DE60013575T2 - Zelladhäsion inhibierende entzündungshemmende und immunsuppressive verbindungen - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Behandlung von Entzündungs- und Immunkrankheiten geeignet sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zur Hemmung von Entzündungen oder zum Unterdrücken einer Immunantwort bei einem Säuger.
  • Hintergrund
  • Entzündungen resultieren aus einer Kaskade von Ereignissen, zu denen Gefäßerweiterung gehört, die mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität und einem Ausschwitzen von Flüssigkeit und Plasmaproteinen einhergeht. Diese Zerstörung der Gefäßintegrität geht einer Infiltration mit Entzündungszellen voraus oder fällt mit dieser zusammen. Entzündungsmediatoren, die an der Stelle der ursprünglichen Läsion erzeugt werden, dienen dazu, Entzündungszellen zur Stelle der Verletzung zu rekrutieren. Diese Mediatoren (Chemokine, wie IL-8, MCP-1, MIP-1 und RANTES, Komplementfragmente und Lipidmediatoren) haben eine chemotaktische Aktivität gegenüber Leukocyten und ziehen die Entzündungszellen zur entzündeten Läsion. Diese chemotaktischen Mediatoren, die bewirken, dass zirkulierende Leukocyten an der Stelle der Entzündung lokalisiert werden, erfordern, dass die Zellen das Gefäßendothel an einer genauen Stelle durchqueren. Diese Leukocytenrekrutierung wird durch einen Vorgang bewerkstelligt, der Zelladhäsion genannt wird.
  • Zelladhäsion erfolgt durch eine koordiniert regulierte Reihe von Schritten, die es den Leukocyten erlauben, zuerst an einem spezifischen Bereich des Gefäßendo thels zu haften und dann die Endothelbarriere zu durchqueren, um zum entzündeten Gewebe zu wandern (T.A. Springer, 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; M.B. Lawrence und T.A. Springer, 1991, Leukocytes' Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell 65: 859–873; U. von Adrian, J.D. Chambers, L.M. McEnvoy, R.F. Bargatze, K.E. Arfos und E.C. Butcher, 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7538–7542; und K. Ley, P. Gaehtgens, C. Fennie, M.5. Singer, L.H. Lasky und S.D. Rosen, 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553–2555). Diese Schritte werden von Familien von Adhäsionsmolekülen, wie Integrinen, Mitgliedern der Ig-Supergen-Familie und Selectinen vermittelt, die auf der Oberfläche von zirkulierenden Leukocyten und auf den Gefäßendothelzellen exprimiert werden. Der erste Schritt besteht darin, dass Laukocyten im Bereich der Entzündung entlang der Gefäßendothelzellauskleidung rollen. Der Schritt des Rollens wird durch eine Wechselwirkung zwischen einem Leukocyten-Oberflächen-Oligosaccharid, wie sialyliertem Lewis-X-Antigen (SLeX), und einem Selectinmolekül, das im Bereich der Entzündung auf der Oberfläche der Endothelzelle exprimiert wird, vermittelt. Das Selectinmolekül wird normalerweise nicht auf der Oberfläche von Endothelzellen exprimiert, sondern wird durch die Wirkung von Entzündungsmediatoren, wie TNF-α und Interleukin-1, induziert. Durch das Rollen wird die Geschwindigkeit des zirkulierenden Leukocyten im Bereich der Entzündung gesenkt und den Zellen ermöglicht, fester an der Endothelzelle zu haften. Die feste Haftung wird durch die Wechselwirkung von Integrinmolekülen, die sich auf der Oberfläche der rollenden Leukocyten befinden, und ihren Gegenrezeptoren (die Moleküle der Ig-Superfamilie) auf der Oberfläche der Endothelzelle bewerkstelligt. Die Moleküle der Ig-Superfamilie oder CAMs (Zelladhäsionsmoleküle) werden auf normalen Gefäßendothelzellen entweder nicht exprimiert oder werden auf niedrigem Niveau exprimiert. Die CAMs werden wie die Selectine durch die Wirkung von Entzündungsmediatoren, wie TNF-α und IL-1, induziert. Das letzte Ereignis im Adhäsionsvorgang ist die Extravasation von Leukocyten durch die Endothelzellbarriere und ihre Wanderung entlang eines chemotaktischen Gradienten zur Stelle der Entzündung. Diese Transmigration wird durch die Umwandung des Leukocyten-Integrins aus einem Zustand geringer Avidität in einen Zustand hoher Avidität vermittelt. Der Adhäsionsvorgang beruht auf der induzierten Expression von Selectinen und CAMs auf der Oberfläche der Gefäßendothelzellen, die das Rollen und die feste Adhäsion von Leukocyten am Gefäßendothel vermitteln.
  • Die Wechselwirkung des interzellulären Adhäsionsmoleküls ICAM-1 (cd54) an Endothelzellen mit dem Integrin LFA-1 an Leukocyten spielt eine wichtige Rolle im Endothel-Leukocyten-Kontakt. Leukocyten, die LFA-1 mit hoher Affinität tragen, haften über eine Wechselwirkung mit ICAM-1 an Endothelzellen und leiten so den Vorgang der Extravasation aus den Gefäßen in die umgebenden Gewebe ein. Ein Mittel, das die ICAM-1/LFA-1-Wechselwirkung blockiert, unterdrückt also diese frühen Schritte in der Entzündungsreaktion. Im Einklang mit diesem Hintergrund weisen ICAM-I-K.O.-Mäuse zahlreiche Abnormitäten in ihren Entzündungsreaktionen auf. Die vorliegende Erfindung offenbart Verbindungen, die an die Wechselwirkungsdomäne (I-Domäne) von LFA-1 binden und dadurch die Endothelzellen-Leukocyten-Adhäsion unterbrechen, indem sie die Wechselwirkung von LFA-1 mit ICAM-1, ICAM-3 und anderen Adhäsionsmolekülen blockieren. Diese Verbindungen sind für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten geeignet, bei denen Leukocyten-Verkehr eine Rolle spielt, insbesondere akute und chronische Entzündungskrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Tumormetastase, Allograft-Abstoßung und Reperfusionsschaden. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Diarylsulfide, die mit einer Cinnamid-Struktureinheit substituiert sind. Die Cinnamid-Funktion kann sich entweder ortho oder para zum verknüpfenden Schwefelatom befinden, obwohl para-Substitution zu bevorzugen ist. Eine geeignete Substitution beider aromatischer Ringe wird toleriert und kann verwendet werden, um eine Vielzahl von biochemischen, physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften zu modulieren. Insbesondere lässt sich die Amid-Struktureinheit leicht modifizieren; eine Vielzahl von sekundären und tertiären Amiden ist aktiv, und alternativ dazu kann an dieser Position auch ein heterocyclischer Ring gebunden sein. Modifikationen dieser Amidfunktion sind besonders gut geeignet, um physikalisch-chemische und pharmakokinetische Eigenschaften zu modulieren.
  • Außerdem offenbaren A. Franke et al., Helv. Chimica Acta, Vol. 58, Nr. 1, 268-298 (1975), p-substituierte β-Methylzimtsäurederivate und ihre Verwendung als synthetische Juvenilhormonderivate; WO 98/54907 offenbart entzündungshemmende Tyrosinderivate; das US-Patent Nr. 5,208,253 offenbart 3-Alkyloxy-, Aryloxy- oder Arylalkyloxybenzo[b]thiophenyl-2-carboxamide, die als Agentien geeignet sind, die die Adhäsion von Leukocyten am Gefäßendothel blockieren; und WO 00/39081 (relevant unter Art. 54(3) EPÜ) offenbart Cinnamide mit zelladhäsionshemmender und entzündungshemmender Wirkung.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Folgendes bereit:
  • (1) Verbindungen der folgenden Formel I
    Figure 00040001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus
    a. Wasserstoff;
    b. Halogen;
    c. Alkyl;
    d. Halogenalkyl;
    e. Alkoxy;
    f. Cyano;
    g. Nitro;
    h. Carboxaldehyd;
    mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1 oder R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist, die definiert sind als
    Figure 00050001
    wobei
    R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus
    a. Wasserstoff;
    b. Alkyl;
    c. Carboxyalkyl;
    d. Alkylaminocarbonylalkyl; und
    e. Dialkylaminocarbonylalkyl; und
    R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus
    a. Wasserstoff;
    b. Alkyl;
    c. Cycloalkyl;
    d. Alkoxycarbonylalkyl;
    e. Hydroxyalkyl;
    f. einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können und Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind;
    g. Heterocyclyl, das einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring darstellt, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der mit einem oder zwei Ringen kondensiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, wie er unten definiert ist, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring;
    h. Heterocyclylalkyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    i. Heterocyclylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    j. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben unter g. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind;
    k. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben unter h. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; oder
    wobei NR10R11 eine Heterocyclyl- oder substituierte Heterocyclylgruppe ist, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben unter g. definiert ist und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus
    1) Alkyl;
    2) Alkoxy;
    3) Alkoxyalkyl;
    4) Cycloalkyl;
    5) einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches System handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können;
    6) einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist;
    7) Heterocyclylcarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    8) Heterocyclylalkylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist;
    9) Hydroxy;
    10) Hydroxyalkyl;
    11) Hydroxyalkoxyalkyl;
    12) Carboxy;
    13) Carboxyalkyl;
    14) Carboxycarbonyl;
    15) Carboxaldehyd;
    16) Alkoxycarbonyl;
    17) Arylalkoxycarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist;
    18) Aminoalkyl;
    19) Aminoalkanoyl;
    20) Carboxamido;
    21) Alkoxycarbonylalkyl;
    22) Carboxamidoalkyl;
    23) Cyano;
    24) Tetrazolyl;
    25) Tetrazolyl, das mit Alkoxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert ist;
    26) Alkanoyl;
    27) Hydroxyalkanoyl;
    28) Alkanoyloxy;
    29) Alkanoylamino;
    30) Alkanoyloxyalkyl;
    31) Alkanoylaminoalkyl;
    32) Sulfonat;
    33) Alkylsulfonyl;
    34) Alkylsulfonylaminocarbonyl;
    35) Arylsulfonylaminocarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; und
    36) Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben definiert ist; und
    wobei Ar eine substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppe ist, die einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, welche mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können, wobei Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus:
    a. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind;
    b. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind;
    c. Carboxyalkoxy;
    d. Carboxythioalkyl;
    e. Carboxycycloalkoxy;
    f. Thioalkyl; und
    g. Carboxyalkylamino;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
  • (2) eine Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht:
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((N-carboxymethyl-N-phenylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-phenyl-1-carboxyethyl)amino)carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)amino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-(4-Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-(2-Carboxy)ethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; und
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((((4-carboxyphenyl)methyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
  • (3) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie sie oben unter (1) definiert ist, oder eine Verbindung, wie sie oben unter (2) definiert ist, umfasst;
  • (4) die Verwendung einer Verbindung, wie sie oben unter (1) oder (2) definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Entzündungshemmung;
  • (5) die Verwendung einer Verbindung, wie sie oben unter (1) oder (2) definiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung einer Immunantwort;
  • (6) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00090001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus
    i. Wasserstoff;
    j. Halogen;
    k. Alkyl;
    l. Halogenalkyl;
    m. Alkoxy;
    n. Cyano;
    o. Nitro; und
    p. Carboxaldehyd; und
  • (7) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00100001
    das folgendes umfasst:
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II':
    Figure 00100002
    mit Lithiumhydroxid; und
    b) Spalten des resultierenden Methylethers, wobei R1 und R2 wie oben unter (6) definiert sind.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoylamino" bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist. Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoylaminoalkyl" bezieht sich auf eine Alkanoylaminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyloxy" bezieht sich auf eine Alkanoylgruppe, die über einen Sauerstoffrest an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkanoyloxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkanoyloxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxyalkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonylalkyl" bezieht sich auf eine Alkoxycarbonylgruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Alkan abgeleitet ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)amino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe und einer Alkoxycarbonylalkylgruppe substituiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminoalkyl" bezieht sich auf eine Alkyl(alkoxycarbonylalkyl)aminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige Gruppe mit 1–10 Kohlenstoffatomen, die durch Entfernung von zwei Wasserstoffatomen von einem geradkettigen oder verzweigten Alkan abgeleitet ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf einen Alkylrest, der über eine -SO2--Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Alkylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Amino" bezieht sich auf einen Rest der Form -NR18R19 oder auf einen Rest der Form -NR18-, wobei R18 und R19 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkanoyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Alkanoylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aminocarbonyl" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei aromatischen Ringen. Die Arylgruppe kann auch mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein. Die Arylgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy- oder Alkoxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylalkoxy" bezieht sich auf eine Arylgruppe, die über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine Arylalkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylsulfonyl" bezieht sich auf einen Arylrest, der über eine -SO2--Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Arylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Arylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxaldehyd" bezieht sich auf den Rest -CHO.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxaldehydhydrazon" bezieht sich auf den Rest -CH=N-NR20R21, wobei R20 und R21 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl ausgewählt sind.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "Carboxamid" oder "Carboxamido" beziehen sich auf eine Aminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxamidoalkyl" bezieht sich auf eine Carboxamidogruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxy" bezieht sich auf den Rest -COOH.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxyalkyl" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Carboxycarbonyl" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cyano" bezieht sich auf den Rest -CN.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine einwertige gesättigte cyclische oder bicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3–12 Kohlenstoffatomen, die durch Entfernung eines einzigen Wasserstoffatoms von einem Cycloalkan abgeleitet ist. Cycloalkylgruppen können gegebenenfalls mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Hydroxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf F, Cl, Br oder I.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogenalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclus" oder "Heterocyclyl" repräsentieren einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der ein, zwei oder drei Heteroatame enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel besteht. Die vier- und fünfgliedrigen Ringe haben null bis zwei Doppelbindungen, und die sechs- und siebengliedrigen Ringe haben null bis drei Doppelbindungen. Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" bezieht sich außerdem auf bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen, bei denen einer der obigen heterocyclischen Ringe mit einem oder zwei Ringen kondensiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring. Zu den Heterocyclen gehören Acridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Biotinyl, Cinnolinyl, Dihydrofuryl, Dihydroindolyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dithiazolyl, Furyl, Homopiperidinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isochinolyl, Isothiazolidinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrimidyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidin-2-onyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Chinoxaloyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydroiso chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiomorpholinyl, Triazolyl.
  • Zu den Heterocyclen gehören auch verbrückte bicyclische Gruppen, bei denen eine monocyclische heterocyclische Gruppe durch eine Alkylengruppe verbrückt ist, wie
  • Figure 00150001
  • Zu den Heterocyclen gehören auch Verbindungen der Formel
    Figure 00150002
    wobei X* und Z* unabhängig aus -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- und -O- ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste X* und Z* nicht -CH2- ist und Y* aus -C(O)- und -(C(R")2)v ausgewählt ist, wobei R" Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist und v = 1 bis 3 ist. Zu diesen Heterocyclen gehören 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl, 1,3-Benzimidazol-2-on und dergleichen. Die Heterocyclusgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkoxy-, Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkyl" bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkylamino" bezieht sich auf eine Heterocyclylalkylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylalkylaminogruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylamino" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, die über eine Aminogruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylcarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, die über eine Carbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylsulfonyl" bezieht sich auf einen Heterocyclylrest, der über eine -SO2--Gruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Heterocyclylsulfonylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkanoyl" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkanoylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkoxy" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkoxygruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkoxyalkyl" bezieht sich auf eine Hydroxyalkoxygruppe, die über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkyl" bezieht sich auf einen Hydroxyrest, der über eine Alkylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkylaminocarbonyl" bezieht sich auf eine Hydroxyalkylgruppe, die über eine Aminocarbonylgruppe an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Perfluoralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, bei der alle Wasserstoffatome durch Fluoridatome ersetzt worden sind.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Phenyl" bezieht sich auf ein monocyclisches carbocyclisches Ringsystem, das einen einzigen aromatischen Ring aufweist. Die Phenylgruppe kann auch mit einem Cyclohexan- oder Cyclopentanring kondensiert sein. Die Phenylgruppen dieser Erfindung können gegebenenfalls mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten substituiert sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Sulfonat" bezieht sich auf den Rest -SO3H.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Tetrazol" oder "Tetrazolyl" bezieht sich auf den heterocyclischen Rest -CN4H.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Thioalkoxy" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die über ein Schwefelatom an die Stammmolekülgruppe gebunden ist.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere vorliegen, wobei asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Verbindungen werden je nach der Konfiguration der Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum mit den Symbolen "R" oder "S" bezeichnet. In der vorliegenden Erfindung werden verschiedene Stereoisomere und Gemische davon in Betracht gezogen. Zu den Stereoisomeren gehören Enantiomere und Diastereomere, und Gemische von Enantiomeren und Diastereomeren werden mit (±) bezeichnet. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen, die asymmetrische oder chirale Zentran enthalten, oder durch Herstellung von racemischen Gemischen und anschließende Racematspaltung, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist, hergestellt werden. Beispiele für solche Verfahren zur Racematspaltung sind (1) Bindung eines Gemischs von Enantiomeren an ein chirales Hilfsreagens, Trennung des resultierenden Gemischs von Diastereomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsreagens, (2) Salzbildung unter Verwendung eines optisch aktiven Spaltungs reagens oder (3) direkte Trennung des Gemischs von optischen Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen.
  • Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch geometrische Isomere vorkommen. In der vorliegenden Erfindung werden die verschiedenen geometrischen Isomere und Gemische davon, die aus der Anordnung von Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung herum oder aus der Anordnung von Substituenten um einen carbocyclischen Ring herum resultieren, in Betracht gezogen. Substituenten um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung herum werden als Z- oder E-Konfiguration bezeichnet, wobei der Ausdruck "Z" Substituenten auf derselben Seite der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt und der Ausdruck "E" Substituenten auf entgegengesetzten Seiten der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt. Die Anordnung von Substituenten um einen carbocyclischen Ring herum wird als cis oder trans bezeichnet, wobei der Ausdruck "cis" Substituenten auf derselben Seite der Ringebene darstellt und der Ausdruck "trans" Substituenten auf entgegengesetzten Seiten der Ringebene darstellt. Gemische von Verbindungen, bei denen sich die Substituenten sowohl auf derselben als auch auf entgegengesetzten Seiten der Ringebene befinden, werden als cis/trans bezeichnet.
  • Wie aus den obigen Beschreibungen hervorgeht, sind die Verbindungen der Formel I in einer Vielzahl von Formen geeignet, d.h. mit verschiedenen Substitutionen, wie sie identifiziert wurden.
  • Beispiele für besonders wünschenswerte Verbindungen sind ganz vielfältig, und viele sind hier erwähnt. Dazu gehören Verbindungen, bei denen R1 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist und R3 Wasserstoff ist oder bei denen R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist und R1 Wasserstoff ist oder R1, R2 und R4 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R5 Halogen, Halogenalkyl oder Nitro ist. Zu den weiterhin bevorzugten Verbindungen gehören solche wie oben, bei denen R10 und R11 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl oder Heterocyclylalkyl ist oder bei denen NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist und bei denen Ar Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist.
  • Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehören:
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-phenylcarboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((N-carboxymethyl-N-phenylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-phenyl-1-carboxyethyl)amino)car bonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)amino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-(1-(3-Carboxypiperidinyl)phenyl))[2,3-dichlor-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-(4-Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbortyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(3-Carboxylpiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-(2-Carboxy)ethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxylpiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxylpiperidinyl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid;
    • 3-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)carbonyl]-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((2-carboxypyrrolidin-1-yl)caronyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((((4-carboxyphenyl)methyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Aminophenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((S-oxothiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Glycoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    • (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxyethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((pyrrolidin-1-yl)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((diethylaminocarbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-ethoxyethyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-((4-Carboxymethyl)piperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(4-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]-sulfid;
    • [3-(4-Butyroxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethe nyl)phenyl]sulfid;
    • (3-Hydroxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-((4-Carboxy)butyloxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-Glycoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-ethoxyethyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-hydroxypropyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)-propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid;
    • (3-(3-Propoxy)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können spezifisch formuliert werden für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rectal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck "parenterale" Verabreichung bezieht sich auf den Applikationsweg, der intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parentalen Infektion umfassen pharmazeutisch annehmbare, sterile, wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (wie Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglykol) und geeignete Mischungen davon ein, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injzierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispersionsmittel. Verhinderung der Aktion von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch den Einschluss von verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffen, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure.
  • Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verzögerte Resorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann auch durch den Einschluss von Wirkstoffen erreicht werden, welche die Resorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen, damit der Effekt des Arzneimittels verlängert wird, ist es wünschenswert, die Resorption des Arzneimittels aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Resorption des Arzneimittels hängt dann von seiner Geschwindigkeit der Auflösung ab, die umgekehrt von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ kann eine verzögerte Resorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht werden durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch das Bilden mikroeingekapselter Matrizen des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis des Arzneimittels zu dem Polymer und der Natur des besonderen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere biologisch abbaubare Polymere sind Polyorthoester und Polyanhydride. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneimittels in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind.
  • Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einlagern des Sterilisierungsmittels in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder anderem sterilem injizierbarem Medium aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Feste Darreichungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate ein. In solchen festen Darreichungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelhilfsstoff oder Träger gemischt, wie Natriumcitrat oder Dicalci umphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie Glycerin, d) Zersetzungsmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silicate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie Paraffin, f) Resorptionsbeschleunigern, wie quartäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie Cetylalkohol und Glyerinmonostearat, h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonit, und i) Schmiermitteln, wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Darreichungsform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von Arzneimittelhilfsstoffen wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglycolen.
  • Die festen Darreichungsformen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten mit Beschichtungen und Hüllen, wie magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, können hergestellt werden, wie im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannt ist. Sie können wahlweise Trübungsmittel enthalten und können auch von einer Zusammensetzung sein, die die aktiven Bestandteile nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzt, wahlweise verzögert. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse.
  • Die aktiven Verbindungen können gegebenenfalls auch in mikroeingekapselter Form mit einem oder mehreren der oben erwähnten Arzneimittelhilfsstoffe vorliegen.
  • Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Darreichungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglyol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Ricinus- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Pohyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftmittel.
  • Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspensionsmittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth sowie Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Arzneimittelhilfsstoffen oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und deshalb im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome allgemein von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte Flüssigkristalle, die in einem wässrigen Medium dispergiert werden, gebildet. Alle nichttoxische, physiologisch annehmbare und metabolisierbare Lipide, die Liposomen bilden können, können verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können neben der Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Arzneimittelhilfsstoffe und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zum Bilden von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott (Hrsg.), Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33ff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Unter "pharmazeutisch annehmbares Salz" sind solche Salze zu verstehen, die im Rahmen der gesunden medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion geeignet sind und ein vertretbares Nutzen/Risiken-Verhältnis aufweisen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind in der Technik wohlbekannt. Zum Beispiel beschreiben S.M. Berge et al. pharmazeutisch annehmbare Salze ausführlich in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: I ff. Die Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder getrennt davon durch Umsetzen einer freien Basefunktion mit einer geeigneten Säure hergestellt werden. Zu den repräsentativen Säureadditionssalzen gehören Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Hydrogencarbonat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Außerdem können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen mit Agentien wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid, Arylalkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromid, quaternisiert werden.
  • Dadurch werden wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte erhalten. Beispiele für Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen eingesetzt werden können, gehören anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure.
  • Basische Additionssalze können während der endgültigen Isolierung und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung in situ hergestellt werden, indem man eine carbonsäurehaltige Struktureinheit mit einer geeigneten Base umsetzt, wie dem Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines pharmazeutisch annehmbaren Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen gehören Kationen, die auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen beruhen, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze, sowie nichttoxische quartäre Ammonium- und Aminkationen einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Diethylamin, Ethylamin. Weitere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von Basenadditionssalzen geeignet sind, sind Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin und Piperazin.
  • Darreichungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch annehmbarem Träger und gegebenenfalls erforderlichen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend in Erwärgung gezogen.
  • Tatsächliche Dosierniveaus von wirksamen Bestandteilen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindungen) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen bestimmten Patienten, bestimmte Zusammensetzungen und Applikationsweisen zu erreichen. Das gewählte Dosierniveau hängt von der Aktivität der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des behandelten Zustands und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des behandelten Patienten ab. Jedoch unterliegt es dem Können des Fachmanns, dass die Dosierungen der Verbindung bei Niveaus begonnen werden, die geringer sind, als für das Erreichen des gewünschten therapeutischen Effekts erforderlich ist, und die Dosierung allmählich erhöht wird, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Allgemeine Dosierniveaus von 0,1 bis 50 mg, besonders bevorzugt 5 bis 20 mg, der aktiven Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag werden einem Säugerpatienten oral oder intravenös verabreicht. Wenn gewünscht, kann die effektive tägliche Dosis zum Zweck der Verabreichung in mehrere Dosen unterteilt werden, zum Beispiel zwei bis vier getrennte Dosen pro Tag.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung, Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in Verbindung mit den folgenden Syntheseschemata, die die Verfahren veranschaulichen, mit denen die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können, besser zu verstehen.
  • Schema 1
    Figure 00290001
  • Schema 1 beschreibt die Synthese eines typischen Cinnamid-substituierten Diarylsulfids 4 über eine Aldehyd-Zwischenstufe 2. Der Aldehyd 2 wird durch Umsetzung eines Thiophenols (zum Beispiel 2,4-Dichlorthiophenol, 2-Bromthiophenol oder dergleichen) mit einem halogensubstituierten Benzaldehydderivat 1 (z.B. 2-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd) in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Triethylamin) und eines polaren Lösungsmittels (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) hergestellt. Die Aldehydgruppe wird zu der entsprechenden Zimtsäure 3 homologisiert, wobei man ein Acetatäquivalent (zum Beispiel Malonsäure, Triethoxyphosphonoacetat) in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Lösungsmittels verwendet. In manchen Fällen kann es notwendig sein, einen als Zwischenprodukt erhaltenen Ester zu hydrolysieren (zum Beispiel unter Verwendung von Natriumhydroxid in Alkohol). Die Säuregruppe wird aktiviert (zum Beispiel unter Verwendung von Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid oder dergleichen) und mit einem primären oder sekundären Amin (zum Beispiel 6-Aminohexanol, Pyrrolidon-3-propylamin) umgesetzt, so dass man das gewünschte Analogon 4 erhält. In einer Variante kann ein Halogenacetophenon den Benzaldehyd 2 ersetzen; die resultierenden Cinnamide 4 sind in 3-Position mit einer Methylgruppe substituiert.
  • Schema 2
    Figure 00300001
  • Alternativ dazu kann die Reihenfolge dieser Kopplungsschritte auch umgekehrt werden (Schema 2). Eine substituierte Halogenzimtsäure (z.B. 3-Chlor-2-nitrozimtsäure) kann mit einem primären oder sekundären Amin (z.B. N-Acetyl-piperazin) gekoppelt werden, wie es oben beschrieben ist, was das entsprechende Amid 6 ergibt. Die Halogengruppe kann dann in Gegenwart einer Base durch ein substituiertes Thiophenol ersetzt werden, was das Produkt 7 ergibt.
  • Schema 3
    Figure 00310001
  • Mehrere der hier beschriebenen Verbindungen können aus benzylischen Alkoholen wie 8 als Zwischenprodukt hergestellt werden (Schema 3). Aktivierung der Alkohol-Struktureinheit (zum Beispiel unter Verwendung von Phosphortribromid oder Methansulfonylchlorid und Lithiumhalogenid in Dimethylformamid) und Verdrängung mit einem primären oder sekundären Amin (z.B. Morpholin, N-Formylpiperazin) ergibt Analoga mit Strukturen, die mit 9 verwandt sind. Alternativ dazu kann der Alkohol auch oxidiert werden (zum Beispiel unter Verwendung von TPAP oder PCC), was den Aldehyd 10 ergibt.
  • Schema 4
    Figure 00310002
  • Cinnamide wie 13 können aus halogensibstituierten Derivaten 11 durch palladiumvermittelte Kopplung [z.B. unter Verwendung von Tetrakis(o-tolylphosphin)-palladium(0) oder Pd2(dba)3] mit Acrylamidderivaten 12 hergestellt werden (Schema 4). In ähnlicher Weise können auch Anilinocinnamide wie 16 durch palladiumvermittelte Kopplung von Aminen 15 mit Halogencinnamiden 14 hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00320001
  • In manchen Fällen können funktionelle Gruppen an den aromatischen Ringen unter Bildung neuer Analoga modifiziert werden (Schema 5). Zum Beispiel kann eine Nitrogruppe in Verbindungen wie 17 zu dem entsprechenden Amin 18 reduziert werden (zum Beispiel mit Zinn(II)chlorid oder durch katalytische Hydrierung). Dieses Amin kann dann selbst in ein Halogen umgewandelt werden, zum Beispiel durch Diazotierung unter Verwendung von Salpetriger Säure oder t-Butylnitrit in Gegenwart eines Metallhalogenids, wie Kupfer(II)bromid, was das Analogon 19 ergibt.
  • Schema 6
    Figure 00320002
  • Es ist auch möglich, cinnamidsubstituierte Diarylsulfide in "umgekehrter" Richtung zusammenzusetzen (Schema 6). So kann zum Beispiel Verbindung 20, die so hergestellt wird, wie es in Schema 1 beschrieben ist, durch Behandlung mit einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid) von der Schutzgruppe befreit werden, was das Thiolatanion 21 ergibt, welches mit einem aktivierten Halogenaren (z.B. 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd) umgesetzt werden kann, was das entsprechende Produkt 22 ergibt. Alternativ dazu kann dasselbe Thiolatanion auch mit unaktivierten Arylhalogeniden (z.B. Arylbromid oder Aryliodiden) gekoppelt werden, wobei man ein metallkatalysiertes Ullman-Kopplungsverfahren verwendet (zum Beispiel unter Verwendung eines Palladium- oder Nickelkatalysators), was das Produkt 23 ergibt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Diarylsulfidcinnamiden ist in Schema 7 gezeigt, wobei das Diarylsulfid durch Kopplung eines in geeigneter Weise geschützten Arylthiols 28 an einen aktivierten Zimtsäureester 27 gebildet wird. Das substituierte Phenyol 24 kann bromiert werden, was das Bromphenol 25 ergibt. Eine Heck-Typ-Kopplung des Bromids 25 mit einem geeigneten olefinischen Substrat, zum Beispiel Methylacrylat, wird mit Palladiumkatalysatoren durchgeführt, was zu dem Zimtsäureester 26 führt. Das Phenol wird dann für eine weitere Reaktion aktiviert, zum Beispiel durch Umsetzung zu dem entsprechenden Triflat 27 unter Standardbedingungen. Das erforderliche geschützte Thiol 28 kann nach dem Verfahren von XXX (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224) hergestellt werden, indem man ein Arylhalogenid oder -triflat unter Palladiumkatalyse mit Triisopropylsilylthiol koppelt. Die beiden Partner 27 und 28 werden dann in Gegenwart einer Fluoridquelle, zum Beispiel Cäsiumfluorid, umgesetzt, was das Diarylsulfidcinnamat 29 ergibt. Die Hydrolyse erfolgt durch basische Medien, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, in Wasser-THF, und die resultierende Säure 30 wird unter Standard-Amidbindung-Bildungsbedingungen (zum Beispiel EDC/HOBt) an Amine gekoppelt, so dass die Amide 31 entstehen.
  • Schema 7
    Figure 00340001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Cinnamiden, die zwei Arylthiogruppen tragen, ist in Schema 8 skizziert. Kommerziell erhältliche Difluorzimtsäure 32 wurde unter Verwendung von Standardbedingungen mit einem Amin gekoppelt, und dieses derivatisierte Amin 33 wurde mit überschüssigem Arylthiol umgesetzt, was das Bissulfid 34 ergab.
  • Schema 8
    Figure 00340002
  • Verbindungen, die Trifluormethylgruppen am Cinnamidteil von Inhibitoren enthalten, wurden nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren hergestellt. Gemäß dem Verfahren von XXX (Lit.) führte eine Diels-Alder-Reaktion zwischen 1,1,1,4,4,4-Hexafluor-2-butin und 2-Methylfuran zum bicyclischen Ether 35, der mit Lewis-Säure (zum Beispiel Bortrifluorid-Etherat) zum Phenol 36 umgelagert wurde. Die Methylgruppe wird dann durch Bromierung mit anschließender Reaktion mit Dimethylsulfoxid in den entsprechenden Aldehyd 37 umgewandelt. Unter Verwendung der Verfahren, wie sie analog für das obige Schema 1 beschrieben sind, wurde das Phenol aktiviert und unter basischen Bedingungen mit Thiolen kondensiert, was die. Diarylsulfidaldehyde 38 ergab, und weiterhin mit den zuvor beschriebenen Verfahren in die Cinnamide 39 umgewandelt.
  • Schema 9
    Figure 00350001
  • Cinnamide, die komplexere substituierte Piperidinamide tragen, können nach den Verfahren hergestellt werden, die in Schema 10 und 11 skizziert sind. Die Zimtsäuren 40 werden zuerst an das Spirohydantoinpiperidin 41 gekoppelt, und das derivatisierte Amid 42 wird zuerst mit einem Aktivierungsmittel (zum Beispiel Di-tert-butyldicarbonat) umgesetzt und dann zur Aminosäure 43 hydrolysiert. Die derivatisierte Aminogruppe kann dann zum Beispiel mit Säureanhydriden oder Säurechloriden unter Bildung von Amiden 44 weiter umgesetzt werden.
  • Schema 10
    Figure 00360001
  • Weitere Derivate von Piperidinamiden können durch Kopplung von Piperidinon 45 mit Zimtsäuren 40 erhalten werden, wie es in Schema 11 gezeigt ist. Standardkopplungsbedingungen führen zum Amid 46, das zuerst zum entsprechenden Alkohol reduziert wird, der dann hydrolysiert wird, was die Hydroxysäure 47 ergibt.
  • Schema 11
    Figure 00360002
  • Ebenfalls von dieser Erfindung mitumfasst sind Verbindungen, die durch Kopplung von Aminen oder Aminosäurederivaten (wie α-Aminoestern) mit der Car bonsäuregruppe von Cinnamiden 48 unter Verwendung von Standardkopplungs- und -hydrolyseverfahren abgeleitet sind, wie es in Schema 12 skizziert ist. Amide 49 werden also direkt durch Aminkopplungsreaktionen hergestellt. Aminosäureester werden an 48 gekoppelt, und die derivatisierten Ester werden zu den entsprechenden Säuren 50 hydrolysiert.
  • Schema 12
    Figure 00370001
  • Inhibitoren, die substituierte Piperazincinnamide (oder Homopiperazincinnamide) tragen, können nach den in Schema 13 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die beschriebenen Verfahren können verwendet werden, um das Piperazinamid 51 herzustellen. Das sekundäre Amin 51 dient dann als Edukt für die Herstellung der Amide 52 durch Standardkopplungsreaktionen. Alternativ dazu kann 51 auch durch standardmäßige reduktive Alkylierungsverfahren (zum Beispiel Kondensation mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid) in tertiäre Amine 53 umgewandelt werden.
  • Schema 13
    Figure 00380001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Analoga mit Aminosäuresubstitutionen des Arylteils der Sulfide ist in Schema 14 gezeigt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Triflat 27 wird unter basischer Katalyse mit halogensubstituierten Thiophenolen 54 (X = Br, Cl, OTf, OTs) umgesetzt, wobei man das Sulfidderivat 55 erhält. Das Halogen oder aktivierte Hydroxy wird dann mit einem Amin substituiert, wobei man das Verfahren von Buchwald verwendet (D.W. 0ld; J.P. Wolfe; S.L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722–9723). Ähnliche übergangsmetallkatalysierte Reaktionen können angewendet werden, zum Beispiel das Verfahren von Hartwig (B.C. Hamann; J.F. Hartwig; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369–7370). Die NR3R4-Gruppe kann eine cyclische oder acyclische Gruppe bilden, die gegebenenfalls mit zusätzlichen Funktionen substituiert sind, die die Aktivitäten der Verbindungen verstärken können, und es können weitere Synthesetransformationen angewendet werden, die dem Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel können Estergruppen zu den entsprechenden Carbonsäuren oder Amiden hydrolysiert werden. Die derivatisierten Anilinosulfide können dann so, wie es oben beschrieben ist, verarbeitet werden, um die Cinnamide 56 herzustellen.
  • Schema 14
    Figure 00390001
  • Schema 15 stellt eine Synthese einer besonderen Klasse von substituierten Anilinderivaten, die eine Carbonsäure tragen, vor. Eine cyclische Aminosäure 58 kann über den Umweg über das Carbamat 59 und den Ester 60 in den entsprechenden t-Butylester 61 umgewandelt werden, wobei man Standardsyntheseverfahren verwendet. Der Aminoester 61 wurde dann unter schonender basischer Katalyse (zum Beispiel Cäsiumfluorid, Kaliumhydrogencarbonat) mit 2-Fluornitrobenzol umgesetzt, wobei man das Anilinderivat 62 erhielt. Die Nitrogruppe kann dann in ein iodsubstituiertes Derivat 64 umgewandelt werden, indem man zuerst in das Anilin 63 umwandelt und anschließend eine Standarddiazotierung und Reaktion des Diazoniumsalzes mit kaliumiodid durchführt (neben anderen, ähnlichen Verfahren für diese Sandmeyer-Reaktion). Unter Verwendung des in Schema 7 skizzierten Verfahrens kann das Iodid 64 in das TIPS-geschützte Arylthiol 65 umgewandelt werden. In einer Sequenz analog zu der in Schema 7 beschriebenen kann der Silylthioether 65 in Gegenwart einer Fluoridquelle (zum Beispiel Cäsiumfluorid) mit Cinnamidtriflat 27 umgesetzt und so in das Diarylsulfid umgewandelt werden. Standardsynthesetransformationen (Esterhydrolyse, Amidkopplung und tert-Butylester-Spaltung) ergeben über den als Zwischenprodukt erhaltenen Ester 67 die gewünschte Säure 68.
  • Verbindungen; die komplizierte Ethergruppen am Arylsulfidring tragen, wurden gemäß Schema 16 hergestellt. Methyletherzimtsäureester wie 69 wurden zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert, und dann wurde der Methylether mit Bortrifluorid (oder alternativ unter Verwendung von ähnlichen Etherspaltreagentien, wie Trimethylsilyliodid) gespalten, wobei man die Hydroxysäuren 70 erhielt. Standardkopplungsverfahren ergaben die Amide 71, die dann an der phenolischen Gruppe alkyliert wurden, wobei man ein geeignetes Alkylhalogenid 72 (wobei L eine Verknüpfungsgruppe ist, die aus einer acyclischen oder cyclischen Alkyl- oder heterocyclischen Gruppe besteht) oder Lacton (m = 1, 2) in Gegenwart einer Base (wie Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat) verwendete. Alternativ dazu wurde die phenolische Gruppe unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen mit einem estertragenden Alkohol 73 alkyliert. Die resultierenden estertragenden Ether 74 wurden dann unter Verwendung von Standardhydrolysebedingungen zu den entsprechenden Säuren 75 hydrolysiert. Alternativ dazu kann der Ester von 74 auch ein tert-Butylester sein; in diesem Fall würde man die saure Schutzgruppenentfernung zur Säure 75 einsetzen (zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder Salzsäure in Dioxan).
  • Schema 15
    Figure 00410001
  • Schema 16
    Figure 00420001
  • Verwandte Verbindungen, die komplizierte funktionalisierte Aminosubstituenten tragen, wurden gemäß Schema 17 hergestellt. Das Triflat 27 wurde mit einem Aminothiophenol umgesetzt, wobei das Diarylsulfidcinnamid 76 entstand, in ähnlicher Weise, wie es in den Schemata 1, 2 und 7 beschrieben ist. Der Zimtsäureester wurde unter Bildung der Säure 77 hydrolysiert, die unter Standardbedingungen gekoppelt wurde, was das Amid 78 ergab. Die Aminogruppe 78 wurde dann einer reduktiven Alkylierung mit einem estertragenden Alkylaldehyd unterzogen, wobei man Standardbedingungen verwendete (oder alternativ dazu unter Verwendung von Natriumtriacetoxyborhydrid), was das sekundäre Amin 79 ergab. Die Esterfunktion wurde zu dem entsprechenden Säuresalz 80 hydrolysiert. Eine alternative Strategie für die Herstellung der Zwischenstufe 78 ist in Schema 18 gezeigt. Das nitrosubstituierte tert-Butylesterderivat 81 (hergestellt gemäß Schema 14 unter Verwendung des tert-Butyl-Analogons von Cinnamat 27) wurde zur Carbonsäure gespalten, unter Verwendung von Standardbedingungen zum Cinnamid umgesetzt, und dann wurde die Nitrogruppe unter Verwendung von Eisenpulver in wässriger Ammoniumchloridlösung reduziert.
  • Schema 17
    Figure 00430001
  • Ein modifiziertes Verfahren zur Herstellung von Analoga, die 2,3-Bis(trifluormethyl)cinnamide tragen, ist in Schema 19 gezeigt. Kommerziell erhältliche Acrylsäure 82 wurde mit Ethyliodid verestert, und der Ester 83 wurde bei 110 °C mit 1,1,1,4,4,4-Hexafluor-2-butin kondensiert, was das bicyclische Addukt 84 ergab. Der bicyclische Ether wurde dann unter Verwendung einer Lewis-Säure (zum Beispiel Bortrifluorid-Etherat) in das entsprechende Phenol 85 umgewandelt. Das Phenol 85 wurde dann gemäß Schema 7 oder Schema 14 zur Herstellung der gewünschten Inhibitoren verwendet.
  • Schema 19
    Figure 00440001
  • Schema 20 zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von substituierten Anilinosulfiden 57. Der Zimtsäureester 55 wurde über die Reaktion der Säure 86 mit tert-Butyltrichloracetimidat unter Lewis-Säure-Katalyse in den entsprechenden tert-Butylester 87 umgewandelt. Das Bromid 87 wurde dann unter Palladiumkatalyse (zum Beispiel unter Verwendung der Bedingungen von Buchwald oder Hartwig, die für Schema 14 erwähnt wurden) mit einem in geeigneter Weise funktionalisierten Amin (in Schema 20 mit Ethylpyrrolidincarboxylaten gezeigt) gekoppelt. Die resultierenden substituierten Aniline 88 wurden dann zuerst unter sauren Bedingungen (TFA, HCl oder ähnliche bekannte Reagentien zur Entfernung von tert-Butylester-Schutzgruppen) zu den Säuren 89 gespalten, und dann wurden die Säuren 89 unter Verwendung von Standardbedingungen mit den Aminen HNR3R4 gekoppelt, was die Amide 90 ergab. Die Ethylestergruppe von 90 wurde dann unter Verwendung von Lithium- oder Natriumhydroxid in wässrigem Medium hydrolysiert, wobei die Säuren 91 entstanden.
  • Verbindungen mit einem 2,6-Disubstitutionsmuster am Cinnamid-Ringsystem wurden gemäß dem Verfahren von Schema 21 hergestellt. Kommerziell erhältlicher 4,6-Dichlorsalicylaldehyd wurde unter basischen Bedingungen mit Arylthiolen kondensiert, was das Diarylsulfid 92 ergab. Die phenolische Gruppe wurde mit Allylbromid geschützt, was das O-Allyl-Derivat 93 ergab. Das in Schema 1 skizzierte Verfahren wurde verwendet, um die entsprechende Zimtsäure 94 herzustellen, und dann wurde die Allylgruppe wieder entfernt, wobei man die Palladium(O)-katalysierte Übertragung auf Morpholin verwendete, wodurch die Hydroxyzimtsäure 95 entstand. Die Säuregruppe wurde unter Standardbedingungen mit einem cyclischen Aminoester (n = 0, 1, 2; R = Me, Et) gekoppelt, was das Amid 96 ergab. Unter basischen Hydrolysebedingungen wird die Säure 97 freigesetzt.
  • Schema 20
    Figure 00450001
  • Schema 21
    Figure 00460001
  • Beispiele
  • Die Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind in Verbindung mit den folgenden Beispielen, die als Veranschaulichung der Erfindung gedacht sind, besser zu verstehen.
  • Beispiel 1 (Bezugsbeispiel)
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 1A
  • 2-[(2,4-Dichlorphenyl)thio]benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dichlorthiophenol (2,0 g, 11,2 mmol) in 25 ml wasserfreiem DMF wurden unter Rühren Kaliumcarbonat (3,09 g, 22,4 mmol) und anschließend 2-Chlorbenzaldehyd (1,26 ml, 11,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf 70 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ether und Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Flash-Chromatographie gereinigt, wobei man mit 5–10% Ether/Hexanen eluierte, was 2,62 g (9,25 mmol, 83%) des gewünschten Aldehyds als farbloses Öl ergab, das beim Stehen bei Raumtemperatur langsam erstarrte.
  • Beispiel 1B
  • trans-2-[(2,4-Dichlorphenyl)thio]zimtsäure
  • Ein Gemisch aus dem Aldehyd (1,50 g, 5,3 mmol) von Beispiel 1A, Malonsäure (1,21 g, 11,6 mmol) und Piperidin (78,6 μl, 0,80 mmol) in 8,0 ml wasserfreiem Pyridin wurde 2 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Die Gasentwicklung hörte während dieser Zeit auf. Dann wurde Pyridin im Vakuum entfernt. Dann wurden unter Rühren Wasser und 3 N Salzsäure hinzugefügt. Die gewünschte Zimtsäure wurde dann durch Filtration isoliert, mit kaltem Wasser gewaschen und über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, was 1,56 g (4,8 mmol, 91%) eines weißen Feststoffs ergab.
  • Beispiel 1C
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-(E-((6-hydroxyhexylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Suspension der Säure (284 mg, 0,87 mmol) von Beispiel 1B in 5 ml Methylenchlorid wurde 90 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre mit (COCl)2 (84 μl, 0,97 mmol) und einem Tropfen DMF gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (COCl)2 wurde im Vakuum mit Benzol (2x) entfernt. In einen getrennten Kolben, der zuvor mit 6-Amino-1-hexanol (12 mg, 0,10 mmol), Hunig-Base (22,8 μl, 0,13 mmol) und DMAP (1,1 mg, 0,008 mmol) in 2,0 ml CH2Cl2 gefüllt worden war, wurde dann das Säurechlorid (30 mg, 0,087 mmol) in 1,0 ml CH2Cl2 langsam hinzutropfen gelassen. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 3 N HCl gegossen und mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC gereinigt, was 21,0 mg (90%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 1.31-1.48 (m, 4H), 1.48-1.70 (m, 4H), 3.37 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H), 6.36 (d, J=1 15.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+NH)' at m/z 44l, 443, 445.
  • Beispiel 9 (Bezugsbeispiel)
  • (2,4-Dichlorphenxl)[2-chlor-4-(E-((4-acetypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Chlorbenzaldehyd durch 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 6-Amino-1-hexanol durch 1-Acetylpiperazin ersetzte. Weißer Feststoff;
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.50-3.58. (m, 2H), 3.58-3.85 (m, 6H), 6.85 (d, J= 15.3 Hz 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.24-7.36 (m, 3H, 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3)(M+H)' at m/r 486, 488, 490, 492.
    Analyse berechnet für C21H19N2O2Cl3S1·0,85H2O: C 51,99; H 4,30; N 5,77.
    Gefunden: C 52,03; H 4,27; N 5,67.
  • Beispiel 32 (Bezugsbeispiel
  • (2,4-Dichlorphenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 32A
  • 1-Chlor-2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)benzol
  • Zu einer Lösung von trans-4-Chlor-3-nitrozimtsäure (1,50 g, 6,59 mmol) und 1-Acetylpiperazin (0,89 g, 6,94 mmol) in 20 ml DMF wurde bei Raumtemperatur unter Rühren EDAC (1,4 g, 7,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Mit DC wurde der vollständige Verbrauch der Säure angezeigt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, um die Reaktion abzubrechen und das Produkt auszufällen. Dann wurde Cinnamid durch Filtration isoliert und mit kaltem Wasser gewaschen. Das hellgelbe Produkt wurde über Nacht bei 40 °C in einem Vakuumofen getrocknet, was 2,04 g (6,03 mmol, 91,6%) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 32B
  • (2,4-Dichlorphenvl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-nitrocinnamid (275 mg, 0,814 mmol) von Beispiel 32A in 1,0 ml DMF wurde unter Rühren Kaliumcarbonat (169 mg, 1,22 mmol) gegeben, und anschließend wurde tropfenweise 2,4-Dichlorthiophenol (146 mg, 0,815 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ende der Reaktion wurde durch DC angezeigt. Dann wurde Wasser hinzugefügt, um das Produkt auszufällen. Filtration, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen in einem Vakuumofen lieferten 350 mg (0,728 mmol, 89%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 2.05 (s, 3H), 3.42-3.50 (br m, 4H), 3.50-3.64 (br m, 2H), 3.64-3.79 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 7.44 (d, J = 1 S.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J= 15.3 Hz 1H), 7.63 (dd; J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/MH3) (M+H)- at m/r 497, 499, 501.
    Analyse berechnet für C21H19N3O4Cl2S1·0,82H2O: C 50,94; H 4,20; N 8,49.
    Gefunden: C 50,91; H 4,21; N 8,69.
  • Beispiel 71 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-(E-((3-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)etheyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 71A
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-2-carbomethoxypiperazin
  • 2-Carbomethoxypiperazin wurde mit Benzylchlorformiat (1,0 Äqu.) in wässrigem NaHCO3 behandelt, was 1-Benzyloxycarbonyl-3-carbomethoxypiperazin ergab. Dieses Material wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (1,1 Äqu.) und Triethylamin (1,0 Äqu.) in THF behandelt, wobei 1-tert-Butoxycarbonyl-4-benzyloxycarbonyl-2-carbomethoxypiperazin entstand. Hydrierung dieser Verbindung in Methanol unter Verwendung von 10% Pd/C ergibt nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels die Titelverbindung.
  • Beispiel 71B
  • (2-Isoprogylphenyl)[2-nitro-4-(E(3-carbomethoxypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Gemisch aus (2-Isopropylphenyl)[2-nitro-4-E-(carboxyethenyl)phenyl]sulfid (hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 32), dem Amin aus Beispiel 71A (1,0 Äqu.), 2-(1N-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (1,0 Äqu.) und Diisopropylethylamin (2,0 Äqu.) in DMF wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ethylacetat wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde nacheinander mit 1 N HCl, Hydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Der resultierende gelbe Feststoff wurde bei Umgebungstemperatur mit 1:1 TFA/Dichlormethan behandelt, was die Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 6H); 2.52-3.16 (br m, 4H); 3.25-3.47 (m, 1H); 3.60-3.65 (br d, 3H); 3.60, 3.66 (br s, br s, 3H; 6.61-6.67 (br m, 1H); 7.30-7.62 (m, 6H; 7.88-7.93 (br m, 1H); 8.58-8.65 (br m, 1H). MS (APCI)(M+H)- at m/z 470.
    Analyse berechnet für C24H27N3S1O5: C 61,39; H 5,80; N 8,95.
    Gefunden: C 61,51; H 5,87; N 8,68.
  • Beispiel 84 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Bromphenol)[2-trifluormethyl-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 2-Bromthiophenol und 3,4-Dichlorbenzaldehyd durch 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04 (s, 3H, 3.43-3.80 (m, 8H) 7.21 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J= 2.1, 7.65 Hz, 1H, 7.42 (td, J= 1.8, 7.65 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 15.6 Hz, 1H, 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 1.8, 8.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J= 1.8. Hz, 1H). MS (APCI-) (M+NH4)- at m/z 530, 532, 534.
  • Beispiel 92 (Bezugsbeispiel)
  • (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 92A
  • (3-Carboxyphenyl)[2-Nitro-4-(E-((4-acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 32B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2,4-Dichlorthiophenol durch 3-Mercaptobenzoesäure ersetzte.
  • Beispiel 92B
  • (3-Carboxamidophenyl)[2-nitro-4-(E-((4-acetypiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl]phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Benzoesäure aus Beispiel 92A (40 mg, 0,088 mmol) in 1 ml wasserfreiem DMF mit HOBT (15 mg, 0,097 mmol) wurden unter Rühren EDAC (19 mg, 0,097 mmol) und anschließend Ammoniumchlorid (großer Überschuss) gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Zugabe von Triethylamin auf 6 eingestellt. Das resultierende Gemisch wurde dann 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, um die Reaktion abzubrechen. Das Produkt fiel nach 30 min Rühren aus und wurde dann durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, was einen hellgelben Feststoff ergab (25 mg, 63% Ausbeute).
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04 (s, 3H, 3.43–3.82 (m, 8H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 15.6 Hz, 1H, 7.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 756 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.65 Hz, 1H, 8.06 (d, J= 7.80 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+Na)+ at m/z 477.
  • Beispiel 97 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)carbonyllethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 97A
  • 2-Ethoxybenzolthiol
  • Zu 7,82 g Ethoxybenzol und 7,41 g Tetramethylethylendiamin in 75 ml Ether, der in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 25,6 ml einer 2,5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf –65 °C abgekühlt. Schwefel (2,28 g) wurde portionsweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. LiAIH4 (0,6 g) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde wiederum in Eis gekühlt, während 5 ml Wasser hinzugetropft wurde, und anschließend wurde 15%ige Salzsäure hinzugefügt, bis alle Salze ausgefallen waren. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Die kombinierten Etherschichten wurden mit HCl und dann Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde der Ether verdampft, was 9,66 g Produkt ergab. Die NMR-Analyse ergab 70% reines Material mit 30% einer Diarylsulfid-Verunreinigung. Dieses Gemisch wurde dem nächsten Schritt zugeführt.
  • Beispiel 97B
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(morpholin-1- yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man das Thiol von Beispiel 97A verwendete, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 125-127 °C.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 3.60-3.78 (m, 8H), 4.05 (q, J=7Hz, 2H), 6.76 (d, J=15Hz, 1H), 6.82 (d, J=9H, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J=2Hz, 1H), 7.58 (d, J=15Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C21H22CINO3S: C 62,44; H 5,49; N 3,47.
    Gefunden: C 62,14; H 5,70; N 3,22.
  • Beispiel 137 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl]phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.25 (c, J=7 Hz, 6H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.50-1.62, 1.65-1.92, 2.01-2.15, 2.45-2.55, 2.95-3.05, 3.13-3.30,3.55-3.68, 3.90-4.10, 4.05 (q, J=7Hz, 2H), 4.15 (q, J=7Hz, 2H), 6.84 (d, J=9Hz, 1H), 6.80-6.95 (broad, 1H, 6.94-6.99 (m, 2H), 7.18 (dd,1=9Hz, 2Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H),.7.52 (d, J=t 5Hz, 1H), 7.55 (d, J=2Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C55H28CINO4S: C 63,35; H 5,95; N 2,95.
    Gefunden: C 63,17; H 6,02; N 26,02; N 2,81.
  • Beispiel 155 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 137 wurde unter Verwendung eines Überschusses von 10%iger Natronlauge in Methanol hydrolysiert, wobei über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 166–171 °C. 1H-NMR (DMSO, 300MHz) δ 1.17 (t, J=7Hz, 3H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04; 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51, 4.06 (q, J=7Hz, 1H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.01 (t, 1=7Hz, 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.51 (dd, 1=9Hz, 2Hz, 1H), 7.99 (d, J=9Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C23H24CINO4S: C 61,94; H 5,42; N 3,14.
    Gefunden: C 61,75; H 5,65; N 3,15.
  • Die resultierende Säure (303 mg, 0,631 mmol) wurde in 3 ml MeOH gelöst. Eine KOH-Lösung (38 mg, 0,595 mmol, von 87,6%iger KOH) in 1 ml MeOH wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und 5 ml Ether wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Pulver entstand, das filtriert und im Vakuumofen bei 60 °C getrocknet wurde, was 307 mg eines festen wasserlöslichen Produkts ergab.
  • Beispiel 164 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-[(3-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)ghenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 97 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.25 (t, J= 7Hz, 6H), breite Peaks von insgesamt 9 Protonen bei
    1.65-1.80, 1.95-2.04, 2.51-2.63, 2.90-3.00, 3.15-3.30, 2.95-4.05, 4.42-4.55, 4.14 (q, J=7Hz, 2H), 4.15 (q, J= 7Hz, 2H), 6.82 (d, J=15 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 9Hz 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 9Hz, 2Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J=15Hz, 1H), 7.55 (d, J=2Hz, 1H).
    Analyse berechnet für C25H28CINO4S: C 63,35; H 5,95; N 2,95.
    Gefunden: C 63,09; H 6,24; N 2,77.
  • Beispiel 165
  • (2-Ethoxyphenyl)[2-chlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Verbindung von Beispiel 164 wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 155 hydrolysiert, und das Salz wurde gebildet. Schmp. 165–166 °C.
    1H-NMR (DMSO, 300MHz) δ 125 (t, J=7Hz, 3H), 1.35-1 S8 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 4.05 (q, J= 7Hz, 2H), 4.12-4.35 (m, 2H), 6.80 (d, J= 9Hz, 1H), 6.96-7.05 (t, J=8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 7.51 (dd, J= 9Hz, 2Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2Hz).
  • Beispiel 233 (Bezugsbeispiel)
  • Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-((acetylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 2-Bromthiophenol durch 6-Mercaptobenzoldioxan ersetzte. Weißer Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.15 (s, 3H), 3.46-3.89 (m, 8H), 4.30 (dd, J= 2.1, 6.0 Hz 4H), 6.84 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 493 (M+H)+.
  • Beispiel 240 (Bezugsbeispiel)
  • (Benzodioxan-6-yl)[2-trifluormethyl-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-yl-amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 233 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 1-Acetylpiperazin durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-2-on ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.69-1.80 (m, 2H), 2.08 (p, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.27-3.48 (m, 6H), 4.24 .34 (m, 4H), 6.44 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.40 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+)(M+H)+ at m/z 507.
  • Beispiel 281 (Bezugsbeispiel)
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onyl)-propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 281A
  • Triisopropylsilyl(1-methylindol-5-yl)sulfid
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-N-methylindol (300 mg, 1,43 mmol) in 5 ml Benzol in einem verschlossenen Röhrchen wurden unter Rühren Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,072 mmol) und anschließend KSTIPS (326 mg, 1,43 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde mit N2 gespült, das Röhrchen mit einem Deckel verschlossen, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und zwischen Et2O und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer SiO2-Flash-Chromatographiesäule gereinigt, wobei man mit 5% EtOAc/ Hexanen eluierte, was 400 mg (88%) der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
  • Beispiel 281B
  • 3-Chlor-4-((1-methylindol-5-yl)thio)benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von Thiolsilylether (1,0 g, 3,13 mmol) in 5 ml DMF mit 3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (500 mg, 3,13 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren CsF (5,7 mg, 0,38 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor es in Wasser gegossen und mit Et2O (2 × 25 ml) extrahiert wurde. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer SiO2-Flash-Chromatographiesäule gereinigt, wobei man mit 5–10% EtOAc/Hexanen eluierte, was 650 mg (71%) der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
  • Beispiel 281C
  • (1-Methylindol-5-yl)[2-chlor-4-(E-((3-(1-pyrrolidin-2-onxl)-propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 92 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man die Benzoesäure durch Zimtsäure, die aus dem oben beschriebenen Aldehyd hergestellt wurde, und Ammonium durch 3-Aminopropyl-1-pyrrolidin-2-on ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.74 (br m, 2H), 2.07 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 3.40 (br m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.36 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7:14 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J= 1.5 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)+ at m/z 468, 470.
    Analyse berechnet für C25H26CIN3O2S·1,37 H2O: C 60,95; H 5,88; N 8,53.
    Gefunden: C 60,97; H 5,98; N 8,46.
  • Beispiel 285 (Bezugsbeispiel)
  • (1-Methylindol-S-yl)[2-chlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 281C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon mit Ethylisonipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.26 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.48-2.67 (m, 1 H), 2.86-3.40 (m, 2H, 3.85 (s, 3H), 3.89-4.24 (m, 1H), 4.15 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 4.24-4.65 (m, 1H), 6.53 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.14 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.5, 9.0 Hz 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 1.5 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)+ at m/z 483, 485.
  • Beispiel 310 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[morpholin-1-yl)-carbonvllethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 310A
  • 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfonYloxybenzaldehyd
  • 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (9,10 g, J. Med. Chem. 19 (4), 534, 1994) wurde bei Raumtemperatur in 45 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in ein Eisbad gestellt, und unmittelbar danach wurden 15,63 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam hinzugefügt. [Man beachte: Wenn die Pyridinlösung vor der Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid auf 0 °C abgekühlt wird, kristallisiert der Aldehyd aus, und das Gemisch kann nicht gerührt werden.] Nachdem die Zugabe beendet ist, wurde das dunkle Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es unter Rühren in ein Gemisch aus Eiswasser, 100 ml konzentriertes HCl und Ether gegossen. [Man beachte: Nicht alles ist in diesem Gemisch löslich.] Die Etherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Warmes Heptan wurde zu diesem Rückstand gegeben, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Die Lösung wurde konzentriert, was 8,74 g (57% Ausbeute) Produkt als orangefarbenes Öl ergab, das im Kühlschrank erstarrte.
  • Beispiel 310B
  • 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)benzaldehyd
  • 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfonyloxybenzaldehyd (2,50 g) wurde in 6 ml Acetonitril gelöst. 2-Methoxybenzolthiol (2,55 g 70% reines Material, 50% Überschuss) wurde hinzugefügt. Unter Kühlung wurden langsam 2,50 g Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Lösung wurde aus dem Eisbad entnommen, woraufhin sich ein Feststoff bildete. Die Lösung wurde 5 Minuten lang in einem Wasserbad von 50 °C erwärmt. Weiteres Acetonitril (5 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde in Eis gekühlt und dann filtriert, wobei man 2,047 g Produkt erhielt, Schmp. 137–139 °C.
  • Beispiel 310C
  • 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)zimtsäure
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dichlor-4-(2-methoxyphenylthio)benzaldehyd (2,03 g), 1,44 g Malonsäure, 5 ml Pyridin und 0,100 g Piperidin wurde 1,5 Stunden lang auf 115 °C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und Eis und HCl wurden hinzugefügt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt, und Ether wurde hinzugefügt, was 1,733 g Produkt ergab, Schmp. 187–188 °C.
  • Beispiel 310D
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(morpholin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei man die Zimtsäure von Beispiel 310C verwendete, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 161–162 °C.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 3.83 (s, 3H), 6.55 (d, J=9Hz, 1H), 6.70 (broad d, 1=15 Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.26 (d, J=9 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.07 (broad d, J=15 Hz, 1H)
    Analyse berechnet für C20H19Cl2NO3S: C 56,61; H 4,51; N 3,30.
    Gefunden: C 56,75; N 4,57; N 2,61.
  • Beispiel 319 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren von Beispiel 310 hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.66-1.83 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 1H), 2.943.08 (m, 1), 3.15-3.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.41-455 (m, 1H), 6.55 (d, J= 9Hz, 1H), 6.73 (d, J= 15Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8Hz, 1H), 7.447.50 (m, 2H), 7.92 (d, J=15Hz 1H).
    Analyse berechnet für C22H21Cl2NO4S: C 56,66; H 4,54; N 3,00.
    Gefunden: C 56,89; H 4,84; N 2,64.
  • Beispiel 325 (Bezugsbeispiel)
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((3-(pyrrolidin-2-on-1-yl)prop-1-ylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 240 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd durch 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.71-1.82 (m, 2H), 208 (p, J= 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.2603.50 (m,6H), 4.23-4.36 (m, 4H), 6.36 ((1= 15.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 15.6 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)- at m/z 507, 509, 511.
    Analyse berechnet für C24H24Cl2N2O4S·1,87 H2O: C 53,27; H 5,17; N 5,18.
    Gefunden: C 53,30; H 5,17; N 4,83.
  • Beispiel 328 (Bezugsbeispiel
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 325 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Aminopropylpyrrolidinon durch Ethylisonipecotat ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.69 (td, J= 3.9, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 3.9, 10.8Hz, 1H),1.82-2.05 (m, 2H),2.50-2-63 (m, 1H), 2.84-3.31 (m, 2H), 3.81-4.06 (m, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.24-4.34 (m, 4H), 4.34-4,59 (m, 1H), 6.61 (d, J= 8.7. Hz, 1H), 6.74 (d, J=15.6 Hz 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 15.6 Hz 1H). MS (ESI-)(M+H)- at m/z 522, 524, 526.
    Analyse berechnet für C25H25Cl2NO5S: C 57,48; H 4,82; N 2,68.
    Gefunden: C 57,82; H 4,96; N 2,28.
  • Beispiel 330 (Bezugsbeispiel
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-y1)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 328 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1.33-1.55 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.90 (brt, J =10.5 Hz, 1H), 3.16 (brt. J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.09 (br d, 1= 13.5 Hz, 1H), 4.26-4.42 (m, 4H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 15.3 Hz 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)- ar m/z 516, 518, 520.
    Analyse berechnet für C23H20Cl2N1NaO5S·0,36 Et2O: C 54,06; H 4,38; N 2,58.
    Gefunden: C 53,99; H 4,37; N 2,22.
  • Beispiel 339 (Bezugsbeispiel)
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 285 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd durch 2,3-Dichlor-4-trifluormethansulfoxybenzaldehyd ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 2H, 2.41-2.63 (m, 1H), 2.85-3.41 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.32-4.60 (m, 1H), 6.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 15.3 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)- at m/z 517, 519, 521.
    Analyse berechnet für C26H26Cl2N2O3S·0,12 H2O: C 60,10; H 5,09; N 5,39.
    Gefunden: C 60,09; H 5,21; N 5,54.
  • Beispiel 340 (Bezugsbeispiel)
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 155 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man den Ethylester von Beispiel 137 durch den Ethylester von Beispiel 339 und KOH durch NaOH ersetzte, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1.31-1.53 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 1H), 2.88 (brt, J= 10.5 Hz, 1H), 3.13 (brt, J= 10.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.09 (br d,1= 13.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.9, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2:1 Hz, 1H). MS (ESI-)(M+H)- at m/z 489, 491, 493.
    Analyse berechnet für C24H21Cl2N2NaO3S·O H2O: C 56,37; H 4,14; N 5,48.
    Gefunden: C 56,44; H 4,38; N 5,20.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Beispiel 340 ist im Folgenden angegeben.
  • Figure 00650001
  • Beispiel 340A
  • 1-Methyl-5-iodindol
  • Zu einer Lösung von 5-Iodindol (75 g, 0,31 mol) in trockenem THF (750 ml) von –78 °C wurde Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 14,85 g, 0,37 mol) auf einmal hinzugefügt. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei –78 °C gerührt, und danach wurde Iodmethan (28,8 ml, 0,46 mol) hinzugefügt. Das Reaktionsge misch wurde über Nacht unter langsamer Erhöhung der Temperatur auf Raumtemperatur (es wurde kein Trockeneis mehr hinzugefügt) gerührt. Ether (600 ml) und Hexan (1,2 l) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (1,6 l) und Wasser (1,5 l) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde konzentriert, und der restliche braune Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was die Titelverbindung (66 g) ergab. Die verunreinigte Fraktion aus der Mutterlauge wurde einer Flash-Chromatographie unterzogen (8% EtOAc in Hexan, was eine zusätzliche Menge des gewünschten Produkts ergab (12,5 g, kombinierte Ausbeute 99%). MS (DCl/NH3) m/e 258 (M+H)+.
  • Figure 00660001
  • Beispiel 340B
  • 1-Methyl-S-triisopropylsilyl-5-indolthiol
  • Kaliumhydrid (35% in Mineralöl, 12,03 g, 0,105 mol) wurde in einen 250-ml-Rundkolben gegeben und mit trockenem THF (2 × 50 ml) gewaschen. Dann wurde das resultierende KH-Pulver in trockenem THF (75 ml) suspendiert und auf 5 °C abgekühlt. Triisopropylsilylthiol (20,0 g, 0,105 mol) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam mit einer Spritze hinzugefügt. Bei der Zugabe des Thiols wurde eine kräftige Entwicklung von Wasserstoffgas beobachtet. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 5 °C gerührt und wurde homogen. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde diese Lösung mit einer Kanüle zu einer THF-Lösung (100 ml) gegeben, die Beispiel 340A (24,5 g, 95,5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,2 g, 1,91 mmol) enthielt. Die gelbe Suspension wurde 1 Stunde lang bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden Ether und Hexan hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 3% EtOAc in Hexan) gereinigt, was die Titelverbindung (26,7 g, 88%) ergab. MS (DCl/NH3) m/e 320 (M+H)+.
  • Figure 00670001
  • Beispiel 340C
  • 4-Brom-2,3-dichlorphenol
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dichlorphenol (200 g, 1,227 mol) in Dichlormethan (800 ml) von 0 °C wurde Brom (196,1 g, 1,227 mol) aus einem Tropftrichter innerhalb von 1 Stunde getropft. Die rote Lösung wurde über Nacht gerührt (0 °C bis RT) und mit 10% NaHSO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der restliche weiße Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, was Beispiel 340C in Form von weißen Nadeln ergab (207 g, 70%). M5 (DCl/NH3) m/e 241 (M+H)+.
  • Figure 00670002
  • Beispiel 340D
  • Methyl-2,3-dichlor-4-hydroxyphenylacrylat
  • Ein 1-Liter-Rundkolben wurde mit Beispiel 340C (48,4 g, 0,2 mol), Pd2(dba)3 (4,6 g, 5 mmol) und (Tol)3P (4,66 g, 15,2 mmol) gefüllt und mit Stickstoff gespült. Dann wurden trockenes DMF (300 ml), Methylacrylat (51,66 g, 0,6 mol) und Triethylamin (84 ml, 0,6 mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff gespült und 16 Stunden lang bei 100 °C (Ölbad) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildete sich viel weißes kristallines Material. Ethylacetat (500 ml) und Kochsalzlösung (ungesättigt, 800 ml) wurden hinzugefügt, und es wurde gerührt. Das weiße kristalline Material löste sich auf. Ein wenig unlöslicher schwarzer Feststoff (Pd) wurde abfiltriert. Zu der Lösung wurden dann unter Rühren gesättigte NaCl-Lösung (2 l) und Hexan (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Der gebildete gelbliche FEststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (400 ml), Acetonitril (50 ml) und 1:1 Ethylacetat/Hexan (500 ml) gewaschen und getrocknet, was die reine gewünschte Verbindung (44,99 g, 91%) ergab. MS (DCl/NH3) m/e 247 (M+H)+.
  • Figure 00680001
  • Beispiel 340E
  • Methyl-2,3-dichlor-4-trifluormethansulfonyloxyacrylat
  • Zu einer Suspension von Beispiel 340D (18,62 g, 75,4 mmol) in Pyridin (150 ml) von 5 °C wurde sehr langsam Trifluormethylsulfonylanhydrid (25,53 g, 90 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 1 Stunde lang bei 5 °C gerührt und wurde homogen. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 5 °C und 20 Minuten lang auf Raumtemperatur gehalten. Ether (700 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 10% HCl (700 ml)/Kochsalzlösung (300 ml), 10% HCl (100 ml)/Kochsalzlösung (900 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was die Titelverbindung (24,86 g, 87%) ergab. MS (DCl/NH3) m/e 379 (M+H)+.
  • Figure 00680002
  • Beispiel 340E
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-(carboxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340B (38,5 g, 0,12 mol) und Beispiel 340E (30,3 g, 0,08 mol) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (300 ml) wurde bei 5 °C unter Stickstoffatmosphäre CsF (18,2 g, 0,12 mol) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei derselben Temperatur wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (800 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie (20% EtOAc/Hexan) abgetrennt, was einen gelben Feststoff (30 g) ergab.
  • Dieser gelbe Feststoff wurde in THF (150 ml) gelöst und zu einer Lösung von LiOH (4,0 g, 0,16 mol) in H2O (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und weiteres Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, wobei sich eine transparente Lösung bildete. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf etwa 100 ml konzentriert. Das gebildete feste Material wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (200 ml), Acetonitril (30 ml), 1:1 Ether/Hexan gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung (22,3 g, insgesamt 74%) ergab. MS (DCl/NH3) m/e 378 (M+H)+.
  • Figure 00690001
  • Beispiel 340G
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carbomethoxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340E (9,5 g, 25,1 mmol) und Methylisonipecotat (7,19 g, 50,2 mmol) in DMF (70 ml) wurden EDC (9,64 g, 50,2 mmol), HOBt (6,78 g, 50,2 mmol) und Triethylamin (7,0 ml, 50,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (800 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (60% EtOAc in Hexan) gereinigt, was Beispiel 340G als weißes Pulver (10,86 g, 94%) ergab. MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
  • Figure 00700001
  • Beispiel 340
  • (1-Methylindol-5-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid, Natriumsalz
  • Zu einer Suspension von Beispiel 340G (11,8 g, 23,6 mmol) in THF (150 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,98 g, 47,2 mmol) in H2O (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (120 ml) wurde hinzugefügt, und die gebildete transparente Lösung wurde eine weitere Stunde lang gerührt, bevor 10% HCl (30 ml) hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf etwa 120 ml konzentriert. Das gebildete feste Material wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser und Acetonitril gewaschen und getrocknet, was einen weißen Feststoff (11,0 g) ergab.
  • 10,50 g des Feststoffs wurden in Methanol (60 ml) suspendiert und mit einer NaOH-Lösung (0,859 g) in Methanol (20 ml) behandelt. Nachdem das gesamte Material in Lösung gegangen war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das restliche gelbe Öl wurde mit Ether verrieben und getrocknet, was die Titelverbindung als gelbes Pulver (11,33 g, 95%) ergab.
  • Beispiel 348 (Bezugsbeispiel)
  • (2-Isopropylpheny)[2,3-difluor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenvl)phenyl]sulfid
  • Hergestellt nach den Verfahren von Beispiel 71, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (d,1= 6.8Hz, 6H); 1.30-1.91 (br m, 4H); 2.50-3.50 (br m, 4H); 4.02-4.34 (br m, 2H); 6.62-6.72 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H. MS (APCl)(M+H)- at m/z 446.
  • Beispiel 359 (Bezugsbeispiel)
  • (Benzodioxan-6-yl)[T2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 359A
  • 1-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)-7-oxabicyclo[2.2.llhepta-2,5-dien
  • Hexafluor-2-buqtin (21,0 g, 0,13 mol) wurde in einen Reaktionskolben übergeführt und mit 2-Methylfuran (12,86 g, 0,157 mol) versetzt. Dieser Kolben mit dem resultierenden Gemisch wurde verschlossen und 15 h lang auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige 2-Methylfuran bei Raumtemperatur im Vakuum in einem Rotationsverdampfer abgedampft, was das rohe Titelprodukt (29 g, 92%) ergab, das direkt verwendet wurde.
  • Beispiel 359B
  • 4-Methyl-2,3-bis(trifluormethyl)phenol
  • Ein Gemisch von Beispiel 359A (12,0 g, 0,05 mol) und Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann vorsich tig mit 20%igem wässrigem Kaliumcarbonat neutralisiert, und dann wurde das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, was 10,4 g (85%) der Titelverbindung ergab.
  • Beispiel 359C
  • 4-[4-Brombenzolsulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]benzylbromid
  • Die Phenolverbindung von Beispiel 359B (10 g, 0,04 mol) wurde mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid (11,0 g, 0,043 mol) und Hunig-Base (5,56 g, 0,043 mol) in CH2Cl2 (150 ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurden N-Bromsuccinimid (7,3 g, 0,04 mol) und Benzoylperoxid (200 mg) hinzugefügt, und das Gemisch wurde in CCl4 (100 ml) suspendiert. Das resultierende Gemisch wurde 13 h lang am Rückfluss gehalten. Als die Reaktion abgekühlt war, wurde der weiße Feststoff abfiltriert und mit CCl4 gewaschen, was die rohe Titelverbindung ergab. Dieses rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Beispiel 359D
  • 4-Hydroxy-2,3-bis(trifluormethyl)benzaldehyd
  • Das Rohprodukt von Beispiel 359C wurde in 60 ml DMSO und 20 ml CH2Cl2 gelöst, und 12 g Trimethylamin-N-oxid wurden hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine eiskalte 50%ige gesättigte wässrige NaCl-Lösung (200 ml) gegossen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Hexan:EtOAc (3:2) eluiert wurde, was 3,0 g der Titelverbindung plus 4,0 g zurückgewonnenes 4-[4-Brombenzolsulfonyloxy-2,3-bis(trifluormethyl)]toluol ergab.
  • Beispiel 359E
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-carboethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den Verfahren hergestellt, die in Beispiel 330 beschrieben sind, wobei die Verbindung von Beispiel 359D anstelle von 4-Hydroxy-2,3-dichlorbenzaldehyd verwendet wurde.
  • Beispiel 359E
  • (Benzodioxan-6-yl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 359E nach den in Beispiel 330 beschriebenen Verfahren hergestellt, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 1.65(br s, 2H),1.93-2.04 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H, 4.28 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 4H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 7.72 (d,1=9Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H). MS (ESI) m/e 562 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H21NO5F6S: C 53,48; H 3,77; N 2,49.
    Gefunden: C 53,42; H 3,69; N 2,25.
  • Beispiel 363 (Bezuasbeispiel)
  • (1-Methylindol-S-yl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carbo-2,3-dihydroxypropylamino)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 340H (100 mg, 0,2 mmol) und 3-Amino-1,2-propandiol (37,4 mg, 0,41 mmol) in DMF (3 ml) wurden EDC (78 mg, 0,41 mmol), HOBt (55 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (0,057 ml, 0,41 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (60 ml) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10% MeOH in Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zur Trockne eingedampft. Das restliche Material wurde mit Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser, Acetonitril und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, was Beispiel 363 (92 mg, 80%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 562 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C27H29Cl2N3SO4·0,25 H2O: C 57,19; H 5,24; N 7,41.
    Gefunden: C 57,07; H 5,22; N 7,13.
  • Figure 00740001
  • Beispiel 384 (Bezugsbeispiel) [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyllethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00740002
  • Beispiel 384A
  • [3-Bromphenyl][2,3-dichlor-4-(E-[methoxycarbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung der resultierenden Verbindung von Beispiel 340E (12,0 g, 31,7 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (63 ml) bei 0 °C (unter trockenem N2) wurden 3-Bromthiophenol (4,0 ml, 7,3 g, 38,8 mmol) und eine Lösung von Lithium-tert-butoxid (3,1 g, 38,8 mmol) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wurde mit 500 ml EtOAc verdünnt und nacheinander mit 100 ml Wasser, 3 × 60 ml 1 N Natronlauge und dann 2 × 100 ml Kochsalzlösung extrahiert, Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was die rohe Titelverbindung ergab (9,2 g).
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.75 (s, 3H), 6.67 (d, J=15 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9 Hz 1H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.72.7.76 (m, 2H), 7.80 (t, J=2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=15 Hz, 1H); MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
  • Figure 00750001
  • Beispiel 384B
  • (3-Bromphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-carboxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Unter Verwendung des Verfahrens für Beispiel 340N wurde Beispiel 348A zur Titelverbindung hydrolysiert.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.56 (d, J=16.5 Hz, 1H), 6.84 (d, 1=9 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 4H), 12.75 (br s, 1H); (ESI) m/e 401, 403 (M-H).
    Figure 00760001
  • Beispiel 384C
  • 3-Bromghenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(4-ethoxycarbonylpipridin-1-yl-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (750 mg, 58%) wurde unter Verwendung der in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren aus Beispiel 384B (1,0 g, 2,48 mmol) hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Ethylisonipecotat ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.50-2.69 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.14-327 (m, 1H), 4.07 (t, 1=7.5 Hz, 2H), 4.10-4.35 (m, 2H), 6.92 (d, J=9 Hz 1H), 7.30 (d, J=15 Hz, 1H), 7.43.7.52 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 3H), 7.92 (d, J=9 Hz 1H).
  • Figure 00760002
  • Beispiel 384D
  • [3-(4-Morpholino)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-carbonyl]etheyl]phenyl]sulfid
  • Das Verfahren von D.W. Old, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723, wurde angepasst. Zu einer Lösung von Beispiel 384D (180 mg, 0,331 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (1 ml), die 1-(N,N-Dimethylamino)-1'-(dicyclohexylphosphino)biphenyl (7 mg, 5 Mol-%), Pd2(dba)3 (8 mg, 2,5 Mol-%) und Morpholin (0,058 ml, 0,663 mmol) enthielt, wurde pulveriertes K3PO4 (141 mg, 0,663 mmol) gegeben. Man ließ 5 min lang N2 durch das Reaktionsgemisch perlen und erhitzte es dann 18 h lang in einem verschlossenen Röhrchen auf 90 °C. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (1 ml) verdünnt. Die Titelverbindung (90 mg, 50%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel isoliert, wobei man mit 20% Aceton-Hexan eluierte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.70-2.94 (m, 2H), 3.16 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J=5 Hz, 4H, 3.73 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.78 (t, J=5 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.5 Hz, 2H), 4.11.36 (m, 2H), 6.70 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.10-727 (m, 2H), 7.24 (d, J=15 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.73 (d, 1=15 Hz, 1H), 7:86 (d, J=8.25 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 549, 551 (M+H)+.
  • Figure 00770001
  • Beispiel 384E
  • [3-(4-Morpholino)ghenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (38 mg, 67%) wurde unter Verwendung der in Beispiel 340H beschriebenen Verfahren aus Beispiel 384D (60 mg, 0,11 mmol) hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.37-1.55 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.80-2.94.(m, 1H), 3.10-3.15 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.76-3.99 (m, 3H), 4.04-4.16 (M, 1H), 4.22-4.33 (m, H), 6.71 (d, J= 8Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (d, J= 15Hz, 1H), 7.38 (t, j=7Hz, 1H), 7.73 (d, J= 15Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8Hz, 1H). MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)-, 519,521 (M-H)-.
  • Figure 00780001
  • Beispiel 385 (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-phenylcarboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00780002
  • Beispiel 385A
  • 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäure
  • 4-Cyano-4-phenylpiperidin-Hydrochlorid (2,0 g, 0,11 mol) wurde in 8 ml konz. H2SO4 und 4 ml H2O gelöst, und dann wurde die Lösung 4 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und dann wurde NaOH hinzugefügt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde isoliert, dann in Methanol gelöst, und die Lösung wurde filtriert und konzentriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Dieser getrocknete Feststoff wurde ohne Reinigung für Beispiel 385B verwendet.
  • Figure 00790001
  • Beispiel 385B
  • Methyl-4-phenylpiperidin-4-carboxylat-Hydrochlorid
  • Die 4-Phenylpiperidincarbonsäure wurde in 10 ml Methanol gelöst, und 2 ml Thionylchlorid wurden bei Raumtemperatur hinzugetropft. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, Toluol wurde hinzugefügt, und überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum verdampft. Dieses als weißes Pulver vorliegende Salz wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Figure 00790002
  • Beispiel 385C
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-phenylcarboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Der Methylester der Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 356 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Verbindung von Beispiel 359D als Ausgangsstoff verwendet wurde, was ein Öl ergab. Der resultierende Methylester wurde 4 h lang bei 60 °C mit Natronlauge in Methanol hydrolysiert, was einen weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 1.88 (br t, J= 13.5 Hz, 2H), 2.59(br d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.13(br t, J= 13.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (br t, J= 13.5 Hz, 1H), 4.12 (br d, J= 13.5Hz, 1H), 4.42 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15 Hz, 1H), 7.0-7.46 (m, 7H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.62-7.85 (m, 2H); MS(ESI) m/z 610 (M+H)-.
    Analyse berechnet für C30H25F6NO4S·H2O: C 57,49; H 4,13; N 2,20.
    Gefunden: C 57,12; H 3,93; N 1,77.
  • Figure 00800001
  • Beispiel 386
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxyaminocarbonyl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Suspension von Beispiel 319 (300 mg, 0,64 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurden Oxalylchlorid (67 μl) und 2 Tropfen DMF gegeben. Die gelbe Suspension wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, was eine orangefarbene Lösung ergab, die dann unter reduziertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet wurde. Ein Aliquot der resultierenden Säurechloridlösung (2 ml) wurde zu einer Lösung gegeben, die o-Trimethylsilyloxyamin (101 mg; 0,96 mmol), Hunig-Base (122 μl, 0,7 mmol) und DMAP (2 mg) in CH2Cl2 (3 ml) enthielt. Nachdem die Lösung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde TBAF (1,0 M Lösung in THF, 1,5 ml) hinzugefügt. Die braune Lösung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann durch HPLC (Zorbax, C-18) gereinigt, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (71 mg) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 br s, 1H), 10.46 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 481 (M+H)+.
  • Figure 00810001
  • Beispiel 387
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((N-carboxymethyl-N-phenylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch N-Phenylglycinethylester ersetzte, und anschließend wurde hydrolysiert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.35 (d, J = 15.5 Hz 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (( J= 7.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H); 7.3 5 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 7.44 (( J = 7.2 Hz, 3 H), 7.55 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 15.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 488,490 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C24H19NCl2O45: C 59,02; H 3,92; N 2,87.
    Gefunden: C 58,71; H 4,10; N 2,58.
  • Figure 00820001
  • Beispiel 388 (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00820002
  • Beispiel 388A
  • (2-Methoxyphenyl)((3-chlor-6-hydroxy-4-formyl)phenyl)sulfid
  • 2-Methoxythiophenol (3,5 ml, 28,9 mmol) und 2,4-Dichlor-6-hydroxybenzaldehyd (5,00 g, 26,3 mmol) wurden so verarbeitet, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, was das Titeldisulfid (6,71 g, 87%) als blassgelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 7.61 (dd, J=7.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7 Hz, J=1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (dt J=7.7 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 294 (M+H)+.
    Figure 00830001
  • Beispiel 388B
  • (2-Methoxyphenyl)(3-chlor-6-allyloxy-4-benzaldehvd)sulfid
  • Allylbromid (2,0 ml, 22,8 mmol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Beispiel 388A (6,71 g, 22,8 mmol), Cäsiumcarbonat (14,86 g, 45,6 mmol) und DMF (45 ml) gegeben. Nach 21 h wurde die blassgelbe Lösung mit 1 N wässriger HCl (100 ml) verdünnt und mit Et2O (2 × 75 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem gelben Feststoff (7,20 g, 94%) konzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J=7.8 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.33 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 335
    Figure 00830002
  • Beispiel 388C
  • (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-allyloxy-4-((carboxy)ethenyllphenyl]sulfid
  • Beispiel 388B wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 1B ausführlich beschrieben ist.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.77 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=7.4 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J=3.1 Hz 1H), 4.63.(m, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (APCI) m/z 377 (M+H+)394 (M+NH+).
  • Figure 00840001
  • Beispiel 388D
  • (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Allylgruppe von Beispiel 388C wurde so entfernt, wie es in der Literatur beschrieben ist (M. Honda; H. Morita; I. Nagakura; J. Org. Chem. 1997, 62, 8932), und die Carbonsäure wurde zum Amid umgesetzt, wie es in Beispiel 165 beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.73 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=7.8 Hz, J=1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=6.59 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448 (M+H-).
  • Figure 00840002
  • Beispiel 389
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-phenyl-1-carboxyethyl)amino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Der Methylester der Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 363 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei L-Phenylalaninmethylester als Kopplungssubstrat verwendet wurde. Dann wurde der Methylester hydrolysiert, wie es in Beispiel 340 beschrieben ist, was die Titelverbindung ergab. HPLC (Supelco-C-18-Säule, Wasser:Acetonitril 100:0-0:100, 20 Minuten Elution, Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Retentionszeit = 13,97 min;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45.(m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (d, 1H, 8.11 (m, 1H), 12.64 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 613 (M+H)+.
  • Figure 00850001
  • Beispiel 390
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)amino)-carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Der Methylester der Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 363 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei L-Serinmethylester als Kopplungssubstrat verwendet wurde. Dann wurde der Methylester hydrolysiert, wie es in Beispiel 340 beschrieben ist, was die Titelverbindung ergab. HPLC (Supelco-C-18-Säule, Wasser:Acetonitril 100:0-0:100, 20 Minuten Elution, Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Retentionszeit = 11,79 min;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 1 H), 3.10 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.96 (br d, 1H); MS (ESI) m/e 553 (M+H)-.
  • Figure 00860001
  • Beispiel 391 (3-(1-(3-Carboxypiperidinyl)phenyl))[2,3-dichlor-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00860002
  • Beispiel 391A
  • 3-Bromphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-[(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (1,2 g, 103%) wurde aus Beispiel 384B (1,00 g, 2,48 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 1,2,3,6-Tetrahydropyridin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.2 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 5.69-5.78 (M, 1H), 5.80-5.93 (m, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.88-7.97 (m, 1H); MS (ESI) m/e 470, 472 (M+H)-.
  • Figure 00870001
  • Beispiel 391B
  • [3-(3-Ethoxycarbonylpiperidin)][2,3-dichlor-4-[E-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (50 mg, 46%) wurde nach den in Beispiel 384D beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylnipecotat ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H, 1.5-1.76 (m, 3H), 1.82-1.95 (m, 1H), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 11-1), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 4H), 5.6-5.91 (m, 2H), 6.73 (d, J=9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.75 (d, J=15 Hz, 1H), 7.80-7.91 (m, 1H); MS.(ESI) m/e 545, 547 (M+H)-.
  • Figure 00880001
  • Beispiel 391C
  • [3-(3-Carboxypiperidin)][2,3-dichlor-4-(E-T(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (20 mg, 49%) wurde unter Verwendung der in Beispiel 340N beschriebenen Verfahren aus Beispiel 391B (43 mg, 0,08 mmol) hergestellt.

  • 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.51-1.64 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.07-2.19.(m, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.61.3.73 (m, 4H), 4.02 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 5.67-5.76 (m, 1H), 5.79-5.90 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H, 6.92 (J=6.25 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 1H), 736 (t, J=7.5 Hz, 1H, 7.74 (d, J=15 Hz 1H), 7.80-7.90 (m, 1H); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)-.
  • Figure 00880002
  • Beispiel 392 ((3-(4-Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)ghenyl]sulfid
    Figure 00880003
  • Beispiel 392A
  • 3-Bromphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-3-2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)ghenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (1,25 g, 95%) wurde aus Beispiel 384B (1,00 g, 2,475 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 3-Aminopropylpyrrolidin ersetzte. MS(ESI) m/e 529 (M+H)+, 527 (M-H)+.
  • Figure 00890001
  • Beispiel 392B
  • ((3-(4-Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)ghenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (32 mg, 27%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 392A hergestellt, wobei man Morpholin durch 4-(1-Pyrrolidinyl)-piperidin ersetzte.
    1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.60-1.67 (m, 4H), 1.84-2.90 (m, 5H), 2.91-2.03 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 3H), 2.20 (t J=7.5 Hz, 2H), 2.75 (br t, J=12.5 Hz, 2H), 3.00-3.16 (m, XH), 3.21 (t, J=7.5Hz, XH), 3.33(m, 1H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.87 (br d, J=10Hz, 2H), 6.59 (d, J=15 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.75 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz 1H), 7.57 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J=15 Hz, 1H), 8.24 (t, J=5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 601, 603, (M+H)-; 599, 601 (M-H)-.
  • Figure 00900001
  • Beispiel 393 [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00900002
  • Beispiel 393A
  • (3-Bromphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid
  • Die Titelverbindung (980 mg, 84%) wurde aus Beispiel 384B (1,00 g, 2,48 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch Morpholin ersetzte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.53-3.63 (m, 6H), 3.68 (br s, 2H), 6.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=15 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.78 (d, J=15 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 474 (M+H)+.
  • Figure 00910001
  • Beispiel 393B
  • [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (32 mg, 27%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 393A hergestellt, wobei man Morpholin durch 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan ersetzte.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (t, J=5 Hz 4H), 3.52-3.60 (m, 7H), 3.66 (br s, 2H), 3.91 (s, 4H), 6.71 (d, J=8.75 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, J=15 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (d, J=15 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 535, 537 (M+H)+.
  • Figure 00910002
  • Beispiel 394
  • [3-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (51 mg, 41%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 384C hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylnipecotat ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 3H), 2.52-2.59 (m, 31H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.69 (dd, J1=4 Hz, J2=12 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (d, J=15 Hz, 1M), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.73 (d, J=15 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 563, 565 (M+H).
  • Figure 00920001
  • Beispiel 395 (2-(2-Carboxyethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00920002
  • Beispiel 395A
  • (2-(2-tert-Butyloxycarbonyl)ethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Lösung von Beispiel (2-Bromphenyl) (50 mg, 0,11 mmol), Tris(benzylidenaceton)dipalladium(0) (5,1 mg, 0,0056 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (11 mg, 0,035 mmol) in 0,2 ml DMF wurde 10 min lang mit Stickstoffgas entgast, dann wurden Triethylamin (50 μl, 36 mg, 0,36 mmol) und tert-Butylacrylat (50 μl, 44 mg, 0,34 mmol) zu der Lösung gegeben, und das Gefäß wurde unter Stick stoff verschlossen und 17 h lang in einem Ölbad von 100 °C erhitzt. Die Reaktion wurde unter Hochvakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative DC partiell gereinigt, wobei man mit 10% Aceton-CH2Cl2 eluierte, was 42 mg (0,080 mmol, 73%) der Titelverbindung als Rohmaterial ergab. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC (30–100% MeCN in 0,1% wässriger TFA, 40 min Elution, C-18-Umkehrphasen-Sorbax-l0-mm-Säule) weiter gereinigt, was 26 mg (0,051 mmol, 47%) der Titelverbindung als Glas ergab.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.3-2.7 (v br s, 5H), 3.54-3.90 (2 br m, 8H), 6.32 (d, J=16 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=15 Hz, 1H), 7.24 (br d, partiell überlappt mit CHCl3, ungefähr 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.59 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7.94 (br d, J=15 Hz, 1H), 7.98 (d, J=16 Hz, 1H): MS (ESI) m/e 520, 522 (M+H)+.
  • Figure 00930001
  • Beispiel 395B
  • (2-(2-Carboxy)ethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 395A (26 mg, 0,050 mmol) wurde in 1 ml Chloroform und 1 ml TFA gelöst, und die Lösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, was 25 mg (109%) der Titelverbindung als 85:15-Gemisch von E- und Z-Cinnamid-Isomeren ergab. Daten für das Hauptisomer:
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.55-3.85 (2 br m, 9H), 6.42 (d, J=16 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15 Hz 1H), 7.24 (d, partiell überlappt mit CHCl3, ungefähr 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.78 (dd, J=2,8 Hz, 2H), 7.93 (d, J=15 Hz, 1H), 8.23 (d, J=16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 464, 466 (M+H)+.
  • Figure 00940001
  • Beispiel 396
  • (3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyllethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (22 mg, 58%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 391A hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylnipecotat ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.70 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 4.03 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 5.58-5.76 (m, 1H), 5,79-5.90 (m, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.3 (m, 1H), 7.36 (t, J=7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=15 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
  • Figure 00950001
  • Beispiel 397
  • [3-(4-Carboxypiperidinyl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)carbonyllethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (39 mg, 79%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 393A hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylisonipecotat ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1:56-1.63 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 6H), 3.65-3.72 (m, 4H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.21 (d, J=15 Hz, 1H), 7.34 (t, 1=8 Hz 1H), 7.76 (d, J=15 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
  • Figure 00950002
  • Beispiel 398
  • [2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl]ethenyl)ghenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (19 mg, 83%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 384C hergestellt, wobei man Morpholin durch 4-Acetylpiperazin ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54 (m, 2H), 1.82-11.92 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 4H), 4.06-4.18. (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.28 (d, J=15 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, J=15 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 562, 564 (M+H)+.
  • Figure 00960001
  • Beispiel 399
  • [3-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)- carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (30 mg, 60%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 393A hergestellt, wobei man Morpholin durch Ethylnipecotat ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.60 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.44-3.72 (m, 12H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.21 (d, J=15 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.76 (d, J=15 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
  • Figure 00970001
  • Beispiel 400 [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-(dimethylaminosulfamoyl)piperazin-1-yl)carbonyl]ethenyl)ghenyl]sulfid
    Figure 00970002
  • Beispiel 400A
  • N,N-Dimethylpiperazinylsulfamid
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (2,5 g, 13,42 mmol) in Tetrahydrofuran (21,5 ml, 0,25 M) bei 0 °C wurde Triethylamin (2,25 ml, 16,11 mmol) und anschließend Dimethylsulfamoylchlorid (1,73 ml, 16,11 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0 °C gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml) und anschließend Kochsalzlösung (2 × 30 ml) gewaschen. Die getrocknete (Na2SO4) organische Schicht wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde bei Umgebungstemperatur mit 10% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (20 ml) behandelt. Nach 48 h wurde Methylenchlorid im Vakuum verdampft, wobei man einen farblosen Sirup erhielt. Dieses rohe Material wurde basisch gemacht (1 N NaOH, 50 ml), und das Gemisch wurde nacheinander mit Ethylacetat (2 × 20 ml) und Methylenchlorid (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.12-3.20 (m, 7H), 3.3 (m, 1H), 8.86 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 194 (M+H)+.
  • Figure 00980001
  • Beispiel 400B
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyllf2,3-dichlor-4-(E-[4-(dimethylaminosulfamoyl)piperazin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde so, wie es in Beispiel 340G beschrieben ist, aus Beispiel 384B hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Beispiel 400A ersetzte, und anschließend erfolgte eine Aminierung mit Ethylisonipecotat, wie es in Beispiel 396 beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-2.88 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.77 (m, 6H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=15 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.39 (t, 1=7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=15 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 625, 627 (M-H)-.
  • Figure 00990001
  • Beispiel 401 (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 00990002
  • Beispiel 401A
  • Ethyl-2-furylacrylat
  • Ethyliodid (64 ml, 0,796 mol) wurde zu Furylacrylsäure (100 g, 0,724 mol), Diisopropylethylamin (140 ml, 0,796 mmol) in Acetonitril (1100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde auf 60 °C erhitzt. Nach 18 h wurde die dunkle Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der resultierende braune Schlamm wurde mit Et2O (500 ml) verdünnt, mit 1 N wässriger HCl (2 250 ml) gewaschen, mit 0,2 N Natronlauge (2 × 250 ml) gewaschen, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (1 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem schwarzen Öl konzentriert (114 g, 95%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=3.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 6.22 (d, 15.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 167 (M+H)+.
    Figure 00990003
  • Beispiel 401B
  • Ethyl-E-2,3-bis(trifluormethyl)-4-hydroxycinnamat
  • Eine Lösung von Beispiel 401A (20 g, 0,12 mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) von –50 °C in einem 600-ml-Parr-Rührtankreaktor wurde mit Hexafluoracetylen (24,4 g, 0,15 mol) behandelt, der Reaktor wurde verschlossen und 22 Stunden lang auf 110 °C erhitzt, langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und dann wurde das Gemisch zu einem braunen Öl konzentriert (36 g). Dieses Öl wurde dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Bortrifluorid-Etherat (33 ml, 0,275 mol) behandelt, zusätzliches Bortrifluorid-Etherat (16 ml, 0,135 mol) wurde hinzugefügt, es wurde sechs Stunden lang gerührt, auf 0 °C abgekühlt, Diethylether (200 ml) wurde hinzugefügt, und dann erfolgte eine langsame Zugabe von 150 ml 2 M Kaliumcarbonat (kräftige Gasentwicklung). Dieses Gemisch wurde mit zusätzlichem Diethylether verdünnt, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, was 39 g eines braunen halbfesten Stoffs ergab. Dieser halbfeste Stoff wurde mit 75 ml Dichlormethan verdünnt und dann einer Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 10–50% Ethylacetat/Hexan unterzogen, was die Titelverbindung (22,8 g, 58%) ergab. Schmp. 138–140 °C.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (dq, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 329 (M+H)+, 346 (M+NH4)+, 327 (M-H)-.
    Analytische HPLC: 4,6 × 250 mm Zorbax C18-Säule, 1,5 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O mit 0,1% TFA, 0:100 linearer Gradient auf 90:10 (0–10 min), 90:10 (10–18 min), linearer Gradient auf 0:100 (18–20 min), Retentionszeit = 10,6 min (98,3 Flächen-%).
  • Figure 01010001
  • Beispiel 401C
  • Ethyl-E-4-(trifluormethansulfonyl)-2,3-bis(trifluormethyl)cinnamat
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (670 μl, 3,97 mmol) wurde zu einem Gemisch von Beispiel 401B (1,00 g, 3,05 mmol) und Pyridin (6,5 ml) gegeben. Nach 2 h wurde die dunkle Lösung mit Et2O (75 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure (2 × 50 ml) gewaschen, mit gesättigter wässriger NaHCO3 (1 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem dunkelgelbbraunen Öl (1,35 g, 96%) konzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 6.67 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 478 (M+NH4)+, 495 (M+Cl)-.
  • Figure 01010002
  • Beispiel 401D
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(ethoxycarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • 2-Methoxythiophenol (524 μl, 4,30 mmol) wurde zu Beispiel 401C (1,69 g, 3,90 mmol), Cäsiumcarbonat (3,18 g, 9,75 mmol) und DMF (8 ml) gegeben. Nach 15 h wurde die dunkle Lösung mit Et2O (100 ml) verdünnt, mit Wasser (1 × 50 ml) gewaschen, mit 1 N Salzsäure (2 × 100 ml) gewaschen, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem dunklen Öl konzentriert. Flash-Silicagel-Säulenchromatographie (85:15 Hexan:Ethylacetat) ergab den Ethylester (1,16 g, 66%) als gelbes Öl. Der Ester (858 mg) wurde anschließend so hydrolysiert, wie es oben in Beispiel 155 ausführlich beschrieben wurde, was die Titelverbindung (670 mg, 84%) als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.55 (dd, J=7.5 Hz, J= 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.9 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4. Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.07 (dt, J=7.5 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). MS (APCI) m/z 421 (M-H+).
  • Figure 01020001
  • Beispiel 401E
  • (2-Methoxyphenyl)2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((3-carboxypiperidin-1 yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 401D wurde so verarbeitet, wie es in den Beispielen 137 und 155 ausführlich beschrieben ist, was die Titelverbindung (168 mg, 86%) als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.95 (d, 1H), 7.57 (m. 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). MS (APCI) m/z 534 (M+H-).
    Analyse berechnet für C24H21F6NO4S·0,75 M H2O: C 52,70; H 4,15; N 2,56.
    Gefunden: C 53,01; H 3,78; N 2,17.
  • Figure 01030001
  • Beispiel 402
  • (2-Methoxyghenyl)[2,3-bis trifluormethyl)-4-(E-((2-carboxypyrrolidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 401D wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 401E beschrieben ist, wobei man L-Prolinmethylester-Hydrochlorid anstelle des Amins verwendete.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.98 (d, 18.2 Hz 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.1.9 (d, 1H), 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H); MS (APCI) m/z 520 (M+H-).
    Analyse berechnet für C23H19F6NO4S: C 53,18; H 3,69; N 2,70.
    Gefunden: C 52,88; H 3,86; N 2,43.
  • Figure 01040001
  • Beispiel 403 [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((trifluormethylsulfonvl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01040002
  • Beispiel 403A
  • Piperazin-1-trifluormethylsulfonamid
  • Die Titelverbindung (1,65 g, 72%) wurde so hergestellt, wie es in Beispiel 400A beschrieben ist, wobei man Dimethylsulfamoylchlorid durch Trifluormethansulfonylchlorid (1,26 ml, 11,81 mmol) ersetzte. MS (ESI) m/e 219 (M+H)+.
  • Figure 01040003
  • Beispiel 403B
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 403B (51 mg, 38%) wurde so, wie es in Beispiel 340G beschrieben ist, aus Beispiel 384B hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Beispiel 403A ersetzte, und anschließend erfolgte eine Aminierung mit Ethylisonipecotat, wie es in Beispiel 396 beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.66 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H, 2.77-2.86 (m, 2H), 3.63-3.70)m, 7H), 3.72-3.85 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.75 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J=15 Hz, 1H), 7.34 (t, 3=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=15 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 650, 652 (M-H)-.
  • Figure 01050001
  • Beispiel 404
  • (2-Methoxyphenyl)(2,3-dichlor-4-(E-(piperidin-1-ylcarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch Piperidin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz 1H), 721 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 422, 424 (M+H)+.
    Figure 01060001
    Beispiel 405 (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01060002
  • Beispiel 405A
  • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(carboxyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Bortribromid (84 ml einer 1,0 M Lösung in CH2Cl2) wurde zu einer Suspension von Beispiel 310C in CH2Cl2 (85 ml) von 0 °C gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eiswasserbad entfernt, und die homogene dunkle Lösung wurde 2 h lang gerührt, bevor das Gemisch in 1 N Salzsäure (100 ml) und Eis (100 g) gegossen und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem weißen Feststoff (11,3 g) konzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.82 (d, J=15.6, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.4 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.4 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=7.8 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 6.52 (d, f=8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=16.0 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 339 (M-H), 375 (M+Cl).
  • Figure 01070001
  • Beispiel 405B
  • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 405A (11,3 g) wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 310D beschrieben ist, was das Titelprodukt (8,47 g, 62%) als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.24 (d, 1H), 7.81 (d, J=8.9, 1H), 7.77 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=6.4 Hz J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1 Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.94 (dt, J=7.8 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.8 Hz 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 446 (M+Cl)-.
  • Figure 01070002
  • Beispiel 406
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((((4-carboxyphenyl)-methyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch Methyl-4-(aminomethyl)-benzoat-Hydrochlorid ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.75 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 12.90 (brs, 1H); MS (ESI-) m/r 488,490 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C24H19NCl2O4S: C 59,02; H 3,92; N 2,87.
    Gefunden: C 58,97; H 4,07; N 2,71.
  • Figure 01080001
  • Beispiel 407
  • (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 1C beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 1B durch (2-Methoxy)[2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxyethenyl)phenyl]sulfid und 6-Amino-1-hexanol durch 4-(Pyrrolidinyl)piperidin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/r 491, 493 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H28N2Cl2O3S·1,8 TFA: C 49,30; H 4,31; N 4,02.
    Gefunden: C 49,08; H 4,31; N 3,97.
  • Figure 01090001
  • Beispiel 408
  • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-carboxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 405A (119 mg) wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 165 ausführlich beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (43 mg, 28%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8, 1H), 7.72 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz 1H), 7.39 (dd, J=7,1 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.2 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=7.4 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452 (M+H-), 450 (M-H-), 486 (M+Cl-).
    Analyse berechnet für C21H19Cl2NO4S·0,25 H2O: C 55,21; H 4,30; N 3,07.
    Gefunden: C 55,26; H 4,29; N 2,72.
  • Figure 01100001
  • Beispiel 409 [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01100002
  • Beispiel 409A
  • Piperazinmethylsulfonamid
  • Die Titelverbindung (1,65 g, 72%) wurde so hergestellt, wie es in Beispiel 400A beschrieben ist, wobei man Dimethylsulfamoylchlorid durch Methansulfonylchlorid (1,26 ml, 11,81 mmol) ersetzte.
  • Figure 01100003
  • Beispiel 409B
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 409B (48 mg, 72%) wurde so, wie es in Beispiel 340G beschrieben ist, aus Beispiel 384B hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Beispiel 409A ersetzte, und anschließend erfolgte eine Aminierung mit Ethylisonipecotat, wie es in Beispiel 396 beschrieben ist.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71, (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.10–3.18 (m, 4H), 3.66–3.84 (m, 6H), 6.73 (d, J=8 Hz 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (d, J=15 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.78 (d, J=15 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 598, 600 (M+H)-; 596, 598 (M-H).
  • Figure 01110001
  • Beispiel 410 (2-Aminophenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01110002
  • Beispiel 410A
  • tert-Butvl-2,3-dichlor-4-((trifluormethyl)sulfonyloxycinnamat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 340D und 340E aufgebaut, außer dass tert-Butylacrylat anstelle von Methylacrylat verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 1.5 (s, 9H); MS (APCI-NH3) m/e 456 (M+Cl)-.
    Figure 01120001
  • Beispiel 410B
  • tert-Butyl-2,3-dichlor-4-((triisopropylsilyl)thio)cinnamat
  • Natriumhydrid (3,05 g 60%ige Dispersion, 76 mmol), das mit trockenem Tetrahydrofuran (2 x) gespült worden war, wurde in 128 ml THF suspendiert, auf –5 °C abgekühlt und langsam mit Triisopropylsilylthiol (12,2 ml, 57 mmol) behandelt, wobei eine Innentemperatur von unter 4 °C aufrechterhalten wurde; dann wurde 1,5 h lang bei 0 °C gerührt, dann zu einem zweiten Kolben zugegeben, der Beispiel 410A (20 g, 47,4 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (4,4 g, 3,8 mmol) in 95 ml THF enthielt. Die Reaktion wurde 8 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und konzentriert. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat verdünnt, über Celite filtriert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der resultierende schwarze Niederschlag wurde einer Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 2,5–5% Aceton/Hexan unterzogen, was die Titelverbindung (18,2 g, 83%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.09 (d, 18H); MS (APCI-NH3) m/e 462 (M+H)+.
    Figure 01130001
  • Beispiel 410C
  • 2-Nitrophenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((tert-butyloxycarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Lösung von Beispiel 410B in Toluol (40 ml) wurde mit Cäsiumfluorid (600 mg, 4 mmol) und anschließend 2-Fluornitrobenzol (5,03 ml, 47,4 mmol) behandelt, dann 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen gelassen, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die resultierende dunkelbraune Aufschlämmung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (2 x), 1M NaOH (2 x) und Wasser (2 x) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Die 21,2 g Rohprodukt wurden einer Flash-Chromatographie auf Silicagel mit 10% Aceton/Hexan unterzogen, was die Titelverbindung (8,92 g, 53%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 1.5 (s, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 427 (M+H)+.
  • Figure 01140001
  • Beispiel 410D
  • (2-Nitrophenvl)[2,3-dichlor-4-(E-((carboxy)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Lösung von Beispiel 410C (3,2 g, 7,5 mmol) in Dichlormethan (12 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) behandelt, 30 Minuten lang gerührt und konzentriert, was die Titelverbindung (2,8 g, 100%) als schmutzigweißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), MS (APCI-NH3) m/e 371 (M+H)+.
  • Figure 01140002
  • Beispiel 410E
  • (2-Nitrophenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Lösung von Beispiel 410D (2,7 g, 7,29 mmol) in Dimethylformamid (32 ml) wurde mit Hydroxybenzotriazol-Hydrat (1,2 g, 8,0 mmol), Morpholin (1,4 ml, 16 mmol) und dann 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,53 g, 8,0 mmol) behandelt und dann 64 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das heterogene Gemisch wurde filtriert, der weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und dann 24 Stunden lang in einem Vakuumofen bei 50 °C getrocknet, was 2,8 g (88%) der Titelverbindung als weißes Pulver ergab. Schmp. 210–213 °C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (m, 1H, 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 440 (M+H)+.
  • Figure 01150001
  • Beispiel 410E
  • (2-Aminophenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Eine Lösung von Eisenpulver (1,3 g, 22,8 mmol) und Ammoniumchlorid (292 mg, 5,46 mmol) in Ethanol (9 ml) und destilliertem Wasser (9 ml) von 105 °C wurde mit Beispiel 410E (2 g, 4,55 mmol) in Ethanol (20 ml) behandelt, eine Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das resultierende heterogene schwarze Gemisch wurde durch einen Celite-Pfropf filtriert, mit Ethylacetat (100 ml) durchgespült, das Filtrat wurde mit 1 M Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, was 1,9 g (100%) der Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver ergab. Schmp. 230–240 °C (Zers.).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (dt, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.58 (dt, 1H), 5.05 (bs, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 410 (M+H)+;
    Analytische HPLC: 4,6 × 250 mm Zorbax C18-Säule, 1,5 ml/min, 254 nm, CH3CN:H2O mit 0,1% TFA, 0:100 linearer Gradient auf 90:10 (0–10 min), 90:10 (10–18 min), linearer Gradient auf 0:100 (18–20 min), Retentionszeit = 9,2 min.
  • Figure 01160001
  • Beispiel 411 (3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((S-oxothiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01160002
  • Beispiel 411A
  • [3-(4-Ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(thiomorpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 397B beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Morpholin durch Thiomorpholin ersetzte. M5 (APCI+) m/z 565,567 (M+H)+.
  • Figure 01170001
  • Beispiel 411B
  • (3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((S-oxothiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 411A (107 mg, 0,189 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) wurde bei 0 °C mCPBA (80%, 41 mg, 0,189 mmol) gegeben. Nach 2 h Rühren bei derselben Temperatur wurde THF (2 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 1 ml konzentriert und mit THF auf 3 ml verdünnt. Dann wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (24 mg) in Wasser (1 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete transparente Lösung wurde durch HPLC (Zorbax C-18) getrennt, was die Titelverbindung (68 mg) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 4H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.28 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 553,555 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H26N2Cl2S2O4·2 TFA: C 44,57; H 3,61; N 3,58.
    Gefunden: C 44,34; H 3,76; N 3,51.
  • Figure 01180001
  • Beispiel 412 [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01180002
  • Beispiel 412A
  • (3-Bromphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((tert-butyloxycarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 384B (2,35 g, 5,82 mmol) in THF (23 ml) von 5 °C wurde tert-Butyltrichloracetimidat (2,6 ml, 14,54 mmol) und Bortrifluorid-Etherat (2,35 ml, 18,54 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt und dann 5 h lang auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die gelbe Lösung wurde in wässrige NaHCO3-Lösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der restliche weiße Feststoff wurde in CH2Cl2 aufgelöst und durch Hinzufügen von Hexan ausgefällt. Die gebildete Suspension wurde über Silicagel filtriert und mit 1:8 EtOAc/Hexan gewaschen. Die Lösung wurde konzentriert und durch Flash-Chromatographie (Silicagel. 1:20 EtOAc/Hexan) weiter gereinigt, was die Titelverbindung (2,50 g, 94%) ergab. MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+.
  • Figure 01190001
  • Beispiel 412B
  • (3-(4-Carboethoxypiperidin-1-ylZphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(carbot-butoxyethenyl)phenyl]sulfid
  • Ein Druckrohr wurde mit Beispiel 412A (589 mg, 1,28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,032 mmol), 2-Dicyclohexylphosphanyl-2'-dimethylaminobiphenyl (26 mg, 0,064 mmol) und wasserfreiem K3PO4 (382 mg, 1,8 mmol) gefüllt und mit Stickstoff gespült. DME (4 ml) und Ethylisonipecotat (242 mg, 1,54 mmol) wurden über eine Spritze hinzugefügt, und das Gemisch wurde wiederum mit Stickstoff gespült. Das rote Reaktionsgemisch wurde 0,5 h lang bei Raumtemperatur und 15 h lang bei 95 °C gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt worden war, wurde es mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte Ethylacetatlösung wurde konzentriert, und das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 1:6 EtOAc/Hexan) getrennt, was die Titelverbindung (523 mg, 76%) ergab. MS (APCI+) m/z 536 (M+H)+.
  • Figure 01200001
  • Beispiel 412C
  • [3-(4-(Ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(carboxy)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Zu einer Lösung von Beispiel 412B (510 mg, 0,95 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) von 0 °C wurde Trifluoressigsäure (1,6 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde 1 h lang bei 0 °C gerührt und dann 3 h lang auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach Verdünnen mit CH2Cl2 wurde die Lösung in wässrige NaHCO3-Lösung gegossen. Die organische Phase wurde auf pH 5 angesäuert und mit 10% MeOH in CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, im Vakuum konzentriert und getrocknet, was die Titelverbindung (472 mg, 100%) ergab. MS (APCI+) m/z 480 (M+H)+.
  • Figure 01200002
  • Beispiel 412D
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)-carbonl)ethenyl)phen]sulfid
  • Zu einer Suspension von Beispiel 412C (150 mg, 0,31 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur 4-Hydroxypiperidin (63 mg, 0,62 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (120 mg, 0,62 mmol), HOBt (84 mg, 0,62 mmol) und Triethylamin (87 μl, 0,62 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 15 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Ethylacetat wurde hinzugefügt, das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und konzentriert. Das restliche Öl wurde in THF (3 ml) aufgelöst, und es wurde Lithiumhydroxid-Monohydrat (26 mg, 0,62 mmol) in Wasser (1,5 ml) hinzugefügt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Lösung durch HPLC (Zorbax C-18) getrennt, was die Titelverbindung (132 mg, 55%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d,1= 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 535, 537 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C26H28N2Cl2SO4·0,25 TFA: C 56,43; H 5,05; N 4,97.
    Gefunden: C 56,37; H 5,00; N 4,91.
  • Figure 01210001
  • Beispiel 413
  • (2-Glycoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)q-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Diethylazodicarboxylat (270 μl, 1,47 mmol) wurde zu einer Suspension von Beispiel 405 (400 mg, 0,95 mmol), Triphenylphosphin (386 mg, 1,47 mmol) und THF (2,0 ml) gegeben. Nach 16 h wurde die dunkelorangefarbene Lösung mit EtOAc (40 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure (1 × 20 ml) gewaschen, mit 0,2 N Natronlauge (1 × 20 ml) gewaschen, mit Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Flash-Silicagel-Säulenchromato graphie (9:1 Hexan:Ethylacetat) ergab ein Gemisch aus dem gewünschten Ester und Triphenylphosphinoxid. Das Gemisch (200 mg) wurde mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (34 mg, 0,81 mmol), THF (0,5 ml) und H2O (0,5 ml) kombiniert. Nach 21 h wurde die trübe Lösung mit 0,2 N Natronlauge (30 ml) verdünnt, mit CH2Cl2 (2 × 15 ml) gewaschen, mit 1 N Salzsäure kombiniert, bis pH < 2, und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden miteinander kombiniert, mit Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem weißen Feststoff (87 mg, 47%) konzentriert.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=7.8, 1H), 7.77 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J=8.1 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (dc, J=7.1 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 468 (M+H)+; 466 (M-H)- 502 (M+Cl)-.
    Analyse berechnet für C21H19Cl2NO5S: C 53,85; H 4,09; N 2,99.
    Gefunden: C 54,07; H 4,28; N 2,69.
  • Figure 01220001
  • Beispiel 414
  • (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Ethyl-4-brombutyrat wurde zu einem Gemisch von Beispiel 405 (300 mg, 0,731 mmol), Cäsiumcarbonat (358 mg, 1,10 mmol) und DMF (1,5 ml) gegeben. Nach 16 h wurde die blassmilchige Lösung mit EtOAc (30 ml) verdünnt, mit 1 N Salzsäure (2 × 25 ml) gewaschen, mit Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem weißen Feststoff (326 mg, 85%) als Ethylester konzentriert. Der Ethylester (312 mg, 0,595 mmol), THF (1,5 ml) und H2O (1,5 ml) wurden mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (63 mg, 1,50 mmol) kombiniert. Nach 18 h wurde die klare Lösung in 1 N Salzsäure (25 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden miteinander kombiniert, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem weißen Feststoff (247 mg, 85%) konzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, J=8.5, 1H), 7.77 (d, J=15.6 Hz, 11H), 7.51 (dt, J=7.5 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.5 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.19. (d, J=9.5 Hz 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz 1H), 4.01 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.10 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.
    Figure 01230001
  • Beispiel 415
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxyethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch 1-Hydroxyethylpiperazin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.78 (m, 2H), 6.77 (d,J= 8.8 Hz 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 564, 566 (M+H)+.
  • Figure 01240001
  • Beispiel 416
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch 1-Furoylpiperazin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.70 (m, 10H), 6.43 (m, 1H), 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 614, 616 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C30H29N3Cl2SO5·1,5 TFA: C 50,45; H 3,91; N 5,35.
    Gefunden: C 50,53; H 3,96; N 5,35.
  • Figure 01250001
  • Beispiel 417
  • [3-(4-Carboxygigeridin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((pyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch Pyrrolidin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63. (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz); MS (ESI-) m/z 505, 507 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H26N2Cl2SO3·0,8 TFA: C 53,54; H 4,53; N 4,69.
    Gefunden: C 53,74; H 4,40; N 4,64.
  • Figure 01260001
  • Beispiel 418
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)ghenyl][2,3-dichlor-4-(E-((diethylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch Diethylamin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06(t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 152 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 507 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C25H28N2Cl2SO3·0,2 TFA: C 57,53; H 5,36; N 5,28.
    Gefunden: C 57,68; H 5,38; N 5,33.
  • Figure 01270001
  • Beispiel 419
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4- ethylpiperazinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch 1-Ethylpiperazin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz); MS (APCI-) m/z 548, 550 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C27H31N3Cl2SO3·2,2 TFA: C 47,18; H 4,19; N 5,26.
    Gefunden: C 47,27; H 4,27; N 5,30.
  • Figure 01280001
  • Beispiel 420
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch Isonipecotamid ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.30 (m, 1 H), 4.40 (m, 1H), 6.70 (d, J= 8.5 Hz 1H), 6.73 (s, 1H), 6.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.73 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.86 (d, j = 8.6 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 562 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C27H29N3Cl2SO4·0,2 TFA: C 56,23; H 5,03; N 7,18.
    Gefunden: C 56,41; H 4,96; N 6,98.
  • Figure 01290001
  • Beispiel 421
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyll[2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-(ethoxyethyl(piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man 4-Hydroxypiperidin durch 1-(2-Ethoxyethyl)piperazin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.81 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 4,45 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5Hz 1H); MS (APCI+) m/z 592 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C29H35N3Cl2SO4·2,5 TFA: C 46,53; H 4,31; N 4,79.
    Gefunden: C 46,51; H 4,31; N 4,77.
  • Figure 01300001
  • Beispiel 422
  • [3-((4-Carboxymethyl)piperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(4-morpholinyl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (24 mg, 42%) wurde so, wie es in Beispiel 384D beschrieben ist, aus Beispiel 393A hergestellt, wobei man Morpholin durch 1-((Ethoxycarbonyl)methyl)piperazin ersetzte, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H beschrieben ist.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (s, 8H), 3.69 (s, 8H), 4.11 (s, 2H), 6.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=15 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.93 (d, J=15 Hz, 1H); MS (ESI-) m/e 536, 538 (M+H)+.
  • Figure 01310001
  • Beispiel 423 [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01310002
  • Beispiel 423A
  • [3-Bromphenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(2-carboxy)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 384A beschriebenen Verfahren aus Beispiel 401C hergestellt, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse mit LiOH, wie es in Beispiel 340H angegeben ist.
  • Figure 01320001
  • Beispiel 423B
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde so, wie es in Beispiel 340G beschrieben ist, aus Beispiel 423A hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch Morpholin ersetzte, und anschließend erfolgte eine Aminierung mit Ethylisonipecotat, wie es in Beispiel 396 beschrieben ist, und danach eine Hydrolyse gemäß dem Verfahren von Beispiel 340H.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-1.64 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 354-3.62 (m, 5H), 3.63-3.72 (m, 3H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J=15 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.66 (dd, J,=15 Hz, J=4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 589 (M+H)+.
  • Figure 01330001
  • Beispiel 424
  • (3-Hydroxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 310B wurde so verarbeitet, wie es in den Beispielen 310 und 405 beschrieben ist, wobei man 3-Methoxythiophenol anstelle des Thiols verwendete.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.8, 1H), 7.77 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=7.4 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=14.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8 Hz, J=1.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.8 Hz, 1.0 Hz, 1H). 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS(APCI) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+; 408 (M-H)-, 446 (M+Cl)-.
    Analyse berechnet für C19H17Cl3NO3S·0,25 H2O: C 55,01; H 4,25; N 3,38.
    Gefunden: C 55,15; H 4,25; N 3,51.
  • Figure 01330002
  • Beispiel 425
  • [3-(4-Butyroxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 424 wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 414 beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=7.5 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 410 (M+H-), 494 (M-H)-, 530 (M+Cl)-.
  • Figure 01340001
  • Beispiel 426
  • (2-Hydroxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 401D wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 405 beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.5, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (dd, J=7.4 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J=7.5 Hz, J=1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=15.2 Hz 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H)-, 495 (M+NH4)+; 476 (M-H), 512 (M+Cl).
  • Figure 01350001
  • Beispiel 427
  • [3-Hydroxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 401C wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 401D beschrieben ist, wobei man 3-Methoxythiophenol anstelle des Thiols verwendete, und in Beispiel 405, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J=7.8 Hz, J=0.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=15.2 Hz 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H+), 495 (M+NH4+), 476 (M-H+), 512 (M+Cl-).
  • Figure 01350002
  • Beispiel 428
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2 3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 384B durch Beispiel 423A ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.82 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 6.88 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 15.2, 4.5 Hz 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H); MS (APCI-) m/z 603 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C28H28F6N2O4S·1,15 TFA: C 49,60; H 4,00; N 3,82.
    Gefunden: C 49,65; H 3,80; N 3,81.
  • Figure 01360001
  • Beispiel 429
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2.3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 384B durch Beispiel 423A ersetzte und 4-Hydroxypiperidin durch 1,2,5,6-Tetrahydropyridin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.01 ((s, 1H), 4 .15 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 585 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C28H26F6N2O3S·0,1 TFA: C 56,83; H 4,41; N 4,70.
    Gefunden: C 56,91; H 4,44; N 4,60.
  • Figure 01370001
  • Beispiel 430
  • [2-((4-Carboxy)butyloxy)phenyl][2.3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid
  • Beispiel 405 wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 414 beschrieben ist, wobei man Ethyl-5-bromvalerat anstelle des Alkylhalogenids verwendete.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, J=8.5, 1H), 7.77 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J=8.2 Hz, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.5 Hz; J=1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.5 Hz, J= 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J=7.5 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). MS (APCI) m/z 510 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C24H25Cl2NO5S·0,75 H2O: C 55,02; H 5,10; N 2,67.
    Gefunden: C 54,72; H 4,82; N 2,77.
  • Figure 01370002
  • Beispiel 431
  • (2-Glycoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 426 wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 414 ausführlich beschrieben ist, wobei man Ethylbromacetat anstelle des Alkylbromids verwendete.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.94 (d, J=8.4, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz 1H), 7.16 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)-, 553 (M+NH4)-; 534 (M-H)-.
    Analyse berechnet für C23H19F6NO5S: C 51,59; H 3,58; N 2,62.
    Gefunden: C 51,31; H 3,63; N 2,33.
  • Figure 01380001
  • Beispiel 432
  • (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl)sulfid
  • Beispiel 426 wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 414 beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.92 (d, J=8.5, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 1.99 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H); MS (APCI) m/z 562 (M-H), 598 (M+Cl).
  • Figure 01390001
  • Beispiel 433
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-ethoxyethyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 384B durch Beispiel 423A und 4-Hydroxypiperidin durch Bis(2-ethoxyethyl)amin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 6.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.62 (dq, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 663 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C31H36F6N2O5S·0,7 TFA: C 52,41; H 4,98; N 3,77.
    Gefunden: C 52,38; H 4,94; N 3,68.
  • Figure 01400001
  • Beispiel 434
  • [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenvl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-hydroxypropyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 384B durch Beispiel 423A und 4-Hydroxypiperidin durch Diisopropanolamin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H): MS (APCI-) m/z 635 (M+H)+.
    Analyse berechnet für C29H32F6N2O5S·1,5 TFA: C 47,71; H 4,19; N 3,48.
    Gefunden: C 47,52; H 4,28; N 3,40.
  • Figure 01410001
  • Beispiel 435
  • (3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2.3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde nach den in Beispiel 412 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man Beispiel 384B durch Beispiel 423A und 4-Hydroxypiperidin durch 1-(1,2,3,4-Tetrahydrofuroyl)piperazin ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 3.15 (br s, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J= 15.2, 4.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.85 (br s, 1H); MS (APCI+) m/z 588 (M+H)+,
    Analyse berechnet für C27H27F6N3O3S·3,3 TFA: C 41,87; H 3,17; N 4,36.
    Gefunden: C 41,78; H 3,26; N 4,43.
  • Figure 01420001
  • Beispiel 436
  • (3-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 427 wurde so verarbeitet, wie es in Beispiel 414 beschrieben ist, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.02 (d, J=8.5, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.37 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 564 (M+H)+; 562 (M-H)-, 598 (M+Cl)-.
  • Figure 01430001
  • Beispiel 437 [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)-propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
    Figure 01430002
  • Beispiel 437A
  • N-Benzyloxycarbonylnipecotinsäure
  • Zu einer Lösung von Nipecotinsäure (10 g, 63,6 mmol) in 1 N NaOH (2,5 g in 64 ml Wasser, 63,6 mmol) von 0 °C wurden abwechselnd Benzyloxycarbonylchlorid (10,9 ml, 76,5 mmol) in Diethylether (50 ml) und 1 N NaOH (5 g in 128 ml Wasser, 127,2 mmol) in fünf Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 0 °C und 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde mit 10% HCl angesäuert, und der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuumofen, 45 °C), wobei man die Titelverbindung (18,9 g, 113%) erhielt. MS (ESI) m/e 264 (M+H)+.
  • Figure 01440001
  • Beispiel 437B
  • tert-Butyl-N-benzyloxycarbonylnipecotat
  • Eine Lösung von Beispiel A (18 g, 62 mmol) in THF (250 ml, 0,25 M) wurde bei Umgebungstemperatur mit Trichloracetimidat (28 ml, 15,5 mmol) und BF3·Et2O (18 ml, 1 ml/g) behandelt. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch mit festem NaHCO3 und dann Wasser abgelöscht und kräftig gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, und es wurde mit Ethylacetat (250 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (3 × 80 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das rohe Produkt erhielt. Die Titelverbindung (19,2 g, 96%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel erhalten, wobei man mit 20% Aceton: Hexan eluierte. MS (ESI) m/e 320 (M+H)+.
  • Figure 01440002
  • Beispiel 437C
  • tert-Butylnipecotat
  • Beispiel 437B (19 g, 59,5 mmol) wurde mit 10% Pd auf Kohle (2 g, 10 Gew.-%) in Ethanol (237 ml, 0,25 M) behandelt, wobei man die Titelverbindung (10,4 g, 94%) erhielt. MS (ESI) m/e 186 (M+H)+.
  • Figure 01450001
  • Beispiel 437D
  • 2-Nitro-(3-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)benzol
  • Zu einer Lösung von Beispiel 437C (10,4 g, 56,1 mmol) in Toluol (112 ml) wurden 2-Fluornitrobenzol (6,0 ml, 56 mmol) und CsF (852 mg, 5,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h lang unter Rückflussbedingungen gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 10% HCl (2 × 50 ml) und anschließend Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (16,5 g, 94%) erhielt. MS (ESI) m/e 307 (M+H)+.
  • Figure 01450002
  • Beispiel 437E
  • 2-Amino-(3-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)benzol
  • Beispiel 437E (16,4 g, 53,5 mmol) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 10% Pd auf Kohle (1,65 g, 10 Gew.-%) in Ethanol (215 ml, 0,5 M) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung (13,45 g, 91%) erhielt). MS (ESI) m/e 277 (M+H)+.
  • Figure 01460001
  • Beispiel 437E
  • 2-Iod-(3-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)benzol
  • Beispiel 437E wurde in 3 N H2SO4 (195 ml, 0,25 M) gelöst, auf 0 °C gekühlt und mit NaNO2 (3,35 g, 48,6 mmol) in Wasser (20 ml) behandelt. Nach 30 Minuten bei 0 °C wurden Kaliumiodid (12,01 g, 72,8 mmol) und Harnstoff (583 mg, 9,7 mmol) in Wasser (10 ml) hinzugefügt, und es wurde 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% NaHCO3 (50 ml) abgelöscht und mit Ethylacetat (450 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10% NaHCO3 (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (NaZSO4) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung (17,2 g, 91%) wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel erhalten, wobei man mit 10% Aceton:Hexan eluierte.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 6.85 (tt, J1=1.5 Hz, J2=7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J1=1.5 Hz, J2=7.5 Hz, 1H), 7.37 (tt, J1=1.5 Hz, J2=7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1=1.5 Hz J2=7.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 388 (M+H)+.
  • Figure 01470001
  • Beispiel 437G
  • [2-(3-tert-Butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(2-methoxycarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Beispiel 437E wurde nach dem für die Herstellung von Beispiel 340B beschriebenen Verfahren in das entsprechende Triisopropylsilylthiol-Analogon umgewandelt. Dann wurde diese Zwischenstufe bei –20 °C mit Beispiel 340E (2,94 g, 7,75 mmol) umgesetzt, wie es in Beispiel 340F beschrieben ist, wobei man die Titelverbindung (2,5 g, 63%) erhielt. MS (ESI) m/e 522, 524 (M+H)+.
  • Figure 01470002
  • Beispiel 437H
  • [2-(3-tert-Butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-(2-carboxy)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Unter Verwendung des Verfahrens für Beispiel 340H wurde Beispiel 437H zur Titelverbindung hydrolysiert. MS (ESI) m/e 508, 510 (M+H)+.
  • Figure 01480001
  • Beispiel 437I
  • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (66 mg) wurde nach den in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren aus Beispiel 437H (90 mg, 0,177 mmol) hergestellt, wobei man Methylisonipecotat durch 3-Aminopropyl-2-pyrrolidinon ersetzte, und anschließend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.43 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 3H), 2.84 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 3H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 5H), 3.29-3.38 (m, 3H), 6.62 (d, J=15 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H, 7.58 (d, J=8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15 Hz, 1H), 8.21 (t, J=5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 576, 578 (M+H)+.
  • Figure 01490001
  • Beispiel 438 [2-(3-Carboxygigeridin-1-yl)phenyl)][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)ghenyl]sulfid
    Figure 01490002
  • Beispiel 438A
  • [2-(3-tert-Butvloxycarbonyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-(2-carboxy)ethenyl)ghenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung (445 mg, 71%) wurde durch Reaktion von Beispiel 401C (500 mg, 1,08 mmol) mit Beispiel 437E hergestellt, wobei man die in Beispiel 437G beschriebenen Verfahren verwendete, und anschließend erfolgte eine Hydrolyse, wie sie in Beispiel 340G beschrieben ist. MS (ESI) m/e 604 (M+H)+.
  • Figure 01490003
  • Beispiel 438B
  • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)ghenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 438A (110 mg, 0,191 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 3-Aminopropyl-2-pyrrolidinon ersetzte, und anschließend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.21 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.87-1.44 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.25 Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.32 (t, J=6.25 Hz, 2H), 6.46 (d, J=15 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 822 (t, J=5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 644 (M+H)-.
  • Figure 01500001
  • Beispiel 439
  • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 437H (90 mg, 0,177 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin ersetzte, und anschlie ßend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.66 (t, J=10 Hz, 1H), 2.73 (t, J=10Hz, 1H), 3.02-324 (m, 5H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.75 (t, J=5 Hz, 2H), 4.31-4.60 (m, 3H), 6.90 (d, J=9 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=15 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5Hz, 1 H), 7.83 (d, J=15 Hz, 1H), 7.85 (d, 9 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 564, 566 (M+H)+.
  • Figure 01510001
  • Beispiel 440
  • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydrogyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 438A (110 mg, 0,191 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 1,2,5,6-Tetrahydropyridin ersetzte, und anschließend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-127 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.60 (t, J=10 Hz, 1H), 2.68 (t, 3=10 Hz, 1H), 3.03 (br d, J=10 Hz, 1H), 3,23 (br d, J=10 Hz, 1H, 3.60-3.74 (m, 2H), 3.91-4.20 (m, 3H), 5.68-5.74 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.94-8.04 (m; 1H); MS (ESI) m/e 585 (M+H)+.
  • Figure 01520001
  • Beispiel 441
  • [2-(3-Carboxygigeridin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 438A (110 mg, 0,191 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 1-(2-Hydroxyethyl)piperazin ersetzte, und anschließend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-127 (m, 1H), 1.17-1.27 (m, 1H), 1.31-1.41 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.61 (t, J=10 Hz, 1H) 2.09 (t, J=10 Hz, 1H), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.28-3.28 (m, 3H), 3.44-3.58 (m, 3H), 3.75 (t, J=5 Hz, 2H), 4.29-4.58 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=10 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz 2H, 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 9.77 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 632 (M+H)+.
  • Figure 01530001
  • Beispiel 442
  • [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • Die Titelverbindung wurde aus Beispiel 438A (110 mg, 0,191 mmol) hergestellt, wobei man die in Beispiel 340G beschriebenen Verfahren verwendete und Methylisonipecotat durch 1-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazin ersetzte, und anschließend wurde mit 20% TFA in Methylenchlorid behandelt, wie es in Beispiel 412C beschrieben ist.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.27 (m, 1H), 1.31-1.40 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.80-1.86 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.61 (t, J=10 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10 Hz, 1H), 3.03 (br d J=10 Hz, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.25 (br d, J=10 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.53- 3.60 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 4.32-4.56 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.44-8.01 (m, 1H), 9.81 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 676 (M+H).
    Figure 01540001
  • Beispiel 443
  • (3-(3-Propoxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid
  • (3-Propiolacton (50 μl, 0,75 mmol) wurde zu einem Gemisch von Beispiel 405 (308 mg, 0,75 mmol), Kalium-tert-butoxid (750 ml, 1 M in THF) und THF (1,0 ml) gegeben. Nach 18 h wurde die Reaktion mit EtOAc verdünnt, mit 1 M Salzsäure gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch präparative HPLC lieferte die Titelverbindung (72 mg, 20%) als weißen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J=8.8 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.8 Hz, J=17 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 482 (M+H)-; 480 (M-H).
  • Verbindungen, die die Wechselwirkung zwischen ICAM-1 und LFA-1 antagonisieren, können identifiziert und ihre Aktivitäten quantifiziert werden, wobei man sowohl biochemische als auch auf Zellen basierende Adhäsionsassays verwendet. Ein primärer biochemischer Assay misst die Fähigkeit der in Frage stehen den Verbindung, die Wechselwirkung zwischen dem Integrin LFA-1 und seinem Adhäsionspartner ICAM-1 zu blockieren, wie es im Folgenden beschrieben ist:
  • Assay zur biochemischen Wechselwirkung zwischen ICAM-1/LFA-1
  • Im biochemischen Assay werden 100 μl Anti-LFA-1-Antikörper (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 5 μg/ml in Dulbeccos phosphatgepufferter Kochsalzlösung (D-PBS) verwendet, um Näpfe einer 96-Napf-Mikrotiterplatte über Nacht bei 4 °C zu beschichten. Die Näpfe werden dann zweimal mit Waschpuffer (D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+, 0,05% Tween 20) gewaschen und durch Zugabe von 200 μl D-PBS, 5% Fischhautgelatine, blockiert. Dann wird rekombinantes LFA-1 (100 μl, 0,7 μg/ml, ICOS Corporation) in D-PBS in jeden Napf gegeben. Die Inkubation wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur fortgesetzt, und die Näpfe werden zweimal mit Waschpuffer gewaschen. Als 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellte Verdünnungsreihen von Verbindungen, die sich im Assay als ICAM-1/LFA-1-Antagonisten herausstellten, werden in D-PBS, 2 mM MgCl2, 1% Fischhautgelatine, verdünnt, und 50 μl jeder Verdünnung wurden jeweils in zwei Parallelansätzen in Näpfe gegeben. Es folgt die Zugabe von 50 μl 0,8 μg/ml biotinyliertes rekombinantes ICAM-1/Ig (ICOS Corporation) zu den Näpfen, und die Platten werden 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert. Dann werden die Näpfe zweimal mit Waschpuffer gewaschen, und 100 μl europiummarkiertes Streptavidin (Wallac Oy), 1:100 in Delfia-Assaypuffer (Wallac Oy) verdünnt, werden zu den Näpfen gegeben. Die Inkubation erfolgt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Näpfe werden achtmal mit Waschpuffer gewaschen, und 100 μl Verstärkungslösung (Wallac Oy, Kat.-Nr. 1244-105) werden in jeden Napf gegeben. Die Inkubation erfolgt 5 Minuten lang unter ständigem Mischen. Zeitaufgelöste Fluorimetrie-Messungen werden unter Verwendung des Victor 1420 Multilabel Counter (Wallac Oy) durchgeführt, und die prozentuale Hemmung jeder in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 01550001
    wobei sich "Hintergrund" auf Näpfe bezieht, die nicht mit Anti-LFA-1-Antikörper beschichtet sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay inhibitorische Aktivität auf. Die prozentuale Hemmung bei 4 μM wurde nachgewiesen.
  • Eine biologisch relevante Aktivität der Verbindungen in dieser Erfindung wird unter Verwendung eines auf Zellen basierenden Adhäsionsassays bestätigt, der ihre Fähigkeit misst, die Adhärenz von JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert) an immobilisiertem ICAM-1 zu blockieren, und zwar wie folgt:
  • ICAM-1/JY-8-Zelladhäsionsassay
  • Zur Messung der inhibitorischen Aktivität im auf Zellen basierenden Adhäsionsassay werden 96-Napf-Mikrotiterplatten über Nacht bei 4 °C mit 70 μl rekombinantem ICAM-1/Ig (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 5 μg/ml in D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+ beschichtet. Dann werden die Näpfe zweimal mit D-PBS gewaschen und durch Zugabe von 200 μl D-PBS, 5% Fischhautgelatine, und 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur blockiert. Fluoreszenzmarkierte JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert; 50 μl mit 2 × 106 Zellen/ml in RPMI 1640/1% fetales Rinderserum) werden zu den Näpfen gegeben. Für die Fluoreszenzmarkierung von JY-8-Zellen werden 5 × 106 Zellen, die einmal in RPMI 1640 gewaschen wurden, in 1 ml RPMI 1640, das 2 μM Calcein AM (Molecular Probes) enthielt, resuspendiert, 30 Minuten lang bei 37 °C inkubiert und einmal mit RPMI 1640/1% fetalem Rinderserum gewaschen. Verdünnungen von Verbindungen, die auf ICAM-1/LFA-1-antagonistische Aktivität getestet werden sollen, werden in RPMI-1640/1% fetalem Rinderserum aus 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt, und 50 μl werden zu Näpfen in zwei Parallelansätzen gegeben. Mikrotiterplatten werden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, und die Näpfe werden vorsichtig einmal mit RPMI-1640/1% fetalem Rinderserum gewaschen. Die Fluoreszenzintensität wird mit einem Fluoreszenzplattenlesegerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 530 nm gemessen. Die prozentuale Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 01570001
    und diese Konzentrations/Hemmungs-Daten werden verwendet, um Dosis-Wirkungs-Kurven zu erzeugen, von denen IC50-Werte abgeleitet sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay inhibitorische Aktivität auf. Die Hemmung bei 4 μM wurde nachgewiesen.
  • Es wurde nachgewiesen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung über die Wechselwirkung mit dem Integrin LFA-1 wirken, insbesondere durch Bindung an die Wechselwirkungsdomäne (I-Domäne), die bekanntermaßen für die Haftung von LFA-1 an einer Vielzahl von Zelladhäsionsmolekülen entscheidend ist. Es wird erwartet, dass diese Verbindungen als solche die Wechselwirkung von LFA-1 mit anderen CAMs blockieren sollten. Dies wurde für den Fall von ICAM-3 tatsächlich nachgewiesen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Bezug auf ihre Fähigkeit bewertet werden, die Haftung von JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert) an immobilisiertem ICAM-3 zu blockieren, und zwar wie folgt:
  • ICAM-3/JY-8-Zelladhäsionsassay
  • Zur Messung der inhibitorischen Aktivität im auf Zellen basierenden Adhäsionsassay werden 96-Napf-Mikrotiterplatten über Nacht bei 4 °C mit 50 μl rekombinantem ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) in einer Konzentration von 10 μg/ml in D-PBS ohne Ca2+ oder Mg2+ beschichtet. Dann werden die Näpfe zweimal mit D- PBS gewaschen, durch Zugabe von 100 μl D-PBS, 1% Rinderserumalbumin (BSA), und 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur blockiert und einmal mit RPMI 1640/5% hitzeinaktiviertem fetalem Rinderserum (Adhäsionspuffer) gewaschen. Verdünnungen von Verbindungen, die auf ICAM-3/LFA-1-antagonistische Aktivität getestet werden sollen, werden in Adhäsionspuffer aus 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt, und 100 μl werden zu Näpfen in zwei Parallelansätzen gegeben. Dann werden JY-8-Zellen (eine humane EBV-transformierte B-Zelllinie, die LFA-1 auf ihrer Oberfläche exprimiert; 100 μl mit 0,75 × 106 Zellen/ml in Adhäsionspuffer) zu den Näpfen gegeben. Mikrotiterplatten werden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, und dann werden die adhärenten Zellen mit 50 μl 14%igem Glutaraldehyd/D-PBS fixiert und weitere 90 Minuten lang inkubiert. Die Näpfe werden vorsichtig mit dH2O gewaschen, 50 μl dH2O und anschließend 50 μl 1%iges Kristallviolett werden hinzugefügt. Nach 5 Minuten werden die Platten 3 × mit dH2O gewaschen, und 75 μl dH2O und 225 μl 95%iges EtOH werden zu jedem Napf gegeben, um das Kristallviolett aus den Zellen zu extrahieren. Die Extinktion wird in einem ELISA-Plattenlesegerät bei 570 nm gemessen. Die prozentuale Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung wird unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 01580001
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen im obigen Assay blockierende Aktivität auf. 100%ige Hemmung bei 0,6 μM wurde nachgewiesen.
  • Zusätzliche JY-8-(ICAM/LFA-1)-Zelladhäsionsassay-Vorschrift Reagentien
    • – ICAM-1/Ig, ICOS
    • – D-PBS, Dulbecco-Medium ohne Ca und Mg
    • – D-PBS, Dulbecco-Medium mit Ca und Mg
    • – Blockierungslösung: 1% fettfreie getrocknete Milch in PBS ohne Ca und Mg
    • – RPMI-1640-Medium
    • – RPMI-1640-Medium mit 1% FBS (RPMI-1% FBS)
    • – RPMI-1640-Medium mit 50% FBS (RPMI-50% FBS)
    • – 1 mM Calcein AM, Molecular Probes, Kat. C-1430 oder C-3099
    • – DMSO
    • – JY-8-Zellen
  • Verfahren
    • 1. Platte (70 μl/Napf) mit 5 μg/ml ICAM-1/Ig in D-PBS mit Ca und Mg beschichten. Abdecken und über Nacht bei 4 °C inkubieren.
    • 2. Verbindungs- und Kontrollverdünnungen herstellen, wobei man RPMI-1% FBS und RPMI-50% FBS als Verdünnungsmittel verwendet.
    • 3. Mit ICAM-1/Ig beschichtete Platten dekantieren und 3 × mit D-PBS ohne Ca und Mg waschen.
    • 4. Die gesamte(n) Platte(n) mit 150 μl/Napf Blockierungslösung blockieren. Abdecken und ungefähr 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubieren.
    • 5. Die Zahl der lebensfähigen JY-8-Zellen unter Verwendung von Standardmethoden zählen. Man benötigt ungefähr 10–15 × 106 Zellen pro 96mw-Platte.
    • 6. Zellen einmal in RPMI-1640-Medium ohne Serum waschen; 5 Minuten mit ungefähr 1400 U/min zentrifugieren. Überstand entfernen und Zellsediment auf 5 × 106 Zellen pro ml in RPMI-1640-Medium ohne Serum resuspendieren.
    • 7. 2 μl 1 mM Calcein AM pro ml Zellsuspension hinzufügen. Mischen. 30 bis 60 Minuten lang bei 37 °C in einem CO2-Inkubator inkubieren (Deckel des Zentrifugenröhrchens wegen Gasaustausch lose aufliegen lassen).
    • 8. Weitere 10 ml RPMI-1%FBS hinzufügen, in zwei gleiche Pools aliquotieren und 5 Minuten bei 1400 U/min zentrifugieren.
    • 9. Überstand aus jedem Pool entfernen und jedes Zellsediment mit RPMI-1% FBS oder RPMI-50% FBS auf 2 × 106 Zellen pro ml resuspendieren.
    • 10. Blockierte 96mw-Platte(n) dekantieren und 3 × mit D-PBS ohne Ca und Mg waschen.
    • 11. 50 μl jeder Verbindungsverdünnung oder Kontrolle pro Napf hinzufügen. 50 μl Calcein-markierte JY-8-Zellen in alle Näpfe geben. Platten(n) kurz (2–5 Sekunden) mit 100–150 U/min zentrifugieren. Abdecken und 30–60 Minuten bei 37 °C inkubieren.
    • 12. Näpfe vorsichtig 1 × mit ungefähr 150 μl PBS mit Ca und Mg pro Napf waschen. Alle Flüssigkeit aus den Näpfen entfernen.
    • 13. Extinktion ablesen, wobei man ein Lesegerät mit einer Anregung von 485/20 und einer Emission von 530/25 verwendet.
    • 14. Prozentuale Hemmung unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnen.
  • Figure 01600001
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Arthritis lässt sich in einem Mäusemodell der collageninduzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Kakimoto et al., Cell Immunol 142: 326–337, 1992, in einem Rattenmodell der collageninduzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Knoerzer et al., Toxicol Pathol 25: 13–19, 1997, in einem Rattenmodell der Adjuvans-Arthritis gemäß dem Verfahren von Halloran et al., Arthritis Rheum 39: 810–819, 1996, in einem Rattenmodell der Streptokokkenzellwandinduzierten Arthritis gemäß dem Verfahren von Schimmer et al., J Immunol 160: 1466–1477, 1998, oder in einem SCID-Mausmodell der humanen rheumatoiden Arthritis gemäß dem Verfahren von Oppenheimer-Marks et al., J Clin Invest 101: 1261–1272, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Lyme-Arthritis lässt sich gemäß dem Verfahren von Gross et al., Science 281, 703-706, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Asthma lässt sich in einem Mäusemodell von allergischem Asthma gemäß dem Verfahren von Wegner et al., Science 247: 456–459, 1990, oder in einem Mäusemodell von nichtallergischem Asthma gemäß dem Verfahren von Bloemen et al., Am J Respir Crit Care Med 153: 521–529, 1996, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Lungenschädigung lässt sich in einem Mäusemodell der sauerstoffinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Wegner et al., Lung 170: 267–279, 1992, in einem Mäusemodell der immunkomplexinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Mulligan et al., J Immunol 154: 1350-1363, 1995, oder in einem Mäusemodell der säureinduzierten Lungenschädigung gemäß dem Verfahren von Nagase et al., Am J Respir Crit Care Med 154: 504-510, 1996, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Darmkrankheit lässt sich in einem Kaninchenmodell der chemisch induzierten Colitis gemäß dem Verfahren von Bennet et al., J Pharmacol Exp Ther 280: 988–1000, 1997, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Autoimmun-Diabetes lässt sich in einem NOD-Mäusemodell gemäß dem Verfahren von Hasagawa et al., Int Immunol 6: 831–838, 1994, oder in einem Mäusemodell der Streptozotocin-induzierten Diabetes gemäß dem Verfahren von Herrold et al., Cell Immunol 157: 489–500, 1994, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer Leberschädigung lässt sich in einem Mäusemodell der Leberschädigung gemäß dem Verfahren von Tanaka et al., J Immunol 151: 5088–5095, 1993, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von inflammatorischer glomerulärer Schädigung lässt sich in einem Rattenmodell der nephrotoxischen Serum-Nephritis gemäß dem Verfahren von Kawasaki et al., J Immunol 150: 1074–1083, 1993, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von strahleninduzierter Enteritis lässt sich in einem Rattenmodell der abdominalen Bestrahlung gemäß dem Verfahren von Panes et al., Gastroenterology 108: 1761–1769, 1995, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Strahlungspneumonie lässt sich in einem Mäusemodell der Lungenbestrahlung gemäß dem Verfahren von Hallahan et al., Proc Natl Acad Sci USA 94: 6432–6437, 1997, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Reperfusionsschädigung lässt sich am isolierten Rattenherzen gemäß dem Verfahren von Tamiya et al., Immunopharmacology 29(1): 53–63, 1995, oder am anästhetisierten Hund gemäß dem Modell von Hartman et al., Cardiovasc Res 30(1): 47–54, 1995, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Lungen-Reperfusionsschädigung lässt sich in einem Rattenmodell der Lungen-Allograft-Reperfusion gemäß dem Verfahren von DeMeester et al., Transplantation 62(10): 1477–1485, 1996, oder in einem Kaninchenmodell des Lungenödems gemäß dem Verfahren von Horgan et al., Am J Physiol 261(5): H1578-H1584, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung eines Schlaganfalls lässt sich in einem Kaninchenmodell von Hirnembolie-Schlaganfall gemäß dem Verfahren von Bowes et al., Exp Neurol 119(2): 215–219, 1993, in einem Rattenmodell der Ischämie-Reperfusion der mittleren Hirnarterie gemäß dem Verfahren von Chopp et al., Stroke 25(4): 869–875, 1994, oder in einem Kaninchenmodell der reversiblen Ischämie des Rückenmarks gemäß dem Verfahren von Clark et al., Neurosurg 75(4): 623–627, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von peripherer Arterienokklusion lässt sich in einem Rattenmodell der Ischämie/Reperfusion von Skelettmuskeln gemäß dem Verfahren von Gute et al., Mol Cell Biochem 179: 169–187, 1998, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Transplantatsabstoßung lässt sich in einem Mäusemodell der Herz-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Isobe et al., Science 255: 1125–1127, 1992, in einem Mäusemodell der Schilddrüse-Nierenkapsel gemäß dem Verfahren von Talento et al., Transplantation 55: 418–422, 1993, in einem Javaneraffenmodell der Nieren-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Cosimi et al., J Immunol 144: 4604–4612, 1990, in einem Rattenmodell der Nerven-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Nakao et al., Muscle Nerve 18: 93–102, 1995, in einem Mäusemodell der Haut-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von Gorczynski and Wojcik, J Immunol 152: 2011–2019, 1994, in einem Mäusemodell der Cornea-Allograft-Abstoßung gemäß dem Verfahren von He et al., Opthalmol Vis Sci 35: 3218–3225, 1994, oder in einem xenogenischen Modell der Pankreas-Inselzell-Transplantation gemäß dem Verfahren von Zeng et al., Transplantation 58: 681–689, 1994, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Graftversus-Host-Disease (GVHD) lässt sich in einem Mäusemodell der letalen GVHD gemäß dem Verfahren von Haming et al., Transplantation 52: 842–845, 1991, nachweisen.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung von Krebs lässt sich in einem humanen Modell der Lymphommetastase (in Mäusen) gemäß dem Verfahren von Aoudjit et al., J Immunol 161: 2333–2338, 1998, nachweisen.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01650001
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Halogen; c. Alkyl; d. Halogenalkyl; e. Alkoxy; f. Cyano; g. Nitro; h. Carboxaldehyd; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste R1 oder R3 ein "cis-Cinnamid" oder ein "trans-Cinnamid" ist, die definiert sind als
    Figure 01650002
    wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Alkyl; c. Carboxyalkyl; d. Alkylaminocarbonylalkyl; und e. Dialkylaminocarbonylalkyl; und R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus a. Wasserstoff; b. Alkyl; c. Cycloalkyl; d. Alkoxycarbonylalkyl; e. Hydroxyalkyl; f. einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können und Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und Alkoxy ausgewählt sind; g. Heterocyclyl, das einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring darstellt, der ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, die unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und der mit einem oder zwei Ringen kondensiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus einem Arylring, wie er unten definiert ist, einem Cyclohexanring, einem Cyclohexenring, einem Cyclopentanring, einem Cyclopentenring oder einem anderen monocyclischen heterocyclischen Ring; h. Heterocyclylalkyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; i. Heterocyclylamino, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; j. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben unter g. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; k. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben unter h. definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; oder wobei NR10R11 eine Heterocyclyl- oder substituierte Heterocyclylgruppe ist, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben unter g. definiert ist und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus 1) Alkyl; 2) Alkoxy; 3) Alkoxyalkyl; 4) Cycloalkyl; 5) einer Arylgruppe, bei der es sich um ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches System handelt, das einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, die mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können; 6) einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist; 7) Heterocyclylcarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; 8) Heterocyclylalkylaminocarbonyl, wobei das Heterocyclyl wie oben definiert ist; 9) Hydroxy; 10) Hydroxyalkyl; 11) Hydroxyalkoxyalkyl; 12) Carboxy; 13) Carboxyalkyl; 14) Carboxycarbonyl; 15) Carboxaldehyd; 16) Alkoxycarbonyl; 17) Arylalkoxycarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; 18) Aminoalkyl; 19) Aminoalkanoyl; 20) Carboxamido; 21) Alkoxycarbonylalkyl; 22) Carboxamidoalkyl; 23) Cyano; 24) Tetrazolyl; 25) Tetrazolyl, das mit Alkoxy, Alkyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboxyalkyl oder Alkoxycarbonyl substituiert ist; 26) Alkanoyl; 27) Hydroxyalkanoyl; 28) Alkanoyloxy; 29) Alkanoylamino; 30) Alkanoyloxyalkyl; 31) Alkanoylaminoalkyl; 32) Sulfonat; 33) Alkylsulfonyl; 34) Alkylsulfonylaminocarbonyl; 35) Arylsulfonylaminocarbonyl, wobei das Aryl wie oben definiert ist; und 36) Heterocyclylsulfonylaminocarbonyl, wobei die Heterocyclylgruppe wie oben definiert ist; und wobei Ar eine substituierte Aryl- oder substituierte Heteroarylgruppe ist, die einen oder zwei aromatische Ringe aufweist, welche mit einem Cyclohexan-, Cyclohexen-, Cyclopentan- oder Cyclopentenring kondensiert sein können, wobei Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus: a. einer Heterocyclylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; b. einer Heterocyclylalkylgruppe, wie sie oben definiert ist und die Substituenten aufweist, die unabhängig aus Carboxy, Carboxyalkyl und Alkoxycarbonyl ausgewählt sind; c. Carboxyalkoxy; d. Carboxythioalkyl; e. Carboxycycloalkoxy; f. Thioalkyl; und g. Carboxyalkylamino; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R3 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R1 Wasserstoff ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist und R1, R8 und R9 Wasserstoff sind.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R3 ein "trans-Cinnamid" ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "cis-Cinnamid" oder "trans-Cinnamid" ist, R1, R2 und R4 unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R5 aus Halogen, Halogenalkyl und Nitro ausgewählt sind.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar aus substituiertem Phenyl, 1,3-Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzodioxan, 1,3-Benzodioxol, 1-Benzopyr-2-en-4-on, Indol, Isatin, 1,3-Chinazolin-4-on und Chinolin ausgewählt ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar substituiertes Benzodioxan ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R3 ein "trans-Cinnamid" ist und Ar aus 1,3-Benzimidazol-2-on, 1,4-Benzodioxan, 1,3-Benzodioxol, 1-Benzopyr-2-en-4-on, Indol, Isatin, Phenyl, 1,3-Chinazolin-4-on und Chinolin ausgewählt ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R10 und R11 unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxyalkyl und Heterocyclylalkyl ausgewählt sind.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei NR10R11 Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Maßgabe, dass dann, wenn drei der Reste R1, R2, R4 und R5 Wasserstoff sind, es sich bei den übrigen Resten R1, R2, R4 oder R5 nicht um Carboxy, 5-Tetrazolyl, Hydroxymethyl oder Carboxy, das in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Esters derivatisiert ist, handelt.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (3-(1-(3-Carboxypiperidinyl)phenyl))[2,3-dichlor-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(3-Carboxylpiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxylpiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxylpiperidinyl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; 3-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-morpholinyl)-carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Glycoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)-phenyl]sulfid; (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-hydroxyethylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-furoylpiperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((pyrrolidin-1-yl)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((diethylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl](2,3-dichlor-4-(E-((4-ethylpiperazinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(aminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-ethoxyethyl)-piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Butyroxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((4-hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl}phenyl]sulfid; [2-((4-Carboxy)butyloxy)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Glycoxyphenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)-ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-ethoxyethyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((bis-(2-hydroxypropyl)amino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-(4-Butyroxy)phenyl)[2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-((4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-(3-Propoxy)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-(dimethylaminosulfanoyl)piperazin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((trifluormethylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-((methylsulfonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-(4-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((S-oxothiomorpholin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; und [2-(3-Carboxypiperidin-1-yl)phenyl][2,3-bis(trifluormethyl)-4-(E-[(3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid.
  17. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((4-hydroxylaminocarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((N-carboxymethyl-N-phenylamino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[3-chlor-6-hydroxy-4-(E-((3-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-phenyl-1-carboxyethyl)-amino)carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(4-((1-(2-hydroxy-1-carboxyethyl)-amino)carbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (3-(4-Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-(((3-(2-pyrrolidinon-1-yl)propylamino)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [3-(4-(Spiro-2,2-dioxolanyl)piperidin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; (2-(2-Carboxy)ethenyl)phenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((4-morpholinyl)carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid; [2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)phenyl][2,3-dichlor-4-(E-[(4-carboxypiperidin-1-yl)carbonyl]ethenyl)phenyl]sulfid; und (2-Methoxyphenyl)[2,3-dichlor-4-(E-((((4-carboxyphenyl)methyl)amino)-carbonyl)ethenyl)phenyl]sulfid.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 17 in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Entzündungshemmung.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Unterdrückung einer Immunantwort.
  21. Verbindung der Formel II
    Figure 01740001
    wobei R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus i. Wasserstoff; j. Halogen; k. Alkyl; l. Halogenalkyl; m. Alkoxy; n. Cyano; o. Nitro; und p. Carboxaldehyd.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 01740002
    das folgendes umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II':
    Figure 01750001
    mit Lithiumhydroxid; und b) Spalten des resultierenden Methylethers, wobei R1 und R2 wie in Anspruch 21 definiert sind.
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