SK14012001A3 - Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny - Google Patents

Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK14012001A3
SK14012001A3 SK1401-2001A SK14012001A SK14012001A3 SK 14012001 A3 SK14012001 A3 SK 14012001A3 SK 14012001 A SK14012001 A SK 14012001A SK 14012001 A3 SK14012001 A3 SK 14012001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
ethenyl
sulfide
nitro
Prior art date
Application number
SK1401-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
James Link
Gang Liu
Zhonghua Pei
Geldern Thomas W. Von
Martin Winn
Zhili Xin
Sheldon Wang
Steven A. Boyd
Gui-Dong Zhu
Jennifer C. Freeman
Indrani W. Gunawardana
Michael A. Staeger
Hwan-Soo Jae
John K. Lynch
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/541,795 external-priority patent/US6878700B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK14012001A3 publication Critical patent/SK14012001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú využiteľné pri liečbe zápalových a imunitných ochorení, ďalej sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov inhibície zápalu alebo supresívnej imunitnej odpovede u živočíchov.
Doterajší stav techniky
Zápal prebieha v postupných krokoch, pričom zahrnuje vazodilatáciu, ktorá je sprevádzaná zvýšenou vaskulárnou priepustnosťou a exudáciou tekutiny a plazmových proteínov. Toto narušenie vaskulárnej integrity predchádza alebo sa zhoduje s infiltráciou zápalových buniek. Zápalové mediátory tvorené pri mieste počiatočnej lézie slúžia na zosilnenie zápalových buniek na mieste poranenia. Tieto mediátory (chemokíny také ako IL-8, MCP-1, MIP-1 a RANTES, doplnkové fragmenty a lipidové mediátory) majú chemotaktický účinok na leukocyty a priťahujú zápalové bunky ku zapálenej lézii. Tieto chemotaktické mediátory, ktoré spôsobujú cirkulovanie leukocytov na miesto zápalu si vyžadujú bunky, ktoré prestupujú vaskulárny endotel v presnej polohe. Toto leukocytové zosilnenie je sprevádzané procesom nazývaným bunková adhézia.
Bunková adhézia nastáva prostredníctvom koordinovane regulovanej série krokov, ktoré umožňujú leukocytom najprv sa adherovať na špecifickú oblasť vaskulárneho endotelu a potom prejsť cez endotelovú bariéru, aby sa dostali ku zapálenému tkanivu (Springer, T. A., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Celí 76: 301314; Lawrence, M. B., a Springer, T. A., 1991, Leukocytes' Roll on Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Thro• · · ·· ·· · · ·· • · · · ·
9 9 9 9 9 • · · · · ··· ··· ·· 999 ugh Integrins, Celí. 65: 859-873: von Adrián, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L. M., Bargatze, R. F., Arfos, K. E., a Butcher, E. C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Celí Interactions in Inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; a Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M. S., Lásky,
L. H. a Rosen, S. D., 1991, Lectin-Like Celí Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Tieto kroky sú sprostredkované rodinami adhéznych molekúl takými ako integríny, Ig supergénové rodinné členy a selektíny, ktoré sú exprimované na povrch cirkulujúcich leukocytov a na vaskulárne endotelové bunky. Prvý krok obsahuje leukocyty rolujúce pozdĺž vaskulárnych endotelových buniek výstrelky v oblasti zápalu. Rolujúci krok je sprostredkovaný interakciou medzi leukocytovým povrchom oligosacharidov, takých ako Sialylatový Lewisov-X antigén (SLex) a molekulou selektínu exprimovaného na povrch endotelovej bunky v oblasti zápalu. Molekula selektínu nie je normálne exprimovaná na povrch endotelových buniek ale je indukovaná účinkom zápalových mediátorov takých ako TNF-α a interleukín1. Rolovanie znižuje rýchlosť cirkulujúcich leukocytov v oblasti zápalu a umožňuje bunkám pevnejšie sa adherovať na endotelovú bunku. Pevná adhézia je sprevádzaná interakciou integrínových molekúl, ktoré sú prítomné na povrchu rolujúcich leukocytov a ich receptorov (Ig superrodinné molekuly) na povrchu endotelovej bunky. Ig superrodinné molekuly alebo CAM (molekuly bunkovej adhézie) sú buď neexprimované alebo sú exprimované v nízkych hladinách na normálne vaskulárne endotelové bunky. CAM podobne ako selektíny sú indukované účinkom zápalových mediátorov podobných ako TNF-alfa a IL-1. Konečným krokom v procese adhézie je extravazácia leukocytov cez endotelovú bunkovú bariéru a ich migrácia pozdĺž chemotaktického gradientu na miesto zápalu. Táto transmigrácia je sprostredkovaná konverziou leukocytového integrínu zo stavu nízkej avidity do stavu vysokej avidity. Adhézny proces si vyžaduje indukovanú expresiu selektínov a CAM na povrchu vaskulárnych endotelových buniek na sprostredkovanie rolovania a pevnej adhézie leukocytov na vaskulárny endotel.
Interakcia intercelulárnej adhéznej molekuly ICAM-1 (cd54) na endotelových bunkách s integrínom LFA-1 na leukocytoch zohráva dôležitú úlohu v ···· ···
kontakte endotel-leukocyt. Leukocyty nesúce vysoko afinitne LFA-1 sa adherujú na endotelové bunky prostredníctvom interakcie s ICAM-1, iniciujú proces extravazácie z vaskulatúry do susedných tkanív. Teda, činidlo, ktoré blokuje ICAM-1/LFA-1 interakciu suprimuje tieto skoré kroky v zápalovej odpovedi. V súlade s doterajším stavom techniky, ICAM-1 paralyzovanej myši má viaceré abnormality v jej zápalových reakciách. Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny, ktoré sa viažu na interakčnú doménu (I-doména) LFA-1, teda prerušujú adhéziu endotelovej bunky-leukocytu blokovaním interakcie LFA-1 s ICAM-1, ICAM-3 a inými adhéznymi molekulami. Tieto zlúčeniny sú využiteľné pri liečbe alebo profylaxii ochorení, v ktorých leukocytový signál zohráva dôležitú úlohu, konkrétne pri akútnych a chronických zápalových ochoreniach, autoimunitných ochoreniach, tumorových metastázach, odmietnutí aloštepu a reperfúznom zápale. Zlúčeniny podľa vynálezu sú diaryl sulfidy, ktoré sú substituované cinnamidovou skupinou. Cinnamidovú funkčná skupina môže byť umiestnená buď v orto alebo v para polohe vzhľadom na atóm síry, aj keď para substitúcia je výhodnejšia. Vhodná substitúcia obidvoch aromatických kruhov je tolerovaná a môže byť použitá na modulovanie rôznych biochemických, fyzikálnochemických a farmakokinetických vlastností. Najmä amidová skupina je ochotne modifikovaná; rôzne sekundárne a terciárne amidy sú aktívne, a alternatívne v tejto polohe môže byť pripojený heterocyklický kruh. Modifikácie amidovej funkčnej skupiny sú vhodne využiteľné pri modulácii fyzikálnochemických a farmakokinetických vlastností.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I, uvedené nižšie
Ra
I alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo proliečivo, pričom Ri, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle vybrané z • · ···
a) vodíka,
b) halogénu,
c) alkylu,
d) halogénalkylu,
e) alkoxy skupiny,
f) kyano skupiny,
g) nitro skupiny,
h) karboxyaldehydu a za predpokladu, že aspoň jeden z Ri alebo R3 je „cis-cinnamid“ alebo „transcinnamid“ definovaný ako
“cw-cinnamid ” “/rawj-cinnamid ”, pričom Rs a R? sú nezávisle vybrané z
a) vodíka a
b) alkylu
c) karboxyalkylu
d) alkylaminokarbonyl alkylu a
e) dialkylaminokarbonyl alkylu, a Rio a Ru sú nezávisle vybrané z
a) vodíka,
b) alkylu,
Ο ···· · •Ο · ·· · ο ··· ·
Ο · · ·
Λ · « • ο· ··· ··· · ·· • ·
c) cykloalkylu
d) alkoxykarbonylalkylu,
e) hydroxyalkylu,
f) substituovaný aryl,
g) heterocyklyl,
h) heterocyklylalkyl,
i) heterocyklylamino
j) substituovaného heterocyklylu,
k) substituovaného heterocyklylalkylu alebo kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty sú nezávisle vybrané z
l) alkylu
2) alkoxy skupiny
3) alkoxyalkylu
4) cykloalkylu
5) arylu
6) heterocyklylu
7) heterocyklylkarbonylu
8) heterocyklylalkylaminokarbonylu
9) hydroxy
10) hydroxyalkylu
11) hydroxyalkoxyalkylu
12) karboxy skupiny
13) karboxyalkylu,
14) karboxykarbonylu, ···« ···
15) karboxaldehydu
16) alkoxykarbonylu
17) arylalkoxykarbonylu
18) aminoalkylu
19) aminoalkanoylu
20) karboxamido skupiny
21) alkoxykarbonylalkylu
22) karboxamidoalkylu
23) kyano skupiny
24) tetrazolylu
25) substituovaného tetrazolylu
26) alkanoylu
27) hydroxyalkanoylu
28) alkanoyloxy skupiny
29) alkanoylamino skupiny
30) alkanoyloxyalkylu
31) alkanoylaminoalkylu
32) sulfonátu
33) alkylsulfonylu
34) alkylsulfonylaminokarbonylu
35) arylsulfonylaminokarbonylu a
36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu a pričom Ar je substituovaný aryl alebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej
a) vodík
b) halogén ο ···· • ο · ο ··· ο · ο · • ο · ·· ·
c) alkyl
d) aryl
e) halogénalkyl
f) hydroxy skupinu
g) alkoxy skupinu
h) alkoxyalkyl
i) alkoxykarbonyl
j) alkoxyalkoxy
k) hydroxyalkyl
l) aminoalkyl
m) aminokarbonyl
n) alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl
o) heterocyklyl
p) substituovaný heterocyklylalkyl
q) heterocyklylalkyl
r) substituovaný heterocyklylalkyl
s) karboxaldehyd
t) karboxaldehy hydrazón
u) karboxamid
v) alkoxykarbonylalkyl
w) karboxy
x) karboxyalkyl)
y) karboxy alkoxy
z) karboxytioalkoxy aa) karboxycykloalkoxy bb) tioalkyl ···· • · · • · · ····· • · · · · · ··· ··· ·· · cc) hydroxykarbonylalkyl (karboxyalkyl) dd) hydroxyalkylaminokarbonyl ee) kyano ff) amino gg) heterocyklylalkylamino hh) karboxyalkylamino ii) heterocyklylalkylaminokarbonyl a jj) „trans-cinnamid“
Obzvlášť, predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečby alebo profylaxie, v ktorej je žiaduca inhibícia zápalu alebo potlačenie imunitnej odpovede, zahrnujúce podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I
Ešte ďalej predkladaný vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny vzorca I.
Podrobný opis
Termín „alkanoyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „alkanoylamino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „alkanoylaminoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoylamino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkanoyloxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoyl skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez kyslíkový radikál.
• · ···· ··· ·· • · φ φ ·· ·
Termín „alkanoyloxyalkyľ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkanoyloxy skupine pripojenej na rodičovskú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu.
Termín „alkoxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „alkoxyalkyľ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkoxykarbonyľ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „alkoxykarbonylalkyľ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkoxykarbonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkyi“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá nasýtenej rozvetvenej alebo nerozvetvenej reťazovej skupine s 1 až 10 uhlíkovými atómami odvodenej z alkánu odstránením jedného vodíkového atómu.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)amino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine substituovanej jednou alkylovou skupinou a jednou alkoxykarbonylalkylovou skupinou.
Termín „alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyľ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkyl(alkoxykarbonylalkyl)amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „alkylén“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá divalentnej skupine s 1 až 10 uhlíkovými atómami odvodenej z rozvetveného alebo nerozvetveného reťazcu alkánu odstránením dvoch vodíkových atómov.
Termín „alkylsulfonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -SO2- skupinu.
···· ··· • · • ·
Termín „alkylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
Termín „amino“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu formy -NR18R19 alebo radikálu formy -NRie-, kde Ris a R19 sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu alebo cykloalkylu.
Termín „aminoalkanoyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkanoylovú skupinu.
Termín „aminoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „aminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „aryl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá mono- alebo bicyklickému karbocyklickému kruhovému systému majúcemu jeden alebo dva aromatické kruhy. Arylová skupina môže byť kondenzovaná s cyklohexánovým, cyklohexénovým, cyklopentánovým alebo cyklopenténovým kruhom. Arylové skupiny podľa tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované alkylom, halogénom, hydroxy alebo alkoxy substituentami.
Termín „arylalkoxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „arylalkoxykarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylalkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „arylsulfonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -SO2- skupinu.
···· ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ···
Termín „arylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá arylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylová skupinu.
Termín „karboxaldehyd“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CHO.
Termín „karboxaldehyd hydrazón“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CH=N-NR.2oR2i, kde R20 a R21 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl alebo cykloalkyl.
Termín „karboxamid“ alebo „karboxamido“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá amino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „karboxamidoalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxamido skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „karboxy“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu COOH.
Termín „karboxyalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „karboxykarbonyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá karboxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „kyano“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá radikálu -CN.
Termín „cykloalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá monovalentnej nasýtenej cyklickej alebo bicyklickej uhľovodíkovej skupine s 3 až 12 uhlíkovými atómami odvodenej od cykloalkánu odstránením jednotlivého vodíkového atómu. Cykloalkylove skupiny môžu byť prípadne substituované alkyl, alkoxy, halogén alebo hydroxy substituentami.
Termín „halo“ alebo „halogén“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá F, Cl, Br alebo I.
• · ···· ···
Termín „halogénalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá alkylovej skupine substituovanej jedným alebo viacerými halogénovými atómami.
Termín „heterocyklus“ alebo „heterocyklyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá 4-, 5-, 6- alebo 7- člennému kruhu obsahujúcemu jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej dusík, kyslík a síru. 4- a 5- členné kruhy majú 0 až 2 dvojnásobné väzby a 6- a 7- členné kruhy majú 0 až 3 dvojnásobné väzby.
Termín „heterocyklus“ alebo heterocyklický“ ako je používaný v tomto texte ďalej zodpovedá bicyklickým, tricyklickým a tetracyklickým skupinám, pričom určitý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na jeden alebo dva kruhy nezávisle vybraných zo skupiny zahrnujúcej arylový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh alebo iný monocyklický heterocyklický kruh. Heterocykly zahrnujú akridinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, biotinyl, cinnolinyl, dihydrofuryl, dihydroindolyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, ditiazolyl, furyl, homopiperidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolyl, izochinolyl, izotiazolidinyl, izotiazolyl, izoxazolídinyl, izoxazolyl, morfolinyl, oxadizolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidyl, pyrolidinyl, pyrolidin-2-onyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinolinyl, chinoxaloyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tienyl, tiomorfolinyl, triazolyl a podobne.
Heterocykly tiež zahrnujú premostené bicyklické skupiny, kde monocyklická heterocyklická skupina je premostená pomocou alkylénovej skupiny takej ako
a podobne.
···· ··· ··
Heterocykly tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca, kde X* a Z* sú nezávisle vybrané z -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- a -0-, za predpokladu, že aspoň jeden z X* a Z* nie je -CH2- a Y* je vybrané z -C(0)- a -(C(R“)2)v, pričom R“ je vodík alebo alkyl s jedným až štyrmi uhlíkovými atómami a v je 1 až 3. Tieto heterocykly zahrnujú 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3benzimidazol-2-ón a podobne. Heterocyklické skupiny tohto vynálezu môžu byť prípadne substituované alkoxy skupinou, alkylom, halogénom, hydroxy, karboxy, karboxyalkylom alebo alkoxykarbonylovými substituentami.
Termín „heterocyklylalkyl“ ako je používaný v tomto texte zodpovedá heterocyklickej skupine pripojenej na rodičovskú molekulovú skupinu cez alkylovú skupinu.
Termín „heterocyklylalkylamino“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylalkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „heterocyklylalkylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylalkylamino skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „heterocyklylamino“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez amino skupinu.
Termín „heterocyklylkarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovej skupine pripojenej ku rodičovskej skupine cez karbonylovú skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylovému radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez -S02skupinu.
Termín „heterocyklylsulfonylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklylsulfonylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
···· ··· • · ·· · ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ···
Termín „hydroxyalkanoyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkanoylovú skupinu.
Termín „ hydroxyalkoxy“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkoxy skupinu.
Termín „hydroxyalkoxyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxyalkoxy skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „hydroxyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxy radikálu pripojenému ku rodičovskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Termín „hydroxyalkylaminokarbonyl“ ako je používaný tu zodpovedá hydroxyalkylovej skupine pripojenej ku rodičovskej molekulovej skupine cez aminokarbonylovú skupinu.
Termín „perfluóralkyl“ ako je používaný tu zodpovedá alkylovej skupine, v ktorej všetky vodíkové atómy majú byť nahradené fluoridovými atómami.
Termín „fenyl“ ako je používaný tu, zodpovedá monocyklickému karbocyklickému kruhovému systému majúcemu jeden aromatický kruh. Fenylová skupina tohto vynálezu môže byť prípadne substituovaná alkylom, halogénom, hydroxy alebo alkoxy substituentami.
Termín „farmaceutický prijateľné prekurzory liečiv“ ako je používaný tu, predstavuje prekurzory liečiv zlúčenín predkladaného vynálezu, ktoré sú, v rámci medicínskych skúseností, vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov bez nevhodnej toxicity, podráždenia, alergickej reakcie a podobne, s ohľadom na rozumný pomer riziko/prospešnosť a účinné na ich zamýšľané použitie, tak ako aj zwiteriónové formy, ak je to možné, zlúčenín vynálezu.
Termín „proliečivo“ ako je používaný tu sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rýchlo transformované in vivo na východiskovú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad, hydrolýzou v krvi. Podrobný rozbor je poskytnutý v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, • ·· ·· · · ·· ··· · · · · · • · · ···♦ · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ···
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 obidva sú v tomto texte zahrnuté ako odkazy.
Termín „sulfonát“ ako je používaný tu sa vzťahuje na radikál -SO3H.
Termín „tetrazol“ alebo „tetrazolyl“ ako je používaný tu sa vzťahuje na heterocyklický radikál -CN4H.
Termín „tioalkoxy“ ako je používaný tu sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú skupinu cez atóm síry.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry s asymetrickými alebo chirálnymi centrami. Tieto zlúčeniny sú označované symbolmi „R“ alebo „S“ v závislosti na konfigurácii substituentov okolo chirálneho uhlíkového atómu. Predkladaný vynález zahŕňa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov sú označené (±). Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predkladaného vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových materiálov, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo pomocou prípravy racemických zmesí nasledovanou rezolúciou dobre známou odborníkom v odbore. Tieto metódy rezolúcie sú dokladované pomocou (1) pripojenia zmesi enantiomérov na chirálne pomocné centrum, separácie výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a vylúčením opticky čistého produktu z pomocného chirálneho centra, (2) tvorby soli využívajúcej opticky aktívne rozlišovacie činidlo alebo (3) smerovanej separácie zmesi optických enaniomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Geometrické izoméry môžu tiež existovať v zlúčeninách predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález zahŕňa rôzne geometrické izoméry a ich zmesi ako výsledok rozmiestnenia substituentov okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby alebo rozmiestnenia substituentov okolo karbocyklického kruhu. Substituenty okolo uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby sú označené ako Z alebo E konfigurácia, pričom termín „Z“ predstavuje substituenty na tej istej strane uhlík-uhlík dvojnásobnej väzby a termín „E“ predstavuje substituenty na opačnej strane uhlíkuhlík dvojnásobnej väzby. Rozmiestnenie substituentov okolo karbocyklického kruhu je označované ako cis alebo trans, pričom termín „cis“ predstavuje sub·· • · · • · • · · ···· ··· ·· stituenty na tej istej strane roviny kruhu a termín „trans“ predstavuje substituenty na opačnej stranách roviny kruhu. Zmesi zlúčenín, kde substituenty sú rozložené na obidvoch, rovnakých a opačných, stranách kruhu sú označené ako cis/trans.
Ako vyplýva z vyššie uvedeného opisu, zlúčeniny vzorca I sú použiteľné v rôznych formách napríklad s rôznymi substituentami. Príklady vhodných žiaducich zlúčenín sú celkom rozmanité a niektoré sú uvedené v tomto texte. Sú zahrnuté zlúčeniny, v ktorých Ri je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ a R3 je vodík; alebo kde R3 je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ a Ri je vodík alebo Ri, R2 a R4 sú každé nezávisle vodík alebo alkyl a Rs je halogén, halogénalkyl alebo nitro skupina. Ďalej preferované zlúčeniny zahrnujú tie vyššie uvedené zlúčeniny, v ktorých Rio a Ru sú každé nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, hydroxyalkyl alebo heterocyklylalkyl alebo kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl a kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu zahrnujú:
(2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidín-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
···· ·
• ·· ·· 9 · • ·
··· • • ·
• · • • · ·
• • • ·
··· ··· ·· ··
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hyroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
··
• ···· · ·
) · • ··· • · • ·
• · • • · · • ·
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(l-benzimidazol-2-only)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid;
* · • · • · ··· • · · (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(ŕerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-/erc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Annnofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Hydroxymetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· · · ·· • ·· ·· ··· ··· · · · · • · · · · · · • 9 · · · ··· ··· ··· ·· « (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-ŕerc-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Chlorofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid;
(2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(4-( 1,3-Benzodioxolyl-5-metyl)piperazin- l-ylmetyl)fenyl) [2-chloro-4-(E-(( 1morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((lmorfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(4-Formylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfíd;
(2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; Ν,Ν-dimetyl hydrazón;
(2-((3-(1-Morfolinyl)propyl)-1-amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-(( 1 -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfd;
(2,4-Dichlórfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Chloro-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((5-hyroxypent-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bifenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Indolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,3-Dimetoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-FIuórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erŕ-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · • ·
Fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(ŕerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(ŕer/-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-4-metylaminokarbonyl)-4-/erŕbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Azetidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(ferŕ-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(Piperidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(ŕer/-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Trifluórmetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-(pyridin-4karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· · · ·· • ·· ·· · · · ··· · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-ŕerŕ-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyllsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-metyl-N-(3-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-[2-Metoxy]etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-íer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-3-metylaminokarbonyl)-4-/eríbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfide;
• · • · • ···· · · ο· * ·· ·· • ··· · · • · · · · • · · · (»····· ··· ··· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
Fenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Dimetylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((3-( 1-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-((2-(1 -Morfolinyl)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-íerŕ-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• ••4 ··· • · • · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymetyl-4-ŕer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(4-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(3-Chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Chloro,4,5-diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)etenyl)fenyljsulfid;
(3,4-Diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(6-Chlorobenzimidazol-2-ón-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Hydroxy,4-aminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-pyridín-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-mtoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((l-(rerr-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((pyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(etoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · · ··· (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(( 1 -propén-2-oxy)karbonyl)piperazin-1 yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• ···· «φ φ · • φφφ φ φ φ • φ
ΟΦ φ φ φφ · (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E*((3-metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-[2-Metoxy]etoxyfenyl-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l -yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfolin-l-yl)-2-pyrolidinón)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· ··· • · (2-Metoxy-5-chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metyl-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• ···· · · ·· · '>· · ·· ·· · · ·· • ··· · · · · · • · · < « · * « · • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ··· (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-fer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyi]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((syw-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro4-(E-((aw/í'-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· ··· • ··· • · ·· · (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(5-Chloro-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperadinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Hydroxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-1-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
• · ···· ··· (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Pyrolidin-l-ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbônyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· ··· • · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypirolidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-/ez7-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• ···· · · ·· ί· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • · · · ···· • · · · · · ·»·· ··· ··· ··· ·· · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluorometyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]decan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
• · · • · ·
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-dimetylaminometyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-( 1 -metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-1 yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
• ···· ο · · ·· • » • · (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)eteny)fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
(2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidín2-on-1 -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
• ·
• · · · • ··· • · ··
• · • ··· • ·
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · · ···
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)-[3-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• · · · ···· • · ·
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichIór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yI)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylíndol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
···· • ·· (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3’trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)naftyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-l-yl)k.arbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
··· ·
(Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichIór-4-(E-(4-tetrohydrofuroyIpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
• ···· · · ·· <·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((l S,4S)-2,5-diazabycyklo(2,2,l)heptan2-ylkarbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl]sulfid;
(l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-lylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-1 -ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
(2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-fenylkarboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-hydroxylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((N-karboxymetyl-N-fenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · ···· ··· • · • · · · · (2-Metoxyfenyl)[3-chiór-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl) etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-((l-(2-fenyl-l-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(l-(3-Karboxypiperidinyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(4-Pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((3-(2-pyrolidinonl-yl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(3-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-(2-Karboxy)etenyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyI][2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6tetrahydropyridín)-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxylpiperidin)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
3-(3-Karboxypiperidin-l-yl)[2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyI][2,3-dichlór-4-(E-[(4-dimetylaminosulfamoyl)piperazin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· • ···· • ο · • ··· β · ο · (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((2-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((trifluórmetylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(piperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((((4-karboxyfenyl)metyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-pyrolidin-l-yl)lkarbonyl)etenyl)fenyljsulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-K.arboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((metylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Aminofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichIór-4-(E-((S-oxotiomorfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]suifid (2-Glykoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxyetylpiperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3“dichlór-4-(E-((4-furoylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · • ···· * ·· · ·· · • ··· · • · · · • · · ······ ··« « [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((pyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((dietylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-etoxyetyl)piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-((4-Karboxymetyl)piperazin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-(4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfo- lino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Butyroxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid (3-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-1 -yl)fenyl j[2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((4-hydroxypi- peridin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-ditrifIuórmetyl-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [2-((4-Karboxy)butyloxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ·
ΦΦΦΦ
Φ ··· φ
φ» φ
φ φ
φφ (2-Glykoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((bis-(2etoxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis-(trifluórmetyl-4-(E-((bis-(2hydroxypropyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis-(trifluórmetyl)-4-(E-((piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid (3-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-pyrolidinon-lyl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyljsulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-[(3-(2pyrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylj sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((l,2,5,6tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyetoxy)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid (3-(3-Propioxy)fenylJ[2,3-dichlór-4*(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
···· · • ·· ·
• • · ·· • · • ·
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
··· ··· ·· • ·
Farmaceutické kompozície a spôsoby liečby
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny predkladaného vynálezu formulované spoločne s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne formulované na orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej forme, na parenterálnu injekciu alebo na rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu môžu byť podané ľuďom a iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, topicky (ako prášky, masti alebo kvapky), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“ podanie ako je používaný v tomto texte sa vzťahuje na módy podania, ktoré zahrnujú vnútrožilové, vnútrosvalové, intraperitoneálne, intrasternálne, podkožné a intraartikulárne injekcie a infúzie.
Farmaceutické kompozície tohto vynálezu na parenterálnu injekciu obsahujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie rovnako ako sterilné prášky na rekonštitúciu na sterilné injikovateľné roztoky alebo disperzie práve vhodné na použitie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahrnujú vodu, etanol, polyóly (také ako glycerol, propylén glykol, polyetylén glykol a podobne) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (také ako olivový olej) a injikovateľné organické estery také ako etyl oleát. Náležitá priechodnosť môže byť udržiavaná napríklad, použitím povlakových materiálov, takých ako lecitín, udržiavaním žiaducej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvanty také ako konzervačné, zvlhčujúce činidlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidlá. Zamedzenie účinku mikroorganizmov môže byť zaistené zaradením rôznych antibakteriálnych a antifungicídnych činidiel, napríklad, parabén, chlórbutanol, kyselina fenolsorbová, a podobne. Taktiež môže byť žiaduce začleniť izotonické činidlá také ako cukor, chlorid sodný a podobne. Dlhotrvajúca absorpcia injektovateľnej farmace·· • · ··· ··· • ···· '·· · • ··· ·· · · · · utickej formy môže byť zabezpečená pomocou zaradenia činidiel, ktoré oneskorujú absorpciu také ako alumínium monostearát a želatína.
V určitých prípadoch, za účelom predĺženia účinku liečiva je žiadúca pomalá absorpcia liečivovej formy podkožnou alebo vnútrosvalovou injekciou. Toto sa môže dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so slabou rozpustnosťou. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na rýchlosti rozpustenie, alebo obrátene, závisí na kryštálovej veľkosti a kryštalickej forme. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podanej liečivovej formy je možné dosiahnuť rozpustením alebo suspendáciou liečiva v olejovom vehikulu.
Injektovateľné depotné formy sú získané formovaním mikrokapsulovej matrice liečiva v biologicky odbúrateľných polyméroch takých ako polylaktidpolyglykolid. V závislosti na pomere liečiva ku polyméru a povahe konkrétneho použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania liečivá. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompaktibilné s telesnými tkanivami.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad, filtráciou cez filter zadržujúci baktérie alebo začlenením sterilizačných činidiel vo forme sterilných tuhých kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu práve pred použitím.
Pevné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takýchto tuhých dávkových formách, účinná zlúčenina je zmiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosfát divápenatý a/alebo (a) plnivami takými ako škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina silicilová, (b) spojivami takými ako, napríklad, karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidon, sacharóza a agátová guma, (c) zvlhčovače také ako glycerol, (d) dezintegrujúce činidlá také ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný, ···· ··· • a • · (e) roztok spomaľujúci činidlá také ako parafín, (f) urýchlovače absorpcie také ako kvartérne amóniové zlúčeniny, (g) zvlhčujúce činidlá také ako, napríklad, cetylalkohol a glycerolmonostearát, (h) absorbenty také ako kaolín a bentonitová hlina a (I) lubrikanty také ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénové glykoly, lauryl sulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek, dávková forma môže taktiež obsahovať pufrujúce činidlá.
Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež využité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách s použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor rovnako ako polyetylénové glykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Tuhé dávkové formy ako sú tablety, pastilky, kapsule, pilulky a granule môžu byť pripravené s poťahom a škrupinou, takou ako črevné poťahy a iné poťahy dobre známe v oblasti farmaceutických formulácii a môžu prípadne obsahovať zakaľujúce činidlá a tiež môžu byť kompozíciami, ktoré uvoľňujú len účinnú zložku (zložky) alebo prednostne, v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne v oneskorovacom spôsobe. Príklady na kotviace kompozície, ktoré môžu byť použité zahrnujú polymérne látky a vosky.
Účinné zlúčeniny môžu tiež byť v mikro-kapsulovanej forme, ak je to vhodné s jedným alebo viacerými vyššie spomínanými excipientami.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem účinných zlúčenín, kvapalné dávkové formy môžu obsahovať inertné riedidlá bežne používané v doterajšom stave techniky také ako, napríklad, voda alebo iné rozpúšťadlá, rozpúšťajúce činidlá a emulgátory také ako etylalkohol, izopropyl, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzyl benzoát, propylén glykol, 1,3-butylén glykol, dimetyl formamid, oleje (konkrétne bavlníkové semeno, podzemnica olejná, kukuričný olej, zárodočný olej, olivový olej a sezámové oleje), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyetylén glykoly a estery sorbitanu mastných kyselín a ich zmesi.
• ···· <»· · • ··· • · · • · '··· ··· • · • · ··· ···
Okrem inertných riedidiel, orálne kompozície môžu zahrnovať adjuvanty také ako zvhčujúce činidlá, emulzifikátory a suspendačné činidlá, sladidlo, farbivo a parfumačné činidlá.
Suspenzie, okrem účinných zlúčenín môžu obsahovať suspenzačné činidlá také ako, napríklad, etoxylátové izostearyl alkoholy, polyoxyetylén sorbitol a sorbitan estery, mikrokryštalická celulóza, alumínum metahydroxid, bentonit, agar-agar a traganth a ich zmesi.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú vhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín tohto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi takými ako kakaové maslo, polyetylén glykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú tuhé pri izbovej teplote ale kvapalné pri teplote tela a potom sa rozpustia v rekte alebo vaginálnej kavite a uvoľňujú účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané vo forme lipozómov. Ako je známe v doterajšom stave techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových substancií. Lipozómy sú vytvorené mono- alebo multi-vrtevnatými hydratovanými kvapalnými kryštálmi, ktoré sú rozptýlené vo vodnom médiu. Môžu sa použiť určité netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy schopné vytvárať lipozómy. Predkladané kompozície v lipozómovej forme môžu obsahovať, okrem zlúčeniny predkladaného vynálezu, stabilizátory, konzervačné prostriedky, excipienty a podobne. Preferované lipidy sú fosfolipidy a fosfatidyl cholíny (lecitíny) prírodné aj syntetické.
Spôsoby na vytvorenie lipozómov sú známe v stave techniky. Pozri, napríklad, Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených z anorganických alebo organických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená tie soli, ktoré sú s ohľadom na medicínsku prax, vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a tkanivami nižších živočíchov bez prílišnej toxicity, podráždenia, alergickej odpovedi • · • · a podobne a pomer riziko a prospešnosť je porovnateľný. Farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe v stave techniky. Napríklad, S. M. Berge a kol. opisujú farmaceutický prijateľné soli podrobnejšie v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Soli môžu byť pripravené in situ v priebehu konečnej izolácie a čistenia zlúčenín vynálezu alebo separátne reakciou voľnej bázickej funkčnej skupiny s vhodnou kyselinou. Reprezentatívne adičné soli zahrnujú acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydorgenuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež, bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované takými činidlami ako nižšie alkylové halogenidy také ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty také ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom také ako decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkyl halogenidy také ako benzyl a fenetyl bromidy a iné. Potom sú získané vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty. Príklady kyselín, ktoré sa môžu využiť na vytvorenie farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zahrnujú anorganické kyseliny také ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny také ako kyselina oxalová, kyselina maleínová, kyselina sukcínová a kyselina citrónová.
Bázické adičné soli môžu byť pripravené in situ v priebehu finálnej izolácie a čistenia zlúčenín tohto vynálezu reakciou skupiny obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou takou ako hydroxid, uhličitan, hydrogénuhličitan farmaceutický prijateľného kovového katiónu alebo s amoniakom alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli zahrnujú katióny založené na alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín také ako lítiové, sodíkové, draslíkové, vápnikové, horčíkové a hliníkové soli a podobne a netoxické kvartérne amónne a amínové katióny zahrnujúce amoniak, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, • ···· · · ·· »·· ·· ·· ··· • ·β· · · · e • · · ···· • · · · · ·
099 999 999 999 99 9 dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, dietylamín, etylarnín a podobne. Iné reprezentatívne organické amíny užitočné na tvorbu bázických adičných solí zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín a podobne. Dávkové formy na topické podanie zlúčeniny tohto vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalanty. Účinná zlúčenina je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a určitými potrebnými konzervačnými látkami, puframi alebo pohonnými látkami. Oftalmologické formulácie, očné masti, prášky a roztoky sú tiež brané do úvahy ak je to v súlade s predmetom vynálezu.
Aktuálne dávkové hladiny účinných zložiek v farmaceutických kompozíciách tohto vynálezu môžu byť rôzne v závislosti od obsahu účinných zlúčenín, ktoré sú účinné na dosiahnutie terapeutickej odozvy u konkrétneho pacienta, kompozície a módu podania. Vybraná dávková hladina bude závisieť od účinnosti konkrétnej zlúčeniny, cesty podania, vážnosti stavu, ktorý je liečený a zdravotného stavu pacienta, ktorý by mal byť liečený. Avšak bežne sa používa v praxi, že na začiatku sa určí dávka zlúčeniny nižšia než je žiaduca na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku a postupne sa dávka zvyšuje až do kým sa nedostaví požadovaný účinok.
Vo všeobecnosti dávkové hladiny sú asi 0,1 až asi 50 mg, výhodnejšie asi 5 až 20 mg účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej váhy na deň a sú podávané orálne alebo vnútrožilovo. Ak je žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do viacerých dávok za účelom podania, napríklad dva až štyri krát za deň.
• ···· · · «· ·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • · · · ···· • · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·
Príprava zlúčenín vynálezu
Zlúčeniny a postupy predkladaného vynálezu môžu byť lepšie pochopené v spojitosti s nasledujúcimi schémami syntéz, ktoré znázorňujú spôsoby prípravy zlúčenín.
Schéma 1
Atsh ♦ íy (COCHjt „acetátový báza ^^CHO ekvivalent“ rozpúšťadlo . Rn báza, rozpúšťadlo 2 (pripadne hydrolýza)
Are
1. aktivácia AlS
Z. R,RjNH (H.CH,)
CONR,Rj
Schéma 1 opisuje syntézu typického cinnamidom substituovaného diaryl sulfidu 4 cez aldehydový medziprodukt 2. Aldehyd 2 je pripravený reakciou tiofenolu (napríklad 2,4-dichlórtiofenol, 2-brómtiofenol alebo podobne) s halogénom substituovaným benzaldehydovým derivátom 1 (napríklad 2chlórbenzaldehyd, 3-chlór,4-fluórbenzaldehyd alebo podobne) v prítomnosti bázy (napríklad uhličitan sodný, trietylamín alebo podobne) a polárneho rozpúšťadla (napríklad dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo podobne). Aldehydová skupina je homologovaná na zodpovedajúcu kyselinu škoricovú 3 použitím acetátového ekvivalentu (napríklad malónová kyseliny, trietoxyfosfónacetát alebo podobne) v prítomnosti vhodnej bázy a rozpúšťadla. V určitých prípadoch môže byť nevyhnutná hydrolýza medziproduktového esteru (napríklad použitím hydroxidu sodného v alkohole). Kyslá skupina je aktivovaná (napríklad použitím tionyl chloridu alebo dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcínimidu alebo podobne) a reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom (napríklad 6-aminohexanol, pyrolidón-3-propylamín alebo podobne) za vzniku žiaduceho analógu 4. V jednom variante, halogén acetofenón môže byť nahradený benzaldehydom 2; výsledné cinnamidy 4 sú substituované metylovou skupinou v polohe 3.
Schéma 2
ArSH báza, rozpúšťadlo
Arg
Alternatívne, poradie týchto väzbových krokov môže byť obrátené (schéma 2). Substituovaná kyselina halogéncinnámová 5 (napríklad 3-chlór-2nitrocinnámová alebo podobne) sa môže viazať s primárnym alebo sekundárnym amínom (napríklad N-acetylpiperazín alebo podobne) ako je opísané vyššie na poskytnutie zodpovedajúceho amidu 6. Halogénová skupina môže byť potom nahradená substituovaným tiofenolom v prítomnosti bázy za vzniku produktu 7.
Schéma 3
Množstvo zlúčenín opísané v tomto texte môže byť pripravené z medziproduktových benzylových alkoholov 8 (schéma 3). Aktivácia alkoholovej skupiny (napríklad použitím tribromidu fosforu alebo metánsulfonyl chloridu a halogenidu lítneho v dimetylformamide) a nahradenie • · e · · • ··· ·· ·· · ···· ··· primárnym alebo sekundárnym amínom poskytuje analógy so štruktúrami týkajúcimi sa 9. Alternatívne môže byť alkohol oxidovaný (napríklad použitím TPAP alebo PCC alebo podobne) za vzniku aldehydu 10.
Schéma 4
5t
Cinnamidy podobné 13 môžu byť pripravené z derivátov substituovaných halogenidom 11 pomocou väzby sprostredkovanej paládiom [napríklad použitím tetrakis (o-tolyl fosfín)paládium (0), Pd2(dba)3 alebo podobne] s akrylamidovými derivátmi 12 (schéma 4). Podobným spôsobom anilinocinnamidy podobné 16 môžu byť pripravené väzbou amínov IS sprostredkovanou paládiom s halogén cinnamidmi 14.
Schéma 5 vr
CONR.Rj
V iných prípadoch, funkčné skupiny na aromatických kruhoch môžu byť modifikované za vzniku nových analógov (schéma 5). Napríklad, nitro skupina v zlúčeninách podobných 17 môže byť redukovaná (napríklad s cín(II)chlorid alebo pomocou katalytickou hydrogenáciou alebo podobne) na zodpovedajúci amín 18. Tento amín môže byť potom konvertovaný na halogén, napríklad pomocou diazotizácie použitím kyseliny dusičnej alebo t-butyl nitridu v prítomnosti soli kovového halogenidu takého ako bromid meďný čo poskytne analóg 19.
Schéma 6 rooc^St^A* báza
Pd“ alebo Ni katalyzátor
CONft'ft,
Ac.
Taktiež je možné usporiadať diaryl sulfidy substituované cinnamidom v opačnom zmysle (schéma 6). Teda, napríklad, zlúčenina 20 pripravená ako je opísané v schéme 1 môže byť zbavená ochrany použitím bázy (napríklad tbutoxid draselný alebo podobne) za vzniku tiolátového aniónu 21, ktorý môže reagovať s aktivovaným halogenarénom (napríklad 2,3-dichlórbenzaldehyd, 3chlór, 4-fluórbenzaldehyd alebo podobne) za vzniku zodpovedajúceho produktu 22. Alternatívne, tento istý tiolátový anión sa môže viazať s nereaktívnymi aryl halogenidmi (napríklad aryl bromid alebo aryl jodidy) použitím Ullmanovej • ·
• 1 · • ···· • ··· • • · • • ·
• • • · • • • ··· • ·
reakcie katalyzovanej kovom (napríklad použitím paládia alebo niklu ako katalyzátora) za vzniku produktu 23.
Ďalší spôsob prípravy diarylsulfid cinnamidov je znázornený v schéme 7, pričom diaryl sulfid sa tvorí prostredníctvom väzby vhodne chráneného aryl tiolu 28 na aktivovaný cinnamát ester 27. Substituovaný fenol 24 môže byť brominovaný za vzniku brómfenolu 25. Hečkov typ väzby bromidu 25 s prijateľným olefinickým substrátom, napríklad metyl akrylátom podporovaný katalyzátorom paládiom vedie ku cinnamátovom esteru 26. Fenol je potom aktivovaný smerom k ďalšej reakcii, napríklad ku konverzii na zodpovedajúci triflát 27 za štandardných podmienok. Požadovaný chránený tiol 28 môže byť pripravený spôsobom XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224), pomocou väzby aryl halidu alebo triflátu s triizopropylsilyl tiolom za katalýzy paládiom. Dvaja partnery 27 a 28 potom reagujú v prítomnosti zdroja fluoridu, napríklad fluoridu cézneho, za vzniku diarylsulfid cinnamatu 29. Hydrolýza je sprevádzaná bázickým médiom, takým ako lítium alebo hydroxid sodný vo vode-THF a výsledná kyselina 30 je kuplovaná na amíny za štandardných podmienok pri ktorých vzniká amidová väzba (napríklad, EDC/HOBt) čím vznikajú amidy 31.
··· ·· ·· ·
Schéma 7
O
Pd2(db»h.(TolbP
TIPS-SH. KH PdíPPtbUATHF
CtF
Spôsob prípravy cinnamidov zavedením dvoch aryltio skupín je znázornený v schéme 8. Komerčné dostupná difluór 3-fenyl-2-propénová kyselina 32 bola kuplovaná amínom za štandardných podmienok a tento získaný amid 33 reagoval s nadbytkom aryltiolu za vzniku bis-sulfidu 34.
·· • ·
Schéma 8
Χ>Χ«~γΝ.
FOX
1. {COCfc,DMF
2. RjNH
ArSH 'R
CȒCOi
Zlúčeniny, ktoré obsahujú trifluórmetylové skupiny na cinnamidovej časti inhibítorov boli pripravené spôsobom znázorneným v schéme 9. V súlade so spôsobom XXX (Ref), Diels-Alderova reakcia medzi 1,1,1,4,4,4-hexafluór-2butínom a 2-metylfuránom vedie ku vzniku bicyklického éteru 35, ktorý bol preskupený Lewisovou kyselinou (napríklad boron trifluorid eterátom) na fenol 36. Metylová skupina je potom konvertovaná na zodpovedajúci aldehyd 37 bromináciou po ktorej nasleduje reakcia s dimetylsulfoxicom. Použitím analogických postupov v schéme 1 uvedenej vyššie bol fenol aktivovaný a kondenzovaný s tiolmi za bázických podmienok za vzniku diarylsulfid aldehydov 38 a ďalej konvertovaný na cinnamidy 39 pomocou skôr opísaných postupov.
Schéma 9
···· ··· ·· · • ·
Cinnamidy nesúce komplex substituovaný piperidín amidmi môžu byť pripravené pomocou spôsobov opísaných v schéme 10 a 11. Kyseliny škoricové 40 sú kuplované na spiro-hydantoin piperidín 41 a vzniknutý amid 42 ako prvý reaguje s aktivačným reagentom (napríklad di-terc-butyl dikarbonátom) a potom hydrolyzuje na aminokyselinu 43. Získaná amino skupina môže potom ďalej reagovať, napríklad, s anhydridmy kyselín a chloridmi kyselín za vzniku amidov 44.
Schéma 10
Ďalej deriváty piperidín amidov môžu byť získané kuplovaním piperidinónu 45 s kyselinami škoricovými 40 ako je znázornené v schéme 11.
Štandartné kuplovacie podmienky vedú ku amidu 46, ktorý je prvý redukovaný na zodpovedajúci alkohol, hydrolyzovaný za vzniku hydroxy kyseliny 47.
·· · • · • · ·
Schéma 11
Scheme 11
*e
Vo vynálezy sú takisto zahrnuté zlúčeniny získané kuplovaním amínov alebo aminokyselinových derivátov (také ako a-amino estery) na karboxylovú skupinu cinnamidov 48 za štandarného kuplovacích a hydrolyzačných metód ako je uvedené v schéme 12. Teda, amidy 49 sú pripravené priamo amínovými kuplovacími reakciami. Estery aminokyselín sú kuplované na 48 a získané estery sú hydrolyzované na zodpovedajúce kyseliny 50.
Schéma 12
r.
CO*H
RNHj
NHR amidový kapling amidový kapling Ar'
2. N*OM
4»
O R N'SxíjH
Inhibítory nesúce substituované cinnamidy piperazínom (alebo homopiperazínom) môžu byť pripravené metódami opísanými v schéme 13. Uvedené metódy môžu byť použité na prípravu piperazín amidu 51. Sekundárny *
···· ··· amín 51 potom slúži ako edukt na prípravu amidov 52 pomocou štandardných kuplovacích reakcií. Alternatívne, 51 môže byť konvertovaná na terciárne amíny 53 pomocou štandardných redukčných alkylačných metód (napríklad, kondenzácie s aldehydom v prítomnosti redukujúceho činidla takého ako triacetoxyborohydrid sodný).
Schéma 13
RCOjH kaP|ine alebo RCOC1
RCHO
N»BH(OAch
Spôsob prípravy analógov s amino substitáciami arylovej časti sulfidov je znázornené v schéme 14. Medziproduktový triflát 27 reaguje s tiofenolmi 54 substituovanými halogénom (X = Br, Cl, OTf, OTs) za bázickej katalýzy za vzniku sulfidového derivátu 55. Halogén alebo aktivovaný hydroxyl je potom substituovaný amínom využitím metódy Buchwalda (Old, D. W.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1998 120, 9722-9723). Môžu byť aplikované úodobné prechodným kovom katalyzované reakcie, napríklad, spôsob podľa Hartwiga (Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J.Am. Chem.Soc. 1998, 120, 73697370). NR3R4 skupina môže vytvárať cyklickú alebo acyklickú skupinu vhodne substituovanú prídavnými funkčnými skupinami, ktoré môžu zvýšiť aktivity zlúčenín a ktoré ďalej môžu byť aplikované ako syntetické transformácie dobre ···· ··· • · • · ·· známe v odbore. Napríklad, esterové skupiny môžu byť hydrolyzované za vzniku zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo amidov. Získané anilino sulfidy sa môžu potom pripraviť ako je to opísané vyššie pri príprave cinnamidov 56.
Schéma 14
R«R,N
Schéma 15 znázorňuje syntézu špeciálnej triedy substituovaných anilínových derivátov nesúcich karboxylovú kyselinu. Cyklická aminokyselina 58 môže byť konvertovaná na zodpovedajúci t-butyl ester 61, cez medzistupeň karbamátu 59 a esteru 60, použitím štandardných syntetických metód. Amino ester 61 potom reagoval s 2-fluórnitrobenzénom s mierne bázickou katalýzou (napríklad, fluorid cézny, uhličitan draselný) za vzniku anilinového derivátu 62. Nitro skupina sa potom môže transformovať na jódom substituovaný derivát 64, najprv konverziou na anilín 63, potom štandardnou diazotizáciou a reakciou diazóniovej soli s jodidom draselným (množstvo iných podobných metód na • ···· · · ·· ·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • ·· · · · · ·
Sandmeyerovú reakciu). Použitím metódy naznačenej v schéme 7 sa jodid 64 môže konvertovať na TIPSom chránený aryltiol 65. V postupnosti krokov, ktorá je opísaná v schéme 7, silyl tioéter 65 reaguje s triflátom cinnamidu 27 v prítomnosti zdroja fluoridu (napríklad fluoridu cézneho) a teda sa konvertuje na diarylsulfid 66. Štandardné syntetické transformácie (esterová hydrolýza, amidový kapling a tert-butyl esterové štiepenie) poskytli požadovanú kyselinu 68, cez esterový medziprodukt 67.
Zlúčeniny nesúce zložité éterové skupiny na arylsulfidovom kruhu boli pripravené podľa schémy 16. Estery metyléter cinnamátu také ako 69 sa hydrolyzovali na zodpovedajúce kyseliny, a potom sa metyléter štiepil pomocou bromidu boritého (alebo alternatívne použitím podobného éterového štiepiaceho činidla, také ako trimetylsilyl jodid) za vzniku hydroxy kyselín 70. Štandardné kaplovacie metódy poskytli amidy 71, ktoré boli potom alkylované na fenolovú skupinu použitím vhodného alkyl halogenidu 72 (kde L je viažuca skupina obsahujúce acyklický alebo cyklický alkyl alebo heterocyklickú skupinu) alebo laktónu (m=l,2) v prítomnosti bázy (takej ako terc-butoxid sodný, hydrid sodný alebo uhličitan cézny). Alternatívne, fenolová skupina sa alkylovala alkoholom nesúcim ester 73, použitím Mitsunobuových podmienok. Výsledné étery nesúce ester 74 boli potom hydrolyzované na zodpovedajúce kyseliny 75 použitím štandardných podmienok hydrolýzy. Alternatívne, esterom 74 môže byť ferc-butyl, v takomto prípade by sa mohlo využiť zbavenie ochrany na kyseline 75 (napríklad použitím kyseliny trifluoroctovej v dichlórmetáne alebo kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne).
Schéma 15
H
SB
Cbz-CI
NaOH *
HaO, Et2O • O’C
O
Cbz
5» znh Jt Ύ rw
BF,.EtaO Čta 60
THF, lab. i. N,
Kí
Pd/C
• ···· • · ·*
• ·· • · • • ·
• ·· • • • •
• · • • • · •
• • • • •
··* ··· ·· *
1. TIPS-SH/KH THF, 0°C --—
2. Pd(Ph,P)4, THF, Na etanol
4-metylmorfolln, DMf
NRjR*
A
50% TFA/CHzCI; V R, lab. t. 24 hod.
Rj ŕŕ>XrNR3R< O • ···
Schéma 16
1. LiOH.HjO .OMe 7· BBrj atebo TMS1
HNRjRt, EDC
-teoh R,
NRjR, alebo
RSO2C-(L)-OH (73). DIAD. Ph,P
RjO,C-(L)-Br (72). KO'Bu, DMF alebo £j)m. KO’Bu, DMF
NRjR4
NaOH alebo LiOH
HOjC.l
CrsWyR,R<
Zlúčeniny nesúce funkčné amino substituenty boli pripravené podľa schémy 17. Triflát 27 reagoval s amino tiofenolom za vzniku diarylsulfid cinnamidu 76 podobným spôsobom ako je opísaný v schémach 1, 2 a 7. Ester cinnamátu sa hydrolyzoval za vzniku kyseliny 77, ktorá bola kuplovaná za štandardných podmienok za vzniku amidu 78. Amino skupina 78 sa potom podrobila redukčnej alkylácii s alkyl aldehydom nesúcim ester použitím štandardných pomienok (alebo alternatívne použitím triacetoxybórhydridu) za vzniku sekundárneho amínu 79. Ester funkčná skupina bola hydrolyzovaná na zodpovedajúcu soľ kyseliny 80
Alternatívna stratégia na prípravu medziproduktu 78 je znázornená v schéme 18. Terc-butyl esterový derivát 81 substituovaný nitro skupinou (pripravený podľa schémy 14, použitím (erc-butylového analógu cinnamátu 27) sa štiepil na karboxylovú kyselinu, konvertoval sa na cinnamid použitím ···· ··· ·· ·· • · • · • · ··· ··· • · ·· · štandardných podmienok a potom sa nitro skupina redukovala použitím železného prášku vo vodnom roztoku chloridu amónneho.
Schéma 17
1, CHOfCH,)„COjR toluén
2) AcOH, NaCNBHj
Schéma 18
O‘Bu
1. TFA
2. EDC, HOBt, HNR3R4
-—-3. Fe, NH4CI
···· · • ·· ·
• • · ·· • · • ·
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
··· ··· ·· • ·
Modifikovaná metóda na prípravu analógov nesúcich 2,3-bis(trifluórmetyl)cinnamidy je znázornená v schéme 19. Komerčne vhodná akrylová kyselina 82 sa esterifikovala etyl jodidom a ester 83 sa kondenzoval s l,l,l,4,4,4-hexafluoro-2-butínom pri 110 °C za vzniku bicyklického aduktu 84. Bicyklický éter sa potom konvertoval na zodpovedajúci fenol 85 použitím Lewisovej kyseliny (napríklad bór trifluorid-eterát). Fenol 85 bol použitý na ilustráciu v schéme 7 alebo v schéme 14 na prípravu požadovaných inhibítorov.
Schéma 19
EH. ÍPr2NEt CHjCN
Schéma 20 znázorňuje alternatívnu metódu na prípravu substituovaných anilinosulfidov 57. Cinnamát ester 55 bol konvertovaný na zodpovedajúci tercbutyl ester 87 cez reakciu kyseliny 86 s terc-butyl trichlóracetimidátom za katalýzy s Lewisovou kyselinou. Bromid 87 sa potom kuploval s vhodným funkčným amínom (znázornené v schéme 20 s etylpyrolidínkarboxylátom) použitím katalýzy paládiom (napríklad použitím podmienok Buchwalda alebo Hartwiga vyznačených v schéme 14). Výsledný substituované anilíny 88 boli potom najprv štiepené na kyseliny 89 použitím kyslých podmienok (TFA, HCl alebo podobných známych zbavovačov ochrany pre terc-butyl estery), potom kyseliny 89 sa kuplovali na amíny HNR3R4 použitím štandardných podmienok
I···
I »·· za vzniku amidov 90. Etylestrová skupina 90 sa potom hydrolyzovala použitím hydroxidu lítneho alebo hydroxidu sodného vo vodnom médiu za vzniku kyselín 91.
Zlúčeniny s 2,6-disubstitúciou na cinnamidový kruhový systém boli pripravené podľa metódy opísanej v schéme 21. Komerčne vhodné 4,6dichlórsalicylaldehydy boli kondenzované aryltiolmi za bázických podmienok za vzniku diarylsulfidu 92. Fenolová skupina bola chránená alyl bromidom za vzniku O-alyl derivátu 93. Spôsob znázornený v schéme 1 bol použitý na prípravu zodpovedajúcej kyseliny škoricovej 94, potom sa alylová skupina odstránila použitím paládiom(O) katalyzovaného transferu na morfolín za vzniku hydroxy kyseliny škoricovej 95. Kyslá skupina sa kuplovala na cyklický amino ester (n =0, 1, 2; R = Me, Et) za štandardných podmienok za vzniku amidu 96. Podmienky bázickej hydrolýzy poskytli kyselinu 97.
···· ···
Schéma 20
TFA/CHzC!g
OH
Pj
H-N
EDC/HOBt Et3N, DMF
UOH/ľHFTHjO
O
O ···· ···
Schéma 21
Cl
OH
ArSH
Cs2CO3
DMF
Cs2CO3l DMF
Malónová kyselina
-*
Piperidin pyridín
Ar'
(PhäP)4pa -:—ľ*
Morfolín, THF
O
HOBt, EDC, NNM, DMF
O
NaOH H2O, EtOH
I^T^OH
Ti ···· ··· • · • »· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · • »·· ·· ···
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zlúčeniny a postupy predkladaného vynálezu slúžia na lepšie pochopenie v spojitosti s nasledujúcim príkladmi, ktoré sú určené na ilustráciu a nie na limitovanie predmetu vynálezu.
Príklad 1 (2,4-Dichlórfenyl)[2-E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad IA
2-[(2,4-Dichlórfenyl)tio]benzaldehyd
Ku miešanému roztoku 2,4-dichlórtiofenolu (2,0 g, 11,2 mmol) v 25 ml bezvodého DMF sa pridal uhličitan draselný (3,09 g, 22,4 mmol) potom nasledoval 2-chIórbenzaldehyd (1,26 ml, 11,3 mmol). Zmes sa zahrievala v dusíkovej atmosfére pri 70 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladiť na izbovú teplotu a delila sa medzi éterom a vodou. Vodná vrstva sa jeden krát extrahovala éterom a spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný a kondenzovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 5 - 10% zmesou éteru a hexánov, čo poskytlo 2,62 g (9,25 mmol, 83%) požadovaný aldehyd ako farebný olej, ktorý pomaly tuhol pri státí a izbovej teplote.
Príklad IB trans-2-[(2,4-Dichlórfenyl)tio] škoricová kyselina
Zmes aldehydu (1,50 g, 5,3 mmol) z príkladu IA, malónovej kyseliny (1,21 g, 11,6 mmol), piperidínu (78,6 μΐ, 0,80 mmol) v 8,0 ml bezvodého pyridínu sa zahrievala pri 110 °C počas dvoch hodín. Počas tohto času sa prestal uvoľňovať plyn. Pyridín sa odstránil pod vákuom. Voda a 3N aq. HCl sa potom pridali za miešania. Požadovaná kyselina škoricová sa potom získala ···· • · · ·· filtráciou, premyla studenou vodou a vysušila vo vákuu počas noci za vzniku 1,56 g (4,8 mmol, 91 %) bielej pevnej látky.
Príklad 1C (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Suspenzia kyseliny (284 mg, 0,87 mmol) z príkladu IB v 5 ml metylén chloride sa miešala s (COC1)2 (84 μΐ, 0,97 mmol) a jednou kvapkou DMF v dusíkovej atmosfére počas 90 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo pod vákuom. Zvyšok (COC1)2 sa odstránil benzénom (2x) vo vákuu. Do oddelenej nádoby, predtým naplnenej 6-amino-l-hexanolom (12 mg, 0,10 mmol) sa po kvapkách pomaly pridala Hunigsová báza (22,8 μΐ, 0,13 mmol) a DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) v 2,0 ml CH2CI2, chlorid kyseliny (30 mg, 0,087 mmol) v 1,0 ml CH2CI2. Po 30 minútach, reakčná zmes sa naliala do 3N HCl a extrahovala sa etylacetátom (EtOAc). Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila síranom sodným, kondenzovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC za vzniku 21,0 mg (90%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,31-1,48 (m, 4H), 1,48-1,70 (m, 4H), 3,37 (q, J=6,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,63 (br s, 1H), 6,36 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,49 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+NH4)‘ pri m/z 441, 443, 445.
Príklad 2 (2,4-Dichlórfenyl)[2-(E-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila pomocou postupov opísaných v príklade 1C substitúciou 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)imidazolom. Biely prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,88 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 3,11 (q, J =
7.7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J - 2,7,
8.7 Hz, 1H), 7,46-7,65 (m, 4H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,9 Hz, β* · · · * • · ·
IH), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,24 (t, J = 5,9 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)' pri m/z 448, 450, 452. Analýza vypočítaná pre C21H19N3OCI2S . 0,87 H2O: C 56,30; H 4,67; N 9,38. Nájdené: C 56,30; H 4,56; N 9,27.
Príklad 3 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu etanolamínom. Farebný olej; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,57(q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,71 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 6,06 (br s, IH), 6,40 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,22 - 7,30 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, IH), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (APCI)(M+H)'pri m/z 402, 404, 408. Analýza vypočítaná pre Ci7H14NO2Cl3S . 0,25H2O: C 50,14; H 3,59; N 3,44. Nájdené: C 50,16; H 3,62; N 3,29.
Príklad 4 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom. Farebný olej; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,42 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 3,40 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,65 (br m, 2H), 5,60 (br t, IH), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, IH), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 458, 460, 462, 464. Analýza vypočítaná pre C2iH22NO2C|3S . 0,27H2O: C 54,39; H 4,90; N 3,02. Nájdené: C 54,40; H 4,85; N 2,71.
··· ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· 76
Príklad 5 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina bola pripravená postupmi opísanými v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 2-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu dietanolamínom. Farebný olej; *H NMR (CDCI3) δ 2,99 (br s, 2H), 3,67 (br m, 4H), 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,50-7,54 (m, IH), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (APCI)(M+N)' pri m/z 446, 448, 450, 452. Analýza vypočítaná pre C19H18NO3CI3S . l,09H2O: C 48,93; H 4,36; N 3,00. Nájdené: C 48,88; H 4,00; N 3,01.
Príklad 6 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila pomocou postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu l-(3-aminopropyl)-2-pyrolidinónom. Farebný olej; lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,74 (qu, J = 6,0 Hz, 2H), 2,09 (qu, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 8,25 Hz, 2H), 3,33 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 8,25 Hz, 4H), 6,46 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4,
8,7 Hz, IH), 7,51 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 483, 485, 487, 489. Analýza vypočítaná pre C22H21N2O2CI3S . 0,57 H2O: C 53,48, H 4,52, N 5,67. Nájdené: C 53,49, H 4,60, N 5,65.
Príklad 7 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina bola pripravená pomocou postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom, • · ···· • · ·
6-amino-l-hexanolu morfolínom. Biela pevná látka; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,59-3,80 (m, 8H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 3H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 428, 430, 432, 434. Analýza vypočítaná pre Ci9H16NO2S . 0,46H2O: C 52,22; H 3,90; N 3,20. Nájdené: C 52,20; H 3,76, N 3,12.
Príklad 8 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1-metylpiperazínom. Farebný olej; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,51 (br m, 4H), 3,63-3,87 (br m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 441, 443, 445, 447. Analýza vypočítaná pre C2oHi9N2OC13S . 0,45H2O: C 53,39; H 4,46; N 6,23. Nájdené: C 53,37; H 4,46; N 6,07.
Príklad 9 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,58-3,85 (m, 6H), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 486, 488, 490, 492. Analýza vypočítaná pre C2iHi9N2O2Cl3S . 0,85H2O: C 51,99; H 4,30; N 5,77. Nájdené: C 52,03; H 4,27; N 5,67.
··· · · · · • « · · a · a • · a a a
Príklad 10 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-pipridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1 substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu l-(2-pyridyl)piperazínom. Biela tuhá látka; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,59 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 3,78 (br m, 2H), 3,86 (br m, 2H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,90 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,227,25 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, IH), 8,19-8,24 (m, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 504, 506, 508, 510. Analýza vypočítaná pre C22H20N3O2CI3S: C 57,10; H 3,99; N 8,32. Nájdené: C 57,12; H 4,06; N 8,29.
Príklad 11 (2-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2 merkaptobenzylalkolohom, 2chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. Biela tuhá látka; *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,50-3,62 (br m, 6H), 3,65-3,74 (br m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,33 (t, J = 5,7 Hz, IH), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,28 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,42 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, IH), 7,68 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, IH), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 390, 392. Analýza vypočítaná pre C20H20NO3CIS . 0,09H20: C 61,35; H 5,20 N 3,58. Nájdené: C 61,37; H 5,48; N 3,81.
Príklad 12 (2-Bromofenyl)[2-chlór-4-(E-((l-morfolinyll)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid β · · · · * · · · · · ·0· ··· ··· φ·· ··
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,50-3,66 (br m, 6H), 3,66-3,79 (br m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,8, 12,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,8, 6,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 438, 440, 442.
Príklad 13 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzald.ehydom a 6-amino-lhexanolu 1-hydroxyetylpiperazínom. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô 2,85-3,20 (br m, 6H), 3,84-4,19 (m, 6H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 471, 473, 475, 477.
Príklad 14 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu 1 -[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. Farebný olej; ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,73 (br m, 6H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,68-4,00 (m, 8H), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,58-7,65 (presahuje d, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pri m/z 515, 517, 519, 521.
···· • ··· • • · • ··
• · • • • • · · ··
Príklad 15 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(hydroxymetyl)piperdin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómfiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 3-hydroxymetylpiperidínom. Farebný olej; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 17,7 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,63 (br d, J = 7,7 Hz, IH), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,40 (br s, 2H), 7,35 (m IH), 7,25 (dd 7,7, 1,5, IH), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,9, IH), 4,57 (m, IH), 4,45 (m, IH), 4,16 (br m, 2H), 1,2-1,8 (m, 8H). HRMS vypočítané pre C2iH2iNO2SBrCl : 466,0243. Pozorované: 466.0247.
Príklad 16 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperdin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 2-hydroxymetylpiperidínom. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,03 (m, IH), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,61 (m, IH), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,23 (m, IH), 7,07 (m, IH), 4,79 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 1,50 (m, 6H). HRMS vypočítané pre C21H21NO2SBRCI : 466,0243. Nájdené: 466,0247.
Príklad 17 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 3-acetamidopyrolidínom. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,14 (m, IH), 8,07 (dd, J = 9,8, 1,7 Hz, IH), 7,80 • · · • · • · (» 999 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,47 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 3,45-4,34 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,81 (ap d, J = 1,4 Hz, 1H). HRMS vypočítané pre C2iH2oN202SBrCl : 479,0196. Pozorované: 479,0183.
Príklad 18 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-hydroxypiperidínom. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2H), 7,40 (ap d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,76 (br s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,32 (m, 2H). HRMS vypočítané pre C2oHi9N02SBrCl : 452,0087. Vypočítané: 452,0076.
Príklad 19 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu piperidínom. *Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (ap dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (ap d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (br m, 2H), 3,53 (br m, 2H), 1,62 (br m, 2H), 1,50 (br m, 4H). HRMS vypočítané pre C2oHi9NOSBrCl : 436,0130. Pozorované: 436,0122.
···« ··· • · • ·
Príklad 20 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu kyselinou nipekotínovou. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ l, 44-1,68 (br m, 1H), 1,68-2,00 (br m, 2H), 2,51-2,67 (br m, 1H), 3,13-3,37 (br m, 1H), 3,80-4,12 (br m, 1H), 4,30-5,00 (br m, 3H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (br d, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 470, 472, 474, 476.
Príklad 21 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2-chlórbenzaldehydu 3-chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-lhexanolu kyselinou izonipekotínovou. Farebný olej; *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,68-1,85 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 1H), 2,90-3,13 (br m, 1H), 3,17-3,38 (br m, 1H), 3,93-4,12 (br m, 1H), 4,38-4,59 (br m, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J =
1,8 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 470, 472, 474, 476.
Príklad 22 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtíofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-acetylhomopiperazínom.
·· • · • · ·· · 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,24-7,51 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 3,39-3,77 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 1,68 (m, 2H). HRMS vypočítané pre C22H22N2O2SBrCl : 493,0352. Pozorované: 493,0352.
Príklad 23 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((tiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu tiomorfolínom. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,31-7,48 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1,
1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H). HRMS vypočítané pre CjgHnNOSzBrCl : 455,9681. Pozorované:
455,9676.
Príklad 24 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((4-( 1 -benzimidazoi-2-only)piperidin-l yl)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-(l-benzimidazol-2only)piperidínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (ap s, 2H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,7,
1,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (ap d, J = 2,6 Hz, 3H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m,2H), 2,79 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H). HRMS vypočítané pre C2?H23N3O2SBrCl : 568,0461. Pozorované: 568,0477.
···· ··· • e
Príklad 25 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1 substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3chlór-4-fluór-benzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu tetrahydroizochinolínom. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, IH), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, IH), 7,47 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 7,6, 1,7 Hz, IH), 7,27 (d, 7,7 Hz, IH), 7,19 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 4,92 (s, IH), 4,72 (s, IH), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, IH), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, IH), 2,89 (t, J = 5,3 Hz, IH), 2,83 (t, J = 3,7 Hz, IH). HRMS vypočítané pre C24Hi9NO2SBrCl : 484,0138. Pozorované: 484, 0128.
Príklad 26 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 1-acetylpiperazínom. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH), 7,63 (d, J = 15,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 6,83 (d, J = 15,4 Hz, IH), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, IH), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/z 919 (2M+Na)‘, 897 (2M+H)+, 449 (M+H)+.
Príklad 27 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu morfolínom. ’H
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH), 7,63 (d, J = 14,0 Hz, IH), 7,52 (d, J =
7,6 Hz, IH), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 6,87 (d, J = 14,0 Hz, IH), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, IH), 3,73 (br s, 8H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)·, 408 (M+H)+.
Príklad 28 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 2-(l-morfolinyl)etylamínom. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,80 (s, IH), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 6,79 (d, J =
15,8 Hz, IH), 6,40 (d, J = 8,1 Hz, IH), 3,75 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,51 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55-2,48 (m, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)+, 473 (M+Na)’, 451 (M+H)'.
Príklad 29 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu 4-fenylpiperazínom. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,81 (s, IH), 7,64 (d, J = 16,0 Hz, IH), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,40-7,27 (m, 6H), 6,98-6,90 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, IH), 3,88 (br s, 4H), 2,23 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)+, 505 (M+Na)+, 483 (M+H)’, 451.
• ····
9
999 • · · ·
• · • · · ·· ···
Príklad 30 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu l-pyrolidin-2only)propylamínom. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,53 (d, J =
15,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,32 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)’, 485 (M+Na)+, 463 (M+H)+.
Príklad 31 (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid.
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-metyltiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu cyklopropylamínom. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,85 (m, 2H), 0,57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2M+Na)', 755 (2M+H)+, 400 (M+Na)+, 378 (M+H)+.
Príklad 32 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príklad 32A l-Chlór-2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)benzén ··
Ku miešanému roztoku trans-4-chlór-3-nitrocinnámovej kyseliny (1,50 g, 6,59 mmol) a 1-acetylpiperazínu (0,89 g, 6,94 mmol) v 20 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal EDAC (1,4 g, 7,30 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. TLC potvrdila úplnú spotrebu kyseliny. Ku chladenej reakcii sa potom pridala voda a vypadol produkt. Cinnamid sa potom získal pomocou filtrácie a premyl sa studenou vodou. Svetlo žltý produkt sa vysušil vo vákuu cez noc pri teplote 40 °C, čo poskytlo 2,04 g (6,03 mmol,
91,6 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 32B (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Ku miešanému roztoku 4-chlór-3-nitro-cinnamidu (275 mg, 0,814 mmol) z príkladu 32A v 1,0 ml DMF sa pridal uhličitan draselný (169 mg, 1,22 mmol) potom sa po kvapkách pridal 2,4-dichlórtiofenol (146 mg, 0,815 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 60 minút. Úplný priebeh reakcie potvrdila TLC. Ku vyzrážanému produktu sa potom pridala voda. Filtrácia, premytie studenou vodou a vysušenie vo vákuovej peci poskytlo 350 mg (0,728 mmol, 89%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,42-3,50 (br m, 4H), 3,50-3,64 (br m, 2H), 3,64-3,79 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 497, 499, 501. Analýza vypočítaná pre
C21H19N3O4CI2S . 0,8 H2O: C 50,94, H 4,20, N 8,49. Nájdené: C 50,91, H 4,21, N 8,69.
Príklad 33 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ···· ·· · · • ··· • · · • · ·· • · • · • · • · ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 1-acetylpiperazínu l-(3-aminopropyl)-2-pyrolidinónom. Svetlo žltý prášok. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (p,
J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,15 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21 (dd, J =
9,9, 17,7 Hz, 2H), 3,32 (presahuje t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 15,6 Hz, IH),
6,86 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz,
IH), 7,79 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,4
Hz, IH), 8,18 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)* pri m/z 494, 496.
Príklad 34 (2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2,3-dichlórtiofenolom. Svetlo žltý prášok, ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42-3,50 (br m, 4H), 3,50-3,64 (br m, 2H), 3,64-3,79 (br m, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,55 (t, J = 7,65 Hz, IH), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)‘ pri m/z 497, 499, 501.
Príklad 35 (4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 4-brómtiofenolom. Svetlo žltý prášok. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,60 (br m, IH), 3,68 (br m, IH), 3,74 (br m, IH), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,43 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, IH), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+H)+ pre m/z 507, 509.
···· ·· • · • ·
Príklad 36 (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu p-tiokresolom. Svetlo žltý prášok. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,60 (br m, IH), 3,68 (br m, IH), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,20 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, IH), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3)(M+NH4)+ pri m/z 443.
Príklad 37 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 1 -acetylpiperazínu /erc-butyl piperazín karboxylátom. Svetlo žltý prášok. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 3,36 (presahuje m, 4H), 3,55 (br m, 2H), 3,70 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, IH). MS (APCI)(M+H)' pri m/z 538, 540, 542.
Príklad 38 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 38A (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid soľ trifluóroctovej kyseliny
Zlúčenina (100 mg, 0,186 mmol) z príkladu 37 sa rozpustila v 0,5 ml trifluóroctovej kyseline (TFA). Zmes sa miešala pri izbovej teplote jednu hodinu. TFA sa potom odstránila pod vákuom, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (105 mg) vo forme žltej pevnej látky.
Príklad 38B (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku soli piperazínu TFA (35 mg, 0,067 mmol) z príkladu 38A v 2,0 ml CH2CI2 sa pridal Et3N (23 μΐ, 0,17 mmol), 4dimetylaminopyridín (DMAP) (1,0 mg, 0,0082 mmol) a furyl chlorid (8,0 μΐ, 0,080 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote 30 minút pred odstránením rozpúšťadla. Surový produkt sa čistil Gilsonovým HPLC systémom na YMC C18 kolóne, 75 x 30 mm I.D., S-5 μΜ, 120 Ĺ a rýchlost toku 25 ml/min, λ = 214,245 nm; mobilná fáza A, 0,05 M NH4Oac, a B, CH3CN; lineárny gradient 20-100% B v 20 minútach, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (24 mg, 67%) vo forme svetlo žltého prášku; !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,62-3,87 (br m, 8H), 6,66 (q, J = 2,1 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,04 (d, J = 3,3 Hz,
IH), 7,44 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,1
Hz, IH), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 2,1,
12,0 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 532, 534, 536.
Príklad 39 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu metánsulfonyl chloridom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,90 (s, 3H), 3,25 (br m, 4H), 3,68 (br m, 2H), 3,83 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, IH), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, IH), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (ESI)(M+H)' pri m/z 516, 518, 520.
···· • ·· ·· · · ♦ • · · • · · ··· ·· · ·· · ·· • ··· · • · · · • · · ··· ··· ···
Príklad 40 (2,4-DÍchlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokrabonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu 2-chlór-N,N-dietylacetamidom. Svetlo žltý prášok; ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,46 (br m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (br m, 2H), 3,69 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J =15,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI)(M+NH4)' pri m/z 573, 575, 577.
Príklad 41 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu Ν,Ν-dietylkarbamyl chloridom. Svetlo žltý prášok, ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 3,12 (br m, 4H), 3,15 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,58 (br m, 2H), 3,72 (br m, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 537, 539, 541.
Príklad 42 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(/erc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou CH2CI2 s CH3CN ako rozpúšťadla a furoyl chloridu ferc-butyl brómacetátom. Svetlo žltý prášok, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,47 (s, 9H), 2,70 (br m, 4H), 3,21 (s, 2H), 3,74 (br m, 2H), 3,82 (br m, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 ····
··
Hz, 1H), 6,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 8,43 (br d, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 552, 554, 556.
Príklad 43 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 43A (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karbetoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 38B, substitúciou furoyl chloridu etyl oxalyl chloridom.
Príklad 43B (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku etyl esteru (40 mg, 0,074 mmol) z príkladu 43A v 2 ml etanole sa pridal nasýtený hydroxid lítny (0,25 ml). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote dve hodiny. Voda (2 ml) sa potom pridala do reakčnej zmesi, ktorá sa okyslili na pH - 2 pomocou koncentrovanej HCl. Precipitáty sa zachytili filtráciou, premyli sa studenou vodou, vysušili sa za vákua, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (30 mg, 79%) vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,52 (br m, 4H), 3,62 (br m, 2H), 3,76 (br m, 2H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,70 (br d, 1H). MS (APCI) (MCOO)+ pri m/z 466, 468, 470.
Príklad 44 (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 38A, substitúciou zlúčeniny z príkladu 37 zlúčeninou z príkladu 42. Svetlo žltý prášok, *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,14 (s, 2H), 3,40 (presahuje br m, 4H), 3,44 (br m, 1H), 3,51 (br m, 1H), 3,57 (br m, 1H), 3,71 (br m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J' = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 496, 498, 500.
Príklad 45 (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu o-tiokrezolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,53 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,83 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 426.
Príklad 46 (2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-chlórtiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,68 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), • · · ·
7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz,
IH), 7,64 (t, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,76 (d, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,82 (d, J =
1,8, 8,1 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, IH), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, IH). MS (APCI)(M+H)' pri m/z 446, 448, 450.
Príklad 47 (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-aminotiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,60 (br m, IH), 3,68 (br m, IH), 3,74 (br m, IH), 5,58 (s, 2H), 6,65 (td, J =
1,5, 15,0 Hz, IH), 6,72 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz,
IH), 7,27 (t, J = 1,5, 8,6 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, IH), 7,39 (d, J =
15,3 Hz, IH), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,89 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 8,64 (d,
J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427.
Príklad 48 (2-Hydroxymetyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-merkaptobenzyl alkoholom. Svetlo žltý prášok; ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,60 (br m, IH), 3,67 (br m, IH), 3,73 (br m, IH), 4,53 (d, J = 5,7 Hz,
IH), 5,34 (t, J = 5,7 Hz, IH), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,3 Hz,
IH), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,59 (d, J = 7,5 Hz,
IH), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,87 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, IH), 8,65 (d, J = 2,1
Hz, IH). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 459.
• ·
Príklad 49 (2-Etylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-etyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,01 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,69 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,59 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+C1)‘ pri m/z 474, 476.
Príklad 50 (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-izopropyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,60 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,72 (br m, 1H), 6,64 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,56-7,73 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)' pri m/z 471. Analýza vypočítaná pre C24H27N3O4S . 0,21 H2O: C 63,03, H 5,96, N 9,13. Nájdené: C 63,03, H 6,04, N 9,19.
Príklad 51 (2-/erc-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-/erí-butyltiofenolom. Svetlo žltý prášok; !H • · · · · • · · · • ··· • · · • · · · · · ·
NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, 1H), 3,67 (br m, 1H), 3,73 (br m, 1H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (t,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 15,3
Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J =
2,4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 485.
Príklad 52 (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid
Príklad 52A
3'-Chlór-4'-[2-chlorofenyl)tiol]acetofenón
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IA, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-chlórtiofenolom a 2-chlórbenzaldehydu 4'fluór-3'-chlóracetofenónom.
Príklad 52B (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-(l -etoxykarbonyl)2-propenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanej suspenzii NaH (60% v minerálnom oleji, 121 mg, 3,03 mmol) v 20 ml bezvodého THF sa pridal po kvapkách pod dusíkovou atmosférou trietyl fosfónacetát. Po 20 minútach sa pridal v jednom diely acetofenón (600 mg, 2,02 mmol) z príkladu 52A v THF. Výsledný číry roztok sa potom miešal pri izbovej teplote 7 hodín. Reakcia sa potom zastavila, väčšina rozpúšťadla sa odparila a zvyšok sa delil medzi EtOAc (2 x 20 ml) a vodu. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez Na2SO4 a koncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím silikagélu rýchlou kolónovou chromatografiou eluovaného 5-10% Et2O v hexánoch, čo poskytlo (E)-izomér cinnamátu (500 mg, 68%) vo forme bielej tuhej látky.
• ····
Príklad 52C (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-(l-karboxy)2-propenyl)fenyl]sulfid
Zmes cinnamátu (500 mg, 1,37 mmol) z príkladu 52B v 5 ml EtOH/THF (4 : 1) sa miešala s nasýteným roztokom LiOH (0,50 ml) pri 50 °C dve hodiny. Zmes sa potom okyslila 3N HCI a estrahovala CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojená organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý, koncentrovala za redukovaného tlaku, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (450 mg, 97%) vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 52D (2-Chlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl))2propenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila použitím kyseliny škoricovej z príkladu 52C a podľa postupov opísaných v príklade 1C, substitúciou 6-amino-lhexanolu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka; ’H NMR. (CDCI3, 300 MHz) δ 2,10-2,20 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 6,28 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19-7,36 (m, 4H), 7,46-7,56 (m, 2H). MS (APCI) (M+NH4)+ pri m/z 466, 468, 470.
Príklad 53 (2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 53A (2-(l-Brómmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku benzyl alkoholu (195 mg, 0,32 mmol) z príkladu v 2,0 ml bezvodého DMF sa pridal LiBr (48 mg, 0,35 mmol). Zmes sa potom chladila v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pomaly pridal PBr3. Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a zmes sa miešala pri izbovej teplote 1 hodinu. Potom sa pridala voda, zmes sa delila medzi EtOAc a vodný roztok NaHCOj. Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc jeden krát. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez Na2SO4, koncentrovala sa rotačnej odparovačke. Surový bromid (230 mg) sa použil priamo na alkyláciu bez čistenia.
• · · · ··· ··
Príklad 53B (2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku morfolínu (10 μΐ, 0,11 mmol) v 0,5 ml CH3CN sa pridala Hunigova báza (23,7 μΐ, 0,14 mmol) potom nasledoval bromid (40 mg, 0,091 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote dve hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,33 (br t, 4H), 3,45 (br t, 4H), 3,50-3,65 (m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,65-3,80 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,46 (td, J = 2,4, 8,1 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, IH), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, IH), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 459, 461.
Príklad 54 (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-mety l)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu 1-piperonylpiperazínom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 2,13-2,40 (br m, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,49-3,64 (br m, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,70 (br m, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)‘ pri m/z 592, 594.
Príklad 55 (2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu N-izopropyl-1 -piperazínacetamidom. Biela tuhá látka; ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,20-2,42 (br m, 8H), 2,78 (s, 2H), 3,47-3,64 (br m, 6H), 3,56 (s, 2H), 3,64-3,76 (br m, 2H), 3,85 (qd, J - 6,3, 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 2,7, 6,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NHa) (M+H)' pri m/z 557.
Príklad 56 (2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu etyl sarkozinát hydrochloridom. Biela tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,27 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,51-3,66 (br m, 6H), 3,66-3,75 (br m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 489, 491.
Príklad 57 (2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
K miešanému roztoku alkoholu (368 mg, 0,94 mmol) z príkladu 11 v 5 ml bezvodého acetónitrilu sa pridali aktivované 4Ĺ molekulové sitá, TPAP (3,3 mg, 0,0094 mmol) a NMO (110 mg, 1,03 mmol). Zmes sa potom miešala pri izbovej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila dimetyl sulfidom ···· ···
100
(100 μΐ). Surový produkt sa filtroval cez celit, premyl acetonitrilom, kondenzoval vo vákuu. Titulná zlúčenina sa čistila chromatografiou na silikagélovej kolóne, čo poskytlo bielu tuhú látku (216 mg, 59 %). *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,73 (br m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,52 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,61 (td, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,71 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 8,02 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 338, 390.
Príklad 58 (2-(4-Formylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 53B, substitúciou morfolínu 1-formylpiperazínom. Biela tuhá látka; ‘H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 2,20-2,32 (m, 6H), 2,74 (bt m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,70 (br m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,29 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,357,41 (m, 2H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 486, 488.
Príklad 59 (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Zmes bromidu (80 mg, 0,18 mmol) z príkladu 12, akryloylmorfolínu (33 mg, 0,23 mmol), Pd (OAc)2 (2,0 mg, 0,009 mmol), P(o-tolyl)3 (17 mg, 0,056 mmol), Et3N (39 μΐ, 0,27 mmol) a bezvodého DMF (1,0 ml) v tlakovej skúmavke sa prepláchla dusíkom 5 minút pred zakrytím a potom sa zahrievala pri teplote 110 °C cez noc. TLC naznačila takmer úplnú spotrebu východiskového bromidu. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala jeden krát EtOAc. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, kondenzovala za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil
101
Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedej pevnej látky (35 mg, 39%). ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,43-3,88 (m, 16H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,30 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,47-7,64 (m, 4H), 7,86 (d, J = 15,3 Hz, IH), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ pri m/z 516, 518. Analýza vypočítaná pre C26H27N2O4CIS . 0,46H2O: C 61,56, H 5,55, N 5,21. Nájdené: C 61,56, H 5,50, N 5,43.
Príklad 60 (2-Formylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 57 substitúciou zlúčeniny z príkladu 11 zlúčeninou z príkladu 48. Žltá pevná látka; ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,47 (br m, 4H), 3,52 (br m, IH), 3,60 (br m, IH), 3,68 (br m, IH), 3,74 (br m, IH), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,44 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,73 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,80 (td, J = 2,4, 7,5 Hz, IH), 7,92 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, IH), 8,04 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, IH), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, IH), 10,29 (s, IH). MS (APCI) (M+Cl)· pri m/z 474, 476.
Príklad 61 (2-Formylfenyl[2-chloro-4-(E-((l -morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid N,Ndimetyl hydrazón
Roztok aldehydu (20 mg, 0,052 mmol) z príkladu 57, 1,1dimetylhydrazín (3,9 μΐ, 0,052 mmol) v 0,5 ml EtOH s troškou AcOH sa miešal pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo a produkt sa čistil preparatívnou TLC za vzniku titulnej zlúčeniny (20 mg, 90%) ako bielej pevnej látky. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,91 (s, 6H), 3,55-3,82 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,76 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 7,26 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,54 • ···· · · ·· ·· · ·· ·· · · • ··· * · · · • · · · ···· • · · · · · ··· ··· ··· ··· ··
102 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 430, 432, 434, 436.
Príklad 62 (2-((3-Morfolinyl)propyl)-1 -amino)fenyl[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes bromidu (60 mg, 0,14 mmol) z príkladu 12, aminopropylmorfolín (24 μΐ, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (1,2 mg, 0,0013 mmol), BINAP (2,5 mg, 0,004 mmol), NaOt-Bu (19 mg, 0,20 mmol), 18-koruna-6 (50 mg, 0,20 mmol) a bezvodého toluénu (1 ml) v tlakovej skúmavke sa preplachla dusíkom 3 minúty pred jej zakrytím a potom sa skúmavka zahriala na 80 °C cez noc. Reakcia sa potom zastavila a nechala vychladnúť na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa delila medzi EtOAc a vodu a vodná vrstva sa extrahovala jeden krát EtOAc. Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, kondenzovala sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny ako svetlo hnedého oleja (30 mg, 44%). ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,62 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15-2,26 (m, 8H), 3,17 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22-3,76 (m, 12H), 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J =15,6 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 502, 504.
Príklad 63 (2,4-Dichlórfeny)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
103 • ···· · · ··
0· · ·· ·· · · · * ··· · · · · • ·· · · · · 9 • · · · · · »····· ··· ··· ·· ·
Príklad 63A (2,4-Dichlórfenyl)[2-amino-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Zmes nitro zlúčeniny (780 mg, 1,58 mmol) z príkladu 33, SnCl2 (1,50 g, 7,91 mmol) v 25 ml bezvodého EtOH sa refluxovala pod dusíkovou atmosférou 90 minút. Reakcia sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu pomocou nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, extrahovala sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, kondenzovala sa vo vákuu, čo poskytlo surový anilín vo forme svetlo hnedej tuhej látky, ktorý sa konvertoval na bromid bez čistenia.
Príklad 63B (2,4-Dichlórfenyl[2-bromo-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Ku zmiešanému roztoku t-butyl nitridu (57 μΐ, 0,48 mmol), CuBr2 (87 mg, 0,39 mmol) v 2,0 ml CH3CN pri izbovej teplote sa pridal roztok anilínu z príkladu 63A (150 mg, 0,323 mmol) v 1,0 ml CH3CN. Tmavo zelený roztok sa zahrieval pri 65 °C pod dusíkovou atmosférou 90 minút. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a 3N HCl. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, kondenzovala vo vákuu. Surový produkt sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme svetlo hnedej tuhej látky (50 mg, 29%). Farebný olej; !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,63 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J =
8.4 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,09-3,47 (m, 6H), 6,67 (d, J = 15,3 Hz, IH). 7,07 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,38 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,86 (d, J =
2.4 Hz, IH), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,13 (t, J = 6,0 Hz, IH). MS (ESI) (M+H)+ pri m/z 527, 529, 531, 533.
• ····
9 9 • ··· • · · • · • ·· · ·· · · 99 • · · · • · · · · • · · ·
999 99 999
104
Príklad 64 (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 64A [l-fluoro-2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)benzén
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 59, substitúciou bromidu z príkladu 12 2-fluór-5-brómbenzaldehydom.
Príklad 64B (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 4-chlór-3-nitro-cinnamidu zlúčeninou z príkladu 64A. Biela tuhá látka; *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,60 (br m, 6H), 3,71 (br m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,35 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, IH), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, IH), 10,19 (s, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ pri m/z 422, 424, 426, 428.
Príklad 65 (2-Chlór-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 65A (2-Karbometoxyetyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu metyl 3-merkaptopropionátom a 6-amino-lhexanolu 1-acetyl piperazínom.
·*«· ·♦·
105 • ·· ·· « · · • · · • · · · • · · • ··· ·· ·
Príklad 65B (2-Chlór-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Ku miešanému roztoku zlúčeniny (105 mg, 0,26 mmol) z príkladu 65A v 2 ml THF pod dusíkovou atmosférou pri 0 °C sa pridal roztok t-BuOK (1,0 M, 281 μΐ, 0,29 mmol). Svetlo oranžové precipitáty vypadávali okamžite. Po poslednom pridaní sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote 1 hodinu pred tým ako sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku.
Žltý tiolát sa teda získal rozpustením v 0,5 ml DMF a potom sa pridal 2,3-dichlórbenzaldehyd. Zmes sa potom zahrieval pri 80 °C pod dusíkovou atmosférou dve hodiny. Reakcia sa potom zastavila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Surový produkt sa čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38 B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme bielej tuhej látky (25 mg, 21%). *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,58-3,84 (m, 6H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,19 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,84 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH). MS (APCI)(M+NH4)+ pri m/z 480, 482, 484.
Príklad 66 (2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 2-fluórbenzonitrilom za vzniku bielej tuhej látky. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,59-3,84 (m, 6H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,12 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7,46 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, IH), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ pri m/z 443.
• · · · ·
106 ···· ··· • · ·· ·· • · • · • · ··· ···
Príklad 67 (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 67A (2-Izopropylfenyl)[4-bromo-2-kyanofenyl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IA, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu izopropyltiofenolom a 2-chlórbenzaldehydu 2-fluórbenzonitrilom.
Príklad 67B (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 59, substitúciou bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 67A za vzniku bielej tuhej látky. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,49 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,58-3,87 (m, 8H),6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI)+ (M+H)+ pri m/z 393.
Príklad 68 (2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom za vzniku svetlo žltej tuhej látky; !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,65 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 7,92 (td, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J =
2,4 Hz, 1H). MS (APCľ) (M+Cl)' pri m/z 524, 526, 528.
107 ····· · · ·· · ··· ·· ·· ···· • ··· · · ··· • ·· · · · · · · • · · · · · · ······ ··· ··· ·· ···
Príklad 69 (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Ku miešanému roztoku bromidu (75 mg, 0,17 mmol) z príkladu 12 v toluéne v uzavretej skúmavke sa pridal pyrolidín (18,4 ml, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (3,0 mg, 0,0034 mmol), BINAP (6,0 mg, 0,010 mmol) po ňom nasledoval NaOt-Bu (26 mg, 0,27 mmol). Výsledná zmes sa potom prepláchla bezvodým N2 dve minúty pred tým ako bola zakrytá a zahrievaná pri 90 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa potom vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu (40 mg, 55% výťažok) vo forme bielej tuhej látky; *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,83 (br s, 4H), 3,40 (br s, 4H), 3,56-3,80 (m, 8H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,81 (br t, J = 8,4 Hz, IH), 6,90 (br s, IH), 7,15 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,18-7,27 (m, IH), 7,32 (td, J = 1,8,
8,4 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, IH), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,55 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 429, 431.
Príklad 70 (2-Metoxyfenyl)[2-chloro-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJ sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1 za vzniku bielej tuhej látky, t. t. 162-164 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,603,78 (m, 8H), 3,84 (s, 3H), 6,72 (d, J = 9Hz, IH), 6,78 (d, J = 16 Hz, IH), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,40-7,46 (2H), 7,55 (d, J = 2H, IH), 7,58 (d, J = 16 Hz, IH). Analyticky vypočítané pre C2oH2oC1N03S: C 61,61, H 5,17, N 3,59. Nájdené: C 61,53, H 5,22, N 3,50.
Príklad 71 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxyperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
9999
999
108 • · 99 ·· · · · • · 9 ·
Príklad 71A l-íerc-Butoxykarbonyl-2-karbometoxypiperazín
2-Karbometoxypiperazín sa spracoval benzyl chloroformátom (1,0 ek.) vo vodnom hydrogenuhličitane sodnom, čo poskytlo l-benzyloxykarbonyl-3karbometoxypiperazín. Tento materiál sa spracoval s di-ŕerc-butyldikarbonátom (1,1 ek.) a trietylamínom (1,0 ek) v THF, čo poskytlo 1-ŕerc-butyoxykarbonyl4--benzyloxykarbonyl-2-karbometoxypiperazín. Hydrogenácia tejto zlúčeniny v metanole použitím 10% Pd-C poskytla titulnú zlúčeninu po filtrácii a odstránení rozpúšťadla.
Príklad 71B (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(karboxyetenyl)fenyl]sulfidu (pripravená podľa postupov z príkladu 32), amínu z príkladu 71A (1,0 ek), 2(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátu (1,0 ek) a diizopropyletylamínu (2,0 ek) v DMF sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Pridal sa etylacetát a zmes sa premyla IN HCI, hydrogénuhličitanom a soľankou. Výsledná žltá tuhá látka sa spracovala zmesou 1 : 1
TFA/dichlórmetánu pri laboratórnej teplote, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltej tuhej látky. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52-3,16 (br m, 4H), 3,25-3,47 (m, 1H), 3,60-3,65 (br d, 3H), 3,60, 3,66 (br s, br s, 3H), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,88-7,93 (br m, 1H), 8,58-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Vypočítané pre C24H27N3SO5 : C 61,39, H 5,80, N 8,95. Nájdené: C 61,51, H 5,87, N 8,68.
Príklad 72 (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,80-4,80 (br m, 7H), 5,05-5,15 (br m,
• ··· • · * · ·
109
2Η), 6,61-6,67 (br m, IH), 7,02-7,64 (m, 13H), 7,80-7,90 (br m, IH), 8,56-8,65 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 561. Analyticky vypočítané pre C29H28N4SO6 0,42CH3COOCH2CH3 : C 61,66, H 5,29, N 9,38. Nájdené: C
61,41, H 5,28, N 9,53.
Príklad 73 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,40 (s, s, 9H), 2,72-3,08 (br m, IH), 3,17-3,24 (m, IH), 3,30-3,40 (m, IH), 3,68 (br s, 3H), 3,79-4,51 (br m, 4H), 5,06, 5,36 (br s, br s, IH), 6,61-6,67 (m, IH), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,857,93 (br m, IH), 8,64-8,69 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 570. Analyticky vypočítané pre C29H35N3SO7 . 0,15C6Hi4: C 61,66, H 6,43, N 7,21. Nájdené: C 61,69, H 6,35, N 7,02.
Príklad 74 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-Ze/7-butoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,72-4,75 (br m, 6H), 3,38-3,49 (m, IH), 5,78 (br s, IH), 6,68, 6,72 (s, s IH); 6,88, 6,94 (br s, br s, IH), 7,26-7,71 (m, 6H), 8,44 (br s, IH). MS (APCI) (M-H)+ pri m/z 554. Analyticky vypočítané pre C28H33N3SO7: C 60,53, H 5,99, N 7,56. Nájdené: C
60,42, H 6,21, N 7,31.
Príklad 75 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
110 • · · · · • · · · · · 9 · • · · · · · • ··· ·· ···
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) Ô 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,63-3,77 (m, 6H), 3,45-3,55 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,17 (d, 6H, J =
6,6 Hz). MS (ESI) m/z 477, 499, 975, 953. Analyticky vypočítané pre C25H27F3N2O2S . 0,5EtOAc: C 62,29, H 6,00, N 5,38. Nájdené: C 62,40, H 6,21, N 5,35.
Príklad 76 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1.
‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) 7,78 (s, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,33-7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,73 (br, 8H), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 436, 871, 893. Analyticky vypočítané pre C23H24F3NO2S: C 63,43, H 5,55, N 3,22. Nájdené: C
63,43, H 5,55, N 3,22. Nájdené: C 63,12, H 5,81, N 3,10.
Príklad 77 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz). 7,22 (m, 1H), 7,10 (br, 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,31 (dd, 2H), J, = 5,7 Hz, J2 = 12,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (tt, 2H, J, = J2 = 7,5 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003. Analyticky vypočítané pre C26H29F3N2O2S: C 63,66, H 5,96, N 5,71. Nájdené: C 64,00, H 6,12, N 5,68.
• · · ·
111
Príklad 78 (2-Izopropyl fenyl) [2-tr ifluórmetyl-4-(E-((cyklobutyIamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,72 (br, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 420, 861. Analyticky vypočítané pre C23H24F3NOS: C 65,85, H 5,77, N 3,34. Nájdené: C 65,53, H 5,83, N 3,21.
Príklad 79 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6,9 Hz), 2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 434, 867, 889. Analyticky vypočítané pre C24H26F3NOS: C 66,49, H 6,04, N 3,23. Nájdené: C 66,24, H 6,14, N 3,06.
Príklad 80 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((5-hydroxypent-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1.
*H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,35 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,67 (br, 1H), 3,67 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 3,49 (dq, 1H, J, = J2 = 6,9 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,45• · · · • · · • ·
112
1,62 (m, 6H), 1,17 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925.
Analyticky vypočítané pre C24H28F3NO2S . 0,56 EtOAc: C 62,92, H 6,54, N
2,80. Nájdené: C 62,86, H 6,53, N 2,96.
Príklad 81 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,75-3,80 (br m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,70, 3,77 (br s, br s, 3H), 4,49-4,75 (br m, 2H), 5,39 (br s, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,91-7,04 (br m, 1H), 7,25-7,64 (m, 6H), 8,42 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analyticky vypočítané pre C26H29N3SO6: C 61,04, H 5,71, N 8,21. Nájdené: C 61,40, H 6,05, N 7,88.
Príklad 82 (2-Bifenyl)[2-Chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku bromidu z príkladu 12 (60 mg, 0,14 mmol) v 1 ml toluénu sa pridalo 0,5 ml nasýteného uhličitanu sodného, Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol), fenylborónová kyselina (17 mg, 0,14 mmol). Zmes sa prepláchla dusíkom a zahrievala pri 100 °C tri hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na izbovú teplotu a rozdelila sa medzi etylacetát a soľanku. Organická vrstva sa potom vysušila síranom sodným, filtrovala sa a koncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B, čo poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme farebného oleja (40 mg, 67% výťažok); 'H NMR (CDC13) 300 MHz) δ 3,58-3,86 (m, 8H), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 436, 438.
• · • ·
113
Príklad 83 (3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
K roztoku zlúčeniny z príkladu 32A (40 mg, 0,12 mmol) v 2,5 ml dimetylformamidu sa pridal 3,4-diemtyltiofenol (17 mg, 0,12 mmol) po čom nasledoval prášok uhličitanu draselného (20 mg, 0,14 mmol). Zmes sa zahrievala pri 100 °C dvadsať hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo použitím N2. Voda (5 ml) sa pridala ku zvyšku, výsledný precipitát sa zachytil filtráciou, premyl studenou vodou a vysušil vzduchom. Vznikla titulná zlúčenina (42 mg, 81%) vo forme žltej tuhej látky. ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (br m, 2H), 3,63 (br m, 6H), 6,79 (s, IH), 6,82 (d, J = 19 Hz, IH), 7,18 (d, J = 19 Hz, IH), 7,24 (dd, J = 4, 19 Hz, IH), 7,27 (s, IH), 7,34 (d, J = 21 Hz, IH), 7,56 (d, J = 39 Hz, IH), 8,32 (d, J = 4 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. FAB vysoko rozlišovacia MS, vypočítané m/z pre C23H26N3O4S (M+H)+: 440,1644. Vypočítané m/z: 440,1646.
Príklad 84 (2-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 9, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 3,4-dichlórbenzaldehydu 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom, čo poskytlo bielu tuhú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43-3,80 (m, 8H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,33 (td, J = 2,1, 7,65 Hz, IH), 7,42 (td. J = 2,1, 7,65 Hz, IH), 7,42 (td, J = 1,8, 7,65 Hz, IH), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,78 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,96 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI+) (M+NH4)+ pri m/z 530, 532, 534.
Príklad 85 (2-Indolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
114 ····· · · ·· ··· ·· · · ··· • ··· · · · · • · · · ·«·· • · · · · ·
K miešanému roztoku 5-jódindolu (255 mg, 1,05 mmol) v 5,0 ml bezvodého DMF sa pridal tiolát draselný (457 mg, 1,26 mmol) z príkladu 65B potom sa pridal uhličitan draselný (174 mg, 1,26 mmol) a jodid med’ný (20 mg, 0,1 ml). Výsledná zmes sa potom zahrievala pri 120 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a vliala sa do vody. Vodná zmes sa extrahovala dva krát 25 ml etylacetátu. Spojená organická vrstva sa potom premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, filtrovala sa, koncentrovala na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil využitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (115 mg, 25 % založené na jodide) vo forme svetlo hnedej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40-3,78 (m, 8H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI') (M+NH4)' pri m/z 440, 442. Analyticky vypočítané pre C23H22CIN3O2S. 0,53CH2Cl2 : C 58,28, H 4,79, N 8,66. Nájdené: C 58,31, H 4,93, N 8,65.
Príklad 86 (5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu l-jód-3,4-metyléndioxybenzénom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,48-3,60 (m, 2H), 3,603,84 (m, 6H), 6,05 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI ) (M+NH4)' pri m/z 445, 447.
• · · · • ·
115
Príklad 87 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,52-2,91 (br m, 5H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,68, 3,69 (s, s, 3H), 4,10-4,25 (br m, 1H), 5,005,21 (br m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H). 7,29-7,62 (m, 6H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,64-8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470.
Príklad 88 (2,3-Dimetoxyfenyl)-[2-chloro-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. Vznikla biela tuhá látka, t. t. 148-150 °C. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,603,78 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,86-6,98 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16 Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C21H22CINO4S: C 60,06, H 5,28, N 3,33. Nájdené: C 59,72, H 5,34, N 2,97.
Príklad 89 (2-Fluórfenyl)-[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetylfiofenolu 2-fluórtiofenolom. Žltá tuhá látka (40 mg, 78%); ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,56 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 6,88 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,19 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 20 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 430. FAB vysoko rozlišovacia MS, vypočítané m/z pre C21H21N3O4FS (M+H)': 430, 1237. Pozorované m/z: 430,1246.
• ···· ·· · • ··· ··
116
Príklad 90 (2-Brómfenyl)-[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-/er/-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 4fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu t-butyl 1piperazínkarboxylátom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 1,48 (s, 9H), 3,49 (br s, 4H), 3,56-3,78 (m, 4H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,18-7,35 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,68 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,85 (br s, IH). MS (APCľ ) (M+Cl)' pri m/z 605, 607, 609. Analyticky vypočítané pre C2sH26N2O3BrF3S . 0,03H20: C 52,50, H 4,59, N 4,90. Nájdené: C 52,54, H 4,71, N 4,68.
Príklad 91 (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-íer/-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69 substitúciou bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90 za vzniku bielej tuhej látky. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,85 (s, 9H), 1,85 (br s, 4H), 3,323,55 (m, 8H), 3,55-3,78 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,82 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,23-7,45 (m, 5H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,75 (br s, IH). MS (APCI+) (M+H)‘ pri m/z 562.
Príklad 92 (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 92A (3-Karboxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
117 • · · ·
999
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32B, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 3-merkaptobenzoovou kyselinou.
Príklad 92B (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku kyseliny benzoovej z príkladu 92A (40 mg, 0,088 mmol) v lml bezvodého DMF s HOBT (15 mg, 0,097 mmol) sa pridala EDAC (19 mg, 0,097 mmol), potom nasledoval chlorid amónny (veľký nadbytok). Hodnota pH roztoku sa upravila na 6 pomocou prídavku trietylaminu. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 6 hodín. Voda sa pridala na ochladenie reakcie. Produkt sa vyzrážal po miešaní po 30 minútach a potom sa izoloval filtráciou a vysušil vo vákuu za vzniku svetlo žltej tuhej látky (25 mg, 63 % výťažok). ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43-3,82 (m, 8H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI*) (M+Na)+ pri m/z 477.
Príklad 93 (3-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku kyseliny benzoovej z príkladu 92A (255 mg, 0,56 mmol) v 5 ml bezvodého THF pri 0 °C sa pridal za miešania EtaN (102 ml, 0,73 mmol) a etyl chlórformát (70 ml, 0,73 mmol). Po 60 minútach sa reakčná zmes filtrovala cez celitový štupeľ do miešaného roztoku NaBH4 vo vode pri 0 °C. Výsledná reakčná zmes sa miešala pri 0 °C dve hodiny skôr ako bola extrahovaná EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli 3N HCl, soľankou, vysušili cez síran sodný, prefiltrovali sa, koncentrovali za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil použitím Gilsonovej preparatívnej HPLC ako je opísaná v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (80 mg, 32 % výťažok) vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H),
··· ·
118
3,40-3,79 (m, 8H), 4,56 (s, 2H), 5,38 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (br s, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,91 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz,
1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ pri m/z 459.
Príklad 94 fenyl[2-trifluórmetyI-4-(E-((4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa získala ako vedľajší produkt z reakčnej zmesi opísanej v príklade 91 vo forme farebného oleja. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,49 (s, 9H), 3,43-3,56 (br s, 4H), 3,56-3,82 (m, 4H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,50 (m, 4H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H). MS (APCI)' pri m/z 527.
Príklad 95 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(2-karbometoxy-4-(/erc-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,22 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,30 (br, 1H), 4,62 (br d, 2H, J = 14,0 Hz), 3,89 (br m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (dq, 1H, Jj = J2 = 6,9 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,94 (br, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) pri m/z -591, 627, -677.
Príklad 96 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-4-mety laminokarbony i)-4-tercbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,83-3,85 (br m, ··
119
5Η), 4,09-4,51 (br m, 4H), 4,91-5,09 (br m, IH), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,127,62 (m, 8H), 7,82-7,96 (m, IH), 8,26-8,48 (m, 2H), 8,63-8,75 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 646. Analyticky vypočítané pre C34H39N5SO6: C 63,24; H 6,09, N 10,84. Nájdené: C 63,07, H 6,43, N 10,54.
Príklad 97 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 97A
2-Etoxybenzéntiol
Ku 7,82g etoxybenzénu a 7,41 g tetrametyletyléndiamínu v 75 ml éteru, chladenému v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal roztok 25,6 ml 2,5 M nbutyllítia v hexáne pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa ochladila na -65 stupňov. Síra (2,28 g) sa pridala po častiach. Zmes sa miešala tri hodiny pri izbovej teplote a potom sa ochladila v ľade. Pridalo sa LÍAIH4 (0,6 g) a zmes sa miešala jednu hodinu pri izbovú teplotu. Zmes sa znova ochladila v ľade zatiaľ čo sa pridávala po kvapkách voda, potom nasledovala 15% HCl vo vode. Vodná fáza sa separovala a premyla éterom. Spojené éterové vrstvy sa premyli HCl a potom vodou. Po vysušení pomocou síranu sodného a odparení éteru vzniklo 9,66 g produktu. NMR analýza potvrdila 70% čistotu materiálu s 30% diaryl sulfidom ako nečistotou. Táto zmes sa pripravovala na nasledujúci krok.
Príklad 97 B (2-Etoxy fenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfol in-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1, substitúciou tiolu z príkladu 97A čo poskytlo bielu tuhá látku, 1.1. 125-127 °C. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,60-3,78 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 15 Hz, IH), 6,82 (d, J = 9H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2 Hz, IH), 7,58 (d, J = 15 ···· • ··
120
Hz, IH). Analyticky vypočítané pre C2iH22C1NO3S: C 62,44, H 5,49, N 3,47.
Nájdené: C 62,14, H 5,70, N 3,22.
Príklad 98 (2-Metoxyfenyl) [2-nitro-4(E-((4-ace tylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2-metoxytiofenolom, čo poskytlo žltú tuhú látku (40 mg, 77%). *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,14 (s, 3H), δ 3,54 (br, m, 2H), δ 3,68 (br, m, 6H), δ 3,79 (s, 3H), δ 6,81 (d, J = 21 Hz, IH), δ 6,89 (d, J = 39 Hz, IH), δ 7,03 (d, J = 21 Hz, IH), δ 7,08 (m, IH), δ 7,41 (br, d, J = 21 Hz, IH), δ 7,53 (m, IH), δ 7,60 (m, IH), δ 7,65 (br, s, IH), δ 8,42 (br, s, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442.
Príklad 99 (2-(Azetidin-l-yl)fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69, substitúciou pyrolidínu azetidín hydrochloridom a bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 2,18 (pentet, J = 7,43 Hz, 2H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,53-3,77 (m, 4H), 4,02 (t, J = 7,43 Hz, 4H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,78 (tt, J = 1,5, 7,35 Hz, IH), 6,81 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,61 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,75 (br s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 548.
Príklad 100 (2-(Piperidin-l-yl)fenyl[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ·· • ·
121
···· • • ·· • ·· • ··
• · • • • • · · • ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 69, substitúciou pyrolidínu piperidínom a bromidu z príkladu 12 bromidom z príkladu 90 a izolovala sa biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 1,54 (br s, 6H), 2,96 (br s, 4H), 3,48 (br s, 4H), 3,55-3,78 (m, 4H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J - 8,4 Hz,
1H). 7,19 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,31 (td, J = 1,8, 7,5 Hz,
1H), 7,42 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8
Hz, 1H). MS (APCľ) (M+H)+ pri m/z 576.
Príklad 101 (3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65 B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 2,6-dichlórbenzaldehydom a izolovala sa ako biela tuhá látka. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,05 (s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 3,61-3,86 (m, 6H), 7,45 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 463, 465, 467.
Príklad 102 (2-Trifluórmetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa nasledujúcich postupov z príkladu 1. 'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,84 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J =
15,4 Hz), 3,62-3,80 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
Príklad 103 (3-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
122
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,83 (s, IH), 7,66 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,57 (t,
IH, J = 1,9 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dt, IH, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,24 (m, IH),
7,18 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, IH, J = 15,2 Hz), 3,62-3,82 (m, 6H), 3,54 (m,
2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
• · · · · «· ·· 6 · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ···
Príklad 104 (3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH), 7,64 (d, IH, J = 15,1 Hz), 7,42 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,49 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,84 (d, IH, J = 15,2 Hz), 3,62-3,82 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Príklad 105 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,83 (br m, 10H), 4,04-4,66 (br m, 3H), 5,32-5,43 (br m, IH), 6,60-6,69 (m, IH), 7,157,64 (m, 8H), 7,85-7,93 (m, IH), 8,59-8,72 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)‘ pri m/z 588. Analyticky vypočítané pre C31H33N5SO5 . 0,67H2O: C 62,07, H 5,77, N 11,68. Nájdené: C 62,13, H 6,01, N 11,48.
Príklad 106 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhá látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,83 (br m, 14H), 4,16123 • ···· · · ·· · ·· · ·· ·· · · ·· • ··· · · · · ♦ · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ···
4,63 (br m, 2H), 4,98 (br s, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,20-7,61 (m, 6H), 7,857,93 (m, 1H), 8,59-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 541.
Príklad 107 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acety lpiperazin-1yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhá látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,88, 2,04 (s, s, 3H), 2,503,83 (br m, 11H), 4,16-4,59 (br m, 2H), 5,04-5,25 (br m, 1H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,21-7,62 (m, 6H), 7,85-7,93 (m, 1H), 8,58-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 525. Analyticky vypočítané pre C27H32N4SO5: C 61,81, H 6,15, N 1068. Nájdené: C 61,93, H 6,75, N 9,67.
Príklad 108 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(1-morfolinokarbony 1-4-íerc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,11-1,16 (br m, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H), 2,675,0 (br m, 16H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,28-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,63-8,67 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H) pri m/z 625. Analyticky vypočítané pre C32H40N4SO7: C 61,52, H 6,45, N 8,97. Nájdené: C 61,10, H 6,65, N 8,60.
Príklad 109 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-4-metylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-4,46 (br m, 10H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20-7,64 (m, 8H), 7,85-7,93 (m, 1H), 8,43-8,65 (m, 4H). MS (APCI) (M+H) pri m/z 546. Analyticky vypočítané pre C29H31N5SO4 .
124
e «··· • « ·· ·
• ·· • · • · ··
··· 9 • ·
• · • • · ·
• • • »
··· ··· ·· • ·
I, 46CH3COOCH2CH3: C 63,20, H 5,96, N 11,95. Nájdené: C 63,29, H 6,27, N
II, 97.
Príklad 110 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-3,20 (br m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,26-3,49 (m, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,08-4,47 (br m 2H),
6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,86-7,92 (m, 1H), 8,61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 483. Analyticky vypočítané pre C2sH3oN4S04. 0,39CH3COOCH2CH3: C 61,71, H 6,46, N 10,84. Nájdené: C 61,96, H 6,69, N 10,73.
Príklad 111 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,33, 1,42 (br s, br s, 9H), 2,75-4,77 (br m, 10H), 6,60-6,66 (br m, 1H), 7,02-7,94 (br m, 12H), 8,47-8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 645.
Príklad 112 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimetylaminokarbonyl)-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,35, 1,40 (br s, br s, 9H),
2,50-4,99 (br m, 14H), 6,60-6,69 (m, 1H), 7,21-7,62 (m, 6H), 7,86-7,92 (m,
1H), 8,59-8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 583. Analyticky ···· • ··
125 • · ·· ·· ·· · · · • · · ♦ • · ♦ · · • · · · ··· ··· ·· · vypočítané pre C30H38SO6 . 0,21C6H14: C 62,50, H 6,87, N 9,32. Nájdené: C 62,28, H 7,15, N 9,11.
Príklad 113 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(2-karboxy-E-etenyl)feny!]sulfid sa pripravil podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4-dichlórbenzaldehydom. l-(3aminopropyl)-5-((S)-texyldimetylsilyloxymetyl)-2-pyrolidinón (0,28 g, 0,8959 mmol) sa pridal do roztoku kyseliny škoricovej (0,3312 g, 0,8959 mmol), l-[3(dimetylamino)propyl]-3-etyl karbodimid hydrochlorid (0,3435, 1,79 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát (0,1816 g, 1,34 mmol) v DMF (4,0 ml). Po 12 hodinovom miešaní sa reakčná zmes zriedila EtOAc (250 ml), extrahovala nasýteným NH4CI (1 x 75 ml), extrahovala sa vodou (2 x 75 ml), vypláchla soľankou (75 ml), a vysušila sa cez síran sodný. Výsledný texyldimetylsilyl alkohol sa čistil rýchlou chromatografiou (EtOAc) na silikagély (0,4974 g, 83%). Tetrabutylamónium fluorid (0,68 ml 1,0 M roztok v THF) sa po kvapkách pridal do roztoku tohto chráneného alkoholu (0,4544 g, 0,682 mmol) v THF (1,7 ml). Po 2 hodinách sa reakcia zriedila EtOAc (50 ml) a extrahovala sa nasýteným NH4CI (1 x 25 ml), extrahovala vodou (2 x 25 ml), vypláchla soľankou (25 ml) a vysušila cez síran sodný. Rýchla chromatografia (EtOAc-»9:l CH2Cl2:MeOH) na silikagély poskytla výťažok titulnej zlúčeniny (0,3144 g, 88%). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,81 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, IH), 7,40 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,28 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, IH), 4,84 (t, J = 5,1 Hz, IH), 2,94-3,62 (m, 8H), 1,54-2,29 (m, 6H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 523, 525, 527, 529.
·· ·· ·
126
··«· • t·· • • · • • ·
• · • • • • · · ··
Príklad 114 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu l-(3-aminopropyl)-2pyrolidinónom. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 4H), 2,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,94 (m, 2H),
1,64 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 493, 495, 497, 499.
Príklad 115 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-(N-metyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a 6-amino-l-hexanolu l-(3-metylaminopropyl)-2pyrolidinónom. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,1 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,46 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,14-5,30 (m, 6H), 3,14 (s, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 507, 509, 51 1, 513.
Príklad 116 (2-[2-Metoxy]etoxyfenyl)-[2-chlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97, substitúciou 2-metoxyetoxybenzénu, pričom vznikla biela tuhá látka. ’H NMR
127 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,29 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7Hz, 2H), 3,60-3,78 (m, 8H),
4,12 (t, J = 7Hz, 2H), 6,78 (d, J = 15 Hz, IH), 6,82 (d, J = 9H, IH), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9Hz, 2 Hz, IH), 7,36-7,45 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2 Hz,
IH), 7,57 (d, J = 15 Hz, IH). Analyticky vypočítané pre C22H24CINO4S: C
60,85, H 5,57, N 3,22. Nájdené: C 60,65, H 5,59, N 3,12.
···· 9 • 99
• 99 ·· 9 9
• •t 9 9 9 9
• 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9
··· 999 99
Príklad 117 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H, 2,50-3,40 (br m, 6H), 3,42-3,64 (br m, 8H), 4,07-4,44 (br m, 2H), 4,08-4,47 (br m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, IH), 8,61 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)‘ pri m/z 525. Analyticky vypočítané pre C27H32N4SO5 . 1,57H2O: C 58,64, H 6,41, N 10,13. Nájdené: C 58,69, H 6,36, N 9,78.
Príklad 118 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,50-3,72 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,877,92 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, IH), 8,65 (d, J - 1,5 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analyticky vypočítané pre C27H33N3SO5 : C 63,38, H 6,50, N 8,21. Nájdené: C 63,69, H 6,62, N 7,87.
Príklad 119 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperíizin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,30-3,38 (m, ···· ···
128
IH), 3,38-3,72 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,877,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, IH), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analyticky vypočítané pre C24H27N3SO5 . 0,34C6Hi4 : C 62,77, H
6,27, N 8,44. Nájdené: C 62,70, H 6,33, N 8,27.
Príklad 120 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,52-3,86 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, IH), 7,30-7,62 (m, 8H), 7,83-7,96 (br m, IH), 8,60-8,71 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre C28H28N4SO4 . 0,38CH3COOCH2CH3: C 65,46, H 5,69, N 10,19. Nájdené: C 64,52, H 5,94, N 10,21.
Príklad 121 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-3-metylaminokarbonyl)-4-tercbutoxy- karbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Žltá tuhá látka; *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,31-1,46 (br m, 9H), 3,30-3,41 (m, IH), 3,15-4,78 (br m, 9H), 6,61-6,67 (br m, IH), 7,05-7,95 (br m, 9H), 8,20-8,65 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 646. Analýza vypočítaná pre C34H39N5SO6 . 0,13H2O: C 62,97, H 6,49, N 10,79. Nájdené: C 62,66, H 6,26, N 10,60.
Príklad 122 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazin1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,41 (m, • · · · • · ·
129
1Η), 2,50-4,46 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,93 (br m, 10H),
8,45-8,65 (br m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 123 (2-Izoprenylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,50-4,41 (br m, 10H), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,26-7,70 (br m, 8H), 7,86-7,94 (br m, 1H), 8,40-8,67 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 124 (4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-hydroxytiofenolom. Žltá tuhá látka (23 mg, 45%); 'H NMR (Pyridín-d6, 500 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 3,42 (br m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 7,01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7,59 (m, 3H), 8,02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 428. FAB Vysoko rozlišovacia MS vypočítaná pre m/z pre C21H22N3O5S (M+H)+: 428,1280. Pozorované m/z: 428,1296.
Príklad 125 (3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3,5-dichlórtiofenolom. Žltá tuhá látka (12 mg, 21%); ’H NMR (Pyridín-d6, 500 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,43 (br, m 2H), 3,62 (br, m, 6H), 6,82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 3,21 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,29 ····
130 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 480. FAB Vysoko rozlišovacia
MS vypočítané m/z pre C21H20N3O4CI2S (M+H)+: 480,0552. Pozorované m/z:
480,0553.
Príklad 126 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 113 (0,0466g, 0,0889 mmol) v CH2CI2 sa pridal trietylamín (0,024 ml, 0,18 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (0,0088 ml, 0,0933 mmol). Po 12 hodinách sa reakcia zriedila MeOH (1,5 ml) a čistenie preparatívnou HPLC poskytlo titulnú zlúčeninu (0,0458 g, 91 %). *H NMR (DMSO-dŔ, 500 MHz) δ 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,35 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 11,8, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,00-2,48 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,51-1,82 (m, 2H), MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 565, 567, 569, 571.
Príklad 127 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Hydrid sodný (0,0088 g, 0,22 mmol, 60% disperzia) sa pridal do roztoku zlúčeniny príkladu 113 (0,0524 g, 0,1 mmol) v DMF (0,5 ml). Po 15 minútach sa pridal jódmetán (0,025 ml, 0,4 mmol) a reakcia sa miešala počas 12 hodín. Reakcia sa zriedila EtOAc (7 ml) a extrahovala nasýteným NH4CI ( 1 x 2,5 ml), extrahovala sa vodou (2 x 2,5 ml), vypláchla soľankou (2,5 ml), vysušila cez síran sodný, prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Surové produkty sa zriedili MeOH (1,5 ml) a čistili preparatívnou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (0,0408 g, 74%). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (2, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23-7,46 (m, 5H),
131 • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ·· ··· ··· ·· ···
7,04 (d, J = 8,1, IH), 3,74 (m, IH), 4,4-3,52 (m, 6H), 3,27 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,14 (s, 1,5H), 2,91 (s, 1,5H), 1,5-2,3 (m, 6H), MS(APCI) (M+H)+ pri m/z 551, 553, 555.
Príklad 128 (2-Brómfenyl)[2-chlór-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyl-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 113, substitúciou 1 -(3-aminopropyl)-5-((S)-texyldimetylsilyloxymetyl)-2-pyrolidinónu 1 -(3-aminopropyl)-4-((R)-texyldimetylsilyloxy)-2-pyrolidinónom. *H NMR (DMSO-dň, 300 MHz) δ 8,13 (t, J = 5,5 Hz, IH), 7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, IH), 7,27-7,44 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, IH), 5,19 (d, J = 3,7 Hz, IH), 4,28 (br s, IH), 3,10-3,62 (m, 8H), 2,06 (dd, IH), 1,63 (m, IH), MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 509, 511, 513.
Príklad 129
Fenyl [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu tiofenolom. Žltá tuhá látka (36 mg, 73%): ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,59 (br m, 2H), 3,78 (br m, 6H), 6,92 (d, J = 21 Hz, IH), 6,95 (d, J = 39 Hz, IH), 7,49 (br d, J = 21 Hz, IH), 7,56 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,69 (d, J = 38 Hz, IH), 8,46 (d, J = 4 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 412. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H22N3O4S (M+H)+: 412.1331. Pozorované m/z: 412,1342.
Príklad 130 (2-Dimetyl aminof enyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku anilínu z príkladu 47 (21 mg, 0,049 mmol) v 1 ml etanolu sa pridal Me2SC>4 (14,0 ml, 0,15 mmol) potom sa pridal nasýtený • · • · ·· ·
132
• · · · •
• • · • ·
··· •
• · •
• •
• · · • ·
uhličitan sodný (25 ml). Zmes sa potom refluxovala počas jedného dňa. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, rozdelila sa medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez síran sodný, prefiltrovala, koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (10 mg, 45% výťažok) vo forme žltej tuhej látky. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,32 (r s, 3H), 3,47-3,85 (m, 8H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCT) (M+H)+ pri m/z 454.
Príklad 131 (3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaného v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho etanolamínom za vzniku svetlo žltej tuhej látky. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,30-3,79 (m, 12H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+Cl)' pri m/z 533, 535.
Príklad 132 (3-((3-(1 -Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho 3-aminopropyl-l-imidazolom vo forme svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,96 (kvintet, J = 6,98 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,24 (q, J = 6,98 Hz, 2H), 3,35-3,95 (m, 8H), 4,02 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), ···· ···
133
7,79 (dt, J = 1,8, 7,8 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, IH), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, IH), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, IH), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+Cl)' pri m/z 597, 599.
Príklad 133 (3-((2-( l-MorfolinyI)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92B, substitúciou chloridu amónneho 2-aminoetyl-l-morfolínom; vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 3,20-3,80 (m, 16H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,07 (s, IH), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 568.
Príklad 134 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-rerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,62-3,20 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,72-4,44 (br m, 4H), 4,72-4,98 (br m, IH), 6,62-6,66 (br m, IH), 7,25-7,63 (m, 6H), 7,83-7,93 (br m, IH), 8,578,66 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 542. Analýza vypočítaná pre C28H35N3SO6 . 0,21C6H14: C 62,78, H 6,83, N 7,51. Nájdené: C 62,65; H 6,99, N 7,36.
Príklad 135 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · · · ···
134
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,30-3,38 (m, 1H), 3,38-3,77 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,88-7,92 (dd, J = 8,5, l, 7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. Analýza vypočítaná pre C23H25N3SO4 : C 62,85, H 5,73, N 9,56. Nájdené: C 63,05, H 5,98, N 9,47.
Príklad 136 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymetyl-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,72-3,50 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,85-4,52 (br m, 4H), 4,74-4,91 (br m, 1H), 6,62-6,66 (br m, 1H), 7,28-7,62 (m, 6H), 7,81-7,91 (br m, 1H), 8,578,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 542. Vypočítané pre C28H35N3SO6 . 0,17C6Hi4: C 62,65, H 6,77, N 7,55. Nájdené: C 62,54, H 6,83, N 7,33.
Príklad 137 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 97. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké piky zaznamenali 9 protónov pri 1,50-1,62, 1,65-1,92, 2,01-2,15, 2,45-2,55, 2,95-3,05, 3,13-3,30, 3,55-3,68, 3,90-4,10, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80-6,95 (široký, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 2Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2Hz, 1H). Analyticky vypočítané pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,17, H 6,02, N 26,02, N 2,81.
135
···· • • • ·
• • · • · • ·
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
··· • · · • ·
Príklad 138 (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3-aminotiofenolom. Žltá tuhá látka (2,9 mg, 5,6%); ’H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 2,20 (s, 3H), 3,60 (br m, 2H), 3,77 (br m, 6H), 4,03 (br s, 2H), 6,85 (dd, J = 4,16 Hz, IH), 6,90 (m, 3H), 7,04 (d, J = 17 Hz, IH), 7,30 (t, J = 16 Hz, IH), 7,52 (d, J = 17 Hz, IH), 7,68 (d, J = 31 Hz, IH), 8,44 (d, J = 4 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440.
Pozorované m/z: 427,1440.
Príklad 139 (2-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-aminotiofenolom. Žltá tuhá látka (2,5 mg, 4,9 %), *H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 2,19 (s, 3H), 3,58 (br m, 2H), 3,76 (br m, 6H), 4,03 (br s, 2H), 6,80 (m, IH), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, IH), 7,46 (d, J = 17 Hz, IH), 7,67 (d, J = 31 Hz, IH), 8,43 (d, J = 3 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 427. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H23N4O4S (M+H)+: 427,1440. Pozorované m/z: 427, 1441.
Príklad 140 (2,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2,4-dimetyltiofenolom. Žltá tuhá látka (40 mg, 76%); *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,54 (br s, 2H), 2,14 (s, 3H), 3,53 (br m, 2H), 3,71 (br m, 6H), 6,58 (d, J = 21 Hz, IH), 6,76 (d, J = 38 Hz, IH), 7,03 • ···· • · · · • ··· ·· • · • · ·
136 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (br d, J = 19 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440.
FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C23H26N3O4S (M+H)+:
440,1644. Pozorované m/z: 440,1656.
Príklad 141 (2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 2,5-dimetyltiofenolom. Žltá tuhá látka (34 mg, 64%); ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,4 (br m, 2H), 3,64 (br m, 6H), 6,65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. FAB Vysoko rozlišovacia MS vypočítaný m/z pre C23H2ôN3O4S (M+H)+: 440,1644. Pozorované m/z: 440,1656.
Príklad 142 (4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 4-metoxytiofenolom. Žltá tuhá látka (44 mg, 83%); *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 3,48 (br m, 2H), 3,66 (br m, 6H), 3,83 (s, 3H), 6,79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,37 (br d, J = 20 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, J = 18 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442. FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C22H24N3O5S (M+H)+: 442,1437. Pozorované m/z: 442,1434.
• · · · • · · ··· ·
137
Príklad 143 (3-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 83, substitúciou 3,4-dimetyltiofenolu 3-chlórtiofenolom. Žltá tuhá látka (43 mg, 80%); ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,23 (s, 3H), 3,62 (br m, 2H), 3,80 (br m, 6H), 6,97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 19 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,73 (d, J - 39 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4 Hz, 1H). FAB vysoko rozlišovacia MS vypočítané m/z pre C21H21N3O4CIS (M+H)+: 446,0941. Pozorované m/z: 446,0953.
Príklad 144 (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 144A (2-Chlór,4-nitro,5-aminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 65B, substitúciou 2,3-dichlórbenzaldehydu 4,5-dichlór-2-nitroanilínom.
Príklad 144B (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
K miešanému roztoku nitrobenzénu z príkladu 144A (170 mg, 0,34 mmol) v 2 ml EtOH sa pridal SnCI2 (325 mg, 1,72 mmol). Zmes sa potom refluxovala pod dusíkovou atmosférou dve hodiny. Reakcia sa nechala ochladiť na izbovú teplotu, ochladila sa nasýteným NaHCCb, extrahovala sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez Na2SO4, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou
138 ···· • · · •·· ··· ··
HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (70 mg, 44% výťažok) vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,42-3,80 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,41 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+H)' pri m/z 465, 467, 469, 471.
Príklad 145 (3,4-Diaminofenyl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 144, substitúciou 4,5-dichlórnitroanilínu 5-chlórnitroanilínom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,31-3,80 (m, 8H), 4,75 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,61 (t, J = 4,2 Hz, 3H), 6,68 (s, IH), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,94 (s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 434, 433.
Príklad 146 (6-Chlórbenzimidazol-2-on-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zmes dianilínu z príkladu 144 (35 mg, 0,075 mmol) a CDI (13 mg, 0,075 mmol) v THF sa miešala pri izbovej teplote jeden deň. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku titulnej zlúčeniny (12 mg, 32% výťažok) vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,12 (s, IH), 7,23 (s, IH), 7,32 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,43 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,03 (br s, IH). MS (APCľ) (MCO+H)+ pri m/z 465, 467.
139 • · · · t · é · • · · · · · ··· ··· ·· ···
Príklad 147 (l-Metylindol-7-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yI)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu N-metyl-7-brómindolom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhú látku. 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,56-3,83 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, IH), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,15 (t, J = 7,65 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, IH), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,55 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 7,77 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 454, 456.
Príklad 148 (2-Hydroxy, 4-aminofenyl) [2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 144, substitúciou 4,5-dichlórnitroanilínu 5-chlórnitrofenolom, ktorá poskytla svetlo hnedú tuhá látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41-3,80 (m, 8H), 5,09 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,79 (s, IH), 6,80 (dd, J = 2,1, 7,8 Hz, IH), 7,26 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,94 (br s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 432, 434.
Príklad 149 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,25-2,36 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,51-3,72 (br m, 4H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,247,63 (m, 6H), 7,88-7,92 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, IH), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS *···
··
140 (APCI) (M+H)+ pri m/z 426. Vypočítané pre C23H27N3SO3 . 0,26H2O: C 64,19,
H 6,45, N 9,76. Nájdené: C 64,21, H 6,59, N 9,70.
Príklad 150 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,51-3,83 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, IH), 7,30-7,65 (m, 8H), 7,83-7,97 (m, 2H), 8,57-8,67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre CagHzs^SCb . 0,45H2O: C 64,07, H 5,53, N 10,67. Nájdené: C 64,04, H 5,77, N 10,97.
Príklad 151 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, IH), 3,52-3,87 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,30-7,64 (m, 7H), 7,83-7,95 (m, 2H), 8,61-8,70 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 517. Analýza vypočítaná pre C28H2gN4SO4 . 0,42H2O: C 64,16, H 5,55, N 10,69. Nájdené: C 64,18, H 5,64, N 10,59.
Príklad 152 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,70-3,95 (br m, 4H), 3,303,40 (m, IH), 3,61, 3,61 (s, s, 3H), 3,65-3,67 (s, s, 3H), 4,16-4,50 (br m, 2H), • ·
141 • ···· · · ·· ·· · ·· ·· · • ··· · · · • ·· · · · · · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·
5,08-5,39 (br m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,837,94 (m, 1H), 8,62-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 528. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO7 . 0,19CeHi4: C 59,94, H 5,87, N 7,72. Nájdené: C 59,87, H 5,94, N 7,59.
Príklad 153 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov opísaných v príklade 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70-3,95 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,61-3,61 (s, s, 3H), 4,16-4,51 (br m, 2H), 5,015,28 (br m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,83-7,94 (m, 1H), 8,66 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)' pri m/z 512.
Príklad 154 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,25, 2,26 (s, s, 3H), 2,203,98 (br m, 8H), 3,57, 3,63 (s, s, 3H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,60-8,68 (br m, 1H). MS (APCI) (M-H)+ pri m/z 484.
Príklad 155 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 137 sa hydrolyzovala použitím nadbytku vodného 10% hydroxidu sodného v metanole a miešala cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, pridala sa voda a roztok sa extrahoval éterom. Zmes sa okyslila; výsledná tuhá látka sa zachytila filtráciou a vysušila cez noc vo
142 ··· · · · · • ♦ · · · · · • · · · · vákuovej peci, pričom vznikla biela tuhá látka, 1.1. 166-171 °C. ’H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajú 9 protónom pri 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (q, J = 7Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H). Analýza pre C23H24C1NO4S: C 61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,75, H 5,65, N 3,15. Výsledná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) sa rozpustila v 3 ml MeOH. Pridal sa KOH roztok (38 mg, 0,595 mmol 87,6% KOH) v 1 ml MeOH. Výsledný roztok sa koncentroval vo vákuu a pridal sa 5 ml éteru. Zmes sa miešala jednu hodinu na vytvorenie prášku, ktorý sa filtroval a vysušil vo vákuovej peci pri 60 °C za výťažku 307 mg pevnej látky vo vode rozpustného produktu.
Príklad 155 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 137 sa hydrolyzovala použitím nadbytku vodného 10% NaOH v metanole, miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala vo vákuu, pridala sa voda a roztok sa extrahoval éterom za vzniku bielej tuhej látky, t.t. 166-171 °C. *H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04,
2.25- 2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (q, J = 7Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.26- 7,40 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C23H24C1NO4S: C 61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,75, H 5,65, N 3,15. Výsledná kyselina (303 mg, 0,631 mmol) sa rozpustila v 3 ml MeOH. Pridal sa KOH roztok (38 mg, 0,595 mmol 87,6 % KOH) v 1 ml MeOH. Výsledný roztok sa koncentroval vo vákuu a pridalo sa 5 ml éteru. Zmes sa miešala jednu hodinu na vytvorenie prášku, ktorý sa filtroval a vysušil vo vákuovej peci pri 60 °C za výťažku 307 mg pevnej látky vo vode rozpustného produktu.
• ···· ·· e • ··· • · ·
143 • · ·· · ·· ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ···
Príklad 156 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-I-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 97. *H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,35-1,55, 1,65-1,80, 2,25-2,38, 3,33-3,45, 3,954,05, 4,15-4,28, 4,60-4,80, 5,44-5,50, 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,80-6,98 (m, 4H), 7,12-7,20 (m, IH), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H). Analýza vypočítaná pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,51, H 6,22, N 2,61.
Príklad 157 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l -(íerc-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyI]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,76 (s, IH), 7,60 (d, IH, J = 15,1 Hz), 7,46 (dd, IH, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,01 (d, IH, J = 15,4 Hz), 6,98 (d, IH, J = 7,8 Hz), 6,93 (d, IH, J = 8,3 Hz), 6,42 (d, IH, J = 15,0 Hz), 4,30 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,87 (m, IH), 3,71 (m, IH), 3,33 (br, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -551, -1 103. Analyticky vypočítané pre C27H31F3N2O5S . 0,61EtOAc: C 58,32, H 5,96, N 4,62. Nájdené: C 58,07, H 5,88, N 4,76.
Príklad 158 (2-Etoxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 156 sa hydrolyzovala a vytvorila sa soľ v súlade s postupmi z príkladu 155, t.t. 170-171 °C. ’H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,20-1,49, 1,511,75, 2,10-2,27, 2,55-2,65, 3,10-3,21, 4,20-4,29, 4,35-4,45, 5,13-5,25, 4,05 (q,
144
J = 7Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9Hz, IH), 6,97-7,07 (m, IH), 7,15 (d, J = 9 Hz, IH),
7,29-7,57 (m, 5H), 8,02 (s, IH). Analyticky vypočítané pre C23H24CINO4S: C
61,94, H 5,42, N 3,14. Nájdené: C 61,91, H 5,48, N 2,90.
Príklad 159 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((pyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,81 (s, IH), 7,68 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,35-7,47 (m, 3H), 7,04 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,97 (dd, IH, J = 1,3, 7,5 Hz), 6,91 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,70 (d, IH, J = 15,4 Hz), 5,94 (m, IH), 5,85 (m, IH), 4,47 (br, 2H), 4,38 (br, 2H), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Príklad 160 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl ] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (s, IH), 7,54 (d, IH, J = 15,8 Hz), 7,42 (dd, IH, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,13 (br, IH), 7,03 (d, IH, J = 8,5), 6,97 (dd, IH, J = 1,1, 7,7 Hz), 6,91 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,46 (d, IH, J = 15,8 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,43 (m, 4H), 3,34 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
Príklad 161 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
145
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,44 (dd, 1H, J =
1,7, 7,5 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,63-78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Príklad 162 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-etoxykarbonyl)piperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,79 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,19 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
Príklad 163 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,40 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,1), 6,98 (dd, 1H, J = 1,1, 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 1,6, 3,5 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,73-3,90 (m, 8H), 1,19 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
• ·
146
···· • ··· • ·· • ··
• · • • • ··· • ·
• · ·· · ·· • *
Príklad 164 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 6H), široké piky zodpovedajúce 9 protónom pri 1,65-1,80, 1,95-2,04, 2,51-2,63, 2,90-3,00, 3,15-3,30, 2,954,05, 4,42-4,55, 4,14 (q, J = 7Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 6,82 (d, J = 15 Hz, IH), 6,84 (d, J = 9 Hz, IH), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J - 15 Hz, IH), 7,55 (d, J = 2 Hz, IH). Analyticky vypočítané pre C25H28CINO4S: C 63,35, H 5,95, N 2,95. Nájdené: C 63,09, H 6,24, N 2,77.
Príklad 165 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 164 sa hydrolyzovala a vytvorila sa soľ v súlade s postupmi z príkladu 155. T.t. 165-166 °C. *H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1,25 (t, J — 7 Hz, 3 H), 1,35-1,58 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, IH), 1,78-1,91 (m, IH), 3,13-3,24 (m, IH), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,12-4,35 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, IH), 6,96-7,05 (t, J = 8 Hz, IH), 7,15 (d, J = 9 Hz, IH), 7,28-7,48 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9Hz, 2Hz, IH), 8,00 (d, J = 2Hz).
Príklad 166 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-jódbenzéndioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,57-3,86 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, • · · · ···
147
1Η), 7,18 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)’ pri m/z 459, 461.
Príklad 167 (2-IzopropylfenyI)[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,303,40 (m, 1H), 3,30-3,73 (br m, 8H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)’ pri m/z 484. Analyticky vypočítané pre C25H29N3SO5: C 62,09, H 6,04, N 8,69. Nájdené: C 61,89, H 6,13, N 8,51.
Príklad 168 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,32-3,73 (br m, 8H), 4,79 (hept, J = 6,1 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 498. Analyticky vypočítané pre C26H31N3SO5: C 62,76, H 6,28, N 8,44. Nájdené: C 62,57, H 6,43, N 8,33.
Príklad 169 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,88 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-3,73 (br m, 8H), 3,81 (d, J = • · · ·
148 ···
6,3 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5
Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 512. Analýza vypočítaná pre C27H33N3SO5: C 63,38, H 6,50, N 8,21. Nájdené: C 63,15, H
6,55, N 8,13.
Príklad 170 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((l-propen-2-oxy)karbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,88 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-3,78 (br m, 8H), 4,65 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+pri m/z 513. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO5: C 63,01, H 5,90, N 8,48. Nájdené: C 62,98, H 6,06, N 8,27.
Príklad 171 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-zl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,41-3,76 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)’ pri m/z 485. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO4: C 64, 22, H 6,25, N 8,99. Nájdené: C 64,04, H 6,44, N 8,80.
Príklad 172 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
149
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-3,73 (br m, 8H), 6,10 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH2)+ pri m/z 470. Analýza vypočítané pre C23H26N4SO4 . 0,26CH3COOCH2CH3: C 60,48, H 5,93, N 11,73. Nájdené: C 60,40, H 5,84, N 11,90.
Príklad 173 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71, poskytla žltú tuhú látku. JH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,58 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,70 (br m, 8H), 6,52 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)· pri m/z 486. Analýza vypočítaná pre C24H28N4SO4 · 0,36CH3COOCH2CH3: C 61,07, H 6,22, N 11,19. Nájdené: C 61,14, H 6,41, N 11,19.
Príklad 174 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,85 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 490. Analýza vypočítaná pre C26H27N5SO3: C 63,78, H 5,56, N 14,30. Nájdené: C 63,83, H 5,54, N 14,11.
····
150
Príklad 175 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytuje žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,78 (br m, 8H), 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,61-4,69 (br m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33-7,63 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C24H27N3SO5 . 0,38CH3COOCH2CH3·. C 60,93, H 6,02, N 8,35. Nájdené: C 60,95, H 6,06, N 8,35.
Príklad 176 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,28-3,88 (br m, 8H), 6,61-6,66 (br m, 1H), 7,31-7,63 (m, 6H), 7,85-7,96 (br m, 1H), 8,61-8,92 (m, 4H). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 518. Analýza vypočítaná pre C27H27N5SO4.0,24CH3COOCH2CH3: C 62,34, H 5,41, N 13,01. Nájdené: C 62,23, H 5,50, N 13,10.
Príklad 177 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
7.4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8.5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,31 (m, 1H),
4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Analýza vypočítaná pre
151
C25H24F3NO3S.0,38 EtOAc: C 62,58, H 5,35, N 2,75. Nájdené: C 62,53, H 5,27, N 2,76.
Príklad 178 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,82-4,63 (br m, 9H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,62-6,66 (br m, 1H), 7,25-7,63 (m, 6H), 7,86-7,92 (br m, 1H), 8,57-8,65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 456.
Príklad 179 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J =
7,4 Hz), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,00 (br, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,51 (br, 2H), 3,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z -460, -492, -921.
Príklad 180 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J =
7.4 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J =
8.5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,82 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,01 (t,
152 ···· • · ·
2Η, J = 7,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,19 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 450, 472, 921.
Príklad 181 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,60 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50-4,45 (br m, 7H), 3,30-3,40 (m, IH), 6,62-6,66 (br m, IH), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,81-7,92 (m, 2H), 8,59-8,65 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 469.
Príklad 182 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 0,40-0,62 (br m, 4H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,504,41 (br m, 8H), 3,30-3,40 (m, IH), 6,62-6,67 (br m, IH), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,59-8,64 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 495.
Príklad 183 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50-4,42 (br m, 7H), 3,303,40 (m, IH), 6,62-6,67 (br m, IH), 7,12-7,62 (m, 8H), 7,87-7,92 (m, IH),
8,60-8,65 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)' pri m/z 455.
153
Príklad 184 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,32-2,55 (br m, 2H), 3,303,40 (m, 1H), 3,64-3,76 (s, s, 3H), 3,68-4,58 (br m, 5H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,60-8,68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 483. Analýza vypočítaná pre C25H26N2SO6. 0,17C6Hi4: C 62,86, H 5,75, N 5,63. Nájdené: C 62,81, H 5,83, N 5,60.
Príklad 185 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 0,96-1,06 (m, 6H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,07-4,39 (br m, 7H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 440. Analýza vypočítaná pre C26H29N3SO3: C 65,58, H 6,65, N 9,56. Nájdené: C 65,36, H 6,87, N 9,27.
Príklad 186 (l-Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85, substitúciou 5-jódindolu N-etyl-7-brómindolom. Biela tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H), 3,58-3,84 (m, 6H), 4,42 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, • ···· ·· · • ··· ·· · • · ·· • · · • · · • · · • · · · · • · · · • · • · • · • · · · · ·
154
J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 468, 470.
Príklad 187 (3-[2-Metoxy]etoxyfenyl)[2-chloro-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 3,45 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 10H), 4,09-4,13 (m, 2H), 6,82 (široký d, J = 15Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (široký d, J = 15 Hz, 1H).
Príklad 188 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
4-Metylmorfolín-N-oxid (0,0935 g, 0,798 mmol) a 4Ĺ molekulové sitá (O,O333g) sa pridali do roztoku (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfidu (0,1230 g, 0,27 mmol; pripravený podľa postupov opísaných v príklade 1). Po 15 minútach sa pridal tetrapropylamónium perutenát (0,0058 g, 0,0166 mmol) a po 4 hodinách sa spotreboval východiskový materiál pomocou TLC a surové produkty prešli cez silikagél premývaný 5 : 2 hexán : etylacetát -> 9 : 1 CH2CI2 : MeOH. Zmes sa potom čistila preparatívnou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (0,0138 g, 10%). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,277,53 (m, 4H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 3,19 (br s, 2H), 1,54-2,29 (m, 6H). MS (APCI) (M+H)‘ pri m/z 486, 488, 490.
<»··· <» « · ·
155
Príklad 189 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-1 -yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 189A
N-KarbometoxymetyI-N-(3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-yl)amín
Metyl brómacetát (1,35 ml, 14,3 mmol) sa po kvapkách pridal do roztoku 3-aminopropyl-2-pyrolidinónu (2,0 ml, 14,3 mmol) a diizopropyletylamínu (2,7 ml) v CH2CI2. Reakcia sa miešala 12 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu a pokračovala bez ďalšieho čistenia.
Príklad 189B (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l -yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 113, substitúciou 2,4-dichlórtiofenolu 2-brómtiofenolom, 2-chlórbenzaldehydu 3,4dichlórbenzaldehydom a l-(3-aminopropyl)-5-((S)-hydroxymetyl)-2-pyrolidinónu zlúčeninou z príkladu 189A. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,07 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, IH), 7,81 (m, IH), 7,64 (m, IH), 7,24-7,49 (m, 5H), 7,05 (m, IH), 4,53 (s, IH), 4,14 (s, IH), 3,68 (s, IH), 3,64 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,133,43 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 565, 567, 569.
Príklad 190 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfolin-l-yl)-2-pyrolidinón)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (0,0178 g, 14%) sa izolovala z tej istej reakčnej zmesi ako je opísaná v príklade 188. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,12 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, IH), 7,65 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, IH), 7,46 (d, ····
156
J = 7,4 Hz, IH), 7,26-7,48 (m, 4H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, IH), 4,29 (br m, 2H),
3,97 (br m, IH), 3,61 (br m, IH), 2,80 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z
470, 472, 474.
Príklad 191 (2-Metoxy-5-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,44 (s, IH), 7,66 (d, IH, J = 15,1 Hz), 7,58 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,48 (dd, IH, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,44 (m, IH), 6,97 (d, IH, J = 8,8 Hz),
6.92 (d, IH, J = 15,5 Hz), 6,82 (d, IH, J = 8,5 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Analýza vypočítaná pre C22H22C1N3OsS.0,48 EtOAc: C 55,44, H 5,03, N 8,11. Nájdené: C 54,36, H 4,90, N 8,50.
Príklad 192 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, IH), 2,50-4,46 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,877.93 (m, IH), 8,58-8,63 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5 . 0,2H2O: Cól,60, H 6,09, N 8,62. Nájdená: C 61,63, H 6,21, N 8,41.
Príklad 193 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
157
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,00-1,20 (br m, 6H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,76-4,58 (br m, 7H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, IH), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 482. Analýza vypočítaná pre C26H31N3SO4. 0,3H2O: C 64,13, H 6,54, N 8,63. Nájdené: C 64,15, H 6,61, N 8,50.
Príklad 194 (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu N-metyl-5-brómindolom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,40-3,80 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,99 (br s, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 454, 456.
Príklad 195 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 195A
6-Merkaptobenzodioxán
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 97A, substitúciou 2-etoxybenzénu 6-jódbenzéndioxánom.
···· ···
158
Príklad 195B (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 32, substitúciou 2,4-dichlórbenzéntiolu 6-merkaptobenzéndioxánom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,41-3,80 (m, 8H), 4,28-4,38 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,10 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCľ) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C23H23N3O6S . 0,17H2O: C 58,46, H 4,98, N 8,89. Nájdené: C 58, 47, H 4,88, N 8,78.
Príklad 196 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 32, substitúciou 2,4-dichlórbenzéntiolu 6-merkaptobenzéndioxánom a 1acetylpiperazínu 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2-ónom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,64 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 7,8 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,46 (presahujúce t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,27-4,37 (m, 4H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,77 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 8,16 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (APCľ) (M+H)' pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C24H24N3O6S. 0,51CH2Cl2 . 0,24MeOH: C 55,61, H 5,09, N 7,86. Nájdené: C 55,39, H 5,48, N 8,26.
»··· <···
159
Príklad 197 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etylnipekotátom, ktorá poskytla žltú tuhú látku, t.t. 73-75 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,74 (br, IH), 1,78 (br, IH), 210 (br, IH), 2,54 (br, IH), 2,953,70 (br, 2H), 3,90-4,10 (br, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,30-4,40 (m, 4H), 4,65 (br, IH), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,06 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40-7,50 (m, IH), 7,58 (d, J = 15,0 Hz, IH), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, IH). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S: C 60,23, H 5,26, N 5,62. Nájdené: C 60,09, H 5,43, N 5,47.
Príklad 198 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla žltú tuhú látku, t.t. 78-88 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,60 (m, IH), 2,80-3,50 (br, 2H), 4,15 (br, IH), 4,16 (q, J = 7,0Hz, 2H), 4,34 (m, 4H), 4,54 (br, IH), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,12 (br, IH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,60 (br, IH), 8,40 (s, IH). MS (CI/NH3) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S . 0,03H2O: C 60,16, H 5,26, N 5,61. Nájdené: C 60,15, H 5,65, N 5,40.
Príklad 199 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z~((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ····
160
Príklad 199A (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-karbometoxyetenyl)fenyl]sulfid
Bis-(2,2,2-trifluóretyl)(metoxykarbonylmetyl)fosfonát (1,20 g, 3,77 mmol) a 19-crown-6 (3,56 g, 13,48 mmol) sa rozpustili v 22 ml suchého THF. Zmes sa ochladila na -78 °C potom sa pridal KN(SiMe3)2 (0,5 M v THF, 4,04 mmol) a zmes sa miešala 30 minút. (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4formylfenyljsulfid (1,10 g, 3,77 mmol, pripravený podľa postupov zpríkladul) v 13 ml THF sa pridal cez kanylu. Po 1 hodine sa odstránil chladiaci kúpeľ a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Pridal sa nasýtený NH4CI a zmes sa extrahovala etylacetátom tri krát. Spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran sodný, koncentrovali sa vo vákuu a čistili chromatografiou na silikagély. Vzniklo 772 mg (60% výťažok) cis-izoméru (Joiefinické = 12,5 Hz) spolu s 322 mg (25% výťažok) trans-izoméru (Joiefinické = 12,5 Hz).
Príklad 199B (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 199A sa konvertovala na zodpovedajúci amid v súlade s postupmi z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,64 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 7,32-7,4 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 4H), 2,11 a 2,05 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI)s m/z 479, 501.
Príklad 200 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-yIamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (s, 1H, J = 1,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,36• · · · ···
161
7,42 (m, 2H), 7,04 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,99 (dd, IH, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,92 (m,
2H), 6,50 (d, IH, J = 15,6 Hz), 3,99 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,19 (t,
3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI)s m/z 459, 481. Analýza vypočítaná pre
C24H2iF3N2O2S. 1,1H2O: C 60,27, H 4,89, N 5,86. Nájdené: C 60,28, H 5,05, N
5,94.
Príklad 201 (2-Metyl-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,46 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,64 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,56 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,54 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,47 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,27 (m, IH), 6,92 (d, IH, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, IH, J = 8,5 Hz), 3,63-3,78 (m, 6H), 3,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919. Analýza vypočítaná pre C22H22C1N3O4S: C 57,45, H 4,82, N 9,14. Nájdené: C 75, 54, H 5,08, N 8,82.
Príklad 202 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu nipekotamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 243-245 °C. ’H NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1,38-1,50 (m, 2H), 1,77-2,00 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,11 (m, IH), 4,22 (m, IH), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,32-4,36 (m, 2H), 4,42 (m, IH), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,35 (s, IH), 7,40 (d, J = 13,0 Hz, IH), 7,48 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,58 (s, IH). MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H23N30ôS ·0,37Η2θ: C 58,01, H 5,03, N 8,82. Nájdené: C 58,02, H 5,13, N 8,61.
• ···· ·· · • ··· • · • · ··
162 ··· • ·· · ·· · · ·· • « · · • · · * · • · · · ··· ·· ···
Príklad 203 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl pipekolinátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 74-75 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32-1,55 (m, 2H), 1,60-1,82 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 5,0 Hz, 4H), 5,45 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,0-7,10 (m, 3H), 7,44 (d, H = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2O7S · 0,11Η2θ: c 59,99, H 5,28, N 5,60. Nájdené: C 59,98, H 5,42, N 5,91.
Príklad 204 (Benzodioxan-6-yI)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu izonipekotamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. > 230 °C. ’H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,37 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J - 16,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H23N3O6S ·0,13Η2θ: C 58,55, H 4,97, N 8,91. Nájdené: C 58,41, H 5,14, N 9,30.
Príklad 205 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
163
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 196, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu Boc-piperazínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 165-167 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s, 9H), 3,50 (m, 4H), 3,65 (br m, 4H), 4,32 (m, 4H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,63 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,40 (m, 1H). MS (APCI) M/z 528 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H29N3O7S: C 59,19, H 5,54, N 7,96. Nájdené: C 58,85, H 5,69, N 8,20.
Príklad 206 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((5yn-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,10-1,18 (m, 12H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 3H), 4,17-4,38 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441. Analýza vypočítaná pre C24H28N2SO4: C 65,43, H 6,41, N 6,36. Nájdené: C 65,69, H 6,70, N 6,17.
Príklad 207 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((a«/z-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07-1,12 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,32-3,48 (m, 3H), 3,60-3,83 (br m, 2H), 3,87-3,98 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,32-7,63 (m, 6H), 7,93 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441.
164
Príklad 208 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,08-1,26 (m, 3H), 2,52-3,16 (br m, 4H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,41-4,26 (br m, 5H), 6,61-6,67 (br m, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,87-7,93 (br m, 1H), 8,58-8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5: C 62,09, H 6,04, N 8,69. Nájdené: C 61,96, H 6,28, N 8,49.
Príklad 209 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07-1,21 (br m, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,523,16 (br m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,41-4,24 (br m, 3H), 4,81-4,97 (m, 1H), 6,61-6,68 (br m, 1H), 7,32-7,63 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,60-8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 498. Analýza vypočítaná pre C26H31N3SO5: C 62,76, H 6,28, N 8,44. Nájdené: C 62,51, H 6,52, N 8,14.
Príklad 210 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,82, 2,84 (s, s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,12-4,24 (br m, 8H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,60-8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 497. Analýza vypočítaná pre C26H32N4SO4· 0,42H2O: C 61,94, H 6,56, N 11,11. Nájdené: C 62,00, H 6,78, N 10,89.
165
Príklad 211 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. !H NMR (DMSO-d65 3 0 0 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,59-1,75 (br m, 2H), 2,503,14 (br m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, s, 3H), 4,01-4,44 (br m, 4H), 5,05-5,10 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,60-8,66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 485.
Príklad 212 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,49-1,90 (br m, 2H), 2,753,14 (br m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-4,23 (br m, 5H), 4,38-4,52 (m, 1H), 4,60-4,73 (m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,27-7,61 (m, 6H), 7,84-7,93 (br m, 1H), 8,54-8,63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 457. Analýza vypočítaná pre C24H28N2SO5 . 0,47H2O: C 61,97, H 6,27, N 6,02. Nájdené: C 62,02, H 6,49, N 5,90.
Príklad 213 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,90 (m, 2H), 5,34 (br s, 1H), 4,66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553, 575.
166
Príklad 214 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. !H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,79 (s, IH), 7,64 (d, IH, J = 15,3 Hz), 7,45 (dd, IH, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,4-7,35 (m, 2H), 7,01 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,97 (dd, IH, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,87-7,91 (m, 2H), 5,36 (br s, IH), 3,98 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,90 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 3,42 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,24 (m, IH), 2,19 (m, IH), 1,18 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
Príklad 215 (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 71. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,10 (m, IH), 7,68 (m, IH), 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, IH), 7,20 (d, IH, J = 15,6 Hz), 7,10 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,98 (d, IH, J = 7,5 Hz), 4,65 (br s, IH), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,57 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z -537, -569.
Príklad 216 (Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-brómindolom a vyizolovala sa vo forme bielej tuhej látky. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,03 (s, 3H), 3,40-3,77 (m, 8H), 6,526,55 (m, IH), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,27 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,43 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,51 (t, J = 3,0 Hz, IH), 7,64 (m, IH), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, IH). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 440, 442.
• · ♦ ··
167
Príklad 217 (l-Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)kar-bonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 7-bromo-3-N,N-dimetylmetyl-N-etylindolom a izolovala sa svetlo hnedá tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,55-3,87 (m, 6H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)* pri m/z 525, 527.
Príklad 218 (5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 6-bromo-5-etoxybenzodioxánom, vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,54 (br s, 2H), 3,60-3,88 (m, 6H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 4H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J - 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ pri m/z 503, 505.
Príklad 219 (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4~acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 32. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,43 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40-7,48 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J
168 ····« · · ·· · ·· · ·· ·· · · ·· • ··· · · · · · • ·· · ····· • · · · · · · ······ ··· ··· ·· ··· = 8,5 Hz), 3,63-3,77 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS (ESI) m/z 518, 520, 542, 627. Analýza vypočítaná pre C23H24BrN3O4S: C 53,08, H 4,60, N 7,93. Nájdené: C 53,29, H 4,67, N 8,11.
Príklad 220 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 203 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH) pričom vznikla žltá tuhá látka, t.t. 165 °C (rozkl.). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15-1,52 (m, 3H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 2,80 (m, IH), 3,45 (br, 1/2H), 4,00 (br, 1/2H), 4,44 (br, 1/2H), 4,800 (br, 1/2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,0, 14,0 Hz, IH), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,20 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,35 (d, J = 15,5Hz, IH), 7,73 (m, IH), 8,52 (m, IH). MS (ESI) m/z 469 (M+H)+, 471 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iN2C>7SNa · NaOH · 2,7H2O: C 47,54 H 4,75, N 4,82. Nájdené: C 47,18, H 4,36, N 4,89.
Príklad 221 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 33 pomocou TFA v CH2CI2. Výsledný voľný amín sa spracoval s ŕerc-butyl brómacetátom a TFA v acetonitrile pri izbovej teplote počom nasledovalo zbavenie ochrany pomocou TFA v CH2CI2 za vzniku svetlej tuhej látky, t.t. 120 °C (rozkl.) ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,20-3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,28-4,46 (m, 4H), 6,86 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, lH)m 7,04 (m, J = 8,0 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 8,63 (m, IH). MS (ESI) m/z 484 (M-H)+, 486 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H21N3O7S · 1,19 CF3COOH · 1,34 H2O: C 47,63, H 4,11, N 6,89. Nájdené: C 47,93, H 4,51, N 6,49.
169 • · · • ·· ··
Príklad 221 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 33 TFA v CH2CI2. Výsledný voľný amín sa spracoval ŕerc-butyl brómacetátom a TEA v acetonitrile pri izbovej teplote a následné zbavenie ochrany pomocou TFA v CH2CI2 poskytlo svetlú tuhú látku, 1.1. 120 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 3,20-3,45 (m, 4H), 4,20 (s, 2H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,28-4,46 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,04 (m, J =8,0 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,56 (d, J = 15,0 hz, IH), 7,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, IH), 8,63 (m, IH). MS (ESI) m/z (M-H)+. Vypočítané pre C23H2iN3O7S · 1,19CF3COOH · 1,34H2O: C 47,63 H 4,11, N 6,89. Nájdené: C 47,93, H 4,51, N 6,49.
Príklad 222 (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62, použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) Ô 7,80 (s, IH), 7,64 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,43 (m, IH), 7,32 (t, IH, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,84 (d, IH, J = 15,4 Hz), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,63-3,79 (m, 6H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,18 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Príklad 223 (5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 8-bróm-5-etoxybenzodioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), • · ·
170 • · ι • « • ··
3,48-3,59 (m, 2H), 3,59-3,85 (m, 6H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,22-4,30 (m,
2H), 4,30-4,40 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z
503, 505.
Príklad 224 (5-Chlór-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu 5-chlór-8-etoxy-7-jódchinolínom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. ‘H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,41-3,82 (m, 8H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 3,9, 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 9,05 (dd, J = 1,8, 3,9 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 530, 532, 534.
Príklad 225 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 225A (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(karboxy)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešajúcej sa zmesi 4-chlór-3-nitroškoricovej kyseliny (500 mg, 2,2 mmol) v 5 ml bezvodého DMF s K2CO3 (911 mg, 6,6 mmol) sa pridal po kvapkách 2-izopropylbenzéntiol (372 ml, 2,2 mmol) v 1 ml DMF. Výsledná zmes sa potom cez noc zahrievala pri 70 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridala voda (25 ml) a reakčná zmes sa okyslila na pH = 4 pomocou 3N HCI. Zakalená zmes sa extrahovala EtOAc (2 x 20 ml). Spojená organická vrstva sa
171
• · · · · · · ·· β ·· ·· • β · · · · • · · · · • · · · ··· »·· ··· ··· premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme viskózneho svetlo žltého oleja, ktorý sa použil kuplovanie s ďalším čistením.
Príklad 225B (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92, substitúciou kyseliny benzoovej s kyselinou škoricovou z 225A a substitúciou chloridu amónneho s etyl nipekotátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,82-1,99 (m, 1H), 1,99-2,20 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), 3,56-3,80 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,65-4,81 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (presahuje d, 2H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 226 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 225B a substitúciou KOH s NaOH, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30-1,50 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 2H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,95-3,17 (m, 1H), 3,94-4,06 (m, 1H), 4,06-4,22 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,53 (m, 3H), 7,56-7,68 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (APCI+)(M+H)+ pri m/z 455.
·· · • · • ·
172
Príklad 227 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Do miešaného roztoku voľnej kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) z príkladu 226 v 1 ml metylén chloridu sa pridal etyl sulfónamid (18 mg, 0,17 mmol), EDAC (25 mg, 0,13 mmol) a následne DAMP (2,7 mg, 0,022 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo na rotačnej odparovačke za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil na „Alltech sep-pak“. Ako elučné činidlo sa použil 1% MeOH v EtOAc. Vzniklo 30 mg (50% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej tuhej látky. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,74 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, IH), 2,13-2,35 (m, IH), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,44 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53-3,66 (m, IH), 3,66-3,85 (m, 2H), 4,00-4,18 (m, IH), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,41 (d, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,67 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,43 (s, IH). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 546.
Príklad 228 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 228, substitúciou etyl sulfónamidu N-metylpiperazín sulfónamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,40-2,10 (m, 9H), 2,60 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,90 (br s, 3H), 3,44 (septet, J = 6,5 Hz, IH), 3,52-4,08 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,95 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,31 (d, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,43-7,57 (m, 4H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,44 (s, IH). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 616. Vypočítané pre C29H37N5O6S2 . 1,13H2O: C 54,76, H 6,22, N 11,01. Nájdené: C 54,78, H 6,11, N 10,87.
173
Príklad 229 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 228, substitúciou etylsulfónamidu p-toluénsulfónamidom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,75-7,94 (m, 2H), 2,05-2,24 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 2H), 3,45 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 3,50-3,85 (m, 3H), 3,85-4,12 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (presahujúce d, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 608.
Príklad 230 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 0,94-1,18 (m, 3H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,98-2,08 (br m, 3H), 2,69-3,74 (br m, 4H), 4,02-4,65 (br m, 4H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,63 (m, 6H), 7,88-7,96 (br m, 1H), 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 468. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO4 . 0,1Η2θ: C 63,91, H 6,70, N 8,94. Nájdené: C 63,54, H 6,41, N 8,67.
Príklad 231 (2-Hydroxyfenyl)-[2-chlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1 vo forme bielej tuhej látky, t.t. 157-158 °C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,60-3,76 (m, 8H), 6,42 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 4H). Analýza vypočítaná pre C19Hi8ClNO3S: C 60,71, H 4,83, N 3,73. Nájdené: C 60,48, H 5,05, N 3,69.
174
···· · • ··
• • · • · • ·
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
··· ··· • ·
Príklad 232 (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku indolovej zlúčeniny z príkladu 85 (35 mg, 0,080 mmol) v 1 ml bezvodého DMSO sa pridal rozdrvený KOH (18 mg, 0,32 mmol). Po 45 minútach sa pridal t-butyl brómacetát (23,5 ml, 0,16 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Potom sa pridala voda a reakčná zmes sa okyslila 3 N HCl na pH = 3. Titulná zlúčenina (25 mg, 63%) sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuovej peci. Získala sa biela tuhá látka. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,04 (s, 3H), 3,38-3,80 (m, 8H), 4,59 (s, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H). MS (ESI+)(M-H)+ pri m/z 496, 498.
Príklad 233 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 84, substitúciou 2-brómtiofenolu 6-merkaptobenzéndioxánom. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 3,46-3,89 (m, 8H), 4,30 (dd, J = 2,1, 6,0 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,977,10 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
Príklad 234 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,85-1,97 ·'··· ···
175 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 4H), 3,30-3,39 (m, 3H), 6,65-6,72 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 3H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H),
8,11-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ pri m/z 468.
Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO4 . 0,26CH3COOCH2CH3'. C 63,77, H 6,39,
N 8,57. Nájdené: C 63,46, H 6,37, N 8,90.
Príklad 235 (3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62 použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,78 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,76 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,66 (m, 1H), 3,72 (m, 10H), 3,513,55 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 5,9Hz), 2,64 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,50 (m, 4H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
Príklad 236 (2-Pyrolidin-l-ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 62 použitím zlúčeniny z príkladu 103 ako východiskového materiálu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4, 8,1 Hz), 3,61-3,79 (m, 6H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
999
176
Príklad 237 (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,40 (d, IH, J = 1,5 Hz), 7,75 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,38 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,00 (br, IH), 6,87 (d, IH, J = 9,5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,99 (br, 2H), 3,70 (br, IH), 3,30 (br, IH), 3,00 (br, IH), 2,55 (s, IH), 2,10 (m, IH), 1,89 (br, IH), 1,85 (br, IH), 1,27 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 519, 521. Analýza vypočítaná pre C23H23BrN2O5S . 0,19 H2O: C 52,84, H 4,51, N 5,36. Nájdené: C 52,85, H 4,55, N 5,28.
Príklad 238 (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,41 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,53 (m, IH), 7,48 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, IH, J = 7,9 Hz), 6,98 (br, IH), 6,88 (d, IH, J = 8,5 Hz), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,64-3,78 (br, 4H), 3,55 (br, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 520, 522.
Príklad 239 (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 85, substitúciou 5-jódindolu s zmesou 2-hydroxymetyl-6-brómbenzodioxánu a 2hydroxymetyl-7-brómbenzodioxánu, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, zmes 3 : 2 regioizomérov) δ 2,15 (s, 3H), 3,46-3,83 (m, 8H), 3,83-4,01 (m, 2H), 4,10-4,42 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,79 (d, J = 15,9 Hz, IH), [6,95 (d), 6,98 (d), J = 4,8 Hz, IH celkovo], [7,04 (t), 7,07 (t), J = 1,5 Hz, IH • · • · ·
177 • ···· ·· · • ··· • · • · ·· · celkovo], [7,10 (d), 7,11 (d), J = 2,4 Hz, IH celkovo], 7,19 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,53 (s, IH), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (APCI+) (M+H)' pri m/z 489.
Príklad 240 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 233, substitúciou 1-acetylpiperazínu 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2-ónom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,69-1,80 (m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27-3,48 (m, 6H), 4,24-4,34 (m, 4H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, IH), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,08 (s, IH), 7,40 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, IH), 7,53 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 507.
Príklad 241 (3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 217, substitúciou indolu z príkladu 186 indolom z príkladu 86, výsledkom je biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,54 (s, 6H), 3,47-3,85 (m, 8H), 4,05 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,77 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, IH), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,52 (s, 2H), 7,56 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,88 (s, IH), 9,27 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 497, 499. Analýza vypočítaná pre C26H29CIN4O2S . 0,46TFA . 1,72 MeOH: C 56,89, H 6,06, N 9,27. Nájdené: C 56,83, H 6,15, N 9,46.
Príklad 242 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid ···· ···
178
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu etyl pipekolinátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,35 Hz, 3H), 1,34-1,62 (m, 2H), 1,62-1,84 (m, 3H), 2,32 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,33-3,54 (m, 1H), 3,45 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 5,46 (br s, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 243 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 226, substitúciou etyl esteru z príkladu 225 etyl esterom z príkladu 242, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,40-1,89 (m, 5H), 2,34 (br d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,31-3,51 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (br d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,64 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 455. Analýza vypočítaná pre C24H26N2O5S . 0,08H20: C 63,22, H 5,78, N 6,14. Nájdené: C 63,21, H 5,65, N 6,00.
Príklad 244 (2-Izopropy fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,64-1,86 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 2H), 2,90-3,15 (m, 1H), 3,153,39 (m, 1H), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 3,95-4,14 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40-4,63 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15,6 Hz, 1H),
179 ···♦ • · · ··
7,29 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,46-7,60 (m, 3H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,43 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483.
Príklad 245 (2-Izopropy fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných z príkladu 226, substitúciou etyl esteru z príkladu 225 etyl esterom z príkladu 244, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,65-1,89 (m, 2H), 1,97-2,14 (m, 2H), 2,59-2,74 (m, IH), 2,93-3,20 (m, IH), 3,20-3,42 (m, IH), 3,44 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 3,97-4,18 (m, IH), 4,40-4,65 (m, IH), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,97 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,30 (td, J = 2,7, 6,9 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,46-7,65 (m, 3H), 7,60 (d, J = 15,6 Hz, IH), 8,43 (s, IH). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 455.
Príklad 246 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)peridin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ,
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 229, substitúciou kyseliny z príkladu 226 kyselinou z príkladu 245. Svetlo žltá tuhá látka; !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,18-1,39 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, IH), 2,96-3,14 (m, IH), 3,26-3,42 (m, IH), 3,34 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 4,10-4,42 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,45 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, IH), 8,60 (d, J = 2,7 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 606. Analýza vypočítaná pre C3iH33N3O6S2 . 0,26H2O: C 60,80, H 5,52, N 6,86. Nájdené: C 60,85, H 5,84, N 6,61.
·· • ·
180
Príklad 247 (2-Izopropyfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,53-1,70 (br m, 2H), 2,923,52 (br m, IH), 3,30-3,40 (m, IH), 3,98-4,44 (br m, 4H), 4,90-5,20 (br m, IH), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,34-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, IH), 8,58-8,64 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 471. Analýza vypočítaná pre C24H26N2SO6: C 61,26, H 5,57, N 5,95. Nájdené: C 61,05, H 5,85, N 5,73.
Príklad 248 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240 substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl nipekotátom, ktorá poskytla bielu hygroskopickú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, IH), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 2,54 (m, IH), 2,92-3,40 (m, 2H), 3,60-4,10 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25-4,32 (m, 4H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 2,0, 15,0 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40 (d, J = 8,0, IH), 7,56 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,76 (s, IH). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F3NO5S: C 59,88, H 5,02, N 2,69. Nájdené: C 59,92, H 5,39, N 2,56.
Príklad 249 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240. substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl pipekolinátom. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 3H), 2,30 (m, IH), 3,40 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26181
4,34 (m, 4Η), 5,48 (m, IH), 6,91 (d, J - 8,5 Hz, IH), 6,98 (m, IH), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,57 (d, J = 15,0 Hz, IH), 7,77 (s, IH). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F3NO5S: C 59,88, H 5,02, N 2,69. Nájdené: C 60,25, H
5,12, N 2,55.
β··· · · ·· · • ·· ·· · · ·· β·· · · «·· • · · ····· • · · · · · β·· ··· ··· ·· ··*
Príklad 250 (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny 198 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH) a čistením reverznou fázou HPLC. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,82 (m, IH), 4,02-4,20 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,15 (br, IH), 7,44 (m, IH), 7,60 (br, IH), 8,40 (s, IH). MS (ESI) m/z 469 (M-l)'.
Príklad 251 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. !H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (s, IH), 7,60 (d, IH, J = 15,0 Hz), 7,40 (br, IH), 7,06 (d, IH, J = 2,2 Hz), 6,96-7,02 (m, 3H), 6,90 (d, IH, J = 8,5 Hz), 4,30 (m, 5H), 3,99 (br, 2H), 3,29 (br, 2H), 2,60 (br, 2H), 1,85 (br, 2H). MS (ESI) m/z -492.
Príklad 252 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypÍperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla biely lepkavý roztok. !H NMR (CDCI3, 300 ΜΉζ) δ 1,26 (t, J = 7,0
182
Hz, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,98-2,10 (2H), 2,54-2,70 (m, 2H), 3,00-3,30 (br,
2H), 4,15 (m, 3H), 4,26-4,34 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J =
2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,75 (s,
1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5S .
0,lH2O: C 58,20, H 4,52, N 2,83. Nájdené: C 58,14, H 4,69, N 2,76.
···· · • ·· ·
• ·· ·· • · ··
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
··· ··* ·· • ·
Príklad 253 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu l-Boc-3-karbometoxypiperazínom, ktorá poskytla bielu tuhú látku, 1.1. 85-87 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,08-3,20 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,25-4,34 (m, 4H), 4,58-4,66 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (br, 1H), 7,76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C29H31F3N2O7S: C 57,23, H 5,13, N 4,60. Nájdené: C 57,09, H 5,25, N 4,37.
Príklad 254 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny z príkladu 255 s metyl chloroformátom a pyridínom v CH2CI2 pri izbovej teplote, vznikla biela pena. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 3,00 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (br, 1H), 4,28-4,34 (m, 4H), 4,64 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 6,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 567 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25F3N2O7S: C 55,12, H 4,45, N 4,94. Nájdené: C 55,18, H 4,70, N 4,68.
183 ·· β • «> · · • · · • · ··· »·· ·· ·· • · • · • · ··· ···
Príklad 255 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny 253 pomocou TFA v CH2CI2 a vznikla svetlo žltá tuhá látka, t.t. 70-72 °C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,90 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,25-4,34 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,84 (d, J =
15,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Analýza vypočítané pre C24H23F3N2O5S . 1,55H2O: C 53,74, H 4,90, N 5,22. Nájdené: C 54,04, H 4,59, N 4,82.
Príklad 256 (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 256A (4-Brómfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Bromid sa pripravil podľa postupu opísaného v príklade 12, substitúciou 2-brómtiofenolu 4-brómtiofenolom a 3,4-dichlórbenzaldehydu 4-fluór-3trifluórmetylbenzaldehydom.
Príklad 256B (4-Hydrazinofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid, benzofenón hydrazón
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného bromidu (1,0 g, 2,12 mmol) v 10 ml toluénu s Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,04 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol) a benzofenón hydrazónu (437 mg, 2,12 mmol) sa pridal NaOt-Bu (285 mg, 2,97 mmol). Reakčná zmes sa prebublávala dusíkom dve minúty predtým sa ··
···· • ·
184 zahrievala pri 80 °C štyri hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu. Potom sa pridal éter a zmes sa filtrovala cez celit, premyla sa dietyl éterom. Filtrát sa koncentroval vo vákuu a zvyšok sa čistil na SiO2 rýchlou kolónovou chromatografiou. Ako elučné činidlo sa použili 10-30% EtOAc/hexány. Vzniklo 170 mg (13%) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedej tuhej peny.
Príklad 256C (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku hydrazónu (90 mg, 0,15 mmol) v 2 ml etanolu sa pridala kyselina levunilová (24 ml, 23 mmol) a p-TsOH (146 mg, 0,75 mmol). Zmes sa potom refluxovala dva dni. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes rozdelila medzi EtOAc a nasýtený NaHCCh. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez síran sodný, koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil Gilsonovou preparatívnou HPLC ako je opísané v príklade 38B za vzniku 6,0 mg (7%) titulnej zlúčeniny. Svetlo hnedá tuhá látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,55-3,83 (br m, 8H), 3,67 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,76 (s, IH), 7,80 (s, IH), 8,04 (s, IH). MS (ESI+)(M+H)+ pri m/z 533.
Príklad 257 (l-(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 232, substitúciou t-butyl brómacetátu brómetylmetyl éterom. Biela tuhá látka; *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,14 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,563,80 (m, 6H), 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,75 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,09 (dd, J = 2,1,
185 ···· · Z · · · : : · : : : .
.<· «·· ··· ··· ··
11.7 Hz, 1H). 7,26 (presah d, 1H), 7,36 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J =
1,5 Hz, 1H). MS (ESľ) (M+H)+ pri m/z 498, 500.
Príklad 258 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,51-1,90 (br m, 2H), 1,922,06 (m, 3H), 2,50-3,21 (br m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-4,44 (br m, 5H), 4,88-4,97 (br m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,58-8,64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 499. Analýza vypočítaná pre C26H3oN2S06.0,29H2O: C 61,98, H 6,12 N 5,56. Nájdené: C 62,00, H 6,35, N 5,55.
Príklad 259 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,54-1,75 (br m, 2H), 2,812,82 (br s, br s, 3H), 3,00, 3,04 (br s, br s, 3H), 2,75-3,60 (br m, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,90-4,28 (br m, 2H), 4,95-5,28 (br m, 1H), 6,61-6,66 (m, 1H), 7,347,62 (m, 6H), 7,87-7,94 (br m, 1H), 8,58-8,63 (br m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ pri m/z 498. Analýza vypočítaná pre C26H31N3SO5 . 0,34H2O: C 61,99, H 6,34, N 8,34. Nájdené: C 61,96, H 6,37, N 8,56.
Príklad 260 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
186 • · • · · • · • · · • · • ·· ·
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,30-4,16 (br m, 5H), 4,20-4,29 (br m, 1H), 5,07 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J= 2,0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 438. Analýza vypočítaná pre C23H23N3SO4 . 0,25C6Hi4: C 64,11, H 5,82, N 9,15. Nájdené: C 63,99, H 6,00, N 9,12.
Príklad 261 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,12-1,27 (m, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,15-4,33 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,88-7,96 (br m, 1H), 8,65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 485. Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO3: C 61,97 H 5,82, N 5,78. Nájdené: C 61,83, H 6,07, N 5,74.
Príklad 262 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 260 (160 mg, 0,336), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF sa miešali v reakčnej skúmavke, prepláchli sa dusíkom a cez noc zahrievali pod refluxom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa IN HCl. Zmes sa extrahovala etyl acetátom tri krát a spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran horečnatý. Zmes sa filtrovala cez krátku zátku so silikagélu a vzniklo 96 mg (56 % výťažok) požadovaného materiálu. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,96-4,62 (br m, 7H), 4,77 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1H), 6,58-6,67 (m, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,62-8,67 (br m, 1H). MS ···· ·· ·
187 (APCI) (M+H)+ pre m/z 481. Analýza vypočítaná pre C23H24N6SO4 . 1,2H2O: C
54,93, H 5,31, N 16,71. Nájdené: C 54,97, H 5,12, N 16,50.
Príklad 263 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 252 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH), ktorá poskytla bielu tuhú látku, 1.1. 88 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,15 (m, IH), 3,45 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,90 (m, IH), 8,20 (m, IH), 12,30 (s, IH). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5S . 0,1Η2θ: C 58,20, H 4,52, N 2,83. Nájdené: C 58,14, H 4,69, N 2,76.
Príklad 264 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 249 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH), ktorá poskytla bielu tuhú látku, 1.1. 90 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,15-1,50 (m, 2H), 2,16 (m, IH), 2,56 (m, IH), 3,15 (m, IH), 4,30 (s, 4H), 4,32 (m, IH), 5,20 (m, IH), 7,02 (m, 4H), 7,30-7,52 (m, 2H), 7,84 (m, IH), 8,15 (s, IH). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22F3NO5 . 0,3H2O: C 57,78, H 4,57, N 2,81. Nájdené: C 57,87, H 4,57, N 2,76.
Príklad 265 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDClj, 300 MHz) Ô 7,76 (s, IH), 7,62 (d, IH, J = 15,0 Hz), 7,40 (d, IH, J = • · • · · · · * _ ··· ··· ··· ··· ·· ·
188
8,6 Hz), 7,06 (d, IH, J = 2,1 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,91 (d, IH, J = 8,4 Hz),
6,84 (d, IH, J = 15,6 Hz), 4,31 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,68 (br, 4H),
3,54 (br s, 4H), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
Príklad 266 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,13 (s, IH), 7,84 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,38 (d, IH, J = 15,4 Hz), 6,98-7,06 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 3,92 (s, 4H), 3,74 (br, 2H), 2,62 (br, 2H), 1,63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Príklad 267 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,32 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,66 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,44 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,0-7,12 (m, 6H), 6,94 (d, IH, J = 9,9 Hz), 6,90 (d, IH, J =
2,6 Hz), 4,98 (m, IH), 4,59 (m, IH), 4,20 (m, 5H), 3,31 (br, IH), 2,83 (br, IH), 2,40 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1163, 1185.
Príklad 268 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,75 (s, IH), 7,67 (d, IH, J = 15,4 Hz), 7,40 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,06 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,90 (d, IH, J = 8,2 Hz), 4,28 (m,4H), 3,95 (br, 2H), 3,50 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,15 (br, IH), 1,88 (br, IH), 1,73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 529, 1035.
• ····
189 • ···
Príklad 269 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazín-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 240, substitúciou N-(3'-aminopropyl)-2-pyrolidinónu 2-karbometoxy-l-metoxykarbonylpiperazínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku, 1.1. 56°C (rozkl.). NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,70-3,50 (br, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,76 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,50-5,00 (br, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). MS (APCI) m/z 567 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25F3N2O7S: C 55,12, H 4,45, N 4,94. Nájdené: C 55,33, H 4,74, N 4,76.
Príklad 270 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,08-4,33 (br m, 7H), 3,303,40 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 1H), 7,32-7,66 (m, 6H), 7,87-7,94 (m, 1H), 8,538,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 457. Analýza vypočítaná pre C23H24N2SO6: C 60,51, H 5,30, N 6,14. Nájdené: C 60,33, H 5,54, N 5,80.
Príklad 271 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-m.etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila spracovaním zlúčeniny z príkladu 255 s metyl chloroformátom a pyridínom v CH2C12 pri izbovej teplote a následnou hydrolýzou za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). Vznikla biela tuhá látka, t.t. 102 °C (rozkl.). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,85 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,29 (s, 4H), 4,35 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,90-7,10 (m, 3H), 7,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,40
190 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (ESI) m/z 553 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H23F3N2O7S . 0,25H2O: C
53,91, H 4,25, N 5,03. Nájdené: 53,91, H 4,35, N 5,05.
• • · • • ···· • ·· · « · • • • · • • • • • · • • • • · • · • · « é · • · • * · • • •
• · · • · · ··· ··· ·· • · ·
Príklad 272 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolinyl-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 3,65-3,74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474, 925.
Príklad 273 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98-7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 4,68 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,58 (br, 1H), 2,02 (s, 4H), 1,88 (s, 4H), 1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 519, 1037.
Príklad 274 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-dioxaspiro[5,4]dekan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 4,00 (s, • · · · • · ·· • ·
191
4Η), 3,75 (br m, 4H), 3,44 (m, 1H), 1,75 (br s, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
Príklad 275 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(dimetylaminometyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H, J - 1,8 Hz), 7,50-7,58 (m, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,9, 7,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,10 (br, 1H), 3,44 (kvintet, 1H, J = 6,9 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,26-2,50 (m, 7H), 1,62-1,85 (m, 7H), 1,48 (m, 1H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
Príklad 276 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyi)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,37 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H), 1,19 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 426, 851.
Príklad 277 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 269 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,60-3,30 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). MS (APCI) m/z 553 (M+H)+. Analýza • · w * W -- _ - _ • ··· · ? . í !
• ·· · · · · !
• · · · · ·
..···· ··· ··· ·· ·
192 vypočítaná pre C24H23F3N2O5 . 1,55H2O: C 54,35, H 4,20, N 5,07. Nájdené: C 54,16, H 4,19, N 4,96.
Príklad 278 (2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 85, substitúciou 5-jódindolu 2-N,N-dimetylkarboxamid-6-brómbenzéndioxánom a 3-N,N-dimetylkarboxamid-6-brómbenzéndioxánom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz, zmes regioizomérov) δ 1,93 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,53 (br s, 2H), 3,59-3,90 (br m, 8H), 4,86-5,01 (m, IH), 6,74-6,81 (m, IH), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,02 (d, CDC13, 1,8 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, IH), 7,16-7,25 (m, IH), 7,54 (s, IH), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+Na)+ pri m/z 552, 554.
Príklad 279 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-(metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 225, substitúciou etyl nipekotátu 3-N-metoxymetyltetrazolylpiperidínom, ktorá poskytla svetlo žltú tuhú látku. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,62-1,80 (br m, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20-2,39 (br m, 2H), 3,12-3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, IH), 4,17-4,34 (br m, IH), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, IH), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,35-7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 523.
Príklad 280 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-(metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
193
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 279 a vylúčila sa z tej istej reakčnej zmesi cez S1O2 kolónovú chromatografiu. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,62-1,80 (br m, 2H), 1,80-2,20 (br m, 2H), 2,20-2,39 (br m, 2H), 3,12-3,38 (br m, 2H), 3,46 (s, 3H), 4,11 (septet, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17-4,34 (br m, 1H), 5,79 (s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 7,05 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35-7,68 (m, 5H), 8,42 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 523.
Príklad 281 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 281A
Triizopropylsilyl(l-metylindol-5-yl)sulfid
Do miešaného roztoku 5-bromo-N-metyl indolu (300 mg, 1,43 mmol) v 5 ml benzénu v uzatvorenej skúmavke naplnenej Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol) sa pridal KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol). Zmes sa prepláchla dusíkom, skúmavka sa zakryla a reakčná zmes sa refluxovala dve hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť, rozdelila sa medzi Et20 a vodu. Organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa cez síran sodný a koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil na S1O2 rýchlou kolónovou chromatografiou ako elučné činidlo sa použili 5% EtOAc/hexány. Vzniklo 400 mg (88%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja.
Príklad 281B
3-Chlór-4-((l-metylindol-5-yl)tio)benzaldehyd
Do miešaného roztoku tiosilyl éteru (1,0 g, 3,13 mmol) v 5 ml DMF s 3chlór-4-fluórbenzaldehydom (500 mg, 3,13 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal CsF (5,7 mg, 0,38 mmol). Zmes sa miešala cez noc predtým ako sa vliala do vody a extrahovala sa Et2O (2 x 25 ml). Spojená organická vrstva sa ··♦· ··· • · ·
194 premyla vodou a soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil cez S1O2 rýchlou kolónovou chromatografiou s elučným činidlom 5 - 10% EtOAc/hexány. Vzniklo 650 mg (71%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 281C (l-Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 92, substitúciou kyseliny benzoovej kyselinou škoricovou pripravenou z vyššie uvedeného aldehydu a substitúciou amoniaku 3-aminopropyl-l-pyrolidin-2ónom, čo poskytlo bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,44 (br m, 2H), 3,32 (br m, 2H), 3,40 (br m, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 468, 470. Analýza vypočítaná pre C25H26CIN3O2S . 1,37H2O: C 60,95, H 5,88, N 8,53. Nájdené: C 60,97, H 5,98, N 8,46.
Príklad 282 (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 279 (75 mg, 0,14 mmol) sa rozpustila v 1 ml čistého TFA a nechala sa pri laboratórnej teplote stáť cez noc. Reagent sa potom odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil s benzénom. Surový produkt sa čistil použitím Gilson Preparatívnej HPLC ako je opísaná v príklade 38B. Vznikla titulná zlúčenina vo forme svetlo žltej tuhej látky (50 mg, 72 %); *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,25-1,39 (m, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H), 2,09 (br s, 1H), 2,14-2,30 (m, 1H), 2,57-2,71 (m, 1H), 3,35-3,66 (m, 3H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,66-4,78 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS • ·
195 (ESI+) (M+H)+ pri m/z 479. Analýza vypočítaná pre C24H26N6O3S . 0,28^0: C 59,61, H 5,54, N 17,38. Nájdené: C 59,71, H 5,44, N 16,99.
Príklad 283 (l-Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281 C, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl nipekotátom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,651,96 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,54 (br m, 1H), 3,12-3,34 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,92-4,07 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,65-4,90 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 483, 485.
Príklad 284 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etylesteru z príkladu 137 etylesterom z príkladu 283 a substitúciou KOH s NaOH, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45-1,69 (m,lH), 1,69-1,98 (m, 2H), 1,98-2,22 (m, 1H), 2,51-2,70 (m, 1H), 3,05-3,47 (m, 1H), 3,80-4,20 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,47-4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M-H+H)+ pri m/z 453, 455.
··
196
• ···· • · • • · • ·
• ··· •
• · · •
• · •
··· ··
Príklad 285 (l-Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 281 C, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl izonipekotátom, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,641,83 (m, 2H), 1,88-2,08 (m, 2H), 2,48-2,67 (m, 1H), 2,86-3,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,89-4,24 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,24-4,65 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (ESI*) (M+H)+ pri m/z 483, 485.
Príklad 286 (1 -Metylindol-5-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 285 a substitúciou KOH s NaOH, ktorá poskytla bielu tuhú látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,60-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,57-2,72 (m, 1H), 2,803,40 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,91-4,20 (m, 1H), 4,30-4,68 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 455, 457. Analýza vypočítaná pre C24H23CIN2O3S . 0,42H2O: C 62,32, H 5,20, N 6,06. Nájdené: C 62,35, H 5,30, N 5,87.
Príklad 287 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
197 ···· ··· • ·
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,44 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,56 (d, IH, J = 3,7 Hz), 7,507,58 (m, 3H), 7,43 (DD, 1H,‘ J = 1,84, 8,4 Hz), 7,30 (dd, IH, J = 2,2, 6,8 Hz), 6,78 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,52 (d, IH, J = 15,8 Hz), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (m, IH), 3,78 (m, IH), 2,59 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 2,00 (m, 5H), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 454, 490.
Príklad 288 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,43 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,57 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,517,55 (m, 3H), 7,41 (dd, IH, J = 1,84, 8,8 Hz), 7,31 (dd, IH, J = 2,4, 7,5 Hz), 6,92 (d, IH, J = 15,4 Hz), 6,70 (d, IH, J = 8,5 Hz), 4,70 (m, IH), 4,10 (m, IH), 3,44 (pent, IH, J = 6,8 Hz), 3,16 (m, IH), 2,80 (br, 4H), 2,55 (br, IH), 2,03 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,65 (m, IH), 1,18 (d, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ESI) m/z 480, 959.
Príklad 289 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 8,63 (d, IH, J = 1,8 Hz), 7,92 (dd, IH, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,47 (d, IH, J = 14,2 Hz), 7,42 (d, IH, J = 14,2 Hz), 6,62 (d, IH, J = 8,5 Hz), 4,45 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,34 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, IH), 2,60 (m, 2H), 1,14 (d, 6H, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 981.
Príklad 290 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid • ··*· ·· · • · ·· • · • ·
198
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,43 (s, IH), 7,50-7,62 (m, 4H), 7,41 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,97 (m, IH), 6,69 (d, IH, J = 8,1 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, IH), 3,50 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J - 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
Príklad 291 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 227. Produkt sa čistil HPLC s reverznou fázou. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95 (br, 1/2H), 2,20 (br, 1/2H),
2,68 (br, IH), 3,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (m, IH), 3,65 (m, IH), 3,93 (m,
IH), 4,30 (m, 4H), 4,50-4,60 (br, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,98-7,04 (m,
3H), 7,06 (m, IH), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,65 (m, IH), 7,75 (s, IH). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+.
Príklad 292 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa toho istého postupu ako je opísaný v príklade 229. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,55 (m, IH), 1,702,25 (br, IH), 2,41 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,55 (br, IH), 3,50-3,80 (br, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 4,68-4,75 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,91 (m, IH). MS (CI/NH3) m/z 647 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C31H29F3N2O6S2 . 0,5H2O: C 56,78, H 4,61, N 4,27. Nájdené: C 56,86, H 4,69, N 4,35.
199 • ···· ·· · • ··· • · · • · • •e ··· • · ·· ·· • · • · • · ··· ··· ·· · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ···
Príklad 293 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 227. Vznikla biela pena. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,35-1,40 (m, 2H), 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 (m, IH), 2,0 (m, IH), 2,50-3,20 (br, IH), 3,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,25-4,32 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,98-7,05 (dd, J - 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,40 (m, IH), 7,60 (m, IH), 7,75 (s, IH), 8,22 (br, IH). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H27F3N2O6S2 . 0,8H2O: C 52,13, H 4,81, N 4,68. Nájdené: C 52,14, H 4,80, N 4,66.
Príklad 294 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zodpovedajúci nitril (160 mg, 0,336 mmol, pripravený podľa postupov z príkladu 1), azid sodný (56,6 mg, 0,872 mmol), n-Bu3SnCl a THF sa zmiešali v reakčnej skúmavke, premyli sa dusíkom a zahrievali cez noc s refluxom. Zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa IN HCl. Zmes sa extrahovala etylacetátom tri krát a spojené organické vrstvy sa vysušili cez síran horečnatý. Zmes sa filtrovala cez krátku zátku zo silikagélu. Vzniklo 96 mg (56% výťažok) požadovaného materiálu. *H NMR (DMSO-dé, 500 MHz, 100 °C) δ 7,99 (d, IH, J = 1,7 Hz), 7,79 (dd, IH, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,50 (d, IH, J = 15,3 Hz), 7,24 (d, IH, J = 15,6 Hz), 7,14 (d, IH, J = 8,2 Hz), 6,96 (m, IH), 6,94 (d, IH, J = 2,1 Hz), 6,92 (m, IH), 4,60 (dd, IH, J = 3,0, 9,8 Hz), 4,50 (br d, IH, J = 2,1 Hz), 6,92 (m, IH), 4,60 (dd, IH, J = 3,0, 9,8 Hz), 4,50 (br d, IH, J = 12,2 Hz), 4,26 (m, 5H), 4,17 (m, IH), 4,00 (dt, IH, J - 3,2, 11,6 Hz), 3,72 (td, IH, J = 3,0, 11,0 Hz), 3,43 (br m, IH), 3,29 (br m, IH). MS (ESI) m/z 518. Analýza vypočítaná pre C23H2oF3N5C>4S . l,83HOAc: C 50,88, H 4,38, N 11,13. Nájdené: C 50,61, H 4,46, N 11,4.
···· ··· • ·
200
Príklad 295 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 295A
2-Butyl-5-kyanomorfolín
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 260A, substitúciou etanolamínu 2-aminohexanolom.
Príklad 295B (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-kyanomorfolin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 260B, substitúciou morfolínu z príkladu 260A zlúčeninou z príkladu 295A.
Príklad 295C (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl-5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 262, substitúciou nitrilovej zlúčeniny z príkladu 260 zlúčeninou z príkladu 295B. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. 'H NMR (CDCb, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, IH), 1,01 (br m, IH), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,23-1,43 (m, 4H), 1,68-1,84 (m, IH), 3,10-3,61 (m, 2H), 3,83-4,17 (m, 2H), 4,40-5,26 (m, 2H), 6,67-6,77 (m, IH), [6,91 (d), 7,02 (d), J = 15,3 Hz, IH celkovo], 7,25-7,37 (m, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), [7,67 (d), 7,79 (d), J = 15,3 Hz, IH celkovo], 8,43-8,50 (m, IH). MS (ESI+) (M-H)+ pri m/z 535.
201
Príklad 296 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 296A
Triizopropylsilyl(2-(a 3-)hydroxymetylbenzodioxan-6-yl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281 A, substitúciou 5-bromo-N-metyl indolu zmesou 6-bromo-2hydroxymetylbenzéndioxánu a 6-bromo-3-hydroxymetylbenzéndioxánu.
Príklad 296B (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281B, substitúciou 3-chlór-4-fluórbenzaldehydu 4-chlór-3-nitrocinnamidom. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ [2,11 (s), 2,15 (s), 3H celkovo], 3,48-3,83 (m, 8H), 3,834,04 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 8,4, 11,4 Hz, 1H), 4,26-4,44 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97-7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 500.
Príklad 297 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 296B, substitúciou acetylpiperazínu 4-chlór-3-nitrocinn.amidu 3-aminopropyll-pyrolidin-3-ón-4-chlór-3-nitrocinnamidom. Vznikla svetlo žltá tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1,75 (br m, 2H), 2,08 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,27-3,48 (m, 6H), 3,82-4,03 (m, 2H),
202 ···· • · ·
4,13-4,44 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,0 Hz, IH), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, IH), [6,99 (d), 7,01 (d), J = 8,4 Hz, IH celkovo], [7,06 (dd), 7,08 (dd), J = 1,5, 2,4 Hz,
IH celkovo], [7,13 (d), 7,14 (d), J = 2,4 Hz, IH celkovo], 7,17 (br s, IH), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,0 Hz, IH), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 514.
Príklad 298 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281, substitúciou 6-tiolsilyl indolu tiosilyl éterom opísaným v príklade 296A a substitúciou 3-chlór-4-fluórbenzaldehydu 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1,75 (br m, 2H), 2,09 (br m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 3,25-3,60 (m, 6H), 3,80-4,43 (m, 5H), 6,46 (d, J = 15,3 Hz, IH), [6,92 (d), 6,95 (d), J = 6,8 Hz, IH celkovo], [7,03 (d), 7,04 (d), J = 8,1 Hz, IH celkovo], 7,06-7,10 (m, IH), 7,13 (br s, IH), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,77 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 537.
Príklad 299 (3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on1 -yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 299A
3-(Hydroxymetyl)-6-bromo-benzodioxán
Do miešaného roztoku 5-brómsalicylaldehydu (5,0 g, 24,9 mmol) a epichlórhydrínu (5,6 ml, 72,1 mmol) v 20 ml DMF sa pridal pomaly po častiach pri 80 °C K2CO3. Výsledná zmes sa potom zahrievala pri 90 °C tri hodiny. Reakcia sa potom zastavila, pridala sa voda, extrahovala sa dietyl éterom. Organické extrakty sa premyli vodou, soľankou a vysušili cez síran sodný,
203 koncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa potom čistil na SiO2 kolónovou chromatografiou s elučným činidlom 15-30% EtOAc/hexány. Vzniklo 2,82 g (44%) titulnej zlúčeniny vo forme farebného oleja.
Do miešaného roztoku aldehydu (2,82 g, 11 mmol) v 35 ml CHCI3 sa pridal mCPBA (2,27 g, 13 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 minút, potom sa zahrievala pri 50 °C dve hodiny. Reakcia sa potom ochladila vod. Na2S2O5, extrahovala sa Et2O (2x50 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vod. NaHCCb, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Vzniklo 2,92 g surového produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez čistenia.
Do miešaného roztoku vyššie uvedeného surového formátu (2,92 g) v 5 ml THF sa pridal 3N vod. NaOH (3,9 ml, 11,7 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 70 °C počas štyroch hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organická vrstva sa potom premyla soľankou, vysušila cez Na2SO4, koncentrovala sa vo vákuu. Vzniklo 2,50 g (93% v dvoch krokoch) titulnej zlúčeniny.
Príklad 299B
Triizopropyl(3-hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 281 A, substitúciou 5-bromo-N-metyl indolu bromidom z príkladu 299A.
Príklad 299C (3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 297, substitúciou zmesi tiolsilyl esterov z príkladu 296A zlúčeninou z príkladu 299B. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,74 (br m, 2H), 2,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25-3,53 (m, 6H), 3,88 (dd, J = 4,8, 16,8 Hz, IH), 4,21 (dd, J = 3,1, 12,9, IH), 4,26-4,36 (m, IH), 4,40 (dd, J
204 = 2,4, 12,9 Hz, IH), 6,49 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, IH),
7,20 (br s, IH), 7,46 (dd, J = 0,9, 8,7 Hz, IH), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, IH), 8,36 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 514. Analýza vypočítaná pre C25H27N3O7S .
0,82H2O: C 56,83, H 5,46, N 7,95. Nájdené:C 56,84, H 5,18, N 7,74.
Príklad 300 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 263, substitúciou 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu 3-chlór-4-fluórbenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,64-1,88 (br m, 2H), 1,95-2,09 (br m, 2H), 2,57-2,73 (m, IH), 2,90-3,17 (m, IH), 3,17-3,50 (m, IH), 3,90-4,19 (m, IH), 4,25-4,36 (m,4H), 4,39-4,66 (m, IH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,84 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,57 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 460, 462.
Príklad 301 (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 301A (2-(a 3-)(Mesyloxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku alkoholu z príkladu 298 (200 mg, 0,37 mmol) v 2 ml metylén chloridu s Et3N (104 ml, 0,74 mmol) sa po kvapkách pridal metánsulfonyl chlorid (35 ml, 0,56 mmol). Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom vliala do 3N HCl, extrahovala EtOAc (2x10 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vod.
• · · ·
205
NaHCCb, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncetrovala sa vo vákuu. Vzniklo 275 mg surového produktu, ktorý sa použil do nasledujúceho kroku bez čistenia.
Príklad 301B (2-(a 3-)(Azidometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-1 -yl)prop-1 -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku suspenzie NaN3 (44 mg, 0,68 mmol) v 1 ml DMSO sa pridal mesylát (275 mg) v 0,5 ml roztoku DMSO. Reakčná zmes sa potom zahrievala pri 70 °C dve hodiny, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridala sa voda, extrahovala sa EtOAc (2x10 ml). Spojená organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa cez síran sodný, koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa Čistil na SiO2 kolónovou chromatografiou s elučným činidlom 5-10% MeOH/EtOAc. Vzniklo 35 mg (17%, dva kroky) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo hnedý olej.
Príklad 301C (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin2-on- l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do miešaného roztoku azidu (230 mg, 0,41 mmol) v 1 ml THF sa pridal PPh3 (118 mg, 0,45 mmol), potom sa pridala po kvapkách voda. Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Prchavé rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a surový produkt sa čistil použitím Gilson preparatívnej HPLC ako je opísané v príklade 38B. Vzniklo 25 mg (11%) titulnej zlúčeniny. Svetlo hnedý olej; ’H NMR (CDCI3, 300 MHz, 3:2 zmes diastereomérov) δ 1,74 (br m, 2H), 1,96-2,16 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 3,23-3,47 (m, 6H), 3,92-4,63 (m, 5H), 6,41-6,55 (m, 1H), 6,83-7,10 (m, 3H), 7,36-7,58 (m, 3H), 7,67-7,67 (m, 2H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 536. Analýza vypočítaná pre C26H28F3N3O4S . H2O: C 58,31, H 5,27, N 7,85. Nájdené: C 58,34, H 5,48, N 7,78.
206
Príklad 302 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,14-4,62 (br m, 7H), 3,30-3,40 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,80-7,97 (m, 2H), 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 470. Analýza vypočítaná pre C24H27N3SO5 . 0,8H2O: C 59,58, H 5,96, N 8,68. Nájdené: C 59,57, H 5,94, N 8,72.
Príklad 303 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,70-3,51 (br m, 5H), 3,303,40 (m, 1H), 3,83-3,93 (m, 1H), 4,03-4,47 (br m, 2H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,86-7,94 (m, 1H), 8,59-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 443. Analýza vypočítaná pre C23H26N2SO5: C 62,43, H 5,92, N 6,33. Nájdené: C 62,12, H 6,20, N 6,06.
Príklad 304 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,30-3,40 (m, 1H), 2,58-4,41 (br m, 9H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30-7,62 (m, 6H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,59-8,65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 485. Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO6: C 61,97, H 5,82, N 5,78. Nájdené: C 61,85, H 5,84, N 5,68.
207 • · · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ···
Príklad 305 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,61 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,49-3,60 (br m, 5H), 3,82-3,93 (m, 1H), 4,13-4,45 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 442. Analýza vypočítaná pre C23H27N3SO4 . 0,4H2O: C 61,55, H 6,25, N 9,36. Nájdené: C 61,60, H 6,25, N 9,00.
Príklad 306 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,82 (s, 3H), 2,70-3,50 (br m, 7H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,13-4,40 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,62 (m, 6H), 7,88-8,06 (m, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pre m/z 484. Analýza vypočítaná pre C25H29N3SO5 . 0,27H2O: C 61,47, H 6,10, N 8,60. Nájdené: C 61,50, H 6,34, N 8,53.
Príklad 307 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu N-(3'-aminopropyI)-2-pyrolidinónom. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,75 (br s, 2H), 2,02-2,34 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 4,28-4,33 (m, 4H), 6,40 (br, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473
208 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H25CIN2O4S . 0,5Η2θ: C 59,81, H 5,44, N 5,81. Nájdené: C 59,76, H 5,80, N 5,43.
Príklad 308 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu etyl nipekotátom. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60-1,90 (br, 2H), 2,10 (br, IH), 2,52 (br, IH), 3,003,50 (br, 2H), 3,80 (br, IH), 4,10-4,20 (m, 4H), 4,28-4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,18 (m, IH), 7,50-7,03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26ClNO5SNa . 0,5H2O: C 60,42, H 5,48, N 2,82. Nájdené: C 60,61, H 5,51, N 2,42.
Príklad 309 (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila tým istým postupom ako v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu etyl pipekolinátom. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30-1,50 (br, 3H), 1,55-1,85 (br, 3H), 2,30 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,20 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 5,44 (br, IH), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, IH), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,22 (m, IH), 7,50 (s, IH). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26CINO5S: C 61,53, H 5,37, N 2,87. Nájdené: C 61,86, H 5,63, N 2,56.
Príklad 310 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolín-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
209 • φφφφ φ · ·· ·· · φφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ · φ • φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ
Príklad 310Α
2,3-Dichlór-4-trifluórmetánsulfonyloxy-benzaldehyd
2,3-Dichlór-4-hydroxy-benzaldehyd (9,10 g, J.Med.Chem. 19(4), 534, 1994) sa rozpustil v 45 ml pyridínu pri izbovej teplote. Roztok sa vložil do ľadového kúpeľa a hneď sa po kvapkách pridalo 15,63 g anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny. [Poznámka: Ak sa pyridínový roztok ochladil na nula stupňov pred tým ako sa pridal anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny vykryštalizoval aldehyd a zmes sa nemohla miešať.]
Po pridaní sa získala tmavá zmes, ktorá sa miešala jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa do miešanej zmesi ľadová voda, 100 ml koncentrovanej HCI a éteru. [Poznámka: Nie všetko sa rozpúšťa v tejto zmesi]. Éterová vrstva sa oddelila, vysušila cez sulfát sodný a odstránilo sa rozpúšťadlo. Do tohto zvyšku sa pridal teplý heptán a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Roztok sa koncentroval za vzniku 8,74 g (57% výťažok) produktu vo forme oranžového oleja, ktorý tuhol v chladničke.
Príklad 310B
2,3-Dichlór-4-(2-metoxyfenyltio)-benzaldehyd
2,3-Dichlór-4-trifluórmetánsulfonyloxy-benzaldehyd (2,50 g) sa rozpustil v 6 ml acetonitrilu. Pridal sa 2-metoxybenzéntiol (2,55 g 70 % čistý materiál, 50% nadbytok). Pomaly za chladenia sa pridalo 2,50 g diizopropyletylamínu. Roztok sa odstránil z ľadového kúpeľa, v ktorom sa vytvorila tuhú látka. Roztok sa zahrieval na 50 °C vodnou kúpeli päť minút. Pridalo sa viac acetonitrilu (5 ml) a zmes sa ochladila v ľade a prefiltrovala sa. Získalo sa 2,047 g produktu, 1.1. 137-139 °C.
Príklad 310C
2,3-Dichlór-4-(2-metoxyfenytio)-škoricová kyselina
Zmes 2,3-dichlór-4-(2-metoxyfenyltio)-benzaldehydu (2,03 g), 1,44 g kyseliny malónovej, 5 ml pyridínu a 0,1 g piperidínu sa zahrievala na 115 °C • · · · ···
210 počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladila a pridala sa voda a ľad. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala, premyla vodou a rozpustila sa v tetrahydrofuráne. Roztok sa vysušil cez síran sodný, odstránilo sa rozpúšťadlo a pridal sa éter za vzniku
1,733 g produktu, t.t. 187-188 °C.
Príklad 310D (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu z príkladu 1, substitúciou kyseliny škoricovej z príkladu 310C, ktorá poskytla bielu tuhú látku, t.t. 161162 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,70 (široké d, J = 15 Hz, 1H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,07 (široký d, J = 15 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre
C20H19C12NO3S: C 56,61, H 4,51, N 3,30. Nájdené: C 56,75, H 4,57, N 2,61.
Príklad 311 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,60-3,80 (m, 8H), 3,90 (s, 3H), 6,69 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,82-6,94 (m, 3H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,207,30 (m, 2H), 8,06 (d, J = 15 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C22H25NO3S: C 68,91, H 6,57, N 3,65. Nájdené: C 68, 75, H 6,67, N 3,24.
Príklad 312 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,04 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz), 7,53-6,63 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,40 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 1,16 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (ESI) m/z 458, 480, 915.
211
Analýza vypočítaná pre C26H23N3O3S . 0,22H2O: C 67,67, H 5,12, N 9,10. Nájdené: C 67,68, H 5,19, N 9,08.
Príklad 313 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 308 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ
1.10- 1,40 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,76-7,96 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iClNO5SNa: C 55,76, H 4,58, N 2,83. Nájdené: C 55,76, H 4,78, N 2,63.
Príklad 314 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 282, za vzniku bielej tuhej látky. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,66-1,80 (m, 2H),
2.10- 2,30 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,30-4,36 (m, 4H), 6,72 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, d = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H22CIN5O3S . 0,38H2O: C 56,28, H 4,67, N 14,27. Nájdené: C 56,46, H 4,58, N 13,94.
Príklad 315 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-(ferc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
• · · • ·· ···
212
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 300, substitúciou etyl izonipekotátu 1-Boc-piperazínom. lH NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50 (s, 9H), 3,50 (br, s 4H), 3,70 (br, 4H), 4,28-4,35 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H29CIN2O5S . 0,lH2O: C 60,19, H 5,67, N 5,40. Nájdené: C 60,20, H 5,97, N 5,11.
Príklad 316 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 309 za bázických podmienok (vod. NaOH/EtOH). *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ
1,10-1,40 (m, 3H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0, 15,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H2iClNO5SNa . 1,3H2O: C 54,69, H 4,73, N 2,45. Nájdené: C 54,67, H 4,71, N 2,77.
Príklad 317 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 262. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,50-1,70 (m, 2H), 3,15 (br, 1H), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 5,04 (br, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H20CIN5O4S . H2O: C 52,43, H 4,40, N 13,90. Nájdené: C 52,34, H 4,35, N 13,62.
213 • · · ·
Príklad 318 (Benzodioxan-6-yl)[2-chlór-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zbavením ochrany zlúčeniny z príkladu 315 použitím bezvodého TFA v dichlórmetáne. Potom nasledovalo spracovanie metyl izokyanátom. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,50 (br, 4H), 3,72 (br, 4H), 4,30 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H24CIN3O4S: C 57,63, H 5,17, N 8,77. Nájdené: C 57,53, H 5,02, N 8,58.
Príklad 319 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,66-1,83 (m, 2H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,57-2,69 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,15-3,31 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 1H), 4,414,55 (m, 1H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 6,73 (d, J = 15Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,92 (d, J = 15Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C22H21CI2NO4S: C 56,66, H 4,54, N 3,00. Nájdené:C 56,89, H 4,84, N 2,64.
Príklad 320 (Benzodioxan-6-yl)-[2-chlór-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 314, substitúciou 3-(tetrazol-5-yl)piperidínu 4-(tetrazol-5-yl)piperidínom. Surový reakčný produkt sa čistil reverznou fázou HPLC. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,22 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 4,22 (m, • ···· · · ·· · ·· ·· φ φφφ φ · φ φ · · · φ φ φ · ··· »·· ··· ··· »·
214
4Η), 4,30 (m, 4Η), 6,70 (m, IH), 7,00 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,40 (m,
4H), 7,50 (m,lH). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
Príklad 321 (2-Metoxyfenyl)-[3-chlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. Vznikla biela tuhá látka, t.t. 124-125 °C. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,60-3,80 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, J = 15 Hz, IH), 6,95-7,01 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 9Hz, 2Hz, IH), 7,15 (d, J = 2Hz, IH), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15 Hz, IH). Analýza vypočítaná pre C20H20CINO3S: C 61,61, H 5,17, N 3,59. Nájdené: C 61,43, H 5,30, N 3,73.
Príklad 322 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,45 (s, IH), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,42 (br d, IH, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, IH), 7,02 (br, IH), 6,72 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,01 (br s, 4H), 3,44 (kvintet, IH, J = 6,8 Hz), 2,56 (br m, 4H), 1,18 (d, 6H, J = 7,1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457. Analýza vypočítaná pre C23H24N2O4S: C 65,07, H 5,70, N 6,60. Nájdené: C 64,92, H 5,67, N 6,62.
Príklad 323 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 248, substitúciou etyl(+)nipekotátu etyl nipekotát tartrátom. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,46-1,67 (m, IH), 1,67-1,98 (m, 2H), 1,98-2,23 (m, IH), 2,46-2,63 (m, IH), 3,10-3,42 (m, IH), 3,53-4,13 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,25-4,40 (m, 4H), 4,60-4,88
215 ···· · · ·· • ···· ··· ··· · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· ··· ·· · (m, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,59 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,77 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 522.
Príklad 324 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 251, substitúciou etyl esteru z príkladu 248 etyl esterom z príkladu 323. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,48-1,71 (m, IH), 1,71-2,01 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, IH), 2,53-2,70 (m, IH), 3,18-3,54 (m, IH), 3,86-4,20 (m, 2H), 4,20-4,33 (m, 4H), 4,45-4,75 (m, IH), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,957,04 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,35-7,45 (br m, IH), 7,60 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,75 (s, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 494.
Príklad 325 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 240, substitúciou 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,71-1,82 (m, 2H), 2,82 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,26-3,50 (m, 6H), 4,23-4,36 (m, 4H), 6,36 (t, J = 15,6 Hz, IH), 6,60 (d, J =
8,7 Hz, IH), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, IH), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 507, 509, 51 1. Analýza vypočítaná pre C24H24CI2N2O4S . 1,87H2O: C 53,27, H 5,17, N 5,18. Nájdené: C 53,30, H 5,17, N 4,83.
• · · · ··· • · • ·
216
Príklad 326 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu 1-acetylpiperazínom. Biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 3,50-3,94 (m, 8H), 4,26-4,40 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,71 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,99 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+Na)+ pri m/z 515, 517, 519. Analýza vypočítaná pre C23H22CI2N2O4S . 0,52CH2Cb: C 52,55, H 4,32, N 5,21. Nájdené: C 52,63, H 4,16, N 4,82.
Príklad 327 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl nipekotátom. Vznikla biela tuhá látka. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66-1,96 (m, 2H), 1,96-2,21 (m, IH), 2,44-2,60 (m, IH), 2,85-3,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, IH), 3,80-4,10 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26-4,40 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,74 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,25-7,38 (m, IH), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+Na)+ pre m/z 544, 546, 548.
Príklad 328 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou aminopropyl pyrolidinónu etyl izonipekotátom. Vznikla biela tuhá látka. 'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 (td, J - 3,9,
217 ···· · · ·· · • ·· · · ···· ··· · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ♦··
10,8 Hz, IH), 1,74 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, IH), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, IH), 2,84-3,31 (m, 2H), 3,81-4,06 (m, IH), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24-4,34 (m, 4H), 4,34-4,59 (m, IH), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,74 (d, J = 15,6 Hz, IH), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, IH), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 522, 524, 526. Analýza vypočítaná pre C25H25CI2NO5S: C 57,48, H 4,82, N 2,68. Nájdené: C 57,82, H 4,96, N 2,28.
Príklad 329 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklad 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 327 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,70-2,0 (m, 2H), 2,0-2,20 (m, IH), 2,54-2,68 (m, IH), 3,03-3,46 (m, 2H), 3,80-4,11 (m, 2H), 4,27-4,40 (m, 4H), 4,50-4,70 (m, IH), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, IH), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 2,1,
8.5 Hz, IH), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI4) (M-2H)' pri m/z 492, 494, 496. Analýza vypočítaná pre C23H2,C12NO5S . 0,73H2O: C 54,43, H 4,46, N 2,76. Nájdené: C 54,43, H 4,39, N 2,49.
Príklad 330 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 328 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,33-1,55 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,93-2,07 (m, IH), 2,90 (brt, J =
10.5 Hz, IH), 3,16 (brt, J = 10,5 Hz, IH), 3,96 (br d, J == 13,5 Hz, IH), 4,09 (br d, J = 13,5 Hz, IH), 4,26-4,42 (m, 4H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,04-7,08 (m, • · · · • ·
218
2Η), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,70 (d, J = 15,3 Hz,
IH), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 516, 518, 520.
Analýza vypočítaná pre Caa^oChNNalOsS . 0,36Et2O: C 54,06, H 4,38, N
2,58. Nájdené: C 53,99, H 4,37, N 2,22.
Príklad 331 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 325, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,76 (p, J =
5,8 Hz, 2H), 2,08 (p, J = 7,65 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 3,32 (q, J =
5,8 Hz, 2H), 3,36-3,51 (m, 5H), 6,35 (d, J = 15,3 Hz, IH), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,10 (brt, J = 7,5 Hz, IH), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 491, 493, 495. Analýza vypočítaná pre C25H28CI2N2O2S . 0,7 CH2CI2: C 56,03, H 5,38, N 5,08. Nájdené: C 56,06, H 5,22, N 5,01.
Príklad 332 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 326, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (septet, J = 7,2 Hz, IH), 3,50-3,90 (m, 8H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,21-7,35 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 3H), 7,99 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 477, 479, 481. Analýza vypočítaná pre C24H26CI2N2O2S . O,32CH2C12: C 57,89, H 5,32, N 5,55. Nájdené: C 57,85, H 5,25, N 5,74.
« · · · · •« · <* · · · ♦ · « • · · • · · · ·
219
Príklad 333 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 327, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,20-1,35· (m, 5H), 1,65-1,93 (m, IH), 1,93-2,16 (m, IH), 2,43-2,58 (m, IH), 3,06-3,35 (m, IH), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, IH), 3,77-4,23 (m, 4H), 4,50-4,77 (m, IH), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,18-7,32 (m, 2H), 7,407,55 (m, 2H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 506, 508, 510.
Príklad 334 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 328, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,69 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, IH), 1,74 (td, J = 3,9, 10,8 Hz, IH), 1,88-2,06 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, IH), 2,84-3,08 (m, IH), 3,08-3,32 (m, IH), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, IH), 3,86-4,06 (m, IH), 4,15 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 4,37-4,61 (m, IH), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,73 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,227,35 (m, 2H), 7,44-7,57 (m, 3H), 7,92 (d, J = 15,6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 506, 508, 510. Analýza vypočítaná pre C26H29Cl2NO3S . 0,01H2O: C 61,64, H 5,77, N 2,76. Nájdené: C 61,64, H 5,90, N 2,70.
Príklad 335 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
220
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 329, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,43-1,67 (m, 1H), 1,67-1,97 (m, 2H), 1,97-2,19 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 1H), 3,04-3,38 (m, 1H), 3,47 (septet, J = 7,2 Hz, 1H), 3,75-4,10 (m, 2H), 4,44-4,70 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,18-7,29 (m, 2H), 7,417,53 (m, 3H), 7,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI*) (M+H)+ pri m/z 478, 480, 482. Analýza vypočítaná pre C24H25CI2NO3S . 0,05 H2O . 0,01EtOH: C 60,13, H 5,29, N 2,92. Nájdené: C 60,14, H 5,11, N 2,52.
Príklad 336 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 330, substitúciou 6-merkaptobenzodioxánu 2-izopropylbenzéntiolom. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,33-1,53 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,15 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,97 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,11 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,31-7,42 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,71 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 478, 480, 482. Analýza vypočítaná pre C24H24Cl2NNaO3S . 0,95 H2O: C 55,70, H 5,04, N 2,71. Nájdené: C 55,69, H 4,90, N 2,57.
Príklad 337 (2-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 283, substitúciou 4-fluór-3-chlórbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,46-1,67 (m, 1H), 1,67-1,95 (m, 2H), 1,95-2,17 (m, 1H), ··
221
2,43-2,60 (m, 1H), 3,02-3,42 (m, 1H), 3,67-3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (q,
J = 7,5 Hz, 2H), 4,59-4,80 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 517, 519, 521.
Príklad 338 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 337 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. !H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,29-1,45 (m, 1H), 1,45-1,78 (m, 2H), 1,78-2,02 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,82 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,08 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,80-4,07 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,38-4,50 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 489, 491, 493. Analýza vypočítaná pre C24H22C12N2O3S . 0,56 CH2C12: C 54,94, H 4,34, N 5,22. Nájdené: C 54,89, H 4,44, N 5,32.
Príklad 339 (1 -Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 285, substitúciou 4-fIuór-3-chlórbenzaldehydu 2,3-dichlór-4-trifluórmetánsulfoxybenzaldehydom. Vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,87-2,04 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 1H), 2,85-3,41 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,87-4,10 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,32-4,60 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = ·· • ·
222
2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J =
15,3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ pri m/z 517, 519, 521. Analýza vypočítaná pre C26H26C12N2O3S . 0,12 H2O: C 60,10, H 5,09, N 5,39. Nájdené: C 60,09, H
5,21, N 5,54.
Príklad 340 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 155, substitúciou etyl esteru z príkladu 137 etyl esterom z príkladu 339 a substitúciou KOH s NaOH. Vznikla biela tuhá látka. ’H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1,31-1,53 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 1H), 2,88 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,13 (brt, J = 10,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,93 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,09 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 0,9, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)' pri m/z 489, 491, 493. Analýza vypočítaná pre C24H2iCl2N2NaO3S . H2O: C 56,37, H 4,14, N 5,48. Nájdené: C 56,44, H 4,38, N 5,20. Nájdené: C 56,44, H 4,38, N 5,20. Alternatívna metóda prípravy príkladu 340 je uvedená nižšie.
Príklad 340A l-Metyl-5-jódindol
Do roztoku 5-jódindolu (75 g, 0,31 mol) v suchom THF (750 ml) sa pri teplote -78 °C pridal hydrid sodný (60% v minerálnom oleji, 14,85 g, 0,37 mol) v jednom diele. Suspenzia sa miešala pri -78 °C jednu hodinu, potom sa pridal jódmetán (28,8 ml, 0,46 mol). Reakčná zmes sa miešala cez noc s pomalým zvyšovaním teploty až na laboratórnu teplotu (nepridával sa viac • · • ·
223 suchý ľad). Pridali sa éter (600 ml) a hexán (1,2 1) a zmes sa premyla soľankou (1,6 1) a vodou (1,5 1), vysušila sa cez síran sodný a filtrovala sa. Roztok sa koncentroval a zvyšková hnedá tuhá látka sa rekryštalizovala z hexánu. Vznikla titulná zlúčenina (66g). Znečistená frakcia z materského destilátu sa chromatografovala (8% EtOAc v hexáne) a získalo sa ďalšie množstvo požadovaného produktu (12,5 g, spojený výťažok 99%). MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+.
Príklad 340B l-Metyl-S-triizopropylsilyl-5-indoletiol
Hydrid draselný (35 % v minerálnom oleji, 12,03 g, 0,105 mol) sa pridal k 250 ml RBF a premyl sa suchým THF (2 x 50 ml). Výsledný KH prášok sa potom suspendoval v suchom THF (75 ml) a ochladil na 5 °C. Triizopropylsilyltiol (20,0 g, 0,105 mol) sa pomaly pridal cez striekačku počas 15 minút. Pozoroval sa mohutný únik vodíka a pridal sa tiol. Suspenzia sa miešala pri 5 °C jednu hodinu, aby sa stala homogénnou. Po ďalšej hodine miešania pri laboratórnej teplote sa tento roztok zavádzal kanylou do THF roztoku (100 ml) obsahujúceho zlúčeninu z príkladu 340 A (24,5 g, 95,5 mmol) a tetrakis(trifenylfosín)paládium(0) (2,2 g, 1,91 mmol). Žltá suspenzia sa miešala pri 70 °C jednu hodinu. Po ochladení sa pridal éter a hexán a zmes sa premyla soľankou, vysušila (síran sodný) a koncentrovala. Zvyškový olej sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 3% EtOAc v hexáne) za vzniku titulnej zlúčeniny (26,7 g, 88%). MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+.
• ···· ·· · · • ···
224
c.
Br
Príklad 340C
4-Bróm-2,3-dichlórfenol
Do roztoku 2,3-dichlórfenolu (200 g, 1,227 mol) v dichlórmetáne (800 ml) pri 0°C sa pridal po kvapkách bromín (196,1 g, 1,227 mol) pomocou lievika s kohútikom počas jednej hodiny. Červený roztok sa miešal cez noc (0°C -lab.tep.) a premyl sa 10% NaHSO3. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný a koncentrovala sa. Zvyšková biela tuhá látka sa rekryštalizovala z hexánu za vzniku zlúčeniny z príkladu 340C vo forme bielych ihličiek (207 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H)+.
Príklad 340D
Metyl 2,3-dichlór-4-hydroxyfenylakrylát
1 RBF z príkladu 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol), (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) sa prepláchli dusíkom. Potom sa pridal suchý DMF (300 ml), metyl akrylát (51,66 g, 0,6 mol) a trietylamín (84 ml, 0,6 mol). Reakčná zmes sa prepláchla dusíkom a miešala pri 100 °C (olejový kúpeľ) 16 hodín. Po ochladení na izbovú teplotu sa vytvorilo veľa bieleho kryštalického materiálu. Pridali sa etyl acetát (500 ml) a soľanka (nie nasýtená, 800 ml) a miešali sa. Biely kryštalický materiál sa rozpustil. Prefiltrovala sa nerozpustná čierna tuhá látka (Pd). Do roztoku sa potom pridal, za miešania, roztok nasýteného chloridu sodného (2 1) a hexán (500 ml). Zmes sa miešala jednu
225 hodinu. Vytvorená žltkastá tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla vodou (400 ml), acetonitrilom (50 ml) a 1:1 etyl acetát/hexánom (500 ml), vysušila sa za vzniku čistej požadovanej zlúčeniny (44,99g, 91%). MS (DCI/NH3) m/e 247 (M+H)+.
OCH3
Príklad 340E
Metyl 2,3-dichlór-4-trifluórmetán sulfonyloxyfenylakrylát
Do suspenzie z príkladu 340 D (18,62g, 75,4 mmol) v pyridíne (150 ml) pri 5 °C sa veľmi pomaly pridal trifluórmetylsulfonyl anhydrid (25,53 g, 90 mmol). Suspenzia sa miešala pri 5 °C jednu hodinu a stala sa homogénnou. Roztok sa udržiaval pri 5 °C dve hodiny a pri laboratórnej teplote 20 minút. Pridal sa éter a zmes sa premyla 10%HCl (700 ml)/soľankou (300 ml), 10% HCl (100 ml)/soľankou (900 ml) a soľankou (500 ml). Organická fáza sa vysušila (síran sodný) a koncentrovala sa za vzniku titulnej zlúčeniny (24,86 g, 87%). MS (DCI/NH3) m/e 379 (M+H)+.
o
Príklad 340F (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(karboxyetenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340B (38,5 g, 0,12 mol) a príklad 340E (30,3 g, 0,08 mol) v suchom N-metylpyrolidinóne (300 ml) sa pridal CsF (18,2 g, 0,12 mol) pri 5 °C za dusíkovej atmosfére. Po jednej hodine miešania pri tej istej • ·
226 teplote sa odstránil chladiaci kúpeľ a zmes sa miešala pri izbovej teplote 0,5 hodiny. Pridal sa etylacetát (800 ml) a zmes sa premyla soľankou a vodou a koncentrovala sa. Zvyškový olej sa oddelil rýchlou chromatografiou (20%
EtOAc/hexán) za vzniku žltej tuhej látky (30 g).
• ···· • · • ··· • · · • · Φ • · • • • ··
• · · • ·
Žltá tuhá látka sa rozpustila THF (150 ml) a pridala sa do roztoku LiOH (4,0 g, 0,16 mol) v H2O (50 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas jednej hodiny a pridalo sa viac vody (100 ml), aby sa vytvoril priehľadný roztok. Po miešaní cez noc sa roztok okyslil 10% vod. HCl. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku na asi 100 ml. Vytvorená tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou (200 ml), acetonitrilom (30 ml), 1:1 éter/hexánom a vysušila sa za vzniku titulnej zlúčeniny (22,3 g, celkovo 74%). MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
Príklad 340G (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbometoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340F (9,5 g, 25,1 mmol) a metyl izonipekotátu (7,19 g, 50,2 mmol) v DMF (70 ml) sa pridalo EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) a trietylamínu (7,0 ml, 50,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 hodín. Pridal sa etylacetát (800 ml) a zmes sa premyla soľankou a koncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (60% EtOAc v hexáne) za vzniku zlúčeniny z príkladu 340G vo forme biele prášku (10,86 g, 94%). MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
···· • u
227
Cl o
ΠΎ'ϊΥ' OA°f*a * O
Príklad 340 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid, sodná soľ
Do suspenzie z príkladu 340 G (11,8 g, 23,6 mmol) v THF (150 ml) s pridal roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (1,98 g, 47,2 mmol) v H2O (30 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Pridala sa voda (120 ml) a vytvorený priehľadný roztok sa miešal ďalšiu hodinu predtým ako sa pridala 10% HCl (30 ml). Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku na asi 120 ml. Vytvorený tuhý materiál sa zachytil filtráciou, premyl vodou, acetonitrilom a vysušil sa za vzniku bielej tuhej látky (11,0 g). 10,50 gramov tuhej látky sa suspendovalo v metanole (60 ml) a spracovalo sa s roztokom NaOH (0,859 g) v metanole (20 ml). Po tom ako všetok tuhý materiál prešiel do roztoku sa odstránilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyškový žltý olej sa trituroval éterom a vysušil za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme žltého prášku (11,33 g, 95%).
Príklad 341 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) Draselná soľ δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,72 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,32 (m, IH), 2,88 (t, J = 12 Hz, IH), 3,20 (t, J = 12 Hz, IH), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 12 Hz, IH), 4,48 (d, J = 12 Hz, IH), 6,64 (9d, J = 9Hz, IH), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,56 (d, J = ···· · • ·· · ··· ·
228
Hz, 1H), 7,90 (d, J = 15 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C23H22KCI2NO4S .
0,5H2O: C 52,37, H 4,39, N 2,66. Nájdené: C 52,23, H 4,56, N 2,49.
• · ··· ·
Príklad 342 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A. ‘H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,55-3,80 (m, 8H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39-7,50 (m, 2H), 7,99 (d, J = 15 Hz, 1H). Analýza vypočítaná pre C21H21CI2NO3S: C 57,54, H 4,82, N 3,20. Nájdené: C 57,55, H 4,77, N 3,14.
Príklad 343 (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 310, substitúciou 2-etoxybenzéntiolu pripraveného podľa postupov z príkladu 97A. lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), široké piky celkovo 9 protónov pri 1,4-1,95, 2,0-2,14, 2,22-2,35, 2,75-3,13, 4,10-4,34, 4,69-4,76, 4,05 (q, J = 7Hz, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15 Hz, 1H). Kyselina (303 mg, 0,63 mmol) sa rozpustila v 3 ml metanolu. Pridal sa roztok KOH (0,60 mmol) v 1 ml metanolu. Výsledný roztok sa miešal 5 minút a koncentroval sa vo vákuu. Pridal sa éter (5 ml) a zmes sa miešala jednu hodinu. Výsledný prášok sa zachytil filtráciou a vysušil vo vákuu pri 60 °C za vzniku 307 mg tuhej látky, vo vode rozpustného produktu. Analýza vypočítaná pre C23H22KCI2NO4S . 0,5 H2O; C 52,37, H 4,39, N 2,66. Nájdené: C 52,20, H 4,65, N 3,04.
• ···· ·
• ··· • · · • ·
229 • · ·· ·· ·· · · · • · ♦ ·
9 9 9 9
9 9 9
999 ··· ·· ·
Príklad 344 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,922,30 (m, 2H), 3,10-4,01 (m, 6H), 4,06-4,17 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,34-7,62 (m, 5H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 469. Analýza vypočítaná pre C25H28N2SO5: C 64,08, H 6,02, N 5,98. Nájdené: C 64,12, H 5,98, N 5,89.
Príklad 345 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,92-2,24 (m, 2H), 3,01-3,92 (m, 6H), 6,64 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,04-7,16 (m, 1H), 7,33-7,61 (m, 5H), 7,87-7,95 (m, 1H), 8,61 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 441. Analýza vypočítaná pre C23H24N2SO5: C 62,71, H 5,49, N 6,36. Nájdené: C 62,47, H 5,39, N 6,09.
Príklad 346 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,10-1,22 (m, 3H), 1,30-2,07 (br m, 4H), 2,50-3,45 (br m, 3H), 3,55-4,47 (br m, 5H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 474.
230
Príklad 347 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,30-2,03 (br m, 4H), 2,253,50 (br m, 4H), 3,87-4,51 (br m, 2H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 446.
Príklad 348 (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 71 poskytla žltú tuhú látku. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,30-1,91 (br m, 4H), 2,503,50 (br m, 4H), 4,02-4,34 (br m, 2H), 6,62-6,72 (m, 1H), 7,23-7,73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ pri m/z 446.
Príklad 349 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 1. !H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 3,3, 15,3 Hz), 4,30 (m, 4H), 4,19 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,563,92 (m, 4H), 3,06-3,24 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 2H), 1,28 a (dve t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Príklad 350 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ο ···· • β · ο · · · ο · · • · • ·
231
Titulná zlúčenina sa pripravila hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 349 podľa štandartných postupov. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,97-7,06 (m, 4H), 4,30 (m, 4H), 3,50 (br, prekrývajúce sa s píkmi od zvyškovej vody), 3,00 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z 478, -957.
Príklad 351 (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)kar-bonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 351A
3-Chlór-4-hydroxy-2-(trifluórmetyl)benzaldehyd
Chloroform (6,7 g, 2,0 ek.) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku Ca(OH)2 (8,95 g, 120 mmol), K2CO3 (13,5 g, 98 mmol), 2-chlór-3(trifluórmetyl)fenolu (5,0 g, 22 mmol) a vody (50 ml) pri 60 -70 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladila a okyslila koncentrovanou HCl. Produkt sa extrahoval do EtOAc a vysušil cez síran sodný. Rozpúšťadlo sa odparilo, surový produkt sa oddelil a čistil cez silikogélovú kolónu eluovanú hexánom a EtOAc (3 : 2) za vzniku 580 mg (10 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 351B (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-karboxyetenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 310, substitúciou zlúčeniny z príkladu 351 A 4-hydroxy-2,3-dichlórbenzaldehydom.
Príklad 351C (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l yl)kar-bonyl)etenyl)fenyl] sulfid
232 • · · · ··· • · ··
Do acyl chloridu (37 mg, 0,1 mmol) pripraveného zo zlúčeniny z príkladu 351B vo forme roztoku v CH2C12 sa pridalo 1,2 ek. etyl izonipekotátu a 1,2 ek. Hunigovej bázy. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 20 minút, približne 90% rozpúšťadla sa odstránilo vo vákuu a výsledný roztok sa vložil na silikagélovú kolónu eluovanú hexánom a EtOAc (3 : 2) za vzniku 51 mg (98%) titulnej zlúčeniny. ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,651,78 (m, 2H), 1,92-2,02 (br, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,93-3,24 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,40-4,50 (br, 1H), 6,48 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 528 (M+H)+.
Príklad 352 (2-Metoxy fenyl) [2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-1yl)kar-bonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 351 sa hydrolyzovala vod. NaOH v EtOH pri lab. teplote za vzniku 90% výťažku titulnej zlúčeniny. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,37-1,52 (br, 2H), 1,78-1,86 (br, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,83 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (qq, J = 4,5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 500 (M+H)+.
···· ···
233 • ·
Príklad 353 (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príprava podľa postupov z príkladu 351 poskytla 50 mg (91%) titulnej zlúčeniny. ‘H-NMR (CDC13j 300 MHz) δ 3,56-3,62 (br m, 2H), 3,67-3,77 (br m, 6H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (d, J = 15 Hz, IH), 6,73 (d, J = 9 Hz, IH), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, IH), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,93 (qq, J = 6 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)’.
Príklad 354 (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)naftyl]sulfid
Metódy z príkladu 310 a 311 sa použili na konverziu 4-hydroxy-2naftaldehydu a 6-benzodioxanetiolu na požadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky. *H NMR (DMS-d6, 300 MHz) δ 1,50 (br s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, IH), 2,85-2,95 (m, IH), 3,18-3,29 (m, IH), 4,22 (br s, 5H), 4,30-4,38 (m, IH), 6,87-6,92 (m, 3H), 7,38 (d, J = 15 Hz, IH), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,20-8,45 (m, J = 3H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H25NO5S . 0,67H2O: C 66,50, H 5,44, N 2,87. Nájdené: C 66,56, H 5,81, N 2,49.
Príklad 355 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 310C použitím postupov
234 • · opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu piperadín-4spiro-5'-hydantoínom, ktorý sa pripravil podľa literatúrnej metódy (Wysong, C., a kol., J. Org. Chem. 1996, 7650). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,05 (m, IH), 3,50 (m, IH), 4,12 (m, IH), 4,20 (m, IH), 6,56 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,49 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, IH), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,76 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,58 (s, IH), 10,73 (s, IH). MS (ESI+) m/z 504 (M-H)’.
Príklad 356 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 310C podľa postupov opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu N-[2-(2hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 4,70 (s, IH), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,09 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,26 (d, J = 15,5 Hz, IH), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, IH), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,78 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, IH). MS (ESI+) m/z 545 (M-H)+.
CH3O σ
Cl
r~N
235
Príklad 358 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z kyseliny škoricovej z príkladu 331 použitím postupov opísaných v príklade 340 a substitúciou metyl izonipekotátu N-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazínom. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,18 (d, 6H), 3,0 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,80 (m, 2H), 4,50 (t, IH), 6,45 (d, IH), 7,30 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,55 (d, IH), 7,60 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,80 (d, IH). MS (ESľ) m/z 523 (M+H)+.
Príklad 359 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 359A l-Metyl-2,3-bis(trifluórmetyl)-7-oxabicyklo[2,2,l]hepta-2,5-dién
Hexafluór-2-butín (21,0 g, 0,13 mol) sa preniesol do reakčnej flaše a pridal sa 2-metylfurán (12,86 g, 0,157 mol). Výsledná zmes vo flaší sa uzavrela a zahrievala počas 15 hodín pri teplote 120 °C. Po ochladení sa odparil nadbytok 2-metylfuránu na rotačnej odparovačke vo vákuu a pri izbovej teplote. Získal sa surový titulný produkt (29 g, 92%), ktorý sa použil priamo.
Príklad 359B
4-Metyl-2,3-bis(trifluórmetyl)fenol
Zmes z príkladu 359A (12,0 g, 0,05 mol) a boron trifluorid-dietyl éterový komplex (150 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, potom sa opatrne neutralizovala 20% vodným uhličitanom draselným, potom sa zmes extrahovala éterom. Éterová vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a • ·
236 odparovala sa za zníženého tlaku na 10,4 g (85%) titulnej zlúčeniny.
Príklad 359C
4-[4-Brómbenzén sulfonyloxy-2,3-bis(trifluórmetyl)]benzylbromid
Fenolová zlúčenina z príkladu 359B (10 g, 0,04 mol) sa spracovala 4brómbenzénsulfonyl chloridom (11,0 g, 0,043 mol) a Hunigovou bázou (5,56 g, 0,043 mol) v CH2CI2 (150 ml). Roztok sa premyl vodou, soľankou a vysušil s cez síran horečnatý. Po odparovní rozpúšťadla sa pridali N-brómsukcínimid (7,3 g, 0,04 mol) a benzoyl peroxid (200 mg) a zmes sa suspendovala v CCI4 (100 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 13 hodín. Keď sa reakcia ochladila, biela tuhá látka sa filtrovala a premyla CCI4 za vzniku surovej titulnej zlúčeniny. Tento surový produkt sa použil do nasledujúceho kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 359D
4-Hydroxy-2,3-bis(trifluórmetyl)benzaldehyd
Surový produkt z príkladu 359C sa rozpustil v 60 ml DMSO a 20 ml v CH2CI2 a pridal sa 12 g trimetylamín N-oxidu. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa preniesla do ľadovo studeného 50% nasýteného vodného roztoku chloridu sodného (200 ml) a extrahovala sa éterom (3 x 100 ml). Spojená organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila sa cez síran sodný. Po odparení rozpúšťadla sa produkt čistil kolónovou chromatografiou, eluoval sa hexán:EtOAc (3:2) za vzniku 3,0 g titulnej zlúčeniny plus 4,0 g [4-brómbenzénsulfonyloxy-2,3bis(trifluórmetyl)]toluénu.
Príklad 359E (Benzodioxan-6-yl-[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-karboetenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 330, substitúciou zlúčeniny z príkladu 359D 4-hydroxy-2,3• ·· · ···
237 dichlórbenzaldehydom.
Príklad 359F (Benzodioxan-6-yl-[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa príkladu 359E podľa postupov opísaných v príklade 330 g a vznikla biela tuhá látka. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) Ô 1,65 (br s, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,41 (m, 1H), 6,92-7,03 (m, 4H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H). MS (ESI) m/e 562 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H21NO5F6S : C 53,48, H 3,77, N 2,49. Nájdené: C 53,42, H 3,69, N 2,25.
Príklad 360 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
O Cl o
Príklad 360A (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(metylaminometylkarboxylát)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu opísaného v príklade 363 • · · ·
238 použitím glycín metyl esteru ako substrátu na kuplovanie. HPLC (Supeco C18 kolóna, voda:acetonitril 50:90 - 90:50, 9 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min, rč = 6,11 min. MS (APCI) m/e 537 (M+H)+; *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,46 (m, 3H), 1,78 (br d, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,15 (m,
1H), 3,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,28 (t, 1H). Analýza vypočítaná pre
C25H26CI2N2O5S . 1,3H2O: C 53,54, H 5,14, N 4,99. Nájdené: C 53,49, H 4,88, N 4,75.
Príklad 360B (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa hydrolyzovala ako je opísané v príklade 340H. HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda:acetonitril 90:0 - 0:90, 30 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 0,8 ml/min) rč 26,14 min. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,46 (m,2H), 1,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (dt, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,11 (m, 1H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+.
Príklad 361 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov z príkladu 22, využitím zlúčeniny z príkladu 359D ako východiskového materiálu. Vznikla biela tuhá • · · · · • ·
Φ · · · é · · ·
239 ” · · · · · · · « > φ < # · ·<>· ··· ··· ··· ·· látka. *Η NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,07-3,12 (m, 4Η), 3,48 (s, 2Η), 3,74 (s, 3Η), 3,89 (br s, 4H), 6,99-7,18 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78-7,88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26F6N2O4S . 0,9HAc: C 51,43, H 4,28, N 4,65. Nájdené: C 51,48, H 4,12, N 4,45.
Príklad 362 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 356 použitím zlúčeniny z príkladu 359D ako východiskového materiálu. Vznikol olej. *H NMR (CDC12, 300 MHz) δ 2,68 (br s, 6H), 3,71 (br s, 4H), 3,80 (br s, 5H), 6,55 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,82 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H24F6N2O3S . HCI: C 50,49, H 4,41, N 4,91. Nájdené: C 50,72, H 4,70, N 4,55.
Príklad 363 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karbo-2,3dihydroxypropylamino)piperi- din-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 340H (100 mg, 0,2 mmol) a 3-amino-l,2propándiolu (37,4 mg, 0,41 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) a trietylamín (0,057 ml, 0,41 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 hodín. Pridal sa etylacetát (60 ml) a zmes sa premyla soľankou. Vodná fáza sa extrahovala 10% MeOH v metylén chloride. Spojené organické fázy sa koncentrovali do sucha. Zvyšný materiál sa trituroval vodou, filtroval, premyl vodou, acetonitrilom a etylacetátnom a vysušil sa za vzniku zlúčeniny z príkladu 363 (92 mg, 80%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), • *
240
6,40 (d, IH), 6,58 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,66 (d, IH), 7,70 (m, 2H), 7,80 (t, IH), 7,88 (s, IH). MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H29CI2N3SO4 . 0,25 H2O: C 57,19, H 5,24, N 7,41. Nájdené: C 57,07, H 5,22, N 7,13.
CH3O
O
N___J OH
Príklad 364 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid ch3o
Ór
r~~NH M.
Príklad 364A (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade
340G substitúciou metyl izonipekotátu piperazínom. MS (DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+.
o (-^'nUV^oh
OH
O
241 • · • · • ·· · • ·· • ·
Príklad 364B (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbo- nyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340, substitúciou metyl izonipekotátu z príkladu 364A a substitúciou zlúčeniny z príkladu 340G DL-glycerínovou kyslou Ca soľou. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,2-3,8 (m, 12H), 4,38 (t, IH), 6,58 (d, IH), 7,10 (t, IH), 7,27 (d, IH), 7,28 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,60 (t, IH), 7,79 (d, IH), 7,83 (d, IH). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
ch3o Cl
O OH rVťV*
OH O
Príklad 365 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3karboxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340 substitúciou metyl izonipekotátu z príkladu 364A a substitúciou zlúčeniny z príkladu 340G mezo-tartarovou kyselinou. *H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 3,70 (m, 8H), 4,33 (br s, IH), 4,72 (br s, IH), 6,58 (d, IH), 6,77 (d, IH), 7,03 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,52 (d, IH), 8,00 (d, IH). MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
t
O
OH
Príklad 366 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade ·· • ···· ·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • · · · ····
363, substitúciou 3-amino-l ,2-propándiolu glycín metyl ester hydrochloridom. Potom nasledovala hydrolýza. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,72 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (t, 1H). MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H25N3CI2SO4: C 57,15, H 4,61, N 7,69. Nájdené: C 57,17, H 4,64, N 7,39.
Cl
Príklad 367 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fe- nyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 340F podľa postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu piperadín-4sulfónovou kyselinou. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 4,10 (m, 3H), 4,42 (br d, 1H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz). MS (ESI*) m/z 525 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C23H22N2CI2S2O4 . 0,8 TFA: C 47,91 H 3,73, N 4,54. Nájdené: C 47,71, H 3,84, N 4,73.
φ ···· φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ • · φ
φ φ
243 φφ
Príklad 368 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-lylkarbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu N-metyl homopiperazínom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,06 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,55 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 6,42 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, IH), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, IH), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, IH). MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H26N3S12SF3O3 . O,75TFA: C 49,01, H 4,00, N 6,23. Nájdené: C 48,71, H 4,09, N 6,13.
/
Príklad 369 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-tetrahydrofuroylpiperazin-lyl)karbonyl)ete- nyl)fenylJsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu 1-tetrahydrofuroylpiperazínom. ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,50 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,68 (t, IH), 6,42 (d, IH), 6,57 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,48 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,87 (s, IH). MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H27N3CI2SO3: C 59,56, H 4,99, N 7,71. Nájdené: C 59,40, H 4,94, N 7,61.
244 • ·
Α^ο
Príklad 370 (Benzodioxan-6-yl)[2-(benzodioxan-6-tioxy)-4-(E-((4morfolino)karbonyl)ete- nyl)fenyl]sulfid
Príklad 370A (E)-Morfolino 2,4-difluórcinnamid
Titulná zlúčenina sa pripravila ako je opísané v príklade 1C substitúciou morfolínu (1,04 ml, 11,9 mmol) amínom a substitúciou trans-2,4difluór škoricovej kyseliny (1,00 g, 5,4 mmol) kyselinou karboxylovou. Titulná zlúčenina sa získala vo forme bielej peny (1,4 g, 100 %). NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,04 (dd, J = 15,26, 8,82 Hz, IH), 7,53 (d, J = 14,91 Hz, IH), 7,38-7,30 (m, IH), 3,61-3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Príklad 370B
Amid morfolinyl-(E)-2,4-bis(l,4-benzodioxán-6-merkaptan)škoricovej kyseliny
Zlúčenina z príkladu 370A (233 mg, 1,00 mmol) sa spojila s uhličitanom céznym (652 mg, 2,00 mmol), 1,4-benzodioxán-6-tiolom (370 mg, 2,20 mmol) a DMF (5 ml). Zmes sa pripravila podľa postupu z príkladu 1A za vzniku titulnej zlúčeniny (220 mg, 40%) vo forme bielej peny. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,83 (d, J = 15,20 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8,20 Hz, IH), 7,17 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, IH), 6,87-6,75 (m, 6H), 6,48 (s, IH), 4,33-4,25 (m,8H), 3,61-3,48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M+H)+.
*· • · • ·
245 • · ···· ···
Crl3O Cl O. .
Čr'ČC^cfPríklad 371 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do suspenzie z príkladu 355 (700 mg, 1,4 mmol) v DME (10 ml) sa pridal roztok (BOC)2O (1,51 g, 6,9 mmol) v DME (5 ml), trietylamín (0,23 ml, 1,7 mmol) a DMAP (9 mg, 0,07 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridali sa ďalší trietylamín (0,23 ml) a DMAP (30 mg), zmes sa zahrievala pri 60 °C šesť hodín. Surový produkt sa suspendovala v DME (5 ml) a vode (5 ml) obsahujúcej 200 mg NaOH. Suspenzia sa miešala počas piatich hodín pri laboratórnej teplote a separovala sa pomocou HPLC za vzniku titulnej zlúčeniny (300 mg, 45%). ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H22N2C12SO4 . 0,75H2O: C 47.34, H 4,06, N 4,60. Nájdené: C 47,31, H 4,05, N 4,43.
Príklad 372 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 364A (100 mg, 0,24 mmol) a 2-furfuralu (30 mg, 0,24 mmol) v dichlóretáne (2 ml) sa pridal NaBH(OAc)3 (142 mg, 0,67 mmol) ···· ···
246 ·· • · • · • · · • · • · za dusíkovej atmosféry. Zmes sa miešala 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa dichlórmetán (20 ml) a zmes sa premyla 5% NaHCCb, potom soľankou a organická fáza sa separovala a koncentrovala. Zvyšná tuhá látka sa chromatografovala pomocou rýchlej chromatografie (5% MeOH/CHiCb) a požadované frakcie sa spojili, koncentrovali a vysušili. Získala sa titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (84 mg, 69%). HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda:acetonitril 100:0 - 0:100, 15 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min) rč. 11,90 min. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,39 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,29 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M+H)+.
Cl
•o
Príklad 373 (l-MetyIindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina pripravená z príkladu 340H podľa postupov opísaných v príklade 363, substitúciou 3-amino-l,2-propándiolu 3-amino-lpropánsulfónovou kyselinou. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,18 (br d, 1H), 4,40 (br d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H). MS (ESľ) m/z 610 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H29N3CI2S2O5 . 1,5 TFA: C 46,10, H 3,93, N 5,38. Nájdené: C 46,52, H 4,30, N 5,66.
247 • ···· · · ·· ·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • ·· · ···· • · · · · t ··· ··· ··· ··· ·· ·
Príklad 374 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxy)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do suspenzie z príkladu 371 (90 mg, 0,187 mmol) a trietylamínu (0,08 ml, 0,57 mmol) v DMF (3 ml) sa pridal acetyl chlorid (0,1 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa miešala tri hodiny. Pridal sa etylacetát (60 ml) a zmes sa premyla soľankou. Organická fáza sa vysušila, prefiltrovala a koncentrovala. Zvyšok sa oddelil pomocou HPLC (C-l8, CH3CN/H2O) za vzniku titulnej zlúčeniny (56 mg, 57%). ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,05 (t, IH), 3,38 (t, IH), 3,80 (s, 3H), 4,00 (br d, IH), 4,12 (br d, IH), 6,58 (d, IH), 7,08 (t, IH), 7,23 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,78 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,18 (s, IH). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H24N2CI2SO5 . 0,35TFA: C 52,80, H 4,40, N 5,05. Nájdené: C 52,74, H 4,42, N 5,11.
Príklad 375 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxyp:iperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 352, využitím zlúčeniny z príkladu 359D. Získala sa biela tuhá látka. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1,65 (br s, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, IH), 2,95-3,05 (m, IH), 3,23-3,32 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,12 (br s, IH), 4,40 (br s, IH), 7,00 (d, J = 15 Hz, IH), 7,03-7,20 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, IH), 7,77 (qq, J = 15 Hz, IH). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H21NF6O4S: C 54,03, H 3,97, N 2,63. Nájdené: C ··
248 • ·
···· • ··· • ·· • ··
• · • • • ··· • ·
··
54,11, Η 4,04, N 1,76.
Príklad 376 (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid
Príklad 376A
5-Chlór-8-(trifluórmetánsulfonyloxy)chinolín
5-Chlór-8-hydroxychinolín sa spracoval ako je opísané v príklade 340E. Získala sa titulná zlúčenina. ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 7,59 (7,5 Hz, IH), 7,65-7,69 (m, 2H), 8,63 (dd, J! = 9Hz, J2 = 1,5 Hz, IH), 9,21 (dd, J, = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH). MS (APCI-NH3) m/e 312, 314 (M+H)+.
Príklad 376B
5-Chlór-8-[E-(metoxykarbonyl)etenyl]chinolín
Použila sa metóda z príkladu 340D a to substitúcia produktu z príkladu 376A produktom z príkladu 340C. Teda zlúčenina z príkladu 376A (6,23 g, 20,0 mmol) sa konvertovala na titulnú zlúčeninu (2,22 g, 45%). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 3,78 (s, 3H), 6,98 (d, J = 16,5 Hz, IH), 7,78-7,83 (m, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, IH), 8,32 (d, J = 9 Hz, IH), 8,65 (dd, J, = 4,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH), 8,85 (d, J = 16,5 Hz, IH), 9,12 (dd, J, = 4,5 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH). MS (APCI-NH3) m/e 248, 250 (M+H)+.
Príklad 376C (2-Metoxyfenyl) 5-[8-(E-(metoxykarbonyl)etenyl)chinolinyl]sulfid
Použila sa metóda z príkladu 340F a to substitúcia produktu z príklade 376B produktom z príkladu 340E. Teda produkt z príkladu 376B (2,19 g, 8,84 mmol) sa konvertoval na titulnú zlúčeninu (1,07 g, 36%). ’H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,83 (s, 3H), 6,80 (d, J = 16,5 Hz, IH), 6,86-6,99 (m, 2H), 7,16
• ·
249 • · (d, J = 6 Hz, IH), 7,33-7,38 (m, IH), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,67-7,72 (m,
IH), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,63 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 1,5 Hz, IH), 8,82 (d, J = 16,5 Hz, IH), 9,07 (dd, J, = 6 Hz, J2 = 1,5 Hz), 12,48 (s, IH). MS (APCINH3) m/e 338 (M+H)+.
Príklad 376D (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyljsulfid
Použila sa metóda z príkladu 340G a substitúcia produktu z príkladu 376B produktom z príkladu 340F a substitúcia 4-piperidínkarboxamidu metyl izonipekotátom. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,71-2,82 (m, 2H), 2,962,03 (m, 2H), 2,44-2,52 (m, IH), 2,81-2,94 a 3,16-3,30 (m, IH), 3,37-3,54 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,17-4,34 a 4,60-4,80 (m, IH), 5,72 (s, 2H), 6,82 (t, 4,5 Hz, IH), 6,90 (dd, J, = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, IH), 6,93 (d, 6 Hz, IH), 7,237,28 (m, IH), 7,40 (d, J = 9 Hz, IH), 7,47-7,50 (m, IH), 7,51 (d, J =6 Hz, IH), 7,82 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,57 (d, J = 9 Hz, IH), 8,74 (dd, Ji = 4,5 Hz, J2 = 0,75 Hz, IH), 9,00 (m, IH).
Príklad 377 (2-Metoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 377A
2-Trifluórmetyl-4-(tiobenzodioxan-6-yl)škoricová kyselina
Roztok komerčne dostupnej 4-fluór-2-(trifluórmetyl)škoricovej kyseliny
250 (5 g, 21,4 mmol) v etylacetáte (200 ml) za dusíkovej atmosféry a pri laboratórnej teplote sa spracoval roztokom diazometánu v dietylétery až do získania žltej farby, miešal sa ďalších desať minút, potom sa ochladil pridávaním po kvapkách ľadovej kyseliny octovej. Získal sa číry roztok, ktorý sa premyl nasýteným NaHCCb, soľankou, vysušil sa síranom horečnatým, prefiltroval sa cez zátku zo silikagélu, opláchol etylacetátom a koncentroval sa za vzniku 5,4 gramov žltého oleja. Roztok tohto metylesteru (2,5 g, 10 mmol) a 6-merkaptobenzodioxánu (1,9 g, 11 mmol) v 40 ml dimetylformamidu sa spracoval uhličitanom céznym (3,9 g, 12 mmol) a miešal pri laboratórnej teplote 20 hodín. Výsledný oranžový heterogénny roztok sa zriedil dietyléterom a vodou, premyl sa IM NaOH, destilovanou vodou, soľankou, vysušil sa síranom horečnatým, prefiltroval cez zátku silikagélu, koncentroval sa a potom chromatografoval 20% etylacetátom/hexánom, po ktorom nasledoval 33% etylacetát/hexán. Získalo sa 2,8 g svetlo žltého sirupu. Roztok tohto diaryl sulfid esteru (2,8 g, 7,1 mmol) v THF (21 ml) a destilovanej vode (7 ml) sa spracoval hydratovaným hydroxidom lítnym (450 mg, 10,7 mmol) a miešal sa 67 hodín pri laboratórnej teplote. Výsledný roztok sa zriedil destilovanou vodou, premyl sa dietyléterom, okyslil sa na pH 1-2 s 3M H2SO4, extrahoval sa dietyléterom, premyl sa soľankou, vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za vzniku 2,7 g (7,1 mmol) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku (71%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,97 (d, IH), 7,72 (dq, IH), 7,47 (d, IH), 7,31 (dd, IH), 7,05 (m, 3H), 6,58 (d, IH), 4,3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/e 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+.
Φ3
Ô CQ?K
Príklad 377B (Benzodioxan-6-yl)[3-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid • ·· · ··· · • · · • ·
251
Zlúčenina z príkladu 377A (382 mg, 1 mmol) sa kuplovala (d,l)-etyl pipikolinátom v súlade s postupom z príkladu 340G. Získaný etylester sa hydrolyzoval použitím metódy z príkladu 340H za vzniku 280 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej peny (84%). Analytická HPLC: 4,6 x 250 mm 08 kolóna, 0,8 ml/min, 254 nm, CH3CN : H2O s 0,1% TFA, 0:100 (0 min) do 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), do 0:100 (18-20 min), rč. 11,29 min (98,2 plocha%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,07 (t, 1H), 7,65 (dq, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,03 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,1 (m,lH), 3,2 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H)+, 511 (M+NH4)+.
Príklad 378 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(((lS,4S)-5-terc-butyloxykarbonyl-2,5diazabicyklo(2,2,l)heptan-2-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340 substitúciou metyl izonipekotátu t-butyl (lS,4S)-(-)2,5diazabicyklo(2,2,l)heptán-2-karboxylátom. ’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,92 (br s, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C28H29N3CI2SO3: C 60,21, H 5,23, N 7,52. Nájdené: C 60,23, H 5,36, N 7,41.
252
Cl
Príklad 379 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((lS,4S)-2,5diazabicyklo(2,2,l)heptan-2-ylkarbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 378 (820 mg, 1,47 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (2 ml) pri 0 °C. Žltý roztok sa miešal pri tej istej teplote počas dvoch hodín. Pridalo sa viac CH2CI2 (50 ml) a roztok sa vlial do vody (100 ml) obsahujúcej hydrogénuhličitan sodný (4,5 g). Nerozpustný materiál sa zachytil filtráciou, premyl vodou a metanolom. CH2CI2 roztok sa koncentroval a zvyšná tuhá látka sa filtrovala, premyla vodou, metanolom a CH2CI2. Spojená tuhá látka sa vysušila za vzniku titulnej zlúčeniny (650 mg, 95%). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Príklad 380 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-lylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do suspenzia z príkladu 340G (300 mg, 0,794 mmol) a metyl 4-oxo-3253 • ···· · · ·· • β · ·· ·· ···
Ο ··· · · · · β · · · ···· ο · · · · · • 0 · ··· ·· · ··· ·· · piperadín karboxylát hydrochloridu (307 mg, 1,59 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal EDC (305 mg, 1,59 mmol), HOBt (215 mg, 1,59 mmol) a trietylamín (0,443 ml, 1,59 mmol). Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridal sa etylacetát (100 ml) a zmes sa premyla soľankou, vodou a koncentrovala. Zvyšný olej sa separoval rýchlou chromatografiou (60% EtOAc v hexáne) za vzniku bielej tuhej látky (220 mg).
180 mg tejto tuhej látky sa rozpustilo v THF (10 ml). Pridal sa roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (29 mg, 0,68 mmol) vo vode (10 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote dve hodiny, potom sa pridal NaBH4 (50 mg). Po štyroch hodinách miešania sa roztok okyslil a koncentroval na 5 ml. Vytvorená biela tuhá látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou, acetonitrilom a vysušila sa za vzniku titulnej zlúčeniny (92 mg). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,60 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,85 (1H) 4,05 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H22N2CI2SO4: C 57,03, H 4,38, N 5,54. Nájdené: C 56,77, H 4,17, N 5,34.
Príklad 381 (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-l -ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 340, substitúciou metyl izonipekotátu tiomorfolín S-oxidom. ’H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 2,70 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,98 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+.
• · • ·· ·
Príklad 382 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1C, substitúciou zlúčeniny z príkladu IB (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu kyselinou sulfanilovou. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,12 (t, IH), 7,25 (d, IH), 7,5-7,7 (m, 7H), 7,85 (d, IH), 10,40 (s, IH). MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C22H17CI2NS2O5 . 0,65 TFA: C 50,80, H 3,25, N 2,55. Nájdené: C 50,75, H 3,43, N 2,65.
Príklad 383 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1C substitúciou zlúčeniny príkladu IB (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu 4aminobenzoovou kyselinou. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 3,82 (s, 3H), 6,65 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,10 (t, IH), 7,30 (d, IH), 7,60 (m, 3H), 7,82 (t, 3H), 7,90 (d, IH), 7,92 (d, IH), 10,65 (s, IH), 12,75 (s, IH). MS (ESI+) m/z «> · · · · • Φ · · ο ··· • ·
255
• ·
474 (Μ+Η)+.
Príklad 384 [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl] etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 384A (3-Brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-[metoxykarbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku výslednej zlúčeniny z príkladu 340D (12,0 g, 31,7 mmol) v N-metylpiperidinóne (63 ml) pri 0 °C (za suchého dusíka) sa pridal 3brómtiofenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) a roztok terc-butoxidu lítneho (3,1 g, 38,8 mmol) a výsledný roztok sa miešal tri hodiny pri 0 °C. Reakcia sa zriedila 500 ml EtOAc a extrahovala sa následne 100 ml vody, 3 x 60 ml 1 N vod. NaOH, potom 2 x 100 ml soľanky. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný, prefiltrovala sa, koncentrovala vo vákuu za vzniku surovej titulnej zlúčeniny (9,2 g). 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,75 (s, 3H), 6,67 (d, 15 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 2H), 7,80 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 15 Hz, 1H). MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
256 • · • · · · ··· ··
Príklad 384B (3-Brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-karboxyetenyl)fenyl]sulfid
Použitím postupu z príkladu 340H, sa príklad 348A hydrolyzoval na titulnú zlúčeninu. *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 6,56 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,77-7,86 (m, 4H), 12,75 (br s, 1H), (ESI) m/e 401, 403 (M-H)'.
Príklad 384C (3-Brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-[(4-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (750 mg, 58%) sa pripravila z príkladu 384B (1,0 g, 2,48 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metyl izonipekotátu etyl izonipekotátom. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,38-1,56 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,50-2,69 (m, 1H), 2,802,93 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 1H), 4,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,10-4,35 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,67-7,77 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H).
φ · · · · • φ · φ ··· • ·
257 • ·
Príklad 384D [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-etoxykarbonylpiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Použil sa postup podľa D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723. Do miešaného roztoku zlúčeniny z príkladu 384D (180 mg, 0,331 mmol) v etylén glykol dimetyl étery (1 ml) obsahujúcom l-(N,N-dimetylamino)-ľ-(dicyklohexylfosfino)bifenyl (7 mg, 5 mol%), Pd2(dba)3 (8 mg, 2,5 mol%) a morfolín (0,058 ml, 0,663 mmol) sa pridal práškový K3PO4 (141 mg, 0,663 mmol). Reakčná zmes sa nechala prebublávať dusíkom päť minút a zahrievala sa pri 90 °C v uzavretej skúmavke 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za redukovaného tlaku a zvyšok sa zriedil metylén chloridom (1 ml). Titulná zlúčenina (90 mg, 50%) sa izolovala rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 20% acetónhexánom. NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,16 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,11-4,36 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,25 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 549, 551 (M+H)+.
···· ···
258
Príklad 384E [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl) fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina (38 mg, 67%) sa pripravila z príkladu 384D (60 mg, 0,11 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340H. *H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,37-1,55 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, IH), 2,80-2,94 (m, IH), 3,10-3,15 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,76-3,99 (m, 3H), 4,04-4,16 (M, IH), 4,22-4,33 (m, IH), 6,71 (d, J = 8 Hz, IH), 6,96 (d, J = 7 Hz, IH), 7,07 (m, IH), 7,12 (s, IH), 7,24 (d, J = 15 Hz, IH), 7,38 (t, J = 7 Hz, IH), 7,73 (d, J = 15 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8 Hz, IH). MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+, 519, 521 (M-H)'.
Príklad 385 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-fenylkarboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 385A
4-Fenylpiperidín-4-karboxylová kyselina
4-Kyano-4-fenylpiperidín hydrochlorid (2,0 g, 0,11 mol) sa rozpustil v 8 ml kone. kyseliny sírovej a 4 ml vody, potom sa roztok zahrieval pod refluxom štyri hodiny. Roztok sa ochladil a potom sa pridal hydroxid sodný a vyzrážala sa biela tuhá látka. Pevná látka za zachytila a potom rozpustila ···· ··· • ·
259 • · ·· · v metanole a roztok sa potom filtroval a koncentroval za vzniku bielej tuhej látky. Vysušená tuhá látka sa použila bez čistenia v príklade 385B
Príklad 385B
Metyl 4-.fenylpiperidín-4-karboxylát hydrochlorid
Do rozpustenej 4-fenylpiperidínkarboxylová kyselina v 10 ml metanolu sa po kvapkách pridalo 2 ml tionyl chloridu pri laboratórnej teplote. Výsledná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pridal sa toluén a odparil sa nadbytok tionyl chloridu vo vákuu. Biela prášková látka sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Príklad 385C (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-fenylkarboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Metyl ester titulnej zlúčeniny sa pripravil podľa postupov opísaných v príklade 356, použitím zlúčeniny z príkladu 359D ako východiskového materiálu za vzniku oleja. Výsledný metyl ester sa hydrolyzoval vod. NaOH v metanole pri 60 °C počas 4 hodín za vzniku bielej tuhej látky. *H NMR ···· ···
260 (CD3OD, 300 MHz) δ 1,88 (br t, J = 13,5 Hz, 2H), 2,59 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,13 (br t, J = 13,5 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,44 (br t, J = 13,5 Hz, IH), 4,12 (br d, J = 13,5 Hz, IH), 4,42 (br d, J = 13,5 Hz, IH), 6,35 (d, J = 15 Hz, IH), 7,0-7,46 (m, 7H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,62-7,85 (m, 2H); MS(ESI) m/z 610(M+H)+. Analýza vypočítaná pre C30H25F6NO4S . H2O: C 57,49, H 4,13, N 2,20. Nájdené: C 57,12, H 3,93, N 1,77.
.OH
Príklad 386 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-hydroxylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Do suspenzie z príkladu 319 (300 mg, 0,64 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa pridal oxalyl chlorid (67 μΐ) a dve kvapky DMF. Žltá suspenzia sa miešala pri izbovej teplote počas dvoch hodín za vzniku oranžového roztoku, ktorý sa potom koncentroval za zníženého tlaku a vysušil pod vákuom. Alikvót výsledného roztoku kyslého chloridu (2 ml) sa pridal do roztoku obsahujúcom o-trimetylsilyloxyamín (101 mg, 0,96 mmol), Hunigova báza (122 μΐ, 0,7 mmol) a DMAP (2 mg) v CH2C12 (3 ml). Potom sa roztok miešal pri izbovej teplote jednu hodinu a potom sa pridal TBAF (0,1 M roztok v THF, 1,5 ml). Hnedý roztok sa miešal pri izbovej teplote ďalšiu hodinu a potom sa čistil HPLC (Zorbax, C-l8) za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (71 mg). ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,28 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,09 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 4,23 (m, IH), 4,45 (m, IH), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,54 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,73 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, IH), 8,55 (br s, IH), 10,46 (s, IH). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
·· • ·
Príklad 387 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((N-karboxymetyl-N-fenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IC substitúciou zlúčeniny z príkladu 1B (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu Nfenylglycín etyl esterom potom nasledovala hydrolýza. lH NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,76 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,35 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 7,55 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 488, 490 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H19NCI2O4S: C 59,02, H 3,92, N 2,87. Nájdené: C 58,71, H 4,10, N 2,58.
Príklad 388 (2-Metoxyfenyl)[3-chlór-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ·
262
··
Príklad 388A (2-Metoxyfenyl)((3-chlór-6-hydroxy-4-formyl)fenyl)sulfid
2-Metoxytiofenol (3,5 ml, 28,9 mmol) a 2,4-dichlór-6hydroxybenzaldehyd (5,00 g, 26,3 mmol) sa spracovali tak ako je to opísané v príklade 1 za vzniku titulného disulfidu (6,71 g, 87%) vo forme svetlo žltej tuhej látky. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,18 (s, IH), 7,61 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, IH), 7,56 (dd, J = 7,7 Hz, J = 1,9 Hz, IH), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,11 (dt, J = 7,7 Hz, J = 1,5 Hz, IH), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,38 (d, J = 1,5 Hz, IH), 3,80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 294 (M+H)+.
Príklad 388B (2-Metoxyfenyl)(3-chloro-6-alyloxy-4-benzaldehyd)sulfid
Alyl bromid (2,0 ml, 22,8 mmol) sa pridal do miešaného roztoku z príkladu 388A (6,71 g, 22,8 mmol), uhličitanu cézneho (14,86 g, 45,6 • ·
263 mmol) a DMF (45 ml). Po 21 hodinách, svetlo žltý roztok sa zriedil s IN vodným HCl (100 ml) a extrahoval sa Et20 (2 x 75 ml). Éterové extrakty sa spojili, vysušili (MgSO4), filtrovali a koncentrovali za vzniku žltej tuhej látky (7,20 g, 94%). !H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,28 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,33 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 335 (M+H)+.
Príklad 388C (2-Metoxyfenyl)[3-chlór-6-alyloxy-4-((karboxy)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 388B sa pripravoval podľa príkladu IB. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,77 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H),
7,43 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,0 Hz, 1H),
7,05 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J =
15,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H),
5,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). MS (APCI) m/z 377 (M+H+) 394 (M+NH4 +).
h3c
co2h • ·
264
4 • 4 · ···· · · ·· · ·· ·· • ··· 4 4
4 · · ·
4 · « ··· ··· ··· ···
Príklad 388D (2-Metoxyfenyl)[3-chlór-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Alylová skupina z príkladu 388C sa odstránila podľa literatúry (Honda, M.; Morita, H.; Nagakura, I. J.Org.Chem. 1997, 62, 8932) a karboxylová kyselina sa konvertovala na amid podľa postupu z príkladu 165 za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,73 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448 (M+H+).
Príklad 389 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-((l-(2-fenyl-l-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Metylester titulnej zlúčeniny sa pripravil podľa postupu opísanom v príklade 363 použitím L-fenylalanín metyl esteru ako kaplovacieho substrátu. Metyl ester bol potom hydrolyzovaný ako je opísané v príklade 340 za vzniku titulnej zlúčeniny. HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda:acetonitril 100:0-0:100, 20 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min, RT = 13,97 min; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 12,64 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 613 (M+H)+.
265 ··*· · · ·· • ·· ·· · · · ··· · · · · • · · · · · · • · · « · ··· ··· ··· ·· ·
Príklad 390 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Metyl ester titulnej zlúčeniny sa pripravil postupom opísaným v príklade 363 použitím L-serín metyl esteru ako kaplovacieho substrátu. Metyl ester sa potom hydrolyzoval ako je opísané v príklade 340 za vzniku titulnej zlúčeniny. HPLC (Supelco C-18 kolóna, voda:acetonitril 100:0-0:100, 20 minútová elúcia, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min, RT = 11,79 min; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,71 (m, IH), 3,10 (m, IH), 3,62 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (m, IH), 6,55 (d, IH), 7,09 (t, IH), 7,34 (m, 2H), 7,48 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,71 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,96 (br d, IH); MS (ESI) m/e 553 (M+H)+.
Príklad 391 (3-(l-(3-Karboxypiperidinyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
• ···· · • · ·
• ·· ·· • ·
• •é • • • ·
• « • • • · ·
• • • • ·
··· ··· ··
Príklad 391A (3-brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (1,2 g, 103%) sa pripravila z príkladu 384B (1,00 g, 2,48 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu 1,2,3,6-tetrahydropyridínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 2,09-2,2 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, IH), 3,70-3,77 (m, IH), 4,03 (m, IH), 4,18 (m, IH), 5,69-5,78 (M, IH), 5,80-5,93 (m, IH), 6,93 (d, J = 9 Hz, IH), 7,207,37 (m, IH), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,67-7,79 (m, 2H), 7,88-7,97 (m, IH); MS (ESI) m/e 470, 472 (M+H)+.
Príklad 391B [3-(3-etoxykarbonylpiperidín)[2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (50 mg, 46%) bola pripravená podľa postupov opísaných v príklade 384D, substitúciou morfolínu etylnipekotátom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,5-1,76 (m, 3H), 1,82-1,95 (m, IH), 2,06-2,19 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, IH), 2,84-2,96 (m, IH), 3,06-3,13 (m, IH), 3,43-3,52 (m, IH), 3,61-3,74 (m, 2H), 3,99-4,18 (m, 4H), 5,66-5,91 • · · · • · • ·
267 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9 Hz, IH), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,06-7,12 (m, 2H),
7,31-7,39 (m, 2H), 7,75 (d, J = 15 Hz, IH), 7,80-7,91 (m, IH); MS (ESI) m/e
545, 547 (M+H)+.
Príklad 391C [3-(3-karboxylpiperidín)[2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (20 mg, 49%) sa pripravila z príkladu 391 B (43 mg, 0,08 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340H. *H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 1,51-1,64 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, IH), 1,87-1,94 (m, IH), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, IH), 2,83-2,89 (m, IH), 2,99-3,04 (m, IH), 3,61-3,73 (m, 4H), 4,02 (br s, IH), 4,15 (br s, IH), 5,67-5,76 (m, IH), 5,79 5,90 (m, IH), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,74 (d, J = 15 Hz, IH), 7,80-7,90 (m, IH); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
Príklad 392 (3-(4-pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((3-(2-pyrolidinon-1 -yl)propylamino)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
268
Príklad 392A (3-brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((3-(2-pyrolidinon-l-yl)propylamino)karbonyl] etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina (1,25 g, 95%) sa pripravila z príkladu 384B (1,00 g, 2,475 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu 3-aminopropylpyrolidínom. MS (ESI) m/e 529, (M+H)+, 527 (M-H)‘.
Príklad 392B (3-(4-Pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((3-(2-pyrolidinon-l-yl)propylamino)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (32 mg, 27%) sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 392A ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu 4-(lpyrolidinyl)piperidínom. *H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 1,60-1,67 (m, 4H), 1,84-2,90 (m, 5H), 2,91-2,03 (m, IH), 2,04-2,11 (m, 3H), 2,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (br t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,00-3,16 (m, XH), 3,21 (t, J = 7,5 Hz, XH), 3,33 (m, IH), 3,46-3,64 (m, IH), 3,87 (br d, J = 10 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 15 • ·
269 .:. .:. ·..
Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 601, 603, (M+H)+; 599, 601 (M-H)'
Príklad 393 [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Cl
Príklad 393A (3-brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (980 mg, 84%) sa pripravila z príkladu 384B (1,00 g, 2,48 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G substitúciou metyl izonipekotátu morfolínom. *H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 3,53-3,63 (m, 6H), 3,68 (br s, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,447,52 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 474 (M+H)+.
270
···· ···
Príklad 393B [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina (32 mg, 27%) sa pripravila z príkladu 393A ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu l,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dekánom. *H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 1,68 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,52 -3,60 (m, 7H), 3,66 (br s, 2H), 3,91 (s, 4H), 6,71 (d, J = 8,75 Hz, IH), 6,91 (m, IH), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,22 (d, J = 15 Hz, IH), 7,35 (m, IH), 7,76 (d, J = 15 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,75 Hz, IH); MS (ESI) m/e 535, 537 (M+H)+.
Príklad 394 [3-(3-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (51 mg, 41%) sa pripravila z príkladu 384C ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu etyl nipekotátom, potom nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ 1,39-1,60 (m, 4H), 1,67-1,76 (m, IH), 1,82-1,96 (m, 3H), 2,52-2,59 (m, 3H), 2,81-2,93 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, IH), 3,14-3,25 (m, IH), • ·
271
3,47-3,54 (m, 1H), 3,69 (dd, J, = 4 Hz, J2 = 12 Hz, 1H), 4,05-4,17 (m, 1H),
4,24-4,34 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (m,
2H), 7,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 563, 565 (M+H)+.
·«·· • · · • ·
Príklad 395 (2-(2-Karboxy)etenyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfoliriyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 395A (2-(2-7’erc-butyloxykarbonyl)etenyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Roztok z príkladu (2-brómfenyl) (50 mg, 0,11 mmol), tris(benzylidínacetón)dipaládium(O) (5,1 mg, 0,0056 mmol) a tri-o-tolylfosfín (11 mg, 0,035 mmol) v 0,2 ml DMF sa prebublával dusíkom 10 minút, potom sa do roztoku pridali trietylamín (50 μΐ, 36 mg, 0,36 mmol) a Zerc-butyl akrylát (50 μΐ, 44 mg, 0,34 mmol) a nádoba sa uzavrela pod dusíkom a zahrievala v olejovom kúpeli pri 100 °C počas 17 hodín. Reakcia sa koncentrovala pod vysokým vákuom a zvyšok sa čiastočne čistil • ·
272 preparatívnou TLC eluovanou 10% acetón-C^Ch za vzniku 42 mg (0,080 mmol, 73%) titulnej zlúčeniny vo forme surového materiálu. Zlúčenina sa ďalej čistila preparatívnou HPLC (30-100% MeCN v 0,1% vod. TFA, 40 min elúcia, C-18 reverzná fáza Sorbax 10 mm kolóna) za vzniku 26 mg (0,051 mmol, 47%) titulnej zlúčeniny vo forme skla. lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s, 9H), 2,3-2,7 (v br s, 5H), 3,54-3,90 (2 br m, 8H), 6,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (br d, J = 15 Hz, 1H), 7,24 (br d, čiastočný presah s CHCI3, približne 1H), 7,40-7,54 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,94 (br d, J = 15 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 520, 522 (M+H)+.
Príklad 395B (2-(2-Karboxy)etenyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 395A (26 mg, 0,050 mmol) sa rozpustil v 1 ml chloroformu a 1 ml TFA a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa koncentrovalo za zníženého tlaku za vzniku 25 mg (109%) titulnej zlúčeniny ako 85:15 zmesi E- a Z-cinnamid izomérov. Údaje pre hlavný izomér: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,55-3,85 (2 br m, 9H), 6,42 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,24 (d, čiastočný presah s CHCI3, približne 1H), 7,43-7,56 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 2,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 464, 466 (M+H)+.
···· ···
273
Ο
ο
Príklad 396 [3-(4-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridín)-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (22 mg, 58%) sa pripravila z príkladu 391A ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu etylizonipekotátom, potom nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. ’H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,59-1,70 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,07-2,19 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, IH), 2,80-2,90 (m, 2H), 4,03 (br s, IH), 4,16 (br s, IH), 5,685,76 (m, IH), 5,79-5,90 (m, IH), 6,72 (d, J = 8 Hz, IH), 6,93 (d, J = 7 Hz, IH), 7,13 (m, 2H), 7,17-7,3 (m, IH), 7,36 (t, J = 7 Hz, IH), 7,75 (d, J = 15 Hz, IH), 7,80-7,90 (m, IH); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
Príklad 397 [3-(4-Karboxylpiperidinyl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (39 mg, 79%) sa pripravila z príkladu 393A ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu etylizonipekotátom, potom nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. *H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,56-1,68 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, IH),
274 • ···· · · ·· ··· · · ·· ··· • ··· · · · · • · · 9 ···· • · 9 · · · ··· ··· ··· 999 99 ·
2,77-2,86 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 6H), 3,65-3,72 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
Príklad 398 [2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (19 mg, 83%) sa pripravila z príkladu 384C ako je opísané v príklad 384D, substitúciou morfolínu 4-acetylpiperazínom, potom nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,54 (m, 2H), 1,82-11,92 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,512,60 (m, 1H), 2,87-3,00 (m, 5H), 3,13-3,27 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 4H), 4,064,18 (m, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,77 (d, J — 15 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 562, 564 (M+H)+.
O
Príklad 399 [3-(3-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbo• ·
275 • ·· · nyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (30 mg, 60%) sa pripravila z príkladu 393a ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu etylnipekotátom, potom nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,51-1,60 (m, 1H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 1H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,44-3,72 (m, 12H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
O
O
Príklad 400 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-dimetylaminosulfamoyl)piperazin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid ° /
HN N-Š-N \—f 5 \
Príklad 400A
Ν,Ν-Dimetyl piperazinylsulfamid
Do roztoku ŕerc-butyl 1-piperazínkarboxylátu (2,5 g, 13,42 mmol) v tetrahydrofuráne (21,5 ml, 0,25 M) pri 0 °C sa pridal trietylamín (2,25 ml, 16,11 mmol), potom nasledoval dimetylsulfamoyl chlorid (1,73 ml, 16,11 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C počas 1 hodiny, zriedila sa
276
• • · · · · • ··
• • • · • · • ·
• ··· • • • ·
• • · • • • · ·
• • • • • ·
··· • · · • ·
etylacetátom (100 ml) a premyla sa nasýteným NaHCCb roztokom (2 x 30 ml), nasledovala soľanka (2 x 30 ml). Vysušená (Na2SO4) organická vrstva sa odparila do sucha za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa spracoval 10% trifluóroctovou kyselinou v metylén chloride (20 ml) pri laboratórnej teplote. Po 48 hodinách sa metylén chlorid odparil vo vákuu a získal sa farebný sirup. Surový materiál sa bazifikoval (IN NaOH, 50 ml) a zmes sa extrahovala postupne etylacetátom (2 x 20 ml) a metylén chloridom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na2SO4) a odparili do sucha za zníženého tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny v kvantitatívnom výťažku. *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 2,77 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,12-3,20 (m, 7H), 3,3 (m, 1H), 8,86 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 194 (M+H)+.
Príklad 400B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-dimetylaminosulfamoyl)piperazin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila z príkladu 384B ako je opísané v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu z príkladu 400A, po ktorej nasleduje aminácia etylizonipekotátom ako je opísané v príklade 396. lH NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 2,79-2,88 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,48-2,53 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,91-2,99 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 2H), 3,77 (m, 6H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,16 -7,22 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 15 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 625, 627 (M-H)'.
o • · • · · * · • ·
277
Príklad 401 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid o
Príklad 401A
Etyl 2-Furylakrylát
Etyl jodid (64 ml, 0,796 mol) sa pridal do kyseliny furylakrylovej (100 g, 0,724 mol), do diizopropyletylamínu (140 ml, 0,796 mmol) v acetonitrile (1100 ml) a zmes sa zahrievala na 60 °C. Po 18 hodinách sa tmavý roztok ochladil na izbovú teplotu a koncentroval sa vo vákuu. Výsledný hnedý kal sa zriedil s Et2O (500 ml), premyl IN vodnou HCl (2x250 ml), 0,2N vodným Na OH (2 x 250 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (1 x 250 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a koncentroval na čierny olej (114 g, 95%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 3,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 167 (M+H)+.
Príklad 401B
Etyl E-2,3-bis(trifluórmetyl)-4-hydroxycinnamát
Roztok príkladu 401A (20g, 0,12 mol) v tetrahydrofuráne (40 ml) pri 50 °C v 600 ml Parrovom miešacom reaktore sa spracoval hexafluóracetylénom (24,4 g, 0,15 mol). Reaktor sa uzavrel a zahrieval na 110 °C počas 22 hodín, potom sa nechal pomaly ochladiť na izbovú teplotu a potom sa koncentroval • · · · ··· ··
278 na hnedý olej (36 g). Tento olej sa potom spracoval bór trifluorid eterátom (33 ml, 0,275 mol) pri izbovej teplote počas 17 hodín, pridal sa trifluorid eterát (16 ml, 0,135 mol) a miešal sa šesť hodín, potom sa ochladil na 0 °C, pridal sa dietyléter (200 ml), ďalej sa pomaly pridalo 150 ml 2M uhličitanu draselného (mohutné uvoľnenie plynu). Táto zmes sa zriedila ďalším dietyléterom, vrstvy sa separovali, organická vrstva sa premyla soľankou, vysušila sa (MgSC>4) a koncentrovala za vzniku 39 gramov hnedej polotuhej látky. Táto polotuhá látka sa zriedila 75 ml dichlórmetánu a potom sa chromatografovala na silikagély s 10-15% etylacetátom/hexánom za vzniku titulnej zlúčeniny (22,8 g, 58%). T. t. 138-140 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (bs, IH), 7,95 (d, IH), 7,78 (dq, IH), 7,33 (d, IH), 6,47 (d, IH), 4,21 (q, 2H), 1,26 (t, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 329 (M+H)+, 346 (M+NH4)+, 327 (M-H)'. Analytická HPLC: 4,6 x 250 mm Zorbax C18 kolóna, 1,5 ml/min, 254 nm, CH3CN: H2O s 0,1% TFA, 0 : 100 do 90 : 10 (0-10 min), 90 : 10 (10-18 min), do 0 : 100 (18-20 min), Rč = 10,6 min (98,3 plocha%).
Príklad 401C
Etyl E-4-(trifluórmetánsulfonyl)-2,3-bis(trifluórmetyl)cinnamát
Anhydrid kyseliny triflavovej (670 μΐ, 3,97 mmol) sa pridal do zmesi z príkladu 401B (1,00 g, 3,05 mmol) a pyridínu (6,5 ml). Po dvoch hodinách sa tmavý roztok zriedil s Et2O (75 ml), premyl sa IN vodným HCI (2 x 50 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (1 x 75 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a koncentroval na tmavo jantárový olej (1,35 g, 96%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 8,8 Hz, IH), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,87-7,78 (m, IH), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, IH), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 478 (M+NH4)+, 495 (M+Cl)'.
279
··· ·· ·
Príklad 401D (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-(etoxykarbonyl)etenyl)fenyljsulfid
2-Metoxytiofenol (524 μΐ, 4,30 mmol) sa pridal k zlúčenine z príkladu 401C (1,69 g, 3,90 mmol), uhličitanu céznemu (3,18 g, 9,75 mmol) a DMF (8 ml). Po 15 hodinách sa tmavý roztok zriedil Et20 (100 ml), premyl vodou (1 x 50 ml), IN vodnou HCI (2 x 100 ml), nasýteným vod. roztokom NaHCCb (1 x 100 ml), vysušil (MgSCh), prefiltroval a koncentroval na tmavý olej. Rýchla kolónová chromatografia so silikagélom (85 : 15 hexán : etylacetát) poskytla etylester (1,16 g, 66%) vo forme žltého oleja. Ester (858 mg) sa následne hydrolyzoval ako je detailne opísané v príklade 155 za vzniku titulnej zlúčeniny (670 mg, 84%) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H). MS (APCI) m/z 421 (M-H+)..
Príklad 401E (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((3-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
280
9999 99 99
9 99 99 · · · • 999 9 9 99
9 9 · ···· • · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·
Príklad 401D sa realizoval tak ako je to opísané v príkladoch 137 a 155, pričom vznikla titulná zlúčenina (168 mg, 68%) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, IH), 7,57 (m, IH), 7,50 (t, IH), 7,46 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,15 (d, IH), 7,14 (d, IH), 7,06 (t, IH), 4,4 (m, IH), 4,01 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). MS (APCI) m/z 534 (M+H+). Analýza vypočítaná pre C24H21F6NO4S + 0,75M H2O: C 52,70, H 4,15, N 2,56. Nájdené: C 53,01, H 3,78, N 2,17.
Príklad 402 (2-Metoxy fenyl) [2,3-bi s(trifluórmetyl)-4-(E-((2-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 401D bol spracovaný tak ako je uvedené v príklade 401E, substitúciou L-prolín metyl ester hydrochloridu amínom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,64 (m, IH), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,50 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,21 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, IH), 6,95 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,34 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,91 (m, 2H); MS (APCI) m/z 520 (M+H+). Analýza vypočítaná pre C23Hi9F6NO4S: C 53,18, H 3,69, N 2,70. Nájdené: C 52,88, H 3,86, N 2,43.
o β · · · • · · • ·
281
Príklad 403 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((trifluórmetylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 403A
Piperazín-1 -trifluórmetylsulfónamid
Titulná zlúčenina (1,65 g, 72%) sa pripravila podľa príkladu 400A, substitúciou dimetylsulfamoyl chloridu trifluórmetánsulfonyl chloridom (1,26 ml, 11,81 mmol). MS (ESI) m/e 219 (M+H)+.
O
Príklad 403B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((trifluórmetylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 403B (51 mg, 38%) sa pripravil z príkladu 384B ako je opísané v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu zlúčeninou z príkladu 403, po ktorej nasleduje aminácia etyl izonipekotátom ako je opísaná v príklade 396. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,56-1,66 (m, 2H), 2,84-2,91 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 7H), 3,72-3,85 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 650, 652 (M-H)’.
• ·
282
Príklad 404 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(piperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 1C substitúciou príkladu IB (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2-karboxyetenyl)fenyljsulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu piperidínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,48 (tn, 4H), 1,59 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 422, 424 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C2iH2iNCl2SO2: C 59,72, H 5,01, N 3,32. Nájdené: C 59,52, H 4,94, N 3,05.
Príklad 405 (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid φ ···· • Φ φ φ · · · · φ φ φ · φφ φφφ φφφ ··· • ·
283 φφ φ φ ·· ·
Príklad 405Α (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(karboxy)etenyl)fenyl] sulfid
Bromid bóritý (84 ml 1,OM roztoku v CH2CI2) sa pridal do suspenzie z príkladu 310C v CH2CI2 (85 ml) pri 0 °C. Po pridaní bola suspenzia kompletná, odstránil sa kúpeľ s ľadovou vodou a homogénny tmavý roztok sa miešal dve hodiny pred tým, ako zmes bola vliata do IN vodnej HCl (100 ml) a ľadu (100 g); extrahoval s EtOAc (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa zlúčili, premyli soľankou (lx 50 ml), vysušili (MgSOú, prefiltrovali a koncentrovali na bielu tuhú látku (11,3 g). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, IH), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, IH), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, IH); 7,44 (dt, J = 7,8 Hz, J =
1,7 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,7 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 8,4 Hz, J =
1,3 Hz, IH), 6,94 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,4 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,2 Hz, IH),
6,50 (d, J = 16,0 Hz, IH); MS (APCI) m/z 339 (M-H)', 375 (M+C1)‘.
OH Cl
O
Príklad 405B (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 405A (11,3 g) sa spracoval tak ako to je opísané v príklade 310D a vznikla titulná zlúčenina (8,47 g, 62%) vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, IH), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,77 (d, J = 14,9 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 6,4 Hz, J = 1,7 Hz, IH), 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 8,1 Hz, J = 1,0 Hz, IH), 6,94 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,0 Hz, IH), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, IH); MS (APCI) ···· ··· β · • · • · • · • ·
284
m/z 410 (Μ+Η)+, 446 (M+Cl)’.
Príklad 406 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((((4-karboxyfenyl)metyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IC substitúciou príkladu IB (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2-karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu metyl 4(aminometyl)benzoát hydrochloridom nasledovanou hydrolýzou. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 12,90 (brs, 1H); MS (ESI+) m/z 488, 490 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H19NCI2O4S: C 59,02, H 3,92, N 2,87. Nájdené: C 58,97, H 4,07, N 2,71.
Príklad 407 (2-Metoxy fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-pyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade IC, substitúciou príkladu IB (2-metoxy)[2,3-dichlór-4-(E-(2karboxyetenyl)fenyl]sulfidom a substitúciou 6-amino-l-hexanolu 4β ···· ·· · • · • ·
285 ··· · (pyrolidinyl)piperidínom. *Η NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,48 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491, 493 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H28N2C12O2S 1,8 TFA: C 49,30; H 4,31; N 4,02. Nájdené: C 49,08, H 4,31, N 3,97.
Príklad 408 (2-Hydroxylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 405A (119 mg) sa pripravil ako je opísané v príklade 165 a vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (43 mg, 28%). *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 10,23 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8, 1H), 7,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,44 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452 (M+H)+, 450 (M-H+), 486 (M+C1)‘. Analýza vypočítaná pre C21H19CI2NO4S + 0,25M H2O: C 55,21, H 4,30, N 3,07. Nájdené: C 55,26, H 4,29, N 2,72.
• ·
286
Príklad 409 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((metylsulfonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 409A
Piperazín metylsulfónamid
Titulná zlúčenina (1,65 g, 72%) sa pripravila tak ako je to opísané v príklade 400A, substitúciou dimetylsulfamoyl chloridu metánsulfonyl chloridom (1,26 ml, 11,81 mmol).
O
Príklad 409B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((metylsulfonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · · ·
287 • · ··
Príklad 409B (48 mg, 72%) sa pripravil z príkladu 384B tak ako je to opísané v príklade 340G, substitúciou metyl izonipekotátu zlúčeninou z príkladu 409A, po ktorej nasledovala aminácia s etyl izonipekotátom ako je opísané v príklade 396. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,71 (m, 2H), 1,83-1,94 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,103,18 (m, 4H), 3,66-3,84 (m, 6H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 1H), 7,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 598, 600 (M+H)+; 596, 598 (M-H)'.
Príklad 410 (2-Aminofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 410A ŕerc-Butyl 2,3-dichlór-4-((trifluórmetyl)sulfonyloxy)cinnamát
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupu z príkladu 340D a 340E, okrem použitia ŕerc-butyl akrylátu namiesto metyl akrylátu. lH NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,11 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 1,5 (s, 9H); MS (APCI-NHj) m/e 456 (M+Cl)’.
··
288
Príklad 410B íerc-Butyl 2,3-dichlór-4-((triizopropylsilyl)tio)cinnamát
Hydrid sodný (3,05 g 60% disperzia, 76 mmol), ktorý bol prepláchnutý suchým tetrahydrofuránom (2x) sa suspendoval v 128 ml THF, ochladil sa na -5 °C a pomaly sa spracoval triizopropylsilyl tiolom (12,2 ml, 57 mmol) udržiavajúc vnútornú teplotu pod 4 °C, miešal pri 0 °C 1,5 hodiny a potom sa pridala zlúčenina z príkladu 410A (20 g, 47,4 mmol) a tetrakistrifenylfosfín paládium (4,4 g, 3,8 mmol) v 95 ml THF. Reakcia sa zahrievala pod refluxom osem hodín a potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a koncentrovala sa. Výsledný kal bol zriedený etyl acetátom, filtrovaný cez celit, premytý soľankou, vysušený (Na2SO4) a koncentrovaný. Výsledný čierny zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagély s 2,5-5% acetón/hexánom za vzniku titulnej zlúčeniny (18,2 g, 83%). *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,82 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 1,5 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,09 (d, 18H); MS (APCI-NH3) m/e 462 (M+H)+.
Príklad 410C (2-Nitrofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((ŕerc-butyloxykarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Roztok z príkladu 410B v toluéne (40 ml) sa spracoval s fluoridom ·· • ···· ·· · · • ··· • 9 9 • · ··<>··· ·
289 • « ··· • · • · • ·
9 céznym (600 mg, 4 mmol) potom 2-fluórnitrobenzénom (5,03 ml, 47,4 mmol), potom sa roztok zahrieval pod refluxom dve hodiny, nechal sa ochladiť a zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Výsledný tmavo hnedý kal sa zriedil etylacetátom, premyl vodou (2x), IM NaOH (2x), vodou (2x), vysušil sa (Na2SO4) a koncentroval sa. 21,2 gramov surového produktu sa čistilo rýchlou chromatografiou na silikagély s 10% acetón/hexánom za vzniku titulnej zlúčeniny (8,92 g, 53%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H). 7,83 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 1,5 (s, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 427 (M+H)+.
Príklad 410D (2-Nitrofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((karboxy)etenyl)fenyl] sulfid
Roztok z príkladu 410C (3,2 g, 7,5 mmol) v dichlormetáne (12 ml) pri izbovej teplote sa spracoval kyselinou trifluóroctovou (4 ml), miešal sa 30 minút a koncentroval sa za vzniku titulnej zlúčeniny (2,8 g, 100%) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H). 6,61 (d, 1H); MS (APCI-NH3) m/e 371 (M+H)+.
Príklad 410E (2-Nitrofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
290
···· • • ··
• • · ·· • •
··· • • ·
• · • • • · •
• • • • •
··· ··· ··
Roztok z príkladu 410D (2,7 g, 7,29 mmol) v dimetylformamide (32 ml) sa spracoval s hydroxybenzotriazol hydrátom (1,2 g, 8,0 mmol), morfolínom (1,4 ml, 16 mmol) a potom l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid hydrochloridom (1,53 g, 8,0 mmol), miešal sa pri izbovej teplote počas 64 hodín. Heterogénna zmes sa filtrovala, biela tuhá látka sa premyla vodou a potom sa vysušila vo vákuovej peci pri 50 °C 24 hodín za vzniku 2,8 g (88%) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 210-213 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,15 (dd, IH), 8,03 (d, IH), 7,82 (d, IH), 7,74 (m, IH), 7,45 (m, IH), 7,32 (d, IH), 7,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 6H); MS (APCINH3) m/e 440 (M+H)+.
Príklad 410F (2-Aminofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Roztok železného prášku (1,3 g, 22,8 mmol) a chloridu amónneho (292 mg, 5,46 mmol) v etanole (9 ml) a destilovanej vody (9 ml) sa spracovala pri teplote 105 °C so zlúčeninou z príkladu 410F (2 g, 4,55 mmol) v etanole (20 ml), miešal sa jednu hodinu a potom sa nechal ochladiť na izbovú teplotu. Výsledná heterogénna čierna zmes sa filtrovala cez zátku z Celitu, prepláchla sa etylacetátom (100 ml), filtrát sa premyl 1 M uhličitanom draselným, soľankou, vysušil sa Na2SC>4 a koncentroval za vzniku 1,9 g (100%) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku, 1.1. 230-240 °C (rozkl.); ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,9 (d, IH), 7,8 (d, IH), 7,2 (d, IH), 6,95 (dt, IH), 6,84 (m, 2H), 6,68 (d, IH), 6,58 (dt, IH), 5,05 (bs, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 410 (M+H)+; Analytická HPLC: 4,6 x 250 mm Zorbax 08 kolóna, 1,5 ml/min, 254 nm, CH3CN : H2O s 0,1% TFA, 0:100 do 90:10 (0-10 min), 90:10 (10-18 min), do 0:100 (18-20 min), Rč = 9,2 min.
291
Príklad 411 (3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((S-oxotiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 411A [3-(4-Etoxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-(tiomorfolinylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila postupmi opísanými v príklade 397B, substitúciou morfolínu tiomorfolínom. MS (APCI+) m/z 565, 567 (M+H)+.
o
O
Príklad 411B (3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((S-oxotiomorfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 41 IA (107 mg, 0,189 mmol) v CH2CI2 (6 ml) sa pridal mCPBA (80%, 41 mg, 0,189 mmol) pri 0 °C. Po miešaní počas dvoch hodín, pri tej istej teplote sa pridal THF (2 ml). Roztok sa koncentroval na 1
··
292 ml a zriedil sa THF na 3 ml. Potom sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (24 mg) vo vode. Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas troch hodín. Vytvorený transparentný roztok sa separoval pomocou HPLC (Zorbax C-18). Vznikla titulná zlúčenina (68 mg). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,41 (m, IH), 2,86 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,3 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,13 (s, IH), 7,28 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, IH), 7,80 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, IH); MS (APCI+) m/z 553, 555 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2CI2S2O4 2TFA: C 44,57, H 3,61, N 3,58. Nájdené: C 44,34, H 3,76, N 3,51.
Príklad 412 [3-(4-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 412A (3-Brómfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((/erc-butyloxykarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 384B (2,35 g, 5,82 mmol) v THF (23 ml) pri 5 °C sa pridal /erc-butyl trichlóracetimidát (2,6 ml, 14,54 mmol) a trifluorideterát bóru (2,35 ml, 18,54 mmol). Roztok sa miešal pri tej istej teplote počas 10 minút a potom sa zohrieval na izbovú teplotu päť hodín. Žltý roztok sa vlial
293 ·· do vod. roztoku NaHCCb a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili cez bezvodý síran horečnatý a koncentrovali sa. Zvyšná biela tuhá látka sa rozpustila v CH2CI2 a precipitovala sa pridaním hexánu. Vytvorená suspenzia sa prefiltrovala cez silikagél a premyla 1:8 EtOAc/hexánom. Roztok sa koncentroval a ďalej čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 1:20 EtOAc/hexán) za vzniku titulnej zlúčeniny (2,50 g, 94%). MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+.
Príklad 412B (3-(4-Karboetoxypiperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(karbo-t-butoxyetenyl)fenyl]sulfid
Tlaková skúmavka bola naplnená zlúčeninou z príkladu 412A (589 mg, 1,28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,032 mmol), 2-dicyklohexylfosfanyl-2'dimetylaminobifenylom (26 mg, 0,064 mmol) a bezvodým K3PO4 (382 mg, 1,8 mmol) a prepláchnutá dusíkom. DME (4 ml) a etylizonipekotát (242 mg, 1,54 mmol) sa pridali cez striekačku a zmes sa znova prepláchla dusíkom. Červená reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 0,5 hodín a pri teplote 95 ’C počas 15 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila a zriedila sa etylacetátom a premyla soľankou. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Spojený etylacetátový roztok sa koncentroval a zvyšný olej sa separoval rýchlou chromatografiou (silikagél, 1:6 EtOAc/hexán) za vzniku titulnej zlúčeniny (523 mg, 76%). MS (APCI+) m/z 536 (M+H)+.
294
Príklad 412C [3-(4-Etoxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-(karboxy)etenyl)fenyl]sulfid
Do roztoku z príkladu 412B (510 mg, 0,95 mmol) v CH2CI2 (8 ml) pri 0 °C sa pridala kyselina trifluoroctová (1,6 ml). Žltý roztok sa miešal pri 0 °C počas jednej hodiny a potom sa zahrieval tri hodiny na izbovú teplotu. Po zriedení CH2C12 sa roztok vlial do vod. roztoku NaHCC^. Anorganická fáza sa okyslila na pH 5 a extrahovala sa 10% MeOH v CH2C12. Spojené organické fázy sa premyli vodou, koncentrovali za vákua a vysušili za vzniku titulnej zlúčeniny (472 mg, 100%). MS (APCI+) m/z 480 (M+H)+.
Príklad 412D [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Do suspenzie z príkladu 412C (150 mg, 0,31 mmol) v DMF (3 ml) sa pri izbovej teplote pridal 4-hydroxypiperidín (63 mg, 0,62 mmol), l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid (120 mg, 0,62 mmol), HOBt (84 mg, 0,62 mmol) a trietylamín (87 μΐ, 0,62 mmol). Zmes sa miešala pri tej istej teplote 15 hodín. Pridal sa etylacetát, zmes sa premyla soľankou, vodou a koncentrovala sa. Zvyškový olej sa rozpustil v THF (3 ml) a pridal sa monohydrát hydroxidu lítneho (26 mg, 0,62 mmol) vo vode (1,5 ml). Po 15 • · ·
295 • ··· ·· · hodinách miešania sa roztok separoval HPLC (Zorbax C-18) za vzniku titulnej zlúčeniny (132 mg, 55%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,86 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,95 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 535, 537 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C26H28N2C12SO4 0,25 TFA: C 56,43, H 5,05, N 4,97. Nájdené: C 56,37, H 5,00, N 4,91.
r~<?
Príklad 413 (2-Glykoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Dietyl azodikarboxylát (270 μΐ, 1,47 mmol) sa pridal do suspenzie zlúčeniny z príkladu 405 (400 mg, 0,95 mmol), trifenylfosfínu (386 mg, 1,47 mmol) a THF (2,0 ml). Po 16 hodinách sa tmavo oranžový roztok zriedil EtOAc (40 ml), premyl sa IN vodnou HCl (1 x 20 ml), 0,2N vodným NaOH (1 x 20 ml), soľankou (1 x 20 ml), vysušil sa (MgSO4), prefiltroval a koncentroval sa. Rýchla chromatografia na silikagélovej kolóne (9:1 hexán:etylacetát) poskytla zmes požadovaného esteru a trifenyl fosfín oxid. Zmes (200 mg) sa spojila s monohydrátom hydroxidu lítneho (34 mg, 0,81 mmol), THF (0,5 ml) a vodou (0,5 ml). Po 21 hodinách sa kalný roztok zriedil 0,2N vodným NaOH (30 ml), premyl CH2C12 (2 x 15 ml), spojil IN vodnou HCl až do pH < 2 a extrahoval sa EtOAc (2 x 20 ml). EtOAc extrakty sa spojili, premyli soľankou (1 x 20 ml), vysušili (MgSO4), prefiltrovali a koncentrovali na bielu tuhá látku (87 mg, 47%). ’H NMR (300 MHz, DMSOdô) δ 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J
296 • · · · • ·· • r>
= 7,8 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,1 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 468 (M+H)+; 466 (ΜΗ)', 502 (M+Cl)'. Analýza vypočítaná pre C21H19C12NO5S: C 53,85, H 4,09, N 2,99. Nájdené: C 54,07, H 4,28, N 2,69.
Príklad 414 (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Etyl 4-brómbutyrát sa pridal do zmesi z príkladu 405 (300 mg, 0,731 mmol), uhličitanu cézneho (358 mg, 1,10 mmol) a DMF (1,5 ml). Po 16 hodinách sa svetlo mliečne biely roztok zriedil EtOAc (30 ml), premyl IN vodnou HCl (2 x 25 ml), premyl soľankou (1 x 25 ml), vysušil (MgSOz»), prefiltroval a koncentroval na bielu tuhá látku (326 mg, 85%) vo forme etyl esteru. Etylester (312 mg, 0,595 mmol), THF (1,5 ml) a voda (1,5 ml) sa spojili s monohydrátom hydroxidu lítneho (63 mg, 1,50 mmol). Po 18 hodinách sa číry roztok vlial do IN vodnej HCl (25 ml) a extrahoval sa EtOAc (2 x 25 ml). Organické vrstvy sa spojili, vysušili (MgSO4), prefiltrovali a koncentrovali na tuhú bielu látku (247 mg, 85%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,5i (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.
* ·
297
Príklad 415 [3-(4-karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxyetylpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412 substitúciou 4-hydroxypiperidínu 1-hydroxyetylpiperazínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,78 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,28 (d, J = 14,9 Hz, IH), 7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,78 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, IH); MS (ESI+) m/z 564, 566 (M+H)+.
O
Príklad 416 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-furoylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412 substitúciou 4-hydroxypiperidínu 1-furoylpiperazínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,64 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,43 (m, IH), 2,87 (m, 2H), 3,70 (m, 10H), 6,43 (m, IH), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,03 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,14 (s, IH), 7,26 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,77 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,86 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 614, 616 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre
C30H29N3CI2SO5 1,5 TFA: C 50,45, H 3,91, N 5,35. Nájdené: C 50,53, H 3,96, N 5,35.
• ·
298 ···· ···
Príklad 417 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((pyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou 4-hydroxypiperidínu pyrolidínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,63 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz); MS (ESI+) m/z 505, 507 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H26N2CI2SO3 . 0,8 TFA: C 53,54, H 4,53, N 4,69. Nájdené: C 53,74, H 4,40, N 4,64.
O
Príklad 418 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((dietylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou 4-hydroxypiperidín dietylamínom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,35 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,47 (q, J ···· «
• · · ·
• · · • ·
299 = 6,7 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,07 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,35 (t,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C25H28N2CI2SO3 . 0,2 TFA:
C 57,53, H 5,36, N 5,28. Nájdené: C 57,68, H 5,38, N 5,33.
Príklad 419 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou 4-hydroxypiperidínu 1-etylpiperazínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,80 (d, J =
15,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz); MS (APCI)+ m/z 548, 550 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H31N3CI2SO3 . 2,2 TFA: C 47,18, H 4,19, N 5,26. Nájdené: C 47,27, H 4,27, N 5,30.
Príklad 420 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-(aminokarbonyl)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • ·
300
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou 4-hydroxypiperidínu izonipekotamidom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 1,45 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 562 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H29N3C12SO4 . 0,2 TFA: C 56,23, H 5,03, N 7,18. Nájdené: C 56,41, H 4,96, N 6,98.
O
o
Príklad 421 [3-(4-karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(etoxyetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou 4-hydroxypiperidínu l-(2-etoxyetyl)piperazínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,81 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,68 (m, 4H), 4,45 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (APCI)+ m/z 592 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C29H35N3CI2SO4 . 2,5TFA: C 46,53, H 4,31, N 4,79. Nájdené: C 46,51, H 4,31, N 4,77.
ηοΆ c.
0 YČCO o
301
Príklad 422 [3-((4-karboxymetyl)piperazin-l-yl)fenyl][(2,3-dichlór-4-(E-(4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (24 mg, 42%) sa pripravila zo zlúčeniny príkladu 393A ako je opísané v príklade 384D, substitúciou morfolínu 1((etoxykarbonyl)metyl)piperazínom, po ktorej nasledovala hydrolýza LiOH ako je opísané v príklade 340H. *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 3,54 (s, 8H), 3,69 (s, 8H), 4,11 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,06 (d, J = 15 Hz, IH), 7,08 (m, IH), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,25 Hz, IH), 7,93 (d, J = 15 Hz, IH); MS (ESI) m/e 536, 538 (M+H)+.
Príklad 423 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)--4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 423A [3-Brómfenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-(2-karboxy)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 401C použitím postupov opísaných v príklade 384A, po ktorých nasledovala hydrolýza s LiOH ako je uvedené v príklade 340H.
···· t
···
302
Príklad 423B [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 423A ako je opísané v príklade 340G, substitúciou metyl izonipekotátu morfolínom, po ktorej nasledovala aminácia s etylizonipekotátom ako je opísané v príklade 396, po ktorej nasledovala hydrolýza podľa postupu z príkladu 340H. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,5-1,64 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 1H), 2,99-3,06 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,54-3,62 (m, 5H), 3,63-3,72 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,067,13 (m, 2H), 7,16 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,66 (dd, J, = 15 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 589 (M+H)+.
Príklad 424 (3-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 310B sa spracovala tak ako je to opísané v príkladoch 310 a 405, substitúciou 3-metoxytiofenolu za tiol. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 9,88 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 7,4 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 6,89
303 (s, 1Η), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), MS (APCI) m/z
410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+, 408 (M-H)', 446 (M+Cl)'. Analýza vypočítaná pre C19H17CI2NO3S . 0,25 H2O: C 55,01, H 4,25, N 3,38. Nájdené: C 55,15, H
4,25, N 3,51.
• ···· · · ·· ·· · ·· ·· · » · • φφφ φ φ φ φ • ·· φ φ··· φ · φφφφ • φφ φφφ φφφ φφφ φφ φ
Príklad 425 [3-(4-Butyroxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfoli-no)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
Zlúčenina z príkladu 424 sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 414. Vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,86 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, IH), 7,4 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, IH), 7,24 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,1.1 (s, IH), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 410 (M+H+), 494 (M-H)', 530 (M+Cl)'.
Príklad 426 (2-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 401D sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 405. Vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, IH), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,67 (m, IH), 7,46 (dd, J = 7,4 Hz, J = 1,3 Hz, IH), 7,38 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,3 Hz, IH), 7,16 (d, J = 15,2 Hz, IH), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, IH),
304
• ···· · • ··
• • · • · • ·
··· • • • ·
• · • • • · ·
• • • • ·
• · · • ·· • ·
6,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H)+, 495 (M+NH4)+; 476 (M-H)'; 512 (M+Cl)’.
HO
Príklad 427 (3-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 401C sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 401D, substitúciou 3-metoxytiofenolu za tiol , a tak ako je to opísané v príklade 405. Vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 7,8 Hz, J = 0,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H)+, 495 (M+NH?), 476 (M-H+), 512 (M+Cľ).
Príklad 428 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou zlúčeniny z príkladu 384B zlúčeninou z príkladu 423A. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), • ·
305
3,70 (m, 3H), 3,93 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7.14 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (dq, J = 15,2, 4,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 603 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C28H28F6N2O4S .
1.15 TFA: C 49,60, H 4,00, N 3,82. Nájdené: C 49,65, H 3,80, N 3,81.
Príklad 429 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou zlúčeniny z príkladu 384B zlúčeninou z príkladu 423A a substitúciou 4-hydroxypiperidínu 1,2,5,6-tetrahydropyridínom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,01 ((s, 1H), 4,15 (s, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 8,01 (t, J = 6,5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 585 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C28H26F6N2O3S . 0,1 TFA: C 56,83, H 4,41, N 4,70. Nájdené: C 56,91, H 4,44, N 4,60.
Príklad 430 [2-((4-Karboxy)butyloxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)ete306 ···· ··· ·· nyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 405 sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 414, substitúciou etyl 5-brómvalerátu za alkyl halogenid. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J =
8,2 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J =
7,5 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,5 Hz, J =
1,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H),
3,58 (s, 6H), 2,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H). MS (APCI) m/z 510 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C24H25CI2NO5S . 0,75H2O: C 55,02, H 5,10, N 2,67. Nájdené: C 54,72, H 4,82, N 2,77.
Príklad 431 (2-Glykoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 426 sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 414, substitúciou etylbrómacetátu za alkylbromid. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 6H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+, 553 (M+NH4)+; 534 (M-H)+. Analýza vypočítaná pre C23H19F6NO5S: C 51,59, H 3,58, N 2,62. Nájdené: C 51,31, H 3,63, N 2,33.
• ·
·· ·
Príklad 432 (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 426 sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 414. Vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 1,99 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (APCI) m/z 562 (M-H), 598 (M+Cl).
Príklad 433 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yI)fenyl][2,3-difluórmetyl-4-(E-((bis-(2-etoxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou zlúčeniny z príkladu 384B zlúčeninou z príkladu 423A a substitúciou 4-hydroxypiperidínu bis(2-etoxyetyl)amínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,99 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (m, 6H), 3,68 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,62 (dq, J = 15,2 Hz, 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z
308 ···· · · ·· • ·· ·· · · · ··· · · · · • · · · · · · • · · · ·
663 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C31H36F6N2O5S 0,7 TFA: C 52,41, H 4,98, N 3,77. Nájdené: C 52,38, H 4,94, N 3,68.
Príklad 434 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((bis-(2hydroxypropyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade 412, substitúciou zlúčeniny z príkladu 384B zlúčeninou z príkladu 423A a substitúciou 4-hydroxypiperidínu diizopropanolamínom. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,04 (m, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,83 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,04 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,75 (m, IH), 3,90 (m, IH), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,11 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, IH), 7,63 (m, IH), 7,95 (dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz, IH); MS (APCI+) m/z 635 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C29H32F6N2O5S 1,5TFA: C 47,71, H 4,19, N 3,48. Nájdené: C 47,52, H 4,28, N 3,40.
Príklad 435 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila podľa postupov opísaných v príklade • · · ·
309
412, substitúciou zlúčeniny z príkladu 384B zlúčeninou z príkladu 423A a substitúciou 4-hydroxypiperidínu l-(l,2,3,4-tetrahydrofuroyl)piperazínom. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,15 (br s, 4H), 3,71 (tn, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 15,2, 4,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,85 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 588 (M+H)+. Analýza vypočítaná pre C27H27F6N3O3S 3,3 TFA: C 41,87, H 3,17, N 4,36. Nájdené: C 41,78, H 3,26, N 4,43.
Príklad 436 [3-(4-Butyroxy)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu sa spracovala tak ako je to opísané v príklade 414. Vznikla titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 564 (M+H)+; 562 (M-H)’; 598 (M+Cl)'.
O
Príklad 437 • · • ·
310 • · ·· ··· • · [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-pyrolidinon-lyl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Príklad 437A
Kyselina N-benzyoxykarbonyl nipekotová
Do roztoku kyseliny nipekotovej (10 g, 63,6 mmol) v IN NaOH (2,5 g v 64 ml vody, 63,6 mmol) pri 0 °C sa pridal benzyloxykarbonyl chlorid (10,9 ml, 76,5 mmol) v dietylétery (50 ml) a IN NaOH (5 g v 128 ml vody, 127,2 mmol) v piatich podieloch. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C dve hodiny a pri laboratórnej teplote 24 hodín. Potom sa reakčná zmes okyslila 10% HCl a vytvorená tuhá látka sa filtrovala a vysušila (vákuová pec, 45 °C) za vzniku titulnej zlúčeniny (18,9 g, 113%). MS (ESI) m/e 264 (M+H)+.
Terc-Butyl N-benzyoxykarbonyl nipekotát
Príklad 437B • · · ·
311
Roztok z príkladu A (18 g, 62 mmol) v THF (250 ml, 0,25 M) sa spracoval trichlóracetimidátom (28 ml, 15,5 mmol) a BF3 Et2O (18 ml, 1 ml/g) pri laboratórnej teplote. Po 18 hodinách sa reakčná zmes ochladila tuhým NaHCO3, po ktorom nasledovala voda a mohutne miešanie. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo a reakčná zmes sa oddelila etylacetátom (250 ml). Organická vrstva sa separovala a premyla soľankou (3 x 80 ml), vysušila (Na2SO4) a odparila do sucha za zníženého tlaku. Získal sa surový produkt. Titulná zlúčenina (19,2 g, 96%) sa získala rýchlou chromatografiou na silikagély eluovanom 20% acetón:hexánom. MS (ESI) m/e 320 (M+H)+.
Príklad 437C
Terc-Butylnipekotát
Zlúčenina z príkladu 437B (19 g, 59,5 mmol) sa spracovala 10% Pd na uhlí (2 g, 10 hmotn. %) v etanole (237 ml, 0,25 M) za vzniku titulnej zlúčeniny (10,4 g, 94%). MS (ESI) m/e 186 (M+H)+.
Príklad 437D
2-Nitro-(3-/erc-butyloxykarbonyl)piperidin-l -yl)benzén
·· • · · ·· ·
312
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 437C (10,4 g, 56,1 mmol) v toluéne (112 ml) sa pridal 2-fluórnitrobenzén (6,0 ml, 56 mmol) a CsF (852 mg, 5,6 mmol). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom 18 hodín a nechala sa ochladiť na izbovú teplotu. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), premyla 10% HCI (2 x 50 ml), potom soľankou (3 x 100 ml) a vysušila sa cez síran sodný a odparila vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny (16,5 g, 94%). MS (ESI) m/e 307 (M+H)+.
Príklad 437E
2-Amino-(3-ŕerc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)benzén
Príklad 437E (16,4 g, 53,5 mmol) sa spracoval 10% Pd na uhlí (1,65 g, 10 % hmotn.) v etanole (215 ml, 0,5 M) pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtrovala cez celit a filtrát sa odparil do sucha za zníženého tlaku na získanie titulnej zlúčeniny (13,45 g, 91%). MS (ESI) m/e 277 (M+H)+
2-Jód-(3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)benzén
Príklad 437F
313
Zlúčenina z príkladu 437E sa rozpustila v 3N H2SO4 (195 ml, 0,25 M), ochladila sa na 0 °C a spracovala sa s NaNO2 (3,35 g, 48,6 mmol) vo vode (20 ml). Po 30 minútach sa pri 0 °C počas jednej hodiny pridali jodid draselný (12,01 g, 72,8 mmol) a močovina (583 mg, 9,7 mmol) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa ochladila 10% NaHCCb (50 ml) a rozdelila etylacetátom (450 ml). Organická vrstva sa separovala a premyla 10% NaHCCb'(2 x 100 ml), soľankou (2 x 100 ml), vysušila cez síran sodný a odparila do sucha za zníženého tlaku. Titulná zlúčenina (17,2 g, 91%) sa získala pomocou rýchlej chromatografie na silikagély eluovanom 10% acetón:hexánom. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 1,39 (s, 9H), 6,85 (tt, Ji = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, IH), 7,14 (dd, J, = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, IH), 7,37 (tt, J, = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, IH), 7,84 (dd, Ji = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, IH); MS (ESI) m/e 388 (M+H)+.
Príklad 437G [2-(3-ŕerc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-(2-metoxykarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Zlúčenina z príkladu 437F sa konvertovala na zodpovedajúci triizopropylsilyl tiolový analóg metódou opísanou na prípravu zlúčeniny príkladu 340B. Potom tento medziprodukt reagoval so zlúčeninou príkladu
340E (2,94 g, 7,75 mmol) pri -20 °C ako je opísané v príklade 340F za vzniku titulnej zlúčeniny (2,5 g, 63%). MS (ESI) m/e 522, 524 (M+H)+.
• ·
314
Príklad 437H [2-(3-ŕerc-Butyloxykarbonyl)piperidin-1 -yl) fenyl] [2,3-dichlór-4-(E-(2karboxy)etenyl)fenyl]sulfid
Použitím postupu z príkladu 340H, zlúčenina z príkladu 437H sa hydrolyzovala na titulnú zlúčeninu. MS (ESI) m/e 508, 510 (M+H)+.
Príklad 4371 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-pyrolidinon-lyl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (66 mg) sa pripravila z príkladu 437H (90 mg, 0,177 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu 3-aminopropyl-2-pyrolidinónom, po ktorej nasledovalo spracovanie 20% TFA v metylén chloride ako je opísané v príklade 412C. !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-2,43 (m, 2H), 2,60-2,72 (m, 3H), 2,84 (m, 3H), 2,17-2,30 (m, 3H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 5H), 3,29-3,38 (m, 3H), 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 576, 578 (M+H)+.
Príklad 438 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-[(3-(2pyrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Príklad 438A [2-(3-ŕerc-Butyloxykarbonyl)piperidin-l -yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4(E-(2-karboxy)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina (445 mg, 71%) sa pripravila reakciou zlúčeniny z príkladu 401C (500 mg, 1,08 mmol) so zlúčeninou z príkladu 437F, použitím postupov opísaných v príklade 437G, po ktorej nasledovala hydrolýza ako je opísané v príklade 340G. MS (ESI) m/e 604 (M+H)+.
Príklad 438B [2-(3-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl] [2,3-bi s(trifluórmetyl)-4-(E-[(3-(2pyrolidinon-1 -yl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · · · • · ·
316
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny príkladu 438A (110 mg, 0,191 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu 3-aminopropyl-2-pyrolidinónom, po ktorej nasledovalo spracovanie s 20% TFA v metylénchloride ako je opísané v príklade 412C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,21 (m, 1H), 1,28-1,38 (m, 1H), 1,601,70 (m, 3H), 1,79-1,86 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 1H), 2,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,11-3,18 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,32 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 644 (M+H)+.
O
O
Príklad 439 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór)-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny príkladu 437H (90 mg, 0,177 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu l-(2-hydroxyetyl)piperazínom, po ktorej nasledovalo spracovanie 20% TFA v metylén chloride ako je opísané v príklade 412C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,31-1,45 (m, 2H), 1,67-1,74 (m, 1H), 1,861,92 (m, 1H), 2,24-2,31 (m, 1H), 2,66 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,02-3,24 (m, 5H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,31-4,60 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,85 (d, 9 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 564, 566 (M+H)+.
• ·
317 ··· · ··
Príklad 440 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((l,2,5,6tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny príkladu 438A (110 mg, 0,191 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metyl izonipekotátu 1,2,5,6-tetrahydropyridínom, po ktorej nasleduje spracovanie 20% TFA v metylénchloride ako je opísané v príklade 412C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,19-1,27 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,641,70 (m, 1H), 1,80-1,86 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,60 (t, J = 10 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 10 Hz, 1H), 3,03 (br d, J = 10 Hz, 1H), 3,23 (br d, J = 10 Hz, 1H), 3,60-3,74 (m, 2H), 3,91-4,20 (m, 3H), 5,68-5,74 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 1H), 7,06-7,19 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62-7,71 (m, 1H), 7,94-8,04 (m, 1H); MS (ESI) m/e 585 (M+H)+.
Príklad 441 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny z príkladu 438A (110 mg, • · · · ···
318
0,191 mmol) použitím postupu opísaného v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu l-(2-hydroxyetyl)piperazínom, po ktorej nasleduje spracovanie 20% TFA v metylénchloride ako je opísané v príklade 412C. !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,27 (m, IH), 1,17-1,27 (m, IH), 1,311,41 (m, IH), 1,64-1,71 (m, IH), 1,80-1,88 (m, IH), 2,07-2,15 (m, IH), 2,61 (t, J = 10 Hz, IH), 2,09 (t, J = 10 Hz, IH), 2,91-3,13 (m, 3H), 3,18-3,28 (m, 3H), 3,44-3,58 (m, 3H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,29-4,58 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,19 (d, J = 10 Hz, IH), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,69-7,77 (m, IH), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, IH), 9,77 (br s, IH); MS (ESI) m/e 632 (M+H)\
Príklad 442 [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxy)etyl)píperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
Titulná zlúčenina sa pripravila zo zlúčeniny príkladu 438A (110 mg, 0,191 mmol) použitím postupov opísaných v príklade 340G, substitúciou metylizonipekotátu l-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazínom, po ktorej nasledovalo spracovanie 20% TFA v metylénchloride ako je opísané v príklade 412C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,27 (m, IH), 1,311,40 (m, IH), 1,64-1,70 (m, IH), 1,80-1,86 (m, IH), 2,08-2,16 (m, IH), 2,61 (t, J = 10 Hz, IH), 2,68 (t, J = 10 Hz, IH), 3,03 (br d, J = 10 Hz, IH), 3,063,18 (m, 2H), 3,25 (br d, J = 10 Hz, IH), 3,33 (m, 2H), 3,42-3,51 (m, 2H),
3,53-3,60 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 5H), 4,32-4,56 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H),
7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, IH),
7,68-7,77 (m, IH), 7,44-8,01 (m, IH), 9,81 (br s, IH); MS (ESI) m/e 676 (M+H)+.
Príklad 443 (3-(3-Propioxy)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid β-Propiolaktón (50 μΐ, 0,75 mmol) sa pridal do zmesi zlúčeniny z príkladu 405 (308 mg, 0,75 mmol), ŕerc-butoxid draselného (750 ml, IM v THF) a THF (1,0 ml). Po 18 hodinách sa reakcia zriedila EtOAc, premyla IM vodnou HCI, soľankou, vysušila sa cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a koncentrovala. Čistenie preparatívnou HPLC poskytlo titulnú zlúčeninu (72 mg, 20%) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,8 Hz, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8 Hz, J = 17 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 482 (M+H)+, 480 (M-H)’.
Zlúčeniny, ktoré antagonizujú interakciu medzi ICAM-1 a LFA-1 môžu byť identifikované a ich aktivity kvantifikované použitím biochemických a na bunkovej adhézii založených testov. Primárny biochemický test meria schopnosť zlúčeniny blokovať interakciu medzi integrínom LFA-1 a jeho adhéznym partnerom ICAM-1 ako je uvedené nižšie.
ICAM-l/LFA-1 Biochemický interakčný test
V biochemickom teste, 100 μΐ anti-LFA-1 protilátka (ICOS Corporation) v koncentrácii 5 pg/ml vo fyziologickom roztoku pufrovanom ··
320 fosfátom od firmy Dulbecco (D-PBS) sa použila na prekrytie jamiek 96 jamkovej mikrotitrovej platne cez noc pri 4 °C. Jamky sú potom premyté dvakrát premývacím pufrom (D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++, 0,05% Tween 20) a blokované pridaním 200 μΐ D-PBS, 5% želatínou z rybej kože. Potom sa pridala rekombinantná LFA-1- (100 μΐ 0,7 μg/ml, ICOS Corporation) v D-PBS do každej jamky. Inkubácia pokračovala hodinu pri laboratórnej teplote a jamky sa premyli dvakrát premývacím pufrom. Mnohonásobné zriedenia zlúčenín testované ako ICAM-l/LFA-1 antagonisti sa pripravili ako 10 mM zásobné roztoky v dimetyl sulfoxide (DMSO), sú zriedené v D-PBS, 2 mM MgCb, 1% želatíne z rybej kože a 50 μΐ z každého zriedenia sa pridalo do zdvojených jamiek. Potom sa pridalo 50 μΐ 0,8 μg/ml biotinylovanej rekombinantnej ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) do jamiek a platne sa inkubovali pri laboratórnej teplote jednu hodinu. Jamky sú potom dva krát premyté premývacím pufrom a 100 μΐ Streptavidínu, ktorý je označený európiom (Wallac Oy), zriedený 1:100 v Delfia testovacom pufre (Wallac Oy) sa pridal do jamiek. Inkubačné procesy prebiehali jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Jamky sa premyli osem krát premývacím pufrom a 100 μΐ vylepšeného roztoku (Wallac Oy, kat. č. 1244-105) sa pridalo do každej jamky. Inkubačný proces trval päť minút pri konštantnom miešaní. Fluórometrické merania sa vykonávali použitím Vietor 1420 mnoho úrovňovým počítačom (Wallac Oy) a vypočítalo sa percento inhibície každej zlúčeniny použitím nasledujúcej rovnice:
% inhibície = 100 x 1-{priemerná OD/w zlúčeniny mínus základ / priemerná OD/w/o zlúčeniny mínus základ} kde „základ“ zodpovedá jamkám, ktoré neboli prekryté anti-LFA-1 protilátkou.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu majú inhibičný účinok vo vyššie uvedenom teste. Demonštrovala sa % inhibícia pri 4 μΜ.
Biologicky relevantná aktivita zlúčenín v tomto vynáleze je potvrdená použitím adhézneho testu založenom na bunke, ktorý meria ich schopnosť
321 blokovať adherenciu JY-8 buniek (ľudská EBV-transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na ich povrch) na imobilizovaný ICAM-1, ako je uvedené v nasledujúcom:
ICAM-l/JY-8 bunkový adhézny test
Na meranie inhibičnej účinnosti v teste založenom na bunkovej adhézii sa 96 jamkové mikrotitrové platne prekryli 70 μΐ rekombinantných ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) v koncentrácii 5 pg/ml v D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++ cez noc pri 4 °C. Jamky sa potom premyli dva krát D-PBS a blokovali sa pridaním 200 μΐ D-PBS, 5% želatíny z rybej kože a inkubáciou pri izbovej teplote v priebehu jednej hodiny. Fluorescenčné označené JY-8 bunky (ľudská EBV transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu; 50 μΐ pri 2 x 106 buniek/ml v RPMI 1640/1%/plodového hovädzieho séra) sa pridali do jamiek. Fluorescenčné označené JY-8 bunky, 5 x 106 buniek, sa premyli jeden krát v RPMI 1640 a resuspendovali sa v 1 ml RPMI 1640 obsahujúcom 2 μΜ Calceiun AM (Molekulárne vzorky), inkubovali sa pri 37 °C počas 30 minút a premyli sa jeden krát RPMI-1640/1% plodovým hovädzím sérom. Zriedenia zlúčenín na testovanie ICAM-l/LFA-1 antagonistickej aktivity sa pripravili v RPMI-1640/1% plodovom hovädzom sére z 10 mM zásobných roztokov v DMSO a pridali sa do zdvojených jamiek. Mikrotitrové platne sa inkubovali 45 minút pri izbovej teplote a jamky sa jemne premyli jeden krát RPMI1640/1% plodovým fetálnym sérom. Fluorescenčná intenzita sa merala na fluorescenčnom platňovom počítači s excitačnou vlnovou dĺžkou 485 nM a r
s emisnou vlnovou dĺžkou 530 nM. Percentuálne inhibícia kandidujúcich zlúčenín v určitej koncentrácii sa vypočítala použitím nasledujúceho vzorca.
% inhibície = 100 x 1-{priemerná OD/w zlúčenina / priemerná OD/w/o zlúčenina} a ich údaje koncentrácia/inhibícia sú použité na zhotovenie kriviek odoziev na dávku, z ktorých sa určili IC50 hodnoty.
• · ·
322
Zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú blokovanie účinnosti vo vyššie uvedenom teste. Demonštrovala sa inhibícia pri 4 μΜ.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu demonštrujú pôsobnosť cez interakciu s integrínom LFA-1, konkrétne pomocou väzby na interakčnú doménu (I-doména), ktorá je známa, že je rozhodujúca pre adhéziu LFA-1 na rôzne molekuly bunkovej adhézie. Ako sa teda očakáva, tieto zlúčeniny by mali blokovať interakciu LFA-1 s inými C AM. Tento fakt bol demonštrovaný na príprade ICAM-3. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť hodnotené na základe ich schopnosti blokovať adhéziu JY-8 buniek (ľudské EBVtransformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu) na imobilizované ICAM-3, podľa nasledujúceho:
ICAM-3/JY - 8 bunkový adhézny test
Na meranie inhibičnej účinnosti v teste založenom na bunkovej adhézii sa 96 jamkové mikrotitrové platne prekryli 50 μΐ rekombinatnej ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) v koncentrácii 10 pg/ml v D-PBS w/o Ca++ alebo Mg++ cez noc pri 4 °C. Bunky sa potom premyli dva krát D-PBS, blokovali sa pridaním 100 μΐ D-PBS, 1% hovädzieho sérového albumínu (BSA), inkubáciou počas jednej hodiny pri izbovej teplote a premyli sa jeden krát RPMI-1640 / 5% teplo zahrievaným hovädzím sérom (adhézny pufer). Zriedenia zlúčenín testované na ICAM-3/LFA-1 antagonistickú aktivitu sa pripravili v adhéznom pufry z 10 mM zásobných roztokov v DMSO a 100 μΐ sa pridalo do zdvojených jamiek. JY-8 bunky (ľudské EBV-transformovaná B bunková línia exprimujúca LFA-1 na jej povrchu; 100 μΐ pri 0,75 x 106 buniek/ml v adhéznom pufry) sa potom pridali do jamiek. Mikrotitrové platne sa inkubovali 30 minút pri izbovej teplote; adherentné bunky sa potom fixovali 50 μΐ 14% glutaraldehydom/D-PBS a inkubovali sa ďalších 90 minút. Jamky sa jemne premyli dHiO; pridalo sa 50 μΐ dH2O; a potom 50 μΐ 1% kryštalickej violete. Po piatich minútach sa platne premyli 3 x dH2O; 75 μΐ dlhO a 225 μ! 95% EtOH sa pridalo do každej jamky na extrahovanie kryštalickej violete z buniek. Absorbancia sa merala pri 570 nM v ELISA platňovom počítači. Percento inhibície kandidujúcej zlúčeniny sa vypočítalo ···· · · ··
323
použitím nasledujúcej, rovnice:
% inhibície = 100 x { 1-priemer OD w/ zlúčeniny/priemer OD w/o zlúčeniny}
Zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú blokačnú aktivitu vo vyššie uvedenom teste. Bola demonštrovaná 100% inhibícia pri 0,6 μΜ.
Ďalší JY-8 (ICAM/LFA-1) bunkový adhézny test
Reagenty • ICAM-l/Ig, ICOS • D-PBS, Dulbecco w/o Ca & Mg • D-PBS, Dulbecco w/ Ca & Mg • Blokačný roztok: 1% netučné sušené mlieko v PBS w/o Ca & Mg • RPMI 1640 médium • RPMI 1640 médium s 1% FBS (RPMI-1%FBS) • RPMI 1640 médium s 50% FBS (RPMI-50%FBS) • 1 mM Kalceín AM, Molekulárne vzorky, kat. C-1430 alebo C-3099 • DMSO • JY-8 bunky
Postup
1. Prekryť platňu (70 ul/jamku) s 5 ug/ml v D-PBS w/ Ca & Mg ICAM-l/Ig. Prekryť a inkubovať cez noc pri 4 °C.
2. Pripraviť zlúčeninu a kontrolné riedenia použitím RPMI-1% FBS a RPMI50% FBS ako riedidiel.
3. Zliať ICAM-l/Ig prekrytú platňu(platne) a premyť 3 x D-PBS w/o Ca & Mg.
4. Blokovať celú platňu (platne) s 150 ul/jamku blokačným roztokom.
···· ··· φφ
324
Prekryť a inkubovať približne jednu hodinu pri izbovej teplote.
5. Spočítať počet životaschopných JY-8 buniek použitím štandardnej metodológie. Potrebné približne 10-15 x 10E6 buniek na 96 jamkovú platňu.
6. Premyť bunky 1 x RPMI 1640 médiom bez séra - centrifugovať 5 minút pri približne 1400 rpms. Odstrániť supernatant a resuspendovať bunkový pelet na 5 x 10E6 buniek na ml v RPMI 1640 médiu bez séra.
7. Pridat 2 ul 1 mM Kalceínu AM do každej 1 ml bunkovej suspenzie. Zmiešať. Inkubovať 30 - 60 minút pri 37 °C v CO2 inkubátore (udržiavací vrchnák centrifúgovej skúmavky uvoľnený kvôli výmene plynu).
8. Pridať približne 10 ml RPMI-1%FBS, alikvót do dvoch rovnakých kvapiek a centrifugovať 5 minút pri 1400 rpms.
9. Odstrániť supernatant z každej kvapky a resuspendovať každý bunkový pelet na 2 x 10E6 buniek na ml s RPMI-1%FBS alebo RPMI-50%FBS.
10. Dekantovať blokovanú 96 jamkovú platňu (platne) a premyť 3 x s D-PBS w/o Ca & Mg.
11. Pridať 50 ul/jamku každého zriedenia zlúčeniny alebo kontroly. Pridať 50 ul Kalceínu označeného JY-8 bunky do každej jamky. Centrifugovať platňu (platne) krátko (2-5 sekúnd) pri 100-150 rpms. Prekryť a inkubovať 30-60 minút pri 37 °C.
12. Jemne premyť bunky 1 x približne 150 ul na jamku PBS w/Ca & Mg. Odstrániť všetku kvapalinu z jamiek.
13. Zmerať absorbanciu použitím čítača s excitáciou 484/20 a emisiou 530/25.
14. Vypočítať % inhibíciu použitím nasledujúcej rovnice:
% inhibícia
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu liečiť artritídu môže byť • ···· ·· · • ··· • · • ·
325
demonštrovaná na artritídovom modely vyvolanom myším kolagénom v súlade s metódou podľa Kakimoto a kol., Celí Immunol 142: 326-337, 1992, na artridívovom modely vyvolanom krysím kolagénom v súlade s metódou podľa Knoerzer a kol., Toxicol Pathol 25: 13-19, 1997 a na krysom artridívom modely v súlade s metódou podľa Halloran a kol., Arthritis Rheum 39: 810819, 1996 a na artritídovom modely vyvolanom streptokokovými bunkovými stenami v súlade s metódou podľa Schimmer a kol., J. Immunol 160: 14661477, 1998 alebo v na SCID-myšom ľudskom reumatoidnom artritídovom modely v súlade s metódou Oppenheimer-Marks a kol., J. Clin Invest 101: 1261-1272, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe Lymovej artritídy môže byť demonštrovaná v súlade s metódou Gross a kol., Science 281, 703-706, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe astmy môže byť demonštrovaná v myšom alergickom astmovom modely v súlade s metódou Wegner a kol., Science 247: 456-459, 1990 alebo v myšom nealergickom astmovou modely v súlade s metódou Bloemen a kol., Am J Respir Crit Čare Med 153: 521-529, 1996.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu pri liečbe zápalu pľúc môže byť demonštrovaná na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom kyslíkom v súlade s metódou Wegner a kol., Lung 170: 267-279, 1992, na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom imunovým komplexom v súlade s metódou podľa Mulligan a kol., J Immunol 154: 1350-1363, 1995 alebo na myšom modely zápalu pľúc vyvolanom kyselinou v súlade s metódou podľa Nagasa a kol., Am J Respir Crit Čare Med 154: 504-510, 1996.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové črevné ochorenie môže byť demonštrovaná na zajačom modely kolitídy vyvolanom chemicky v súlade s metódou podľa Bennet a kol., J. Pharmacol Exp Ther 280: 9881000, 1997.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť autoimunitný diabetes môže byť demonštrovaná na NOD myšom modely v súlade s metódou podľa Hasagawa a kol., Int Immunol 6: 831-838, 1994 alebo na myšom modely
326 • · ·· ·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· · diabetes vyvolanom streptozotocínom v súlade s metódou podľa Herrold a kol., Celí Immunol 157: 489-500, 1994.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové ochorenie pečene môže byť demonštrovaná na myšom modely zápalu pečene v súlade s metódou podľa Tanaka a kol., J Immunol 151: 5088-5095, 1993.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť zápalové kĺbové ochorenie môže byť demonštrovaná na krysom modely nefritídy vyvolanom nefrotoxínovým sérom v súlade s metódou podľa Kawasaki a kol., J Immunol 150: 1074-1083, 1993.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť enteritídu vyvolanú radiáciou môže byť demonštrovaná na krysom abdominálnom modely vyvolanom ožiarením v súlade s metódou Panes a kol., Gastroenterology 108: 1761-1769, 1995.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť pneumonitídu vyvolanú ožiarením môže byť demonštrovaná na myšom pulmonárnom modely vyvolanom ožiarením v súlade s metódou podľa Hallahan a kol., Proc Natl Acad Sci USA 94: 6432-6437, 1997.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť reperfúzne ochorenie môže byť demonštrovaná na izolovanom krysom srdci v súlade s metódou podľa Tamiya a kol., Immunopharmacology 29(1): 53-63, 1995 alebo na psovi pod anestézou v súlade s metódou podľa Hartman a kol., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť pulmonárne reperfúzne ochorenie môže byť demonštrovaná na krysom modely pľúcneho aloštepového reperfúzneho ochorenia v súlade s metódou podľa DeMeester a kol., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996 alebo na zajačom modely pľúcneho edému v súlade s metódou podľa Horgan a kol., Am J Physiol 261(5): H1578H1584, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť mozgovú porážku môže byť demonštrovaná na zajačom modely cerebrálnej mozgovej porážky v súlade ···· .· ··· ··
327 s metódou podľa Bowes a kol., Exp Neurol 119(2): 215-219, 1993 a na krysom modely ischémie strednej cerebrálnej artérie v súlade s metódou podľa Chopp a kol., Stroke 25(4): 869-875, 1994 alebo na zajačom modely ischémie spinálnej chordy v súlade s metódou podľa Clark a kol., Neurosurg
75(4): 623-627, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť uzavretie periférnej artérie môže byť demonštrovaná na kysom modely ischémie skeletového svalstva / reperfúznom modely v súlade s metódou podľa Gute a kol., Moli Celí Biochem VJ9: 169-187, 1998.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť odmietnutie štepu môže byť demonštrovaná na myšom modely odmietnutia aloštepu v súlade s metódou podľa Isobe a kol., Science 255: 1 125-1 127, 1992 a na myšom modely štítnej žľazy a žľazy nadobličiek v súlade s metódou podľa Talento a kol., Transplantation 55: 418-422, 1993, a na opičom modely renálneho aloštepu v súlade s metódou podľa Cosimi a kol., J Immunol 144: 4604-4612, 1990 a na krysom modely nervového aloštepu v súlade s metódou podľa Nakao a kol., Muscle Nerve 18: 93-102, 1995 a na myšom modely kožného aloštepu v súlade s metódou podľa Gorczynski a Wojcik, J Immunol 152: 2011-2019, 1994 a na myšom medely korneálneho aloštepu v súlade s metódou podľa He a kol., Opthalmol Vis Sci 35: 3218-3225, 1994 alebo na modely xenogénových buniek ostrovčeka pankreasu v súlade s metódou podľa Zeng a kol., Transplantation 58: 681-689, 1994.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť ochorenie hostiteľ versus štep (GVHD) môže byť demonštrovaná na myšom model letálneho GVHD v súlade s metódou podľa Harning a kol., Transplantation 52: 842-845, 1991.
Schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť rakovinové nádory môže byť demonštrovaná na ľudskom modely lymfatických metastáz (v myši) v súlade s metódou podľa Aoudjit a kol., J Immunol 161: 2333-2338, 1998.

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    R2
    Ro alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo proliečivo, pričom Ri, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka,
    b) halogénu,
    c) alkylu,
    d) halogénalkylu,
    e) alkoxy skupiny,
    f) kyano skupiny,
    g) nitro skupiny,
    h) karboxyaldehydu a za predpokladu, že aspoň jeden z Ri alebo R3 je „cis-cinnamid“ alebo „trans-cinnamid“ definovaný ako
    329 • ···· ·· · • ··· • · · • · R9 Rto R9 ?10 RsYn n'r” VSfN'Rii 0 R„ O “cw-cinnamid “/ra/w-cÍnnamid
    pričom Re a R9 sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka a
    b) alkylu
    c) karboxyalkylu
    d) alkylaminokarbonyl alkylu a
    e) dialkylaminokarbonyl alkylu, a Rio a Ru sú nezávisle vybrané z
    a) vodíka,
    b) alkylu,
    c) cykloalkylu
    d) alkoxykarbonylalkylu,
    e) hydroxyalkylu,
    f) substituovaného arylu,
    g) heterocyklu,
    h) heterocyklylalkylu
    i) heterocyklylamino skupiny
    j) substituovaného heterocyklu a ·· ·
    330
    • ···· · · • ··· • · • • · • · • • • • · · • ·
    k) substituovaného heterocyklylalkylu alebo kde NRi0Rn je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl, kde substituenty sú nezávisle vybrané z
    l) alkylu
  2. 2) alkoxy skupiny
  3. 3) alkoxyalkylu
  4. 4) cykloalkylu
  5. 5) arylu
  6. 6) heterocyklylu
  7. 7) heterocyklylkarbonylu
  8. 8) heterocyklylalkylaminokarbonylu
  9. 9) hydroxy
  10. 10) hydroxyalkylu
  11. 11) hydroxyalkoxyalkylu
  12. 12) karboxy skupiny
  13. 13) karboxyalkylu,
  14. 14) karboxykarbonylu,
  15. 15) karboxaldehydu
  16. 16) alkoxykarbonylu
  17. 17) arylalkoxykarbonylu
  18. 18) aminoalkylu
  19. 19) aminoalkanoylu
  20. 20) karboxamido skupiny
  21. 21) alkoxykarbonylalkylu • · · ·
    331
  22. 22) karboxamidoalkylu
  23. 23) kyano skupiny
  24. 24) tetrazolylu
  25. 25) substituovaného tetrazolylu
  26. 26) alkanoylu
  27. 27) hydroxyalkanoylu
  28. 28) alkanoyloxy skupiny
  29. 29) alkanoylamino skupiny
  30. 30) alkanoyloxyalkylu
  31. 31) alkanoylaminoalkylu
  32. 32) sulfonátu
  33. 33) alkylsulfonylu
  34. 34) alkylsulfonylaminokarbonylu
  35. 35) arylsulfonylaminokarbonylu a
  36. 36) heterocyklylsulfonylaminokarbonylu a pričom Ar je substituovaný aryl alebo substituovaná heteroarylová skupina, kde substituenty sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej
    a) vodík
    b) halogén
    c) alkyl
    d) aryl
    e) halogénalkyl
    f) hydroxy skupinu
    g) alkoxy skupinu • · ·· · ·· ·· · · · • ··· · · · · • ·· · · · · 9 • · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·
    332
    h) alkoxyalkyl
    i) alkoxykarbonyl
    j) alkoxyalkoxy
    k) hydroxyalkyl
    l) aminoalkyl
    m) aminokarbonyl
    n) alkyl(alkoxykarbonylalkyl)aminoalkyl
    o) heterocyklyl
    p) heterocyklylalkyl
    q) heterocyklylalkyl
    r) substituovaný heterocyklylalkyl
    s) karboxaldehyd
    t) karboxaldehyd hydrazón
    u) karboxamid
    v) alkoxykarbonylalkyl
    w) karboxy
    x) karboxyalkyl
    y) karboxyalkoxy
    z) karboxytioalkoxy aa) karboxycykloalkoxy bb) tioalkyl cc) hydroxykarbonylalkyl (karboxyalkyl) dd) hydroxyalkylaminokarbonyl ee) kyano skupina
    333 ···· • 99 ff) amino skupina gg) heterocyklylamino skupina hh) karboxyalkylamino skupina ii) heterocyklylalkylaminokarbonyl a jj) „trans-cinnamid“ a ich farmaceutický prijateľná soľ alebo proliečivo.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri je „czs-cinnamid“ alebo „trazzí-cinnamid“ a R3 je vodík.
    3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „cz's-cinnamid“ alebo „ŕrans-cinnamid“, Ri je vodík.
    4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „cz'j-cinnamid“ alebo „íra/zs-cinnamid“, a Rit R8 a R9 sú vodík.
    5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R3 je „czs-cinnamid“.
    6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R3 je „rrans-cinnamid“.
    7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „cz's-cinnamid“ alebo „Zrazzí-cinnamid“,
    Ri, R2 a R4 sú každé nezávisle vodík alebo alkyl a R5 je vybraný z halogénu, halogénalkylu a nitro skupiny.
    8. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl.
    • · · · ·· · ·· :
    334
    9. Zlúčenina podľa nároku 4, kde Rio a Rn sú každé nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu a heterocyklylalkylu.
    10. Zlúčenina podľa nároku 4, kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl.
    11. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Ar je vybraný zo substituovaného fenylu, l,3-benzimidazol-2-ónu, 1,4-benzodioxánu, 1,3-benzodioxolu, 1-benzopyr2-én-4-ónu, indolu, izatínu, l,3-chinazolín-4-ónu a chinolínu.
    12. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    (2,4-DichIórfenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-((3-(l-imidazolyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-hydroxyetylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((6-hydroxyhexylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((bis-(2-hydroxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    335 (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(2-hydroxyetoxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-(hydroxymetyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-acetamidopyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-hyroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenylJsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    • ·· · ···
    336 (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylhomopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((tiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-(l -benzimidazol-2-only)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((2-tetrahydroizochinolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-(l-morfolinyl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-fenylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopropylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,3-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (4-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    337 (4-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(ŕerc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(2-furoylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(metánsulfonyl)piperaz:in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(dietylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-/erc-butoxykarbonylmetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxykarbonyl)piperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(karboxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Aminofenyl)[2“nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxymetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ···· ··· ··
    338 (2-EtyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izo-Propylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-/erc-Butylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Chlorofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl))2-propenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(l-Morfolinylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-(4-(1,3-Benzodioxolyl-5-metyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(4-(izo-Propylaminokarbonylmetyl)piperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-((N-Etoxykarbonylmetyl-N-metyl)aminometyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(4-Formylpiperazin-l-ylmetyl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(E-((l-Morfolinyl)karbonyl)etenyl) fenyl) [2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; Ν,Ν-dimetyl hydrazón;
    339 ···· • · · (2-((3-(l-Morfolinyl)propyl)-l-amino)fenyl)[2-chloro-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfd;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-bromo-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-only)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2,4-Dichlórfenyl)[2-formyl-4-(E-((l-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Chloro-6-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Kyanofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-kyano-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfeny l)-[2-chloro-4(E-[(morfolín-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxypiperazin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamido-4-karbobenzoxypiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-ŕerc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-trifIuórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ····
    Λ ·
    340 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklobutylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((cyklopentylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((5-hyroxypent-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Bifenyl)[2-chloro-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Indolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Benzodioxolyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl)sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,3-Dimetoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Fluórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    341 (2-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(íerZ-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Pyrolidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erŕ-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Karboxamidofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Hydroxymetyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    Fenyl [2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/er/-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(ŕerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-4-metylaminokarbonyl)-4-ŕerrbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxy fenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-(Azetidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(íerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Piperidin-l-yl)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(/erZ-butoxykarbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Chloro-2-formylfenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Trifluórmetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • ·
    ···· • · ··· • · • · • « • ·· · • · · • · · • ·
    342 (3-Bromofenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3,5-Dimetylfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-(pyridin-4karbonyl)piperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-karbometoxypiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-morfolinokarbonyl)-4-ŕer/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridin-4-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-dimetylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(benzylaminokarbonyl)-4-rer/-butoxykarbonylpiperazin-1-y l)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-ŕerŕ-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl Jsulfid;
    (2-Brómfenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-(N-metyl-N-(3-pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl J sulfid;
    ··
    343 (2-[2-Metoxy]etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(morfolinokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-rerŕ-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(4-(pyridín-4-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-pyridín-3-metylaminokarbonyl)-4-ŕerŕbutoxykarbonylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfide;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-2-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyridín-3-metylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Hydroxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (3,5-Dichlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-acetoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(5S-metoxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((3-(4R-hydroxymetyl-pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ···· • ··· • · • · • · • • · · • ·
    344
    Fenyl[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Dimetylaminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-((2-Hydroxyetyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-((3-( l-Imidazolyl)propyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-((2-(1-Morfolinyl)etyl)aminokarbonyl)fenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpi-perazinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl[2-nitro-4-(E-((4-formylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-hydroxymetyl-4-/er/-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Aminofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (4-Aminofenyl) [2-nitro-4-(E-((4-acety lpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,4-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2,5-Dimetylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ···· ···
    345 (4-Metoxyfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Chlór,4,5-diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3,4-Diaminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (6-Chlórbenzimidazol-2-ón-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (l-Metylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxy,4-aminofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyridín-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-pyridín-3-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karbometoxy-4-mtoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid;
    ··
    346 (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(2-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((l-(ŕerŕ-butoxykarbonyl)-4-hydroxypyrolidin-3-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((pyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(etoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-((4-(2-furylkarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(3-etoxykarbonylpiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    • 9
    347 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-izobutoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-((l -propén-2-oxy)karbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-propionylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metylaminokarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-hydroxyacetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrazin-2-karbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-IzopropyIfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-metylpiperazin-l-yl)karbO’ nyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-karboxypyrol-3-in-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ···· ··· ·· • ·
    348 (2-Izopropylfenyl)[2-trifluorometyl-4-(E-(((2-hydroxymetylpyrolidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-cyklopropylaminokarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Etylindol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-[2-Metoxy]etoxyfenyl-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l -yl)karbonyl]etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Bromo fenyl) [2-chloro-4-(E-((4,4'-S-dioxytiomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromo fenyl) [2-chloro-4-(E-(N-karbometoxymetyl-N-(3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-yl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Bromofenyl)[2-chloro-4-(E-((4-S-oxytiomorfolin-l-yl)-2-pyrolidinon)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxy-5-chlorofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    349 * ···· · · ·· · ·· ·· • ··· · · • · · · · • · · · ··· ·«« ··· ··· (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3,5-dimetyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón- l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(Z-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((6-metylpyrid-2-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metyl-3-chlórfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxamidopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-/erí-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· • · • · • ···· ·· ·
    4 ··· • · · • · ······ ··
    350 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((jyn-3,5-dimetylmorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((a«íí-3,5-dimetylmorfoIin-l-yl)karbonyI)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-izopropoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karbometoxy-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxymetyl-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Indol-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sul-fid;
    (l-Etyl,3-(dimetylaminometyl)indol-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Etoxybenzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • ·
    351 (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Etoxybenzodioxan-8-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (5-Chloro-8-etoxychinolin-7-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-etánsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-(4-metylpiperazín)sulfonylaminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((3-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperadin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-metyl-4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Hydroxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfblin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid ···· ···
    352 (l-(Karboxymetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l -pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (3-(2-Morfolinoetylamino)fenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Pyrolidin-l -ylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-lylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-(Dimetylaminometyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • ·· · ···
    353 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-(((4-p-toluénsulfonylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxy-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypirolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-ŕerí-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metyl-3-(karboetoxymetyl)indol-5-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (1 -(2-Metoxyetyl)indol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · • · · • · ·· ···
    354 (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-acetoxymetyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl)-4-hydroxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-kyanomorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4]dekan-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluór-4-(E-((4-(benzimidazolon-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropyl fenyl) [2-nitro-4-(E-((3-karboxymorfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    • ···· »· · · • ··· • ·
    355 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluorometyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-aza-6,9-diooxaspiro[5,4Jdecan-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-dimetylaminometyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((piperidin-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(Dimetylaminokarbonyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(2-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-metoxymetyl)tetrazol-5-yl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    356 (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-(pyrolidin-l-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((etánsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-((p-toluénsulfonylamino)karbonyl)piperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-((etánsulfonylamino)karbonyljpiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((2-butyl,5-(tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)eteny)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · • · · · · β' · · • ··· • · · • · · · · · *·· ··· ··· ··· ·· ·
    357 (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-lyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (3-Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-nitro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)propl-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-(a 3-)(Aminometyl)-benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-(pyrolidin-2on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(metylaminokarbonyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(hydroxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetoxymetyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(aminometyl)morfolin-1-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(acetamidometyl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l -yl)prop-l -ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · · · ··· • ·
    358 (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dimetyl-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((indol-5-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2~chloro-4-(E-((4-(íerŕ-butoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((2-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((3-tetrazol-5-yl)morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(metylaminokarbonyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[2,3-dichloro-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-(tetrazol-5-yl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)-[3-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-oxopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    359 • · · · ··· ·· (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-ón-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin~l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin- l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ··· • · ·
    360 (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (1-Mety lindol-5-yl) [2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-MetyIindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4-(E-[(morfolin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2,3-dichlór-4(E-[(3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropyl fenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-difluór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    ·· • ··· • « • 4 » · · · · · • ·
    361 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-etoxykarbonylpyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-chlór-3-trifluórmetyl-4-(E-((morfolin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)naftyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(spiro-hydantoin-5-yl)-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    • ·· · ···
    362 (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karbo-2,3-dihydroxypropylamino)piperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxypropionyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(2,3-dihydroxy-3-karboxypropionyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonylpipe-ridinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfopiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-metylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-tetrohydrofuroylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-amino-4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-((4-furoylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-(karbo-3-sulfopropylamino)piperadin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-acetylamino-4-karboxypiperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    • · ···· ··· ··
    363 (2-Metoxyfenyl)5-[8-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)chinolinyl] sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E/Z-((lS,4S)-2,5-diazabycyklo(2,2,l)heptan-2ylkarbonyl)etenyl)-2,3-dichlórfenyl] sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-hydroxy-3-karboxypiperadin-lylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (l-Metylindol-5-yl)[2,3-dichlór-4-(E-(S-oxotiomorfolin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-sulfofenylamino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxyfenylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid; a [3-(4-Morfolino)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid.
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-fenylkarboxypiperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-hydroxylaminokarbonyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((N-karboxymetyl-N-fenylamino)karbonyl)etenyl) fenyl] sulfid (2-Metoxy fenyl)[3-chlór-6-hydroxy-4-(E-((3-karboxypiperidin-1 -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxy fenyl) [2,3-dichlór-4-(E-(4-( (1 -(2-feny 1-1-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-l -y l)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid • · ·
    • ···· · · • ··· ·· ·· • · • ·· · • ·
    364 (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(4-((l-(2-hydroxy-l-karboxyetyl)amino)karbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(l-(3-Karboxypiperidinyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridinl-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(4-Pyrolidin-l -yl)piperidin-l -yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((3-(2-pyrolidinon-l yl)propylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(3-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-(2-Karboxy)etenyl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxylpiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(l,2,3,6-tetrahydropyridín)l-yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxylpiperidin)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-karboxypiperidin-lyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid
    3-(3-Karboxypiperidin-l -yl)[2,3-dichlór-4-(E-[(4-morfolinyl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(4-dimetylaminosulfamoyl)piperazin-1 -yl)karbonyl]etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((2-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · • · • · ο·· ···
    365 [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((trifluórmetylsulfonyl)piperazin-l-y l)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(piperidin-l-ylkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((((4-karboxyfenyl)metyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-(((4-pyrolidin-l-yl)lkarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-((metylsulfonyl)piperazin-1-y l)karbonyl]etenyl)fenyl] sulfid (2-Aminofenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((S-oxotiomorfolin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid (2-Glykoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-hydroxyetylpiperazin-l yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-furoylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
    9 9 • 9
    366 ···· ··· [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-dichlór-4-(E-((pyrolidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((dietylaminokarbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-etylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-aminokarbonyl)piperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-(2-etoxyetyl)piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-((4-Karboxymetyl)piperazin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-(4-morfolinyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (3-Hydroxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Butyroxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid (2-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid (3-Hydroxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenylJ[2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
    9 9999 9
    99 9 99 9
    9 999 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    999 999 999 9
    9 9
    9 9
    99 9
    367 [2-((4-Karboxy)butyloxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-Glykoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (2-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-ditrifluórmetyl-4-(E-((bis-(2etoxyetyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis-(trifluórmetyl-4-(E-((bis-(2hydroxypropyl)amino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [3-(4-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis-(trifluórmetyl)-4-(E-((piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid (3-(4-Butyroxy)fenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-pyrolidinon-lyl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-[(3-(2pyrolidinon-l-yl)propylaminokarbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-[(3-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((l ,2,5,6tetrahydropyridin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l-yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid [2-(3-Karboxypiperidin-l -yl)fenyl][2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyetoxy)piperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid
    368 • ···· · ·· · ·· · • ··· · • · · · • · · ··· ··· ··· · (3-(3-Propioxy)fenyl][2,3-dichlór-4-(E-((4-morfolino)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid
    13. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
    (2-Formylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Etoxyfenyl)-[2-chloro-4(E-[(morfolin-l-yl)karbonyI]etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-dimetylaminokarbonyl-4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Etoxyfenyl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karboxy-4-(metoxykarbonyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-Etyl-4-brómfenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (3-Morfolinofenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyljsulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2-nitro-4-(E-((3-(l-pyrolidin-2-onyl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    (2-(Hydroxymetyl)-benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl] sulfid;
    • · · · · · ····
    369 (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-karboxypyrolidin-l-yl)karbonyl)ete nyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxy-4-metoxykarbonylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((2-karbometoxypiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-chloro-4-(E-((4-metylaminokarbonyl)piperazin-l -yl)karbo nyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4(E-[(4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluórmetyl-4-(E-((3-R-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(pyrolidin-2-on-l-yl)prop-l-ylamino)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)ete· nyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboetoxypiperidin-l -yl)karbonyl)ete nyl)fenyl]sulfid (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-(karboxypiperidin-l -yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid • · · ·
    370 (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboetoxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((3-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Izopropylfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-karboxypiperidin-l-yl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-dichlór-4-(E-((4-(karboxymetylamino)karbonyl-piperidin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-karboxymetylpiperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid;
    (2-Metoxyfenyl)[2,3-bis(trifluórmetyl)-4-(E-((4-N-(2-hydroxyetyl)piperazin-lyl)karbonyl)etenyl)fenyl]sulfid
    14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je vybrané zo skupiny zahrnujúcej metoxyfenyl a izopropylfenyl.
    15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar je benzodioxán alebo substituovaný benzodioxán.
    • · *··
    371
    16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je „Zraní-cinnamid“ a Ar je vybrané zo l,3-benzimidazol-2-ónu, 1,4-benzodioxánu, 1,3-benzodioxolu, 1-benzopyr2-én-4-ónu, indolu, izatínu, fenylu, 1,3-chinazolin-4-ónu a chinolínu.
    17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rio a Rn sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, cykloalkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu a heterocyklylalkylu.
    18. Zlúčenina podľa nároku 1, kde NR10R11 je heterocyklyl alebo substituovaný heterocyklyl.
    19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
    20. Spôsob inhibície zápalu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie zlúčeniny nároku 1 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    21. Spôsob inhibície zápalu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie kompozície podľa nároku 12 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    22. Spôsob potlačenia imunitnej reakcie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    • « · ···
    372
    23.
    23.
    24.
    24.
    Spôsob potlačenia imunitnej reakcie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie kompozície podľa nároku 12 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
    Zlúčenina vzorca II .OH kde Rj a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    i. vodík
    j. halogén
    k. alkyl
    l. halogénalkyl
    m. alkoxy
    n. kyano skupinu
    o. nitro skupinu a
    p. karboxaldehyd
    Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II
    OH
    373 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    a) reakciu zlúčeniny vzorca ΙΓ s hydroxidom lítnym a
    b) štiepenie výsledného metyl esteru.
    26. Zlúčenina podľa nároku 1, za predpokladu, že ak tri z Rj, R2, R4 a R5 sú vodík, potom zvyšné Rj, R2, R4 alebo R5 nie sú karboxyl, 5-tetrazolyl, hydroxymetyl alebo karboxyl uvedený vo forme farmaceutický prijateľného esteru.
    27. Substituovaná diaryl sulfid cinnamidová zlúčeniny, vyznačujúca sa tým, že obsahuje dva aromatické kruhy spojené atómom síry, cinnamidová funkčná skupina je umiestnená v para polohe vzhľadom na spájajúci atóm síry a aspoň jednu ďalšiu substitúciu na jednom alebo viac ako jednom z aromatických kruhov, pričom substituovaná diaryl sulfid cinnamidová zlúčenina viaže LFA-1 prednoste na ICAM-1 alebo ICAM-3.
    28. Zlúčenina podľa nároku 27, vyznačujúca sa tým, že dva aromatické kruhy sú fenylové kruhy a pričom jeden z fenylových kruhov je substituovaný 3karboxypiperidínovou funkčnou skupinou v metá- polohe vzhľadom na
    374 spájajúci atóm síry a druhý fenylový kruh je substituovaný dvoma trifluórmetylovými skupinami a N morfolino skupinou substituovanou transcinnamidom v polohe orto-, metá- a para-, respektíve, vzhľadom na spájajúci atóm síry.
    29. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 27.
    30. Spôsob liečenia klinického stavu u cicavca, v ktorom je indikovaný LFA-1 inhibítor, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva diaryl sulfidovej zlúčeniny podľa nároku 27 alebo 29.
SK1401-2001A 1999-04-02 2000-04-03 Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny SK14012001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28664599A 1999-04-02 1999-04-02
US47451799A 1999-12-29 1999-12-29
US09/541,795 US6878700B1 (en) 1998-12-29 2000-03-31 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
PCT/US2000/008895 WO2000059880A1 (en) 1999-04-02 2000-04-03 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14012001A3 true SK14012001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=26963975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1401-2001A SK14012001A3 (sk) 1999-04-02 2000-04-03 Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1481968A3 (sk)
JP (1) JP2004513063A (sk)
KR (1) KR100678999B1 (sk)
CN (1) CN1353691A (sk)
AT (1) ATE275543T1 (sk)
AU (2) AU774564B2 (sk)
BG (1) BG106029A (sk)
BR (1) BR0009426A (sk)
CA (1) CA2369238A1 (sk)
CZ (1) CZ296856B6 (sk)
DE (1) DE60013575T2 (sk)
EA (2) EA005563B1 (sk)
EE (1) EE200100513A (sk)
GE (1) GEP20053657B (sk)
HK (2) HK1040985A1 (sk)
HR (1) HRP20010776B1 (sk)
HU (1) HUP0202031A2 (sk)
IL (2) IL145529A0 (sk)
IS (2) IS2125B (sk)
MX (1) MXPA01009766A (sk)
NO (1) NO20014767L (sk)
NZ (1) NZ515237A (sk)
PL (1) PL352018A1 (sk)
SK (1) SK14012001A3 (sk)
UA (1) UA74781C2 (sk)
WO (1) WO2000059880A1 (sk)
ZA (1) ZA200108944B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001230920A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Genentech Inc. Diagnosis and treatment of hepatic inflammatory disorders by inhibiting the binding of lfa-1 to icam-1
EP1294704A1 (en) 2000-06-29 2003-03-26 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
KR100854424B1 (ko) * 2001-01-29 2008-08-27 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US7217701B2 (en) 2001-10-11 2007-05-15 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
KR100941197B1 (ko) * 2001-11-29 2010-02-10 테라코스, 인코포레이티드 염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CA2473468C (en) * 2002-02-01 2011-06-21 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
KR101011373B1 (ko) 2002-07-11 2011-01-28 비큐론 파마슈티컬스 인코포레이티드 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2005016883A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
JP2007535555A (ja) * 2004-04-28 2007-12-06 イコス・コーポレイション 炎症性疾患および免疫疾患の処置に有用なアリールフェニルアミノ−およびアリールフェニルエーテル−スルフィド誘導体、およびそれらを含む医薬組成物
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
JP5271540B2 (ja) 2005-01-20 2013-08-21 インスティチュート フォー モレキュラー メディスン インコーポレイテッド メチルフェニデート誘導体を含む治療剤及び医薬組成物
ZA200803939B (en) * 2005-11-24 2009-10-28 Eisai R&D Man Co Ltd Morpholine type cinnamide compound
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
CN102770132B (zh) * 2010-12-08 2015-05-27 李先亮 苯甲酸衍生物的药物用途
JP6784069B2 (ja) * 2015-07-07 2020-11-11 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
CN117304172A (zh) * 2017-11-07 2023-12-29 密执安大学评议会 化合物、药物组合物、其制备方法以及治疗疾病的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
EP0984981B1 (en) * 1997-05-30 2003-12-17 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1165505A1 (en) 2002-01-02
EA200401528A1 (ru) 2005-08-25
AU2004205260A1 (en) 2004-09-23
HK1045146A1 (zh) 2002-11-15
EA009052B1 (ru) 2007-10-26
KR20010108439A (ko) 2001-12-07
EP1481968A2 (en) 2004-12-01
EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
EA005563B1 (ru) 2005-04-28
IL145529A0 (en) 2002-12-01
HK1040985A1 (en) 2002-06-28
EE200100513A (et) 2002-12-16
AU4194400A (en) 2000-10-23
IS7616A (is) 2004-12-23
UA74781C2 (en) 2006-02-15
NZ515237A (en) 2004-11-26
ZA200108944B (en) 2003-07-02
NO20014767D0 (no) 2001-10-01
EP1481968A3 (en) 2005-01-19
MXPA01009766A (es) 2002-06-21
ATE275543T1 (de) 2004-09-15
CA2369238A1 (en) 2000-10-12
EP1165505B1 (en) 2004-09-08
KR100678999B1 (ko) 2007-02-28
JP2004513063A (ja) 2004-04-30
CZ296856B6 (cs) 2006-07-12
HUP0202031A2 (en) 2002-10-28
CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
BG106029A (bg) 2002-05-31
NO20014767L (no) 2001-11-30
DE60013575D1 (de) 2004-10-14
IL145529A (en) 2006-07-05
BR0009426A (pt) 2002-04-09
CN1353691A (zh) 2002-06-12
AU774564B2 (en) 2004-07-01
WO2000059880A1 (en) 2000-10-12
HRP20010776A2 (en) 2002-12-31
GEP20053657B (en) 2005-11-10
IS6097A (is) 2001-09-28
PL352018A1 (en) 2003-07-14
HRP20010776B1 (en) 2006-02-28
IS2125B (is) 2006-07-14
DE60013575T2 (de) 2005-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1140814B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
SK14012001A3 (sk) Protizápalové látky inhibujúce bunkovú adhéziu a imunosupresívne zlúčeniny
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2001268724A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
EP1294685A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application