CZ296856B6 - Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi - Google Patents

Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ296856B6
CZ296856B6 CZ20013522A CZ20013522A CZ296856B6 CZ 296856 B6 CZ296856 B6 CZ 296856B6 CZ 20013522 A CZ20013522 A CZ 20013522A CZ 20013522 A CZ20013522 A CZ 20013522A CZ 296856 B6 CZ296856 B6 CZ 296856B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
ethenyl
carbonyl
sulfide
dichloro
Prior art date
Application number
CZ20013522A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013522A3 (cs
Inventor
Link@James
Liu@Gang
Pei@Zhonghua
Geldern@Thomas W. Von
Winn@Martin
Xin@Zhili
Wang@Sheldon
A. Boyd@Steven
Zhu@Gui-Dong
C. Freeman@Jennifer
W. Gunawardana@Indrani
A. Staeger@Michael
Jae@Hwan-Soo
K. Lynch@John
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/541,795 external-priority patent/US6878700B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20013522A3 publication Critical patent/CZ20013522A3/cs
Publication of CZ296856B6 publication Critical patent/CZ296856B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)

Abstract

Predlozené resení se týká nových cinnamidových sloucenin vzorce I, v nichz alespon jeden z R.sub.1.n. az R.sub.5.n. je "cis-cinnamid" (a) nebo "trans-cinnamid" (b) a dalsí promenné jsou definovány v nárocích, které jsou vhodné pro inhibici zánetu a potlacování imunitní odpovedi u savcu. Dále se týká farmaceutických prostredku obsahujících tyto slouceniny a terapeutických aplikací techto sloucenin.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká určitých aryl- nebo heteroarylthiofenylcinnamidů, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro inhibici zánětů a potlačování imunitní odpovědi u savců.
Dosavadní stav techniky
Záněty jsou důsledkem řady případů, které zahrnují vasodilataci doplněnou zvýšenou vaskulámí 15 permeabilitou a exsudací tekutiny a proteinů z plazmy. Tato disrupce. vaskulámí integrity před______chází nebo se překrývá s infiltrací zánětlivých buněk. Zánětlivé mediátory generované na místě původního poškození slouží k doplnění zánětlivých buněk na místě poranění. Tyto mediátory (chemokiny, jako je IL-8, MCP-1, MEP-1 a RANTES, doplněk fragmentů a tukových mediátorů) mají chemotaktickou aktivitu pro leukocyty a přitahují zánětlivé buňky na zanícenou lézi. 20 Tyto chemotaktické mediátory, které způsobují, že se cirkulující leukocyty lokalizují na místě zánětu vyžadují, aby buňky křížily vaskulámí endotel na přesné lokalizaci. Toto získávání leukocytů je spojeno s procesem označovaným buněčná adheze.
Buněčná adheze probíhá prostřednictvím koordinovaně regulované řady kroků, které umožňují 25 leukocytům nejprve přilnout ke specifické oblasti vaskulámího endotelu a potom křížit endotelovou bariéru, aby putovala k zanícení tkáni (Spronger, T. A., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314;
Lawrence, Μ. B., a Springer, T. A., 1991, Leukocytes'Roll on Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell. 65: 859-873; von 30 Adrian, U., Chambers, J. D., McEnvoy. L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E., a Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M. S., Lásky, L. H. a Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tyto kroky jsou zprostředkovány rodinou adhezních 35 molekul, jako jsou integriny, členy rodiny supergenů Ig, a selektiny, které jsou exprimovány na povrchu cirkulujících leukocytů a na vaskulámích endotelových buňkách. První krok sestává z otáčení leukocytů podél vaskulámí endotelové buněčné výstelky v oblasti zánětu. Krok otáčení (vlnění) je zprostředkován interakcí mezi oligosacharidovým povrchem leukocytů, jako je Sialylovaný Lewis-X antigen (Sle*), a molekulou selektinu exprimovanou na povrchu endotelo40 vé buňky v oblasti zánětu. Molekula selektinu není normálně exprimovaná na povrchu endotelových buněk, ale spíše je indukovaná akcí zánětových mediátorů jako je TNF-α a interleukin-1. Stáčení snižuje rychlost cirkulujícího leukocytu v oblasti zánětu a umožňuje buňkám pevněji přilnout k endotelové buňce. Pevnosti adheze je dosaženo interakcí integrinových molekul, které jsou přítomny na povrchu otáčivých leukocytů a jejich protireceptorů (molekuly superrodiny Ig) 45 na povrchu endotelové buňky. Molekuly superrodiny Ig nebo CAMs (Cell Adhesion Molecules, molekuly buněčné adheze) buď nejsou exprimovány, nebo jsou exprimovány v nízkých hladinách na normálních vaskulámích endotelových buňkách. Molekuly CAM, jako selektiny, jsou indukovány působením zánětových mediátorů jako je TNF-alfa a IL-1. Výsledkem procesu adheze je extravazace leukocytů přes endotelovou buněčnou bariéru a jejich migrace podél 50 chemotaktického gradientu na místě zánětu. Tato transmigrace je zprostředkována konverzí leukocytového integrinu z nízkého stavu avidity do vyššího stavu avidity. Proces adheze spoléhá na indukovanou expresi selektinů a molekul CAM na povrchu vaskulámích endotelových buněk, aby se zajistilo otáčení a pevná adheze leukocytů na vaskulámí endotel.
Interakce intercelulámí adhezní molekuly ICAM-1 (cd54) na endotelových buňkách s integrinem LFA-1 na leukocytech hraje důležitou roli v kontaktu endotel-leukocyt. Leukocyty nesoucí vysoce afínitní LFA-1 přilnou kendotelovým buňkám prostřednictvím interakce s ICAM-1, iniciující proces extravazace zvaskulatury do okolní tkáně. Proto látka, která blokuje interakci ICAM-l/LFA-1, potlačuje tyto první kroky zánětlivé odezvy. V souladu s tímto stávajícím stavem má vyloučení ICAM-1 u myší v jejich zánětových odezvách řadu abnormalit.
Franke et al., Helv. Chimica Acta, sv. 58, č. 1, 268-298 (1975) popisují p-substituované β-methyl cinnamové deriváty a jejich použití jako syntetických derivátů juvenilních hormonů.
V přihlášce WO 98/54907 jsou popsány protizánětlivě účinné deriváty tyrosinu. V patentu US 5 208 253 jsou popsány 3-alkyloxy, aryloxy nebo arylalkyloxybenzo[b]thiofenyl-2-karboxamidy, které jsou užitečné jako činidla blokující adherenci leukocytů kvaskulámímu endothelianu.
V přihlášce WO 00/39081 (která je relevantní podle článku 54(3)EPC) jsou popsány cinnamidy vykazující protizánětlivou účinnost související s buněčnou adhezí.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje sloučeniny, které se vážou na interakční doménu (I-doménu) LFA-1, čímž se přeruší adheze endotelové buňky-leukocyty blokováním interakce LFA-1 s ICAM-1, ICAM-3 a dalšími adhezními molekulami. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení nebo prevenci onemocnění, v nichž hraje roli směrování leukocytů, zvláště významně akutních chronických zánětlivých onemocnění, nemocí autoimunity, tumorových metastáz, odmítání aloimplantátu a reperfúzních zranění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou diarylsulfídy, které jsou substituované cinnamidovou částí. Cinnamidová funkce může být vložena buď ortho- nebo < para ke spojovacímu atomu síry, nicméně para-substituce je preferována. Příslušná substituce obou aromatických kruhů je tolerována, a může být použita pro modulaci řady biochemických, fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností. Konkrétně amidová část je snadno modifikovaná; řada ze sekundárních a terciárních amidů je aktivních, a alternativně může být heterocyklický kruh navázán v této pozici. Modifikace této amidové funkčnosti jsou zvláště výhodné ·, při úpravě fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností.
Předmětem vynálezu je aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid vzorce I
kde Rb R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. halogenu,
c. alkylu,
d. halogenalkylu,
e. alkoxyskupiny,
f. kyanoskupiny,
g. nitroskupiny,
h. karboxaldehydu, a
-2 CZ 296856 B6 s tou podmínkou, že alespoň jedna z R| nebo R3 je „czs-cinnamid“ nebo ,,/raMS-cinnamid“, definované jako
“cfí-cinnamid ” “Znms-cínnamid ” kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku, a
b. alkylu,
c. karboxyalkylu,
d. alkylaminokarbonylalkylu, a e;—dialkylaminokarbOnylalkylu;
a Rjo a Rn jsou nezávisle zvoleny z
a. vodíku,
b. alkylu,
c. cykloalkylu,
d. alkoxykarbonylalkylu,
e. hydroxyalkylu,
f. arylu odvozeného od mono- nebo bicyklického karbocyklického systému obsahujícího j eden nebo dva aromatické kruhy, které mohou být anelovány s cyklohexanovým, cyklohexenoyým, cyklopentanovým nebo cyklopentenovým kruhem, popřípadě substituovaného substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupinu a alkoxyskupiny,
g. heterocyklylu odvozeného od 4-,5-, 6- nebo 7-členného kruhu obsahujícího 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry, který je popřípadě anelován k jednomu nebo dvěma kruhům nezávisle zvoleným z arylového kruhu, kde aryl je definován výše, cyklohexanového, cyklohexenového, cyklopentanového, cyklopentenového nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu,
h. heterocyklylalkylu, kde heterocyklyl má výše uvedený význam,
i. heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklyl má výše uvedený význam,
j. heterocyklylu definovaného v odstavci g, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
k. heterocyklylalkylu definovaného v odstavci,h, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
l. nebo kde NRioRn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, kde heterocyklyl má význam uvedený v odstavci g, a substituenty j sou nezávisle zvoleny z
1) alkylu,
2) alkoxyskupiny,
3) alkoxyalkylu,
4) cykloalkylu,
5) arylu odvozeného od mono- nebo bicyklického karbocyklického systému obsahujícího jeden nebo dva aromatické kruhy, které mohou být anelovány s cyklohexanovým, cyklohexenovým, cyklopentanovým nebo cyklopentenovým kruhem, popřípadě substiCZ 296856 B6
tuovaného substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, a alkoxyskupiny,
6) heterocyklylu definovaného výše,
7) heterocyklylkarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
8) heterocyklylalkylamínokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
9) hydroxyskupiny,
10) hydroxyalkylu,
11) hydroxyalkoxyalkylu,
12) karboxyskupiny,
13) karboxyalkylu,
14) karboxykarbonylu,
15) karboxaldehydu,
16) alkoxykarbonylu,
17) arylalkoxykarbónylu,kdearyrj edefmován výše,
18) aminoalkylu,
19) aminoalkanoylu,
20) karboxamidoskupiny,
21) alkoxykarbonylalkylu,
22) karboxamidoalkylu,
23) kyanoskupiny,
24) tetrazolylu,
25) tetrazolylu, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
26) alkanoylu,
27) hydroxyalkanoylu,
28) alkanoyloxyskupiny,
29) alkanoylaminoskupiny,
30) alkanoyloxyalkylu,
31) alkanoylaminoalkylu,
32) sulfonátu,
33) alkylsulfonylu,
34) alkylsulfonylaminokarbonylu,
35) arylsulfonylaminokarbonylu, kde aryl je definován výše a
36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše, a kde Ar je substituovaná arylová nebo substituovaná heteroarylová skupina, která obsahuje jeden nebo dva aromatické kruhy a je popřípadě anelována k cyklohexanovému, cyklohexenověrnu, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu, přičemž substituce jsou nezávisle vybrány z
a. heterocyklylskupiny definované výše obsahující substituenty nezávisle zvolené z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
b. heterocyklylalkylskupiny definované výše obsahující substituenty nezávisle zvolené z karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
c. karboxyalkoxyskupiny,
d. karboxythioalkoxyskupiny,
-4CZ 296856 B6
e. karboxycykloalkoxyskupiny,
f. thioalkylu a
g. karboxyalkylaminoskupiny;
přičemž všechny alkylové a alky lenové skupiny a alkylové a alky lenové zbytky komplikovanějších skupin obsahují 1 až 10 atomů uhlíku.
Ve výhodném provedení zahrnuje předmět vynálezu tyto konkrétní sloučeniny:
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A-(E-((((4-hydroxylaminokarbonyl)pipendm-l-yl)karbonyl)ío ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4~(E-((N-karboxymethyl-N-fenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid;
(2-methoxyfenyl)-[3-chlor-6-hydroxy-4—(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-((l-(2-fenyl-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E“(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(3-(4—pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pynOlidinon-l-yl)20 propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[3-(4-(spiro[2.2]dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-(2-karboxy)ethenyl)fenyl-[2,3-dichlor—4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[2—(4—acetýlpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)25 ethenyl)fenyl] sulfid; a (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((((4—karboxyfenyl)methyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že 30 obsahuje aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid definovaný výše ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
Předmětem vynálezu je dále také použití aryl-nebo heteroarylthio-fenylcinnamidu definovaného výše pro výrobu léčiva pro inhibici zánětu nebo potlačování imunitní odpovědi.
Dále předmětem vynálezu jsou také deriváty 3-[(2-hydroxyfenyl)thiofenyl]fenyl-2-propenové kyseliny vzorce Π
kde R] a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z 40 i) vodíku,
j) halogenu,
k) alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
l) halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
m) alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
n) kyanoskupiny,
o) nitroskupiny a
p) karboxaldehydu.
Sloučeniny vzorce II se mohou vyrobit způsobem, který zahrnuje: a) reakci sloučeniny vzorce ΙΓ
přičemž Rt a R2 mají význam uvedený u sloučenin obecného vzorce II výše
Cinnamamid je triviálně amid kyseliny skořicové, tedy systematicky amid 3-fenyl-2-propenové kyseliny či 3-fenyl-2-propenamid.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Termín „alkanoyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „alkanoylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje alkanoylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „alkanoylaminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoylaminovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkanoyloxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkanoylovou skupinu navázanou na 30 mateřskou molekulární skupinu přes kyslíkový radikál.
Termín „alkanoyloxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkanoyloxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
. . 35 Termín „alkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom kyslíku.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje alkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxy-skupinu.
40
Termín „alkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „alkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkoxy-skupinu navázanou na mateřskou 45 molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
-6CZ 296856 B6
Termín „alkoxykarbonylalkyl“, jak se zde používá, označuje alkoxykarbonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „alkyl“, jak se zde používá, označuje skupinu nasyceného přímého nebo větveného 5 řetězce s 1 až 10 atomy uhlíku, odvozenou od alkanu odstraněním jednoho atomu vodíku.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu substituovanou jednou alkylovou skupinou a jednou alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
ío Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylskupinu.
Termín „alkylen“, jak se zde používá, označuje dvojvaznou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku odvozenou z přímého nebo větveného řetězce alkanu odstraněním dvou vodíkových atomů.
Termín „alkylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje alkylový radikál navázaný na mateřskou skupinupres-SO2-skupinu.
Termín „alkylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje alkylsulfonylskupinu navá20 zanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou dcupinu.
Termín „aminoskupina“, jak se zde používá, označuje radikál formy -NR)8R19, nebo radikál formy -NR18~, kde R)g a Ri9 jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Termín „aminoalkanoyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín „aminoalkyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „aminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „aryl“, jak se zde používá, označuje mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový 35 systém mající jeden nebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina může být rovněž kondenzována na cyklohexanový, cyklohexenový, cyklopentanový nebo cyklopentenový kruh. Arylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylem, halogenem, hydroxynebo alkoxysubstituenty.
Termín „arylalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje arylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „arylalkoxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylalkoxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „arylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje arylový radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes -SO2- skupinu.
Termín „arylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje arylsulfonylovou skupinu 50 navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „karboxaldehyd“, jak se zde používá, označuje radikál-CHO.
Termín „karboxaldehyd-hydrazon“, jak se zde používá, označuje radikál -CH=N-NR2oR2i, kde 55 R2o a R2i jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu nebo cykloalkylu.
Termín „karboxamid“ nebo „karboxamidoskupina“, jak se zde používá, označuje aminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „karboxamidoalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxamidoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „karboxy“, jak se zde používá, označuje radikál-COOH.
Termín „karboxyalkyl“, jak se zde používá, označuje karboxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „karboxykarbonyl“, jak se zde používá, označuje karboxyskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „kyano-“ jak se zde používá, označuje radikál -CN.____________ _ _______________
Termín „cykloalkyl“, jak se zde používá, označuje jednovaznou nasycenou cyklickou nebo bicyklickou uhlovodíkovou skupinu o 3 až 12 atomech uhlíku, odvozenou od cykloalkanu odstra20 něním jediného vodíkového atomu. Cykloalkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány alkylem, alkoxy-, halogenem nebo hydroxysubstituenty.
Termín „halogen“, jak se zde používá, označuje F, Cl, Br nebo I.
Termín „halogenalkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu.
Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklyl“ reprezentuje 4-, 5-, 6- nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tri heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a 30 síry. 4- a 5-členné kruhy mají nulu až dvě dvojné vazby a 6- a 7-členné kruhy mají nulu až tři dvojné vazby. Termín „heterocyklus“ nebo „heterocyklický“, jak se zde používá, dále označuje bicyklickou, tricyklickou a tetracyklickou skupinu, v níž je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzován s jedním nebo dvěma kruhy nezávisle zvolenými zarylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopente35 nového kruhu nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu. Heterocykly zahrnují akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dithiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochínolyl, izothiazolidinyl, izothiazolyl, izoxazolidinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, pipe40 ridinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, pyrrolidin-2-onyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiazolyl, thienyl, thiomorfolinyl, triazblyl, a podobné.
Heterocykly také zahrnují můstkové bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je spojena můstkem s alkylenovou skupinou, jako je
a podobné.
-8CZ 296856 B6
Heterocykly také zahrnují sloučeniny vzorce
* kde X* a Z* jsou nezávisle zvoleny z -CH2, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- a -O-, s tou podmínkou, že alespoň jedna z X* a Z* není -CH2, a Y* je zvoleno z -C(O)- a -(C(R'')2)V- kde R” je vodík 5 nebo alkyl s jedním nebo čtyřmi uhlíky, a v je 1-3. Tyto heterocykly zahrnují 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzimidazol-2-on a podobné. Heterocyklické skupiny z tohoto vynálezu mohou být výhodně substituovány alkoxyskupinou, alkylem, halogenem, hydroxy-, karboxy-, karboxyalkylem nebo alkoxykarbonylovými substituenty.
io Termín „heterocyklylalkyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklickou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
__Termín „heterocyklylalkylaminoskupinaXJak_se zde používá, označuje hcterocyklylalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označujeheterocyklylalkylaminoskupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu.
Termín „heterocyklylaminoskupina“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu p 20 navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminoskupinu.
Termín „heterocyklylkarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes karbonylovou skupinu
Termín „heterocyklylsulfonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylový radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes -SO2- skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje heterocyklylsulfonylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkanoyl“, jak se zde používá, označuje hydroxy-radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkanoylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkoxyskupina“, jak se zde používá, označuje hydroxy-radikál navázaný na 35 mateřskou molekulární skupinu přes alkoxyskupinu.
Termín „hydroxyalkoxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkoxy-skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkyl“, jak se zde používá, označuje hydroxy-radikál navázaný na mateřskou molekulární skupinu přes alkylovou skupinu.
Termín „hydroxyalkylaminokarbonyl“, jak se zde používá, označuje hydroxyalkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes aminokarbonylovou skupinu.
Termín „perfluoralkyl“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu, v níž jsou všechny atomy vodíku nahrazeny fluoridovými atomy.
Termín „fenyl“, jak se zde používá, označuje monocyklický karbocyklický kruhový systém 50 mající aromatický kruh. Fenylová skupina může také být kondenzována s cyklohexanovým nebo cyklopentanovým kruhem. Fenylové skupiny z tohoto vynálezu mohou být popřípadě substituovány alkylovým, halogenovým, hydroxy- nebo alkoxy-substituenty.
-9CZ 296856 B6
Termín „sulfonát“, jak se zde používá, označuje radikál -SO3H.
Termín „tetrazol“, jak se zde používá, označuje heterocyklický radikál-CN4H.
Termín „thioalkoxy“, jak se zde používá, označuje alkylovou skupinu navázanou na mateřskou molekulární skupinu přes atom síry.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, kde jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označovány symboly „R“ nebo „S“, v závislosti na konfiguraci substituentů kolem chirálního uhlíkového atomu. Předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomery, a směsi enantiomerů nebo diastereomeiy, a směsi enantiomerů nebo diastereomerů jsou označeny (±). Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích materiálů, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí, následovanou štěpením enantiomerů. odborníkům stavu techniky dobře známým. Tyto metody štěpení jsou příkladovány (1) navázáním směsi enantiomerů do chirálního pomocného prostředí, rozdělením získané směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografíí a uvolněním opticky čistého produktu z pomocného prostředí, (2) vytvořením soli použitím opticky aktivního štěpícího činidla, nebo (3) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirální chromatografické koloně.
Geometrické izomery mohou rovněž existovat ve sloučeninách podle předloženého vynálezu. Předložený vynález předpokládá různé geometrické izomery a jejich směsi vyplývající z uspořádání substituentů okolo dvojné vazby uhlík-uhlík, nebo uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu. Substituenty kolem dvojné vazby uhlík-uhlík jsou označovány jako existující v Z nebo E konfiguraci, přičemž termín „Z“ označuje substituenty na stejné straně dvojné vazby uhlík-uhlík, a termín „E“ reprezentuje substituenty na protějších stranách dvojné vazby uhlíkuhlík. Uspořádání substituentů kolem karbocyklického kruhu jsou označena jako cis nebo trans, přičemž termín „cis“ reprezentuje substituenty na stejné straně roviny kruhu a termín „trans“ reprezentuje substituenty na opačných stranách roviny kruhu. Směsi sloučenin, kde jsou substituenty uloženy na stejných a nebo protějších stranách roviny kruhu, jsou označovány cis/trans.
Jak je zřejmé z výše uvedeného popisu, sloučeniny vzorce I jsou vhodné v řadě forem, například s různými substitucemi, jak bylo definováno.
Příklady zvláště vhodných sloučenin jsou poměrně rozmanité, a mnoho z nich zde bylo zmíněno. Jsou zahrnuty sloučeniny, v nichž R! je „czs-cinnamid“ nebo „írazzs-cinnamid“, a R3 je vodík; nebo kde R3 je „czs-cinnamid“ nebo „řrazzs-cinnamid“ a R] je vodík, nebo Rb R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl, a R3 je halogen, halogenalkyl nebo nitroskupina. Další výhodné sloučeniny zahrnují ty, jak jsou uvedeny výše, kde R]0 a Rn jsou každý nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl nebo heterocyklylalkyl, nebo kde NR10Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl, a kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
Sloučeniny z předloženého vynálezu zahrnují:
(3-(l-(3-karboxypiperidmyl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[3-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl] sulfid;
[3—(4—karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dicblor-4— (E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
- 10CZ 296856 B6 [3-(4-karboxypiperidinyl)fenyl]-[2,3-dichlor-^-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
3-(3-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-^4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)feiiyl]sulfid;
5 [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-glykoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfblino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(4-butyroxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-^l—(E-((4-hydroxyethylpiperazin-l-yl)10 karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
[(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((pyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)-----------------------fenyl]sulfid;
15 [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-^4-(E-((diethylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
*' [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazinyl)karbonyl)í ethenyl)fenyl] sulfid;
f . . .
[(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor—4-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidiri-l-yl)T 20 karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
;5 [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4—(2-(ethoxyethyl)piperidin-l-yl)1 karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluorrnethyl)-4-(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[(3-(4-butyroxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-iriorfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluorniethyl-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
[(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(tnfluormethyl-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyrridin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[(2-((4-karboxy)butyloxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
(2-glykoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4- (E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (2-(4-butyroxy)fenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
___ „ 35 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis(2-ethoxyethyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
[3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluonnethyl)^4-(E-((bis(2-hydroxypropyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)40 ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-(4-butyroxy)fenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
-11 CZ 296856 B6 [2-(3-karboxypiperidin-1 -yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-(( 1,2,5,6-tetrahydropyrridín-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[2-(3-karboxypiperídin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4—(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-(3-propioxy)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4—(dimethylaminosulfamoyl)piperazin-1 -yl)karbonyl] ethenyl) fenyl] sulfid;
ίο [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4- (E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
[3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
------(3-/4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4^(E-((S^xothiomorfolin-l-yl)karbonyl)15 ethenyl)fenyl] sulfid;
[2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-^l-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid a [2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(tnfluormethyl)-4—(E-[(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid a dále také (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-(((4-hydroxylaminokarbonyl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((N-karboxymethyl-N-fenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4—((l-(2-fenyl-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)30 piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
(3-(4—pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)-[2,3-dichlor-^4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
[3-(4-(spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
(2-(2-karboxy)ethenyl)fenyl-[2,3-dichlor-4-(E-((4—morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; [2-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; a (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-((((4-karboxyfenyl)methyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid.
Farmaceutické prostředky
Předložený vynález dále popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu formulované společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické prostředky mohou být zvláště formulované pro orální podávání v pevné nebo kapalné formě, pro parenterální injekce, nebo pro rektální podávání.
- 12CZ 296856 B6
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo jako ústní nebo nosní sprej. Termín „parenterální“ podávání, jak se zde používá, označuje typy podávání, které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální,· subkutánní a intraartikulámí injekce a infuze.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro parenterální injekce zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné a nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako sterilní prášky pro vytvoření sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před použitím.Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (jako je glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol a podobné) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako je olivový olej) a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Vlastní fluidita může být udržována například použitím potahových materiálů, jako je lecitin, udržováním požadované velikosti části v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat adjuvans, jako jsou konzervační látky, zvlhčovadla, emulgátory a dispergační prostředky. Prevence proti působení mikroorganizmů může být zajištěna zavedením různých antibakteriálních a protiplísňových činidel, např. jako je paraben, chlorbutanol, fenolsorbová kyselina a podobné. Rovněž může být žádoucí zahrnout do prostředků izotonická činidla jako jsou cukry, chlorid sodný a podobné. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena začleněním látek, které zpožďují absorpci, jako je aluminium-monostearát a želatina.
V některých případech, aby se prodloužil účinek léčiva, je vhodné zpomalit absorpci léčiva ze subkutánní nebo intramuskulámí injekce. To může být doplněno použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se slabou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léčiva potom bude záviset na jeho rychlosti rozpouštění, které, naopak, může záviset na velikosti krystalu a na krystalické formě. Alternativně je prodloužené absorpce parenterálně podávané formy léčiva dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injekční depotní formy jsou vyrobeny vytvořením mikroopouzdřených matricí léčiva v biodegradovatelných polymerech, jako je polylaktid-polyglykolid. V závislosti na použitém poměru léčiva k polymeru a povaze konkrétního polymeru může být regulována rychlost uvolňovaného léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a polyanhydridy. Depotní injekční prostředky jsou také připraveny zachycením léčiva v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnou tkání.
Injekční prostředky mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr zachytávající bakterie, nebo vnesením sterilizujících látek ve formě sterilní pevné kompozice, která může být rozpuštěna nebo dispergována ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním médiu těsně před použitím.
Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule.
V těchto pevných dávkových formách je účinná sloučenina smísena s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, jako je citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý, a/nebo plniva nebo nastavovadla jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, (b) pojivá, jako je například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a arabská guma, (c) zvlhčovadla, jako je glycerol, (d) dezintegrační prostředky, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo topiokový škrob, kyselina alginová, některé silikáty a uhličitan sodný, (e) látky pro zpoždění rozpouštění, jako je parafín, (f) urychlovače absorpce, jako jsou kvartérní amonné sloučeniny, (g) zvlhčovadla, jako je například cetylalkohol a glycerol-monostearát, (h) absorbenty, jako je kaolin a bentonitová hlína, a (1) mazadla, jako je talek, stearát vápenatý, stearát hořeěnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný, a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou také dávkové formy obsahovat pufrovací činidla.
- 13 CZ 296856 B6
Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslích, použitím takových excipientů, jako je laktóza nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulámích polyethylenglykolů a podobných.
Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, jako jsou enterické povlaky a jiné povlaky, dobře známé ze stavu techniky týkajícího se farmaceutických formulací. Mohou popřípadě obsahovat zakalující látky a rovněž mohou být z prostředků, které uvolňují pouze účinnou složku (složky), nebo výhodně v určité části trávicího 10 traktu, popřípadě ve formě zpožděného uvolňování. Příklady zapouzdřujících substancí, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.
Účinné sloučeniny mohou také být v mikro-zapouzdřené formě, pokud je to vhodné, s jedním nebo více z výše zmíněných excipientů.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Spolu s aktivními sloučeninami mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná ve stavu techniky, jako jsou například voda a jiná rozpouštědla, solubilizační látky aemulgátoryjako je ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbo20 nát, ethylacetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně z bavlníkových semen, podzemnice olejně, kukuřičný olej, olej z klíčků, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu, a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou také orální kompozice zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovadla, emulgátory a suspendační činidla, sladidla, ochucovadla a parfemační látky.
Suspenze, spolu s účinnými sloučeninami, mohou obsahovat suspendační činidla, jako jsou například ethoxylované izostearylalkoholy, polyethylensorbitol a sorbitanové estery, mikro30 krystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragakant, a jejich směsi.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou přednostně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou pevné při teplotě místnosti 35 ale kapalné při tělesné teplotě a tudíž tají v rektální nebo děložní dutině a uvolňují účinnou sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podávány ve formě liposomů. Jak je známo ze stavu techniky, liposomy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových 40 substancí. Liposomy jsou tvořeny mono- nebo multilamelámími hydratovánými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném prostředí. Použit může být jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelná a metabolizovatelný lipid schopný tvorby liposomů. Předložené prostředky vliposomové formě mohou obsahovat, spolu se sloučeninou podle předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační prostředky, excipienty a podobné. Preferovanými lipidy jsou fosfo45 lipidy a fosfatidyl-choliny (lecitiny), jak v přírodní tak syntetické formě.
Metody tvoření liposomů jsou ze stavu techniky známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y. (1976), str. 33 a dále.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených z anorganických nebo organických kyselin. „Farmaceuticky přijatelnými solemi“ jsou míněny ty soli, které jsou v rozsahu znění medicínských nařízení vhodné pro použití v kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších živočichů bez vzniku toxicity, podráždění, alergické odezvy a podobně a jsou spojeny s výhodným poměrem výhody/zisku. Farmaceuticky 55 přijatelné soli jsou velmi dobře známé ze stavu techniky. Například S. M. Berge, a kol., popisují
- 14CZ 296856 B6 farmaceuticky přijatelné soli v detailech vJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 a dále. Soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné izolace a purifíkace sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí funkce volné báze s vhodnou kyselinou. Příkladné soli adičních solí kyselin zahrnují acetát, adípát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartemizovány s takovými látkami, jako jsou halogenidy nižších alkylů jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhými řetězci jako decyl-, lauryl-, myristyl- nebo stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromidy a další. Jsou tedy získány produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, zahrnují takové anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná,atakovéorganickékyseliny,jakojekyselmaoxalová,kyselmamalemová,_kyselma jantarová a kyselina citrónová.
Bazické adiční soli mohou být připraveny in šitu v průběhu konečné izolace a purifíkace sloučenin podle vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli zahrnují kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité a podobně, a netoxické kvartémí amonné a aminové kationty včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu, ethylaminu a podobně. Další organické aminy vhodné pro vytvoření adičních solí s bázemi zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin a podobné.
Dávkové formy pro topické podávání sloučenin podle vynálezu zahrnují prášky, spreje, mastě a inhalační přípravky. Účinná sloučenina je smísena za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebnými konzervačními prostředky, pufry nebo propelanty, které lze vyžadovat. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky jsou také uvažovány do rozsahu tohoto vynálezu.
Skutečná dávkovaná množství účinných složek ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou měnit tak, aby se získalo množství účinné sloučeniny (sloučenin), které je účinné pro dosažení požadované terapeutické odezvy pro konkrétního pacienta, prostředky a typ podávání. Zvolená dávka bude záviset na účinnosti konkrétní sloučeniny, cestě podávání, závažnosti stavu, který se má léčit, a na stavu a předchozí léčbě pacienta, který má být léčen. Nicméně je to na odborníkovi znalém stavu techniky zahájit s dávkami sloučeniny v množstvích nižších než je požadováno pro dosažení požadovaného léčebného účinku a postupně zvyšovat dávku až do dosažení požadovaného účinku.
Obecně jsou hladiny dávek od asi 0,1 do asi 50 mg, výhodněji asi 5 až asi 20 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti na den podávány orálně nebo intravenózně pacientům-savcům. Pokud je to potřebné, mohou být účinné denní dávky rozděleny na několik dávek za účelem podávání, jako např. na dvě až čtyři samostatné dávky na den.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny a postupy podle předloženého vynálezu budou lépe srozumitelné v souvislosti s následujícími schématy syntézy, které ilustrují metody, pomocí nichž jsou sloučeniny podle vynálezu připraveny.
- 15CZ 296856 B6
Schéma 1
báze
---—>
rozpouštědlo
„ekvivalent acetátu“
------------------------>>
báze, rozpouštědlo (případné hydrolýza)
1. aktivace
------;---->
Z.RjRíNH
Schéma 1 popisuje syntézu typického cinnamidem substituovaného diaiylsulfídu 4 přes aldehydový meziprodukt 2. Aldehyd 2 je připraven reakcí thiofenolu (například 2,4-dichlorthiofenolu, 5 2-bromthiofenolu nebo podobných) s derivátem benzaldehydu 1 substituovaným halogenem (jako je 2-chlorbenzaldehyd, 3-chlor—4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za přítomnosti báze (jako je uhličitan sodný, triethylamin a podobné) a polárního rozpouštědla (jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid a nebo podobné). Aldehydová skupina je homologována na odpovídající cinnamovou (skořicovou) kyselinu 3 za použití acetátového ekvivalentu (např. kyseliny ío malonové, triethoxyfosfonacetátu nebo podobných) za přítomnosti příslušné báze a rozpouštědla.
V některých případech může být nezbytné hydrolyzovat meziprodukt ester (například použitím hydroxidu sodného v alkoholu). Kyselá skupina je aktivována (například použitím thionylchloridu nebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu, nebo podobných) a reaguje s primárním nebo sekundárním aminem (například 6-aminohexanolem, pyrrolidonem nebo podob15 nými) za získání požadovaného analogu 4. V jedné variantě halogen-acetofenon může nahradit benzaldehyd 2; výsledné cinnamidy 4 jsou substituovány methylovou skupinou na 3-pozici.
Schéma 2
;í' ; 1. aktivace
(5) ------>
& 2.RjR2NH
„ekvivalent acetátu“ báze, rozpouštědlo
CONR,R2 (7)
Alternativně může být pořadí těchto kopulačních kroků obráceno (Schéma 2). Substituovaná halogencinnamová kyselina 5 (jako 3-chlor-2-nitrocinnamová kyselina nebo podobné) může být kopulována s primárním nebo sekundárním aminem (jako je N-acetylpiperazin nebo podobné), jak bylo popsáno výše za získání odpovídajícího amidu 6. Halogenová skupina potom může být 25 nahrazena substituovaným thiofenolem za přítomnosti báze za získání produktu 7.
- 16CZ 296856 B6
Schéma 3
Řada sloučenin zde popsaných může být připravena z meziproduktu benzylalkoholů jako je 8 _____(Schéma 3). Aktivace alkoholové části (například s použitím bromidu fosforečného nebo methan5 sulfonylchloridu a halogenidu lithného v dimethylformamidu) a nahrazení primárním nebo sekundárním aminem (jako je morfolin, N-formylpiperazin nebo podobné) poskytuje analogy se strukturami podobnými 9. Alternativně může být alkohol oxidován (například použitím TPAP nebo PCC nebo podobnými) za získání aldehydu 10.
Schéma 4 (12)
HNfeR*
COHR,R,
CONR,R,
CONŘtR,
Cinnamidy (amidy kyseliny skořicové) jako je 13 mohou být připraveny z derivátů substituovaných halogenem 11 sloučením zprostředkovaným palladiem [např. použitím tetrakis(o-tolyl15 fosfinjpalladia (0), Pd2(dba)3, nebo podobnými] s deriváty akrylamidu 12 (Schéma 4). Podobným způsobem mohou být připraveny anilinocinnamidy jako 16 sloučením aminů 15 shalogencinnamidy 14 za pomoci palladia.
Schéma 5
RONO
M+X-
V někteiých případech mohou být funkční skupiny na aromatických kruzích modifikovány pro výrobu nových analogů (Schéma 5). Například nitroskupina ve sloučeninách jako je 17 může být redukována (například s chloridem cínatým nebo katalytickou hydrogenací nebo podobně) na 25 odpovídající amin 18. Tento amin potom může být sám o sobě konvertován na halogenu, například diazotací použitím kyseliny dusité nebo Zerc-butyldusitanu za přítomnosti kovové soli halogenidu, jako je bromid měďnatý, za poskytnutí analogu 19.
-17CZ 296856 B6
Schéma 6
X
(23)
Je také možné vytvořit cinnamidem substituované diarylsulfidy v obráceném smyslu (Schéma 6). Takto například sloučenina 20, připravená jak je popsáno ve schématu 1, může být zbavena chránící skupiny zpracováním s bází (jako je terc-butoxid draselný nebo podobně) za získání thiolátového aniontu 21, který může reagovat s aktivovaným halogenarenem (jako je 2,3-dichlorbenzaldehyd, 3-chlor-4-fluorbenzaldehyd nebo podobné) za získání odpovídajícího produktu 22. Alternativně může být stejný thiolátový anion kuplován s neaktivovanými arylhalogenidy (jako je arylbromid nebo aryljodidy) použitím kovem katalyzovaného kopulačního Ullman-postupu ^například použitím palladiového nebo niklového katalyzátoru) za získaní produktu 23.
Další metoda přípravy diarylsulfid cinnamidů je znázorněna ve schématu 7, kde je diarylsulfid vytvořen přes kopulaci vhodně chráněného arylthiolu 28 na aktivovaný ester cinnamát 27. Substituovaný fenol 24 může být hromován za získání bromfenolu 25. Heck-typ kopulace bromidu 25 s vhodným olefinickým substrátem, například methylakrylátem, je účinný s palladiovým katalyzátorem, vede k esteru cinnamátu 26. Potom je fenol aktivován směrem k další reakci, například konverzí odpovídajícího trifluormethansulfonátu (triflátu) 27 za standardních podmínek. Požadovaný chráněný thiol 28 může být připraven postupem XXX (Tetrahedron Letí. 1994, 35, 32213224), kopulací arylhalogenidu nebo trifluormethansulfonátu s triizopropylsilylthiolem za katalýzy palladiem. Dvě sloučeniny 27 a 28 potom reagují za přítomnosti zdroje fluoridů, například fluoridu česného, za získání diarylsulfíd-cinnamátu 29. Hydrolýza je spojena s bazickým médiem, jako hydroxid lithný nebo sodný ve vodě-THF, a vzniklá kyselina 30 je kopulována na aminy za standardních podmínek vzniku amidové vazby (například EDC/HOBt) za vzniku amidů 31.
Schéma 7
(24)
TfjjO pyridin. O°C
TIPS-SH, KH PdfPPhaWTHF
hydrolyw
jako ve schématu 1
- 18CZ 296856 B6
Způsob přípravy cinnamidů nesoucích dvě arylthioskupiny je znázorněn ve schématu 8.
Komerčně dostupná difluor—cinnamová (skořicová) kyselina 32 byla kopulována s aminem za použití standardních podmínek, a tento odvozený amid 33 reagoval s přebytkem arylthiolu za získání bis-sulfídu 34.
Schéma 8
1. (COCI)2, DMF
2. RZNH (33)
O
ArSH
Cs2CO3
O (34)
Sloučeniny, které obsahují trifluormethylové skupiny na cinnamidové části inhibitorů, byly vyroío beny postupem znázorněným ve schématu 9. Podle postupu XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, ______3221=3224)wede-Diels=Alderova_reakce_mezi„l,l,l,4,4,4=hexafluor=2-butynern_a2;2methylfiira=.
nem kbicyklickému etheru 35, který byl přeskupen Lewisovou kyselinou (například bor-trifluorid-etherátem) na fenol 36. Methylová skupina je potom konvertována na odpovídající aldehyd 37 brominací následovanou reakcí s dimethylsulfoxidem. Použitím analogických postupů 15 popsaných pro schéma 1 výše byl fenol aktivován a kondenzován s thioly za bazických podmínek za získání diarylsulfídaldehydů 38, a dále byl konvertován na cinnamid 39 dříve popsanými postupy.
Schéma 9
A .CM. c - rc. — F’> F3C (35)
'NBS
2.DMSO Z 1. Tf2O r PhNTf2
ohf ey τχ 2. ArSH, CS2CO3
(37)
(39)
(38)
Cinnamidy nesoucí komplexnější substituované piperidinamidy mohou být produkovány metodami znázorněnými ve schématech 10 a 11. Cinnamové (skořicové) kyseliny 40 jsoukopulovány na spirohydantoin piperidin 41 a odvozený amid 41 nejprve reaguje s aktivačním činidlem (například di-/erc-butyl dikarbonátem) a potom je hydrolyzován na aminokyselinu 43. Odvozená 25 aminoskupina může potom reagovat dále, například s anhydridy kyselin nebo chloridy kyselin, za vzniku amidů 44.
-19CZ 296856 B6
Další deriváty piperidinamidů mohou být získány kopulací piperidinonu 45 s cinnamovými kyselinami 40, jak je znázorněno ve schématu 11. Standardní kopulační podmínky vedou k amidu 46, který je nejprve redukován na odpovídající alkohol, potom je hydrolyzován za získání hydroxykyseliny 47.
Schéma 11
(40) ° HN'^A'COjCH3 (45) kopulace amidu
i) LiOH/THF/H2O —----------->.
ii) NaBH4
Af'sYi ^2 γΟΗ
O (47)
V tomto vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny odvozené z kopulace aminů, nebo deriváty aminokyselin (jako jsou a-aminoestery) na karboxylovou skupinu cinnamidů 48 použitím standardních kopulačních metod a hydrolýzních postupů, jak je znázorněno ve schématu 12. Amidy 49 jsou tedy produkovány přímo z kopulačních reakcí aminů. Estery aminokyselin jsou kopulovány na 48 a odvozené estery jsou hydrolyzovány na odpovídající kyseliny 50.
Schéma 12
RNH,
kopulace amidu Ar'sVn <Ra O y^NHR
X
(49) O
1H2N-SrOCH3 o
kopulace amidu
2. NaOH
-20CZ 296856 B6
Inhibitory nesoucí substituované piperazin-(nebo homopiperazin) cinnamidy mohou být produkovány metodami popsanými ve schématu 13. Popsané metody mohou být využity pro výrobu piperazinamidu 51. Sekundární amin 51 potom slouží jako edukt pro přípravu amidů 52 standardními kopulačními reakcemi. Alternativně může být 51 konvertován na terciární aminy 53 stan5 dardními redukčními alkylačními metodami (například kondenzací s aldehydem za přítomnosti redukčního činidla jako je triacetoxyborhydrid sodný).
Schéma 13
ío Způsob přípravy analogů s amino-substitucemi arylové části sulfidů je doložen ve schématu 14. Meziprodukt trifluormethansulfonát (triflát) 27 reaguje s halogenem-substituovanými thiofenoly 54 (X = Br, Cl, Otf.Ots) za zásadité katalýzy, aby se získal sulfidový derivát 55. Halogen nebo aktivovaný hydroxyl je potom substituován aminem použitím metody Buchwalda (Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723). Mohou být aplikovány 15 podobné reakce katalyzované přechodovými kovy, například metoda Hartwiga (Hamann, B. C.;
Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370). Skupina NR3R4 může tvořit cyklickou nebo acyklickou skupinu, popřípadě substituovanou dalšími funkcemi, které mohou zvýšit aktivity sloučenin, a mohou být použity další syntetické transformace dobře známé odborníkovi znalému stavu techniky. Například esterové skupiny mohou být hydrolyzovány na odpovídající karbo20 xylové kyseliny nebo amidy. Odvozené anilinosulfidy potom mohou být zpracovány, jak jé popsáno výše, pro produkci cinnamidů 56.
Schéma 14
R. prR! (55) O
R,
cH TfO- íS A bazická ' S-
katalýza z
(54) O (27)
HNR?R4
----------->
Pd(O) katalyzátor
/ jako ve schématu i
-------—>
(56) °
-21 CZ 296856 B6
Schéma 15 uvádí syntézu konkrétní třídy substituovaných anilinových derivátů nesoucích karboxylovou kyselinu. Cyklická aminokyselina 58 může být konvertována na odpovídající terc-butyl ester 61 přes meziprodukt karbamát 59 a ester 60 použitím standardních metod syntézy. Aminoester 61 potom reaguje s 2-fluomitrobenzenem smírně bazickým katalyzátorem (například 5 fluoridem česným, hydrogenuhličitanem draselným), za získání anilinového derivátu 62. Potom může být nitroskupina transformována na derivát 64 substituovaný jodem, nejprve konverzí na anilin 63, potom standardní diazotací a reakcí diazoniové soli sjodidem draselným (společně s jinými podobnými postupy této Sandmeyerovy reakce). Použitím metody znázorněné ve schématu 7 může být jodid 64 konvertován na TIPS-chráněný arylthiol 65. V postupu analogicío kém k postupu popsanému ve schématu 7 může silylether 65 reagovat s cinnamid-triflatem (cinnamid-trifluormethansulfonátem) 27 za přítomnosti zdroje fluoridů (například fluoridu česného), a takto konvertován na diarylsulfíd 66. Standardní transformace syntéz (hydrolýzy esterů, kopulace amidů, a štěpení terc-butylesterů) poskytuje požadovanou kyselinu 68 přes meziprodukt 67.
Sloučeniny nesoucí vytvořené etherové skupiny na arylsulfidovém kruhu byly vytvořeny podle šchématulórEsterymethylethercmnamáty jakoje~69 bylyhydrolyžoványnaOdpovídajícíkyseliny, a potom byl methylether odštěpen bromidem boritým (nebo alternativně používanými podobnými činidly pro štěpení etherů, jako je trimethylsilyl-jodid) za získání hydroxykyseliny 20 70. Standardní kopulační metody poskytují amidy 71, které potom byly alkylovány na fenolické skupině použitím příslušného alkylhalogenidu (kde L je spojovací skupina sestávající z acyklického nebo cyklického alkylu, nebo heterocyklická skupina) nebo lakton (m=l,2) za přítomnosti báze (jako je íerc-butoxid draselný, hydrid sodný nebo uhličitan česný). Alternativně byla fenolová skupina alkylována alkoholem nesoucím ester 73 použitím Mitsunobu podmínek. 25 Výsledné ethery 74 nesoucí ester potom byly hydrolyzovány na odpovídající kyseliny 75 použitím standardních hydrolýzních podmínek. Alternativně může být ester 74 terc-butyl, a v tomto případě může být použita kyselinová deprotekce na kyselinu 75 (například použitím trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu, nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu).
-22CZ 296856 B6
Schéma 15
Cbz-CI
NaOH *
H2O,Et2O 0eC
^<4. H.
——*► PďC
BF,.a2O Ctó ettel0|
THF, r.t.,N2 (60)
162)
1. TIPS-SH/KH, THF, 0°C
.. ........... »
2. Pd(Ph3P)4, THF, N2
1,65, NMP, CsF, -20 °
2. LiOH, THF:MeOH:H2O mravenčí kys., pH2
EDC, HOBt.H2O HNR3R4 '' 4-methylmorfoiin , DMF
C«)
-23 CZ 296856 B6
Schéma 16
HNRSR4. EDC
NRjR*
R5O2C-(t)-8r (72). K0'8u. DMF —_ nebo p)fn. KO'8u. DMF
O nebo
Rs02C-(L)-OH (73). OIAD. Ph3P
NaOH UOH
Příbuzné sloučeniny nesoucí vytvořené funkcionalizované aminové substituenty byly vyrobeny podle schématu 17. Triflát (tj. trifluormethansulfonát) 27 reagoval s aminothiofenolem za získání 5 diarylsulfid-cinnamidu 76 za podobných podmínek, jako jsou popsané ve schématech 1, 2 a 7.
Ester cinnamát byl hydrolyzován za získání kyseliny 77, která byla kopulována za standardních podmínek za získání amidu 78. Aminoskupina 78 potom byla podrobena redukční alkylaci sester nesoucím alkylaldehydem, použitím standardních podmínek (nebo alternativně použitím triacetoxyborhydridu sodného) za získání sekundárního aminu 79. Esterová funkce byla hydrolyzována ío na odpovídající sůl kyseliny 80.
Alternativní strategie pro výrobu meziproduktů 78 je znázorněna ve schématu 18. Nitrosubstituovaný Zerc-butyl derivát 81 (připravený podle schématu 14, s použitím Zerc-butylového analogu cinnamátu 27) byl štěpen na karboxylovou kyselinu, konvertován na cinnamid použitím 15 standardních podmínek, a potom byla nitroskupina redukována použitím práškového železa ve vodném roztoku chloridu amonného.
-24CZ 296856 B6
Schéma 17
Schéma 18
1. TFA
2. EDC, HOBt. HNR3R4
-----------------------------(78)
3. Fe, NH<GI
Modifikovaná metoda přípravy analogů nesoucích 2,3-bis-(trifluormethyl)cinnamidy je ilustrována schématem 19. Komerčně dostupná akrylová kyselina 82 byla esterifikována ethyljodidem, a ester 83 byl kondenzován s l,l,l,4,4,4-hexafluor-2-butynem při 110 °C za získání bicyklického aduktu 84. Potom’byl bicyklický ether konvertován na odpovídající fenol 85 použitím 10 Lewisovy kyseliny (například fluoridu boritého-etherátu). Fenol 85 byl použit jako ilustrační ve schématu 7 nebo schématu 14 pro přípravu požadovaných inhibitorů.
-25CZ 296856 B6
Schéma 19
BFsOEt2
--
f3c-s5-cf3
110 °c r
3M.THF 24 h
O
OEt (84) v
Schéma 20 ilustruje alternativní metodu přípravy substituovaných anilinosulfídů 57. Ester cinnamát 55 konvertoval na odpovídající /erc-butylester 87 reakcí kyseliny 86 s íerc-butyltn5 chloracetimidatem za katalýzy Lewisovou kyselinou. Potom byl bromid 87 kopulován s vhodně funkcionalizovaným aminem (ilustrováno ve schématu 20 ethyl-pyrrolidinkarboxyláty) použitím katalýzy palladiem (například použitím podmínek dle Buchwalda nebo Hartwiga, uvedených ve schématu 14). Získané substituované aniliny 88 byly nejprve štěpeny na kyseliny 89 použitím kyselých podmínek (TFA, HC1 nebo podobných známých deprotekcí pro fórc-butylestery), ío potom byly kyseliny 89 kopulovány na aminy HNR3R4 použitím standardních podmínek za získání amidů 90. Ethylesterová skupina 90 potom byla hydrolyzována použitím hydroxidu lithného nebo sodného ve vodném médiu za získání kyselin 91.
Sloučeniny se vzorcem 2,6-disubstituce na kruhovém systému cinnamidu byly vyrobeny podle 15 metody ze schématu 21. Komerčně dostupný 4,6-dichlorsalicylaldehyd byl kondenzován s aryl, thioly za bazických podmínek za získání diarylsulfídu 92. Fenolická skupina byla chráněna allylbromidem, poskytla O-allylderivát 93. Metoda znázorněná ve schématu 1 byla použita pro přípravu odpovídající cinnamové (skořicové) kyseliny 94, potom byla allylová skupina odstraněna použitím palladiem (0) katalyzovaného transferu na morfolin, a takto se získala hydroxy20 cinnamová kyselina 95. Kyselinová skupina byla kopulována na cyklický aminoester (a = 0, 1,2;
R = Me, Et) za standardních podmínek za získání amidu 96. Bazické podmínky hydrolýzy odkryly kyselinu 97.
-26CZ 296856 B6
Schéma 20
LiOH
TH. H2O
(86)
O
TFA/CHoCI
EDC/HOBt Et3N. DMF
LiOH/THF/H2O
--------- ----*-
-27CZ 296856 B6
Schéma 21
OH
ArSH Cs^COg
DMF
OH — ----------*>
Cs2CO3, DMF (92)
Malon.
T CHO Piperidm
Pyridin
(93)
(Ph3P)4Pd
Morfolin, THF (94)
HOBt, EDC, NNM, DMF
O
NaOH
H2O, EtOH
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a způsoby jejich přípravy budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími příklady provedení, které jsou uvažovány pro ilustraci a nikoliv jako omezení rozsahu vynálezu.
Příklad 1 (referenční příklad) o (2,4—Dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 1A
2-[(2,4—Dichlorfenyl)thio]benzaldehyd
Do míchaného roztoku 2,4-dichlorthiofenolu (2,0 g, 11,2 mmol) ve 25 ml bezvodého DMF byl přidán uhličitan draselný (3,09 g, 22,4 mmol), následovaný 2-chlorbenzaldehydem (1,26 ml, 11,3 mmol). Potom byla směs zahřívána pod atmosférou dusíku při 70 °C po 5 hodin. Reakční
-28 CZ 296856 B6 směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla rozdělena mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojená organická vrstva byla promyta vodou a . solankou, sušena nad síranem sodným a kondenzována ve vakuu. Surový produkt byl purifikován mžikovou chromatografií přes silikagel promýváním s 5-10 % etheru/hexanu, za získání 2,62 g 5 (9,25 mmol, 83 %) požadovaného aldehydu jako bezbarvého oleje, který pomalu tuhnul při ponechání při teplotě místnosti.
Příklad 1B írarcs-2-[(2,4-Dichlorfenyl)thio] skořicová kyselina
Směs aldehydu (1,50 g, 5,3 mmol) z příkladu 1A, kyseliny malonové (1,21 g, 11,6 mmol), piperidinu (78,6 μΐ, 0,80 mmol) v 8,0 ml bezvodého pyridinu byla zahřívána při 110 °C po 2 hodiny. Vývin plynu ustal během tohoto období. Potom byl pyridin odebrán pod vakuem. Potom byla přidána voda a 3N vodný HC1 za míchání. Požadovaná kyselina skořicová (cinnamová) byla 15 shromážděna filtrací, promyta studenou vodou a sušena ve vakuové sušičce přes noc za získání ------l,56 g (4,8 mmol, 91%) bílé pevné látky.---------------------------------------------------Příklad 1C (2,4-Dichlorfenyl)-[2-(E-((6-hydroxyhexylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Suspenze kyseliny (284 mg, 0,87 mmol) z příkladu 1B v 5 ml methylenchloridu byla míchána s (COC1)2 (84 μΐ, 0,97 mmol), a jednou kapkou DMF pod atmosférou dusíku po 90 minut. Potom bylo rozpouštědlo odebráno pod vakuem. Zbytek (COC1)2 byl odebrán s benzenem (2x) ve vakuu. Do samostatné baňky předtím naplněné 6-amino-l-hexanolem (12 g, 0,10 mmol), 25 Hunigsovou bází (22,8 μΐ, 0,13 mmol) a DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) ve 2,0 ml CH2C12 byl potom chlorid kyseliny (30 mg, 0,087 mmol) v 1,0 ml CH2C12 přidáván pomalu po kapkách. Po 30 minutách byla reakční směs nalita do 3N HC1 a extrahována s ethylacetátem (EtOAc). Organická vrstva byla promyta solankou, sušena s Na2SO4, kondenzována za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován preparativní TLC za získání 21,0 mg (90 %) sloučeniny uvedené 30 v názvu j ako bezbarvého olej e.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,31 - 1,48 (m, 4H), 1,48 - 1,70 (m, 4H), 3,37 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,63 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,49 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)· m/z 441, 443, 445.
Příklad 9 (referenční příklad) (2.4-Dichlorfcnyl)-[2-chlor 4 (E-((4-acetylpipcrazin-l-yl)karbonyl)cthenyl)fenvl]sunid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 s náhradou 40 2-chlorbenzaldehydu 3-chlor-4-fluorbenzaldehydem, a 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazinem. Bílá pevná látka;
'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,50 - 3,58 (m, 2H), 3,58- 3,85 (m, 6H), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J 15,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H) při m/z 486, 488, 490, 45 492.
Analýzou vypočteno pro C21Hi9N2O2C13Si . 0,85 H2O: C, 51,99; H, 4,30; N, 5,77. Nalezeno:
C, 52,03; H, 4,27; N, 5,67.
Příklad 32 (referenční příklad) (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-29CZ 296856 B6
Příklad 32A
-Chlor-2-n i tro-4-(E—((E-acetylpiperazm- 1 -yl)karbonyl)ethenyl)benzen
Do míchaného roztoku /raws-4—chlor-3-nitrocinnamové kyseliny (1,50 g, 6,59 mmol) a
1-acetylpiperazinu (0,89 g, 6,94 mmol) ve 20 ml DMF při teplotě místnosti byl přidán EDAC (1,4 g, 7,30 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. TLC indikovala úplné spotřebování kyseliny. Potom byla přidána voda do zchlazení reakce a vysrážení produktu. Potom byl cinnamid shromážděn pomocí filtrace a promyt chladnou vodou. Světle žlutý produkt byl sušen ve vakuové sušičce přes noc při 40 °C za získání 2,04 g (6,03 mmol, 91,6%) ío sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 32B (2,4-Dichlorfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4—acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku 4-chlor-3-nitro-cinnamidu (275 mg, 0,814 mmol) z příkladu 32A -----v-l,0mlDMFbylpřidánuhličitan-draselný(169mg,l,22mmol),následovanýpřidávánímpo kapkách 2,4-dichlorthiofenolu (146 mg, 0,815 mmol). Potom byla směs míchána při teplotě místnosti po 60 minut. Ukončení reakce bylo indikováno TLC. Potom byla do vysráženého produktu přidána voda. Filtrací, promýváním studenou vodou a sušením ve vakuové sušičce se 20 získalo 350 mg (0,728 mmol, 89 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté pevné látky.
*H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (br m, 4H), 3,50 - 3,64 (br m, 2H), . 3,64 - 3,79 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ při m/z 497, 499, 501.
Analyticky vypočteno pro C21H19N3O4CI2S1 . 0,82 H2O: C, 50,94; H, 4,20; N, 8,49. Nalezeno: C, 50,91; H, 4,21; N, 8,69.
Příklad 71 (referenční příklad) (2-íeA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]30 sulfid
Příklad 71 A l-terc-Butyloxykarbonyl-2-karbomethoxypiperazin
2-Karbomethoxypiperazin byl zpracován s benzyl-chlorformiátem (1,0 ekviv.) ve vodném roztoku NaHCO3 za získání l-benzyloxykarbonyl-3-karbomethoxypiperazinu. Tento materiál byl zpracován s di-tórc-butyldikarbonátem (1,1 ekv.) a triethylaminem (1,0 ekv.) v THFza získání Í-íerc-butyloxykarbonyl-4-benzyloxykarbonyl-2-karbomethoxypiperazinu. Hydrogenací této sloučeniny v methanolu použitím 10% Pd-C se získala sloučenina uvedená v názvu po filtraci a 40 odstranění rozpouštědla.
Příklad 7IB (2-se£-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-((3-karbomethoxypiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Směs (2-seA:-Propylfenyl)-[2-nitro-4—(E-(karboxyethenyl)fenyl] sulfidu (připravený podle postupu v příkladu 32), aminu z příkladu 71A (1,0 ekv.), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium tetrafluorborátu (1,0 ekv.) a diizopropylethylaminu (2,0 ekv.) v DMF byla míchána při teplotě místnosti po 4 hodiny. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta postupně 50 IN HC1, hydrogenuhličitanem a solankou. Získaná žlutá pevná látka byla zpracována s 1:1
TFA/dichlormethanem při teplotě místnosti za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žluté pevné látky.
-30CZ 296856 B6 ’Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52 - 3,16 (br m, 4H), 3,25 - 3,47 (m, 1H), 3,60 - 3,65 (br d, 3H), 3,60, 3,66 (br s, 3H), 6,61 - 6,67 (br m, 1H), 7,30 - 7,62 (m, 6H), 7,88 - 7,93 (br m, 1H), 8,58 - 8,65 (br m, 1H). MS (ACPI) (M+H) při m/z 470. Anal. vypočteno \ pro CzJIzvNjSjOj: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95. Nalezeno: C, 61,51; H, 5,87; N, 8,68.
Příklad 84 (referenční příklad) (2-Bromfenyl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 9 s náhradou io 2,4-dichlorthiofenolu za 2-bromthiofenol, a 3,4-dichlorbenzaldehydu za 4—fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd, za získání bílé pevné látky.
Ή NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,80 (m, 8H), 7,21 (dd, J= 2,1 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 2,1 7,65 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,8 7,65 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8 15 8,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H).__________________________________________________________
MS (APCf) (M+NH4)· při m/z 530, 532, 534.
Příklad 92 (referenční příklad) (3-Karboxamidofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 92A (3-Karboxyfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 32B s náhradou 25 2,4-dichlorthiofenolu 3-merkaptobenzoovou kyselinou.
Příklad 92B (3-Karboxamidofenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do míchaného roztoku benzoové kyseliny z příkladu 92A (40 mg, 0,088 mmol) v 1 ml bezvodého DMF s HOBT (15 mg, 0,097 mmol) byl přidán EDAC (19 mg, 0,097 mmol), následovaný chloridem amonným (velký přebytek). pH roztoku bylo upraveno na 6 přídavkem triethylaminu. Potom byla získaná směs míchána při teplotě místnosti po 6 hodin. Voda byla přidána do zchlazení reakce. Produkt se vysrážel po míchání 30 minut a byl izolován filtrací a sušen ve vakuové peci za získání světle žluté pevné látky (25 g, 63% výtěžek).
’H NMR (DMSe-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 - 3,82 (m, 8H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,65, 1H), 8,06 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
MS (ESI) (M+Na)+ při m/z 477.
Příklad 97 (referenční příklad) (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-A~(E-[(rnorfolin-1 -yl)karbonyl] ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 97A
2-Ethoxybenzenthiol
Do 7,82 g ethoxybenzenu a 7,41 g tetramethylendiaminu v 75 ml etheru, ochlazeného v ledové lázni, byl přidáván po kapkách roztok 25,6 ml 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu pod atmosférou dusíku. Směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti a potom byla ochlazena na -65 °C. Po částech byla přidávána síra (2,28 g). Směs byla míchána po 3 hodiny při teplotě
-31 CZ 296856 B6 místnosti a potom byla ochlazena v ledu. Byl přidán LiAlH4 (0,6 g) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs byla opět ochlazena v ledu, přičemž bylo přidáváno po kapkách 5 ml vody, následovala 15% HC1 ve vodě do získání soli. Vodná fáze byla oddělena a promyta etherem. Spojené etherové vrstvy byly promyty HC1, potom vodou. Po usušení s Na2SO4 5 byl ether odpařen za získání 9,66 g produktu. NMR analýza ukázala 70% čistý materiál s 30% nečistotou diarylsulfidem. Tato směs byla přivedena do dalšího kroku.
Příklad 97B (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(morfolm-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem podle příkladu 1, s náhradou thiolem z příkladu 97A, za získání bílé pevné látky, t.t. 125- 127 °C.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60 - 3,78 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 15 1H), 7,34 - 7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15 Hz, 1H).
AnairVypočteno_proC2lH22ClNO3S:Cr62,44;H,5,49;N,3,47rNarezenó:C,62,T4ýH,5,71; N, 3,22.
Příklad 137 (referenční příklad) (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[3-ethoxykarbonylpiperidm-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
I- Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97. ’H NMR (CDC13,
Ě 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké píky úhrnně s 9 protony při 1,50 - 1,62, 1,65 - 1,92, v 2,01 - 2,15, 2,45 - 2,55, 2,95 - 3,05, 3,13 - 3,30, 3,55 - 3,68, 3,90 - 4,10, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H),
4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 - 6,95 (široké, 1H), 6,94 - 6,99 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C25H28C1NO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,17; H, 6,02; N, 26,02; N, 2,81.
Příklad 155 (referenční příklad) (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4-(E-[(3-karboxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina z příkladu 137 byla hydrolyzována za použití přebytku vodného 10% NaOH v methanolu, za míchání přes noc. Reakční směs koncentrovala ve vakuu, byla přidána voda a roztok byl 35 extrahován s etherem za získání bílé pevné látky, t.t. 166-171 °C.
’H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); široké píky úhrnně 9 protonů při
- 1,32- 1,48, 1,51 - 1,78, 1,90— 2,04, 2,25 -2,50, 2,80 - 2,90, 2,95 - 3,17, 3,45 - 3,51,
3,95 - 4,19, 4,41 - 4,51, 4,06 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), _____40 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H). Anal, vypočteno pro C23H24C1NO4S: C, 61,94; H, 5,42; N, 3,14. Nalezeno: C, 61,75; H, 5,63; N, 3,15. Získaná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml MeOH. Byl přidán roztok KOH (38 mg, 0,595 mmol 87,6% KOH) v 1 ml MeOH. Získaný roztok byl koncentrován ve vakuu a bylo přidáno 5 ml etheru. Směs byla míchána po 1 hodinu za získání prášku, který byl filtrován ve vakuu v peci při 60 °C za získání 307 mg pevného, ve vodě 45 rozpustného produktu.
Příklad 164 (referenční příklad) (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-^l(E-[(3-ethoxykarbonylpiperidin)-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu z příkladu 97. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké píky úhrnně 9 protonů při 1,65 - 1,80, 1,95 - 2,04,
2,51 -2,63, 2,90- 3,00, 3,15 - 3,30, 2,95 - 4,05, 4,42 - 4,55, 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,63 - 6,99 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H).
Anal. vypočteno pro C25H28CINO4S: C, 63,35; H, 5,95; N, 2,95. Nalezeno: C, 63,09; H, 6,24; N,
2,77.
Příklad 165 (referenční příklad) (2-Ethoxyfenyl)-[2-chlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina z příkladu 164 byla hydrolyzována a byla vytvořena sůl podle postupu z příkladu 155, t.t. 165-166 °C. Ή NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,35 - 1,58 (τη, 2H), 1,80- 1,95 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 1,78- 1,91 (m, 1H), 3,13 - 3,24 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,12 - 4,35 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 - 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,28 - 7,48 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2 Hz).
Příklad”233(řefěřenční “příklad) (2-Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4—(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)-karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 84, s náhradou
2-bromthiofenolu za 6-merkaptobenzendioxan, bílá pevná látka; *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,46 - 3,89 (m, 8H), 4,30 (dd, J = 2,1, 6,0 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 - 7,10 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI) m/z při 493 (M+H)+.
:25
Příklad 240 (referenční příklad) (Benzodioxan-6-yl)-[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbony l)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 233, s náhradou 1-acetylpiperazinu za 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-2-on, za získání bílé pevné látky; ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,69 - 1,80 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 3,27 - 3,48 (m, 6H), 4,24 - 4,34 (m, 4H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,40 35 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ při m/z 507.
Příklad 281 (referenční příklad) (l-Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)40 ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 281A
Tri-ó-eA-Propylsilyl(l-methylmdol-5-yl)sulfid
Do míchaného roztoku 5-brom-N-methylindolu (300 Mg, 1,43 mmol) v 5 ml benzenu v těsněné zkumavce byl dodán Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol), následoval KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol). Směs byla propláchnuta N2, zkumavka byla zakryta a reakční směs byla refluxována po 2 hodiny. Reakční směs potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, byla rozdělena mezi Et2O a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrována ve vakuu.
Zbytek byl purifikován na SiO2 koloně mžikovou chromatografií za promývání 5% EtOAc/hexanem za získání 400 mg (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvého oleje.
-33CZ 296856 B6
Příklad 281B
3-Chlor-4-(( 1 -methylindol-5-yl)thio)benzaldehyd
Do míchaného roztoku thiolsilyletheru (1,0 g, 3,13 mmol) v 5 ml DMF s 3-chlor-A-fluorbenz5 aldehydem (500 mg, 3,13 mmol) při teplotě místnosti byl přidán CsF (5,7 mg, 0,38 mmol). Směs byla míchána přes noc předtím, než byla nalita do vody a extrahována s Et2O (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou a solankou, sušena nad Na2SO4, koncentrován ve vakuu. Zbytek byl purifikován na SiO2 mžikovou chromatografií na koloně promýváním s 5-10% EtOAc/hexanem za získání 650 mg (71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné ío látky.
Příklad 281C (l-Methylmdol-5-yl)-[2-chlor-4—(E-((3-(l-pyrrolidin-2-onyl)propylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-----Sloučeninauvedenávnázvu-bylapřipravena-postupempopsanýmvpříkladu92,s náhradou---------kyseliny benzoové kyselinou cinnamovou připravenou zvýše popsaného aldehydu, a amonia s 3-aminopropyl-l-pyrrolidin-2-onem, za získání bílé pevné látky. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,74 (brm, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,44 (brm, 2H), 3,32 (brm, 2H), 3,40 (brm, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 1,5, 9,0 Hz, 1H),
7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (EST) (M+H)+ při m/z 468, 470. Anal. vypočteno pro C25H26C1N3O2S . 1,37 H2O: C, 60,95; H, 5,88; N, 8,53. Nalezeno: C, 60,97; H, 5,98; N, 8,46.
Příklad 285 (referenční příklad) (1 -Methylindol-5-yl)-[2-chlor-4-(E-((4—karboethoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 281C, s náhradou . aminopropylpyrrolidinonu za ethylnipekotát, za získání bílé pevné látky. *H NMR (CDC13,
300 MHz) δ 1,26 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,64 - 1,83 (m, 2H), 1,88 - 2,08 (m, 2H), 2,48 - 2,67 (m, 1H), 2,86- 3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,89 - 4,24 (m, 1H), 4,15 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 4,24 - 4,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5 9,0 Hz, 1H), 7,50 35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESÚ) (M+H)+ při m/z 483, 485.
Příklad 310 (referenční příklad) (2-Methoxyfcnyl) [2,3-dichlor 4(E [(morfolin-1 -yljkarbonyllethcnyljfenyljsulfid
Příklad 310A
2.3- Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxy-benzaldehyd
2.3- Dichlor-A-hydroxybenzaldehyd (9,10 g, J. Med. Chem. 19(4), 534, 1994) byl rozpuštěn v 45 ml pyridinu při teplotě místnosti. Roztok byl vnesen do ledové lázně a okamžitě bylo pomalu přidáno 15,63 g anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové. [Poznámka: Jestliže je roztok pyridinu ochlazen na nulu před přidáním anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové, aldehyd vykrystalizuje a směs nelze míchat]. Po ukončení přidávání je tmavá směs míchána po 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom byla nalita do míchané směsi ledové vody, 100 ml, koncentrované HC1 a etheru. [Poznámka: Ne vše je rozpustné v této směsi]. Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad síranem sodným, a rozpouštědlo bylo odstraněno. Teplý heptan byl přidán do tohoto zbytku a veškerý nerozpustný materiál byl zfiltrován. Roztok koncentroval za získání 8,74 g (57% výtěžek) produktu jako oranžového oleje, který v chladničce ztuhnul.
-34CZ 296856 B6
Příklad 31 OB
2.3- Dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)benzaldehyd
2.3- Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzaldehyd (2,50 g) byl rozpuštěn v 6 ml acetonitrilu.
Byl přidán 2-methoxybenzenthiol (2,55 g 70 % čistého materiálu, 50% přebytek). Za chlazení bylo pomalu přidáno 2,50 g diizopropylethylaminu. Roztok byl odstraněn z ledové lázně, přičemž se vytvořila pevná látka. Roztok byl ohříván v 50 °C vodní lázni po 5 minut. Další acetonitril (5 ml) byl přidán a směs byla chlazena v ledu a potom byla filtrována za získání . 2,047 g produktu, t.t. 137-139 °C.
Příklad 310C
2.3- Dichlor-^-(2-methoxyfenylthio)cinnamová kyselina
Směs 2,3-dichlor-4-(2-methoxyfenylthio)benzaldehydu (2,03 g), 1,44 g malonové kyseliny, 15 5 ml pyridinu a 0,100 g piperidinu bylo zahříváno na 115 °C po 1,5 hodiny. Směs byla ochlazena _____a_byly-přidányledaHCl.Výslednápevnálátkabyla_filtrována,promytavodoua_rozpuštěna_ v tetrahydrofuranu. Tento roztok byl sušen nad síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno a byl přidán ether za získání 1,733 g produktu, t.t. 187- 188 °C.
Příklad 31 OD (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 1 s náhradou kyseliny cinnamové zpříkladu 310C, za získání bílé pevné látky, t.t. 161 - 162 °C. 'HNMR 25 (CDCb, 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (široké d, J = 15 Hz, 1H),
6,99 - 7,05 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 8,07 (široké d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C20H19Cl2NO3S: C, 56,61; H, 4,51; N, 3,30. Nalezeno: C, 56,75; H, 4,57; N, 2,61.
Příklad 319 (referenční příklad) (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu zpříkladu 310. ‘HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,66- 1,83 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 35 3,15 - 3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90 - 4,05 (m, 1H), 4,41 - 4,55 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9 Hz,
1H), 6,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 - 7,50 (m, 2H),
7,92 (d, J = 15 Hz, 1H). Anal. vypočteno pro C22H21CI2NO4S: C, 56,66; H, 4,54; N, 3,00. - - -Nalezen0FC^6389rHF4í84t-Ny-2í64r ------------------------------ ---------------- ------------------40 Příklad 325 (referenční příklad) (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-^l-(E-((3-pyrrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 240, s náhradou 45 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu za 2,3-dichlor-4—trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,71 - 1,82 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,2603,50 (m, 6H), 4,23 - 4,36 (m, 4H), 6,36 (t, J = 15,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 8,7 Hz, 1H),7,O3 (dd, J= 2,4 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI)+ (M+H)+ při m/z 507, 509, 511. Anal.
vypočteno pro C2oH24C12N204S . 1,87 H2O: C, 53,27; H, 5,17; N, 5,18. Nalezeno: C, 53,30; H, 5,17; N, 4,83.
-35CZ 296856 B6
Příklad 328 (referenční příklad) (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 325, s náhradou aminopropylpyrrolidinu za ethylizonipekotát, za získání bílé pevné látky. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 3,9; 10,8 Hz, 1H), 1,82 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,84 - 3,31 (m, 2H), 3,81 - 4,06 (m, 1H), 4,15 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,24 -4,34 (m, 4H), 4,34 - 4,59 (m, 1H), 6,61 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7; 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H) at m/z 522, 524, 526. Anal. vypočteno pro C25H25C12NO5S: C, 57,48; H, 4,82; N, 2,68. Nalezeno: C, 57,82; H, 4,96; N, 2,28.
Příklad 330 (referenční příklad) (Benzodioxan=6=2yl)-[2,3-riichlor=4=(E-((4^karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]-___ sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 328, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,33- 1,55 (m, 2H), 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,93 - 2,07 (m, 1H), 2,90 (brt, J= 10,5 Hz, 1H), 3,16 (brt, J= 10,5 Hz, 1H), 3,96 (br d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,42 (m, 4H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESU) (M+H)+ při m/z 516, 518, 520. Anal. vypočteno pro C23H20Cl2NNaO5S . 0,36 Et2O: C, 54,06; H, 4,38; N, 2,58. Nalezeno: C, 53,99; H, 4,37; N, 2,22.
Příklad 339 (referenční příklad) (l-Methylmdol-5-yl)-[2,3—dichlor—4—(E-((4-karboethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 285, s náhradou
4-fIuor-3-chlorbenzaldehydu za 2,3^dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd, za získání bílé pevné látky. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 Hz), 1,62 - 1,79 (m, 2H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 2,41 - 2,63 (m, 1H), 2,85 - 3,41 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87 - 4,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32 - 4,60 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 14H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,4; 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESf) (M+II)’ při m/z 517, 519, 521. Anal. vypočteno pro C26II2()C12N2O3S . 0,12 I12O: C, 60,10; H, 5,09; N, 5,39. Nalezeno: C, 60,09; H, 5,21; N, 5,54.
Příklad 340 (referenční příklad) (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 155, s náhradou ethylesteru z příkladu 137 za ethylester z příkladu 339, a KOH za NaOH, za získání bílé pevné látky. 'HNMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,31 - 1,53 (m, 2H), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 1H) 2,88 (br t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,13 (br t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (brd, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1; 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
-36CZ 296856 B6
MS (ESI+) (M+H)+ při m/z 489, 491, 493. Anal. vypočteno pro C24H2iCl2N2NaO3S . 0 H2O: C,
56,37; H, 4,14; N, 5,48. Nalezeno: C, 56,44; H, 4,38; N, 5,20.
Alternativní metoda přípravy sloučeniny z příkladu 340 je uvedena dále.
Příklad 340A
-Methyl-5-j odindol io Do roztoku 5-indolu (75 g, 0,31 mol) v suchém THF (750 ml), při -78 °C, byl přidán hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 14,85 g, 0,37 mol) v jedné dávce. Suspenze byla míchána při -78 °C po 1 hodinu, potom byl přidán jodmethan (28,8 ml, 0,46 mol). Reakční směs byla míchána přes noc s pomalým zvyšováním teploty na teplotu místnosti (dále nebyl přidáván žádný suchý led). Byl přidán ether (600 ml) a hexan (1,2 litru) a směs byla promyta solankou (1,6 1) a vodou (1,5 1), sušena nad Na2SO4 a filtrována. Roztok byl koncentrován a zbytková hnědá pevná látky rekrystalizovala z hexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (66 g). Nečistá frakce z matečné kapaliny byla podrobena mžikové chromatografii (8% EtOAc v hexanu) za získání dalšího množství požadovaného produktu (12,5 g, spojený výtěžek 99 %). MS (DC1/NH3) m/e (M+H)+.
'
Příklad 340B l-Methyl-S-tri-se/r-propylsilyl-5-indolethiol
Hydrid draselný (35% v minerálním oleji, 12,03 g, 0,105 mol) byl vnesen do 250 ml baňky 25 - s kruhovým dnem a byl promyt suchým THF (2 x 50 ml). Získaný KH prášek potom byl suspendován v suchém THF (75 ml) a ochlazen na 5 °C. Tri-seŘ-propylsilylthiol (20,0 g, 0,105 mol) byl pomalu přidáván injekčně po dobu 15 minut. Intenzivní vývin plynného vodíku byl pozorován s přídavkem thiolu. Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Po další hodině míchání při teplotě místnosti byl tento roztok převeden kanylou do THF roztoku 30 (100 ml) obsahujícího sloučeninu z příkladu 340A (24,5 g, 95,5 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (2,2 g, 1,91 mmol). Žlutá suspenze byla míchána při 70 °C po 1 hodinu. Po ochlazení byly přidány ether a hexan, a směs byla promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Zbytkový olej byl purifikován mžikovou chromatografií (silikagel, 3% EtOAc vJíexanu). za získání sloučeniny uvedené v názvu (26,7 g, 88 %). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+.
Příklad 340C
4-Brom-2,3-dichlorfenol
Do roztoku 2,3-dichlorfenolu (200 g, 1,227 mol) v dichlormethanu (800 ml) při 0 °C byl 40 přidáván po kapkách brom (196,1 g, 1,227 mol) z kapačky 1 hodinu. Červený roztok byl míchán přes noc (0 °C - teplota místnosti) a promyt 10% NaHSO3. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a koncentrována. Zbytková bílá pevná látka rekrystalizovala z hexanu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílých nudliček (207 g, 70 %). MS (DCl/3) m/z 241 (M+H)+.
-37CZ 296856 B6
Cl ho^A^ci
O
Příklad 340D
Methyl 2,3-dichlor-4-hydroxyfenylakrylát · Jednolitrová baňka s kruhovým dnem byla naplněna sloučeninou z příkladu 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol), (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) a naplněna dusíkem. Suchý DMF (300 ml), methylakrylát (51,66 g, 0,6 mol) a triethylamin (84 ml, 0,6 mol) potom byly přidány. Reakční směs byla naplněna dusíkem a míchána při 100 °C (olejová lázeň) po 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořil bílý krystalický materiál. Byly přidány ethylacetát ío (500 ml) a solanka (nenasycená, 800 ml) a vše bylo mícháno. Bílý krystalický materiál byl rozpuštěn. Malé množství nerozpustné černé pevné látky (Pd) byl odfiltrováno. Do roztoku byl potom přidán, za míchání, nasycený roztok NaCl (2 litry) a hexan (500 ml). Směs byla míchána po 1 hodinu. Vzniklá nažloutlá pevná látka byla spojena filtrací, promyta vodou (400 ml), acetonitrilem (500 ml) a 1:1 ethylacetátem/hexanem (500 ml), a sušena za získání čisté požadované 15 sloučeniny (44,99 g, 91 %). MS (DC1/NH3) m/z 247 (M+H)+.
Cl TfO^A^CI
O
Příklad 340E
Methyl 2,3-dichlor-4—trifluormethansulfonyloxyfenylakrylát
Do suspenze z příkladu 340D (18,62 g, 75,4 mmol) v pyridinu (150 m) při 5 °C byl velmi pomalu přidáván trifluormethylsulfonylanhydrid (25,53 g, 90 mmol). Suspenze byla míchána při 5 °C po 1 hodinu a stala se homogenní. Roztok byl uchováván při 5 °C po 2 hodiny a při teplotě místnosti po 20 minut. Ether (700 ml) byl přidán a směs byla promyta 10% HC1 (700 ml)/solankou ., (300 ml), 10% HC1 (100 ml)/solankou (900 ml), a solankou (500 ml). Organická fáze byla sušena 25 (Na2SO4) a koncentrována za získání sloučeniny uvedené v názvu (24,86 g, 87 %). MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+.
t Cl O
Příklad 340F
(l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4—(E-(4-karboxyethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 340B (38,5 g, 0,12 mól) a sloučeniny z příkladu 34OE (30,3 g, 0,08 mol) v suchém N-methylpyrrolidinonu (300 ml) byl přidán CsF (18,2 g, 0,12 mol) při 5 °C pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině míchání při stejné teplotě byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při teplotě místnosti po 0,5 hodiny. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a směs 35 byla promyta solankou a vodou a koncentrována. Zbytkový olej byl oddělen mžikovou chromatografií (20% EtOAc/hexan) za získání žluté pevné látky (30 g).
Tato žlutá pevná látka byla rozpuštěna v THF (150 ml) a byl přidán roztok LiOH (4,0 g, 0,16 mol) vH2O (50 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 hodinu a další vody 40 (100 ml) byla přidána za získání transparentního roztoku. Po míchání přes noc byl roztok okyselen 10% vodným HC1. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 100 ml. Vytvořený pevný materiál byl spojen filtrací, promyt vodou (200 ml), acetonitrilem (30 ml), 1:1
-38CZ 296856 B6 ether/hexanem a sušen za získání sloučeniny uvedené v názvu (22,3 g, celkově 74 %).
MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
O
Příklad 340G (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—karbomethoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do roztoku z příkladu 340F (9,5 g, 25,1 mmol) a methyl-izonipekotátu (7,19 g, 50,2 mmol) v DMF (70 ml) byl přidán EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) a triethylamin (7,0 ml, 50,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (800 ml) a směs byla promyta solankou a koncentrována. Zbytek byl purifikován mžikovou chromatografíí (60% EtOAc v hexanu) za získání sloučeniny uvedené v názvu příkladu 340G jako bílého prášku (10,86 g, 94 %). MS (EST) m/z 503 (M+H)+.
o
Příklad 340
Sodná sůl (l-methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor—4-(E-((4—karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfidu
Do suspenze sloučeniny z příkladu 340G (11,8 g, 23,6 mmol) v THF (150 ml) byl přidán roztok hydroxidu lithného monohydrátu (1,98 g, 47,2 mmol) vH2O (30 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (120 ml) a vytvořený transparentní roztok byl míchán po další hodinu předtím, než byl přidán 10% HC1 (30 ml). Směs koncentrovala za sníženého tlaku na asi 120 ml. Vytvořený pevný materiál byl spojen filtracím promyt vodou, acetonitrilem a sušen za získání bílé pevné látky (11,0 g).
10,50 g pevné látky bylo suspendováno v methanolu (60 ml) a bylo zpracována roztokem NaOH (0,859 g) v methanolu (20 ml). Když všechen pevný materiál přešel do roztoku, bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytkový žlutý olej byl triturován etherem a sušen za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého prášku (11,33 g, 95 %).
Příklad 348 (referenční příklad) -------(2-seÁ-Propylfenyl)[2,3-difluor-4—(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Připraven postupem podle příkladu 71, za získání žluté pevné látky. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,30-1,91 (br m, 4H), 2,50 - 3,50 (br m, 4H); 4,02 - 4,34 (br m, 2H), 6,62 - 6,72 (m, 1H); 7,23 - 7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H) při m/z 446.
Příklad 359 (referenční příklad) (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 359A l-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl-7-oxabicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien
-39CZ 296856 B6
Hexafluor-2-butyn (21,0 g, 0,13 mol) byl přenesen do reakční baňky a byl přidán 2-methylfuran (12,86 g, 0,157 mol). Baňka se získanou směsí byla utěsněna a zahřívána po 15 hodin při 120 °C. Po ochlazení byl přebytek 2-methylfuranu rotačně odpařen ve vakuu při teplotě místnosti za získání surového produktu uvedeného v názvu (29 g, 92 %), který byl použit přímo.
Příklad 359B
4-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)fenol
Směs z příkladu 359A (12,0 g, 0,05 mol) a komplex trifluoridu boritého-diethyletheru (150 ml) byly míchány při teplotě místnosti přes noc, potom byly opatrně neutralizovány 20% vodným uhličitanem draselným, potom byla směs extrahována etherem. Etherová vrstva byla sušena nad MgSO4 a odpařena za sníženého tlaku za získání 10,4 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 359C
4-[4-Brombenzensulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]benzylbromid
Fenolová sloučenina z příkladu 359B (10 g, 0,04 mol) byla zpracována s 4-brombenzensulfonylchloridem (11,0 g, 0,043 mol) a Hunigovou bází (5,56 g, 0,043 mol) v CH2C12 (150 ml). Roztok byl promyt vodou, solankou a sušen nad MgSO4. Po odpaření rozpouštědla byl přidán N-brom20 sukcinimid (7,3 g, 0,04 mol) a benzoylperoxid (200 mg) a směs byla suspendována v CC14 (100 ml). Získaná směs byla refluxována po 13 hodin. Když byla reakční směs ochlazena, bílá pevná látka byla filtrována a promyta s CC14 za získání surové sloučeniny uvedené v názvu. Surový produkt byl použit pro další krok bez další purifikace.
Příklad 359D
4-Hydroxy-2,3-bis(trifluormethyl)benzaldehyd
Surový produkt z příkladu 359C byl rozpuštěn v 60 ml DMSO a 20 ml CH2C12 a bylo přidáno 12 g trimethylamin N-oxidu. Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po 2,5 hodiny.
Reakční směs byla nalita do ledově chladného 50% nasyceného vodného roztoku NaCl (200 ml) a extrahována etherem (3 x 100 ml). Spojená organická vrstva byla promyta solankou a sušena nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla byl produkt purifikován chromatografii na koloně, promýván hexanem : EtOAc (3:2) za získání 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, plus 4,0 g regenerovaného 4-[4-brombenzensulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]toluenu.
Příklad 359E (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-karboethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena podle postupu popsaného v příkladu 330, s náhra40 dou sloučeniny z příkladu 359D za 4-hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd.
Příklad 359F (Benzodioxan-6-yl)-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z příkladu 359E postupem popsaným v příkladu 330 za získání bílé pevné látky. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,65 (br s, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 2H), 2,57- 2,65 (m, 1H), 2,95- 3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,92 - 7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 562 (M+H)+.)+. Anal. vypočteno pro C25H21NO5F6S: C, 53,48; H, 3,77; N, 2,49. Nalezeno: C, 53,42; H, 3,69; N, 2,25.
-40CZ 296856 B6
Příklad 363 (referenční příklad) (l-Methylindol-5-yl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku sloučeniny z příkladu 340H (100 mg, 0,2 mmol) a 3-amino-l,2-propandiolu (37,4 mg, 0,41 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) a triethylamin (0,057 ml, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 15 hodin. Byl přidán ethylacetát (60 ml) a směs byla promyta solankou. Vodná fáze byla extrahovaná 10% MeOH v methylenchloridu. Spojené organické fáze byly koncentrovány do sucha. Zbytkový materiál byl rozmělněn s vodou, filtrován, promyt vodou, acetonitrilem a ethylacetátem a sušen za získání sloučeniny uvedené v názvu (92 mg, 80 %). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (m,2H), 7,80 (t, 1H), 7,88 (s, 1H). MS (ESI*) m/z 562 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29C12N3SO4.0,25 H2O: C, 57,19; H, 5,24; N, 7,41. Nalezeno: C, 57,07; H, 5,22; N, 7,13.
Příklad 3 84 (referenční příklad) [3-(4-Morfolino)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Cl
p
Příklad 3 84A (3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor-A-(E-[methoxykarbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku sloučeniny získané z příkladu 340E (12,0 g, 31,7 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (63 ml) při 0 °C (pod suchým N2) byl přidán 3-bromthiofenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) a roztok Zerc-butoxidu lithného (3,1 g, 38,8 mmol), a získaný roztok byl míchán po 3 hodiny při 0 °C. Reakční směs byla zředěna 500 ml EtOAc a postupně extrahována 100 ml vody, 3 x 60 ml IN vodn. NaOH, potom 2 x 100 ml solanky. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu za získání surové sloučeniny uvedené v názvu (9,2 g). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, 15 Hz, 1H), 6,83 (d, J-9 Hz, 1H), 7,46 - 7,59 (m, 2H), 7,72 - 7,76 (m, 2H), 7,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H). MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
Příklad 384B (3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-karboxyethenylfenyl]sulfid
Použitím postupu pro příklad 340H byla sloučenina z příkladu 348A hydrolyzována za získání sloučeniny uvedené v názvu. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6,65 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,84
-41 CZ 296856 B6 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 - 7,58 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,77 - 7,86 (m, 4H), 12,75 (br s, 1H); (ESI) m/z 401, 403 (M-H).
Příklad 384C (3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor^l·--(E-[(4-ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (750 mg, 58 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B (1,0 g, 2,48 mmol) použitím postupů popsaných v příkladu 340G s náhradou methyl-izoío nipekotátu ethyl-izonipekotátem. 'HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H), -------1-,56-(m,-2H-),-l-,82-=-1-,92-(m,-2H),_2,50-=-2,69_(m,_lH),_2,80^2,93_(m,_lH),_3.,L4_^3,27_____________ (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10 - 4,35 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15 Hz,
1H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,67 - 7,77 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H).
O *
Příklad 384D [3-(4-Morfolino)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-ethoxykarbonylpiperidm-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid
Byl upraven postup od D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.: 1998, 120,
9722-9723. Do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 384C (180 mg, 0,331 mmol) v ethylenglykol-dimethyletheru (1 ml) obsahujícím l-(N,N-dimethylamino)-r-(dicyklohexylfosfino)bifenyl (7 mg, 5 mol %), Pd2(dba)3 (8 mg, 2,5 mol %), a morfolin (0,058 ml, 0,663 mmol) byl přidán práškový K3PO4 (141 mg, 0,663 mmol). Reakční směs byla probublávána N2 po 5 min a zahřívána na 90 °C v utěsněné zkumavce po 18 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl zředěn methylenchloridem (1 ml). Sloučenina uvedená v názvu (90 mg, 50 %) byla izolována mžikovou chromatografií na silikagelu promýváním 20% acetonhexanem. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,35 - 1,55 (m, 2H), 1,79 - 1,91 (m, 2H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 2,70- 2,94 (m, 2H), 3,16 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 5 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4jO8 (q, J =7,5 Hž, 2H),
4,11 - 4,36 (m, 2H), 6,70 (d, J= 8,25 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,25 Hz, 1H); MS (ESI) we 549,551 (M+II)'. ,
Příklad 384E [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
-42CZ 296856 B6
Sloučenina uvedená v názvu (38 mg, 67 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384D (60 mg, 0,11 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340H. ’HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,37 - 1,55 (m, 2H), 1,81 - 1,90 (m, 2H), 2,52 - 2,58 (m, 1H), 2,80 - 2,94 (m, 1H), 3,10 - 3,15 (m, 3H), 3,67 - 3,75 (m, 3H), 3,76 - 3,99 (m, 3H), 4,04 - 4,16 (m, 1H), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,24 (d, J= 15 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 15 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+, 519, 521 (M-H)’.
Příklad 385 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-A—(E-((4-fenylkarboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 3 85A
4-F enylpiperidin-4-karboxylová kyselina
4-Kyano-4-fenylpiperidin hydrochlorid (2,0 g, 0,11 mol) byl rozpuštěn v 8 ml konc. H2SO4 a 4 ml H2O, potom byl roztok zahříván pod refluxem po 4 h. Roztok byl ochlazen a potom byl přidán NaOH do vysrážení bílé pevné látky. Pevná látka byla shromážděna, potom rozpuštěna v methanolu a roztok byl filtrován a koncentrován za získání bílé pevné látky. Tato suchá bílá látka byla použita bez další purifikace pro příklad 385B.
Příklad 385B
Methyl 4-fenylpiperidin-^4-karboxylát hydrochlorid
4-Fenylpiperidinkarboxylová kyselina byla rozpuštěna v 10 ml methanolu a po kapkách byly při teplotě místnosti přidávány 2 ml thionylchloridu. Výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, byl přidán toluen a přebytek thionylchloridu byl odpařen ve vakuu. Tato bílá prášková sůl byla použita pro následný krok bez další purifikace.
Příklad 385C (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((4-fenylkarboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Methylester sloučeniny uvedené v názvu byl připraven postupem popsaným v příkladu 356, použitím sloučeniny z příkladu 359D jako výchozího materiálu, za získání oleje. Získaný methylester byl hydrolyzován vodným NaOH v methanolu při 60 °C po 4 h za získání bílé pevné látky. Ή NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,88 (br t, J = 13,5 Hz, 2H), 2,59 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,13
-43 CZ 296856 B6 (br t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44 (brt, J = 13,5 Hz, 1H), 4,12 (br d, J = 13,5 Hz, 1H),
4,42 (br d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,0 - 7,46 (m, 7H), 7,43 - 7,55 (m, 3H),
7,62 - 7,885 (m, 2H); MS(ESI) m/z 610 (M+H)+. Anal. vypočt. pro C30H25F6NO4S: H2O:
C, 57,49; H, 4,13; N, 2,20. Nalezeno: C, 57,12; H, 3,93; N, 1,77.
Příklad 386 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxylammokarbonyl)piperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příkladu 319 (300 mg, 0,64 mmol) vCH2C12 (10 ml) byl přidán oxalylchlorid ______(67 μΐ) a 2 kapky DMF. Žlutá suspenze byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny za získání oranžového roztoku, který byl potom koncentrován za sníženého tlaku a sušen pod vakuem. Byl přidán podíl získaného kyselého chloridového roztoku (2 ml) do roztoku obsahujícího o-trimethyl-silyloxyamin (101 mg, 0,96 mmol), Hunigovu bázi (122 μΐ, 0,7 mmol) a DMAP (2 mg) 15 v CH2C12 (3 ml). Po míchání roztoku při teplotě místnosti po 1 hodinu byl přidán TBAF (1,0 M roztok v THF, 1,5 ml). Hnědý roztok byl míchán při teplotě místnosti po další hodinu, potom byl purifikován HPLC (Zorbax, C—18) za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (71 mg). ’HNMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,54 (1, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (br s, 1H), 10,46 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Příklad 387 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor^—(E-((N-karboxymethyl-N-fenylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1 C s náhradou sloučeniny z příkladu 1B za (2-methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-2-karboxyethenyl)fenyl]sulfid a .30 s náhradou 6-amino-l-hexanolu. s N-fenylglycinethylesterem a následně hydrolýzou. 'HNMR (300 MHz, DMSO-xi6) δ 3,76 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,35 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 488,490 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H19NC12O4S: C, 59,02; H, 3,92; N, 2,87. Nalezeno: C, 58,71; H, 4,10; N, 2,58.
-44CZ 296856 B6
Příklad 388 (2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 3 88A (2-Methoxyfenyl)-((3-chlor-6-hydroxy-4-formyl)fenyl)sulfid
2-Methoxythiofenol (3,5 ml, 28,9 mmol) a 2,4-dichlor-6-hydroxybenzaldehyd (5,00 g,
26,3 mmol) byly purifikovány, jak je popsáno v příkladu 1, za získání disulfidu uvedeného 10 v názvu jako bledě žluté pevné látky. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,18 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, I = 7,3 Hz, 1H), -----7ΓΡυ(ύίΓΐ-=7^-ΗζΑΓ=~175-ΗζΓ1Ή)Γ6;69^”Ρ=-178-ΗζΓ-1Ή)Γ6Γ38-(ύΓ-Η=”Η5-Ηζ-1Ή)Α3780
Příklad 388B (2-Methoxyfenyl)-(3-chlor-6-allyloxy-A—benzaldehyd] sulfid
Allylbromid (2,0 ml, 22,8 mmol) byl přidán do míchaného roztoku sloučeniny z příkladu 388A (6,71 g, 22,8 mmol), uhličitanu česného (14,86 g, 45,6 mmol) a DMF (45 ml). Po 21 hodinách 20 byl světle žlutý roztok zředěn IN vodným HC1 (100 ml) a extrahován E2O (2 x 75 ml). Etherové extrakty byly spojeny, sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány za získání žluté pevné látky (7,20 g, 94 %). Ή NMR (DMSO-<i6, 300 MHz) δ 10,28 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,1 Hz, J= 1,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 25 5,33 (d, J= 17,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 335 (M+H)+.
Příklad 388C (2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-6-allyloxy-4-((karboxy)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 388B byl zpracován jako v příkladu IB. ’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,77 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 35 5,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). MS (APCI) m/z 377 (M+H+) 394 (M+NH4 +)·
-45 CZ 296856 B6
Příklad 388D (2-Methoxyfenyl)-[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Allylová skupina z příkladu 388C byla odstraněna, jak je doloženo v literatuře (Honda, M.;
Morita, H.; Nagakura, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 8932) a karboxylová kyselina byla konvertována na amid, jak je doloženo v příkladu 165 za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,73 (d, J - 16,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, ίο 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d t, J = 7,8 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (m, _____2H), 1,87 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448 (M+H+).__________________________________________
Příklad 389 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor—4—(E-(4— ((l-(2-fenyl-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Methylester sloučeniny uvedené v názvu byl připraven postupem podle příkladu 363 použitím L-fenylalaninmethylesteru jako kopulačního substrátu. Methylester byl potom hydrolyzován, jak 20 je popsáno v příkladu 340 za získání sloučeniny uvedené v názvu. HPLC (Supelco C-l 8 kolona, voda : acetonitril 100:0-0:100, 20 minut promývání, rychlost průtoku 1,5 ml/min, teplota místnosti, RT = 13,97 min; *HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,71 (m, 15 H), 2,83 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 25 7,72 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 12,64 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 613 (M+H)+.
= Příklad 390 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor^4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyethyl)ammo)karbonyl)piperidin-1 -yl]karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Methylester sloučeniny uvedené v názvu byl připraven postupem popsaným v příkladu 363 použitím L-serin-methylesteru jako kopulačního substrátu. Potom byl methylester hydrolyzován, jak je popsáno v příkladu 340 za získání sloučeniny uvedené v názvu. HPLC (Supelco C-l8 kolona, voda:acetonitril 100:0-0:100, 20 minut promývání, rychlost průtoku 1,5 ml/min, teplota 35 místnosti, RT = 11,79 min; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,96 (br d, 1H); MS (ESI) m/e 553 (M+H)+.
-46CZ 296856 B6
Příklad 391 (3-(l-(3-Karboxypiperidinyl)fenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad-391A-------------------------------------------------------------------------(3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (1,2 g, 103 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B ίο (1,00 g, 2,48 mmol), použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu s 1,2,3,6-tetrahydropyridinem. ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 - 2,2 (m, 2H), 3,61 - 3,68 (m, 1H), 3,70- 3,77 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,69- 5,78 (m, 1H), 5,80 - 5,93 (m, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 3H), 7,67 - 7,79 (m, 2H), 7,88 - 7,97 (m, 1H); MS (ESI) m/e 470, 472 (M+H)+.
Příklad 391B [3-(3-ethoxykarbonylpiperidin]-[2,3-dichlor-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (50 mg, 46 %) byla připravena postupem popsaným v příkladu 384D, s náhradou morfolinu s ethylnipekotátem. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (t, j = 6,8 Hz, 3H), 1,5 1,76 (m, 3H), 1,82 - 1,95 (m, 111), 2,06 2,19 (m, 211), 2,56 -2,67 (m, 1H), 2,84 - 2,96 (m, 1H), 3,06 - 3,13 (m, 1H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 3,61 - 3,74 (m, 2H), 3,99-4,18 (m, 4H), 5,66- 5,91 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H),
7,06 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,75 (d, I = 15 Hz, 1H), 7,80 - 7,91 (m, 1H); MS (ESI) m/e 545, 547 (M+H)+.
Příklad 391C [3-(3-karboxylpiperidin]-[2,3-dichlor-4-(E-[l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl]30 ethenyl)fenyl] sulfid
-47CZ 296856 B6
Sloučenina uvedená v názvu (20 mg, 49 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 391B (43 mg, 0,08 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340H. ’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,51 - 1,64 (m, 2H), 1,68 - 1,73 (m, 1H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 2,07 - 2,19 (m, 2H), 5 2,51 - 2,57 (m, 1H), 2,83 - 2,89 (m, 1H), 2,99- 3,04 (m, 1H), 3,61 - 3,73 (m, 4H), 4,02 . (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 5,7 - 5,76 (m, 1H), 5,79 - 5,90 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (J = 6,25 Hz, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 2H), 7,14 - 7,30 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 1H); MS (ESI) m/e 517, 519, (M+H)+.
ío Příklad 392__ (3-(4-Pyrrolidin-1 -yl)piperidin-1 -yl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pynOlidinon-l -yl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 392A (3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pynOlidinon-l-yl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (1,25 g, 95 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B (1,00 g, 2,475 mmol), použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methyl20 izonipekotátu s 3-aminopropylpyrrolidinem. MS (ESI) m/e 529, (M+H)+, 527, (M-H)~.
Příklad 392B (3-(4-Pyrrolidin-1 -yl)piperidin-1 -yl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidmon-1 y 1) prdpylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (32 mg, 27 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 392A, jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za 4-(l-pynOlidinyl)piperidin. ’HNMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1,60- 1,67 (m, 4H), 1,84 - 2,90 (m, 5H), 2,91 - 2,03 (m, 1H), 2,04 - 2,11 (m, 3H), 2,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (br t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,00 - 3,16 (m, XH), 30 3,21 (t, J = 7,5 Hz, XH), 3,33 (m, 1H), 3,46 - 3,64 (m, 1H), 3,87 (br d, J = 10 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 601, 603, (M+H)+; 599, 600 (M-H).
-48CZ 296856 B6
O
Příklad 393 [3-(4-(Spiro[2.2]dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4—morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 393A
--------------------(3 Bromfenyl)- [2,3-dichlor-4-(/: ((4-morfolin)karbonyl)cthenyl)fenyl]sulfid-----------------------------Sloučenina uvedená v názvu (980 mg, 84%) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B 10 (1,00 g, 2,48 mmol), použitím postupu popsaného vpříkladu 340G snáhradou methylizonipekotátu za morfolin. ’HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 - 3,63 (m, 6H), 3,68 (brs, 2H), I 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 2H), 7,67 - 7,74 (m, 2H), 7,78 (d,
J = 15 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 474 (M+H)+.
í; ' · tíK
Příklad 393B [3-(4—(Spiro[2.2]dioxolanyl)piperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (32 mg, 27 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 393A jak je 20 popsáno vpříkladu 384D, snáhradou morfolinu za 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,52 - 3,60 (m, 7H), 3,66 (br s, 2H), 3,91 (s, 4H),
6,71 (d, J= 8,75 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,11 - 7,13 (m, 2H), 7,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,35 . - (m, l-H), 7,7-6-(d, J = 15 Hz,1H),-7,85.(0,1^.8,75. Hz, 111); MS (ESI) w/e 535, 537 (M+H)\ __ .
Příklad 394 [3-(3-Karboxylpiperidin-1 -yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-[(4-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl] ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (51 mg, 41 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384C jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za ethyl-nipekotát, následně hydrolýzou s LiOH, jak je popsáno vpříkladu 340H. 'HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0,39 - 1,60 (m, 4H),
-49CZ 296856 B6
1,67 - 1,76 (m, 1H), 1,82 - 1,96 (m, 3H), 2,52 - 2,59 (m, 3H), 2,81 - 2,93 (m, 2H), 2,99 - 3,07 (m, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 1H), 3,47- 3,54 (m, 1H), 3,69 (dd, J, = 4 Hz, J2 = 12 Hz, 1H),
4,05 - 4,17 (m, 1H), 4,24 - 4,34 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz,
1H); MS (ESI) m/e 563, 565 (M+H)+.
Příklad 395 (2-(2-Karboxy)ethenyl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
ío Příklad 3 95A (2-(2-/erc-Butyloxykarbonyl)ethenyl)fenyl)-[2,3-dichlor-M—(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Roztok z příkladu (2-bromfenyl) (50 mg, 0,11 mmol), tris(benzylidinaceton)dipalladium[OJ 15 (5,1 mg, 0,0056 mmol), a tri-o-tolylfosfin (11 mg, 0,035 mmol) v 0,2 ml DMF byl zbaven plynu plynným dusíkem po 10 min, potom byl do roztoku přidán triethylamin (50 μΐ, 36 mg, 0,36 mmol) a terc-butylakrylát (50 μΐ, 44 mg, 0,34 mmol) a nádoba byla utěsněna pod dusíkem a zahřívána ve 100 °C horké olejové lázni na 17 hodin. Reakční směs byla koncentrována pod vysokým vakuem a zbytek byl rozděleně purifikován preparativní TLC promýváním s 10% 20 acetonem - CH2C12 za získání 42 mg (0,080 mmol, 73 %) sloučeniny uvedené v názvu jako suroviny. Sloučenina byla dále purifikována preparativní HPLC (30 - 100% MeCN v 0,1% vodné TFA, 40 min promývání, kolona C-18 s reverzní fází Sorbax 10 mm) za získání 26 mg (0,051 mmol, 47 %) sloučeniny uvedené v názvu jako skla. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,47 (s, 9H), 2,3 - 2,7 (v br s, 5H), 3,54 - 3,90 (2 br m, 8H), 6,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 25 6,69 (br d, J= 15 Hz, 1H), 7,24 (br d, částečně překryto s CHC13, aprox. 1H), 7,40- 7,54 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (br d, J = 15 Hz, 1H), 7,98 ...... (d, J = 16 Hz, lil); MS (ESI) w/e 520, 522 (M+H)'_______________ _. __________________________________________
Příklad 395B (2-(2-Karboxy)ethenyl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 395A (26 mg, 0,050 mmol) byla rozpuštěna v 1 ml chloroformu a 1 ml TFA a roztok byl míchán při teplotě místnosti po 1 h. Rozpouštědlo bylo koncentrováno za sníženého tlaku za získání 25 mg (109 %) sloučeniny uvedené v názvu jako směsi 85:15 izomerů 35 E- a Z-cinnamidu. Data pro větší izomer: ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,55 - 3,85 (2 br m,
9H), 6,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,24 (d, částečně
-50CZ 296856 B6 překryto s CHC13, aprox. 1H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 2,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 15 Hz,
1H), 8,23 (d, J = 16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 464, 466 (M+H)+.
Příklad 396 [3—(4—Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl)]-[2,3-dichlor-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin)-l-yl)karbonyl])ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (22 mg, 58 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 391A jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za ethyl-izonipekotát, následně hydrolýzou To---sLiOHjakje_pbpšáňbvpříkládÍr340H.lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,59 - 1,70 (m, 2H),
1,87- 1,93 (m, 2H), 2,07 - 2,19 (m, 2H), 2,39 - 2,47 (m, 1H), 2,80 - 2,90 (m, 2H), 4,03 (br s, 1H), 4,16 (br s, 1H), 5,68 - 5,76 (m, 1H), 5,79 - 5,90 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,17 - 7,35 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 1H); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
Příklad 397 [3-(4-Karboxylpiperidinyl)fenyl)]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (39 mg, 79 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 393A jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za ethyl-izonipekotát, a následnou hydrolýzou s LiOH jakje popsáno v příkladu 340H. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 - 1,68 (m, 2H), 1,86 - 1,92 (m, 2H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 2,77 - 2,86 (m, 2H), 3,52 - 3,61 (m, 6H), 3,65 - 3,72 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H),
7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)*.
Příklad 398 [2-(4—Acetylpiperazin-l-yl)fenyl)]-[2,3-dichlor-^l-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]30 ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (19 mg, 83 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384C jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za 4-acetylpiperazin, následně hydrolýzou s LiOH jakje popsáno v příkladu 340H. ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 - 1,54 (m, 2H),
-51 CZ 296856 B6
1,82 - 1,92 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,51 - 2,60 (m, 1H), 2,87 - 3,00 (m, 5H), 3,13 - 3,27 (m, 1H),
3,36 - 3,46 (m, 4H), 4,06 - 4,18 (m, 1H), 4,22 - 4,36 (m, 1H), 6,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H),
7,10-7,17 (m, 1H), 7,20 -7,25 (m, 2H), 7,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,77 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 562, 564 (M+H)+.
Příklad 399 [3-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-morfolmyl)karbonyl]ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (30 mg, 60 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 393A, jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za ethyl-nipekotát, s následnou hydrolýzou s LiOH, jak je popsáno v příkladu 340H. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 - 1,60 (m, 1H), 1,66 - 1,72 (m, 1H), 1,87 - 1,94 (m, 1H), 2,79 - 2,87 (m, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 1H), 3,44 - 3,72 (m, 12H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
Příklad 400 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor—4—(E-[(4—(dimethylaminosulfamoyl)piperazin- l-yl)karbonyl] ethenyl)fenyl] sulfid /—\ 9 /
HN N-S-N Ó λ
Příklad 400A ___ ____ ___ _
N, N-Dimethylpiperazinylsulfamid
Do roztoku terc-butyl-l-piperazinkarboxylátu (2,5 g, 13,42 mmol) v tetrahydrofuranu (21,5 ml,
O, 25 M) při 0 °C byl přidán triethylamin (2,25 ml, 16,11 mmol) následovaný dimethylsulfamoylchloridem (1,73 ml, 16,11 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 1 hodinu, byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta nasyceným roztokem NaHCO3 (2x30 ml), následně solankou (2x30 ml). Sušená ( (Na2SO4) organická vrstva byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a získaný zbytek byl zpracován s 10% trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 40 hodinách byla methylenchlorid odpařen ve vakuu za získání bezbarvého sirupu. Tento surový materiál byl upraven na zásaditý (1 N NaOH, 50 ml), a směs byla extrahována postupně ethylacetátem (2x20 ml) a methylenchloridem (2x30 ml). Spojená organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena do sucha za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu v kvantitativním množství. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,12 - 3,20 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 8,86 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 194 (M+H)+.
-52CZ 296856 B6
Příklad 400B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl)]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-diniethylaminosulfamoylpiperazin)-l-yl)karbonyl])ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B, jak je popsáno v příkladu 340G, s náhradou methylizonipekotátu sloučeninou z příkladu 400A, následně aminací ethyl-izonipekotátem, jak je popsáno v příkladu 396. ’H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 2,79 - 2,88 (m, 2H), 2,01 - 2,08 (m, 2H), 2,48 - 2,53 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,91 - 2,99 (τη, 2H), 3,24 - 3,29 (m, 2H), 3,66 - 3,73 (m, 2H), 3,77 (m, 6H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz,_1H),-7-,4_l_(d,-J-s45-Hz,-lH-),-7-,l-6-=L7-,22-(m,-2H.), Jfi>9_(t, J^7,5_Hz,_lH),JZ,62_(d, _J=L7.,5. Hz, 1H), 7,95 (d, J = 15 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 625, 627 (M-H).
Příklad 401 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((3-karboxypiperidin)-l-yl)karbonyl])ethenyl)fenyl]sulfíd
O
Příklad 401A
Ethyl-2-furylakrylát
Ethyljodid (64 ml, 0,796 mol) byl přidán do furylakrylové kyseliny (100 g, 0,724 mol), diizopropylethylaminu (140 ml, 0,796 mmol) v acetonitrilu (1100 ml) a směs byla zahřívána na 60 °C. Po 18 h byl tmavý roztok ochlazen na teplotu místnosti a byl koncentrován ve vakuu. Získaná hnědá kaše byla zředěna Et2O (500 ml), promyta s IN vodným HC1 (2x250 ml), promyta s 0,2 N vodným NaOH (2x250 ml), byla promyta nasyceným vodným NaHCO3 (1x250 ml), sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována na černý olej (114 g, 95 %). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J= 3,4 Hz, J= 1,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1Hz, 3H); MS (APCI) m/z 167 (M+H)*.
CF3
HCcJ\XF3
O
Příklad 401B
Ethyl E-2,3-bis(trifluormethyl)-4—hydroxycmnamát
Roztok z příkladu 401A (20 g, 0,12 mol) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl při -50 °C v 600 ml Parrově míchaném reaktoru zpracován s hexafluoracetylenem (24,4 g, 0,15 mol), reaktor byl
-53CZ 296856 B6 utěsněn a zahříván na 110 °C po 22 hodin, potom byl ponechán pomalu ochladit na teplotu místnosti a potom byl koncentrován na hnědý olej (36 g). Tento olej byl potom zpracován s fluoridem boritým-etherátem (33 ml, 0,275 mol) při teplotě místnosti po 17 hodin, byl přidán další fluorid boritý-etherát (16 ml, 0,135 mol), míchán šest hodin, ochlazen na 0 °C, diethylether (200 ml) byl přidán, následovaný pomalým přidáváním 150 ml 2M uhličitanu draselného (intenzivní vývin plynu). Tato směs byla zředěna dalším diethyletherem, vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla promyta solankou, sušena (MgSO4) a koncentrována za získání 39 gramů hnědé polopevné látky. Tato polopevná látka byla zředěna 75 ml dichlormethanu a potom zpracována mžikovou chromatografíí na silika gelu s 10-50% ethylacetát/hexanem za získání sloučeniny ío uvedené v názvu (22,8 g, 58 %). T.t. 138 - 140 °C; Ή NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 11,64 (bs,
1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (dq, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,26 (t, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 329 (M+H)+, 436 (M+NH4)+, 327 (M-H)L Analytická HPLC: kolona 4,6 X 250 mm Zorbax C18, 1,5 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1% TFA, 0:100 do 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), na 0:100 (18-20 min), při teplotě místnosti Rt = 10,6 min (98,3 plochy %).
Příklad 401C
Ethyl E-A-(trifluormethansulfonyl)-2,3-bis(trifluormethyl)cinnamát
Anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (670 μΐ, 3,97 mmol) byl přidán do směsi z příkladu 20 401B (1,00 g, 3,05 mmol) a pyridinu (6,5 ml). Po 2 h byl tmavý roztok zředěn Et2O (75 ml), promyt 1 N vodným HC1 (2x50 ml), promyt nasyceným vodným NaHCO3 (1x75 ml), sušen (MgSO4), filtrován a koncentrován na tmavě jantarový olej (1,35 g, 96%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,24 (q, 15 J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 478 25 (M+NH4)+, 495 (M+Cl)-.
O
Příklad 40ID (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(ethoxykarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
2-Methoxythiofenol (524 μΐ, 4,30 mmol) byl přidán do sloučeniny z příkladu 401C (1,69 g, 3,90 mmol), uhličitanu česného (3,18 g, 9,75 mmol) a DMF (8 ml). Po 15 h byl tmavý roztok zředěn Et2O (100 ml), promyt vodou (1x50 ml), promyt IN vodným HC1 (2x100 ml), promyt nasyceným vodným NaHCO3 (1x100 ml), sušen (MgSO4, filtrován a koncentrován na tmavý olej. Mžiková kolonová chromatografie na silikagelu (85:15 hexan:ethylacetát) poskytla ethylester (1,16 g, 66 %) jako žlutý olej. Ester (858 mg) byl následně hydrolyzován, jak je podrobně popsáno v předchozím příkladu 155, za získání sloučeniny uvedené v názvu (670 mg, 84 %) jako bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74- 7,67 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H). MS (APCI) m/z 421 (M-H+).
-54CZ 296856 B6
o O
Příklad 401E (2-Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(£-((3-karboxypipendin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Produkt zpříkladu 401D byl zpracován jak je podrobně popsáno v příkladech 137 a 155 za získání sloučeniny uvedené v názvu (168 mg, 86 %) jako bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,95 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), ío 1,42 (m, 2H). MS (APCI) m/z 534 (M+H+)· Anal. Vypočteno pro C24H21F6NO4S + 0,75M H2O:
C, 52,70; 4,15; N, 2,56. Nalezeno: C, 53,01; H, 3,78; N, 2,17.
Příklad 402 (2~Methoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)--4-(£-(ethoxykarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Produkt z příkladu 40ID byl zpracován, jak je popsáno v příkladu 401E, s náhradou L-prolinmethylesteru hydrochloridu za amin. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,08 20 (m, 2H), 1,91 (m, 2H); MS (APCI) m/z 520 (M+H+)· Anal. vypočt. pro C23Hi9F6NO4S: C, 53,18;
H, 3,69; N, 2,70. Nalezeno: C, 52,88; H, 3,86; N, 2,43.
O
p
Příklad 403 [3-(4-(Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor—4-(E-((4—((trifluormethylsulfonyl)25--------piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid—--------- ------------------------ -----------------------------t—k 9 F HN N“S~(~F
Ó F
Příklad 403A
Piperazin-1 -trifluormethylsulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 72 %) byla připravena jak je popsáno v příkladu 400A, s náhradou dimethylsulfamoylchloridu za trifluoromethansulfonylchlorid (1,26 ml, 11,81 mmol). MS (ESI) m/e 219 (M+H)+.
-55 CZ 296856 B6
Příklad 403B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazin1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (51 mg, 38 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 384B, jak je popsáno v příkladu 340G, s náhradou methyl-izonipekotátu za sloučeninu z příkladu 403A a následnou aminací ethyl-izonipekotátem, jak je popsáno v příkladu 396. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 - 1,66 (m, 2H), 2,84 - 2,91 (m, 2H), 2,37 - 2,45 (m, 1H), 2,77 - 2,86 (m, 2H), ______________ío 3,63 - 3,70 (m, 7H), 3,72 - 3,85 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09_____________ (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H),
7,81 (d, J = 8,75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 650, 652 (M-H)-.
O
Příklad 404 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-(piperidin-l-ylkarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou sloučeniny z příkladu 1B s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4—(E-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a s náhradou 6-amino-l-hexanolu piperidinem. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (m, 4H), 20 1,59 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,72 (d,J=15,6Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 422, 424 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro C21H21NCI2SO2: C, 59,72; H, 5,01; N, 3,32. Nalezeno: C, 59,52; H, 4,94; N, 3,05.
Příklad 405 (2-Hydróxýfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
OH Cl
O
Příklad 405A (2-Hydroxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(karboxy)ethenyl)fenyl]sulfid
Bromid boritý (84 ml, 1,0M roztoku v CH2C12) byl přidán do suspenze z příkladu 310C v CH2C12 (85 ml) při 0 °C. Po ukončení přidávání byla lázeň s ledovou vodou odstraněna a homogenní
-56CZ 296856 B6 tmavý roztok byl míchán po 2 hodiny předtím, než byla směs nalita do 1M vodného HC1 (100 ml) a ledu (100 g) a extrahována s EtOAc (3 x 100 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (1x50 ml), sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány na bílou pevnou látku (11,3 g). Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,26 (s, 1H), 7,82 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H),
7,05 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 6,94 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 339 (M-H); 375 (M+Cl)-.
Příklad 405B i o (2-Hydroxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino(karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina z příkladu 405A (11,3 g) byla zpracována, jak je uvedeno v příkladu 31 OD, za získání sloučeniny uvedené v názvu (8,47 g, 62 %) jako bílé pevné látky. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,24 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 7,44 (dt, 15 J = 6,4Hz, J= 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,2 Hz, J= 1,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1 Hz,
J=l,0Hz, 1H), 6,94 (dt, J= 7,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 446 (M+Cl)-.
Příklad 406 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((((4-karboxyfenyl)methyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou sloučeniny z příkladu IB s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4-(£'-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a s náhradou 6-amino-l-hexanolu methyl-4-(aminomethyl)benzoátem-hydrochloridem s následnou hydrolýzou. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5
- “ Hz, 211), 7,51 (m, 311), 7,75 (d, J = 15,6 Hz, III),7;90(d;J =-8;4-Hz,-2H); 8;83-(trJ = 5,7-Hz„-----------------1H), 12,90 (br s, 1H); MS (ESI+) m/z 488, 490 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C24H19NC12O4S: C,
59,02; H, 3,92; N, 2,87. Nalezeno: C, 58,97; H, 4,07; N, 2,71.
Příklad 407 (2-Methoxyfenyl)-[2,3-dichlor—4-(E-(((4-pyrrolidin-l-yl)pipendin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 1C s náhradou sloučeniny z příkladu IB s (2-methoxy)[2,3-dichlor-4—(E-(2-karboxyethenyl)fenyl]sulfidem a
-57CZ 296856 B6 s náhradou 6-amino-l-hexanolu 4-(pyrrolidinyl)piperidinem. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491, 493 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro C25H28N2C12O2S 1,8 TFA: C, 49,30; H, 4,31; N, 4,02. Nalezeno: C, 49,08; H, 4,31; N, 3,97.
Příklad 408 (2-Hydroxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Produktz příkladu~4O5A-(4T9'mg)-byEzpracován”jako-je-podrobně-popsáno-v-příkladU“165-za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (43 mg, 28%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,23 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452 (M+H+), 450 (M-H+), 486 (M+CT). Anal. Vypočteno pro C2iH19C12NO4S + 0,25M H2O: C, 55,21; Η, 4,30; N, 3,07. Nalezeno: C, 55,26; H, 4,29; N, 2,72.
Příklad 409 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E'-((4-((methylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 409A
Piperazin-methylsulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu (1,65 g, 72 %) byla připravena jak je popsáno v příkladu 400A, s náhradou dimethylsulfamoylchloridu za methansulfonylchlorid (1,26 ml, 11,81 mmol).
Příklad 409B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-((4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
-58CZ 296856 B6
Produkt uvedený v názvu (48 mg, 72 %) byl připraven ze sloučeniny z příkladu 384B jak je popsáno v příkladu 340G, s náhradou methylizonipekotátu za sloučeninu z příkladu 409A s následnou aminací ethyl-izonipekotátem, jak je popsáno v příkladu 396. ’H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1,55 - 1,71 (m, 2H), 1,83 - 1,94 (m, 2H), 2,36 - 2,48 (m, 1H), 2,77 - 2,86 (m, 2H),
2,88 (s, 3H), 3,10 - 3,18 (m, 4H), 3,66 - 3,84 (m, 6H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 1H), 7,78 (d, J = 15 Hz,
1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 598, 600 (M+H)+; 596, 598 (M-H)“.
Příklad 410 ío (2-Aminofenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
terc-Butyl 2,3-dichlor—4—((trifluormethyl)sulfonyloxy)cinnamát
Sloučenina uvedená v názvu byla vytvořena podle postupu z příkladu 340D a 340E, s výjimkou Zerc-butylakrylátu namísto methylakrylátu. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI-NH3) m/e 456 (M+CI)~.
Příklad 41 OB terc-Butyl 2,3-dichlor-4-((tri-5e£-propylsilyl)thio)cinnamát
Hydrid sodný (3,05 g 60% disperze, 76 mmol), který byl promyt suchým tetrahydrofuranem (2x), byl suspendován ve 128 ml THE, ochlazen na—5 °C, a pomalu zpracován s tri .s’e/<-propylsilylthiolem (12,2 ml, 57 mmol), při udržování vnitřní teploty pod 4 °C, míchání při 0 °C po 1,5 25 hodiny, potom byl přidán do druhé baňky obsahující sloučeninu z příkladu 410A (20 g,
47,4 mmol) a tetrakistrifenylfosfin-palladium (4,4 g, 3,8 mmol) v 95 ml THF. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po 8 h, potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a byla koncentrována. Získaná kaše byla zředěna ethylacetátem, filtrována přes celit, promyta solankou, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Výsledný černý zbytek byl podroben mžikové chromatografií 30 na silikagelu s 2,5-5% aceton/hexanem za získání sloučeniny uvedené v názvu (18,2 g, 83%). ]H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 1,5 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,09 (d, 18H); MS (APCI-NH3) m/e 462 (M+H)+.
-59CZ 296856 B6
Příklad 410C (2-Nitrofenyl)-[2,3-dichlor-4-(E'-((tórc-butyloxykarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Roztok z příkladu 41 OB v toluenu (40 ml) byl zpracován s fluoridem česným (600 mg, 4 mmol), 5 následovalo zpracování s 2-fluomitrobenzenem (5,03 ml, 47,4 mmol), potom byl zahříván pod refluxem po 2 hodiny, potom byl ponechán ochladit a směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledná tmavě hnědá kaše byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou (2x), 1M NaOH (2x), vodou (2x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. 21,2 gramů surového produktu bylo podrobeno mžikové chromatografii na silikagelu s 10% aceton/hexanem za získání sloučeniny ío uvedené v názvu (8,92 g, 53 %). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H),
7,83 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 1,5 (s, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 427 (M+H)+.
Příklad 41 OD (2-Nitrofenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((karboxy)ethenyl)fenyl]sulfíd
Roztok z příkladu 410C (3,2 g, 7,5 mmol) v dichlormethanu (12 ml) při teplotě místnosti byl zpracován s trifluoroctovou kyselinou (4 ml), míchán 30 minut a koncentrován za získání sloučeniny uvedené v názvu (2,8 g, 100 %) jako téměř bílé pevné látky. 'H NMR (300 MHz, 20 DMSO-d6) δ 8,16 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H),
7,11 (d, 1H), 6,61 (d, 1H); MS (APCI-NH3) m/e 371 (M+H)+.
Příklad 410E (2-Nitrofenyl)-[2,3-dichlor-4-(.E-((4-morfblmyl)karbonyl)eťhenyl)fenyl]sulfid
Roztok z příkladu 41 OD (2,7 g, 7,29 mmol) v dimethylformamidu (32 ml) byl zpracován s hydroxybenzotriazolcm hydrátem (1,2 g, 8,0 mmol), morfolinem (1,4 ml, 16 mmol) a potom 1 (3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem hydrochloridem (1,53 g, 8,0 mmol), míchán při teplotě místnosti po 64 hodin. Heterogenní směs byla filtrována, bílá pevná látka byla promyta ___ ______30 vodou a potom sušena ve vakuové peci při 50 °C po 24 hodin za získání 2,8,g.(88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílého prášku, t.t. 210-213 °C; *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,15 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 440 (M+H)+.
Příklad 41 OF (2-Nitrofenyl)-[2,3-dichlor-A—(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-60CZ 296856 B6
Roztok práškového železa (1,3 g, 22,8 mmol) a chloridu amonného (5,46 mmol) v ethanolu (9 ml) a destilované vodě (9 ml) při 105 °C byl zpracován s produktem z příkladu 410E (2 g, 4,55 mmol) v ethanolu (20 ml), míchán po jednu hodinu a potom ponechán ochladit na teplotu 5 místnosti. Získaná heterogenní černá směs byla filtrována přes zátku z celitu, promyta ethylacetátem (100 ml), filtrát byl promyt 1M uhličitanem draselným, solankou, sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání 1,9 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílého prášku; t.t.
230 - 240 °C; Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,95 (dt, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (dt, 1H), 5,05 (bs, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 6H);
MS (APCI-NH3) m/e 410 (M+H)+; Analyt. HPLC: kolona 4,6 x 250 mm Zorbax C18, l,5ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O s 0,1% TFA, 0:100 ramp. 20 až 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), ramp, na 0:100 (18-20 min), tepl. místnosti Rt = 9,2 min.
Příklad 411 (3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(£'-((S-oxothiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Příklad 411A [3—(4—Ethoxykarbonyl)pipendm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-(thiomorfolinylkarbonyl)20 ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 397B s náhradou morfolinu thiomorfolinem. MS (APCI+) m/z 565, 567 (M+H)+.
Příklad 41 IB (4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E’-((S-oxothiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z příkladu 41 IA (107 mg, 0,189 mmol) vCH2Cl2 (6 ml) byl přidán mCPBA (80%, 30 41 mg, 0,189 mmol) při 0 °C. Po míchání při stejné teplotě po 2 h byl přidán THF (2 ml). Roztok byl koncentrován na 1 ml a byl zředěn THF na 3 ml. Potom byl přidán hydroxid lithný - monohydrát (24 mg) ve vodě (1 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny. Vytvořený transparentní roztok byl oddělen HPLC (Zorbax C—18) za získání sloučeniny uvedené
-61 CZ 296856 B6 v názvu (68 mg). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,41 (m, 1H),
2,86 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,3 (m, 4H), 6,71 (d, J= 8,4 Hz, 1H),
6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 553,555 5 (M+H)+. Anal. Vypočt. pro C25H26N2C12S2O4 2 TFA: C, 44,57; H, 3,61; N, 3,58. Nalezeno:
C, 44,34; H, 3,76; N,3,51.
Příklad 412 _____[3=(4=Karboxypiperidin=.l=yl-)fenyl-]-[233-diehlor-4-(£'-((4-hydroxypiperidinM=yl)karbonyl)ío ethenyl)fenyl]sulfíd
Příklad 412A (3-Bromfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((rgrc-butoxykarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z příkladu 384B (2,35 g, 5,82 mmol) v THF (23 ml) při 5 °C byl přidán terc-butyl trichloracetimidát (2,6 ml, 14,54 mmol) a trifluorid-etherát boritý (2,35 ml, 18,54 mmol). Roztok byl míchán při stejné teplotě po 10 minut a potom byl ohříván na teplotu místnosti po 5 h. Žlutý roztok byl nalit do vodného NaHCO3 roztoku a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, sušeny nad bezvodým MgSO4 a koncentrovány. Zbytková 20 bílá pevná látka byla rozpuštěna vCH2C12 a byla vysrážena přidáním hexanu. Vytvořená suspenze byla filtrována přes silikagel a promyta s 1:8 EtOAc/hexanem. Roztok byl koncentrován a dále purifikován mžikovou chromatografií (silikagel, 1: EtOAc/hexan) za získání sloučeniny uvedené v názvu (2,50 g, 94 %). MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+.
Příklad 412B (3-(4-Karboethoxypiperidin-l-yl)fenyl)—[2,3—dichlor-4—(E-(karbo-/-butoxyethenyl)fenyl] sulfid
Tlaková zkumavka byla naplněna sloučeninou z příkladu 412A (589 g, 1,28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,032 mmol), 2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenylem (30 mg, 0,032 mmol),
2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenylem (26 mg, 0,064 mmol) a bezvodým K3PO4 (382 mg, 1,8 mmol) a byla propláchnuta dusíkem. Pomocí injekční stříkačky byl přidán DME (4 ml) a ethyl-izonipekotát (242 mg, 1,54 mmol) a směs byla opět propláchnuta dusíkem. Červená reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 0,5 h a při 95 °C po 15 h. Po
-62CZ 296856 B6 ochlazení byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta solankou. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojený ethylacetátový roztok byl koncentrován a zbytkový olej byl oddělen mžikovou chromatografií (silikagel, 1:6 EtOAc/hexan) za získání sloučeniny uvedené v názvu (523 mg, 76 %). MS (APCI+) m/z 536 (M+H)+.
Příklad 412C [3-(4-(Ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-(karboxy)ethenyl)fenyl]sulfíd ______Do roztoku z příkladu 412B (510 mg, 0,95 mmol) v CH?Cl·» (8 ml) při_O_°C_byla_přidána kyselina---------10 trifluoroctová (1,6 ml). Žlutý roztok byl míchán při 0 °C po lha byl ohříván na teplotu místnosti po 3 h. Po zředění CH2C12 byl roztok nalit do roztoku NaHCO3. Anorganická fáze byla okyselena na pH 5 a byla extrahována s 10% MeOH vCH2C12. Spojené organické fáze byly promyty vodou, koncentrovány ve vakuu a sušeny za získání sloučeniny uvedené v názvu (472 mg, 100 %). MS (APCf) m/z 480 (M+H)+.
Ě’
Příklad 412D [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Do suspenze z příkladu 412C (150 mg, 0,31 mmol) v DMF (3 ml) byl přidán 4-hydroxypiperidin (63 mg, 0,62 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (120 mg, 0,62 mmol), HOBt (84 mg, 0,62 mmol) a triethylamin (87 μΐ, 0,62 mmol) při teplotě místnosti. Směs byla míchána při stejné teplotě po 15 h. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta solankou, vodou a byla koncentrována. Zbytkový olej byl rozpuštěn v THF (3 ml) a byl přidán hydroxid lithný 25 - monohydrát (26 mg, 0,62 mmol) ve vodě (1,5 ml). Po míchání 15 h byl roztok rozdělen HPLC (Zorbax C-l 8) za získání sloučeniny uvedené v názvu (132 mg, 55 %). ’H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 1,32 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,86 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,32 (m, 1Ή), 3,71 (m, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,5 Hž, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H),
7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 535,
537 (M+H)+. Anal. Vypočt. pro C26H28N2C12SO4 0,25 TFA: C, 56,43; H, 5,05; N, 4,97. Nalezeno: C, 56,37; H, 5,00; N, 4,91.
-63CZ 296856 B6
Příklad 413 (2-Glykoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Diethyl-azodikarboxylát (270 μΐ, 1,47 mmol) byl přidán do suspenze z příkladu 405 (400 mg, 5 0,95 mmol), trifenylfosfínu (386 mg, 1,47 mmol) a THF (2,0 ml). Po 16 h byl tmavě oranžový . roztok zředěn s EtOAc (40 ml), promyt s IN vodným HC1 (1x20 ml), promyt s 0,2 N vodným
NaOH (1x20 ml), promyt solankou (1x20 ml), sušen (MgSO4), filtrován a koncentrován. Mžiková chromatografie na silikagelové koloně (9:1 hexan:ethylacetát) poskytla směs požadovaného esteru a trifenylfosfinoxidu. Směs (200 mg) byla spojena s hydroxidem lithným, monohydrátem io (34 mg, 0,81 mmol), THF (0,5 ml) a H2O (0,5 ml). Po 21 h byl kalný roztok zředěn s 0,2 N vodným NaOH (30 ml), promyt CH2C12 (2x15 ml), spojen s IN vodným HC1 do pH<2, a extrahován s EtOAc (2x20 ml). Extrakty EtOAc byly spojeny, promyty solankou (1x20 ml), sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány na bílou pevnou látku (87 mg, 47 %). ]H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 7,80 (d, J = 7,8, 1H), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1 Hz, J = 15 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz 1H), 7,08 (dt,
-----J = 7,l-Hz,U=l,O-Hz-lH)r6,-71(drT=8,9Hz,lH),-4,77(s,2H),3,66(sr2H)r3;8'(sT6H)rMS (APCI) m/iz 468 (M+H)+; 466 (M-H)-, 502 (M+Cl)-. Anal. vypočt. pro C2]H19C12NO5S: C, 53,85; H, 4,09; N, 2,99. Nalezeno: C, 54,07; H, 4,28; N, 2,69.
Příklad 414 (2-(4—Butyroxy)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4—morfolmo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Ethyl 4-brombutyrát byl přidán do směsi z příkladu 405 (300 mg, 0,731 mmol), uhličitanu česného (358 mg, 1,10 mmol) a DMF (1,5 ml). Po 16 h byl bleděmléčný roztok zředěn EtOAc (30 ml), 25 promyt IN vodným HC1 (2x25 ml), promyt solankou (1x25 ml), sušen (MgSO4), filtrován a > koncentrován na bílou pevnou látku (326 mg, 85 %) jako ethylester. Ethylester (312 mg,
0,595 mmol), THF (1,5 ml) a H2O (1,5 ml) byly spojeny s hydroxidem lithným, monohydrátem (63 mg, 1,50 mmol). Po 18 h byl čirý roztok nalit do IN vodného HC1 (25 ml) a extrahován s EtOAc (2x25 ml). Organické vrstvy byly spojeny, sušeny (MgSO4), filtrovány a koncentrovány 30 na bílou pevnou látku (247 mg, 85 %). Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,9 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 611), 2,10 (t, J =7,4 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.
Příklad 415 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-((4-hydroxyethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou 4-hydroxypiperidinu za 1-hydroxyethylpiperazin. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,65 (m, 3H),
-64CZ 296856 B6
3,78 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 564, 566 (M+H)+.
O
Příklad 416 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid _____Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným_y_příkladu_4J2-s náhradou---------ío 4-hydroxypiperidinu za 1-furoylpiperazin. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,70 (m, 10H), 6,43 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 33 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 614, 616 (M+H)+. Anal. Vypočt. pro C30H29N3Cl2SO5 1,5 TFA: C, 50,45; H, 3,91; N, 5,35.
Nalezeno: C, 50,53; H, 3,96; N, 5,35.
Příklad 417 [3-(4-Karboxypiperidin-1 -yl)fenyl]-[2,3-dichlor—4-(JĚ'-((pyrrolidin-1 -yl)karbonyl)ethenyl)fenyljsulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem jak je popsán v příkladu 412 s náhradou 4-hydroxypiperidinu s pyrrolidinem. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6^92 (ďJ = 7,5 Hz, lH),_6,96_(d, J =^15,3 Hz, 1H), 25 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz); MS (ESI+) m/z 505, 507 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro C25H26N2C12SO3 0,8 TFA; C, 53,54; H, 4,53; N, 4,69. Found: C, 53,74; H, 4,40; N, 4,64.
Příklad 418 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
-65CZ 296856 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou 4-hydroxypiperidinu za diethylamin. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (t, J = 6,7 Hz,3H),
1,1 (t, J= 6,7 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 2H),3,35 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H),6,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H),7,35 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,5 Hz, 1H); MS (ESf) m/z 507 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro C25H28N2C12SO3 0,2 TFA: C, 57,53; H, 5,36; N, 5,28.
Nalezeno: C, 57,68; H, 5,38; N, 5,33.
[3-(4-Karboxypiperidm-l-yl)fenylj-[2,3-dichlor—4-((£-((4-ethylpiperazinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou
4-hydroxypiperidinu za 1-ethylpiperazin. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz); MS (APCI+) m/z 548, 550 (M+H)+. Anal. Vypočteno pro 20 C27H31N3C12SO3 2,2 TFA: C, 47,18; H, 4,19; N, S, 26. Nalezeno: C, 47,27; H, 4,27; N, 5,30.
Příklad 420 [3—(4—Karboxypipendin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£'-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
- .....- ....... ... . - - .....
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou 4-hydroxypiperidinu izonipekotamidem. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,7 (m-, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H); MS (APCÉ) m/z 562 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C27H29N3C12SO4 0,2 TFA: C, 56,23; H, 5,03; N, 7,18. Nalezeno: C, 56,41; H, 4,96; N, 6,98.
-66CZ 296856 B6
Příklad 421 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£'-((4-(2-(ethoxyethyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou 4-hydroxypiperidinu l-(2-ethoxyethyl)píperazinem. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,81 (t, J= 10,2 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,45 (m, 2H), 6,73 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,36 io (m, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 592 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C29H35N3C12SO4 2,5 TFA: C, 46,53; H, 4,31; N, 4,79. Nalezeno: C, 46,51; H, 4,31; N, 4,77.
Příklad 422 [3-((4-Karboxymethyl)piperazin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£-(4—morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu (24 mg, 42 %) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 393A jak je popsáno v příkladu 384D, s náhradou morfolinu za l-((ethoxykarbonyl)methyl)piperazin, 20 následnou hydrolýzou LiOH, jak je popsáno v příkladu 340H. ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 3,54 (s, 8H), 3,69 (s, 8H), 4,11 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 536, 538 (M+H)+.
Příklad 423 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluonnethyl)-4-(E-((4-morfolinó)karbonyl)ethcnyl) fenyl] sulfid
Příklad 423A [3-Bromfenyl]-[2,3-bis(trifluomiethyl)-4-(E-(2-karboxy)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 401 C použitím postupu popsaného v příkladu 384A, následně hydrolýzou s LiOH jak je uvedeno v příkladu 340H.
-67CZ 296856 B6
Příklad 423B [3-(4-Karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 423A jak je popsáno v příkladu 340G, s náhradou methyl-izonipekotátu morfolinem, následně aminací s ethyl-izonipekotátem, jak je popsáno v příkladu 396 a následně hydrolýzou podle postupu z příkladu 340H. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,5 - 1,64 (m, 2H), 1,67 - 1,75 (m, 1H), 1,87 - 1,96 ίο (m, 1H), 2,49 - 2,57 (m, 2H), 2,82 - 2,91 (m, 1H), 2,99 - 3,06 (m, 1H), 3,46 - 3,54 (m, 2H),
3,54 - 3,62 (m, 5H), 3,63 - 3,72 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H). 7,06 - 7,13 (m, 2HL. 7.1.6 (ď7J = 15 Hz, 1H), 7,25 - 7,36 (m?2H), 7,66 (dd, Jj = 15 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 589 (M+H)+.
Cl
Příklad 424 (3-Hydroxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Produkt z příkladu 31 OB byl zpracován jak je popsáno v příkladech 310 až 405, s náhradou 3-methoxythiofenolu za thiol. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,88 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 20 1H), 7,77 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 14,8 Hz, 1H),
6,96 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,0 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,79 • (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+; 408 (M-H), 446 (M+Cl)'. Anal. vypočteno pro C19HnCl2NO3S . 0,25 H2O: C, 55,01; H, 4,25; N, 3,38. Nalezeno: C, 55,15; H, 4,25; N, 3,51.
Příklad 425 [3-(4-Butyroxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfblino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Produkt z příkladu 424 byl zpracován, jak je popsáno v příkladu 414, za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,37 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 494 (M-H), 530 (M+Cl).
O
-68CZ 296856 B6
Příklad 426 (2-Hydroxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Produkt z příkladu 40ID byl zpracován jak je popsáno v příkladu 405 za získání sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,26 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J - 7,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H)+, 495 (M+NH4)+; 476 (M-H), 512 (M+Cl).
Příklad 427 (3-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Produkt z příkladu 401C byl zpracován jak je popsáno v příkladu 40 ID, s náhradou 3-methoxythiofenolu za thiol, a jako v příkladu 405 za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,86 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,35 (d,J = 9,5 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 7,8 Hz, J = 0,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H+), 495 (M+NH4 +), 476 (M-H+), 512 (M+C1-).
Příklad 428 [3-(4-K.arboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-ditrifluormethyl-4-(E'-((4—hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou sloučeniny z příkladu 384B sloučeninou z příkladu 423A. 'li NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ϊ,31 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (dq, J = 15,2, 4,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 603 (M+H)+. Anal. vypočt. pro C28H28F6N2O4S 1,15 TFA: C, 49,60; H, 4,00; N, 3,82. Nalezeno: C, 49,65; H, 3,80; N, 3,81.
-69CZ 296856 B6
Příklad 429 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-ditrifluormethyl-4-(£'-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-lyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou sloučeniny z příkladu 384B za sloučeninu z příkladu 423A, a s náhradou 4-hydroxypiperidinu za 1,2,5,6-tetrahydropyridin. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,81 (t, J= 10,5 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,01 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 8,01 10 (t, J = 6,5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 585 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C28H26F6N2O3S 0,1 TFA:
C, 56,83; H, 4,41; N, 4,70. Nalezeno: C, 56,91; H, 4,44; N, 4,60.
Příklad 430 [2-((4-Karboxy)butyloxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 405 byl proveden jako je popsáno v příkladu 414, s náhradou ethyl-bromvalerátu za alkylhalogenid. Ή NMR (DMSO-<i6, 300 MHz) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, J= 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, 20 J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H). MS (APCI) m/z 510 (M+H)+. Anal. vypočt. pro C24H25SCI2NO5S 0,75 H2O: C, 55,02; H, 5,10; N, 2,67. Nalezeno C, 54,72; H, 4,82; N, 2,77.
Příklad 431 (2-Glykoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)—4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Příklad 426 byl zpracován, jak je podrobně uvedeno v příkladu 414 s náhradou ethylbromacetátn________ za alkylbromid. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,94 (d, J = 8,4, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,57 (s, 6H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+, 553 (M+NH4)+;
534 (M-H)+. Anal. vypočteno pro C23Hi9F6NO5S: C, 51,59; H, 3,58; N, 2,62. Nalezeno: C, 51,31; H, 3,63; N, 2,33.
Příklad 432 (2-(4-Butyroxy)fenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-70CZ 296856 B6
Produkt z příkladu 426 byl zpracován, jak je popsáno v příkladu 414 za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,1 5 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 1,99 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (APCI) m/z 562 (M-H), 598 (M+Cl).
Příklad 433 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yI)fenyl]-í2.3_-7ditrifluormethvl=4^(E=í('bis-í2-ethoxyethyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou sloučeniny z příkladu 384B za sloučeninu z příkladu 423A a s náhradou 4-hydroxypiperidinu s bis(2-ethoxyethyl)aminem. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (m, 6H), 3,68 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,62 (dq, J= 15,2 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 663 (M+H)+. Anal. vypočteno pro C31H36F6N2O5S 0,7 TFA: C, 52,41; H, 4,98; N, 3,77. Nalezeno: C, 52,38; H, 4,94; N, 3,68.
Příklad 434 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-hydroxypropyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou sloučeniny z příkladu 384B sloučeninou z příkladu 423A, a náhradou 4-hydroxypiperidinu diizopropanolaminem. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,04 (m, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H),‘2,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 211), 3,67 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 635 (M+H)+. Anal. vypočteno pro CjgH^FfTWsS 1,5 TFA: C, 47,71; H, 4,19; N, 3,48. Nalezeno: C, 47,52; H, 4,28; N, 3,40.
-71 CZ 296856 B6
Příklad 435 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena postupem popsaným v příkladu 412 s náhradou sloučeniny z příkladu 384B sloučeninou z příkladu 423A, a s náhradou 4-hydroxypiperidinu s l-(l,2,3,4-tetrahydrofuroyl)piperazinem. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,15 (br s, 4H), 3,71 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,5 Hz, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dt, J= 15,2, 4,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H); MS (APCI+) m/z 588 (M+H)+. Anal. vypočt. pro C27H27F6N3O3S 3,3 TFA: C, 41,87; H, 3,17; N, 4,36. Nalezeno: C, 41,78; H, 3,26; N, 4,43.
Příklad 436 (3-(4-Butyroxy)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina z příkladu 427 byla zpracována jako v příkladu 414 za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,02 (d, J = 8,5, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,09 (m,3H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,37 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 564 (M+H)+; 562 (M-H)_, 598 (M+Cl).
Příklad 437 [2-(3-TCarboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-[3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
O
Příklad 43 7A
A-Benzyloxykarbonylnipekotiková kyselina
Do roztoku kyseliny nipekotikové (hexahydropyridin-4—karboxylová kyselina) (10 g, 63,6 mmol) v IN NaOH (2,5 g v 64 ml vody, 63,6 mmol) při 0 °C byl střídavě přidán benzyloxykarbonylchlorid (10,9 ml, 76,5 mmol) v diethyletheru (50 ml) a 1 N NaOH (5 g v 128 ml vody, 127,2 mmol) v pěti dílech. Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 h a při teplotě místnosti po 24 h. Potom byla okyselena 10% HC1 a vytvořená pevná látka byla filtrována a
-72CZ 296856 B6 sušena (vakuová pec, 45 °C) za získání sloučeniny uvedené v názvu (18,9 g, 113 %). MS (ESI) m/e 264 (M+H)+.
N οΛο
Příklad 43 7B
Zerc-Butyl N-benzyloxykarbonyl nipekotát
Roztok z příkladu A (18 g, 62 mmol) v THF (250 ml, 0,25 M) byl zpracován strichloracetimidátem (28 ml, 15 5 mmol) a BF3Et2O (18 ml, 1 ml/g) při teplotě místnosti. Po 18 h byla _____reakční—směs—zchlazena—spevným-NaHCO3,-následněvodou—aintenzivněbyla^míchánar ίο Rozpouštědlo bylo odpařeno a rozděleno ethylacetátem (250 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta solankou (3x80 ml), sušena (Na2SO4) a odpařena do sucha za sníženého tlaku za získání surového produktu. Sloučenina uvedená v názvu (19,2 g, 96 %) byla získána mžikovou chromatografií na silikagelu promýváním s 20% aceton-hexanem. MS (ESI) m/e 320 (M+H)+.
N H
Příklad 43 7C /erc-Butylnipekotát
Produkt z příkladu 437B (19 g, 59,5 mmol) byl zpracován s 10% Pd na uhlíku (2 g, 10 hm. %) v ethanolu (237 ml, 0,25 M) za získání sloučeniny uvedené v názvu (10,4 g, 94 %). MS (ESI) m/e 20 1 86 (M+H)+.
Příklad 43 7D
2-Nitro-(3-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)benzen
Do roztoku z příkladu 437C (10,4 g, 56,1 mmol) v toluenu (112 ml) byl přidán 2-fluomitrobenzen (6,0 ml, 56 mmol) a CsF (852 mg, 5,6 mmol). Reakční směs byla míchána za refluxních podmínek po 18 h a ponechána ochladit na teplotu místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml), promyta 10% HCI (2x50 ml), následně solankou (3x100 ml), potom sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu (16,5 g, 94 %). MS (ESI) m/e 307 (M+H)+.
-73 CZ 296856 B6
Příklad 43 7E
2-Amino-(3-(/erc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)benzen
Produkt z příkladu 437D (16,4 g, 53,5 mmol) byl zpracován s 10% Pd na uhlíku (1,65 g, 10hm%) v ethanolu (215 ml, 0,5 M) při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu (13,45 g, 91 %). MS (ESI) m/e 277 (M+H)+.
to Příklad 43 7F
2-Jod-(3-(Zerc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)benzen
Produkt z příkladu 43 7E byl rozpuštěn ve 3N H2SO4 (195 ml, 0,25 M), ochlazen na 0 °C a zpracován sNaNO2 (3,35 g, 48,6 mmol) ve vodě (20 ml). Po 30 minutách při 0 °C byl přidán 15 jodid draselný (12,01 g, 72,8 mmol) a močovina (583 mg, 9,7 mmol) ve vodě (10 ml) a míchány po 1 h. Reakční směs byla zchlazena s 10% NaHCO, (50 ml) a rozdělena ethylacetátem (450 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta 10% NaHCO3 (2x100 ml), solankou (2x100 ml), sušena (Na2SO4) a odpařena do sucha za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu (17,2 g, 91 %) byla získána mžikovou chromatografií na silikagelu promýváním s 10% aceton:hexanem. 20 ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (s, 9H), 6,85 (tt, Jj = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (dd,
Ji = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (tt, Ji = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, Jj = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 388 (M+H)+.
Příklad 43 7G [2-(3-Zerc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-(2-methoxykarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Produkt z příkladu 437F byl konvertován na odpovídající tri-seÁ-propylsilylthiol analogicky k postupu popsanému pro přípravu produktu z příkladu 340B. Potom tento meziprodukt reagoval 30 s produktem z příkladu 340E (2,94 g, 7,75 mmol) při -20 °C, jak je popsáno v příkladu 340F, za získání sloučeniny uvedené v názvu (2,5 g, 63 %). MS (ESI) m/e 522, 524 (M+H)+.
-74CZ 296856 B6
Příklad 43 7H [2-(3-řerc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(£’-(2-karboxy)ethenyl)fenyl] sulfid
Použitím postupu z příkladu 340H byl produkt z příkladu 437G hydrolyzován na sloučeninu uvedenou v názvu. MS (ESI) m/e 508, 510 (M+H)+.
Příklad 4371 10 [2~(3-Karboxypiperidin-l—yl)fenyl]-[2,3—dichlor-4—(E-[3—(2-pyrrolidinon—1—yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (66 mg) byla připravena ze sloučeniny z příkladu 437H (90 mg,
0,177 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methyl-izonipekotátu za 15 3-aminopropyl-2-pyrrolidinon a následně zpracováním s 20% TFA v methylenchloridu, jak je popsáno v příkladu 412C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 - 2,43 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 3H), 2,84 (m, 3H), 2,17 - 2,30 (m, 3H), 2,62 - 2,73 (m, 2H), 3,08 - 3,23 (m, 5H), 3,29 - 3,38 (m, 3H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 576, 578 20 (M+H)+.
Příklad 438 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl}-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
-75 CZ 296856 B6
Příklad 43 8A [2-(3-/erc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4- (E-(2-karboxy)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu (445 mg, 71 %) byla připravena z reakce sloučeniny z příkladu 401C (500 mg, 1,08 mmol) se sloučeninou z příkladu 437F použitím postupu popsaného v příkladu 437G následovaného hydrolýzou, jak je popsáno v příkladu 340G. MS (ESI) m/e 604 (M+H)+.
ro Příklad 438B [2-(3-Karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 43 8A (110 mg, 15 0,191 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methylizonipekotátu za
3-aminopropyl-2-pyrrolidinon, následně zpracováním s 20% TFA v methylenchloridu, jak je popsáno v příkladu 412C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 - 1,21 (m, 1H), 1,28- 1,38 (m, 1H), 1,60 - 1,70 (m, 3H), 1,79 - 1,86 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 - 2,66 (m, 2H), 2,96 - 3,01 (m, 1H), 3,11 - 3,18 (m, 2H), 3,19 20 (t, J -6,25Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,32 (t, J= 6,25 Hz, 2H), 6,46 (d, J= 15 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 644 (M+H)+.
Příklad 439 ___ [2-(3-Karboxypipendin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 437H (90 mg, 0,177 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methylizonipekotátu s l-(2-hydroxy30 ethyl)piperazinem, následně zpracováním s 20% TFA v methylenchloridu, jak je popsáno v příkladu 412C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,45 (m, 2H), 1,67- 1,74 (m, 1H), 1,86 1,92 (m, 1H), 2,24 - 2,31 (m, 1H), 2,66 (t, J= 10 Hz, 1H), 2,73 (t, J= 10 Hz, 1H), 3,02 - 3,24 (m, 5H), 3,33 - 3,38 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,31 - 4,60 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, 35 J = 15 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,85 (d, 9 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 564, 566 (M+H)+.
-76CZ 296856 B6
Příklad 440 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(( 1,2,5,6-tetrahydropyridin1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 438A (110 mg, 0,191 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methylizonipekotátu 1,2,5,6-tetrahydropyridinem, následně zpracováním s 20% TFA v methylenchloridu, jak je m___popsáno_v„přikladu^21C.2H-NMR_(5004víHz5-DMSQ-d6)’8-lT19-=-1τ27-^-1Ή)τ”1730—-ly40 10 (m, 1H), 1,64 - 1,70 (m, 1H), 1,80 - 1,86 (m, 1H), 2,04 - 2,18 (m, 2H), 2,60 (t, J = 10 Hz, 1H),
2,68 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,03 (brd, J= 10 Hz, 1H), 3,23 (brd, J= 10 Hz, 1H), 3,60 - 3,74 (m,2H), 3,91 - 4,20 (m, 3H), 5,68- 5,74 (m, 1H), 5,80 -5,90 (m, 1H), 7,06- 7,19 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,44 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 1H), 7,94- 8,04 (m, 1H); MS (ESI) m/e 585 (M+H)+.
Příklad 441 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 43 8A (110 mg,
0,191 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methylizonipekotátu s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem, následně zpracováním s 20% TFA v methylenchloridu, jak je popsáno v příkladu 412C. *HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,17- 1,27 (m, 1H), 1,31 - 1,41 (m, 1H), 1,64- 1,71 (m, 1H), 1,80- 1,88 (m, 1H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,61(t, J - 10 Hz, 1H), 25 2,09 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,91 - 3,13 (m, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 3H), 3,44 - 3,58 (m, 3H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,29 - 4,58 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,77 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, IH), 9,77 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 632 (M+H)+.
Příklad 442 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd
-77CZ 296856 B6
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena ze sloučeniny z příkladu 43 8A (110 mg, 0,191 mmol) použitím postupu popsaného v příkladu 340G s náhradou methylizonipekotátu s l-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinem, následně zpracováním s 20% TFA vmethylen5 chloridu, jak je popsáno v příkladu 412C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 - 1,27 (m, 1H),
1,31-1,40 (m, 1H), 1,64 - 1,70 (m, 1H), 1,80- 1,86 (m, 1H), 2,08- 2,16 (m, 1H), 2,61 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 10 Hz, 1H), 3,06 - 3,18 (m, 2H), 3,25 (brd, J= 10Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,42 - 3,51 (m, 2H), 3,53 - 3,60 (m, 2H), 3,70- 3,80 (m, 5H), 4,32 - 4,56 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, ίο 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,77 (m, 1H), 7,44 - 8,01 (m, 1H), 9,81 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 676 (M+H)+.
Příklad 443 (3-(3-Propioxy)fenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-((4—morfolmo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid β-Propiolakton (50 μΐ, 0,75 mmol) byl přidán do směsi z příkladu 405 (308 mg, 0,75 mmol), terc-butoxidu draselného (750 ml, 1 M v THF) a THF (1,0 ml). Po 18 h byla reakční směs zředěna EtOAc, promyta 1M vodným HC1, promyta solankou, sušena (MgSO4), filtrována a koncentrována. Purifikace preparativní HPLC poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (72 mg, 20 20%) jako bílou pevnou látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8 Hz, J = 17 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 482 (M+H)+; 480 (M-H)-.
Sloučenina, které ántagonizují interakci mezi ICAM-1 a LFA-1, mohou být identifikovány a jejich aktivity kvantifikovány použitím biochemických testů i testů adheze na bázi buněk. Primární biochemický test měří schopnost sloučeniny v otázce blokování interakce mezi integrinem LFA-1 a jeho adhezním partnerem ICAM-1, jak je popsáno dále.
Test biochemické interakce ICAM-l/LFA-1
V biochemickém testu se použije 100 μΐ anti-LFA-1 protilátky (ICOS Corporation) při koncen- traci 5 pg/ml v Dulbeccově fosfátovém pufrovacím roztoku (D-PBS) k potažení misek 96misko35 vé mikrotitrační desky přes noc při 4 °C. Potom byly misky promyty dvakrát promývacím pufrem (D-PBS hm./obj. Ca++ nebo Mg++ 0,05% Tween 20) a blokovány přidáním 200 μΐ D-PBS, 5% želatiny z rybí kůže. Potom je do každé misky přidán rekombinantní LFA-1 (100 pg/ml, ICOS Corporation) v D-PBS. Inkubace pokračuje po 1 hodinu při teplotě místnosti a misky jsou promyty dvakrát promývacím pufrem. Postupné zřeďování sloučenin je zkoumáno 40 jako ICAM-l/LFA-1 antagonisty, připravené jako lOmM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu (DMSO), jsou zředěné v D-PBS, 2 mM MgCl2, 1% rybí želatině a 50 μΐ každého zředění přidaného do misek duplicitně. Potom následuje přidávání 50 μΐ 0,8 % pg/ml biotinylovaného rekombinantního ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) do misek a desky byly inkubovány při teplotě místnosti po 1 hodinu. Potom byly misky promyty dvakrát vodným pufrem a 100 μΐ europiem 45 značeného Streptavidinu (Wallac Oy) zředěného 1:100 v Delfia testovacím pufru (Wallac Oy) je přidáno do misek. Inkubace probíhala po 1 hodinu při teplotě místnosti. Misky byly promyty osmkrát vodným pufrem a do každé misky bylo přidáno 100 μΐ zesilujícího roztoku (Wallac Oy, kat. č. 1244-105). Inkubace probíhala po 5 minut za konstantního míchání. Časově rozložená
-78 CZ 296856 B6 fluorimetrická měření byla prováděna použitím Victor 1420 víceznačkového čítače (Wallac Oy) a procentuální inhibice každé uvedené sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
Průměr Od hm ./sloučeniny minus základ 5 % inhibice = 100 x {1---} , průměr OD hm./obj. sloučeniny minus základ kde „základ“ označuje misku, která není potažena protilátkou anti-LFA-1.
ío Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují podle výše uvedeného testu inhibiční aktivitu. Byla demonstrována % inhibice při 4μΜ.
Biologicky odpovídající aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu je potvrzena použitím testu adheze na bázi buněk, který měří jejich schopnost blokovat přilnavost JY-8 buněk (lidská 15 EBV-transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným
ICAM-1, a to následujícím postupem:__________________________________________________
Test adheze ICAM-l/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 70 pL rekombinantního ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 5 pg/ml v D-PBS hm/o Ca** nebo Mg** přes noc při 4 °C. Potom jsou misky promyty dvakrát s D-PBS a blokovány přidáním 200 μΐ D-PBS, 5% rybí želatinou inkubací po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Fluorescenčně značené JY-8 buňky (lidská EBV-transformovaná B buněčná linie 25 exprimující LFA-1 na svém povrchu; 50 μΐ při 2 x 106 buněk/ml vRPMI 1640/1% fetálního bovinního séra) jsou vloženy do misek. Pro fluorescenční označení JY-8 buněk je 5 x 106 buněk promytých jedenkrát vRPMI 1640 resuspendováno v 1 ml RPMI 1640 obsahujícím 2 μΜ Calceium AM (Molekulární sonda), dále jsou inkubovány při 37 °C po 30 minut a promyty jedenkrát s RPMI-1640/1% fetálním bovinním sérem. Zředění sloučenin, které mají být testová30 ny na ICAM-l/LFA-1 antagonistickou aktivitu, jsou připraveny v RPMI-1640/1% fetální bovin, ní sérum z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 50 μΐ je přidáno duplicitně do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 45 minut při teplotě místnosti a misky jsou jedenkrát jemně promyty s RPMI-1640/1% fetálním bovinním sérem. Fluorescenční intenzita je měřena v odečítači fluorescenční desky s excitací vlnové délky při 485 nm a vlnovou délkou emise při 530 nm.
Procentní inhibice zkoumané sloučeniny při dané koncentraci je vypočtena použitím následující rovnice:
průměr OD hm/sloučeninu % inhibice 100 x { 1- _______________} průměr OD hm/o sloučeniny a tato data koncentrace/inhibice jsou použita pro vytvoření odpovídajících křivek, z nichž jsou odvozeny hodnoty IC50.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují podle výše uvedeného testu blokující aktivitu. Byla demonstrována inhibice při 4μΜ.
U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo doloženo, že působí prostřednictvím interakce s integrinem LFA-1, konkrétně vázáním na interakční doménu (I-doména), o které je známo, že 50 je podstatná pro adhezi LFA-1 na řadu buněčných adhezních molekul. Očekává se, že tyto sloučeniny by mohly blokovat interakci LFA-1 s dalšími CAM. To bylo ve skutečnosti demonstrováno v případě ICAM-3. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zhodnoceny pro jejich schopnost blokovat adhezi buněk JY-8 (lidská EBV-transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu) k imobilizovaným ICAM-3, a to následujícím postupem:
-79CZ 296856 B6
Test adheze ICAM-3/JY-8 buněk
Pro měření inhibiční aktivity v testu adheze na bázi buněk jsou 96-miskové mikrotitrační desky potaženy 50 pL rekombinantního ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) při koncentraci 10pg/ml v D-PBS hm/o Ca++ nebo Mg++ přes noc při 4 °C. Potom jsou misky promyty dvakrát s D-PBS a blokovány přidáním 100 μΐ D-PBS, 1% albuminu bovinního séra (BSA) inkubací po dobu 1. hodiny při teplotě místnosti, a promytím jedenkrát s RPMI-1640 / 5% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem (adhezní pufr). Zředění sloučenin, které mají být testovány na ío ICAM-3/LFA-1 antagonistickou aktivitu, jsou připravena v adhezním pufru z 10 mM zásobních roztoků v DMSO, a 100 μΐ je přidáno duplicitně do misek. JY-8 buňky (lidská EBV - transformovaná B buněčná linie exprimující LFA-1 na svém povrchu; 100 μΐ při 0,75 χ 106 buněk/ml v adhezním pufru) jsou potom vloženy do misek. Mikrotitrační desky jsou inkubovány po 30 minut při teplotě místnosti; buňky, které přilnuly, jsou potom fixovány 50 μΐ 14% glutar15 aldehydu/D-PBS a inkubovány po dalších 90 minut. Misky byly jemně promyty dH2O; bylo ______přidáno 50 ul dH2O. následovalo_50 gLl% krystalické violeti. Po 5 minutách byly desky promyty 3x H2O; do každé misky bylo přidáno 75 μΐ dH2O a 225 μΐ 95% EtOH, aby se z buněk extrahovala krystalická violeť. Absorbance je měřena při 570 nm v deskovém čítači ELISA. Procentní inhibice zkoumané sloučeniny je vypočtena použitím následující rovnice:
průměr OD hm/sloučeninu % inhibice = 100 χ { 1--} .
průměr OD hm/o sloučeniny
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu blokování ve výše uvedeném testu. Byla demonstrována 100% inhibice při 0,6 μΜ.
Protokol o dalším testu adheze buněk JY-8 (ICAM/LFA-1)
Reagens
- ICAM-l/Ig, ICOS
- D-PBS, od Dulbecco hm/o Ca&Mg
- D-PBS, od Dulbecco hm/ Ca&Mg
- Blokovací roztok: 1% sušené mléko bez tuku v PBS hm/o Ca&Mg
- Médium RPMI1640
- Médium 1640 s 1 % PBS (RPMI-1 %FBS)
- Médium 1640 s 50% FBS (RPMI-50%FBS)
- 1 mM Calcein AM, molekulární sonda, kat. C-1430 nebo C-3099 .
- DMSO
- Buňky JY-8
Postup:
1. Povlečení plotny (70 pm/misku) s 5 μΐ/ml v D-PBS hm/ Ca&Mg ICAM-l/Ig. Povlečení a inkubace přes noc při 4 °C.
2. Vytvoření sloučeniny a regulovaných ředění použitím RPM1-1%FBS a RPMI-50%FBS jako ředidel.
3. Dekantace ICAM-l/Ig povlečených ploten a promytí 3x D-PBS hm/o Ca&Mg.
4. Blokování celé plotny (ploten) se 150 μΐ/misku blokovacího roztoku. Povlečení a inkubace po přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti.
5. Počítání živých JY-8 buněk použitím standardní metodologie. Potřeba průměrně
10-15 χ 106 buněk na 96miskové patro.
-80CZ 296856 B6
6. Promytí buněk lx vRPMI 1640 médiu bez séra - odstřeďování 5 minut při průměrně 1400 otáčkách za minutu. Odstranění supernatantu a resuspendace buněčných pelet na 5xl06 buněk na ml v médiu RPMI1640 bez séra.
7. Přidání 2 μΐ 1 mM Calceinu AM pro každý 1 ml buněčné suspenze. Smísení. Inkubace po
30-60 minut při 37 °C v CO2 inkubátoru (držení uzávěru odstřeďované zkumavky volné, aby mohl plyn odcházet).
8. Přidání přibližně 10 ml RPMI-1%FBS, dělení na dva stejné podíly a odstřeďování 5 minut při 1400 otáčkách za minutu.
9. Odstranění supernatantu z každého podílu a resuspendace každé buněčné pelety na ío 2xl06 buněk na ml s RPMI-1%FBS nebo RPMI-50%FBS.
10. Dekantace blokovaných 96miskových ploten a promytí 3x s D-PBS hm/o Ca&Mg. Přidání 50 μΐ/misku každého zředění sloučeniny nebo kontrolního vzorku. Přidání 50 μΐ Kalceinem značených JY-8 buněk do všech misek. Rychlé odstředění ploten (2-5 sekund) při
100-150 otáčkách za minutu. Povlečení a inkubace po 30-60 minut při 37 °C_____
11. Jemné promytí misek lx s přibližně 150 μΐ na misku PBS hm/ Ca&Mg. Odstranění kapaliny z misek.
12. Výpočet % inhibice použitím uvedené rovnice:
průměr OD hm/sloučeninu % inhibice = 100 x { 1--} průměr OD hm/o sloučeniny
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu léčit artritidu může být doložena na myším modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Kakimoto, a kol., Cell Immunol 142: 25 326-337, 1992, na krysím modelu s kolagenem indukovanou artritidou podle postupu Knoerzer, a kol., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997, na krysím modelu adjuvans artritidy podle metody Halloran, a kol., Arthitis Rheum 39: 810-819, 1996, na krysím modelu s artritidou indukovanou streptokokovými buněčnými stěnami podle metody Schimmer, a kol. J. Immunol 160: 1466-1477, 1998, nebo na modelu SCID-myši lidské revmatické artritidy podle metody 30 Oppenheimer-Marks a kol., J. Clin Invest 101: 1261-1272, 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit astma může být demonstrována na myším modelu alergického astma podle metody Wegner a kol., Science 247: 459-459, 1990, nebo na myším modelu nealergického astma podle metody Bloemen a kol., Am J Respir Crit Care Med 153: 35 521-529, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé plicní onemocnění může být doložena na myším modelu kyslíkem indukovaného plicního poškození podle metody Wegner a kol., Lung 170: 267-279, 1992, na myším modelu splicním poškozením indukovaným imunním komplexem podle metody Mullinghan a kol. J. Immunol 154: 1350—1363,1995, nebo na myším modelu plicního poškození indukovaného kyselinou podle metody Nagase, a kol., Am J Respir Crit Care Med 154: 504-510, 1996.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění střev může být doložena na krysím modelu chemicky indukované kolitidy podle metody Bennet a kol., J. Pharmacol Exp Ther280:988-1000. 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit autoimunní diabetes může být doložena na myším modelu podle metody Hasagawa a kol., Int. Immunol 6: 831—838, 1994, nebo na myším modelu 50 diabetes indukovaného streptozotocínem podle metody Herrold a kol. Cell Immunol 157: 489-500, 1994.
-81 CZ 296856 B6
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé onemocnění jater může být doložena na myším modelu poškození jater podle metody Tanaka a kol., JImmunol 151: 5088-5095, 1993
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit zánětlivé glomerulámí poranění může být doložena na krysím modelu nefrotické sérové nefritidy podle metody Kawasaki, a kol., J. Immunol 150: 1047-1083, 1993.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit ozářením indukovanou enteritidu může být doložena na krysím modelu abdominálního ozáření podle metody Panes a kol., Gastroenterology 108: ío 1761-1769, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit pneumonitidu z ozáření může být doložena na myším modelu plicního ozáření podle metody Hallahan a kol., Proč. Nati. Acad Sci USA 94: 6432-6437, 1997.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit reperfuzní onemocnění může být doložena na izolovanémTorysím srdci podle Tnetódv Tamiva a VolTImmunopharmacoldgýřZŤCÍ): 53-63. 1995. nebo na psu pod anestezií podle modelu Hartman a kol., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit plicní reperfuzní onemocnění může být doložena na krysím modelu aloimplantátového reperfúzního poškození podle metody DeMeester a kol., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996, nebo na krysím modelu plicního edemu podle metody Horgan a kol., Am. JPhysiol 261(5): H1578-H1584, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit mrtvici může být doložena na krysím modelu mrtvice-cerebrální embolie podle metody Bowes a kol., Exp Neurol 119(2): 215-219, 1993, na krysím modelu s ischemií-reperfúzí střední cerebrální arterie podle metody Chopp a kol., Stroke 25(4): 869-875, 1994, nebo na králičím modelu reverzibilní ischemie míchy podle metody Clark a kol., Neurosurg 75(4): 623-627, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu podle vynálezu léčit okluzi periferní arterie může být doložena na krysím modelu skeletní svalové ischemie/reperfúze podle metody Gute a kol., Mol. Cell Biochem 179: 169-187, 1998.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit odmítnutí štěpu může být doložena na myším modelu odmítnutí srdečního aloimplantátu podle metody Isobe a kol., Science 255: 1125-1127, 1992, na myším modelu ledvinové kapsle štítné žlázy podle metody Talento a kol. Transplantation 55: 418-422, 1993, na modelu opice cynomolgus srenálním aloimplantátem podle metody Cosimi a kol., J. Immunol 144: 4604-4612, 1990, na krysím modelu nervového aloimplantátu podle metody Nakaó a kol., Muscle Nerve 18: 93-102, 1995, na myším modelu s kožním aloimplantátem podle metody Gorczynski a Wojcik, JImmunol 152: 2011-2019, 1994, na myším modelu aloimplantátu rohovky podle metody He a kol., Opthalmol Vis Sci 35: 3218-3225, 1994, nebo modelu transplantace xenogenních buněk pankreatického ostrůvku podle metody Zeng a kol., Transplantation 58: 681-689, 1994.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit onemocnění štěp-vs-hostitel (GVHD) může být doložena na myším letálním GVHD modelu podle metody Haming a kol., Transplantation 52: 842-845, 1991.
Schopnost sloučenin podle vynálezu léčit rakovinu může být doložena na modelu lidské metastázy lymfomu (v myši) podle metody Aoudjit a kol., J. Immunol 161 2332-2338, 1998.

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid vzorce I kde Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny z
    a. vodíku, b: halogenu;
    c. alkylu,
    10 d. halogenalkylu,
    e. alkoxy skupiny,
    f. kyanoskupiny,
    g. nitroskupiny,
    h. karboxaldehydu, a s tou podmínkou, že alespoň jedna z R! nebo R3 je „cri-cinnamido“ nebo „Zra/w-cinnamidoskupina“, definované jako “cfí-cinnamid *’
    Řa R10 r8 O “ZruMs-cinnamid ” kde R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny z
    20 a. vodíku, a
    b. alkylu,
    c. karboxyalkylu,
    d. alkylaminokarbonylalkylu, a
    e. dialkylaminokarbonylalkylu, a R10 a Rn jsou nezávisle zvoleny z
    a. vodíku,
    b. alkylu,
    c. cykloalkylu,
    30 d. alkoxykarbonylalkylu,
    e. hydroxyalkylu,
    f. arylu odvozeného od mono- nebo bicyklického karbocyklického systému obsahujícího jeden nebo dva aromatické kruhy, které mohou být anelovány s cyklohexanovým, cyklohexeno-83 CZ 296856 B6 vým, cyklopentanovým nebo cyklopentenovým kruhem, popřípadě substituovaného substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupinu a alkoxyskupiny,
    g. heterocyklylu odvozeného od 4-, 5-, 6- nebo 7-členného kruhu obsahujícího 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry, který je popřípadě anelován k jednomu nebo
    5 dvěma kruhům nezávisle zvoleným z arylového kruhu, kde aryl je definován výše, cyklohexanového, cyklohexenového, cyklopentanového, cyklopentenového nebo jiného monocyklického heterocyklického kruhu,
    h. heterocyklylalkylu, kde heterocyklyl má výše uvedený význam,
    i. heterocyklylaminoskupiny, kde heterocyklyl má výše uvedený význam, ío j. heterocyklylu definovaného v odstavci g, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
    k. heterocyklylalkylu definovaného v odstavci h, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxy15—------alkylu a alkoxykarbonylu,-------------------------------------------------------------20
    1. nebo kde NR10Rn je heterocyklyl nebo substituovaný hetereocyklyl, kde heterocyklyl má význam uvedený v odstavci g, a substituenty jsou nezávisle zvoleny z
    1) alkylu,
  2. 2) alkoxyskupiny,
  3. 3) alkoxyalkylu,
  4. 4) cykloalkylu,
  5. 5) arylu odvozeného od mono- nebo bicyklického karbocyklického systému obsahujícího jeden nebo dva aromatické kruhy, které mohou být anelovány s cyklohexanovým, cyklohexenovým, cyklopentanovým nebo cyklopentenovým kruhem, popřípadě substituovaného substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, a alkoxyskupiny,
  6. 6) heterocyklylu definovaného výše,
  7. 7) heterocyklylkarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
  8. 8) heterocyklylalkylaminokarbonylu, kde heterocyklyl je definován výše,
  9. 9) hydroxyskupiny,
  10. 10) hydroxyalkylu,
  11. 11) hydroxyalkoxyalkylu,
  12. 12) karboxyskupiny,
  13. 13) karboxyalkylu,
  14. 14) karboxykarbonylu,
  15. 15) karboxaldehydu,
  16. 16) alkoxykarbonylu,
  17. 17) arylalkoxykarbonylu, kde aryl je definován výše,
  18. 18) aminoalkylu,
  19. 19) aminoalkanoylu,
  20. 20) karboxamidoskupiny,
  21. 21) alkoxykarbonylalkylu,
  22. 22) karboxamidoalkylu,
  23. 23) kyanoskupiny,
  24. 24) tetrazolylu,
    -84CL 296856 B6
  25. 25) tetrazolylu, který je substituován substituenty nezávisle zvolenými z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
  26. 26) alkanoylu,
  27. 27) hydroxyalkanoylu,
  28. 28) alkanoyloxyskupiny,
  29. 29) alkanoylaminoskupiny,
  30. 30) alkanoyloxyalkylu,
  31. 31) alkanoylaminoalkylu,
  32. 32) sulfonátu,
  33. 33) alkylsulfonylu,
  34. 34) alkylsulfonylaminokarbonylu,
  35. 35) arylsulfonylaminokarbonylu, kde aryl je definován výše a _____3_6)„heteroeyklylsulfonylaminokarbonylu,_kde-heterocyklyl-je_definovánjvýše,__________________________ a kde Ar je substituovaná arylová nebo substituovaná heteroarylová skupina, která obsahuje jeden nebo dva aromatické kruhy a je popřípadě anelována k cyklohexanovému, cyklohexenovému, cyklopentanovému nebo cyklopentenovému kruhu, přičemž substituce jsou nezávisle vybrány z
    a. heterocyklylskupiny definované výše obsahující substituenty nezávisle zvolené z alkylu, halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
    b. heterocyklylalkylskupiny definované výše obsahující substituenty nezávisle zvolené z karboxyskupiny, karboxyalkylu a alkoxykarbonylu,
    c. karboxyalkoxyskupiny,
    d. karboxythioalkoxyskupiny,
    e. karboxycykloalkoxyskupiny,
    f. thioalkylu a
    g. karboxyalkylaminoskupiny;
    přičemž všechny alkylové a alkylenové skupiny a alkylové a alkylenové zbytky komplikovanějších skupin obsahují 1 až 10 atomů uhlíku;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R] je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, a R3 je vodík.
    3. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, a Ri je vodík.
    4. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „cis-cinnamid“ nebo „trans-cinnamid“, a Rb R8 a R9 jsou vodík.
    5. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je „cis-cinnamid“.
    6. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R3 je „trans-cinanmid“.
    -85CZ 296856 B6
    7. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je „czs-cinnamid“ nebo „Zra«.v-cinnamid“, Rb R2 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl; a R5 je vybrán z halogenu, halogenalkylu a nitroskupiny.
    5 8. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R10 a Ru jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, a heterocyklylalkylu.
    9. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 4 obecného vzorce I, kde NR10Rn je
    10 heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl.
    10. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je zvolen ze substituovaného fenylu, 1,4-benzodioxanu, 1,3-benzodioxolu, indolu, isatinu a chinolinu.
    11. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je____________ šubštituovanýbenzodioxan.
    12. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 je
    20 „/rans-cinnamid“ a Ar je vybrán z 1,3-benzimidazol-2-onu, 1,4-benzodioxanu, 1,3-benzodioxolu, l-benzopyr-2-en-4—onu, indolu, isatinu, fenylu, l,3-chinazolin-4-onu a chinolinu.
    13. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R10 a Rn jsou každý nezávisle zvolen z vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu,
    25 a heterocyklylalkylu.
    14. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kde NRI0Rn je heterocyklyl nebo substituovaný heterocyklyl.
    30 15. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 obecného vzorce I, s tou podmínkou, že když tři z Rb R2, R4 a R5 jsou vodík, potom zbývající Rb R2, R4 nebo R5 není karboxyl, 5-tetrazolyl, hydroxymethyl nebo karboxyl derivatizovaný ve formě farmaceuticky přijatelného esteru.
    35 16. Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1, zvolený ze skupiny sestávající z následujících sloučenin:
    (3-(l-(3-karboxypipendinyl)fenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
    [3-(3-kářboxypipenďin-1 -yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-1 -yljkarbonyl)] 40 ethenyl)fenyl]sulfíd;
    [3-(4-karboxypíperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin)-l-yl)- __ karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidinyl)fenyl]-[2,3-dichlor—4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    45 3-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
    [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyljfenyl] sulfid;
    (2-glykoxyfenyl)-[2,3-dichlor-A-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    50 (2-(4-butyroxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    -86CZ 296856 B6 [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-^4-(E-((4—hydroxyethylpiperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    5 [(3-(4-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((pyrrolidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [(3-(4-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor—4—(E-((diethylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-((4-ethylpiperazinyl)karbonyl)ío ethenyl)fenyl] sulfid;
    [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [(3-(4-karboxypipendin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(ethoxyethyl)pipendin-l-yl)---------------------karbonyl·)ethenyl)fenyl] sulfid;-------------------------------------------------------------------15 [(3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((4-morfolino)karbonyl)g ethenyl)fenyl]sulfid;
    [(3-(4-butyroxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    , [(3-(4-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl^l—(E-((4—hydroxypiperidm-1-yl)j karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    20 [(3-(4-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((l ,2,5,6-tetrahydropyrridin-1 -yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    [(2-((4-karboxy)butyloxy)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-((4—morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-glykoxyfenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    25 (2-(4-butyroxy)fenyl)-[2,3-bis(trifluormethyl)—4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis(2-ethoxyethyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((bis(2-hydroxypropyl)30 amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4—(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl) fenyl] sulfid;
    (3-(4-butyroxy)fenyl)-[2,3-bis(trifluonnethyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    35 [2-(3-karboxypiperidm-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    [2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(( 1,2,5,6-tetrahydropyrridin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    [2-(3-karboxypipendm-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4—(2-hydroxyethyl)40 piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
    [2-(3-karboxypiperidin-1 -yl)fenyl]-[2,3—b i s(trifluormethyl)—4—(E-((4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (3-(3-propioxy)fenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-((4-morfolmo)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4—(dimethylaminosulfamoyl)piperazin-1 -yl)karbonyl] ethenyl) fenyl] sulfid;
    [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichloiM-(E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazinl-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    5 [3-(4-karboxypipendin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazm-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4—(E-((S-oxothiomorfolin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    [2-(3-karboxypipendin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-A-(E-[(3-(2-pyrrolidmon-l-yl)propylammoío karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid a [2-(3-karboxypiperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[(3-(2-pynOlidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid.
    ______17. Aryl- nebo heteroarvlthio-fenylcínnamid podle nároku 1, zvolený ze skupiny sestávající
    15 z následujících sloučenin: (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-^4-(E-((N-karboxymethyl-N-fenylammo)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    20 (2-methoxyfenyl)-[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-((l-(2-fenyl-l-karboxyethyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid;
    (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyethyl)ammo)karbonyl)25 piperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; (3-(4-pyrrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)-[2,3-dichlor-4—(E-(((3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfíd;
    [3-(4-(Spiro-[2.2]-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid;
    30 (2-(2-karboxy)ethenyl)fenyl-[2,3-dichlor-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)ethenyl)fenyl]sulfid; [2-(4—acetylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,3-dichlor-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid; a (2-methoxyfenyl)-[2,3-dichlor-^l-(E-((((4-karboxyfenyl)methyl)amino)karbonyl)ethenyl)fenyl] sulfid.
    18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid podle nároku 1 nebo 17 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
    19. Použití aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamidu podle nároků 1, 16 nebo 17 pro výrobu
    40 léčiva pro inhibici zánětu.
    20. Použití aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamidu podle nároků 1,16 nebo 17 pro výrobu léčiva pro potlačování imunitní odpovědi.
    -88CZ 296856 B6
    21. Deriváty 3-[(2-hydroxyfenyl)thiofenyl]fenyl-2-propenové kyseliny vzorce H kde R] a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z
    i) vodíku,
    5 j) halogenu,
    k) alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    l) halogenalkylu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    ------------------m)_alkoxyskupiny-s-l-až J 0 atomy-uhlíku,----------------------------------------------------------n) kyanoskupiny, ío o) nitroskupiny a fc p) karboxaldehydu.
CZ20013522A 1999-04-02 2000-04-03 Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi CZ296856B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28664599A 1999-04-02 1999-04-02
US47451799A 1999-12-29 1999-12-29
US09/541,795 US6878700B1 (en) 1998-12-29 2000-03-31 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013522A3 CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
CZ296856B6 true CZ296856B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=26963975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013522A CZ296856B6 (cs) 1999-04-02 2000-04-03 Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1481968A3 (cs)
JP (1) JP2004513063A (cs)
KR (1) KR100678999B1 (cs)
CN (1) CN1353691A (cs)
AT (1) ATE275543T1 (cs)
AU (2) AU774564B2 (cs)
BG (1) BG106029A (cs)
BR (1) BR0009426A (cs)
CA (1) CA2369238A1 (cs)
CZ (1) CZ296856B6 (cs)
DE (1) DE60013575T2 (cs)
EA (2) EA005563B1 (cs)
EE (1) EE200100513A (cs)
GE (1) GEP20053657B (cs)
HK (1) HK1045146A1 (cs)
HR (1) HRP20010776B1 (cs)
HU (1) HUP0202031A2 (cs)
IL (2) IL145529A0 (cs)
IS (2) IS2125B (cs)
MX (1) MXPA01009766A (cs)
NO (1) NO20014767L (cs)
NZ (1) NZ515237A (cs)
PL (1) PL352018A1 (cs)
SK (1) SK14012001A3 (cs)
UA (1) UA74781C2 (cs)
WO (1) WO2000059880A1 (cs)
ZA (1) ZA200108944B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001230920A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Genentech Inc. Diagnosis and treatment of hepatic inflammatory disorders by inhibiting the binding of lfa-1 to icam-1
WO2002002539A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
AU2002243692B2 (en) * 2001-01-29 2006-06-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US7217701B2 (en) 2001-10-11 2007-05-15 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
CA2468302C (en) * 2001-11-29 2012-08-14 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
PL371435A1 (en) * 2002-02-01 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2005019177A1 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aminopiperidine amide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
WO2005105766A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Icos Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
AU2006206410B2 (en) 2005-01-20 2012-08-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methylphenidate derivatives and uses of them
CN101312965B (zh) * 2005-11-24 2011-07-20 卫材R&D管理有限公司 吗啉型肉桂酰胺化合物
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
US8217047B2 (en) 2008-05-27 2012-07-10 Dmi Acquisition Corp. Therapeutic methods and compounds
EP2649992A4 (en) * 2010-12-08 2014-04-30 Xianliang Li NOVEL PHARMACEUTICAL USE OF BENZOIC ACID DERIVATIVES
JP6784069B2 (ja) * 2015-07-07 2020-11-11 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CA3079848A1 (en) * 2017-11-07 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
CZ20012412A3 (cs) * 1998-12-29 2002-04-17 Abbott Laboratories Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
CZ20012412A3 (cs) * 1998-12-29 2002-04-17 Abbott Laboratories Sloučeniny inhibující adhezi buněk vykazující protizánětlivé a imunosupresivní účinky

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Franke A et al.: Helvetica Chimica Acta 1975 58-1(32) 268-278 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK14012001A3 (sk) 2002-06-04
IL145529A0 (en) 2002-12-01
CN1353691A (zh) 2002-06-12
AU774564B2 (en) 2004-07-01
WO2000059880A1 (en) 2000-10-12
HK1040985A1 (en) 2002-06-28
ATE275543T1 (de) 2004-09-15
BR0009426A (pt) 2002-04-09
MXPA01009766A (es) 2002-06-21
CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
DE60013575D1 (de) 2004-10-14
EP1481968A3 (en) 2005-01-19
CA2369238A1 (en) 2000-10-12
IS2125B (is) 2006-07-14
EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
JP2004513063A (ja) 2004-04-30
IL145529A (en) 2006-07-05
HK1045146A1 (zh) 2002-11-15
EA005563B1 (ru) 2005-04-28
EP1165505A1 (en) 2002-01-02
UA74781C2 (en) 2006-02-15
DE60013575T2 (de) 2005-09-22
AU4194400A (en) 2000-10-23
KR20010108439A (ko) 2001-12-07
HUP0202031A2 (en) 2002-10-28
EA009052B1 (ru) 2007-10-26
NO20014767D0 (no) 2001-10-01
EP1165505B1 (en) 2004-09-08
GEP20053657B (en) 2005-11-10
NO20014767L (no) 2001-11-30
AU2004205260A1 (en) 2004-09-23
HRP20010776A2 (en) 2002-12-31
NZ515237A (en) 2004-11-26
BG106029A (bg) 2002-05-31
EE200100513A (et) 2002-12-16
IS6097A (is) 2001-09-28
EP1481968A2 (en) 2004-12-01
IS7616A (is) 2004-12-23
HRP20010776B1 (en) 2006-02-28
PL352018A1 (en) 2003-07-14
KR100678999B1 (ko) 2007-02-28
EA200401528A1 (ru) 2005-08-25
ZA200108944B (en) 2003-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296856B6 (cs) Aryl- nebo heteroarylthio-fenylcinnamid, zpusob jeho výroby a pouzití a farmaceutický prostredek najeho bázi
US6521619B2 (en) Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
EP1140814B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2001268724B2 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2001268724A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
HK1040985B (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
HK1071753A (en) Cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080403