40 90
41 83
42 56
43 ’ 82
44 78
45 88
46 87
47 82 .......
48 89
49 93 '
50 94
51 84
52 86
53 87
54 86
55 82
56 83
57 90
WO 00/39081
263 «φ φφ ·· ·« « * ·V • φφ •· φ • ·φ ·· φφφφ •:’Vrf/VS99/3116?**
58 80
59 92
60 95
61 88
62 92
63 ’ 82
64 81
65 86
66 82
67 84
68 92
69 92
70 92
71 95
72 88
73 89
74 92
75 91
76 92
77 92
·· • ·
WO 00/39081 φ ·«
264
78 92
79 90
80 90
81 92
82 86
83 ’ 92
84 92
85 65
86 92
_______87--------
88 86
89 90
90 90
91 90
92 82
93 82
94 90
95 88
96 90
97 94
WO 00/39081
265 <· ·· ·· ε · * « v • · · • · · · · ·· ♦· · · * •· * •· « • ·· ·· ····
98 90
99 95
100 92
101 86
102 92
103 ’ 93
104 92
105 88
106 86
107 96 .....
108 29
109 90
110 94
111 84
112 93
113 88
114 89
115 86
116 92
117 94
'·♦
WO 00/39081
266
PCT/US9 9/31162
118 94
119 95
120 94
121 94
122 94
123 ’ 94
124 91
125 94
126 90
127.. 89
128 84
129 92
130 91
131 84
132 81
133 83
134 94
135 95
136 94
137 94
WO 00/39081
PCT/US99/31162
267 • · ····
138 88
139 92
140 Λ4 7^
141 93
142 94
143 ’ 92
144 92
145 92
146 81
147.............. ... 94
148 92
149 93
150 94
151 92
152 94
153 92
154 94
155 93
156 94
157 90
WO 00/39081
268 • ·
PCT/US99/31162
158 92
159 95
160 94
161 94
162 95
163 ' 94
164 92
165 92
166 95
167........... ..... ............ 94 -............
168 93
169 92
170 93
171 94
172 94
173 94
174 92
175 94
176 94
177 90
269
WO 00/39081
PČT/US99/31162**
178 93
179 93
180.....- 88
181 93
182 92
183 ’ 92
184 94
185 93
186 83
187 86-----------------
188 81
189 76
190 86
191 93
192 95
193 92
194 86
195 90
196 92
197 94
WO 00/3908 Ί
270 .· .· · : : :
«ΦΜ ···· ·· ··<
PCT/US99/31162
198 93
199 87
200 83
201 92
202 90
203 - 92
204 92
205 94
206 94
207....... 94
208 93
209 92
210 93
211 94
212 94
213 94
214 92
215 98
216 86
217 94
WO 00/39081
271 • · · ·· #···
218 94
219 98
220 91
221 90
222 98
223 · 96
224 86
225 98
226 96
227 96 --
228 96
229 96
230 92
231 88
232 90
233 93
234 98
235 92
236 90
237 92
0» • · *«
WO 00/39081
272 • ♦ * · « 0« « · · · ·♦· PCT/US99/31162 »·· · * ·· · 0
238 97
239 98
240 97
241 91
242 58
243 · 95
244 96
245 96
246 97
247 . ................ 93
248 96
249 96 ..
250 92
251 98
252 97
253 96
254 98
255 97
256 94
257 94
WO 00/39081
273
PCT/US99/31I62
258 96
259 96
260 92
261 96
262 96
263 94
264 94
265 96
266 86
267 94 ............--
268 96
269 94
270 95
271 95
272 94
273 93
274 96
275 94
276 86
277 94
WO 00/39081
274
• φ · φ · φφφφ φ « · φ · φφφ • Φ «φφφ ·· φφφ ·· φφφ
PCT/DS99/31162
278 88
279 94
280 94
281 96
282 96
283 ’ 95
284 94
285 94
286 96
287..... ............92 ..........
288 92
289 95 .....
290 90
291 96
292 96
293 96
294 96
295 94
296 94
297 94
WO 00/39081
275
PCT/US99/31I62
298 94
299 92
300 92
301 91
302 92
303 < 94
304 94
305 92
306 93
307______ _______ .. 93 ----------- ---
308 94
• 309 - 94
310 92
311 92
312 86
313 90
314 96
315 96
316 94
317 92
·· ·· • · ♦ ·
WO 00/39081
276 • · · ·
PCT/US99/311Í2
318 98
319 98
320 89
321 94
322 96
323 98
324 96
325 98
326 98
327. .............98
328 98
329 98 .........
330 98
331 97
332 98
333 98
334 94
335 98
336 98
337 93
WO 00/39081
277 • · · · * '•••ptrr/vs99/!ni6?
• · « ·· ·
338 93
339 92
340 ?3
34] 94
342 94
343 . 94
344 93
345 92
346 90
347 92
348 90
349 92
350 91
351 94
352 94
353 92
354 91
355 96
356 96
357 97
WO 00/39081
278 ·· ·· · • · · * · ·♦ « « ♦ · * • « · ♦ · ·
W/uswsn62
··< »
358 97
359 96
360 98
361 98
362 98
363 96
364 96
365 96
366 96
367 97
368 93
369 96
370 73
371 93
372 93
373 97
374 96
376 40
377 96
378 97
279
379 95
07
JOV
381 99
382 97
383 97
Biologicky odpovídající aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu je potvrzena použitím testu adheze na bázi buněk, který měří jejich schopnost blokovat přilnavost JY-8 buněk (lidská EBVtransformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným ICAM-1, a to následujícím postupem:
Test adheze ICAM-l/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 70 pL rekombinantního ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 5 pg/ml v D-PBS hm/o Ca++ nebo Ms++ přes noc Dři 4 °C. Potom isou miskv nromvtv dvakrát — * * J J J - -----— s D-PBS a blokovány přidáním 200 μΐ D-PBS, 5% rybí želatinou inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Fluorescenčně značené JY-8 buňky (lidská EBV -transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu; 50 μΐ při 2 x 106 buněk/ml v RPMI 1640/1% fetálního bovinního séra) jsou vloženy do misek. Pro fluorescenční označení JY-8 buněk je 5 x 10 6 buněk promytých jedenkrát v RPMI 1640 resuspendováno v 1 ml RPMI 1640 obsahujícím 2 μΜ Calceíum AM (Molekulární sonda), dále jsou inkubovány při 37 °C po 30 minut a promyty jedenkrát s RPMI-1640/1% fetálním bovinním sérem. Zředění sloučenin, které mají být testovány na ICAM··
1/LFA-l antagonistickou aktivitu, jsou připravena v RPMI-1640/1%
280 fetální bovinní sérum z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 50 μΐ je přidáno duplicitně do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 45 minut při teplotě místnosti a misky jsou jedenkrát jemně promyty s RPMI -1640/1% fetálním bovinním sérem. Fluorescenční intenzita je měřena v odečítači fluorescenční desky s excitací vlnové délky při 485 sloučeniny při dané koncentraci je vypočtena použitím následující rovnice:
% inhíbice — 100 X { 1průměr Od hm/sloučeninu
průměr OD hm/o sloučeniny a tato data koncentrace/inhibice jsou použita pro vytvoření odpovídajících křivek, z nichž jsou odvozeny hodnoty IC50281
fc φ« · · · φ • · · · φ • φφφ • •φ φ* φ«φ φ
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu blokování ve výše uvedeném testu následně:
Sloučenina % inhibice
7 nříVIndn — r — rtři 4 ii ΚΛ rxx ’ r'x’-L
1 17
2 49
3 67
4 69
5 54
6 77
7 69
8 62
9 72
10 60
11 75
12 72
13 63
14 67
15 72
16 67
17 72
18 62
19 84
20 61
21 55
22 78
23 70
24 38
25 45
,· <*.........’· _ • · · ♦ · · ·
282 .·’ .·’ * : j .
WO 00/39081
PCT/US99/31162
26 80
27 80
28 75
29 64
30 80
31 82
32 80
33 67
34 76
35 71
36 72
37 78
38 73
39 82
40 87
41 79
42 80
43 66
44 69
45 62
46 61
47 57
48 78
49 80
50 84
51 80
52 70
53 74
54 76
55 73
56 70
57 84
♦ ·
WO 00/39081
283 • * Φ· · · ·♦ • * * 4 *· • · « · ♦ · · • · · ♦· · «· ··♦ ·· ····
PCT/US99/31162
58 64
59 65
60 77
61 82
62 74
63 69
65 84
66 65
67 71
68 66
70 67
71 70
74 78
75 80
76 75
77 83
78 81
79 75
80 85
81 60
82 67
84 81
86 71
88 69
89 70
90 71
91 72
92 73
93 69
94 73
95 71
96 82
··
284
WO 00/3908J
PCT/TJS99/3U62
97 60 1
98 68
99 60
100 62
101 66
102 η
103 71
104 74
105 63
106 64
107 62
108 59
109 75
110 72
111 ........ 64
112 77
116 65
117 36
118 71
119 82
120 72
121 74
122 79
123 54
134 83
135 74
136 85
137 75
140 65
142 76
144 63
147 77
WO 00/39081
285 ·· ·· • · · · ♦♦ • « is • · · ♦· • · · · · · · · ···· ♦*·· ·* ·♦· ·· ···
PCT/US99/3I162
150 70
151 76
152 74
154 68
155 69
158 66
159 76
161 84
162 82
163 83
165 74
166 72
167 78
168 75
170 78
171 72
172 66
173 68
174 67
175 63
176 66
184 74
191 65
192 73
193 74
194 76
197 76
204 74
205 74
206 60
207 60
208 65
·♦
286 ' ·· ·« ♦ · * ♦ $ «·· * · · ·· ····
WO 00/39081
PCT/US99/31162
209 64
210 55
211 62
212 60
215 58
218 74
219 68
222 60
225 74
226 54
227 68
228 67
229 73
230 78
. 233 68
234 80
235 74
238 74
239 78
240 69
243 76
244 78
245 70
247 65
248 75
251 72
252 66
253 76
254 75
255 72
257 75
258 81
• · » · • ·
287 i · · · · · * • · · ···· ·
WO 00/39081
259 74
201 74
262 74
263 61
264 65
265 72
266 69
268 63
270 64
271 66
272 68
274 55
279 51
281 58
284 . 54. _...
286 41
289 8
290 77.....
319 62
325 78
326 61
327 73
329 75
330 79
332 82
333 70
334 81
335 66
336 77
340 83
341 88
352 81
288 • 9 •· ♦·*·
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo doloženo, že působí prostřednictvím interakce s integrinem LFA-1, konkrétně vázáním na interakční doménu (I-doména), o které je známo, že je podstatná pro adhezi LFA-1 na řadu buněčných adhezních molekul Očekává se, že tyto sloučeniny by mohly blokovat interakci LFA-1 s dalšími CAM. To bylo ve skutečnoati demonstrováno v případě
ΙΓΛλί/!
vynálezu mohou být zhodnoceny pro jejich schopnost blokovat adhezi buněk JY-8 (lidská EBV- transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným ICAM-3, a to následujícím postupem:
Test adheze ICAM-3/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 50 pL rekombinantního ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 10 pg/ml v D-PBS hm/o Ca++ nebo Mg++ přes noc při 4 °C. Potom jsou misky promyty dvakrát s D-PBS a blokovány přidáním 100 pi D-PBS, 1% albuminu bovinního séra (BSA) inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, a promytím jedenkrát s RPMI-1640 / 5% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem (adhezní pufr). Zředění sloučenin, které mají být testovány na ICAM-3/LFA-1 antagonistickou aktivitu, jsou připravena v adhezním pufru z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 100 pl je přidáno duplicitně do misek. JY-8 buňky (lidská EBV transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu; 100 pl při 0,75 x 106 buněk/ml v v adhezním pufru) jsou potom vloženy do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 30 minut při teplotě místnosti; buňky, které přilnuly, jsou potom fixovány 50 pl 14% glutaraldehydu/D-PBS a inkubovány po dalších 90 minut. Misky byly jemně promyty dH2O; bylo přidáno 50 pl dH2O, následovalo 50 pl 1% krystalické violeti. Po 5 minutách byly desky promyty 3x H2O; do každé misky bylo přidáno 75 pl dH2O a 225 pl 95% EtOH, aby se z buněk extrahovala krystalická violeť. Absorbance • ·
289 je měřena při 570 nm v deskovém čítači ELISA. Procentická inhibice zkoumané sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
% inhibice — 100 X { 1 průměr OD hm/sloučeninu
průměr OD hm/o sloučeniny
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu blokování ve výše uvedeném testu následně:
Sloučenina % inhibice
z příkladu při 0,6 μΐ
9 Í00
12 100
15 100
16 100
17 100
18 100
26 100
27 100
30 100
32 100
34 100
35 100
41 100
45 100
46 100
49 100
50 100
54 100
59 100
60 100
62 100
290
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu léčit artritidu může být doložena na myším modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Kakimoto, a kol., Cell Immunol 142: 326-337,
1992, na krysím modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Knoerzer, a kol., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997, na krysím modelu adjuvans artritidy podle metody Halloran, a kol., Arthitis streptokokovými buněčnými stěnami podle metody Schimmer, a kol. J. Immunol 160: 1466-1477, 1998, nebo na modelu SClD-myši lidské revmatické artritidy podle metody Oppenheimer-Marks a kol., J Clin Invest 101: 1261-1272. 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována na myším modelu alergického astma podle metody Wegner a kol., Science 247 :459-459. 1990, nebo na myším modelu nealergického astma podle metody Bloemen a kol., Am J Respir Crit Care Med 153: 521-529, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé plicní onemocnění může být doložena na myším modelu kyslíkem indukovaného plicního poškození podle metody Wegner a kol., Lung 170: 267-279, 1992, na myším modelu s plicním poškozením indukovaným imunním komplexem podle metody Mullinghan a kol. J. Immunol 154: 1350-1363, 1995 . nebo na myším modelu plicního poškození indukovaného kyselinou podle metody Nagase, a kol., Am J Respir Crit Care Med 154: 504-510, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění střev může být doložena na krysím modelu chemicky indukované kolitidy podle metody Bennet a kol., J Pharmacol Exp Ther 280: 9881000, 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit autoimunní diabetes může být doložena na myším modelu podle metody Hasagawa a kol.,
291
Int Immunol 6: 83 1-838, 1994, nebo na myším modelu diabetes indukovaného streptozotocinem podle metody Herrold a kol. Cell
Immunol 157: 489-500, 1994.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění jater může být doložena na myším modelu poškození jater podle
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé glomerulární poranění může být doložena na krysím modelu nefrotické sérové nefritidy podle metody Kawasaki, a kol., J Immunol 150: 1047-1083,
1993.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ozářením indukovanou enteritidu může být doložena na krysím modelu abdomimálního ozáření podle metody Panes a kol., Gastroenterology 108: 1761-1769, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit pneumonitidu z ozáření může být doložena na myším modelu plicního ozáření podle metody Hallahan a kol., Proč Nati Acad Sci USA 94: 6432-6437, 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit reperfusní onemocnění může být doložena na izolovaném krysím srdci podle metody Tamiya a kol., Immunopharmacology 29(1): 53-63, 1995, nebo na psu pod anestezií podle modelu Hartman a kol., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit plicní reperfusní onemocnění může být doložena na krysím modelu aloimplantátového reperfusního poškození podle metody DeMeester a kol., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996, nebo na krysím modelu plicního edemu podle metody Horgan a kol., Am J Physiol 261(5): H1578-H1584, 1991.
292
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit mrtvici může být doložena na krysím modelu mrtvice-cerebrální embolie podle metody Bowes a kol., Exp Neurol 1 19(2): 215-219, 1993, na krysím modelu s ischemií-reperfusí střední cerebrální arterie podle metody Chopp a kol., Stroke 25(4): 869-875, 1994, nebo na králičím modelu reversibilní ischemie míchy podle metody Clark a kol., Neurosurg 75(4)· 623-627, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit okluzi periferní arterie může být doložena na krysím modelu skeletní svalové ischemie/ reperfuse podle metody Gute a kol., Mol Cell Biochem 179: 169-187, 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit odmítnutí štěpu může být doložena na myším modelu odmítnutí srdečního aloimplantátu podle metody Isobe a kol., Science 255: 1 125-1 127, 1992, na myším modelu ledvinové kapsle štítné žlázy podle metody Talento a kol. Transplantation 55: 418-422, 1993, na modelu opice cynomolgus s renálním aloimpiantátem podle metody Cosími akol., J Immunol 144: 4604-4612, 1990, na krysím modelu nervového aloimplantátu podle metody Nakao a kol., Muscle Nerve 18: 93-102, 1995, na myším modelu s kožním aloimpiantátem podle metody Gorczynski a Wojcik, J Immunol 152: 201 1-2019, 1994, na myším modelu aloimplantátu rohovky podle metody He a kol., Opthalmol Vis Se i 3 5: 3218-3225, 1994, nebo modelu transplantace xenogenních buněk pankreatického ostrůvku podle metody Zeng a kol., Transplantation 58: 681-689,
1994.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit onemocnění štěp-vs.hostitel (GVHD) může být doložena na myším letálním GVHD modelu podle metody Harning a kol., Transplantation 52: 842-845, 1991.
293
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být doložena na modelu lidské metastázy lymfomu (v myši) podle metody Aoudjit a kol., J Immunol 161: 2332-2338, 1998.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo, kde Ri, R2, R3j R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z
    i. vodíku, j- halogenu, k. alkylu, 1. halogenalkylu, m. alkoxyskupiny, n. kyanoskupiny, 0. nitroskupiny, P- karboxaldehydu, a
    s tou podmínkou, že alespoň jedna z Rj nebo R3 je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, definované jako “cň-cinnamid' ” “rra«5-cinnamid ”,
    295 kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny z
    f. vodíku, a
    g. alkylu,
    h. karboxyalkylu,
    i. alkylaminokarbonylalkylu, a
    j. dialkylaminokarbonylalkylu,
    lio a Rn jsou nezávisle zvoleny z k. vodíku, 1. alkylu, m. cykloalkylu, n. alkoxy karbony 1 alkylu, o. hydroxyalkylu, P- heterocyklylu, q- heterocyklylalkylu, r. heterocyklyl amino skupiny, s. substituovaného heterocyklylu, a t. substituovaného heterocyklylalkylu,
    nebo kde NR10Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty jsou nezávisle zvoleny z
    I) alkylu, *7 qIVavuc ViiniTtv
    3) alkoxyalkylu,
    4) cykloalkylu,
    5) arylu,
    6) heterocyklylu,
    7) heterocyklylkarbonylu,
    8) heterocyklylalkylaminokarbonylu,
    9) hydroxyskupiny,
    10) hydroxyalkylu,
    II) hydroxyalkoxyalkylu,
    12) karboxyskupiny,
    296
    13) karboxyalkylu,
    14) karboxykarbonylu,
    15) karboxaldehydu,
    16) alkoxykarbonyiu,
    17) arylalkoxykarbonylu,
    18) aminoalkylu, ;---ii------1..
    i 2 y αίΜΐιιυαι καιιυ j i u,
    20) karboxamidoskupiny,
    21) alkoxykarbonylalkylu,
    22) karboxamidoalkylu,
    23) kyanoskupiny,
    24) tetrazolylu,
    25) substituovaného tetrazolylu,
    26) alkanoylu,
    27) hydroxyalkanoylu,
    28) alkanoyloxyskupiny,
    29) alkanoylaminoskupiny,
    30) alkanoyloxyalkylu,
    31) alkanoylaminoalkylu,
    32) sulfonátu,
    33) alkylsulfonylu,
    34) alkylsulfonylaminokarbonylu,
    35) arylsulfonylaminokarbonylu, a
    3 6) h eterocy klyl sulfony I am inokarbonylu a kde Ar je substituovaný aryl nebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z
    ee. vodíku, ff. halogenu, gg- hh. ii. alkylu, arylu, halogenalkylu, jj· hydroxyskupiny,
    297 кк. alkoxyskupiny,
    11. alkoxyalkylu, mm. alkoxykarbonylu, nn. alkoxyalkoxyskupiny, oo. hydroxyalkylu, pp. aminoalkylu, qq. am uíokarboiiy 1 u, rr. alkyl(alkoxykarbony laiky l)amino alkylu, ss. heterocyklylu, tt. heterocyklylalkylu, uu. substituovaného heterocyklylalkylu, vv. karboxaldehydu, ww. karboxaldehyd-hydrazonu, xx, karboxamidu, yy. alkoxykarbonylalkylu, zz. karboxyskupiny, ааа. karboxyalkylu, bbb. hydroxykarbonylalkyl(karboxyalkylu), ccc. hydroxyalkylaminokarbonylu, ddd. kyanoskupiny, eee. aminoskupiny, fff. heterocyklylalkylaminoskupiny, ggg. heterocyklylalkylaminokarbonylu a hhh. „trans-cinnamidu“, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  2. 2.Sloučenina podle nároku 1, kde je „cis-cinnamid“ nebo „transcinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a R3 je vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „transcinnamíd“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a Ri je vodík.
    298
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „transcinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, a Ri, Rg a R9 jsou vodík.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 je „cis-cinnamid“.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde R3 je „trans-cinnamid“.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „transcinnamid“, tedy triviálně amid kyseliny skořicové, Ri, R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl; a R5 je vybrán z halogenu, halogenalkylu a nitroskupiny..
  8. 8. Sloučenina podle nároku 4, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, nebo substituovaný heteroaryl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 4, kde R10 a Rn jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, a heterocyklylalkylu.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 4, kde NRiqRh je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 8, kde Ar je zvolen ze substituovaného fenylu, 1,3-benzimidazol-2-onu, 1,4-benzodioxanu, 1,3-benzodioxolu, l-benzopyr-2-en-4-onu, indolu, isatinu, 1,3-chinazolin-4-onu, a chinolinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    (2,4-Dichlorfenyl) [2-(E-((6-hy droxyhexy lamino )karb ony l)ethelnyl)fenyljsulfid;
    299 · ···· (2,4-Dichlorofenyl)[2-(E-((3-( l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((2-hydroxyethylamino)karbonyl)ethenyl)fenv1]su1fid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)e the nyl) fenyl] sulfid; (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((bis-(2-hydroxyethyl)amino)karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onlJy)pr o pylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorofenyl)[2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorofenyl)[2-chlor-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)e the nyl) fenyl] sulfid;
    (2,4-Di chlor fenyl) [2-chlor-4-(E-((4-ace ty lpiperazin-1 -yl)karbonyl)e the nyl) fenyl] sulfid;
    (2,4-Di chlor fenyl )[2-chlor-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Hydroxymethyl)fenyl)[2-chlor-4-(E-((l-morfoiinyl)karbonyl)e t heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-(( 1 - mor folinyl)karbonyl)ethenyl) fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-(2-hydroxy ethoxy ethyl)-piperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(hydroxymethyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((2-(hydroxymethyl)piperidin- 1-y1) karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-acetamidopyrrolidin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    300 ·· ·· • * · · · • ’ · ♦ · · · ♦ « + · ♦··· ·· (2-BromfenyI)[2-chlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-( (piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl ]sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2,4-Di chlor fenyl) [2-chlor-4-(E-((4-kar boxy piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((thiomorfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-( 1 -b enzi m i dazo 1-2-only) piperidin-1 yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chIor-4-(E-((2-tetrahydroisochinolinyI)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Me thy 1 fe ny 1) [2 - tr if luormethyl-4-(E-((2-( 1 -morfolinyl)ethylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propy lam i no) kar bony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-DichlorfenyI)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    • ·
    301 * ··« e · · • « · · · ·♦ • · · · «· · • ·* ·· Μ· ······ (2,3-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (4-Bromfenyi)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyll sulfid;
    (4-Methylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2*nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(methansulfonyl)piperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E((4-diethylaminokarbonylmethyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(diethylaminokarbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-1 - y 1 )karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymethyl)piperazin-1 -yl)kar bony l)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Methylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Chlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyipiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Hydroxymethyl feny l)[2-nitro-4-(E-( (4-acety lpi peraz in-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Ethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    302 • · (2-iso-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-terc.Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) feny 11 sulfid;
    (2-Chlorfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl))2propenyl)fenyl] sulfid;
    (2-( 1 -Morfolinylmethyl)fenyl)[2-chlor-4-(E-(( 1-morfolinyl)karb ony l)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-methyl)piperazin-l-ylmethy)fenyl) [2-chlor-4-(E-(( 1-morfolinyl )karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-(4-(i so-Propylaminokarbonylmethyl)piperazin-l-yImethyl)fenyl) [2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-((N-Ethoxy karbony lmethyl-N-methyl)aminomethyl)f enyl) [2-chlor-4-(E-(( 1-morfolinyl )karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Formyl fenyl) [2-chlor-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(4-Formylpiperazin-l-ylmethyl)fenyl)[2-chlor-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl)[2-chlor-4-(E-(( 1-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Formyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpipeťazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Formyl fenyl) [2-chloro-4-(E-((l-mor folinyl)karb ony l)ethenyl)fenyl]sulfid, N,N-dimethylhydrazon;
    (2-((3-(1 -Morfolinyl)propyl)-1 -amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlorfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlor fenyl) [2-formy 1-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Chlor-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1 )karbony l)et heny 1) fenyl] sulfid;
    303 (2-Kyanofenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl )karbony1)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (2-(Pyrrolidin -1 -yl)fenyl)[2-chlor-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) feny 1] sulfid;
    (2-Methylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxy-4-terc.butoxykarbonylpiperazin- l-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-terc.butoxykarbonylpiperizan-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)kar b ony 1) et henyl) feny 1] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on- 1-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklobutylamino)kar bony l)ethenyl) feny 1] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((cyklopentylamino)kar bony l)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((5-hydroxypent-1 -y 1 amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-acetylpiperazin-1yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    304 ·· ·· *· • · « · · · • ♦ « ·
    9 · · · · • · · · ··*· ·· ·· ·♦ (2-Bifenyl)[2-chlor-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3,4-Dimethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-BromfenyI)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (5-Indolyl) [2 -chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)karbonyl)et heny 1)fenyljsulfid;
    (5-Benzodioxolyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l - yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2,3-Dimethoxy feny l)-[2-chloro-4-(E-[(mor fo 1 in-1 - yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Fluor fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiper azin-l-yl )karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Pyrrolidin- l-yl)fenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin- l-yl)karbony 1) et heny l)fenyl] sulfid;
    (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-4)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-(Hydroxymeihyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyí piperazin- 1 - y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    Fenyl[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyI)piperazin-l-y 1 )kar bony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin - l-yl)etheny l)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    305
    ·· ♦ ·· «· • 0 « * · ·· • « • · • · · * • 4 · • • · · · ♦ • • · * • • · · · • B · • ····
    (2- Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfoIín-l-y l)karbonyl]et heny 1)fenyljsulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Azetidin-l-yl)fenyl)[2-tnfluoromethyl-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Piperidin-l-yl)fenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3*Chlor-2-formylfenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Trifluormethylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (3-Bromfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3,5-Dimethylfenyl)[2-trifIuormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-(pyridine-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-karbomethoxypiperazin-1 -yl)karbonyl )ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-methylaminokarbonyl)piperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimethylaminokarbonyl)piperazin- l-yl)kar bony l)ethenyl)fenyl ] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-)dimethylaminokarbonyl)-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    306 (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -y lam ino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l -yi)prop- 1-ylamino)karbonvl)ethenyi)feny1]cn!fíd;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-(N-methyI-N-(3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)pr op-1 -yl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etheny!) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokar bony l)piperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-(E-((4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridin-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl)-4-terč, butoxykarbony lpiperazin-l-y l)karbonyl )ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-2-methylaminokarbonyl)-piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-3-methylaminokarbonyl )-piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3,5-Dichlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-acetoxymethyl-pyrrolidin-2-on- l-yl)pr op-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(5S-methoxymethyl-pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -yl amino )karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    307 (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((3-(4R-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -y lamí no )karbonyl)ethenyl) feny ljsulfid;
    Fenyl [2-ni tro-4-(E-((4-ace ty lpiperazin- 1-yl) karbony l)ethenyl)feny ljsulfid;
    (2-Dimethylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbony 1) e t heny l)feny ljsulfid;
    (3-((2-Hydroxymethyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny ljsulfid;
    (3-((3-(l-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acety lpiperazin-1 -yl )karbonyl)e thenyl)feny ljsulfid;
    (3-((2-(l-Morfolinyl)ethyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-lsopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny ljsulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formy lpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymethyl-4-terc.butoxykarbony lpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny ljsulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[3-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karb ony 1 Jet heny l)fenyl] sulfid;
    (3-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (4-Aininofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dimethylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2,5-Dimethy 1 fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acety lpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)feny ljsulfid;
    (4-Methoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)karbonyl)ethenyl)feny ljsulfid;
    (3-Chlor fenyl) [2-ni tro-4-(E-((4-acety lpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    308 (2-Chlor-4,5-diaminofenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbony l)eth eny l)fenyl} sulfid;
    (3,4-Diaminofenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)f eny 11 sulfid;
    (6-Chlorbenzímidazol-2-on-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E~((4-acetylpiperazin-l-yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Hydroxy-4-aminofenyl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karb onyl) eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridin-2-karbonyl)piperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridine-3-karbonyl)piperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin- 1-yl )karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-IsopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-methoxykarbonyIpiperizin- 1-yl )karb onyl )ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-methylpiperazin- 1-yl) karb onyl) ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidin-1 -yl )karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-EthoxyfenyI)-[2-chlor-4-(E-[(2-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((l-(terc.butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrrol i din-3-ylamino)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid; (2-Ethoxyfenyl)[2-chlor-4-(E-[(2-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((pyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)e the nyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrroIidin-2-on-l -yl)-prop-
    1 -ylamino)karbonyl)ethenyDfenyl]sulfi<i; (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(ethoxykarbonyl)- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4~(E-((4-(2-furylkarbonyl)p iperaz i η-1-y 1) karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxy feny l)-[2~chlor-4(E-[(3-ethoxy karbony lpi peri din)-1 -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-chlor-4(E-[(4-karboxypíperidin-l -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-ethoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-isobutoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-lsopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-1 -y 1) kar bony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methylaminokarbonylpiperazin-l-yl)-karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidín-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    310 ······· ·· ««· *· ·«·· (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin- l-vl)~ karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-pyrazine-2-karbonyl)piperazin-1 r* ir 1 λ pa rirHnul 4 <
    j * J w» ~ j * y W t VAX J & y x W 14 J 4 J Ul A J M , (2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluoromethyl-4-(E-(((2-karboxypyrrol-3-in-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-(((2-hydroxymethylpyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-1 -y 1 )karb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l -y 1)karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-l-yl)karbonyl)e the nyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (1 - Ethylindol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((3,5-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-[2-Methoxy]ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-((4s4’-S-dioxythiomorfolí n - 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromfenyl)[2-chlor-4-(E-(N-karbomethoxymethyl-N-(3-(pyrrol idin-2 -on-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fe nyl] sulfid; (2-Bromfenyl)[2-chIor-4-(E-((4-S-oxythiomorfolin-l-yl)-2- py rro 1 i dinon)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    311 (2-Methoxy-5-chlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl)piperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]cnlfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((335-di methyl-4-acety lpiperazin-1-y 1 )k arb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (r-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l -yl)prop-l-ylamíno)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin- 1-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin- 1-yl)karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(Z-((4-acetylpiperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((6-methylpyrid-2-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methyl-3-chlorfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperizin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-1 - y 1 )karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-terc.butoxykarbonylpiperidin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopr opyl fenyl) [2-ni tro-4-(E-((syn-3,5-dimethyl mor folin-1 - y 1) karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    312 (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((anti-3,5-dimethylmorfolin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperazin-1 -y 1) karbonyljethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-isopropoxykarbonylpiperizin-l -yl)karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-methylpiperazin-1 -y 1 )karb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbomethoxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymethyl-4-hydroxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trÍfluormethyI-4-(E-((2’karbomethoxy-4-(methoxykarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methylpiperazin-1 -y 1) karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)-piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Indol-6-yl)[2-chlor-4-(E-((2-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (1 -Ethyl,3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (5-Ethoxybenzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethyl-4-bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1 )karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin- 1-yl)karb o ny 1) et heny 1) fenyl] sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-1 -y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    ♦ ·
    313 (5-Ethoxybenzodioxan-8-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)karbo nyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (5-Chlor-8-ethoxychinolin-7-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1 -yl)karbonyl)ethenvl)fenvl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 - yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-ethansulfonylaminokarbonyl)piperi din-1 -y 1) karb ony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-methylpiperazin)-sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluensulfonylaminokarbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-methyl-4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Hydroxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (l-(Karboxymethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-y I) karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino) ka rb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
    (3-(2-Morfolinoethylamino)fenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Pyrrolidin-l-ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-Bromfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    • ·
    314 (2-(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -vlamino)karbonyl)ethenyl)fenv1]sulfid· (3-(Dimethylaminomethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluensulfonylaminokarbonyl)piperi din-1-yl)karb onyl) ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin) -1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboethoxypiperidin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yI)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-terc.butoxykarbonylpiperazin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    4 ·
    315 .· : :
    ·«···«·· «* (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfidy (2-Methyl-3-(karboethoxymethyl)indol-5-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonvl)ethenvl)fenyl] sulfid:
    (l-(2-Methoxyethyl)indol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymethyl-4-hydroxypi per i din-1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimethylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxymorfolin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (B enzodioxan-6-y 1) [2-tr i fluormethyl-4-(E-((4-karboxy piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-y 1) [2-tri fluor methyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspir οί; 5.4] děkan- l-yl)karbonyl)e thenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluor-4-(E-((4-(benzimidazolon- 1-yl)piperidin- l-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karbomethoxy-4-me thoxy karbony lpiper azin- l-yl)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-1 - y 1 )karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    % 9
    316 ·♦ o • · 4 · · a
    - * * « * · · « · • · · a ·♦·· ···· a*
    • • a 99 • « *· 9 * 4 a • • 4 · a • a a a <»· «444
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-(pyrrolidin-1 - yl)piperidin -1 -y 1) karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5.4]dekan-1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2“(dimethylaminomethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-1 -y lamino) karbony 1)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-karboxy-4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Dimethylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(methoxymethyl)tetrazol-5-yl)-piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-(methoxymethyl)terazol-5-yl)-piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-( l-pyrrolidin-2-onyl)propylam ino )k arb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-lsopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -y 1 )karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol~5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 - y 1) karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l -methylpyrrolidin-2-yl)ethvlamino)karbonyl)ethenyl)fenyllsulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrrolidin- l-yl)piperidin- 1-yl)kar bony l)ethenyl) fenyl] sul fid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)-fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)et heny 1) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifIuoromethyl-4-(E-((3-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-((p-toluensulfonylamino)karbony I)piper i di η-1 -yl)karbony)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-((ethansulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbony)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-(tetrazol-5-yl)-morfolin- l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyI,5-(tetrazol-5-yl)morfolin~l-y 1) karb ony l)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetyIpiperazin-1 -yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop- l-ylamino)karbonyi)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Hydroxy methyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-1 -y l)pr op-1 -y lamí no)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l -yl)karb ony l)ethenyl) fenyl] sul fid;
    318 (2-(a 3-)(Aminomethyl)-benzodioxan-6-yl [2-trífluoromethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-l -ylamíno)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Isopropylfenyl){2-nitro-4-(E-((3-(methylaminokarbonyl)morfol in -1 yl)-karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymethyl)morfolin- 1-yl)karbony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymethyl)morfolin- 1-yl)karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminomethyl)morfolin-1 -yl)karb ony 1 )et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidomethyl)morfolin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1 -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl) [2-chlor-4-(E-((2-karboethoxypiperidin- 1-yl)karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin- l-yl)karbonyl]ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dimethyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2~lsopropyltenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -y 1) karbony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(terc.butoxykarbonyl)píperazin-
    1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    319 • · · · · ·* • ♦ · · ♦ · · v «· • · · · · · ♦· ·♦· ···· ·* ··· ·· ·« (Benzodioxan-6-yl) [2-chlor-4-(E-((2-karboxy piperidin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)feny 1] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin - 1-yl)karbonyl)ethenvl)f envll sulfid:
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyí] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)e t heny 1) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin- l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karb ony l)e the nyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 - y 1) - k arb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yi)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)-karb ony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)-karbonyl) e t heny 1) fenyl] sulfid;
    Φφ
    320 (2-lsopropyIfenyI)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propyl amino )karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin- 1-yl)karbonyl)ethenyl Heny 11 sulfid:
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypíperidin-l-yl)karbonyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl) [2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxy piperidin-l-yl)karb ony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)f enyl] sulfid;
    (1 -MethyIindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-1 -y 1 )karbony l]ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-IsopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboethoxypyrrolidin-1 - y 1 )karbony 1 )et heny l)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-karboethoxypiperidÍn-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    • Λ ·Φ ·♦ Φ Φφ φφ
    321 (2-Isopropylfenyl)[2,3-difluor-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 - y 1) karbonyl) et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-lsopropylfenyl)[2,3-difluor-4-(E-((4-karboxypiperidin- 1 - y 1) karb on vDethenvlJfenv 11 sulfid: (Benzodioxan-6-yl)[2-trifIuormethyl-4-(E-((3-ethoxykarbonylpyrrolidin -1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxy fenyl )[2-chlor-3-tr ifluoromethy 1-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((4-karboethoxypi per i din-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; (2-Methoxyfenyl)[2-chlor-3-trifluormethyl-4-(E-((morfolin- 1-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypypiperidin- l-yl)karbonyl)etheny 1) nafty 1] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)piperidin-1 -y 1 )karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor*4-(E-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-y 1) karb ony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 - yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2J3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbony 1-piperi din- 1-yl )karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    ·· ♦· · · · · · ·· • · · · · *·· « · *
    322 (1 -Methylíndol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1 -yl)kar bony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-l-yBkarbonyl)ethenyl)feny1] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karboxymethylamino)karbonyl-piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2,3-diclilor-4-(E-((4-sulfopiperidin-1 -y I )karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (1 -Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-(methylhomopiperazin-1 -yl karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (1 -Methyl indo 1-5-yl) [2,3-dichlor-4-(E-((4-tetrohydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-MethoxyfenyI)[2,3-dichlor-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-1-y 1 )karb ony 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-((4-furoylpiperazin-l -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichIor-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-1 -yl) karb ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichloro-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin -1 -ylkarbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl )ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxy fenyl) [2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboxy piperidin-1 -yl)kar b ony l)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichloro-4-(E/Z-((l S,4S)-2,5-diazabicyklo(2,2.1 )heptan-2-ylkarbonyl)ethenyl)-2,3-di chlor fenyl] sulfid;
    (1-Methyl indol-5-yl) [2,3-dichloro-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperidin-1 -y 1 karb o nyl)eth enyl) fenyl] sulfid;
    323 (l-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(S-oxothiomorfolin-l-ylkarbony 1) ethenyl )fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-sulfo fenylamino)karbonyl)* wxx j x ? x wxx j xj^txxxx^x, (2-Methoxy fenyl) [2,3-dichlor-4 -(E-((4-kar boxy feny lam i no) karbony! )ethenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl] [2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny sestávající ze sloučenin:
    (2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -y 1) karbony 1)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2- Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolin-1 -yl)karbonyl]ethenyl)fenyljsulfid;
    (2-Isopropyl feny l)[2-nitro-4-(E-((3-dimethylaminokarbony 1-4acetyípi per azin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-methoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Ethoxyfenyl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karboxy-4-(methoxykarbonyl)-piperazin-1 -yl)karb onyl) ethenyl) fenyl] sulfid;
    (2-Ethyl-4-bromfenyl) [2-ni tro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-Morfol i nořeny 1) [2 -nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin -1 - yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropyl feny!) [2-nitro-4-(E-( (3-karboethoxvpi per i din-1 - y 1) karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopr opyl fenyl) [2-ni tro-4-(E-((3-( 1 -pyrrolidin-2-onyl)prop- 1-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Hydroxymethyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    • · · ·φ φφ φ φ φφ φ ·
    324 · · ···*!!.* ···· ΦΦ·Φ ·· φφφ *· φφφ (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((3-karboxypyrrolÍdin-1 -y 1 )kar bony l)ethenyl) fenyl] sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluoromethyl-4-(E-((4-karboethoxypiperidin1 ví ) ]r n r]n λ n Iř 1 \ a + b A m r 1 AfanTfllfnl Pí /4 A jxyXkUXOVXXJ Λ y V XXX lij Λ y Λ V 11 JI XJUV»XAXM? (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxy-4-methoxy karbony lpipe razin- 1-yl) karbonyl )eth enyl) fenyl] sulfid; (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((2-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chlor-4-(E-((4-(methylaminokarbonyl)piperazin- 1-yl )karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-R-karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-1 -y 1) -karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2J3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 -yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropy lfeny 1) [2,3 -dichlor-4-(E-((4 -acetyl piperazin-1 -y 1) kar b o ny 1) et heny 1) fenyl] sulfid;
    (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)et heny l)fenyl] sulfid;
    (2-Isopropy lfeny 1) [2,3-dichlor-4-(E-(( 3-karboxypiperidin- 1-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    325 (2-Isopropylfenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-1 - y I) kar bony l)eth enyl) fenyl] sulfid;
    (2-Methoxyfenyl)[2,3 - dichlor-4-(E-((4-(karboxy met hy lamino ) (2-Methoxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-karboxymethylpi per azin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Methoxy fenyl) [2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyethyl)piperazin-l -y 1) karb ony l)et heny 1) fenyl] sulfid.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je zvolen ze skupiny sestávající z methoxyfenylu a isopropylfenylu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je benzodioxan nebo substituovaný benzodioxan.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je „trans-cinnamid“ a Ar je vybrán z 1,3-benzimidazol-2-onu, 1,4-benzodioxanu, 1,3-benzodioxolu, l-benzopyr-2-en-4-onu, indolu, istinu, fenylu, 1,3-chinazolin-4-onu a chinolinu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde Rjo a Rn jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, a heterocyklylalkylu.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kde NR10R11 je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl.
  19. 19. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  20. 20. Způsob inhibice zánětu zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.
    326
  21. 21. Způsob inhibice zánětu zahrnující podávání prostředku podle nároku 12 savci, který potřebuje léčbu.
  22. 22. Způsob potlačení imunní odezvy zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 savci, který potřebuje léčbu.
  23. 23. Způsob potlačení imunní odezvy zahrnující podávání prostředku podle nároku 12 savci, který potřebuje léčbu.
  24. 24. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1.
CZ20012412A 1998-12-29 1999-12-29 Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi CZ296726B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/222,491 US6110922A (en) 1998-12-29 1998-12-29 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012412A3 true CZ20012412A3 (cs) 2002-04-17
CZ296726B6 CZ296726B6 (cs) 2006-05-17

Family

ID=22832440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012412A CZ296726B6 (cs) 1998-12-29 1999-12-29 Aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamid, zpusob jeho prípravy pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6110922A (cs)
EP (1) EP1140814B1 (cs)
JP (1) JP4057244B2 (cs)
KR (1) KR100640984B1 (cs)
CN (3) CN1192018C (cs)
AT (1) ATE296283T1 (cs)
AU (1) AU771126B2 (cs)
BG (1) BG65177B1 (cs)
BR (1) BR9916638A (cs)
CA (1) CA2356320C (cs)
CZ (1) CZ296726B6 (cs)
DE (1) DE69925508T2 (cs)
EA (1) EA005207B1 (cs)
EE (1) EE200100355A (cs)
GE (1) GEP20043383B (cs)
HK (1) HK1041476B (cs)
HR (1) HRP20010512B1 (cs)
HU (1) HUP0200222A3 (cs)
IL (1) IL143968A0 (cs)
IS (1) IS5985A (cs)
MX (1) MXPA01006636A (cs)
NO (1) NO20013241L (cs)
NZ (1) NZ512687A (cs)
PL (1) PL195605B1 (cs)
SK (1) SK9402001A3 (cs)
UA (1) UA72909C2 (cs)
WO (1) WO2000039081A2 (cs)
YU (1) YU46701A (cs)
ZA (1) ZA200105344B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296856B6 (cs) * 1999-04-02 2006-07-12 Abbott Laboratories Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867203B2 (en) * 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU4192000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Abbott Laboratories Lfa-1 regulatory binding site and uses thereof
CN1351588A (zh) * 1999-04-02 2002-05-29 伊科斯公司 白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂及其用途
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
AU6872401A (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU6871801A (en) 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
NZ525573A (en) * 2000-11-28 2005-08-26 Genentech Inc LFA-1 antagonist compounds
PL371435A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US7101898B2 (en) * 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
KR101011373B1 (ko) 2002-07-11 2011-01-28 비큐론 파마슈티컬스 인코포레이티드 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체
EP1546088B1 (en) * 2002-10-03 2014-12-17 Novaremed Ltd. Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
BRPI0410454A (pt) * 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc composições e compostos imunossupressores
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体
WO2005105766A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Icos Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
WO2013041621A1 (de) 2011-09-20 2013-03-28 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
JP6847799B2 (ja) * 2017-09-21 2021-03-24 株式会社東芝 二酸化炭素吸収剤及び二酸化炭素除去装置

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1348142A (en) 1970-05-14 1974-03-13 Sandoz Ltd Derivatives of alpha-cyanacrylic acid their production and use as stabilizers for organic materials
JPS58146566A (ja) * 1982-02-24 1983-09-01 Maruko Seiyaku Kk ピリジン誘導体
JPS6212757A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体
DE3689506D1 (de) 1985-10-09 1994-02-17 Shell Int Research Neue Acrylsäureamide.
US4973599A (en) 1989-03-14 1990-11-27 Hoffman-La Roche Inc. Phenylthioheterocyclic derivatives
US5028629A (en) 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5208253A (en) 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
EP0706508A1 (en) 1993-06-30 1996-04-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-atherosclerotic diaryl compounds
DE4405830C2 (de) 1994-02-23 1995-11-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Zimtsäure-Derivaten
US5883106A (en) 1994-10-18 1999-03-16 Pfizer Inc. 5-lipoxygenase inhibitors
DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997029079A1 (fr) 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
US5912266A (en) 1996-08-21 1999-06-15 American Home Products Corporation Beta2 integrin cell adhesion molecule inhibitors
JP2001501202A (ja) 1996-09-26 2001-01-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2278547A1 (en) 1997-03-03 1998-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6093696A (en) * 1997-05-30 2000-07-25 Celltech Therapeutics, Limited Tyrosine derivatives
WO1999011258A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Novartis Ag Lymphocyte function antigen-1 antagonists
WO1999020618A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Thiadiazoles amides useful as antiinflammatory agents
WO1999020617A1 (en) 1997-10-21 1999-04-29 Active Biotech Ab Antiinflammatory thiadiazolyl ureas which act as lfa-1 and mac-1 inhibitors
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU764524B2 (en) 1998-03-27 2003-08-21 Genentech Inc. Antagonists for treatment of CD11/CD18 adhesion receptor mediated disorders
JP2000072766A (ja) 1998-08-27 2000-03-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
WO2000015645A1 (fr) 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production
AU5648699A (en) 1998-09-11 2000-04-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Malonic diester derivatives and process for producing the same
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
CA2378369C (en) 1999-07-21 2007-10-02 Terence Alfred Kelly Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ECSP003707A (es) 1999-10-13 2002-05-23 Novartis Ag Diazepanes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296856B6 (cs) * 1999-04-02 2006-07-12 Abbott Laboratories Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200222A3 (en) 2003-01-28
ZA200105344B (en) 2003-09-16
CA2356320A1 (en) 2000-07-06
CN1680338A (zh) 2005-10-12
CN1192018C (zh) 2005-03-09
CZ296726B6 (cs) 2006-05-17
PL195605B1 (pl) 2007-10-31
AU2220300A (en) 2000-07-31
EA005207B1 (ru) 2004-12-30
WO2000039081A3 (en) 2001-05-25
HK1041476A1 (en) 2002-07-12
HUP0200222A2 (en) 2002-06-29
NO20013241D0 (no) 2001-06-28
MXPA01006636A (es) 2002-07-22
JP2002533434A (ja) 2002-10-08
EP1140814B1 (en) 2005-05-25
IL143968A0 (en) 2002-04-21
KR100640984B1 (ko) 2006-11-03
BG65177B1 (bg) 2007-05-31
NZ512687A (en) 2003-12-19
UA72909C2 (en) 2005-05-16
WO2000039081A2 (en) 2000-07-06
CN1955164A (zh) 2007-05-02
EP1140814A2 (en) 2001-10-10
CN1350520A (zh) 2002-05-22
IS5985A (is) 2001-06-28
BG105732A (en) 2002-02-28
PL350786A1 (en) 2003-02-10
JP4057244B2 (ja) 2008-03-05
DE69925508T2 (de) 2006-05-04
HK1041476B (zh) 2006-01-06
US6110922A (en) 2000-08-29
HRP20010512B1 (en) 2006-02-28
GEP20043383B (en) 2004-07-12
BR9916638A (pt) 2004-08-10
YU46701A (sh) 2004-05-12
SK9402001A3 (en) 2002-01-07
AU771126B2 (en) 2004-03-11
EE200100355A (et) 2002-10-15
ATE296283T1 (de) 2005-06-15
USRE39197E1 (en) 2006-07-18
NO20013241L (no) 2001-08-28
HRP20010512A2 (en) 2002-08-31
EA200100732A1 (ru) 2002-02-28
CA2356320C (en) 2006-07-18
DE69925508D1 (de) 2005-06-30
KR20010094742A (ko) 2001-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012412A3 (cs) Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
KR101697518B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2003086398A1 (en) Aminocarbonyl substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines and triazines having antiangiogenic activity
EP1494672A1 (en) Aminocarbonyl substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines and triazines having antiangiogenic activity
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081229