UA74781C2 - Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion - Google Patents

Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion Download PDF

Info

Publication number
UA74781C2
UA74781C2 UA2001117473A UA2001117473A UA74781C2 UA 74781 C2 UA74781 C2 UA 74781C2 UA 2001117473 A UA2001117473 A UA 2001117473A UA 2001117473 A UA2001117473 A UA 2001117473A UA 74781 C2 UA74781 C2 UA 74781C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
sulfide
ethenyl
carbonyl
dichloro
Prior art date
Application number
UA2001117473A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Priority claimed from US09/541,795 external-priority patent/US6878700B1/en
Publication of UA74781C2 publication Critical patent/UA74781C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується сполук, що корисні при лікуванні запальних і імунних захворювань, 2 фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки і способів інгібування запалення або пригнічення імунної відповіді у ссавців.
Запалення є результатом ряду подій, що включають розширення судин, що супроводжується підвищенням васкулярної проникності і виділення рідини і протеїнів плазми. Це руйнування васкулярної цілісності передує або співпадає з інфільтрацією клітин запалення. Медіатори запалення згенеровані в місці початкового 70 пошкодження служать для активування і направлення клітин запалення до місця ушкодження. Ці медіатори (хемокіни, такі як І/-8, МСР-1, МІР-1 і КАМТЕ5, повні фрагменти і ліпідні медіатори) мають хемотактичну активність по відношенню до лейкоцитів і притягують клітини запалення до місць запалення. Ці хемотактичні медіатори, які викликають циркуляцію лейкоцитів тільки у місці запалення потребують щоб клітини пересікли васкулярний ендотелій у визначене місце. Це задіяння лейкоцитів завершується процесом, що називається клітинною адгезією.
Клітинна адгезія відбувається через координатно регулюємі сери стадій, що дають можливість лейкоцитам для першого прилипання до специфічних місць васкулярного ендотелію і потім пересікати ендотеліальний бар'єр мігруючи до запалених тканин (Зргіпдег, І.А., 1994, Тгайіс Зідпаіїв бог ІГутрпосуїе Кесігсшщайоп апа
І еикосуїе Етідгайоп: Те Мийізіер Рагадідт, Сей 76: 301-314; І амгепсе, М. В., апа бргіпдег, Т. А., 1991,
ІЇеиКосуїев' КоїЇ оп а Зеїесіп аї РНпузіоїодіс Ком/ Каїевз: Оівіпсіоп їот апа Ркгегедицізіе їог Аапевіоп
Тигоцол іпіедгіп5, Сеї.б5: 859-873; моп Аайагпап, О., Спатбреге, 9У. О., МсЕпмоу. І.М., Вагодаїге, К.Р., Апов,
КЕ. апа Виїспег, Е.б., 1991, Тмжо-5іер Моде! ої ІеиКосуїе-ЕпаоїНеїйа! Сеї/ Іпіегасіопз іп Іпйаттаїйоп,
Рос. Май. Асай. Зеї. ОБА 88: 7538-7542; і Іеу, К., Саепідепев, Р., Реппіе, С, Зіпдег, М.5., ГазКу, (.Н. апа
Козеп, 5.0.,1991, І есііп-/іке Се! Адапезіоп Моіесціе 1 Меаіафев Коїйпу іп Мезепієегіс Мепшціевз іп мімо, Віосд с 71. 2553-2555). Ці стадії опосередковуються для родин молекул адгезії, таких як інтегріни, члени родини Ід Ге) супергену і селекції, яка виражені на поверхні цикркулюючих лейкоцитів і на васкулярних клітинах ендотелію.
Перша стадія полягає у циркуляції лейкоцитів вздовж васкулярних клітин ендотелію в області запалення. Стадія циркулювання передує взаємодії між олігосахаридною поверхнею лейкоциту, такою як антигеном зЗіауа(ей
Ї емгів-Х (5 ех), і відбір молекули, що експресує на поверхні клітини ендотелію в області запалення. Молекули - 3о селектину є такими, що ненормально експресують на поверхні клітин ендотелію, але переважно стимулюютьдію с медіаторів запалення, таких як ТМЕ- о і інтерлейкін-1. Зменшується швидкість циркулювання лейкоцитів в м області запалення, що дозволяє клітинам більш жорстко прилипати до клітини ендотелію. Жорстке прилипання завершує взаємодію молекул інтегріну, що присутні на поверхні циркулюючих лейкоцитів і їх лічильниках Ж рецепторів (суперродина молекул Ід) на поверхні клітини ендотелію. Суперродина молекул Ід або МКА м (Молекули Клітинної Адгезії) є або такими, що не експресують або експресують з низькими рівнями на нормальних васкулярних клітинах ендотелію. МКА, подібно селектинам, індукують активність медіаторів запалення подібно ТМЕ-альфа і 1-1. Кінцева стадія в процесі адгезії полягає у виверженні лейкоцитів через клітинний бар'єр ендотелію і їх міграції вздовж хемотактичного градієнту до місця запалення. Ця трансміграція « дю викликає перетворення інгтегріну лейкоциту з низьким станом споріднення у інтегрін з високим станом - споріднення. Процес адгезії залежить від викликаної експреси селектину і МКА на поверхні васкулярних клітин с ендотелію, що передує циркулюванню і міцній адгезії лейкоцитів до васкулярного ендотелію. :з» Взаємодія молекули міжклітинної адгезії ІСАМ-1 (саб54) на ендотеліальних клітинах з інтегріном І ЕА-1 в лейкоцитах відіграє важливу роль у взаємодії ендотелій-лейкоцит. Лейкоцити проявляють високу спорідненість адгезії | ЕА-1 до клітин ендотелію внаслідок взаємодії з ІСАМ-1, ініціюючи процес екстравазації з васкуляту в -1 но оточуючі тканини. Таким чином, агенти, що блокують взаємодію ІСАМ-Й ЕА-1 пригнічують ці початкові стадії відповіді на запалення. Пригнічений як описано раніше, ІСАМ-1 уражених мишей має велику кількість аномалій в ї їх відповіді на запалення. -1 Представлений винахід стосується сполук, які зв'язують домен взаємодії (І-домен) ГЕА-1, таким чином перешкоджаючи адгезії ендотеліальна клггина-лейкоцит внаслідок блокування взаємодії І ЕА-1 з ІСАМ-1, ІСАМ-3, (ее) 50 і іншими молекулами адгезії. Ці сполуки корисні при лікуванні або профілактиці захворювань в яких лейкоцити щ відіграють значну роль, особливо гострі і хронічні запалення, аутоїмунні захворювання, метастази, відторгнення трансплантату і реперфузивні ушкодження. Сполуки цього винаходу є діарилсульфідами, які є заміщеними цинамідним замісником. Цинамідна група може бути розташована або в орто або в пара положенні відносно атому сірки, хоча переважає пара-замісник. Прийнятні замісники обох ароматичних кілець є толерантними і можуть бути використані для регулювання різних біохімічних, фізико-хімічних |і
ГФ) фармако-кінетичних властивостей. Зокрема, амідний замісник досить легко модифікується; і альтернативно з гетероциклічне кільце може бути приєднане до активного вторинного і третинного аміду. Особливо модифікація цієї амідної групи корисна при модифікуванні фізико-хімічних і фармако-кінетичних властивостей. во Представлений винахід стосується сполук формули І, що представлені нижче, б5
Кк, / ан К» гі з 70 Кк.
І або їх фармацевтично прийнятної солі або пролікарської форми, в якій К 4, Ко, Кз, К. К; незалежно вибирають з а. водню, р. галогену, с алкілу, 4. палопзналкілу, е. алкокси,
Її. ціано, а. нітро,
Я. карбоксальдегіду, і при умові, що принаймні один Ку або Ку є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", позначені як с о
Ве А Не Аю
Кк М. М. щей Ки 4 Ки - с о те; ча ч. "Фе ча ча « цис-цинамід транс-цинамід", і - в яких Ка і Ко, незалежно вибирають з а. водню, і р. алкілу, с карбоксиалкілу, « а. алкіламінокарбонілалкілу, і - с е. діалкіламінокарбонілалкілу, а і Ко і К/4 незалежно вибирають з ,» а. водню, р. алкілу, с. циклоалкілу, -і а. алкоксикарбонілалкілу, е. гідроксиалкілу, щ» .
Її. заміщеного арилу -і да. гетероциклу, бо 50 А. гетероциклоалкілу, і. гетероциклоаміну, -. й )Ї. заміщеного гетероциклу, і
К. заміщеного гетероциклоалкілу, або в яких МК:оКу1 є гетероциклом або заміщеним гетероциклом, де замісники незалежно вибирають з 1) алкілу, 2) алкокси, о З) алкоксиалкілу, іме) 4) циклоалкілу, 5) арилу, 60 6) гетероциклу, 7) гетероциклокарбонілу, 8) гетероциклоалкіламінокарбонілу, 9) гідрокси, 10) гідроксиалкілу, 65 11) гідроксиалкоксиалкілу, 12) карбокси,
13) карбоксиалкілу, 14) карбоксикарбоніпу, 15) карбоксальдегду, 16) алкоксикарбонілу, 17) арилалкоксикарбонілу, 18) аміноалкілу, 19) аміноалканоїлу, 20) карбоксамідо, 70 21) алкоксикарбонілалкілу, 22) карбоксамдоалюлу, 23) ціано, 24) тетразолілу, 25) заміщеного тетразолілу, 26) алканоїлу, 27) гідроксиалканоїлу, 28) алканоїлокси, 29) алканоїламіну, 30) алканоїлоксиалкілу,
З1) алканоїламіноалкілу, 32) сульфонату, 33) алкілсульфонілу, 34) алкілсульфоніламінокарбонілу, 35) арилсульфоніламінокарбонілу, і сч 36) гетероциклосульфоніламінокарбонілу, і де Аг є заміщеним арилом або заміщеною гетероарильною групою, де замісники незалежно вибирають з і) а. водню, р. галогену, с алкілу, й. арилу, «- зо е. галогеналкілу,
Ї. гідрокси, со 9. алкокси, ї-
А. алкоксиалкілу, і. алкоксикарбонілу, « )Ї. алкоксиалкокси, ча
К. гідроксиалкілу,
І. аміноалкілу, т. амінокарбонілу, п. алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміноалкілу, « о. гетероциклу, шщ с р. заміщеного гетероциклу, а. гетероциклоалкілу ;» г. заміщеного гетероциклоалкілу, в. карбоксальдегіду,
Ї. карбоксальдегідгідразону, -І и. карбоксаміду,
М. алкоксикарбонілалкілу, пи м. карбокси, -І х. карбоксиалкілу, у. карбоксиалкокси, со 7. карбокситіоалкокси,
Кк аа. карбоксициклоалкокси, рр. тіоалкілу, сс. гідроксикарбонілалкіл(карбоксиалкілу), аа. гідроксиалкіламінокарбонілу, ее. ціано, (Ф) її. аміно, ка да. гетероциклоалкіламіно, пп. карбоксиалкіламіно, ії. гетероциклоалкіламінокарбонілу, і во Ї. "транс-цинаміду".
Також винахід стосується способу лікування або профілактики, при яких потрібно інгібувати запалення або пригнітити імунну відповідь, що полягає у призначенні ефективної кількості сполуки формули І.
Крім того винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули і.
Термін "алканоїл", який тут використовується, стосується алкільної групи, що приєднана до основної 65 частини молекули через карбонільну групу.
Термін "алканоїламіно", який тут використовується, стосується алканоїльної групи, що приєднана до основної частини молекули через аміногрупу.
Термін " алканоїламіноалкіл", який тут використовується, стосується алканоїламіно групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу.
Термін "алканоїлокси", який тут використовується, стосується алканоїльної групи, що приєднана до основної частини молекули через атом кисню.
Термін" алканоїлоксиалкіл", який тут використовується, стосується алканоїлокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу.
Термін "алкокси", який тут використовується, стосується алкільної групи, що приєднана до основної частини 7/0 молекули через атом кисню.
Термін "алкоксиалкокси", який тут використовується, стосується алкокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкокси групу.
Термін "алкоксиалкіл", який тут використовується, стосується алкокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу.
Термін "алкоксикарбоніл", який тут використовується, стосується алкокси групи, що приєднана до основної частини молекули через карбонільну групу.
Термін "алкоксикарбонілалкіл", який тут використовується, стосується алкоксикарбонільної групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу.
Термін "алкіл", який тут використовується, стосується насиченої нерозгалуженої або розгалуженої групи, що містить 1-10 атомів вуглецю і є похідним алкану, в якому видалений один атом водню.
Термін "алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміно", який тут використовується, стосується аміногрупи заміщеної однією алкільною групою і однією алкоксикарбонілалкільною групою.
Термін "алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміноалкіл", який тут використовується, стосується алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміно групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу. сч
Термін "алкілен", який тут використовується, стосується біфункціональної групи, що містить 1-10 атомів вуглецю і є похідним нерозгалуженого або розгалуженого алкану, в якому видалені два атоми водню. і)
Термін "алкілсульфоніл", який тут використовується, стосується алкільного радикалу приєднаного до основної частини молекули через -505- групу.
Термін "алкілсульфоніламінокарбоніл", який тут використовується, стосується алкілсульфонільної групи, що «- зо приєднана до основної частини молекули через амінокарбонільну групу.
Термін "аміно", який тут використовується, стосується радикалу -МК 18К1о або радикалу -МКв-, де Кв і К19 со незалежно вибирають з водню, алкілу або циклоалкілу. ї-
Термін "аміноалканоїл", який тут використовується, стосується аміногрупи, що приєднана до основної частини молекули через алканоїльну групу. -
Термін "аміноалкіл", який тут використовується, стосується аміногрупи, що приєднана до основної частини ї- молекули через алкільну групу.
Термін "амінокарбоніл", який тут використовується, стосується аміногрупи, що приєднана до основної частини молекули через карбонільну групу.
Термін "арил", який тут використовується, стосується моно або біциклічної карбоциклічної системи, що має « один або два ароматичних кільця. Арильна група може також бути приконденсована до циклогексану, в с циклогексену, циклопентану або циклопентену. Арильні групи цього винаходу можуть, необов'язково, бути заміщеними алкільними галогеновими, гідрокси або алкокси замісниками. ;» Термін "арилалкокси", який тут використовується, стосується арильної групи, що приєднана до основної частини молекули через алкокси групу.
Термін "арилалкоксикарбоніл", який тут використовується, стосується арилалкокси групи, що приєднана до -І основної частини молекули через карбонільну групу.
Термін "арилсульфоніл", який тут використовується, стосується арильного радикалу приєднаного до основної ве частини молекули через -505- групу. -І Термін "арилсульфоніламінокарбоніл", який тут використовується, стосується арилсульфонільної групи, що приєднана до основної частини молекули через амінокарбонільну групу. со Термін "карбоксальдегід", який тут використовується, стосується групи -СНО. як Термін "карбоксальдегідгідразон", який тут використовується, стосується групи -СНАМ-МК 2021, де Коо і Ко незалежно вибирають з водню, алкілу або циклоалкілу.
Терміни "карбоксам"" або "карбоксамщо", які тут використовуються, стосуються аміногрупи, що приєднана до
ОСНОВНОЇ частини молекули через карбонільну групу.
Термін "карбоксамідоалкіл", який тут використовується, стосується карбоксамідо групи, що приєднана до (Ф, основної частини молекули через алкільну групу. ка Термін "карбокси", який тут використовується, стосується групи -«СООН.
Термін "карбоксиалкіл", який тут використовується, стосується карбоксигрупи, що приєднана до основної бор частини молекули через алкільну групу.
Термін "карбоксикарбоніл", який тут використовується, стосується карбоксигрупи, що приєднана до основної частини молекули через карбонільну групу.
Термін "ціано", який тут використовується, стосується групи -СМ.
Термін "циклоалкіл", який тут використовується, стосується монофункціональної насиченої циклічної або 65 біциклічної вуглеводневої групи, що містить 3-12 атоми вуглецю і є похідним циклоалкану в якому видалений один атом водню. Циклоалкільні групи можуть бути, необов'язково, заміщеними алкільними, алкокси,
галогеновими або пдрокси замісниками. Термін "галоген", який тут використовується, стосується НЕ, Сі, Вг або І.
Термін "галогеналкіл", який тут використовується, стосується алкільної групи заміщеної одним або більшою кількістю атомів галогену.
Термін "гетероцикл" стосується 4-, 5-, 6- або 7--ленних кілець, що містять один, два або три гетероатоми, які незалежно вибирають з групи, що містить азот, кисень і сірку. 4- і б--ленні кільця мають до двох подвійних зв'язків і 6б- і 7--ленні кільця мають до трьох подвійних зв'язків. Термін "гетероцикл", який тут використовується, також стосується біциклічних, трициклічних, і тетрациклічних груп, в яких будь яке вищезгадане гетероциклічне кільце приконденсоване до одного або двох кілець, що незалежно вибирають з /о арилу, циклогексану, циклогексену, циклопентану, циклопентену або іншого моноциклічного гетероциклічного кільця. Гетероциклами є акридиніл, бензімідазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, біотиніл, цинолінил, дигідрофурил, дипдроіндоліл, дигідропіраніл, дигідротіеніл, дитіазоліл, фурил, гомопіперидиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, індоліл, ізохіноліл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолініл, оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолідиніл, піразиніл, піразоліл, піразолініл, піридазиніл, піридил, піримщиніл, піримідил, піролідиніл, піролідин-2-оніл, піролініл, піроліл, хінолініл, хіноксалоїл, тетрапдрофурил, тетрапдроізохіноліл, тетрапдрохіноліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, тіазоліл, тієніл, тіоморфолініл, триазоліл і їм подібні.
Гетероциклами також є місткові біциклічні групи, що утворені за допомогою алкіленової місткової групи приєднаної до моноциклічної гетероциклічної групи, такі як
Н
Ї А» с . Е Н
Гетероциклами також є сполуки формули т ,в'яких Х" і 2" незалежно вибирають з -СН», «-
Фф (се) й й м , 2 «
Зо -бньЬМн-, -СНЬО-, -МН- і -О-, при умові, що принаймні одна Х" і 27" не є -СН», і У" вибирають з -С(0)- і -«С(К")2)у., - де К" є воднем або алкілом, що містить від одного до чотирьох вуглеців і М є 1-3. Цими гетероциклами є 1,3-бензодіоксоліл, 1,4-бензодіоксаніл, 1,3-бензімідазол-2-он і їм подібні. Гетероцикличні групи цього винаходу можуть, необов'язково, бути заміщеними алкокси, алкільними, галогеновими, гідрокси, карбокси, « карбоксиалкільними або алкоксикарбонільними замісниками. З 70 Термін "гетероциклоалкіл", який тут використовується, стосується гетероциклічної групи, що приєднана до с основної частини молекули через алкільну групу. з» Термін "гетероциклоалкіламіно", який тут використовується, стосується гетероциклоалкільної групи, що приєднана до основної частини молекули через аміногрупу.
Термін "гетероциклоалкіламінокарбоніл", який тут використовується, стосується гетероциклоалкіламіно групи, що приєднана до основної частини молекули через карбонільну групу. Термін "гетероциклоамін", який тут використовується, стосується гетероциклічної групи, що приєднана до основної частини молекули через «г» аміногрупу.
Термін "гетероциклокарбоніл", який тут використовується, стосується гетероциклічної групи, що приєднана і до основної частини молекули через карбонільну групу.
Ге | 20 Термін "гетероциклосульфоніл", який тут використовується, стосується гетероциклічної групи приєднаної до ах основної частини молекули через -505- групу. 7" Термін "гетероциклосульфоніламінокарбоніл", який тут використовується, стосується гетероциклосульфонільної групи, що приєднана до основної частини молекули через амінокарбонільну групу.
Термін "гідроксиалканоїл", який тут використовується, стосується гідрокси групи, що приєднана до основної 29 частини молекули через алканоїльну групу.
ГФ) Термін "гідроксиалкокси", який тут використовується, стосується гідрокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкокси групу. о Термін "гідроксиалкоксиалкіл", який тут використовується, стосується гідроксиалкокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу. 60 Термін "гідроксиалкіл", який тут використовується, стосується гідрокси групи, що приєднана до основної частини молекули через алкільну групу.
Термін "гідроксиалкіламінокарбоніл", який тут використовується, стосується гідроксиалкільної групи, що приєднана до основної частини молекули через амінокарбонільну групу.
Термін "перфторалкіл", який тут використовується, стосується алкільної групи, в якій всі атоми водню бо замінені атомами фтору.
Термін "феніл", який тут використовується, стосується моноциклічої карбоциклічної системи, що має одне ароматичне кільце. Фенільна група може також бути приконденсована до циклогексану або циклопентану.
Фенільні групи цього винаходу можуть бути, необов'язково, заміщені алкільними, галогеновими, гідрокси або алкокси замісниками.
Термін "фармацевтично прийнятні проліки", який тут використовується, стосується тих проліків, сполук представленого винаходу, які є, в межах звичайної медичної практики, придатними для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин з ненормальною токсичністю, збудженням, алерпчною відповіддю і їм подібними, співставимий з розумним співвідношенням вигода/ризик, і ефективності для їх плануємого 7/0 Використання, також як і, де можливі, і цвітеріонні форми сполук винаходу.
Термін "проліки", який тут використовується, стосується сполук, які швидко перетворюються іп мімо у сполуки приведеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Повний розгляд цього питання приведений в публікації (Т. Нідиспі апа М. 5(еПйа, Рго-дгидз аз Моме! ЮОеймегу Зузіетв, Мої. 14 ої (Ше А.С.5.
Зутрозішт бегіев, апа іп Еджага В. Коспе, ейд., Віогемегвіріе Сагтіегв іп Огид Оевідп, Атегісап Рпаптасеціїсаї
Аззосіайноп і Регдатоп Ргезз, 1987), обидві з яких включені сюди в якості посилання.
Термін "сульфонат", який тут використовується, стосується групи -БОЗН
Термін "тетразол" або "тетразоліл", який тут використовується, стосується гетероциклічної групи -СМ)/Н.
Термін "тіоалкокси", який тут використовується, стосується алкільної групи, що приєднана до основної частини молекули через атом сірки.
Сполуки представленого винаходу, в яких присутній асиметричний або хіральий центр, можуть існувати у вигляді стереоізомерів. Такі сполуки позначені символами "КК" або "5," в залежності від розташування замісників навколо хірального атому вуглецю. Представлений винахід розглядає різні стереоізомери і їх суміші.
Стереоізомерами є енантіомери і діастереомери, і суміші енантіомерів і діастереомерів позначаються (Б).
Індивідуальні стереоїзомери сполук представленого винаходу можна одержати синтетично з комерційно с об доступних вихідних матеріалів, які містять асиметричний або хіральний центр або можна одержати їх рацемічну суміш з наступним її розділенням за методами, що добре відомі середньому спеціалісту в цій галузі. Ці методи і) розділення є наступними: (1) додавання суміші енантіомерів до хіральної допоміжної речовини, розділення одержаної суміші діастереомерів шляхом перекристалізації або хроматографування і виділення оптично чистого продукту з допоміжної речовини, (2) одержання солі використовуючи оптично активний розчинюючий агент, або -« др зо 8) безпосереднє розділенням суміші оптичних енантіомерів за допомогою колоночної хроматографії на хіральному наповнювачі. со
Також можуть існувати геометричні ізомери сполуки представленого винаходу. Представлений винахід М розглядає різні геометричні ізомери і їх суміші, що існують внаслідок різного розташування замісників навколо подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку або розташування замісників навколо карбоциклічного кільця. Замісники «
Зв НаВКОЛО подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку позначають, як такі що перебувають в 7 або Е конфігурації, де ї- термін "7" стосується замісників, що знаходяться по одну сторону подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку і термін "Е" стосується замісників, що знаходяться по різні сторони подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку.
Розташування замісників навколо карбоциклічного кільця позначають як цис або транс, де термін "цис" стосується замісників, що розташовані по одну сторону площини кільця і термін "транс" стосується замісників, « що розташовані по різні сторони площини кільця. Суміші сполук, в яких замісники розташовані по одну сторону! Ше) с по різні сторони кільця позначають цис/гранс. . Як зрозуміло з попереднього опису, сполуки Формули 1 корисні в різних формах, тобто, як показано з и?» різними замісниками.
Приклади особливо бажаних сполук є досить різними і більшість з них приведена тут далі. Включені сполуки
В ЯКИХ Кі є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", і Кз є воднем; або в яких Кз є "цис-цинамідом" або -І "транс-цинамьідом", і К/ є воднем, або Ку, К» і К. кожний, незалежно, є воднем або алкілом, і К5 є галогеном, галогеналкілом або нітро. Наступними переважними сполуками є такі, в яких Ко і К/4 кожний, незалежно, є пи воднем, алкілом, циклоалкілом, алкоксикарбонілаалкілом, гідроксиалкілом або гетероциклоалкілом, або в яких -І МАчоКу1 є гетероциклом або заміщеним гетероциклом, і в яких Аг є арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом. со Сполуками представленого винаходу є: як (2,4-Дихлорфеніл)|2-«Е-(б-гідроксигексиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-(Е-((3-(1-імідазоліл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-гідроксиетиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-((-6-гідроксигексиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-((біс-(2-гідроксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)/пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ка (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; во (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-піридил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-("Гідроксиметил)феніл)|2-хлор-4-"Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-«-Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; 65 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-гідроксиетоксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
(2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-ацетамідопіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилгомопіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(тіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 70 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(1-бензімідазол-2-оніл)піперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-тетрагідроізохінолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-«Е-(1-морфолін)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(2(1-морфолініл)етиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-фенілпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(циклопропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,3-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (4-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (4-Метилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(2-фуроїлкарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; сч (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-"Е-(4-(метансульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-"Е-(4-(діетиламінокарбонілметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; і) (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-"Е-(4-(діетиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбонілметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-"Е-(4-(карбоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; «- зо (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-"Е-(4-(карбоксиметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|(2-нітро-'Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етенйі)феніл|сульфід; со (2-Хлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; М (2-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Гідроксиметилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл)сульфід; « (2-Етилфеніл)|2-нітро-4-"Е-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ї- (2-ізо-Пропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-трет-Бутилфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Хлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл))2-пропеніл)феніл|сульфід; (2-(1-Морфолінілметил)феніл)|2-хлор-4-(-Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (2-(4-(1,3-Бензодіоксоліл-5-метил)піперазин-1-ілметил)феніл)|2-хлор-4-«-Е-(1-морфолініл)-карбоніл)етеніл)ф з с еніл|сульфід; . (2-(4-(ізо-Пропіламінокарбонілметил)піперазин-1-ілметил)феніл)|(2-хлор-4-"Е-(1-морфолініл)-карбоніл)етеніл и?» )феніліІсульфід; (2-(М-Етоксикарбонілметил-М-метил)амінометил)феніл)|2-хлор-4-«Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)-фенілі|су льфід; -І (2-Формілфеніл)|(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(4-Формілпіперазин-1-ілметил)феніл)(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніп)етеніл)феніл|сульфід; ве (2-(-Е-««(1-Морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл)|(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; -І (2-Формілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід, М, М-диметилгідразон; со (2-((3-«"1-Морфолініл)пропіл)-1-аміно)феніл)(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; як (2,4-Дихлорфеніл)|2-бром-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)|2-форміл-4-«Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Хлор-6-формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ціанофеніл)|2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-ціано-4-"Е-((морфолін-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ка (2-(Піролідин-1-іл)уфеніл)|2-хлор-4-(-Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; во (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метилфеніл)|(2-нітро-4-("Е-(3-карбоксамідо-4-карбобензоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені л|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|су 65 льфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід;
(2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)-етеніл)феніл|суль фід; (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(циклобутиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(циклопентиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-((5-гідроксипент-1-иламіно)карбоніл)етеніл)фенілі|-сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; (2-Біфеніл)|2-хлор-4-«Е-((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 70 (3,4-Диметилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (5-Індоліл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (5-Бензодіоксоліл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,3-Диметоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-Кморфолін-1-іл)/укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; (2-Фторфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-(Піролідин-1-іл)уфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)фе ніл|Ісульфід; (3-Карбоксамідофеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-«"Гідроксиметил)феніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ФенілІ2-трифторметил-4-(Е-(4-(третбутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід; сч (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-4-метиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)ка рбоніл)етеніл)феніл|сульфід; і) (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2--(Азетидин-1-іл)феніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені «- зо лісульфід; (2-("Піперидин-1-іл)феніл)(2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)фен со іл|сульфід; М (3-Хлор-2-формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Трифторметилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; « (3-Бромфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ї- (3,5-Диметилфеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"'Е-(3З-диметиламінокарбоніл-4-(піридин-4-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ете ніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"'Е-(З3-диметиламінокарбоніл-4-карбометоксипіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)фені « лісульфід; з с (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"'Е-(3З-диметиламінокарбоніл-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сул ьфід; ; » (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(1-морфолінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-4-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|су - льфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3-диметиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ве (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(бензиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)ет -І еніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)е со теніл)феніл|сульфід; як (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(55-гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)-етеніл)феніл|с ульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(«М-метил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід; (2-(-2-Метокси|етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(морфолінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ка (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; во (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-4-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-3-метиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)ка рбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-2-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|су льфід; 65 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-3-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)фенілі|су льфід;
(4-Гідроксифеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3,5-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(55-ацетоксиметилпірольдин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|су лЬфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3--(55-метоксиметилпіролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)-етеніл)фенілі|су льфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(4Н-гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)-теніл)феніл|су льфід; 70 Феніл(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Диметиламінофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-(2-Гідроксиетил)амінокарбоніл)феніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)-етеніл)феніл|суль фід; (3-((3-(1-Імідазоліл)пропіл)амінокарбоніл)феніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)фе 7/5 Ніл|Ісульфід; (3-((2-(1-Морфолініл)етил)амінокарбоніл)феніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл
Ісульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фен іл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-формілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)фен іл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(З-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (3-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; сч (4-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2,4-Диметилфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетмлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; і) (2,5-Диметтілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (4-Метоксифеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-Хлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; «- зо (2-Хлор-4,5-діамінофеніл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбониї)етеніл)феніл|сульфід; (3,4-Діамінофеніл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (6-Хлорбензімідазол-2-он-5-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; М (1-Метиліндол-7-іл)(2-хлор-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Гідрокси-4-амінофеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (2-Ізопропіпфеніп)|(2-нітро-4-("Е-((4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етаніл)феніл|сульфід; ї- (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-2-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-3-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)фенілі|су льфід; « (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-(Е-(2-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; з с (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; . (2-Етоксмфеніл)-|(2-хлор-А(Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; и?» (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(3З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(2-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(1-(третбутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-3-іламіно)карбоніл)етені -І л)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; ве (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-((пірол-З3-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; як (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(2-фурилкарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(З-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ізопропоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ка (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ізобутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(1-пропен-2-окси)карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; во (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-пропіонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксамйопіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-метиламінокарбонілпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піримідин-2-іл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-гідроксиацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 65 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(піразин-2-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипірол-З-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
(2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(З3-гідроксиметил-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипірол-З-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((2-гідроксиметилпіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(З-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(З-циклопропіламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-карбоксамідопіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-оксопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3,5-диметилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 70 (1-Етиліндол-7-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3--2-Метокси|етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4,4-5-діокситіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(-Е-(М-карбометоксиметил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)-карбоніл)етеніл) феніл|сульфід; (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-((4-3-окситіоморфолін-1-іл)-2-піролідинон)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метокси-5-хлорфеніл)(2-нітро-4-('Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-ацетоксиметил)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3,5-диметил-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(7-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; сч (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(б-метилпірид-2-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метил-3-хлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; і) (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоксамідопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксамідопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; «- зо (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(син-3,5-диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; со (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-("Е-(анти-3,5-диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; М (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-ізопропоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; « (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|су ї- льфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(З-гідроксиметил-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)ф « еніл|сульфід; з с (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфі д; ; » (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл/|с ульфід; (Індол-б6-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (1-Етил,3-(диметиламінометил)індол-7-іл)|(2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|Ісульф
ІД, ве (5-Етоксибензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (2-Етил-4-бромфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (Бензодіксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; як (3-Морфолінофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (5-Етоксибензодіоксан-8-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (5-Хлор-8-етоксихінолін-7-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етениї)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-Е-((3З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-Ізопропіфеніл)(2-нітро-4-"'Е-(З-етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|суль то фід; (2-Ізопропіпфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3-(4-метилпіперазин)сульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)/укарбоніл)етен бо іп)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-((3-п-толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл) сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-метил-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Гідроксифеніл)-(2-хлор-А(Е-Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; 65 (1-(«Карбоксиметил)індол-5-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; (Бензодіоксан-біл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
(2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (3--2-Морфоліноетиламіно)феніл)|2-трифторметтіл-4-(Е-(4-ацеіилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|суль фід; (2-Піролідин-1-ілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(З-карбоетоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-карбоетоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-("Гідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сул ьфід; (3--"Диметиламінометил)індол-5-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)Карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-Е-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-((4-п-толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл) сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбокси-4-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)ете сч ов Ніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл) і) феніп|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карботетоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метил-3-(карбоетоксиметил)індол-5-іл)(2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульф «-
ІД, що (1--2-Метоксиетил)індол-5-іл)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-ацетоксиметил-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; М (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл
Ісульфід; З (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"Е-(3-ціаноморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ї- (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксиморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(З-тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифтфрметил-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифтирметил-4-(Е-(4-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; з с (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-((3-аза-6,9-діоксаспіро|5.4)декан-1-іл)/карбоніл)етеніл)-феніл|суль фід; ; » (Бензодіоксан-6б-іл)|2-трифтор-4-(Е-(4-(бензімідазолон-1-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(метиламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|суль фід; -І що (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл) феніл|сульфід; ве (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-карбоксиморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл
Ісульфід; со (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; як (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(піролін-1-іл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-аза-6,9-діоксаспіро|5.4)декан-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-('Е-(2-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(піперидин-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)фені
Ф) л|сульфід; ка (2--(Диметиламінокарбоніл)-бензодіоксан-6б-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід; во (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(2-(метоксиметил)тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|с ульфід (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(1-(метоксиметил)тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|с ульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 65 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-«"Е-((3З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
(1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-«"Е-((3З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)|(2-хлор-4-"Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-«"Е-((3З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-(1-метилпіролідин-2-іллетиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-сульфопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(З-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)ф 7/о еніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(п-толуолсульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етен іл)уфеніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифтормейл-4-(Е-(4-(етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)-карбоніл)етеніл)ф еніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2(тетразол-5-іл)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-бутил,5-(тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(і 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(-Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(і 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)-карбоніл)етеніл)фе ніл|Ісульфід; (2-(і 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)ете ніл)феніл|сульфід; сч (3-Гідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)-етеніл )феніл|сульфід; і) (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-«"Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(і 3-ХАмінометил)-бензодіоксан-б-іл)|2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл «- зо )феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(метиламінокарбоніл)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(гідроксиметил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; М (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(ацетоксиметил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(амінометил)морфолін-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(ацетамідометил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ї- (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-«"Е-((3З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-«"Е-((2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4(Е-(морфолін-1-іл)укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; « (2-Метоксифеніл)(2,3-диметил-«Е-((морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; з с (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(індол-5-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; . (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-«"Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; и?» (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-іл)/піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-«"Е-((2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2-хлор-4-"Е-(4-(метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; ве (2-Метоксифеніл)-(2,3-дихлор-4(Е-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; -І (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-(тетразол-5-іл)/піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)-(З-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; со (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-оксопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; як (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-К-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-К-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ка (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; во (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфд; (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 65 (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбониї)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
(1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2,3-дихлор-4(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2,3-дихлор-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Етоксифеніл)-(2,3-дихлор-4-Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропіпфеніл)|2-нітро-4-(Е-(З-карбоетоксипіролідин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(З3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 70 (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дифтор-4-(Е-(З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дифтор-4-Е-(З-карбоксмпіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дифтор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (Бензодіоксан-6б-іл)|(4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)нафтил|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(спіропдантоін-5-іл)-піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-етилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)-феніл|сул ьфід; (Бензодіоксан-б-іл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; сч (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбоксиметиламіно)карбоніл-піперидин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|су льфід; о (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфі д; (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-((4-М-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|су «- льфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-2,3-дипдроксипропіламіно)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен со іл|сульфід; М (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигідроксипропіоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигідрокси-3-карбоксипропіоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен « іл|сульфід; ї- (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбоксиметиламіно)карбонілпіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|с ульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-сульфопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(«Е-(4-метилгомопіперазин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-тетрагідрофуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; з с (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-аміно-4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; . (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-((4-фуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; и?» (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-3-сульфопропіламіно)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетиламіно-4-карбоксипіперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; -І (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)5-І8-«Е-(4-(амінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)хінолініл|)сульфід; ве (2-Метоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е/2-(15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-ілкарбоніл)етеніл)-2,3-дихл 5о орфенілі|сульфід; со (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідрокси-3-карбоксипіперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)-феніл|сульфід; як (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3З-оксотіоморфолін-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(-Е-(4-сульфофеніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксифеніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Морфоліно)фенілі(2,3-дихлор-4-Е-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Морфоліно)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-фенілкарбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ко ; (2-Метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-((4-гідроксиламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; во (2-Метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-«Е-(М-карбоксиметил-М-феніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|З-хлор-6-гідрокси-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2-феніл-1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)ете ніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2-гідрокси-1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл) 65 етеніл)феніл|сульфід; (3-(1-(3-Карбоксипіперидиніл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл
Ісульфід; (3-(4-Піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)уфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-піролідинон-1-іл)упропіламіно)карбоніл)е теніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-(Спіро-2,2-діоксоланіл)піперидин-1-іл)уфенілі|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід;
ІЗ-(3-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|суль фід; (2-(2-Карбокси)етеніл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 70 ІЗ-(4-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(1,2,3,6-тетрагідропіридин)-1-іл)укарбоніл|іетеніл)уфен іл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксилпіперидиніл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; (2-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; 3-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)фенілі|(2,3-дихлор-4-«"Е-(4-морфолініл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-"Е-(4--(диметиламіносульфамоїл)піперазин-1-іл)карбоніл|ет еніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-«Е-(4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(піперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(((4-карбоксифеніл)метил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((4-піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; сч (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-«Е-(4-((метилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фе і) ніл|Ісульфід; (2-Амінофеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(5-оксотіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; «- зо ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульф со
ІД, (2-Глікоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; М (2-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксиетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл/|с « ульфід; рч-
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-фуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(піролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(діетиламінокарбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)уфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-етилпіперазин-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; «
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(амінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені з с л|сульфід; . ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(етоксиетил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені "» лісульфід;
ІЗ-(4-Карбоксиметил)піперазин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід і (3-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ве ІЗ-(4-Бутирокси)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; -І (2-Гідроксифеніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (3-Гідроксифеніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дитрифторметил-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)фен а іл|)сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дитрифторметил-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)укарбоніл)етен іл)уфеніл|сульфід; (2-(4-Карбокси)бутилокси)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-Глікоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід;
Ф) (2-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-бісс(трифторметил)-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ка ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дитрифторметил-4-(Е-((біс-(2-етоксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)фені л|сульфід; во ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс--трифторметил)-4-(Е-((біс-(2-гідроксипропіл)аміно)карбоніл)ете ніл)феніл|сульфід;
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс--трифторметил)-4-(Е-(піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід; (3-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-бісс(трифторметил)-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; 65 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-І((3-(2-піролідинон-1-іл)/іпропіламінокарбоніл)етеніл)фен іл|сульфід;
(2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1-іл)/пропіламінокарбоніл )етеніл)феніл|сульфід; (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен іл|сульфід; (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)укарбоніл)е теніл)феніл|сульфід; (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл )етеніл)феніл|сульфід; 70 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-(гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл) карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; і (3-(3-Пропіокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід.
Фармацевтичні композиції і способи лікування
Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуки /5 представленого винаходу в суміші з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв.
Фармацевтичні композиції можуть бути пристосовані для орального введення в твердій або рщкій формі, для парентерального введення або для ректального введення.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна призначати людям або іншим тваринам орально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтрачеревинно, місцево (у вигляді порошків, мазей або драже), букально або у вигляді оральних або назальних спреїв. Термін "парентеральне" введення, який тут використовується, стосується способів введення, який включає внутрішньовене, внутрішньом'язове, внутрішньочеревинне, інтрацистернальне, підшкірне і внутрішньосуглобове введення і вливання.
Фармацевтичними композиціями цього винаходу для парентерального введення є фармацевтично прийнятні стерильні водні і неводні розчини, дисперси, суспензії або емульсії, також як і стерильні порошки для сч г5 Відновлення в стерильні розчини, що вводяться за допомогою інекцм, або диспераї для безпосереднього використання. Прикладами придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або розріджувачів є і) вода, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і їм подібні) і їх придатні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і органічні естери, що вводяться за допомогою ін'єкції, такі як етилолеат. Придатну плинність можна досягнути, наприклад, використовуючи емульсифікуючі матеріали, такіяк п зо лецетин, шляхом забезпечення потрібного розміру часток у випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин. со
Ці композиції можуть також містити допоміжні речовини, такі як консерванти, змочуючи агенти, М емульсифікуючі агенти і диспергуючі агенти. Попередити дію мікроорганізмів можна досягти використовуючи різні антибактеріальні і антифунгіцидні агенти, наприклад, парабен, хлорбутанол, фенолсорбінову кислоту і їм « подібні. Також бажано можливо включити ізотонічні агенти, такі як цукор, хлорид натрію і їм подібні. Тривале ї- поглинання введеної фармацевтичної форми можна досягти шляхом введенням агентів, які затримують абсорбцію, такі як моностеарат алюмінію і желатин.
В деяких випадках, для подовження дії лікарського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу при підшкірній або внутрішньом'язовій ін'єкції Це можна здійснити використовуючи рідку суспензію « Кристалічного або аморфного матеріалу, що має недостатню розчинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського пт) с засобу залежить від швидкості його розчинення, яка в свою чергу може залежати від розмірів кристалу і форми кристалу. Альтернативно, уповільнення абсорбції парентерально призначаємо) форми лікарського засобу ;» здійснюється шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в маслі.
Форми для введення шляхом ін'єкції одержують шляхом введення мікрокапсул лікарського засобу в біодеградуемий полімер, такий як полілактид-полікліколід. В залежності від співвідношення лікарського засобу -І і полімеру і характеристик використовуємого полімеру можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Прикладами інших біодеградуємих полімерів є полі(ортоесгери) і полі(ангідриди). Рецептури для ве введення шляхом ін'єкції також одержують шляхом введення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсн, -І які є сумісними з тканинами організму.
Рецептури для введення шляхом ін'єкції можна стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрування крізь со бактеріально-утримуючий фільтр або шляхом введення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих як композицій, які можна розчинити або диспергувати у стерильній воді або іншому середовищі для ін'єкцм, безпосередньо перед використанням.
Твердими дозованими формами для орального введення є капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. В св таких твердих дозованих твердих формах, активна сполука змішана, принаймні, з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або пдрофосфат каліцію і/або (а) (Ф, наповнювачем або заповнювачем, таким як крохмаль, лактоза, цукор, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, (б) ка зв'язуючими агентам, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, алгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукор і акація, (в) зволожувачем, таким як гліцерин, (г) дисінтегруючим агент, таким як агар-агар, карбонат бо Кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, (д) агентами, що уповільнюють плинність розчину, такі як парафін, (е) каталізаторами абсорбцм, такими як четвертинні амонієві сполуки, (д) зволожуючими агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і моностерат гліцерину, (є) абсорбентами, такими як каолін і бентонітна глина, і (ж) змащуючими агентами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку 65 капсул, таблеток і пігулок, дозована форма також може містити буферуючі агенти.
Тверді композиції подібного типу також можуть вводитись в якості наповнювачів в м'які і тверді желатинові капсули, використовуючи такі наповнювачі як лактоза, молочний цукор, також як високомолекулярні поліетиленгліколі і їм подібні.
Тверді дозовані форми, таблетки, гранули, капсули, пігулки і гранули, можна одержати шляхом нанесення покриттів і оболонок, таких як покриття, що руйнуються в кишковому тракті, і інші покриття, добре відомі в фармацевтиці. Вони можуть, необов'язково, містити приглушуючі агенти і можуть також представляти собою композицію, яка вивільнює активний інгредієнт(и) тільки, або переважно, в деяких місцях кишкового тракту, необов'язково, тривалий проміжок часу. Прикладами композицій включення, які можна використати є полімерні речовини і воски. Активні сполуки також можуть представляти собою мікрокапсули, якщо необхідно, з одним або 70 більшою кількістю вищезгаданих наповнювачів.
Рідкими дозованими формами для орального введення є фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім того, активні сполуки рідких дозованих форм можуть містити інертні загальновживані розріджувачі, такі як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульсифікатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, олія насіння бавовни, арахісу, кукурудзи, зародків, оливи, касторова олія і олія кунжуту), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот сорбіту, і їх суміші.
Крім інертних розріджувачів оральні композици також можуть містити допоміжні агенти, такі як зволожуючі агенти, емульсифікатори і суспендуючи агенти, підсолоджувачи, смакові агенти і ароматизатори.
Суспензії на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючи агенти, такі, наприклад, як етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт і естери сорбіту, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант і їх суміші.
Композиції для ректального і вагінального призначення, переважно, є супозиторіями, які можна держати шляхом змішування сполук цього винаходу з придатним неподразнюючим екципіентом або носієм, таким як с об Какаове масло, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла і розплавлюються в задньому проході або вапні і вивільнюють активну сполуку. і)
Сполуки представленого винаходу також можна призначати у формі ліпосомів. Як відомо в цій галузі, ліпосоми, зазвичай, є похідним фосфоліпідів або інших ліпідів. Ліпосоми утворюються з моно- і мульти-ламелярних гідратованих рідких кристалів, що дисперговані у водному середовищі. Для одержання «-
Зо Ліпосомів можна використати будь які нетоксичні фізіолопчно прийнятні і такі що піддаються метаболізму жири.
Представлені композиції у формі ліпосом можуть містити, крім сполуки представленого винаходу, стабілізатори, со консерванти, наповнювачі і їм подібні. Переважно ліпідами є фосфоліпіди і фосфатидил холіни (лецитини), як М природні так і синтетичні. Способи одержання ліпосомів описані в літературі. Дивіться, наприклад, |Ргезсой,
Еа., Мейївпоодз іп СеїЇ Віоюду. Моште ХІМ, Асадетіс Ргезв, Мем/ ХогК, М.У. (1976), р. ЗЗ еї вед). «
Сполуки представленого винаходу можна використати у формі фармацевтично прийнятних солей, що є ча похідними неорганічних і органічних кислот. Під "фармацевтично прийнятною сіллю" розуміють солі які є, в межах звичайної медичної практики, придатними для використання в контакті з тканинами людини і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення і алергічної відповіді і їм подібних і є порівнянною з розумним співвідношення користь/ризик. Фармацевтично прийнятні солі добре описані в літературі. Наприклад, |З. М. « 0 Веде, еї аі. Більш грунтовно фармацевтично прийнятні солі описані в |). Рпагптасеціїса| Зсіепсев, 1977, 66: 1 з с еї зед)| Солі можна одержати іп зи під час кінцевого виділення і очищення сполуки винаходу або безпосередньо внаслідок реакції вільної основи з придатною кислотою. Зразками кислотно-адитивних солей є ;» ацетат, адіпат, алгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, геггганат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат (ізотіонат), лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, -І 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сущинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глютамат, бікарбонат, п-толуолсульфонат і ундеканат. Також, основні о азотвмісні групи можна кватернізувати за допомогою таких агентів як галоїди нижчих алкілів, таких як метил, -І етил, пропіл і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкіл сульфатів, таких як диметил, діетил, дибутил і діаміл сульфати; галідів з довшим ланцюгом, таких як децил, лаурил, муристил і стеарил хлориди, броміди і йодиди; со арилалкіл галоїдів, таких як бензил і фенетил броміди і інших. Таким чином одержують водо- або масло-розчинні
Кк або диспергуєм) продукти. Прикладами кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей є, такі неорганічні кислоти як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова 5Б КИСспота і лимонна кислота.
Основно-адитивні солі можна одержати іп 5зйш під час кінцевого виділення і очищення сполуки цього (Ф, винаходу шляхом реакції карбоксильного замісника з придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або ка бікарбонат фармацевтично прийнятного катіону металу або амонію, або первинний, вторинний або третинний органічний амін. Фармацевтично прийнятними основно-адитивними солями є катіони лужних і лужноземельних во металів, такі як солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію і їм подібні і нетоксичними четвертинними амонієвими і аміновими катіонами є амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін і їм подібні, іншими представниками органічних амінів корисних при одержанні основно-адитивних солей є етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин, піперазин і їм подібні. 65 Дозованими формами для місцевого використання сполук представленого винаходу є порошки, спреї, мазі і інгалятори. Активна сполуки змішується за стерильних умов з фармацевтично прийнятним носієм і при необхідності з консервантами, буферами або пропелантами, які можуть стати у пригоді. Рецептурами для використання в офтальмології є мазі для очей, порошки і розчини, що також розглядаються як такі, що знаходяться в межах цього винаходу.
Фактичні рівні доз активних інгредієнтів в фармацевтичних композиціях цього винаходу можуть варіюватись, для того щоб одержати таку кількість активної сполук(и), що є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для кожного окремого пацієнту, композиції і шляху введення. Вибраний рівень дози буде залежати від активності кожної окремої сполуки, шляху введення, серйозності стану, який пщшдають лікуванню і стану і історії хвороби пацієнта, якого лікують. Однак, зрозуміло, що спочатку для досягнення терапевтичного /о ефекту використовують нижчі рівні доз сполуки і потім поступово підвищують дозу, доки бажаний ефект не буде досягнутий.
Зазвичай, при оральному або внутрішньовенному введенні ссавцю, рівні доз знаходяться в межах від приблизно 0,1 до приблизно 5Омг, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 20мг активної сполуки на кілограм ваги тіла на день. При бажанні, ефективну добову дозу можна розділити на декілька доз, наприклад, 7/5 Від двох до чотирьох окремих доз на день.
Одержання сполук винаходу
Сполуки і способи представленого винаходу можна краще зрозуміти виходячи з наступних Схем синтезу, які розкривають способи за допомогою яких можна одержати сполуки винаходу.
Схема 1
Н. хо СНО основа шо сно. Деві Ат ою 1. ектавутьния ох А сома, пн Я У шен 0 шен У я розчненк и основа рання МАВННоодй
Інно язахннх сеІ 1 2 паром з 4 о
Схема 1 описує синтез типового цинамід-заміщеного діарилсульфіду 4 через проміжний альдегід 2. Альдегід 2 одержують за допомогою реакції тіофенолу (наприклад 2,4-дихлортіофенолу, 2-бромтіофенолу або їм подібних) Кк! галоген-заміщеним похідним бензальдегіду 1 (наприклад, 2-хлорбензальдегід,
З-хлор-4-фторбензальдегід, або їм подібних) в присутності основи (наприклад, карбонату натрію, триетиламіну, ж: або їм подібних) і полярному розчиннику (наприклад, диметилформамщі, диметилсульфоксиді, або їм подібних).
Альдегідну групу гомологенізують у відповідну коричну кислоту З, використовуючи еквівалент ацетату со (наприклад, малонову кислоту, триетоксифосфоноацетат, або їм подібні) в присутності прийнятної основи і - розчинника. В деяких випадках, може бути необхідно гідролізувати проміжний естер (наприклад використовуючи гідроксид натрію в спирті). Кислотну групу активують (наприклад використовуючи тіонілхлорид, або З дициклогексилкарбодіїмід і М-гідроксисукцинімід, або їм подібні) і піддають реакції з первинним або вторинним /-їч« аміном (наприклад, б-аміногексанол, піролідон-З-пропіламін, або їм подібні) одержуючи бажаний аналог 4. В одному з варіантів, галоген-ацетофеноном можна замінити бензальдегід 2; одержані цинаміди 4 є заміщеними метильною групою в З-положенні. «
Схема 2 вини - с хз» хе СОН, актикування бе си, СОМВіЯ; Ан пут - ння -- » 2. увчн ЮШИ сенова, ручник ве й 45. я п ; - ; й 1» Альтернативно, порядок цих стадій конденсування можна змінити (Схема 2). Заміщену галогенкоричну кислоту 5 (наприклад, З-хлор-2-нітрокоричну кислоту або їй подібну) можна конденсувати з первинним або -і вторинним аміном (наприклад, М-ацетилпіперазином або їм подібним), як описано вище, одержуючи відповідний бо 50 амід б. Атом галогену можна потім замінити заміщеним тіофенолом в присутності основи для одержання продукту 7. -
Ф) іме) 60 б5
Схема З вам атийрунння не: спирту вві 5 тА
А - А дн ре в т СсОМА вх
З . і т к сома, і сно я,
ІС з х
Ї сон. " чо
Ряд сполук описаних тут можна одержати з проміжних бензилових спиртів подібних 8 (Схема 3). Активують спиртову групу (наприклад, використовуючи трибромід фосфору або метансульфонілхлорид і галоїд лггію в диметилформаміді) і заміщують її первинним або вторинним аміном (наприклад, морфоліном,
М-формілпіперазином або їм подібним) одержуючи аналоги з структурами подібними 9. Альтернативно спирт можна окислити (наприклад використовуючи ТРАР або РСС або їм подібні) одержуючи альдегід 10.
Схема 4 с 12 о 5 я т сон, 5 з і, | ук! шен пжннлннннй і | пра - в х РО(О) їх сОМмАЯ» 1 Кк н 13 со ча х «
А я, 15 мА;Аь я;
А 2 зсомАя 7 а
У: РО) ж СОМАойу ' 14 Кк, « 16
Цинаміди подібні 13 можна одержати з галоген-заміщених похідних 11 використовуючи конденсування в З с присутності паладієвого комплексу |наприклад, використовуючи тетракіс(о-толілфосфін)паладію (0), Ра»(ава)»з, "» або їм подібні| з похідними акриламіду 12 (Схема 4). Подібним чином можна одержати аніліно-цинаміди подібні " 16, конденсуючи аміни 15 в присутності паладієвого комплексу з галоген-цинамідами 14.
Схема 5 т -і чно х
Мо 5 помо терти щ йо т А ох
С Ї -- я --- СГ дей сОМАх "й СОМАА: СсОМАй» - т " п, 48 ' т со В деяких випадках, функціональні групи ароматичного кільця можна модифікувати для одержання нових як аналогів (Схема 5). Наприклад, нітро групу в сполуках подібних 17 можна відновити (наприклад, за допомогою хлориду олова (Н), або каталітичного водню, або їм подібних) у відповідний амін 18. Цей амін можна перетворити у галоген, наприклад, за допомогою діазотування, використовуючи азотисту кислоту або т-бутилнітрит в присутності солі галогеніду металу, такого як бромід міді, з одержанням аналога 19.
Ф) іме) 60 б5
Схема б х 9 (ето в
Кк т 1 ярост 5 7 дз ссновь 8 " й шах з т -8-ї--- у о --605О-- . й сон: сомА,В; ні сОмА,А 2 рі х 22 с Не я. с рабом катагозагор- н -4 я Сом; 2 /5 Також можна одержати цинамід-заміщені діарилсульфіди "Іншим" чином (Схема 6). Таким чином, наприклад, сполуку 20, одержану як описано на Схемі 1, можна піддати зняттю захисту шляхом обробки основою (наприклад, т-бутоксидом калію або їй подібною) з одержанням тіолат аніону 21, який можна піддати реакції з активованим галогенареном (наприклад, 2,3-дихлорбензальдегідом, З3-хлор-4-фторбензальдегідом або їм подібним) з одержанням відповідного продукту 22. Альтернативно, той же самий тіолат аніон можна ввести в реакцію з неактивованим арилгалощом (наприклад, арилбромідом або арилиодидами) використовуючи метал-каталізуєме конденсування Улмана (ШІІтап) (наприклад, використовуючи паладієвий або нікелевий каталізатор) одержуючи продукт 23.
Наступний спосіб одержання діарилсульфідцинамідів показаний на Схемі 7, де діарилсульфід одержують внаслщок конденсування придатно захищеного арилтіолу 28 з активованим цинамат естером 27. Заміщений сч фенол 24 можна бромувати з одержанням бромфенолу 25. Конденсування хек-типу броміду 25 з прийнятним олефіновим субстратом, наприклад метилакрилатом проходить в присутності паладієвого каталізатору і (3) приводить до цинамат естеру 26. Фенол в подальшому активують для наступної реакції, наприклад, шляхом перетворення у відповідний трифлат 27, що проводять за стандартних умов. Тіол 28, що потребує захисту можна одержати за способом ХХХ |Геірапеагоп І ей. 1994, 35, 3221-3224), шляхом конденсування арилгалоїду - зо або трифлату з трізопропілсилілтіолом в присутності паладієвого каталізатору. Два партнери 27 і 28 потім реагують в присутності джерела фторид іонів, наприклад, фториду цезію, з утворенням діарилсульфідцдинамату 29. Пдроліз, що проводять в основному середовищі, такому як гідроксид лггію або натрію у суміші води-ТГФ м приводить до одержання кислоти 30, яку конденсують з амінами за стандартних умов утворення амідного зв'язку (наприклад, ЕОС/НОВІ) з одержанням амідів 31. чІ м. - с . и? -І
ЧК» -І о 50 -ь
Ф) іме) 60 б5
Схема 7 ет осн тк ГК пу но пт - 8 Воно не 2 снжь ес Розібьа)з(ТоїьР осн ці о 24 25 26 п
Ії в ті 2
Лю піридин Осн рес о 4:
ТІР5-5Н, КН С5Е др МВ АйшвеАКОТЕ спот мя --
РЦРР на) т де 28 н, й с 200 АСВ зекова де ве кс о нич ні
На гідропіх он о ге) 29 за -
Кк, с -З В.
Мн. ва « о їч- к
Спосіб одержання цинамідів, що мають дві тіогрупи в арильному кільці представлений на Схемі 8. Одержану з комерційних джерел дифторкоричну кислоту 32 конденсують з аміном, використовуючи стандартні умови і це « дю амідне похідне 33 піддають реакції з надлишком арилтіолу з одержанням біс-сульфіду 34. з
Схема 8 с аль слья . -- оно -- - ХЖ 5-33 --ь- де-. ем. -- - - й де М. 2. В. Кк Кк б ан о Сз2боз о -І з3 4 ть Сполуки, які містять трифторметильні групи в цинамідній частині інгібіторів одержували як показана на -| Схемі 9. Згідно з способом ХХХ (Кеї), реакція Дільса-Альдера між 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутіном і бо 50 2-метилфураном приводила до біциклічного етеру 35, який перегруповували у присутності кислоти Л'юїса (наприклад, ефірат трифтористого бору) у фенол 36. Метильну групу потім перетворювали у відповідній - альдегід 37 шляхом бромуванням з наступною реакцією з диметилсульфоксидом. Використовуючи методики аналогічні описаній для Схеми 1 вище, активували фенол і його конденсували з тіолами в основному середовищі з утворенням діарилсульфідальдегідів 38, які в подальшому перетворювали у цинаміди 39 за методиками які раніше були описані.
Ф) іме) 60 б5
Схема 9
Сг но СЕ
ЕС, вЕзОв СХ з (фуле ЕСс--СЕХ тт о пн пня --- р ле сн
ЕС
З 35 36
СЕЗ ст ї. Ма: но сез 1. ТеОоРеМТ; СЕЗ чия ан ! 2.дмсо 2. АІБН, С32СОу нагрівання со сно 3 за як на Схені 1 Ез
АБ СЕЗ поні інн сонна в соми. 39
Цинаміди, що містять більш складні заміщені піперидинаміди можна одержати за методом приведеним на сч
Схемах 10 їі 11. Коричні кислоти 40 конденсують з спіро-гідантоїнпіперидином 41, і модифікований амід 42 спочатку піддають реакції з активуючим реагентом (наприклад ди-трет-бутилдикарбонатом), і потім пдролізують і) до амінокислоти 43. Модифікування аміногрупи можна здійснити шляхом реакції, наприклад, з ангідридом кислоти або хлоридом кислоти, з одержанням амідів 44.
Схема 10 - н со в, Я упюрення аміду в в, я Ге) мн - як он НН о днини он о ї- о 42 41 о У- о м- « -о У-о0 осо ти Ов В, ох оно ке Сі 7 ди Кк, СЯ жо -
М с р н оо М Н . ;» о Же о п о масн Кк. он «соро є ї в он -І -а -3 во шою А 1
Аг мн. чне т» ЕЕ Мн М о о і. 43 ч о 50
Інші похідні піперидинамідів можна одержати шляхом конденсування піперидинону 45 з коричними кислотами -З 40, як показано на Схемі 11. Стандартні умови конденсування приводять до амідів 46, які спочатку відновлюють у відповідний спирт, і потім гідролізують з одержанням гідроксикислоти 47. (Ф) ко бо б5
Схема 11 о - "в сосну» в,
А, в 45 дз т. о ) СОон/ тен а столи Я о нн ний п нінйнінннй
Аг дощ утворення аніду жд Кость і) Мавн,. 1 9) « 46 я, -8 В. он б ОО м. изсон о 47 20 Також в цей винахід включені сполуки, що є похідними конденсування амінів або похідних амінокислот (таких як о -аміноестери) з карбоксильною групою цинамідів 48, використовуючи стандарті способи конденсування і гідролізу, як показано на Схемі 12. Таким чином, аміди 49 одержують безпосередньо за допомогою реакцій аміноконденсування. Естери амінокислот конденсують в 48, і одержані естери гідролізують у відповідні кислоти 50. с 29 Схема 12 о
Кк,
В Ге; нн ! ді? ке ; Сон 2 дз т. -кнА - зо ж г утворення зміду 48 49 я « 1. осн 35 нау з й о ій ї- -З в упюрення аміду Аг 2 В сон " " « 2. МНаон о 40 - с 50 :з» Інгібітори, які є заміщеними піперазином (або гомопіперазином) цинамідами можна одержати за способом писаним на Схемі 13. Описані способи можна використати для одержання піперазинаміду 51. Вторинний амін 51 в подальшому використовують для одержання амідів 52, використовуючи стандартні реакції конденсування. -1 Альтернативно, 51 можна перетворити у третинні аміни 53, за допомогою стандартних методів відновного алкілування (наприклад, конденсування з альдегідом в присутності відновлюючого агенту, такого як т. триацетоксиборгідрид натрію). -І о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Схема 13
В, вк о . Кк КСО»Н, конденсування 5 Кк дД гяй : (77но ВГС монденуєщня дух гу дини зво НООСІ дин о о
Бі 52
Кк Кк,
З В но Кк на воші фн иа ФФК, дини АК) 000 Мавн(одоз ден МА в о о 51 53 : ' й й не й :. У й
Спосіб одержання аналоп'в з амінозамісниками в арильній частині сульфідів показаний на Схемі 14.
Проміжний трифлат 27 піддають реакції з галоген-заміщеним тіофенолом 54 (Х-Вг, С), ОТТ, ОтТ5) в присутності основного каталізатору, з одержанням похідного сульфіду 55. Галоген або активований гідроксил в подальшому заміщують аміном, використовуючи спосіб Бухвальда (Виспмайа) (ОІЯ, ОО. МУ.; МУоМе, 9. Р.; Виспмаїд, 5. Ї. у.
Ат. Спет. бос. 1998,120. 9722-9723). Можна використати подібну реакцію, в якій в якості каталізатору сч використовується перехідний метал, наприклад, спосіб Хартвіга (Нагім/д) |(Натапп, В. С; Нагімід. 9. Р. 9. Ат. о
Спет. Зос. 1998,720,7369-7370Ї. МЕзК; група може представляти собою циклічну або ациклічну групу, необов'язково, заміщену додатковими функціональними групами, які можуть підвищувати активність сполук, і можуть бути використані наступні синтетичні перетворення добре знайомі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, - зо естерні групи можна пдролізувати у вщповідні карбоксильні групи або амщи. Похідні аніліносульфідів можна перетворити, як описано вище, з утворенням цинамідів 56. (ее)
Схема 14 їм « я, Кк то т. основа 5 т - х зн, шт шо з ОСНУ каталізатор осн, о Ге « 54 27 55 ші с 2» В
МЕН як на Схамі 1 тен фе и ОСНа -І РІО) каталізатор Ї т. 55 -І (ее) Кк.
З Кк
ТУ ий ?
Ме 57 о Схема 15 представляє синтез окремого класу похідних заміщених аніліну виходячи з карбонової кислоти. іме) Циклічну амінокислоту 58 можна перетворити у відповідний т-бутиловий естер 61, через проміжний карбамат 59 і естер 60, використовуючи стандартні синтетичні методики. Аміноестер 61 потім реагував з 2-фторнітробензол і 60 м'якою основою в якості каталізатора (наприклад, фторид цезію, бікарбонат калію), одержуючи похідне аніліну 62. Нітрогрупу можна потім перетворити одержуючи йодзаміщене похідне 64, спочатку перетворенням у анілін 63, і потім за допомогою стандартного діазотування і реакції з діазонієвою сіллю і йодидом калію (серед інших подібних способів для цієї реакції Зандмеєра). Використовуючи спосіб приведений на Схемі 7, йодид 64 можна перетворити у ТІРЗ-захищений арилтіол 65. В послідовності аналогічній приведеній на Схемі 7, силілтіоетер 65 65 може реагувати з цинамідтрифлатом 27 в присутності джерела фториду (наприклад, фторид цезію), і таким чином перетворюватись у діарилсульфід 66. Стандартні синтетичні перетворення (гідролізують естер,
конденсують амід і відщеплюють трет-бутил естер) одержують бажану кислоту 68, через проміжний естер 67.
Сполуки, що мають модифіковані етерні групи на арилсульфідному кільці одержують згідно Схеми 16.
Метиловий етер цинамат естерів, такі як 69 гідролізували у відповідні кислоти і потім метиловий етер Возщеплювали використовуючи трибромідбору (або альтернативно використовуючи подібні інші розщеплюючи агенти, такі як триметилсилілиодид) одержуючи гідрокси кислоти 70. Використовуючи стандартні методи конденсування одержували аміди 71, які потім алкілували по фенольній групі використовуючи прийнятний алкілгалід 72 (де | є зв'язуючою групою, що містить ациклічний або циклічний алкіл, або гетероциклічну групу) або лактон (т-1,2) в присутності основи (такої як трет-бутоксид калію, гідрид натрію або карбонат цезію). 7/0 Альтернативно, фенольну групу алкілували естер-заміщеним спиртом 73, використовуючи умови реакції
Міцунобу. Одержані естерзаміщені етери 74 потім гідролізували у відповідні кислоти 75 використовуючи стандартні умови гідролізу. Альтернативно, естер 74 може бути трет-бутиловим, в цьому випадку зняття захисту з утворенням кислоти 75 можна здійснити (наприклад, використовуючи трифтороцтову кислоту в дихлорметані або хлорводневу кислоту в діоксані).
Схема 15 (в. о А мн ц о се с (бен сьс-ї о в, А ок не, Си сть (Й й п п ока у АН я ШЕ ет, н НО, вцО Сь: ВР.БЬО СбЕ етанол Й
БВ пе 59 тгФклоМма 50 в1 с ї » в Я Ж о нов ра, ні «Ва 1. мамо, М п ч нн т в МО них и Мед чу чн зо 2 МН. нео,
СзЕ, топуол етанол со в2 63 0 с до кт. 64 « о зв Ж я - 1. ТІРЗ-ЗНЖН, тгФ, 0 С С ( 2. Ра(РізРа, ТгФ, Мо 8-5ЦРда « 40 ші с 2» 55 Мол п т їй в М ) ве -1 2 в, 1.65, ММР, СзЕ, -20 С » ши: ПИ НИ ооо он -1 о 2. ПОН, ТгФІімМООННЬО о 2 мурашина кислота, рн2 66 (ее) :х ЕОС, НОВІН;ІО
НМА, 4-метилморфолін, ДМИФА
Ф! но і піоК, ко п х Кк С в. 5Оо;ТФО/СНоСІ» м) в,
Ор ннчня бо МАН. к.т., 24 годин С й ! МА ва 67 о) б5
Схема 16 нео в . он п,
Х 5 ' я. 1. Шон, ню 5 Кк; НМА. ЕОС -- ен нн о в) 69 то то Ве02С-00-аг (72), КО, ДМФА дО або т он І о ! 5. Ат КО во, ДМФА в; я, в. 5 к
Мвуйа 00 "м к:О5С-1НОН (73), бідО, Різ о 14 пос, масони цюн о Кк. -Щ---- б" В, чА.в,. с 75 о
Споріднені сполуки, що мають модифіковані амінозамісники одержували згідно Схеми 17. Трифлат 27 реагував з амінотіофенолом даючи діарилсульфідцинамід 76 за умов подібних описаних на Схемах 1, 2 і 7.
Естер цинамату гідролізували одержуючи кислоту 77, яку конденсували за стандартних умов одержуючи амід 78. (7
Аміногрупу 78 потім піддавали алкілуванню естерзаміщеним алкілальдегідом, використовуючи стандартні умови со (або альтернативно використовуючи триацетоксиборгідрид натрію) одержуючи вторинний амін 79. Естерну групу гідролізували одержуючи відповідну сіль кислоти 80. ї-
Альтернативна методика одержання проміжної сполуки 78 показана на Схемі 18. Нітрозаміщене «г трет-бутильне похідне 81 (одержували згідно Схеми 14, використовуючи трет-бутиловий аналог цинамату 27)
Зо розщеплювали до карбоксильної кислоти, перетворювали у цинамід використовуючи стандартні умови і потім - нітрогрупу відновлювали використовуючи порошок заліза у водному розчині хлориду амонію. ші с з -І щ» -І о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Схема 17 /й в мили лили Дрю ї з ДМФА І, Осн» о 70 її (1.1 екв ) т6 он тгФІНІ
Кк нам ' 2 С, ЕОС, НОВІ нам в, пот 5 Кк мів; Снмктеднею (С Се, о он 78 7 Га! 1) сСнО(снНаюОк толуол, 2) АСОН, МасМвВнУ см о ок Ома ож, маон од ня с. НМ В, - зо хни в г не с
С МАК, НА
Ге) - 73 80 « м.
Схема 18
ОМ я, їх а 5 г; 1, тФОо - с 6 і сви 0/2. ЕС, НОВІ, НМА, як нн нн, очно рн ;» о 3. Ее, МН.СІ 81 -і Модифікований спосіб одержання аналогів 2,3-біс--трифторметил)цинамідів приведений на Схемі 19. 1» Комерційно доступну акрилову кислоту 82 естерефікували етилиодидом, і естер 83 конденсували з 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутіном при 1109 одержуючи біциклічний оадукт 84. Біциклічний естер потім -і перетворювали у відповідний фенол 85 використовуючи кислоту Л'юїса (наприклад ефірат трифтористого бору). со 50 Фенол 85 використовували як показано на Схемі 7 або Схемі 14 одержуючи бажані інгібітори. -
Ф) іме) 60 б5
Схема 19 о о ЕСЕ СЕ о ЕН, іРгМЕ! а б с! 110 с ТА ут он пн онатнн ре ОБО -ЗН2 снасМ зм, тгФ У Ста 24 години о 82 83 ОБ. 84
СЕ з пліви Дуріть о о
Схема 20 ілюструє альтернативний спосіб одержання заміщених аніліносульфідів 57. Цинамат естеру 55 перетворювали у відповідний трет-бутиловий естер 87, за допомогою реакції кислоти 86 з трет-бутил сч ов трихлорацетамідату в присутності кислоти Л'юїса. Бромід 87 конденсували з прийнятним модифікованим аміном (ілюструється на Схемі 20 з етил піролідинкарбоксилатів) використовуючи паладіевий каталізатор (наприклад, і) використовуючи умови реакції Бухвальда або Хартвіг, як показано на Схемі 14). Одержані заміщені аніліни 88 спочатку розщеплювали до кислот 89 використовуючи кисле середовище (ТФО, НСЇ або подібні відомі способи розщеплення трет-бутилового естеру), потім кислоти 89 конденсували з амінами НМК 3; використовуючи -с пд зо стандартні умови одержуючи аміди 90. Етилестерну групу 90 потім гідролізували використовуючи гідроксид літію або натрію у водному середовищі одержуючи кислоти 91. со
Сполуки з 2,6-дизаміщеним цинамідний кільцем одержували згідно способу Схеми 21. Комерційно доступний М 4,6-дихлорсаліцилальдегід конденсували з арилтіолами в основному середовищі одержуючи діарилсульфід 92.
Фенольну групу захищали алілбромідом, одержуючи О-алільне похідне 93. Методи приведений на Схемі 1 « зв Використовували для одержання відповідної коричної кислоти 94, потім алільну групу видаляли використовуючи ї- паладіевий (0) каталізатор з переносом на морфолін, одержуючи таким чином гідроксикоричну кислоту 95.
Кислотну групу конденсували з циклічним аміноестером (п-0, 1, 2; К-Ме, ЕЮО за стандартних умов одержуючи амід 96. Використовуючи гідроліз основою одержували кислоту 97. « ші с ;» -І щ» -І о 50 -
Ф) іме) 60 б5
Схема 20 в . д 5. Вени вит пон Вени В. Кий
І осн ТН.НЮ У он о о що
РСуг
Мн В, (о и ммез тв б сови Тву Ва н
Ї по овал пан «НИ ЧИН іні іо рінннно р
ВЕ; ЕБОлТФ оби 7 Рока)з
Ге рМЕ 87 рах ій тФостсь 9 и ї
Щи Я Ов що он с з ва о 89 о о) на? 9 в цонлгауньо й щ ал вої 8. иже - -- со
ЕОС/НОВІ КІ з М
ЕБМ, ДМФА в о « м-
Я і ся ' ч но З й бо Од З с о» 91 -І г» -І о 50 - й
Ф) т бо б5
Схема 21
АгОН
СІ сі В: їх С5»СО»з ді сі «- и пен нин нні
ЧНО 00 дмед Хо С82СО», ДМФА он 92 дез сі Малонова кислота ді"З сі (РизРуРа няння нення
Нн : сно Піперидин о Морфолін, ТгФ шт- и Піридин нний о 93 84 о ( дов о
А дз сі ніг ді" сі рев во осттю ОСИ бін й НОВІ, ЕОС, а с
ММ, ДМФА оно о 95 96 «- й маон гі що
Н.О, ЕЮН щи « он о - 97
Приклад 1 (2,4-Дихлорфеніл)|(2-«Е-(б-гідроксигексиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Приклад ЛА 2-К2,4-Дихлорфеніл)тіо|бензальдегід З с До перемішуемого розчину 2,4-дихлортіофенол (2,0г, 11,2ммоль) в 25мл безводного ДМФА додавали "» карбонат калію (3,09г, 22,4ммоль), після чого 2-хлорбензальдегід (1,2бмл, 11,3ммоль). Суміш нагрівали в " атмосфері азоту при 709 протягом 5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і розділяли між ефіром і водою. Водний шар екстрагували один раз ефіром і об'єднаний органічний 42 Шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію і
Ше концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, «їз» використовуючи в якості елюенту 5-1095 ефір/гексани, одержуючи 2,62г (9,25ммоль, 83905) бажаного альдегіду у вигляді безбарвного масла, яке повільно тверділо при стоянні при кімнатній температурі. - Приклад 18 о 20 транс-2-((2,4-Дихлорфеніл)тіо|корична кислота
Суміш альдегіду (1,50г, 5,3ммоль) з Прикладу ТА, малонової кислоти (1,21г, 11,бммоль), піперидину ть (78,б6мкл, 0,вО0ммоль) в 8,О0мл безводного піридину нагрівали при 1102 протягом 2 годин. Протягом цього часу завершувалося виділення газу. Піридин видаляли в вакуумі, потім при перемішуванні додавали воду і ЗМ вод.
НОЇ. Бажану коричну кислоту збирали фільтруванням, промивали холодною водою і сушили в вакуумі протягом 29 ночі одержуючи 1,56г (4, 8ммоль, 91905) білої твердої речовини.
ГФ) Приклад 1С юю (2,4-Дихлорфеніл)|(2-«Е-(б-гідроксигексиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Суспензію кислоти (284мг, 0,87ммоль) з Прикладу 18 в бмл метиленхлориду перемішували з (СОСІ)» (в4мкл, 0,97ммоль) і однією краплею ДМФА в атмосфері азоту протягом 90 хвилин. Розчинник видаляли в 60 вакуумі. Залишок (СОСІ» видаляли з бензолом (2 х ) в вакуумі До окремої колби, що містить б-аміно-1-гексанол (12мг, О,1Оммоль), основу Ханігса (22,8мкл, 0,1Зммоль) і ДМАП (1,1мг, О,00в8ммоль) в 2,О0мл
СНь»СІ», повільно по краплям додавали хлорид кислоти (ЗОмг, О,087ммоль) в 1,0мл СН »оСі». Через 30 хвилин, реакційну суміш виливали в ЗМ НОСІ і екстрагували етилацетатом (Е(Ас). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), конденсували при пониженому тиску. Неочищений бо продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ одержуючи 21,0мг (9090) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,31-148 (м, 4Н), 1,48-1,70 (м, 4Н), 3,37 (к,
У-6,7ГЦ, 2Н), 3,65 (т, 9У-6,3ГЦ, 2Н), 5,63 (шс, 1Н), 6,36 (д, 9У-15,9ГЦ, 1), 6,71 (д, 9У-9,3ГЦ, 1Н), 7,05 (дд, 92,4, 8,7Гц, 1Н), 7,31-7,49 (м, 4Н), 7,65 (дд, 9-21, 7,5Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-15,9Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МАМНА) з т/: 441, 443, 445.
Приклад 2 (2,4-Дихлорфеніл)|2-(Е-((3-(1-імідазоліл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану вв заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1С замінюючи б-аміно-1-гексанол на 1-(3-амінопропіл)імідазол. Білий порошок; "Н ЯМР (42-ДМСО, ЗО0МГц) 5 1,88 (п, 70 д-7,7гц, 2Н), 3,11 (Кк, 9У-7,7гц, 2Н), 3,97 (т, 9У-7,7гц, 2), 6,63 (д, 9У-15,9ГЦ, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 6,89 (д, 9У-09ГЦ, 1Н), 7,17 (д, 9У-09Гц, 18), 7,33 (дд, 9У-2,7, 8,7Гц, 71), 7,46-7,65 (м, 4Н), 7,72 (д, у2,7Гц, 1), 7,78 (д, 9-15,9Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 8,24 (т, 9-5,9Гц, 1). МС (ОСІ/МНзі) (МН) з т/з: 448, 450, 452. Елементний аналіз розраховано для С 21Нл9М3О04Сі»оЗ1ю 0,87НьЬО: С, 56,30; Н, 4,67; М, 9,38.
Знайдено: С, 56,30; Н, 4,56; М, 9,27. т5 Приклад З (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-гідроксиетиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на етаноламін. Безбарвне масло; тн
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 3,57 (Кк, 9У-7,65ГЦ, 2Н), 3,71 (к, 9У-7,65Гц, 2Н), 6,06 (шс, 1Н), 6,40 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 6,96 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 9У-15,3Гц, 1Н). МО (АРСІ) (МН) з т/2 402, 404, 406, 408. Елементний аналіз розраховано для С 47Н14М4О»оСізЗіе 0,25Н20: С, 50,14; Н, 3,59; М, 3,44. Знайдено: С, 50,16; Н, 3,62; М, 3,29.
Приклад 4 Ге (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(б-гідроксигексиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід о
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід. Безбарвне масло; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,42 (м, 4Н), 1.58 (м, 4Н), 3,40 (к, 9У-6,7ГцЦ, 2Н), 3,65 (шм, 2Н), 5.60 (шт, 1Н), 6,35 (д, 9-15,3ГЦ, 1Н), 6,98 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, У-15,3Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН)? з т/2 458, 460, 462, 464.77
Елементний аналіз розраховано для С 21Н22М1025СіІ3З1е6 0,27НьЬО: С, 54,39; Н, 4,90; М, 3,02. Знайдено: С, Ге) 54,40; Н, 4,85; М, 2,71.
Приклад 5 - (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-((біс-(2-гідроксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід чЕ
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на діетаноламін. Безбарвне масло; /Н - р дегід р р дегід, д р ;
ЯМР (а9-ДМСО, ЗООМГц) 5 2,99 (шс, 2Н), 3,67 (шм, 4Н), 3,88 (т, У-5,1Гц, 2Н), 3,94 (т, 9-51Гц, 2Н), 6,94 (д, 9-1,53ГЦ, 1), 6,97 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,21-7,32 (м, ЗН), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,58 (д, У-2,4Гц, 1Н), 7,58 (д, 9515,3Гц, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 446, 448, 450, 452. Елементний аналіз розраховано для « 40. Сі9НівМ1О3СіІ351е 1,09Н20: С, 48,93; Н, 4,36; М, 3,00. Знайдено: С, 48,88; Н, 4,00; М, 3,01. - с Приклад 6 а (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід ,» Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 1-(3З-амінопропіл)-2-піролідинон. Безбарвне масло; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГцЦ) 5 1,74 (кв, У-6,0ГцЦ, 2Н), 2,09 (кв, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,45 (т, - У-8,25ГЦ, 2Н), 3,33 (к, У-6,0Гц, 2Н), 3,42 (к, 9У-8,25Гц, 4Н), 646 (д, 92-15,6Гц. 1Н), 7,02 (д, 9-8,7ГцЦ, МН), їх 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,30 (дд, 9-24, 8,7ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-2,4ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,60 (д, уш2,1гц, їн). МС (ОСІМНІУ) (МАН) з т/2 483, 485, 487, 489. Елементний аналіз розраховано для і СоонНо М.О СІ351е 0,57Н2О: С, 53,48; Н, 4,52; М, 5,67. Знайдено: С, 53,49; Н, 4,60; М, 5,65. (ее) 20 Приклад 7 щ (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на морфолін. Біла тверда речовина; "Н
ЯМР (а9-ДМСО, З00МГЦ) 5 3,59-3,80 (м, 8Н), 6,83 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,16-7,32 (м,
ЗН), 7,49-753 (м, 1Н), 7,59 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-15,6Гц, 18). МС (ОСІ/МНз) (МАН) з т/2 428, 430, 432, о 434. Елементний аналіз розраховано для С 419Н16М1О2СіІз51ю 0,46НьЬО: С, 52,22; Н, 3,90; М, 3,20. Знайдено: С, іме) 52,20;Н, 3,76; М,3,12.
Приклад 8 60 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1--ексанол на 1-метилпіперазин. Безбарвне масло; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,37 (с, ЗН), 2,51 (шм, 4Н), 3,63-3,87 (шм, 4Н), 6,85 (д, У-15,6Гц, 1Н), 6,98 (д, 9-8,ИГц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 7,27 (дд, 9-21, 8,7ГЦ, 71Н), 7,52 (т, 9У-09ГЦ, 1Н), 7,57 (д, бо У-15,6Гц, 1), 7,60 (д, 9-2,1Гц, 1). МС (ОСІ/МНзУ) (МН) з т/2 441, 443, 445, 447. Елементний аналіз розраховано для С20НіоМ2О.4 СіІзЗ1е 0,45Н20: С, 53,39; Н, 4,46; М, 6,23. Знайдено: С, 53,37; Н, 4,46; М, 6,07.
Приклад 9 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-ексанол на 1-ацетилпіперазин. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,15 (с, ЗН), 3,50-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,85 (м, 6Н), 6,85 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 6,96 (д, 9У-8,7ГЦ, 71), 7,24-7,36 (м, ЗН). 7,54 (д, 9У-24ГЦ, 71), 7,61 (д, 9У-15,3ГЦ, 7), 7,61 (д, уш2,1гц, їн). МС (ОСІМНзУ) (МАН) з т/2 486, 488, 490, 492. Елементний аналіз розраховано для
С.4НіоМ.О.СІ351е 0,85Н20: С, 51,99; Н, 4,30; М, 5,77. Знайдено: С, 52,03; Н, 4,27; М, 5,67.
Приклад 10 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-піридил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 1-(2-піридил)піперазин. Біла тверда т речовина; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 3,59 (шм, 2Н), 3,69 (шм, 2Н), 3,78 (шм, 2Н), 3,86 (шм, 2Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,90 (д, 9У-15,6ГЦ, 71Н), 6,99 (д, 9У-8,ИГЦ, 1), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,31 (дд, 9-24, 8,7ГцЦ, МН), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,61 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,62 (д, У-2,4Гц, 1Н), 8,19-8,24 (м, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МАН) з т/: 504, 506, 508, 510. Елементний аналіз розраховано для С 245Но0М3О1СіІ351: С, 57,10; Н, 3,99; М, 8,32. Знайдено: С, 57,12; Н, 4,06; М, 8,29.
Приклад 11 (2-("Гідроксиметил)феніл)|2-хлор-4-"Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-меркаптобензиловий спирт, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і сч ов б8-аміно-1--ексанол на морфолін. Біла тверда речовина; ТН яЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,50-3,62 (шм, 6Н), 3,65-3,74 (шм, 2Н), 4,54 (д, 92-5,7ГЦ, 2Н), 5,33 (т, 9У-5,7ГЦ, 1Н), 6,62 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,28 (д, 9У-15,0Гц, і9) 1Н), 7,36 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-15,0Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-1,8, 8,7Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9-21. 7,8Гц, 1Н), 7,68 (дд, 9У-1,5, 8,1Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МН) з т/2 390, 392.
Елементний аналіз розраховано для С 20Н20М1О3СІї51е 0,09НьЬО: С, 61,35; Н, 5,20; М, 3,58. Знайдено: С, ч 61,37; Н, 5,48; М. 3,81. со
Приклад 12 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-«-Е-(1-морфолініл)каобоніл)етеніл)феніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи - 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол
Зо на морфолін. Біла тверда речовина; ІН яЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ) 65 3,50-3,66 (шм, 6Н), 3,66-3,79 (шм, 2Н), в. 7,05 (д, 98,7Гц, 1), 7,26 (дд, 9-21, 81Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-2,1, 8,1Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9-1,8, 12,0ГЦ, 71Н), 7,45 (дд, 9У-1,8, 6,3Гц, 7), 7,48 (д, 9-15,6ГцЦ, 1), 7,64 (дд, 9-21, 8,7ГЦ, 1Н), 7,80 (дд, У-2,8, 8,7Гц, 1Н), 8,09 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МН) з т/з 438, 440, 442. «
Приклад 13 З7З 10 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-гідооксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід с Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи "з 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 1-гідроксиетилпіперазин. Безбарвне масло; "ЯН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 2,85-3,20 (шм, 6Н), 3,84-4,19 (м, 6Н), 6,80 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 6,94 (д,
ЕВ, 7Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, ЗН), 7,50-7,56 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,60 (д, У-15,3Гц, 1Н). МС (ОСІИМН») (МАН)! з -І т/2 471, 473, 475, 477.
Приклад 14 ве (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(2-гідроксиетоксиетил)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -І Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на со 1-(2-(2-гідроксиетокси)етил|піперазин. Безбарвне масло; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,73 (шм, 6Н), 3,58-3,68 - (м, 2Н), 3,68-4,00 (м, 8Н), 6,84 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 6,97 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,20-7,34 (м, ЗН). 7,54 (д,
У-7,5ГЦц, 1Н). 7,58 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,58-7,65 (д, що перекривається, 1Н). МС (ОСІ/МН з) (МН) з т/2 515, 517, 519,521.
Приклад 15 о (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(гідроксиметил)піпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи іме) 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на З-гідроксиметилпіперидин. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,07 (д, 9У-17,И7Гц, 1), 7,80 (д, 9У-7,7Гц, 1Н), 60 7,63 (шд, 9-7,7Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-7,0Гц, 1Н), 7,40 (шс, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,25 (дд, 9У-7,7, 1,5, 1Н), 7,06 (дд, 9У-8,1, 2,9, 1Н), 4,57 (м, 7Н), 4,45 (м, 1Н), 4,16 (шм, 2Н), 1,2-1,8 (м, 8Н). ВРМС розраховано для
С24Н241М10255148г1С14:466,0243. Спостерігається: 466,0247.
Приклад 16 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід бо Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи
2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 2-гідроксиметилпіперидин. ІН яЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГц) 5 8,03 (м, 1Н), 7,79 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,61 (м, 1), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,23 (м, 7Н), 7,07 (м, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 1,50 (м, 6Н).
ВРМС розраховано для С24Н21М40554 ВСІ: 466,0243. Спостерігається: 466,0247.
Приклад 17 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-ацетамідопіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол 70 на З-ацетамідопіролідин. "Н ЯМР (ДМСО-45, ЗООМГц) 5 8,14 (м, 1Н), 8,07 (дд, У-9,8, 1,7Гц, 1Н), 7,80 (д,
У-7,8ГЦ, 7), 7,64 (дд, 9У-8,1, 1,7ГЦц, 71Н), 7,25-7,47 (м, 4Н), 7,10 (т, 9У-7,8ГЦ, 71), 7,03 (дд, 9У-8,1, 1,7Гц, 1Н), 3,45-4,34 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 1,81 (пр д, У-1,4Гц, 1Н). ВРМС розраховано для С 241Н20М2О0254ВІчСі/: 479,0196. Спостерігається: 479,0183.
Приклад 18 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 4-гідроксипіперидин. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,08 (д, 9-1,7Гц, 71Н), 7,80 (дд, 9-8,0, 1,5Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9У-8,3, 1,9ГЦ, 1Н), 7,44 (пр дд, 9У-7,5, 1,4ГЦ, 2Н), 7,40 (пр д, 9У-3,7Гц 2Н), 7,34 (дт, 9-7,6, 1,8Гц, 1Н), 7,25 (дд, 9У-7,5,1,7ГцЦ 1Н), 7,05 (д, 9У-8,1ГЦ, 1Н), 4,76 (шс, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н). ВРМС розраховано для С2оНі19М102548Ви4Сі:: 452,0087. Спостерігається: 452,0076.
Приклад 19 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи с 29 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол Ге) на піперидин. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГц) 5 8,08 (д, 9У-1,7Гц, 7Н), 7,80 (дд, У-8,1, 1,4Гц, 1), 7,63 (дд, 9у8,1, 1,7ГЦ, 1), 7,44 (пр дд, 9У-7,6, 1,5Гц, 1Н), 7,39 (пр д, 9У-4,8Гц, 2Н), 7,34 (дт, 9-7,5, 1,6, 1Н), 7,24 (дд, 9У-7,5, 1,7, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,1Гц, 1Н), 3,65 (шм, 2Н), 3,53 (шм, 2Н), 1,62 (шм, 2Н), 1,50 (шм, 4Н). ВРМС - розраховано для С2оНліоМ10454ВгСІ:: 436,0130. Спостерігається: 436,0122. 30
Приклад 20 (ее) (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід м
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на ніпекотинову кислоту. Безбарвне «Ж
З5 Масло; ТН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,44-1,68 (шм, 1Н), 1,68-2,00 (шм, 2Н), 2,51-2,67 (шм, 1Н), 3,13-3,37 (шм, чн 1Н), 3,80-4,12 (шм, 1Н), 4,30-5,00 (шм, ЗН), 6,86 (д, 9У-15,3ГЦ, 71Н), 6,99 (д, 9У-8,7ГЦц, 1), 7,16-7,24 (м, 2Н), 7,29 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 7,47-7,55 (м, 1Н), 7,55 (д, У-15,3Гц, 1Н), 7,60 (шд, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 470, 472, 474, 476. «
Приклад 21 40 (2,4-Дихлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - с Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи ц 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на ізоніпекотинову кислоту. Безбарвне "» масло; "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,68-1,85 (м, 2Н), 1,98-2,09 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 1Н), 2,90-3,13 (шм, 1Н), 3,17-3,38 (шм, 1Н), 3,93-4,12 (шм, 1Н), 4,38-4,59 (шм, 1Н), 6,86 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9У-8,7ГцЦ, 45 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28 (дд, 9У-1,8, 8,7ГЦц, 1), 7,49-7,53 (м, 1), 7,56 (д, 9У-15,3Гц, 1), 7,60 (д, і 9УЕ1,6Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 470, 472, 474, 476. їх Приклад 22 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилгомопіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід і Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи со 20 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 4-ацетилгомопіперазин. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,10 (м, 1Н), 7,81 (д, 9У-7,7ГЦ, 1Н), 7,64 (м, 1Н), та 7,24-7,51 (м, 5Н), 7,05 (м, 71Н), 3,39-3,77 (м, 8Н), 1,97 (м, ЗН), 168 (м, 2Н). ВРМС розраховано для
С22Но2М2О0254ВгСІ:: 493,0352. Спостерігається: 493,0352.
Приклад 23 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(тіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи юю 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на тіоморфолін. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,10 (д, У-1,5Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,5Гц. 1Н), 7,64 (дд, 9-81, во 1,5Гц, 7Н), 7,3 1-7,48 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,26 (дд, У-8,1, 1,8Гц, 1Н). 7,05 (д, 9У-8,1Гц, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 2,62 (м, 4Н). ВРМС розраховано для С19Н47М10452Вг1СІ/: 455,9681. Спостерігається: 455,9676.
Приклад 24 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-(1-бензімідазол-2-оніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи ве 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на 4-(1-бензімідазол-2-оніл)піперидин. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,14 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9-79,
1,9ГЦ, 7), 7,67 (дд, 9У-8,1, 1,8ГЦ, 1Н), 7,48 (пр с, 2Н), 7,44 (дт, 97,5, 1,2, 1Н), 7,34 (дт, 9У-7,6, 1,6, 1), 7,26 (дд, 9У-7,7, 1,8ГЦ, 1), 7,22 (м, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,1, 1Н), 6,97 (пр д, -2,6, ЗН), 4,64 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н). 2,79 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н). ВРМС розраховано для С 27Н2зМ3025ВгСіІ:: 568,0461.
Спостерігається: 568,0477.
Приклад 25 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(2-тетрагідроізохінолініл)укарбоніл етеніл)феніл|Ісульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на тетрагідроізохінолін. ІН яМеР 70 (ДМСО-авб, зЗО00МГц) 65 8,12 (д, 9У-7,4Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-7,7, 1,1Гц, 1Н), 7,67 (дд, У-8,3, 1,9Гц, 1Н), 747 (м, 2), 7,43 (дд, 9У-7,5, 1,9ГЦ, 2Н), 7,34 (дт, 9У-7,6, 1,7Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-7,7ГЦ, 1), 7,19 (м, 4Н), 7,05 (д, 9У-8,1ГЦ, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,95 (т, У-5,9ГЦ, 1), 3,78 (т, 9-5,7ГЦ, 1Н), 2,89 (т, 9У-5,3Гц, 1Н), 2,83 (т, 9У-3,7, 18). ВРМС розраховано для С24НіоМ10254Вг1СІ:: 484,0138. Спостерігається: 484,0128.
Приклад 26 (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і б-аміно-1-гексанол на 1-ацетилпіперазин. ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 7,79 (с, 18); 7,63 (д, 9У-15,4Гц, 1Н); 7,51 (д, 9У-6,8ГЦ, 1Н); 7,41-7,33 (м, ЗН); 7,28 (м, 1); 6,83 (д, 9У-154Гц, 1Н); 6,79 (д, 9У-6,8Гц, 1Н); 3,80-3,60 (м, 6Н); 3,57-3,50 (м, 2Н); 2,34 (с, ЗН); 2,14 (с, ЗН). МС (Е5)) т/2 919 (2м-Ма)", 897 (2МЖН), 471 (Мама) », 449 (М.Н).
Приклад 27 (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-«Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи с 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, і (9 б-аміно-1-гексанол на морфолін. ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 7,79 (с, 1Н); 7,63 (д, У-14,0Гц, 1); 7,52 (д,
У-7,6ГЦ, 1Н); 7,40-7,30 (м, ЗН); 7,28 (м, 1Н); 6,87 (д, 9У-14,0Гц, 1Н); 6,84 (д, 9У-7,6ГЦ, 1Н); 3,73 (шс, 8Н); 2,34 (с, ЗН). МО (ЕІ) т/2 837 (2м Ма)", 815 (2М'нН)", 408 (МАН)". «- зо Приклад 28 (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(2-(1-морфолініл)етиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід со
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи М 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і б-аміно-1-гексанол на 2-(1-морфолініл)етиламін. "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,80 (с, 1Н); 7,56 (д, 9У-15,8Гц, З 1Н); 7,50 (д, У-8,1ГЦ, 71Н); 7,40-7,32 (м, ЗН); 7,28 (м, 1Н); 6,79 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н); 6,40 (д, 9-81ГЦ, 1Н); ї- 3,75 (т, 9У-4,6Гц, 4Н); 3,51 (к, 9-5,5ГЦ, 2Н), 2,57 (т, У-58ГцЦ, 2Н); 2,55-2,48 (м, 4Н); 2,34 (с, ЗН). МО (ЕБІ) т/2 923 (2М-М)", 473 (МіМа)" 451 (МАН) "7.
Приклад 29 « (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-фенілпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи ші с 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і "» б-аміно-1-гексанол на 4-фенілпіперазин. ІН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 7,81 (с, 1Н); 7,64 (д, 9У-16,0ГЦц, 1Н); 7,51 " (д, 9У-8,2ГЦ, 1Н); 7,40-7,27 (м, 6Н); 6,98-6,90 (м, 4Н); 6,80 (д, 9-8,2ГцЦ, 1Н); 3,88 (шс, 4Н); 2,23 (шс, 4Н); 2,34 (с, ЗН). МО (ЕІ) т/2 987 (2м Ма)", 965 (2М.-Н)", 505 (МаМа)" 483 (МАН) 7, 451.
Приклад 30 - (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід їх Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи -І 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і б-аміно-1-гексанол на (1-піролідин-2-оніл)пропіламін. "НН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,78 (с, 1); 7,53 (д, (ее) 20 У-15,6Гц, 1Н); 7,49 (д, 9У-7,2ГЦ, 71Н); 7,40-7,33 (м, ЗН); 7,14 (м, 71); 6,80 (д, 9У-82ГЦц, 1Н); 6,43 (д, ще У-15,6ГЦ, 1Н); 3,41 (м, 4Н); 3,32 (к, 9-6,1Гц, 2Н); 2,43 (т, 9У-6,6Гц, 2Н); 2,34 (с, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н). МС (Е5І) т/2 947 (2м Ма)", 925 (2М-Н)", 4,85 (МіМа)" 463 (МАН) 7.
Приклад 31 (2-Метилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(циклопропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи
Ф) 2,4-дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і ко б-аміно-1-гексанол на циклопропіламін. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 6 7,76 (с, 1Н); 7,56 (д, 9У-15,4Гц, 1Н); 7,50 (д, У-8,4ГЦ, 71Н); 7,40-7,30 (м, ЗН); 7,28 (м, 1); 6,88 (д, У-8,4Гц, 1Н); 6,30 (д, 9У-154ГЦ, 1Н); 5,70 (шс, 6О 1Н), 2,95 (м, 1Н); 2,34 (с, ЗН); 0,85 (м, 2Н); 0,57 (м, 2Н). МС (Е5І) т/2 777 (2мМ'-Ма)", 755 (2М-Н)" 400 (М-Ма)", 378 (МН).
Приклад 32 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 32А бо 1-Хлор-2-нітро-4-"Е-((4-ацетилпіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)бензол
До перемішуємого розчину транс-4-хлор-З-нітрокоричної кислоти (1,50г, 6,59ммоль) і 1-ацетилпіперазину
(0,89г, 6б,94ммоль) в 20О0мл ДМФА при кімнатній температурі додавали ЕБАС (1,4г, 7,ЗОммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. ТШХ показала повну витрату кислоти. Додавали воду для погашення реакції і утворювався продукт. Цинамід збирали фільтруванням і промивали холодною водою.
Світло-жовтий продукт сушили у вакуумі протягом ночі при 402 одержуючи 2,04г (6,0Зммоль, 91,6905) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 328 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину 4-хлор-З-нітроцинаміду (275мг, 0,814ммоль) з Прикладу З32А в 10мл ДМФА 7/0 додавали карбонат калію (169мг, 1,22ммоль), після чого по краплям додавали 2,4-дихлортіофенол (146бмг, 0,815ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Завершення реакції визначили за допомогою ТШХ. Додавали воду до висадження продукту. Фільтруванням, промиванням холодною водою і висушуванням в вакуумі одержували З5Омг (0,728ммоль, 89905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГц) 5 2,05 (с, ЗН), 3,42-3,50 (шм, 4Н), 3,50-3,64 75 (шм, 2Н), 3,64-3,79 (шм, 2Н). 6,83 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9У-15,3ГуЦ, 1), 7.55 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9-2,7, 8,7ГЦ, 1), 7,83 (д, 9У-8,ИГЦ, 1), 7,93 (д, 9-8,7ГЦ, 71), 7,96 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 8,69 (д,
У-1,8Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (Ман) з т/2 497, 499, 501. Елементний аналіз розраховано для С 24Н419М304СІ251е 0,82НьО: С, 50,94; Н, 4,20; М, 8,49. Знайдено: С, 50,91; Н, 4,21; М, 8,69.
Приклад 33 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)поопіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 1-ацетилпіперазин на 1-(З-амінопропіл)-2-піролідинон. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗО0МГЦ) 5 1,64 (п, У-7,1ГЦц, 2Н), 1,91 (п, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,21 (т. У-8,3ГЦ, 2Н), 3,15 (к, 9У-6,3ГцЦ, 2Н), 3,21 (дд, 9-99, 17,7Гц, 2Н), 3,32 (т, що перекривається, У-8,4ГцЦ, 2Н), 6,72 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 6,86 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,46 с 725 (до ое156ГЦ, 1), 7,63 (дд, 9-24, ВИГЦ, 1Н), 7,79 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-8,7Ггц, 1Н), 796 ід,
У-2,АГЦ, 1Н), 8,18 (т, У-6,0Гц, 1Н), 8,46 (д, 9-2.1Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МН) з т/з 494, 496.
Приклад 34 (2.3-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «-
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 328 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2,3-дихлортіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГцЦ) 5 2,04 (с, со
ЗН), 3,42-3,50 (шм, 4Н), 3,50-3,64 (шм, 2Н), 3,64-3,79 (шм, 2Н), 6,88 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,45 (д, У-156Гц, вк 1), 7,55 (т, 9У-7,65ГЦ, 1Н), 7,57 (д, 9У-156Гу, 1), 7,78 (дд, 9У-1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9-1,8, 8иГц, 1Н), 7,95 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-1,8Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНУ) (Ман) з т/2497, 499, 501. т
Приклад 35 - (4-БоомфФеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 4-бромтіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, З00МГц) 5 2,04 (с, ЗН), « 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 71Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 3,74 (шм, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 7,43 (д, 40 .дЕ15,0ГЦ, 1), 7.54 (д, 9У-15,00ГЦ, 1Н), 7,58 (д, 9У-9,0Гц, 2), 7,78 (д, 9У-90Гц, 2Н), 7,92 (дд, 9-21, 9,0Гцу, ші с 1нН). 8,65 (д, У-2,1Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНУ) (МН) з т/2 507, 509. "» Приклад 36 " (4-Метилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на п-тіокрезол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, З00МГцЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 2,39 їв. (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-8и1ГЦц, щ» 1Н), 7.39 (д, У-8,4Гц, 2Н). 7,40 (д, 9У-15,0ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9У-15,0ГЦ, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,4ГцЦ, 2Н), 7,89 (дд, -1 9-21, 8,7Гц, 1Н), 8.64 (д, 9У-2.1Гц, 1Н). МС (ОСІМН») (МН) з т/з 443.
Приклад 37 (ее) (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ще Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 1-ацетилпіперазин на трет-бутилпіперазинкарбоксилат. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, З0ОМГц) 5 1,42 (с, 9Н), 3,36 (м, що перекривається, 4Н), 3,55 (шм, 2Н), 3,70 (шм, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,7Гуц, 1Н), 7,42 (д, вв У 15,6ГЦ, 71Н), 7,54 (д, 9У-15,6Гу, 1Н), 7,63 (дд, У-24, 84ГЦ, 1Н), 7,83 (д, 9У-8,ИГЦ, 1), 7,92 (дд, 9-24, 8,7ГЦ, 1Н), 7,96 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 8,68 (д, У-2,4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/:2 538, 540, 542.
Ф, Приклад 38 ко (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(2-фуроїлкарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Приклад ЗВА 60 Сіль трифтороцтової кислоти (2,4-дихлорфеніл)(2-нітро-4-(Е-(піперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфіду
Сполуку (100мг, 0,18бммоль) з Прикладу 37 розчиняли в 0,5мл чистої трифтороцтової кислоти (ТФО). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТФО видаляли в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (105мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад З88 65 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(2-фуроїлкарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину ТФО солі піперазину (З5мг, 0,067ммоль) з Прикладу З8А в 2,Омл СНьЬСіІ» додавали
ЕБМ (2Змкл, 0,17ммоль), 4-диметиламінопіридин (ДМАП) (1,0мг, 0,0082ммоль), і фурилхлорид (8,Омкл, 0,овОммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім розчинник видаляли.
Неочищений продукт очищали за допомогою системи ВЕРХ Гілсона, колонка УМО С-18, 75х ЗОММ 1.0., 5-бмкМ, 120Е, і швидкістю потоку 25мл/хв, 7, 214, 245нм; рухома фаза А, 0,05М МН.Оас, і В, СНЗСМ; лінійний градієнт 20-10095 В за 20 хвилин одержуючи вказану в заголовку сполуку (24мг, 6790) у вигляді світло-жовтого порошку; "ЯН ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 3,62-3,87 (шм, 8Н), 6,66 (к, 9У-2,1Ггц, 1), 6,84 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-3,3ГЦ, 1Н), 7,44 (д, 9-15,3ГЦ, 1), 7,56 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,63 (дд, 9У-2,4, 8,1ГЦ, 1Н), 7,83 (д,
УВагц, 1), 7,87 (д, 9-2,1Гц, 1), 7,92 (дд, 9-21, 12,0Гц, 1Н), 7,96 (д, 9У-2,1Гц, 1Н), 8,70 (д, 9У9-21Гц, 70. 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 532, 534, 536.
Приклад 39 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(метансульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 388 замінюючи фуроїлхлорид на метансульфонілхлорид. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 2,90 (с, ЗН), 3,25 (шм, 4Н), т 3,68 (шм, 2Н), 3,83 (шм, 2Н), 6,84 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,56 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 7,83 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,93 (дд, уУ-2,1, 9,0Гц, 71Н), 7,95 (д, 9У-2,7ГЦ, 1Н), 8,70 (д,
У2,1Гц, 1Н). МС (Е5І) (М.Н) з т/з: 516, 518, 520.
Приклад 40 20 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-"Е-(4-(діетиламінокарбонілметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 388 замінюючи фуроїлхлорид на 2-хлор-М,М-діетилацетамід. Світло-жовтий порошок; ІН яЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ) 6 1,01 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 1,13 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 2,46 (шм, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 3,24 (к, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 3,37 (к, 9-7,2Гц, 2Н), 3,56 (шм, 2Н), 3,69 (шм, 2Н), 6,83 (д. 9-9,0Гц, 1), 7,46 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,52 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,62 (дд, 9-24, с дв 8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 7,92 (дд, 9-21, 9,0Гц, 71Н), 7,95 (д, 9У-2,7Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-21Гц, 1Н).
МС (Е5І) (МАМН,)" з т/2 573, 575, 577. і)
Приклад 41 (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(діетиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 388 замінюючи фуроїлхлорид (че 30 на М,М-діетилкарбамілхлорид. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,06 (т, У-6,9Гц, 6Н), со 3,12 (шм, 4Н), 3,15 (к. У-6,9ГцЦ, 4Н), 3,58 (шм, 2Н), 3,72 (шм, 2Н), 6,83 (д, 9У-8,7ГЦц, 1Н), 7,42 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,53 (д, 9У-15,6ГЦц, 1), 7,63 (дд, 9-2,7, 9,0ГцЦ, 1), 7,82 (д, 9У-8,7Гц, 1), 7,92 (дд, 9У-2,4, 8,7Гц, 1Н), ї- 7,95 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 8,68 (д, У-2,1Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 537, 539, 541. «
Приклад 42
Зо (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбонілметил)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід в.
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі З8ВВ замінюючи СНьО» на
СНУСМ як розчинник, і фуроїлхлорид на трет-бутилбромацетат. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГц) 5 1,47 (с, 9Н), 2,70 (шм, 4Н), 3,21 (с, 2Н), 3,74 (шм, 2Н), 3,82 (шм, 2Н), 6,73 (д, У-8,7Гц, 1Н), «Х 6,92 (д, 9У-15,0Гц, 1), 7,39 (дд, 9У-2,4,8,7ГЦ, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,61 (д, 9У-15,0ГЦ, 1Н), 7,62 (д, - то У-2,АГЦ, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 8,43 (шд, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 552, 554, 556. с Приклад 43 ; з» (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(карбоксикарбоніл)піпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 4З3А (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(карбетоксикарбоніл)піпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 388 замінюючи фуроїлхлорид на етилоксалілхлорид. ї Приклад 438 - (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(карбоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину етилового естру (40мг, 0,074ммоль) з Прикладу 43А в 2мл етанолу додавали (ее) 20 насичений ГІОН (0,25мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші ще додавали воду (2мл), яку підкислювали до рН-2 концентованою НСІЇ. Залишки збирали фільтруванням, промивали холодною водою, сушили в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 7990) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ІН ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ) 5 3,52 (шм, 4Н), 3,62 (шм, 2Н), 3,76 (шм, 2Н), 5 8,84 (д, У-9,0ГЦ, 71Н), 7,46 (д, 9У-15,3Гц, 7Н), 7,56 (д, У-15,3ГЦ, 7Н), 7,63 (дд, 9У-2,7, 8,7ГЦ, 1Н), 7,83 (д, 9-9,0Гц. 1Н), 7,93 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,96 (д, У-2,7Гц, 1Н), 8,70 (шд, 1Н). МС (АРСІ) (М-СОО)" з т/з 466, 468, 470.
Ф) Приклад 44 ко (2,4-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(каобоксиметил)піпесоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі ЗВА замінюючи сполуку з 60 Прикладу 37 на сполуку з Прикладу 42. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, З0ОМГц) 5 3,14 (с, 2Н), 3,40 (шм, що перекривається, 4Н), 3,44 (шм, 71Н), 3.51 (шм, 71Н), 3,57 (шм, 1Н), 3,71 (шм, 1Н), 6,82 (д,
У-8,7ГЦ, 7Н), 7,42 (д, 9-15,6ГЦ, 1Н), 7.52 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,63 (дд, 9-24, 8,7ГЦ, 1Н), 7,83 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-2,4, 8,7Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 8,68 (д, 9-2,4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з: 496, 498, 500.
Приклад 45 65 (2-Метилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи
2,4-дихлортіофенол на о-тіокрезол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,03 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,53 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,67 (шм, 1Н), 3,83 (шм, 71Н), 6,64 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 7,40 (д, 9-15,0ГцЦ, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,46-7,57 (м, ЗН), 7,63 (д, 9У-6,9ГцЦ, 1Н), 7,89 (дд, 9-24, 9,ОГц, 1Н), 8,66 (д, 9У-2,4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з2 426.
Приклад 46 (2-Хлорфеніл)|2-нітзо-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-хлортіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (а9-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 70 347 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 3.73 (шм, 1Н), 6,75 (д, У-9,0Гц, 1Н), 7,43 (д,
У15,3ГЦ, 1), 7,54 (д, 9У-15,9ГЦ, 1Н), 7,55 (дд, 9У-1,8, 81Гуц, 71Н), 7,64 (т, 9У-1,8, 81Гц, 1), 7,76 (д, 4-1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-24, 9,0Гц, 1Н), 8,68 (д, 9-2,4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/: 446, 448, 450.
Приклад 47 (2-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-амінотіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,68 (шм. 1Н), 3.74 (шм, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 6,65 (тд, 9У-1,5, 15,0Гц, 1), 6,72 (дд, 9У-1,5, 8,7Гц, 1Н), 7,00 (дд, 9У-1,8, 8,7ГЦ, 1Н), 7,27 (т, 9У1,5, 8,6Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-1,5, 8,7ГЦ. 1Н), 7,39 (д, 9-15,3ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9У-15,3ГЦ, 71Н), 7,89 (дд, 9У-1,8, 8,7ГЦ, 1Н), 8,64 (д,
У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з 427.
Приклад 48 (2-Гідроксиметилфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід с
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 32 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-меркаптобензиловий спирт. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 о 2,03 (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,67 (шм, 71Н), 3,73 (шм, 1Н), 4.53 (д, 9У-5,7ГцЦ, 1), 5,34 (т, 9У-5,7ГЦ, 1Н), 6,65 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,40 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,46 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,53 (д,
У15,3Гц, 1), 7,59 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 8,65 (д, 9-21ГЦ, --- 1Н). МС (АРСІ) (МАМН,)" з т/з 459. с
Приклад 49 (2-Етилфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи « 2,4-дихлортіофенол на 2-етилтіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗО0МГцЦ) 5 1,01 (т, 32 удеТ,65ГцЦ, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 2,69 (к, 9-7,65Гц, 2Н), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,59 (шм, 1Н), 3,67 (шм, - 1Н), 3,73 (шм, 1Н), 6,64 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,98 (дд, 9-24, 7,5Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,50-7,61 (м,
ЗН), 7,53 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,89 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 8,64 (д, 9-2,4Гц, 1Н). МО (АРСІ) (МАСІ) з т/2 474, 476.
Приклад 50 « (2-ізо-Пропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід - 70 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи с 2,4-дихлортіофенол на 2-ізопропілтіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 1,05 (д, :з» У-6,9ГЦц, 6Н), 2,04 (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 71Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,67 (шм, 1Н), 3,72 (шм, 1Н), 6,64 (д, 9У-8,4ГЦ, 1), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,39 (д, 9-15,3ГЦ, 1), 7,52 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,56-7,73 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 8,64 (д, 9-2,1Гц, 1). МС (АРСІ) (МАМН.)" з т/2 471. Елементний аналіз розраховано -І для Со4Но7М3О451е 0,21Н50: С, 63,03; Н, 5,96; М, 9,13. Знайдено: С, 63,03; Н, 6,04; М, 9,19.
Приклад 51 ть (2-трет-Бутилфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -І Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи со 50 2,4-дихлортіофенол на 2-трет-бутилтіофенол. Світло-жовтий порошок; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 1,46 (с,
ОН), 2,04 (с, ЗН), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 71Н), 3,67 (шм, 1Н), 3,73 (шм, 1Н), 6,68 (д, - У-8,7ГЦ, 71Н), 7,35 (т, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,39 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н), 7,50 (д, 9У-15,3ГцЦ, 1Н), 7,65 (д, 9-8,1ГЦ, 1Н), 7,88 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 8,64 (д, У-2,АГц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМНА)" з т/: 485.
Приклад 52 оо (2-Хлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл))2-пропеніл)феніл|сульфід о Приклад 52А
З-Хлор-42-|((2-хлорфеніл)тіотацетофенон ю Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі ТА замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-хлортіофенол, і 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-3'-хлорацетофенон. 60 Приклад 528 (2-Хлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(1-етоксикарбоніл)2-пропеніл)феніл|сульфід
До перемішуємої суспензії Ман (6095 в мінеральному маслі, 121мг, З, 0Зммоль) в 20мл безводного ТГФ в атмосфері азоту додавали по краплям триетилфосфоноацетат. Через 20 хвилин, однією порцією додавали ацетофенон (б0Омг, 2,02ммоль) з Прикладу 52А в ТГФ (мл). Одержаний прозорий розчин перемішували при 65 кімнатній температурі протягом 7 годин. Реакцію завершували випарюючи більшу частину розчинника і залишок розділяли між Е(Ас (2 х 20мл) і водою. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали використовуючи колоночну флеш хроматографію на силікагелі використовуючи в якості елюенту 5-1095 ЕТ2О в гексані одержуючи (Е)-ізомер цинамату (50Омг, 68905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 52С (2-Хлорфеніл)|2-хлор-4-(Е-(1-карбокси)2-пропеніл)феніл|сульфід
Суміш цинамату (500мг, 1,37ммоль) з Прикладу 528 в бмл ЕЮНЛ/Л/ТФ (4:1) перемішували з нас. розчином
ПОН (О0,5Омл) при 502С протягом 2 годин. Суміш підкислювали ЗМ НСЇ і екстрагували СН 25Сі» (Зх 1Омл).
Об'єднаний органічний шар сушили над М950)), концентрували при пониженому тиску одержуючи вказану в 70 заголовку сполуку (450мг, 9790) У вигляді білої твердої речовини.
Приклад 520 (2-Хлорфеніл)|2-хлор-4-«Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл))2-пропеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували використовуючи коричну кислоту з Прикладу 52С за методикою описаною в Прикладі 1С замінюючи б-аміно-1-гексанол на 1-ацетилпіперазин. Біла тверда речовина; "Н ЯМР 75 (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,10-2,20 (м, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,40-3,80 (м, 8Н), 6,28 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,19-7,36 (м, 4Н), 7,46-7,56 (м, 2Н). МС (АРСІ) (МАМН,) з т/з: 466, 468, 470.
Приклад 53 (2-(1-Морфолінілметил)феніл)|2-хлор-4-(-Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 5ЗА (2-(1-Бромметил)феніл)|2-хлор-4-«-Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину бензилового спирту (195мг, 0,32ммоль) з Прикладу 11 в 2,0мл безводного ДМФА додавали | іВг (48мг, О0,З3бммоль). Суміш охолоджували на льодово-водяній бані, і повільно по краплям додавали
РВгз (бОмкл, 0,4О0ммоль). Баню з льодом прибирали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду, суміш розділяли між ЕОАс і водним МансСоО»з. Водний шар один раз екстрагували ЕЮАс. се
Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над о
Ма»5О), концентрували на роторному випаровувачі. Неочищений бромід (23Омг) використовували безпосередньо без очищення для алкілування.
Приклад 538 (2-(1-Морфолінілметил)феніл)|2-хлор-4-(-Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «-
До перемішуємого розчину морфоліну (1Омкл, О,11ммоль) в О,бмл СНУСМ додавали основу Ханіга (23,7мкл, со 0О,14ммоль), після чого бромід (40мг, О0,091ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, розчинник видаляли і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як о описано в Прикладі 38В одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "НН ЯМР « (а?-ДМСО, ЗО0ОМГц) 5 2,33 (шт, 4Н), 3,45 (шт, 4Н), 3,50-3,65 (м, 6Н), 3,56 (с, 2Н), 3,65-3,80 (шм, 2Н), 6,74 (д, 9-8,7ГЦ, 71Н), 7,30 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,43 (д, 9У-15,3ГЦ, 71), 7,46 (тд, 9-24, 8/1ГЦ, - 1Н), 7,52 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-8,1Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ОСІМНз) (МН) з т/2459, 461.
Приклад 54 (2-(4-(1,3-Бензодіоксоліл-5-метил)піперазин-1-ілметил)феніл)|2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)фе « 20 ніл|сульфід -о с Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 538 замінюючи морфолін на 1-піперонілпіперазин. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,13-2,40 (шм, 8Н), 3,28 (с, 2Н), ;» 3,49-3,64 (шм, ЄН), 3,54 (с, 2Н), 3,70 (шм, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 6,69 (дд, 9У-1,8, 8,1ГцЦ, 1), 6,74 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-1,8ГЦ, 1), 6,81 (д, 9У-8,1ГЦц, 1), 7,39 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 2Н), 7,АЗ (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,53 (д, У-8,4Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-2.1Гц, 1Н). МО (ОСІ/МНУз) (Ман) з т/2 592, 594. -І Приклад 55 (2-(4-(ізо-Пропіламінокарбонілметил)піперазин-1-ілметил)феніл)|(2-хлор-4-"Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл) т феніл|сульфід -І Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 538 замінюючи морфолін на со 50 М-ізопропіл-і-піперазинацетамід. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,04 (д, У-6,3Гц, бН), 2,20-2,42 (шм, 8Н), 2,78 (с. 2Н), 3,47-3,64 (шм, 6Н), 3,56 (с, 2Н), 3,64-3,76 (шм, 2Н), 3,85 (Ка, 9-6,3, -З 8,1ГЦ, 7), 6,73 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,29 (д, 9-15,6ГЦ, 1), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,43 (д, 9У-15,6Гуц, 1Н), 7,45 (тд, 9-2,7, 6,3ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,55 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-2.1Гц, 1Н). МС (ОСИМНз) (МН) з т/72 557, 559. 99 Приклад 56
ГФ) (2-(М-Етоксикарбонілметил-М-метил)амінометил)феніл)|2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід де Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 538 замінюючи морфолін на гідрохлорид етил саркоцинату. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,16 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), бо 2,27 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,51-3,66 (шм, 6Н), 3,66-3,75 (шм, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,05 (к, 9-7,2Гц, 2Н), 6,75 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1), 7,30 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,43 (д, 9-15,3Гц, 1), 7,53 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,60 (д, У-7,8Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МН) з т/з 489, 491.
Приклад 57 (2-Формілфеніл)|(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід б5 й й
До перемішуємого розчину спирту (З3б8мг, 0,94ммоль) з Прикладу 11 в БбБмл безводного ацетонітрилу додавали активовані 4АЕ молекулярні сита, ТРАР (3,Змг, 0,0094ммоль), і ММО (11Омг, 1,0Зммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасили диметилсульфідом (10Омкл).
Неочищений продукт фільтрували крізь целіт, промивали ацетонітрилом, концентрували у вакуумі. Вказану в Заголовку сполуку очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі одержуючи білу тверду речовину (21бмг, 5995). "Н ЯМР (49-ДМСО, З0ОМГц) 5 3,60 (шм, ЄН), 3,73 (шм, 2Н), 7,00 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-15,3ГЦ, 71), 7,42 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,51 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,52 (тд, 9У-1,8, 81ГЦ, 1Н), 7,61 (тд, 9-1,8, 8,1Гц, 1), 7,71 (дд, 9-21, 8,4Гц, 1Н), 8,02 (дд, 9-21, 8,4Гц, 1Н), 8,14 (д, У-2,1Гц, 1Н). МС (ОСМНз) (МАН)! з т/7 388, 390.
Приклад 58 (2-(4-Формілпіперазин-1-ілметил)феніл)(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 538 замінюючи морфолін на 1-формілпіперазин. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (47-ДМСО, ЗООМГцЦ) 5 2,20-2,32 (м, 6Н), 2,74 (шм, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,59 (м, 6Н), 3,70 (шм, 2Н), 6.74 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,29 (д, 9У-15,6Гц, 1), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,42 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 7,45-7,52 (м, ЗН), 7,98 (д, 9-21, 1Н). МС (ОСУМН») (МН) з т/з 486, 488.
Приклад 59 (2-(-Е-««(1-Морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл)|(2-хлор-4-"Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Суміш броміду (8Омг, 0,18ммоль) з Прикладу 12, акрилоілморфоліну (ЗЗмг, 0,2Зммоль), РЯ(ОАс)» (2,Омг,
О,009ммоль), Р(о-толіл)з (17мг, О,05бммоль), ЕМ (ЗОмкл, 0,27ммоль) і безводного ДМФА (1,0мл) в закритій кодбі промивали азотом 5 хвилин і потім нагрівали при 11092 протягом ночі. ТШХ показала майже повне вичерпання вихідного броміду. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, розділяли між ЕЮАс і водою. Водний шар один раз екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), конденсували при пониженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 с ко еві х т о 1 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (З5мг, 3996). "НН ЯМР (о) (а5-ДМСО, ЗООМГц) 5 3,43-3,88 (м, 16Н), 6,58 (д, 9У-8,7Гц, 1), 7,30 (д, 9У-15,3Гц, 2Н), 7,43 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,47-7,64 (м, 4Н), 7,86 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 8,06 (д, 9-2,1Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-7,5Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (Ман) з т/2 516, 518. Елементний аналіз розраховано для С 26Н27М»2О/СіІ1516 0,46НьЬО: С, 61,56; Н, 5,55; М, 5,21. ч-
Знайдено: С, 61,56; Н, 5,50; М, 5,43. с
Приклад 60 (2-Формілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилтпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 57 замінюючи сполуку з «
Прикладу 11 на сполуку з Прикладу 48. Жовта тверда речовина; "Н ЯМР (49-ДМСО, З00МГЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 3о 347 (шм. 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 3,74 (шм, 1Н), 6,85 (д, У-8,4ГцЦ, 1Н), 7,44 (д, -
У-15,6ГЦ, 1), 7,55 (д, 9У-15,6Гц. 1), 7,61 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 7,73 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,80 (тд, 9-24, 7,5Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-21, 9,0Гцу, 1Н), 8,04 (дд, У-2,4, 7,5ГцЦ, 1Н), 8,66 (д, 9У-2,1ГцЦ, 1Н), 10,29 (с, 1Н). МО (АРСІ) (МС) з т/72 474, 476. «
Приклад 61 (2-Формілфеніл)|(2-хлор-4-(Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід. М.М-диметилгідразон З с Суміш альдегіду (20мг, 0,052ммоль) з Прикладу 57, 1,1-диметилгідразин (3,9мкл, 0,052ммоль) в О,бмл ЕН з "» незначною кількістю АсОН перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли і продукт " очищали за допомогою препаративної ТШХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (20мг, 90965) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 2,91 (с, 6Н), 3,55-3,82 (шм, 8Н), 6,64 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,76 -І 395 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,05 (дд, 9У-1,8, 8,7ГЦ, 1), 7,26 (тд, 9У-1,8, 7,8ГЦ, 1), 7,43 (т, 9у-7,8ГЦц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 8,04 (дд, У-1,8, 8,7Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНУз) (МН) з т/з 430, 432, 434, 436. т» Приклад 62 -1 (2-((3-"1-Морфолініл)пропіл)-1-аміно)феніл)|2-хлор-4-«Е-(1-морфолініл)карбоніл)-етеніл)феніл|)сульфід
Суміш броміду (бОмг, 0,14ммоль) з Прикладу 12, амінопропілморфоліну (24мкл, 0,17ммоль), Раз(ава)з (ее) (1,2мг, 0,001З3ммоль), ВІМАР (2,5мг, 0,004ммоль), Масі-Ви (19мг, 0,20ммоль), 18-краун-б (5Омг, 0,20ммоль) і ще безводного толуолу (1мл) в реакторі промивали азотом протягом З хвилин закривали і нагрівали при 802 протягом ночі. Реакцію завершували і залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли між ЕЮдАс і водою, і водний шар один раз екстрагували Е(Ас. Об'єднаний органічний шар промивали вв ВОДОЮ і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), конденсували при пониженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Плсона, як описано в Прикладі 388 (Ф, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневого масла (ЗОмг, 4495). "Н ЯМР (49-ДМСО, ка ЗООМГЦ) 5 1,62 (квінтет. У-6,5ГЦц, 2Н), 2,15-2,26 (м, 8Н), 3,17 (к, 9У-6,5ГЦц, 2Н), 3,22-3,76 (м, 12 Н), 3,50 (т, 9У-6,5ГЦ, 2Н), 5,72 (т, 9-5,7ГЦ, 71Н), 6,47 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 6,68 (т, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,4ГцЦ, МН), во 7,26 (д, 9У-15,6Гц, 1Н). 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,43 (д, 9-15,6ГуЦ, 1), 7,44 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,49 (д, У-84Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-2,1Гц,1Н). МО (АРСІ) (МАН) з т/: 502, 504.
Приклад 63 (2,4-Дихлорфеніл)|2-бром-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід
Приклад 6ЗА 6Е (2,4-Дихлорфеніл)|2-аміно-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід
Суміш нітро сполуки (78Омг, 1,58ммоль) з Прикладу 33, ЗпСіЬ (1,50г, 7,91ммоль) в 25мл безводного ЕЮН кип'ятили в атмосфері азоту протягом 90 хвилин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, гасили нас. МОНнСОз, екстрагували ЕЮАс (2х 5Омл). Об'єднаний органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5зО), концентрували у вакуумі одержуючи неочищений анілін у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини, яку перетворювали у бромід без очистки.
Приклад 638 (2,4-Дихлорфеніл)|2-бром-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід
До перемішуемого розчину т-бутилнітриту (57мкл, 0,48ммоль), СиВго (87мг, О,39ммоль) в 2,0мл СНУСМ при кімнатній температурі додавали розчин аніліну з Прикладу б6ЗА (15О0мг, 0,32З3ммоль) в 1,0мл СНЗСМ. 7/0 Темно-зелений розчин нагрівали при 6593 в атмосфері азоту протягом 90 хвилин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, розділяли між ЕОАс і ЗМ НС. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма250,ї, концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (5Омг, 2995). Безбарвне масло; "Н ЯМР (49-ДМСО, З00МГЦ) 5 1,63 75 (квінтет, 9-7,2ГЦ, 2Н), 1,91 (квінтет, 9У-8,4ГЦ, 2Н), 2,22 (т, 9У-84ГЦ, 2Н), 3,09-3,47 (м, 6Н), 6,67 (д,
У-15,3ГЦ, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,38 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9-21, 8,4Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-2,4ГцЦ, 1Н), 7,96 (д, 9-2,1Гц, 1Н), 8,13 (т, 9-6,0Гц, 1Н). МС (ЕБІ) (МАН)!
З т/72 527, 529, 531, 533.
Приклад 64 20 (2,4-Дихлорфеніл)|2-форміл-4-«Е-«(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 64А
ГП1-Фтор-2-форміл-4-("Е-(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)бензол
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 59 замінюючи бромід з
Прикладу 12 на 2-фтор-5-бромбензальдегід. с 25 Приклад 648 о (2,4-Дихлорфеніл)|2-форміл-4-«Е-«(1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32 замінюючи 4-хлор-З-нітроцинамід на сполуку з Прикладу 64А. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 3,60 (шм, 6Н), 3,71 (шм, 2Н), 6,82 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-15,6Гц, 1), 7,54 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 7,55 (дд, 77 30 дк2А, 8ГгцЦ, МЛН), 7,61 (д, 9-8,7ГЦ, МН), 7,86 (дд, 9-24, 84ГЦ, 1Н), 7,91 (д, 9-2,4ГгЦ, 1Н), 841 (д, со
У-2,1Гц, 1Н), 10,19 (с, 1Н). МС (ОСІМНз) (Ман) з т/з 422, 424, 426, 428.
Приклад 65 - (2-Хлор-6-формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)-етеніл)феніл|сульфід чЕ
Приклад 65А
Зо (2-Карбометоксиетил)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід т
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на метил З-меркаптопропіонат, і б-аміно-1-гексанол на 1-ацетил піперазин.
Приклад 658 « (2-Хлоо-6-Формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід З7З
До перемішуємого розчину сполуки (105мг, О,2бммоль) з Прикладу 65А в 2мл ТГФ в атмосфері азоту при 0гС с додавали розчин т-ВиОК (1,0М, 281мкл, 0,29ммоль). Негайно почав утворюватись світло-оранжевий осад. Після :з» завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім розчинник видаляли на роторному випаровувачі при пониженому тиску.
Одержаний таким чином тіолат розчиняли в О,бБмл ДМФА і додавали 2,3-дихлорбензальдегід. Суміш - 15 нагрівали при 802С в атмосфері азоту протягом 2 годин. Реакцію завершували і розчинник видаляли в вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 пи одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (25мг, 2195). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 -І 2,05 (с, ЗН), 3,48-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,84 (м, 6Н), 6,53 (д, 9У-8,7ГцЦ, 71Н), 6,80 (д, 9-15,3ГЦ, 71Н), 7,19 (дд, 5о 1,8, 8,7Гу, 1), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,60 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-1,8, 8,4Гц, 71Н), 7,99 (дд, 9-1,8,
Ме 8,4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМН,)" з т/» 480, 482, 484. - М Приклад 66 (2-Ціанофеніл)|2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 65В замінюючи 2,3-дихлорбензальдегід на 2-фторбензонітрил, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 о 2,15 (с, ЗН), 3,48-3,57 (м, 2Н), 3,59-3,84 (м, 6Н), 6,86 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 7,12 (д, У-84ГЦ. 1), 7,32 (д,
УВагуц, 1), 7,41 (д, 9У-66Гц. 1), 7,46 (дд, 9У-1,8, 84ГЦ, 71Н), 7,55 (дд, 9У-1,8, 81Гц, 1Н), 7,61 (д, де у-15,6Гц, 1), 7,64 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,75 (дд, У-1,8, 8,4Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНз) (МА-МН»,)" з т/2 443.
Приклад 67 60 (2-Ізопропілфеніл)|2-ціано-4-(Е-(морфолін-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 67А (2-Ізопоопілфеніл)(4-бром-2-иіанофеніл)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі ТА замінюючи 2,4-дихлортіофенол на ізопропілтіофенол, і 2-хлорбензальдегід на 2-фторбензонітрил. бо Приклад 678 (2-Ізопропілфеніл)(2-ціано-4-("Е-((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 59 замінюючи бромід з
Прикладу 12 на бромід з Прикладу 67А, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,19 (д, 3-6,9Гц, 6Н), 3,49 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 3,58-3,87 (м, 8Н), 6,73 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 6,83 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 71Н), 7,42 (дд, 9У-2,4, 8,4ГЦ, 1Н), 7,46 (д, 9-3,0Гц, 2Н), 7,49 (дд, 9У-1,8, 6,9ГцЦ, 1Н), 7,57 (д,
У-15,6Гц, 1Н), 7,76 (д, У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з: 393.
Приклад 68 (2-Бромфеніл)|2-нітро-4-"'Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 328 замінюючи 70 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, одержуючи світло-жовту тверду речовину; "Н ЯМР (а5-ДМСО,
ЗООМГц)в 2,04 (с, ЗН), 3,40-3,65 (м, 8Н), 6,75 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 7,42 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н),7,51 (дд, 9-21, 6б,9ГцЦ, 1), 7,54 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 7,55 (т, 9У-2,1ГЦ, 1Н), 7,59 (дд, 9У-2,1, 69Гц 1), 7,82 (дд, 9-24, 7,8ГЦ, 1Н), 7,92 (тд, 9У-2,4, 8,4Гц, 1Н), 8,67 (д, У-2,4Гц, 1Н). МО (АРСГ) (МС) з т/2 524, 526, 528.
Приклад 69 (2-(Піролідин-1-іл)уфеніл)|2-хлор-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-фенілісульфід
До перемішуємого розчину броміду (75мг, 0,17ммоль) з Прикладу 12 в толуолі в закритій колбі додавали послідовно піролідин (18,4мл, О,22ммоль), Раз(ава)з (З,Омг, 0,00З4ммоль), ВІМАР (6б,Омг, 0,010ммоль). після чого Масі-Ви (26бмг, 0,27ммоль). Одержану суміш промивали безводним Мо протягом 2хв закривали і нагрівали при 902 протягом 24г. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над Ма»5О, фільтрували і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали використовуючи препаративну ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі З38В одержуючи вказану в заголовку сполуку (40мг, 55905 вихід) у вигляді білої твердої речовини; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,83 (шс, 4Н), 3,40 (шс, 4Н), 3,56-3,80 (м, 8Н). 6,57 (д, У-8,4Гц, 1 МН), сч 6,75 (д, 9У-15,6Гц, 1), 6,81 (шт, У-8,4ГЦ, 7Н), 6,90 (шс, 1Н), 7,1-5 (дд, 9У-2,1, 84ГцЦ, 1), 7,18-7,27 (м, 1Н), 7,32 (тд, У-1,8, 8,4Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9У-1,8, 7,8Гц, 1), 7,50 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,55 (д, 9У-15,6Гц, 1н). МО о (АРСІУ (МН) з т/2429, 431.
Приклад 70 (2-Метоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід «- зо Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1, одержуючи білу тверду речовину,
Тпл. 162-164С. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,60-3,78 (м, 8Н), 3,84 (с, ЗН), 6,72 (д, У-9Гц, 1Н), 6,78 (д, 09
У-16Гу, 1), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,16 (дд, 9У-9Гуц, 2Гуц, 71Н), 7,40-7,46 (, 2Н), 7,55 (д, 9У-2Н, 1Н), 7,58 (д, ї"-
У-16Гц. 1Н). Елементний аналіз розраховано для С 20Но0СІМОз38: С, 61,61; Н, 5,17; М, 3,59. Знайдено: С, 61,53, Н, 5,22; М, 3,50. ч
Приклад 71 - (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 7/1А 1-трет-Бутоксикарбоніл. -2-карбометоксипіперазин « 2-Карбометоксипіперазин обробляли бензилхлорформіатом (1,0ек) у водному Мансо з одержуючи 1-бензилоксикарбоніл-3-карбометоксипіперазин. Цей матеріал обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (1,1ек) і - с триетиламіном (1,б0ею) в ТгФ одержуючи а 1-трет-бутилоксикарбоніл-4-бензилоксикарбоніл-2-карбометоксипіперазин. Гідрування цієї сполуки в метанолі ,» використовуючи 1095 Ра-С з наступним фільтруванням і видаленням розчинника давало вказану в заголовку сполуку
Приклад 718 -і (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 1» Суміш (2-ізопропілфеніл)(2-нітро-4-Е-(карбоксиетеніл)феніл|сульфіду (одержували згідно з методиками
Прикладу 32), аміну з Прикладу 71А (1,Оек), 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат -і (1,Оек), і дізопропілетиламін (2,0ек) в ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом 4г. Додавали бо 50 етилацетат і суміш промивали послідовно 1М НСЇ, бікарб і насиченим водним розчином хлориду натрію, одержану жовту тверду речовину обробляли 1:11 ТФО/дихлорметан при кімнатній температурі одержуючи "6 вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,15 (д, У-6,6Гц, 6Н); 2,52-3,16 (шм, 4Н); 3,25-3,47 (м. 1Н); 3,60-3,65 (шд, ЗН); 3,60, 3,66 (шс, шс, ЗН); 6,61-6,67 (шм, 1); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,88-7,93 (шм, 1Н); 8,58-8,65 (шм, 13). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 470. Елементний аналіз розраховано для С2/Но7М351Ов: С, 61,39; Н, 5,80; М, 8,95. Знайдено: С, 61,51; Н, 5,87; М, 8,68. (ФІ Приклад 72 юю (2-Метилфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-карбоксамідо-4-карбобензоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 5 2,30 (с, ЗН); 2,80-4,80 (шм, 7Н); 5,05-5,15 (шм, 2Н); 6,61-6,67 (шм, 1Н); 7,02-7,64 (м, 13ЗН); бо 7,80-7,90 (шм, 1Н); 8,56-8,65 (шм, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 561. Елементний аналіз розраховано для
СооНовМа51Ове 0,42СНЗСООСН»оСН»: С, 61,66; Н, 5,29; М, 9,38. Знайдено: С, 61,41; Н, 5,28; М, 9,53.
Приклад 73 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені 65 лісульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 6 1,13 (д, 9У-6.6бГц, 6Н); 1,40, 1,41 (с, с, 9Н); 2,72-3,08 (шм, 1Н); 3,17-3,24 (м, 1Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,68 (шс, ЗН); 3,79-4,51 (шм, 4Н); 5,06, 5,36 (шс, шс, 1Н); 6,61-6,67 (м, 71Н); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,85-7,93 (шм, 1Н); 8,64-8,69 (шм, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 570. Елементний аналіз розраховано для
Со9НавБіМм381О7» 0,15С На: С, 61,66; Н, 6,43; М, 7,21. Знайдено: С, 61,69; Н, 6,35; М, 7,02.
Приклад 74 (2-І(Ізопоопілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбокси-4-тоет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фенілі|су льфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ»з, 70 ЗООМГц)б5 1,14 (д, 9-6,6Гц, 6Н); 1,45 (с, 9Н); 2,72-4,75 (шм, 6Н); 3,38-3,49 (м, 1Н); 5,78 (шс, 1Н); 6,68, 6,72 (с, с, 1Н); 6,88, 6,94 (шс, шс, 1Н); 7,26-7,71 (м, 6Н); 8,44 (шс, 1Н). МС (АРСІ) (М-Н)" з т/2 554. Елементний аналіз розраховано для СовНззМ35407: С, 60,53; Н, 5,99; М, 7,56. Знайдено: С, 60,42; Н, 6,21; М, 7,31.
Приклад 75 (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід т5 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,78 (с, 71), 7,62 (д, 71Н, 9-15,5Гц), 7,43-7,49 (м, ЗН), 7,37 (д, 1Н, 9У-8,1Гщ), 7,23 (м, 71Н), 6,85 (д, 1Н,
У-15,5Гц), 6,82 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 3,63-3,77 (м, 6Н), 3,45-3,55 (м, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,17 (д, 6Н, У-6,6ГЦ).
МС (ЕІ) т/2 477,499, 975, 953. Елементний аналіз розраховано для Со5Но7Р3М2О»обе 0,5НоОБЮАс: С, 62,29; Н, 2о 8,00; М, 5,38. Знайдено: С, 62,40; Н, 6,21; М, 5,35.
Приклад 76 (2-Ізопоопілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)-феніл|)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,78 (с, 1Н), 7,62 (ш, 1Н), 7,33-7,48 (м, ЗН), 7,22 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 3,73 (ш, 8Н), 3,49(дк, їн, с 41592-6,9ГЦ), 1,17 (д, 6Н, 9У-7,1Гц). МС (ЕБІ) т/2 436. 871,893. Елементний аналіз розраховано для
СозНодЕ3М10»5: С, 63,43; Н, 5,55; М, 3,22. Знайдено: С.63,12; Н, 5,81, М, 3,10. о
Приклад 77 (2-Ізопропілфеніл)|2-тоифторметил-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)пооп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 7,77 ж (с, 1), 7,52(д, 1Н, 9У-15,4Гц), 7,43-7,51 (м, ЗН), 7,36 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 7,22 (м, 1Н), 7. 10 (ш, тн), 6,80 со (д, 1Н, У-8,4ГЦ), 6,44 (д, 1Н, 9-154ГЦ), 3,49 (дк, 1Н, 9У4-92-6,9ГЦ), 3,40 (м, 4Н), 3,31 (дд, 2Н, 9У1-5,7ГцЦ,
У2т12,0Гц), 2,44 (т, 2Н, 9-8,1Гц), 2,08 (тт, 2Н, 9У4-92:7,5ГЦ), 1,74 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н, У-6,9Гц). МС (ЕБІ) т/2 ї- 491, 513, 981,1003. Елементний аналіз розраховано для Со6НообзМ2аО»: С, 63,66; Н, 5,96; М, 5,71. Знайдено: «
С,64,00; Н, 6,12, М, 5,68.
Приклад 78 ї- (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(циклобутиламіно)карбоніл)етеніл)-фенілісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,76 (с, 71), 7,52 (д, 71Н, 9-154Гц), 7,43-7,49 (м, ЗН), 7,33 (д, 1Н, 9-7.7ГЩ), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, «
У-8,1Гу), 6,33 (д, 1Н, 9У-154ГуЦ), 5,72 (ш, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,49 (дк, 1Н, уУ41-92-6,9Гц), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, У-6,6Гц). МС (Е5І) т/2 420, 839. 861. Елементний аналіз розраховано для в с СозНодЕ3М1015: С, 65,85; Н, 5,77; М. 3,34. Знайдено: С, 65,53; Н, 5,83, М, 3,21. "» Приклад 79 " (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(циклопентиламіно)карбоніл)етеніл)-феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,77 - 35 (с, 71), 7,52 (д, 71Н, 9-15,5Гц), 7,43-7,48 (м, ЗН), 7,33 (д, 1Н, 9-8.8ГЩ), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н,
У-8,1Гу), 6,33 (д, 1Н, 9У-15,5ГцЦ), 5,54 (д, 9У-7,7, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,49 (дк, 1Н, 9У4-925-6,9ГЦ), 2,05 (м, 2Н), 1,68 ї (м, 4Н), 1,44 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, 9-7,0Гц). МС (Е5І) т/72 434, 867, 889. Елементний аналіз розраховано для - СодНовЕзМ.: С, 66,49; Н, 6,04; М, 3,23. Знайдено: С, 66,24; Н, 6,14, М, 3,06.
Приклад 80 (ее) 20 (2-Ізопропілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-((5-гідроксипент-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід щк Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,77 (с, 71), 7,54 (д, 71Н, 9-15,5Гц), 7,43-7,49 (м, ЗН), 7,33 (д, 1Н, 9У-8,0ГЩ), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н,
У-8,4ГуЦ), 6,35 (д, 1Н, 9-15,6Гц), 5,67 (ш, 1Н), 3,67 (т, 2Н, 9-6,4Гц), 3,49 (дк, ІН, 91-99-6,9ГцЦ), 3,40 (м, 585 2), 2,40 (м, 2Н), 1,45-1,62 (м, 6Н), 1,17 (д, 6Н, 9У-7,0Гщ). МО (ЕІ) т/2 452, 474, 903, 925. Елементний аналіз розраховано для Со/НовЕз3МО»з»е 0,56ЕАс: С, 62,92; Н, 6,54; М, 2,80. Знайдено: С, 62,86; Н, 6,53; М, 2,96.
Ф, Приклад 81 ко (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ», 6о ЗООМГЦ)6 1,14 (д, 9У-6,6Гуц, 6Н); 2,20 (с, ЗН); 2,75-3,80 (шм, 4Н); 3,39-3,50 (м, 1Н); 3,70, 3,77 (шс, шс,
ЗН); 4,49-4,75 (шм, 2Н); 5,39 (шс, 1Н); 6,71 (м, 1Н); 6,91-7,04 (шм, 1); 7,25-7,64 (м, 6Н); 8,42 (шм, 1Н).
МС (АРСІ) (МН)! з т/2 512. Елементний аналіз розраховано для С 26НооМа3З1Ов: С, 61,04; Н, 5,71; М, 8,21.
Знайдено: С, 61,40; Н, 6,05; М, 7,88.
Приклад 82 65 (2-Біфеніл)|2-хлор-4-«Е-((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину броміду з Прикладу 12 (бОмг, 0,14ммоль) в тїмл толуолу додавали 0,5мл нас.
Ма»СОз, РЯА(РРНз) (8мг, 0,007ммоль), фенілборну кислоту (17мг, 0,14ммоль). Суміш промивали азотом і нагрівали при 1009 протягом Зг. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над
Ма»ЗО;), фільтрували і концентрували в вакуумі. Неочищений продукт очищали використовуючи препаративну
ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (4омг, 6796 вихід); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 3,58-3,86 (м, 8Н), 6,77 (д, уУ-15,6Гц, 1Н), 6,86 (д, У-84Гц, 1), 7,67 (дд, 9-21, 8,4ГЦ, 71Н), 7,29-7,40 (м, ЗН), 7,40-7,48 (м, 6Н), 7,56 (д, 9-15,6Гуц, 1Н), 7,65 (д,
У1,8Гуц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/ 436, 438.
Приклад 83 (3.4-Диметилфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До розчину сполуки Прикладу З32А (40мг, 0,12ммоль) в 2,бмл диметилформаміду додавали 3,4-диметилтіофенол (17мг, 0,12ммоль), після чого порошок карбонат калію (20мг, 0,14ммоль). Суміш нагрівали при 10027 протягом 20г. Розчинник видаляли використовуючи потік М ». До залишку додавали воду (5мл), 72 одержаний осад збирали за допомогою фільтрування, промивали холодною водою і сушили на повітрі одержуючи вказану в заголовку сполуку (42мг, 81965) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз,
ЗООМГЦ) 6 2,08 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 345 (шм, 2Н), 3,63 (шм, 6Н), 6,79 (с, 1Н), 6,82 (д,
У19Гц, 1), 7,18 (д, 9У-19Гц, 1), 7,24 (дд, 9-4, 19ГцЦ, 1), 7,27 (с, 1Н), 7,34 (д, 9-521Гц, 1Н), 7,56 (д,
УЕЗОГЦ, 1), 8,32 (д, У-4Гц, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 440. ЕАВ високо роздільна МС розрахована т/7 для
СозНовМ3045 (МЕН): 440,1644. Спостерігається т/2: 440,1646.
Приклад 84 (2-Боомфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 9 замінюючи су 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, і 3,4-дихлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГц) 5 2,04 (с, ЗН), 3,43-3,80 (м, 8Н), 7,21 (дд, о 9-21, 8,4ГЦ, 1), 7,24 (д, 9-8,4ГЦ, 1), 7,33 (тд, 9У-2,1, 7,65ГЦ, 1Н), 7,42 (тд, 9У-1,8, 7,65ГцЦ, 1Н), 7,45 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,58 (д, 9У-15,6Гц, 1), 7,78 (дд, 9У-1,8, 8,4Гц, 1Н), 7,96 (дд, 9У-1,8, 84Гц, 1Н), 8,25 (д. у-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМНА)" з т/2 530, 532. 534. -
Приклад 85 с (5-Індоліл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину 5-йодіндолу (255мг, 1,05ммоль) в 5,0мл безводного ДМФА додавали тіолат калію - (457мг, 1,2бммоль) з Прикладу 658, після чого К»СОз (174мг. 1,2бммоль), і йодид міді (20мг, 0,11ммоль). «
Одержану суміш нагрівали при 1202 протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної
Зо температури і виливали у воду. Водну суміш двічі екстрагували 25мл етилацетату. Об'єднаний органічний шар в. промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), фільтрували, концентрували на роторному випаровувачі при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали використовуючи препаративну ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку « (115мг, 2596 виходячи з йодиду) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 З 70 2,03 (с, ЗН), 3,40-3,78 (м, 8Н), 6,51 (д, 9-8,4Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,23 (дд, 9-21, 8,4ГЦ, 1Н), 7,27 (д, с У15,6Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,41 (дд, 9У-1,8, 8,4ГЦц, 1Н), 7,49 (т, 9-2,7Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8.4Гц, :з» 1Н), 7,85 (д, У-1,8Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМН.)" з т/2 440, 442. Елементний аналіз розраховано для С2зНо»СІМ3О25е 0,53СНоСІ»: С, 58,28; Н, 4,79; М, 8,66. Знайдено: С. 58,31; Н, 4,93; М, 8,65.
Приклад 86 -І (5-Бензодіоксоліл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85 замінюючи 5-йодіндол на те 1-йод-3,4-метилендіоксибензол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 6 2,14 (с, ЗН), -І 3,48-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,84 (м, 6Н), 6,05 (с, 2Н), 6,75 (д, У-8,4ГЦ, 71Н), 6,80 (д, 9-15,3ГЦ, 1), 6,88 (д, ч8,АГЦ, 1), 6,98 (д, 9У-21ГЦ, 71), 7,08 (дд, 9-21, 8,4ГЦ, 71Н), 7,19 (д, 9У-1,8,8,4Гц. 1), 7,52 (д, со у2,1Гц, 1), 7,58 (д, У-15,6Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МАМН,у)" з т/: 445, 447. - З Приклад 87 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(2-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 65 1,14 (д, 9У-6.6Гц, 6Н); 2,52-2,91 (шм, 5Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,68, 3,69 (с, с, ЗН); 4,10-4,25 о (шм, 1Н); 5,00-5,21 (шм, 1Н); 6,60-6,65 (м, 1Н); 7,29-7,62 (м, 6Н); 7,85-7,95 (м, 1Н); 8,64-8,68 (м, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/:2 470. о Приклад 88 (2,3-Диметоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-Кморфолін-1-іл)/укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід бо Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1, одержуючи білу тверду речовину,
Тпл. 148-150С. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,60-3,78 (м, 8Н), 3,85 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 6,78 (д, У-16Гц, 1Н), 6,86-6,98 (м, ЗН), 7,20 (дд, 9У-9Гц, 2Гц, 71), 7,54 (д, 9У-2Н4, 1Н), 7,58 (д, 9У-16Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для Со4-Но»СІМО, 5: С, 60,06; Н, 5,28; М, 3,33. Знайдено. С, 59,72; Н, 5,34; М, 2,97.
Приклад 89 бо (2-Фторфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 2-фтортіофенол. Жовта тверда речовина (40мг, 7895); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,17 (с, ЗН), 3,56 (шм, 2Н), 3,77 (шм, 6Н), 6,88 (дд, 9У-3,21Гц, 71Н), 6,93 (д, 9У-39Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9У-3,21Гц, 1Н), 7,33 (дд, 9У-3,19ГЦ, 1), 7,49 (ш, д, 9У-20ГЦ, 1), 7,58 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 8,46 (д, У-4Гц, 1н). Мо (АРСІ) (МАН) з т/2 430. РАВ Високо роздільна МС розрахована т/72 для С 241Н21М305ЕЗ (МН)": 430,1237.
Спостерігається т/: 430,1246.
Приклад 90 (2-Бромфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, |і б-аміно-1-гексанол на т-бутил 1-піперазинкарбоксилат, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 6 1,48 (с, 9Н), 3,49 (шс, 4Н), 3,56-3,78 (м, 4Н), 6,89 (д, 9У-15,6ГуЦ, 1), 7.10 (д. 9У-8.4Гу, 1Н), 7,18-7,35 (м, ЗН), 7,49 (д, У-8,4ГцЦ, 1), 7,65 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,68 (дд. 9У-2,1, 8,4Гц, 1Н), 7,85 (шс, 1Н). МС (АРСІ7) (МС) з т/2 605, 607, 609. Елементний аналіз розраховано для С»25НовМ2ОзВгРзЗе 0,03НьЬО: С, 52,50;
Н, 4,59; М, 4,90. Знайдено: С, 52,54; Н, 4,71; М, 4,68.
Приклад 91 (2-(Піролідин-1-іл)уфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фен іл|Ісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 69 замінюючи бромід з
Прикладу 12 на бромід з Прикладу 90, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,85 (с,
ОН), 1,85 (шс, 4Н), 3,32-3,55 (м, 8Н), 3,55-3,78 (м, 4Н), 6,76 (д, уУ-8,4ГЦ, 1), 6,82 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1), 7,23-7,А5 (м, БН), 7,61 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,75 (шс, 1Н). МС (АРСІ") (МАН) з т/з 562. с
Приклад 92 о (3-Карбоксамідофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 92А (3-Карбоксифеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)-фенілісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 32В замінюючи -жее 2,4-дихлортіофенол на З-меркаптобензойну кислоту.
Приклад 928 со (3-Карбоксамідофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіпеоазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід ча
До перемішуємого розчину бензойної кислоти з Прикладу 92А (4Омг, 0,088ммоль) в їмл безводного ДМФА з
НОВТ (15мг, 0,097ммоль) додавали ЕВАС (19мг, 0,097ммоль), після чого хлорид амонію (великий надлишок). рН в
Зз5 розчину доводили до б додаючи триетиламін. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом бг. Реакційну суміш гасили додаючи воду. Продукт, що випадав в осад після стояння ЗОхв, ізолювали фільтруванням і сушили у вакуумі одержуючи світло жовту тверду речовину (25мг, 6395 вихід). "Н ЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 3.43-3,82 (м, 8Н), 6,84 (д. 9У-8,7Гц, 1), 7,43 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 7,53 « (д, 9У-15.6ГЦ, 71Н), 7,56 (д, 9У-1.8ГЦ, 71), 7,66 (т, 9У-7,65ГЦ, 71Н), 8,06 (д, 9У-7,80ГЦ, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 8,67 (д,2-2,и1ГЦц, 1). МС (ЕВІ") (МеМа)" з т/г 477. но) с Приклад 93 "» (3-"Гідроксиметил)феніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)Феніл|сульфід " До перемішуємого розчину бензойної кислоти з Прикладу 92А (255мг, 0,5бммоль) в 5мл безводного ТГФ при 02С додавали при перемішуванні ЕБМ (102мл, О0,7Зммоль) і етилхлорформіат (7/Омл, О0,7Зммоль). Через бОхв, реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту до перемішуємого розчину МавНу; у воді при 09С. Одержану реакційну суміш перемішували при 02С протягом 2г і потім екстрагували Е(ОАс (2 х 20мл). Об'єднані органічні т» шари промивали ЗМ НС), насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), фільтрували, - концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали використовуючи препаративну ВЕРХ
Гілсона, як описано в Прикладі З8В одержуючи вказану в заголовку сполуку (8Омг, 3295 вихід) у вигляді (о) світло-жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (а5-ДМСО, ЗООМГцЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 3,40-3,79 (м, 8Н), 4,56 (с, 2Н), шк 5.38 (шс, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,42 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,52 (шс, ЗН), 7,57 (шс, 2Н), 7,91 (дд, 9-21, 8,7ГЦ, 1Н), 8,66 (д. 9-2,1Гц, 1Н). МО (АРСІ") (МАМН,)" з т/2 459.
Приклад 94
ФенілІ2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували як сторонній продукт відновлення з реакційної суміші описаної в і) Прикладі 91, у вигляді безбарвного масла. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,49 (с, 9Н), 3,43-3,56 (шс. 4Н), ко 3,56-3,82 (м, 4Н), 6,85 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,06 (д, уУ-8,4ГЦ, 1), 7,37-7,50 (м, 4Н), 7,63 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1), 7,67 (д, 5-8,4Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-11,7ГцЦ, 1Н), 7,80 (с, 1Н). МС (АРСГІ) (МС) з т/2 527. 60 Приклад 95 (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,79 (с, 1), 7,62 (д, 1Н, 9-15,0ГЦ), 7,48 (д, 1Н, 9У-7,2ГцЦ), 7,43 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,22 (м, 1Н), бо в,86 (д, 1Н, 9У-154Гу), 6,80 (д, 1Н, 92-8,4ГуЦ), 5,30 (ш, 1Н), 4,62 (шд, 2Н, 9У-14,0Гц), 3,89 (шм, 1Н), 3,76 (с,
ЗН), 3,49 (дк, 1Н, 9У41-95-6,9ГЦ), 3,12 (м, 2Н), 2,94 (ш, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,17 (д, 6Н, У-6,6Гц). МС (ЕБ5І) т/2 -591,-627, -677.
Приклад 96 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-4-метиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіпеоазин-1-іл)ка рбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 8 1,14 (д, 9У-6,6Гц, 6Н); 1,38 (с, 9Н); 2,83-3,85 (шм, 5Н); 4,09-4,51 (шм, 4Н); 4,91-5,09 (шм, 1Н); 6,64 (д, 9-8,5Гц, 1Н); 7,12-7,62 (м, 8Н); 7,82-7,96 (м, 1Н); 8,26-8,48 (м, 2Н); 8,63-8,75 (м, 2Н). МС (АРСІ) (М.Н) з 70 т/7 646. Елементний аналіз розраховано для С з4НзоМ5З1Ов: С, 63,24; Н, 6,09; М, 10,84. Знайдено: С, 63,07;
Н, 6,43; М, 10,54.
Приклад 97 (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Приклад 97А 2-Етоксибензолтіол
До 7,82г етоксибензолу і 7,41г тетраметилетилендіаміну в 75мл ефіру, охолодженого на водяній бані, по краплям в атмосфері азоту додавали розчин 25,бмл 2,5М н-бутиллітію в гексані. Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім охолоджували до -652. Порціями додавали сірку (2,28г). Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і потім охолоджували льодом. Додавали ГіАНН у (0,6г) і суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Суміш знову охолоджували льодом і потім по краплям додавали 5мл води, після чого 1595 НСЇІ в воді до всіх солей. Водну фазу відокремлювали і промивали ефіром. Об'єднані ефірні шари промивали НСЇ, потім водою. Після висушування на Ма 550,3, ефір випарювали одержуючи 9,6бг продукту. ЯМР аналіз показав присутність 7090 чистого матеріалу і 3095 діарилсульфідної домішки. Цю суміш в подальшому використовували на наступній стадії. с
Приклад 978 о (2-ЕтоксиФеніл)-(2-хлор-А(Е-Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1, замінюючи тіол Прикладу 97А, одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 125-12720. "ЯН ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ) 6 1,25 (т, 9У-7Гц, ЗН), 3,60-3,78 (м, 8Н), 4,05 (к, У-7ГЦ, 2Н), 6,76 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 6,82 (д, У-9Н, 1), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,16 (дд, У-9ГцЦ, 7 2ГЦ, 1), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,54 (д, 9-2Гц), 1Н), 7,58 (д, У-15Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для с
С21нН220МО3: С, 62,44; Н, 5,49; М, 3,47. Знайдено: С, 62,14; Н, 5,70; М, 3,22.
Приклад 98 - (2-Метоксифеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід «І
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 2-метокситіофенол, одержуючи жовту тверду речовину (40мг, 7795). "Н ЯМР (СОСІ»з, - 40ОМГцЦ) 6 2,14 (с, ЗН), 6 3,54 (шм, 2Н), 5 3,68 (шм, 6Н), 5 3,79 (с, ЗН), 5 6,81 (д, У-21Гц, 1). 5 6,89 (д,
УЗ9ГЦ, 1), 5 7,03 (д, У-21ГЦ, 1), 5 7,08 (м, 1), 5 7,41 (ш, а. 9д-21ГЦ, 1Н), 5 7,53 (м, 1Н), 6 7,60 (м, 1Н), 5 7,65 (ш, с. 1Н), 5 8,42 (ш, с, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з 442. « 20 Приклад 99 - с (2--(Азетидин-1-іл)феніл)|2-трисрторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фен іл|Ісульфід :з» Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 69 замінюючи піролідин на гідрохлорид азетидину, і бромід з Прикладу 12 на бромід з Прикладу 90, одержуючи білу тверду речовину. /Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,48 (с, 9Н), 2,18 (пентет, У-7,43ГуЦ, 2Н), 3,40-3,53 (м, 4Н), 3,53-3,77 (м, 4Н), 4,02 -І (т, 9уУ-7,43ГЦ, 4Н), 6,54 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 6,72 (д, 9У-8,7ГЦ, 7Н), 6,78 (тт, 9-1,5, 7,35ГЦ, 7Н), 6,81 (д, їз У-15,6Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, ЗН), 7,61 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,75 (шс, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/з: 548.
Приклад 100 -і (2-(Піперидин-1-ілуфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етенілуфен бо 50 іл|цсульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 69 замінюючи піролідин на -. піперидин, і бромід з Прикладу 12 на бромід з Прикладу 90, і виділяли у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,48 (с, 9Н), 1,54 (шс, 6Н), 2,96 (шс, 4Н), 3,48 (шс, 4Н), 3,55-3,78 (м, 4Н), 6,86 (д,
У-15,6ГЦ, 1), 6,99 (тд, 9У-1,8, 7,5ГЦ, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,19 (дд, 9У-1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,25 (шм, 25 1Н), 7,31 (тд, 9-1,8, 7,5Гц, 1Н), 7,42 (дд. 9-1,8, 8,4Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,71 (д, У-1,8Гц, 1н). МС
Ф! (АРСІ") (МН) з т/: 576.
Приклад 101 о (3-Хлор-2-формілфеніл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 65В замінюючи 60 2,3-дихлорбензальдегід на 2,6-дихлорбензальдегід, виділяли у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 6 2,05 (с, ЗН), 3,56 (шс, 2Н), 3,61-3,86 (м. б6Н), 6,68 (к, 9У-3,0ГЦ, 1Н), 6,93 (д, 9У-156Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У3,0ОГц, 1), 7,25 (м, 71Н), 7,45 (дд, У-2,1, 8,4Гц, 1), 7,62 (д, У-84Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,69 (д, У-2,1Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/2 463,465, 467. 65 Приклад 102 (2-Трифторметилфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)Феніл|сульфід -БО0-
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,84 (с, 1), 7,80 (м, 1), 7,66 (д, 1Н, 9У-15,4Гц), 7,49 (м, ЗН), 7,40 (м. 71), 7,06 (д, 1Н, 9У-8,0Гц). 6,87 (д, 1Н,92-15,4ГцЦ), 3,62-3,80 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН). МС (ЕІ) т/2 503, 525, 1027.
Приклад 103 (3-Бромфеніл)|2-трифтоометил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,83 (с, 1), 7,66 (д, 71Н, 9-154ГЦ), 7,57 (т, 1Н, 9-1,9Гщ), 7,49 (м, 2Н), 7,36 (дт, 1Н, 9У-1,6, 7,8ГцЦ), 7,24 (м, 1Н)У, 7,18 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 6,87 (д, 1Н, 9-15,2Гц), 3,62-3,82 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН). МС (ЕЗ5І) 70 т/з 514, 515, 535, 537.
Приклад 104 (3,5-Диметилфеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,79 (с, 1), 7,64 (д, 1Н, 9-15,1Гщ), 7,42 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 7,49 (м, 2Н), 7,13 (с, 2Н), 7,04 (с, 2Н), 6,84 (д, 79 АН, уе15,2ГЦ), 3,62-3,82 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,32 (с, БН), 2,15 (с, ЗН). МС (Е5)) т/» 463, 485, 925, 947.
Приклад 105 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-"Е-(З-диметиламінокарбоніл-4-(піридин-4- карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,6Гуц, 6Н); 2,50-3,83 (шм, 10Н); 4.04-4,66 (шм, ЗН); 5,32-5,43 (шм, 1Н); 6,60-6,69 (м, 1Н); 7,15-7,64 (м, 8Н); 7,85-7,93 (м, 1Н); 8,59-8,72 (м, ЗН). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 588. Елементний аналіз розраховано для С3з1Нзз3М551Ове 0,67НьЬО: С, 62,07; Н. 5,77; М, 11,68. Знайдено: С, 62,13; Н, 6,01; М, 11,48.
Приклад 106 с (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-"Е-(З-диметиламінокарбоніл-4-карбометоксипіпеоазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)фені л|сульфід о
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, У-6,6Гц, 6Н); 2,50-3,83 (шм, І4Н); 4,16-4,63 (шм, 2Н); 4,98 (шс, 1Н); 6,60-6,69 (м, 1Н); 7,20-7,61 (м, 6Н); 7,85-7,93 (м, 1Н); 8.59-8,65 (м, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з2 541. -
Приклад 107 с (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-"Е-(З-диметиламінокарбоніл-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|суль фід ї-
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-вв, «г
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, У-6,6Гуц, 6Н); 1,88, 2,04 (с, с, ЗН); 2,50-3,83 (шм, 11Н); 4,16-4,59 (шм, 2Н); 5,04-525 (шм, 1Н); 6,60-6,69 (м, 1Н); 7,21-7,62 (м, 6Н); 7,85-7,93 (м, 1Н); 8,58-8,65 (м, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 525. -
Елементний аналіз розраховано для С 27Н32Ми51Ов: С, 61,81; Н, 6,15; М, 10,68. Знайдено: С, 61,93; Н, 6,75;
М, 9,67.
Приклад 108 « (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-((3-(1-морфолінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіпеоазин-1-іл)карбоніл)ет 7 70 еніл)феніл|сульфід с Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, :з» ЗООМГЦ) 5 1,11-1,16 (шм, 6Н); 1,35, 1,40 (шс, шс, 9Н); 2,67-5,0 (шм, 16Н); 6,60-6,69 (м, 1Н); 7,28-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,92 (м, 1Н); 8,63-8,67 (шм, 138). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 625. Елементний аналіз розраховано для 45. С32НаоМ4З107: С, 61,52; Н, 6,45; М, 8,97. Знайдено: С, 61,10; Н, 6,65; М, 8,60. -І Приклад 109 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-4-метиламінокарбоніл)піперазин-1-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул е ьфід -і Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, со 50 ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, У-6,6Гц, 6Н); 2,50-446 (шм, 71ОН); 6,63 (д, 9У-8,5ГЦц, 1Н); 7,20-7,64 (м, 8Н); 7,85-7,93 (м, 1н); 8,43-8,65 (м, 4Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 546. Елементний аналіз розраховано для С 29Нз31М551Оде
З 0,46снНЗзСоОСсНноснН»: С, 63,20; Н, 5,96; М, 11,95. Знайдено: С, 63,29; Н, 6,27; М, 11,97.
Приклад 110 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3З-диметиламінокарбоніл)піпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 59 Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ГФ) ЗООМГЦ) 6 1,14 (д, 9У-66бГц, 6Н); 2,50-3,20 (шм, 4Н); 2,82 (с, ЗН); 3,04 (с, ЗН); 3,26-3,49 (м, 1Н);
ГФ 3,52-3,59 (м, 1Н); 4,08-4,47 (шм, 2Н); 6,63 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,31-7,62 (м, 6Н); 7,86-7,92 (м, 1Н); 8,61 (шм, 1Н). МО (АРСІ) (МАН)! з т/2 483. Елементний аналіз розраховано для СоБНзоМАа51Оде» 0,39СНуУСООСНоСН».: С, во 651,71; Н, 6,46; М, 10,84. Знайдено: С, 61,96; Н, 6,69; М, 10,73.
Приклад 111 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(бензиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 65 ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,6Гц, 6Н); 1,33, 1,42 (шс, шс, 9Н); 2,75-4,77 (шм, ТОН); 6,60-6,66 (шм, 1Н); 7,02-7,94 (шм, 12Н); 8,47-8,67 (м, 2Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з: 645.
Приклад 112 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)е теніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,6ГцЦ, 6Н); 1,35, 1,40 (шс, шс, 9Н) 2,50-4,99 (шм, 14Н); 6,60-6,69 (м, 1); 7,21-7,62 (м, 6Н); 7,86-7,92 (м, 1Н); 8,59-8,63 (шм, 13). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 583. Елементний аналіз розраховано для СзоНзваМаЗ1Ове 0,21С6Ні4: С, 62,50; Н, 6,87; М, 9,32. Знайдено: С 62,28; Н, 7,15; М, 9,11.
Приклад 113 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(55-гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(2-карбокси-Е-етеніл)феніл|Ісульфід одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4 дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 3, дихлорбензальдегід. 1-(3-Амінопропіл)-5-((с)-тексилдиметилсилілоксиметил)-2-піролідинон (0,2818г, 0,8959ммоль) додавали до 19 розчину цієї коричної кислоти (0,3312г, 0,8959ммоль), гідрохлориду 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід (0,3435г, 1,7У9ммоль). і гідрат 1-гідроксибензотриазолу (0,1816Гг, 1,34ммоль) в ДМФА (4,Омл). Після перемішування протягом 12г реакційну суміш розводили ЕЮАс (250мл), екстрагували нас. МНАСІ (1х 75мл), екстрагували НьО (2х75мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (75мл) і сушили над Ма»5О;. Одержаний тексилдиметилсиліловий спирт очищали за допомогою флеш хроматографії (Е(ОАСс) на силікагелі (0,4974г, 8395). До розчину цього захищеного спирту (0,4544г, 0,682ммоль) в ТГФ (1,7мл) по краплям додавали фторид тетрабутиламмонію (0,68мл 1,0М розчин в ТГФ). Через 2г реакційну суміш розводили Е(ОАс (5О0мл) і екстрагували нас. МН/О (їх 25мл), екстрагували НьО (2х 25мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл) і сушили над Ма».5Оу). Флеш хроматографія (ЕЮАс-» 9:1 ря СНьЬСІ»:Меон) на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (.3144г, 88965). "ІН ЯМ (ДМСО-ав, ЗООМГЦц) 5 с 8,14 (т, 9У5,5ГЦ, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,53 (дд, 98,3, 1,7Гц, 1Н), 7,44 (дт, 957,7, 1,5, 1Н), 7,40 (дт, 9-77, (о) 1,8, 1), 7,39 (д, 9У-15,6ГЦц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-7,7, 1,8Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,1Гц, 1Н), 6,67 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 4,84 (т, 9-5,1Гц, 1Н), 2,94-3,62 (м, 8Н), 1,54-2,29 (м, 6Н), МС(АРСІ) (МАН) з т/: 523, 525, 527, 529.
Приклад 114 «- зо (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи со 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 3,4 дихлорбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на М 1-(3-амінопропіл)-2-піролідинон. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,12 (т, 9У-5,9ГЦ, 1Н), 7,81 (м, 2Н). 7,52 (дд, 9-81, 2,0ГЦ, 1), 7,44 (дт, 9У-7,5, 1,4, 1Н), 7,34 (дт, 9У-7,5, 2,0, 1), 7,39 (д, 9-15,8ГЦ, 1), 7,28 (дд, З
Ут7,6, 1,9ГЦ, 71Н), 7,05 (д, У-8,1Гц, 1), 6,67 (д, 9У-15,8ГЦ, 1Н), 4,02 (д, 9-,7ГЦ, 1Н), 3,29-3,35 (м, 2Н), їх 3,11-3,25 (м, 4Н), 2,21 (т, У9-8,1Гц, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1,64(м, 2Н), МС (АРСІ) (МН)! з т/з 493, 495, 497, 499.
Приклад 115 (2-БромфФеніл)|2-хлор-4-«Е-("(М-метил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 1 замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 3,4 дихлорбензальдегід, і б-аміно-1-гексанол на - с 1-(З3-метиламінопропіл)-2-піролідинон. ІН яЯМР (ДМСО-а5, зЗООМГц) 5 8,06 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9У-7,7, "» 1,1Гу, 71), 7,64 (дд, 9У-8,5, 1,7ГЦ, 1), 7,25-7,46 (м, 5Н), 7,04 (д, 9У-8,1, 1,1, 71Н), 3,14-5,30 (м, 6Н), 3,14 " (с, 1Н), 2.91 (с, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н), МО (АРСІ) (МАН) з т/2507, 509, 511, 513.
Приклад 116 (2-(-2-Метокси|етоксифеніл)-(2-хлор-4Е-Кморфолін-1-іл)/карбоніліетеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 97, замінюючи т» 2-метоксиетоксибензол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ) 5 3,29 (с, ЗН), 3,60 (т, -1 У-7ГЦ, 2Н), 3,60-3,78 (м, 8Н), 4,12 (т, 9У-7ГЦ, 2Н), 6,78 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 6,82 (д, 9У-9ГЦ, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,18 (дд, У-9Гц, 2Гц, 71), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,52 (д, 9У-2Н4, 1Н), 7,57 (д, 9У-15Н4, 1Н). Елементний (ее) аналіз розраховано для Со»НоСІМО, 5: С, 60,85; Н, 5,57; М, 3,22. Знайдено: С, 60,65; Н, 5,59; М, 3,12. ще Приклад 117 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(морфолінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, вв ЗООМГц) 5 1,14 (д, У-6,6Гц, 6Н); 2,50-3,40 (шм, 6Н); 3,42-3,64 (шм, 8Н); 4,07-4,44 (шм, 2Н); 4,08-4,47 (шм, 2Н); 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,31-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,92 (м, 1Н); 8,61 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН)! з т/2 525. о Елементний аналіз розраховано для С 27Н32МАЗ1Орде 1,57Н250: С, 58,64; Н, 6,41; М, 10,13. Знайдено: С, 58,69; де Н, 6,36; М, 9,78.
Приклад 118 60 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-вв,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0ГуЦ, 6Н); 1,41 (с, 9Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,50-3,72 (шм, 8Н); 6,64 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,92 (дд, У-8,5, 1,5Гц, 1Н); 8,65 (д, 9-1,5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/2 512. Елементний аналіз розраховано для Со7НззМ351ОБ: С, 63,38; Н, 6,50; М, 8,21. Знайдено: С, 63,69; Н, 6,62; М, 7,87. бо Приклад 119
(2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-((4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, У-6,8ГуЦ, 6Н); 3,62 (с, ЗН); 3,30-3,38 (м, 1Н); 3,38-3,72 (шм, 8Н); 6,64 (д, У-8,8ГцЦ, 1); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,92 (дд, У-8,8, 2,0Гц, 1Н); 8,64 (д, 9У-2,0Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 470. Елементний аналіз розраховано для Со/Н27М354Орве 0,34СеН.и: С, 62,77; Н, 6,27; М, 8,44. Знайдено: С, 62,70; Н, 6,33; М, 8,27.
Приклад 120 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-4-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-вв, 70 ЗООМгц) 5 1,14 (д, У-6,6Гц, 6Н); 3,30-3.40 (м, 1Н); 3,52-3,86 (шм, 8Н); 6,61-6,66 (шм, 1Н); 7,30-7,62 (м, 8Н); 7,83-7,96 (шм, 1Н); 8,60-8,71 (м, ЗН). МС (АРСІ) (МАН)! з т/2 517. Елементний аналіз розраховано для
СовНовМа51О4» 0,38СНЗСООСН»оСН»: С. 64,46; Н, 5,69; М, 10,19. Знайдено: С, 64,52; Н, 5,94; М, 10,21.
Приклад 121 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-3-метиламінокарбоніл)-4-трет-бутоксикарбонілпіпеоазин-1-іл)кар боніл)етеніл)феніл|сульфід
Жовта тверда речовина; ІН яЯМР (ДМСО-аб, ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-68Гц, 6Н); 1,31-146 (шм, 9Н); 3,30-3,41 (м, 1Н); 3,15-4,78 (шм, 9Н); 6,61-6,67 (шм, 1Н); 7,05-7,95 (шм, 9Н); 8,20-8,65 (шм, 4Н). МС (АРСІ) (МАН)! з т/2 646. Елементний аналіз розраховано для С з34НзоМ551Орвде 0,13НьЬО: С, 62,97; Н, 6,49; М, 10,79. Знайдено:
С,62,66; Н, 6.26; М, 10,60.
Приклад 122 (2-І(зопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-2-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, се ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 3,30-3,41 (м, 1Н); 2,50-4,46 (шм, 9Н); 6,64 (д, 9У-8,5ГЦц, 1Н); 7,21-7,93 о (шм, ТОН); 8,45-8,65 (шм, ЗН). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 546.
Приклад 123 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піридин-3-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід --
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, о
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, У-6,6Гц, 6Н); 2,50-4,41 (шм, ТОН); 6,61-6,67 (шм, 1Н); 7,26-7,70 (шм, 8Н); 7,86-7,94 (шм, М 1н); 8,40-8,67 (шм, 4Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з: 546.
Приклад 124 « (4-Гідроксифеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід їч-
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 4-гідрокситіофенол. Жовта тверда речовина (23мг, 4595); "Н-ЯМР (Піридин-св, 5ООМГцЦ) 5 2,08 (с, ЗН), 3,42 (шм, 2Н), 3,76 (шм, 6Н), 7,01 (д, 9-17ГЦц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,37 (д, 9У-31Гц, 1Н), 7,59 (м, ЗН), 8,02 (д, 9-31Гц, 1Н), 8,60 (д, У-4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 428. ЕАВ Високо роздільна МС « розрахована т/72 для Со14Н22М3зОв6З (МН) к: 428,1280. Спостерігається т/: 428,1296. - с Приклад 125 ц (3,5-Дихлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ,» Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 3,5-дихлортіофенол. Жовта тверда речовина (12мг, 21965); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 2,04 (с, ЗН), 343 (шм, 2Н), 3,62 (шм, 6Н), 6,82 (д, 9У-22ГЦ, 1Н), 6,82 (д. 9У-38Гц. 1), 7,37 (с, 1Н), 7,38 це. (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,43 (дд, 9-3, 21Гц, 1Н), 7,55 (д, У-З38Гц, 1Н), 8,29 (д, У-4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МН)! з т/2 с» 480. ГАВ Високо роздільна МС розрахована т/2 для С 241Н20М304Сі»5 (МаН)": 480,0552. Спостерігається т/л: 480,0553. і Приклад 126 (оо) 20 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(55-ацетоксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід "з До розчину сполуку Приклад 113 (0,0466бг, О0,0889ммоль) в СНьЬО» (,5мл) додавали триетиламін (0,024мл, 0О,18ммоль) і оцтовий ангідрид (0,0088мл, 0,093Зммоль). Через 12г реакційну суміш розводили Месон (1,5мл) і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (,0458г, 9196). "ЯН ЯМР (ДМСО-45, ЗООМГЦ) 5 8,14 (т, 9У-5,7ГЦ, 1), 7,80 (м, 2Н), 7,53 (дд, 9У-8,5, 1,5ГЦ, 71Н), 7,45 (дт, 9У-7,7, (Ф) 1,51), 7,35 (дт, 9У-7,7, 1,8, 1Н), 7,39 (д, 9У-156Гц, 1), 7,29 (дд, 9-7,7,1,8ГЦ, 1), 7,05 (д, У-8иГц, г 1), 6,67 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 4,20 (дд, 9У-11,8, З3,7ГЦ, 1Н), 4,03 (дд, 9У-11,8,4,0ГЦ, 71Н), 3,85 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,00-2,48 (м, 2Н), 2,02 (с, ЗН), 1,51-1,82 (м, 2Н), МС (АРСІ) (МАН) з т/з: 565, во 967, 569, 571.
Приклад 127 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(55-метоксиметилпіролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід
Гідрид натрію (0,0088г, О0,22ммоль, 6095 дисперсія) додавали до розчину сполуки Прикладу 113 (0,0524"г, 65 О, ммоль) в ДМФА (0,5мл). Через 15хв, додавали йодметан (0,025мл, 0,4ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 12г. Реакційну суміш розводили Е(Ас (7мл) і екстрагували нас. МН АСІ (Іх 2,5мл), екстрагували НьО
(2х 2,5мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2,5мл). сушили над Ма»зО»), фільтрували, і концентрували у вакуумі. Неочищені продукти розводили Меон (1,5мл) і очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0408г, 7495). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,07 (2,1Н), 7,80 (дд, 9У-7,9, 1,9ГЦ, 71Н), 7,64 (дд, 9-83, 1,6Гц, 71Н), 7,23-7,46 (м, 5Н), 7,04 (д, 9-81, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 4.4-3,52 (м, 6Н), 3,27 (с, 1,5Н), 3,22 (с, 1,5Н), 3,14 (с, 1,5Н), 2,91 (с, 1,5Н), 1,5-2,3 (м, 6Н), МС (АРСІ) (МН)! з т/2 551, 553, 555.
Приклад 128 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-(3-(4Н-гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)іпроп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною для Прикладу 113 замінюючи 1-(3-амінопропіл)-5-(5)-тексилдиметилсилілоксиметил)-2-піролідинон на 1-(3-амінопропіл)-4-((Б)-тексилдиметилсилілокси)-2-піролідинон. 'Н ЯМР (ДМСО-4д5, ЗО0МГц) 5 8,13 (т,
У5,5ГЦ, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,53 (дд, 9У-8,5,1,7Гц, 71Н), 7,27-7,44 (м. 4Н), 7,05 (д, 9У-81Гц, 1Н), 6,67 (д, т уУЕ15,8Гц, 1Н), 5,19 (д, 9-3,7Гц, 1Н), 4,28 (шс, 1Н), 3,10-3,62 (м, 8Н), 2,06 (дд, 1Н), 1,63 (м, 1Н), МС (АРСІ) (МАН)" з т/2509, 511, 513.
Приклад 129
Феніл(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 20 3,4-диметилтіофенол на тіофенол. Жовта тверда речовина (Збмг, 7395); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 2,20 (с,
ЗН), 3,59 (шм, 2Н), 3,78 (шм, 6Н), 6,92 (д, 9У-21Гц. 1Н), 6,95 (д, 9У-39ГЦ, 1Н), 7,49 (ш, д, 9У-21ГцЦ, 1Н), 7,56 (м, ЗН), 7,65 (м, 2Н), 7,69 (д, 9-38Гц, 1Н), 8,46 (д, 9-4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/з2 412. ЕАВ Високо роздільна
МС розрахована т/2 для С24Но»М30,5 (МН): 412,1331. Спостерігається т/: 412,1342. с 25 Приклад 130 (2-Диметиламінофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід о
До перемішуємого розчину аніліну з Прикладу 47 (21мг, 0,049ммоль) в їмл етанолу додавали Ме»ЗО, (14,Омл, 0,15ммоль) після чого нас. Ма»СОз (25мл). Суміш кип'ятили один день. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, розділяли між Е(ОАс і водою. Органічний шар промивали насиченим «- зо водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»СО), фільтрували, концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в со заголовку сполуку (1Омг, 4595 вихід), у вигляді світло-жовто! твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,16. чн (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 3,32 (шс, ЗН), 3,47-3,85 (м, 8Н), 6,75 (д, У-84ГЦ, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,4ГцЦ, 1Н), 6,82 « (д, 5-8,4Гц, 1Н), 6,89 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 7,40-7,51 (м, ЗН), 7,64 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 8,45 (д, У-1,68Гц, 1Н). МС (АРСІ") 35 (МЕН)! з т/з 454. -
Приклад 131 (3-(2-Гідроксиетил)амінокарбоніл)феніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 928, замінюючи хлорид амонію « на етаноламін, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (45-ДМСО, З00МГцЦ) 5 2,04 (с, ЗН), З 70 3,30-3,79 (м, 12Н), 4,75 (т, 9-5,7ГЦ, 1Н), 6,85 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,42 (д, 9-15,6ГЦ, 1), 7,54 (д, 9У-15,6Гц, с 1Н), 7,66 (т, 9У-7,8Гц, 1), 7,79 (д, У-81Гц, 1), 7,92 (дд, 9-21, 81Гц, 1Н), 8,04 (д, У-8,4Гц, 1Н), 8,11 :з» (с, 1Н), 8,62 (т, 9У-5,7ГцЦ, 1Н), 8,66 (д, У-2.1Гц, 1Н). МС (АРСІУ) (МС) з т/2 533, 535.
Приклад 132 (3-((3-(1-Імідазоліл)пропіл)амінокарбоніл)феніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен -1 іл|Ісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 928, замінюючи хлорид амонію пи на З-амінопропіл-1-імідазол, у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,96 -І (квінтет, У-6,98ГЦ, 2Н), 2,04 (с, ЗН), 3,24 (к, 9-6,98ГЦ, 2Н), 3,35-3,Р95 (м, 8Н), 4,02 (т, 9У-6,98Гц, 2Н), 5,87 (д, У-8,4Н4, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,41 (д, 9У-15,6Гуц, 1Н), 7,54 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,64 (с, со 1Н), 7,68 (д, у -7,8ГцЦ, 1Н), 7,79 (дт, уУ-1,8, 7,8Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9У-1,8, 8,7Гц, 1Н), 8,03 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), - 8,09 (т, У-1,8ГЦ, 1 Н). 8,65 (д, У-1,8Гц, 1 Н). МС (АРСІ) (МС) з т/2 597, 599.
Приклад 133 (3-((2-(1-Морфолініл)етил)амінокарбоніл)феніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл |сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 928, замінюючи хлорид амонію о на 2-аміноетил-1-морфолін, у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (47-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, де ЗН), 2,44 (шс, 4Н), 3,20-3,80 (м, 16Н), 6,87 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,41 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,54 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9-21, 8,4Гуц, 1Н), 8,02 (д, 9У-84Гц, 1Н), 8,07 60 (с, 1Н), 8,58 (т, У-6,0Гц, 1Н), 8,65 (д, 9У-2,1Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МАН) з т/:2 568.
Приклад 134 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фен іл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, бо ЗО0МГЦ) 5 1,14 (д, 9-7,0Гц, 6Н); 1,41 (с, 9Н); 2,62-3,20 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,72-4,44 (шм, 4Н); -Б4-
4,72-4,98 (шм, 1Н); 6,62-6,66 (шм, 1Н); 7,25-7,63 (м, 6Н); 7,83-7,93 (шм, 1Н); 8,57-8,66 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН)"
З т/2 542. Елементний аналіз розраховано для С о8Нз5М351Осде 0,21С6Нід: С, 62,78; Н, 6,83; М, 7,51.
Знайдено: С, 62,65; Н, 6,99; М, 7,36.
Приклад 135 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-формілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|-сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,1Ггуц, 6Н); 3,30-3,38 (м, 1Н); 3,38-3,77 (шм, 8Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,88-7,92 (дд, 4-85, 1.7Гц, 1Н); 8,08 (с, 1Н); 8,65 (д, 9У-1,7Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 440. Елементний 70 аналіз розраховано для СозНо5М3510О4: С, 62,85; Н, 5,73; М, 9,56. Знайдено: С, 63,05; Н, 5,98; М, 9,47.
Приклад 136 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)фен іл|Ісульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 72 ЗО0МГЦ) 5 1,14 (д, У-6,8ГЦ, 6Н); 1,41 (с, 9Н); 2,72-3,50 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,85-4,52 (шм, 4Н); 4,74-4,91 (шм, 1Н); 6,62-6,66 (шм, 1Н); 7,28-7,62 (м, 6Н); 7,81-7,91 (шм, 1Н); 8,57-8,66 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН)"
З т/2 542. Елементний аналіз розраховано для С о8Нз5М351Оде 0,17Се5Нід: С, 62,65; Н, 6,77; М, 7,55.
Знайдено: С, 62,54; Н, 6,83; М, 7,33.
Приклад 137 (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(З-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 97. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,25 (т, 9У-7Гу, бН), широкі піки, що відповідають за 9 протонів 1,50-1,62, 1,65-1,92, 2,01-2,15, 2,45-2,55, 2,95-3,05, 3,13-3,30,3,55-3,68, 3,90-4,10, 4,05 (к, 9У-7ГЦ, 2Н), 4,15 (к. 9У-7ГЦ, 2Н), 6,84 (д, 9У-9ГцЦ, 1Н), с ов 8,80-6,95 (широкий, 1Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,18 (дд, 9У-9Гц, 2Гц, 1), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,52 (д, 9У-15Н4, 1Н), 7,55 (д, У-2Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для С о5НовСІМО,5: С, 63,35; Н, 5,95; М, 2,95. о)
Знайдено: С, 63,17;Н, 6,02; М,26,02; М,2,81.
Приклад 138 (3-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід «- зо Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на З-амінотіофенол. Жовта тверда речовина (2,9мг, 5,690); "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 со 2,20 (с, ЗН), 3,60 (шм, 2Н), 3,77 (шм, 6Н), 4,03 (ш. с, 2Н), 6,85 (дд, 9-4, 16Гуц, 1Н), 6,90 (м, ЗН), 7,04 (д, Її
У-17Гц, 1Н), 7,30 (т, У-16Гц, 1), 7,52 (д, 9-17 Гц, 1Н), 7,68(д, 9-31Гц, 1Н), 8,44 (д, 9-4Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН)! « з т/2 427. ЕАВ Високо роздільна МС розрахована т/2 для С 24НозМ,0,5 (МЕН)": 427,1440. Спостерігається ті/х: 4271440. -
Приклад 139 (4-Амінофеніл)|(2-нітро-4-"'Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульФід Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на « 4-амінотіофенол. Жовта тверда речовина (2,5мг, 4,996); ІН яЯМР (СОСІЗ, 5О0ОМГцЦ) 5 2,19 (с, ЗН), 3,58 (шм, 2Н). 3,76 (шм, 6Н). 4,03 (ш, с, 2Н). 6,80 (м, 1), 6,93 (м, ЗН), 7,37 (м, 1Н), 7,46 (д, 9-17Гц, 1Н), 7,67 (д, З с ЧЕЗ1ГЦ, 1Н), 8,43 (д, 9-3Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 427. ЕАВ Високо роздільна МС розрахована т/7 для :з» С.4Н2зМаО4З (Ман): 427,1440. Спостерігається т/: 4271441.
Приклад 140 (2,4-Диметилфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід - Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 2,4-диметилтіофенол. Жовта тверда речовина (40мг, 7695); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 5 шк 1,54 (ш, с, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 3,53 (шм, 2Н), 3,71 (шм, 6Н), 6,58 (д, 9У-21Гц, 1Н), 6,76 (д, У-38Гц, 1Н), 7,03 -І (м, 71), 7,09 (м, 1), 7,28 (ш, д, 9У-19ГЦ, 1Н), 7,33 (д, 9У-20ГЦ, 1Н), 7,51 (д, У-38Гц, 1Н), 8,30 (д, 9У-5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/2 440. БГАВ Високо роздільна МС розрахована т/2 для С 23НобєМ30,5 (МаН)": со 440,1644. Спостерігається т/: 440,1656. - Приклад 141 (2,5-Диметилфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи
З,4-диметилтіофенол на 2,5-диметилтіофенол. Жовта тверда речовина (З4мг, 6495); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5
Ге! 2,07 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН). 3,46 (шм, 2Н), 3,64 (шм, 6Н), 6,65 (д, 9У-21ГЦ, 1Н), 6,81 (д,
УЕЗОГц, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,34 (м. 2Н), 7,56 (д, 9-38Гц, 1Н), 8,35 (д, У-5Гц, 1Н). МО (АРСІ) (МЕН) з т/2 440. ЕАВ о Високо роздільна МС розрахована т/2 для СозНобМ305 (МН): 440,1644. Спостерігається т/: 440,1656.
Приклад 142 60 (4-Метоксифеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на 4-метокситіофенол. Жовта тверда речовина (44мг, 83965); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ) 5 2,09 (с, ЗН), 3,48 (шм, 2Н), 3,66 (шм, 6Н), 3,83 (с, ЗН), 6,79 (д, 9У-22ГЦ, 1Н), 6,83 (д, У-40Гц, 1Н), 6,95 в5 (м, тн), 6,98 (м, 1Н), 7,37 (ш, д, 9У-20ГЦ, 1), 7,43 (м, 1Н), 7,46 (м, 1), 7,58 (д, У-38ГЦ, 1Н), 8,35 (д,
УаГц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН)! з т/2 442. РАВ Високо роздільна МС розрахована т/2 для Со2НоМзОБ (МН):
442,1437. Спостерігається т/: 442,1434.
Приклад 143 (3-Хлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 83 замінюючи 3,4-диметилтіофенол на З-хлортіофенол. Жовта тверда речовина (4Змг, 8095); "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 2,23 (с, ЗН), 3,62 (ш, м, 2Н), 3,80 (шм, 6Н), 6,97 (д, 9У-21ГЦ, 1Н), 6,99 (д, 9У-39ГЦ, 1Н), 7,28 (д, 9-19Гц, 1), 7,57 (м, ЗН), 7,675 (т, 9У-4Гуц, 1). 7.73 (д, 9У-39Гц, 1Н), 8,48 (д, 9У-4Гуц, 18). РАВ Високо роздільна МС розрахована т/72 для С21Н21М304СІ5 (Мен): 446,0941. Спостерігається т/з: 446,0953.
Приклад 144 (2-Хлор, 4,5-діамінофеніл)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 144А (2-Хлор, 4-нітро, 5-амінофеніл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 65В замінюючи 75 2,3-дихлорбензальдегід на 4,5-дихлор-2-нітроанілін.
Приклад 1448 (2-Хлор, 4,5-діамінофеніл)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину нітробензолу з Прикладу 144А (17Омг, 0,34ммоль) в 2мл ЕЮН додавали ЗпсСі» (325мг, 1,72ммоль). Суміш нагрівали в атмосфері азоту протягом 2г. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, гасили нас. МансСо,, екстрагували ЕЮАс (2х 20мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О);, концентрували в вакуумі.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку (7Омг, 4496 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (а9-ДМСО, ЗО0МГц) 5 2,04 (с, ЗН), 3,42-3,80 (м, 8Н), 4,84 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 6,51 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 6,78 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), с 29 7,26 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 7,41 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,48 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,95 (д, У-1,8Гц, 1). МС (АРС) (МАН з. (У т/2465, 467, 469,471.
Приклад 145 (3,4-Діамінофеніл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 144, замінюючи -
Зо 4,5-дихлорнітроанілін на 5-хлорнітроанілін, одержуючи світло-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (43-ДМСО, 00
ЗООМГц) 5 2,04 (с, ЗН), 3,31-3,80 (м, 8Н), 4,75 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,61 (т, 9-4,2Гц, ЗН). 6,68 (с, 1Н), М 7,26 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,40 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,46 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/: 431,433.
Приклад 146 - (6-Хлорбензімідазол-2-он-5-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід че
Суміш діанілін з Прикладу 144 (Зомг, 0,075ммоль) і СОЇ (1Змг, О0,075ммоль) в ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом одного дня. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку (12мг, 3295 вихід) у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (а42-ДМСО, ЗООМГц) 5 2,04 (с, ЗН), « 340-380 (м, 8Н), 6,63 (д, 9У-84ГЦ, 7Н), 7,11 (д, 9У-24ГЦ, 1), 7,12 (с, 1), 7,23 (с, 1), 7,32 (д, - с уе15,6Гц, 1), 7,43 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,50 (д, У-8,4Гц, 1Н), 8,03 (шс, 1Н). МС (АРСІ") (М-СОЖН) з т/: 465,467. ч Приклад 147 » (1-Метиліндол-7-іл)(2-хлор-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в 85, замінюючи 5Б-йодіндол на
М-метил-7-броміндол, одержуючи світло-коричневу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,14 (с, ЗН), і 3,47-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,83 (м, 6Н), 3,96 (с, ЗН), 642 (д, У-84ГЦ, 1Н), 6,55 (д, 9У-3,6ГЦ, 1Н), 6,76 (д, ї» У-15,6ГЦ, 71), 6,99 (д, 9У-36ГЦ, 1Н), 7,09 (дд, 9У-2,1, 84ГЦ, 1Н), 7,15 (т, 9У-7,65ГЦ, 1Н), 7,42 (дд, 9-09, -І 7,5ГЦ, 1), 7,53 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,55 (дд, У-15,6Гц, 1Н), 7,77 (дд, у-0,9, 7,5Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МЕН) з т/: 454, 456. (ее) 50 Приклад 148 щ (2-Гідрокси, 4-аммофеніл)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 144, замінюючи 4,5-дихлорнітроанілін на 5-хлорнітрофенол, одержуючи світло-коричневу тверду речовину Н ЯМР (49-ДМСО,
ЗООМГц) 65 2,04 (с, ЗН), 3,41-3,80 (м, 8Н), 5,09 (с, 2Н), 6,61 (д, У-8,4Гуц, 1Н), 6,70 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,80 (дд, 9У-2,1, 7,8Гц, 1), 7,26 (д, 9У-156ГуЦ, 1), 7,40 (д, 9У-156ГуЦ, 1), 7,46 (д, У-84Гцуц, 1),
Ф) 7,94 (шс, 1Н). МС (АРСІ") (МН)! з т/з 432, 434. ка Приклад 149 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 60 Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину, "Н ЯМР. (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,19 (с, ЗН); 2,25-2,36 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,51-3,72 (шм, 4Н); 6,63 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,24-7,63 (м, 6Н); 7,88-7,92 (дд, У-8,8, 1,8Гц, 1Н); 8,64 (д, У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/2 426. Елементний аналіз розраховано для С 23Н27М351Оз3е 0,26НьЬО: С, 64,19; Н, 6,45; М, 9,76. Знайдено:
С, 64,21; Н, 6,59; М,9,70. бо Приклад 150 (2-Ізопоопілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-2-карбоніл)піпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -58в-
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, б6Н): 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,51-3,Р,83 (шм, 8Н); 6,61-6,66 (шм, 1Н); 7,30-7,65 (м, 8Н); 7,83-7,97 (м, 2Н); 8,57-8,67 (м, 2Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 517. Елементний аналіз розраховано для
Со8НовімЗ1Оде 0,45Н20: С, 64,07; Н, 5,53; М, 10,67. Знайдено: С, 64,04; Н, 5,77; М, 10,97.
Приклад 151 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-3-карбоніл)піпеоазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0ГуЦ, 6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,52-3,87 (шм, 8Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,30-7,64 (м, то 7); 7,83-7,95 (м, 2Н); 8,61-8,70 (м, ЗН). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 517. Елементний аналіз розраховано для
СовНовМа51О4» 0,42Н20: С, 64,16; Н, 5,55; М, 10,69. Знайдено. С, 64,18; Н, 5,64; М, 10,59.
Приклад 152 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4--Е-(2-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул 5 Бфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,1гу, 6Н); 2,70-3,95 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,61, 3,61 (с, с, ЗН); 3,65, 3,67 (с, с, ЗН); 4,16-4,50 (шм, 2Н); 5,08-5,39 (шм, 1Н); 6,64 (дд, 9У-8,5, 5,1Гц, 1Н); 7,30-7,63 (м, 6Н); 7,83-7,94 (м, 1); 8,62-8,67 (м, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 528. Елементний аналіз розраховано для 20. СовНооМ354О5» 0,19С На: С, 59,94; Н, 5,87; М, 7,72. Знайдено: С, 59,87; Н, 5,94; М, 7,59.
Приклад 153 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц. 6Н); 2,70-3,95 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,61,3,61 (с, с, ЗН); 4,16-4,51 (шм, с 2Н); 5,01-5,28 (шм, 1Н); 6,61-6,66 (м, 1Н); 7,30-7,63 (м, 6Н); 7,83-7,94 (м, 1Н); 8,66 (шс, 1Н). МО (АРСІ) (М-Н) з (о) т/2 512.
Приклад 154 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-каобометокси-4-метилпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «- зо Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,25, 2,26 (с, с, ЗН); 2,20-3,98 (шм, 8Н); 3,57, 3,63 (с, с, ЗН); 6,63 (д, 00 у-8,5Гц, 1Н); 7,30-7,63 (м, 6Н): 7,91 (дд, У-8,5, 1,5Гц, 1Н); 8,60-8,68 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (М-Н)" з т/» 484. -
Приклад 155 (2-ЕтоксиФеніл)-(2-хлор-4(Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід М
Сполуку Прикладу 137 гідролізували використовуючи надлишок водного 1090 Маон в метанолі, перемішуючи їж протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, додавали воду, і розчин екстрагували ефіром. Суміш підкислювали; одержану тверду речовину збирали фільтруванням і сушили протягом ночі у вакуумі, одержуючи майже тверду речовину, Тпл. 166-171 "Н-ЯМР (ДМСО З00МГцЦ) 5 1,17 (т, У-7Н4, ЗН), широкі піки, що « відповідають за 9 протонів з 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (к, 9-7ГЦ, 71Н), 6,80 (д, 9У-9Н4, 1), 7,01 (т, 9У-7ГЦ, 1Н), 7,15 (д, У-8НА4, 1Н), - с 7,265-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,48 (м, 1), 7,51 (дд, 9У-9Гц, 2ГЦ, 7Н), 7,99 (д, У-9Н4, 1Н). Елементний аналіз и розраховано для С 23Н24СІМО,5: С, 61,94; Н, 5,42; М, 3,14. Знайдено: С, 61,75; Н, 5,65; М, 3,15. Одержану є» кислоту (ЗОЗмг, 0,63їммоль) розчиняли в Змл МеонН. Додавали розчин КОН (З8мг, 0,595ммоль, 87,695 КОН) в 1мл Меон. Одержаний розчин концентрували в вакуумі і додавали б5мл ефіру. Суміш перемішували одну годину до утворення порошку, який фільтрували і сушили в вакуумі при 602С одержуючи 307мг твердої речовини, що і розчиняється у воді. їз Приклад 155 (2-ЕтоксиФеніл)-(2-хлор-4(Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід - Сполуку Прикладу 137 гідролізували використовуючи надлишок водного 1095 Маон в метанолі, перемішуючи оо 20 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, додавали воду і розчин екстрагували ефіром, одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 166-171. "Н-ЯМР (ДМСО ЗООМГЦ) 5 1,17 (т, У-7Гц, ЗН), широкі піки, ть що відповідають за 9 протонів з 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (к, 9-7Гц, 1), 6,80 (д, 9У-9Гц, 1), 7,01 (т, 9-7ГЦ, 1), 7,15 (д, 9У-8Гц, 1), 7,265-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,48 (м, 71), 7,51 (дд, У-9Гц, 2Гц, 71Н), 7,99 (д, 9У-9ГЦ, 1Н). Елементний аналіз 52 розраховано для С 23Н24СІМО,5: С, 61,94; Н, 5,42; М, 3,14. Знайдено: С, 61,75; Н, 5,65; М, 3,15. Одержану
ГФ) кислоту (ЗОЗмг, 0,63їммоль) розчиняли в Змл МеонН. Додавали розчин КОН (З8мг, 0,595ммоль, 87,695 КОН) в 1мл Меон. Одержаний розчин концентрували в вакуумі і додавали б5мл ефіру. Суміш перемішували одну годину о до утворення порошку, який фільтрували і сушили в вакуумі при 602С одержуючи З307мг твердої речовини, що розчиняється у воді. 60 Приклад 156 (2-ЕтоксиФеніл)-(2-хлор-4(Е-((2-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 97. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,24 (т, 9уУ-7Гц, З), 1,28 (т, 9-7ГЦц, ЗН), широкі пікию, що відповідають за 9 протонів з 1,35-1,55, 1,65-1,80, бе 2,25-2,38, 3,33-3,45, 3,95-4,05, 4,15-4,28, 4,60-4,80, 5,44-5,50, 4,05 (к, 9У-7ГцЦ, 2Н), 4,20 (к. 9У-7Гц, 2Н), 6,80-6,98 (м, 4Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м, 2Н). Елементний аналіз розраховано для
СоБНовСІМО, 5: С, 63,35; Н, 5,95; М, 2,95. Знайдено: С, 63,51; Н, 6,22; М, 2,61.
Приклад 157 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-((1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіролідин-3-іламіно)карбоніл)етен іп)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,76 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 9-15,1Гц), 7,46 (дд, 1Н, 9-1,7, 7,5Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 9У-15,4ГцЦ), 6,98 (д, 1Н, 9-7,8Гцщ), 6,93 (д, ЯН, 9У-8,3ГЦ), 6,42 (д, 1Н. 9-15,0Гц), 4,30 (ш, 2Н), 3,98 (к, 2Н, 9У-7,0Гц), 3,87 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,33 (ш, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,17 (т, ЗН, 9-7,0ГцЦ). МС (ЕІ) т/2 -551, -1103. Елементний 70 аналіз розраховано для С 27Н34ЕзМоОвб5Зе 0,61ЕОАс: С, 58,32; Н, 5,96; М, 4,62. Знайдено: С, 58,07; Н, 5,88;
М, 4,76.
Приклад 158 (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід
Сполуку Прикладу 156 гідролізували і одержували сіль, згідно з методиками Прикладу 155. Тпл. 75 170-171г6. "Н-ЯМР (ДМСО ЗООМГЦ) 5 51,16 (т, У-7Гц, ЗН), широкі піки, що відповідають за 9 протонів з 1,20-1,49, 1,51-1,75, 2,10-2,27, 2,55-2,65, 3,10-3,21, 4,20-4,29, 4,35-4,45, 5,13-525, 4,05 (к, 9У-7ГцЦ, 2Н), 6,80 (д, 9У-9ГЦц, 1Н), 6,97-7,07 (м, 71Н), 7,15 (д, 9У-9ГЦ, 1Н), 7,29-7,57 (м, 5Н), 8,02 (с, 1Н). Елементний аналіз розраховано для СозНоСІМО, 5: С, 61,94; Н, 5,42; М, 3,14. Знайдено: С, 61,91; Н, 5,48; М, 2,90.
Приклад 159 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-((пірол-З3-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,81 (с, 1), 7,68 (д, 1Н, 9У-154Гу), 7,35-7,47 (м, ЗН), 7,04 (д, 1Н, 9-8,4Гц), 6,97 (дд, 71Н, 9У-1,3, 7,5Гц), 6,91 (д, тн, 9У-8,5Гц), 6,70 (д, 1Н, 9У-15,4ГЦ), 5,94 (м, 71Н), 5,85 (м, 71Н), 4,47 (ш, 2Н), 4,38 (ш, 2Н), 3,98 (к, 2Н, 9-7,0Гц), 1,19 (т, ЗН, У-7,0Гц). МС (ЕБ5Ю т/ 420, 839, 861. с
Приклад 160 (о) (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,78 (с, 1), 7,54 (д, 1Н, 9У-15,8ГЦ), 7,42 (дд, 1Н, 9-1,7, 7,5ГЦ), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,13 (ш, 1Н), 7,03 (дД, ТН, - зо 8,5), 6,97 (дд, 1Н, 9-11, 7,7). 6.91 (д, ТН, У-81Гц), 6,46 (д, Т1Н, 9У-15,8Гц), 3,98 (Кк, 2Н, 9У-7,0Гц), 3,43 (м, 4Н), 3,34 (к, 2Н, 9У-6,0Гц). 2,45 (т, 2Н, У-8,1ГЦ), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,18 (т, ЗН, со 5-7,0Гц8). МО (Е5І) т/2 493. 515,985, 1007. ї-
Приклад 161 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,79 - (с, 1), 7,62 (д, 1Н, 9-156ГЦ), 7,44 (дд, 1Н, 9-1,7, 7,5Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 9-81), 6,97 (дд, 1Н, 9У-1,4, 7,5Гц), 6,92 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 6,84 (д, 1Н, 9У-15,6Гц), 3,98 (к, 2Н, 9-7,0Гц), 3,63-78 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,19 (т. ЗН, 9-7,0Гц). МС (ЕІ) т/2 479, 501, 957, 979. «
Приклад 162 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - с Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,79 "» (д, тн, 9У-1,7Гц), 7,63 (д, 1Н, 9-15,3ГЦ), 7,43 (дд, 1Н, 9-1,7, 7,И7Гц), 7,38 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 9-85), " 6,97 (дд, 1Н, 9-14, 7,5Гц), 6,92 (д, 71Н, 9У-8,1Гц), 6,84 (д, 1Н, 9-15,3ГЦ), 4,18 (к, 2Н, 9-7,1Гц), 3,98 (к, 2Н, 9-6,9Гц), 3,68 (м, 4Н), 3,53 (м, 4Н), 1,29 (т, ЗН, 9У-7,1Гц) 1,19 (т, ЗН, У-6,9ГЦ). МС (ЕБІ) т/2 509, 531, 1017, 1039, - Приклад 163 їз (2-Етоксифеніл)|(2-триФторметил-4-(Е-(4-(2-фурилкарбоніл)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,80 7 (д, ТТН, 9-1,5Гц), 7,66 (д, 1Н, 9У-154ГЦЩ), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1Н, 9-1,6, 7,5ГцЦ), 7,40 (м, 2Н), 7,08 (д, о 20 1н. 3-4,0ГЦ). 7,04 (д, л1Н, 9-81), 6,98 (дд, ЯН, 9У-1,1, 7,3ГЦ), 6,93 (д, 1Н, -8,5ГцЦ), 6,88 (д, 1Н, а У-15,4ГЦ), 6,52 (дд, 1Н, 9-1,6, 3.5Гц), 3.98 (к, 2Н, 9У-7,0ГЦ), 3,73-3,90 (м, 8Н), 1,19 (т, ЗН, 9У-7,0Гц). МО 7" (Е5)) т/2 531, 553, 1061, 1083.
Приклад 164 (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(З-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніліетеніл)феніл|сульфід 59 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 97. "Н ЯМР (СОСІ5) 5 1,25 (т,
ГФ) У7Гц, бН), широкі піки, що відповідають за 9 протонів з 1,65-1,80, 1,95-2,04, 2,51-2,63,2,90-3,00,
ГФ 3,15-3,30, 2,95-4,05, 4,42-4.55, 4,14 (к, 9У-7ГЦ, 2Н), 4.15 (к, 9-7Н4, 2Н), 6,82 (д, 9У-15ГцЦ, 1Н), 6,84 (д,
У9ГЦ, 1Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,17 (дд, 9У-9Гц, 2ГцЦ, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,52 (д, 9У-15Гц, 1Н), 7,55 (д, во У-2Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для С о5НовОМО,5: С, 63,35; Н, 5,95; М, 2,95. Знайдено: С, 63,09; Н, 6,24; М, 2,77.
Приклад 165 (2-Етоксифеніл)-(2-хлор-4(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід
Сполуку Прикладу 164 гідролізували і одержували сіль, згідно з методиками Прикладу 155. Тпл. 65 155-1662С. ТН-ЯМР (ДМСО ЗО0МГЦц) 5 1,25 (т, 9У-7ГЦ, ЗН), 1,35-1,58 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 1), 1,78-1,91 (м, 71Н), 3,13-3,24 (м, 71Н), 4,05 (к, 9У-7ГЦ, 2Н), 4,12-4,35 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-9На4, 1Н),
6,96-7,05 (т, 9У-8Гц, 1Н), 7,15 (д, У-9Гц, 1Н), 7,28-7,48 (м, 4Н), 7,51 (дд, 9-9Гц, 2ГцЦ, 1Н), 8,00 (д, 9У-2Гц).
Приклад 166 (Бензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на 6-йодбензолдіоксан, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 2,14 (с, ЗН), 3,44-3,57 (м, 2Н), 3,57-3,86 (м, 6Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 6,75 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 6,78 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 6,93 (д, уУ-8.4Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-2,1, 8,4ГЦ, 1), 7,08 (д, 9У-2.1ГцЦ, 1Н), 7,18 (дд, 9-21, 84ГуЦ, 1), 7,51 (д, 9У-2,1ГЦц, 1), 7,57 (д, 9-15,6Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/2459, 461.
Приклад 167 (2-Ізопоопілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 6 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 1,19 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН); 3,30-3,40 (м, 71Н); 3,30-3,73 (шм, 8Н); 4,06 (к,
У7,ОГц, 2Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,90 (дд, 9У-8,8, 1,8Гц, 1Н); 8,65 (д, 9У-1,8Гц, 1Н). 12 Ме (АРСІ) (МЕН) з т/2 484. Елементний аналіз розраховано для С о5НооМ354Ов: С, 62,09; Н, 6,04; М, 8,69.
Знайдено: С, 61,89;Н, 6,13; М,8,51.
Приклад 168 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ізопропоксикарбонілпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 1,20 (д, 9У-64Гц, ЗН); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,32-3,73 (шм, 8Н); 4,79 (гепт,
УЕбгц, 2Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,89 (дд, 9У-8,5, 1,7Гц, 1Н); 8,64 (д, 9У-1,7Гц, 1Н).
МС (АРСІ) (МАН) з т/2 498. Елементний аналіз розраховано для С 26Нз/Маз51Ов: С, 62,76; Н, 6,28; М, 8,44.
Знайдено: С, 62,57; Н, 6,43; М, 8,33. с
Приклад 169 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-ізобутоксикарбонілпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід о
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГц) 6 0,90 (д, 9У-66бГЦц, 6Н); 1,14 (д, 9У-7,0Гуц, 6Н); 1,88 (гепт, У-6,6ГцЦ, 1Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,30-3,73 (шм, 8Н); 3,81 (д, 9У-6,3Гц, 2Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,90 (дд, 9У-8,5, 1,5ГЦ, -- 1Н); 8,65 (д, 9У-1,5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/2 512. Елементний аналіз розраховано для С27НззМ351Ов: С, со 63,38; Н, 6,50; М, 8,21. ЗНайдено: С, 63,15; Н, 6,55; М, 8,13.
Приклад 170 ї- (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(1-пропен-2-окси)карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 1,88 (с, ЗН); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,30-3,78 (шм, 8Н); 4,65 (с, 1Н); 4,69 (м, ї- 1Н); 6,64 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,90 (дд, У-8,5, 1,5Гц, 1Н); 8,65 (д, У-1,5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМН.)"
З т/72 513. Елементний аналіз розраховано для СовбНооМа3З1Ов: С, 63,01; Н, 5,90; М, 8,48. ЗНайдено: С, 62,98;
Н, 6,06; М, 8,27. «
Приклад 171 70 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-пропіонілпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід 8 с Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, :з» ЗООМГЦ) 5 1,00 (т, 9У-7,ЗГц, ЗН); 1,14 (д, 9-7,0Гуц, 6Н); 2,35 (к, 9У-7,5Гц, 2Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,41-3,76 (шм, 8Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,90 (дд, 9У-8,5, 1,5Гц, 1Н); 8,64 (д, 9У-1,5Гц, 1Н). МО (АРСІ) (МАМН;) з т/2 485. Елементний аналіз розраховано для С о5НооМ351О4: С, 64,22; Н, 6,25; М, 8,99. -І ЗНайдено: С, 64,04; Н, 6,44; М, 8,80.
Приклад 172 пи (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксамідопіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід -І Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, со 5о ЗООМГц) 6 1,14 (д, У-7,0Гц, 6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,30-3,73 (шм, 8Н); 6,10 (с, 2Н); 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,91 (дд, 9У-8,5, 1,8Гц, 1Н); 8,65 (д, 9-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАМН») з т/2 470. Елементний - аналіз розраховано для С 23Но6Ми.51О36 0,26СНЗзСООСНоСНУі: С, 6048; Н, 5,93; М, 11,73. ЗНайдено: С, 60,10; Н, 5,84; М, 11,90.
Приклад 173 оо (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-('Е-(4-метиламінокарбонілпіперазин-1-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
ГФ) Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 85 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 2,58 (д, 9У-44ГЦ, ЗН); 3,30-340 (м, 1Н); 3,28-3,70 (шм, 8Н); 6,52 (к, о У4а4гу, 1); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,90 (дд, 9У-8,5, 1,8Гц, 1Н); 8,64 (д, 9У-1,8Гц, 1Н).
МС (АРСІ) (МАМНА) з т/2 486. Елементний аналіз розраховано для С 24НовМи51Оде 0,36СНУСООСН»оСсСнН»: С, 61,07; Н, 6,22; М, 11,19. ЗНайдено: С, 61,14; Н, 6,41; М, 11,19,
Приклад 174 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піримідин-2-іл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 65 ЗООМГЦ) 65 1,15 (д, 9У-6,6ГЦ, 6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,28-3,85 (шм, 8Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 6,68 (д,
У4,8гу, 1); 7,33-7,63 (м, 6Н); 7,92 (дд, 9У-8,5, 1,8Гц, 1Н); 8,40 (д, 9У-4,8Гц, 2Н); 8,67 (д, 9У-1,8Гц, 1Н).
МС (АРСІ) (МАН)! з т/2 490. Елементний аналіз розраховано для Со6Но/М5З1О3: С, 63,78; Н, 5,56; М, 14,30.
ЗНайдено: С, 63,83; Н, 5,54; М,14,11.
Приклад 175 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-гідроксиацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-вв,
ЗООМГЦ) 5 1,15 (д, У-68Гц, 6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,28-3,78 (шм, 8Н); 4,12 (д, У -5,8Гц, 2Н); 4,61-4,69 (шм, 1Н); 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,33-7,63 (м, 6Н); 7,90 (дд, У-8,5. 1,8Гц, 1Н); 8,65 (д, У-1,8Гц, 1Н). МО (АРСІ) (МЕН) з т/2 470. Елементний аналіз розраховано для С 24Н27Ма351Ове 0,38СНУСООСНоСНУ: С, 60,93; Н, 70 6,02; М, 8,35. ЗНайдено: С, 60,95; Н, 6,06; М, 8,35.
Приклад 176 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-(піразин-2-карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, /5 ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,6Гц, б6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,28-3,88 (шм, 8Н); 6,61-6,66 (шм, 1Н); 7,31-7,63 (м, 6Н); 7,85-7,96 (шм, 1Н); 8,61-8,92 (м, 4Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 518. Елементний аналіз розраховано для
С.7Н27М551Од» 0,24СНЗСООСН»оСН»: С, 62,34; Н, 5,41; М, 13,01. ЗНайдено: С, 62,23; Н, 5,50; М, 13,10.
Приклад 177 (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипірол-З-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,79 (с, 1), 7,68 (д, 1Н, 9-15,4ГЦ), 7,48 (д, 71Н, 9-7,4ГцЦ), 7,45 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 9У-8,3Гц), 7,23 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н. 9-8,5Гцщ), 6,70 (д, 1Н, 9У-15,4Гц), 6,04 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 (м, 7), 3,76 (с, ЗН), 3,50 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н, 9У-7,0ГЦ). МС (ЕБ5І) т/2 476, 498, 951, 973. Елементний аналіз розраховано для Со5НоЕзМОз5» 0,38ЕАс: С, 62,58; Н, 5,35; М, 2,75. ЗНайдено: С, 62,53; Н, 5,27; М, 2,76. са
Приклад 178 (о) (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-гідроксиметил-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 2,22 (с, ЗН); 1,82-4,63 (шм, 9Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,62-6,66 (шм, 1Н); 7,25-7,63 (м, 6Н); 7,86-7,92 (шм, 1Н); 8,57-8,65 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/: 456. -- 3о Приклад 179 г о) (2-Ізопропілфеніл)(2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипірол-З-ін-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід м
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,79 (с, 1), 7,72 (д, 1Н, 9-15,5Гц), 7,49 (д, МІН, 9-7,4Гц), 7,36-7,46 (м, ЗН), 7,23 (м, 1), 6,82 (д, ІН, "Ж 3У-8,5ГЦ), 6,74 (д, 71Н, 9У-154Гу), 6,00 (ш. 2Н), 4,48 (ш, 71Н), 4,51 (ш, 2Н), 3,48 (м, 71Н), 1,18 (д, Б6Н, чн
У-7,0Гуц8). МО (ЕІ) т/ -460, -492, -921.
Приклад 180 (2-Ізопоопілфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-((2-гідроксиметилпіоолідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,79 « (с, 1), 7,68 (д, 1Н, 9-154Гуц), 7,48 (д, 1Н, 9-7,4Гц), 7,45 (м, 2Н), 7,38 (д, ІН, 9У-8,3ГЦ), 7,23 (м, 1), -0 с 6,80 (д, 1Н. 9У-8,5Гц), 6,70 (д, 1Н, 9У-15,4ГцЦ), 5,82 (м, 1Н), 5,70 (м, 1Н). 4,92 (м, 1Н), 4,18 (шс, 2Н), 3,76 й (с, ЗН), 3,78 (д, 71Н, 2-11,5Гцщ), 3,50 (м, 2Н), 3,01 (т, 2Н, 9У-7,5ГцЦ), 2,58 (т, 2Н, 9У-7,6Гуц), 1,19 (д, 6Н, "» У-7,1Гуц). МС (ЕБЗО т/з 450, 472, 921.
Приклад 181 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"Е-(3-метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -і Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, їз ЗООМГЦ) 65 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,60 (д, 9У-44Гуц, ЗН); 2,50-445 (шм, 7Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,62-6,66 (шм, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,81-7,92 (м, 2Н); 8,59-8,65 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 469. - Приклад 182 со 20 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-('Е-(3-циклопропіламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, та ЗООМГц) 5 0,40-0,62 (шм, 4Н); 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 2,50-4,41 (шм, 8Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,62-6.67 (шм, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,92 (м, 2Н); 8,59-8,64 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/з 495.
Приклад 183 59 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-каобоксамідопіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід (Ф) Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ГІ ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,50-4,42 (шм, 7Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,62-6,67 (шм, 1Н); 7,12-7,62 (м, 8Н); 7,87-7,92 (м, 1Н); 8,60-8,65 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/з 455. во Приклад 184 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-оксопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками. Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 2,32-2,55 (шм, 2Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,64,3,76 (с, с, ЗН); 3,68-4,58 (шм, 5Н); 6,64 (д, 9-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,88-7,96 (м, 1Н); 8,60-8,68 (м, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 483. бо Елементний аналіз розраховано для С о5НовМо»З1Оде 0,17С6Н.і: С, 62,86; Н, 5,75; М, 5,63. Знайдено: С,
62,81; Н, 5,83; М, 5,60.
Приклад 185 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3.5-диметилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГц) 5 0,96-1,06 (м, 6Н); 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 2,07-4,539 (шм, 7Н); 6,63 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,30-7,63 (м, 6Н); 7,92 (дд, 9-85, 1,7Гц, 1Н); 8,60 (д, 9-1,7Гц, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 440. Елементний аналіз розраховано для СобНооМ351О3: С, 65,58; Н, 6,65; М, 9,56. Знайдено: С, 65,36; Н, 6,87; М, 9,27.
Приклад 186 (1-Етиліндол-7-іл)(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на
М-етил-7-броміндол. Біла тверда речовина; ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,30 (т, 9У-7,05ГцЦ, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 3,52 (шс, 2Н), 3,58-3,84 (м, 6Н), 4,42 (к, 9-7,05Гц, 2Н), 6,42 (д, У-8,4Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-15,6ГЦ, 71), 7,08 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,10 (д, 9У-3,0ГЦ, 71Н), 7,16 (т, 9У-7.65ГЦ, 71Н), 7,42 (дд, 9-09, 7,5ГЦ, 1Н),7,53 (д, У-1,8Гц, 1Н), 7,54 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-0,9, 7,5Гц, 1Н). МС (АРСР) (МН) з т/г 468, 470.
Приклад 187 (3--2-Метокси|етоксифеніл)|2-хлор-4(Е-(морфолін-1-Іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 85. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 3,45 7 (с, ЗН), 3,65-3,80 (м, ТОН), 4,09-4,13 (м, 2Н), 6,82 (широкий д, 9-15, 1Н), 6,88 (д, У-9ГЦ, 1Н), 6,87 (дд,
Уо9Гц, 2Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,20 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 7,31 (т, У-8ГцЦ, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (широкий д, 9-15, 1Н).
Приклад 188 (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-(Е-((4.4-5-діокситіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід сч 4-Метилморфолін М-оксид (0,0935г, 0,798ммоль) і 4ЕЄ молекулярні сита (0,0333г) додавали до розчину (2-бромфеніл)|(2-хлор-4-(Е-(тіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)уфеніл|сульфіду (0,1230г, 0,27ммоль; одержували (о) згідно з методиками описаними в Прикладі 1). Через 15хв, додавали тетрапропіламмоній перутинат (0,0058Г, 0,016бммоль) і через 4г вихідний матеріал повністю витрачався, що визначали за допомогою ТШХ і неочищені продукти пропускали крізь шар силікагелю використовуючи 5:2 гексан'етилацетат-» 9:11 СНьЬО»: Меон. Суміш «- очищали за допомогою препаративної ВЕРХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0138г, 1090). їн яМР (ДМСО-аб, ЗООМГц) 5 8,12 (д, 9У-1,47Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-7,9, 1,3, 2Н), 7,65 (дд, У-8,0, 1,5Гц, 1Н), 7,47 со (д, у -9,0ГЦ, 1), 7,27-7,53 (м, 4Н), 7,03 (д, 9У-9,0ГЦц, 1Н). 4,12 (шс, 2Н), 3,98 (шс, 2Н), 3,26 (шс, 2Н), |ч-ш 3,19 (ше, 2Н), 1,54-2,29 (м, 6Н), МС (АРСІ) (МАН) з т/» 486, 488, 490.
Приклад 189 т (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-«-Е-«(М-карбометоксиметил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)карбоніл)етеніл)ф ї- еніл|сульфід
Приклад 189А
М-Карбометоксиметил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)амін «
Метилбромацетат (1,35мл, 14,3ммоль) по краплям додавали до розчину 3-амінопропіл-2-піролідинону (2,Омл. /14,Зммоль) і дізопропілетиламіну (2,7мл) в СНЬСіІ». Реакційну суміш перемішували протягом 12г і концентрували - с в вакуумі і використовували без подальшої очистки. а Приклад 1898 "» (2-Бромфеніл)|2-хлор-4-«-Е-«(М-карбометоксиметил-М-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)карбоніл)етеніл)ф еніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною для Прикладу 113, замінюючи -| 2,4-дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 3,4 дихлорбензальдегід, і їз 1-(3З-амінопропіл)-5-((с)-гідроксиметил)-2-піролідинон на сполуку з Прикладу 189А. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,07 (дд, У-9,4, 1,7ГЦ, 71Н), 7,81 (м, 71Н), 7,64 (м, 1Н), 7,24-7,49 (м, 5Н), 7,05 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,14 - (с, 1), 3,68 (с, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,13-3,43 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,72 (м, 00 020 2Н). МС (АРСІ) (Мен) з т/» 565, 567, 569.
Приклад 190 ть (2-Боомфеніл)|2-хлор-4-(Е-((4-5-окситіомооФолін-1-іл)-2-піоолідинон)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (0,0178г, 1495) виділяли з тієї ж самої реакційної суміші, що описана в
Прикладі 188. "Н ЯМР (ДМСО-йв5, ЗООМГц) 5 8,12 (д, У-1,8Гц. 1), 7,81 (дд, 7-7,9, 1,3ГЦ, 1Н), 7,65 (дд, 9У-8,3, 1,7ГЦ, 1Н), 7,46 (д, 9У-7,4ГЦ, 1), 7,26-7,48 (м, 4Н), 7,04 (д, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 4,29 (шм, 2Н), 3,97 (шм, (Ф) 1Н), 3,61 (шм, 1Н), 2,80 (шм, 4Н), МС (АРСІ) (МАН) з т/: 470, 472474.
ГІ Приклад 191 (2-Метокси-5-хлорфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід 60 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,44 (с, 1), 7,66 (д. 1Н, 3-15,1Гц), 7,58 (д, 1Н, 9У-2,6Гц), 7,48 (дд, 1Н, 9-2,6, 8,8Гц), 7,44 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, уУ-8,8ГцЦ), 6,92 (д, 1Н, 9-15,5ГцЦ), 6,82 (д. 71Н, 9-8,5Гц), 3,78 (с, ЗН), 3,70 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН). МО (Е5І) т/2 476, 498, 951, 973. Елементний аналіз розраховано для С 22Но»СІМз3Ов5бЗе 0,48ЕЮАс: С, 55,44; Н, 5,03; М, 8,11. Знайдено: С, 54,36; Н, 4,90; М, 8,50. 65 Приклад 192 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-ацетоксиметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, У-6,8ГуЦ, 6Н); 2,04 (с, ЗН); 3,30-3,40 (м, 1Н); 2,50-4,46 (шм, 9Н); 6,64 (д, У-8,8ГцЦ, 1); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,93 (м, 1Н); 8,58-8,63 (шм, 138). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 484. Елементний аналіз розраховано для Со5НооМ4351Орве 0,2Нь0: С, 61,60; Н, 6,09; М, 8,62. Знайдено: С, 61,63; Н, 6,21; М, 8,41.
Приклад 193 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3.5-диметил-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 6 1,00-1,20 (шм, 6Н); 1,15 (д, 9У-68Гц, 6Н); 2,04 (с, ЗН); 2,76-4,58 (шм, 7Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 70 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,94 (дд, У-8,5, 1,8Гц, 1Н); 8,66 (д, 9-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 482. Елементний аналіз розраховано для СовНз154Ма3Оде 0,3НьЬО: С, 64,13; Н, 6,54; М, 8,63. Знайдено: С, 64,15; Н, 6,61; М, 8,50.
Приклад 194 (1-Метиліндол-5-іл)|(2-хлор-4-"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на
М-метил-5-броміндол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (45-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, ЗН), 3,40-3,80 (м, 8Н), 3,86 (с, ЗН), 6,49 (д, У-84ГЦц, 1Н), 6,52 (д, 9У-3,0ГЦ, 1), 7,27 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,31 (дд, 9-24, 8,4ГЦ, 1), 7,39 (д, 9У-156ГЦ, 1Н), 7,41 (дд, 9У-1,8, 84ГуЦ, 1Н), 7,48 (д, 9У-3,0ГцЦ, 1Н), 7,63 (д, У-8.4Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,99 (шс, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/з: 454, 456.
Приклад 195 (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 195А 6-Меркаптобензодіоксан
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 97А, замінюючи 2-етоксибензол.йї СУ на 6б-йодбензолдіоксан. о
Приклад 1958 (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32, замінюючи 2,4-дихлорбензолтіол на б-меркаптобензолдіоксан, одержуючи світло-жовту тверду речовину; "НН ЯМР «-- (аб5дмМСсО, З0О0МГц) 5 2,04 (с, ЗН), 3,41-3,80 (м, 8Н), 4,28-4,38 (м, 4Н), 6,86 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,05 (д, со 3-8,4ГЦ, 1), 7,10 (дд, 9У-2,1, 84ГЦ, 1), 7,15 (д, 9У-2,1ГЦ, 1Н), 7,40 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н),7,53 (д, 9У-15,6Гц, 1), 7,91 (дд, 9У-1,8, 8,4Гц, 1), 8,62 (д, 9-1,8Гц, 18). МС (АРСІУ (МН) з т/2 470. Елементний аналіз - розраховано для С2зНозМ3Ов5»е 0,17Н20: С, 58,46; Н, 4,98; М, 8,89. Знайдено: С, 58,47; Н, 4,88; М, 8,78. чЕ
Приклад 196 м (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)упроп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною ов Прикладі 32, замінюючи 2,4-дихлорбензолтіол на б-меркаптобензолдіоксан, і 1-ацетилпіперазин на З-амінопропіл-1-піролідин-2-он, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (а9-ДМСО, З00ОМГЦ) 5 1,64 (п, 9У-7,2Гц, 2Н), 1,92 (п, « 420 7,8 Гц, 2Н), 221 (т, 9У-7.8Гц, 2Н), 313 (т, уУ72гц, 2Н), 319 (т, У7,2Гц, 2Н), 3,38-346 (т, що З с перекривається, .9-7,8ГцЦ, 2Н), 4,27-4,37 (м, 4Н), 6,70 (д, 9У-15,6Гц, 71Н), 6,90 (д, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,05 (д,
Й У-84ГЦ, 1), 7,09 (дд, 9У-2,1, 84ГЦц, 1), 7,16 (д, 9У-2,1ГЦ, 1Н),7,46 (д, 9У-156ГЦ, 1Н), 7,77 (дд, 9-21, и"? 8,4ГЦ, 1Н), 8,16 (т, 9-6,0Гц, 1Н), 8,41 (д, 9-2,1Гц, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 484. Елементний аналіз розраховано для С 24Но5М3ОвЗе 0,51СНоСі»ое 0,24 Меон: С, 55,61; Н, 5,09; М, 7,86. Знайдено: С, 55,39; Н, 5,48; М, 8,26. -| Приклад 197 1» (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196 замінюючи - М-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон на етил ніпекотат, одержуючи жовту тверду речовину, Тпл. 73-752С. "Н ЯМР со 20 (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 6 1,26 (т, 9-7,0ГуЦ, ЗН), 1,74 (ш, 1Н), 1,78 (ш, 1Н), 210 (ш, 1), 2,54 (ш, 1Н), 2,95-3,70 (ш, 2Н), 3,90-4,10 (ш, 2Н), 4,15 (к, 9У-7,0Гц, 2Н), 4,30-4,40 (м, 4Н), 4,65 (ш, 71Н), 6,90 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1), "-ь 6,98 (д, 9-8,5ГЦ, 1), 7,06 (дд, 9-2,0, 80ГЦц, 1), 7,10 (д, 9У-2,0Гу, 1Н), 7,40-7,50 (м, 71), 7,58 (д,
У 15,0Гц, 71), 8,40 (д, 9-2,0Гц, 13). МС (АРСІ) т/2 499 (МаАН)". Елементний аналіз розраховано для
СоБНовМ.О,з: С, 60,23; Н, 5,26; М, 5,62. Знайдено: С, 60,09; Н, 5,43; М, 5,47.
Приклад 198
ГФ) (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід т Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196 замінюючи
М-(3-амінопропіл)-2-піролідинон на етил ізоніпекотат, одержуючи жовту тверду речовину, Тпл. 78-882С. "Н ЯМР во (СОСІз, ЗООМГЦ) 8 1,27 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,60 (м, 1), 2,80-3,50 (ш, 2Н), 4,15 (ш, 1Н), 4,16 (к, 9У-7,0, 2Н), 4,34 (м, 4Н), 4,54 (ш, 1Н), 6,90 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 6,98 (д, У-8,0Гц, 1Н), 7,05 (дд, У-2,0, 8,0ГЦц, 1), 7,10 (д, 9-2,0ГуЦ, 1), 7,12 (ш, 1Н), 7,44 (д, 9-8,0Гу, 1Н), 7,60 (ш, 1Н), 8,40 (с. 1Н). МО (СІМНз) т/2 499 (МН)". Елементний аналіз розраховано для С о5НобМ»О750 0,03Н2О: С, 60,16; Н, 5,26; М, 5,61. Знайдено: С, 60,15; Н, 5,65; М, 5,40. 65 Приклад 199 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)Феніл|сульфід
Приклад 199А (2-Етоксифеніл)|2-топаторметил-4-(7-((4-карбометоксиетеніл)феніл|сульфід
Біс-(2,2,2-трифторетил)(метоксикарбонілметил)фосфонат(1,20г, 3,77ммоль), і 18-краун-б (3,56г, 13,48ммоль)
ВозчИНЯли В 22мл сухого ТГФ. Суміш охолоджували до -782С і додавали КМ(5ЗіМез)» (0,5М в ТГФ, 4,04ммоль) і перемішували протягом ЗОхв. Через канюлю додавали (2-етоксифеніл)|2--рифторметил-4-формілфеніл|сульфід (110г, 3,77ммоль, одержували згідно зметодикою Прикладу 1) в їЗмл ТГФ. Через 1г при цій температурі, охолоджувальну баню прибирали і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Додавали насичений розчин МН,СІ і суміш три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом 70 Натрію, концентрували у вакуумі і очищали за допомогою хроматографії під тиском на силікагелі одержуючи
Т72мг (6096 вихід) цис- ізомер (олефін-12,5Г ц) разом з 322мг (2595 вихід) транс- ізомер Уолефін-12,9ГЦ).
Приклад 1998 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(2-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Сполуку Прикладу 199А перетворювали у відповідний амід згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР 75 (СОСІ3., ЗО0ОМГЦ) 6 7,64 (д, 1Н, У-16,9ГЦ), 7,32-7,4 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 6,65 (д, ІН,
У-12,1Гц), 6,08 (д, 1Н, 9У-12,2Гц), 3,98 (к, 2Н, 9У-7,0Гц), 3,68 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,44-3,54 (м, 4Н), 2,11 і 2,05 (с, ЗН), 1,20 (т, ЗН, У-7,0Гц). МС (ЕІ) т/2 479, 501.
Приклад 200 (2-Етоксифеніл)(2-трифторметил-4-(Е-(б-метилпірид-2-иламіно)карбоніл)етеніл)фенілісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8,12 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,78 (с, 1Н, 9-1,7ГЦ), 7,70 (д, 1Н, 9-15,6ГЦ). 7,63 (т, 1Н, 9-7,8Гцщ), 7,46 (дд, 1Н, 9-1,6, 7,8Гц), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 9-81), 6,99 (дд, 1Н, 9У-1,2, 7,6Гц), 6,92 (м, 2Н), 6,50 (д, 1Н, -15,6Гц), 3,99 (к, 2Н, 9У-6,9ГцЦ), 2,47 (с, ЗН), 1,19 (т, ЗН, 92-7,0Гц). МС (ЕБ5)) т/2 459, 481. Елементний аналіз розраховано для Со/НоїЕз3М2О»Зче 1,1Н50: С, 60,27; Н, 4,89; М, 5,86. Знайдено: С, 60,28; Н, 5,05; М, 5,94. с 29 Приклад 201 Ге) (2-Метил-3-хлорфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,46 (д, їн, 9-1,5ГЦ), 7,64 (д, 1Н, 9У-154ГЦ), 7,56 (д, ЯН, 9-2,6Гщ), 7,54 (д, 1Н, 9У-22ГЦ), 7,47 (д, 1Н, «- 20 У-8,5ГЦ), 7,27 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н, 9У-15,4Гц), 6,68 (д, 1Н, 9-8,5Гц), 3,63-3,78 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН). МС (Е5)) т/2 460, 482, 919. Елементний аналіз розраховано для Со»Но».О1М30,5: С, 57,45, (ее)
Н, 4,82, М, 9,14. Знайдено: С, 75,54, 5,08, М, 8,82. М
Приклад 202 (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоксамідопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «І
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196, замінюючи М
М-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон на ніпекотамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 243-24520. /Н
ЯМР (СОСІЗ, 50ОМГЦ) 6 1,38-1,50 (м, 2Н), 1,77-2,00 (м, 2Н), 2,38 (м, 1), 2,70 (м, 71), 3,11 (м, 1Н), 4,22 (м, 1), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,32-4,36 (м, 2Н), 4,42 (м, 1), 6,85 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1), 7,04-7,16 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,40 (д, У-13,0ГцЦ, 1Н), 7,48 (д, 9-15,5Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н). МС (АРСІ) т/2 470 (МАН) «
Елементний аналіз розраховано для С 23НозМ3О15е 0,37НьЬО: С, 58,01; Н, 5,03; М, 8,82. Знайдено: С, 58,02; е-) с Н, 5,13; М, 8,61. ц Приклад 203 "» (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоетоксипіпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196, замінюючи
М-(3-амінопропіл)-2-піролідинон на етил піпеколінат, одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 74-7590. /Н -і ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 85 1,28 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,32-1,55 (м, 2Н), 1,60-1,82 (м, ЗН), 2,33 (м, 1Н), 3,40 (м, їз 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,23 (к, 9У-6,5ГЦ, 2Н), 4,32 (к, 9У-5,0Гц, 4Н), 5,45 (м, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-8,0ГЦ, 71), 7,0-7,10 (м, ЗН), 7,44, (д, Н-7,5ГЦц, 1Н), 7,60 (д, 9У-15,0ГЦ, 1Н), 8,38 (м, 1Н). МС (АРСІ) - т/2 499 (МАН)" Елементний аналіз розраховано для С о5НоєМ»О75е 0,11Н50: С, 59,99; Н, 5,28; М, 5,60.
ОО 70 Знайдено: С, 59,98; Н, 5,42; М. 5,91. ах Приклад 204 7" (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксамідопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196, замінюючи
М-3'-амінопропіл)-2-піролідинон на ізоніпекотамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 223020. /Н 59 ЯМР (СОСІЗ, 50ОМГЦ) 6 1,95 (м, 71Н), 1,60 (м, 1Н). 1,72 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), (Ф) 3,04 (м, 1), 3,20 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,32 (м, 4Н), 6,85 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,09 ко (дд, У-2,0, 8,5Гц, 1), 7,26 (с, 1Н), 7,37 (д, 9-16 ,0ГЦ, 1), 7,47 (д, 9У-16,0Гц, 1), 8,58 (д, 9У-2,0Гц, 1Н).
МС (АРСІ) т/2 470 (Ма-Н)". Елементний аналіз розраховано для С 23НозМзОв6Зе 0,13НьЬО: С, 58,55; Н, 4,97; М, бо 8,91. Знайдено: С, 58,41; Н, 5,14; М, 9,30.
Приклад 205 (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 196, замінюючи
М-(3-амінопропіл)-2-піролідинон на Вос-піперазин, одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 165-16720. /Н 65 ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,48 (с, 9Н), 3,50 (м, 4Н), 3,65 (шм, 4Н), 4,32 (м, 4Н), 6,89 (д, 9У-5,0Гц, 1Н), 6,92 (м, 71Н), 6,97 (д, 9У-8,0Гц, 1), 7,05 (дд, 9У-2,0, 8,5Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-2,О0ГЦ, 71Н), 7,45 (м, 1Н), 7,63 (д,
уе15,5Гц, 1Н), 8,40 (м, 1Н). МС (АРСІ) М/2 528 (М--Н)". Елементний аналіз розраховано для СовНооМ3О75: С, 59,19; Н, 5,54; М, 7,96. Знайдено: С, 58,85; Н, 5,69; М, 8,20.
Приклад 206 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(син-3.5-диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-вв,
ЗООМГЦ) 6 1,10-1,18 (м, 12Н); 2,29-2,39 (м, 1); 2,67-2,78 (м, 1Н); 3,30-3,53 (м, ЗН); 4,17-4,38 (м, 2Н); 6,63 (д, У-8,8Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,92 (дд, У-8,8, 1,5Гц, 1Н); 8,66 (д, У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 441. Елементний аналіз розраховано для С 24НовМ»51Оу: С, 65,43; Н, 6,41; М, 6,36. Знайдено: С, 65,69; Н, 70. 6,70; М, 6,17.
Приклад 207 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-((анти-3,5-диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 6 1,07-1,12 (м, 6Н); 1,15 (д, 9У-66бГу, 6Н); 3,32-3,48 (м, ЗН); 3,60-3,83 (шм, 2Н); 3,87-3,98 (м, їз 2Н); 6,63 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,93 (дд, У-8,8, 1,8Гц, 1Н); 8,64 (д, У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН). з т/: 441.
Приклад 208 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"Е-(3-карбоетоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 1,08-1,26 (м, ЗН); 2,52-3,16 (шм, 4Н); 3,25-3,40 (м, 1Н); 3,41-4,26 (шм, 5Н); 6,61-6,67 (шм, 1Н); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,93 (шм, 1Н); 8,58-8,64 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/ 484.
Елементний аналіз розраховано для Со5НооМ351ОБ. С, 62,09; Н, 6,04; М, 8,69. Знайдено: С, 61,96; Н, 6,28; М, 8,49.
Приклад 209 с (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(З3-ізопропоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, о
ЗООМГЦ) 8 1,07-1,21 (шм, 6Н); 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,52-3,16 (шм, 4Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,41-4,24 (шм,
ЗН); 4,81-4,97 (м, 1Н); 6,61-6,68 (шм, 1Н); 7,32-7,63 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1Н); 8,60-8,66 (шм, 1Н). МО (АРСІ) (МАН) з т/2 498. Елементний аналіз розраховано для С 26НзіМа351Ов: С, 62,76; Н, 6,28; М, 8,44. «-
Знайдено: С, 62,51; Н, 6,52; М,8,14. со
Приклад 210 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул в. ьфід «
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 3о ЗОО0МГц) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 2,14 (с, ЗН); 2,82, 2,84 (с, с, ЗН); 3,12 (с, ЗН); 2,12-4,24 (шм, 8Н); 6,64 - (д, 9-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1Н); 8,60-8,66 (шм, 18). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 497.
Елементний аналіз розраховано для С »о26Нз»2М/и51Оде 0,42Н20: С, 61,94; Н, 6,56; М, 11,11. Знайдено: С, 62,00;
Н, 6,78; М, 10,89. « 20 Приклад 211 ш-в с (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбометокси-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід . Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, и? ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 1,59-1,75 (шм, 2Н); 2,50-3,14 (шм, 71Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,60, 3,61 (с, с, ЗН); 4,01-4,44 (шм, 4Н); 5,05-5,10 (шм, 1Н); 6,63 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1); 8,60-8,66 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/з 485. -І Приклад 212 їз (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(З-гідроксиметил-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, -і ЗООМГЦ) 85 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 1,49-1,90 (шм, 2Н); 2,75-3,14 (шм, 1Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,40-4,23 (шм, о 20 5Н); 4,38-4,52 (м. 1Н); 4,60-4,73 (м, 71Н); 6,61-6,66 (м, 1Н); 7,27-7,61 (м, 6Н); 7,84-7,93 (шм, ІН); 8,54-8,63 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/2 457. Елементний аналіз розраховано для С24НовМ»З1Ове 0,47Н20: та С, 61,97; Н, 6,27; М, 6,02. Знайдено: С, 62,02; Н, 6,49; М, 5,90.
Приклад 213 (2-Етоксифеніл)|(2-тоифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)ф 25 еніл|сульфід
ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,80
Ге (с, 1), 7,66 (д, 1Н, 9У-15,4Гщ), 7,45 (дд, 1Н, 9У-1,6, 7,5Гц), 7,48 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 9У-6,6Гц), 6,95 (д, 1Н, уУ-6.8ГцЦ), 6,90 (м, 2Н), 5,34 (шс, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,18 (м, 1Н), 3,00 (м, во ЗН). МО (Е5І) т/2 553, 575.
Приклад 214 (2-ЕтоксиФеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,79 (с, 1), 7,64 (д, 1Н, 9-15,3ГЦ), 7,45 (дд, 1Н, 9-1,7, 7,8Гц), 7,4-7,35 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 9У-81Гуц), 6,97 65 (дд, 1Н, 9У-1,2, 7,6Гц), 6,87-7,91 (м, 2Н), 5,36 (шс, 1Н), 3,98 (к, 2Н, 9-6,9Гц), 3,90 (м, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,65 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,24 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,18 (т, ЗН, У-6,9Гц). МО
(ЕБІ) т/2 509, 531.
Приклад 215 (2-Етоксифеніл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл/|с
Ульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 71. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,10 (м, 71), 7,68 (м,1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 71Н), 7,20 (д, 1Н, 9-15,6Гцщ), 7,10 (д, ЯН, 9У-8,1Гуц), 7,04 (д, тн, 9У-8,5ГЦ), 6,98 (д, ЯН, 9У-7,5ГцЦ), 4,65 (шс, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 4.05 (м, 2Н), 4,00 (к, 2Н, 9У-6,9Гу), 3,57 (с, ЗН), 1,09 (т, ЗН, У-6,9Гц). МС (Е5І) т/2 -537, -569. 70 Приклад 216 (Індол-б-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на б-броміндол, виділяли у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (аб-ДМСО, ЗООМГц) 6 2,03 (с, ЗН), 3,40-3,77 (м, 8Н), 6,52-6,55 (м, 1Н), 6,60 (д, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9У-1,8, 8,4Гуц, 1Н), 7,27 (д, 9-15,6Гуц, 1Н), 7,40 12 (д, 9-15,6ГЦ, 1), 7,43 (дд, 9У-1,8, 84ГЦ, 1Н), 7,51 (т, 9У-3,0ГЦ, 1), 7,64 (м, 1Н), 7,70 (д, У-84Гц, МН), 7,99 (д, 9У-1,8Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/з 440, 442.
Приклад 217 (1-Єтил,
З-(диметиламінометил)індол-7-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на 7-бром-3-М,М-диметилметил-М-етил)ндол, і виділяли у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,30 (т, 9У-7,05ГЦ, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,41 (с, 6Н), 2,93-3,05 (м. 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,87 (м, 6Н), 642 (д, 9У-8,4Гц, 1), 6.85 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 7,09 (дд, 9-21, 84ГцЦ, 1Н), 7,17 (д,
УВагЦц, 1), 7,23 (д, уУ-8,4ГЦ, 1Н), 7,43 (дд, У-0,9, 7,8Гц, 1Н), 7,52 (д, 9У-21Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-15,6Гц, с 29 1Н)у, 7,81 (дд, 4-0,9, 7,8Гц, 1Н). МС (ЕВІ") (МеНУ" з т/т 525, 527. о
Приклад 218 (5-Етоксибензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на «- зо б-бром-5-етоксибензодіоксан, у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,28 (т, 9У-7,2Гц,
ЗН), 2,14 (с, ЗН), 3,54 (шс, 2Н), 3,60-3,88 (м, 6Н), 4,06 (к, 9У-7,2ГцЦ, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 6,70 (д, 9У-8,4Гц, со 1Н), 6,73 (д, У-8,4ГЦ, 1Н), 6,78 (д, У-15,6Гу, 1Н), 6,98 (д, У-84Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-1,8, 8,4Гц, 1Н), 7,50 М (д, 9-1,8Гц, 1), 7,57 (д, 9-15,6Гц, 1Н). МС (АРСІ") (М.Н) з т/: 503, 505.
Приклад 219 М (2-Етил-4-бромфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 32. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8,43 (д, їн, і-2,0ГЦ), 7,64 (д, 1Н, 9-15,6ГЦ), 7,58 (д, 1Н, 9У-2,0ГЦ), 7,40-7,48 (м, ЗН), 6,90 (д, 1Н, 9У-152Гу), 6,90 (д, 71Н, 9У-8,5ГЦ), 3,63-3,77 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,72 (Кк, 2Н, 9-7,5ГЦ), 2,15 (с, ЗН), 1,18 (т, ЗН, «
У-7,5Гц). МО (ЕБ5І) т/2 518, 520, 542, 627. Елементний аналіз розраховано для С »23Но4Вг/М3О,5: С, 53,08; Н, 4,60; М, 7,93. Знайдено: С, 53,29, Н, 4,67, М,8,11. т с Приклад 220 ч» (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід " Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 203, в основному середовищі (вод. МАОН/ЕЮН), одержуючи світло-жовту тверду речовину:, Тпл. 1652 (роз.). "Н ЯМР (ДМСО-дв, ЗООМГЦ) 5 49 41,15-1,52 (м, ЗН), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,80 (м, 1), 3,45 (ш, 1/2Н), 4,00 (ш, 1/2Н), 444 (ш, і 1/2Н), 4,800 (ш, 1/2Н), 6,83 (д, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,03 (д, 9У-8,0Гц, 1), 7,09 (дд, 9У-2,0, 14,0ГЦ, 1Н), 7,15 (д, щ» У-2,О0Гц, 1), 7,20 (д, 9У-15,5Гц, 1Н), 7,35 (д, У-15,5Гц, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 8,52 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 469 (М-Н)", -1 471 (МаН)". Елементний аналіз розраховано для С »23Н21М2О075Має МаонНье 2,7Н250: С, 47,54; Н, 4,75; М, 4,82.
Знайдено: С, 47,18; Н, 4,36; М, 4,89. со Приклад 221 ке (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксиметилпіпесоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом зняття захисту з сполуки 33 використовуючи ТФО в
СНЬО». Одержаний вільний амін обробляли трет-бутил бромацетатом і ТЕА в ацетонітрилі при кімнатній температурі, і після чого знімали захист використовуючи ТФО в СНьЬО». одержуючи світлу тверду речовину, Тпл. 1202С (роз). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 3,20-3,45 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,80 (м, 4Н), 4,28-4,46 (м, і) АН), 6,86 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,04 (м, 9У-8,0Гц, 71Н), 7,09 (дд, 9У-2,0 8,0Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,40 їмо) (д, 9У-15,5Гц, 1Н), 7,56 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-2,0, 8,5Гц, 1Н), 8,63 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2484 (М-Н)", 486 (М-Н)". Елементний аналіз розраховано для С 23Н»іМ3О750 1,19СЕЗзСООНЬ 1,34Н50: 47,63; Н, 4,11; М, 6,89. 60 Знайдено: С, 47,93; Н, 4,51;М, 6,49.
Приклад 222 (3-Морфолінофеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 62, використовуючи сполуку
Прикладу 103, в якості вихідного матеріалу. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,80 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 9У-154Гу), бо 7,43 (м, 1), 7,32 (т, 71Н, 9У-8,1ГЦ), 7,08 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н, 9-154Гц), 3,87 (т, 4Н,
у-4,8Гу), 3,63-3,79 (м, 6Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), 3,18 (т, 4Н, 2-4,8ГЦ), 2,10 (с, ЗН). МС (Е5І) т/2 520, 542, 1061.
Приклад 223 (5-Етоксибензодіоксан-8-іл)|2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на 8-бром-5-етоксибензодіоксан, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 6 1,52 (т, у-72Гц,
ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,48-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,85 (м, 6Н), 4,16 (к, 9У-7,2Гц, 2Н), 4,22-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 6,59 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 6,63 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 6,78 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1), 7,08 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,51 (д, 9-2,1Гц, 1Н), 7,58 (д, У-15,6Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/: 503, 505.
Приклад 224 (5-Хлор-8-етоксихінолін-7-іл)|2-хлор-4-«"Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на
Б-хлор-8-етокси-7-йодхінолін, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (а9-ДМСО, З0ОМГЦ) 5 1,37 (т,
У-7,2ГцЦ, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 3,41-3,82 (м, 8Н), 4,46 (к, 9-7,2ГцЦ, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,4ГцЦ, МН), 72 742 (д, о-15,6ГЦ, МН), 7,51 (д, 9-15,6ГЦ, 1Н), 7,68 (дд, 9У-1,8, 84Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9У-3,9, 8,4Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,55 (дд, У-1,8, 8,4Гц, 1Н), 9,05 (дд, 9У-1,8, 3,9Гц, 1Н). МС (АРСІ") (М.Н) з т/2 530, 532, 534.
Приклад 225 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 225А (2-ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(карбокси)етеніл)феніл|сульфіл
До перемішуємо" суміші 4-хлор-З-нітрокоричної кислоти (500мг, 2,2ммоль) в 5мл безводного ДМФА з К»СО»з (911мг, 6б,бммоль) по краплям додавали 2-ізопропілбензолтіол (372мл, 2,2ммоль) в їмл ДМФА. Одержану суміш нагрівали при 702С в атмосфері азоту протягом ночі. Додавали воду (25мл) і реакційну суміш підкислювали до рН-Я4 використовуючи ЗМ НСІ. Мутну суміш екстрагували ЕТОАс (2х 20мл). Об'єднаний органічний шар с промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), концентрували в вакуумі о одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкого світло-жовтого масла, який використовували для конденсування без наступної очистки.
Приклад 2258 «- (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 92, замінюючи бензойну 09 кислоту на коричну кислоту з 225А, і хлорид амонію на етил ніпекотат, одержуючи світло-жовту тверду речовину. м
ТН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,18 (д, У-6,6Гц, 6Н), 1,27 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,69-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,99 (м, 1Н), 1,99-2,20 (м, 1Н), 2,45-2,62 (м, 2Н), 3,45 (септет, 9-6,6ГЦ, 71Н), 3,56-3,80 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 2Н), - з5 2.16 (Кк, 9У-7,2Гц, 2Н), 4,65-4,81 (м, 1Н), 6,69 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,00 (шс, 1Н), 7,91 (дд, У-2,4, 6,9Гц, 1), к. 7,42 (шд, У-8,4ГуЦ, 1Н), 7,51 (д, 9У-15,6Гуц, 1Н), 7,52 (д, що перекривається, 2Н), 7,58 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (АРСІ") (МАН) з т/з 483.
Приклад 226 « (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер ЩО с з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 2258, і КОН на Маон, одержуючи світло-жовту тверду а речовину. "Н ЯМР (а9-ДМСО, ЗО0МГц) 5 1,15 (д, 4-6,9Гц, 6Н), 1,30-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,80 (м, 2Н), я 1,88-2,04 (м, 2Н), 2,95-3,17 (м, 1Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 4,06-422 (м, 2Н), 4,40-4,52 (м, 71Н), 6,63 (д, 4-8,7Гц, 1Н), 7,33-7,53 (м, ЗН), 7,56-7,68 (м, ЗН), 7,91 (дд, 4-1,8, 8,4Гц, 1Н), 8,63 (д, У-8,4Гц, 1). МС (АРСГ) (МН) з т/лх 455. - Приклад 227 ї» (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(З-етансульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульф
ІД
Ше До перемішуємого розчину вільної кислоти (50мг, О,1їммоль) з Прикладу 226 в їмл метиленхлориду о 50 послідовно додавали етилсульфонамід (18мг, 0,17ммоль), ЕОАС (25мг, О,1Зммоль), і СОАМР (2,7мг, 0,022ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16г. Розчинник видаляли на роторному випаровувачі ть при пониженому тиску і залишок очищали на Алтеч сеп-пак, використовуючи в якості елюенту 1960 МеОН в ЕЮАс одержуючи ЗОмг (5095 вихід) вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,18 (д, 9У-6,3ГЦ, бН), 1,34 (т, 9-7,5ГЦ, ЗН), 1,61-1,74 (м, 2Н), 1,84-2,04 (м, тн), 2,13-2,35 (м, 71Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,44 (п, 9-7,5ГЦ, 2Н), 3,53-3,66 (м, 1Н), 3,66-3,85 (м, 2Н), 4,00-4,18
ГФ) (м, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,88 (д, 9У-156ГЦц, 1Н), 7,31 (дд, У-2,4, 84ГЦ, 1Н), 7,41 (д, уУ-1,8,5 8в4Гц,
ГІ 1Н), 7,51 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-8,4Гц, 1Н), 7,67 (д, У-15,6Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (МЕН) з т/з: 546.
Приклад 228 во (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-((3-(4-метилпіперазин)сульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етен іл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 228, замінюючи етил сульфонамід на М-метилпіперазинсульфонамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 5 1,18 (д, 9У-6,5ГЦц, 6Н), 1,40-2,10 (м, 9Н), 2,60 (с, ЗН), 2,60-2,76 (м, 4Н), 2,90 (шс, ЗН), 3,44 бб5 (септет, 9-6,5ГЦ, 1Н), 3,52-4,08 (м,4Н), 6,71 (д, 9У-8,4Н4, 1Н), 6,95 (д, 9-15,6Гц, 1Н),7,91 (д, 9-21, 8.4Гц, 1Н), 7,43-7,57 (м, 4Н), 7,64 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 8,44 (с, 13). МС (Е5БІ") (МАН) з т/2 616. Елементний аналіз розраховано для С29Нз7МеОвбов 1,13Н250: С, 54,76; Н, 6,22; М, 11,01. Знайдено: С, 54,78; Н, 6,11; М, 10,87.
Приклад 229 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-п-толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|с
Ульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 228, замінюючи етил сульфонамід на п-толуолсульфонамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГу) 5 1,19 (д, 9У-6,5Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 2Н), 2,05-2,24 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,48-2,60 (м, 2Н), 3,45 (септет, 3У-6,5ГЦ, 7Н), 3,50-3,85 (м, ЗН), 3,85-4,12 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-8,4Гц, 1), 6,86 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 7,27-7,34 70 (м, 2), 7,43 (дд, 9-21, 8,4Гц, 1Н), 7,50 (д, що перекривається, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,55 (д,
У-8,АГЦ, 1Н), 7,92 (д, У-8,4Гц, 2Н), 8,44 (с, 1Н). МС (ЕБІ (М.Н) з т/: 608.
Приклад 230 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-метил-4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 72 ЗО0МГц) 8 0,94-1,18 (м, ЗН); 1,14 (д, У-7,0Гц, 6Н); 1,98-2,08 (шм, ЗН); 2,69-3,74 (шм, 4Н); 4,02-4,65 (шм,
АН); 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,31-7,63 (м, 6Н); 7,88-7,96 (шм, 1Н); 8,65 (шс, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 468.
Елементний аналіз розраховано для С о5НооМ351Оде 0,1Н2О: С, 63,91; Н, 6,70; М, 8,94. Знайдено: С, 63,54;
Н, 6,41; М, 8,67.
Приклад 231 (2-Гідроксифеніл)-(2-хлор-4(Е-Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1, одержуючи білу тверду речовину,
Тпл. 157-158«С. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,60-3,76 (м, 8Н), 6,42 (с, 1Н), 6,57 (д, У-9ГЦ, 1Н), 6,76 (д,
У-15Н4, тн), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,42-7,55 (м, 4Н). Елементний аналіз розраховано для с
Сіо9НівСІМОз5: С, 60,71; Н, 4,83; М, 3,73. Знайдено: С, 60,48; Н, 5,05; М, 3,69.
Приклад 232 о (1-«Карбоксиметил)індол-5-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До перемішуемого розчину індолу сполуки з Прикладу 85 (Зб5мг, О0,080ммоль) в їмл безводного ДМСО додавали подрібнений КОН (18мг, 0,32ммоль). Через 45хв додавали т-бутил бромацетат (23,5мл, 0,1бммоль). «-
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Ог. Додавали воду і реакційну суміш підкислювали використовуючи ЗМ НСЇ до рН-3. Вказану в заголовку сполуку (25мг, 6395) збирали за допомогою со фільтруванням і сушили у вакуумі, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5 2,04 (с, Її
ЗН), 3,38-3,80 (м, 8Н), 4,59 (с, 2Н), 645 (д, 9У-3,0Гц, 1Н),6,52 (д, 9У-8,7ГЦ, 1), 7,21 (дд, ,7-2,1, 8,7Гц, « 1Н3),7,25 (д, 9-15,6ГЦ, 1Н), 7,38 (д, 9У-15,6ГЦ, 71Н), 7,40 (д, 9-3,0ГЦ, 71Н), 7,47 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 7,80 (д, дк2,1Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (М-Н)" з т/2 496,498. в.
Приклад 233 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 84, замінюючи 2-бромтіофенол « на 6б-меркаптобензолдіоксан. Біла тверда речовина; ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 2,15 (с, ЗН), 3,46-3,89 (м, т0 8Н), 4,30 (дд, 9-21, 6бОГц, 4Н), 6,84 (д, 9У-15,0ГЦц. 1), 6,92 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 6,97-7,10 (м, ЗН), 7,42 (д, 8 с У8,АГц, 1Н), 7,64 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МО (ЕБІ") т/2 493 (МЕН). :з» Приклад 234 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(1-піролідин-2-оніл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, -1 ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,1Гц, 6Н); 1,58-1,68 (м, 2Н); 1,85-1,97 (м, 2Н); 2,18-2,24 (м.2Н); 3,10-3,22 (м, 4Н); 3,30-3,39 (м, ЗН); 6,65-6,72 (м, 2Н); 7,32-745 (м, 2Н); 7,57-7,62 (м, ЗН); 7,76 (дд, У-8,8,2,0ГЦ, 1Н); ть 8,11-8,17 (м, 1Н); 8,44 (д, 9-2,0Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 468. Елементний аналіз розраховано для -І СоБНооМ351О4» 0,26СНЗСООСН»оСН»: С, 63,77; Н, 6,39; М. 8,57. Знайдено: С, 63,46; Н, 6,37; М, 8,90.
Приклад 235
Со (3--2-Морфоліноетиламіно)феніл)|2-трифторметил-4-(Е-(4-ацетилпіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|суль -ь фід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 62, використовуючи сполуку
Прикладу 103, в якості вихідного матеріалу. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,78 (д, 1 Н, 9У-1,4ГЦ), 7,64 (д, 1Н, у-154ГЦ), 7,42 (д, 1 Н, у-8,8ГЦ), 7,21 (т, 1Н, 9У-7,9ГЦ), 7,12 (д, 1Н, уУ-8,5Гц), 6,84 (д, 1Н, 9-154Гц), 6,82
Ге! (м, 1), 6,76 (т, 1Н, 9-1,8Гц), 6,66 (м, 1Н), 3,72 (м, ТОН), 3,51-3,55 (м, 2Н), 3,16 (т, 2Н, 9У-5,9Гц), 2,64 (т, 2Н, 2-5,9Гц), 2,50 (м, 4Н), 2,15 (с, ЗН). МС (Е5)) т/2 563. де Приклад 236 (2-Піролідин-1-ілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід бо Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 62, використовуючи сполуку
Прикладу 103, в якості вихідного матеріалу. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,77 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 9У-154Гу), 7,40 (м, 1), 7,22 (д, 1Н, -7,8ГЦ), 7,10 (д, 1Н, уУ-8,8ГЦ), 6,82 (д, 1Н, 9У-15,3Гуц), 6,76 (д, 1Н, 9У-7,8Гц), 6,70 (т, 1Н, 9У-2,0ГЦ), 6,59 (дд, 1Н, 9-24, 8,1ГЦ), 3,61-3,79 (м, 6Н), 3,51-3,54 (м, 2Н), 3,28 (м, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 2,01 (м, 4Н). МС (ЕБО т/ 504. бо Приклад 237
(3-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(З-карбоетоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,40 (д, 1Н, 9-1,5ГЦ), 7,75 (м, 71Н), 7,45 (м, 71Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,38 (т, 1Н, 9У-7,9Гц), 7,00 (ш, 1Н), 6,87 (д, 1Н, 2-9,5ГЦ), 4,16 (к, 2Н, 9-7,1ГЦ), 3,99 (ш, 2Н), 3,70 (ш, 71Н), 3,30 (ш, 71Н), 3,00 (ш, 71Н), 2,55 (с, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,89 (ш, 1Н), 1,85 (ш, 71Н), 1,27 (т, ЗН, 9У-7,0ГцЦ). МС (ЕБІ) т/2 519, 521. Елементний аналіз розраховано для СозНозВгМоОвЗе 0,19Н50: С, 52,84; Н, 4,51; М, 5,36. Знайдено: С, 52,85; Н, 4,55; М, 5,28.
Приклад 238 (3-Бромфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-карбоетоксипіоолідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 8,41 (с, 1), 7,75 (м, 71Н), 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 2-8,8ГЦ), 7,38 (т, 1Н, 9У-7,9Гц), 6,98 (ш, 1Н), 6,88 (д, 71Н, У-8,5ГцЦ), 4,18 (к, 2Н, 9У-7,1Гуц), 3,64-78 (ш, 4Н), 3,55 (ш, 4Н), 1,29 (т, ЗН, 9У-7,0ГЦ).
МС (ЕІ) т/2 520, 522.
Приклад 239 (2-(Гідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|2-хлор-4-("Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на суміш 2-гідроксиметил-б6-бромбензодіоксану і 2-гідроксиметил-7-бромбензодіоксану, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц, суміш 3:2 регіоїзомерів) 5 2,15 (с, ЗН), 3,46-3,83 (м, 8Н). 3,83-4,01 (м, 2Н), 4,10-442 (м, 4Н), 6,75 (д, 9У-8,4ГЦ, 1Н), 6,79 (д, 9У-15,9Гуц, 1Н), 6,95 (д), 6,98 (д), 9У-4.8Гц, 1Н загалом), (7,04 (т), 7,07 (т), 9-1,5ГЦ, 71Н загалом), ГТ7,10 (д), 7,11 (д), 9У-24ГцЦ, 71Н загалом), 7,19 (д,
У-8,АГЦ, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,58 (д, 9-15,6Гц, 1Н). МС (АРСІ") (МН) з т/з 489.
Приклад 240 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|суль сч дв Фід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 233, замінюючи (о) 1-ацетилпіперазин на З-амінопропіл-1-піролідин-2-он, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 5 1,69-1,80 (м, 2Н), 2,08 (п, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,44 (т, 9-7,5ГЦ, 2Н), 3,27-3,48 (м, 6Н), 4,24-4,34 (м, 4Н), 6,44 (д, 9-15,6ГЦ, 1), 6,90 (д, 9У-8,4Гуц, 1Н), 7,00 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,01 (дд, 9У-2,7, 84ГЦ, 1Н), 7,06 - (д, 9-22,7ГЦ, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7.40 (дд, 9-21, 8,А4Гц, 1Н), 7,53 (д, У-15,6Гц. 1Н). 7,75 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ЕБ8І") й с (МАН) з т/2 507.
Приклад 241 ї- (3--"Диметиламінометил)індол-5-іл)|2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 217, замінюючи індол з Прикладу 186 на індол з Прикладу 85, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,15 (с, ї-
ЗН), 2,54 (с, 6Н), 3,47-3,85 (м, 8Н), 4,05 (с, 2Н), 6,56 (д, 9У-8,7ГЦц, 1Н). 6,77 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1Н), 7,09 (д,
У8,7ГЦ, 1), 7,36 (дд, 9-1,5, 8,ИГЦ, 1Н), 7,50 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,56 (д, 9У-15,6Гуц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/: 497, 499. Елементний аналіз розраховано для С »о6НооСІМ/О»Зе « дю 0,46тФО, 1,72Ммейн: С, 56,89; Н, 6,06; М, 9,27. Знайдено. С, 56,83; Н, 6,15; М, 9,46. -о
Приклад 242 с (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід :з» Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 225, замінюючи етил ніпекотат на етил піпеколінат, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,18 (д, У-6,9ГЦ, 5Н), 1,28 (т, 9У-7,35Гц, ЗН), 1,34-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,84 (м, ЗН), 2,32 (шд, 9У-13,2Гц, 1Н), 3,33-3,54 (м, -І 1Н), 3,45 (септет, 9У-6,9ГЦ, 1Н), 3,99 (шд, 9У-13,2ГЦц, 1Н), 4,21 (к, 9У-7,35ГЦ, 2Н), 546 (шс, 1Н), 6,69 (д,
У-8,7ГЦ, 1), 7,01 (д, 9У-156ГЦ, 1Н), 7,25-7,34 (м, 71Н), 7,42 (д, 9У-8,7Гц, 71Н), 7,46-7,60 (м, ЗН), 7,58 (д, е У-15,6Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (Мен) з т/: 483. -І Приклад 243 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Со Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 226, замінюючи етиловий естер -. з Прикладу 225 на етиловий естер з Прикладу 242, одержуючи світло-жовту тверду речовину, "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 5 1,18 (д, 9У-6,9ГЦ, б6Н), 1,40-1,89 (м, 5Н), 2,34 (шд, 9У-11,7ИГцЦ, 1Н), 3,31-3,51 (м, 1Н), 3,44 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,01 (д, 9-11,7ГЦ, 1Н), 5,42 (шс, 1Н), 6,70 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 6,99 (шд, 9У-15,6ГцЦ, 1Н), 22 7,29 (тд, У-2,7, 6,9Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,45-7,58 (м, ЗН), 7,64 (д, У-15,6Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (ЕБІ")
ГФ) (МН) з т/2 455. Елементний аналіз розраховано для С 24Ноб6МоОв55е 0,08НьЬО0: С, 63,22; Н, 5,78; М, 6,14.
ГФ Знайдено: С, 63,21; Н, 5,65; М, 6,00.
Приклад 244 во (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-каобоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 225, замінюючи етил ніпекотат на етил ізоніпекотат, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,18 (д, У-6,9ГЦ, 6Н), 1,27 (т, 9-7,5ГЦ, ЗН), 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,94-2,09 (м, 2Н), 2,90-3,15 (м, 1Н), 3,15-3,39 (м, 1Н), 3,44 (септет, 9-6,9ГЦ, 1Н), 3,95-4,14 (м, 1Н), 4,16 (к, 9-7,5ГцЦ, 2Н), 4,40-4,63 (м, 1Н), 6,69 (д, У-8,7ГцЦ, 1), 65 6,98 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 7,29 (тд, 9-2,7, 6,9ГЦ, 7Н), 7,41 (д, У-84ГЦ, 71Н), 7,46-7,60 (м, ЗН), 7,58 (д,
У-15,6Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (ЕБР) (МАН) з т/2483.
Приклад 245 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 226, замінюючи етиловий естер
З Прикладу 225 на етиловий естер з Прикладу 244, одержуючи світло-жовту тверду речовину. ТН ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГцЦ) 6 1,18 (д, 9У-6,9Гц, 6Н), 1,65-1,89 (м, 2Н), 1,97-2,14 (м, 2Н), 2,59-2,74 (м, 1Н), 2,93-3,20 (м, 1), 3,20-3,42 (м, 1Н), 3,44 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 3,97-4,18 (м, 1Н), 4,40-4,65 (м, 71Н), 6,70 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1), 6,97 (д, 9У-15,6ГЦ, 1), 7,30 (тд, 9-2,7, 6,9ГЦ, 7Н), 7,41 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,46-7,65 (м, ЗН), 7,60 (д, уе15,6Гц, 1), 8,43 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/з 455.
Приклад 246 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-((4-п-толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|с ульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 229, замінюючи кислоту з
Прикладу 226 на кислоту з Прикладу 245. Світло-жовта тверда речовина; "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) 5. 1,14 75 (д, 9-6,9Гц, 6Н), 1,18-1,39 (м, 2Н), 1,67-1,79 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,60-2,75 (м, 1Н), 2,96-3,14 (м, 1Н), 3,26-3,42 (м, 1Н), 3,34 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,10-4,42 (м, 2Н), 6,62 (д, 9У-8,4Гц, 1), 7,32-7,43 (м, 4Н), 7,45 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,58 (д, У-8,4ГцЦ, 2Н), 7,60 (д, 9У-3,6Гц, 1Н), 7,78 (д, У-8,4ГцЦ, 2Н), 7,87 (дд, 9-27, 8,АГЦ, 1Н), 8,60 (д, 9-2,7Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (М.Н) з т/2 606. Елементний аналіз розраховано для С31Н33М3ОвЗо» 0,26НьЬО: С, 60,80; Н, 5,52; М, 6,86. Знайдено: С, 60,85; Н, 5,84; М,6,61. 20
Приклад 247 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-карбокси-4-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 85 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 1,53-1,70 (шм, 2Н); 2,92-3,52 (шм, 1Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,98-4,44 (шм, сч ов 4Н); 4,90-5,20 (шм, 1Н); 6,63 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1Н); 8,58-8,64 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 471. Елементний аналіз розраховано для С 24Ноб6М»ЗіОв: С, 61,26; Н, 5,57; М, 5,95. о
Знайдено: С, 61,05;Н, 5,85; М,5,73.
Приклад 248 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «- 30 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240 замінюючи
М-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон на етил ніпекотат, одержуючи білу гігроскопічну тверду речовину. "Н ЯМР со (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,26 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,54 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,10 (м, 7Н), 2,54 (м, 7Н), ї- 2,92-3,40 (м, 2Н), 3,60-4,10 (м, 2Н), 4,14 (к, 9-7,0ГЦц, 2Н), 4,25-4,32 (м, 4Н), 6,91 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,00 « (дд, 9У-2,0, 15,0Гц, ЗН), 7,05 (д, У-2,0ГцЦ, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,0,1Н), 7,56 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н). МО (СІ/МН»з) 35 т/х 522 (МіН)". Елементний аналіз розраховано для С о6НобЕзМОБ5: С, 59,88; Н, 5,02; М, 2,69. Знайдено: С; в. 59,92; Н, 5,39; М, 2,56.
Приклад 249 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240 замінюючи 40. М-(3-амінопропіл)-2-піролідинон на етил піпеколінат. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1,28 (т, 9-7,0ГЦ, ЗН), но) с 1,35-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,82 (м, ЗН), 2,30 (м, 7Н), 3,40 (м, 1Н), 4,00 (м, 1), 4,22 (к, 9-7,0Гц, 2Н),
Із» 4,26-4,34 (м, 4Н), 5,48 (м, 1), 6,91 (д, 9У-8,5ГЦ, 71Н), 6,98 (м, 71Н), 7,02 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 2Н), 7,06 (д,
У2,0Гц, 1), 7,41 (д, 9-8,0Гц, 1Н), 7,57 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (СМН»з) т/2 522 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для СобНобЕзМО Б: С; 59,88; Н, 5,02; М, 2,69. Знайдено. С, 60,25; Н, 5,12; М, 2,55. - Приклад 250 (Бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід т» Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки 198 в лужному середовищі (вод. - Маон/ЕЮюН), і очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,44 (м, 2Н), 50178 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 4,4,20-4,35 (м, 4Н), 6,90 (д, У-8,0Гц, 1Н), 6,97 со (д, 9У-8,0Гц, 71), 7,05 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 1), 7,1О(д, 9У-2,0ГЦ, 1Н), 7,15 (ш, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,60 (ш, - 1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (ЕІ) т/2 469(М-1) 7.
Приклад 251 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,75 о (с, 7), 7,60 (д, ЯН, 9У-15,00ГЦ) 7,40 (ш, 7Н), 7,06 (д, ЯН, 9У-2,2Гц), 6,96-7,02 (м, ЗН), 6,90 (д, 1Н, у-8,5ГЦ), 4,30 (м, 5Н), 3,99 (ш, 2Н), 3,29 (ш, 2Н), 2,60 (ш, 2Н), 1,85 (ш, 2Н). МО (Е5І) т/2 -492. ко Приклад 252 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 60 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240 замінюючи
М-(3-амінопропіл)-2-піролідинон на етил ізоніпекотат, одержуючи білу клейку тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГЦ) 5 1,26 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,10 (, 2Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,00-3,30 (ш, 2Н), 4,15 (м, ЗН), 4,26-4,34 (м, 4Н), 6,90 (д, У-8,0Гц, 2Н), 7,00 (дд, У-2,0, 8,0Гц, 2Н), 7,06 (д, 9У-2,0Гц, 1), 7,41 (м, 1Н), 7,50 (ш, 1Н), 7,75 (с, 18). МС (СІ/МНз) т/2 522 (М-Н)". Елементний аналіз розраховано для бо СОАНооРЗМОБЗь 0,1Н20: С, 58,20; Н, 4,52; М, 2,83. Знайдено: С, 58,14; Н, 4,69; М, 2,76.
Приклад 253 (Бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)ете ніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240 замінюючи
М-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон на 1-Вос-3-карбометоксипіперазин, одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 85-872с. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,46 (с, 9Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,08-3,20 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,90 (м, 7), 4,25-4,34 (м, 4Н), 4,58-4,66 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,02 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 2Н), 7,06 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,62 (ш, 1Н), 7,76 (с, 1Н). МС (АРСІ) т/2 609 (МАН)". Елементний аналіз 70 розраховано для СооНзіЕзМ»О75: С, 57,23; Н, 5,13; М, 4,60. Знайдено: С, 57,09; Н, 5,25; М, 4,37.
Приклад 254 (Бензодіоксан-б-іл)(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл) феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували обробляючи сполуку Прикладу 255 метилхлорформіатом і 75 піридином в СНЬО» при кімнатній температурі, одержуючи білу піну. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,00 (м, 1Н), 3,18 (м, 7Н), 3,60 (м, 71Н), 3.72 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,10 (ш, 1Н), 4,28-4,34 (м, 4Н), 4,64 (м, 1), 5,32 (м, 1Н), 6,85 (д, 9У-15,5ГЦ, 1Н), 6,92 (д, У-8,0ГЦ, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,02 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-2,0Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-8,0Гц, 1Н), 7,64 (д, У-15,0Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МО (СІ/МН»з) т/2 567 (МЕН).
Елементний аналіз розраховано для С о6Но5Ез3М»О75: С, 55,12; Н, 4,45; М, 4,94. Знайдено: С, 55,18; Н, 720 до; М, 4,68.
Приклад 255 (Бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбометоксипіпеоазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом зняття захисту з сполуки 253 використовуючи ТФО в
СНь»Сі», одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 70-722С. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,90 (м, 1Н), 3,05 сч » (м, 7Н), 3,35 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 4 00 (м, тн), 4,25-4,34 (м, 4Н), 4,70 (ш, 1Н), 5,46 (м, (о) 1Н), 6,84 (д, 9-15,5ГЦц, 1), 6,90 (д, 9У-8,0Гц, 1), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,0Гц, МН), 7,65 (д, 9-15,5ГцЦ, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (СИМН»з) т/2 509 (МАН). Елементний аналіз розраховано для
СоАНозРаМоОвбЗе 1,55Н20: С, 53,74; Н, 4,90; М, 5,22. Знайдено: С, 54,04; Н, 4,59; М, 4,82. «-
Приклад 256 (2-Метил-3-(карбоетоксиметил)індол-5-іл)(2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфі со д ї-
Приклад 256А (4-Бромфеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід З
Бромід одержували за методикою описаною в Прикладі 12, замінюючи 2-бромтіофенол на 4-бромтіофенол,і за 3,4-дихлорбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід.
Приклад 2568 (4-Гідразонофеніл)|2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфіду бензофенонгідразон «
До перемішуємого розчину вищеописаного броміду (1,0г, 2,12ммоль) в ТОмл толуолу на РЯА(ОАс)» (9,Бмг, Ше с О,б4ммоль), ВІМАР (40мг, 0,0бммоль) і бензофенонгідразону (437мг, 2,12ммоль) додавали Масі-Ви (285мг, й 2,97ммоль). Крізь реакційну суміш протягом 2хв пропускали М о і потім нагрівали при 8092 протягом 4г. "» Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Додавади ефір і суміш фільтрували крізь целіт, промивали діетиловим етером. Фільтрат концентрували в вакуумі і залишок очищали на 5іО» за допомогою колоночної флеш хроматографії використовуючи в якості елюенту 10-3095 ЕЮАс/гексани одержуючи - І 17Омг (1395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
Приклад 256С т (2-Метил-3-(карбоетоксиметил)індол-5-іл)(2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфі -і д
До перемішуємого розчину гідразону (9Омг, 0,15ммоль) в 2мл етанолу додавали левунилову кислоту (24мл,
Ме 2Зммоль) і п- ТОН (14бмг, 0,75ммоль). Суміш нагрівали протягом 2 днів. Після охолодження до кімнатної - температури, реакційну суміш розділяли між ЕЮАс і нас. Мансо 3. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»зО), концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи 6,Омг (795) вказаної в заголовку сполуки, світло-коричнева тверда речовина. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,20 (т, 9-7,4Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), о 3,55-3,83 (шм, 8Н), 3,67 (с, 2Н), 4,12 (к, 9у-74ГЦц, 2Н), 6,79 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 6,84 (д, уУ-84Гц, 1), 7,23-7,31 (м, 2Н). 7,34 (д, 9У-8,4Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-15,3Гц. 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н). МС (ЕБ5І") по (МН) з т/: 533.
Приклад 257 60 (1--2-Метоксиетил)індол-5-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 232, замінюючи т-бутил бромацетат на брометилметиловий етер, біла тверда речовина; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,14 (с, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,46-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,80 (м, б6Н), 3,75 (т, 9У-56ГцЦ, 2Н), 4,33 (т, 9У-56ГЦ, 2Н), 6,54 (д, б 3-3,3ГЦ, 1), 6,61 (д, 9У-8,7ГЦ, 7Н), 6,75 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,09 (дд, 9-21, 11,7ГЦ, 1Н), 7,26 (д, що перекривається, 1Н), 7,36 (дд, 9У-2,1, 8,7ГЦц, 1), 7,44 (д, 9У-8,7ГЦ, 1), 7,51 (д, 9У-2,1ГЦ, 1), 7,56 (д,
уе15,3Гц, 1), 7,88 (д, У-1,5Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/з 498, 500.
Приклад 258 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-ацетоксиметил-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 1,51-1,90 (шм, 2Н); 1,92-2,06 (м, ЗН); 2,50-3,21 (шм, 2Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,40-4,44 (шм, 5Н); 4,88-4,97 (шм, 1Н); 6,63 (д, 9У-8,5Гц, 1); 7,31-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1Н); 8,58-8,64 (шм, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 499. Елементний аналіз розраховано для Со6НзоМ»З1Ове 0,29Н50:
С, 61,98; Н, 6,12; М, 5,56. Знайдено: С, 62,00; Н, 6,35; М, 5,55. 70 Приклад 259 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-"Е-(3-(диметиламінокарбоніл)-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фенілі сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 6 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 1,54-1,75 (шм, 2Н); 2,81, 2,82 (шс, шс, ЗН); 3,00, 3,04 (шс, шс, ЗН); їз 2,715-3,60 (шм, ЗН); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,90-4,28 (шм. 2Н); 4,95-5,28 (шм, 1Н); 6,61-6,66 (м, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н); 7,87-7,94 (шм, 1Н); 8,58-8,63 (шм, 18). МС (ЕБІ) (МАН) з т/2 498. Елементний аналіз розраховано для СовНзіМ354Орве 0,34НьЬО: С, 61,99; Н, 6,34; М, 8,34. Знайдено: С, 61,96; Н, 6,37; М, 8,56.
Приклад 260 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-ціаноморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,еГц, 6Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,30-4,16 (шм, 5Н); 4,20-4,29 (шм, 1Н); 5,07 (т, 9У-3,5ГЦ, 71); 6,б5(д, 9У-8,8Гц, 1Н); 7,32-7,44 (м, 2Н); 7,54-7,62 (м, 4Н); 7,91 (дд, 9У-8,8, 2,0Гц, 1Н); 8,67 (д, 9-2,0Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/2 438. Елементний аналіз розраховано для СозНозМ351Оде 0,25Се6Ніи: С, СМ 84 11;Н, 5,82; М, 9,15. Знайдено: С, 63,99; Н, 6,00; М, 9,12. о
Приклад 261 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-((3-карбоетоксиморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, У-7.0Гц, 6Н); 1,12-1,27 (м, ЗН); 3,30-3,40 (м. 1Н); 3,15-4,33 (шм, 9Н); 6,64 (д, 9-8,5ГЦ, (7 1Н); 7,32-7,42 (м, 2Н); 7,50-7,62 (м, 4Н); 7,88-7,96 (шм, 1Н); 8,65 (шс, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/2 485. Ф0
Елементний аналіз розраховано для С/5Нов51Об. С, 61,97; Н, 5,82; М, 5,78. Знайдено: С, 61,83; Н, 6,07; М, 5,74. м
Приклад 262 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «І
Сполуку Прикладу 260 (1бОмг, 0,336), азид натрію (56,бмг, 0,872ммоль), н-ВизЗпСІ і ТГФ перемішували в м реакційній колбі, промивали азотом і нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали роз. 1М НСІ. Суміш три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти сушили над Мао5О»). Суміш фільтрували крізь тонкий шар силікагелю одержуючи 9бмг (5690 вихід) бажаного матеріалу. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,14 (д, У-6,8Гц, 6Н); 2,96-4,62 (шм, 7Н); 4,77 (дд, « 4200 10,5, 2,7Гц, 1Н); 6,58-6,67 (м, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,92 (дд, У-8,8, 2,0Гц, 1Н); 8,62-8,67 (шм, їн). МС У с (АРСІ) (МАН) з т/2 481. Елементний аналіз розраховано для С 23Но4М5З1Оде 1,2Н20: С, 54,93; Н, 5,31; М, а 16,71. Знайдено: С, 54,97;Н, 5,12;М, 16,50. ,» Приклад 263 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 252 в основному середовищі - (вод. МаОН/ЕЮН), одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 882С (роз). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,40 (м, їх 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 3,15 (м, 71Н), 3,45 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 7,00 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 8,20 (м, 1), 12,30 (с, 1Н). МС (АРСІ) т/2 494 (МАН)". Елементний аналіз розраховано це. для Со4НооЕРзМОБЗ»е 0,1Н20: С, 58,20; Н, 4,52; М, 2,83. Знайдено: С, 58,14; Н, 4,69; М, 2,76. (ее) 20 Приклад 264 щ (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 249 в основному середовищі (вод. МАОН/ЕЮН), одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 902С (роз.). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,15-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 3,15 (м, 71Н), 4,30 (с, 4Н), 4,32 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 7,02 (м, 4Н), 7,30-7,52 (м, 2Н). 7,84 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н). МС (АРСІ) т/2 494 (МеН)". Елементний аналіз
Ф) розраховано для С24Но»ЕРзМОрве 0,3НьЬО: С, 57,78; Н, 4,57; М, 2,81. Знайдено: С, 57,87; Н, 4,57; М, 2,76. ко Приклад 265 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 60 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,76 (с, 1), 7,62 (д, 1Н, 9У-15,0ГцЦ), 7,40 (д, 1Н, 9У-8,6Гц) 7,06 (д, 1Н, 9У-2,1Гц), 6,98-7,04 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н,
У-8,4Гуц), 6,84 (д, 1Н, 9У-15,6ГцЦ), 4,31 (м, 4Н), 4,18 (к, 2Н, 9У-7,1Гуц), 3,68 (ш, 4Н), 3,54 (шс, 4Н), 1,29 (т,
ЗН, 9-7,2Гц). МС (ЕІ) т/2 523,545, 1045, 1067.
Приклад 266 65 (Бензодіоксан-б-іл)|2-трифторметил-4-(Е-(3-аза-6,9-діоксаспіро|5.4)декан-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,13 (с, 1), 7,84 (д, 1Н, 9-9,0Гц), 7,48 (д, 1Н, 9У-154Гц) 7,38 (д, 1Н, 9У-154Гу), 6,98-7,06 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 3,92 (с, 4Н), 3,74 (ш, 2Н), 2,62 (ш, 2Н), 1,63 (ш, 4Н). МС (ЕБІ) т/:2 508, 1015.
Приклад 267 (Бензодіоксан-6б-іл)|2-трифтор-4-(Е-(4-(бензімідазолон-1-іл)піперидин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,32 (с, 1), 7,79 (с, 1), 7,66 (д, ЯН, 9-154ГЦ), 7,44 (д, 71Н, У-8.5ГЦ), 7,0-7,12 (м, 6Н), 6,94 (д, 1Н, 35-9,9ГЦ), 6,90 (д, 1Н, 9-2,6Гц), 4,98 (м, 71Н), 4,59 (м.1Н), 4,20 (м, 5Н), 3,31 (ш, 71Н), 2,83 (ш, 1Н), 2,40 70 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н). МО (ЕІ) т/2 582, 604, 1163,1185.
Приклад 268 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(метиламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|суль фід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,75 79 (с, 1Н), 7,67 (д, ІН, 9-15,4ГЦ) 7,40 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,06 (д, ІН, 9-2,4Гц), 6,96-7,02 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н,
У-8,2Гц), 4,28 (м, 4Н), 3,95 (ш, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 2,82 (с, ЗН), 2,40 (м, 1Н), 2,15 (ш, 1Н), 1,88 (ш, 1Н), 1,73 (ш, 2Н). МС (ЕІ) т/2 507, 529, 1035.
Приклад 269 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл) 20 феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240 замінюючи
ІМ-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон на 2-карбометокси-1-метоксикарбонілпіперазин, одержуючи світло-жовту тверду речовину, Тпл. 562С (роз.). "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,70-3,50 (ш, 4Н), 3,70 (с, ЗН), 3,76 (д, У-9,0Гц, ЗН), 25 4,00 (м, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 4,50-5000 (ш, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,5ГЦц, 1Н), 6,92-7,02 (м, 2Н), 7,07 (д, 9У-2,0Гц, с 1НУ, 7,25 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н). МС (АРСІ) т/2 567 (МАН)". Елементний аналіз (8) розраховано для СобНовБЕз3М2О7: С, 55,12; Н, 4,45; М, 4,94. Знайдено: С, 55,33; Н, 4,74; М, 4,76.
Приклад 270 (2-ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-"Е-(З-карбоксиморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «-- 30 Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 6 1,14 (д, 9У-68Гуц, 6Н); 3,08-4,33 (шм, 7Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,58-6,68 (м, 1Н); 7,32-7,66 (м, со 6Н); 7,87-7,94 (м, 1Н); 8,53-8,65 (м, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 457. Елементний аналіз розраховано для -
Соз8НоМ2ЗІОв: С, 60,51; Н, 5,30; М, 6,14. Знайдено: С, 60,33; Н, 5,54; М, 5,80. «
Приклад 271 35 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл і - сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували обробляючи сполуку Приклад 255 метилхлорформіатом і піридином в СНоСіо при кімнатній температурі, і після чого гідролізували в основному середовищі (вод. Масн/ЕОН), « одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 1022С (роз.). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦц) 5 2,85 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 0 320 (м, 1), 340 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,88 (м, 1Н), 4,29 (с, 4Н), 4,35 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,90-7,10 З с (м, ЗН), 7,30 (д, 9-15,0ГЦ, 1 Н), 7,40 (д, 9-15,0ГЦ, 1), 7,54 (д, 9У-15,0Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н). з МС (ЕІ) т/2 553 (МаН)". Елементний аналіз розраховано для С о5НозЕзМ»О75е 0,25Н20: С, 53,91; Н, 4,25; М, 5,03. Знайдено: 53,91; Н, 4,35; М, 5,05.
Приклад 272 -1 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,76 т- (с, 1), 7,62 (д, 1Н, 9У-15,6ГЦ), 7,40 (дд, 1Н, 9У-1,8, 82Гц), 7,04 (д, 1Н, 9У-2,1Гц), 6,98-7,03 (м, 2Н), 6,91 -І (д, 1Н, У-8,1Гу), 6,81 (д, 1Н, 9У-15,3Гц), 4,30 (м, 4Н), 3,65-3,74 (шм, 8Н). МО (ЕІ) т/з: 452, 474, 925.
Приклад 273 со (Бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-(піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід - й Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,75 (с, 1), 7,65 (д, 1Н, 9У-15,93ГЦ), 7,40 (дд, 1Н, 9-1,4, 8,3ГЦ), 7,06 (д, 1Н, 9У-2,4Гц), 6,98-7,02 (м, 2Н), 6,90 (д, їн, 9У-8,1Гц), 6,85 (д, 1Н, 9У-15,3ГЦ), 4,68 (м, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 3,10 (м, 1Н), 3,14 (м/1Н), 2,81 (с,
АН), 2,58 (ш, 1Н), 2,02 (с, АН), 1,88 (с, 4Н), 1,64 (м,1Н). МО (Е5)) т/2 519, 1037.
Приклад 274 о (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-аза-6.9-діоксаспіоо|5.4|декан-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід іме) Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,44 (с. 1), 7,50-7,62 (м, 4Н), 7,41 (д, ЯН, 9У-8,0Гц), 7,30 (м, 7Н), 6,96 (шд, 7ТН, 9У-15,6Гц), 6,69 (д, 1Н, 60 4д-9,4ГЦ), 4,00 (с, 4Н), 3,75 (шм, 4Н), 3,44 (м, 1Н), 1,75 (шс, 4Н), 1,18 (д, 6Н, 9У-7,0Гц). МС (Е5І) т/2 439, 937.
Приклад 275 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-("Е-(2-(диметиламінометил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,40 (д, тн, 9У-1,8Гц), 7,50-7,58 (м4Н), 7,42 (д, 1Н, 9У-8,1Гцщ), 7,30 (дд, ЯН, 9У-1,95 7,0ГЦщ), 7,00 (д, 1Н, бо У-15,4Гц), 6,68 (д, 71Н, 9-8,5ГЦ), 5,10 (ш, 7Н), 3,92 (ш, 1Н), 3,44 (квінтет, 1Н, 9У-6,9Гц), 3,20 (м, 1Н),
2,25-2,50 (м, 7Н), 1,62-1,85 (м, 7Н), 1,48 (м,1Н), 1,18(д, ЄН, У-7,0Гц). МО (ЕІ) т/2 468.
Приклад 276 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(піперидин-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,44 (д, їн, 9-1,8Гц), 7,66 (д, 1Н, 9У-16,2ГЦ), 7,55 (д, ЯН, 9-7,4Гц), 7,47-7,51 (м, ЗН), 7,30 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н, 9У-8,5ГЦ), 6,37 (с, 1), 3,48 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 1,62-1,77 (ман), 1,19 (д, Є6Н, У-7,0Гц). МО (ЕІ) т/2 426, 851.
Приклад 277 70 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 269 в основному середовищі (вод. МаОН/БЮН). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 2,60-3,30 (м, ЗН), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,62 (д, У-12,0ГЦ, 1Н),3,80 (м, 1Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 4,55 (м, 71Н), 7,00 (с, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,25 (м.2Н), 7,5 (м, МН), 75 7,80 (м, 1), 8,10 (м, 1). МС (АРСІ) т/2 553 (МН). ЄЕлементний аналіз розраховано для
СоАНозРаМоО се 1,55Н.0: С, 54,35; Н, 4,20; М, 5,07. Знайдено: С, 54,16; Н, 4,19; М, 4,96.
Приклад 278 (2--(Диметиламінокарбоніл)бензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 85, замінюючи 5-йодіндол на 2-М,М-диметилкарбксамід-6-бромбензолдіоксан і 3-М,М-диметилкарбоксамід-6-бромбензолдіоксан, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц, суміш регіоїзомерів) 5 1,93 (с, ЗН), 2,15 (с, 6Н), 3,53 (шс, 2Н), 3,59-3,90 (шм, 8Н), 4,86-5,01 (м, 1Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 6,80 (д, 9У-15,3ГцЦ, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), с в 7,02 (д, У-1,8ГЦ, 1Н), 7,13 (дд, У-1,8, 8,4Гц, 1Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,58 (д, У-15,6Гц, 1Н). МС (ЕВІ") (МаеМа)" з т/2 552, 554. о
Приклад 279 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(2-(метоксиметил)тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід ч
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 225, замінюючи етил ніпекотат со на 3-М-метоксиметилтетразолілпіперидин, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,19 (д, 9У-6,9Гц, 6Н), 1,62-1,80 (шм, 2Н), 1,80-2,20 (шм, 2Н), 2,20-2,39 (шм, 2Н), 3,12-3,38 (шм, 2Н), 3,46 її (с, ЗН), 4,11 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,17-4,34 (шм, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,70 (шс, 1Н), 7,05 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), «т 7,31 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,35-7,68 (м, 5Н), 8,42 (шс, 1Н). МС (Е5І") (МН) з т/2 523.
Зо Приклад 280 ї- (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-((3-(1-(метоксиметил)тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 279 і виділяли з тієї ж самої реакційної суміші за допомогою колоночної флеш-хроматографії на 5іО», одержуючи світло-жовту тверду « речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,19 (д, У-6,9Гц, 6Н), 1,62-1,80 (шм, 2Н), 1,80-2,20 (шм, 2Н), 2,20-2,39 З то (шм, 2Н), 3,12-3,38 (шм, 2Н), 3,46 (с, ЗН), 4,11 (септет, У-6,9ГЦ, 1Н), 4,17-4,534 (шм, 1Н), 5,79 (с, 2Н), с 6,70 (шс, 1Н), 7,05 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,35-7,68 (м, 5Н), 8,42 (шс, 1Н). МС (ЕБІ (МН). з ;» т/г 523.
Приклад 281 (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - Приклад 281А
Тріїзопропілсиліл(1-метиліндол-5-іл)сульфід - До перемішуємого розчину 5-бром-М-метиліндолу (З0Омг, 1,4З3ммоль) в БбБмл бензоле в закритій колбі - додавали Ра(РРНз)4 (82мг, 0,072ммоль), після чого КЗТІРЗ (326бмг, 1,4Зммоль). Суміш промивали М», колбу 5р Закривали і реакційну суміш нагрівали протягом 2г. Реакційну суміш залишали охолоджуватися, розділяли між со ЕБО ії водою. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»зО», ще концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш хроматографії на зі» використовуючи в якості елюенту 596 ЕАс/гексани одержуючи 40Омг (8895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
Приклад 2818
З-Хлор-4-(1-метиліндол-5-іл)тіо)бензальдегід (Ф) До перемішуємого розчину тіолсиліл етеру (1,0г, З3,1Зммоль) в мл ДМФА і З3-хлор-4-фторбензальдегіду
ГІ (500мг, 3,1Зммоль) при кімнатній температурі додавали СзЕ (5,7мг, О,3в8ммоль). Суміш перемішували протягом ночі і потім виливали у воду і екстрагували ЕБО (2х 25мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою і бо насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш хроматографії на ЗіО»о використовуючи в якості елюенту 5-1095 Е(Ас/гексани, одержуючи 6б5Омг (7195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 2810 (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 65 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 92. замінюючи бензойну кислоту на коричну кислоту одержану з вищеописаного альдегіду, і аміак на З-амінопропіл-1-піролідин-2-он,
одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 1,74 (шм, 2Н), 2,07 (шм, 2Н), 2,44 (шм, 2Н), 3,32 (шм, 2Н), 3,40 (шм, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 6,36 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,14 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9У-1,5, 9,0Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-9,0Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-1,5Гц, 1Н). МС (ЕБІ) (МН) з т/2 468,470. Елементний аналіз розраховано для Со5НовСІМ3О025ч1е 1,37НьЬО: С, 60,95; Н, 5,88; М, 8,53. Знайдено: С, 60,97; Н, 5,98; М, 8,46.
Приклад 282 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-(тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Сполуку з Прикладу 279 (75мг, 0,14ммоль) розчиняли в 1мл чистої ТФО і залишали при кімнатній температурі на ніч. Реагент видаляли в вакуумі і залишок двічі випарювали з бензолом. Неочищений продукт очищали 70 використовуючи препаративну ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (5Омг, 7296); ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,17 (д, У-6,5Гц, 6Н), 1,25-1,39 (м, 1Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 2,09 (шс, 1Н), 2,14-2,30 (м, 1Н), 2,57-2,71 (м, 71Н), 3,35-3,66 (м, ЗН), 3,90-4,03 (м, 71Н), 4,66-4,78 (м, 71Н), 6,73 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 6,86 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,32 (дд, 9-21, 6,9Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9-21, 8,7Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, ЗН), 7,76 (д, У-15,3Гц, 1Н), 8,46 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т т/2 479. Елементний аналіз розраховано для С 24Нов6МеОз5е 0,28НьЬО: С, 59,61; Н, 5,54; М, 17,38. Знайдено:
С, 59,71; Н, 5,44; М, 16,99.
Приклад 283 (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-«"Е-((3З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 281С, замінюючи амінопропілпіролідинон на етил ніпекотат, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦц) 5 1,26 (т, 9-7,5ГцЦ, ЗН), 1,65-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 1Н). 2,04 (с, 1Н), 2,54 (шм, 1Н), 3,12-3,34 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,92-4,07 (м, 1Н), 4,07-4,20 (м, 71Н), 4,15 (к, 9-7,5ГЦ, 2Н), 4,65-4,90 (м, 1Н), 6,53 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 6б,57(д, 9-8, 1Гц, 1Н), 6,85 (д, У-15,3Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,7Гц, 71Н), 7,14 (д, У-30Гц, 1Н), 7,37 (дд, с 250 ЩЕ1,5, 8,7ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,51 (д, У-15,3Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-1,5Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН)! о з т/7 483, 485.
Приклад 284 (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-"Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер «-- з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 283, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. "ЯН ЯМР со (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,45-1,69 (м, 71Н), 1,69-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,22 (м, 1Н), 2,51-2,70 (м, 1Н), 3,05-3,47 (м, 1Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,47-4,68 (м, 1Н), 6,53 (д, 9У-3,0ГЦ, 1Н), 6,57 (д, 9У-81Гц, 1Н), 6,87. (її (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,08 (д, 9У-8,1ГЦ, 1), 7,14 (д, 9У-3,0ГЦ, 1Н), 7,37 (д, 9У-9ОГЦ, 71), 7,42 (д, 9У-9ОГц, «т 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,52 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,89 (шс, 1Н). МС (ЕБІ") (М-НЕН)" з т/з 453, 455.
Зо Приклад 285 ї- (1-Метиліндол-5-іл)|(2-хлор-4-"Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 281С, замінюючи амінопропілпіролідинон на етил ізоніпекотат, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,26 « дю (т, 9-7,5ГцЦ, ЗН), 1,64-1,83 (м, 2Н), 1,88-2,08 (м, 2Н), 2,48-2,67 (м, 1Н), 2,86-3,40 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), -о 3,89-4,24 (м, 71Н), 4,15 (к, 9У-7,5ГЦ.2Н). 4,24-4,65 (м, 1Н), 6,53 (д, 9У-3,0ГЦ, 1), 6,58 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1), с 6,81 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,07 (д, 9У-8,1ГцЦ, 71), 7,14 (д, У-3,0ГЦ, 1), 7,37 (дд, 9У-1,5, 9,0Гц, 1Н), 7,50 (д, з 9-9,ОГц, 1Н), 7,50 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-1,5Гц, 1Н). МС (Е5І") (МАН) з т/з 483, 485.
Приклад 286 (1-Метиліндол-5-іл)(2-хлор-4-«"Е-(З-карбоксипіпеоилин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 285, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР о (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,60-1,90 (м, 2Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,57-2,72 (м, 1Н), 2,80-3,40 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), -І 3,91-4,20 (м, 1Н), 4,30-4,68 (м, 1), 6,53 (д, 9У-3,0ГЦ, 1), 6,57 (д, У-8,1Гц, 1), 6,80 (д, 9У-15,3Гц, 1), 707 (д, У-81ГЦ, 1Н), 7,15 (д, У-3,0ГЦ, 1Н), 7,37 (дд, У-1,5, 9,0Гц, 1Н), 7,51 (д, У-9,0Гц, 1Н), 7,51 (с,
Со 1Н), 7,51 (д, 9-15,3ГЦ, 1Н), 7,89 (шс, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/; 455, 457. Елементний аналіз розраховано -З для Со4НозСІМ»2Оз5е 0,42Н250: С, 62,32; Н, 5,20; М, 6,06. Знайдено: С, 62,35; Н, 5,30; М, 5,87.
Приклад 287 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етиламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8,44
ГФ) (д, 1Н, 9-1,8ГЦ), 7,56 (д, 71Н, 9У-3,7ГЦ), 7,50-7,58 (м, ЗН), 7,43 (дд, 1Н, 9-1,84, 8,4Гц), 7,30 (дд, 1Н,
У-2,2, 6,8ГЦ), 6,78 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 6,52 (д, 1Н, 9У-15,8Гуц), 3,63 (м, 2Н), 3,42 (м, ЗН), 3,00 (м/н), 3,78 о (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,05 (м, 1Н), 2,00 (м, 5Н), 1,18 (д, ЄН, У-7,0Гц). МС (ЕІ) т/2 454490.
Приклад 288 60 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(4-(піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,43 (д, тн, 9У-1,8ГЦ), 7,57 (д, 1Н, 9У-8,5ГЦ), 7,51-7,55 (м. ЗН), 7,41 (дд, 1Н, 9У-1,84, 8,8ГЦЩ),7,31 (дд, 1Н, 9-24, 7,5Гц), 6,92 (д, 1Н, 9-15,4Гцщ), 6,70 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 4,70 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,44 (пент, 1Н, У-6,8Гц), 3,16 (м, 1Н), 2,80 (ш, 4Н), 2,55 (ш, 1Н), 2,03 (м, 4Н), 1,90 (м, 4Н). 1,65 (м, 1Н), 1,18 (д, ЄН, 92-7,0Гц8). МС 65 (ЕВІ) т/х 480, 959.
Приклад 289 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(4-сульфопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,63 (д, 1Н, 9У-1,8ГЦ), 7,92 (дд, 7ТН, 9У-1,8, 8,8ГЦ), 7,60 (м, ЗН), 7,47 (д, 1Н, 9У-14,2ГЦ), 7,42 (д, 1Н,
У-14,2Гц), 6,62 (д, 1Н, 9У-8,5Гц), 4,45 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 3,34 (м, 71), 3,00 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (м,2Н), 1,14 (д, 6Н, У-6,9Гц). МС (ЕІ) т/з 491, 981.
Приклад 290 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,43 (с, 1), 7,50-7,62 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н, уУ-8,1ГЦ), 6,97 (м. 7), 6,69 (д, 1Н, У-8,1ГЦ), 3,85 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,50 (м, ЗН), 1,93 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н, У-6,6Гц). МС (Е5І) т/2 427, 449, 853, 875.
Приклад 291 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)ф еніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 227. Продукт очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1,34 (т, У-7,0ГЦ, 2Н), 1,44 (т, 9-7,0Гц,
ЗН), 1,95 (ш, 1/2Н), 2,20 (ш, 1/2Н), 2,68 (ш, 1Н), 3,14 (к, 9-7,0ГцЦ, 2Н), 3,45 (м, 71Н), 3,65 (м, 1Н), 3,93 (м, 7), 4,30 (м, 4Н), 4,50-4,60 (ш, 2Н), 6,92 (д, 9У-8,0ГЦц, 1Н), 6,98-7,04 (м, ЗН), 7,06 (м, 1), 7,40 (д,
У-8,ОГц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н). МО (АРСІ) т/2 585 (МАН).
Приклад 292 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(п-толуолсульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етен іл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за тими ж самими методиками, що описані в Прикладі 229. "Н ЯМР см
У У уку одержу д ; Щ р д (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,25 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,70-225 (ш, 1Н), 2,41 (д, 9У-13,0ГЦ, ЗН), 2,55 (ш, ІН), (о) 3,50-3,80 (ш, 2Н), 4,20-4,35 (м, 4Н), 4,68-4,75 (м. 2Н), 6,90 (д, 9У-8,0Гц, 1), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,30 (д,
У8,ОГцЦ, 1Н), 7,81 (д, У-8,0Гц, 1Н), 7,91 (м, 1Н). МС (СІ/МНУз) т/2 647 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для
С31Но9Р3М2Ов5ов 0,5Н20: С, 56,78; Н, 4,61; М, 4,27. Знайдено: С, 56,86; Н, 4,69; М, 4,35. -
Приклад 293 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(4-((етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)ф со еніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 227, одержуючи білу піну. /Н «
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1,35-1,40 (м, 2Н), 1,44 (т, 9-7,0ГЦ, ЗН), 1,76 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,50-3,20 (ш, 1Н), 315 (к, 9-7,0ГцЦ, 2Н), 340-355 (м, 2Н), 4,25-4,32 (м, 4Н), 4,52 (ш, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,0Гц, їн), ї- 6,98-7,05 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 2Н), 7,06 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,22 (ш, 1Н). МС (АРСІ) т/2 585 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для С о26Но7ЕзМоОвбЗоє 0,8Н2О: С, 52,13; Н, 4,81; М, 4,68. Знайдено: С; 52,14; Н, 4,80; М, 4,66. «
Приклад 294 - 70 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(2(тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід с Відповідний нітрил (1б0мг, 0,33бммоль, одержували за методиками Прикладу 1), азид натрію (56,бмг, з» 0,872ммоль), н-ВизЗпСІ і ТГФ змішували в реакційній колбі, її промивали азотом і нагрівали із зворотнім холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і додавали роз. НСІ. Суміш три рази екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти сушили над Ма5ЗО). Суміш фільтрували крізь - 15 тонкий шар силікагелю одержуючи 9бмг (5695 вихід) бажаного матеріалу. "Н ЯМР (ДМСО-дв, ЗООМГЦц, 1002С) 5 7,99 (д, 1Н, 9-1,7ГцЦ), 7,79 (дд, 1Н, 9У-2,0, 8,6ГцЦ), 7,50 (д, 1Н, 9У-15,3ГЦ), 7,24 (д, 1Н, 9-15,6ГЦ). 7,14 (д, ї 1Н, у-8,2Гц), 6,96 (м, 1), 6,94 (д, 1Н, 9У-2,1Гц), 6,92 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1Н, 94-3,0, 9,8Гц), 4,50 (шд, 1Н, -1 У-12,2Гц), 4,26 (м, 5Н), 4,17 (м, 1Н), 4,00 (дт, 1Н, 9У-3,2, 11,6Гцщ), 3,72 (тд, 1Н, 9У-3,0, 11,0Гц), 3,43 (шм, 1Н), 3,29 (шм, 1Н). МО (ЕІ) т/2 -518. Елементний аналіз розраховано для СозНооЕзМ5О45е 1,83НОАс: С, 50,88; со Н, 4,38; М, 11,13. Знайдено: С, 50,61; Н, 4,46; М. 11,4. ке Приклад 295 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(2-бутил, 5-(тетразол-5-іл)морфолін-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 295А 2-Бутил-5-ціаноморфолін
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 260А, замінюючи етаноламін на (Ф. 2-аміногексанол. ко Приклад 2958 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-бутил-5-ціаноморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід во Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 2608, замінюючи морфолін з
Прикладу 260А на сполуку Прикладу 295А.
Приклад 2950 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(2-бутил-5-(тетразол-5-іл)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 262, замінюючи нітрильну б5 сполуку з Прикладу 260 на сполуку Прикладу 2958, одержуючи світло-жовту тверду речовину. ІН ЯМР (СОСІ»,
ЗООМГцЦ, 3:2 суміш діастереомерів) 5 0,89 (т, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 1,01 (шм, 1Н), 1,19 (д, У-6,5Гц, 6Н), 1,23-1,43
(м,4Н), 1,68-1,84 (м, 7Н), 3,10-3,61 (м, 2Н), 3,83-4,17 (м, 2Н), 4,40-526 (м, 2Н), 6,67-6,77 (м, 1Н), Іб,91 (д), 7,02 (д), 9У-15,3ГЦ, 1Н загалом), 7,25-7,37 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, ЗН), 7,67 (д), 7,79 (д), 9У-15,3Гц, 1Н загаломі, 8,43-8,50 (м, 1Н). МС (Е5І") (М-Н)" з т/2 535.
Приклад 296 (2-(і 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)(2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 296А
Тріїзопропілсиліл (2-(і 3-)гідроксиметилбензодіоксан-б-іл)сульфід 70 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 281 А, замінюючи 5-бром-М-метиліндол на суміш б-бром-2-гідроксиметилбензолдіоксану і б-бром-3-гідроксиметилбензолдіоксану.
Приклад 2968 (2-( 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|2-нітро-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 2818, замінюючи
З-хлор-4-фторбензальдегід на 4-хлор-З-нітроцинамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОС, ЗООМГцЦ, 3:22 суміш діастереомерів) 5 (|2,11 (с), 2,15 (с), ЗН загаломі, 3,48-3,83 (м, 8Н), 3,83-4,04 (м, 2Н), 4,20 (дд, 9У-8,4,11,4ГуЦ, 1), 4,26-4,44 (м, 2Н), 6,89 (д, 9У-5,7ГЦ, 1), 6,92 (с, 1Н), 6,97-7,11 (м, 1Н)У, 7,04 (д, 9-15,0ГЦ, 1 Н), 7,14 (д, 9У-2,1Гц, 1 Н), 7,46 (шд, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-15,0ГЦц, 1Н), 8,41 (д,о-2и1Ггц, 1Н). МС (ЕВІ") (МАН) з т/з 500.
Приклад 297 (2-( 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)фен іл)сульфід с
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 2968, замінюючи (3 ацетилпіперазин 4-хлор-З-нітроцинамід на З-амінопропіл-1-піролідин-3-он. 4-хлор-З-нітроцинамід, одержуючи світло-жовту тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц, 3:2 суміш діастереомерів) 5 1,75 (шм, 2Н), 2,08 (п,
У-7,5ГЦ, 2Н), 2,45 (т, 9-7,5ГЦ, 2Н), 327-348 (м, б6Н), 3,82-4,03 (м, 2Н), 4,13-4,44 (м, ЗН), 649 (д,
У-15,0ГЦ, 7Н), 6,88 (д, 9-8,4ГЦ, 1Н), І6Б,99 (д), 7,01 (д), 9У-8,4ГЦ, 7Н загалом, (7,06 (дд), 7,08 (дд), - 91,5, 2,4ГЦ, 1Н загалом), (7,13 (д), 7,14 (д), У-24ГЦ, 1Н загаломі, 7,17 (шс, 1Н), 7,46 (д, 9У-8,4ГуЦ, 1Н), Ге 7,54 (д, У-15,0Гц, 1Н), 8,36 (д, 9-1,5Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/з2 514. ча
Приклад 298 (2-(і « з 3-ХГідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)ете М ніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 281, замінюючи б-тіолсиліліндол на тіолсиліловий етер описаний в Прикладі 296А, і З-хлор-4-фторбензальдегід на 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, 3:2 суміш « діастереомерів) 5 1,75 (шм, 2Н), 2,09 (шм, 2Н), 2,45 (шм, 2Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,80-4,43 (м, 5Н), 6,46 (д, 2 с У-15,3ГЦ, 1), 16,92 (д), 6,95 (д), 9У-6,8Гуц, 1Н загалом), 7,03 (д), 7,04 (д), 9-8,1ГуЦ, 1Н загаломі|, ц 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,13 (шс, 1Н), 7,42 (д, 9-8,1Гц, 1Н), 7,54 (д, У-15,3Гц, 1Н), 7,77 (с, 13). МС (ЕБІ (МЕН) з т/: "» 537.
Приклад 299 (3-Гідроксиметил)-бензодіоксан-б-іл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл) -І феніл|сульфід
Приклад 299А е 3-(Гідроксиметил)-6-бромбензодіоксан -І До перемішуемого розчину 5-бромсаліцилальдегіду (5,0г, 24,9ммоль), і епіхлоргідрину (5,бмл, 72,1ммоль) в 2Омл ДМФА при 802С повільно порціями додавали К».СОз. Одержану суміш нагрівали при 902 протягом ЗГг. со Реакцію завершували додаваючи воду, екстрагували діетиловим етером, органічні екстракти промивали водою, - й насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма2504, концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш хроматографії на 5іО2 використовуючи в якості елюенту 15-3095 ЕЮАс/гексани одержуючи 2,82г (44965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла.
До перемішуемого розчину альдегіду (2,82г, 11ммоль) в Збмл СНОЗ додавали тсСРВА (2,27г, 1Зммоль). о Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв і потім нагрівали 502С протягом 2г. Реакційну суміш гасили вод. Ма»ЗоОв, екстрагували ЕБО (2х50мл). Об'єднаний органічний шар промивали вод. МанНсСоОз, їмо) насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма».5О), концентрували в вакуумі одержуючи 2,92г неочищеного продукту, який використоввали на наступній стадії без очистки. 60 До перемішуемого розчину вищеописаного неочищеного форміату (2,92г) в змл ТГФ додавали ЗМ вод. МаОН (3,9мл, 11,7ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 702С протягом 4г. Реакційну суміш розділяли між ЕОАс і водою. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»з5О,, концентрували в вакуумі одержуючи 2,50г (9395 після двох стадій) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 2998 65 Триізопропіл (З3-(гідроксиметил-бензодіоксан-б-іл)усульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 281А, замінюючи
5-бром-М-метиліндол на бромід з Прикладу 299А.
Приклад 2990 (3-Гідроксиметил)бензодіоксан-б-іл)|2-нітро-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)ф вніл|)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 297, замінюючи суміш тіолсилілових етерів з Прикладу 296А на сполуку Прикладу 2998, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,74 (шм, 2Н), 2,08 (т, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 2,44 (т, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,88 (дд, 44,8, 16,8ГЦ, 1), 3,97 (дд, 4-48, 16,8ГЦ, 1Н), 4,21 (дд, 9У-3,1,12,9Гц, 1Н), 4,26-4,36 (м, 1Н), 4,40 (дд, 70. 94-2,4,12,9ГЦ, 1), 6,49 (д, 9-15,3ГЦ, 71Н), 6,88 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,00 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,07 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-24ГуЦ, 1Н), 7,20 (шс, 1Н), 7,46 (дд, 7-0,9, 8,7Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н). МС (ЕБІ") (МЕН) з т/2 514. Елементний аналіз розраховано для Со5Но7М3О75» 0,82Н20: С, 56,83; Н, 5,46; М, 7,95. Знайдено: С, 56,84; Н, 5,18; М, 7,74.
Приклад З00 (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 263, замінюючи 4-фтор-З-трифторметилбензальдегід на З-хлор-4-фторбензальдегід, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 6 1,64-1,88 (шм, 2Н), 1,95-2,09 (шм, 2Н), 2,57-2,73 (м, 1Н), 2,90-3,17 (м, 1Н), 3,17-3,50 (м, 7), 3,90-4,19 (м, 1Н), 4,25-4,36 (м, 4Н), 4,39-4,66 (м, 1Н), 6,75 (д, У-8,4Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,ИГЦ, 1Н), 7,03 (дд, 7- 2,4, 8,7Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,4ГЦ, 1Н), 7,18 (д, У-8,4ГцЦ, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,54 (д, 9-15,3Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/з 460. 462.
Приклад 301 (2-( 3-ХАмінометил)бензодіоксан-б-іл)|2-трифторметил-4-(Е-(З3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл) см феніл|сульфід (о)
Приклад ЗОТА (2-( 3-ХМезилоксиметил)бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)упроп-1-іламіно)карбоніл)ете - зо ніл)феніл|сульфід
До перемішуємого розчину спирту з Прикладу 298 (200мг, 0,37ммоль)) в 2мл метиленхлориду з ЕЇзМ (104мл, с 0О,74ммоль)) по краплям додавали метансульфонілхлорид (З5мл, 0,5бммоль). Суміш перемішували при кімнатній й се гу Я - температурі протягом однієї години. Реакційну суміш виливали у ЗМ НОСІЇ, екстрагували ЕЮАс (2 х 1Омл).
Об'єднаний органічний шар промивали вод. МагСОз, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ж
Ма»5ЗО,), концентрували в вакуумі одержуючи 275мг неочищеного продукту: який використовували на наступній М стадії без подальшої очистки.
Приклад З018 (2-(і 3-ХАзидометил)-бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл « 20 )феніл|сульфід -о
До перемішуємої суспензії МамМ»з (44мг, О,бдммоль) в їмл ДМСО додавали розчин мезилату (275мг) в О,б5мл с ДМСО. Реакційну суміш нагрівали при 7092 протягом 2г, потім охолоджували до кімнатної температури, :з» додавали воду, екстрагували ЕЮАс (2х 10мл). Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О), концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою Колоночної флеш хроматографії на ЗіО»о використовуючи в якості елюенту 5-10906 МеОН/ЕЮЮАс одержуючи 35 -і (1790, дві стадії)мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневого масла.
Приклад З01С ве (2-(ї -І 3-ХАмінометил)-бензодіоксан-б-іл)|2-трифторметил-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл 5о )феніл|сульфід со До перемішуємого розчину азиду (23Омг, 0,41ммоль) в їмл ТГФ додавали РР» (118мг, О,45ммоль), після як чого одну краплю води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Леткий розчинник видаляли в вакуумі і неочищений продукт очищали використовуючи препаративну ВЕРХ Гілсона, як описано в Прикладі 388 одержуючи 25мг (1195) вказаної в заголовку сполуки. Світло-коричневе масло; "Н ЯМР ((СОСІз, ЗООМГЦц, 3:22 суміш діастереомерів) 5 1,74 (шм, 2Н), 1,96-2,16 (м, 2Н), 2,35-2,50 (м, 2Н), 3,23-3,47 о (м, 6Н), 3,92-4,63 (м, 5Н), 6,41-6,55 (м, 1Н), 6,83-7,10 (м, ЗН), 7,36-7,58 (м, ЗН), 7,67-7,67 (м, 2Н). МС (ЕБІ") (МН)7 з т/2 536. Елементний аналіз розраховано для Со6НовЕ3О45е ОНЬО: С, 58,31; Н, 5,27; М, 7,85. Знайдено: С, о 58,34; Н, 5,48; М, 7,78.
Приклад 302 бо (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(метиламінокарбоніл)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГЦ) 6 1,14 (д, 9У-6,6Гц, 6Н); 2,61 (д, 9-4,8Гуц, ЗН); 3,14-4,62 (шм, 7Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 6,63 (д, у8,8Гц, 1); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,80-7,97 (м, 2Н); 8,66 (д, 9У-1,5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 470. Елементний б аналіз розраховано для Со/Н27М351Орве 0,8НьО: С, 59,58; Н, 5,96; М, 8,68. Знайдено: С, 59,57; Н, 5,94; М, 8,72.
Приклад ЗОЗ
(2-Іізопропілфеніл)|2-нітро-4-"Е-(3-(гідооксиметил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 2,70-3,51 (шм, 5Н); 3,30-3,40 (м, 1Н); 3,83-3,93 (м, 1Н); 4,03-4,47 (шм, 2Н); 4,74-4,82 (м, 1Н); 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,86-7,94 (м, 1Н); 8,59-8,65 (м, 1Н). МО (АРСІ) (МН) з т/» 443. Елементний аналіз розраховано для С 23НоєМоЗіОв: С, 62,43; Н, 5,92; М. 6,33. Знайдено:
С, 62,12; Н, 6,20; М, 6,06.
Приклад 304 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3--ацетоксиметил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл)сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,1Гуц, 6Н); 2,04 (с, ЗН); 3,30-3,40 (м, 1Н); 2,58-4,41 (шм, 9Н); 6,64 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н); 7,30-7,62 (м, 6Н); 7,90 (дд, 9-8,5, 1,8Гц, 1Н); 8,59-8,65 (м, 1Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 485. Елементний аналіз розраховано для Соб5НовМ»З1Ов: С, 61,97; Н, 5,82; М, 5,78. Знайдено: С, 61,85; Н, 5,84; М, 5,68.
Приклад 305 т (2-Ізопоопілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(3-(амінометил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 5 1,14 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 2,61 (д, 9У-5,5Гц, 2Н); 2,49-3,60 (шм, 5Н); 3,82-3,93 (м, 1Н); 4,13-4,45 (м, 2Н); 6,64 (д, 9У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,88-7,95 (м, 1Н); 8,59-8,67 (м, 1Н). МС (АРСІ) (МЕН) з т/2 442.
Елементний аналіз розраховано для С 23Н27М351Ое 0,4НьЬО: С, 61,55; Н, 6,25; М, 9,36. Знайдено: С, 61,60; Н, 6,25; М, 9,00.
Приклад 306 (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(3-(ацетамідометил)морфолін-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав, Ге
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, 9У-68Гц, 6Н); 1,82 (с, ЗН); 2,70-3,50 (шм, 7Н); 3,85-3,94 (м, 1Н); 4,13-4,40 (м, 2Н); о 6,64 (д, У-8,5Гц, 1Н); 7,32-7,62 (м, 6Н); 7,88-8,06 (м, 1Н); 8,59-8,67 (м, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/» 484.
Елементний аналіз розраховано для С 25НооМ351Орде 0,27НьЬО: С, 61,47; Н, 6,10; М, 8,60. Знайдено: С, 61,50;
Н, 6,34; М, 8,53.
Приклад 307 - (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід с
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі З00 замінюючи етил ізоніпекотат на М-(3'-амінопропіл)-2-піролідинон. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,75 (шс, 2Н), 2,02-2,34 (м, 2Н), - 2,40-2,50 (м, 2Н), 3,30-3,50 (м, 6Н), 4,28-4,33 (м, 4Н), 640 (ш, 1), 6,75 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 6,93 (д, «Ж 3-8,5ГЦ, 1), 7,02 (дд, У-2,0, 8,0ГЦ, 1), 7,08 (д, 9У-2,0ГЦ, 1), 7,18 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,50 м (с, 1Н). МС (ЕІ) т/2 473 (М-Н)" Елементний аналіз розраховано для С 25НоБ5СІМ»О;5. 0,5НьО: С, 59,81; Н, 5,44; М, 5,81. Знайдено: С, 59,76; Н, 5,80; М, 5,43.
Приклад 308 (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-«"Е-(3З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 300 замінюючи етило п») с ізоніпекотат на етил ніпекотат. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГцЦ) 5 1,25 (т, У-7,0ГЦ, ЗН), 1,60-1,90 (ш, 2Н), 2,10 (ш, а 1Н), 2,52 (ш, 1Н), 3,00-3,50 (ш, 2Н), 3,80 (ш, 1Н), 4,10-4,20 (м, 4Н), 4,28-4,35 (м, 4Н), 6,74 (д, У-8,0Гц, ,» 1Н), 6,92 (д, 9У-8,0ГцЦ, 71Н), 7,02 (дд, 9У-2,0, 8,0ГЦ, 71Н), 7,08 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,50-7,03 (м,
ЗН). МС (Е5І) т/2 488 (МАН)" Елементний аналіз розраховано для С 25НовСІМО5ЗМає 0,5НьЬО: С, 60,42; Н, 5,АВ; М, 2,82. Знайдено: С, 60,61; Н, 5,51; М, 2,42. - Приклад 309 їх (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-«"Е-(2-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за тими ж самими методиками, що описані в Прикладі З00
Ше замінюючи етил ізоніпекотат на етил піпеколінат. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1,30 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,30-1,50 (о) 50 (ш.ЗН), 1,55-1,85 (ш, ЗН), 2,30 (м, 71Н), 4,00 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,30 (м, 4Н), 5,44 (ш, 1Н), 6,85 (д, га У, ОГу, 1), 6,90 (д, 9У-8,0ОГц, 1), 7,00 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 71Н), 7,07 (д, 9У-2,0Гц, 1), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н). МС (Е5І) т/2 488 (М-Н)". Елементний аналіз розраховано для С о5НоБСІМО55: С, 61,53; Н, 5,37; М, 2,87. Знайдено: С, 61,86; Н, 5,63; М, 2,56. 5 Приклад 310 (2-Метоксифеніл)-(2,3-дихлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
ГФ) Приклад З10А
Ге 2,3-Дихлор-4-трифторметансульфонілоксибензальдегід 2,3-Дихлор-4-гідрокси-бензальдегід (|9,10г, У. Мед. Спет. 19 (4), 534, 19941) розчиняли в 45мл піридину при во кімнатній температурі. Розчин негайно поміщали на льодяну баню, повільно додавали 15,63г ангідриду трифторметансульфонової кислоти. |Примітка: Якщо розчин піридину охолодити до нуля перед додаванням трифлат ангідриду альдегід буде кристалізуватися і суміш не можна бути перемішати)
Після завершення додавання темну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. її виливали у пермішуєму суміш охолодженої води, 100мл концентрованої НСІ і ефіру. (Примітка: Не всі в5 компоненти розчинні в цій суміші!) Ефірний шар відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і розчинник видаляли. До цього залишку додавали нагрітий гептан і всі нерозчинні продукти відфільтровували. Розчин концентрували одержуючи 8,74г (57905 вихід) продукту у вигляді оранжевого масла, яке тверділо в холодильнику.
Приклад 3108 2.3-Дихлор-4-(2-метоксифенілтіо)бензальдегід 2,3-Дихлор-4-трифторметансульфонілоксибензальдегід (2,50г) розчиняли в бмл ацетонітрилу. Додавали 2-метоксибензолтіол (2,55г, 7095 чистого матеріалу, 5095 надлишок). При охолодженні повільно додавали 2,50г діізопропілетиламіну. Розчин знімали з льодяної бані, внаслідок чого утворювалась тверда речовина. Розчин нагрівали при 502С на водяній бані протягом 5 хвилин. Додавали ще ацетонітриле (5мл) і суміш охолоджували на льоду, і потім фільтрували одержуючи 2,047г продукту, Тпл. 137-13996.
Приклад З10С 2.3-Дихлор-4-(2-метоксифенілтіо)корична кислота
Суміш 2,3-дихлор-4-(2-метоксифенілтіо)бензальдегіду (2,03г), 1,44г малонової кислоти, бмл піридину і
О,100г піперидину нагрівали при 11592 протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували і додавали лід і НСІ. Одержану тверду речовину фільтрували, промивали водою і розчиняли в тетрагідрофурані. Цей розчин сушили над 75 сульфатом натрію, розчинник видаляли і одержували 1,73Зг продукту, Тпл. 187-1880.
Приклад 3100 (2-Метоксифеніл)-(2,3-дихлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методикою Прикладу 1, замінюючи коричну кислоту
Приклад 310С, одержуючи білу тверду речовину, Тпл. 161-1622С. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 3,83 (с, ЗН), 6,55 (д, 9-94, 1Н), 6,70 (широкий д, 9У-15Гц, 1), 6,99-7,05 (м, 2Н), 7,26 (д, 9У-9ГЦц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 8,07 (широкий д, У-15Гц, 1Н) Елементний аналіз розраховано для Со0Ніо02МО35: С, 56,61; Н, 4,51; М, 3,30.
Знайдено: С, 56,75; Н, 4,57; М, 2,61.
Приклад 311 (2-Метоксифеніл)-(2,3-диметил-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід с 29 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 310. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,39 ге) (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 3,60-3,80 (м, 8Н), 3,90 (с, ЗН), 6,69 (д, 9У-15Гц, 1Н), 6,82-6,94 (м, ЗН), 7,05 (д,
УО9Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 8,06 (д, 9У-15Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для Со22НоБМОз5: С, 68,91;
Н, 6,57; М, 3,65. Знайдено: С, 68,75; Н, 6,67; М, 3,24.
Приклад 312 -- (2-Ізопропілфеніл)|(2-нітро-4-(Е-(індол-5-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ее)
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 м 11,04 (с, 1Н), 10,10 (с, 1), 8,52 (д, 1Н, 9-1,5ГЦ), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (дд, 7ТН, 9-1,8, 8,5Гц), 7,53-6,63 (м, 4Н7.39 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), 6,94 (д, ІН, 9-15,8Гц), 7,72 (д, ІН, У-8,5Гц), 6,40 (м, 1Н), 3,33 (м, 1), з 1,16 (д, 6Н, У-6,6Гц). МС (ЕІ) т/2 458, 480, 915. Елементний аналіз розраховано для СовНозМ3О3Зе 0,22Н250: М
С, 67,67; Н, 5,12; М, 9,10. Знайдено: С, 67,68; Н, 5,19; М, 9,08.
Приклад 313 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-«"Е-(3З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 308 в лужному середовищі « (вод. МАОН/ЕЮН). "ЯН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,10-1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 1,76-1,96 (м, ЗН), 2,88 (м, З с 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,30 (м, 4Н), 6,72 (д, У-8,0ГЦ, 71Н), 7,02 (м, ЗН), 7,30 (м, 2Н), 7,48 (м, и 1Н), 7,92 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 458 (МН)". Елементний аналіз розраховано для С»2з3Но(СІМО5БОЗМа: С, 55,76; Н, "» 4,58; М, 2,83. Знайдено: С, 55,76; Н, 4,78; М, 2,63.
Приклад 314 (Бензодіоксан-б-іл)|(2-хлор-4-(Е-(3-(тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -і Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 282, одержуючи білу тверду їз речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,66-1,80 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,98 (м, 1), 4,25 (м, 1Н), 4,30-4,36 (м, 4Н), 6,72 (дд, 9У-3,0, 12,0Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 7,03 (дд,
Ш- -2,0, 8,0ГцЦ, 1), 7,09 (д, 9У-2,0ГЦ, 1), 7,20 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-15,0Гц, 1н). МО о 20 (ЕБІ) т/2 484 (М-Н)". Елементний аналіз розраховано для С 23НооСІМе5Оз5Зе 0,38НьО: С, 56,28; Н, 4,67; М, що 14,27. Знайдено: С, 56,46; Н, 4,58; М, 13,94.
Приклад 315 (Бензодіоксан-6б-іл)(2-хлор-4-(Е-(4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі З00 замінюючи етил ізоніпекотат на 1-Вос-піперазин. ІН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5 1,50 (с, 9Н), 3,50 (ш, з 4Н), 3,70 (ш, 4Н), (Ф. 4,28-4,35 (м, 4Н), 6,74 (д, 9У-8,0ГЦц, 1Н), 6,82 (м, 1Н). 6,92 (д, У-8,0ГцЦ, 1), 7,02 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 1Н), ко 7,17 (д, 9-2,0Гц, 1), 7,28 (д, 9-8,0Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,58 (м, 1Н). МС (ЕІ) т/2 517 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для СобНооСІМоОвЗе 0,1Н20: С, 60,19; Н, 5,67; М, 5,40. Знайдено: С, 60,20; Н, 5,97; М, 5,11. 60 Приклад 316 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-«"Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 309 в основному середовищі (вод. Маон/БЕЮН). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,10-1,40 (м, ЗН), 1,45-1,60 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 2Н), 2,55-2,80 (м, 71Н), 4,30 (м, 4Н), 4,50 (м, 71Н), 6,70 (д, 9У-8,0ГЦ, 71Н), 7,00 (м, ЗН), 7,10 (м, 1Н), 7,25 (д, бо )де16,0Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-8,0 15,5ГцЦ, 1Н), 7,90 (д, 9-15,5Гц, 1Н). МС (Е5)) т/2 458 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для СозНо«СІМО 55Мавє 1,3НьО: С, 54,69; Н, 4,73; М, 2,45. Знайдено: С, 54,67; Н, 4,71; М, 2,77.
Приклад 317 (Бензодіоксан-б-іл)(2-хлор-4-(Е-(3-(тетразол-5-іл)уморфолін-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 262. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,50-1,70 (м, 2Н), 3,15 (ш, 71Н), 3,70-3,90 (м, 2Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 4,55 (м, 1Н), 5,04 (ш, 1), 6,72 (д,
У, ОГу, 1), 6,93 (д, 9У-8,0ОГц, 1), 7,03 (дд, 9-2,0, 8,0Гц, 71Н), 7,07 (д, 9У-2,0Гц, 1), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 486 (М-Н)". Елементний аналіз розраховано для С »22НооСІМ5О45» Н2гО:
С, 52,43; Н, 4,40; М, 13,90. Знайдено: С, 52,34; Н, 4,35; 13,62.
Приклад 318 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-хлор-4-"Е-(4-(метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом зняття захисту з сполуки Прикладу 315 використовуючи безводну ТФО в дихлорметані, після чого обробляли метилізоціантом. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 2,88 (с, ЗН), /5 3,50 (ш, 4Н), 3,72 (ш, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 6,74 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 6,82 (д, 9У-15,0ГцЦ, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,0Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-2,0, 8,0Гц, 1), 7,08 (д, 9У-2,0Гц, 1), 7,20 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н).
МС (ЕБІ) т/2 474 (МН) Елементний аналіз розраховано для С 23Но4СІМ30О,5: С, 57,63; Н, 5,17; М, 8,77.
Знайдено: С, 57,53; Н, 5,02; М, 8,58.
Приклад 319 20 (2-Метоксифеніл)-(2,3-дихлор-«(Е-((4-карбоксипіпеоидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 310. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,66-1,83 (м, 2Н), 1,95-2,09 (м, 2Н), 2,57-2,69 (м, 1Н), 2,94-3,08 (м, 1), 3,15-3,31 (м, 71Н), 3,72 (с, ЗН), 3,90-4,05 (м, 1Н), 4,41-4,55 (м, 1Н), 6,55 (д, 9У-9ГЦ, 1Н). 6,73 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,27 (д,
У8ГЦ, 1), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,92 (д. 9У-15Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для С 22Но21СІі2МО,8: С, с 25 26,66; Н, 4,54; М, 3,00. Знайдено: С, 56,89; Н, 4,84; М, 2,64.
Приклад 320 о (Бензодіоксан-6б-іл)(2-хлор-4-(Е-(4-(тетразол-5-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 314 замінюючи
З-(тетразол-5-іл)піперидин на 4-(тетразол-5-іл)упіперидин. Неочищений реакційний продукт очищали за че 30 допомогою ВЕРХ з оберненою фазою. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,22 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 2,06 (м, со 1Н), 2,45 (м, 1Н), 4,22 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 6,70 (м, 1Н), 7,00 (дд, 9У-2,0, 8,0Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 484 (МАН). в.
Приклад 321 « (2-Метоксифеніл)-(З-хлор-4(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1, одержуючи білу тверду речовину, /ї-
Тпл. 124-1259С, "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 3,60-3,80 (м, 8Н), 3,85 (с, ЗН), 6,80 (д, У-15Гц, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,05 (дд, У-9Гц, 2Гц, 1Н), 7,15 (д, У-2На4, 1Н), 7,35-7,48 (м, ЗН), 7,75 (д, У-15Гц, 1Н). Елементний аналіз розраховано для СооНооСІМОз5: С, 61,61; Н, 5,17; М, 3,59. Знайдено: С, 61,43; Н, 5,30; М, 3,73. «
Приклад 322 70 (2-Ізопропілфеніл)(2-нітро-4-(Е-(4-оксопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 8 с Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 8,45 :з» (с, 1), 7,50-7,57 (м, ЗН), 7,42 (шд, 1Н. 9У-8,1ГЦ), 7,30 (м, 1Н), 7,02 (ш, 1Н), 6,72 (д, 71Н, уУ-8,4Гу), 4,01 (шс, 4Н), 3,44 (квінтет, 1Н, 9У-6,8ГЦ), 2,56 (шм, 4Н), 1,18 (д, ЄН, 9-7,1гцЦ). МС (ЕБІ) т/2 425, 457.
Елементний аналіз розраховано для СозНодМ»О,: С, 65,07; Н, 5,70; М, 6,60. Знайдено: С, 64,92; Н, 5,67; М, 6,62. -1 Приклад 323 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-К-карбоетоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід т. Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 248, замінюючи етил -і (4)ніпекотат на тартрат етил ніпекотату, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,26 (т, чЧет7,АГц, ЗН), 1,46-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,23 (м, 1Н), 2,46-2,63 (м, 1Н), 3,10-3,42 (м, 1Н), со 3,53-4,13 (м, 2Н), 4,16 (к, 9У-7,4ГцЦ, 2Н), 4,25-4,40 (м, 4Н), 4,60-4,88 (м, 1Н), 6,91 (д, уУ-84Гц, 1Н), 6,93 -З (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 7,07 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-8,4ГЦ, 1), 7,59 (д, 9У-15,3ГцЦ, 1Н), 7,77 (с, 18). МС (Е8І") (М.Н)! з т/2 522.
Приклад 324 (Бензодіоксан-6б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(3-К-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід о Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 251, замінюючи етиловий естер з Прикладу 248 на етиловий естер з Прикладу 323, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 о 1,48-1,71 (м, 71), 1,71-2,01 (м, 2Н), 2,01-2,20 (м, 1Н), 2,53-2,70 (м, 1Н), 3,18-3,54 (м, 1Н), 3,86-4,20 (м, 2Н), 4,20-4,33 (м, 4Н), 4,45-4,75 (м, 71Н), 6,90 (д, 9У-8,7ГцЦ, 1Н), 6,95-7,04 (м, ЗН), 7,06 (д, 9У-2,4ГцЦ, МН), 60 7,35-7,45 (шм, 1Н), 7,60 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н). МС (ЕВІ") (МН)! з т/2494,
Приклад 325 (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 240, замінюючи 4-фтор-3-трифторметилбензальдегід на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибензальдегід, одержуючи білу бо тверду речовину, "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГцЦ) 5 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,08 (п, 9У-7.5Гц, 2Н), 2,46 (т, 9-7,5Гуц, 2Н),
3,2603,50 (м, 6Н), 4,23-4,36 (м, 4Н), 6,36 (т, 9-15,6Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 6,44 (д, 9-8,7ГцЦ, 1), 7,03 (дд, 9-24, 8,7Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-15,6Гц, 18). МС (ЕВБІ)(МЖН) з т/2 507, 509, 511. Елементний аналіз розраховано для С 24НодСі"М»ОдЗе 1,87НьЬО: С, 53,27; Н, 5,17; М, 5,18.
Знайдено: С, 53,30; Н, 5,17; М, 4,83.
Приклад 326 (Бензодіоксан-б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 325, замінюючи амінопропілпіролідинон на 1-ацетилпіперазин. Біла тверда речовина; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,17 (с, ЗН), 70 3,50-3,94 (м, 8Н), 4,26-4,40 (м, 4Н), 6,61 (д, 9У-8,7Гц, 1), 6,71 (д, 9У-15,6Гц, 1Н), 6,95 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,04 (дд, 9-24, 8,4ГЦц, 1Н), 7,09 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 7,99 (д, У-15,6Гц, 1Н). МС (ЕВІ") (МеМа)"
З т/2 515, 517, 519. Елементний аналіз розраховано для С »23Н21Сі2М»О,5Зе 0,52СНЬСІ: С, 52,55; Н, 4,32; М, 5,21. Знайдено: С, 52,63; Н, 4,16; М, 4,82.
Приклад 327 т (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 325, замінюючи амінопропілпіролідинон на етил ніпекотат, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦц) 5 1,26 (т, 9-7,0ГцЦ, ЗН), 1,66-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,21 (м, 71Н), 2,44-2,60 (м, 1Н), 2,85-3,40 (м, 2Н), 3,50-3,70 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 2Н), 4,15 (к, 9У-7,0Гц, 2Н), 4,26-4,40 (м, 4Н), 6,66 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,74 (д, 9У-15,3ГцЦ, 1Н), 6,95 (д, уУ-8,4ГЦ, 1), 7,03 (дд, 9-24, 8,4ГцЦ, 1), 7,09 (д, 9У-2,4Гц, 1), 7,25-7,38 (м, 1Н), 7,93 (д, уе15,3Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МаеМа)" з т/з: 544, 546, 548.
Приклад 328 (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід с
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 325, замінюючи амінопропілпіролідинон на етил ізоніпекотат, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,26 і) (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 1,69 (тд, 9У-3,9,10,8ГЦ, 1Н), 1,74 (тд, 9У-3,9, 10,8ГЦц, 1Н), 1,82-2,05 (м, 2Н), 2,50-2,63 (м, 1Н), 2,84-3,31 (м, 2Н), 3,81-4,06 (м, 1Н), 4,15 (к, 9У-7,2ГЦ, 2Н), 4,24-4,34 (м, 4Н), 4,34-4,59 (м, 1Н), 6,61 (д. 9-8,7ГЦ, 71), 6,74 (д, 9У-156ГЦ, 1), 6,94 (д, 9У-8,7ГЦ, 7), 7,03 (дд, 9У-2,7, 8,7ГЦ, 1Н), 7,08 (д, -- д2,7ГЦц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,7ГцЦ, 1Н), 7,90 (д, У-15,6Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/2 522, 524, 526. Елементний со аналіз розраховано для Со5БНобСІо МОБ: С, 57,48; Н, 4,82; М, 2,68. Знайдено: С, 57,82; Н, 4,96; М, 2,28.
Приклад 329 - (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 327, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. "ЯН ЯМР - (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,70-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 1Н), 3,03-3,46 (м, 2Н), 3,80-4,11 (м, 2Н), 4,27-4,40 (м, 4Н), 4,50-4,70 (м, 1), 6,60 (д, 9У-8,9ГЦц, 1Н), 6,79 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-21, 8,5Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-2,1Гц, 1Н), 7,30 (д, У-8,9Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-15,3Гц, 1Н). МС (Е8І") « 20 (М-2Н) з т/2 492,494, 496. Елементний аналіз розраховано для С »23Н21СІ2МОБбБе 0,73НьЬО: С, 54,43; Н, 4,46; -в с М, 2,76. Знайдено: С, 54,43; Н, 4,39; М, 2,49.
Приклад 330 ; т (Бензодіоксан-6б-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер
З Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 328, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. ТН яЯМР -і (4656. ДМСО, З0ОМГц) 5 1,33-1,55 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 1,93-2,07 (м, 1Н), 2,90 (шт, 9У-10,5Гц, 1Н), 3,16 ї» (шт, 9У-10,5ГЦ, 71Н), 3,96 (шд, 9У-13,5Гц, 71Н), 4,09 (шд, 9У-13,5ГЦ, 71Н), 4,26-4,42 (м, 4Н), 6,60 (д, 9У-9,ОГц, 1), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-1,5ГЦ, 71), 7,22 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,70 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,86 (д, і у29,0Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/: 516, 518, 520. Елементний аналіз розраховано для С »2з3НооСі»МіМаО»вЗе
Го) 20 0З6ЕБО: С, 54,06; Н, 4,38; М, 2,58. Знайдено: С, 53,99; Н, 4,37; М, 2,22.
Приклад 331 ть (2-Ізопоопілфеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(1-піорлідин-2-оніл)/пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 325, замінюючи б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 59 1,19 (д, 9У-7,2ГЦ, б6Н), 1,76 (п, 9У-5,8ГЦ, 2Н), 2,08 (п, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 2,46 (т, 9У-7,65ГЦ. 2Н), 3,32 (Кк,
ГФ) У-5,8ГЦ, 2Н), 3,36-3,51 (м, 5Н), 6,35 (д, 9У-15,3ГЦ, 71), 640 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,10 (шт, 9У-7,5ГцЦ, МН), г 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,94 (д, 9У-15,3Гц, 18). МС (ЕБІ") (МАН) з т/2 491,493, 495. Елементний аналіз розраховано для Со5НовСіІ2М»О»озе 0,7СНьО»: С, 56,03; Н, 5,38; М, 5,08. Знайдено: С, 56,06; Н, 5,22; М,5,01. во Приклад 332 (2-Ізопоопілфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 326, замінюючи б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,19 (д, 9У-7,2ГЦ, 6Н), 2,17 (с, ЗН), 3,46 (септет, 9У-7,2ГЦ, 71Н), 3,50-3,90 (м, 8Н), 6,41 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 65 6,71 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,21-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,57 (м, ЗН), 7,99 (д, 9У-15,3Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/ 477, 479, 481. Елементний аналіз розраховано для С 24Ноб6Сі2М»2ОобЗе 0,32СНьЬО»: С, 57,89; Н, 5,32; М, 5,55.
Знайдено: С, 57,85; Н, 5,25; М, 5,74.
Приклад 333 (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(З-карбоетоксипіпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 327, замінюючи б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,20 (д, 9-7,2Гц, 6Н), 1,20-1,35 (м, 5Н), 1,65-1,93 (м, 1Н), 1,93-2,16 (м, 1Н), 2,43-2,58 (м, 1Н), 3,06-3,35 (м, 1), 3,47 (септет, 9У-7,2ГЦ, 1), 3,77-4,23 (м, 4Н), 4,50-4,77 (м, 1Н), 6,41 (д, У-84ГЦ, 1Н), 6,80 (д, у15,3Гц, 1), 7,18-7,32 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н), 7,93 (д, У-15,3Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МН) з т/з2 506, 508, 510.
Приклад 334 (2-ізопропілфеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 328, замінюючи б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗО0МГц) 5 1,19 (д, 9У-7,2ГЦ, 6Н), 1,26 (т, 9У-7,05ГЦ, ЗН), 1,69 (тд, 9У-3,9, 10,8ГЦ, 1Н), 1,74 (тд, 9У-3,9, 10,8ГцЦ, 1Н), 75 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,50-2,63 (м, ІН), 2,84-3,08 (м, ІН), 3,08-3,32 (м, 1Н), 3,47 (септет, У-7,2Гц, 1Н), 3,86-4,06 (м, 71Н), 4,15 (к, 9У-7,05ГЦ, 2Н), 4,37-4,61 (м, 71Н), 6,40 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 6,73 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1), 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,57 (м, ЗН), 7,92 (д, 9-15,6Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/2 506, 508, 510. Елементний аналіз розраховано для СобНооСі,"МОз5»е 0,01Н250: С, 61,64; Н, 5,77; М, 2,76. Знайдено: С, 61,64; Н, 5,90; М, 2,70.
Приклад 335 720 (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 329, замінюючи б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,19 (д, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 1,43-1,67 (м, 71Н), 1,67-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,19 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 3,04-3,38 с обо (М, 1Н), 3,47 (септет, 3-7,2ГцЦ, ТТН), 3,75-4,10 (м, 2Н), 4,44-4,70 (м, 1Н), 6,40 (д, У-8,4Гц, 1Н), 6,79 (д,
У-15,3Гц, 1), 7,18-7,29 (м, 2Н), 7,41-7,53 (м, ЗН), 7,93 (д, У-15,3Гц, 18). МС (ЕБІ") (МАН) з т/: 478, 480, 482. і9)
Елементний аналіз розраховано для С 24Но5СІ2"МОз5е 0,05Н5О. 0,01: С, 60,13; Н, 529; М, 2,92.
Знайдено: С, 60,14; Н, 5,11; М, 2,52.
Приклад 336 ч (2-Ізопоопілфеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 330, замінюючи со б-меркаптобензодіоксан на 2-ізопропілбензолтіол, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГЦ) /ї-е 5 1,16 (д, 9У-7,2ГЦ, 6Н), 1,33-1,53 (м, 2Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,10 (м, 1Н), 2,88 (шт, 9У-10,5Гц, - 1Н), 3,15 (шт, 9У-10,5ГЦц, 1Н), 3,97 (шд, У-13,2ГцЦ, 1Н), 4,11 (шд, 9У-13,2ГЦ, 1Н), 6,41 (д, 9У-9,0ГцЦ, 1), 7,22 (д, 9-15,6ГЦ, 1Н), 7,31-7,42 (м, 1Н), 7,53 (д, У-7,8Гц, 1), 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,71 (д, 9-15,6Гц. їн), 7,85 її (д, 9-9,0Гц, 1Н). МС (ЕБІ") (МАН) з т/з: 478,480, 482. Елементний аналіз розраховано для С24Но4Сі»ММаОзЗе 0,95Н20: С, 55,70; Н, 5,04; М, 2,71. Знайдено: С, 55,69; Н, 4,90; М, 2,57.
Приклад 337 « (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід З7З 10 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 283, замінюючи с 4-фтор-3-хлорбензальдегід на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибенЗз-альдегід, одержуючи білу тверду :з» речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,23 (т, 7-7,5Гц, ЗН), 1,46-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,17 (м, 7), 2,43-2,60 (м, 1Н), 3,02-3,42 (м, 71Н), 3,67-3,92 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,13 (к, 9У-7,5ГцЦ, 2Н), 415 4,59-4,80 (м, 1Н), 6,46 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 6,54 (д, 9У-3,0ГЦ, 1), 6,77 (д, 9У-15,3ГЦц, 1Н), 7,15 (д, 9У-З3,ОГц, -І 1Н), 7,19 (д, 9-8,7ГЦ, 1Н), 7,37 (д, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-8,7ГЦ, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,92 (д, 9У-15,3Гц, 1н). МС (ЕБІ") (МН) з т/ 517, 519, 521. о Приклад 338 -І (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер со з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 337, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР - (46. ДМСО, ЗО0МГЦ) 5 1,29-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,78 (м, 2Н), 1,78-2,02 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 1Н), 2,82 (шт,
У-10,5ГЦ, 71Н), 3,08 (шт, 9У-10,5ГЦ, 1Н), 3,80-4,07 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,38-4,50 (м, 1Н), 6,42 (д, У-8.4Гц, 1Н). 6,54 (д, 9У-3,0ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-1,8, 8,7Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 7,64 99 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,87 (д, 9-1,8Гц, 1). МС (ЕБІ") (МН) з т/з 489, 491,493. Елементний аналіз
ГФ) розраховано для С2/Но»Сі»М»Оз5Зе 0,56СНоСІ»: С, 54,94; Н, 4,34; М, 5,22. Знайдено: С, 54,89; Н, 4,44; М, 5,32.
Приклад 339 о (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 285, замінюючи 60 4-фтор-3-хлорбензальдегід на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибенЗз-альдегід, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 1,25 (т, У-7,2Гц, ЗН), 1,62-1,79 (м, 2Н), 1,87-2,04 (м, 2Н), 2,41-2,63 (м, 71), 2,85-3,41 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,87-4,10 (м, 71), 4,15 (к, 9-7,2Гц, 2Н), 4,32-4,60 (м, тн), 6,46 (д, 9У-8,7ГЦ, 7), 6,54 (д, 9У-3,0ГЦ, 71), 6,71 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,15 (д, 9У-3О0ГЦ, 71), 7,17 (д, У-8,7Гц, в5 1Н), 7,36 (дд, 9-24, 8,4Гц, 1Н), 7,42 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-2,4Гц, 1Н), 7,90 (д, 9-15,3Гц, 1Н). МС (Е8І") (МН)» з т/» 517, 519, 521. Елементний аналіз розраховано для СовбНовО2М2О35е 0,12Н250: С, 60,10; Н, 5,09;
М, 5,39. Знайдено: С, 60,09; Н, 5,21; М, 5,54.
Приклад 340 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 155, замінюючи етиловий естер з Прикладу 137 на етиловий естер з Прикладу 339, і КОН на Маон, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (46. дДМСО, ЗООМГц) 5 1,31-1,53 (м, 2Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,94-2,09 (м, 1Н), 2,88 (шт, У-10,5Гц, 1Н), 313 (шт, 9У-10,5ГЦц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,93 (шд, 9У-13,2Гц, 1Н), 4,09 (шд, 9У-13,2Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-8,7Гц, 1), 6,53 (дд, У-0,9, 3,0Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-15,9Гц, 1Н), 7,32 (дд, 952,1, 8,7Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-3,0Гц, 1), 7,64 70 (д, 9-8,7Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-15,3ГцЦ, 1Н), 7,73 (д, У-8,7Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-2,1Гц, 1Н). МС (ЕБІ (МАН) з т/: 489, 491,493. Елементний аналіз розраховано для С »245Но21Сі2МоМаОз5е ОНьЬО: С, 56,37; Н, 4,14; М, 5,48. Знайдено:
С, 56,44; Н, 4,38; М, 5,20.
Альтернативний спосіб синтезу сполуки Прикладу 340 приведений далі. 15 І 8, й 20 Приклад 340А 1-Метил-5-йодіндол
До розчину 5-йодіндолу (75г, О0,3імоль) в сухому ТГФ (75Омл), при -782С однією порцією додавали гідрид натрію (6095 в мінеральному маслі, 14,85г, 0,37моль). Суспензію перемішували при -782С протягом 1 години після чого додавали йодметан (28,8мл, 0,4бмоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при с 29 поступовому піднятті температури до кімнатної (більш едодавалисихий льод). Додавали ефір (бООмл) і гексан Ге) (1,2л) і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1,бл) і вод (1,5л), сушили над Ма»зоО, і фільтрували. Розчин концентрували і темно-коричневий залишок перекристалізували з гексану одержуючи вказану в заголовку сполуку (ббг). Грязну фракцію з маточного розчину піддавали флеш-хроматографії (890
ЕЮОдАс в гексані) одержуючи додаткову кількість бажаного продукту (12,5г, загальний вихід 9995). МС (ОСІИМН»з) - 30 тує 258 (Мен). со
ГТ й їй 5. ві т 35 М т щі - 1
Приклад 3408 « 1-Метил-5-триізопропілсиліл-5-індолтіол
Гідрид калію (3595 в мінеральному маслі, 12,03г, О,105моль) завантажували до 250мл КВЕ і промивали сухим 8 с ТГФ (2х 5Омл). Одержаний порошок КН суспендували в сухому ТТФ (75мл) і охолоджували до 590. Повільно :з» протягом 15хв через шприць додавали триізопропілсилілтіол (20,0г, 0,1О05моль). Під час додавання тіолу спостерігається інтенсивне виділення водню. Суспензію перемішували при 5 «С протягом 1 години і вона ставала гомегенною. Після перемішування ще 1 годину при кімнатній температурі, цей розчин прикапували до -1 розчину ТГФ (100мл), що містить сполуку Прикладу З40А (24,5г, 95,5ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (2,2г, 1,р9ммоль). Жовту суспензію перемішували аї 702 протягом 1 години. Після охолодження додавали - ефір і гексан, і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»б5О, і - концентрували. Масло, що залишилось очищали за допомогою флеш хроматографії (силікагель, 390 ЕЮАс в со 5р Гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,7г, 8870). МС (ОСМН»з) т/е 320 (Мн). -з с но СІ но о Ве ка Приклад 340С 4-Бром-2.3-дихлорфенол во До розчину 2,3-дихлорфенолу (200г, 1,227моль) в дихлорметані (80Омл), при 09 по краплям протягом 1 години через воронку додавали бром (196,1г, 1,227моль). Червоний розчин перемішували проотягом ночі (090 - кт), і промивали 1095 Ма».-НЗО»). Органічну фазу сушили над Ма»зО), і концентрували. Білу тверду речовину, що залишилась перекристалізували з гексану одержуючи сполуку Прикладу 340С у вигялді білих голок (207г, 70905).
МС (ОСІ/МНУ) т/е 241 (МЕН). б5
СІ но сі
Осн о 70 Приклад 3400
Метил 2.3-дихлор-4-гідроксифенілакрилат
До Тл КВЕ завантажували сполуку Прикладу 340С (48,4г, О,2моль), Разх(ава)»з (4,6г, 5ммоль), (Тол)зР (4,66г, 15,2ммоль) і промивали азотом. Потім додавали сухий ДМФА (З0Омл), метил акрилат (51,66бг, О,бмоль) і триетиламін (84мл, О,бмоль). Реакційну суміш промивали азотом і перемішували при 1002С (масляна баня) 75 протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури утворювався білий кристалічний матеріал.
Додавали етилацетат (500мл) і водний розчин хлориду натрію (не насичений, 800мл) і премішували. Білий кристалічний матеріал розчинявся. Відфільтровували незначну кількість чорного осаду (Ра). До розчину при перемішуванні додавали насичений розчин Масі розчин (2л) і гексан (500мл). Суміш перемішували протягом 1 години. Жовтувату тверду речовину, що утворилась збирали фільтруванням, промивали водою (40Омл), го ацетонітрилом (5Омл) і 1:11 етилацетат/гексан (500мл), і сушили одержуючи чисту бажану сполуку (44,99г, 91960).
МС (ОСІ/ЧНУ) т/е 247 (МАН).
І то С см о де ОСНУ о -
Приклад З40Е Ге
Метил 2.3-дихлор-4-трифторметансульфонілоксифенілакрилат До суспензії сполуки Прикладу 3400 (18,62г, 75,4ммоль) в піридині (15Омл) при 5923 повільно додавали ангідрид трифторметилсульфонової кислоти (25,53Г, - 9Оммоль). Суспензію перемішували при 52С протягом 1 години і вона ставали гомогенною. Розчин залишали при ЖЕ 59С на 2 години і при кімнатній температурі на 20 хвилин. Додавали ефір (7ООмл) і суміш промивали 1095 НСІ їм (7бО0млунасиченим водним розчином хлориду натрію (З0Омл), 1095НСІ (100млунасиченим водним розчином хлориду натрію (9О0Омл), і насиченим водним розчином хлориду натрію (500мл). Органічну фазу сушили (ма»5О),) і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (24,86г, 8795). МС (ОСІИМН») т/е 379 (МАН). «
СІ - с З СІ т С он
М
І; щ о їх Приклад З40ОЕ (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(карбоксиетеніл)феніл|сульфід -і До розчину сполуки Прикладу 3408 (38,5г, 0,12моль) і Прикладу З40ОЕ (30,3г, ОО8моль) в сухому со 50 М-метилпіролідиноні (ЗООмл) при 592 в атмосфері азоту додавали СвЕ (18,2г, 0,12моль). Після перемішуванні 1 години при цій темпеатурі охолоджувальну баню видаляли, і суміш перемішували при кімнатній температурі "6 протягом 0,5 годин. Додавали етилацетат (80О0мл) і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і водою, і концентрували. Масло, що залишилось відокремлювали за допомогою флеш хроматографії (2096 ЕЮАс/гексан) одержуючи жовту тверду речовину (ЗОг). 22 Цю жовту тверду речовина розчиняли в ТГФ (15Омл) і додавали розчин ГІОН (4,0г, О,1бмоль) в НьО (5О0мл).
Ге! Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і додавали ще воду (100мл) до утворення прозорого розчину. Після перемішування протягом ночі розчин підкислювали використовуючи 1090 вод. НОЇ. ко Суміш концентрували при пониженому тиску до приблизно 100мл. Тверду речовину, що утворилась збирали фільтруванням, промивали водою (200Омл), ацетонітрилом (ЗОмл), 1:1 ефір/гексан, і сушили одержуючи вказану в 60 заголовку сполуку (22,3г, загалом 74965). МС (ОСІИМНУ) т/е 378 (МАН). б5 а о сі
СЕБТО ге»
М М
' о 70 Приклад 3400 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбометоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До розчину сполуки Прикладу З40ОЕ (9,5г, 25,1ммоль) і метил ізоніпекотату (7,19г, 50,2ммоль) в ДМФА. (7Омл) додавали ЕОС (9,64г, 50,2ммоль), НОВІ (6,78г, 50,2ммоль) і триетиламін (7,Омл, 50,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Додавали етилацетат (800мл) і суміш 75 промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш хроматографії (6095 Е(Ас в гексан) одержуючи сполуку Прикладу 3400 у вигляді білого порошку (10,86Гг, 9495). МС (ЕБІ") т/2 503 (МАН). ав о 5 с й Ома
М ще м
Й о сч
Приклад 340 о (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід, натрієва сіль
До суспензії сполуки Прикладу 3400 (11,8г, 23,бммоль) в ТГФ (150мл) додавали розчин моногідрату гідроксиду літію (1,98г, 47,2ммоль) в Н2О (ЗОмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. «-
Додавали воду (120мл) і прозорий розчин, що утворився перемішували протягом наступно) години перед додаванням 1095 НСІ (ЗОмл). Суміш концентрували при пониженому тиску до приблизно 120мл. Твердий (2,0) матеріал, що утворився збирали фільтруванням, промивали водою, ацетонітрилом і сушили одержуючи білу їм тверду речовину (11,0ОГг). 10,50 грам твердої речовини суспендували в метанолі (бОмл), і обробляли розчином Маон (0,859г) в « метанолі (2Омл). Після того як весь твердий матеріал розчинявся, розчинник видаляли при пониженому тиску. їч-
Жовте масло, що залишилось обробляли ефіром і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтго порошку (11,33г, 95965).
Приклад 341 (2-ЕтоксиФеніл)-(2,3-дихлор-4(Е-І((4-карбоксипіпеоидин-1-іл)/карбоніліетеніл)феніл|сульфід « 20 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 310, замінюючи 2-етоксибензолтіол, ш-в с одержаний згідно з методиками Прикладу 97А. ТН-ЯМе (СбО0300, ЗООМГЦ) калієва сіль 5 1,20 (т, 9-74, ЗН), й 1,55-1,72 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,32 (м, 71Н), 2,88 (т, 9-1201А 1Н), 3,20 (т, 9-12ГЦ, 1Н), 4,05 (Кк, "» У-7ГЦ, 2Н), 4,14 (д, 9У-12ГЦ, 1), 4,48, (д, 9У-12ГЦ, 71Н), 6,64 9а, 0-9ГЦц, 1), 7,00-7,15 (м, ЗН), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,56 (д, У-9НА, 1Н), 7,90 (д, 9-15Гц, 1Н) Елементний аналіз розраховано для С2зНооКСІМО) 5» 0,5Н2»0:
С, 52,37, Н, 4,39, М, 2,66. Знайдено: С, 52,23; Н, 4,56; М, 2,49. -І Приклад 342 (2-Етоксифеніл)-(2,3-дихлор-«Е-(Кморфолін-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід те Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 310, замінюючи 2-етоксибензолтіол, -| одержаний згідно з методиками Прикладу 97А. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,25 (т, 9У-7Гц, ЗН), 3,55-3,80 (м. о 20 8Н), 4,05 (к, 9-ИМ4, 2Н), 6,63 (д, 9У-9ГЦ, 1), 6,71 (д, У-15Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,26 (д, 9У-9Гц, 1), 7.39-7,50 (м, 2Н), 7,99 (д, 9У-15Гц, 1Н) Елементний аналіз розраховано для С 21Н21402МО535: С, 57,54; Н, 4,82; -з М, 3,20. Знайдено: С, 57,55; Н, 4,77; М, 3,14.
Приклад 343 (2-Етоксифеніл)-(2,3-дихлор-«(Е-((З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід оо Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 310, замінюючи 2-етоксибензолтіол,
ГФ) одержаний згідно з методиками Прикладу 97А. "Н-ЯМР (Сб0О300 ЗООМГЦ) 5 1,20 (т, 9У-7Н4, ЗН), широкі піки, що відповідають за 9 протонів з 1,4-1,95, 2,0-2,14 ,2,22-2,35, 2,75-3,13 4,10-4,34, 4,69-4,76, 4,05 (Кк, о У-7Н4, 2Н), 6,64 (д, 9У-9ГЦц, 1Н), 7,03 (т, У-8Н4, 1), 7,10 (д, 9У-9Н4, 1Н), 7,22 (д, 9У-15Гц, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,62 (д, 9У-9На4, 1Н), 7,80 (д, 9У-15Гц, 1Н). Кислоту (З0Змг, О,бЗммоль) розчиняли в Змл метанолу. 60 Додавали розчин КОН (0,6бммоль) в їмл метанолу. Одержаний розчин перемішували протягом 5хв і концентрували в вакуумі. Додавали ефір (5мл) і суміш перемішували протягом 1г. Одержаний порошок збирали фільтруванням і сушили в вакуумі при 602С одержуючи З07мг твердої речовини, у вигляді водорозчинного продукту. Елементний аналіз розраховано для С 23Н22КСІЬМО;5. 0,5НьЬО; С, 52,37; Н, 4,39; М, 2,66 . б Знайдено: С, 52,20; Н, 4,65, М, 3,04.
Приклад 344
(2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3З-карбоетоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 1,14 (д, У-7,0Гц, 6Н); 1,20 (т, 9-7,0Гц, ЗН); 1,92-2,30 (м, 2Н); 3,10-4,01 (м, 6Н); 4,06-4,17 (м, 2Н); 6,64 (д, У-8,5ГцЦ, 1Н); 7,06-7,17 (м, 1Н), 7,34-7,62 (м, 5Н); 7,88-7,96 (м, 1Н); 8,62 (дд, 9У-1,5, 8,5Гц, 1). МС (АРСІ) (МАН) з т/2 469. Елементний аналіз розраховано для С о5НовМоЗ1Ов: С, 64,08; Н, 6,02; М, 5,98. Знайдено: С, 64,12;Н, 5,98; М,5,89.
Приклад 345 (2-Ізопропілфеніл)|2-нітро-4-(Е-(3-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 8 1,14 (д, 9У-6,8Гц, 6Н); 1,92-2,24 ( т, 2Н); 3,01-3,р929 (м, 6Н); 6,64 (дд, 9-1,7, 8,5ГцЦ, 1Н); 7,04-7,16 (м, 1Н), 7,33-7,61 (м, 5Н); 7,87-7,95 (м, 1Н); 8,61 (дд, У-1,7, 8,5Гц, 1Н). МС (АРСІ) (МН) з т/2 441.
Елементний аналіз розраховано для СозНодМ»З1ОрБ: С, 62,71; Н, 5,49; М, 6,36. Знайдено. С, 62,47; Н, 5,39; М, 6,09.
Приклад 346 (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дифтор-4-(Е-(З-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 6 1,18 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 1,10-1,22 (м, ЗН); 1,30-2,07 (шм, 4Н), 2,50-3,45 (шм, ЗН); 3,55-4,47 (шм,
БН); 6,62-6,72 (м, 1Н); 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРСІ) (МАН) з т/: 474.
Приклад 347 (2-Ізопропілфеніл)|(2,3-дифтор-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 8 1,18 (д, 9У-7,0Гц, 6Н); 1,30-2,03 (шм, 4Н); 2,25-3,50 (шм, 4Н); 3,87-4,51 (шм, 2Н); 6,62-6,72 (м, 1нН); 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРСІ) (МН) " з т/з 446. Ге!
Приклад 348 (5) (2-Ізопропілфеніл)|2,3-дифтор-4-«Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 71, одержуючи жовту тверду речовину. "Н ЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 6 1,18 (д, У-6,8Гц, 6Н); 1,30-1,91 (шм, 4Н); 2,50-3,50 (шм, 4Н); 4,02-4,34 (шм, 2Н); 6,62-6,72 (м, 1Н); 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРСІ) (МАН) 7 з т/з: 446. --
Приклад 349 ее) (Бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З-етоксикарбонілпіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 1. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 7,77 - (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 9У-154Гуц) 7,42 (д, 1Н, уУ-8,5Гц), 7,06 (д, 1Н, 9У-2,1Гц), 6,98-7,04 (м, 2Н), 6,91 (д, ІН, «Ж 3-8,1Гц), 6,68 (дд, 1Н, 9У-3,3, 15,3ГЦ), 4,30 (м, 4Н), 4,19 (к, 2Н, 9-7,0Гц), 3,56-3,92 (м, 4Н), 3,06-3,24 (м, м 1Н), 2,10-2,35 (м, 2Н), 1,28 і 1,29 (два т, ЗН, У-7,2Гц). МС (ЕБІ) т/2 508, 1015.
Приклад 350 (Бензодіоксан-б-іл)|(2-трифторметил-4-(Е-(З-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували шляхом гідролізу сполуки Прикладу 349 згідно з стандартними « 70 методиками. ТН яЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,10 (д, 1Н, 9У-9,9ГЦ), 7,84 (т, ІН, 9-7,8Гц), 7,46 (д, МН, з с 9у15,93ГЩ), 7,10 (д, 1Н, 9У-15,3Гц), 6,97-7,06 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 3,50 (ш, перекривається піком залишку . води), 3,00 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 -478, -957. ит Приклад 351 (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад ЗЛА -і З-Хлор-4-гідрокси-2-(трифторметил)бензальдегід
Хлороформ (6,7г, 2,О0ек.) по краплям протягом 2г при 60 2-702 додавали до перемішуемої суміші Са(ОН)» шк (8,95г, 120ммоль.), К»СО»з (13,5г, 9вммоль.), 2-хлор-3--трифторметил)фенолу (5,0г, 22ммоль) і Н2гО (5О0мл). -і Реакційну суміш охолоджували і підкислювали конц. НСІ. Продукт екстрагували ЕІЮАс і сушили над Ма»5О,.
Розчинник випарювали, неочищений продукт відокремлювали і очищали на колонці з силікагелем, бо використовуючи в якості елюенту гексан і ЕЮ6Ас (3:2) одержуючи 580мг (1095) вказаної в заголовку сполуки. - Приклад 3518 (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-карбоксиетеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками описаними в Прикладі 310, замінюючи 4-гідрокси-2,3-дихлорбензальдегід сполукою Прикладу З51А.
Приклад 351 іФ) (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ко До ацилхлориду (З7мг, 0,їммоль) одержаномго з сполуки Прикладу 3518, у вигляді розчину в СН 25Сі» додавали 1,2ек. етил ізоніпекотату і 1,2ек. основи Ханігса. Суміш перемішували при кімнатній температурі бо протягом 20хв., -9095 розчиннику видаляли в вакуумі, і одержаний розчин пропускали крізь колонку з силікагелем, використовуючи в якості елюенту гексан і Е(ОАс (3:2) одержуючи 51мг (9895) вказаної в заголовку сполуки. "ЯН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 1,25 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,92-2,02 (ш, 2Н), 2,51-2,60 (м, 71), 2,93-3,24 (ш, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,88-3,96 (м, 1Н), 4,15 (к, 9-7,5Гц, 2Н), 4,40-4,50 (ш, 1Н), 6,48 (д, 9-15Н4, 1), 6,72 (д, 9У-9Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-7,5Н4, 2Н), 7,12 (д, У-9Гц, 1Н), 7,49 (т, 9-9Гц, 2Н), 7,86 бо (кк, 9-4,5Гц, 1Н). МС (ОСІ/МНУ) т/е 528 (МН).
Приклад 352
(2-Метоксифеніл)|2-хлор-З-трифторметил-4-(Е-(4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Сполуку Прикладу 351 гідролізували за допомогою вод. МасоН в ЕЮН при К.т., одержуючи 9095 вказаної в заголовку сполуку. 1Н-ЯМР (ДМСО ЗООМГцЦ) 5 1,37-1,52 (ш, 2Н), 1,78-1,86 (ш, 2Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 2,83 (т, У12ГЦ, 1Н), 3,17 (т, 9-13,5ГЦ, 71Н), 3,80 (с, ЗН), 4,07 (д, 9-12Гц, 1Н), 4,26 (д, 9У-13,5ГЦ, 1Н), 6,75 (д,
У-9ГЦ, 71), 6,98 (д, 9У-15ГЦ, 1), 7,11 (т, 9У-9Гц, 1), 7,26 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 7,53 (д. 9-7,5ГЦ, 71Н), 7,62 (д,
У9Гц. 2Н), 7,70 (кк, У-4,5Гц, 1Н). МС (ОСІ/МН»У) т/е 500 (МАН) 7.
Приклад 353 (2-Метоксифеніл)|(2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-(морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Одержували згідно з методиками Прикладу 351, одержуючи 5Омг (9195) вказаної в заголовку сполуки. /Н
ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 3,56-3,62 (шм, 2Н), 3,67-3,77 (шм, 6Н), 3,85 (с, ЗН), 6,45 (д, 9У-15ГцЦ, 1Н), 6,73 (д,
У9ГЦ, 1Н), 7,03 (д, У-9Гц, 2Н), 7,09 (т, У-9ГцЦ, 1Н), 7,52 (д, У-9Гц, 2Н), 2,93 (кк, У-6Гц, 1Н). МС (ОСІ/МН»з) т/2 458 (Мн).
Приклад 354 (Бензодіоксан-6б-іл)|(4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)нафтил|сульфід
Способи Прикладу 310 і 311 використовували для перетворення 4-гідрокси-2-нафтальдегіду і б-бензодіоксантіолу у бажаний продукт, що мав вигляд жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-дв, ЗООМГц) 5 1,50 (шс, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,5-2,6 (м, 71Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,18-3,29 (м, 71Н), 4,22 (шс, 5Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 6,87-6,92 (м, ЗН), 7,38 (д, 9У-15Гц, 1), 7,45 (д, 9-7,5ГЦц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,93 (д, 9-7,5Гц, 71), 8,20-8,45 (м, 9-3Н). МС (ЕБІ") т/2 476 (МН). Елементний аналіз розраховано для
С.7НоБМО 5» 0,67Н2О: С, 66,50; Н, 5,44; М, 2,87. Знайдено: С, 66,56; Н, 5,81; М, 2,49. сно с о
Мн сч 5 С Як ДЗ Ге) ре тя КТ Н о «-
Приклад 355 со (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(спіро-гідантоін-5-іл)-піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ча
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу З310С, використовуючи методики описані в
Прикладі 340 і замінюючи метил ізоніпекотат на піперидин-4-спіро-5'-гідантоїн, який одержували згідно з в
З5 літературним методом |(Муузопа, С, та ін, У. Огу. Спет. 1996, 76501. "Н ЯМР (ДМСО-дв, ЗООМГц) 5 1,65 (м, 2), їм» 1,75 (м, 2Н), 3,05 (м, 1), 3,50 (м, 1), 4,12 (м, 1), 4,20 (м, 1), 6,56 (д, 9У-6,5ГЦ, 1Н), 7,10 (т,
У-8,О0ГЦ, 1), 7,22 (д, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,28 (д, 9У-15,6Гц, 1), 7,49 (дд, 9У-8,0, 1,7ГЦ, 71Н), 7,56 (т, У-82Гц, 1Н), 7,76 (д, У-15,6ГцЦ, 1Н), 7,84 (д, У-8,6Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н). МС (ЕІ т/2 504 (М-Н). « сСназо сі - с 5 с (мо ион ;»
І м щ Ге; їх Приклад 356 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід і Вказану в заголовку сполуку одержували з Прикладу З310С за методикою описаною в Приклад 340 і
Го) 20 замінюючи метил ізоніпекотат на М-(2-(2-гідроксиетокси)етил|піперазин. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 3,10 (м, ах 2Н), 3,50 (м, 4Н), 4,50 (м, 2Н), 4,70 (с, 1Н), 6,57 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1), 7,09 (т, 9У-8,0ГЦ, 1), 7,23 (д, 7" У-8,ОГЦ, 71), 7,26 (д, 9У-15,5ГЦ, 1), 7,49 (дд, 9У-7,8, 1,7ГЦ, 1Н), 7,57 (т, 9У-8,2ГцЦ, 1Н), 7,78 (д, У-15,6Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-7,8Гуц, 1Н). МО (Е5І) т/2545 (М-Н). 5 СНІ сі (Ф, 5 с пак ше іме) м 60 о
Приклад 357 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-етилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з Прикладу 310С за методикою описаною в Приклад 340 і бо замінюючи метил ізоніпекотат на 1-етилпіперазин. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц) 5 1,09 (т, У-7,1Гц, ЗН), 2,42 (Кк,
У-7,1ГЦ, 2Н), 2,47 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 6,56 (д, --8,5ГцЦ, 1), 6,74(д,
У-15,3Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,26 (д, У-8,5Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,94 (д, 9-15,5Гц, 1Н). МС (Е5І") т/2 451 (МЕН). дено М о
Приклад 358 (2-Ізопропілфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2-гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|)сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з цинаміду кислоти Прикладу 331, використовуючи методики 75 описані в Прикладі 340 і замінюючи метил ізоніпекотат на М-(2-(2-гідроксиетокси)етил|піперазин. "НН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,18 (д, 6Н), 3,0 (м, ЗН), 3,30 (м, 2Н), 3,50 (м, ТОН), 3,80 (м, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 523 (МН),
Приклад 359 (Бензодіоксан-б-іл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад З59А 1-Метил-2.3-біс(трифторметил)-7-оксабіцикло|2.2.1)гепта-2.5-діен
Гексафтор-2-бутан (21,0г, 0,1Змоль) переносили у реакційну колбу і додавали 2-метилфуран (12,86Гг, 0,157моль). Одержану суміш в колбі закривали і нагрівали протягом 15г. при 12020. Після охолодження, надлишок 2-метилфурану випарювали на роторному випаровувачі в вакуумі при кт, одержуючи неочищену о вказану в заголовку сполуку (29г, 9290), яку використовували безпосередньо.
Приклад 3598 4-Метил-2.3-біс(трифторметил)фенол «- зо Суміш сполуки Прикладу З59А (12,0г, О,О05моль) і ефірату трифтористого бору (15Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, нейтралізували обережно додаючи 2095 водний карбонат калію, суміш со екстрагували ефіром. Ефірні шари сушили над М950О, і випарювали при пониженому тиску одержуючи 10,4г їм- (8590) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 3590 - 4-(А-Бромбензолсульфонілокси-2.3-біс(трифторметил)|бензилбромід їм
Фенольну сполуку Прикладу 3598 (10г, 0,04моль) обробляли 4-бромбензолсульфонілхлоридом (11,0Ог,
О,04Змоль) і основою Ханігса (5,56г, О0,04Змоль) в СНь»О» (150мл). Розчин промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над М950,у. після випарювання розчинника, додавали М-бромсукцинімід (7,3г, О,б04моль) і бензоїлпероксид (200мг) і суміш суспендували в ССІ/(100мл). Одержану суміш кип'ятили « протягом 13г. Потім реакційну суміш охолоджували, білу тверду речовину фільтрували і промивали ССІ,/ 2 с одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку. Цей неочищений продукт використовували на наступній стадії без подальшої очистки. :з» Приклад 3590 4-Гідрокси-2.3-біс(трифторметил)бензальдегід
Неочищений продукт Прикладу 3593 розчиняли в ббмл ДМСО і 20мл СН 205 і додавали 12г М-оксиду -І триметиламіну. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5г. Реакційну суміш виливали на охолоджений льодом 5095 насичений водний розчин Масі (200мл) і екстрагували ефіром (Зх те 10О0мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над -і Ма»зО). Після випарювання розчинника, продукт очищали за допомогою колоночної хроматографії, 5р Використовуючи в якості елюенту гексан'ЄЮАс (3:2) одержуючи З,0г вказаної в заголовку сполуки, плюс 4,0г со повертали 4-(4-бромбензолсульфонілокси-2,3-бісстрифторметил)|голуолу. -« ЗМ Приклад З59Е (Бензодіоксан-6-іл)-(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-карбоетеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками описаними в Прикладі 330, замінюючи 4-гідрокси-2,3-дихлорбензальдегід сполукою Прикладу 3590.
Приклад З59Е (Ф, (Бензодіоксан-біл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ка Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу З59Е за методикою описаною в Прикладі 330, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СО30О0, ЗООМГц) 5 1,65 (шс, 2Н),1,93-2,04 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, бо 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 4,12 (м, 71Н), 4,28 (м, 4Н), 4,41 (м, 1Н), 6,92-7,03 (м, 4Н), 7,25 (д,
УЕО9ГЦ, 1), 7,72 (д, 959Гц, 1Н), 7,72-7,81 (м, 1Н). МС (Е5І) т/е 562 (МАН) Елементний аналіз розраховано для СоБНа« МОБ: С, 53,48; Н, 3,77; М, 2,49. Знайдено: С, 53,42; Н, 3,69; М, 2,25. б5
- о а о с он й М
М о о 70 Приклад 360 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбоксиметиламіно)карбонілпіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід -о о о н Мо о
Приклад ЗбОА (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(метиламінометилкарбоксилат)-карбонілпіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл) феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 363 використовуючи метиловий С естер гліцину, в якості субстрату конденсування. ВЕРХ (колонка Зиреїсо С-18, вода:ацетонітрил 50:90-90:50, о елюювання 9 хвилин, швидкість потоку 1,5мл/хв, чу-6б,1ї1хв. МС (АРСІ) т/е 537 (МН) 7; ІН яЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 5 1,46 (м, ЗН), 1,78 (шд, 2Н), 2,79 (м, 71Н), 3,15 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,83 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н)У, 7,72 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,28 (т, 1Н). Елементний аналіз розраховано для Со5НовСіІ»оМоОБЗе 1,3НЬО: Сб, 7 53,54; Н, 5,14; М, 4,99, Знайдено: С, 53,49; Н, 4,88; М, 4,75. Ге) "о І о їм- нн о р-н М о о «
Приклад З6ОВ шщ с (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбоксиметиламіно)карбонілпіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід ;» Вказану в заголовку сполуку гідролізували як описано в Прикладі З34ОН. ВЕРХ (колонка Зиреїсо С-18, вода:ацетонітрил 90:0-0:90, елюювання ЗОхв, швидкість потоку О,бмл/хв), чу 26,14хв. ІН яЯМР (ДМСО-дв,
ЗООМГцЦ) 5 1,46 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,73 (м, 71Н), 3,12 (м, 71Н), 3,70 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 4,02 (м, тн), і 4,20 (м, 1Н), 4,41 (м, 71Н), 6,65 (д, 1Н). 7,09 (дт, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,58 (м, їз 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,11 (м, 1Н). МС (АРСІ) т/е 523 (МАН)
Приклад 361 -і (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід со 50 Вказану в заголовку сполуку одержували згідно з методиками Прикладу 22, використовуючи сполуку
Прикладу 3590 в якості вихідного матеріалу, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СО3О0, ЗО0МГЦ) 5 -6ь 3,07-3,12 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,89 (шс, 4Н), 6,99-7,18 (м, 4Н), 7,53 (д, 9У-9Гц, 2Н), 7,72 (д, 9-9НА, 1Н), 7,78-7,88 (м, 1Н). МС (Е5І) т/2 549 (М.Н)" Елементний аналіз розраховано для СобНобЕвМ2О4Зе
О,9НАс: С, 51,43, Н, 4,28, М, 4,65. Знайдено: С, 51,48, Н, 4,12, М,4,45. 99 Приклад 362
ГФ) (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-((4-М-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул 7 ьфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 356, використовуючи сполуку во Прикладу 3590, в якості вихідного матеріалу, одержуючи масло. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 2,68 (шс, 6Н), 3,71 (шс, 4Н), 3,80 (шс, 5Н), 6,55 (д, 9-15Н4, 1Н), 6,93-7,02 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-9ГцЦ, 1Н), 7,35 (д, 9У-9Гц, 1Н), 7,А1-7,50 (м, 2Н), 7,82 (кк, 9-15Гц, 1). МС (ЕБІ) т/2 535 (М-АН)". Елементний аналіз розраховано для
С.АНоРвМоОз» НОСІ: С, 50,49; Н, 4,41; М, 4,91. Знайдено: С, 50,72; Н, 4,70; М, 4,55.
Приклад 363 65 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-2.3-дигідроксипропіламіно)піпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фе ніл|сульфід
До розчину сполуки Прикладу З40ОН (10Омг, О,2ммоль) і З-аміно-1,2-пропандіолу (37 4мг, О0,4їммоль) в ДМФА (Змл) додавали ЕС (78мг, 0,41ммоль), НОВІ (55мг, 0,41ммоль) і триетиламін (0,057мл, 0,41ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Додавали етилацетат (бОмл) і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу екстрагували 1095 Меон в метиленхлориді. Об'єднані органічні фази концентрували до суха. Залишок розтирали з водою, фільтрували, промивали водою, ацетонітрилом і етилацетатом і сушили одержуючи сполуку Прикладу 363 (92мг, 8095). /Н
ЯМР (ДМСО-йдв, ЗООМГЦ) 5 1,44 (м, 1), 1,72 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н). 3,50 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,18 (шд, 1Н), 4,40 (шд, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 6,40 70 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,19 (д, 71Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 71Н), 7,66 (д, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,80 (т, тн), 7,88 (с, 18). МС (ЕБІ") т/2 562 (МАН) Елементний аналіз розраховано для С 27НооСі2М3ЗОде 0,25Н»20: С, 57,19; Н, 5,24; М, 7,41. Знайдено: С, 57,07; Н, 5,22; М, 7,13.
СН с о т 5 СІ ут ито ми он о
Приклад 364 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигідроксипропіоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід сно сч 5 а "вн (о) о -
Приклад З64А со (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід їч-
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 3400 замінюючи метил « ізоніпекотат на піперазин. МС (ОСІ/МНз) т/е 423 (МАН) м. сно сі о сі м М он - шщ с . и? Приклад 3648 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2.3-дигідроксипропіоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 340, замінюючи метил -і ізоніпекотат на сполуку Прикладу 364А і замінюючи сполуку Прикладу 3400 на Са сіль Оі -гліцеринової їз кислоти. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 3,2-3,8 (м, 12Н), 4,38 (т, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н). МС (Е5І") т/2 511 (МАН)" -І со 2 СНО в СІ с о он щк Фа о о Приклад 365 ко (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2.3-дигідрокси-3-карбоксипропіоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен іл|Ісульфід 60 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 340 замінюючи метил ізоніпекотат на сполуку Прикладу 364А і замінюючи сполуку Прикладу 3400 на мезовинну кислоту. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГцЦ) 5 3,70 (м, 8Н), 4,33 (шс, 1Н), 4,72 (шс, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н). 8,00 (д, 1Н). МС (ЕБ5І") т/2 555(МЖН)" б5 а о ; М ! о 70 Приклад 366 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбоксиметиламіно)карбонілпіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|с ульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 363 замінюючи
З-аміно-1,2-пропандіол на гідрохлоридну сіль метилового естеру гліцину, після чого гідролізували. "НН ЯМР 75 (ДМСО-ав5, ЗОО0МГцЦ) 5 1,2 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,10 (м, 71Н), 3,72 (д, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 4,18 (шд, 1Н), 4,40 (шд, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (т, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 546 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для СобНоБМ3О0»50О,у: С, 57,15; Н, 4,61; М, 7,69. Знайдено: С, 57,17; Н, 4,64; М, 7,39. 20 І в ВІ ч 25 і о о
Приклад 367 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-сульфопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 340Е, за методикою описаною в Приклад 3400, (57 30 замінюючи метил ізоніпекотат на піперидин-4-сульфонову кислоту. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,40 (м, 2Н), со 1,90 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 4,10 (м, ЗН), 4,42 (шд, 1Н), 640 (д, 9У-8,8гп 1Н), 6,53 (д, 9У-3,НІ4, 1Н), 7,15 м (д, 9У-15,9ГЦ, 7Н), 7,33 (дд, 9-85, 1,ИГЦ, 7Н), 7,48 (д, 9-31, 71Н), 7,65 (д, 9-85, 71Н), 7,67 (д, 9-15,2ГЦ, 1Н), 7,74 (д, У-8,8Гц, 1Н), 7,87 (д, У-1,5Гц). МС (ЕВІ") т/2 525 (МАН). Елементний аналіз розраховано Я зв Для С23Но»М»Сі»52Оде 0,81 ФО: С, 47,91; Н, 3,73; М, 4,54. Знайдено: С, 47,71; Н, 3,84; М, 4,73. їч-
З а м « з М Ми т с 7 г» о
Приклад 368 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-метилгомопіперазин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід - Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 3400 замінюючи метил ізоніпекотат на М-метилгомопіперазин. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 2,06 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), ве 3,55 (м, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4,05 (м, 71Н), 6,42 (дд, 9У-8,4,3,3ГЦ, 1Н), 6,54 (д, 9У-3,0Гц, 1), -І 7,08 (дд, 9У-15,4, 7,5ГЦ, 1Н), 7,35 (дд, У-8,8, 2,0ГЦ, 1Н), 7,49 (д, У-3,0ГЦ, 1Н), 7,65 (д, У-8,5Н4, 1Н), 7,73 (д, 4-8,8Гц, 1Н), 7,80 (д, У-15,2Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-2,0Гц, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 474 (МАН) Елементний аналіз бо розраховано для СобНобМ3СіоЗР»Озе 0,751 ФО: С, 49,01 ;Н, 4,00; М, 6,23. Знайдено: С, 48,71; Н, 4,09; М,6,13. - й СІ о
З а о 7 де о М о о
Приклад 369 бо (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-тетрагідрофуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 3400 замінюючи метил ізоніпекотат на 1-тетрагідрофуроїлпіперазин. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,80 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 3,50 (м, 8Н), 3,75 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,68 (т, 1Н), 642 (д, 1), 6,57 (д, 1Н), 7,19 (д, 7Н), 7,32 (д, 1Н), 65 748 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 544 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для С27Н27М30250О53: С, 59,56; Н, 4,99; М, 7,71. Знайдено: С, 59,40; Н, 4,94; М, 7,61.
оту о ке о га) мо (8.
Приклад 370 (Бензодіоксан-б-іл)(2-(бензодіоксан-б-тіокси)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад З70А (Е)-Морфоліно 2,4-дифторцинамід
Вказану в заголовку сполуку за методикою викладеною в Приклад 1С замінюючи морфоліном (1,04мл, 11,О0ммоль) амін і транс-2,4-дифторкоричною кислотою (1,00г, 5,4ммоль) карбонову кислоту. Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді майже-білої піни (1,4г, 10090). ІН ЯМ (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,04 (дд, 9У-15,26, 8,82ГЦ, 1Н), 7,53 (д, У-14,91Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 3,61-3,48 (м, 8Н). МС (АРСІ) т/: 254 (МАН) 7.
Приклад 3708
Морфолініл-(Е)-2,4-біс(1.4-бензодіоксан-б-меркаптан)цинамід
Сполуку Прикладу 370А (23Змг, 1,00ммоль) змішували з карбонатом цезію (652мг, 2,00ммоль), є 1,4-бензодіоксан-б-тіолом (37Омг, 2,20ммоль) і ДМФА (бмл). Суміш обробяли як описано в Прикладі ТА о одержуючи вказану в заголовку сполуку (220мг, 4096) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 6 7,83 (д, 9-15,20ГЦ, 71Н), 7,80 (д, 9У-8,20ГЦ, 1Н), 7,17 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,02 (дд, 9У-8,5, 2,0Гц, 1Н), 6,87-6,75 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 4,33-4,25 (м, 8Н), 3,61-3,48 (м, 8Н). МС (АРСІ) т/2 550 (МАН)"
Приклад 371 -- о сню с є з сі пу-он й «
Мне
М і - (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-аміно-4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід « дю До суспензії сполуки Прикладу 355 (700мг, 14ммоль) в ОМЕ (1Омл) додавали розчин (Вос)20 (1,51г, - 6б,Оммоль) в ОМЕ (5мл), триетиламін (0,23мл, 1,7ммоль) і ДМАП (Умг, 0,07ммоль). Реакційну суміш перемішували с при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали ще триетиламін (0,2Змл) і ДМАП (ЗОмг) і суміш нагрівали при :з» 602 протягом 6 годин. Після обробкою водою, неочищений продукт суспендували в ОМЕ (5мл) і воді (5мл), що містить 200мг МасоН. Суспензію перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі і розділяли за
Допомогою ВЕРХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (З00мг, 4590). "ІН ЯМР (ДМСО-дв, ЗО0МГЦ) 5 1,78 (м, -І 2Н), 2,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,86 (м, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 7,10 (д, 71Н), 7,25 (д, 1Н), 7,28 ї» (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,50 (шс, 2Н). МС (Е5І") т/2 481 (МіН)". Елементний аналіз розраховано для Со»Но»МоСі»ЗОде 0,75Н20: С, 47,34; Н, 4,06; М, 4,60. Знайдено. С, 47,31; Н, 4,05; М, 4,43. -І - бе 72 о а -х 5 с о т, о о ко Приклад 372 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-((4-фуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід во До розчину сполуки Прикладу З64А (10Омг, О0,24ммоль) і 2-фурфуролу (ЗОмг, 0,24ммоль) в дихлоретані (2мл) додавали Мавн(ОАс)з (142мг, О0,б/7ммоль) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали дихлорметан (2Омл) і суміш промивали 595 Мансо»з, потім насиченим водним розчином хлориду натрію і органічну фазу відокремлювали і концентрували. Твердий залишок хроматографували за допомогою флеш хроматографії (595 Меон/СНьюО») і бажані фракції об'єднували, 65 Концентрували і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді майже-білої твердої речовини (84мг, боб). ВЕРХ (колонка Зиреїсо С-18, вода:ацетонітрил 100:0-0:100, елюювали 15 хвилин, швидкість потоку
1,5мл/хв, чу 11,90хв. "Н ЯМР (ДМСО-йв5, ЗООМГц) 5 2,39 (м, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 6,29 (д, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,08 (дт, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7.72 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (Е5І) т/е 503 (МАН)" сі а 5 са 7 моз
М М й і о
Приклад 373 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-3-сульфопропіламіно)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул 75 ьфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу З40ОН за методикою описаною в Прикладі 363 замінюючи З-аміно-1,2-пропандіол на З-аміно-1-пропансульфонову кислоту. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,40 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 2,38 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,70 (м, 71Н), 3,05 (м, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 4,18 (шд, МН), 4,40 (шд, 71Н), 6,40 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,20 (д, 71Н), 7,35 (д, 71Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 610 (МАН). Елементний аналіз розраховано для Со7НооМ3СІ»З2Ове 1,5ТтФО: С, 46,10; Н, 3,93; М, 5,38. Знайдено: С, 46,52; Н, 4,03; М, 5,66. снзо сі о, он 5 сі ся у Мн о /«о о -
Приклад 374 (ге) (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетиламіно-4-карбоксипіперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До суспензії сполуки Прикладу 371 (9Омг, 0,187ммоль) і триетиламіну (0,08мл, 0,57ммоль) в ДМФА (Змл) при її кімнатній температурі додавали ацетилхлорид (0,1мл). Суміш перемішували протягом З годин. Додавали «т етилацетат (бОмл) і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили, фільтрували і концентрували. Залишок відокремлювали за допомогою ВЕРХ (С-18, СНУСМ/НЬО) одержуючи ї- сполуку Прикладу 374 (5бмг, 5795). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,78 (м, 2Н), 1,82 (с, ЗН), 1,98 (м, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 4,00 (шд, 1Н), 4,12 (шд, 1Н), 6,58 (д, 71Н), 7,08 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,18 (с, 18). МС (ЕБІ") т/2 523 (МАН) "7. «
Елементний аналіз розраховано для С 24Но/МоСіоЗОве 0,35Т1ФО: С, 52,80; Н, 4,40; М, 5,05. Знайдено: С, з 70 52,74; Н, 4,42; М, 5,11. с Приклад 375 ; з» (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 352, використовуючи сполуку
Приклад 3590, одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (СОз3О0, ЗООМГц) 5 1,65 (шс, 2Н), 1,94-2,03 (м, -і 2Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 7Н), 3,23-3,32 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 4,12 (шс, 1Н), 4,40 (шс, 1Н), 7,00 (д, 9У-15ГЦ, 1), 7,03-7,20 (м, ЗН), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,68 (д, 9У-9Гц, 1Н), 7,77 (кк, У-15Гц, 1н). МО ве (ЕБІ) т/2 534 (МН). Елементний аналіз розраховано для С 24Но«МЕбО45: С, 54,03; Н, 3,97; М, 2,63. -І Знайдено: С, 54,11; Н, 4,04; М, 1,76.
Приклад 376
Ме (2-Метоксифеніл)5-І8-«Е-(4-(амінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)хінолініл|ісульфід - М Приклад 376А 5-Хлор-8--трифторметансульфонілокси)хінолін 5-Хлор-8-гідроксихінолін обробляли, як описано в Прикладі 340Е одержуючи вказану в заголовку сполуку. /Н
ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 7,59 (7,5ГцЦ, 1Н), 7,65-7,69 (м,2Н), 8,63 (дд, 9У2-9Гц, 9Уа2-1,5Гц, 1Н), 9,21 (дд, У-6Гц,
Ф! У2-1,5Гц, 1Н). МС (АРСІ-МНУ) т/е 312, ЗЛА4(МН) 7.
Приклад 3768 де 5-Хлор-8-(Е-(метоксикарбоніл)етеніліІхінолін
Використовували спосіб Прикладу 3400), замінюючи продукт з Прикладу 340С на сполуку з Прикладу 376А. 60 Таким чином, сполуку Приклад 376А (6,23г, 20,0ммоль) перетворювали у вказану в заголовку сполуку (2,22г, 4596). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 3,78 (с, ЗН), 6,98 (д, уУ-16,5Н4, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 7,88 (д, У-9ГЦ, 1Н), 8,32 (д, У-9ГцЦ, 1Н), 8,65 (дд, У4-9Гц, 92-1,5ГцЦ, 1Н), 8,85 (д, У-16,5ГцЦ, 1Н), 9,12 (дд, 9У4-4,5Гц, 92-1,5Гц 1Н).
МС (АРСІ-МН»з) пт/е 248, 250 (МН). в5 Приклад 376С (2-Метоксифеніл)5-І8-«Е-(метоксикарбоніл)етеніл)хінолініл|ісульфід
Використовували спосіб Прикладу 340Е, замінюючи продукт з Прикладу 340Е на сполуку з Прикладу 3768.
Таким чином, сполуку Прикладу 3768 (2,19г, 8,84ммоль) перетворювали у вказану в заголовку сполуку (1,07тг, 3695). "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 3,83 (с, ЗН), 6,80 (д, У-16,5Гц, 1Н), 6,86-6,99 (м, 2Н), 7,16 (д, 9У-6На4, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,44 (д, 2-7,5Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 8,22 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 8,63 (дд, У4-9Гц, 9Уа-1,5Гц, 1Н), 8,82 (д, У-16,5Гц, 1Н), 9,07 (дд, У4-6Гц 92-1,5Гц, 12,48 (с, 1Н). МС (АРСІ-МНз) т/е 338 (М.Н) 7.
Приклад 376С (2-Метоксифеніл) 5-(8-(Е-(4-(амінокарбоніл)піпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)хінолініл|ісульфід
Використовували спосіб Прикладу 3400, замінюючи продукт з Прикладу 340Е на сполуку Прикладу 376БВ, і 70 замінюючи 4-піперидинкарбоксамідом метил ізоніпекотат. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,71-2,82 (м, 2Н), 2,96-2,03 (м, 2Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 2,81-2,94 і 3,16-3,30 (м, 7Н), 3,37-3,54 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,17-4,34 і 4,60-4,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 6,82 (т, 4,5Гц, 1Н), 6,90 (дд, 9У4-4,5Гуц, 9У4-0,75Гуц, 1Н), 6,93 (д, бГц, 1), 7,23-7,28 (м, 71Н), 7,40 (д, 9У-9Гц, 1), 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,51 (д, 9У-6Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-4,5Гц, МН), 8,57 (д, У9Гц, 1Н), 8,74 (дд, уУ4-4,5Гц, 9У2-0,75Гц, 1Н), 9,00 (м, 1Н).
Приклад 377 (2-Метоксифеніл)|(2-тоиФторметил-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
С З Се, в ФІ он о
Приклад З377А в 2-Трифторметил-4-(тіобензодіоксан-б-іл)корична кислота сч
Розчин одержаної з комерційних джерел 4-фтор-2-«трифторметил)коричної кислоти (5г, 21,4ммоль) в Го) етилацетаті (200мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі обробляли розчином діазометану в діетиловому етері до стійкого жовтого кольору, перемішували ще 10 хвилин, потім гасили додаючи по краплям льодяну оцтову кислоту. Одержаний прозорий розчин промивали насиченим Ма 2НСО»з, насиченим водним - зо розчином хлориду натрію, сушили (Ма950;), фільтрували крізь шар целіту, промивали етилацетатом і концентрували одержуючи 5,4 грам жовтого масла. Розчин цього метилового естеру (2,5г, 1Оммоль) і «є б-меркаптобензодіоксану (1,9г, 1їммоль) в 40мл диметилформаміді обробляли карбонатом цезію (3,9Гг, м 12ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Одержаний оранжевий гетерогенний розчин розводили діетиловим етером і водою, промивали ТМ Маон, дистильованою водою, насиченим водним «І розчином хлориду натрію, сушили (Ма5О)), фільтрували крізь шар силікагелю, концентрували і потім піддавали флеш хроматографії 2095 етилацетат/гексан після чого 3396 етилацетат/гексан одержуючи 2,8г ї- світло-жовтого сиропу. Розчин цього діарилсульфід етеру (2,8г, 7, ммоль) в ТГФ (21мл) і дистильованій воді (мл) обробляли гідратом гідроксиду літію (450мг, 10,7ммоль) і перемішували 67 годин при кімнатній температурі. Одержаний розчин розводили дистильованою водою, промивали діетиловим етером, підкислювали « дю до рН 1-2 використовуючи ЗМ НьЗзО,, екстрагували діетиловим етером, промивали насиченим водним розчином - хлориду натрію, сушили (МазО)) і концентрували одержуючи 2,7г (7,1ммоль) вказаної в заголовку сполуки у с вигляді майже-білого порошку (7195). "Н ЯМР (а6-ДМСО, ЗООМГц) 5 7,97 (д, 1Н), 7,72 (дк, 1Н), 7,47 (д, 1Н), ;» 7,31 (дд, 1Н), 7,05 (м, ЗН), 6,58 (д, 1Н), 4,3 (м, 4Н). МС (АРСІ-МН»У) т/е 383 (М.-Н)", 400 (МАМН.) 7.
Приклад 3778 - 45 СЕЗ х о - о сон бо (Бензодіоксан-6б-іл)|З-трифторметил-4-(Е-(2-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - М Сполуку Прикладу 377А (382мг, тїммоль) конденсували з (а, І)-етил піпеколінатом згідно з методикою
Прикладу 34005. Одержаний етиловий естер гідролізували використовуючи спосіб Прикладу З340Н одержуючи 280мг вказаної в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої піни (84965). Аналітична ВЕРХ: колонка 4,6х 250ММ С18, Овмл/хв, 254нм, СНУСМ:НЬО з 0,195 ТФО, 0:100 (Охв), до 90:10 (0-10хв), 90:10 (10-18хв), до 0:100 о (18-20хв), чу 11,29хв (98,2 площабо). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,07 (т, 1Н), 7,65 (дк, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7,03 (м, ЗН), 5,15 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,29 (м, 4Н), 4,1 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), о 1,3 (м, 2Н). МС (АРСІ-МН3з) т/е494(М'Н)", 511 (МАМН,). 60 б5 с с
М М. о ! о ух 70 Приклад 378 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(15,45)-5-трет-бутилоксикарбоніл-2.5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2-ілук арбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 340 замінюючи метил ізоніпекотат на т-бутил (15,45)-(-)2,5-діазабіцикло(|2.2.1)гептан-2-карбоксилат. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 75 1,40 (с, 9Н), 1,82 (м, 2Н), 3,17 (м, 71), 3,30 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 4,05 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,75 (шс, 1Н), 4,92 (шс, 1Н), 642 (дд, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (Е5І") т/2 558 (МіН)". Елементний аналіз розраховано для СовНооМ3Сі»ЗО»з: С, 60,21; Н, 5,23; М, 7,52. Знайдено: С, 60,23; Н, 5,36; М, 7,41. сі 5 ін. й
Я М МН сч ї о о
Приклад 379 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е/2-((15.45)-2.5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-ілкарбоніл)етеніл)-2.3-дихл «- 20 орфеніл|сульфід
До розчину сполуки Прикладу 378 (820мг, 1,47ммоль) в СНоСІ» (2О0мл) додавали трифтороцтову кислоту 00 (2мл) при 09С. Жовтий розчин перемішували при тій же самій температурі протягом 2 годин. Додавали ще М
СНоСІ» (5Омл) і розчин виливали у воду (100мл), що містить МансСоО» (4,5г). Нерозчинний матеріал збирали фільтруванням, промивали водою і метанолом. Розчин СНО» концентрували і твердий залишок фільтрували, Ж
Зз5 промивали водою, метанолом і СНьЬСІ». Об'єднані тверді речовини сушили одержуючи вказану в заголовку чн сполуку (650мг, 9595). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 1,70 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 3,88 (с, ЗН), 4,85 (м, 71Н), 6,45 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д. 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 458 (МАН). «
СІ - с 5 Сі Он з» й " М М он
І
- о о
Приклад 380 е (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідрокси-3-карбоксипіперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід - І До суспензії сполуки Прикладу 3400 (ЗО0Омг, О,794ммоль) і гідрохлориду метил 4-оксо-3-піперидинкарбоксилату (307мг, 1,59ммоль) в ДМФА (10мл) додавали ЕОС (ЗО5мг, 1,59ммоль), НОВІ (215мг, 1,59ммоль) і триетиламін (0,44Змл, 1,59ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі - й протягом ночі. Додавали етилацетат (100мл) і суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, водою і концентрували. Масло, що залишилось відокремлювали за допомогою флеш хроматографії (6096 Е(Ас в гексані) одержуючи білу тверду речовину (220мг). 180мг цієї твердої речовини розчиняли в ТГФ (1Омл). Додавали розчин моногідрату гідроксиду літію (29мг, О,бЗ8ммоль) у воді (1Омл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 2 годин, додавали Мавну (5Омг). Після 4 годин перемішування, розчин підкислювали і о концентрували до бмл. Білу тверду речовину, що утворилась збирали фільтруванням, промивали водою, де ацетонітрилом і сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (92мг). "Н ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ) 5 1,60 (м, 2Н), 3,00 (м, 1), 3,40 (м, 1Н), 3,85(1 Н, 4,05 (м, 1Н), 4,20 (м, 71), 4,35 (м, 71Н), 5,00 (м, 1Н), 6,42 (д, 60 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,6-7,8 (м, ЗН), 7,90 (с, 1Н). МС (Е8І") т/2 505 (МАН).
Елементний аналіз розраховано для С 24Но2М»О25Оу: С, 57,03; Н, 4,38; М, 5,54. Знайдено: С, 56,77; Н, 4,17; М, 5,34. б5
ТО, ртво і о то Приклад 381 (1-Метиліндол-5-іл)(2,3-дихлор-4-(Е-(3З-оксотіоморфолін-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 340 замінюючи метил ізоніпекотат на тіоморфолін 5-оксид. ІН яЯМР (ЗООМГЦц, С0О»5) 5 2,70 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,90 у5 (М, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 645 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,20 (д, тн), 7,38 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 479 (МАН). сно сі
З Сі
Н
"в й о возн с
Приклад 382 о (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-сульфофеніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С замінюючи сполуку
Прикладу 18 на (2-метокси)|(2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|-сульфід і замінюючи б-аміно-1--ексанол на ж сульфанілову кислоту. "Н ЯМР (ДМСО-4йв, ЗООМГЦ) 5 3,82 (с, ЗН), 6,65 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), со 7,25 (д, 1Н), 7,5-7,7 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 10,40 (с, 1Н). МС (Е5І") т/2 510 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для Со»Н4і7СІ2МЗоОрде 0,651 ФО: С, 50,80; Н, 3,25; М, 2,55. Знайдено: С, 50,75; Н, 3,43; М, 2,65. т «
Сну сі т 7 о й Сі о ші с сон з Приклад 383 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксифеніламіно)-карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С заміняючи сполуку Прикладу -і 18 на (2-метокси) (|2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|сульфід і заміняючи б-аміно-1-гексанол и на ї» 4-амінобензойна кислота. "Н ЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГцЦ) 5 3,82 (с, ЗН), 6,65 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,60 (м, ЗН), 7,82 (т, ЗН), 7,90 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н). МС (ЕБ5І") т/: 474 - (Ману. (ее) 50 о і о
Щ Км 5 СІ он
М о о іме)
Приклад 384 60 ІЗ-(4-Морфоліно)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід б5
Ве 5 сі
Е ОО.
Приклад З84А (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-Іметоксикарбоніл|етеніл)феніл|сульфід
До розчину одержаної в Прикладі З340Е сполуки (12,0г, 31,/ммоль) в М-метилпіролідиноні (бзмл) при 02С (в атмосфері сухого Мо) додавали З-бромтіофенол (4,О0мл, 7,3г, 38,8ммоль) і розчин трет-бутоксиду літію (З,1г, 38,вммоль), і одержаний розчин перемішували протягом Зг при 02. Реакційну суміш розводили 50О0мл ЕЮОАс і екстрагували послідовно 100мл води, Зх бОмл 1М вод. МаонН, потім 2х 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували в вакуумі одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку (9,27). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГцЦ) 5 3,75 (с, ЗН), 6,67 (д, У-15Гц, 1Н), 6,83 (д, 9У-9ГЦ, 71Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,72-7,76 (м, 2Н), 7,80 (т, 9-2,5ГЦ, 71Н), 7,85 (д, 9У-9Гц, МН), 7,88 (д, 9-15ГцЦ, 1Н); МС (АРСІ) т/е 419 (МАН).
ВГ 5 сп с
ОН о
Приклад 3848 ч (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-карбоксиетеніл)феніл|сульфід со
Використовуючи методику для Прикладу З340ОН, Приклад З348А гідролізували до вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 6,56 (д, У-16,5Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-9Гц, 1Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,72 ї- (м, 1Н), 7,77-7,86 (м, 4Н), 12,75 (шс, 1Н); (Е5І) т/е 401, 403 (М-Н)". «І сі о ї-
М « , ші с о з Приклад 384С (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (7/50мг, 5890) одержували з сполуки Прикладу 3848 (1,0г, 2,48ммоль), -І використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на етил ізоніпекотат. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦ) 5 1,18 (т, 9-7,5ГЦ, ЗН), 1,38-1,56 (м, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,50-2,69 (м, 1Н), ве 2,80-2,93 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 4,07 (т, 9-7,5Гц, 2Н), 4,10-4,35 (м, 2Н), 6,92 (д, 9У-9ГЦ, 1Н), 7,30 (д, -І У-15Гц, 1Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,67-7,77 (м, ЗН), 7,92 (д, У-9Гц, 1Н). о 50 а сі о
М
ГФ) й юю о
Приклад 3840 60 ІЗ-(4-Морфоліно)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-етоксикарбонілпіперидин-1-іл)укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід
Адаптували методику (ЮО. МУ.; МуоЧЦе, 9У. Р.; Виспулайа, 5. |. 9ЮУ. Ат. Спет. бос. 1998, 720, 9722-9723). До перемішуємого розчину сполуки Прикладу 3840 (18Омг, 0,331ммоль) в етиленгліколю диметиловиму етері (мл), що містить 1-(М,М-диметиламіно)-1-(дициклогексилфосфіно)біфеніл (7мг, 5 мольоо), Рао(ара)з (Змг, 2,5 мольоо) і морфолін (0,058мл, 0,6б6Зммоль) додавали порошок КзРО/(141мг, 0,6бЗммоль). Крізь реакційну суміш б5 барботували Мо протягом 5хв і нагрівали при 902С в закритій колбі протягом 18г. Потім розчинник видаляли при пониженому тиску і залишок розводили метиленхлоридом (мл). Вказану в заголовку сполуку (9Омг, 50905)
виділяли за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості елюенту 2095 ацетон-гексан. "НН ЯМР (ДМСО-45, ЗООМГЦ) 5 1,18 (т, 9-7,5ГЦ, ЗН), 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,70-2,94 (м, 2Н), 3,16 (т, 9У-4,5ГЦ, 2Н), 3,15 (т, 9У-5ГЦ, 4Н), 3,73 (т, 9У-4,5Гц, 4Н), 3,78 (т, 9У-5Гц, 2Н), 4,08 (к, 9У-7,5ГЦ, 2Н), 4,11-4,36 (м, 2Н), 6,70 (д, У-8,25ГЦ, 1), 6,97 (м, 1Н), 7,10-7,27 (м, 2Н),7,24 (д,
У15Гц, 1), 7.39 (м, 1Н), 7,73 (д, У-15Гц, 1Н), 7,86 (д, 9-8,25Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 549, 551 (МАН)" шк фі С, Сея
Приклад З84Е
ІЗ-(4-Морфоліно)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіпеоидин-1-іл)карбоніліетеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (ЗВмг, 6795) одержували з сполуки Прикладу 3840 (бОмг, 0,11ммоль) використовуючи методику описану в Прикладі 340Н. "Н ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц) 5 1,37-1,55 (м, 2Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,52-2,58 (м, 1Н), 2,80-2,94 (м, 71Н), 3,10-3,15 (м, ЗН), 3,67-3,75 (м, ЗН), 3,76-3,99 (м,
ЗН), 4,04-4,16 (м, 71), 4,22-4,33 (м, 1Н),6,71 (д, 9У-8Гц, 1Н), б,Об(ід, 9У-7ГЦ, 71Н), 7,07 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,24(д, 9-15Гц, 1Н), 7,38 (т, 9-7Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,85 (д, У-8Гц, 1Н). МС (Е5І) т/е521, 523 (МАН) 519, 521 (М-Н)". з СРз дон с
СЕЗ о н «- о с
Приклад 385 (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-фенілкарбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - сон З
Я у | і - «
Приклад З85А 4-Фенілпіперидин-4-карбонова кислота З с 4-Ціано-4-фенілпіперидину гідрохлорид (2,0г, 0,1їмоль) розчиняли в мл конц. Н 250, і 4мл НьО, потім "з розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4г. Розчин охолоджували і потім додавали Маон до " випадіння білої твердої речовини. Тверду речовину збирали, потім розчиняли в метанолі, і розчин фільтрували і концентрували одержуючи білу тверду речовину. Цю тверду суху речовину використовували без очищення в
Прикладі 3858. -І їз соКн, -І бо о не «а -На
Приклад 3858
Метил 4-фенілпіперидин-4-карбоксилату гідрохлорид
Розчиняли 4-фенілпіперидинкарбонову кислоту в 1О0мл метанолу і по краплям додавали 2мл тіонілхлориду
ГФ) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Випарювали розчинник в вакуумі, додавали толуол і випарювали надлишок тіонілхлориду в вакуумі. Цю білу порошкоподібну ді сіль використовували на наступній стадії без подальшої очистки. 60 осн о б5 о
Приклад З385С (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(тоиФторметил)-4-(Е-(4-фенілкарбоксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Метиловий естер вказаної в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 356,
Використовували сполуку Прикладу 3590 в якості вихідного матеріалу, одержуючи масло. Одержаний метиловий естер гідролізували вод. МаОН в метанолі при 602С протягом 4г одержуючи білу тверду речовину. "Н ЯМР (С0300, З0ОМГц) 5 1,88 (шт, У-13,5Гц, 2Н), 2,59 (шд, У-13,5Гц, 2Н), 3,13 (шт, 9У-13,5Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,44 (шт, 9У-13,5ГЦ, 1Н), 4,12 (шд, 9У-13,5Гц, 1Н), 4,42 (шд. 9-13,5Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 7,0-7,46 (м, 7), 7,43-7,55 (м, ЗН), 7,62-7,85 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 610 (МАН). Елементний аналіз розраховано для 70. С39НоБЕ6 МОЗ» Н2оО: С, 57,49; Н, 4,13; М, 2,20. Знайдено: С, 57,12; Н, 3,93; М, 1,77.
Ке сі о 5 в мон
Приклад 386 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((4-гідроксиламінокарбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Суспензію сполуки Прикладу 319 (З0Омг, О,б4ммоль) в СНьЬСІ» (1Омл) додавали оксалілхлорид (б7мкл) і 2 краплі ДМФА. Жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2г одержуючи оранжевий розчин, який потім концентрували при пониженому тиску і сушили під вакуумом. Аліквоту розчину одержаного с ов Хлорангідриду кислоти (2мл) додавали до розчину, що містить о-триметилсилілоксиамін (101мг, 0,9бммоль), основу Ханіга (122мкл, 0,7ммоль) і ОМАР (2мг) в СНЬО» (Змл). Після перемішування розчину при кімнатній і) температурі протягом 1г, додавали ТВАЕ (1,0М розчин в ТГФ, 1,5мл). Коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ще години, потім його очищали за допомогою ВРРХ (7ограх, С-18) одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (71мг). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,50 (м, «-- 2Н), 1,70 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,09 (м, 71Н), 3,79 (с, ЗН), 4,23 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 6,55 со (д, 9У-8,8ГЦ, 71Н), 7,08 (т, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,48 (д, 9У-7,2ГцЦ, 1Н), 7,54 (т, У-8,2ГЦ, 1), 7,73 (д,
У-15,3Гц, 1Н), 7,82 (д, У-8,8Гц, 1Н), 8,55 (шс, 1Н), 10,46 (с, 1Н). МС (ЕБІ") т/2 481 (МЕН). - сну сі о М й 8 с ях й - м « ші с о . є» Приклад 387 (2-Метоксифен)л)|2,3-дихлор-4-(Е-(М-карбоксиметил-М-феніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С заміняючи сполуку Прикладу -і 18 на (2-метокси) (|2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|сульфід і заміняючи б-аміно-1-гексанол и на їх М-фенілгліцину етиловий естер з наступним гідролізом. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 3,76 (с, ЗН), 4,40 (с, 2Н), 6,35 (д, 9У-15,5Гц, 1Н), 6,46 (д, У-84Гуц, 1), 7,05 (т, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,35 (т, 9У-7,5Гц,
ЗН), 7,44 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 7,55 (т, 9-7 4Гц, 1Н), 7,76 (д, У-15,4Гц, 1); МС (ЕЗ8І") т/2 488,490 (МАН). Елементний (ос) 20 аналіз розраховано для Со/НіоМСІ»О,5: С, 59,02; Н, 3,92; М, 2,87. Знайдено: С, 58,71; Н, 4,10; М, 2,58. - Но о он о М з он о бо Приклад 388 (2-Метоксифеніл)|З-хлор-6-гідрокси-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід б5
Шодев он
Приклад З88А (2-Метоксифеніл)(3-хлор-б-гідрокси-4-форміл)феніл|сульфід 2-Метокситіофенол (3,5мл, 28,9ммоль) і 2,4-дихлор-6-гідроксибензальдегід (5,00г, 26,3ммоль) обробляли як описано в Прикладі 1 одержуючи вказаний в заголовку дисульфід (6,71г, 8790) у вигляді блідо-жовтої твердої 75 речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 10,18 (с, 1Н), 7,61 (дд, 9-7.4Гц, 9У-1,7Гц, 1Н), 7,56 (дд, У-7,7ГЦ,
У-1,9ГЦ, 1 НУ), 7,25 (д, 9У-7,3ГЦ, 1), 7,11 (дт, 9У-7,ИГЦ, 9у- 1,5ГЦ, 1Н), 6,69 (д, 9У-1,8ГЦ, 1Н), 6,38 (д, 7-1,5Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН); МС (АРСІ) т/2 294 (МЕН).
М Но
Ф ? сно се о о
Приклад 3888 (2-Метоксифеніл)(3-хлор-б-алілокси-4-бензальдегід)сульфід «-
Алілбромід (2,О0мл, 22,8ммоль) додавали до перемішуємого розчину сполуки Прикладу З88А (6,71г, со 22,вммоль), карбонату цезію (14,86г, 45,6ммоль) і ДМФА (45мл). Через 21г, блідо-жовтий розчин розводили 1М водним НСЇІ (100мл) і екстрагували ЕБО (2х75мл). Ефірні екстракти об'єднували, сушили (Мо5О), фільтрували і ї- концентрували до жовтої твердої речовини (7,20г, 9496). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 10,28 (с, 1Н), 7,58 (дд, «г
У-8а4ГЦ, 9У-1,7ГЦ, 1), 7,52 (дд, 9У-7,8Гц, 9У-1,7ГЦ, 71Н), 7,23 (д, 9-8,1Гц, 9У-1,0ГЦ, 1), 7,08 (дт, 9У-7,8Гц, де14гц, 1Н), 6,82 (д, 9-1,7гц, ІН), 6,52 (д, 9-1,7гц, 1Н), 5,97 (м, 1Н), 5,33 (д, 9-17,3Гц, 1Н), 5,28 (д,
У-10,8Гц, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН); МС (АРСІ) т/2 335 (МАН)" 5 сі не с . г» сон -х-А В
В. Приклад З388С т» (2-Метоксиаеніл)|З-хлор-6б-алілокси-4-((карбокси)етеніл)феніл|сульфід -І Приклад 3888 обробляли як описано в Прикладі 18. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМгГц) 5 7,77 (д, 9У-16,3ГцЦ, 1Н), 50751 (дд, У-7,4Гц, 9У-1,7Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-7,4Гц, 9У-1,7Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,1Гу, У-1,0ГЦ, 1Н), 7,05 (дт, со У-7,4ГЦ, 9У-1,4ГЦ, 1Н), 6,82 (д, 9У-1,3ГЦ, 1Н), 6,72 (д, 9У-15,9ГЦц, 1Н), 6,66 (д, 9У- 1,7Гц, 1Н),6б,00 (м, 1Н), -З 5,30 (д, 9-9,8Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-3,1Гц, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН). МС (АРСІ) т/2 377 (МАН) 394 (МАМН, 7. о (Ф он ще М н о 60
Приклад 3880 (2-Метоксифеніл)|З-хлор-6-гідрокси-4-(Е-(З-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Алільну групу Прикладу 388С видаляли як описано в літературі |Нопаа, М.; Могіа, Н.; Мадакига, і. 9. Ога.
Спет. 1997, 62, 8932. і карбонову кислоту перетворювали у амід як описано в Прикладі 165 одержуючи вказану 65 в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,73 (д, У-16,3Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-7,4ГЦ, 1), 7,43 (д, 9У-7,4ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,9ГЦ, 1Н), 7,05 (дт, У-7,8Гц, 9У-1,1Гц, 1Н), 6,70
(д, 9У-1,8ГЦ, 1Н), 6,59 (д, У-6,59ГЦ, 1), 4,30 (м, 7Н), 3,95 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,45 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 448 (МАН). т с о р а н
М о о
Приклад 389 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(1-(2-феніл-1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)ете ніл)уфеніл|сульфід
Метиловий естер вказаної в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 363 використовуючи І-фенілаланіну метиловий естер в якості субстрату конденсування. Метиловий естер потім гідролізували як описано в Прикладі 340 одержуючи вказану в заголовку сполуку. ВРРХ (колонка Зиреїсо С-18, вода:зацетонітрил 100:0-0:100, 20 хвилин елюювання, швидкість потоку 1,5мл/хв, ЧВ-13,97хв; їн яЯМмР (ДМСО-а,, зО0МГц) 5 1,45 (м, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 4,12 (м, 71Н), 4,30 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 12,64 (шс, 1Н); МС (Е5І) т/е 613 (МАН). с - сн о а он ин о М со ча
Приклад 390 (2-Метоксифеніл) « (2,3-дихлор-4-(Е-(4-(1-(2-гідрокси-1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фенілісульфід ї-
Метиловий естер вказаної в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 363 використовуючи І-серину метиловий естер в якості субстрату конденсування. Метиловий естер потім гідролізували як описано в Прикладі 340 одержуючи вказану в заголовку сполуку. ВРРХ (Колонка Зиреїсо С-18, « вода:зацетонітрил 100:0-0:1100, 20 хвилин елюювання, швидкість потоку 1,5мл/хв, ЧВ-11,79 хв; ТН яЯМР
ДМСО-а,, ЗООМГц) 5 1,48 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,71 (м, 71Н), 3,10 (м, т1Н), 3,62 (м, 2Н), - с 3,79 (с, ЗН), 4,22 (м, 2Н), 4,41 (м, 71Н), 6,55 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,57 (м, "з 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,96 (шд, 1Н); МС (ЕІ) т/е 553 (МАН) 7. п но -І
І е м З й ФІ 8. (ее) -
Приклад 391 (3-(14(3-Карбоксипіперидиніл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл сульфід о а ю Ве 5 с 60 М
Приклад ЗО1А 65 (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-((1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (1,2г, 10395) одержували з сполуки Прикладу 3848 (1,00г, 2,48ммоль),
використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат (на 1,2,3,6-тетрагідропіридин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 2,09-2,2 (м, 2Н), 3,61-3,68 (м, 1Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 4,03 (м, 7Н), 4,18 (м, 71), 5,69-5,78 (м, 1Н), 5,80-5,93 (м, 1), 6,93 (д, 9У-9ГцЦ, 1Н), 7,20-7,37 (м, 1Н), 7,43-7,56 (м, ЗН), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,88-7,97 (м, 1Н); МС (ЕІ) т/е 470, 472 (МН). | Ї у о
Приклад 3918
ІЗ-(3-Етоксикарбонілпіперидин)|(2,3-дихлор-4-(Е-(1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул ьфід
Вказану в заголовку сполуку (50мг, 4690) одержували за методикою описаною в Прикладі 3840), заміняючи морфолін на етил ніпекотат. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 1,17 (т, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,5-1,76 (м, ЗН), 1,82-1,95 (м, 71), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,56-2,67 (м, 71Н), 2,84-2,96 (м, 7Н), 3,06-3,13 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,61-3,74 (м, 2Н), 3,99-4,18 (м, 4Н), 5,66-5,91 (м, 2Н), 6,73 (д, 9У-9ГЦ, 71Н), 6,92 (д, 9-7,5ГцЦ, 1), 7,06-7,12 (м, 2Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,75 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,80-7,91 (м, 1Н); МС (ЕІ) т/е 545, 547 (МАН) 7. с о
СІ - 7 М сі со « ге! ї-
Приклад 391
ІЗ-(3-Карбоксилпіперидин)||(2,3-дихлор-4-(Е-((1.2.3.6-тетрагідропіридин)-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід «
Вказану в заголрвку сполуку (2О0мг, 4995) одержували з сполуки Прикладу 3918 (4Змг, 0,О8ммоль) використовуючи методику описану в Прикладі З340Н. "Н ЯМР (ДМСО-й5, 50О0МГц) 5 1,51-1,4 (м, 2Н), З с 1,68-1,73 (м, 71Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,51-2,57 (м, 1Н), 2,83-2,89 (м, 1Н), 2,99-3,04 (м, "» 1Н), 3,61-3,73 (м, 4Н), 4,02 (шс, 1Н), 4,15 (шс, 1Н), 5,67-5,76 (м, 71Н), 5,79-5,90 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-7,5Гц, " 1), 6,92 (9-6,25ГЦ, 1Н), 7,10-7,13 (м, 2Н), 7,14-7,30 (м, 1), 7,36 (т, 9У-7,5ГцЦ, 1), 7,74 (д, 9-15Гц, МН), 15 7.80-7,90 (м. 18); МС (ЕбБІ)т/е517, 519(МЖН)І чи. ї» М щ сі т М. они З и вни СІ о т Я що чаші тдів о
Приклад 392 (3-(4-Піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)уфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-піролідинон-1-іл)упропіламіно)карбоніл)е (Ф) теніл)феніл|сульфід т сі і "СО м, бо Приклад 392А
(3-бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-піролідинон-1-іл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (1,25г, 9595) одержували з сполуки Прикладу 3848 (1,00г, 2,475ммоль), використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на З-амінопропілпіролідин. МС (ЕІ) т/е 529, (МАН)" 527, (М-Н)". " ІФ) 5 сі н о
Мом о
Приклад 3928 (3-(4-Піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)уфеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-піоолідинон-1-іл)упропіламіно)карбоніл)е теніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (32мг, 2795) одержували з сполуки Прикладу 392А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на 4-(1-піролідиніл)упіперидин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 500МГц) 5 1,60-1,67 (м, 4Н), 1,84-2,90 (м, 5Н), 2,91-2,03 (м, 71Н), 2,04-2,11 (м, ЗН), 2,20 (т, 9-7,5ГЦц, 2Н), 2,75 (шт, 9У-12,5ГЦ, 2Н), 3,00-3,16 (м,
ХН), 3,21 (т, 9-7,5ГЦ, ХН), 3,33 (м, 71Н), 3,46-3,64 (м, 1Н), 3,87 (шд, 9У-10Гц, 2Н), 6,59 (д, 9У-15ГцЦ, 1), 6,80 (д, У-8,75ГЦ, 1Н), 6,94 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,33 (т, 9У-7,5Гц, 7Н), 7,57 (д, У-8,75ГЦ, су
ЛН), 7,68 (д, 9У-15Гц, 1Н), 8,24 (т, 9У-5Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 601, 603, (МАН); 599, 601 (М-Н). о
ФІ ла ій ак со
М т- «
Приклад 393 -
ІЗ-(4-(Спіро-2.2-діоксоланіл)піперидин-1-іл)уфенілі|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід сі їх ші » «ДО; о -І їз Приклад З9ЗА (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід - І Вказану в заголовку сполуку (98Омг, 8490) одержували з сполуки Прикладу 3848 (1,00г, 2,48ммоль), со 50 використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на морфолін. "Н ЯМР (ДМСО-йв6, 400МГц) 5 3,53-3,63 (м, 6Н), 3,68 (шс, 2Н), 6,93 (д, У-8Гц, 1), 7,27 (д, У-15Гц, 1), 7,44-7,52 ть (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,78 (д, У-15Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8Гц, 1Н); МО (ЕІ) т/е 474 (МАН) 7. « с
ГФ) г
М 5 СІ т о во -
Приклад 3938 в ІЗ-(4-(Спіро-2.2-діоксоланіл)піперидин-1-іл)уфенілі|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|су льфід
Вказану в заголовку сполуку (32мг, 2795) одержували з сполуки Прикладу 393А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на 1,4-діокса-8-азаспіро|4,5|декан. "Н ЯМР (ДМСО-й5, 500МГц) 5 1,68 (т, У-5Гц, 4Н), 3,52-3,60 (м, 7Н), 3,66 (шс, 2Н), 3,91 (с, 4Н), 6,71 (д, 9У-8,75Гц, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 7,11-7,13 (м, 2Н), 7,22 (д, У9-15Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,76 (д, У-15Гц, 1Н), 7,85 (д, 9-8,75Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 535, 537 (МАН). й є єї су о
Приклад 394
ІЗ-(3-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|суль фід
Вказану в заголовку сполуку (51мг, 4195) одержували з сполуки Прикладу 384С як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на етил ніпекотат з наступним гідролізом ІОН, як описано в Прикладі 340Н. "НН ЯМР (ДМСО-45,4) 5 1,39-1,60 (м, 4Н), 1,67-1,76 (м, 1Н), 1,82-1,96 (м, ЗН), 2,52-2,59 (м, ЗН), 2,81-2,93 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 71Н), 3,14-3,25 (м, 71Н), 3,47-3,54 (м, 1Н), 3,69 (дд, 9У4-4Гц, 9а-12ГЦ, 7), 4,05-4,17 (м, МН), 4,24-4,34 (м, 1Н), 6,72 (д, 9-8ГЦ, 1Н), 6,92 (д, 9-8ГЦ, 1), 7,11 (м, 2Н), 7,23 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,34-740 ЄМ 29 (м, 1Н), 7,73 (д, 9-15ГЦ, 1Н), 7,85 (д, 9-8Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 563,565 (МАН). Ге) «- 7 а (7 со ча в) « о і -
Приклад 395 (2-(2-Карбокси)етеніл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід оо « - с с ; А, г и? ми о 7 Приклад З95А ьч (2-(2-Трет-бутилоксикарбоніл)етеніл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Розчин Прикладу (2-бромфеніл) (5Омг, 0,11ммоль), тріс(бензилідинілеацетон)дипаладію (ОЇ (5,1мг, і О,005бммоль) і три-о-толілфосфін (11мг, О0,035ммоль) в О0,2мл ДМФА дегазували азотом протягом 1Охв, потім до (оо) 20 розчину додавали триетиламін (5Омкл, Збмг, 0,З3бммоль) і трет-бутил акрилат (50 (мкл, 44мг, 0,З4ммоль) і колбу х зберігали під азотом і нагрівали на 1009 масляній бані протягом 17г. Реакційну суміш концентрували під "т високим вакуумом, і залишок надалі очищали за допомогою ТШХ використовуючи в якості елюенту 1090 ацетон-СНЬСІ» одержуючи 42мг (0,080ммоль, 7390) вказаної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного матеріалу. Сполуку надалі очищали за допомогою ВРРХ (30-10096 Месм в 0,196 водна ТФО, 40хв елюювання, 59 колонка Зограх С-18 10мМ з оберненою фазою, одержуючи 2бмг (0,051ммоль, 4790) вказаної в заголовку
ГФ) сполуку у вигляді кристалів. ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 1,47 (с, 9Н), 2,3-2,7 (М подібний шс, 5Н), 3,54-3,90
Ге (2 шм, 8Н), 6,32 (д, 9У-16ГЦц, 1), 6,46 (д, 9У-8ГцЦ, 71), 6,69 (шд, 9У-15ГцЦ, 1), 7,24 (шд, частково перекривається СНСЇ з, приб. 1Н), 7,40-7,54 (м, 2Н), 7,59 (дд, 9У-2,8ГцЦ, 1Н), 7,75 (дд, 9У-2,8Гц, 1Н), 7,94 бо (шд, У-15Гц, 1Н), 7,98 (д, У-16Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/е 520, 522 (МН). б5 о ко
З (7
М о
Приклад 3958 (2-(1-Карбокси)етеніл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)фенілісульфід
Приклад З395А (2бмг, 0,050ммоль) розчиняли в їмл хлороформу і їмл ТФО і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1г. Розчинник концентрували при пониженому тиску одержуючи 25мг (10995) 72 вказаної в заголовку сполуку у вигляді 85:15 суміші Е- і 7-цинамід ізомерів. Дані для основоного ізомеру: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) б 3,55-3,85 (2 шм, 9Н), 6,42 (д, 9У-16Гц, 1), 6,47 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-15Гц, 1Н), 7,24 (д, частково перекривається СНСЇ з, приб. 1Н), 7,43-7,56 (м, 2Н), 7,78 (дд, 9У-2,8ГцЦ, 2Н), 7,93 (д,
У-15Гц, 1Н), 8,23 (д, У-16Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 464, 466 (МАН). о
НО ак!
М а сч о
М
«-
Приклад 396
ІЗ-(4-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(1.2.3.6-тетрагідропіридин)-1-іл)карбоніл|етеніл)уфен со іл|Ісульфід ї-
Вказану в заголовку сполуку (22мг, 5895) одержували з сполуки Прикладу 391А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на етил ізоніпекотат з наступним гідролізом ГІОН як описано в Прикладі 340Н. "НО ЯМР т (ДМСО-авб, 400МГЦ) 5 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,87-1,93 (м, 2Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,39-2,47 (м, 1Н), 2,80-2,90 у- (м, 2Н), 4,03 (шсіІН), 4,16 (шс, 71Н), 5,68-5,76 (м, 1Н), 5,79-5,90 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,93 (д,
У-7ГЦ, л1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,17-7,3 (м, 1Н), 7,36 (т, 9-7ГЦ, 1Н), 7,75 (д, У-15Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1н); МО (Е5І) т/е 517, 519 (МЕН). « о т - (с . » Мн и Гак
В. а е Приклад 397 -І ІЗ-(4-Карбоксилпіперидиніл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 7995) одержували з сполуки Прикладу 393А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на етил ізоніпекотат з наступним гідролізом ГІОН як описано в Прикладі З34ОН. НО ЯМ - (ДМСО-4в, 400МГЦ) 6 1,56-1,68 (м, 2Н), 1,86-1,92 (м, 2Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 3,52-3,61 (м, 6Н), 3,65-3,72 (м, 4Н), 6,71 (д, У-8Гц, 1), 6,91 3а, 9-7Гц, 1), 7,10 (м, 2Н), 7,21 (д, 9У-15ГцЦ, 1Н), 7,34 (т, 9-8Гц, 1), 7,76 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-8Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/е 521, 523 (МАН) "7. о
Ф) У "о бо н а о он
Н б5
Приклад 398 (2-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)феніл)|2.3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (19мг, 8395) одержували з сполуки Прикладу 384С як описано в Прикладі 3840,
Ззаміняючи морфолін на 4-ацетилпіперазин, з наступним гідролізом ГІОН як описано в Прикладі З40Н. ІН ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦ) 5 1,38-1,54 (м, 2Н), 1,82-11,92 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,87-3,00 (м, 5Н), 3,13-3,27 (м, 7Н), 3,36-3,46 (м, 4Н), 4,06-4,18 (м, 71Н; 4,22-4,36 (м, 71Н), 6,91 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,2 (д, 9У-15ГЦ, 1), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,77 (д, 9-15ГЦ, 1Н), 7,89 (д, у-7,5Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 562, 564 (МАН). о й СТО, (То о
Приклад 399
ІЗ-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (ЗОмг, 6095) одержували з сполуки Прикладу 393А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на етил ніпекотат з наступним гідролізом ПОН як описано в Прикладі 34ОН. НН ЯМР с 29 (ДМСО-ав, 400МГц) 5 1,51-1,60 (м, 1Н), 1,66-1,72 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1н), 2,96-302 (У (м, 1Н), 3,44-3,72 (м, 12Н), 6,71 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-7Гц, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 7,21 (д, 9У-15ГцЦ, 1), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,76 (д, 9-15ГцЦ, 1Н), 7,84 (д, 9-8Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/е 521, 523 (МАН) 7. а - но се о й со
М 85 сі ох ГТ ї Я М їв! « но м
Приклад 400 « 20 ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)2.3-дихлор-4--Е-(4-(диметиламіносульфамоіл)піперазин-1-іл)карбоніл|ете з ніл)феніл|сульфі, с )феніл|сульфід ї» т-о, нео і) -І
Приклад 400А ве М,М-Диметилпіперазинілсульфамід -І До розчину трет-бутил 1-піперазинкарбоксилату (2,5г, 13,42ммоль) в тетрагідрофурані (21,5мл, 0,25М) при 02С додавали триетиламін (2,25мл, 16,11ммоль) після чого диметилсульфамоїлхлорид (1,7Змл, 16,11ммоль).
Со Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 1г, розводили етилацетатом (100мл) і промивали насиченим - М розчином МансСоОз (2х ЗОмл), після чого насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х ЗОмл). Сушили (Мад9504), органічний шар випарювали до суха при пониженому тиску і одержаний залишок обробляли 1095 трифтороцтовою кислотою в метиленхлориді (2О0мл) при кімнатній температурі. Через 48г, метиленхлорид випарювали в вакуумі одержуючи безбарвний сироп. Цей неочищений матеріал підлуговували (1М Маон, 5Омл), о і суміш екстрагували послідовно етилацетатом (2х 20мл) і метиленхлоридом (2х ЗОмл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О4) і випарювали до суха при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку з де кількісним виходом. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 2,77 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 3,12-3,20 (м, 7Н), 3,3 (м, 1), 8,86 (шс, 1Н); МО (ЕБІ) т/"е194(МН) 7. 60 б5 у но сі о в
СО, аг а
Приклад 4008
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-"Е-(4--(диметиламіносульфамоїл)піпеоазин-1-іл)карбоніл|ет еніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 384В як описано в Прикладі 3400, заміняючи метил ізоніпекотат на Приклад 400А, з наступним амінуванням етил ізоніпекотату як описано в Прикладі 396. /Н
ЯМР (500МГц, Меон-а;) 5 2,79-2,88 (м, 2Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 2,48-2,53 (м, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 3,77 (м, 6Н), 6,80 (д, 9-7,5ГЦ, 71Н), 7,05 (д, 9У-7,5ГцЦ, МН), 7,11 (д, 9-15ГЦ, 1), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,39 (т, 9-7,5ГцЦ, 1), 7,62 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-15Гц, 1Н);
МС (Е5І) т/е 625, 627 (М-Н). ще
Нас СЕЗ
СЕЗ сч
М он о о о «-
Приклад 401 (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід со ча 0 і -
Приклад 401А
Етил 2-фурилакрилат «
Етилиодид (б4мл, 0,79бмоль) додавали до фурилакрилової кислоти (100г, 0,724моль), діізопропілетиламіну (14О0мл, 0,79бммоль) в ацетонітрилі (1100мл) і суміш нагрівали при 6б0еС. Через 18г, темний розчин - с охолоджували до кімнатної температури і концентрували в вакуумі. Одержаний коричневий осад розводили "» ЕБО (500мл), промивали 1М водним НСІ (2х 250мл), промивали 0,2М водним Маон (2х 250мл), промивали " насиченим водним Мансо»з (1х 250мл), сушили (МпзО)), фільтрували і концентрували до чорного масла (114г, 9595). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,84 (д, 9-1,7Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 6,97 (д, У-34Гц, 1Н), -1 15 6,33 (дд, 9У-3,4Гц, 9-1,7ГЦ, 1Н), 6,22 (д, 9У-15,9ГЦ, 1), 4,17 (к, 9У-7,1ГцЦ, 2Н), 1,24 (т, уУ-7,1Гц, ЗН); Ме (АРСІ) т/2 167 (МН). щ»
СЕ, -І ю М СЕ, (ее) -3 ОБ:
Приклад 40 18
Ф, Етил Е-2.3-біс(трифторметил)-4-гідроксицинамат ко Розчин Прикладу 401А (20г, 0,12моль) в тетрагідрофурані (4Омл) при -509С в бО0Омл реакторі Парра при перемішуванні обробляли гексафторацетиленом (24,4г, 0,15моль), реактор закривали і нагрівали при 110 С 60 протягом 22 годин, залишали охолоджуватись до кімнатної температури, і потім концентрували до коричневого масла (3бг) Це масло потім обробляли ефіратом трифтористого бору (ЗЗмл, 0,275моль) при кімнатній температурі протягом 17 годин, додавали ще ефірат трифтористого бору (1бмл, 0,135моль) перемішували шість годин, охолоджували до 02С, додавали діетиловий етер (200мл), після чого повільно додавали 150мл 2М карбонату калію (інтенсивне виділення газу). Цю суміш розводили діетиловим етером, шари розділяли, 65 органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (М9505) і концентрували одержуючи 39 грам коричневої майже-твердої речовини. Цю майже-тверду речовину розводили 75бмл дихлорметану і потім піддавали флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 10-5090 етилацетат/гексан одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,8г, 5895). Тпл. 138-1402С; "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГЦ) 5 11,64 (шс, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,78 (дк, 7Н), 7,33 (д, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 4,21 (К, 2Н), 1,26 (т,
ЗН); МС (АРСІ-МНяу) т/е 329 (МаН)", 346 (МАМНІ)", 327 (М-Н). Аналітична ВРРХ: колонка 7ограх С18 4,6бх 250мм, 1,5мл/хв, 254нм, СНУСМ:НьЬО з 0,196 ТФО, 0:100 до 90:10 (0-1Охв), 90:10 (10-18хв), до 0:100 (18-20Охв),
Ч8-10,бхв (площина 98,395).
З то Ез
ОБ: о
Приклад 401С
Етил Е-4-«трифторметансульфоніл)-2,3-біс(трифторметил)цинамат
Трифлік ангідрид (6б7Омкл, З3,97ммоль) додавали до суміші Прикладу 4018 (1,00г, З,05ммоль) і піридину (6б,5мл). Через 2г, темний розчин розводили ЕБО (75мл), промивали 1М водним НСЇ (2х 5Омл), промивали насиченим водним МанНсСоОз (їх 7бмл) сушили (Маоа5О)), фільтрували і концентрували одержуючи темно-бурштинове масло (1,35г, 9690). ІН ЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГц) 5 8,33 (д, 9У-8,8Гуц, 1), 8,11 (д, уУ-8,8ГцЦ, 1Н), 7,87-7,78 (м, 1Н), 6,67 (д, 9У-16,0Гц. 1Н), 4,24 (к, 9-7,1Гц, 2Н), 1,27 (т, 9-7,1Гц, ЗН); МО (АРСІ) т/: 478 (МеМНаА)", 495 (М.С). с (8) з се, 52 Сз - то ОЄЇ со о -
Приклад 4010 в (2-Метоксифеніл)|(2,3-біс(тоифтоометил)-4-(Е-(етоксикарбоніл)етеніл)фенілі сульфід - 2-Метокситіофенол (524мкл, 4,30ммоль) додавали до Прикладу 401С (1,69г, 3,9О0ммоль), карбонату цезію (3,18г, 9,75ммоль) і ДМФА (мл). Через 15г, темний розчин розводили ЕБО (100мл), промивали водою (їх 5Омл), промивали 1М водним НОСІ (2х 100мл), промивали насиченим водним МанНСОз (їх 10Омл), сушили « (М9504) фільтрували і концентрували до темного масла. Колоночна флеш-хроматографія на силікагелі (85:15 гексан'етилацетат) давала етиловий естер (1,16бг, 6боОб) у вигляді жовтого масла. Естер (858мг) надалі - с гідролізували як раніше описано в Прикладі 155 одержуючи вказану в заголовку сполуку (67Омг, 84905) у вигляді ч» білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,89 (д, 9У-8,8Гц, 1), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,55 (дд, " У-7,5ГЦ, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,50 (дд, У-9,9ГЦ, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,20 (д, У-8,4ГЦц, 1), 7,19 (т, 9д-7,1Гц, 1Н), 7,07 (дт, У-7,5Гц, 9У-1,3Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-15,6Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН). МС (АРСІ) т/:2 421 (М-Н7). -і я нео св ї» 5 се, ч КА
Со о о - Приклад 401Е (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-карбоксипіпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 4010 обробляли як описано в Прикладах 137 і 155 одержуючи вказану в заголовку сполуку (168мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 7,95 (д, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н),
ГФ) 7,46 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,15 (д, 71Н), 7,14 (д, 71Н), 7,06 (т, 71Н), 4,4 (м, 71Н), 401 (м, 2Н), 38,75 (с, т ЗН), 1,93 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 534 (МаАН"). Елементний аналіз розраховано для
Со4Наі Ре МО; ЗО, 75МН2О: С, 52,70; Н, 4,15; М, 2,56. Знайдено: С, 53,01; Н, 3,78; М, 2,17. 60 б5 се, нн о то Приклад 402 (2-Метоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(2-карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 4010 обробляли як описано в Прикладі 401Е, заміняючи амін гідрохлоридом І-пролін метилового естеру. "Н ЯМР (ДМСО-й5, ЗООМГц) 5 7,98 (д, 9-8,2Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,53 (д, У-8,2Гц, 1Н), 7,50 (т,
У-7,4ГЦ, 71Н), 7,21 (д, 71Н), 7,19 (д, 1Н), 7,07 (т, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 6,95 (д, 9У-15,0ГЦ, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,08 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н); МС (АРСІ) т/2 520 (МАН"). Елементний аналіз розраховано для
Соз8Ніог6 МО, З: С, 53,18; Н, 3,69; М, 2,70. Знайдено: С, 52,88; Н, 3,86; М, 2,43. в; сф. в а я о ЕЕ
М в се
ГО, сч о о)
Приклад 403
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет еніл)феніл|сульфід - в) (ее)
НМ м-5-Е т
Чай о Е ч«
Приклад 40З3А -
Піперазин-1-трифторметилсульфонамід
Вказану в заголовку сполуку (1,65г, 7290) одержували як описано в Прикладі 400А, заміняючи диметилсульфамоїлхлорид на трифторметансульфонілхлорид (1,26бмл, 11,81ммоль). МС (Е5І) т/е 219 (МАН)7. « ші с о у Е 2 Н с о й м м "7 -З СЕ шк й "и щ» - в) (ее) 50 Приклад 403 В ще ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-«Е-(4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет енііл)феніл|сульфід
Приклад 403В (51мг, 3895) одержували з сполуки Прикладу 3848 як описано в Прикладі 3400, заміняючи
Метил ізоніпекотат на Приклад 403ЗА з наступним амінуванням етил ізоніпекотату як описано в Прикладі 396. "Н
ЯМР (ДМСО-ав, 5О0ОМГЦ) 5 1,56-1,66 (м, 2Н), 2,84-2,91 (м, 2Н), 2,37-2,45 (м, 71), 2,77-2,86 (м, 2Н),
Ф) 3,63-3,70 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, ЗН), 6,72 (д, 9У-8,75ГЦц, 1Н), 6,90 (д, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,11 (с, ка 1Н), 7,21 (д, У-15ГЦ, 1Н), 7,34 (т, У-7,5Гц, 1Н), 7,76 (д, У-15ГЦ, 1Н), 7,81 (д, У-8,75Гц, 1Н); МС (ЕЗІ) т/е 650, 652 (М-Н). 60 б5
-Е М
Приклад 404 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(піперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С заміняючи сполуку Прикладу 18 на (2-метокси) (|2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|сульфід і заміняючи б-аміно-1-гексанол и на 75 піперидин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,48 (м, 4Н), 1,59 (м, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,79 (с, ЗН), 6,55 (д,
У-84ГЦ, 1), 7,08 (т, 9У-7,4ГЦ, 1), 7,21 (д, 9У-6,0ГЦ, 1), 7,25 (с, 1), 7,48 (дд, 9У-7,8,1,7Гц, 1Н), 7,56 (м, 1), 7,72 (д, 9У-15,6Гуц, 1), 7,82 (д, 9У-8,5Гц, 18); МС (Е5І) т/2 422, 424 (МАН). Елементний аналіз розраховано для С21Н21МО»50О»: С, 59,72; Н, 5,01; М, 3,32. Знайдено: С, 59,52; Н, 4,94; М, 3,05. 2 он сі 25 о
Приклад 405 «- 30 (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфоліно)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід со он с ї- 5 а - 35 он і - «
Приклад 405А З 40 (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(карбокси)етеніл)феніл|сульфід с Трибромід бору (в4мл 1,0 М розчину в СНоСі») додавали суспензію Прикладу З310С в СНьСІ» (85мл) при 020. з» Після завершення додавання льодяну баню видаляли і гомогенний темний розчин перемішували протягом 2г після чого суміш виливали в 1М водний НОСІ (1ООмл) і лід (100г), і екстрагували Е(Ас (Зх 10Омл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх 5Омл), сушили (Мао5О)), фільтрували -1 і концентрували до білої твердої речовини (11,3г). "НН ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 10,26 (с, 1Н), 7,82 (д,
У-15,6,1Н), 7,74 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,44 (дт, 9У-7,8Гц, 9У-1,7ГЦ, 71Н), 7,41 (дд, 9У-7,4ГцЦ, 9У-1,7ГЦ, 1), 7,05 о (дд, У-8,4Гц, 9У-1,93ГЦ, 1Н), 6,94 (дт, 9У-7,8Гц, 9У-1,4ГуЦ, 1), 6,52 (д, У-8,2Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-16,0Гц, 1); -І МС (АРСІ) п/2 339 (М-Н), 375 (МАСІ). со он сі й Су а (То - о о ко Приклад 4058 (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід 60 Приклад 405 А (11,3г) обробляли як описано в Прикладі 3100 одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,47г, 6295) у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 10,24 (с, 1Н), 7,81 (д, 9У-8,9, 1Н), 7,77 (д, уУ-14,9ГЦ, 1Н), 7,44 (дт, У-64Гц, 9-1,Игц, 1Н), 7,39 (дд, уУ-8,2Гу, 9У-1,7гц, 1), 7,05 (дд, У-8и1Гц,
У-1,0ГЦ, 1Н), 6,94 (дт, 9У-7,8Гц, 9У-1,0ГЦ, 1Н), 6,52 (д, 9У-8,8ГцЦ, 1Н), 6,53 (д, 9У-8,8Гц, 1Н); МО (АРСІ) т/2 410 (МН), 446 (МАСІ). б5
"о сі св ; З сі
Нн Он
Приклад 406 (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксифеніл)метил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С заміняючи сполуку Прикладу 18 на (2-метокси) (|2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|сульфід і заміняючи б-аміно-1-гексанол и на 75 гідрохлорид метил 4-(амінометил)бензоату з наступним гідролізом. ТН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 3,79 (с, ЗН), 4,46 (с, 2Н), 6,60 (д, уУ-8,1Гц, 1), 6,66 (д, 9У-15,6ГцЦ, 1), 7,08 (т, У -8,4ГЦ, 1Н), 7,25 (д, У-8,5ГцЦ, МН), 7,39 (д, 9У-8,5ГЦ, 2Н), 7,51 (м, ЗН), 7,75 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,90 (д, У-8,4Гц, 2Н), 8,83 (т, 9У-5,7ГцЦ, 1), 12,90 (шс, 1Н); МС (Е5І") т/: 488,490 (М-Н)" Елементний аналіз розраховано для Со4НіоМО»О,5: С, 59,02; Н, 3,92; М, 2,87. Знайдено: С, 58,97; Н, 4,07; М,2,71. 7 сню с У с 25 - М о «- 30 Приклад 407 со (2-Метоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-((4-піоолідин-1-іл)піперидин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1С заміняючи сполуку Прикладу ї- 18 на (2-метокси) (|2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбоксиетеніл)феніл|сульфід і заміняючи б-аміно-1-гексанол и на « 4-(піролідиніл)піперидин. ІН яЯМР (ДМСО-а5, ЗООМГЦ) 5 1,48 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,10 (м, 35 2Н), 2,65 (м, 1Н), 3,10 (м, ЗН), 3,35 (м, 1Н), 3,50 (м, 1), 3,80 (с, ЗН), 4,38 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,56 - (д, 9У-8,5ГЦ, 71Н), 7,08 (т, 9У-7,8ГЦ, 1), 7,22 (д, 9У-7,8ГЦ. 1), 7,26 (д, 9У-152ГЦ, 7), 7,48 (дд, 9-78, 1,7Гц, 1), 7,57 (т, 9-8,2Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7.82 (д, 9У-7,8Гц, 1Н); МС (Е5І") т/2 491, 493 (МАН).
Елементний аналіз розраховано для С о5НовМоСіобЗе 1,81ФО: С, 49,30; Н, 4,31; М, 4,02. Знайдено. С, 49,08; «
Н, 4,31; М, 3,97. а, З1, М, З, -о с й Сук -І ве Приклад 408 -і (2-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 405А (119мг) обробляли як описано в Прикладі 165 одержуючи вказану в заголовку сполуку у со вигляді білої твердої речовини (4Змг, 28905). ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 10,23 (8, 1), 7,81 (д. 9-88, 1Н), - 7,12 (д, 9-152ГЦ, 1), 7,42 (дт, У-7,8Гц, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,39 (дд, 9У-7,1Гц, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,21 (д, 9У-15,3Гц, 1), 7,05 (дд, 9У-8,2Гц, 9У-1,0ГЦ, 1Н), 6,93 (дт, 9У-7,4Гц, 9У-1,0ГЦ, 1Н), 6,53 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 452 (МАН), 450 (М-Н"), 486 (Мас. Елементний аналіз розраховано для С 21Н49Сі2МО,5-0,25М НьО: С, 55,21; Н, 4,30; М, 3,07. Знайдено: С, 55,26; Н, 4,29; М, 2,72.
Ф) хо) а бо а щі
ФІ ся на о бо Приклад 409
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-«Е-(4-((метилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фе ніл|сульфід -
НМ Мм-58-- о
Приклад 409А 70 Піпеоазинметилсульфонамід
Вказану в заголовку сполуку (1,65г, 7290) одержували як описано в Прикладі 400А, заміняючи диметилсульфамоїлхлорид на метансульфонілхлорид (1,2бмл, 11,81ммоль). но сі в! чи й м 5 с (тм м
Приклад 4098
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-«Е-(4-((метилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фе сч ніл|сульфід (о)
Приклад 4098 (48мг, 7295) одержували з сполуки Прикладу 3848 як описано в Прикладі 3400, заміняючи метил ізоніпекотат на Приклад 409А з наступним амінуванням етил ізоніпекотату як описано в Прикладі 396. "Н
ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 8 1,55-1,71 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 2,36-2,48 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 2,88 «- зо (с, ЗН), 3,10-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,84 (м, 6Н), 6,73 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,93 (д, У-7,5Гц, 1Н), 7,11 (м, тн), 7,13 (с, 1Н), 7,25 (д, 9-15ГЦ, М1Н), 7,32-7,41 (м, 1Н), 7,78 (д, 9-15Гц, 1Н), 7,85 (д, У-8Гц, 1Н); МС (ЕБІ) т/е 00 598, 600 (МАН); 596, 598 (М-Н). че мно. сі « 5 с ї- го « о - с Приклад 410 ; з (2-Амінофеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід а - с щ» - само о 50 -х о
Приклад 410А 5 трет-Бутил 2.3-дихлор-4-(трифторметил)сульфонілокси)уцинамат Вказану в заголовку сполуку одержували згідно методики Прикладу 3400 і 340Е, за винятком того що трет-бутил акрилатом заміняли метил акрилат. /Н (Ф. ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,11 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 1,5 (с, 9Н); МО (АРСІ-МНз) т/е 456 іме) (МС. 60 б5 її ча той ий о
Приклад 4108 трет-Бутил 2.3-дихлор-4-(триізопоопілсиліл)тіо)уцинамат
Гідрид натрію (3,05г 60905 дисперсії, 7"бммоль) промитого сухим тетрагідрофураном (2х ), суспендували в 12в8мл ТГФ, охолоджували до -52С, і повільно обробяли триізопропілсилілтіолом (12,2мл, 57ммоль), підтримуючи температуру нижче 42С, перемішували при 09С протягом 1,5г, потім додавали до другої колби, що містить
Приклад 410А (20г, 47 4ммоль) і тетракістрифенілфосфінпаладію (4,4г, 3,дммоль) в УБмл ТГФ. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 8г, потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури і концентрували. Одержану суспензію розводили етилацетатом, фільтрували крізь целіт, промивали насиченим 2о водним розчином хлориду натрію, сушили (Ма»5ЗО)) і концентрували. Одержаний чорний залишок піддавали флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 2,5-595 ацетон/гексан одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,2г, 83905). ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 7,82 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 1,5 (с, 9Н), 1,35 (м, ЗН), 1,09 (д, 18Н); МС (АРСІ-МН»з) т/е 462 (МАН) зв но, а сч (8) | со о ї-
Приклад 410С «І (2-Нітрофеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(трет-бутилоксикарбоніл)етеніл)феніл|сульфід м
Розчин Прикладу 41088 в толуолі (40мл) обробляли фторидом цезію (б0Омг, 4ммоль) після чого 2-фторнітробензолом (5,0Змл, 47,4ммоль), потім нагрівали із зворотнім холодильником протягом 2г, потім залишали охолоджуватись і суміш концентрували при пониженому тиску. Одержану темно-коричневу суспензію розводили етилацетатом, промивали водою (2х ), 1 М Маон (2х ), водою (2х ), сушили (Ма»зоОу) і « 70 Концентрували. 21,2 грам неочищеного продукту піддавали флеш-хроматографії на силікагелі використовуючи в ш-в с якості елюенту 1095 ацетон/гексан одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,92г, 5395). "НН ЯМР (ДМСО-дв, . ЗООМГц) 5 8,17 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,17 (д, тн), "» 6,6 (д, 1Н), 1,5 (с, ЗН); МС (АРСІ-МНз) т/е 427 (МАН). ща і -і 8 а щ» -і он о 50 - а
Приклад 4100 (2-Нітрофеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(карбокси)етеніл)феніл|сульфід Розчин Прикладу 410С (3,2г, 7,бммоль) в го дихлорметані (12мл) при кімнатній температурі обробляли трифтороцтовою кислотою (4мл), перемішували 30
ГФ! хвилин і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,8г, 10090) у вигляді майже-білої твердої юю речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 8,16 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н); МС (АРСІ-МНУ) т/е 371 (МН). 60 б5 но,
Ї у ФІ, 70 о
Приклад 410Е (2-Нітрофеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Розчин Прикладе 4100 (2,7г, 7,29ммоль) в диметилформаміді (32мл) обробляли гідратом гідроксибензотриазолу (1,2г, 8,Оммоль), морфоліном (1,4мл, 7бммоль) і потім гідрохлоридом 72 1--3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (1,53г, 8,0ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 64 годин. Гетерогенну суміш фільтрували, білу тверду речовину промивали водою і потім сушили в вакуумі при 509 протягом 24 годин одержуючи 2,8г (8890) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого порошку, Тпл. 210-2132с; "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 8,15 (дд, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,2 (м. 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,6 (м, 6Н); МС (АРСІ-МНз) т/е 440 (МЕН)" вм, її
ЕЗ а пе сч о
ГГ ік) ч-
Приклад 410 г) (2-Амінофеніл) (2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід Розчин порошку заліза (1,Зг, чн 22,в8ммоль) і хлориду амонію (292мг, 5,4бммоль) в етанолі (Умл) і дистильованій воді (дхмл) при 1059 обробляли
Прикладом 410 (2г, 4,55ммоль) в етанолі (20мл), перемішували протягом години і потім залишали « з5 Охолоджуватись до кімнатної температури. Одержану гетерогенну чорну суміш фільтрували крізь шар целіту, ча промивали етилацетатом (100мл), фільтрат промивали 1М карбонату калію, насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили (Ма».5О)) і концентрували одержуючи 1,9 у вигляді майже-білої твердої речовини (10095) вказаної в заголовку сполуку у вигляді майже-білого порошку, Тпл. 230-2402С (роз); "Н ЯМР (ДМСО-ав, «
ЗООМГцЦ) 6 7,9 (д, 1 Н), 7,8 (д, 1 Н), 7,2 (д, 1 Н), 6,95 (дт, 1 Н), 6,84 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,58 (дт, 40. 1Н), 5,05 (шс, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,6 (м, 6Н); МС (АРСІ-МНУз) т/е 410 (МАН)" Аналітична ВРРХ: колонка 7ограх С18 - с 4,6х 250ММ , 1,5мл/хв, 254нм, СНУСМ:НЬО з 0,195 ТФО, 0:100 до 90:10 (0-1Охв), 90:10 (10-18хв), до 0:100 ч» (18-20хв), ЧВ-9 2хв. о
В. но СІ щ»
М З сі 5-0 - З со 4 м - 29 Приклад 411
ГФ) (3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(5-оксотіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід іме) 60 б5
; сф сі й
М З Сі ї й ге а мо
Приклад 411А
ІЗ-(4-Етоксикарбоніл)піперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(тіоморфолін-ілкарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 3978 заміняючи морфолін на тіоморфолін. МС (АРСІ") т/2 565, 567 (МАН). но СІ
М 5 СІ 5-0 (757 сч ше М. о о -
Приклад 4118 с (3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(5-оксотіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До розчину Прикладу 411А (107мг, 0,189ммоль) в СНьЬСІ» (бмл) додавали тСсРВА (8095, 41мг, 0,189ммоль) її при 02С. Після перемішування при цій самій температурі протягом 2г додавали ТГФ (2мл). Розчин концентрували « до мл і розводили ТГФ до Змл. Потім додавали моногодрат гідроксиду літію (24мг) у воді (Імл). Суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Одержаний прозорий розчин розділяли за допомогою в.
ВРРХ (7ограх С-18) одержуючи вказану в заголовку сполуку (б8мг). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,64 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,86 (м, 4Н), 3,62 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,3 (м, 4Н), 6,71 (д,
У-84ГгЦ, 1), 6,93 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1), 7,12 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,13 (с, 1), 7,28 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,36 (т, «ХК дю 9УЕ8,8Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,8Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 553,555 (МАН)". Елементний аналіз - с розраховано для Соб5НобМ».О»520Оу 21ФО: С, 44,57; Н, 3,61; М, 3,58. Знайдено: С, 44,34; Н, 3,76; М, 3,51. ;» а НО сі -І
М 5 ав он щ» їх дЕ М о 50 -х са)
Приклад 412
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід о с юю Ве З сі во ра:
Приклад 412А б5 (3-Бромфеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(трет-бутилоксикарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До розчину Прикладу 3848 (2,35г, 5,82ммоль) в ТГФ (2Змл) при 52С додавали трет-бутил трихлорацетімідат (2,бмл, 14,54ммоль) і ефірат трифтористого бору (2,35мл, 18,54ммоль). Розчин перемішували при тій же самій температурі протягом 10 хвилин, і потім нагрівали до кімнатної температури протягом 5г. Жовтий розчин Виливали в вод. розчин МаНСО»з, і суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над безводним Ма5зО); і концентрували. Білій твердий залишок розчиняли в СН 5Сі» і висаджували додаючи гексан. Одержану суспензію фільтрували крізь силікагель і промивали 1:8 Е(ОАс/гексан.
Розчин концентрували і надалі очищали за допомогою флеш хроматографії (силікагель, 1:20 Е(ОАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,50г, 94965). МС (АРСГ) т/2 461 (МАН) Кк. о! со 5 Сі і
ЕЕ ОВу а
Приклад 4128 (3-(4-Карбоетоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(карбо-т-бутоксиетеніл)феніл|сульфід
У герметичну колбу завантажували сполуку Прикладу 412А (589мг, 1,2Ф8ммоль), Раз(ара)з (ЗОмг, с 0,032ммоль), 2-дициклогексилфосфаніл-2'і-диметиламінобіфеніл (2бмг, 0,064ммоль) і безводний КзРОу (382мгГ, о 1,вммоль) і барботували азот. Через шприць додавали ОМЕ (4мл) і етил ізоніпекотат (242мг, 1,54ммоль) і крізь суміш знову барботували азот. Червону реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5г і при 959 протягом 15г. Потім реакційну суміш охолоджували, Ії розводили етилацетатом, і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні ж: розчини концентрували і масло, що залишилось розділяли за допомогою флеш хроматографії (силікагель, 1:6 со
ЕЮАс/гексан) одержуючи вказану в заголовку сполуку (523Змг, 7690). МС (АРСІ") т/2 536 (М.Н) 7. о - « 5 ЕЮ а -
Кф я он ші с
І» о
Приклад 4120
ІЗ-(4-(Етоксикарбоніл)піперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(карбоксилетеніл)фенілісульфід - До розчину Прикладу 4128 (510мг, О0,95ммоль) в СН2СІ2 (Вмл) при 09 додавали трифтороцтову кислоту ї5» (1,б6мл). Жовтий розчин перемішували при 02С протягом г, і нагрівали до кімнатної температури протягом Зг.
Після розведення СН 2Сі», розчин виливали у вод. розчин МансСоО»з. Неорганічну фазу підкислювали до рн 5, |і
Ше екстрагували 10956 МеонН в СНьоСіІ». Об'єднані органічні фази промивали водою, концентрували під вакуумом і (ее) 50 сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку (472мг, 10095). МС (АРСІ) т/2 480 (МАН) - й о 5 НО о М 5 С Он іме) г і М
Приклад 4120 65 ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
До суспензії Прикладу 4123 (150мг, О,Зї!ммоль) в ДМФА (Змл) додавали 4-гідроксипіперидин (бЗмг,
0,б2ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід (12Омг, 0,62ммоль), НОВІ (84мг, 0,62ммоль) і триетиламін (87мкл, 0,62ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при тій же самій температурі протягом 15г. Додавали етилацетат, суміш промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, водою, і Концентрували. Одержане масло розчиняли в ТГФ (Змл), і додавали моногідрат гідроксиду літію (2бмг,
О,б2ммоль) у воді (1,5мл). Після перемішування протягом 15 годин, розчин розділяли за допомогою ВРРХ (7ограх С-18) одержуючи вказану в заголовку сполуку (132мг, 5595). "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМгГц) 5 1,32 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,86 (т, У-10,6ГцЦ, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,71 (м, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 6,73 (д, 9У-8,5ГЦ, 1), 6,94 (д, 9У-7,2ГЦ, 1), 7,13 (д, 9У-7,8ГцЦ, 1Н), 7,13 (с, 70..1Н), 7,24 (д, 9-5 15,2Гц, 1), 7,37 (т, 9-8,1Гц, 1Н), 7,72 (д, У-15,2Гц, 1Н), 7,85 (д, 9-8,5Гц, 1Н); МС (ЕБІ") т/»2 535, 537 (МН). Елементний аналіз розраховано для С о6НовМоСіІ»ЗОде 0,25Т1ФО: С, 56,43; Н, 5,05; М, 4,97.
Знайдено: С, 56,37; Н, 5,00; М, 4,91. но. ча сі ди о
Приклад 413 (2-Глікоксифеніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід сч ре Діетилазодикарбоксилат (27О0мкл, 1,47ммоль) додавали до суспензії Прикладу 405 (400мг, 0,95ммоль), трифенілфосфіну (З86бмг, 1,47ммоль) і ТГФ (2,Омл). Через 16г, темно-оранжевий розчин розводили ЕІЮАс (40мл), (о) промивали 1М водним НОЇ (1х 20мл), промивали 0,2М водним Маон (1х 20мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх 20Омл), сушили (Мо95О), фільтрували і концентрували. Колоночна флеш-хроматографія на силікагелі (9:11 гексан'етилацетат) давали суміш бажаного естеру «- зо трифенілфосфіноксиду. Суміш (200мг) об'єднували з моногідратом гідроксиду літію (З4мг, 0,8'ммоль), ТГФ (О,Бмл) і НЬО (0,5мл). Через 21г, мутний розчин розводили 0,2М водним Маон (ЗОмл), промивали СН»О» (2х со 15мл), об'єднували з 1 М водним НСІ до рНе2, і екстрагували ЕЮАс (2х 20мл). ЕОАс екстракти об'єднували, М промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх 2Омл), сушили (Маоа5О)), фільтрували і концентрували одержуючи білу тверду речовину (87мг, 4795). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,80 (д, 9У-7,8,1Н), з 7,77 (д, 9-15,3ГЦ, 1), 7,51 (дт, У-81Гц, 9-2,0ГЦ, 1), 7,48 (д, У-8,1ГгЦ, 1Н), 7,22 (д, 9У-15,3Гц, 1Н), 7,9 ДЦ Дї- (д, 9У-7,8ГЦ, 71), 7,08 (дт, 9У-7,1Гц, 9У-1,0ГЦ, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,9ГЦ, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н); МС (АРСІ) т/:2 468 (МААН)"; 466 (М-Н) 502 (МС). Елементний аналіз розраховано для С21Н19СІ2МОБ55:
С, 53,85; Н, 4,09; М, 2,99. Знайдено: С, 54,07; Н, 4,28; М, 2,69. « з в - с одито сі м т о щ»
Приклад 414 ш- (2-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Го) 50 Етил 4-бромбутират додавали до суміші Прикладу 405 (З0Омг, 0,731ммоль), карбонату цезію (З358мг, 1,10ммоль) і ДМФА (1,5мл). Через 16г, блідо-молочний розчин розводили ЕОАс (ЗОмл), промивали 1М водним "З НОСІ (2х 25мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх 25мл), сушили (Мазо),), фільтрували і концентрували одержуючи білу тверду речовину (32бмг, 8595) у вигляді етилового естеру.
Етиловий естер (312мг, 0,595ммоль), ТГФ (1,5мл) і НьО (1,Б5мл) об'єднували з моногідратом гідроксиду літію 29 (бЗмг, 1,560ммоль). Через 18г, прозорий розчин виливали в 1 М водний НСІ (25мл) і екстрагували ЕЮАс (2х
ГФ) 2Бмл). Органічні шари об'єднували, сушили (М9505), фільтрували і концентрували одержуючи білу тверду з речовину (247мг, 8595). "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 7,79 (д, 9-8,5, 1Н), 7,77 (д, 9-15,6ГЦ, М1Н), 7,51 (дт,
У-7,5ГЦ, 9У-1,ИгЦ, 1), 7,48 (дд, 9У-7,5Гц, 9У-1,0Гуц, 1), 7,20 (д, 9У-14,9ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-9,5Гц, 1Н), 7,06 во (т, 9У-7,5ГЦ, 1), 6,63 (д, 9-8,5ГЦ, 1Н), 4,01 (т, 9У-61ГЦ, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 210 (т, , 9-7 АГц, 2Н), 1,75 (м, 2Н); МС (АРСІ) т/2 496 (МАН). б5 сф с дн
Приклад 415
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксиетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|с 9 ульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1-гідроксиетилпіперазин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,70 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,65 (м, ЗН), 3,78 (м, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 20.73 (д, У-6,8Гц, 1Н), 7,28 (д, 9-14,9Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,42 (т, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,78 (д, У -1553Гц, 1), 7,86 (д, У-8,8Гц, 1Н); МС (Е5І") т/: 564, 566 (МАН). с зно як о о) «- зо ра м. о / со о ' -
Приклад 416 ч 35 ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)фені)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-фуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1-фуроїлпіперазин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 1,64 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,43 (м, 1), 2,87 (м, 2Н), 3,70 (м, ТОН), 6,43 (м, 1), 6,72 (д, уУ-8,5ГЦ, 1), 6,94 (д, 4-7,8ГЦ, 1Н), 7,03 (д, «ХК 9У-3,ЗГЦ, 1), 7,13 (д, 9У-7,8ГЦ, 1Н), 7,14 (с, 1), 7,26 (д, 9У-15,2ГЦц, 1), 7,36 (т, У -7,5ГЦ, 1Н), 7,77 (д, У - т0 -15,2Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н); МО (ЕБІ") т/2 614, 616 (МАН) Елементний аналіз розраховано для Сз0оНооМ30О25О5 с 1,5 ТФО: С, 50,45; Н, 3,91; М, 5,35. Знайдено: С, 50,53; Н, 3,96; М, 5,35. ;» о . 45 47 но сі їз М 5 ма
В щі
Го) 50 -Е Н - о
Приклад 417
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(піролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи
ГФ 4-гідроксипіперидин на піролідин. ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМгГц) 5 1,63 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 2,43 (м, 1), 2,82 (м, 2Н), 3,39 (т, 9У-6,7ГЦ, 2Н), 3,59 (т, 9У-6,8ГЦ, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 6,71 (д, 9У-8,5Гц, МН), во 6,92 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 6,96 (д, 9У-15,3ГЦ, 1), 7,12 (д, 9У-6,8ГЦ, 71Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35 (т, 9У-8,8ГцЦ, МН), 7,72 (д, 9е15,3Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-8,5Гц); МС (Е5І") т/2 505, 507 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для
Со8НовМ2Сі»5О»з 0,8 ТФО: С, 53,54; Н, 4,53; М, 4,69. Знайдено: С, 53,74; Н, 4,40; М, 4,64. б5
; сф сі ( р ря нн
СХ, й
Приклад 418
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(діетиламінокарбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на діетиламін ІН ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,06 (т, 9У-6,ИГц, ЗН), 1,11 (т, У-6,7ГцЦ, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 2,43 (м, 1), 2,82 (м, 2Н), 3,35 (к, 9У-6,7ГцЦ, 2Н), 3,47 (к, 9-6,7Гц, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 6,68 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 6,92 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,07 (д, 9У-152ГЦ, 1), 7,12 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35 (т, У-8,8Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-8,5Гц, 1Н); МО (Е5І") т/2 507 (МАН). Елементний аналіз розраховано для Со5НовМ»Сі»ЗОзе 0,21 ФО: С, 57,53; Н, 5,36; М, 5,28. Знайдено: С, 57,68; Н, 5,38; М, 5,33. с з» НО сі о
М 5 сі мана «- зо р У, с о М.
Приклад 419 «І
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-етилпіперазин-Іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід їм-
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1-етилпіперазин. "Н ЯМР (49-ДМСО, ЗООМГц) 5 1,22 (т, 9-7,5Гц, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,81 (т, 9-10,5ГЦц, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), « 3,67 (м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 6,73 (д, уУ-8,8Гц, 1), 6,89 (д, 9У-7,8ГЦц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,28 (д, 9У-15,2ГЦц, 40. 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,80 (д, 9У-15,2Гц, 1Н), 7,86 (д, У-8,5Гц); МС (АРСІ") т/2 548, 550 (МАН) Елементний аналіз - с розраховано для С27Нз1М3Сі»ЗОзе 2,2 ТФО: С, 47,18; Н, 4,19; М, 5,26. Знайдено: С, 47,27; Н, 4,27; М, 5,30. 2» о їе но сі о ть м 5 СІ - чн, о 50 М -
Приклад 420
ІЗ-(4-Карбоксипіпеоидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(амінокарбніл)піпеоидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл о сульфід ко Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на ізоніпекотамід. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГцЦ) 5 1,45 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), бо 1,87 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,7 (м, ЗН), 4,30 (м, 1Н), 4,40 (м, 1), 6,70 (д,
У-8,5ГЦ, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,92 (д, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,25 (д, 9У-15,2ГЦ, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,73 (д, 9-15,2Гц, 1Н), 7,86 (д, У-8,6Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 562 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для С27НооМ3СіЬ5О) 0,21ФО: С, 56,23; Н, 5,03; М, 7,18. Знайдено: С, 56,41; Н, 4,96; М, 6,98. б5 но СІ , М З сі м на о 70 роя м.
Приклад 421
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(етоксиетил)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені л|сульфід
Вказану в заголрвку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1-(2-етоксиетил)піперазин. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГц) 5 1,15 (т, У-6,8Гц, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,81 (т, 9) -102ГЦ, 2Н), 3,09 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,50 (к, У -6,8Гц, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,68 (м, 4Н), 4,45 (м, 2Н), 6,73 (д, У-8,6Гц, 1Н), 6,91 (д, 9У-7,5ГЦ, 1), 7,11 (м, 2Н), 7,26 (д, 9-15,3Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,80 (д, 9-15,2Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-8,5Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 592 (МН).
Елементний аналіз розраховано для С 29Нз5М3СІ25О0,2,5 ТФО: С, 46,53; Н, 4,31;М, 4,79. Знайдено: С, 46,51;
Н, 4,31; М,4,77. сч но о о Сум 5 со уто - ц - Мой що ча о «
Приклад 422 ї-
ІЗ-(4-Карбоксиметил)піперазин-1-іл)феніл|(2.3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку (24мг, 4295) одержували з сполуки Прикладу 393А як описано в Прикладі 3840, заміняючи морфолін на 1-((етоксикарбоніл)метил)піперазин, з наступним гідролізом ГІОН як описано в Прикладі « 340Н. "Н ЯМР (З300МГу, МеОоН-4/) 5 3,54 (с, 8Н), 3,69 (с, 8Н), 4,11 (с, 2Н), 6,77 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,06 (д, )-1БГЦ, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,42 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,59 (д, 9У-8,25ГЦ, 1Н), 7,93 (д, У-15Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/е З с 5З6, 538 (МН). :» о 5 НО Е т М 5 Е їх в ото - мо о в; -
Приклад 423
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-«Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Е з ве З Е 60 я он
Приклад 423А бо ІЗ-Бромфенілі|(2,3-бісс(трифторметил)-4-(Е-(2-карбокси)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 401С використовуючи методику описану в
Прикладі З84А, з наступним гідролізом ГІОН як описано в Прикладі З4ОН. то Е Е Е 70 ІФ С о
Приклад 4238
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 423А як описано в Прикладі 3400, заміняючи метил ізоніпекотат на морфолін, після чого амінували етил ізоніпекотат як описано в Прикладі 396, і надалі гідролізували одержуючи сполуку Прикладу 340Н. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц) 5 1,5-1,64 (м, 2Н), 1,67-1,75 (м, 71), 1,87-196 (м, 71Н), 2,49-2,57 (м, 2Н), 2,82-2,91 (м, 7Н), 2,99-3,06 (м, 1Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,54-3,62 (м, 5Н), 3,63-3,72 (м, ЗН), 6,87 (д, 9У-9Гуц, 1Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,16 (д, У-15Гц, 1Н), 7,25-7,36 (м, 2Н), 7,66 (дд, уУ1-15Гц, 9У2-4Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-8Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 589 (МАН). но З Сі см б о; (о) о -
Приклад 424 Ге) (3-Гідроксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-моофоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 3108 обробляли як описано в Прикладах 310 і 405, заміняючи З-метокситіофенол на тіол. "Н ЯМР - (ДМСО-45, ЗООМГЦ) 5 9,88 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,8,1Н), 7,77 (д, 9У-14,9ГЦ, 1Н), 7,33 (дт, У-7АГц, 9-1,0ГЦ, че 1), 7,24 (д, 9-14,8ГЦ, 1Н), 6,96 (дд, У-8,8ГЦ, 9У-1,0ГЦц, 1Н), 6,90 (дд, У-8,8Гц, 9У-1,0Гуц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), м 6,79 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н); МС (АРСІ) т/2 410 (МАН)", 427 (МАМН,)); 408 (М-Н)7, 446 (М.С).
Елементний аналіз розраховано для С 419Н47М2СІі2МОз5е 0,25Н20: С, 55,01; Н, 4,25; М, 3,38. Знайдено: С, 55,15; Н, 4,25; М, 3,51. 1 1 1 1 1 1 1 « во сі З . »
І Ж щи - о їз Приклад 425
ІЗ-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід ш- Приклад 424 обробляли як описано в Прикладі 414 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої бо 79 твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-йв, ЗООМГЦ) 5 7,86 (д, 9-8,8ГЦ, 1), 7,77 (д, 9-15,3ГЦ, 1Н), 7,43 (дт, х У-7,5ГЦ, 9У-7,5ГЦ, 1), 7,24 (д, 9У-15,2ГЦ, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,79 (д, У-84ГЦ, 71Н), 6,73 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 4,02 (т, 9-6,5Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,37 (т, 9-7,5Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н); МС (АРСІ) т/2 410 (МАН), 494 (М-Н)У, 530 (МАСІ).
ЕЕ о он Е юю Е. к "Як бо М о
Приклад 426 (2-Гідроксифеніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід бо Приклад 4010 обробляли як описано в Прикладі 405 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 65 10.26 (с, 1), 7,96 (д, 9У-8,5, 1), 7,67 (м, 1Н), 7,46 (дд,
У-7,4ГЦ, 9У-1,3ГЦ, 1), 7,38 (дт, 9У-7,5Гц, 9У-1,3ГЦ, 1Н), 7,16 (д, 9У-15,2ГцЦ 1Н), 7,13 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,00 (д, У-8,2ГЦ, 1Н), 6,90 (т, 9У-7,4Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н). МС (АРСІ) т/: 478 (МАН), 495 (МАМНА)" 476 (М-НУ, 5Б12(МАСІУ.
Е
ЕЕ
Я
710 но 5 Е го
М
15 о
Приклад 427 (3-Гідроксифеніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбонілітетеніл)феніл|сульфід
Приклад 401С обробляли як описано в Прикладі 4010, заміняючи З-метокситіофенол на тіол, і в Прикладі 405 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 9,86 20 (с, 1), 8,02 (д, 9У-8,8, 1Н), 7,67 (м, 1), 7,35 (д, 9-9,5Гц, 1Н), 7,30 (дт, 9-7,8Гц, 9У-0,7Гц, 1Н), 7,19 (д, 3-15,2Гц тн), 6,95 (д, 9У-8,8Гц, 1), 6,88 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 6,85 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, ЄМ). МС (АРСІ) т/2 478 (М-А-Н7), 495 (МАМНА 7), 476 (М-НУ), 512 (МАСІ. о сч 25 (8) но СЕ.
М 5 СЕЗ он - 30 роя М со ча о ч
Зо Приклад 428 о
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дитрифторметил-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)фен іл|Ісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи сполуку «
Прикладу 3848 на сполуку Прикладу 423А. "Н ЯМР (ДМСО-дйв, ЗООМГЦ) 5 1,31 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,71 (м, З 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,82 (т, 9У-10,5Гц, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,70 (м, ЗН), 3,93 (м, с 2Н), 6,88 (д, 9У-7,1ГЦ, 71Н), 7,10 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,14 (т, 9У-7,1ГЦ, 1), 7,23 (д, 9У-8,8ГЦ, 71), 7,28 (д, :з» У8,2Гц, 1), 7,34 (д, 9-8,2Гц, 1Н), 7,60 (дк, 9У-15,2, 4,5Гц, 1Н), 8,01 (д, У-8,8Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 603 (МН)
Елементний аналіз розраховано для Со8НовЕ6М2О,5 1,15 ТФО: С, 49,60; Н, 4,00; М, 3,82 Знайдено: С, 49,65;
Н, 3,80; М, 3,81.
В. о щ» со М 5 СЕЗ -
ЕЕ М о
Ф) ка Приклад 429
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дитрифторметил-4-(Е-((1.2,5.6-тетрагідропіридин-1-іл)укарбоніл)етен бор іл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи сполуку
Прикладу 3848 на сполуку Прикладу 423А, і заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1,2,5,6-тетрагідропіридин. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦ) 5 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,81 (т, 9У-10,5Гц, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 4,01 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 5,73 (м, 71Н), 5,84 (м, 1Н), 6,87 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,30 65 (м, ЗН), 7,62 (м, 1Н), 8,01 (т, 9-6,5Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 585 (МА-Н)". Елементний аналіз розраховано для
СовНовР6М2О35 0,1 ТФО: С, 56,83; Н, 4,41; М, 4,70. Знайдено: С, 56,91 ;Н, 4,44; М, 4,60.
о но ин «а 5 СІ їто но о
Приклад 430 (2-(4-Карбокси)бутилокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 405 обробляли як описано в Прикладі 414, заміняючи етил 5-бромвалератом алкілгалід. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦ) 5 7,79 (д, 9У-8,5, 1Н), 7,77 (д, 9У-15,3ГЦ, 1Н), 7,51 (дт, У-8,2Гц, 9-1,7ГцЦ, 1Н), 7,48 (дд,
У-7,5ГЦ, 9У-1,7ГЦ, 1), 7,20 (дд, 9У-7,5ГцЦ, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,20 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,05 (дт, 9У-7,5Гц, 9У-1,0Гц, т 1), 6,63 (д, У-8,5ГЦ, 1Н), 3,99 (т, 9У-61ГЦ, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,10 (т, 9У-7,1Гц, 2Н), 1,56 (м.2Н), 1,39 (м, 2Н). МС (АРСІ) т/2 510 (Ме-Н)". Елементний аналіз розраховано для С245НовСІ МОБ 0,75 НО:
С, 55,02; Н, 5,10; М, 2,67. Знайдено: С, 54,72; Н, 4,82; М, 2,77.
Е
2 МО КЕ о Е о Е
Е Го м сч о (8)
Приклад 431 (2-Глікоксифеніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід «--
Приклад 426 обробляли як описано в Прикладі 414, заміняючи етил бромацетатом алкілбромід. їн яЯМмР со (ДМСО-45, ЗООМГЦ) 5 7,94 (д, 9-84, 1), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (м, 7Н), 7,47 (д, У-7,4ГЦ, 1Н), 7,28 (д, у8,5ГЦ, 1Н), 7,16 (д, У-14,9Гц, 1), 7,07 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н); МС (АРСІ) т/2 536 (МН)! в. 553 (МАМНІ)"; 534 (М-Н)" Елементний аналіз розраховано для С 23НіоБРеМОБ5: С, 51,59; Н, 3,58; М, 2,62. «т
Знайдено: С, 51,31; Н, 3,63; М,2,33.
Е і - н ЕЕ
Е
0 е б ото « м - с ;» " Приклад 432 (2-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-«Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)фенілісульфід
Приклад 426 обробляли як описано в Прикладі 414 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої
Ш- твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГЦ) 5 7,92 (д, 9У-8,5, 1 НН), 7,65 (м, 1Н), 7,59 (д, 9У-7,8Гц, «їз» У-1,7ГЦ, 7), 7,50 (т, 9У-8,2ГЦ, 71Н), 7,15 (д, 9У-8,2ГЦ, 1Н), 7,12 (д, 9У-15,6ГЦ, 1Н), 7,09 (д, У-8,8ГцЦ, 1Н), - 7,07 (т, 9У-7,2ГЦ, 1), 3,92 (т, 9У-61ГцЦ, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н), 1,99 (т, 9У-7,1ГЦ, 2Н), 1,63 (м, 2Н); МС (АРСІ) пт/» 562 (М-Н)7, 598 (МС). со о -з р но СЕ. в 5 М. Ф "5 СЕЗ м іме) 60 о
Приклад 433
ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дитрифторметил-4-(Е-((біс-(2-етоксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)фені л|сульфід бо Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи сполуку
Прикладу 3848 на Приклад 423А, і заміняючи 4-гідроксипіперидин на біс(2-етоксиетил)амін. "Н ЯМР (ДМСО-ав,
ЗООМГцЦ) 6 0,99 (т, 9У-6,8ГЦ, ЗН), 1,09 (т, У-6,8ГЦ, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), 2,82 (т,
У-10,8Гц, 2Н), 3,40 (м. 4Н), 3,50 (м, 6Н), 3,68 (м, 4Н), 6,88 (д, 9-7,5ГЦ, 71Н), 7,11 (м, ЗН), 7,32 (м, 2Н), 57,62 (дк, 9У-15,2, 4,5Гц, 1Н), 7,94 (д, У-8,5Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/2 663 (МАН)". Елементний аналіз розраховано для С31Нз6БвМ2О55 0.71 ФО: С, 52,41; Н, 4,98; М, 3,77. Знайдено: С, 52,38; Н, 4,94; М, 3,68. ю но СЕЗ он
М 8 Се ак з 4 М 2
Приклад 434
ІЗ-(4-Карбоксипіпеоидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс--трифторметил)-4-(Е-((біс-(2-гідроксипропіл)аміно)карбоніл)ете ніл)уфеніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи сполуку
Прикладу 3848 на сполуку Прикладу 423А, і заміняючи 4-гідроксипіперидин на діїзопропаноламін. "Н ЯМР (ДМСО-4в, ЗООМГЦ) 5 1,04 (м, 6Н), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,83 (т, 9У-10,5Гц, 2Н), 3,04 сч ов (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 6,90 (д, У-7,5Гуц, 1Н), 7,11 (м, ЗН), 7,28 (д, 9-8,5Гц, 1Н), 7,33 (т, У-8,2Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,95 (дд, У-8,5, 2,1Гц, 1Н); МС (АРСІ") т/: 635 о (М-н)". Елементний аналіз розраховано для СооНзоРвМ2О55 1,5 ТФО: С, 47,71; Н, 4,19; М, 3,48. Знайдено: С, 47,52; Н, 4,28; М, 3,40. «- зо о со но СЕЗ й м с й з З Зо утвн й « о - с Приклад 435 "з ІЗ-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс--триФторметил)-4-(Е-(піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сул п . ьфід
Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 412 заміняючи сполуку
Прикладу 3848 на сполуку Прикладу 42ЗА, і заміняючи 4-гідроксипіперидин на 1-(1,2,3,4-тетрагідрофуроїл)піперазин. "Н ЯМР (ДМСО-ав, ЗООМГц) 5 1,62 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н),
Її 2,82 (т, 9-10,5ГЦ, 2Н), 3,15 (шс, 4Н), 3,71 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 6,87 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,10 - (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-152Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,5Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-7,8Гу, 1Н), 7,70 (дт, 9У-15,2, 4,5Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 8,85 (шс, 1Н); МС (АРСІ") т/2 588 (МАН)". Елементний (ее) аналіз розраховано для Со7Но7Р5М3О35 3,3 ТФО: С, 41,87; Н, 3,17; М, 4,36. Знайдено: С, 41,78; Н, 3,26; М, 4,43. й ЕЕ нобитнниО Е ке о м іме) бо Приклад 436
ІЗ-(4-Бутирокси)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-("Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Приклад 427 обробляли як описано в Прикладі 414 одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини, ІН яЯМР (ДМСО-а5, зЗООмМГц) 5 8,02 (д, 9У-8,5, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,40 (т, 9-7,8ГЦц, 1Н), бБ 733 (д, уУ-8,8Гц, 1Н), 7,19 (д, У-14,9Гц, 1Н), 7,09 (м, ЗН), 4,02 (т, У-64ГЦ, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,37 (т, 9-71Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н); МС (АРСІ) т/2 564 (МН); 562 (М-Н)", 598 (МАСІ).
«то
М а з н ни. о о
Приклад 437 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1-іл)/пропіламінокарбоніл)етеніл)фен іл|Ісульфід г оо су с (8)
Приклад 437А
М-Бензилоксикарбонілніпекотова кислота
До розчину ніпекотової кислоти (10г, 63,бммоль) в 1М Маон (2,5г в б4мл води, 63,бммоль) при 09С (Кс зо поперемінно п'ятю порціями додавали бензилоксикарбонілхлорид (10,9мл, 76б,5ммоль) в діетиловому етері (5Омл) і 1М Маон (5г в 128мл води, 127,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09 протягом 2г, і при со кімнатній температурі протягом 24г. Потім реакційну суміш підкислювали 1095 НСІ і одержану тверду речовину - фільтрували і сушили (під вакуумом, 4523) одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,9г, 11390). МС (ЕБЮО т/е . « 264 (МАН). м о -
М - с А. я оо -І «» Приклад 4378 трет-Бутил М-бензилоксикарбонілніпекотат і Розчин Прикладу А (18г, б2ммоль) в ТГФ (250мл, 0,25М) обробляли трихлорацетімідатом (28мл, 15 ммоль) і о 20 ВЕзЗЕБО (18мл, Тмл/г) при кімнатній температурі. Через 18г реакційну суміш гасили твердим МанНсСо»у після щ чого водою і інтенсивно перемішували. Потім розчинник видаляли, і розділяли етилацетатом (250мл). "7 Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (Зх 8Омл), сушили (Ма»5зО)) і випарювали до суха при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт. Вказану в заголовку сполуку (19,2г, 9695) одержували за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості елюенту 2090 ацетон:гексан. МС (Е5І) т/е 320 (МАН) 7. о о іме) р й ве
Приклад 437С 65 трет-Бутил ніпекотат
Приклад 437В (19г,59,5ммоль) обробляли 1095 Ра на вугіллі (2г, 1Оваг.о) в етанолі (237мл, 0,25М)
одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,4г, 9495). МС (ЕБІ) т/е186(МН) о 70 Ст 2
Приклад 4370 2-Нітро-(3-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензол
До розчину Прикладу 437С (10,4г, 56б,їммоль) в толуолі (112мл) додавали 2-фторнітробензол (6б,Омл, 5бммоль) і СвзЕ (852мг, 5,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні протягом 18г, і залишали охолоджуватись до кімнатної температури. Суміш розводили етилацетатом (100мл), промивали 1095 НОСІ (2х 5Омл), після чого насиченим водним розчином хлориду натрію (Зх 100мл), потім сушили (Ма»ЗО)) і випарювали в вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку (16,5г, 94905). МС (Е5І) т/е 307 (МАН)" а с
М (о) «-
Приклад 437Е ее 2-Аміно-(3-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензол
Приклад 437Е (16,4г, 53,5ммоль) обробляли 1095 Ра на вугіллі (1,65г, 1Оваг.9о) в етанолі (215мл, 0,5М) при т кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат випарювали до суха «Ж при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,45г, 9195). МС (Е5І) т/е 277 (МАН)". м р. « ші с М ;» сг їх Приклад 437Е т» 2-Йод-(3-(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)бензол - Приклад 437Е розчиняли в З М Н.О, (195мл, 0,25 М), охолоджували до 02С і обробляли Мамо » (3,35Гг, 48,бммоль) у воді (20мл). Через 30 хвилин при 02С додавали йодид калію (12,01г, 72,8ммоль) і сечовину (583мгГ, бо 9,7ммоль) у воді (1Омл) і перемішували протягом 1г. Реакційну суміш гасили 1095 Ма»НСО» (5Омл) і розділяли щкч етилацетатом (450мл). Органічний шар відокремлювали і промивали 1095 Ма»НСО»з (2х 100мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (2х 100мл), сушили (Ма».5О) і випарювали до суха при пониженому тиску.
Вказану в заголовку сполуку (17,2г, 9196) одержували за допомогою флеш-хроматографії використовуючи в якості елюенту 1096 ацетон:гексан. "Н ЯМР (ДМСО-дв, 400МГЦ) 5 1,39 (с, 9Н),6,85 (п, У4-1,5Гц, 92-7,5Гц, 1Н), о 7,14 (дд, 9У4-1,5Гц, 9а-7,5Гц, 1Н), 7,37 (тт, 9У4-1,5ГЦ, 9а-7,5ГЦ, 1Н), 7,84 (дд, 9У4-1,5Гц, 9а-7,9Гц, 1Н); МС (ЕБІ) т/е 388 (МН). іме) 60 б5
М сі й СІ 70 ел
Приклад 4370 (2-(З-трет-Бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)феніліІ(2,3-дихлор-4-(Е-(2-метоксикарбоніл)етеніл)феніл|сульфід т Приклад 437 перетворювали у відповідний триізопропілсилілтіол аналогічно до методу описаного для приготування Прикладу 3408. Потім ця проміжна сполука реагує з Прикладом З340Е (2,94г, 7,75ммоль) при -2092С як описано в Прикладі З340Е одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,5г, 63905). МС (Е5І) т/е 522, 524 (МАН) 7.
У. о
М а см
І ОПО, і «- о со
Приклад 437Н че (2-(З-трет-Бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбокси)етеніл)феніл|сульфід «
Використовували методику для Прикладу З40ОН, Приклад 437Н гідролізували до вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕІ) т/е 508, 510 (МАН). - ноу « щ 5) сі щ с . З с о "» н їх о те Приклад 4371 -І (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1-іл)/пропіламінокарбоніл)етеніл)фен ілісульфід бо Вказану в заголовку сполуку (ббмг) одержували з сполуки Прикладу 437Н (9Омг, 0,177ммоль), - М використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат (на
З-амінопропіл-2-піролідинон після чого обробляли 2095 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 4120. /Н
ЯМР (5О00МГц, ДМСО-йдв) 65 1,27-2,43 (м. 2Н), 2,60-2,72 (м, ЗН), 2,84 (м, ЗН), 2,17-2,30 (м, ЗН), 2,62-2,73 (М, 2Н), 3,08-3,23 (м, 5Н), 3,29-3,38 (м, ЗН), 6,62 (д, 9У-15ГЦц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,5ГЦ, 1Н), 7,12 (т, 9-7,5ГцЦ,
Ге! 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,58 (д, У-8,75Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-15Гц, 1Н), 8,21 (т, У-5Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 576, 578 (МАН) 7. іме) 60 б5 й нг Е їн
Приклад 438 т (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1-іл)/пропіламінокарбоніл )етеніл)феніл|сульфід 2 НО то Ай жи
Е с 25 он о «- зо Приклад 438А (2-(З-трет-Бутилоксикарбоніл)піперидин-1-іл)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(2-карбокси)етеніл)феніл|сул со ьфід М.
Вказану в заголовку сполуку (445мг, 7195) одержували внаслідок реакції сполуки Прикладу 401 (50Омг, 1,0в8ммоль) з сполукою прикладу Приклад 437Р, використовуючи методику описану в Прикладі 4370 після чого «
Зз5 гідролізували як описано в Прикладі 3400. МС (ЕІ) т/е 604 (МН). - 40 Е Е т є М се с 5 й о " Н | у
Ним т 5; ть Приклад 4388 -І (2-(3-Карбоксипіпеоидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1-іл)/пропіламінокарбоніл )етеніл)феніл|сульфід со Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 4З38А (110мг, 0,191ммоль), використовуючи - М методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на З-амінопропіл-2-піролідинон після чого обробляли 2096 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 412С. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 500МГЦ) 5. 1,11-1,21 (м, 1), 1,28-1,38 (м, 71Н), 1,60-1,70 (м, ЗН), 1,79-1,86 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 1Н), 2,00 (т, 9У7,5ГЦ, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, 1Н), 3,11-3,18 (м, 2Н), 3,19 (т, У-6,25Гц, 2Н), 3,26 (м, о 1Н), 3,32 (т, 9У-625Гц, 2Н), 646 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 7,15 (т, 9У-7,5ГЦц, 1), 7,33 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,62 юю (м, 1Н), 7,75 (д, У-7,5Гц, 1Н), 8,22 (т, У-5Гц, 1Н); МС (ЕБІ). т/е 644 (МАН). 60 б5
М С сі уко й ни
Приклад 439 т (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)уфен іл|Ісульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 437Н (З9Омг, 0,177ммоль), використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на 1-(2-гідроксиетил)піперазин після чого обробляли 2095 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 412. "Н ЯМР (ДМСО-дйв, 500МГЦ) 5 1,31 -1,45 (м, 2Н), 1,67-1,74 (м, 1Н), 1,86-1,92 (м, 1Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 2,66 (т, 9У-10ГцЦ, 1Н), 2,73 (т, 9У-10К4, 1Н), 3,02-3,24 (м, 5Н), 3,33-3,38 (м, 71Н), 3,52 (м, ЗН), 3,75 (т, У-5ГЦ, 2Н), 4,31-4,60 (м, ЗН), 6,90 (д, 9У-9Гц, 13, 7,11 (т, 9У-7,5ГЦ, 1), 7,21 (д, 9У-7,5ГЦ, 1), 7,25 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 7,30 (д, 9У-15ГЦ, 1Н), 7,42 (т,
У-7,5Гц, 1Н), 7,83 (д, У-15Гц, 1Н), 7,85 (д, 9Гц, 1Н); МС (Е5І) т/е 564, 566 (МН) с о 5) дів; Е
Е г) е м
М « о -
Приклад 440 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(1.2.5.6-тетрагідропіридин-1-іл)/укарбоніл)е « теніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 4З38А (110мг, 0,191ммоль), використовуючи о) с методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на 1,2,5,6-тетрагідропіридин після чого "з обробляли 2096 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 412С. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 500МГЦ) 5 1,19-1,27 " (м, 1Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 71Н), 1,80-1,86 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,60 (т, 9У-10ГЦ, 1), 2,68 (т, 9У-10ГЦ, 71), 3,03 (шд, 9У-10Гц, 1), 3,23 (шд, 9У-10ГуЦ, 1Н), 3,60-3,74 (м, 2Н), 3,91-4,20 (м, ЗН), - 75 588-5,74 (м, 7), 5,80-5,90 (м, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,36 (м, 7), 7,44 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н). 7.62-7,71 (м, 1Н), 7,94-8.04 (м. 13); МС (ЕІ) т/е 585 (МАН) т о -І бе 0 но Е - нн Е Е Е 5 Е мон
ГФ) ч М. й о 60 Приклад 441 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл )етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 4З38А (110мг, 0,191ммоль), використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на 1-(2-гідроксиетил)піперазин після чого бо обробляли 2095 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 412С.. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 500МГц) 5 1,17-1,27
(м, 1), 1,17-1,27 (м, 71Н), 1,31-1,41 (м, 1Н), 1,64-1,71 (м, 1Н), 1,80-1,88 (м, 1Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 2,61 (т, 9У-10ГЦ, 71), 2,09 (т, 9У-10ГЦ, 1Н), 2,91-3,13 (м, ЗН), 3,18-3,28 (м, ЗН), 3,44-3,58 (м, ЗН), 3,75 (т,
У-5ГцЦ, 2Н), 4,29-4,58 (м, ЗН), 7,15 (д, 9У-7,5ГЦ, 71Н), 7,19 (д, 9У-10ГЦ, 1), 7,28 (д, 9-7,5ГЦ, 2Н), 7,37 (д, 85,5 ГЦ, 1Н), 7,45 (т, У-7,5Гц, 1Н), 7,69-7,77 (м, 1Н), 7,98 (д, 9У-7,5Гц, 1Н), 9,77 (шс, 1Н); МС (ЕІ) т/е 632 (МЕН). о но о м ве
Е о я С м о
Приклад 442 (2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-(гідроксиетокси)етил)піперазин-1-іл) карбоніл)етеніл)феніл|сульфід
Вказану в заголовку сполуку одержували з сполуки Прикладу 4З38А (110мг, 0,191ммоль), використовуючи методику описану в Прикладі 3400 заміняючи метил ізоніпекотат на 1-(2-(2-гідроксиетокси)етил|піперазин після чого обробляли 20956 ТФО в метиленхлориді як описано в Прикладі 4120. "Н ЯМР (ДМСО-йав, 500МГц) 5 с 1,17-1,27 (м, 71Н), 1,31-1,40 (м, 71Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,80-1,86 (м, 1), 2,08-2,16 (м, 1Н), 2,61 (т, (5)
У-10Гц, 1), 2,68 (т, 9У-10ГЦ, 1Н), 3,03 (шд, 9У-10Гу, 1), 3,06-3,18 (м, 2Н), 3,25 (шд, 9У-10ГцЦ, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,42-3,51 (м, 2Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 5Н), 4,32-4,56 (м, ЗН), 7,13-7,21 (м, 2Н), 7,27 (д,
У9Гц, 2Н), 7,35 (д, 9У-7,5Гц, 1), 7,44 (т, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 7,44-8,01 (м, 1Н), 9,81 (ше, 1НУ; МС (Е5І) пуе 676 (Мен)! - св со наб сі зх
З « : Іо; ї о
Приклад 443 « 20 (3-(3-Пропіокси)феніл)|2,3-дихлор-4-«Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід -в
ВД -Пропіолактон (5Омкл, 0,75ммоль) додавали до суміші Прикладу 405 (ЗО8мг, 0,75ммоль), трет-бутоксиду с калію (75Омл, 1 М в ТГФ) і ТГФ (1,Омл). Через 18г, реакційну суміш розводили Е(Ас, промивали 1М водним НС, :з» промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (М9504), фільтрували і концентрували.
Очищали за допомогою ВРРХ одержуючи вказану в заголовку сполуку (72мг, 2095) у вигляді білої твердої речовини. ТН ЯМР (ДМСО-а, ЗООМГц) 5 7,80 (д, У-8,4Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-15,8Гц, 1Н), 7,52 (дт, уУ-8,8Гц, -і У-1,7Гц, 1), 7,46 (дд, 9У-7,8ГЦ, 9-17ГЦ, 1); 7,23 (д, 9У-91Гц, 1), 7,22 (д, 9-15,3ГЦ, 1Н), 7,08 (т, , їз уе7,АГЦ, 1Н), 6,58 (д, У-8,5Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н); МС (АРСІ) т/2 482 (МН); 480 (М-Н). -і Можна ідентифікувати сполуки, що є антагоністами взаємодії між ІСАМ-1 і ГЕА-1, і підрахувати їх со 50 активність використовуючи як біохімічні, так і дослідження, що грунтуються на клітинній адгезії. В первинному біохімічному дослідженні вимірювали здатність сполуки, що розглядається блокувати взаємодію між інтегріном - І РА-1 і його адгезійним партером ІСАМ-1, як описано нижче:
Дослідження біохімічної взаємодії ІСАМ-1/ ЕА-1
В біохімічному дослідженні, для заповнення комірок 96-коміркової мікротитрованої платівки використовували
АООмкл антитіла анти-І ЕА-і (ІСО5 Согрогайоп) з концентрацією 5 мкг/мл в фосфатному буфері саліну Оцірессо 5 о (0О-РВ5), яку залишали на ніч при 42С. Комірки двічі промивали буфером (О-РВ5 без Са"" або Ма", 0,0595
Тмжмееп 20) і блокували додаючи 200мкл О-РВ5, 5956 желатину луски риби. До кожної комірки додавали о рекомбінатний І ЕА-1 (10Омкл 0,7 мкг/мл, ІСО5 Согрогайоп) в О-РВ5. Вміст комірок інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі і комірки двічі промивали буфером. Проводили дослідження антогонізму ІСАМ-1/Л ЕА-1 60 серійних розведень сполук, одержаних з 10мМ готових розчинів в диметилсульфоксиді (ДМСО) шляхом розведення в О-РВ5, 2мММ МасІі», 1906 желатину луски риби і 5омкл кожного розведення додавали до дублюючих комірок. Після цього до комірок додавали 5Омкл 0,8мкг/мл біотинильованого рекомбінатного ІСАМ-1Ла (СО
Согрогайоп) і платівки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Комірки двічі промивали буфером і додавали до комірок 10О0мкл міченого європієм Стрепатавідину (У/айас Оу) розведеного 1.100 в бо буфері для дослідження Оешйа (УУаМйас Оу). Інкубування продовжували протягом 1 години при кімнатній температурі. Комірки вісім разів промивали буфером і до кожної комірки додавали 100мкл збагачуючого розчину
(МУайас Оу, саї. Мо. 1244-1051. Інкубування продовжували протягом бхв при посийному перемішуванні
Виконували флуореметтю з часовим розділенням використовуючи Місіог 1420 МиїШабреї Сошпіег (У/аЇйас Оу) І підраховували відсоток інгібування для кожної сполуки використовуючи наступне рівняння овінгібування - 100х І- середня 200 з сполукою мінус фон середня 00 без сполуки мінус фон де "фон" стосується комірок, що не були заповнен) антитілом анти-І! ЕА-і.
Сполуки представленого винаходу показують блокуючу активність у представленому вище дослідженні 10095 інгібування спостерігається при концентраци 4мМкМ
Бюлопчно значуща активність сполук в цьому винаході підтверджується використовуючи дослідження, що грунтується на клітинній адгезії, в якому вимірювали їх здатнють блокувати з'єднання УУ-8 клггин (людська трасформована ЕВУ лінія В клітин, що експресує І ЕА-1 на поверхні) з імобшізованим ІСАМ-1, як показано далі
Дослідження клітинної адгезо ІСАМ-1/)У-8
Для вимірювання інгібуючої активності в дослідженні, що грунтується на клітинній адгезії, для заповнення комірок 96б-коміркової мікротитрованої платівки використовували 7Омкл рекомбінатного ІСАМ-1ЛЯ (ІСО5
Согрогаїййоп) з концентрацією 5мкг/мл в О-РВ5 без Са"" або Мд"", яку залишали на ніч при 42 Комірки двічі промивали Ю-РВ5 | блокували шляхом додавання 200мкл О-РВ5, 5956 желатину луски риби І! інкубування протягом 1 години при кімнатній температурі До кожної комірки додавали мічені флуоресцентом УУ-8 клітини (людська трасформована ЕВМ лінія В клітин, що експресує І ЕА-1 на поверхні, 5Омкл з 2 х 109 клітин/мл в ЕРМІ 1640/1956 ембріональна бичача сироватка) Для флуоресцентного мічення /МУ-8 клітин, 5 х 109 клітини промиті один раз в КРІМН 1640 ресуспендували в їмл КРМІ 1640, що мютить 2мкМ Саїсеїшп АМ (МоіесшагРгобрев) сч інкубували при 372С протягом 30 хвилин І промивали один раз КРМІ-1640/195 ембріональна бичача сироватка
Розведення сполук для дослідження антагоністичної активності ІСАМ-Й БА-1 проводили в КРМІ-1640/1905 (о) ембріональна бичача сироватка з Л1О0ММ готових розчинів в ДМСО і 5Омкл додавали до дублюючих комірок.
Мікротитровані платівки інкубували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі і комірки обережно один раз промивали КРМІ-1640/195 ембріональна бичача сироватка. Вимірювали інтенсивність флуоресценції на «-- зо флуоресцентному спектрофотометрі з довжиною хвилі збудження 485нм і довжиною хвилі емісії 5ЗОнм.
Розраховували відсоток інгібування сполук для даної концентрації використовуючи наступне рівняння: со ча
Ффінгібування - 100х |. твввлня ов вополнвю зеполукою | «г середня 00 без сполуки і - і ці дані концентрація/інгібування використовували для виведення залежностей доза - відповідь, з яких встановлювали значення ІСво.
Сполуки представленого винаходу показують блокуючу активність у представленому вище дослідженні. « 10095 інгібування спостерігається при концентрації 4мкМ.
Сполуки представленого винаходу проявляють свою активність через взаємодію з інтегріном І РА-1, - с особливо шляхом зв'язування домену взаємодії (І-домен), який як відомо є критичним для адгезії ГЕА-1 до "з різних адгезійних молекул клітини. Також, очікується, що ці сполуки будуть блокувати взаємодію І ГА-1 з іншими " МКА. Це було продемонстровано у випадку ІСАМ-3. Сполуки представленого винаходу можна оцінити по їх здатності блокувати адгезію УУ-8 клітин (людська трасформована ЕВМ лінія В клітин, що експресує І БА-1 на поверхні) до імобілізованих ЮАМ-3, як показано далі: -| Дослідження клітинної адгезії ІСАМ-З / 9УМ-8 ї» Для вимірювання інгібуючої активності в дослідженні, що грунтується на клітинній адгезії, для заповнення комірок 96б-коміркової мікротитрованої платівки використовували БбБОмкл рекомбінатного ІСАМ-ЗЛаЯ (ІСО5 - Согрогаїййоп) з концентрацією 1Омкг/мл в О-РВ5З без Са"" або Мд"", яку залишали на ніч при 42. Комірки двічі
Го) 20 промивали О-РВЗ, блокували шляхом додавання 100мкл О-РВ5, 195 бичачий сироваточний альбумін (БСА) і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі і один раз КРМІ 1640/5965 інактивований нагрівання "З бичачий сироваточний альбумін (адгезійний буфер). Розведення сполук для дослідження антагоністичної активності ІСАМ-1/Л ЕГА-1 проводили в адгезійному буфері з 10мММ готових розчинів в ДМСО і 100мкл додавали до дублюючих комірок. До комірок додавали УУ-8 клітини (людська трасформована ЕВМ лінія В клітин, що 25 експресує ГЕА-1 на поверхні; 100мкл з 0,75х 1Обклітин/мл в адгезійному буфері). Мікротитровані платівки
ГФ) інкубували протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі; адерентні клітини фіксували додаючи 5Омкл 1490 юю глутаральдегіду/0О-РВ5 і інкубували ще протягом 90 хвилин. Клітини обережно промивали дНь»о; додавали 5Омкл
ДН»О, після чого 5Омкл 190 кристалічного фіолетового. Через 5 хвилин платівки промивали Зх дНьО; і до кожної комірки для видалення кристалічного фіолетового з клітин додавали 75мкл дН 250 і 225мкл 9595 ЕН. бо Вимірювали абсорбцію при 57ОнНМ спектрофотометрі для платівок ЕОЗА. Розраховували відсоток інгібування для сполук використовуючи наступне рівняння:
Ффінгібування - 100х тввннн оестетонни стале середня 00 без сполуки б5
Сполуки представленого винаходу показують блокуючу активність у представленому вище дослідженні. 10095 інгібування спостерігається при концентрації 0,бмкМ.
Додатковий протокол дослідження клітинної адгезії УМ-8 (І(САМ/Л ЕА-1)
Реагенти
ІСАМ-1/Л9, ІСОЗ - 0-РВ5, ЮОшрессо'з без Са 5 Ма - Б-рРВ5, ЮшШрессо'з з Са 8 Ма - Блокуючий розчин: 195 знежирене сухе молоко в РВЗ5 без Са 5 Ма 70 - середовище КРМІ 1640 - середовище КРМІ 1640 з 196 ЕВ (КРМІ-190ЕВ5) - середовище КРМІ 1640 з 5095 ЕВ (КРМІ-5096Е85) - ЛММ Кальцеїін АМ, молекулярні зонди, кат. С-1430 або С-3099 - ДМСО - клітини 9-8
Методика 1. Покриту платівку (7Омкл/лунку) з 5мкг/мл в О-РВ5 з Са 5. Ма ІСАМ-1/Лад. Покривали і інкубували протягом ночі при 496. 2. Одержували сполуки і контролювали розведення використовуючи КРМІ-196ЕВ5 і КРМТ-5090ЕВ5 в якості розріджувачів. 3. Зціджували ІСАМ-1/4 з покритих платівки(ок), і промивали Зх О-РВ5 без Са 5 Ма. 4. Блокуючи повну платівку(и) 15Омкл/лунку блокуючим розчином. Покривали і інкубували приблизно протягом 1 години при кімнатній температурі. 5. Підраховують кількість життєздатних клітин /М-8 використовуючи стандартну методологію. Необхідно су приблизно 10-15х 1079 клітин на 9бпму лоток, (5) б. Промивають клітини їх в середовищі КРМІ 1640 без сироватки -дентрифугували протягом 5 хвилин приблизно при 1400об/хв. Видаляли надосадкову рідину і ресуспендували залишок клітин до 5х 1079 клітин на мл в середовищі КРМІ 1640 без сироватки. 7. Додають 2мкл 1мММ Кальцеін АМ для кожного мл суспензії клітин. Суміш інкубували протягом 30-60 - хвилин при 372С в інкубаторі з СО» (послаблюють кришку для газообміну). со 8. Додають приблизно ТОмл КРМІ-195ЕВ2, аліквоту в двох еквівалентних пулів і центрифугували протягом 5 хвилин при 1400об/хв. - 9. Видаляють надосадкову рідину з кожного пулу і ресуспендують клітини платівок до 2х 109 клітин намл о «ф використовуючи КРМІ-196ЕВ5 або КЕРМІ-5095ЕВ5.
Зо 10. Декантують блоковані 9бтми платівку(и) і промивають Зх О-РВ5 без Са 5 Ма. т 11. Додають 5Омкл/лунку кожної розведеної сполуки або контролю. Додають 50мкл мічених кальцеїном УУ-8 клітин до кожної лунки. Центрифугують платівку(и) недовго (2-5 секунд) при 100-150об/хв. Покривають і інкубують протягом 30-60 хвилин при 3720. « 20 12. Обережно промивають лунки їх приблизно 15О0мкл на лунку РВЗ з Са 85 Ма. Видаляють всі рідини з -в с лунок. 13. Визначають абсорбцію використовуючи лічильник з збудженням 485/20 і емісією 530/25. :з» 14. Розраховуютьобо інгібування використовуючи наступне рівняння: 15 що Й | плин
Ффінгібування - Ох 51--0-- - - - Є - - .. - 6 - - 6 -І середня 00 без сполуки ї | ! ! !
Придатність сполук цього винаходу для лікування артриту можна перевірити на моделі артриту викликаного у - і мишей колагеном згідно з методом КакКітоїо, еї аї., СеїЇ Іттипо! 142: 326-337, 1992, на моделі артриту со 50 викликаного у щурів колагеном згідно з методом Кпоеггег, еї аї., ТохісоЇ! Раййо! 25:13-19,1997, на моделі артриту у щурів згідно з методом Наїогап, еї аіІ., Аплпйїв КПпецт 39: 810-819,1996, на моделі артриту стінок - судин викликаного у щурів стрептококальними клітинами згідно з методом Зспіттег, еї аЇ., ) Іттипої! 160: 1466-1477, 1998, або вна моделі людського ревматоїдного артриту у 5ЗСІЮ-мишей згідно з методом
Орреппеїітег-Магкзега)!., У) Сіїп Іпмевії 101: 1261-1272,1998.
Придатність сполук цього винаходу для лікування артриту Ліма можна перевірити згідно з методом Огозз еї о а!І., Зсіепсе 281, 703-706, 1998.
Придатність сполук цього винаходу для лікування астми можна перевірити на моделі алергічної астми у іме) мишей згідно з методом У/едпег еї а!., Зсіепсе 247:456-459, 1990, на моделі неалергічної астми у мишей згідно з методом Віоетеп еї аі., Ат У Кезріг Ст Саге Мей 153:521 -529, 1996. 60 Придатність сполук цього винаходу для лікування запального ушкодження легені можна перевірити на моделі ушкодження легені викликаного киснем згідно з методом УУедпег еї аї., пд 170:267-279, 1992, на моделі ушкодження легені викликаного імунним комплексом згідно з методом Миїїдап еї аї!., У Іттипої 154:1350-1363, 1995, або на моделі ушкодження легені викликаного кислотою згідно з методом Мадазгзе, еї аІ., Ат У Кегріг Стії
Саге Меа 154:504-510, 1996. 65 Придатність сполук цього винаходу для лікування запального захворювання кишечнику можна перевірити на моделі коліту у кролика викликаного хімікатами згідно з методом Веппеї еї аЇ,, У РІагтасоЇ! Ехр Тег
280:988-1000,1997.
Придатність сполук цього винаходу для лікування аутоімунного діабету можна перевірити на моделі МОО у мишей згідно з методом Назадауа еї аї., Іпї Іттипо! 6:831-838, 1994, або на моделі діабету викликаного у мишей стрептоцотоцином згідно з методом Негїтоїйа еї аї., СеїЇ Іттипої! 157:489-500, 1994.
Придатність сполук цього винаходу для лікування запального ушкодження печінки можна перевірити на моделі ушкодження печінки у мишей згідно з методом Тапака еї аї.. У Іттипої 151:5088-5095, 1993.
Придатність сполук цього винаходу для лікування запального гломерулярного ушкодження можна перевірити на моделі нефротоксичній серологічній моделі нефриту у щурів згідно з методом Камазакі, еї аї., У Іттипої! 7/0 150:1074-1083, 1993.
Придатність сполук цього винаходу для лікування ентериту викликаного радіацією можна перевірити на моделі опроміненої брюшини щурів згідно з методом Рапез еї аї., Сазітоепіеїю/ору 108:1761-1769, 1995.
Придатність сполук цього винаходу для лікування радіаційної пневмонії можна перевірити на моделі опроміненої легені мишей згідно з методом Наїанап еї а!., Ргос Май! Асад 5сі ОА 94:6432-6437, 1997.
Придатність сполук цього винаходу для лікування реперфузивного ушкодження можна перевірити на ізольованому серці щура згідно з методом Татіуа еї аї., Іттипорпаптасоіоду 29(1): 53-63, 1995, або у анастезійованих собак згідно з моделлю Нагітагп еї аі!., Сагаіїомазс Кез 30(1): 47-54, 1995.
Придатність сполук цього винаходу для лікування реперфузивного ушкодження легені можна перевірити на моделі реперфузивного ушкодження легені аллотрансплантатом згідно з методом ОеМеевіег еї аї., 2о Тгапзріапіайоп 62(10): 1477-1485,1996, або на моделі набряку легені у королика згідно з методом Ногдап еї аІ,, Ат У Рпувіої! 261 (5): Н1578-НІ1584, 1991.
Придатність сполук цього винаходу для лікування удару можна перевірити на моделі удару у кролика викликаного емболією у мозку згідно з методом Вомез еї аІ., Ехр Мецйго! 119(2): 215-219, 1993, на моделі реперфузивної ішемії середньої артерії мозку у щурів згідно з методом Спорр еї аї., ЗігоКе 25(4) сч 869-875,1994, або на моделі зворотної ішемії спинного мозку у кролика згідно з методом Сак еї аї.,
Меигозвигве 75(4): 623-627, 1991. і)
Придатність сполук цього винаходу для лікування периферійної закупорки артерії можна перевірити на моделі скелетно-м'язової ішемії/реперфузії згідно з методом Оціе еї аі!., Мої! СеїЇ Віоспет 179: 169-187, 1998.
Придатність сполук цього винаходу для лікування відторгнення трансплантату можна перевірити на моделі «- зо відторгнення серцевого алотрансплантату у мишей згідно з методом ізобе еї аї., Зсіепсе 255: 1125-1127, 1992, на моделі нитковидних капсул щитовидної залози згідно з методом Таїепіо еї аї., Тгапезріапіайоп 55: 418-422, со 1993, на моделі циномології у мавп ниркового алотрансплантату згідно з методом Совіті еї аї., У Іттипої! 144: М 4604-4612, 1990, на моделі нервового алотрансплантату у щурів згідно з методом Макао еї аі., Мивзсіе Мегме 18: 93-102, 1995, на моделі шкірного алотрансплантату у мишей згідно з методом Согсгупекі апа Ууоісік, У Іттипої « 152: 2011-2019, 1994, на моделі корнеального алотрансплантату згідно з методом Не еї аї., ОріпаІтої Мів зсі ї- 35: 3218-3225, 1994, або на моделі гетерогенезу панкреотичних островків трансплантованих клітин згідно з методом 7епо еї аї., Тгапзріапіайоп 58:681-689,1994.
Придатність сполук цього винаходу для лікування захворювання трансплантат-проти-хазяїна (ВЗМНО) можна перевірити на моделі неминучого ОМНО у мишей згідно з методом Напіпад еї аї., Тгапезріапіайоп 52:842-845, « 40...1991. в с Придатність сполук цього винаходу для лікування раку можна перевірити на моделі метастазів лімфоми . людини (у мишей) згідно з методом Аоцдаії; еї аї., У. Іттипої! 161:2333-2338, 1998. и?

Claims (1)

  1. Формула винаходу -І
    1. Сполука формули ве пе , - яр о 50 вил та -З не в якій 4, Ко, Кз, Р. і К5 незалежно вибирають з а) водню, о р) галогену, який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, с) Сі .лоалкілу, іме) 4) галогеналкілу, е) Сі лоалкокси, бо У) ціано, 9) нітро, І) карбоксальдегіду, при умові, що принаймні один Ку або Ку є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", позначені як б5 фе Во М Ка з ти т я зни Й " по т т" "цис-цинамід Кк Я Кз бо ра І т - Й 11
    Ка о с - в з "транс-цинамід", о в яких Ка і Ко, незалежно вибирають з а) водню, Б) Сі.зоалкілу, - с) карбоксіалкілу, со а) алкіламінокарбонілалкілу і е) діалкіламінокарбонілалкілу, ї- і Ко і К/4 незалежно вибирають з «г а) водню, 3о Б) Сі.зоалкілу, - с) Сз.12циклоалкілу, а) алкоксікарбонілалкілу, е) гідроксіалкілу, « ТУ) арилу, який є моно- або біциклічною карбоциклічною системою, що має один або два ароматичні кільця, які можуть бути конденсовані з циклогексаном, циклогексеном, циклопентаном або циклопентеном, і має З с замісники, які незалежно вибирають з С..ралкілу, галогену, який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду,
    "» гідрокси і С. хоалкокси,
    " 9) гетероциклу, що являє собою 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню або сірки, який може бути конденсований з одним або двома кільцями,
    що незалежно вибирають з арилу, як визначено вище, циклогексану, циклогексену, циклопентану або ш- циклопентену або іншим моноциклічним гетероциклічним кільцем,
    ї5» Р) гетероциклоалкілу, де гетероцикл є таким, як визначено вище,
    ї) гетероциклоаміну, де гетероцикл є таким, як визначено вище,
    Ш- Ї) гетероциклу, як визначено вище в 9), що має замісники, які незалежно вибирають з С .хралкілу, галогену,
    о 20 який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, гідрокси, С 4 оалкокси, карбокси, карбоксиалкілу і алкоксикарбонілу,
    -6ь К) гетероциклоалкілу, як визначено вище в М), що має замісники, які незалежно вибирають з С /зоалкілу, галогену, який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, гідрокси, С 1.1оалкокси, карбокси, карбоксіалкілу і алкоксикарбонілу,
    59 де МК:оК.1 є гетероциклом або заміщеним гетероциклом, де гетероцикліл є таким, як визначено вище в 9), і
    Ф! замісники незалежно вибирають з
    1) С. хралкілу, о 2) Сі.лоалкокси, З) алкоксіалкілу, 60 4) Сз 12циклоалкілу, 5) арилу, який є моно- або біциклічною карбоциклічною системою, що має один або два ароматичні кільця, які можуть бути конденсовані з циклогексаном, циклогексеном, циклопентаном або циклопентеном, 6) гетероциклу, як визначено вище, 7) гетероциклокарбонілу, де гетероцикл є таким, як зазначено вище, бо 8) гетероциклоалкіламінокарбонілу, де гетероцикл є таким, як визначено вище,
    9) гідрокси, 10) гідроксіалкілу, 11) гідроксіалкоксиалкілу, 12) карбокси, 13) карбоксіалкілу, 14) карбоксикарбонілу, 15) карбоксальдегіду, 16) алкоксикарбонілу, 70 17) арилалкоксикарбонілу, де арил є таким, як визначено вище, 18) аміноалкілу, 19) аміноалканоїлу, 20) карбоксамідо, 21) алкоксикарбонілалкілу, 22) карбоксамідоалкілу, 23) ціано, 24) тетразолілу, 25) тетразолілу, заміщеного алкокси, алкілом, галогеном, гідрокси, карбокси, карбоксіалкілом або алкоксикарбонілом, 26) алканоїлу, 27) гідроксіалканоїлу, 28) алканоїлокси, 29) алканоїламіну, З0) алканоїлоксіалкілу, сч З1) алканоїламіноалкілу, 32) сульфонату, і) 33) алкілсульфонілу, 34) алкілсульфоніламінокарбонілу, 35) арилсульфоніламінокарбонілу, де арил є таким, як визначено вище, «- зо 36) гетероциклосульфоніламінокарбонілу, де гетероцикл є таким, як визначено вище, і де Аг є заміщеним арилом або заміщеною гетероарильною групою, яка має один або два ароматичні кільця і со які можуть бути конденсовані з циклогексаном, циклогексеном, циклопентаном або циклопентаном, дезамісники р. незалежно вибирають з а) гетероциклу, як визначено вище, що має замісники, які незалежно вибирають з С /.зралкілу, галогену, - який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, гідрокси, С 4оалкокси, карбокси, карбоксіалкілу і ча алкоксикарбонілу, Б) гетероциклоалкілу, як визначено вище, що має замісники, які незалежно вибирають з карбокси, карбоксіалкілу і алкоксикарбонілу, с) карбоксіалкокси, « а) карбокситіоалкокси, з с е) карбоксициклоалкокси, . ТУ) тіоалкілу і и?» 9) карбоксіалкіламіно, або її фармацевтично прийнятна сіль або пролікарська форма.
    2. Сполука згідно з пунктом 1, де Ку є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", і Кз є воднем. -І 3. Сполука згідно з пунктом 1, де Кз є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", і К; є воднем.
    4. Сполука згідно з пунктом 1, де Кз є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", і Ку, Ка і Ко є воднем. пи 5. Сполука згідно з пунктом 1, де Кз є "цис-цинамідом". -І 6. Сполука згідно з пунктом 1, де К»з є "транс-цинамідом".
    7. Сполука згідно з пунктом 1, де Кз є "цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", К., Ко і Кл кожний, незалежно, со є воднем або алкілом; і К5 вибирають з галогену, галогеналкілу і нітро. шк 8. Сполука згідно з пунктом 4, де К.іо і Кіїі кожний, незалежно, вибирають з водню, С зодалкілу,
    Сз.1оциклоалкілу, алкоксикарбонілалкілу, гідроксіалкілу і гетероциклоалкілу.
    9. Сполука згідно з пунктом 4, де МК:оКч44 є гетероциклом або заміщеним гетероциклом.
    10. Сполука згідно з пунктом 8, де Аг є заміщеним фенілом, 1,3-бензімідазол-2-оном, 1,4-бензодіоксаном, 1,3-бензодіоксолом, 1-бензопір-2-ен-4-оном, індолом, ізатином, 1,3-хіназолін-4-оном і хіноліном. (Ф) 11. Сполука згідно з пунктом 1, де Аг є заміщеним бензодіоксаном. ка 12. Сполука згідно з пунктом 1, де Ку є "транс-цинамідом'; Аго є /1,3-бензімідазол-2-оном, 1,4-бензодіоксаном, 1,3-бензодіоксолом, 1-бензопір-2-ен-4-оном, індолом, ізатином, фенілом, во 1,3-хіназолін-4-оном і хіноліном.
    13. Сполука згідно з пунктом 1, де Кіо і К/4 кожний, незалежно, вибирають з водню, С..оралкілу,
    Сз.1оциклоалкілу, алкоксикарбонілалкілу, гідроксіалкілу і гетероциклоалкілу.
    14. Сполука згідно з пунктом 1, де МК:оК.1 є гетероциклом або заміщеним гетероциклом.
    15. Сполука згідно з пунктом 1, де за умови, що коли три з Ку, Ко, К,. і К5 є воднями, тоді К., Ко, К/ і К5, що 65 Залишився, не є карбоксилом, 5-тетразолілом, гідроксиметилом або карбоксилом у формі фармацевтично прийнятного естеру.
    16. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з групи, що містить: (3-(1-(3-карбоксипіперидиніл)феніл))|2,3-дихлор-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)карбоніл)етеніл)фені л|сульфід; ІЗ-(З-карбоксилпіперидин-1-іл)фенілі (2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксилпіперидин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-К1,2,3,6-тетрагідропіридин)-1 -іл)укарбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксилпіперидиніл)фенілі (2,3-дихлор-4-"Е-К4-морфолініл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; 70 ІЗ-(З-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл|іетеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі (2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-глікоксифеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(4-бутирокси)феніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніліІ(2,3-дихлор-4-(Е-(4-гідроксіетилпіперазин-1 -іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі| / (2,3-дихлор-4-(Е-(4-фуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл) (2,3-дихлор-4-(Е-(піролідин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі| |(2,3-дихлор-4-«(Е-(діетиламінокарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)і (2,3-дихлор-4-(Е-(4-етилпіперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(амінокарбоніл)піперидин-1 -іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніліІ(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(етоксіетил)піперидин-1 -іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; сч ІЗ-(«4-карбоксиметил)піперазин-1-іл)феніл|. (2,3-дихлор-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі і) (2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-бутирокси)феніл) (2,3-дихлор-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)і (2,3-біс(трифторметил-4-(Е-(4-гідроксипіперидин-1 «- зо -іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі со (2,3-біс-трифторметил-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; М (2-(4-карбокси)бутилокси)фенілі |(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-глікоксифеніл)./ (2,3-біс(трифторметил)-4-"Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « (2-(4-бутирокси)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ї- ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі (2,3-біс-трифторметил-4-(Е-((біс-(2-етоксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі (2,3-біс-"(трифторметил)-4-(Е-((біс-(2-гідроксипропіл)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; « ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1 -ілуфеніл) (2,3-біс-(трифторметил)-4-(Е-((піперазин-1 пт») с -іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; . (3-(4-бутирокси)феніл)|2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; и?» (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі(2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)/укарбоніл)етеніл)фен іл|сульфід; (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(1,2,5,6-тетрагідропіридин-1-іл)укарбоніл)е -І теніл)феніл|сульфід; (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)/укарбоніл ве )етеніл)феніл|сульфід; -І (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(4-(2-(гідроксіетокси)етил)піперазин-1-іл) карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; со (3-(З-пропіокси)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; як ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(диметиламіносульфамоїл)піперазин-1-іл)карбоніл|ет еніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)фенілі|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-(трифторметилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)ет ов еніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніліІ(2,3-дихлор-4-(Е-(4-((метилсульфоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)фе Ф) ніл|Ісульфід; ка (3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(З-оксотіоморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-дихлор-4-(Е-І((3-(2-піролідинон-1-іл)/упропіламінокарбоніл)етеніл)уфен бо ілісульфід; (2-(З-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)(2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-(3-(2-піролідинон-1 -іл)пропіламінокарбоніл)етеніл)феніл|сульфід.
    17. Сполука, яку вибирають з групи, що містить: (2-метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-((4-гідроксиламінокарбоніл)піперидин-1- 65 іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-«Е-(М-карбоксиметил-М-
    феніламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід, (2-метоксифеніл)|З-хлор-6-гідрокси-4-(Е-(3-карбоксипіперидин-1- іл)укарбоніл)етеніл)феніл|сульфід, (2-метоксифеніл) (2,3-дихлор-4-(Е-(4-(1-(2-феніл-1- карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)/карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2-гідрокси-1-карбоксіетил)аміно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоніл) етеніл)феніл|сульфід; (3-(4-піролідин-1-іл)упіперидин-1-ілуфеніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-піролідинон-1 70 -іл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; ІЗ-(4-(спіро-2,2-діоксоланіл)піперидин-1-іл)феніл (2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(2-карбоксі)етеніл)феніл)|(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід; (2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)феніл) (2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл|етеніл)феніл|сульфід; (2-метоксифеніл)|2,3-дихлор-4-(Е-(((4-карбоксифеніл)метил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл|сульфід.
    18. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, визначену в пункті 1 або 17, у фармацевтично прийнятному носії.
    19. Застосування сполуки, визначеної у пункті 1, 16 або 17, для виготовлення медикаменту для інгібування запалення.
    20. Застосування сполуки, визначеної у пункті 1, 16 або 17, для виготовлення медикаменту для пригнічення імунної відповіді.
    21. Сполука формули ІЇ ЇЇ о НН З 1 с 5 е й - м ня Он с ча в; - де К. і Ко» незалежно вибирають з групи, що містить їч- Її) водень, Ї) галоген, який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, ю) Сі. зралкіл, І) галогеналкіл, « 20 т) Су.1оалкокси, ш-в п) ціано, с о) нітро і з р) карбоксальдегід.
    22. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ ІІ ' ть З На 2 -І бо о т З що - в якому: , а) сполуки формули ЇЇ Ф) іме) 60 б5
    Кк о нзсо фі де К. і К» є такими як визначено в пункті 21, піддають взаємодії з гідроксидом літію, і 12 Б) одержаний метиловий естер розщеплюють. се о «- со ча «І - « - с з -І т» -І о 50 -М
    (Ф. ко бо б5
UA2001117473A 1999-04-02 2000-03-04 Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion UA74781C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28664599A 1999-04-02 1999-04-02
US47451799A 1999-12-29 1999-12-29
US09/541,795 US6878700B1 (en) 1998-12-29 2000-03-31 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
PCT/US2000/008895 WO2000059880A1 (en) 1999-04-02 2000-04-03 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74781C2 true UA74781C2 (en) 2006-02-15

Family

ID=26963975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001117473A UA74781C2 (en) 1999-04-02 2000-03-04 Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1165505B1 (uk)
JP (1) JP2004513063A (uk)
KR (1) KR100678999B1 (uk)
CN (1) CN1353691A (uk)
AT (1) ATE275543T1 (uk)
AU (2) AU774564B2 (uk)
BG (1) BG106029A (uk)
BR (1) BR0009426A (uk)
CA (1) CA2369238A1 (uk)
CZ (1) CZ296856B6 (uk)
DE (1) DE60013575T2 (uk)
EA (2) EA009052B1 (uk)
EE (1) EE200100513A (uk)
GE (1) GEP20053657B (uk)
HK (2) HK1040985A1 (uk)
HR (1) HRP20010776B1 (uk)
HU (1) HUP0202031A2 (uk)
IL (2) IL145529A0 (uk)
IS (2) IS2125B (uk)
MX (1) MXPA01009766A (uk)
NO (1) NO20014767L (uk)
NZ (1) NZ515237A (uk)
PL (1) PL352018A1 (uk)
SK (1) SK14012001A3 (uk)
UA (1) UA74781C2 (uk)
WO (1) WO2000059880A1 (uk)
ZA (1) ZA200108944B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001230920A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Genentech Inc. Diagnosis and treatment of hepatic inflammatory disorders by inhibiting the binding of lfa-1 to icam-1
AU6871801A (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
WO2002060438A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1444981A1 (en) * 2001-10-11 2004-08-11 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
CN1615295B (zh) * 2001-11-29 2010-11-03 特拉科斯公司 用于炎症、糖尿病和相关病症治疗的化合物
RU2366652C2 (ru) * 2002-02-01 2009-09-10 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2005016883A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
EP1740561A2 (en) * 2004-04-28 2007-01-10 ICOS Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
KR101318806B1 (ko) 2005-01-20 2013-10-16 인스티튜트 포 몰리큘러 메디신, 인코포레이티드 메틸페니데이트 유도체 및 그 용도
CN101312965B (zh) * 2005-11-24 2011-07-20 卫材R&D管理有限公司 吗啉型肉桂酰胺化合物
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US20140072584A1 (en) * 2010-12-08 2014-03-13 Xianliang Li Novel pharmaceutical use of benzoic acid derivatives
JP6784069B2 (ja) * 2015-07-07 2020-11-11 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
EP3706744B1 (en) * 2017-11-07 2022-08-17 The Regents of The University of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401528A1 (ru) 2005-08-25
HUP0202031A2 (en) 2002-10-28
EP1481968A3 (en) 2005-01-19
EA005563B1 (ru) 2005-04-28
IS6097A (is) 2001-09-28
CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
MXPA01009766A (es) 2002-06-21
CA2369238A1 (en) 2000-10-12
NO20014767L (no) 2001-11-30
EP1165505A1 (en) 2002-01-02
NO20014767D0 (no) 2001-10-01
CZ296856B6 (cs) 2006-07-12
EE200100513A (et) 2002-12-16
IS7616A (is) 2004-12-23
EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
PL352018A1 (en) 2003-07-14
DE60013575T2 (de) 2005-09-22
WO2000059880A1 (en) 2000-10-12
HRP20010776A2 (en) 2002-12-31
GEP20053657B (en) 2005-11-10
JP2004513063A (ja) 2004-04-30
AU4194400A (en) 2000-10-23
NZ515237A (en) 2004-11-26
KR20010108439A (ko) 2001-12-07
DE60013575D1 (de) 2004-10-14
IL145529A0 (en) 2002-12-01
HK1040985A1 (en) 2002-06-28
HK1045146A1 (zh) 2002-11-15
KR100678999B1 (ko) 2007-02-28
IL145529A (en) 2006-07-05
EP1481968A2 (en) 2004-12-01
IS2125B (is) 2006-07-14
ZA200108944B (en) 2003-07-02
EA009052B1 (ru) 2007-10-26
CN1353691A (zh) 2002-06-12
AU2004205260A1 (en) 2004-09-23
SK14012001A3 (sk) 2002-06-04
HRP20010776B1 (en) 2006-02-28
EP1165505B1 (en) 2004-09-08
BR0009426A (pt) 2002-04-09
BG106029A (bg) 2002-05-31
AU774564B2 (en) 2004-07-01
ATE275543T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74781C2 (en) Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
EP1140814B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU742077B2 (en) Anilide derivative, production and use thereof
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US20040116518A1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
WO2012074469A1 (en) New ikach blockers
ES2219296T3 (es) Derivados de fenilsufonilo como ligandos del receptor 5-ht.
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
CA2748249A1 (en) Cyclic amine compounds