BG106029A - Противовъзпалителни и имунопотискащи съединения, инхибиращи клетъчната адхезия - Google Patents

Противовъзпалителни и имунопотискащи съединения, инхибиращи клетъчната адхезия Download PDF

Info

Publication number
BG106029A
BG106029A BG106029A BG10602901A BG106029A BG 106029 A BG106029 A BG 106029A BG 106029 A BG106029 A BG 106029A BG 10602901 A BG10602901 A BG 10602901A BG 106029 A BG106029 A BG 106029A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
carbonyl
sulfide
ethenyl
nitro
Prior art date
Application number
BG106029A
Other languages
English (en)
Inventor
James Link
Gang Liu
Zhonghua Pei
GELDERN Thomas VON
Martin Winn
Zhili Xin
Sheldon Wang
Steven Boyd
Gui-Dong Zhu
Jennifer Freeman
Indrani Gunawardana
Michael Staeger
Hwan-Soo Jae
John Lynch
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/541,795 external-priority patent/US6878700B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG106029A publication Critical patent/BG106029A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до цинамидни съединения сформула, в която най-малко един от R1 и R5 е цис-цианамид или транс-цианамид и останалите заместители имат значения, посочени в описанието. Съединенията са полезни за лечение на възпалителни или имунни болести. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения, идо методи за инхибиране на възпалението или потискане на имунния отговор у бозайници.

Description

ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ И ИМУНОПОТИСКАЩИ
СЪЕДИНЕНИЯ, ИНХИБИРАЩИ КЛЕТЪЧНАТА АДХЕЗИЯ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до съединения, които са полезни за лечение на възпалителни и имунни болести, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до методи за инхибиране на възпалителния или потискане на имунния отговор у бозайник.
Предшестващо състояние на техниката
Възпалението е резултат от каскада от събития, които включват вазодилатация, придружена от повишена съдова проницаемост и отделяне на течност и плазмени протеини. Това нарушаване на цялостта на съдовете предшества или съвпада с инфилтрация на възпалителни клетки. Възпалителните медиатори, произведени на мястото на началното увреждане, служат да събират възпалителните клетки на мястото на увреждането. Тези медиатори (хемокини като IL-8, МСР-1, MIP-1 и RANTES, допълнителни фрагменти и липидни медиатори) притежават хемотактическа активност по отношение на левкоцитите и привличат възпалителните клетки към увреденото от възпаление място.Тези хемотактични медиатори, които стават причина за локализация на циркулиращите левкоцити на мястото на възпаление, изискват от клетките да пресичат съдовия ендотелиум на точно определено място. Това ангажиране на левкоцити се извършва чрез процеса, наречен клетъчна адхезия.
Клетъчната адхезия се осъществява чрез координирано регулирани серии от етапи, които позволяват на левкоцитите първо да се прилепят към специфична област от съдовия ендотелий и след това да преминат бариерата на ендотелия, за да мигрират към възпалената тъкан (Springer, Т.А., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76: 301-314; Lawrence, M. В., и Springer, T. A., 1991, Leukocytes' Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell.65: 859-873; von Adrian, U., Chambers, J. D., McEnvoy, L.M., Bargatze, R.F., Arfos, K.E, и Butcher, E.C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7538-7542; и Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M.S., Lasky, L.H. and Rosen, S.D.,1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555). Тези етапи са медиирани от фамилии адхезионни молекули като интегрини, членове на Ig супергенна фамилия и селектини, които са експресирани на повърхността на циркулиращите левкоцити и върху съдовите ендотелни клетки. Първият етап се състои от въртене на левкоцитите около редиците от съдови ендотелни клетки в областта на възпалението. Етапът на въртене е медииран от взаимодействие между левкоцитния повърхностен олигозахарид, като Sialylated Lewis-X антиген (SLex) и селектинова молекула, експресирана върху повърхността на ендотелна клетка в областта на възпалението. Селектиновата молекула нормално не се експресира върху повърхността на ендотелната клетка, а по-скоро се индуцира от действието на възпалителни медиатори като TNF-α и интерлевкин1. Въртенето намалява скоростта на циркулиращия левкоцит в
областта на възпалението и дава възможност на клетките да прилепнат по-плътно към ендотелните клетки. Силна адхезия се осъществява чрез взаимодействие на интегриновите молекули, присъстващи на повърхността на въртящите се левкоцити и техните контрарецептори (молекулите на Ig суперфамилия) на повърхността на ендотелната клетка. Молекулите от Ig суперфамилията или САМ (Cell Adhesion Molecules) или не се експресират, или се експресират в ниска концентрация върху нормалните съдови ендотелни клетки. САМ, подобно на селектините, се индуцират от действието на медиаторите на възпалението като TNF-алфа и IL-1. Крайното събитие в процеса на адхезията е екстравазация на левкоцити през ендотелната клетъчна бариера и тяхната миграция по посока на химотактичния градиент към мястото на възпалението. Тази трансмиграция се осъществява с посредничеството на конверсия на левкоцитния интегрин от състояние на нисък авидитет към състояние на висок авидитет. Процесът на адхезия се основава на индуцираната експресия на селектини и САМ на повърхността на съдовите ендотелни клетки, които да медиират въртенето и силната адхезия на левкоцити към съдовия ендотелий.
Взаимодействието на молекулата на междуклетъчна адхезия ICAM-1 (cd54) върху ендотелните клетки с интегрина LFA-1 върху левкоцитите играе важна роля в контакта ендотелна клеткалевкоцит. Левкоцитите, носещи LFA-1 с висок афинитет, прилепват към ендотелните клетки чрез взаимодействие с ICAM-1, иницирайки процеса на екстравазация на съдовете в обграждащата ги тъкан. Така средство, което блокира взаимодействието на ICAM с 1/LFA-1, потиска тези ранни етапи на възпалителния отговор. В съответствие с това мишки с отстранена ICAM-1 показват редица аномалии във възпалителните им отговори.
Настоящето изобретение разкрива съединения, които се свързват към домена на взаимодействие (I-домен) на LFA-1, като по този начин нарушават адхезията между ендотелната клетка и левкоцита посредством блокиране на взаимодействието на LFA-1 с ICAM-1, ICAM-3 и други адхезионни молекули. Тези съединения са полезни за лечение или профилактика на болести, при които играе роля левкоцитният трафик, особено остри и хронични възпалителни болести, автоимунни болести, туморни метастази, реакция на отхвърляне на трансплантат и нарушена реперфузия. Съединенията от изобретението са диарилсулфиди, заместени е цинамидна група. Цинамидната група може да бъде разположена в орто- или параположение спрямо свързващия серен атом, въпреки че паразаместването е за предпочитане. Възможно е подходящо заместване и на двата ароматни пръстена и то може да се използва за модулиране на множество биохимични, физикохимични и фармакокинетични свойства. По-точно амидната група може да се модифицира лесно; редица вторични и третични амиди са активни и друга възможност е хетероцикленият пръстен да бъде прикачен на това място. Модификациите на тази амидна група са особено приложими за модулиране на физикохимичните и фармакокинетичните свойства.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя съединения е формула I, дадена по-долу, или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, където
R15 R2, R3, R4 и Rs са независимо избрани от
a. водород,
b. халоген,
c. алкил,
d. халоалкил,
e. алкокси,
f. циано,
g. нитро,
h. карбоксалдехид, и при условие, че поне единият от R] или R3 е цис-цинамид или т/?дн(-цинамид, дефинирани като
цмс-цинамид лиракс-цинамид където R8 и R9 са независимо избрани от
a. водород
b. алкил,
c. карбоксиалкил,
d. алкиламинокарбонилалкил и
e. диалкиламинокарбонилалкил, и R10 и Rn са независимо избрани от
a. водород,
b. алкил,
c. циклоалкил,
d. алкоксикарбонилалкил,
e. хидроксиалкил,
f. заместен арил,
g. хетероциклил,
h. хетероциклилалкил,
i. хетероциклиламино,
j. заместен хетероциклил и
k. заместен хетероциклилалкил или където NR1()Rn е хетероциклил или заместен хетероциклил, където заместителите са независимо избрани от
1) алкил,
2) алкокси,
3) алкоксиалкил,
4) циклоалкил,
5) арил,
6) хетероциклил,
7) хетероциклилкарбонил,
8) хетероциклилалкиламинокарбонил,
9) хидрокси,
10) хидроксиалкил,
11) хидроксиалкоксиалкил,
12) карбокси,
13) карбоксиалкил,
14) карбокси карбонил,
15) карбоксалдехид,
16) алкоксикарбонил,
17) арилалкоксикарбонил,
18) аминоалкил,
19) аминоалканоил,
20) карбоксамидо,
21) алкоксикарбонилалкил,
22) карбоксамидоалкил,
23) циано,
24) тетразолил,
25) заместен тетразолил,
26) алканоил,
27) хидроксиалканоил,
28) алканоилокси,
29) алканоиламино,
30) алканоилоксиалкил,
31) алканоил аминоалкил,
32) сулфонат,
33) алкилсулфонил,
34) алкилсулфониламинокарбонил,
35) арилсулфониламинокарбонил и
6) хетероци клилсулфонил аминокарбонил, и където Аг е заместена арилова или заместена хетероарилова група, където заместителите са независимо избрани от
a. водород,
b. халоген,
c. алкил,
d. арил,
e. халоалкил,
f. хидрокси,
g. алкокси,
h. алкоксиалкил,
i. алкоксикарбонил,
j. алкоксиалкокси,
k. хидроксиалкил,
l. аминоалкил,
т. аминокарбонил,
η. алкил(алкоксикарбонилалкил)аминоалкил,
o. хетероциклил,
p. заместен хетероциклил,
q. хетероциклилалкил,
г. заместен хетероциклилалкил,
s. карбоксалдехид,
t. карбоксалдехид хидразон,
и. карбоксамид,
v. алкоксикарбонилалкил,
w. карбокси,
x. карбоксиалкил,
y. карбоксиалкокси,
ζ. карбокситиоалкокси, аа. карбоксициклоалкокси, bb. тиоалкил, сс. хидроксикарбонилалкил (карбоксиалкил), dd. хидроксиалкиламинокарбонил, ее. циано, ff. амино, gg. хетероциклилалкиламино, hh. карбоксиалкиламино,
п. хетероциклилалкиламинокарбонил и jj. транс-цинамид.
Допълнително се предоставят методи за лечение или профилактика, при които е желателно инхибиране на възпаление или потискане на имунния отговор, включващ прилагане на ефективно количество от съединение с формула I.
Освен това се предоставят фармацевтични състави, съдържащи съединения с формула I.
Подробно описание
Терминът алканоил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът алканоиламино, както е използван тук, се отнася до алканоилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминогрупа.
Терминът алканоиламиноалкил, както е използван тук, се отнася до алканоиламинна група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът алканоилокси, както е използван тук, се отнася до алканоилова група, прикачена към основната молекулна група посредством кислороден радикал.
Терминът алканоилоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алканоилокси група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до алкилова група, прикачена към основната молекулна група посредством кислороден атом.
Терминът алкоксиалкокси, както е използван тук, се отнася до алкокси група, прикачена към основната молекулна група посредством алкокси група.
Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът алкоксикарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът алкил, както е използван тук, се отнася до наситена група с права или разклонена верига от 1-10 въглеродни атома, получен от алкан чрез отстраняване на един водороден атом.
Терминът алкил(алкоксикарбонилалкил)амино, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, заместена с една алкилова група и една алкоксикарбонилалкилова група.
Терминът алкил(алкоксикарбонилалкил)аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкил(алкоксикарбонилалкил)аминогрупа, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът алкилен, както е използван тук, се отнася до двувалентна група с 1-10 въглеродни атома, получена от алкан с права или разклонена верига чрез отстраняване на два водородни атома.
Терминът алкилсулфонил, както е използван тук, се отнася до алкилов радикал, прикачен към основната молекулна група посредством -SO2-rpyna.
Терминът алкилсулфониламинокарбонил, както е използван тук, се отнася до алкилсулфонилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминокарбонилна група.
Терминът амино, както е използван тук, се отнася до радикал от вида -NR18R19 или до радикал от вида -NR18-, където R18 и R19 са независимо избрани от водород, алкил или циклоалкил.
Терминът аминоалканоил, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, прикачена към основната молекулна група посредством алканоилова група.
Терминът аминоалкил, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът аминокарбонил, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът арил, както е използван тук, се отнася до моноили бициклена карбоциклена пръстенна система, притежаваща един или два ароматни пръстена. Ариловата група може също така да бъде кондензирана към циклохексанов, циклохексенов, циклопентанов или циклопентенов пръстен. Ариловите групи от изобретението могат да бъдат евентуално заместени с алкилови, халогенови, хидрокси-, карбокси- или алкокси-заместители.
Терминът арилалкокси, както е използван тук, се отнася до арилова група, прикачена към основната молекулна група посредством алкокси група.
Терминът арилалкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до арилалкокси група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът арилсулфонил, както е използван тук, се отнася до арилов радикал, прикачен към основната молекулна група посредством -SO2- група.
Терминът арилсулфониламинокарбонил, както е използван тук, се отнася до арилсулфонилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминокарбонилна група.
Терминът карбоксалдехид, както е използван тук, се отнася до радикала -СНО.
Терминът карбоксалдехид хидразон, както е използван тук, се отнася до радикала -CH=N-NR20R21, където R20 и R21 са независимо избрани от водород, алкил или циклоалкил.
Термините карбоксамид или карбоксамидо, както са използвани тук, се отнасят до аминогрупа, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът карбоксамидоалкил, както е използван тук, се отнася до карбоксамидна група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът карбокси, както е използван тук, се отнася до радикала -СООН.
Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до карбоксилна група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът карбоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до карбоксилна група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът циано, както е използван тук, се отнася до радикала -CN.
Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до едновалентна наситена циклична или бициклена въглеводородна група от 3-12 въглеродни атома, получена от циклоалкан чрез отстраняване на един водороден атом. Циклоалкиловите групи могат евентуално да бъдат заместени с алкилови, алкокси-, халоили хидрокси-заместители.
Термините хало или халоген, както са използвани тук, се отнасят до F, С1, Вг или J.
Терминът халоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, заместена с един или повече халогенни атома.
Термините хетероцикъл или хетероциклил представляват 4-, 5-, 6- или 7-членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, избрани независимо от групата, включваща азот, кислород и сяра. 4- и 5-членните пръстени притежават от нула до две двойни връзки, а 6- и 7-членните пръстени притежават нула до три двойни връзки.
Терминът хетероцикъл или хетероциклен, както е използван тук, се отнася до бициклени, трициклени и тетрациклени групи, в които всяка от горните хетероциклени групи е конденизарана към един или два пръстена, избрани независимо от арилов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохексенов пръстен, циклопентанов пръстен, циклопентенов пръстен или друг моноциклен хетероциклен пръстен. Хетероциклите включват акридинил, бензимидазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, цинолинил, дихидрофурил, дихидроиндолил, дихидропиранил, дихидротиенил, дитиазолил, фурил, хомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазол идинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пиролидинил, пиролидин-2онил, пиролинил, пиролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрахидрофурил, тетрахидроизохинолил, тетрахидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, триазолил и др.
Хетероциклите включват също мостово свързани бициклени групи, в които моноциклената хетероциклена група е свързана мостово посредством алкиленова група като
Н N
О
N
Н и др.
Хетероциклите включват също и съединения с формула *
, където X* и Z* са независимо избрани от -СН2-, -CH2NH-, -СН2О-, -NH- и -О-, при условие, че поне единият от X* и Z* не е -СН2- и Y* е избран от -С(О)- и -(C(R)2)V-, където R е водород или алкил с един до четири въглеродни атома и v е от 1 до 3. Тези хетероцикли включват 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил, 1,3-бензимидазол-2-он и др. Хетероциклените групи от изобретението могат да бъдат евентуално заместени с алкокси-, алкилови, халогенни, хидроксилни, карбоксилни, карбоксиалкилови или алкоксикарбонилови заместители.
Терминът хетероциклилалкил, както е използван тук, се отнася до хетероциклена група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът хетероциклилалкиламино, както е използван тук, се отнася до хетероциклилалкилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминогрупа.
Терминът хетероциклилалкиламинокарбонил, както е използван тук, се отнася до хетероциклилалкиламинна група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът хетероциклиламино, както е използван тук, се отнася до хетероциклилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминогрупа.
Терминът хетероциклилкарбонил, както е използван тук, се отнася до хетероциклилова група, прикачена към основната молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът хетероциклилсулфонил, както е използван тук, се отнася до хетероциклилов радикал, прикачен към основната молекулна група посредством -SO2- група.
Терминът хетероциклилсулфониламинокарбонил, както е използван тук, се отнася до хетероциклилсулфонилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминокарбонилна група.
Терминът хидроксиалканоил, както е използван тук, се отнася до радикала хидрокси, прикачен към основната молекулна група посредством алканоилова група.
Терминът хидроксиалкокси, както е използван тук, се отнася до радикала хидрокси, прикачен към основната молекулна група посредством алкокси група.
Терминът хидроксиалкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до хидроксиалкокси група, прикачена към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, се отнася до радикала хидрокси, прикачен към основната молекулна група посредством алкилова група.
Терминът хидроксиалкиламинокарбонил, както е използван тук, се отнася до хидроксиалкилова група, прикачена към основната молекулна група посредством аминокарбонилна група.
Терминът перфлуороалкил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, в която всичките водородни атоми са заместени с флуорни атоми.
Терминът фенил, както е използван тук, се отнася до моноциклена карбоциклена пръстенна система, притежаваща един ароматен пръстен, фенилната група може също така да бъде кондензирана към циклохексанов или циклопентанов пръстен.
фенилните групи от изобретението могат евентуално да бъдат заместени с алкилови, халогенни, хидрокси или алкокси заместители.
Терминът фармацевтично приемливи пролекарства, както е използван тук, представлява тези пролекарства от съединенията от настоящето изобретение, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, без да причиняват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и др., и които се вместват в разумното съотношение полза/риск и са ефективни за това, за което са предназначени, както и амфотерните форми, където са възможни, на съединенията от изобретението.
Терминът пролекарство, както е използван тук, представлява съединения, които in vivo се превръщат лесно, например чрез хидролиза в кръвта, като дават изходното съединение с горната формула. Основно обсъждане е представено в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. от A.C.S. Symposium Series, и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1487.
Терминът сулфонат, както е използван тук, се отнася до радикала -SO3H.
Терминът тетразол или тетразолил, както е използван тук, се отнася до хетероцикления радикал -CN4H.
Терминът тиоалкокси, както е използван тук, се отнася до алкилова група, прикачена към основната молекулна група посредством серен атом.
Съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват под форомата на стереоизомери, в които участват асиметрични или хирални центрове. Тези съединения са означени със символите R или S в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом. В настоящето изобретение са предвидени различните стереоизомери и смеси от тях. Стереоизо мерите, които включват енантиомери и диастереомери и смеси от енантиомери или диастереомери, са означени с (±). Отделните стереоизомери на съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени чрез синтез от изходни съединения, които са търговски продукти, съдържащи асиметрични или хирални центрове, или чрез получаване на рацемични смеси и следващо разделяне, известно на специалиста в тази област. Примери за такива методи на разделяне са (1) свързване на смес от енантиомери към хирална добавка, разделяне на получената смес от диастереомери посредством прекристализация или хроматография и освобождаване на оптически чистия продукт от добавката, (2) получаване на сол с използване на оптически активен разделящ реагент или (3) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери в хирални хроматографски колони.
В съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват също така и геометрични изомери. Настоящето изобретение предвижда различните геометрични изомери и смеси от тях в резултат от подреждането на заместителите около въглерод-въглеродната двойна връзка или от подреждането на заместителите около карбоцикления пръстен. Заместителите около въглерод-въглеродната двойна връзка са означени като Z или Е конфигурация, като терминът Z представлява случая, при който заместителите се намират на една и съща страна на въглеродвъглеродната двойна връзка и терминът Е представлява случая, при който заместителите се намират на противоположните страни на въглерод-въглеродната двойна връзка. Подреждането на заместителите около карбоцикления пръстен са означени като цис или транс, като терминът “цис” представлява случая, при който заместителите се намират на една и съща страна на равнината на пръстена, а терминът транс представлява случая, при който заместителите са на противоположните страни на равнината на пръстена. Смеси от съединения, при които заместителите са разположени и на една и съща страна и на срещуположните страни на равнината на пръстена се означават като цис/транс.
Както се вижда от горните описания, съединенията с формула I са приложими в редица форми, например с различни заместители, както бяха дефинирани. Примерите за особено предпочитани съединения са много и различни, като много от тях са споменати тук. Включени са съединения, в които Rx е цис-цинамид или т/7«нс-цинамид, a R3 е водород; или където R3 е цис-цинамид или транс-цинамид, a Rj е водород, или Rb R2, и R4 са поотделно и независимо водород или алкил, a R5 е халоген, халоалкил или нитро. Допълнително предпочитаните съединения включват тези като посочените по-горе, в които R10 и Rn са поотделно и независимо водород, алкил, циклоалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил или хетероциклилалкил или където NR10Rn е хетероциклил или заместен хетероциклил и където Аг е арил, заместен арил, хетероарил или заместен хетероарил.
Съединенията от настоящето изобретение включват: (2,4-Дихлорофенил)[2-(Е-((6-хидроксихексиламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-(Е-((3-(1-имидазолил)пропиламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((2-хидроксиетиламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((6-хидроксихексиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((бис-(2-хидроксиетил)амино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-метилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-(2-пиридил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(Хидроксиметил)фенил)[2-хлоро-4-(£-((1-морфолинил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-(2-хидроксиетоксиетил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-((3-(хидроксиметил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)|2-хлоро-4-(£-((2-(хидроксиметил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-ацетамидопиролидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-хидроксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилхомопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((тиоморфолин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(1-бензимидазол-2-онил)пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2тетрахидроизохинолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-(1морфолинил)етиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-фенилпиперазин-1ил) карбонил )ете н ил) фенил ] сулфид;
(2-Метилфенил)[ 2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклопропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,3-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(4-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(4-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(тре/ибутоксикарбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(метансулфонил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диетиламинокарбонилметил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4(диетиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(т/?етбутоксикарбонил метил )-пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(£-((4-(карбоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Хлорофенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Аминофенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Хидроксиметилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Етилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-трет-Бутил фенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Хлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил))2-пропенил)фенил] сулфид;
(2-( 1-Морфолинил метил)фенил)[2-хлоро-4-(£-(( 1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(4-(1,3-Бензодиоксолил-5-метил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2хлоро-4-(£-(( 1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(4-(изо-Пропиламинокарбонилметил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлоро-4-(£-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-((^Етоксикарбонилметил-/У-метил)аминометил)фенил)[2-хлоро4-(£-(( 1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-формил фенил )[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(4-формилпиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(Е-((1-Морфолинил)карбонил)етенил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-формил фенил )[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-формил фенил )[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид, Ν,Ν-диметил хидразон;
(2-((3-(1-Морфолинил)пропил)-1-амино)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-бромо-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,4-Дихлорофенил)[2-формил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Хл оро-6-формил фенил )[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Цианофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-(Пиролидин-1-ил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил) - [2-хл оро-4-(Е- [(морфолин-1 -ил) карбонил]етинил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометоксипиперазин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидо-4карбобензоксипиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-тр^тбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-тре/?1бутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1-ил )карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклобутиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклопентиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((5-хидроксипент-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бифенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(5-Индолил)[2-хлоро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(5-Бензодиоксолил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((2-карбометоксипиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,3-Диметоксифенил)-[2-хлоро-4-(£-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-флуорофенил)|2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)|2-трифлуорометил-4-(£-((4-(т/9етбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-( Пиролидин-1 -ил )фенил)[2-трифлуорометил-4-(£-((4-(шретбутоксикарбонил ) пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(3-(Хидроксиметил)фенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
фенил[2-трифлуорометил-4-(£-((4-(/ирепг-бутоксикарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2-карбометокси-4(т/?ет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(£-((3-(пиридин-4мстиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(£-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-(Азетидин-1-ил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(игре/ибутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(Пиперидин-1-ил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(/иреи1бутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Хлоро-2-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Трифлуорометилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3,5-Диметил фен и л) [2-трифл уорометил-4-(Е-((4-ацети л пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4(пиридин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-морфолинокарбонил)-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-(((3-диметиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(бензиламинокарбонил)-4т/?ецг-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(диметиламинокарбонил)-4т/?ет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-((3-(58-хидроксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-(1Ч-метил-М-(3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1-ил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-[2-Метокси]етоксифенил)-[2-хлоро-4-(£-[(морфолин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(морфолинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-/и/?е/ибутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-(4-(пиридин-4карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(£-((3-(пиридин-3метиламинокарбонил)-4-/нрет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-2метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(4-Хидроксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3,5-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(58-ацетоксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(58-метоксиметил-пиролидин-2-он1-ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(4Е-хидроксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Диметиламинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-((2-Хидроксиетил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-((3-(1-Имидазолил)пропил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-((2-(1-Морфолинил)етил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4-третбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-формилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-хидроксимстил-4-/иретбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонилпиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(3-Аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(4-Аминофенил)[ 2-нитро-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1-ил )карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2,5-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(4-Метоксифенил )(2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(3-Хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Хлоро,4,5-диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3,4-Диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(6-Хлоробензимидазол-2-он-5-ил)[2-хлоро-4-(Е'-((4-ацетилпиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Хидрокси-4-аминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-2-карбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-3-карбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[ 2-хлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(2-етоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)| 2-трифлуорометил-4-(Е-(( 1-(третбутоксикарбонил )-4-хидроксипиролидин-3-иламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-12-хлоро-4-(Е-[(2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)| 2-трифлуорометил-4-(Е-(((пирол-3-ин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил) [ 2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((4(етоксикарбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(2фурилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; (2-Етоксифенил )|2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонилпиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-етоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изобутоксикарбонилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-((1-пропен-2-окси)карбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метиламинокарбонилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-хидроксиацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиразин-2карбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2-карбоксипирол-3ин-1-ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е'-((3-хидроксиметил-4метилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е'-(((2-карбоксипирол-3ин-1-ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е'-(((2хидроксиметилпиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е'-((3-метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е'-(((3-циклопропиламинокарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4оксопиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(1-Етилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-[2-Метокси]етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4,4'-5-диокситиоморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-(М-карбометоксиметил-1Ч-(3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1-ил)амино)карбонил)етенил)-фенил] сулфид;
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-5-окситиоморфолин-1-ил)-2пиролидинон)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метокси-5-хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметил-4-ацетилпиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-^-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((6-метилпирид-2иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метил-3-хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-трешбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((шн-3,5-диметилморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((аниш-3,5-диметилморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4(метоксикарбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Индол-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(1-Етил-3-(диметиламинометил)индол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(5-Етоксибензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етил-4-бромофенил)[2-нитро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Морфолинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(5-Етоксибензодиоксан-8-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(5-Хлоро-8-етоксихинолин-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфен ил )[2-нитро-4-(£-(((3-етансулфонил аминокарбонил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-(((3-(4-метилпиперазин)сулфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-(((3-р-толуенсулфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метил-4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Хидроксифенил )-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин- 1-ил )карбонил ]етинил)фенил] сулфид;
(1-(Карбоксиметил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-(2-Морфолиноетиламино)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Пиролидин-1-илфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(3-Бромофенил)[2-нитро-4-(£-((3-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-(Диметиламинометил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(£-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-(((4-р-толуенсулфонил аминокарбонил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-карбокси-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((3карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(£-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((3карбоксипиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((4карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2-карбометокси-4тре/п-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2карбометоксипиперазин- l-wi)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метил-3-(карбоетоксиметил)индол-5-ил)[2-трифлуорометил-4-(£((морфолин- 1-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-(2-Метоксиетил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(£-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-ацетоксиметил-4хидроксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(диметиламинокарбонил)-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-цианоморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-карбоетоксиморфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((2карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((4карбометоксипиперазин- 1-ил )карбонил )етенил )фенил ] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(£-((3-аза-6,9диоксаспиро[5.4]декан- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуоро-4-(£-((4-(бензимидазолон-1-ил)пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6- и л) [2-трифлуорометил-4-(£-((4(метиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксиморфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6- ил) [2-трифлуорометил-4-(Е-( (морфолин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(пиролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро[5.4]декан1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(диметиламинометил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперидин-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(Диметиламинокарбонил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(2-(метоксиметил)тетразол-5ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-(метоксиметил)тетразол-5ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метил индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(1-метилпиролидин-2-ил)етиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиролидин-1-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3((етансулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(ртолуенсулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4((етансулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2(тетразол-5-ил)морфолин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((2-бутил,5-(тетразол-5-ил)морфолин-1 -ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4(Е-((3-(пирол иди Н-2-ОН- 1-ил )проп- 1-иламино)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(3-Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-(и 3-)(Аминометил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(метиламинокарбонил)морфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(хидроксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетоксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(аминометил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетамидометил)морфолин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид / (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)-[2,3-диметил-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((индол-5-иламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(пгрвАп-бутоксикарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )-[3-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етинил)-фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-оксопиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-Екарбоетоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-Екарбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропил фен ил) [2,3-дихл оро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Етоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил) етенил) фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
MM (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3етоксикарбонилпиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е'-((3карбоксипиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )|2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин- Бил )карбонил)етенил)фенил ] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етинил)нафтил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(£'-((4-(спиро-хидантион-5-ил)пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2-(2-хидроксиетокси)етил)пиперазин- Бил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-етил пиперазин-Бил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е'-((4-(2-(2-хидроксиетокси)етил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(Бензодиоксан-6-ил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипиперидин-Бил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин- Бил )карбонил)етенил)фенил ] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксиметилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4-1Ч-(2хидроксиетил)пиперазин-Бил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбо-2,3дихидроксипропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3-дихидроксипропионил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3-дихидрокси-3-карбоксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-метилхомопиперазин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4тетрахидрофуроилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-амино-4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-((4-фуроилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5 - ил) [2,3-Дихлоро-4-(Е-(4-(карбо-3сулфопропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-ацетиламино-4карбоксипиперидин- 1-илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил) 5-[8-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)хинолинил] сулфид;
i
(2-Метоксифенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е/7-((18,48)-2,5-диазабицикло(2,2,1)хептан-2-илкарбонил)етенил)-2,3-дихлорофенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-хидрокси-3карбоксипиперидин- 1-илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(8-оксотиоморфолин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-сулфофениламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксифениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
[3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4фенилкарбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(((4-хидроксиламинокарбонил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифснил )[2,3-flHxnopo-4-(E-((N-Kap6oKCHMeTHn-Nфениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил) [3-хлоро-6-хидрокси-4-(Е-((3-карбоксипиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-((1-(2-фенил-1-карбоксиетил)амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
MB (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(£-(4-((1-(2-хидрокси-1карбоксиетил)амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-(1-(3-Карбоксипиперидинил)фенил))[2,3-дихлоро-4-(£-((1,2,5,6тетрахидропиридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-(4-Пирол идин-1-ил )пиперидин-1-ил )фенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((3(2-пиролидинон-1 -ил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4(£-((4-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(3-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(4карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-(2-Карбокси)етенил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(£-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(1,2,3,6тетрахидропиридин)-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксилпиперидинил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(4морфолинил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
3-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(4морфолинил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(4(диметиламиносулфамоил)пиперазин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((3карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((2карбоксипиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((трифлуорометилсулфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4- (Е- (пиперидин- 1-илкарбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((((4-карбоксифенил)метил)амино)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
(2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(((4-пиролидин-1-ил)пиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Хидроксифени л) [2,3-дихл оро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((метилсулфонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Аминофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((8оксотиоморфолин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Гликоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксиетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4фуроилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£((пиролидин-1-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£((диетиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4етилпиперазин-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4-(2(етоксиетил )пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-((4-Карбоксиметил)пиперазин-1-ил)фенил][(2,3-дихлоро-4-(£-(4морфолинил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(£-((4-морфолино )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(£-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
[3-(4-Бутирокси)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
(2-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(£((4-хидроксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(£((1,2,5,6-тетрахидропиридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-((4-Карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-Гликоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(£((бис-(2-етоксиетил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис-(трифлуорометил)-4(£-((бис-(2-хидроксипропил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис-(трифлуорометил)-4(£-((пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
(3-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(£-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-[(3-(2пиролидинон- Бил )пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(£-[(3-(2-пиролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(£-((4-(2хидроксиетил)пинеразин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(£-((1,2,5,6-тетрахидропиридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(£-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
[2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-(2-(хидроксиетокси)етил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; и (3-(3-Пропиокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(£-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид.
фармацевтични състави и методи за лечение
Настоящето изобретение предоставя също така и фармацевтични състави, които съдържат съединения от настоящето изобретение, формулирани заедно с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители, фармацевтичните състави могат да бъдат формулирани специално за орално прилагане в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално прилагане.
фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други животни перорално, ректално, парентерално, интрацистернално, вагинално, интраперитонеално, локално (като посредством прахове, мазила или капки), букално или като орален или назален спрей. Терминът парентерално прилагане, както е използван тук, се отнася до начини на прилагане, които включват интравенозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно и интраартикуларно инжектиране и вливане.
Фармацевтичните състави от това изобретение за парентерално инжектиране съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за превръщане в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии непосредствено преди употреба. Примерите за водни и неводни носители, разредители, разтворители или вехикулуми включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и др.) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и инжекционни органични естери като етилолеат. Подходяща течливост може да се поддържа например чрез използването на покриващи частичките вещества като лецитин, чрез поддържане на необходимия размер на частичките в случая с дисперсия и чрез използването на повърхностно активни вещества.
Тези състави могат да съдържат също и добавки като консерванти, омокрящи средства, емулгатори и диспергатори. Предпазване от действието на микроорганизми може да се осигури чрез включване на различни противобактериални и противогъбични средства, например парабен, хлоробутанол, фенол сорбинова киселина и др. Може също да е желателно включването на изотонични средства като захари, натриев хлорид и др. Удължена адсорбция на инжекционната фармацевтична форма може да бъде предизвикана чрез включване на вещества, които забавят адсорбцията, като алуминиев моностеарат и желатин.
В някои случаи, с цел да се удължи ефекта от лекарственото средство, е желателно да се забави абсорбирането на лекарството от подкожната или мускулната инжекция. Това може да стане като се използва течна суспензия на кристално или аморфно вещество в чиста вода. Тогава скоростта на абсорбция на лекарството зависи от скоростта на разтваряне, която на свой ред може да зависи от размера и формата на кристалите. Като друга възможност забавена адсорбция на парентерално прилаганата лекарствена форма се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен вехикулум.
Инжекционни депо-форми се получават чрез създаване на микрокапсулирани матрици от лекарството в биологично разградими полимери като полилактид-полигликолид. В зависимост от съотношението лекарство: полимер и от естеството на използвания полимер, може да бъде контролирана скоростта на освобождаване на лекарството. Примерите за други биологично разграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Инжекционни депо-форми се получават също и чрез вкарване на лекарството в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.
Инжещционните състави могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или в други стерилни инжекционни среди непосредствено преди употреба.
Твърдите дозирани форми за перорално прилагане включват капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина, Ь) свързващи вещества, например като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация, с) овлажнители като глицерол, d) дезинтегратори като агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от маниока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат,
е) задържащи разтварянето средства като парафин, f) ускоряващи абсорбцията вещества като кватернерни амониеви съединения, g) омокрящи средства, например като цетилов алкохол и глицерол моностеарат, h) абсорбенти като каолин и бентонит и i) мазилни вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смес от тях. В случая с капсули, таблетки и хапчета дозираната форма може да съдържа също и буфери.
Твърди състави от подобен тип могат да бъдат прилагани и като пълнеж на меки и твърди желатинови капсули, като за целта се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и др.
Твърдите дозирани форми - таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и обвивки, като ентеросолвентни и други известни във фармацевтичната практика покрития. Те могат евентуално да съдържат създаващи непрозрачност вещества, а могат също и да бъдат с такъв състав, че да освобождават активния компонент(и) само или преференциално в някои участъци на храносмилателни тракт, евентуално по забавен начин. Примерите за такива вградени състави включват полимерни субстанции и восъци.
Ако е уместно активните съединения могат да бъдат също в микрогранулирана форма, в съчетание с един или повече от споменатите по-горе ексципиенти.
Течните дозирани форми за перорално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. В допълнение към активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат традиционно използваните инертни разредители, например като вода или други разтворители, подобряващи разтварянето средства и емулгатори, като етилалкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучено, фъстъчено, царевично, зародишно, маслинено, касторово или сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилалкохол, полиетиленгликоли и мастни киселинни естери на сорбитана, както и смеси от тях.
Наред с инертните разредители пероралните състави могат да включват и добавки като омокрящи вещества, емулгиращи и суспендиращи средства, подслаждащи, подобряващи вкуса и ароматизиращи вещества.
В допълнение към активните съединения суспензиите могат да съдържат суспендиращи средства, например етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитолови и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагакант, както и смес от тях.
Съставите за ректално или вагинално прилагане са предимно супозитории, които могат да бъдат приготвени чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восък за свещички, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стопяват в ректума или във вагиналната кухина, освобождавайки активното съединение.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани също така и под формата на липозоми. Както е известно в практиката, липозоми се получават главно от фосфолипиди или други мастни вещества. Липозоми се получават от моно- или полиламеларни хидрирани течни кристали, диспергирани във водна среда. Могат да бъдат използвани всички нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, годни да образуват липозоми. В допълнение към съединението от настоящето изобретение съставите в липозомна форма могат да съдържат стабилизатори, консерванти, ексципиенти и др. Предпочитани липиди са фосфолипидите и фосфатидилхолините (лецитини) - както естествени, така и синтетични.
В практиката са известни методи за получаване на липозоми. Виж например Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV. Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани под формата на фармацевтично-приемливи соли, получени от органични или неорганични киселини. Под фармацевтично приемлива сол се имат предвид тези соли, които в медицинския смисъл на думата са подходящи да бъдат използвани в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни, без да причиняват токсичност, възпаление, алергична реакция и др. и са с приемливо съотношение полза/риск. фармацевтично приемливи соли са известни в тази област на техниката. Например S.M. Berge и сътрудници в J. Pharm. Sciences, 1977, 66: et seq описват подробно фармацевтично приемливи соли. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно чрез взаимодействие на свободната базична група с подходяща органична киселина. Тези киселинно присъединителни соли включват ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, р-толуенсулфонат и ундеканоат. Също така базичните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани със средства като алкилхалогениди, например като метил-, етил-, пропил- и бутилхлорид, бромиди и йодиди; диалкилсулфати като диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати, дълговерижни халогениди като децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориди, бромиди и йодиди, аралкилхалогениди като бензил- и фенетилбромиди и др. По този начин се получават водо- или масло-разтворими или диспергируеми продукти. Примерите за киселини, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли включват неорганични киселини като солна киселина, бромоводородна, сярна киселина и фосфорна киселина и органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтарна киселина и лимонена киселина.
Базични присъединителни соли могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране или пречистване на съединенията от настоящето изобретение чрез взаимодействие на карбоксилната киселинна група с подходяща база като хидроксида, карбоната или бикарбоната на фармацевтично приемлив метален катион или с амоняк или органичен първичен, вторичен или третичен амин, фармацевтично приемливи соли включват, но без да се ограничават до тях, катиони на базата на соли на алкални или алкалоземни метали, като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви соли и др., както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминови катиони, включвайки, но без да се ограничават до тях амониеви, тетраметиламониеви, тетраетиламониеви, метиламинови, диметиламинови, триметиламинови, триетиламинови, етиламинови и др. Други представителни органични амини, полезни за получаване на основни присъединителни соли включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и др.
Дозираните форми за локално прилагане на съединение от това изобретение включват прахове, форми за пръскане, мазила и форми за инхалиране. Активното съединение се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти, буфери или пропеланти. Очните състави, очните мазила, прахове и разтвори са също предвидени в обхвата на това изобретение.
Действителните дозировки на активните съставки във фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат променяни така, че да се получи количество от активното съединение(я), което е ефективно за получаване на необходимия терапевтичен отговор за определен пациент, състав и начин на прилагане. Избраната дозировка зависи от активността на отделното съединение, начина на прилагане, остротата на лекуваното състояние и състоянието и медицинската предистория на лекувания пациент. Въпрос на опит е обаче да се започне с пониски дози от съединението в сравнение с необходимите за постигане на желания терапевтичен ефект и постепенно да се увеличат дозите до получаване на желания ефект.
Общо взето дозировките, които се прилагат перорално на бозайник, са от около 0.01 до около 50, за предпочитане от около 5 до около 20 mg от активното съединение на килограм телесно тегло на ден. Ако е необходимо, ефективната дневна доза може да бъде разделена на няколко дози, например от две до четири отделни дози на ден
Получаване на съединенията от изобретението
Съединенията и методите от настоящето изобретение могат да бъдат разбрани по-добре с помощта на следните схеми за синтез, които илюстрират методите, по които могат да бъдат получени съединенията от изобретението.
ArSH +
разтворител
Схема 1
активиране
--►
R|R2NH
Схема 1 описва синтеза на един типичен цинамид-заместен диарилсулфид 4 през алдехидно междинно съединение 2. Алдехидът 2 се получава посредством взаимодействие на тиофенол (например
2,4-дихлоротиофенол, 2-бромотиофенол или друг подобен) с халозаместено бензалдехидно производно 1 (например 2хлоробензалдехид, З-хлоро-4-флуоробензалдехид или друг подобен) в присъствието на база (например натриев карбонат, триетиламин, или друг подобен) и полярен разтворител (например диметилформамид, диметилсулфоксид или друг подобен). Алдехидната група се хомологизира до съответната кателена киселина 3 при използване на еквивалентен ацетат (например малонова киселина, триетоксифосфоноацетат или друг подобен) в присъствието на подходяща база и разтворител. В някои случаи може да се окаже необходимо хидролизирането на междинния естер (например с използване на натриев хидроксид в алкохол). Киселинната група се активира (например с използване на тионилхлорид, или дициклохексилкарбодиимид и N-хидроксисукцинимид или друг подобен) и взаимодействие с първичен или вторичен амин (например 6-аминохексанол, пиролидон-3пропиламин или друг подобен) до получаване на желания аналог 4.
Като вариант бензалдехидът 2 може да бъде заменен с халоацетофенон; резултантните цинамиди 4 са заместени на З-позиция с метилова група.
Схема 2
Друга възможност е редът на тези етапи на присъединяване да бъде обърнат (Схема 2). Заместена халоканелена киселина 5 (например З-хлоро-2-нитроканелена киселина или друга подобна) може да бъде присъединена с първичен или вторичен амин (например N-ацетилпиперазин или друг подобен), както е описано по-горе до получаване на съответния амид 6. След това халогрупата може да баде заменена със заместен тиофенол в присъствието на база, при което се получава съединението 7.
Схема 3
Голям брой от описаните тук съединения могат да бъдат получени от междинни бензилови алкохоли като 8 (Схема 3) Активирането на алкохолната група (например с използване на фосфорен трибромид или метансулфонилхлорид и литиев халогенид в диметилформамид) и заместване с първичен или вторичен амин (например морфолин, N-формилпиперазин или друг подобен) предоставя аналози със структури, отговарящи на 9. Алтернативно, алкохолът може да бъде окислен (например с използване на ТРАР или РСС или друг подобен) до получаване на алдехида 10.
Схема 4
<i^C()NR,R4 ---------:—>
Pd(0)
Цинамиди, подобни на 13, могат да бъдат получени от халозаместени производни 11 чрез присъединяване с акриламидни производни 12 с посредничеството на паладий [например с използване на тетракис(о-толилфосфин)паладий(0), Pdz(dba)3 или друг подобен] (Схема 4). По подобен начин могат да бъдат получени анилиноцинамиди като 16 чрез опосредствано от паладий присъединяване на амини 15 с халоцинамиди 14.
Схема 5
В някои случаи, за да се получат нови аналози, функционалните групи на ароматните пръстени могат да бъдат модифицирани (Схема 5). Например нитрогрупата в съединения, подобни на 17, може да бъде редуцирана (например с калай(П) хлорид, или посредством каталитично хидрогениране, или по друг подобен начин) до съответния амин 18. Този амин от своя страна може впоследствие да бъде превърнат в халоген, например чрез диазотизация с използване на азотна киселина или трет-бутилнитрит в присъствието на метално-халогенидна сол, като меден бромид, давайки аналога 19.
Схема 6
X
ROOC
EWG
EWG
CONR.Rкатализатор Pd или Ni
CONR,R,
CONR^,
Възможно е също така да бъдат получени цинамид-заместени диарилсулфиди в „обратен“ ред (Схема 6). Така например съединение 20, получено както е описано на Схема 1, може да бъде освободено от защита чрез третиране с база (например калиев mpe/n-бутоксид или друг подобен) до получаване на тиолатен анион 21, който може да бъде приведен във взаимодействие с активиран халоарен (например 2,3-дихлоробензалдехид, З-хлоро-4флуоробензалдехид или друг подобен), при което се получава съответното съединение 22. Алтернативно, този същият тиолатен анион може да бъде присъединен с неактивиран арилхалогенид (например арилбромид или арилйодид) при прилагане на метода на катализирано от метал присъединяване на Ullman (например с използване на паладиев или никелов катализатор), при което се получава съединението 23.
Следващ метод за получаване на диарилсулфидцинамиди е показан на Схема 7, където диарилсулфидът е получен чрез присъединяване на подходящо защитен арилтиол 28 с активиран цинаматестер 27. Заместеният фенол 24 може да бъде бромиран до получаване на бромофенол 25. Присъединяването тип Heck на бромида 25 с подходящ олефинов субстрат, например метилакрилат, се извършва с паладиев катализатор и води до цинаматестера 26. Впоследствие фенолът се активира по отношение на следващата реакция, например чрез превръщане в стандартни условия в съответния трифлуорометансулфонат 27. Необходимият защитен тиол 28 може да бъде получен по метода от XXX (Tempahedron Lett. 1994, JJ, 3221-3224) чрез присъединяване на арилхалогенид или трифлуорометансулфонат с триизопропилсилилтиол при катализиране с паладий. След това двата участника в реакцията 27 и 28 се привеждат във взаимодействие в присъствието на флуорид, например цезиев флуорид, до получаване на диарилсулфидцинамата
29. Хидролизата се извършва посредством база, като литиев или натриев хидроксид във овлажнен THF и получената киселина 30 се присъединява към амините в стандартните условия за получаване на амидна връзка (например 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид/хидроксибензотриазол хидрат), давайки амидите 31.
както на
Схема 1
На Схема 8 е показан метод за получаване на цинамиди, носещи две арилтиогрупи. Дифлуороканелена киселина 32, търговски продукт, се присъединява с амин при използване на стандартни условия и така полученият амид 33 се привежда във взаимодействие с излишък от арилтиол, при което се получава бисулфидът 34.
Схема 8
1 (СОС1)2, DMF п 'F f ArSH f
2 R2NH Ϊ —Yn'r CS2CO3
о ο
33
Съединения, съдържащи
ArS^ ^-SAr
1
II 0
34
трифлуорометилови групи в цинамидната част на инхибиторите, се получават по метода, показан на Схема 9. Съгласно метода от XXX (референтен източник), реакцията на Diels-Alder между 1,1,1,4,4,4-хексафлуоро-2 бутин и 2-метилфуран води до бицикления етер 35, който с люисова киселина (например борен трифлуоридетерат) се разпада до фенола
36. Метиловата група впоследствие се превръща в съответния алдехид 37 чрез бромиране, последвано от взаимодействие с диметилсулфоксид. При използване на аналогични методи на описаните за горната схема, фенолът се активира и кондензира с тиоли в алкална среда до получаване на диарилсулфидалдехидите 38, които впоследствие се превръщат в цинамидите 39 по описаните преди това методи.
Схема 9
1. NBS ж I IO\ CF3
П /CF3 1. Tf2O или PhNTf2
2. DMSO Yho 2. ArSH, CsCO3
загряване 37
както на Схема 1
CFg
ArS^ /V ii T xCF3
1 1
CONR3R4
Цинамиди, носещи по-комплексно заместени пиперидинамиди могат да бъдат получени по методите, дадени на Схеми 10 и 11. Канелените киселини 40 се присъединяват към спиро-хидантионпиперидина 41 и полученият амид 42 първо се привежда във взаимодействие с активиращ реагент (например ди-треги-бутилдикарбонат) и след това се хидролизира до аминокиселината 43. Получената аминогрупа може да реагира по-нататък, например с киселинни анхидриди или киселинни хлориди, давайки амидите 44.
Схема 10
Освен това производни на пиперидинамиди могат да бъдат получени чрез присъединяване на пиперидинона 45 с канелени киселини 40, както е показано на Схема 11. При стандартни условия на присъединяване се получава амидът 46, който първоначално се редуцира до съответния алкохол, след което се хидролизира, давайки хидрокси киселината 47.
Схема 11
В изобретението се включват също така съединения, получени при присъединяване на аминни или аминокиселинни производни (като α-аминоестери) към карбоксилната киселинна група на цинамидите 48, като се използват стандартните методи на присъединяване и хидролиза, както е показано на Схема 12. Така амидите 49 се получават директно при реакциите на аминно присъединяване. Аминокиселинните естери се присъединяват към 48 и получените естери се хидролизират до съответните киселини 50.
Схема 12
Инхибитори, носещи заместени пиперазин- (или хомопиперазин-) цинамиди могат да бъдат получени по методите, дадени на Схема 13. Описаните методи могат да бъдат използвани за получаване на пиперазинамида 51. Вторичният амин 51 впоследствие служи като едукт за получаване на амидите 52 при стандратните условия на присъединяване. Алтернативно 51 може да бъде превърнат в третичните амини 53 посредством стандартните методи на редукционно алкилиране (например кондензация с алдехид в присъствието на редуциращо средство като натриев триацетоксиборохидрид).
Схема 13
На Схема 14 е илюстриран метод за получаване на аналози с аминозаместителите на ариловата част от сулфидите. Междинният трифлуорометансулфонат 27 се привежда във взаимодействие с халозаместените тиофеноли 54 (X = Br, Cl, OTf, OTs) при катализиране с база до получаване на сулфидното производно 55.
Халогенът или активиранияг хидроксил след това се замества с амин, като се използва методът на Buchwald (Old, D. W.; Wolfe, J. P.
Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723). Могат да бъдат приложени подобни, катализирани от преходни метали реакции, например метода на Hartwig (Hamann, В. С.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370). Групата NR3R4 може да представлява циклична или нециклична група, евентуално заместена с допълнителни групи, така че да се повиши активността на съединенията и да могат да бъдат извършени следващи превръщания, известни на специалиста в тази област. Например естерните групи могат да бъдат хидролизирани до съответните карбоксилни киселини или амиди. Получените анилиносулфиди след това могат да бъдат обработени, както е описано по-горе, до получаване на цинамидите 56.
както на Схема I
NRjRfi
Схема 15 представлява синтеза на определен клас заместени анилинови производни, носещи карбоксилна киселина. Цикличната аминокиселина 58 може да бъде привърната в съответния третбутилестер 61 с посредничеството на карбамата 59 и естера 60 при използване на стандартните методи на синтез. Аминоестерът 61 след това се привежда във взаимодействие с 2-флуоронитробензен в условия на мека базична катализа (например цезиев флуорид, калиев бикарбонат) до получаване на анилиновото производно 62. Нитрогрупата впоследствие може да бъде превърната в йодозаместеното производно 64 чрез превръщане първо в анилина 63, последвано от стандартното диазотизиране и взаимодействие на диазониевата сол с калиев йодид (по методи, подобни на реакцията на Sandmeyer). Като се използва метода, даден на Схема 7, йодидът 64 може да бъде превърнат в защитен с TIPS арилтиол 65. В последователност, аналогична на дадената на Схема 7, силилтиоетерът 65 може да бъде приведен във взаимодействие с цинамидтрифлуорометансулфонат 27 в присъствието на фхлуорид (например цезиев флуорид) и по този начин превърнат в диарилсулфида 66. Стандартните превръщания (хидролиза на естера, амидно присъединяване и отцепване на трет-бутилестера) предоставят желаната киселина 68, минавайки през междинния естер 67.
Съединения, носещи сложни етерни групи в арилсулфидния пръстен, се получават съгласно Схема 16. Метилетерцинаматестери като 69 се хидролизират до съответните киселини и след това метилетерът се отцепва с борен трибромид (или алтернативно, чрез използване на подобни, отцепващи етера реагенти като триметилсилилйодид) до получаване на хидроксикиселините 70. Стандартните методи на присъединяване дават амидите 71, които впоследствие се алкилират при фенолната група, като се използва подходящ алкилхалогенид 72 (където L е свързваща група, състояща се от нецикличен или цикличен алкил, или хетероциклена група) или лактон (ш=1, 2) в присъствието на база (като калиев mpemбутоксид, натриев хидрид или цезиев карбонат). Алтернативно, фенолната група се алкилира с естер-съдържащ алкохол 73 в условията на реакция на Mitsunobu. Получените естер-носещи етери 74 впоследствие се хидролизират до съответните киселини 75, като се използват стандартни условия на хидролиза. Алтернативно, естерът на 74 може да бъде m/iem-бутил, в който случай трябва да се приложи освобождаване от защита до киселината 75 (например с използване на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан или солна киселина в диоксан).
Cbz-Cl
NaOH
H2O, Et2O
Схема 15
H2 Pd/C етанол
BF3.Et2O
THF, ст. т-ра., Ν
1, NaNO
H2SO4
2. KJ, ypea
0°C до ст. т-ра
EDC, HOBt.H2O
HNR,R4
4-метилморфолин, DMF
Схема 16
RSO;C- (L) - Br (72), KOlBu, DMF
ИЛИ )m, KO'Bu, DMF O’ ,
r3r4
или
RjO.C- (L) -OH (73), DIAD, Ph,P
NaOH или Li OH
Съответните съединения, носещи сложни функционализирани аминозаместители, се получават съгласно Схема 17. Трифлуорометансулфонатът 27 се привежда във взаимодействие с аминотиофенол до получаване на диарилсулфидцинамида 76 по начин, подобен на дадените на Схеми 1, 2 и 7. Цинаматестерът се хидролизира, давайки киселината 77, която се присъединява в стандартни условия, давайки амида 78. Аминогрупата на 78 след това преминава през реактивно алкилиране с естер-носещ алкилалдехид при използване на стандартни условия (или алтернативно, с използване на натриев триацетоксиборохидрид), давайки вторичния амин 79. Естерната функционална група се хидролизира до съответната киселинна сол 80.
На Схема 18 е показан алтернативен начин за получаване на междинното съединение 78. Нитро-заместено щреш-бутилестерно производно 81 (получено съгласно Схема 14 при използване на mpem-бутиловия аналог на цинамата 27) се разкъсвва до получаване на карбоксилна киселина, при използване на стандартни условия се превръща в цинамида и след това нитрогрупата се редуцира, като се използва железен прах във воден разтвор на амониев хлорид.
Схема 17
C^CCh
1. TFA
2. EDC, HOBt, HNRfo
3. Fe, NH4C1
На Схема 19 е показан модифициран метод за получаване на аналози, носещи 2,3-бис-(трифлуорометил)цинамиди. Търговски продукт акрилова киселина 82 се естерифицира с етилйодид и естерът 83 се кондензира с 1,1,1,4,4,4-хексафлуоро-2-бутин при 110°С, давайки бицикличния адукт 84. Впоследствие бицикличният етер се превръща в съответния фенол 85, като се използва люисова киселина (например борен трифлуорид-етерат). фенолът 85 се използва, както е показано на Схема 7 или Схема 14 за получаване на желаните инхибитори.
Схема 19
KtJ, iPr2NEt
CH3CN
Bh^OEt2
Схема 20 илюстрира един алтернативен метод за получаване на заместени анилиносулфиди 57. Цинаматестерът 55 се превръща в съответния трет-бутилестер 87 посредством взаимодействие на киселината 86 с mpem-бутилтрихлороацетимидат под каталитичното действие на люисова киселина. След това бромидът 87 се присъединява с подходящо функционализиран амин (показано на Схема 20 с етилпиролидинкарбоксилати) при използване на паладиев катализатор (например прилагане на условията на Buchwald или Hartwig, отбелязани при Схема 14). Впоследствие получените заместени анилини 88 първо се разцепват до киселините 89 в киселинна среда (TFA, НС1 или подобни условия, известни за освобождаването на трет-бутилестери от защита), след което киселините 89 се кондензират с амини HNR3R4 при използване на стандартни условия, давайки амидите 90. Тогава етилестерната група на 90 се хидролизира при използване на литиев или натриев хидроксид във водна среда, при което се получават киселините 91.
Съединения с 2,6-дизаместени групи в цинамидната пръстенна система се получават съгласно метода от Схема 21. Търговски продукт 4,6-дихлоросалицилалдехид се кондензира в алкална среда с арилтиоли, давайки диарилсулфида 92. фенолната група се защитава с алилбромид, при което се получава О-алилното производно 93. За получаване на съответната канелена киселина 94 се използва методът, показан на Схема 1, след което алилната група се отстранява с използване на катализирано от паладий(О) превръщане в морфолин, давайки по този начин хидроксиканелена киселина 95. Киселинната група се присъединява в стандартни условия към цикличен аминоестер (n=0, 1, 2; R = Me, Et), при което се получава амидът 96. Хидролизата в алкална среда дава киселината 97.
Схема 20
LiOH, Н2О
THF, Н2О
I
H-N I
R4
EDC/HOBt
Et3N, DMF
Ο
XX
LiOH/THF/H2O
Схема 21
ArSH ( S2CO3
DMF
Br
Cs2CO3, DMF
малонова к-на
----------► пиперидин пиридин
(Ph3p)4Pd г морфолин, THF
HOBt, EDC,
NNM, DMF
NaOH
H2O, EtOH
Примери за изпълнение на изобретението
Съединенията и методите от настоящото изобретение ще бъдат по-добре разбрани във връзка със следващите примери, чиято цел е да илюстрират, но не и да ограничат обхвата на изобретението.
Пример 1 (2,4-Дихл орофенил) [2-(^-((6хидроксихексиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 1А
2-| (2,4-Дихл орофенил )тио] бензал дехид
Към разбъркван разтвор на 2,4-дихлоротиофенол (2.0 g, 11.2 mmol) в 25 mL безводен диметилформамид се прибавя калиев карбонат (3.09 g, 22.4 mmol), последван от 2-хлоробензалдехид (1.26 mL, 11.3 mmol). След това сместа се загрява в продължение на 5 часа в азотна атмосфера при 70°С. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между етер и вода. * Водният слой се екстрахира еднократно с етер и органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5-10% етер/хексани, давайки 2.62 g (9.25 mmol, 83%) от желания алдехид под формата на безцветно масло, което се втвърдява бавно при престояване при стайна температура.
ПримерДВ транс-2-\ (2,4-Дихлорофенил)тио]канелена киселина
Смес от алдехида . (L50 g, 5.3 mmol) от Пример 1А, малонова киселина (1.21 g, 11.6 mmol) и пиперидин (78.6 pL, 0.80 mmol) в 8.0 mL безводен пиридин се загрява в продължение на 2 часа при 110°С.
Мм
За това време отделянето на газ спира. След това пиридинът се отстранява под вакуум. При разбъркване се прибавят вода и 3N воден разтвор на НС1. След това търсената канелена киселина се събира чрез филтруване, измива се със студена вода и се суши една нощ във вакуумна пещ, при което се получават 1.56 g (4.8 mmol, 91%) бяло твърдо вещество.
Пример 1С (2.4-Дихлорофенил)[2-(Е-((6хидроксихексиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Суспензия от киселината (284 mg, 0.87 mmol) от Пример 1В в 5 mL метиленхлорид се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 90 минути с (СОС1)2 (84 pL, 0.97 mmol) и една капка диметилформамид. След това разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът от (СОС1)2 се отстранява с бензен (х 2) във вакуум. В отделна колба, предварително напълнена с 6-амино-1хексанол (12 mg, 0.10 mmol), база на Hunig (22.8 pL, 0.13 mmol) и диметиламинопиридин (1.1 mg, 0.008 mmol) в 2.0 mL СН2С12, на капки бавно се прибавя киселинният хлорид (30 mg, 0.087 mmol) в 1.0 mL СН2С12. След 30 минути реакционната смес се излива в 3N НС1 и се екстрахира с етилацетат (EtOAc). Органичният слой се измива с луга, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография, давайки 21.0 mg (90%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло. 'н NMR (CDC13, 300 MHz) 6431-1.48 (m, 4Н), 1.48-1.70 (m, 4Н), 3.37 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H), 6.36 (d, J - 15.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.65 (dd, J = 2.1, 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.9 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ при m/z 441, 443, 445.
Пример 2 (2,4-Дихлорофенил)[2-(Е-((3-(1-имидазолил)пропиламино)карбони.п)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на 6-амино-1хексанол с 1-(3-аминопропил)имидазол. Бял прах; *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.88 (р, J = 7.7 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.7,
8.7 Hz, 1H), 7.46-7.65 (m, 4H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 448, 450, 452. Анализ, изчислено за ¢2^^0^128^0.87 H2O: С, 56.30; Н, 4.67; N, 9.38. Получено: С, 56.30; Н, 4.56; N, 9.27.
Пример 3 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2-хидроксиетиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2-хлоро бензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с етаноламин. Безцветно масло; !Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 3.57 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 6.06 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.49-7.60 (m, IH), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H). Масспектроскопия c химическа йонизация при атмосферно налягане (MS (APCI)) (М+Н)+ при m/z 402, 404, 406, 408. Анализ, изчислено за CnHuNAC^SpO^HjO: С, 50.14; Н, 3.59; N, 3.44. Получено: С, 50.16; Н, 3.62; N,3.29.
Пример 4 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((6хидроксихексиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид. Безцветно масло; 'll NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.42 (m, 4Н), 1.58 (m, 4Н), 3.40 (q, J =
6.7 Hz, 2H), 3.65 (br m, 2H), 5.60 (br t, 1H), 6.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 4H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 458, 460, 462, 464. Анализ, изчислено за C2iH22N1O2C13S1 Ό.27Η2Ο: C, 54.39; H, 4.90; N, 3.02. Получено: C, 54.40; H, 4.85; N, 2.71.
Пример 5 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-(6цс-(2хидроксиетил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с диетаноламин. Безцветно масло; 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.99 (br s, 2H), 3.67 (br m, 4H), 3.88 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.217.32 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 446, 448, 450, 452. Анализ, изчислено за С1ЧН18Х10зС1381 1.09H2O: С, 48.93; Н, 4.36; N, 3.00. Получено: С, 48.88; Н, 4.00; N, 3.01.
Пример 6 (2Д-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с 1-(3-аминопропил)-2-пиролидинон. Безцветно масло; ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.74 (qu, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (qu, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.25 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 8.25 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.147.23 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 483, 485, 487, 489. Анализ, изчислено за C22H21N2O2C13S! ().57H2O: C, 53.48; H, 4.52; N, 5.67. Получено: C, 53.49; H, 4.60; N, 5.65.
Пример 7 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-(( 1 морфолинил)карбонил)етенил)феншт] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с морфолин. Бяло твърдо вещество; ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.59-3.80 (m, 8Н), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 428, 430, 432, 434. Анализ, изчислено за C19H16N1O2C13S1 Ό.46Η2Ο: C, 52.22; H, 3.90; N, 3.20. Получено: C, 52.20; H, 3.76; N, 3.12.
Пример 8 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с 1-метилпиперазин. Безцветно масло; 'll NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.37 (s, ЗН), 2.51 (br m, 4H), 3.63-3.87 (br m, 4H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 441, 443, 445, 447. Анализ, изчислено за C2oH19N201C13S1O.45H20: C, 53.39; H, 4.46; N, 6.23. Получено: C, 53.37; H, 4.46; N, 6.07.
Пример 9 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с 1-ацетилпиперазин. Бяло твърдо вещество; *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.15 (s, ЗН), 3.50-3.58 (m, 2Н), 3.58-3.85 (m, 6Н), 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2. Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 486, 488, 490, 492. Анализ, изчислено за C21 H^^C^C^Sj 0.85H2O: С, 51.99; Н, 4.30; N, 5.77. Получено: С, 52.03; Н, 4.27; N, 5.67.
(2,4-Дихлорофени.п)[2-хлоро-4-(Е-((4-(2-пиридил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2 хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-41 хексанол с 1-(2-пиридил)пиперазин. Бяло твърдо вещество; Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.59 (br m, 2H), 3.69 (br m, 2H), 3.78 (br m, 2H), 3.86 (br m, 2H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.90 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.99 (d, J =
8.7 Hz, IH), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, IH), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.19-8.24 (m, IH). MS (DCI/NH,) (M+H)+ при m/z 504, 506, 508, 510. Анализ, изчислено за C24H2oN301Cl3S1: C, 57.10; H, 3.99; N, 8.32. Получено: C, 57.12; H, 4.06; N, 8.29.
Пример 11 (2-(Хидроксиметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-меркаптобензилалкохол, на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с морфолин. Бяло твърдо вещество; *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.50-3.62 (br m, 6H), 3.65-3.74 (br m, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, IH), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.28 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.42 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, IH), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 390, 392. Анализ, изчислено за СгоНгоЛ^зС^] 0.09Н2О: С, 61.35; Н, 5.20; N, 3.58. Получено: С, 61.37; Н, 5.48; N, 3.81,
ПримерЛ2 (2-Бромофенил) [2-хл оро-4-(Е-( (1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с морфолин. Бяло твърдо вещество; 'н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.50-3.66 (br m, 6H), 3.66-3.79 (br m, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 438,440, 442.
Пример 13 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-аминоД· хексанол с 1-хидроксиетилпиперазин. Безцветно масло; !Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.85-3.20 (br m, 6H), 3.84-4.19 (m, 6H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 471, 473, 475, 477.
Пример 14 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(2хидроксиетоксиетил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоробензалдехид и на 6-амино-1 хексанол с 1-[2-(2-хидроксиетокси)етил]пиперазин. Безцветно масло; £Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.73 (br m, 6H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.684.00 (m, 8H), 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.54 (d, ./= 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 7.58-7.65 (припокриваща се d, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 515, 517,519,521
Пример 15 (2-Бромофенил )[2-хлоро-4-(Е-((3-(хидроксиметил)пиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 3хидроксиметилпиперидин. 'н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.07 (d, 7= 17.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd 7.7, 1.5, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.9, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.16 (br m, 2H), 1.2 - 1.8 (m, 8H). Масспектроскопия c висока разрешаваща способност (HRMS): изчислено за C2iH2iN1O2S]Br1Cl, 466.0243. Наблюдавано: 466.0247.
Пример 16 (2-Бромофенил )[2-хлоро-4-( Е-((2-хидроксиметил)пиперидин-1 ил)карбони.п)етенил]фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 2хидроксиметилпиперидин. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8Ό3 (m,
1Н), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 50 (m, 6H). HRMS изчислено за 466.0243. Наблюдавано:
466.0247.
Пример 17 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-ацетамидоииро.пидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 3ацетамидопиролидин. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.14 (m, Ш), 8.07 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 7 Hz, 1H), 7.25 - 7.47 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.1,
1.7 Hz, 1H), 3.45-4.34 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 1.81 (*ap d, J = 1.4 Hz, 1H). HRMS изчислено за C2iH2oN202S1Br1Cli 479.0196. Наблюдавано: 479.0183.
Пример 18 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-хидроксипипери11ин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 4хидроксипиперидин. 'н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.44 ( ap dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.40 ( ap d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5,1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 75 (m,
2Н), 1.32 (m, 2Н). HRMS изчислено за C^oHuHP^BrjClp 452.0087. Наблюдавано: 452.0076.
Пример 19 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е’-((пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с пиперидин. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44 ( ap dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 ( ap d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.5, 1.6, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.7, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 (br m, 2H), 3.53 (br m, 2H), 1.62 (br m, 2H), 1.50 (br m, 4H). HRMS изчислено за C20H19N1OJS1Br1Cl1: 436.0130. Наблюдавано: 436.0122.
Примерно (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(£'-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на б-амино-1хексанол с нипекотинова киселина. Безцветно масло; *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.44-1.68 (br m, 1H), 1.68-2.00 (br m, 2H), 2.51-2.67 (br m, 1H), 3.13-3.37 (br m, 1H), 3.80-4.12 (br m, 1H), 4.30-5.00 (br m, 3H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (br d, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470, 472, 474, 476.
....
Пример 21 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2хлоробензалдехид с З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1хексанол с изонипекотинова киселина. Безцветно масло; *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.68-1.85 (m, 2Н), 1.98-2.09 (m, 2Н), 2.60-2.72 (m, ΙΗ), 2.90-3.13 (br m, 1H), 3.17-3.38 (br m, 1H), 3.93-4.12 (br m, 1 H), 4.38-4.59 (br m, 1H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470, 472, 474, 476.
Пример 22 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилхомопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 4-ацетил хомопиперазин. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (m, ΙΗ), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24 - 7.51 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 3.39 3.77 (m, 8H), 1.97 (m, 3H), 1.68 (m, 2H). HRMS изчислено ^2Η22Ν2θ28ιΒΓ1(Ί1: 493.0352. Наблюдавано: 493.0352.
Пример 23 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((тиоморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с тиоморфолин. '11 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (m, IH), 7.26 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.62 (m, 4H). HRMS изчислено за C^HjvNiOjS^i'l,: 455.9681. Наблюдавано: 455.9676.
(2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(1-бензимидазол-2онил )пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 4-(1бензимидазол-2-онил)пиперидин. ]Η NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1,
1.8 Hz, 1H), 7.48 (ap s, 2H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.2, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1, 1H), 6.97 (ap d, J = 2.6, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). HRMS изчислено за C27H23N3O2S1Br1Cl1: 568.0461. Наблюдавано: 568.0477.
Пример 25 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2тетрах идрои зохинолинил) карбонил )етенип )фенил ] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 392 хлоро-4-флуоро-бензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с тетрахидроизохинолин. *Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = ΊΑ Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d 7.7 Hz, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 3.7, 1H). HRMS изчислено за C24H19N1O2S1C11: 484.0138. Наблюдавано: 484.0128.
Пример 26 (2-Метил фенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 1ацетилпиперазин. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H); 7.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.41-7.33 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 6.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 3.80-3.60 (m, 6H); 3.57-3.50 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.14 (s, ЗН). Масспектроскопия йонизация чрез електроразпръскване (MS ESI) m/z 919 (2M+Na)+, 897 (2M+H)+, 471 (M+Na)+, 449 (M+H)+.
Пример 27 (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с морфолин. NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, IH); 7.63 (d, J = 14.0 Hz, IH); 7.52 (d, .1 = 7.6 Hz, IH); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.28 (m, IH); 6.87 (d, J = 14.0 Hz, IH); 6.84 (d, J = 7.6 Hz, IH); 3.73 (br s, 8H); 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)+, 408 (M+H)+.
Пример 28 (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-(1морфолинил )етиламино)карбони.тт)етени.тт)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 2(1-морфолинил)етиламин. 'll NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.80 (s, IH); 7.56 (d, J = 15.8 Hz, IH); 7.50 (d, J = 8.1 Hz, IH); 7.40-7.32 (m, 3H); 7.28 (m, IH); 6.79 (d, J = 15.8 Hz, IH); 6.40 (d, J = 8.1 Hz, IH); 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H); 3.51 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 2.552.48 (m, 4H); 2.34 (s, 3H). MS (ESI) m/z 923 (2M+Na)+, 473 (M+Na)+, 451 (M+H)+.
Пример 29 (2-Метил фенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-фенилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил]фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 4фенилпиперазин. ‘Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.81 (s, IH); 7.64 (d, J = 16.0 Hz, IH); 7.51 (d, J = 8.2 Hz, IH); 7.40-7.27 (m, 6H); 6.98-6.90 (m, 4H); 6.80 (d, J = 8.2 Hz, IH); 3.88 (br s, 4H); 2.23 (br s, 4H); 2.34 (s,
ЗН). MS (ESI) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)+, 505 (M+Na)+, 483 (M+H)+, 451.
Пример 30 (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етени.п)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с (1пиролидин-2-онил )пропиламин. *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.78 (s, 1Н); 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.40-7.33 (m, 3H); 7.14 (m, 1H); 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 3.41 (m, 4H); 3.32 (q, J = 6.1 Hz, 2H); 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 2.34 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 75 (m, 2H). MS (ESI) m/z 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)+, 485 (M+Na)+, 463 (M+H)+.
Пример 31 (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклопропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-метилтиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с циклопропиламин. 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (s, 1Н); 7.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.28 (m, 1H); 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.30 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 5.70 (br s, 1H), 2.95 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 0.85 (m, 2H); 0.57 (m, 2H). MS (ESI) m/z 777 (2M+Na)+, 755 (2M+H)+, 400 (M+Na)+, 378 (M+H)+.
Пример 32 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фени.п] сулфид
Пример 32А
1-Хлоро-2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил) бензен
Към разбъркван разтвор на т/?анс-4-хлоро-3-нитроканелена киселина (1.50 g, 6.59 mmol) и 1-ацетилпиперазин (0.89 g, 6.94 mmol) в 20 mL диметилформамид при стайна температура се прибавя Nетил-М-диметиламинопропилкарбодиимид (EDAC) (1.4 g, 7.30 mmol). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Тънкослойната хроматография (TLC) показва пълно изразходване на киселината. След това се прибавя вода за гасене на реакционната смес и за утаяване на реакционния продукт. След това цинамидът се събира чрез филтруване и се измива със студена вода. Светложълтият продукт се изсушава във вакуумна пещ една нощ при 40°С, давайки 2.04 g (6.03 mmol, 91.6%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 32В (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на 4-хлоро-З-нитро-цинамида (275 mg, 0.814 mmol) от Пример 32А в 1.0 mL диметилформамид се прибавя калиев карбонат (169 mg, 1.22 mmol), последван от прибавяне на капки на 2,4-дихлоротиофенол (146 mg, 0.815 mmol). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 60 минути. Завършването на реакцията се отчита посредством тънкослойна хроматография. След това се прибавя вода за утаяване на реакционния продукт, филтруването, измиването със студена вода, и изсушаването във вакуумна пещ дават 350 mg (0.728 mmol, 89%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на светложълто твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (s, ЗН), 3.42-3.50 (br m, 4H), 3.50-3.64 (br m, 2H), 3.64-3.79 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 497, 499, 501. Анализ, изчислено за Сг^^зОдС^ Ό.82Η2Ο: С, 50.94; Н, 4.20; N, 8.49. Получено: С, 50.91; Н, 4.21; N, 8.69.
Пример 33 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 1ацетилпиперазин с 1-(3-аминопропил)-2-пиролидинон. Бледожълт прах; 'н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.64 (р, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 9.9, 17.7 Hz, 2H), 3.32 (припокриваща се t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 494, 496.
Пример 34 (2,3-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32В, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2,3-дихлоротиофенол. Бледожълт прах; 'll NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, ЗН), 3.42-3.50 (br m, 4H), 3.50-3.64 (br m, 2H), 3.64-3.79 (br m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 497, 499, 501
Пример 35 (4-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 4-бромотиофенол. Бледожълт прах; *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 507, 509.
Пример 36 (4-Метил фенил) [2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил) сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с р-тиокрезол. Бледожълт прах; *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ при m/z
443.
Пример 37 (2,4-Дихлорофснил)[2-нитро-4-(£-((4-(т/;етбутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 1ацетилпиперазин с гаре/и-бутилпиперазинкарбоксилат. Бледожълт прах; ’н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 3.36 (припокриваща се m, 4Н), 3.55 (br m, 2Н), 3.70 (br m, 2H), 6.83 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 538, 540, 542.
ПримерД8 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-ф_уроилкарбонил)пиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 38А (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид трифлуороацетат
Съединението (100 mg, 0.186 mmol) от Пример 37 се разтваря в 0.5 mL чиста трифлуорооцетна киселина (TFA). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. След това трифлуорооцетната киселина се отстранява във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (105 mg), под формата на жълто твърдо вещество.
ПримерЗЯВ (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на пиперазинтрифлуороацетата (35 mg, 0.067 mmol) от Пример 38А в 2.0 mL СН2С12 се прибавят Et3N (23 gL, 0.17 mmol), 4-диметиламинопиридин (DMAP) (1.0 mg, 0.0082 mmol) и фурилхлорид (8.0 pL, 0.080 mmol). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути преди отстраняването на разтворителя. Суровият продукт се пречиства в продължение на 20 минути със система за HPLC на Gilson, колона YMC С-18, вътрешен диаметър 75 х 30 mm, S-5 μΜ, 120 Ά и дебит 25 mL/min, λ = 214, 245 nm; подвижна фаза A, 0.05 Μ NH4OAc и В, CH3CN; линеен градиент 20-100% от В, давайки съединението, посочено в заглавието (24 mg, 67%), под формата на бледожълт прах; lH NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.62-3.87 (br m, 8H), 6.66 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2A, 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 12.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 532, 534, 536.
Пример 39 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(£-((4-(метансулфонил )пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38В, при заместване на фуроилхлорида с метансулфонилхлорид. Бледожълт прах; Н NMR (d -DMSO, 300 MHz) δ 2.90 (s, ЗН), 3.25 (br m, 4H), 3.68 (br m, 2H), 3.83 (br m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz. 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, Ш), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, Ш), 7.93 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2. Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ при m/z 516, 518, 520.
100
Пример 40 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4(диетил аминокарбонилметил)пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38В, при заместване на фуроилхлорида с 2-хлоро-А//-диетилацетамид. Бледожълт прах; lH NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.46 (br m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (br m, 2H), 3.69 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI) (M+NH4)+ при m/z 573, 575, 577.
Пример 41 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диетиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38В, при заместване на фуроилхлорида с Д/Д-диетилкарбамилхлорид. Бледожълт прах; *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.12 (br m, 4H), 3.15 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.58 (br m, 2H), 3.72 (br m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz., 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 537, 539, 541.
Пример 42 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(т/?е/ибутоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
101
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38В, при заместване на СН2С12 с CH3CN като разтворител и на фуроилхлорида с третбутилбромоацетат. Бледожълт прах; 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.47 (s, 9H), 2.70 (br m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.74 (br m, 2H), 3.82 (br m, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4,
8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (br d, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 552, 554, 556.
Пример 43 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 43А (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбетоксикарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38В, при заместване на фуроилхлорида с етилоксалилхлорид.
Пример 43В (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин1 -ил)карбонил)етенил)феншт] сулфид
Към разбъркван разтвор на етилестера (40 mg, 0.074 mmol) от
Пример 43А в 2 mL етанол се прибавя наситен LiOH (0.25 mL). След това сместа се рабърква при стайна температура в продължение на часа. Към реакционната смес се прибавя вода (2 mL), след което се подкислява до pH = 2 с концентрирана НС1. Утаените вещества се събират чрез филтруване, измиват се със студена вода, изсушават се под вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (30 mg,
102
79%), под формата на светложълто твърдо вещество. *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 3.52 (br m, 4H), 3.62 (br m, 2H), 3.76 (br m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.70 (br d, 1H). MS (APCI) (MCOO)+ при m/z 466, 468, 470.
Пример 44 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 38А, при заместване на съединението от Пример 37 със съединението от Пример 42. Бледожълт прах; 'll NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 3.14 (s, 2H), 3.40 (припокриваща се br m, 4Н), 3.44 (br m, 1H), 3.51 (br m, 1H), 3.57 (br m, 1H), 3.71 (br m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,./ = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, / = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 496, 498, 500.
Пример 45 (2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с о-тиокрезол. Бледожълт прах; *Н NMR (d6DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.53 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.83 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H),
103
7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APC1) (M+H)+ при m/z 426.
Пример 46 (2-Хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-хлоротиофенол. Бледожълт прах; 'н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APC1) (M+H)+ при m/z 446, 448, 450.
Пример 47 (2-Аминофенил)[2-нитро-4-(£'-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-аминотиофенол. Бледожълт прах; 'н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.65 (td, J = 1.5, 15.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 427.
ПримерАЙ (2-Хидроксиметил фенил) [2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
104
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-меркаптобензилалкохол. Бледожълт прах; 'н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.03 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H),
8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 459.
Пример 49 (2-Етил фенил )[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил) сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-етилтиофенол. Бледожълт прах; !Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.01 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.69 (q, J =
7.65 Hz, 2H), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.59 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+Cl)· при m/z 474, 476.
Пример 50 ил)карбоншт)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-изопропилтиофенол. Бледожълт прах; '11 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 3.47
105 (br m, 4H), 3.52 (hr m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.72 (br m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56-7.73 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 471. Анализ, изчислено за C, 63.03; H, 5.96; N,
9.13. Получено: C, 63.03; H, 6.04; N, 9.19.
Пример 51 (2-т/>ет-Бутилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбоншт)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-трет-бутилтиофенол. Бледожълт прах, 'll NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.46 (s, 9H), 2.04 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.67 (br m, 1H), 3.73 (brm, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.457.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 485.
Пример 52 (2-Хдорофенил)| 2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)) 2-пропенил)фенил] сулфид
Пример 52А 3|-Хлоро-4'-[(2-хлорофенил)тио]аттетофенон
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1А, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-хлоротиофенол и на 2-хлоробензалдехид с 4'флуоро-3'-хлороацетофенон.
106
Пример 52В (2-Хлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-(1-етоксикарбонил)2-пропенил)фенил] сулфид
Към разбърквана суспензия от NaH (60% в минерално масло, 121 mg, 3.03 mmol) в 20 mL безводен тетрахидрофуран в азотна атмосфера на капки се прибавя триетилфосфоноацетат. След 20 минути наведнъж се прибавя ацетофенонът (600 mg, 2.02 mmol) от Пример 52А в тетрахидрофуран (5 mL). Полученият бистър разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 7 часа. Реакцията се прекъсва, по-голяма част от разтворителя се изпарява и остатъкът се разделя между EtOAc (2 х 20 mL) и вода. Смесени, органичните слоеве се измиват с вода и луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиране с 5-10% Et2O в хексани, като се получава (Е)изомерът на цинамата (500 mg, 68%) под формата на бяло твърдо вещество.
(2-Хлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-(1-карбокси) 2-пропенил)фенил] сулфид
Смес от цинамата (500 mg, 37 mmol) от Пример 52В в 5 mL EtOH/THF (4:1) се разбърква с наситен разтвор на LiOH (0.50 mL) при 50°С в продължение на 2 часа. След това сместа се подкислява с 3N НС1 и се екстрахира с СН2С12 (3 х 10 mL). Смесени, органичните слоеве се изсушават над MgSO4 и се концентрират при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (450 mg, 97%), под формата на бяло твърдо вещество.
(2-Хлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил))2-пропенил)фенил] сулфид
107
Съединението, посочено в заглавието, се получава с използване на канелената киселина от Пример 52С съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на 6-амино-1хексанол с 1-ацетилпиперазин. Бяло твърдо вещество; *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.10-2.20 (m, ЗН), 2.25 (s, ЗН), 3.40-3.80 (m, 8Н), 6.28 (s, 1Н), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.36 (m, 4H), 7.46-7.56 (m, 2H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 466, 468, 470.
Пример 53 (2-(1 -Морфолинилметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Пример 53А (2-( 1 -Бромометил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-(( 1 -морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на бензилалкохола (195 mg, 0.32 mmol) от Пример 11 в 2.0 mL безводен диметилформамид се прибавя LiBr (48 mg, 0.35 mmol). След това сместа се охлажда на ледена баня и на капки бавно се прибавя РВг3 (60 pL, 0.40 mmol). След това ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се вода и тогава сместа се разделя между EtOAc и воден разтвор на NaHCO3. Водният слой се екстрахира еднократно с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира в ротационен изпарител. Суровият бромид (230 mg) се използва директно без пречистване за алкилирането.
Пример 53В (2-(1-Морфолинилметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на морфолин (10 pL, 0.11 mmol) в 0.5 mL CH3CN се прибавя база на Hunig (23.7 pL, 0.14 mmol), последвана
108 от бромида (40 mg, 0.091 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява и суровият продукт се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.33 (br t, 4H), 3.45 (br t, 4H), 3.50-3.65 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.65-3.80 (br m, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.46 (td, J = 2.4, 8.1 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 459, 461.
Пример 54 (2-(4-(1,3-Бензодиоксолил-5-метил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2хлоро-4-(Е-(( 1-морфолинил)карбоншт)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 53В, при заместване на морфолина с 1пиперонилпиперазин. Бяло твърдо вещество; Ή NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.13-2.40 (br m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.49-3.64 (br m, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.70 (br m, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, IH), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.39 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, IH). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 592, 594.
Пример 55 (2-(4-(пзо- Пропиламинокарбонилметил )пиперазин-1 илметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)феиил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 53В, при заместване на морфолина с N109 изопропил-1-пиперазинацетамид. Бяло твърдо вещество; *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.20-2.42 (br m, 8H), 2.78 (s, 2H), 3.47-3.64 (br m, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.64-3.76 (br m, 2H), 3.85 (qd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H), 7.50 (dd,./ = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 557, 559.
Пример 56 (2-((А-Етоксикарбонилметил-А-метил)аминометил)фенил)[2-хлоро4-(E-(( 1-морфолинил )карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 53В, при заместване на морфолина с етилсаркозинат хидрохлорид. Бяло твърдо вещество; 'н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.51-3.66 (br m, 6H), 3.66-3.75 (br m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 489, 491.
Пример 57 (2-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на алкохола (368 mg, 0.94 mmol) от
Пример 11 в 5 mL безводен ацетонитрил се прибавят активирани молекулни сита 4А, ТРАР (3.3 mg, 0.0094 mmol) и NMO (110 mg, 1.03 mmol). След това сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се гаси с диметилсулфид (100 pL). Суровият продукт се филтрува през целит, измива се с ацетонитрил и се концентрира във вакуум. Съединенито, посочено в no заглавието, се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, давайки бяло твърдо вещество (216 mg, 59%). гН NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 3.60 (br m, 6H), 3.73 (br m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 388, 390.
ПримерЛ8 (2-(4-формилпиперазин-1 -илметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1 молфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 53В, при заместване на морфолина с 1формилпиперазин. Бяло твърдо вещество; !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.20-2.32 (m, 6H), 2.74 (br m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.70 (br m, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.357.41 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.98 (d, J = 2.1, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 486, 488.
Пример 59 (2-(Е-((1-Морфолинил)карбонил)етенил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Смес от бромида (80 mg, 0.18 mmol) от Пример 12, акрилоилморфолин (33 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)2 (2.0 mg, 0.009 mmol), Р(о-толил)3 (17 mg, 0.056 mmol), Et3N (39 μι, 0.27 mmol) и безводен диметилформамид (1.0 mL) се продухват в съд под налягане в продължение на 5 минути с азот, преди съдът да бъде затворен, и се загряват една нощ при 110°С. Тънкослойната хроматография (TLC) показва почти пълно изразходване на изходния бромид. След това реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между EtOAc и вода.
Ill
Водният слой се екстрахира еднократно с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на светлокафяво твърдо вещество (35 mg, 39%). !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 3.43-3.88 (m, 16H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.47-7.64 (m, 4H), 7.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ при m/z 516, 518. Анализ, изчислено за C26H27N2O4Cl1S10.46H2O: C, 61.56; H, 5.55; N, 5.21. Получено: C, 61.56; H, 5.50; N, 5.43.
Пример 60 (2-формилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 57, при заместване на съединението от Пример 11 със съединението от Пример 48. Жълто твърдо вещество; 'н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.47 (br m, 4H), 3.52 (br m, 1H), 3.60 (br m, 1H), 3.68 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4, 7.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H). MS (APCI) (M+Cl)’ при m/z 474, 476.
Пример 61 (2-формил фенил) [2-хл opo-4-(E-(( 1 -морфол ини л )карбони л) етенил)фенил] сулфид, Ν,Ν-диметилхидразон
112
Смес от алдехида (20 mg, 0.052 mmol) от Пример 57, 1,1диметилхидразин (3.9 pL, 0.052 mmol) в 0.5 mL EtOH с малко количество АсОН се разбърква една нощ при стайна температура. След това разтворителят се отстранява и продуктът се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография, давайки съединението, посочено в заглавието (20 mg, 90%), под формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.91 (s, 6Н), 3.553.82 (br m, 8H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 430, 432, 434, 436.
Пример 62 (2-((3-( 1 -Морфолинил )пропил)-1 -амино)фенил) [2-хлоро-4-(Е-(( 1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Смес от бромида (60 mg, 0.14 mmol) от Пример 12, аминопропилморфолин (24 pL, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (1.2 mg, 0.0013 mmol), BINAP (2.5 mg, 0.004 mmol), NaOt-Bu (19 mg, 0.20 mmol), 18краун-6 (50 mg, 0.20 mmol) и безводен толуен (1 mL) се продухват в продължение на 3 минути с азот в съд под налягане, преди съдът да бъде затворен и се загряват една нощ при 80°С. Реакцията се прекъсва и сместа се оставя са се охлади до стайна температура. Реакционната смес се разделя между EtOAc и вода и водният слой се екстрахира еднакратно с EtOAc. Органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредствома препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на светлокафяво масло (30 mg, 44%). !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.62 (квинтет, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 8H), 3.17 (q, J = 6.5 Hz,
113
2Н), 3.22-3.76 (m, 12Н), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APC1) (M+H)+ при m/z 502, 504.
Пример 63 (2,4-Лихлорофенил)[2-бромо-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 63А ,-амино-4-(Е-((3-( 1 -пиролидин-2 онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Смес от нитросъединението (780 mg, 1.58 mmol) от Пример 33 и SnCl2 (1.50 g, 7.91 mmol) в 25 mL безводен EtOH се загрява при кипене в азотна атмосфера в продължение на 90 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, гаси се с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с EtOAc (2 х 50 mL). Смесените органични слоеве се измиват с вода и луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум, давайки суровия анилин под формата на жълтокафяво твърдо вещество, което без да се пречиства се превръща в бромида.
Пример 63В
2-бромо-4-(Е-((3-( 1 -пиролидин-2 онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на трет-бутилнитрит (57 pL, 0.48 mmol) и CuBr2 (87 mg, 0.39 mmol) в 2.0 mL CH3CN при стайна температура се прибавя разтвор на анилина от Пример 63А (150 mg, 0.323 mmol) в 1.0 mL CH3CN. След това тъмнозеленият разтвор се загрява при 65°С в азотна атмосфера в продължение на 90 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и
114 се разделя между EtOAc и 3N НС1. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. След това суровият продукт се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на светлокафяво твърдо вещество (50 mg, 29%). Безцветно масло; *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.63 (квинтет, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (квинтет, J =
8.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.09-3.47 (m, 6H), 6.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ при m/z 527, 529, 531, 533.
Пример 64 (2,4-Дихлорофенил)[2-формил-4-(Е-(( 1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 64А >мил-4-(Е-(( 1-морфолинил)карбонил)етенил) бензен
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 59, при заместване на бромида от Пример 12 с 2-флуоро-5-бромобензалдехид.
Пример 64В (2,4-Дихлорофенил)[2-формил-4-(Е-(( 1 морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 4-хлоро-З-нитроцинамид със съединението от Пример 64А. Бяло твърдо вещество;
lH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 3.60 (br m, 6H), 3.71 (br m, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H),
7.55 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4,
115
8.4 Hz, 1Н), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ при m/z 422, 424, 426, 428.
Пример 65 (2-Хлоро-6-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етеншт)фенил] сулфид
Пример 65А (2-Кароометоксиетил )[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетил пипсразин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с метил 3-меркаптопропионат и на 6-амино-1· хексанол с I-ацетил пиперазин.
Пример 65В (2-Хл оро-6-формил фенил) [2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на съединението (105 mg, 0.26 mmol) от Пример 65А в 2 mL тетрахидрофуран в азотна атмосфера при 0°С се прибавя разтвор на mpem-BuOK (1.0М, 281 pL, 0.29 mmol). Веднага се появяват светлооранжеви утайки. След като завърши прибавянето реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, преди разтворителят да бъде отстранен в ротационен изпарител при понижено налягане. Така полученият жълт тиолат се разтваря в 0.5 mL диметилформамид и се прибавя 2,3-дихлоробензалдехид. След това сместа се загрява в продължение на 2 часа при 80°С под азот. Реакцията се прекъсва и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се пречиства с препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (25 mg, 21%). 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (s,
116
ЗН), 3.48-3.58 (m, 2Н), 3.58-3.84 (m, 6Н), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8,
8.4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 480, 482, 484.
Пример 66 (2-Цианофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбони.п)етенил)феиип] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 65В, при заместване на 2,3дихлоробензалдехид с 2-флуоробензонитрил, при което се получава бяло твърдо вещество. 1Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.15 (s, ЗН), 3.483.57 (m, 2H), 3.59-3.84 (m, 6H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ при m/z 443.
Пример 67 (2-Изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенилфсулфид
Пример 67 A (2-Изопропилфенил)(4-бромо-2-цианофенил)сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1А, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с изопропилтиофенол и на 2-хлоробензалдехид с 2флуоробензонитр ил.
Пример 67В (2-Изопропил фенил )[2-циано-4-(Е-((морфолин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
117
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 59, при заместване на бромида от Пример 12 с бромида от Пример 67А, при което се получава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.49 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58-3.87 (m, 8H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.4,
8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 393.
Пример 68 (2-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32В, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, при което се получава светложълто твърдо вещество; ХН NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.40-3.65 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+Cl)' при m/z 524, 526, 528.
Пример 69 (2-(Пиролидин-1-ил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на бромида (75 mg, 0.17 mmol) от Пример 12 в толуен в запечатан съд се прибавят последователно пиролидин (18.4 mL, 0.22 mmol), Pd2(dba)3 (3.0 mg, 0.0034 mmol), BINAP (6.0 mg, 0.010 mmol), последвани от NaOi-Bu (26 mg, 0.27
118 mmol). Получената смес се продухва 2 минути с безводен N2 преди съдът да бъде затворен и се загрява при 90°С в продължение на 24 часа. След това реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между етилацетат и луга. Органичният слой се изсушава с Na2SO4, филтрува се и се канцентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (40 mg, 55% добив), под формата на бяло твърдо вещество; ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ
1.83 (br s, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.56-3.80 (m, 8H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.81 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H),
7.15 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.32 (td, J = 1.8, 8.4 Hz,
1H), 7.42 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J =
15.6 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 429, 431
Пример 70 (2-Метоксифенил)-[2-хлоро-4(Е-[(морфолин-1 ил)карбонил]етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1, при което се получава бяло твърдо вещество, температура на топене 162-164°С. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.603.78 (m, 8H), 3.84 (s, ЗН), 6.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.40-7.46 (, 2H), 7.55 (d, J = 2 Η, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H). Анализ, изчислено за
C20H20ClNO3S: C, 61.61; H, 5.17; N, 3.59. Получено: C, 61.53; H, 5.22;
N, 3.50.
Пример 71 {>енил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометоксипиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
119
Пример 71A
- н1/?ели-Бутоксикарбонил-2-карбометоксипиперазин
2-Карбометоксипиперазин се третира с бензилхлороформат (1.0 екв.) във воден разтвор на NaHCO3, при което се получава 1бензилоксикарбонил-3-карбометоксипиперазин. Това вещество се третира с ди-трет-бутилдикарбонат (1.1 екв.) и триетиламин (1.0 екв.) в тетрахидрофуран, като се получава 1-трет-бутоксикарбонил4-бензилоксикарбонил-2-карбометоксипиперазин. Хидрогенирането на това съединение в метанол с използване на 10% Pd-C, след филтруване и отстраняване на разтворителя дава съединението, посочено в заглавието .
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-карбометоксипиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Смес от (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-£-(карбоксиетенил)фенил] сулфид (получен съгласно методите от Пример 32), амина от Пример 71А (1.0 екв.), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев тетрафлуороборат (1.0 екв.) и диизопропилетиламин (2.0 екв.) в диметилформамид се разбърква в продължение на 4 часа при температура на околната среда. Прибавя се етилацетат и сместа се измива последователно е IN НС1, е бикарбонат и с луга. Полученото жълто твърдо вещество се третира при температура на околната среда с 1:1 TFA/дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.52-3.16 (br m, 4H); 3.25-3.47 (m, 1H); 3.60-3.65 (br d, 3H); 3.60, 3.66 (br s, br s, 3H); 6.616.67 (br m, 1H); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.88-7.93 (br m, 1H); 8.58-8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за
120
C^H^SA: C, 61.39; H, 5.80; N, 8.95. Получено: C, 61.51; H, 5.87;
N, 8.68.
Пример 72 (2-Метипфенил)[2-нитро-4-(£-((3-карбоксамидо-4карбобензоксипиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, като се получава жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 2.30 (s, ЗН); 2.80-4.80 (br m, 7H); 5.05-5.15 (br m, 2H); 6.61-6.67 (br m, 1H); 7.02-7.64 (m, 13H); 7.80-7.90 (br m, 1H); 8.56-8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 561. Анализ, изчислено за C29H28N4S1O6·
O. 42CH3COOCH2CH3: C, 61.66; H, 5.29; N, 9.38. Получено: C, 61.41;
H, 5.28; N, 9.53.
i
Пример 73 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((2-карбометокси-4-т/>ешбутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ
I. 13 (d, = 6.6 Hz, 6H); 1.40, 1.41 (s, s, 9H); 2.72-3.08 (br m, 1H); 3.173.24 (m, 1H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.68 (br s, 3H); 3.79-4.51 (br m, 4H); 5.06, 5.36 (br s, br s, 1H); 6.61-6.67 (m, 1H); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.85-7.93 (br m, 1H); 8.64-8.69 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 570. Анализ, изчислено за C29H35N3S1O7O.15C6H14: C, 61.66; H, 6.43; N, 7.21 Получено: C, 61.69; H, 6.35; N, 7.02.
Пример74 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((2-карбокси-4-третбутоксикарбонилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.14
121 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.72-4.75 (br m, 6H); 3.38-3.49 (m, 1H); 5.78 (br s, 1H); 6.68, 6.72 (s, s, 1H); 6.88, 6.94 (br s, br, s, 1H); 7.26-7.71 (m, 6H); 8.44 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)+ при m/z 554. Анализ, изчислено за C28H33N3S1O7: C, 60.53; H, 5.99; N, 7.56. Получено: C, 60.42; H, 6.21; N, 7.31.
Пример 75 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е'-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.78 (s, Ш), 7.62 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.45-3.55 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 477,499, 975, 953. Анализ, изчислено за C25H27F3N2O2S · 0.5 EtOAc: C, 62.29; H, 6.00; N, 5.38. Получено: C, 62.40; H, 6.21; N, 5.35.
Пример 76 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1 Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ‘н NMR (CDC13, 300 MHz) 7.78 (s, 1Н), 7.62 (br, 1H), 7.33-7.48 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J =
8.5 Hz), 3.73 (br, 8H), 3.49 (dq, 1H, Ji = J2 = 6.9 Hz), 1.17 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 436, 871, 893. Анализ, изчислено за C^H^F^O^: C, 63.43; H, 5.55; N, 3.22. Получено: C, 63.12; H, 5.81, N, 3.10.
Пример 77 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)ироп-1-иламино)карбонил)стснил)фенил] сулфид
122
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ‘н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (s, Ш), 7.52 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.22 (m, IH), 7.10 (br, IH), 6.80 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.44 (d, IH, J = 15.4 Hz), 3.49 (*dq, IH, Jx = J2 = 6.9 Hz), 3.40 (m, 4H), 3.31 (dd, 2H, Jx = 5.7 Hz, J2 = 12.0 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.08 (tt, 2H, Jx = J2 = 7.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 18 (d, 6H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003. Анализ, изчислено за C26H29F3N2O2S: C, 63.66; H, 5.96; N, 5.71; Получено: C, 64.00; H, 6.12, N, 5.68.
Пример 78 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклобутиламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ‘Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (s, Ш), 7.52 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, IH, J = 7.7 Hz), 7.22 (m, IH), 6.79 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, IH, J = 15.4 Hz), 5.72 (br, IH), 4.52 (m, IH), 3.49 (dq, IH, Jx = J2 = 6.9 Hz), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861. Анализ, изчислено за C23H24F3N1O1S: C, 65.85; H, 5.77; N, 3.34. Получено: C, 65.53; H, 5.83, N, 3.21
Пример 79 (2-Изопропил фенил) [2-трифлуорометил-4-(Е((циклопентиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (s, IH), 7.52 (d, IH, J = 15.5 Hz), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.22 (m, IH), 6.79 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.33 (d, IH, J = 15.5 Hz), 5.54 (d, J = 7.7, IH), 4.35 (m, IH), 3.49 (dq, IH, Jx = J2 = 6.9 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.68
123 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 434, 867, 889. Анализ, изчислено за C^H^Fgb^OiS: С, 66.49; Н, 6.04; N, 3.23. Получено: С, 66.24; Н, 6.14, N, 3.06.
Пример 80 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((5-хидроксипент-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (s, Ш), 7.54 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.79 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.67 (br, 1H), 3.67 (t, 2H, .1 = 6.4 Hz), 3.49 (dq, 1H, Jx = J2 = 6.9 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.45-1.62 (m, 6H), 1.17 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925. Анализ, изчислено за C24H28F3NO2S : 0.56 EtOAc: C, 62.92; H, 6.54; N, 2.80. Получено: C, 62.86; H, 6.53; N, 2.96.
Пример 81 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. !Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.20 (s, 3H); 2.75-3.80 (br m, 4H); 3.39-3.50 (m, 1H); 3.70, 3.77 (br s, br s, 3H); 4.49-4.75 (br m, 2H); 5.39 (br s, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.91-7.04 (br m, 1H); 7.25-7.64 (m, 6H); 8.42 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 512. Анализ, изчислено за C26H29N3SXO6: C, 61.04; H, 5.71; N, 8.21 Получено: C, 61.40; H, 6.05; N, 7.88.
(2-Бифенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
124
Към разбъркван разтвор на бромида от Пример 12 (60 mg, 0.14 mmol) в 1 mL толуен се прибавят 0.5 mL наситен разтвор на Na2CO3, Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.007 mmol) и фенилборна киселина (17 mg, 0.14 mmol). Сместа се продухва с азот и се загрява в продължение на 3 часа при 100°С. Оставя се да се охлади до стайна температура и се разделя между етилацетат и луга. Органичният слой се изсушава с Na2SO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло (40 mg, 67% добив); 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.58-3.86 (m, 8H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 6H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 436, 438.
Пример 83 (3,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 32А (40 mg, 0.12 mmol) в 2.5 mL диметилформамид се прибавя 3,4-диметилтиофенол (17 mg, 0.12 mmol), последван от прахообразен калиев карбонат (20 mg, 0.14 mmol). Сместа се загрява в продължение на 20 часа при 100°С. Разтворителят се отстранява с използване на струя от газообразен N2. След това към остатъка се прибавя вода (5 mL), получената утайка се събира чрез филтруване, измива се със студена вода и се суши на въздуха, давайки съединението, посочено в заглавието (42 mg, 81%) под формата на светложълто твърдо вещество. JH-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.08 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.27 (s, ЗН), 3.45 (br, m, 2H), 3.63 (br, m, 6H), 6.79 (s, 1H), 6.82 (d, J = 19 Hz, 1H), 7.18 (d, .1 = 19 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 4, 19 Hz, 1H), 7.27 (s,
125
1Н), 7.34 (d, J = 21 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 39 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4 Hz,
1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 440. Масспектроскопия c висока разрешаваща способност и йонизация чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB), изчислено m/z за C23H26N3O4S (М+Н)+: 440.1644.
Наблюдавано m/z: 440.1646.
Пример 84 (2-Бромофенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 9, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол и на 3,4-дихлоробензалдехид с 4-флуоро-З-трифлуорометилбензалдехид, давайки бяло твърдо вещество. !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.43-3.80 (m, 8H), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 2.1, 7.65 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1.8, 7.65 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J => 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+NH4)+ при m/z 530, 532, 534,
Пример 85 (5-Индолил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на 5-йодоиндол (255 mg, 1.05 mmol) в 5.0 mL безводен диметилформамид се прибавя калиевият тиолат (457 mg, 1.26 mmol) от Пример 65В, последван от К2СО3 (174 mg, 26 mmol) и меден йодид (20 mg, 0.11 mmol). Получената смес се загрява в продължение на една нощ при 120°С. След това реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда и се излива във вода. Водната смес се екстрахира двукратно с 25 mL етилацетат. След това органичният слой се измива с вода и луга,
126 изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира в ротационен изпарител при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (115 mg, 25% добив на бозото на йодида), под формата на светлокафяво твърдо вещество. lH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.03 (s, ЗН), 3.403.78 (m, 8H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ при m/z 440, 442. Анализ, изчислено за C23H22C1N3O2S · 0.53 CH2C12: C, 58.28; Η, 4.79; N, 8.66. Получено: C, 58.31; Η, 4.93; N, 8.65.
Пример 86 (5-Бензодиоксолил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 1йодо-3,4-метилендиоксибензен, при което се получава бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.14 (s, ЗН), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.60-3,84 (m, 6H), 6.05 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ при m/z 445, 447.
Пример 87 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.52-2.91 (br m, 5H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.68, 3.69 (s, s, 3H); 4.10127
4.25 (br m, 1H); 5.00-5.21 (br m, 1H); 6.60-6.65 (m, 1H); 7.29-7.62 (m, 6H); 7.85-7.95 (m, IH); 8.64-8.68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470.
Пример 88 (2,3-Диметоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1 ил)карбонил]етени.п)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1, които дават бяло твърдо вещество, температура на топене 148-150°С. 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.603.78 (m, 8Н), 3.85 (s, ЗН), 3.91 (s, ЗН), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86-6.98 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C21H22CINO4S: C, 60.06; Η, 5.28; N, 3.33. Получено: C, 59.72; Η, 5.34; N, 2.97.
Пример 89 (2-флуорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 2-флуоротиофенол. Жълто твърдо вещество (40 mg, 78%); 1 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.17 (s, ЗН), 3.56 (br, m, 2H), 3.77 (br, m, 6H), 6.88 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 39 Hz, 1H),
7.26 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 3, 19 Hz, 1H), 7.49 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.46 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 430. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C21H21N3O4FS (М+Н)+: 430.1237. Наблюдавано m/z: 430.1246.
бутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 90 иил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(трет128
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид е 4флуоро-3-трифлуорометилбензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с mpem-бутил 1-пиперазинкарбоксилат, при което се получава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 3.49 (br s, 4H), 3.56-3.78 (m, 4H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H). MS (АРСГ) (M+Cl)' при m/z 605, 607, 609. Анализ, изчислено за C25H26N2O3BrF3S · 0.03 H2O: C, 52.50; Η, 4.59; N, 4.90. Получено: C, 52.54; Η, 4.71; N, 4.68.
Пример 91 (2-(Пиролидин-1-ил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(т/к?тбутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 69, при заместване на бромида от Пример 12 с бромида от Пример 90, което дава бяло твърдо вещество.'11 NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.85 (s, 9H), 1.85 (br s, 4H), 3.32-3.55 (m, 8H), 3.55-3.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, Ш), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23-7.45 (m, 5H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 562.
Пример 92 (3-Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 92А (3-Карбоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
129
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32В, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 3-меркаптобензоена киселина.
Пример_92В (3-Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на бензоената киселина от Пример 92А (40 mg, 0.088 mmol) в/mL безводен диметилформамид с хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ) (15 mg, 0.097 mmol) се прибавя М-етил-ГМ-диметиламинопропилкарбодиимид (19 mg, 0.097 mmol), последван от амониев хлорид (в голям излишък). pH на разтвора се настройва на 6 с прибавяне на триетиламин. Получената смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 6 часа. Прибавя се вода за гасене на реакционната смес. Реакционният продуктът се утаява след разбъркване в продължение на 30 минути, след което се изолира чрез филтруване и се изсушава във вакуумна пещ, давайки светложълто твърдо вещество (25 mg, 63% добив). гН NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, ЗН), 3.43-3.82 (m, 8H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ при m/z 477.
Пример 93 (3-(Хидроксиметил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на бензоената киселина от Пример 92А (255 mg, 0.56 mmol) в 5 mL безводен тетрахидрофуран при 0°С се прибавят последователно Et3N (102 mL, 0.73 mmol) и етилхлороформат (70 mL, 0.73 mmol). След 60 минути реакционната
130 смес се филтрува през слой от целит в разбъркван при 0°С разтвор на NaBH4 във вода. Получената реакционна смес се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа преди да се екстрахира с EtOAc (2 х 20 mL). Смесените органични слоеве се измиват с 3N НС1 и с луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (80 mg, 32% добив), под формата на светложълто твърдо вещество. *11 NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.40-3.79 (m, 8H), 4.56 (s, 2H), 5.38 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (br s, 3H), 7.57 (br s, 2H), 7.91 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+NH4)+ при m/z 459.
Пример 94 фенил[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(шр<?тбутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава като страничен продукт при редукцията на реакционната смес, описана в Пример 91, под формата на безцветно масло. 'll NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.49 (s, 9H), 3.43-3.56 (br s, 4H), 3.56-3.82 (m, 4H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). MS (АРСГ) (М+С1)'при m/z 527.
Пример 95 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4(т/*?т-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
131
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, ΙΗ), 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.30 (br, 1H), 4.62 (br d, 2H, J = 14.0 Hz), 3.89 (br m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dq, 1H, Jx = J2 = 6.9 Hz), 3.12 (m, 2H), 2.94 (br, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z -591, -627, -677.
Пример 96 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4метил аминокарбонил )-4-т^щ-бутоксикарбонил ттиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ
l. 14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.38 (s, 9H); 2.83-3.85 (br m, 5H); 4.09-4.51 (br m, 4H); 4.91-5.09 (br m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.12- 7.62 (m, 8H); 7.82-7.96 (m, 1H); 8.26-8.48 (m, 2H); 8.63-8.75 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 646. Анализ, изчислено за C^gNsSA: C, 63.24; Η, 6.09; Ν, 10.84. Получено: С, 63.07; Η, 6.43; Ν, 10.54.
Пример 97 (2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4(Е-[(морфолин-1 ил)карбонил]етенил)фенил]сулфид
Пример 97А
2-Етоксибензентиол
Към 7.82 g етоксибензен и 7.41 g тетраметилетилендиамин в 75 ml етер, охладени на ледена баня, на капки в азотна атмосфера се прибавя разтвор на 25.6 ml 2.5 М разтвор на н-бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се охлажда до -65 градуса. На порции се
132 прибавя сяра (2.28 g). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура и се охлажда в лед. Прибавя се LiAlH4 (0.6 g) и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се охлажда отново в лед, докато на капки се прибавят 5 ml вода последвана от 15% НС1 във вода до утаяване на всичките соли. Водната фаза се отделя и се измива с етер. Смесените етерни слоеве се измиват със НС1 и след това с вода. След изсушаване с Na2SO4, етерът се изпарява, като се получават 9.66 g от продукта. NMR-анализът показва 70% чисто вещество с 30% примес от диарилсулфид. Сместа се използва в следващия етап..
Пример 97В (2-Етоксифенил )-[2-хлоро-4(Е-[(морфолин-1 ил)карбони.п]етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1, при заместване на тиола от Пример 97А, при което се получава бяло твърдо вещество, температура на топене 125-127°С. ‘Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.603.78 (m, 8H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9H, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C21H22C1NO3S: C, 62.44; H, 5.49; N, 3.47. Получено: C, 62.14; H, 5.70; N, 3.22.
Пример 98 (2-Метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 2-метокситиофенол, при което се получава жълто твърдо вещество (40 mg, 77%). 1 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ
133
2.14 (s, ЗН), δ 3.54 (br, m, 2H), δ 3.68 (br, m, 6H), δ 3.79 (s, ЗН), δ 6.81 (d, J = 21 Hz, IH), δ 6.89 (d, J = 39 Hz, IH), δ 7.03 (d, J = 21 Hz, IH), δ 7.08 (m, IH), δ 7.41 (br, d, J = 21 Hz, IH), δ 7.53 (m, IH), δ 7.60 (m, IH), δ 7.65 (br, s, IH), δ 8.42 (br, s, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 442.
Пример 99 бутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 69, при заместване на пиролидин с азетидин хидрохлорид и на бромида от Пример 12 с бромида от Пример 90, при което се получава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s, 9Н), 2.18 (квинтет, J = 7.43 Hz, 2Н), 3.403.53 (m, 4Н), 3.53-3.77 (m, 4Н), 4.02 (t, J = 7.43 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.78 (tt, J = 1.5, 7.35 Hz, IH), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.75 (br s, IH). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 548.
Пример 100 (2-(Пиперидин-1 -ил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(тр<?тбутоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 69, при заместване на пиролидина с пиперидин и на бромида от Пример 12 с бромида от Пример 90 и се изолира под формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s, 9Н), 1.54 (br s, 6H), 2.96 (br s, 4H), 3.48 (br s, 4H), 3.553.78 (m, 4H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.99 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, IH), 7.25 (br m, IH), 7.31 (td, J = 1.8, 7.5 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, IH), 7.65 (d, J =
134
15.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z
576.
Пример 101 (3-Хлоро-2-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 65В, при заместване на 2,3дихлоробензалдехид с 2,6-дихлоробензалдехид и се изолира под формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.05 (s, ЗН), 3.56 (br s, 2H), 3.61-3.86 (m, 6H), 6.68 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 463, 465, 467.
-трифлуорометил-4-(Е-((4-1-ил)карбонил)етенил)фенил| сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.84 (s, 1Н), 7.80 (m, 1Н), 7.66 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.49 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.06 (d,
1H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.62-3.80 (m, 6H), 3.53 (m,
2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
(З-Бромофенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.83 (s, 1Н), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.36 (dt, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.87 (d, 1 H, J =
135
15.2 Hz), 3.62-3.82 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.15 (s, ЗН). MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
Пример 104 (3Λ
-трифлуоромстил-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, Ш), 7.64 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.62-3.82 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
Пример 105 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4(пиридин-4-карбонил )пиперазин-1 -ил )карбонил )етенил )фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-3.83 (br m, 10H); 4.04-4.66 (br m, 3H); 5.32-5.43 (br m, 1H); 6.60-6.69 (m, 1H); 7.15-7.64 (m, 8H); 7.85-7.93 (m, 1H); 8.59-8.72 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 588. Анализ, изчислено за Qi^NgSfOs 0.67H2O: C, 62.07; H, 5.77; N, 11.68. Получено: C, 62.13; H, 6.01; N, 11.48.
Пример 106 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-3.83 (br m, 14H); 4.16-4.63 (br m, 2H); 4.98 (br s, 1H); 6.60
136
6.69 (m, 1H); 7.20-7.61 (m, 6H); 7.85-7.93 (m, 1H); 8.59-8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 541.
Пример 107 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.88, 2.04 (s, s, 3H); 2.50-3.83 (br m, 11H); 4.16-4.59 (br m, 2H); 5.04-5.25 (br m, 1H); 6.60-6.69 (m, 1H); 7.21-7.62 (m, 6H); 7.85-7.93 (m, 1H); 8.58-8.65 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 525. Анализ, изчислено за C27H32N4S1O5: C, 61.81; H, 6.15; N, 10.68. Получено: C, 61.93; H, 6.75; N, 9.67.
Пример 108 (2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(Е-((3-(1-морфолинокарбонил )-4mpmz-бутоксикарбонил пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.11-1.16 (br m, 6H); 1.35, 1.40 (br s, br s, 9H); 2.67-5.0 (br m, 16H); 6.60-6.69 (m, 1H); 7.28-7.62 (m, 6H); 7.87-7.92 (m, 1H); 8.63-8.67 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 625. Анализ, изчислено за C32H4oN4S107: C, 61.52; H, 6.45; N, 8.97. Получено: C, 61.10; H, 6.65; N, 8.60.
Пример 109 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz,
137
6Н); 2.50-4.46 (br m, 10H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.20-7.64 (m, 8H);
7.85-7.93 (m, 1H); 8.43-8.65 (m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 546.
Анализ, изчислено за C29H31N5S1O4 0.46CH3COOCH2CH3: C, 63.20;
H, 5.96; N, 11.95. Получено: C, 63.29; H, 6.27; N, 11.97.
Пример 110
2-нитро-4-(£'-(ДЗ-диметиламино карбонил)пиперазин-1 -ил)карбони.п)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-3.20 (br m, 4H); 2.82 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 3.26-3.49 (m, 1H); 3.52-3.59 (m, 1H); 4.08-4.47 (br m, 2H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.317.62 (m, 6H); 7.86-7.92 (m, 1H); 8.61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 483. Анализ, изчислено за c25H30N4s1o4· 0.39СН3СООСН2СН3: C, 61.71; Η, 6.46; Ν, 10.84. Получено: С, 61.96; Η, 6.69; Ν, 10.73.
Пример 111 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(бензиламинокарбонил)-4т/?ет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил]
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1 .33, 1.42 (br s, br s, 9H); 2.75-4.77 (br m, 10H); 6.60-6.66 (br m, 1H); 7.02-7.94 (br m, 12H); 8.47-8.67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 645.
Пример 112 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(диметиламинокарбонил)-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
138
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.35, 1.40 (br s, br s, 9H) 2.50-4.99 (br m, 14H); 6.60-6.69 (m, 1H); 7.21-7.62 (m, 6H); 7.86-7.92 (m, 1H); 8.59-8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 583. Анализ, изчислено за с30н38адо6-о.21с6н14: С, 62.50; Н, 6.87; N, 9.32. Получено: С, 62.28; Н, 7.15; N, 9.11.
Пример 113 (2-Бромофенил) 12-хлоро-4-(Е-((3-(58-хидроксиметил-пиролидин-2он- 1-ил )проп-1 -иламино)карбонил)етенил)фенил ]сулфид (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(2-карбокси-Е-етенил)фенил]сулфид се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4-дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол и на 2хлоробензалдехид с 3,4-дихлоробензалдехид. Към разтвор на тази канелена киселина (0.3312 g, 0.8959 mmol), 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.3435g, 1.79 mmol) и 1хидроксибензотриазолхидрат (0.1816 g, 1.34 mmol) в диметилформамид (4.0 mL) се прибавя1-(3-аминопропил)-5-((8)тексилдиметилсилилоксиметил)-2-пиролидинон (0.2818 g, 0.8959 mmol). След разбъркване в продължение на 12 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc (250 mL), екстрахира се с наситен разтвор на NH4C1 (1 х 75 mL), екстрахира се с Н2О (2 х 75 mL), промива се с луга (75 mL) и се изсушава над Na2SO4. Полученият тексилдиметилсилилалкохол се пречиства посредством бърза хроматография (EtOAc) върху силикагел (0.4974 g, 83%). Към разтвор на този защитен алкохол (0.4544 g, 0.682 mmol) в тетрахидрофуран (1.7 mL) се прибавя на капки тетрабутиламониев флуорид (0.68 mL от 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран). След 2 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc (50 mL) и се екстрахира с наситен NH4C1 (1 х 25 mL), екстрахира се с Н2О (2 х 25 mL), промива се с луга (25 mL) и се
139 изсушава над Na2SO4. Бързата хроматография (EtOAc —> 9:1 СН2С12:
МеОН) върху силикагел дава съединението, посочено в заглавието (0.3144 g, 88%). 'Η-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.14 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.5,
1H), 7.40 (dt, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.94-3.62 (m, 8H), 54-2.29 (m, 6H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 523, 525, 527, 529.
Пример 114 (2-Бромофенил )[2-хлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1 -ил )проп-1 иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3,4дихлоробензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 1-(3-аминопропил)-2пиролидинон. ^-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.12 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.5, 1.4, 1H), 7.34 (dt, J = 7.5, 2.0, 1H), 7.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = *.7 Hz, 1H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.11-3.25 (m, 4H), 2.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 493, 495, 497, 499.
Пример 115 (2-Бромофенил )[2-хлоро-4-(Е-(М-метил-М-(3-(пиролидин-2-он-1 ил)амино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1, при заместване на 2,4дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3,4-
140 дихлоробензалдехид и на 6-амино-1-хексанол с 1-(3метиламинопропил)-2-пиролидинон. XH-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1, 1.1, 1H), 3.14-5.30 (m, 6H), 3.14 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 507, 509, 511, 513.
Пример 116 (2-[2-Метокси)етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 97, при заместване на 2-метоксиетоксибензен, при което се получава бяло твърдо вещество. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3.29 (s, ЗН), 3.60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.60-3.78 (m, 8H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9H, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15 Hz, 1H). Анализ, изчеслено за C22H24CINO4S: C, 60.85; Η, 5.57; N, 3.22. Получено: C, 60.65; Η, 5.59; N, 3.12.
Пример 117 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(морфолинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-3.40 (br m, 6H); 3.42-3.64 (br m, 8H); 4.07-4.44 (br m, 2H); 4.08-4.47 (br m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31-7.62 (m, 6H); 7.877.92 (m, 1H); 8.61 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 525. Анализ, изчислено за C27H32N4S1O5 1.57H2O: C, 58.64; H, 6.41; N, 10.13. Получено: C, 58.69; H, 6.36; N, 9.78.
141
Пример 118 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-трсшбутоксикарбонилпиперазин-! -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.50-3.72 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.87-7.92 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.5 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 512. Анализ, изчислено за C27H33N3S1O5: C, 63.38; Η, 6.50; N, 8.21. Получено: C, 63.69; Η, 6.62; N, 7.87.
Пример 119 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.62 (s, 3H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.38-3.72 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.87-7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за C24H27N3S1O5 0.34C6H14: C, 62.77; H, 6.27; N, 8.44. Получено: C, 62.70; H, 6.33; N, 8.27.
Пример 120 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(4-(пиридин-4карбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, IH); 3.52-3.86 (br m, 8H); 6.61-6.66 (br m, 1H); 7.307.62 (m, 8H); 7.83-7.96 (br m, IH); 8.60-8.71 (m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 517. Анализ, изчислено за C28H28N4S1O4
142
0.38СН3СООСН2СН3: С, 64.46; Н, 5.69; N, 10.19. Получено: С, 64.52; Н, 5.94; N, 10.21.
Пример 121 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3метиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонил пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Жълто твърдо вещество; *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.31-1.46 (br m, 9H); 3.30-3.41 (m, 1H); 3.15-4.78 (br m, 9H); 6.61-6.67 (br m, 1H); 7.05-7.95 (br m, 9H); 8.20-8.65 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 646. Анализ, изчислено за СздНз^^Об-ОЛЗНгО: С, 62.97; Н, 6.49; N, 10.79. Получено: С, 62.66;
H, 6.26; N, 10.60.
Пример 122 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-2метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ
I. 14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30-3.41 (m, 1H); 2.50-4.46 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.21-7.93 (br m, 10H); 8.45-8.65 (br m, 3H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 546.
npHMegl23 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ
143
l. 14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 2.50-4.41 (br m, 10H); 6.61-6.67 (br m, 1H); 7.26-7.70 (br m, 8H); 7.86-7.94 (br m, 1H); 8.40-8.67 (br m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 546.
Пример 124 (4-Хидроксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-апетил пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 4-хидрокситиофенол. Жълто твърдо вещество (23 mg, 45%); XH-NMR (Пиридин^, 500 MHz) δ 2.08 (s, ЗН), 3.42 (br, m, 2H), 3.76 (br, m, 6H), 7.01 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (d, J = 31 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 8.02 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 428. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C21H22N3O5S (М+Н)+: 428.1280. Наблюдавано m/z: 428.1296.
Пример 125 (3,5-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 3,5-дихлоротиофенол. Жълто твърдо вещество (12 mg, 21%); ХН-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.04 (s, ЗН), 3.43 (br, m, 2H), 3.62 (br, m, 6H), 6.82 (d, J = 22 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 38 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 3, 21 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 38 Hz, 1H). 8.29 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 480. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C2iH2oN3O4Cl2S (М+Н)+: 480.0552. Наблюдавано m/z: 480.0553.
144
Пример 126
-хлоро-4-(£-((3-(55-ацетоксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфил
Към разтвор на съединението от Пример 113 (0.0466 g, 0.0889 mmol) в СН2С12 (0.5 mL) се прибавя триетиламин (0.024 mL, 0.18 mmol) и оцетен анхидрид (0.0088 mL, 0.0933 mmol). След 12 часа реакционната смес се разрежда с МеОН (1.5 mL) и се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието (0.0458 g, 91%). ^-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = Ί.Ί, 1.5, 1H), 7.35 (dt, J = 7.7, 1.8, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.00-2.48 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.51-1.82 (m, 2H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 565, 567, 569, 571,
Пример 127 хлоро-4-(£-((3-(58-метоксиметил-ниролидин-2-он
1-ил )проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 113 (0.0524 g, 0.1 mmol) в диметилформамид (0.5 mL) се прибавя натриев хидрид (0.0088 g, 0.22 mmol, 60% дисперсия). След 15 минути се прибавя йодометан (0.025 mL, 0.4 mmol) и реакционната смес се разбърква 12 часа. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (7 mL) и се екстрахира с наситен разтвор на NH4C1 (1 х 2.5 mL), екстрахира се с Н2О (2 х 2.5 mL), промива се с луга (2.5 mL), изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровите вещества се разреждат с МеОН (1.5 mL) и се пречистват посредством препаративна HPLC, давайки съединението, посочено в
145 заглавието (0.0408 g, 74%). ^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.07 (2,
IH), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, IH), 7.237.46 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.1, IH), 3.74 (m, IH), 4.4-3.52 (m, 6H), 3.27 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H), 1.5-2.3 (m, 6H),
MS (APCI) (M+H)+ при m/z 551, 553, 555.
Пример 128 (2-БромофенилЦ2-хлоро-4-(Е'-((3-(4Е-хидроксиметил-пиролидин-2он-1 -ил )προιι- 1-иламино)карбонил )етенил)фенил ]сулфи л Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 113, при заместване на 1-(3аминопропил)-5-((5)-тексилдиметилсилилоксиметил)-2пиролидинон с 1 -(3-аминопропил)-4-((Е)-тексилдиметилсилилокси)2-пиролидинон. 'Н-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.13 (t, J = 5.5 Hz, IH), 7.80 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, IH), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, IH), 5.19 (d, J = 3.7 Hz, IH), 4.28 (br s, IH), 3.10-3.62 (m, 8H), 2.06 (dd, IH), 1.63 (m, IH), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 509, 511, 513.
Пример 129 фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с тиофенол. Жълто твърдо вещество (36 mg, 73%); 'll-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.20 (s, ЗН), 3.59 (br, m, 2H), 3.78 (br, m, 6H), 6.92 (d, J = 21 Hz, IH), 6.95 (d, J = 39 Hz, IH), 7.49 (br, d, J = 21 Hz, IH), 7.56 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.69 (d, J = 38 Hz, IH), 8.46 (d, J = 4 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 412. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C21H22N3O4S (М+Н)+: 412.1331. Наблюдавано m/z: 412.1342.
146
ПримерЛЗО (2-Диметиламинофенил )[2-нитро-4-( Д-((4-аттетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)феншт] сулфид
Към разбъркван разтвор на анилина от Пример 47 (21 mg, 0.049 mmol) в 1 mL етанол се прибавя Me2SO4 (14.0 mL, 0.15 mmol), последван от наситен Na2CO3 (25 mL). След това сместа се загрява един ден на обратен хладник. Реакционната смес се оставя да се охлади до температура на околната среда и се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. След това остатъкът се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (10 mg, 45% добив), под формата на светложълто твърдо вещество. ]Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.16 (s, ЗН), 2.83 (s, ЗН), 3.32 (br s, ЗН), 3.47-3.85 (m, 8H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 454.
Пример_111 (ЗпЦ2гХидроксиетил)аминокарбонил)фенил)(2=нитрог4=(Ег((4= ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 92В, при заместване на амониевия хлорид с етанол а мин, при което се получава светложълто твърдо вещество, 'н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.30-3.79 (m, 12H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11
147 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+Cl)’ при m/z 533, 535.
Пример_132 (3-((3-(1-Имидазолил)пропил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на светложълто твърдо вещество съгласно методите, описани в Пример 92В, при заместване на амониевия хлорид с 3аминопропил-1-имидазол. !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.96 (квинтет, J = 6.98 Hz, 2H), 2.04 (s, ЗН), 3.24 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 3.353.95 (m, 8H), 4.02 (t, J = 6.98 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+Cl)' при m/z 597, 599.
Пример 133
CHC241-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 92В, при заместване на амониевия хлорид с 2-аминоетил-1-морфолин, под формата на светложълто твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 2.44 (br s, 4H), 3.20-3.80 (m, 16H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 568.
148
Пример 134 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4-т/>етбутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, при което се получава жълто твърдо вещество. 'н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 2.62-3.20 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, 1Н); 3.72-4.44 (br m, 4H); 4.72-4.98 (br m, 1H); 6.62-6.66 (br m, 1H); 7.25-7.63 (m, 6H); 7.83-7.93 (br m, 1H); 8.57-8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 542. Анализ, изчислено за (^8^0.2¾ C, 62.78; H, 6.83; N, 7.51. Получено: C, 62.65; H, 6.99; N, 7.36.
Пример_135 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-формилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 3.30-3.38 (m, 1H); 3.38-3.77 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.88-7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.65 (d, J = 1.7 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 440. Анализ, изчислено за ¢33^5^8^4: C, 62.85; Η, 5.73; N, 9.56. Получено: C, 63.05; Η, 5.98; N, 4.47.
Пример 136 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-хидроксиметил-4-т/>етбутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.41 (s, 9H); 2.72-3.50 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.85-4.52 (br m, 4H); 4.74-4.91 (br m, 1H); 6.62-6.66 (br m, 1H); 7.28-7.62 (m, 6H);
149
7.81-7.91 (br m, 1H); 8.57-8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 542. Анализ, изчислено за C28H35N3S1O6O.17C6H14: C, 62.65; H, 6.77; N, 7.55. Получено: C, 62.54; H, 6.83; N, 7.33.
Пример 137 (2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонилпиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 97. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), широки пикове от общо 9 части при 1.50-1.62, 1.65-1.92, 2.01-2.15, 2.45-2.55, 2.95-3.05, 3.13-3.30,3.55-3.68, 3.90-4.10, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2Н), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.80-6.95 (br, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C25H28C1NO4S: C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95. Получено: C, 63.17; H, 6.02; N, 26.02; N, 2.81
Пример 138 (3-Аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 3-аминотиофенол. Жълто твърдо вещество (2.9 mg, 5.6%); XH-NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 2.20 (s, ЗН), 3.60 (br, m, 2H), 3.77 (br, m, 6H), 4.03 (br, s, 2H), 6.85 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 427. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C21H23N4O4S (М+Н)+: 427.1440. Наблюдавано m/z: 427.1440.
150
Пример 139 (4-Аминофенил)[2-нитро-4-(Д-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил)сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 4-аминотиофенол. Жълто твърдо вещество (2.5 mg, 4.9%); lH-NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 2.19 (s, ЗН), 3.58 (br, m, 2H), 3.76 (br, m, 6H), 4.03 (br, s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (d, J = 17 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 31 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 427. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C2iH23N4O4S (М+Н)+: 427.1440. Наблюдавано m/z: 427.1441
Пример 140 (2,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 2,4-диметилтиофенол. Жълто твърдо вещество (40 mg, 76%); 'HNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 1.54 (br, s, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.53 (br, m, 2H), 3.71 (br, m, 6H), 6.58 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 38 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.28 (br, d, J = 19 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 20 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 440. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C23H26N3O4S (М+Н)+: 440.1644. Наблюдавано m/z: 440.1656.
Пример 141 (2,5-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 *
151 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 2,5-диметилтиофенол. Жълто твърдо вещество (34 mg, 64%); ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.07 (s, ЗН), 2.23 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 3.46 (br, m, 2H), 3.64 (br, m, 6H), 6.65 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5 Hz, 1H). MS (APCI)(M+H)+ при m/z 440. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C23H26N3O4S (М+Н)+: 440.1644. Наблюдавано m/z: 440.1656.
Пример 142 (4-Метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-аттетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 4-метокситиофенол. Жълто твърдо вещество (44 mg, 83%); ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.09 (s, ЗН), 3.48 (br, m, 2H), 3.66 (br, m, 6H), 3.83 (s, 3H), 6.79 (d, J = 22 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 40 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.37 (br, d, J = 20 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.46 (m, IH), 7.58 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 442. FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C22H24N3O5S (М+Н)+: 442.1437. Наблюдавано m/z: 442.1434.
Пример 143 (3-Хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
152
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 83, при заместване на 3,4диметилтиофенол с 3-хлоротиофенол. Жълто твърдо вещество (43 mg, 80%); ^-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 2.23 (s, ЗН), 3.62 (br, m, 2H), 3.80 (br, m, 6H), 6.97 (d, J = 21 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 39 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 19 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.675 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 39 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H). FAB MS c висока разрешаваща способност, изчислено m/z за C2iH21N3O4C1S (М+Н)+: 446.0941. Наблюдавано m/z: 446.0953.
Пример 144 (БХлоро, 4,5-диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-аттетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 144А (2-Хлоро. 4-нитро, 5-аминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 65В, при заместване на 2,3дихлоробензалдехид с 4,5-дихлоро-2-нитроанилин.
Пример 144В диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етеншт)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на нитробензена от Пример 144А (170 mg, 0.34 mmol) в 2 mL EtOH се прибавя SnCl2 (325 mg, 1.72 mmol). Сместа се загрява в продължение на 2 часа при кипене в азотна атмосфера. Реакционната смес се оставя да се охлади до температура на околната среда, гаси се с наситен NaHCO3 и се екстрахира с EtOAc (2 х 20 mL). Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентира във вакуум. Остатъкът се
153 пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (70 mg, 44% добив), под формата на светложълто твърдо вещество. !Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.42-3.80 (m, 8H), 4.84 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 465, 467, 469, 471.
Пример_145 (3,4-Диаминофенил){2-хларо-4-_(Е-((4-ацетилпи11еразин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 144, при заместване на 4,5дихлоронитроанилин с 5-хлоронитроанилин, което дава светлокафяво твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.31-3.80 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.61 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 431, 433.
Пример 146 (6-Хлоробензимидазол-2-он-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-апетилпиперазин1 - ил)кщ5бонил)етенил)фенил]_сулфид
Смес от дианилина от Пример 144 (35 mg, 0.075 mmol) и карбонилдиимидазол (13 mg, 0.075 mmol) в тетрахидрофуран се разбърква в продължение на един ден при температура на околната среда. След това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието (12 mg, 32% добив), под
154 формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, ЗН), 3.40-3.80 (m, 8H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H). MS (APCI+) (MCO+H)+ при m/z 465, 467.
Пример 147 (1-Метилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-апетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в 85, при заместване на 5-йодоиндол с А-метил-7бромоиндол, което дава светлокафяво твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.14 (s, ЗН), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.56-3.83 (m, 6H), 3.96 (s, ЗН), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 454, 456.
Пример 148 (2-Хидрокси, 4-аминофенил )[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 144, при заместване на 4,5дихлоронитроанилин с 5-хлоронитрофенол, което дава светлокафяво твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.04 (s, ЗН), 3.413.80 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, IH), 6.79 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.94 (br s, IH). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 432, 434.
155
Пример 149 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.25-2.36 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.51-3.72 (br m, 4H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.24-7.63 (m, 6H); 7.88-7.92 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 426. Анализ, изчислено за €23^7^8]Оз 0.26Н2О: С, 64.19; Н, 6.45; N, 9.76. Получено: С, 64.21; Н, 6.59; N, 9.70.
Пример 150 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-2карбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.51-3.83 (br m, 8H); 6.61-6.66 (br m, 1H); 7.307.65 (m, 8H); 7.83-7.97 (m, 2H); 8.57-8.67 (m, 2H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 517. Анализ, изчислено за C28H28N4S0.45H2O: С, 64.07; Н, 5.53; N, 10.67. I юлучено: С, 64.04; Н, 5.77; N, 10.97.
Пример 151 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-3карбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.52-3.87 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30-7.64 (m, 7H); 7.83-7.95 (m, 2H); 8.61-8.70 (m, 3H). MS (APCI)
156 (М+Н)+ при m/z 517. Анализ, изчислено за C28H28N4S1O4 0.42Н2О:
С, 64.16; Н, 5.55; N, 10.69. Получено: С, 64.18; Н, 5.64; N, 10.59.
Пример_152 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 2.70-3.95 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.61, 3.61 (s, s, 3H); 3.65, 3.67 (s, s, 3H); 4.16-4.50 (br m, 2H); 5.08-5.39 (br m, 1H); 6.64 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H); 7.30-7.63 (m, 6H); 7.83-7.94 (m, 1H); 8.62-8.67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 528. Анализ, изчислено за
C26H29N3S1O70.10C6H14: C, 59.94; H, 5.87; N, 7.72. Получено: C, 59.87;
H, 5.94; N, 7.59.
Пример 153 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4[карбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.70-3.95 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.61, 3.61 (s, s, 3H); 4.164.51 (br m, 2H); 5.01-5.28 (br m, 1H); 6.61-6.66 (m, 1H); 7.30-7.63 (m, 6H); 7.83-7.94 (m, 1H); 8.66 (br s, 1H). MS (APCI) (M-H)+ при m/z 512.
Пример 154 (2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz,
6H); 2.25, 2.26 (s, s, 3H); 2.20-3.98 (br m, 8H); 3.57, 3.63 (s, s, 3H); 6.63 iiiiWiiMi
157 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30-7.63 (m, 6H); 7.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.60-8.68 (br m, 1H). MS (APCI) (M-H)+ при m/z 484.
Пример 155 (2-Етоксифенил )-[2-хлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението от Пример 137 се хидролизира като се използва излишък от 10% воден разтвор на NaOH в метанол и се разбърква една нощ. Реакционната смес се концентрира във вакуум, прибавя се вода и разтворът се екстрахира с етер. Сместа се подкислява, полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се суши една нощ във вакуумна пещ, при което се получава бяло твърдо вещество, температура на топене 166-171°С. XH-NMR (DMSO 300 ΜΗζ) δ 1.17 (t, J = 7 Hz, ЗН), широки пикове от общо 9 части при 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51, 4.06 (q, J = 7 Hz, 1Н), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C23H24CINO4S: C, 61.94; Η, 5.42; Ν, 3.14 Намерено: С, 61.75; Η, 5.65; Ν, 3.15. Получената киселина (303 mg, 0.631 mmol) се разтваря в 3 mL МеОН. Прибавя се разтвор на КОН (38 mg, 0.595 mmol от 87.6% КОН) в 1 mL МеОН. Полученият разтвор се концентрира във вакуум и се прибавят 5 mL етер. Сместа се разбърква в продължение на 1 час до образуването на прахообразно вещество, което се отфилтрува и се изсушава във вакуумна пещ при 60°С, давайки 307 mg твърдо водоразтворимо вещество.
(2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1158
Съединението от Пример 137 се хидролизира като се използва излишък от 10% воден разтвор на NaOH в метанол и се разбърква една нощ. Реакционната смес се концентрира във вакуум, прибавя се вода и разтворът се екстрахира с етер, при което се получава бяло твърдо вещество, температура на топене 166-171 °C. *Н NMR (DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.17 (t, J = 7 Hz, ЗН), широки пикове от общо 9 части при 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51, 4.06 (q, J = 7 Hz, IH), 6.80 (d, J = 9 Hz, IH), 7.01 (t, J = 7 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8 Hz, IH), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, IH), 7.51 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7.99 (d, J = 9 Hz, IH). Анализ, изчислено за C23H24CINO4S: C, 61.94; Η, 5.42; N, 3.14. Получено: C, 61.75; Η, 5.65; N, 3.15. Получената киселина (303 mg, 0.631 mmol) се разтваря в 3 mL МеОН. Прибавя се разтвор на КОН (38 mg, 0.595 mmol от 87.6% КОН) в 1 mL МеОН. Полученият разтвор се концентрира във вакуум и се прибавят 5 mL етер. Сместа се разбърква в продължение на 1 час до образуването на прахообразно вещество, което се филтрува и се изсушава във вакуумна пещ при 6dt, давайки 307 mg твърдо, разтворимо във вода вещество.
Пример 156 (2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(2-етоксикарбонилпиперилин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 97. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, ЗН), 1.28 (t, .1 = 7 Hz, ЗН), широки пикове от общо 9 части при 1.35-1.55, 1.65-1.80, 2.25-2.38, 3.33-3.45, 3.95-4.05, 4.15-4.28, 4.60-4.80, 5.44-5.50, 4.05 (q, .1 = 7 Hz, 2Н), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2Н), 6.80-6.98 (m, 4Н), 7.12-7.20 (m, IH), 7.35-7.43 (m, 2Н), 7.50-7.58 (m, 2Н). Анализ, изчислено за C25H28CINO4S: С, 63.35; Н, 5.95; N, 2.95. Получено: С, 63.51; Н, 6.22; N, 2.61.
159
Пример 157 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(( 1 -(третбутоксикарбонил)-4-хидроксипиролидин-3иламино)карбонил)етенил)феншт] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. Ή NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (s, 1Η), 7.60 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.30 (br, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.71 (m, 1H). 3.33 (br, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z -551, -1103. Анализ, изчислено за C27H3iF3N2O5S 0.61 EtOAc: C, 58.32; H, 5.96; N, 4.62. Получено: C, 58.07; H, 5.88; Ν, 4.76.
Пример 158 (2-Етоксифенил )-[2-хл оро-4-(Е-[(2-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 156 се хидролизира и солта се получава по методите от Пример 155. Температура на топене 170171°С. XH-NMR (DMSO 300 ΜΗζ) δ 1.16 (t, J = 7 Hz, ЗН), широки пикове от общо 9 части при 1.20-1.49, 1.51-1.75, 2.10-2.27, 2.55-2.65, 3.10-3.21, 4.20-4.29, 4.35-4.45, 5.13-5.25, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2Н), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29-7.57 (m, 5H), 8.02 (s, 1H). Анализ, изчислено за C23H24C1NO4S: C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. Получено: C, 61.91; H, 5.48; N, 2.90.
Пример 159 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((пирол-3-ин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.97
160 (dd, 1H, J = 1.3, 7.5 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.94 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.47 (br, 2H), 4.38 (br, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861.
Пример 160 (2-Етоксифени п )[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1 ил)проп-1 -иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.78 (s, Ш), 7.54 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.13 (br, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.5), 6.97 (dd, 1H, J = 1.1, 7.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.43 (m, 4H), 3.34 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
Пример 161 (2-Етоксифенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил )карбонил )етенил )фенил ] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, ΙΗ), 7.62 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.97 (dd, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.63-78 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
Пример 162 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4(етоксикарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (d, 1H, J =
ЙВ
161
1.7 Hz), 7.63 (d, IH, J = 15.3 Hz), 7.43 (dd, IH, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.38 (m, 2H), 7.04 (d, IH, J = 8.5), 6.97 (dd, IH, J = 1.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.84 (d, IH, J = 15.3 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz) 1.19 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531, 1017, 1039.
фурилкарбонил ) пиперазин-1 -ил)карбоиил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.80 (d, IH, J = 1.5 Hz), 7.66 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.52 (s, IH), 7.45 (dd, IH, J = 1.6, 7.5 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.08 (d, IH, J = 4.0 Hz), 7.04 (d, IH, J = 8.1), 6.98 (dd, IH, J = 1.1, 7.3 Hz), 6.93 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, IH, J = 15.4 Hz), 6.52 (dd, IH, J = 1.6, 3.5 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.73-3.90 (m, 8H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
Пример 164 (2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонил11иперидин-1ил)карбонил]етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 97. ]H-NMR (CDC13) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H), широки пикове от общо 9 части при 1.65-1.80, 1.95-2.04, 2.51-2.63, 2.90-3.00, 3.15-3.30, 2.95-4.05, 4.42-4.55, 4.14 (q, J = 7 Hz, 2Н), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 15 Hz, IH), 6.84 (d, J = 9 Hz, IH), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.17 (dd, ,1 = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15 Hz, IH), 7.55 (d, .1 = 2 Hz, IH). Анализ, изчислено за C25H28CINO4S: C, 63.35; Η, 5.95; N, 2.95. Получено: C, 63.09; Η, 6.24; N, 2.77.
-хлоро-4-(Л-[(4-карбоксипи )нил]етенил)фенил] сулфид
162
Съединението от Пример 164 се хидролизира и солта се получава съгласно методите от Пример 155. Температура на топене 165-166°С. ‘H-NMR (DMSO 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H0, 1.351.58 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.50-2.60 (m,lH), 1.78-1.91 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.12-4.35 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96-7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 7.51 (dd, .1 = 9 Hz, 2 Hz, Ш), 8.00 (d, J = 2Hz).
ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 6йодобензендиоксан, което дава бяло твърдо вещество. '11 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.14 (s, ЗН), 3.44-3.57 (m, 2Н), 3.57-3.86 (m, 6Н), 4.25-4.35 (m, 4Н), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd,./ = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 459, 461
Пример 167 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-етоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. ‘Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz,
6H); 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.30-3.73 (br m, 8H);
4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 484. Анализ, изчислено за C25H29N3S1O5: C, 62.09; H, 6.04; N,
8.69. Получено: C, 61.89; H, 6.13; N, 8.51.
163
Пример_168 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((4изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.32-3.73 (br m, 8H); 4.79 (септет, J = 6.1 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.89 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 498. Анализ, изчислено за C^jNAO,: C, 62.76;
H, 6.28; N, 8.44. Получено: C, 62.57; H, 6.43; N, 8.33.
Пример 169 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4изобутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.88 (септет, J = 6.6 Hz, 1H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.30-3.73 (br m, 8H); 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J =
I. 5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 512. Анализ, изчислено за C27H33N3S1O5: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. Получено: C, 63.15; H, 6.55; N, 8.13.
Пример 170 (2-Изопропилфени.п)[2-нитро-4-(Е-((4-(1-пропен-2окси)карбонил) пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz,
6H); 1.88 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.30-3.78 (br m, 8H); 4.65 (s, 1H);
164
4.69 (m, Ш); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 513. Анализ, изчислено за C^H^N^Os: C, 63.01; H, 5.90; N, 8.48. Получено: C, 62.98; H, 6.06; N, 8.27.
Пример 171 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пропионилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)феиил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.41-3.76 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+ NH4)+ при m/z 485. Анализ, изчислено за C^H^N^O^ C, 64.22; H, 6.25; N, 8.99. Получено: C, 64.04; H, 6.44; N, 8.80.
Пример_Е72 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.30-3.73 (br m, 8H); 6.10 (s, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.91 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+ NH2)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за C23H26N4S1O4 0.26CH3COOCH2CH3: C, 60.48; H, 5.93; N, 11.73. Получено: C, 60.10; H, 5.84; N, 11.90.
Пример 173 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4метил аминокарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид
165
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. [Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.58 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.28-3.70 (br m, 8H); 6.52 (q, J = 4.4 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+NH4)+ при m/z 486. Анализ, изчислено за C24N28N4S1O4· 0.36CH3COOCH2CH3: C, 61.07; Η, 6.22; N, 11.19. Получено: C, 61.14; Η, 6.41; N, 11.19.
Пример 174 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.28-3.85 (br m, 8H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.33-7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 490. Анализ, изчислено за C^H^NsS^: C, 63.78; H, 5.56; N, 14.30. Получено: C, 63.83; H, 5.54; N, 14.11.
Пример 175 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-хидроксиацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-dg, 300 ΜΗζ) δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.28-3.78 (br m, 8H); 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H);
4.61-4.69 (br m, 1H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.33-7.63 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за C24H27N3S1O5
166
0.38СН3СООСН2СН3: С, 60.93; Н, 6.02; N, 8.35. Получено: С, 60.95; Н, 6.06; N, 8.35.
Пример 176 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиразин-2карбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. [Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, IH); 3.28-3.88 (br m, 8H); 6.61-6.66 (br m, IH); 7.317.63 (m, 6H); 7.85-7.96 (br m, IH); 8.61-8.92 (m, 4H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 518. Анализ, изчислено за C27H27N5SXO4 0.24CH3COOCH2CH3: C, 62.34; H, 5.41; N, 13.01. Получено: C, 62.23; H, 5.50; N, 13.10.
Пример 177 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2-карбоксипирол-3ин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, IH), 7.68 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.48 (d, IH, J = 7.4 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, IH, J = 8.3 Hz), 7.23 (m, IH), 6.80 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, IH, J = 15.4 Hz), 6.04 (m, IH), 5.88 (m, IH), 5.31 (m, IH), 4.60 (m, IH), 4.50 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.50 (m, IH), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Анализ, изчислено за C25H24F3NO3S.0.38 EtOAc: C, 62.58; H, 5.35; N, 2.75. Получено: C, 62.53; H, 5.27; N, 2.76.
Пример 178 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4метилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz,
167
6Н); 2.22 (s, ЗН); 1.82-4.63 (br m, 9H); 3.30-3.40 (m, Ш); 6.62-6.66 (br m, 1H); 7.25-7.63 (m, 6H); 7.86-7.92 (br m, 1H); 8.57-8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 456.
Пример 179 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2-карбоксипирол-3ин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.00 (br, 2H), 4.48 (br, 1H), 4.51 (br, 2H), 3.48 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z -460, -492, -921
Пример 180 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2хидроксиметил пиролидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. LH NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, 1Н), 7.68 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 5.82 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.18 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (d, 1H, .1 = 11.5 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (t, 2H, .1 = 7.6 Hz), 19 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 450, 472, 921.
Пример 181 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.60 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 2.50-4.45 (br m, 7H); 3.30-3.40 (m, 1H);
168
6.62- 6.66 (br m, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.81-7.92 (m, 2H); 8.59-8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 469.
Пример_182 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-циклопропиламинокарбонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. 'Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0.40-0.62 (br m, 4H); 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.50-4.41 (br m, 8H); 3.30-3.40 (m, 1H);
6.62- 6.67 (br m, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.87-7.92 (m, 2H); 8.59-8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 495.
Пример 183 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество, 'н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.50-4.42 (br m, 7H); 3.30-3.40 (m, 1H); 6.62-6.67 (br m, 1H); 7.127.62 (m, 8H); 7.87-7.92 (m, 1H); 8.60-8.65 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 455.
Пример 184 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4оксопиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.32-2.55 (br m, 2H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.64, 3.76 (s, s, 3H); 3.684.58 (br m, 5H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.88-7.96 (m, 1H); 8.60-8.68 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 483. Анализ,
169 изчислено за C25H26N2S1O6O.17C6H14: С, 62.86; Н, 5.75; N, 5.63. Получено: С, 62.81; Н, 5.83; N, 5.60.
Пример 185 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0.96-1.06 (m, 6H); 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.07-4.39 (br m, 7H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.30-7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H); 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 440. Анализ, изчислено за СгбНздМзБ^з: С, 65.58; Н, 6.65; N, 9.56. Получено: С, 65.36; Н, 6.87; N, 9.27.
Пример 186 (1-Етилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с Nетил-7-бромоиндол. Бяло твърдо вещество; *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.58-3.84 (m, 6H), 4.42 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 468, 470.
Пример 187 (3-[2-Метокси]етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
170
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 85. XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3.45 (s, ЗН), 3.65-3.80 (m, 10H), 4.09-4.13 (m, 2H), 6.82 (br d, J = 15, IH), 6.88 (d, J = 9 Hz, IH), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, IH), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, IH), 7.31 (t, J = 8 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.56 (br d, J = 15, IH).
Пример 188 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4,4'-.<>-диокситиоморфолин-1 Към разтвор на (2-бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((тиоморфолин1-ил)карбонил)етенил) фенил]сулфид (0.1230 g, 0.27 mmol; получен съгласно методите, описани в Пример 1) се прибавят 4метилморфолин \-оксид (0.0935 g, 0.798 mmol) и молекулни сита 4Д (0.0333 g). След 15 минути се добавя тетрапропиламониев перрутенат (0.0058 g, 0.0166 mmol) и след 4 часа според TLC изходното вещество е изчерпано и суровите продукти се прекарват през слой от силикагел с 5:2 хексан:етилацетат -+ 9:1 СН2С12: МеОН. След това сместа се пречиства посредством препаративна HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието (0.0138 g, 10%). ‘Н-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (d, J = 1.47 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.27-7.53 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.12 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.26 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 1.54-2.29 (m, 6H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 486, 488, 490.
Пример 189 (2-Бромофенил)(2-хлоро-4-(Е-(Ь1-карбометоксиметил-М-(3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1 ил)амино)карбонил)етенил)фенил]сулфил
Пример 189 А
4йШЙН
171
N-Карбометокси метил-П-(3-(пирол идин-2-он-1 -ил )проп-1 -ил )амин
Към разтвор на З-аминопропил-2-пиролидинон (2.0 mL, 14.3 mmol) и диизопропилетиламин (2.7 mL) в СН2С12 се прибавя на капки метилбромоацетат (1.35 mL, 14.3 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 часа, след което се концентрира във вакуум и се използва по-нататък без допълнително пречистване.
Пример 189В (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-(М-карбометоксиметил-К-(3(ттиролидин-2-он-1 -ил )проп-1 ил)амино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 13, при заместване на 2,4 дихлоротиофенол с 2-бромотиофенол, на 2-хлоробензалдехид с 3,4 дихлоробензалдехид и на 1-(3-аминопропил)-5-((5)-хидроксиметил)2-пиролидинон със съединението от Пример 189А. ]H-NMR (DMSOd6, 300 ΜΗζ) δ 8.07 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24-7.49 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.64 (s, 2H) 3.54 (m, 2H), 3.13-3.43 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), MS(APCI) (M+H)+ при m/z 565, 567, 569.
Пример 190 (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(£-((4-,У-окситиоморфолин-1-ил)-2пиролипинон)карбонил)етенил)фенил]сулфигт
Съединението, посочено в заглавието (0.0178g, 14%), се изолира от същата реакционна смес, както е описано в Пример 188. XH-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.48 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29 (br m, 2H), 3.97 (br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 2.80 (br m, 4H), MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470, 472, 474.
172
Пример 191 ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 476, 498, 951, 973. Анализ, изчислено за C22H22CIN3O5S.O.48 EtOAc: C, 55.44; H, 5.03; N, 8.11. Получено: C, 54.36; H, 4.90; N, 8.50.
Пример 192 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 2.50-4.46 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.87-7.93 (m, 1H); 8.58-8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 484. Анализ, изчислено за
C25H29N3S1O5-0.2H2O: C, 61.60; H, 6.09; N, 8.62. Получено: C, 61.63;
H, 6.21; N, 8.41.
Пример 193 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметил-4ацетилпиперазин-
гулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.00-1.20 (br m, 6H); 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 2.76-4.58 (br m, 7H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.94 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H); 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 482. Анализ,
173 изчислено за C2ftH31N3S1O4O.3H2O: С, 64.13; Н, 6.54; N, 8.63. Получено: С, 64.15; Н, 6.61; N, 8.50.
Пример 194 (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с Nметил-5-бромоиндол, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.40-3.80 (m, 8H), 3.86 (s, ЗН), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8,
8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 454, 456.
Пример 195 (Бензодиокеан-6-ил)(2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етеншт)фенил] сулфид
Пример 195 А 6-Меркаптобензодиоксан
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 97А, при заместване на 2-етоксибензен с 6-йодобензендиоксан.
Пример 195В (Бензодиокеан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоробензентиол с 6-меркаптобензендиоксан, давйки светложълто твърдо вещество; *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04
174
(s, ЗН), 3.41-3.80 (m, 8H), 4.28-4.38 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за C23H23N3O6SO.17 Н2О: С, 58.46; Н, 4.98; N, 8.89. Получено: С, 58.47; Н, 4.88; N, 8.78.
Пример 196 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 32, при заместване на 2,4дихлоробензентиол с 6-меркаптобензендиоксан и на 1ацетилпиперазин с 3-аминопропил-1-пиролидин-2-он, което дава светложълто твърдо вещество. 'Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.64 (р, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.46 (припокриваща се t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.27-4.37 (m, 4H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 484. Анализ, изчислено за C24H25N3O6S 0.51 СН2С12 0.24 MeOH: C, 55.61; H, 5.09; N, 7.86. Получено: C, 55.39; H, 5.48; N, 8.26.
Пример 197 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 196, при заместване на N-(3аминопропил)-2-пиролидинон с етилнипекотат, което дава жълто
175 твърдо вещество, температура на топене 73-75°С. NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 (br, 1H), 1.78 (br, 1H), 2.10 (br, 1H), 2.54 (br, 1H), 2.95-3.70 (br, 2H), 3.90-4.10 (br, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.65 (br, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Ηζ,ΙΗ), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C25H26N2O7S: C, 60.23; H, 5.26; N, 5.62. Получено: C, 60.09; H, 5.43; N, 5.47.
Пример 198 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 196, при заместване на N-(3'аминопропил)-2-пиролидинон с етилизонипекотШ·, което дава жълто твърдо вещество, температура на топене 78-88°С. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H),
2.60 (m, 1H), 2.80-3.50 (br, 2H), 4.15 (br, 1H), 4.16 (q, J = 7.0, 2H), 4.34 (m, 4H), 4.54 (br, IH), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (br, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (br, 1H), 8.40 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 499 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H26N2O7S»0.03 H2O: C, 60.16; Η, 5.26; N. 5.61. Получено: С, 60.15; Н, 5.65; Ν, 5.40.
Пример 199 (2-Етоксифенил )[2-трифлуорометил-4-(7-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 199 А (2-Етоксифенил )[2-трифлуорометил-4-(7-((4-карбометоксиетенил) фенил] сулфид
176
Бис-(2,2,2-трифлуороетил)(метоксикарбонилметил) фосфонат (1.20 g, 3.77 mmol) и 18-краун-6 (3.56 g, 13.48 mmol) се разтварят в 22 mL сух тетрахидрофуран. Сместа се охлажда до -78°С, прибавя се KN(SiMe3)2 (0.5 М в тетрахидрофуран, 4.04 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се през тръбичка (2етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-формил фенил] сулфид (1.10 g, 3.77 mmol, получен съгласно методите от Пример 1) в 13 mL тетрахидрофуран. След престояване 1 час при тази температура охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до температура на околната среда. Прибавя се наситен разтвор на NH4C1 и сместа се екстрахира трикратно с етилацетат. Смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат, концентрират се във вакуум и се пречистват посредством хроматография със средно налягане върху силикагел, давайки 772 mg (60% добив) от цисизомера (1олефИн ~ 12.5 Hz) заедно с 322 mg (25% добив) от трансизомера (10лефин = 12.5 Hz).
Пример 199В (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(7-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 199А се превръща в съответния амид съгласно методите от Пример 1. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ
7.64 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 7.32-7.4 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (m, 2H),
6.65 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.11 и 2.05 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI)s m/z 479, 501.
Пример 200 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((6-метилпирид-21ΊΊ
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ‘н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H, J = 1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 8.1), 6.99 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.92 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.99 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI)s m/z 459, 481. Анализ, изчислено за C24H21F3N2O2S 1.1 H2O: C, 60.27; Η, 4.89; N, 5.86. Получено: C, 60.28; Η, 5.05; N, 5.94.
Пример 201 (2-Метил-3-хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-апетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.46 (d, 1H, J =
1.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, .1 = 8.5 Hz), 3.63-3.78 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 460, 482, 919. Анализ, изчислено за C22H22C11N3O4S: С, 57.45, Н, 4.82, N, 9.14. Получено: С, 75.54, 5.08, N, 8.82.
ПримерА02 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперидин-1ил)карбоншт)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 196, при заместване на N-(3аминопропил)-2-пиролидинон с нипекотамид, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене 243-245°С. 1Н NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 1.38-1.50 (m, 2H), 1.77-2.00 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.32178
4.36 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H23N3O6SO.37 H2O: C, 58.01; Η, 5.03; N, 8.82. Получено: C, 58.02; Η, 5.13; N, 8.61.
Пример 203 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 196, при заместване на N-(3*аминопропил)-2-ниролидинон с етилпипеколинат, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене 74-75°С. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) 28 (t, J = 7.0 Hz, ЗН), 1.32-1.55 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (q, J =
6.5 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 5.45 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.0-7.10 (m, 3H), 7.44 (d, H = 7.5 Hz, 1H),
7.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H). MS (APCI) m/z 499 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H26N2O7SO.ll H2O: С, 59.99; Н, 5.28; N, 5.60. Получено: С, 59.98; Н, 5.42; N, 5.91.
Пример 204 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 196, при заместване на N-(3аминопропил)-2-ниролидинон с изонипекотамид, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене >230°С. 'll NMR (CDC13, 500 ΜΗζ) δ 1.35 (m, ΙΗ), 1.60 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.20 (m,
179
1Н), 4.32 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) m/z 470 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H23N3O6SO.13 H2O: C, 58.55; Η, 4.97; N, 8.91. Получено: C, 58.41; Η, 5.14; N, 9.30.
Пример 205 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-т/>етбутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 196, при заместване на N-(3’аминопропил)-2-пиролидинон с Вос-пиперазин, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене 165-167°С. 1Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.48 (s, 9Н), 3.50 (m, 4Н), 3.65 (br, m, 4H), 4.32 (m, 4H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H). MS (APCI) M/z 528 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H29N3O7S: C, 59.19; Η, 5.54; N, 7.96. Получено: C, 58.85; Η, 5.69; N, 8.20.
Пример 206 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((смн-3,5-диметилморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.10-1.18 (m, 12H);
2.29-2.39 (m, 1H); 2.67-2.78 (m, 1H); 3.30-3.53 (m, 3H); 4.17-4.38 (m,
2H); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5
Hz, 1H); 8.66 (d, .1 = 1.8 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 441
Анализ, изчислено за C24H28N2S1O4: C, 65.43; H, 6.41; N, 6.36.
Получено: C, 65.69; H, 6.70; N, 6.17.
180
Пример 207 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((анти-3,5-диметилморфолин-1ил)карбони.п)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07-1.12 (m, 6H); 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 3.32-3.48 (m, 3H); 3.60-3.83 (br m, 2H); 3.873.98 (m, 2H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, IH); 7.32-7.63 (m, 6H); 7.93 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, IH); 8.64 (d, J = 1.8 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 441.
Пример 208 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперазин-1ил)карбони.п)етенил)фени.п] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.08-1.26 (m, 3H); 2.52-3.16 (br m, 4H); 3.25-3.40 (m, IH); 3.41-4.26 (br m, 5H); 6.61-6.67 (br m, IH); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.87-7.93 (br m, IH); 8.58-8.64 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 484. Анализ, изчислено за ¢25^9^38^5: C, 62.09; Η, 6.04; N, 8.69. Получено: C, 61.96; Η, 6.28; N, 8.49.
Пример 209 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил )карбонил )етенил )фенил ]
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.07-1.21 (br m, 6H); 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.52-3.16 (br m, 4H); 3.30-3.40 (m, IH); 3.41-4.24 (br m, 3H); 4.81-4.97 (m, IH); 6.61-6.68 (br m, IH); 7.32-7.65 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, IH); 8.60-8.66 (br m, IH). MS (APCI)
181 (М+Н)+ при m/z 498. Анализ, изчислено за СгбНз^зЗД: С, 62.76; Н, 6.28; N, 8.44. Получено: С, 62.51; Н, 6.52; N, 8.14.
Пример 210 (2-Изопропилфенид)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.14 (s, 3H); 2.82, 2.84 (s, s, 3H); 3.12 (s, 3H); 2.12-4.24 (br m, 8H);
6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, 1H); 8.608.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 497. Анализ, изчислено за C26H32N4S1O4 0.42H20: C, 61.94; H, 6.56; N, 11.11. Получено: C, 62.00; H, 6.78; N, 10.89.
Пример 211 хидроксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.59-1.75 (br m, 2H); 2.50-3.14 (br m, 1H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.60,
3.61 (s, s, 3H); 4.01-4.44 (br m, 4H); 5.05-5.10 br m, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, 1H); 8.60-8.66 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 485.
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4хидроксипинеридин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.49-1.90 (br m, 2H); 2.75-3.14 (br m, 1H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.40
182
4.23 (br m, 5H); 4.38-4.52 (m, 1H); 4.60-4.73 (m, H); 6.61-6.66 (m, 1H); 7.27-7.61 (m, 6H); 7.84-7.93 (br m, 1H); 8.54-8.63 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 457. Анализ, изчислено за C24H28N2SlO5 0,47H2O: C, 61.97; H, 6.27; N, 6.02. Получено: C, 62.02; H, 6.49; N, 5.90.
Пример 213 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.80 (s, 1Н), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.90 (m, 2H), 5.34 (br s, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z 553, 575.
Пример 214 (2-Етоксифенил) 12-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (s, 1H),
7.64 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, .1 = 8.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.87-7.91 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 509, 531.
Пример 215 (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4(метоксикарбони л )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенип)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 71. NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (m,
183
IH), 7.68 (m, IH), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, IH), 7.20 (d, IH, J = 15.6 Hz), 7.10 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.04 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.98 (d, IH, J = 7.5 Hz), 4.65 (br s, IH), 4.53 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.57 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z -537, -569.
Пример 216 (Индол-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 6бромоиндол и се изолира под формата на бяло твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.03 (s, ЗН), 3.40-3.77 (m, 8H), 6.52-6.55 (m, IH), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, IH), 7.27 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.40 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, IH), 7.51 (t, J = 3.0 Hz, IH), 7.64 (m, IH), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, IH). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 440, 442.
Пример 217 (1 -Етил ,3-(диметиламинометил)индол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 7бромо-З-А/^-диметилметил-А-етилиндол и се изолира под формата на светлокафяво твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.30 (t, J = 7.05 Hz, ЗН), 2.14 (s, ЗН), 2.41 (s, 6H), 2.93-3.05 (m, 2H), 3.473.55 (m, 2H), 3.55-3.87 (m, 6H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, IH), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 525, 527.
184 (5-Етоксибензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 6бромо-5-етоксибензодиоксан и се изолира под формата на бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.60-3.88 (m, 6H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H0, 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 503, 505.
Пример 219 (2-Етил-4-бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 32. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.43 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.40-7.48 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, .1 = 15.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 3.63-3.77 (m, 6H), 3.54 (m, 2H), 2.72 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.15 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz). MS (ESI) m/z 518, 520,542, 627. Анализ, изчислено за C23H24Br1N3O4S: C, 53.08; H, 4.60; N, 7.93. Получено: C, 53.29, H, 4.67, N, 8.11.
(Бензодиоксан-6-ил)]2-нитро-4-(£-((2-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава посредством хидролиза на съединението от Пример 203 в алкална среда (водна NaOH/EtOH), която дава светложълто твърдо
185 вещество; температура на топене 165°С (разлагане). Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.15-1.52 (m, ЗН), 1.46-1.62 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.45(br, 1/2H), 4.00 (br, 1/2H), 4.44 (br, 1/2H), 4.800 (br, 1/2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 14.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.5 Hz. 1H), 7.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.52 (m, 1H). MS (ESI) m/z 469 (M-H)+, 471 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H2iN2O7SNa NaOH 2.7 H2O: C, 47.54; Η, 4.75; N, 4.82. Получено: C, 47.18; Η, 4.36; N, 4.89.
Пример 221 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез освобождаване от защита на съединениео 33 с трифлуорооцетна киселина в СН2С12. Полученият свободен амин се третира с третбутилбромоацетат и триетиламин в ацетонитрил при стайна температура, след което се освобождава от защита с трифлуорооцетна киселина в СН2С12, давайки светло твърдо вещество, температура на топене 120°С (разлагане). *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3.20-3.45 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.28-4.46 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M-H)+, 486 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H21N3O7S 1.19CF3COOH 1.34 H2O: 47.63; Η, 4.11; Ν, 6.89. Получено: С, 47.93; Η, 4.51; Ν, 6.49.
Пример_222 (3-Морфолинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
186
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 62 с използване на съединението от Пример 103 като изходно вещество. 'н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 7.80 (s, 1Н),
7.64 (d, 1Н, J = 15.4 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.87 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.63-3.79 (m, 6H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.18 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z 520, 542, 1061.
Пример 223 (5-Етоксибензодиоксан-8-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 8бромо-5-етоксибензодиоксан, което дава бяло твърдо вещество. 'н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.52 (t, J = 7.2 Hz, ЗН), 2.15 (s, ЗН), 3.483.59 (m, 2H), 3.59-3.85 (m, 6H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 503, 505.
Пример_224 (5-Хлоро-8-етоксихинолин-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 5хлоро-8-етокси-7-йодохинолин, което дава бяло твърдо вещество. 1Н
NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.413.82 (m, 8H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =
187
1.8, 8.4 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 8.55 (dd, J =
1.8, 8.4 Hz, IH), 9.05 (dd, J = 1.8, 3.9 Hz, IH). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 530, 532, 534.
Пример_225 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенип] сулфид
Пример 225А (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(карбокси)етенил)фенил] сулфид
Към разбърквана смес от 4-хлоро-З-нитроканелена киселина (500 mg, 2.2 mmol) в 5 mL безводен диметилформамид с К2СО3 (911 mg, 6.6 mmol) на капки се прибавя 2-изопропилбензентиол (372 mL, 2.2 mmol) в 1 ml. диметилформамид. Получената смес се загрява в азотна атмосфера една нощ при 70°С. След това се прибавя вода (25 mL) и реакционната смес се подкислява до pH = 4 с 3N НС1. Мътната смес се екстрахира с EtOAc (2 х 20 mL). Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на вискозно светложълто масло, което след допълнително пречистване се използва при реакцията на присъединяване.
Пример 225В (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 92, при заместване на бензоената киселина с канелената киселина от 225А и на амониевия хлорид с етилнипекотат, което дава светложълто твърдо вещество, 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, IH), 1.82-1.99 (m, IH), 1.99-2.20 (m, IH), 2.45-2.62 (m,
188
2Н), 3.45 (септет, J = 6.6 Hz, 1Н), 3.56-3.80 (т, 1Н), 3.80-4.10 (т, 2Н), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2Н), 4.65-4.81 (т, 1Н), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1Н), 7.00 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (припокриваща се d, 2H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (APCI+) (M+H)+ при m/z 483.
Пример_226 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етилестера от Пример 137 с етилестера от Пример 225В и на КОН с NaOH, което дава светложълто твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.30-1.50 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.06-4.22 (m, 2H), 4.404.52 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.53 (m, 3H), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 455.
Пример 227 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3етансул фонил аминокарбонил )-пиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на свободната киселина (50 mg, 0.11 mmol) от Пример 226 в 1 mL метиленхлорид последователно се прибавят етилсулфонамид (18 mg, 0.17 mmol), N-enni-Nдиметиламинопропилкарбодиимид (25 mg, 0.13 mmol) и диметиламинопиридин (2.7 mg, 0.022 mmol). Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа. След това разтворителят се отстранява в ротационен изпарител при понижено налягане и остатъкът се пречиства върху колона Alltech
189 sep-pak, елуирана c 1% MeOH в EtOAc, давайки 30 mg (50% добив) от съединението, посочено в заглавието под формата на светложълто твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.44 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 3.533.66 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 2H), 4.00-4.18 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J =
1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 546.
Пример 228 (2-Изопропипфенил)[2-нитро-4-(Е'-(((3-(4гл)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 228, при заместване на етилсулфонамид с N-метилпиперазинсулфонамид, което дава светложълто твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d,
J = 6.5 Hz, 6H), 1.40-2.10 (m, 9H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 4H), 2.90 (br s, 3H), 3.44 (септет, J = 6.5 Hz, 1H), 3.52-4.08 (m, 4H), 6.71 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.437.57 (m, 4H), 7.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 616. Анализ, изчислено за C29H37N5O6S2-1.13 H2O: C, 54.76; Η, 6.22; N, 11.01. Получено: C, 54.78; Η, 6.11; N, 10.87.
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-р-толуенсулфониламино-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 228, при заместване на етил190 шш сулфонамид с р-толуенсулфонамид, което дава светложълто твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 751.94 (m, 2H), 2.05-2.24 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 3.45 (септет, J = 6.5 Hz, 1H), 3.50-3.85 (m, 3H), 3.85-4.12 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (припокриваща се d, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 608.
(2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метил-4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 0.94-1.18 (m, ЗН);
l. 14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.98-2.08 (br m, 3H); 2.69-3.74 (br m, 4H); 4.02-
4.65 (br m, 4H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31-7.63 (m, 6H); 7.88-7.96 (br m, 1H); 8.65 (br s, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 468. Анализ, изчислено за ¢25^98^4 0.1Н2О: C, 63.91; Η, 6.70; N, 8.94. Получено: C, 63.54; Η, 6.41; N, 8.67.
Пример 231 (2-Хидроксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1, които дават бяло твърдо вещество, температура на топене 157-158°С. 1H-NMR (CDC13 300 ΜΗζ) δ 3.603.76 (m, 8Η), 6.42 (s, ΙΗ), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 4H). Анализ, изчислено за C19H18C1NO3S: C, 60.71; H, 4.83; N, 3.73. Получено: C, 60.48; H, 5.05; N, 3.69.
м
191
Пример232 (1-(Карбоксиметил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпипсразин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на индоловото съединение от Пример 85 (35 mg, 0.080 mmol) в 1 mL безводен диметилсулфоксид се прибавя натрошена КОН (18 mg, 0.32 mmol). След 45 минути се прибавя mpcm-бутилбромоацетат (23.5 mL, 0.16 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 10 часа при температура на околната среда. След това се прибавя вода и реакционната смес се подкислява с 3N НС1 до pH = 3. Съединението, посочено в заглавието (25 mg, 63%), се събира чрез филтруване и се изсушава във вакуумна пещ, давайки бяло твърдо вещество. *Н NMR (d6DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.04 (s, ЗН), 3.38-3.80 (m, 8H), 4.59 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H). MS (ESI+) (M-H)+ при m/z 496,498.
Пример 233 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 84, при заместване на 2бромотиофенол с 6-меркаптобензендиоксан. Бяло твърдо вещество; JH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.15 (s, ЗН), 3.46-3.89 (m, 8Н), 4.30 (dd, J = 2.1, 6.0 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+.
ши
192
Пример 234 (2-Изопропилфенил)(2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 1.58-1.68 (m, 2H); 1.85-1.97 (m, 2H); 2.18-2.24 (m, 2H); 3.10-3.22 (m, 4H); 3.30-3.39 (m, 3H); 6.65-6.72 (m, 2H); 7.32-7.45 (m, 2H); 7.577.62 (m, 3H); 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.11-8.17 (m, 1H); 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 468. Анализ, изчислено за СззНздМзБ^д.О.гбСНзСООСНгСНз: С, 63.77; Н, 6.39; N, 8.57. Получено: С, 63.46; Н, 6.37; N, 8.90.
Пример 235 (3-(2-Морфолиноетиламино)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 62 с използване на съединението от Пример 103 като изходно вещество. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.78 (d, Ш, J = 1.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.82 (m, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.66 (m, 1H), 3.72 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.50 (m, 4H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z 563.
(2-Пиролидин- 1-илфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 62 с използване на съединението от Пример 103 като изходно вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (s, 1H),
193
7.64 (d, IH, J = 15.4 Hz), 7.40 (m, IH), 7.22 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.82 (d, IH, J = 15.3 Hz), 6.76 (d, IH, J = 7.8 Hz), 6.70 (t, H, J = 2.0 Hz), 6.59 (dd, IH, J = 2.4, 8.1 Hz), 3.61-3.79 (m, 6H), 3.513.54 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (m, 4H). MS (ESI) m/z 504.
Пример 237 (3-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиролидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. !Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.40 (d, IH, J =
1.5 Hz), 7.75 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.38 (t, Ш, J = 7.9 Hz), 7.00 (br, IH), 6.87 (d, IH, J = 9.5 Hz), 4.16 (q, 2H, J - 7.1 Hz), 3.99 (br, 2H), 3.70 (br, IH), 3.30 (br, IH), 3.00 (br, IH), 2.55 (s, IH), 2.10 (m, IH), 1.89 (br, IH), 1.85 (br, IH), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 519, 521. Анализ, изчислено за C23H23BrN2O5S 0.19 H2O: C, 52.84; Η, 4.51; N, 5.36. Получено: C, 52.85; Η, 4.55; N, 5.28.
Пример 238 (3-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиролидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ’н NMR (CDC13„ 300 MHz) δ 8.41 (s, Ш), 7.75 (m, IH), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.53 (m, IH), 7.48 (d, IH, J = 8.8 Hz), 7.38 (t, IH, J = 7.9 Hz), 6.98 (br, IH), 6.88 (d, IH, J = 8.5 Hz), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.64-78 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 520, 522.
Пример 239 (2-(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол със
194 смес от 2-хидроксиметил-6-бромобензодиоксан и 2-хидроксиметил7-бромобензодиоксан, което дава бяло твърдо вещество. ’н NMR (CDCI3, 300 М Hz, смес от региоизомери в съотношение 3:2) δ 2.15 (s, ЗН), 3.46-3.83 (m, 8Н), 3.83-4.01 (m, 2Н), 4.10-4.42 (m, 4Н), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1Н), 6.79 (d, J = 15.9 Hz, 1H), [6.95 (d), 6.98 (d), J = 4.8 Hz, 1H общо], [7.04 (t), 7.07 (t), J = 1.5 Hz, 1H общо], [7.10 (d), 7.11 (d), J = 2.4 Hz, 1H общо], 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (АРСГ) (M+H)+ при m/z 489.
Пример 240 (Бензодиоксан-6- ил) [2-трифлуорометил-4-(Е- ((3-(пиролидин-2-он-1 ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 233, при заместване на 1ацетилпиперазин с 3-аминопропил-1-пиролидин-2-он, което дава бяло твърдо вещество. !Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.69-1.80 (m, 2Н), 2.08 (р, J = 7.5 Hz, 2Н), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.27-3.48 (m, 6H),
4.24-4.34 (m, 4H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 507.
Пример 241 (3-(Диметиламинометил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4аттетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 217, при заместване на индола от 186 с индола от Пример 85, което дава бяло твърдо вещество. Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.15 (s, ЗН), 2.54 (s, 6Н), 3.47-3.85 (m, 8Н), 4.05 (s, 2Н), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7
195
Hz, Ш), 7.36 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 497, 499. Анализ, изчислено за C26H29C1N4O2S 0.46 TFA 1.72 MeOH: C, 56.89; H, 6.06; N, 9.27. Получено: C, 56.83; H, 6.15; N, 9.46.
Пример 242 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етснил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 225, при заместване на етилнипекотат с етилпипеколинат, което дава светложълто твърдо вещество. 'll NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.34-1.62 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 3H), 2.32 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.33-3.54 (m, 1H), 3.45 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 5.46 (br s, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 483.
Пример 243 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 226, при заместване на етил естера от Пример 225 с етилестера от Пример 242, което дава светложълто твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), .40-1.89 (m, 5H), 2.34 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31-3.51 (m, 1H), 3.44 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.64 (d, J = 15.6
196
Hz, ΙΗ), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 455. Анализ, изчислено за C24H26N2O5S 0.08 H2O: С, 63.22; Н, 5.78; N, 6.14. Получено: С, 63.21; Н, 5.65; N, 6.00.
Пример 244 (2-Изопропил фенил) [2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперипин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 225, при заместване на етилнипекотат с етилизонипекотат, което дава светложълто твърдо вещество. NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64-1.86 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 1H), 3.15-3.39 (m, 1H), 3.44 (сентет, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95-4.14 (m, 1H), 4.16 (q, J =
7.5 Hz, 2H), 4.40-4.63 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.58 (d,./ = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 483.
Пример_245 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 226, при заместване на етилестера от Пример 225 с етилестера от Пример 244, което дава светложълто твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J - 6.9 Hz, 6H), 1.65-1.89 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.59-2.74 (m, 1H), 2.93-3.20 (m, 1H), 3.20-3.42 (m, 1H), 3.44 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 3.97-4.18 (m, 1H), 4.40-4.65 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.65 (m, 3H), 7.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 455.
197
Пример 246 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((4-р-толуенсулфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 229, при заместване на киселината от Пример 226 с киселината от Пример 245. Светложълто твърдо вещество; 'н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18-1.39 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.96-3.14 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 1H), 3.34 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 4.104.42 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 606. Анализ, изчислено за C31H33N3O6S2 0.26 H2O: C, 60.80; Η, 5.52; Ν, 6.86. Получено: С, 60.85; Η, 5.84; Ν, 6.61.
Пример 247 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбокси-4хидроксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.53-1.70 (br m, 2H); 2.92-3.52 (br m, 1H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.984.44 (br m, 4H); 4.90-5.20 (br m, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, 1H); 8.58-8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 471. Анализ, изчислено за C^H^N^C^: С, 61.26; Η, 5.57; Ν, 5.95. Получено: С, 61.05; Η, 5.85; Ν, 5.73.
Пример 248 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3;-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
198
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на N-(3'аминопропил)-2-пиролидинон с етилнипекотат, което дава бяло хигроскопично твърдо вещество. !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.92-3.40 (m, 2H), 3.60-4.10 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
4.25-4.32 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0, 1H), 7.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H26F3NO5S: C, 59.88; H, 5.02; N, 2.69. Получено: C; 59.92; H, 5.39; N, 2.56.
Пример 249 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2рбоетоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на N-(3'аминопропил)-2-пиролидинон с етилпипеколинат. LH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
4.26-4.34 (m, 4H), 5.48 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, .1 = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H26F3NO5S: C; 59.88; H, 5.02; N, 2.69. Получено: C, 60.25; H, 5.12; N, 2.55.
Пример 250 ан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фени.п] сулфид
199
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединение 198 в алкална среда (водна NaOH/EtOH) и се пречиства посредством обратнофазова HPLC. 'll NMR (DMSOd6, 300 ΜΗζ) δ 1.44 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.82 (m, Ш), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, IH), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.15 (br, IH), 7.44 (m, IH), 7.60 (br, IH), 8.40 (s, IH). MS (ESI) m/z 469 (M-l)-.
Пример 251 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоксипиролидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.75 (s, Ш), 7.60 (d, IH, J = 15.0 Hz), 7.40 (br, IH), 7.06 (d, IH, J = 2.2 Hz), 6.96-7.02 (m, 3H), 6.90 (d, IH, J = 8.5 Hz), 4.30 (m, 5H), 3.99 (br, 2H), 3.29 (br, 2H), 2.60 (br, 2H), 1.85 (br, 2H). MS (ESI) m/z -492.
Пример/252 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на N-(3'аминопропил)-2-ниролидинон с етил и зони пек от й.т; което дава бяло лепливо твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.98-2.10 (, 2H), 2.54-2.70 (m, 2H), 3.00-3.30 (br, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.26-4.34 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.41 (m, IH), 7.50 (br, IH), 7.75 (s, IH). MS (CI/NH3) m/z 522 (M+H)+.
200
Анализ, изчислено за C24H22F3NO5S 0.1 Н2О: С, 58.20; Н, 4.52; N,
2.83. Получено: С, 58.14; Н, 4.69; N, 2.76.
Пример 253 т/>ет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на N-(3’аминопропил)-2-ниролидинон с 1-Вос-З-карбометоксипиперазин, което дава бяло твърдо вещество, температура на топене 85-87°С. 'll NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.46 (s, 9Н), 2.90-3.00 (m, 2Н), 3.08-3.20 (m, 2Н), 3.76 (s, ЗН), 3.90 (m, 1Н), 4.25-4.34 (m, 4H), 4.58-4.66 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.76 (s, 1H). MS (APCI) m/z 609 (M+H)+. Анализ, изчислено за ¢29^^3^()78: C, 57.23; Η, 5.13; Ν, 4.60. Получено: С, 57.09; Η, 5.25; Ν, 4.37.
Пример 254 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез третиране на съединението от Пример 255 с метилхлороформат и пиридин в CH2CI2 при стайна температура, което дава бяла пяна, 'н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 3.00 (m, 1Н), 3.18 (m, 1Н), 3.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.28-4.34 (m, 4H), 4.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.85 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS
201 (CI/NH3) m/z 567 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H25F3N2O7S: C, 55.12; H, 4.45; N, 4.94. Получено: C, 55.18; H, 4.70; N, 4.68.
Пример 255 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбометоксипиперазин-1 -и.п)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез освобождаване от защита на съединение 253 с трифлуорооцетна киселина в СН2С12, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене 70-72°С. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.90 (m, ΙΗ), 3.05 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 4H), 4,70 (br, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, .1 = 15.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (CI/NH3) m/z 509 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H23F3N2O5S 1.55 H2O: C, 53.74; Η, 4.90; N, 5.22. Получено: C, 54.04; Η, 4.59; N, 4.82.
Пример 256 (2-Метил-3-(карбоетоксиметил)индол-5-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 256А (4-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Бромидът се получава съгласно метода, описан в Пример 12, при заместване на 2-бромотиофенол с 4-бромотиофенол и на 3,4дихлоробензалдехид с 4-флуоро-З-трифлуорометилбензалдехид.
Пример 256В (4-Хидразинофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1 ил)карбони.п )етенил)фенил] сулфид, бензофенон хидразон
202
Към разбъркван разтвор на по-горе споменатия бромид (1.0 g, 2.12 mmol) в 10 mL толуен с Pd(OAc)2 (9.5 mg, 0.04 mmol), BINAP (40 mg, 0.06 mmol) и бензофенон хидразон (437 mg, 2.12 mmol) се прибавя NaO-mpem-Bu (285 mg, 2.97 mmol). Реакционната смес се продухва в продължение на 2 минути с N2, след което се загрява при 80°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до температурата на околната среда. Прибавя се етер и сместа се филтрува през целит и се промива с диетилетер. филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 10-30% EtOAc/хексани, давайки 70 mg (13%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на светлокафяво пенесто твърдо вещество.
(2-Метил-3-(карбоетоксиметил)индол-5-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((морфолин-1-ил)карбонил)стенил)фенил) сулфид
Към разбъркван разтвор на хидразон (90 mg, 0.15 mmol) в 2 mL етанол се прибавя левулинова киселина (24 mL, 23 mmol) и p-TsOH (146 mg, 0.75 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 2 дни. След охлаждане до температура на околната среда, реакционната смес се разделя между EtOAc и наситен NaHCOg. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки 6.0 mg (7%) от съединението, посочено в заглавието. Светлокафяво твърдо вещество. !Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.20 (t, J = 7.4 Hz, ЗН), 2.46 (s, ЗН), 3.55-3.83 (br m, 8H), 3.67 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.3
203
Hz, ΙΗ), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 533.
Пример 257 (1 -(2-Метоксиети п)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 232, при заместване на третбутилбромоацетат с бромоетилметилетер. Бяло твърдо вещество; lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.14 (s, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 3.46-3.56 (m, 2Н), 3.56-3.80 (m, 6Н), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 11.7 Hz, 1H), 7.26 (припокриваща се d, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 498, 500.
Пример 258 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил-4хидроксипиперидин-1 -и.п)карбонил)етенил)фенил] сулфид Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.51-1.90 (br m, 2H); 1.92-2.06 (m, 3H); 2.50-3.21 (br m, 2H); 3.303.40 (m, 1H); 3.40-4.44 (br m, 5H); 4.88-4.97 (br m, 1H); 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.31-7.62 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, 1H); 8.58-8.64 (br m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 499. Анализ, изчислено за C26HioN2S106 0.29H20: C, 61.98; H, 6.12; N, 5.56. Получено: C, 62.00; H, 6.35; N, 5.55.
Пример 259 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4хидроксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
204
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.54-1.75 (br m, 2H); 2.81, 2.82 (br s, br s, 3H); 3.00, 3.04 (br s, br s, 3H); 2.75-3.60 (br m, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.90-4.28 (br m, 2H); 4.955.28 (br m, 1H); 6.61-6.66 (m, 1H); 7.34-7.62 (m, 6H); 7.87-7.94 (br m, 1H); 8.58-8.63 (br m, 1H). MS (ESI) (M+H)+ при m/z 498. Анализ, изчислено за C26H31N3S1O5 0.34H2O: C, 61.99; H, 6.34; N, 8.34. Получено: C, 61.96; H, 6.37; N, 8.56.
Пример 260 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-цианоморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.30-4.16 (br m, 5H); 4.20-4.29 (br m, 1H); 5.07 (t, J = 3.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.32-7.44 (m, 2H); 7.54-7.62 (m, 4H); 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H); 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 438. Анализ, изчислено за C^H^N^O^ 0.25C6H14: C, 64.11; H, 5.82; N, 9.15. Получено: C, 63.99; H, 6.00; N, 9.12.
Пример 261 (2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксиморфолин-1ил)карбонил)етенил^фенилфсулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.12-1.27 (m, 3H); 3.30-3.40 (m, 1H); 3.15-4.33 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.50-7.62 (m, 4H); 7.88-7.96 (br m, 1H); 8.65 (br s, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 485. Анализ,
205
изчислено за C25H28N2S1O6: С, 61.97; Н, 5.82; N, 5.78. Получено: С, 61.83; Н, 6.07; N, 5.74.
Пример 262 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 260 (160 mg, 0.336), натриев азид (56.6 mg, 0.872 mmol), H-Bu3SnCl и тетрахидрофуран се смесват в реакционен съд, продухват се с азот и се загряват до кипене в продължение на една нощ. Сместа се охлажда до температура на околната среда и се прибавя 1N разтвор на НС1. Сместа се екстрахира трикратно с етилацетат и смесените органични фази се изсушават над MgSO4. Сместа се филтрува през къс патрон от силикагел, давайки 96 mg (56% добив) от желаното вещество. 1II NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.96-4.62 (br m, 7H); 4.77 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, IH); 6.58-6.67 (m, IH); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, IH); 8.62-8.67 (br m, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 481. Анализ, изчислено за СззИздИ^С^ 1.2Н2О: С, 54.93; Н, 5.31; N, 16.71. Получено: С, 54.97; Н, 5.12; N, 16.50.
Пример 263 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединението от Пример 252 в алкална среда (водна NaOH/EtOH), което дава бяло твърдо вещество, температура на топене 88°С (разлагане). *Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.95 (m, IH), 3.15 (m, IH), 3.45 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 7.00 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.90 (m, IH), 8.20 (m, IH), 12.30 (s, IH). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Анализ, изчислено за
206
C24H22F3NO5S 0.1 H2O: C, 58.20; Η, 4.52; N, 2.83. Получено: C, 58.14; Η, 4.69; N, 2.76.
Пример 264 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединението от Пример 249 в алкална среда (водна NaOH/EtOH), която дава бяло твърдо вещество, температура на топене 90°С (разлагане). ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.15-1.50 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.15 (m, 1H),
4.30 (s, 4H), 4.32 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.30-7.52 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (s, 1H). MS (APCI) m/z 494 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H22F3NO5 0.3H2O: C, 57.78; H, 4.57; N, 2.81. Получено: C, 57.87; H, 4.57; N, 2.76.
Пример 265 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбометоксипиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.6 Hz) 7.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz),
4.31 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.68 (br, 4H), 3.54 (br s, 4H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
Пример 266 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро [5.4]декан- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
207
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ‘Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.13 (s, Ш), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.38 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.98-7.06 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.74 (br, 2H), 2.62 (br, 2H), 1.63 (br, 4H). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Пример 267 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуоро-4-(Е-((4-(бензимидазолон-1ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил| сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'll NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 8.32 (s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.0-7.12 (m, 6H), 6.94 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.98 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 5H), 3.31 (br, 1H), 2.83 (br, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 582, 604, 1163, 1185.
Пример_268 (Бензо; 1,иоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4(метиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.75 (s, Ш), 7.67 (d, 1H, J = 15.4 Hz) 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.28 (m, 4H), 3.95 (br, 2H),
3.50 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (br, 1H), 1.88 (br, 1H), 1.73 (br, 2H). MS (ESI) m/z 507, 529, 1035.
Пример 269 ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбометокси-4[пиперазин-! -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
208
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на N-(3аминопропил)-2-пиролидинон с 2-карбометокси-1-метоксикарбонилпиперазин, което дава светложълто твърдо вещество, температура на топене 56°С (разлагане). NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2.70-3.50 (br, 4H), 3.70 (s, ЗН), 3.76 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 4.00 (m, IH), 4.20 (m, 4H), 4.50-5.00 (br, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.25 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.60 (m, IH), 7.72 (s, IH). MS (APCI) m/z 567 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H25F3N2O7S: C, 55.12; Η, 4.45; N, 4.94. Получено: C, 55.33; Η, 4.74; N, 4.76.
Пример 270 (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксиморфолин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. ’Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 3.08-4.33 (br m, 7H); 3.30-3.40 (m, IH); 6.58-6.68 (m, IH); 7.32-7.66 (m, 6H); 7.87-7.94 (m, IH); 8.53-8.65 (m, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 457. Анализ, изчислено за C23H24N2S1O6: C, 60.51; H, 5.30; N, 6.14. Получено: C, 60.33; H, 5.54; N, 5.80.
Пример 271 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез третиране при стайна температура на съединението от Пример 255 с метилхлороформат и пиридин в СН2С12, последвано от хидролиза в алкална среда (водна NaOH/EtOH), при което се получава бяло твърдо вещество, температура на топене 102°С (разлагане), ’ll NMR
209 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (m, IH), 3.02 (m, IH), 3.20 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 3.88 (m, IH), 4.29 (s, 4H), 4.35 (m, IH), 5.15 (m, IH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.40 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, IH), 7.82 (m, IH), 8.15 (m, IH). MS (ESI) m/z 553 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H23F3N2O7SO.25H2O: C, 53.91; Η, 4.25; N, 5.03. Получено: 53.91; Η, 4.35; Ν, 5.05.
Пример 272 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенип)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ’н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.76 (s, IH), 7.62 (d, IH, J = 15.6 Hz), 7.40 (dd, IH, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.04 (d, IH, J = 2.1 Hz), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.91 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, IH, J = 15.3 Hz), 4.30 (m, 4H), 3.65-3.74 (br m, 8H). MS (ESI) m/z 452, 474.
Пример 273 (Беизодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(пиролидин-1ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. гН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.75 (s, IH), 7.65 (d, IH, J = 15.3 Hz), 7.40 (dd, IH, J = 1.4, 8.3 Hz), 7.06 (d, IH, J = 2.4 Hz), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.90 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.85 (d, IH, J = 15.3 Hz), 4.68 (m, IH), 4.20 (m, 4H), 3.10 (m, IH), 3.14 (m, IH), 2.81 (s, 4H), 2.58 (br, IH), 2.02 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.64 (m, IH). MS (ESI) m/z 519, 1097.
Пример 274 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро[5.4]декан1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
210
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. гН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.44 (s, Ш), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (m, 1H), 6.96 (br d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 4.00 (s, 4H), 3.75 (br m, 4H), 3.44 (m, 1H), 1.75 (br s, 4H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 439, 937.
Пример 275 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(диметиламинометил)пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 1.9, 7.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.10 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.44 (квинтет, 1H, J = 6.9 Hz), 3.20 (m, 1H), 2.26-
2.50 (m, 7H), 1.62-1.85 (m, 7H), 1.48 (m, 1H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 468.
Пример 276 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперидин-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.44 (d, 1Н, J = 1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.37 (s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.19 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 426, 851.
Пример 277 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбокси-4метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фени.п] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединението от Пример 269 в алкална среда (водна
HMM
211
NaOH/EtOH). XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.60-3.30 (m, 3H), 3.40-
3.50 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (m, 1H). MS (APCI) m/z 553 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H23F3N2O5 1.55 H2O: C, 54.35; Η, 4.20; N, 5.07. Получено: C, 54.16; Η, 4.19; N, 4.96.
Пример 278 (2-(Диметиламинокарбонил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 85, при заместване на 5-йодоиндол с 2А^А-диметилкарбоксамид-б-бромобензендиоксан и З-АД-диметилкарбоксамид-6-бромобензендиоксан, което дава бяло твърдо вещество. 'll NMR (CDC13, 300 MHz, смес от региоизомери) δ 1.93 (s, ЗН), 2.15 (s, 6Н), 3.53 (br s, 2Н), 3.59-3.90 (br m, 8H), 4.86-5.01 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, j 1H), 7.02 (d, CDC I3I.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 j (m, 1H), 7.54 (s, IH), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ i
J при m/z 552, 554.
j Пример 279 j
i (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(2-(метоксиметил)тетразол-5ί i ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид | Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно
I ! методите, описани в Пример 225, при заместване на ! етилнипекотинат с З-А-метоксиметилтетразолилпиперидин, което ί
! 1 дава светложълто твърдо вещество. Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ
I
I 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.62-1.80 (br m, 2H), 1.80-2.20 (br m, 2H), 2.20j 2.39 (br m, 2H), 3.12-3.38 (br m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.11 (септет, J = 6.9 ! Hz, 1H), 4.17-4.34 (br m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.05 (d, J =
J j
212
15.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.68 (m, 5H), 8.42 (br s, 1H).
MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 523.
Пример 280 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-(метоксиметил)тетразол-5ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 279, и се отделя от същата реакционна смес посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, давайки светложълто твърдо вещество. bH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.62-1.80 (br m, 2H), 1.80-2.20 (br m, 2H), 2.202.39 (br m, 2H), 3.12-3.38 (br m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.11 (септет, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17-4.34 (br m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.68 (m, 5H), 8.42 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 523.
Пример 281 (1 -Метилиндол-5-ил) [2-хлоро-4-(Е-((3-( 1 -пиролидин-2онил)пропиламино) карбонил)етенил)фенил] сулфид Пример 281А
Триизопропилсилил(1 -метилиндол-5-ил) сулфид
Към разбъркван в херметически съд разтвор на 5-бромо-Аметилиндол (300 mg, 1.43 mmol) в 5 mL бензен в запечатан съд се поставя Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.072 mmol), последван от KSTIPS (326 mg, 1.43 mmol). Сместа се продухва с N2, съдът се затваря и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Сместа се оставя да се охлади и се разделя между Et2O и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 5%
213
EtOAc/хексани, давайки 400 mg (88%) от съединението, посочено в заглавието под формата на безцветно масло.
Пример_2&1В
3-Хлоро-4-((1-метилиндол-5-ил)тио)бензалдехид
Към разбъркван разтвор на тиолсилилетер (1.0 g, 3.13 mmol) в 5 mL диметилформамид с З-хлоро-4-флуоробензалдехид (500 mg, 3.13 mmol) при температура на околната среда се прибавя CsF (5.7 mg, 0.38 mmol). Сместа се разбърква една нощ, след което се излива във вода и се екстрахира с Et2O (2 х 25 mL). Органичният слой се измива с вода и луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 5-10% EtOAc/хексани, давайки 650 mg (71%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 281С :-хлоро-4-(Е-((3-( 1 -пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 92, при заместване на бензоената киселина с канелена киселина, получена от по-горе споменатия алдехид, и на амоняка с 3-аминопропил-1-пиролидин-2-он, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.74 (br m, 2H), 2.07 (br m, 2H), 2.44 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 3.40 (br m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.36 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 468, 470. Анализ, изчислено за C25H26C1N3O2S 1.37 H2O: C, 60.95; Η, 5.88; N, 8.53. Получено: C, 60.97; Η, 5.98; N, 8.46.
214
Пример 282 (2-Изопропилфе нил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-илфпиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 279 (75 mg, 0.14 mmol) се разтваря в 1 mL чиста трифлуорооцетна киселина и се оставя една нощ при температура на околната среда. Реагентът се остранява във вакуум и остатъкът се изпарява двукратно с бензен. Суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на светложълто твърдо вещество (50 mg, 72%); 'll NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.25-1.39 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H), 2.09 (br s, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H), 3.35-3.66 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.76 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 479. Анализ, изчислено за C24H26N6O3S-0.28 H2O: C, 59.61; Η, 5.54; N, 17.38. Получено: C, 59.71; Η, 5.44; N, 16.99.
Пример 283 (1 -Метил индол -5-ил) [2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1 ил)карбонил)етеншт)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281С, при заместване на аминопропилпиролидинон с етилнипекотинат, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65-1.96 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.54 (br m, 1H), 3.12-3.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.07 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65-4.90 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, мМ·
215
1H), 7.51 (s, 1H), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 483, 485.
Пример 284 (1 -Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етилестера от Пример 137 с етилестера от Пример 283 и на КОН с NaOH, което дава бяло твърдо вещество. NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.45-1.69 (m, Ш), 1.69-1.98 (m, 2H), 1.98-2.22 (m, Ш), 2.51-2.70 (m, 1H), 3.053.47 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.47-4.68 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M-H+H)+ при m/z 453, 455.
Пример 285 (1 -Метилиндол -5-ил) [2-хлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281С, при заместване на аминопропилпиролидинон с етилизонипекотинат, което дава бяло твърдо вещество. !Н NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.48-2.67 (m, 1H), 2.86-3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.89-4.24 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.244.65 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 483, 485.
216
Пример 286 (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етилестера от Пример 137 с етилестера от Пример 285 и на КОН с NaOH, което дава бяло твърдо вещество. '11 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.60-1.90 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.80-3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.91-4.20 (m, 1H), 4.30-4.68 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, IH), 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 455, 457. Анализ, изчислено за
C24H23C1N2O3S 0.42 H2O: C, 62.32; Η, 5.20; N, 6.06. Получено: C, 62.35; Η, 5.30; N, 5.87.
Пример 287 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(1-метилпиролидин-2ил)етиламино)карбонил)етени.п)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.56 (d, IH, J = 3.7 Hz), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H, J = 1.84, 8.4 Hz), 7.30 (dd, IH, J = 2.2, 6.8 Hz), 6.78 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.52 (d, IH, J = 15.8 Hz), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.00 (m, IH), 3.78 (m, IH), 2.59 (s, 3H), 2.05 (m, IH), 2.00 (m, 5H), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 454, 490.
Пример 288 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиролидин-1-и.п)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
217
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.43 (d, IH, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.41 (dd, IH, J = 1.84, 8.8 Hz), 7.31 (dd, IH, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.92 (d, IH, J = 15.4 Hz), 6.70 (d, IH, J = 8.5 Hz), 4.70 (m, IH), 4.10 (m, IH), 3.44 (квинтет, IH, J = 6.8 Hz), 3.16 (m, IH), 2.80 (br, 4H), 2.55 (br, IH), 2.03 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.65 (m, IH), 1.18 (d, 6H, J = 7.0 Hz). MS (ESI) m/z 480, 959.
Пример 289 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ’ll NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.63 (d, IH, J = 1.8 Hz), 7.92 (dd, IH, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.60 (m, 3H), 7.47 (d, IH, J = 14.2 Hz), 7.42 (d, IH, J = 14.2 Hz), 6.62 (d, IH, J = 8.5 Hz), 4.45 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.34 (m, IH), 3.00 (m, 2H), 2.70 (m, IH), 2.60 (m, 2H), 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z 491, 981.
Пример 290 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.43 (s, IH), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.41 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.97 (m, IH), 6.69 (d, IH, J = 8.1 Hz), 3.85 (m, 2H), 3.65 (m, IH), 3.50 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.18 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
Пример 291 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3 амино)карбонил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 227. Продуктът се пречиства
218
посредством обратнофазова HPLC. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.95 (br, 1/2H), 2.20 (br, 1/2H), 2.68 (br, IH), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.93 (m, IH), 4.30 (m, 4H), 4.50-4.60 (br, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.06 (m, IH), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.65 (m, IH), 7.75 (s, IH). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+.
Пример 292 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-((/?толуенсул фонил амино)карбонил)пиперидин-1 ил)карбони.п)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 229. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (m, 2H), 1.55 (m, IH), 1.70-2.25 (br, IH), 2.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.55 (br, IH), 3.50-3.80 (br, 2H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.68-4.75 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.91 (m, IH). MS (CI/NH3) m/z 647 (M+H)+. Анализ, изчислено за C31H29F3N2O6S2 0.5 H2O: C, 56.78; Η, 4.61; N, 4.27. Получено: C, 56.86; Η, 4.69; N, 4.35.
Пример 293 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-((етансулфониламино)карбонил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 227, което дава бяла пяна. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.35-1.40 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.76 (m, IH), 2.0 (m, IH), 2.50-3.20 (br, IH), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 4H), 4.52 (br, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, IH), 6.987.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.40 (m, IH), 7.60 (m, IH), 7.75 (s, IH), 8.22 (br, IH). MS (APCI) m/z 585 (M+H)+.
219
Анализ, изчислено за C26H27F3N2O6S2O.8 Н2О: С, 52.13; Н, 4.81; N, 4.68. Получено: С; 52.14; Н, 4.80; N, 4.66.
Пример 294 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2(тетразол-5ил)морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съответният нитрил (160 mg, 0.336 mmol, получен съгласно методите от Пример 1), натриев азид (56.6 mg, 0.872 mmol), нBu3SnCl и тетрахидрофуран се смесват в реакционен съд, продухват се с азот и се загряват до кипене една нощ. Сместа се охлажда до температура на околната среда и се прибавя 1N разтвор на НС1. Сместа се екстрахира трикратно с етилацетат и смесените органични фази се изсушават над MgSO4. Сместа се филтрува през къс патрон от силикагел, давайки 96 mg (56% добив) от желаното вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 100°С) δ 7.99 (d, 1Н, J = 1.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, .1 = 2.0, 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.92 (m, IH), 4.60 (dd, 1H, J = 3.0, 9.8 Hz), 4.50 (br d, 1H, J = 12.2 Hz), 4.26 (m, 5H), 4.17 (m, 1H), 4.00 (dt, 1H, J = 3.2, 11.6 Hz), 3.72 (td, 1H, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.43 (br m, 1H), 3.29 (br m, 1H). MS (ESI) m/z -518. Анализ, изчислено за C23H20F3N5O4S ·1.83 HOAc: C, 50.88; H, 4.38; N, 11.13. Получено: C, 50.61; H, 4.46; N, 11.4.
Пример 295 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил, 5-(тетразол-5ил)морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 295А
2-Бутил-5-цианоморфолин
220
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 260А, при заместване на етаноламин с 2-аминохексанол.
Пример 295В
л)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил-5-цианоморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 260В, при заместване на морфолина от Пример 260А със съединението от Пример 295А.
Пример 295С (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил-5-(тетразол-5ил)морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 262, при заместване на нитрилното съединение от Пример 260 със съединението от Пример 295В, което дава светложълто твърдо вещество. 'н NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 смес от диастереомери) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, Ш), 1.01 (br m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.68-1.84 (m, 1H), 3.10-3.61 (m, 2H), 3.83-4.17 (m, 2H), 4.40-5.26 (m, 2H), 6.67-6.77 (m, 1H), [6.91 (d), 7.02 (d), J = 15.3 Hz, 1H общо], 7.25-7.37 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 3H), [7.67 (d), 7.79 (d),./ = 15.3 Hz, 1H общо], 8.43-8.50 (m, 1H). MS (ESI+) (M-H)+ при m/z 535.
Пример 296 (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 296А
Триизопропилсилил (2-(и 3-)хидроксиметилбензодиоксан-6-и.тт) сулфид
221
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281 А, при заместване на 5-бромо-Аметилиндол със смес от 6-бромо-2-хидроксиметилбензендиоксан и 6-бромо-З-хидроксиметилбензендиоксан.
Пример 296R (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил )карбонил )етенил )фенил ] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281В, при заместване на З-хлоро-4флуоробензалдехид с 4-хлоро-З-нитроцинамид, което дава светложълто твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 смес от диастереомери) δ [2.11 (s), 2.15 (s), ЗН общо], 3.48-3.83 (m, 8Н), 3.83-4.04 (m, 2Н), 4.20 (dd, J = 8.4, 11.4 Hz, 1H), 4.26-4.44 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 500.
Пример 297 (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1 Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 296В, при заместване на ацетилпиперазин 4-хлоро-З-нитроцинамид с З-аминопропил-1пиролидин-3-он 4-хлоро-З-нитроцинамид, което дава светложълто твърдо вещество. 'и NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 смес от диастереомери) δ 1.75 (br m, 2Н), 2.08 (р, J = 7.5 Hz, 2Н), 2.45 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 3.27-3.48 (m, 6H), 3.82-4.03 (m, 2H), 4.13-4.44 (m, ЗН), 6.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), [6.99 (d), 7.01 (d), J = 8.4
Hz, 1H общо], [7.06 (dd), 7.08 (dd), J = 1.5, 2.4 Hz, 1H общо], [7.13 (d),
222
7.14 (d), J = 2.4 Hz, 1H общо], 7.17 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 514.
Пример 298 (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)(2-трифлуорометил-4(Λ-((3-(ι 1ирол идин-2-он-1 -ил)проп-1 иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281, при заместване на 6тиолсилилиндол с тиолсилилетера, описан в Пример 296А и на 3хлоро-4-флуоробензалдехид с 4-флуоро-З-трифлуорометилбензалдехид, което дава бяло твърдо вещество. '11 NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 смес от диастереомери) δ 1.75 (br m, 2Н), 2.09 (br m, 2H), 2.45 (br m, 2H), 3.25-3.60 (m, 6H), 3.80-4.43 (m, 5H), 6.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), [6.92 (d), 6.95 (d), J = 6.8 Hz, 1H общо], [7.03 (d), 7.04 (d), J = 8.1 Hz, 1H общо], 7.06-7.10 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 537.
Пример 299 (3-Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1 иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
3-(Хидроксиметил)-6-бромо-бензодиоксан
Към разбъркван разтвор на 5-бромосалицилалдехид (5.0 g, 24.9 mmol) и епихлорохидрин (5.6 mL, 72.1 mmol) в 20 mL диметилформамид при 80°С бавно на порции се прибавя К2СО3. Получената смес се загрява при 90°С в продължение на 3 часа.
223
Реакцията се прекъсва, прибавя се вода и се екстрахира с диетилетер. Органичните екстракти се измиват с вода, с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 15-30% EtOAc/хексани, давайки 2.82 g (44%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно масло.
Към разбъркван разтвор на алдехида (2.82 g, 11 mmol) в 35 mL СНС13 се прибавя mCPBA (2.27 g, 13 mmol). Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 30 минути и след това се загрява при 50°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на. Na2S2O5 и се екстрахира с Et2O (2 х 50 mL). Органичният слой се измива с воден разтвор на NaHCO3, с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум, давайки 2.92 g от суровия продукт, който се обработва в седващия етап без пречистване.
Към разбъркван разтвор на по-горе споменатия суров формат (2.92 g) в 5 mL тетрахидрофуран се прибавя 3N воден разтвор на NaOH (3.9 mL, 11.7 mmol). Реакционната смес се загрява в продължение на 4 часа при 70°С. Сместа се разделя между EtOAc и вода. Органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира във вакуум, давайки 2.50 g (93% от двата етапа) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 299В
-(З-(хидроксиметил)-бензодиоксан
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 281А, при заместване на 5-бромо-Аметилиндол с бромида от Пример 299А.
224
Пример 299С (3-Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1 иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 297, при заместване на сместа от тиолсилилетери от Пример 296А със съединението от Пример 299В, което дава бяло твърдо вещество. 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.74 (br m, 2H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25-3.53 (m, 6H), 3.88 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 3.1, 12.9 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 2.4, 12.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 0.9, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 514. Анализ, изчислено за C25H27N3O7SO.82 H2O: C, 56.83; H, 5.46; N, 7.95. Получено: C, 56.84; H, 5.18; N, 7.74.
Пример 300 (Бензод,иоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 263, при заместване на 4-флуоро-Зтрифлуорометилбензалдехид с З-хлоро-4-флуоробензалдехид, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.64-1.88 (br m, 2H), 1.95-2.09 (br m, 2H), 2.57-2.73 (m, 1H), 2.90-3.17 (m, 1H), 3.17-3.50 (m, 1H), 3.90-4.19 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 4H), 4.39-4.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d,
225
J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 460, 462.
Пример 301 (2-(и 3-)(Аминометил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етснил)фенил]сулфид
Пример 301А (2-(и 3-)(Мезилоксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4(£-((3-(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1 -иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Към разбъркван разтвор на алкохол от Пример 298 (200 mg, 0.37 mmol) в 2 mL метиленхлорид с Et3N (104 mL, 0.74 mmol)) на капки се прибавя метансулфонилхлорид (35 mL, 0.56 mmol). Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на един час. След това реакционната смес се излива в 3N НС1 и се екстрахира с EtOAc (2 х 10 mL). Смесени, органичните слоеве се промиват е воден разтвор на NaHCO3 и с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум, давайки 275 mg от суровия продукт, който без пречистване се обработва в следващия етап.
Пример 301В (2-(и 3-)(Азидометил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Към разбърквана суспензия от NaN3 (44 mg, 0.68 mmol) в 1 mL диметилсулфоксид се прибавя разтвор на мезилат (275 mg) в 0.5 mL диметилсулфоксид. Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на 2 часа, след което се охлажда до стайна температура, прибавя се вода и се екстрахира с EtOAc (2 х 10 mL).
226
Смесени, органичните слоеве се промиват с вода и с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 5-10% МеОН/EtOAc, давайки 35 mg (17% от двата етапа) от съединението, посочено в заглавието, под формата на светлокафяво масло.
Пример 301С (2-(и 3-)(Аминометил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)-етенил)фенил] сулфид
Към разбъркван разтвор на азид (230 mg, 0.41 mmol) в 1 mL тетрахидрофуран се прибавя PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), последван от една капка вода. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на един час. Летливият разтворител се отстранява във вакуум и суровият продукт се пречиства с използване на препаративна HPLC на Gilson, както е описано в Пример 38В, давайки 25 mg (11%) от съединението, посочено в заглавието. Светлокафяво масло; lH NMR (CDC13, 300 MHz, 3:2 смес от диастереомери) δ 1.74 (br m, 2Н), 1.96-2.16 (m, 2Н), 2.35-2.50 (m, 2Н), 3.23-3.47 (m, 6Н), 3.92-4.63 (m, 5Н), 6.41-6.55 (m, 1Н), 6.83-7.10 (m, ЗН), 7.36-7.58 (m, ЗН), 7.67-7.67 (m, 2H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 536. Анализ, изчислено за C26H28F3N3O4S 0 H2O: C, 58.31; Η, 5.27; Ν, 7.85. Получено: С, 58.34; Η, 5.48; Ν, 7.78.
Пример 302 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(метиламинокарбонил)Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. ’Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz,
227
6H); 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 3.14-4.62 (br m, 7H); 3.30-3.40 (m, IH); 6.63 (d, J = 8.8 Hz, IH); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.80-7.97 (m, 2H); 8.66 (d, J = 1.5 Hz, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 470. Анализ, изчислено за C24H27N3S1O5 0.8H2O: C, 59.58; H, 5.96; N, 8.68. Получено: C, 59.57; H, 5.94; N, 8.72.
ПримерЗОЗ (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(хидроксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.70-3.51 (br m, 5H); 3.30-3.40 (m, IH); 3.83-3.93 (m, IH); 4.03-4.47 (br m, 2H); 4.74-4.82 (m, IH); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, IH); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.86-7.94 (m, IH); 8.59-8.65 (m, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 443. Анализ, изчислено за C, 62.43; Η, 5.92; N, 6.33.
Получено: C, 62.12; Η, 6.20; N, 6.06.
Пример 304 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетоксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 2.04 (s, 3H); 3.30-3.40 (m, IH); 2.58-4.41 (br m, 9H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, IH); 7.30-7.62 (m, 6H); 7.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, IH); 8.59-8.65 (m, IH). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 485. Анализ, изчислено за СззИгвИзв^б: С, 61.97; Н, 5.82; N, 5.78. Получено: С, 61.85; Н, 5.84; N, 5.68.
228
Пример 305 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(аминометил)морфолин-1ип)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-dg, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 2.49-3.60 (br m, 5H); 3.82-3.93 (m, 1H); 4.13-4.45 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.88-7.95 (m, 1H); 8.59-8.67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 442. Анализ, изчислено за СззНзуНзБзОд 0.4H2O: С, 61.55; Н, 6.25; N, 9.36. Получено: С, 61.60; Н, 6.25; N, 9.00.
Пример 306 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетамидометил)морфолин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. ‘Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.82 (s, 3H); 2.70-3.50 (br m, 7H); 3.85-3.94 (m, 1H); 4.13-4.40 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.32-7.62 (m, 6H); 7.88-8.06 (m, 1H); 8.598.67 (m, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 484. Анализ, изчислено за С^Н^БД 0.27Н2О: С, 61.47; Н, 6.10; N, 8.60. Получено: С, 61.50; Н, 6.34; N, 8.53.
Пример 307 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 300, при заместване на 1 етилизонипекотинат с 1М-(3'-аминопропил)-2-пиролидинон. Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.75 (br s, 2H), 2.02-2.34 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, мМНв
229
2Н), 3.30-3.50 (m, 6Н), 4.28-4.33 (m, 4Н), 6.40 (br, 1Н), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 473 (M + H)+. Анализ, изчислено за C24H25C1N2O4S 0.5 H2O: С, 59.81; Н, 5.44; N, 5.81. Получено: С, 59.76; Н, 5.80; N, 5.43.
Пример 308 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 300, при заместване на етилизонипекотинат с етилнипекотинат. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, ЗН), 1.60-1.90 (br, 2H), 2.10 (br, 1H), 2.52 (br, 1H), 3.00-3.50 (br, 2H), 3.80 (br, 1H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.50-7.03 (m, 3H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H26ClNO5SNa 0.5 H2O: C, 60.42; Η, 5.48; N, 2.82. Получено: C, 60.61; Η, 5.51; N, 2.42.
Пример 309 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода, описан в Пример 300, при заместване на етилизонипекотинат с етилпипеколинат. 'н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.30 (t, J = 7.0 Hz, ЗН), 1.30-1.50 (br, ЗН), 1.55-1.85 (br, ЗН), 2.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 5.44 (br, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z 488 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H26C1NO5S: C, 61.53; H, 5.37; N, 2.87. Получено: C, 61.86; H, 5.63; N, 2.56.
230
Пример 310 (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Пример 310А
2.3- Дихлоро-4-трифлуорометансулфонилокси-бензалдехид
2.3- Дихлоро-4-хидрокси-бензалдехид (9.10 g., J. Med. Chem. 19 (4), 534, 1994) се разтваря в 45 mL пиридин при стайна температура. Разтворът се поставя на ледена баня и веднага се прибавят бавно 15.63 g трифлуорометансулфонов анхидрид. [Забележка: Ако пиридиновият разтвор се охлади до 0°С преди прибавянето на трифлуорометансулфоновия анхидрид, алдехидът изкристализира и сместа не може да бъде разбърквана.] След като завърши прибавянето тъмната смес се разбърква в продължение на един час при стайна температура. След това се излива в разбърквана смес от ледена вода, 100 mL концентрирана НС1 и етер. [Забележка: Не всичко от сместа се разтваря.] Етерният слой се отделя, изсушава се над натриев сулфат и разтворителят се остранява. Към остатъка се прибавя горещ хептан и всякакви неразтворими вещества се отделят чрез филтруване. Разтворът се концентрира, давайки 8.74 g (57% добив) от веществото под формата на оранжево масло, което поставено в хладилник, изкристализира.
Пример 310В
2,3-Дихлоро-4-(2-метоксифенилтио)-бензалдехид
2.3- Дихлоро-4-трифлуорометансулфонилокси-бензалдехид (2.50 g) се разтваря в 6 mL ацетонитрил. Прибавя се 2метоксибензентиол (2.55 g от 70% чисто вещество, 50% излишък). При охлаждане бавно се прибавя 2.50 g диизопропилетиламин. Разтворът се отстранява от ледената баня, при което се получава твърда фаза. Разтворът се затопля в продължение на 5 минути на водна баня с температура 50°С. Прибавя се още ацетонитрил (5 mL)
231 и сместа се охлажда в лед, след което се филтрува, давайки 2.047 g от веществото, температура на топене 137-139°С.
ПримерЛЮС
2,3-Дихлоро-4-(2-метоксифенилтио)-канелена киселина
Смес от 2,3-дихлоро-4-(2-метоксифенилтио)-бензалдехид (2.03 g), 1.44 g малонова киселина, 5 mL пиридин и 0.100 g пиперидин се загрява до 115 градуса в продължение на 1.5 часа. Сместа се охлажда и се прибавят лед и НС1. Полученото твърдо вещество се филтрува, измива се с вода и се разтваря в тетрахидрофуран. Разтворът се изсушава над натриев сулфат, разтворителят се отстранява и се прибавя етер, като се получават 733 g от веществото, температура на топене 187-188°С.
(2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1ип)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно метода от Пример 1, при заместване на канелената киселина от Пример 310С, което дава бяло твърдо вещество, температура на топене 161-162°С. lH-NMR (CDC13 300 ΜΗζ) δ 3.83 (s, ЗН), 6.55 (d, J = 9 Hz, IH), 6.70 (широка d, J = 15 Hz, IH), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.26 (d, 1 = 9 Hz, IH), 7.43-7.50 (m, 2H), 8.07 (широка d, J = 15 Hz, IH). Анализ, изчислено за C2oH19C12N03S: C, 56.61; H, 4.51; N, 3.30. Получено: C, 56.75; H, 4.57; N, 2.61
Пример 311 (2-Метоксифенил)-[2,3-диметил-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 310. ‘H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.39 (s, ЗН),
232
2.42 (s, ЗН), 3.60-3.80 (m, 8H), 3.90 (s, ЗН), 6.69 (d, J = 15 Hz, IH), 6.82-6.94 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9 Hz, IH), 7.20-7.30 (m, 2H), 8.06 (d, J = 15 Hz, IH). Анализ, изчислено за C22H25NO3S: C, 68.91; Η, 6.57; N, 3.65. Получено: C, 68.75; Η, 6.67; N, 3.24.
Пример 312 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((индол-5иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. ХН NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.04 (s, IH), 10.10 (s, IH), 8.52 (d, IH, J = 1.5 Hz), 8.02 (s, IH), 7.81 (dd, IH, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.53-6.63 (m, 4H), 7.39 (m, IH), 7.25-7.35 (m, 3H), 6.94 (d, IH, J = 15.8 Hz), 7.72 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.40 (m, IH), 3.33 (m, IH), 1.16 (d, 6H, J = 6.6 Hz). MS (ESI) m/z 458, 480, 915. Анализ, изчислено за C26H23N3O3S 0.22 H2O: С, 67.67; Н, 5.12; N, 9.10. Получено: С, 67.68; Н, 5.19; N, 9.08.
Пример 313 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединението от Пример 308 в алкална среда (водна NaOH/EtOH). !Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10-1.40 (m, 2H), 1.60 (m, Ш), 1.76-1.96 (m, ЗН), 2.88 (m, IH), 3.98 (m, IH), 3.98 (m, IH), 4.30 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.02 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.48 (m, IH), 7.92 (m, IH). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H2iClNO5SNa: C, 55.76; H, 4.58; N, 2.83. Получено: C, 55.76; H, 4.78; N, 2.63.
233
Пример 314 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 282, което дава бяло твърдо вещество. '11 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.66-1.80 (m, 2Н), 2.10-2.30 (m, 2Н), 2.64 (m, 1Н), 3.55 (m, 2Н), 3.98 (m, 1Н), 4.25 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 3.0, 12.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, d = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H22CIN5O3S O.38 H2O: С, 56.28; Н, 4.67; N, 14.27. Получено: С, 56.46; Н, 4.58; N, 13.94.
Пример 315 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонип )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 300, при заместване на етилизонипекотинат е 1-Вос-пиперазин. *Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1.50 (s, 9Н), 3.50 (br, s 4H), 3.70 (br, 4H), 4.28-4.35 (m, 4H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.58 (m, 1H). MS (ESI) m/z 517 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H29ClN2O5S0.l H2O: C, 60.19; H, 5.67; N, 5.40. Получено: C, 60.20; H, 5.97; N,5.11.
Пример 316 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
234
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез хидролиза на съединението от Пример 309 в алкална среда (водна NaOH/EtOH). ‘Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.10-1.40 (m, ЗН), 1.451.60 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.55-2.80 (m, ΙΗ), 4.30 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0, 15.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 458 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C23H21ClNO5SNa 1.3 H2O: C, 54.69; Η, 4.73; N, 2.45. Получено: C, 54.67; Η, 4.71; N, 2.77.
Пример 317 (Бензодиоксан-6-ил)[2-х.поро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 262. ]И NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.501.70 (m, 2H), 3.15 (br, ΙΗ), 3.70-3.90 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 5.04 (br, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+. Анализ, изчислено за C22H2oC1N504S H2O: C, 52.43; H, 4.40; N, 13.90. Получено: C, 52.34; H, 4.35; 13.62.
Пример 318 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава чрез освобождаване от защита на съединението от Пример 315 с използване на безводна трифлуорооцетна киселина в дихлорометан, последвано от третиране с метилизоцианат. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.88 (s, ЗН), 3.50 (br, 4H), 3.72 (br, 4H), 4.30 (m, 4H), 6.74 (d, J
235 = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (m, 1H). MS (ESI) m/z 474 (M+H)+. Анализ, изчислено за C23H24C1N3O4S: C, 57.63; H, 5.17; N, 8.77. Получено: C, 57.53; H, 5.02; N, 8.58.
Пример 319 (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 310. lH-NMR (CDC13 300 ΜΗζ) δ 1.66-1.83 (m, 2Η), 1.95-2.09 (m, 2Н), 2.57-2.69 (m, 1Н), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.73 (d, .1 = 15 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.92 (d, J = 15 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C22H21C12NO4S: C, 56.66; H, 4.54; N, 3.00 Получено: C, 56.89; H, 4.84; N, 2.64.
Пример 320 (Бензодиоксан-6-ил) 2-хлоро-4-(Е-((4-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 314, при заместване на 3-(тетразол-5ил)пиперидин с 4-(тетразол-5-ил)пиперидин. Суровият реакционен продукт се пречиства посредством обратнофазова HPLC. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.22 (m, Ш), 1.55-1.75 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
*1
236
Пример 321 (2-Метоксифенил)-(3-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1, което дава бяло твърдо вещество, температура на топене 124-125°С. lH-NMR (CDC13 300 ΜΗζ) δ 3.603.80 (m, 8H), 3.85 (s, ЗН), 6.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.75 (d, J = 15 Hz, 1H). Анализ, изчислено за C20H20CINO3S: C, 61.61; Η, 5.17; N, 3.59. Получено: C, 61.43; Η, 5.30; N, 3.73.
Пример 322 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-оксопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. 'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.45 (s, 1Н), 7.50-7.57 (m, ЗН), 7.42 (br d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.02 (br, 1H), 6.72 (d, 1H, .1 = 8.4 Hz), 4.01 (br s, 4H), 3.44 (квинтет, 1H, J = 6.8 Hz), 2.56 (br m, 4H), 1.18 (d, 6H, J = 7.1 Hz). MS (ESI) m/z 425, 457. Анализ, изчислено за C23H24N2O4S : C, 65.07; Η, 5.70; N, 6.60. Получено: C, 64.92; Η, 5.67; N, 6.62.
ПримерЛ23 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-7?карбоетоксип иперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 248, при заместване на етил(±)нипекотинат с етилнипекотинат тартарат, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.4 Hz, ЗН), 1.46-1.67 (m, 1H), 1.67-1.98 (m, 2H), 1.98-2.23 (m, 1H), 2.46-2.63 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 1H), 3.53-4.13 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H),
237
4.25-4.40 (m, 4H), 4.60-4.88 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 522.
Пример 324 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-7?карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 251, при заместване на етилестера от Пример 248 с етилестера от Пример 323, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.48-1.71 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.18-3.54 (m, 1H), 3.864.20 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 4H), 4.45-4.75 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.45 (br m, 1H), 7.60 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 494.
Пример 325 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1 -иламино)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 240, при заместване на 4-флуоро-Зтрифлуорометилбензалдехид с 2,3-дихлоро-4-трифлуорометансулфоксибензалдехид, което дава бяло твърдо вещество. 'н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.71-1.82 (m, 2H), 2.08 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.50 (m, 6H), 4.23-4.36 (m, 4H), 6.36 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4,
8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 507, 509, 511. Анализ,
238 изчислено за C24H24C12N2O4S · 1.87 Н2О: С, 53.27; Н, 5.17; N, 5.18. Получено: С, 53.30; Н, 5.17; N, 4.83.
Пример 326 (Бензо диоксан-6-ил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 325, при заместване на аминопропилпиролидинон с ацетилпиперазин. Бяло твърдо вещество; !Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.17 (s, ЗН), 3.50-3.94 (m, 8H),
4.26-4.40 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+Na)+ при m/z 515, 517, 519. Анализ, изчислено за
C23H22C12N2O4S 0.52 CH2C12: C, 52.55; Η, 4.32; Ν, 5.21. Получено: С, 52.63; Η, 4.16; Ν, 4.82.
Пример 327 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбони.тт)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 325, при заместване на аминопропилпиролидинон с етилнипекотинат, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.96 (m, 2H), 1.96-2.21 (m, 1H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.85-3.40 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
4.26-4.40 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4
239
Hz, IH), 7.25-7.38 (m, IH), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+Na)+ при m/z 544, 546, 548.
Пример 328 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 325, при заместване на аминопропил пиролидинон с етилизонипекотинат, което дава бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, IH), 1.74 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, IH), 1.82-2.05 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, IH), 2.84-3.31 (m, 2H), 3.81-4.06 (m, IH), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24-4.34 (m, 4H), 4.34-4.59 (m, IH), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 2.7,
8.7 Hz, IH), 7.08 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.90 (d, J = 15.6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 522, 524, 526. Анализ, изчислено за C25H25C12NO5S: C, 57.48; H, 4.82; N, 2.68. Получено: C, 57.82; H, 4.96; N, 2.28.
Пример 329 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етил естера от Пример 137 с етилестера от Пример 327 и на КОН с NaOH, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1.70-2.0 (m, 2H), 2.0-2.20 (m, IH), 2.54-2.68 (m, IH), 3.03-3.46 (m, 2H), 3.80-4.11 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 4H), 4.50-4.70 (m, IH), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, IH), 6.79 (d, J = 15.3 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, IH), 7.08 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.93 (d, J = 15.3
240
Hz, IH). MS (ES1+) (M-2H)‘ при m/z 492, 494, 496. Анализ, изчислено за C23H21C12NO5S 0.73 H2O: C, 54.43; Η, 4.46; N, 2.76. Получено: C, 54.43; Η, 4.39; N, 2.49.
Пример 330 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етилестера от Пример 137 с етилестера от Пример 328 и на КОН с NaOH до получаване на бяло твърдо вещество. ХН NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.33-1.55 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, Ш), 2.90 (br t, J = 10.5 Hz, IH), 3.16 (br t, J = 10.5 Hz, IH), 3.96 (br d, J = 13.5 Hz, IH), 4.09 (br d, J = 13.5 Hz, IH), 4.26-4.42 (m, 4H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.22 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.70 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 516, 518, 520. Анализ, изчислено за С^Н^Су^НаС^БО.Зб Et2O: C, 54.06; H, 4.38; N, 2.58. Получено: C, 53.99; H, 4.37; N, 2.22.
Пример 331 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онип)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 325, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество.'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.76 (p, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.65 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36-3.51 (m, 5H), 6.35 (d, J = 15.3 Hz, IH), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.10 (br t, J = 7.5 Hz, IH), 7.20-7.30 (m,
241
2Н), 7.42-7.53 (m, 2Н), 7.94 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 491, 493, 495. Анализ, изчислено за C25H28CI2N2O2SO.7 CH2C12: С, 56.03; Н, 5.38; N, 5.08. Получено: С, 56.06; Н, 5.22; N, 5.01.
Пример 332 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 326, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество.'Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (септет, J = 7.2 Hz, 1H), 3.50-3.90 (m, 8H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.447.57 (m, 3H), 7.99 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 477, 479, 481. Анализ, изчислено за C24H26CI2N2O2S 0.32 CH2CI2: C, 57.89; Η, 5.32; N, 5.55. Получено: C, 57.85; Η, 5.25; N, 5.74.
Пример 333 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-( Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)стснил)фснил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава по методите, описани в Пример 327, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20-1.35 (m, 5H), 1.65-1.93 (m, 1H), 1.93-2.16 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 1H), 3.06-3.35 (m, 1H), 3.47 (септет, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77-4.23 (m, 4H), 4.50-4.77 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.3 Hz,
242
IH), 7.18-7.32 (m, 2Н), 7.40-7.55 (m, 2Н), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 506, 508, 510.
Пример 334 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 328, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.26 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.69 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, IH), 1.74 (td, J = 3.9, 10.8 Hz, IH), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, IH), 2.84-3.08 (m, IH), 3.08-3.32 (m, IH), 3.47 (септет, J = 7.2 Hz, IH), 3.86-4.06 (m, IH), 4.15 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 4.37-4.61 (m, IH), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, IH), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 3H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 506, 508, 510. Анализ, изчислено за C26H29C12N03S0.01 H2O: C, 61.64; Η, 5.77; N, 2.76. Получено: C, 61.64; Η, 5.90; N, 2.70.
Пример 335 (2-Изопропилфснил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксш1иперидин-1ил^карбонил^етенил)фенил]_сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 329, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, IH), 1.43-1.67 (m, IH), 1.67-1.97 (m, 2H), 1.97-2.19 (m, IH), 2.52-2.64 (m, IH), 3.04-3.38 (m, IH), 3.47 (септет, J = Ί2 Hz, IH), 3.75-4.10 (m, 2H), 4.44-4.70 (m, IH), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.79 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.93 (d, J = 15.3 Hz, IH). MS
243 (ESI+) (M+H)+ при m/z 478, 480, 482. Анализ, изчислено за C24H25C12NO3S 0.05 Н2О 0.01 EtOH: С, 60.13; Н, 5.29; N, 2.92. Получено: С, 60.14; Н, 5.11; N, 2.52.
Пример 336 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 330, при заместване на 6меркаптобензодиоксан с 2-изопропилбензентиол, което дава бяло твърдо вещество. lH NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.33-1.53 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, IH), 2.88 (br t, J = 10.5 Hz, IH), 3.15 (br t, J = 10.5 Hz, IH), 3.97 (br d, J = 13.2 Hz, IH), 4.11 (br d, J = 13.2 Hz, IH), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.31-7.42 (m, IH), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.71 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, IH). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 478, 480, 482. Анализ, изчислено за C24H24Cl2NNaO3SO.95 H2O: C, 55.70; Η, 5.04; N, 2.71. Получено: C, 55.69; Η, 4.90; N, 2.57.
Пример 337 (1 -Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 283, при заместване на 4-флуоро-Зхлоробензалдехид с 2,3-дихлоро-4-трифлуорометансулфокси1 бензалдехид, което дава бяло твърдо вещество. Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46-1.67 (m, IH), 1.67-1.95 (m, 2H), 1.95-2.17 (m, IH), 2.43-2.60 (m, IH), 3.02-3.42 (m, IH), 3.67-3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.59-4.80 (m, IH), 6.46 (d, J =
8.7 Hz, IH), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, IH), 6.77 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.15 (d, J
244 = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 517, 519, 521
Пример 338 (1 -Метил индол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етил естера от Пример 137 е етилестера от Пример 337 и на КОН е NaOH, което дава бяло твърдо вещество. NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.29-1.45 (m, 1H), 1.45-1.78 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.82 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80-4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.38-4.50 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 489, 491, 493. Анализ, изчислено за C24H22C12N2O3S 0.56 CH2C12: C, 54.94; Η, 4.34; N, 5.22. Получено: C, 54.89; Η, 4.44; N, 5.32.
Пример 339 (1 -Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 285, при заместване на 4-флуоро-Зхлоробензалдехид е 2,3-дихлоро-4-трифлуорометансулфоксибензалдехид, което дава бяло твърдо вещество. ХН NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 1H), 2.85-3.41 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32-4.60 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J
Wii
245 = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 517, 519, 521. Анализ, изчислено за
C26H26CI2N2O3S 0.12 H2O: С, 60.10; Н, 5,09; N, 5.39. Получено: С, 60.09; Н, 5.21; N,5.54.
ПримерЛ40 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 155, при заместване на етил естера от Пример 137 с етилестера от Пример 339 и на КОН с NaOH, което дава бяло твърдо вещество. *Н NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.31-1.53 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, Ш), 2.88 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 (br t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (br d, J = 13.2 Hz,
1H), 4.09 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =
0.9, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.3 Hz,
1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI+) (M+H)+ при m/z 489, 491, 493. Анализ, изчислено за
СгдНг^У^ИаОзБ 0 Н2О: С, 56.37; Н, 4.14; N, 5.48. Получено: С, 56.44; Н, 4.38; N, 5.20.
По-долу е даден алтернативен метод за получаване на съединението от Пример 340.
/
246
Пример 340А
1-Метил-5-йодоиндол
Към разтвор на 5-йодоиндол (75 g, 0.31 mol) в сух тетрахидрофуран (750 mL) при -78°С на една порция се прибавя натриев хидрид (60% в минерално масло, 14.85 g, 0.37 mol). Суспензията се разбърква при -78°С в продължение на 1 час, след което се прибавя йодометан (28.8 mL, 0.46 mol). Реакционната смес се разбърква една нощ при бавно повишаване на температурата до стайната (не се прибавя повече сух лед). Прибавят се етер (600 mL) и хексан (1.2 L) и сместа се промива с луга (1.6 L) и с вода (1.5 L), изсушава се над Na2SO4 и се филтрува. Разтворът се концентрира и оставащото кафяво твърдо вещество се прекристализира в хексан, което дава съединението, посочено в заглавието (66 g). Нечистата фракция от матерната луга се хроматографира бързо (8% EtOAc в хексан), което дава допълнително количество от желания продукт (12.5 g, общ добив 99%). MS (DCI/NH3) ш/е 258 (М+Н)+.
Пример 340В
1-Метил-8-триизопропилсилил-5-индолтиол
Калиев хидрид (35% в минерално масло, 12.03 g, 0.105 mol) се поставя в 250 mL RBF и се промива със сух тетрахидрофуран (2 х 50 mL). Полученият прах от КН се суспендира в сух тетрахидрофуран (75 mL) и се охлажда до 5°С. Със спринцовка в продължение на 15 минути се прибавя бавно триизопропилсилилтиол (20.0 g, 0.105 mol). При прибавянето на тиола се наблюдава енергично отделяне на водороден газ. Суспензията се разбърква в продължение на 1 час
247 при 5°С и става хомогенна. След още един час разбъркване при стайна температура този разтвор се прехвърля през тръбичка към тетрахидрофуранов разтвор (100 mL), съдържащ съединението от Пример 340А (24.5 g, 95.5 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (2.2 g, 1.91 mmol). Получената жълта суспензия се разбърква в продължение на 1 час при 70°С. След охлаждане се прибавят етер и хексан и сместа се промива с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Оставащото масло се пречиства посредством бърза хроматография (силикагел, 3% EtOAc в хексан), давайки съединението, посочено в заглавието (26.7 g, 88%). MS (DCI/NH3) m/e 320 (М+Н)+.
Cl
HO
Cl
Br
Пример 340C
4-Бромо-2,3-дихлорофенол
Към разтвор на 2,3-дихлорофенол (200 g, 1.227 mol) в дихлорометан (800 mL) при 0°С от делителна фуния в продължение на 1 час на капки се прибавя бром (196.1 g, 1.227 mol). Полученият червен разтвор се разбърква една нощ (0°С - стайна температура) и се промива с 10% NaHSO3. Органичната фаза се изсушава над Na2SO4 и се концентрира. Оставащото бяло твърдо вещество се прекристализира в хексан, давайки съединението от Пример 340С под формата на бели игли (207 g, 70%). MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H)+.
mmiwilw
248
Cl
HO^J^^Cl o
Пример 340D
Метил-2,3-дихлоро-4-хидроксифенилакрилат
В 1 L RBF се поставят съединението от Пример 340С (48.4 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3 (4.6 g, 5 mmol), (Tol)3P (4.66 g, 15.2 mmol) и се продухват c азот. След това се прибавят сух диметилформамид (300 mL), метилакрилат (51.66 g, 0.6 mol) и триетиламин (84 mL, 0.6 mol). Реакционната смес се продухва с азот и се разбърква в продължение на 16 часа при Ю0°С (маслена баня). След охлаждане до стайна температура се образува бяло кристално вещество. Прибавят се етилацетат (500 mL) и луга (ненаситена, 800 mL) и се разбърква. Бялото кристално вещество се разтваря. Малкото количество твърдо неразтворимо черно вещество (Pd) се отстранява чрез филтруване. След това при разбъркване към разтвора се прибавят наситен разтвор на NaCl (2 L) и хексан (500 mL). Сместа се разбърква в продължение на 1 час. Полученото жълтеникаво твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода (400 mL), ацетонитрил (50 mL) и 1:1 етилацетат/хексан (500 mL) и се изсушава, давайки чистото желано съединение (44.99 g, 91%). MS (DCI/NH3) т!е 247 (М+Н)+.
Cl
ТЮ^Д^/Cl ο
249
Пример 340Е Метил-2,3-дихлоро-4-трифлуорометан сулфонилоксифенилакрилат
Към суспензия от съединението от Пример 340D (18.62 g, 75.4 mmol) в пиридин (150 mL) при 5°С много бавно се прибавя трифлуорометилсулфониланхидрид (25.53 g, 90 mmol). Суспензията се разбърква в продължение на 1 час при 5°С, за което време става хомогенна. Разтворът се държи 2 часа при 5°С и 20 минути при стайна температура. Прибавя се етер (700 mL) и сместа се промива с 10% НС1 (700 mD/луга (300 mL), с 10% НС1 (100 mL)/nyra (900 mL) и с луга (500 mL). Органичната фаза се изсушава (Na2SO4) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (24.86 g, 87%). MS (DCI/NH3) т!е 379 (М+Н)+.
Пример 340F (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(карбоксиетенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединенията от Пример 340В (38.5 g, 0.12 mol) и Пример 340Е (30.3 g, 0.08 mol) в сух N-метилпиролидинон (300 mL) при 5°С в азотна атмосфера се прибавя CsF (18.2 g, 0.12 mol). След един час разбъркване при същата температура охлаждащата баня се отстранява и сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа при стайна температура. Прибавя се етилацетат (800 mL), сместа се промива с луга и вода и се концентрира. Оставащото масло се отделя посредством бърза
250 хроматография (20% EtOAc/хексан), давайки жълто твърдо вещество (30 g).
Това жълто твърдо вещество се разтваря в тетрахидрофуран (150 mL) и се прибавя разтвор на LiOH (4.0 g, 0.16 mol) във Н2О (50 mL). Сместа се разбърква 1 час при стайна температура и се добавя още вода (100 mL) до образуването на прозрачен разтвор. След една нощ разбъркване разтворът се подкислява с 10% воден разтвор на НС1. Сместа се концентрира при понижено налягане до около 100 mL. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода (200 mL), ацетонитрил (30 mL), смес 1:1 етер/хексан и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (22.3 g, общ добив 74%). MS (DCI/NH3) т/е 378 (М+Н)+.
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбометоксипиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 340F (9.5 g, 25.1 mmol) и метилизонипекотинат (7.19 g, 50.2 mmol) в диметилформамид (70 mL) се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид (9.64 g, 50.2 mmol), хидроксибензотриазол хидрат (6.78 g, 50.2 mmol) и триетиламин (7.0 mL, 50.2 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 часа при стайна температура. Прибавя се етилацетат (800 mL) и сместа се промива с луга и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография (60% EtOAc в хексан), давайки съединението от
251
Пример 340G под формата на бял прах (10.86 g, 94%). MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 340 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид, натриева сол
Към суспензия от съединението от Пример 340G (11.8 g, 23.6 mmol) в тетрахидрофуран (150 mL) се прибавя разтвор на литиев хидроксид монохидрат (1.98 g, 47.2 mmol) във Н2О (30 mL). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се вода (120 mL) и полученият прозрачен разтвор се разбърква в продължение на още един час преди да се прибави 10% НС1 (30 mL). Сместа се концентрира при понижено налягане до обем от около 120 mL. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода и с ацетонитрил и се изсушава, като дава бяло твърдо вещество (11.0 g).
10.50 g от твърдото вещество се суспендира в метанол (60 mL) и се третира с разтвор на NaOH (0.859 g) в метанол (20 mL). След като цялото количество твърдо вещество се разтвори, разтворителят се изпарява при понижено налягане. Оставащото жълто масло се разпрашава с етер и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на жълт прах (11.33 g, 95%).
Пример 341
мм
252 (2-Етоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 310, при заместване на 2-етоксибензентиола, получен съгласно методите от Пример 97А. XH-NMR (CD3OD, 300 MHz) Калиева сол δ 1.20 (t, J = 7 Hz, ЗН), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.32 (m, IH), 2.88 (t, J = 12 Hz, IH), 3.20 (t, J = 12 Hz, IH), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12 Hz, IH), 4.48 (d, J = 12 Hz, IH), 6.64 (d, J = 9 Hz, IH), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, IH), 7.90 (d, J = 15 Hz, IH). Анализ, изчислено за C23H22KCI2NO4S 0.5 H2O: С, 52.37, Н, 4.39, N, 2.66. Получено: С, 52.23; Н, 4.56; N, 2.49.
Пример 342 (2-Етоксифенил )-(2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1 ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 310 при заместване на 2-етоксибензентиола, получен съгласно методите от Пример 97А. XH-NMR (CDC13 300 MHz) δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.55-3.80 (m, 8H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9 Hz, IH), 6.71 (d, J = 15 Hz, IH), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, IH), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.99 (d, J = 15 Hz, IH) Анализ, изчислено за C21H21CI2NO3S: C, 57.54; Η, 4.82; N, 3.20. Получено: C, 57.55; Η, 4.77; N, 3.14.
Пример 343 (2-Етоксифенил)-(2,3-дихлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 310, при заместване на 2-етоксибензентиола,
253 получен съгласно методите от Пример 97А. XH-NMR (CD3OD 300 ΜΗζ) δ 1.20 (t, J = 7 Hz, ЗН), широки пикове от общо 9 протона при 1.4-1.95, 2.0-2.14, 2.22-2.35, 2.75-3.134.10-4.34, 4.69-4.76, 4.05 (q, J = 7 Hz, 2Н), 6.64 (d, J = 9 Hz, Ш), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15 Hz, 1H). Киселината (303 mg, 0.63 mmol) се разтваря в 3 mL метанол. Прибавя се разтвор на КОН (0.60 mmol) в 1 mL метанол. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 5 минути и се концентрира във вакуум. Прибавя се етер (5 mL) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Полученият прах се събира чрез филтруване и се изсушава под вакуум при 60°С, давайки 307 mg твърдо водоразтворимо вещество. Анализ, изчислено за C23H22KC12NO4S 0.5 Н2О; С, 52.37; Н, 4.39; N, 2.66. Получено: С, 52.20; Н, 4.65, N, 3.04.
Пример 344 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиролидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.92-2.30 (m, 2H); 3.10-4.01 (m, 6H); 4.064.17 (m, 2H); 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.06-7.17 (m, 1H), 7.34-7.62 (m, 5H); 7.88-7.96 (m, 1H); 8.62 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 469. Анализ, изчислено за C25H28N2S1O5: C, 64.08; H, 6.02; N, 5.98. Получено: C, 64.12; H, 5.98; N, 5.89.
Пример 345 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиролидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
254
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 1.92-2.24 (m, 2H); 3.01-3.92 (m, 6H); 6.64 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H); 7.04-7.16 (m, 1H), 7.33-7.61 (m, 5H), 7.87-7.95 (m, 1H); 8.61 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 441. Анализ, изчислено за
С, 62.71; Н, 5.49; N, 6.36. Получено: С, 62.47; Н, 5.39; N, 6.09.
Пример 346 (2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин1 -и.п)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.10-1.22 (m, 3H); 1.30-2.07 (br m, 4H); 2.50-3.45 (br m, 3H); 3.554.47 (br m, 5H); 6.62-6.72 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H). MS (APCI) (M+H)+ при m/z 474.
Пример 347 (2-Изопропил фенил) [2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6H); 1.30-2.03 (br m, 4H); 2.25-3.50 (br m, 4H); 3.87-4.51 (br m, 2H); 6.62-6.72 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H). (APCI) (M+H)+ при m/z 446.
Пример 348 (2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Получен съгласно методите от Пример 71, които дават жълто твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz,
255
6Н); 1.30-1.91 (br m, 4H); 2.50-3.50 (br m, 4H); 4.02-4.34 (br m, 2H); 6.62-6.72 (m, 1H); 7.23-7.73 (m, 7H). (APCI) (M+H)+ при m/z 446.
Пример 349 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3етоксикарбонил пиролидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 1. \Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 3.3, 15.3 Hz), 4.30 (m, 4H), 4.19 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.56-3.92 (m, 4H), 3.06-3.24 (m, 1H), 2.10-2.35 (m, 2H), 28 и 1.29 (две t, ЗН, J = 7.2 Hz). MS (ESI) m/z 508, 1015.
Пример 350 (Бензод,иоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоксипиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава посредством хидролиза на съединението от Пример 349 съгласно стандартните методи. 4Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.97-7.06 (m, 4H), 4.30 (m, 4H), 3.50 (br, припокриване c пика на остатъчната вода), 3.00 (m, 1Н), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). MS (ESI) m/z -478, -957.
Пример 351 (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 351А
3-Хлоро-4-хидрокси-2-(трифлуорометил)бензалдехид
256
Към разбърквана смес от Са(ОН)2 (8.95 g, 120 mmol), К2СО3 (13.5 g, 98 mmol), 2-хлоро-3-(трифлуорометил)фенол (5.0 g, 22 mmol) и H2O (50 mL) при 60°-70° за 2 часа на капки се прибавя хлороформ (6.7 g, 2.0 екв.). Реакционната смес се охлажда и се подкислява с конц. НС1. Полученият продукт се екстрахира с EtOAc и се изсушава над Na2SO4. Разтворителят се изпарява, суровият продукт се отделя и се пречиства в колона със силикагел, елуиран с хексан и EtOAc (3:2), давайки 580 mg (10%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример351В (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Екарбоксиетенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 310, при заместване на 4-хидрокси-2,3дихлоробензалдехид със съединението от Пример 351 А.
Пример 351С (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към ацилхлорида (37 mg, 0.1 mmol), получен от съединението от Пример 351В, под формата на разтвор в СН2С12 се прибавят 1.2 екв. етилизонипекотинат и 1.2 екв. база на Hunig. Сместа се разбърква в продължение на 20 минути при стайна температура, около 90% от разтворителя се отстранява във вакуум и полученият разтвор се зарежда в колона със силикагел, елуиран с хексан и EtOAc (3:2), давайки 51 mg (98%) от съединението, посочено в заглавието. lH-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, ЗН), 1.651.78 (m, 2H), 1.92-2.02 (br, 2H), 2.51-2.60 (m, IH), 2.93-3.24 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, IH), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40-4.50 (br, IH), 6.48 (d, J = 15 Hz, IH), 6.72 (d, J = 9 Hz, IH), 7.02 (d, J = 7.5 Hz,
257
2H), 7.12 (d, J = 9 Hz, IH), 7.49 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (qq, J = 4.5 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/e 528 (M+H)+.
Пример 352 (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 351 се хидролизира с воден разтвор на NaOH в EtOH при стайна температура, давайки 90% добив от съединението, посочено в заглавието. ХН NMR (DMSO, 300 ΜΗζ) δ 1.37-1.52 (br. 2H), 1.78-1.86 (br. 2H), 2.45-2.55 (m, IH), 2.83 (t, J = 12 Hz, IH), 3.17 (t, J = 13.5 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 4.07 (d, J = 12 Hz, IH), 4.26 (d, J = 13.5 Hz, IH), 6.75 (d, J = 9 Hz, IH), 6.98 (d, J = 15 Hz, IH), 7.11 (t, J = 9 Hz, IH), 7.26 (d, J = 9 Hz, IH), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (qq, J = 4.5 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/e 500 (M+H)+
(2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1-
Получен съгласно методите от Пример 351, които дават 50 mg (91%) от съединението, посочено в заглавието. XH-NMR (CDC13, 300
ΜΗζ) δ 3.56-3.62 (br m, 2H), 3.67-3.77 (br m, 6H), 3.85 (s, 3H), 6.45 (d, J = 15 Hz, IH), 6.73 (d, J = 9 Hz, IH), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 9 Hz, IH), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.93 (qq, J = 6 Hz, IH). MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+.
Пример 354 (Бензодиоксан-6-ил)[4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил)етенил)нафтил] сулфид
258
Използват се методите от Пример 310 и 311 за превръщане на 4-хидрокси-2-нафталдехид и 6-бензодиоксантиол в желания продукт, който се получава под формата на жълто твърдо вещество. *Н NMR (DMS-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.50 (br s, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, IH), 2.85-2.95 (m, IH), 3.18-3.29 (m, IH), 4.22 (br s, 5H), 4.30-4.38 (m, IH), 6.87-6.92 (m, 3H), 7.38 (d, J = 15 Hz, IH), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.647.70 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.20-8.45 (m, J = 3H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Анализ, изчислено за C^H^NO^S ·0.67Η2Ο: С, 66.50; Н, 5.44; N, 2.87. Получено: С, 66.56; Н, 5.81; N, 2.49.
О
Пример 355 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(спиро-хидантоин-5-ил)пипери дин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 310С, с използване на методите, описани в Пример 340 и при заместване на метилизонипекотинат с пиперидин4-спиро-5'-хидантоин, който се получава съгласно литературен метод (Wysong, С., et al, J. Org. Chem. 1996, 7650). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.05 (m, IH), 3.50 (m, IH), 4.12 (m, IH), 4.20 (m, IH), 6.56 (d, J = 6.5 Hz, IH), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 10.73 (s, IH). MS (ESF) m/z 504 (M-H)‘.
259 «ММ
Пример 356 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2-(2етокси)етил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 310С по методите, описани в Пример 340, и при заместване на метилизонипекотинат с N-[2-(2хидроксиетокси)етил]пиперазин. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI ) m/z 545 (M-H)'
Пример 357 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-етилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенилф£улфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 310С по методите, описани в Пример 340, и при заместване на метилизонипекотинат с 1-етилпиперазин. *Н
NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz,
260
2Н), 2.47 (m, 4Н), 3.60 (m, 2Н), 3.75 (m, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.94 (d, J = 15.5 HZ, 1H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
O
Г1ример358 (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2-(2 хидроксиетокси)етшт)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от цинамидната киселина от Пример 331 с използване на методите, описани в Пример 340, и при заместване на метилизонипекотинат с 1Ч-[2-(2-хидроксиетокси)етил]пиперазин. ХН NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 1.18 (d, 6H), 3.0 (m, ЗН), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Пример 359 (Бензодиоксан-6ил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипи перидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид Пример 359А
-Метил-2,3-бис(трифлуорометил)-7-оксабицикло[2.2.1 ]хепта-2,5диен
Нехафлуоро-2-бутин (21.0 g, 0.13 mol) се прехвърля в реакционнен съд и се прибавя 2-метилфуран (12.86 g, 0.157 mol).
261
Съдът c получената смес се затваря херметически и се загрява в продължение на 15 часа при 120°С. След охлаждане излишният 2метилфуран се изпарява на ротационен изпарител във вакуум при стайна температура, давайки суровото съединение от заглавието (29 g, 92%), което директно се използва по-нататък.
Пример 359В 4-Метил-2,3-бис(трифлуорометил)фенол
Смес от Пример 359А (12.0 g, 0.05 mol) и комплекс борен трифлуорид-диетилетер (150 mL) се разбърква една нощ при стайна температура, след което се неутрализира внимателно с 20% воден разтвор на калиев карбонат и впоследствие сместа се екстрахира с етер. Етерният слой се изсушава над MgSO4 и се изпарява при понижено налягане, давайки 10.4 g (85%) от съединението, посочено в заглавието.
Пример 359С 4-[4-Бромобензенсулфонилокси-2,3бис(трифлуорометил)]бензилбромид фенолното съединение от Пример 359В (10 g, 0.04 mol) се третира с 4-бромобензенсулфонилхлорид (11.0 g, 0.043 mol) и база на Hunig (5.56 g, 0.043 mol) в СН2С12 (150 mL). Разтворът се промива с вода и с луга и се изсушава над MgSO4. След изпаряване на разтворителя се прибавят N-бромосукцинимид (7.3 g, 0.04 mol) и бензоилпероксид (200 mg) и сместа се суспендира в СС14 (100 mL). Получената смес се загрява при кипене в продължение на 13 часа. След охлаждане на реакционната смес бялото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се промива с СС14, при което се получава суровото съединение от заглавието. Този суров продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
262
Пример 359D
4-Хидрокси-2,3-бис(трифлуорометил)бензалдехид
Суровият продукт от Пример 359С се разтваря в 60 mL диметилсулфоксид и 20 mL СН2С12 и се прибавят 12 g триметиламин N-оксид. Получената смес се разбърква впродължение на 2.5 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледено студен 50% наситен воден разтвор на NaCl (200 mL) и се екстрахира с етер (3 х 100 mL). Смесени, органичните слоеве се промиват е луга и се изсушават над Na2SO4. След изпаряване на разтворителя веществото се пречиства посредством колонна хроматография, при елуиране с хексан:ЕЮАс (3:2), давайки 3.0 g от съединението, посочено в заглавието, плюс 4.0 g възстановен 4-[4-бромобензенсулфонилокси-2,3-бис(трифлуорометил)]толуен.
Пример 359Е (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Екарбоетенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 330, при заместване на 4-хидрокс-2,3дихлоробензалдехида със съединението от Пример 359D.
Пример 359F (Бензодиоксан-6ил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 359Е по методите, описани в Пример 330, което дава бяло твърдо вещество. !Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1.65 (br s, 2H),1.93-2.04 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 4H), 7.25 (d, J = 9 Hz, Ш), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H). MS
263 (ESI) m/e 562 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H2iNO5F6S: C, 53.48; H, 3.77; N, 2.49. Получено: C, 53.42; H, 3.69; N, 2.25.
Пример 360 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонил-пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 360А (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4(метиламинометилкарбоксилат)карбонил-пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода, описан в Пример 363 с използване на глицинметилестер като основа за присъединяването. HPLC (колона Supelco С-18, вода:ацетонитрил 50:90 - 90:50, 9 минути елуиране, дебит 5 mL/min, време на задържане = 6.11 минути. MS (APCI) m/e 537 (М+Н)+; 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, ЗН), 1.78 (br d, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.28 (t, 1H). Анализ, изчислено за
264
C25H26C12N2O5S· 1.3 H2O: C, 53.54; H, 5.14; N, 4.99. Получено: C, 53.49;
H, 4.88; N, 4.75.
Пример 360R (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4(карбоксиметиламино)карбонил-пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието се хидролизира, както е описано в Пример 340Н. HPLC (Колона Supelco С-18, вода:ацетонитрил 90:0 - 0:90, 30 минути елуиране, дебит 0.8 mL/min) време на задържане 26.14 минути. Ή NMR (300 MHz, диметилсулфоксид-с16) δ 1.46 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 2.73 (m, 1Н), 3.12 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.11 (m, 1H). MS (APCI) m/e 523 (M+H)+.
Пример 361 (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксиметил пиперазин-1 -ил)карбонил )етенил)фенил ]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 22 с използване на съединението от Пример 1 359D като изходно вещество, което дава бяло твърдо вещество. Н
NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ ) δ 3.07-3.12 (m, 4Н), 3.48 (s, 2Н), 3.74 (s,
ЗН), 3.89 (br s, 4H), 6.99-7.18 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (d, J
265 = 9 Hz, 1H), 7.78-7.88 (m, 1H). MS (ESI) m/z 549 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H26F6N2O4S 0.9HAc: C, 51.43, H, 4.28, N, 4.65. Получено: C, 51.48, H, 4.12, N, 4.45.
Пример 362 (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4-Н-(2хидроксиетил) пиперазин-1 -ил )карбонил )етенил )фенил ]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 356, с използване на съединението от Пример 359D като изходно вещество, което дава масло. *Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.68 (br s, 6H), 3.71 (br s, 4H), 3.80 (br s, 5H), 6.55 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.82 (qq, J = 15 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 535 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H24F6N2O3S HCI: C, 50.49; Η, 4.41; N, 4.91. Получено: C, 50.72; Η, 4.70; N, 4.55.
Пример 363 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбо-2,3дихидроксипропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 340Н (100 mg, 0.2 mmol) и 3-амино-1,2-пропандиол (37.4 mg, 0.41 mmol) в диметилформамид (3 mL) се прибавят 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид (78 mg, 0.41 mmol), хидроксибензотриазол хидрат (55 mg, 0.41 mmol) и триетиламин (0.057 mL, 0.41 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа. Прибавя се етилацетат (60 mL) и сместа се промива с луга. Водната фаза се екстрахира с 10% МеОН в метиленхлорид. Смесени, органичните фази се концентрират до сухо. Остатъкът се разпрашава с вода, филтрува се, промива се с
266 вода, ацетонитрил и етилацетат и се изсушава, давайки съединението от Пример 363 (92 mg, 80%). ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (m, ΙΗ), 1.72 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.70 (t, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+. Анализ, изчислено за C27H29CI2N3SO4 0.25H2O: C, 57.19; Η, 5.24; N, 7.41. Получено: C, 57.07; Η, 5.22; N, 7.13.
Пример 364 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3дихидроксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
267
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с пиперазин. MS (DCI/NHs) т/е 423 (М+Н)+.
Пример 364В (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3дихидроксипрогзионил)пиперазин-1 -ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340, при заместване на метилизонипекотинат със съединението от Пример 364А и при заместване на съединението от Пример 340G с Са-сол на DL-глицеринова киселина. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.2-3.8 (m, 12H), 4.38 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
(2-МетоксифенилД2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3-дихидрокси-3карбоксипропионил )пиперазин-1 -ил )карбонил )етенил )фенил ] сулфид
268
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340, при заместване на метилизонипекотинат със съединението от Пример 364А и при заместване на съединението от Пример 340G с мезо-винена киселина. *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.70 (m, 8Н), 4.33 (br s, IH), 4.72 (br s, IH), 6.58 (d, IH), 6.77 (d, IH), 7.03 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.52 (d, IH), 8.00 (d, IH). MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4(карбоксиметил амино)карбонил-пиперидин-1 ил)карбони.п)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 363, при заместване на З-амино-1,2пропандиол с метилестер хидрохлорид на глицин и следваща хидролиза, 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, Ш), 2.78 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.72 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.18 (br d, IH), 4.40 (br d, IH), 6.42 (d, IH), 6.57 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.70 (m, IH), 7.88 (s, IH), 8.18 (t, IH). MS (ESI+) m/z 546 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H25N3CI2SO4: C, 57.15; Η, 4.61; N, 7.69. Получено: C, 57.17; Η, 4.64; N, 7.39.
тг пДЩ
269
Пример 367 (1 -Метилиндол-5-ил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 340F, по методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с пиперидин-4сулфонова киселина. ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.03 (m, IH), 4.10 (m, 3H), 4.42 (br d, IH), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.53 (d,.) = 3.1 Hz, IH), 7.15 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, IH), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.67 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.87 (d, J = 1.5 Hz). MS (ESI+) m/z 525 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C23H22N2C12S2O4 ().8. TFA: C, 47.91; H, 3.73; N, 4.54. Получено: C, 47.71; H, 3.84; N, 4.73.
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-метилхомопиперазин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340G, при заместване на метил270 изонипекотинат с N-метилхомопиперазин. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (m ЗН), 3.70 (s, ЗН), 3.86 (s, ЗН), 4.05 (m, IH), 6.42 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, IH), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, IH), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.80 (d, .1 = 15.2 Hz, IH), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, IH). MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H26N3C12SF3O3O.75 TFA: C, 49.01; H, 4.00; N, 6.23. Получено: C, 48.71; H, 4.09; N, 6.13.
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4тетрахидрофуроилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1-тетрахидрофуроилпиперазин. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.50 (m, 8H), 3.75 (m, 2H), 3.88 (s, ЗН), 4.68 (t, IH), 6.42 (d, IH), 6.57 (d, IH), 7.19 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.75 (d, IH), 7.87 (s, IH). MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+. Анализ, изчислено за C27H27N3C12SO3: C, 59.56; H, 4.99; N, 7.71. Получено: C, 59.40; H, 4.94; N, 7.61.
271
Ο
Пример 370 (Бензодиоксан-6-ил)[2-(бензодиоксан-6-тиокси)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 370А (Е)-Морфолино 2,4-дифлуороцинамид
Съединението, посочено в заглавието се получава, както е описано в Пример 1С, при заместване на амина с морфолин (1.04 mL, 11.9 mmol) и на карбоксилната киселина с транс-2,4дифлуороканелена киселина (1.00 g, 5.4 mmol). Съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на белезникава пяна (1.4 g, 100%). ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.04 (dd, J=15.26, 8.82 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.91 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 254 (M+H)+.
Пример 370B
Амид на морфолинил-(Е)-2,4-бнс(1,4-бензодиоксан-6меркаптан)канелена киселина
Съединението от Пример 370А (233 mg, 1.00 mmol) се смесва с цезиев карбонат (652 mg, 2.00 mmol), 1,4-бензодиоксан-6-тиол (370 mg, 2.20 mmol) и диметилформамид (5 mL). Сместа се преработва, както е описано в Пример 1А, като дава съединението, посочено в заглавието (220 mg, 40%), под формата на бяла пяна. *Н NMR
272 (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.83 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.20 Hz,
1H), 7.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 6H), 6.48 (s, IH), 4.33-4.25 (m, 8H), 3.61-3.48 (m, 8H). MS (APCI) m/z 550 (M+H)+.
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-амино-4- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към суспензия от съединението от Пример 355 (700 mg, 1.4 mmol) в диметилетер (10 mL) се прибавя разтвор на (ВОС)2О (1.51 g, 6.9 mmol) в диметилетер (5 mL), триетиламин (0.23 mL, 7 mmol) и диметиламинопиридин (9 mg, 0.07 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Добавят се още триетиламин (0.23 mL) и диметиламинопиридин (30 mg) и сместа се загрява в продължение на 6 часа при 60°С. След обработка с вода суровият продукт се суспендира в диметилетер (5 mL) и вода (5 mL), съдържаща 200 mg NaOH. Суспензията се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура и се разделя посредством HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието (300 mg, 45%).
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.50 (d, IH), 7.58 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.50 (br s, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Анализ, изчислено за
273
C22H22N2C12SO40.75 H2O: C, 47.34; Η, 4.06; N, 4.60. Получено: C,
47.31; Η, 4.05; N, 4.43.
(2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-((4-фуроилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 364А (100 mg, 0.24 mmol) и 2-фурфурал (30 mg, 0.24 mmol) в дихлороетан (2 mL) в азотна атмосфера се прибавя NaBH(OAc)3 (142 mg, 0.67 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Прибавя се дихлорометан (20 mL) и сместа се промива с 5% NaHCO3 и след това с луга и органичната фаза се отделя и се концентрира. Оставащото твърдо вещество се пречиства посредством бърза хроматография (5% МеОН/СН2С12), търсените фракции се смесват, концентрират се и се изсушават, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (84 mg, 69%). HPLC (Колона Supelco С-18, вода:ацетонитрил 100:0 - 0:100, 15 минути елуиране, дебит 1.5 mL/min) време на задържане 11.90 минути. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.79 (s, ЗН), 6.29 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI) m/e 503 (M+H)+.
274
Пример 373 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(карбо-3сулфопропиламино)пш1сридин-1-ил)карбонил)етснил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 340Н по методите, описани в Пример 363, при заместване на 3-амино-1,2-пропандиол е З-амино-1пропансулфонова киселина. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.18 (br d, 1H), 4.40 (br d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H). MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+. Анализ, изчислено за C27H29N3C12S2O5 1.5 TFA: C, 46.10; H, 3.93; N, 5.38. Получено: C, 46.52; H, 4.03; N, 5.66.
Пример 374 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-ацетиламино-4карбоксипиперидин-1 -илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Към суспензия от съединението от Пример 371 (90 mg, 0.187 mmol) и триетиламин (0.08 mL, 0.57 mmol) в диметилформамид (3
275 mL) при стайна температура се прибавя ацетилхлорид (0.1 mL). Сместа се разбърква в продължение на 3 часа. Прибавя се етилацетат (60 mL) и сместа се промива с луга. Органичната фаза се изсушава, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се разделя посредством HPLC (С-18, CH3CN/H2O), давайки съединението от пример 374 (56 mg, 57%). JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78 (m,
2H), 1.82 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 3.05 (t, IH), 3.38 (t, IH), 3.80 (s, 3H),
4.00 (br d, IH), 4.12 (br d, IH), 6.58 (d, IH), 7.08 (t, IH), 7.23 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.58 (t, IH), 7.78 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.18 (s, IH). MS (ESI + ) m/z 523 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C24H24N2CI2SO5 O.35 TFA: C, 52.80; H, 4.40; N, 5.05. Получено: C, 52.74; H, 4.42; N,5.11.
Пример 375 (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 352, с използване на съединението от Пример 359D, което дава бяло твърдо вещество. 'Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1.65 (br s, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, IH), 2.953.05 (m, IH), 3.23-3.32 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 4.12 (br s, IH), 4.40 (br s, IH), 7.00 (d, J = 15 Hz, IH), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, IH), 7.77 (qq, J = 15 Hz, IH). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H21NF6O4S: C, 54.03; H, 3.97; N, 2.63. Получено: C, 54.11; H, 4.04; N, 1.76.
ил
Пример 376A (Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1нил]сулфид
276
5-Хлоро-8-(трифлуорометансулфонилокси)хинолин
5-Хлоро-8-хидроксихинолин се третира, както е описано в Пример 340Е, давайки съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.59 (7.5 Hz, IH), 7.65-7.69 (m, 2H), 8.63 (dd, Ji = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz, IH), 9.21 (dd, Jx = 6 Hz, J2 = 1.5 Hz, IH). MS (APCI-NH3) m/e 312, 314 (M+H)+.
Пример 376B
5-Хлоро-8-[Е-(метоксикарбонил)етенил]хинолин
Използва се методът от Пример 340D при заместване на продукта от Пример 340С с този от Пример 376А. Така съединението от Пример 376А (6.23 g, 20.0 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (2.22 g, 45%). *Н NMR (DMSOd6, 300 ΜΗζ) δ 3.78 (s, ЗН), 6.98 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.78-7.83 (m, IH), 7.88 (d, J = 9 Hz, IH), 8.32 (d, J = 9 Hz, IH), 8.65 (dd, Jj = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz, IH), 8.85 (d, J = 16.5 Hz, IH), 9.12 (dd, Ji = 4.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, IH). MS (APCI-NH3) m/e 248, 250 (M+H)+.
Пример 376C (2-Метоксифенил) 5-[8-(E(метоксикарбонил)етенил)хинолинил]сулфид
Използва се методът от Пример 340F при заместване на продукта от Пример 340Е с този от Пример 376В. Така съединението от Пример 376В (2.19 g, 8.84 mmol) се превръща в съединението, посочено в заглавието (1.07 g, 36%). *Н NMR (DMSOd6, 300 ΜΗζ) δ 3.83 (s, ЗН), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, IH), 6.86-6.99 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6 Hz, IH), 7.33-7.38 (m, IH), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.677.72 (m, IH), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.63 (dd, ^ = 9 Hz, J2 = 1.5 Hz,
277
1Н), 8.82 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 9.07 (dd, Jf = 6 Hz, J2 = 1.5 Hz), 12.48 (s, 1H). MS (APCI-NH3) m/e 338 (M+H)+.
Пример 376C (2-Метоксифенил) 5-[8-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1 и.п )карбони.п)етенил)хинолинил]сулфид
Използва се методът от Пример 340G при заместване на продукта от Пример 340F с този от Пример 376В и при заместване на метилизонипекотинат с 4-пиперидинкарбоксамид. 'н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1.71-2.82 (m, 2H), 2.96-2.03 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 1H), 2.81-2.94 и 3.16-3.30 (m, 1H), 3.37-3.54 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.17-4.34 и 4.60-4.80 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 6.82 (t, 4.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, Ji = 4.5 Hz, J2 = 0.75 Hz, 1H), 6.93 (d, 6 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.74 (dd, Jj = 4.5 Hz, J2 = 0.75 Hz, 1H), 9.00 (m, IH).
Пример 377 (2-Метоксифенил) [2-трифлуорометил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
О
Пример 377А
-4-(тиобензодиоксан-6-ил)канелена киселина
Разтвор на търговски продукт 4-флуоро-2-(трифлуорометил)канелена киселина (5 g, 21.4 mmol) в етилацетат (200 mL) се третира под азот при температура на околната среда с разтвор на
278 диазометан в диетилетер до получаване на стабилен жълт цвят, разбърква се още 10 минути, след което се гаси чрез прибавяне на капки на ледена оцетна киселина. Полученият бистър разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се през слой от силикагел, изплаква се с етилацетат и се концентрира, давайки 5.4 g жълто масло. Разтвор на този метилестер (2.5 g, 10 mmol) и 6-меркаптобензодиоксан (1.9 g, 11 mmol) в 40 mL диметилформамид се третира с цезиев карбонат (3.9 g, 12 mmol) и се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура. Полученият оранжев хетерогенен разтвор се разрежда с диетилетер и вода, промива се с 1 М NaOH, с дестилирана вода и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се през слой от силикагел, концентрира се и се хроматографира бързо с 20% етилацетат/хексан и след това с 33% етилацетат/хексан, давайки 2.8 g бледожълто сиропообразно вещество. Разтвор на този диарилсулфиден естер (2.8 g, 7.1 mmol) в тетрахидрофуран (21 mL) и дестилирана вода (7 mL) се третира с литиев хидроксид хидрат (450 mg, 10.7 mmol) и се разбърква 67 часг! при температура на околната среда. Полученият разтвор се разрежда с дестилирана вода, промива се с диетилетер, подкислява се до pH 1-2 с 3 М H2SO4, екстрахира се с диетилетер, промива се с луга, изсушава се (MgSO4) и се концентрира, давайки 2.7 g (7.1 mmol) от съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникав прах (71%). ХН NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7.97 (d, 1H), 7.72 (dq, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 4.3 (m, 4H). MS (APCI-NH3) m/e 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+.
279
о СО2Н
Пример 377В (Бензодиоксан-6-ил)[3-трифлуорометил-4-(Е-((2карбоксипиперидин-1 -ип)карбонип)етенип)фенил] сулфид Съединението от Пример 377А (382 mg, 1 mmol) се присъединява с (0,1)-етил-пипеколинат съгласно метода от Пример 340G. Полученият етилестер се хидролизира по метода от Пример 340Н, давайки 280 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълта пяна (84%). Аналитична HPLC: колона 4.6 х 250 mm С18, 0.8 mL/min, 254 nm, CH3CN:H2O c 0.1% TFA, 0:100 (0 минути), постепенно достигане на 90:10 (0-10 минути), 90:10 (10-18 минути), постепенно достигане на 0:100 (18-20 минути), време на задържане 11.29 минути (98.2% площ). *Н NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 8.07 (t, 1Η), 7.65 (dq, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.03 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.3 (m, 2H). MS (APCI-NH3) m/e 494 (M+H)+, 511 (M+NH4)+.
(1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(((18,48)-5-трет-
ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
280
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340, при заместване на метилизонипекотинат с трет-бутил-(18,48)-(-)2,5-диазабицикло(2,2,1)хептан-2-карбоксилат. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 3.17 (m, Ш), 3.30 (m, 2H), 3.58 (m, Ш), 3.82 (s, ЗН), 4.05 (m,lH), 4.40 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.75 (d, 1И), 7.05 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.77 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 558 (M+H)+. Анализ, изчислено за C28H29N3CI2SO3: C, 60.21; Η, 5.23; Ν, 7.52. Получено: С, 60.23; Η, 5.36; Ν, 7.41
Пример 379 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е/7-(18,48)-2,5диазабицикло(2,2,1)хептан-2-илкарбонил)етенил)-2,3-дихлорофенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 378 (820 mg, 1.47 mmol) в СН2С12 (20 mL) при 0°С се прибавя трифлуорооцетна киселина (2 mL). Жълтият разтвор се разбърква в продължение на 2 часа при същата температура. Добавя се още СН2С12 (50 mL) и разтворът се излива във вода (100 mL), съдържаща NaHCO3 (4.5 g). Неразтвореното вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода и метанол. Дихлорометановият разтвор се концентрира и оставащата твърда фаза се филтрува и се промива с вода, метанол и СН2С12. Полученото твърдо вещество се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (650 mg, 95%). *Н NMR (300
281
MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). MS (ESI+) m!z 458(M+H)+.
ОН
ГОН
О
Пример 380 (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-хидрокси-3карбоксипиперицин-1 -илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Към суспензия от съединението от Пример 340G (300 mg, 0.794 mmol) и метил-4-оксо-З-пиперидинкарбоксилат хидрохлорид (307 mg, 1.59 mmol) в диметилформамид (10 mL) се прибавят 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (305 mg, 1.59 mmol), хидроксибензотриазол хидрат (215 mg, 1.59 mmol) и триетиламин (0.443 mL,159 mmol). Суспензията се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се етилацетат (100 mL) и сместа се промива с луга и с вода и се концентрира. Оставащото масло се отделя посредством бърза хроматография (60% EtOAc в хексан), при което се получава бяло твърдо вещество (220 mg). 180 mg от това твърдо вещество се разтваря в тетрахидрофуран (10 mL). Прибавя се разтвор на литиев хидроксид монохидрат (29 mg, 0.68 mmol) във вода (10 mL). Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура и тогава се прибавя NaBH4 (50 mg). След 4 часа разбъркване разтворът се подкислява и се концентрира до обем 5 mL. Полученото бяло твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода и ацетонитрил и се изсушава, давайки
282 съединението, посочено в заглавието (92 mg). ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C24H22N2CI2SO4: C, 57.03; Η, 4.38; Ν, 5.54. Получено: С, 56.77; Η, 4.17; Ν, 5.34.
Пример 381 (1-Метил индол-5-ил)[2.3-дихл оро-4-(Е-(5-оксотиоморфолин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 340, при заместване на метилизонипекотинат с тиоморфолино-8-оксид. 1 Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.70 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.85 (s, ЗН), 3.90 (m, 2H), 4.20 (m, Ш), 4.60 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98 (d, 1H). MS (ESI+) m!z 479 (M+H)+.
O
283
Пример 382 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4сулфофениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В с (2-метокси)[2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил)фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол със сулфанилова киселина. 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, ЗН), 6.65 (d, Ш), 6.82 (d, ΙΗ), 7.12 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 7H), 7.85 (d, 1H), 10.40 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Анализ, изчислено за C22H17C12NS2Os.0.65TFA: C, 50.80; H, 3.25; N, 2.55. Получено: C, 50.75; H, 3.43; N, 2.65.
Пример 383 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4карбоксифениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В с (2-метокси)[2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил)фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол с 4аминобензоена киселина. 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, ЗН), 6.65 (d, ΙΗ), 6.82 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.82 (t, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.65 (s, 1H), 12.75 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 474 (M+H)+.
ι u <
Пример 384 [3-(4-Морфолино)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 384А (З-Бромофенил) |2,3-дихлоро-4-(Е-[метоксикарбонил]етенил)фени.п] сулфид
Към разтвор на полученото съединение от Пример 340Е (12.0 g, 31.7 mmol) в N-метилпиролидинон (63 mL) при 0°С (в среда на сух N2) се прибавя 3-бромотиофенол (4.0 mL, 7.3 g, 38.8 mmol) и разтвор на литиев mpem-бутоксид (3.1 g, 38.8 mmol) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 3 часа при 0°С. Реакционната смес се разрежда с 500 mL EtOAc и се екстрахира последователно със 100 mL вода, с 3 х 60 mL IN воден разтвор на NaOH и с 2 х 100 mL луга. Органичната фаза се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира във вакуум до получаване в суров вид на съединението, посочено в заглавието (9.2 g). ‘н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3.75 (s, ЗН), 6.67 (d, J = 15 Hz, IH), 6.83 (d, J = 9 Hz, IH), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.80 (t, J = 2.5 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 15 Hz, IH); MS (APCI) m/e 419 (M+H)+.
‘^Ww·., -j. i
285
Пример 384B (З-Бромофенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-карбоксиетенил)фенил] сулфид
Като се използва методът от Пример 340Н, съединението от Пример 348А се хидролизира до съединението, посочено в заглавието. 'н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 6.56 (d, J = 16.5 Hz, IH), 6.84 (d, J = 9 Hz, IH), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.72 (m, IH), 7.77-7.86 (m, 4H), 12.75 (br s, IH); (ESI) m/e 401, 403 (M-H)'.
O
Пример 384C (З-Бромофенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-етоксикарбонилпиперидин-1 ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (750 mg, 58%), се получава от съединението от Пример 384В (1.0 g, 2.48 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с етилизонипекотинат, ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.38-1.56 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.50-2.69 (m, IH), 2.80-2.93 (m, IH), 3.14-3.27 (m, IH), 4.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10-4.35 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz, IH), 7.30 (d, J = 15 Hz, IH), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 3H), 7.92 (d, J = 9 Hz, IH).
286
Ο
Пример 384D [3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4етоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Адаптиран е методът на D. W.; Wolfe, J. Р.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723. Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 384D (180 mg, 0.331 mmol) в етиленгликол диметилетер (1 mL), съдържащ 1-(М,Р4-диметиламино)-Г-(дициклохексилфосфино)бифенил (7 mg, 5 mol%), Pd2(dba)3 (8 mg, 2.5 mol%), и морфолин (0.058 mL, 0.663 mmol) се прибавя прахообразен K3PO4 (141 mg, 0.663 mmol). Реакционната смес се продухва в продължение на 5 минути с N2 и се загрява в продължение на 18 часа в херметизиран съд при 90°С. Тогава разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се разрежда с метиленхлорид (1 mL). Съединението, посочено в заглавието (90 mg, 50%), се изолира посредством бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 20% ацетон-хексан. '11 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ!18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, IH), 2.70-2.94 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.11-4.36 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.25 Hz, IH), 6.97 (m, IH), 7.10-7.27 (m, 2H),7.24 (d, J = 15 Hz, IH), 7.39 (m, IH), 7.73 (d, J = 15 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.25 Hz, IH); MS (ESI) m/e 549, 551 (M+H)+.
Пример 384E [3-(4-Морфолино)фенил] [2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (38 mg, 67%), се получава от съединението от Пример 384D (60 mg, O.llmmol) с използване на методите, описани в Пример 340Н. *Н NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 1.37-1.55 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 3H), 3.76-3.99 (m, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H),6.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.38 (t, j = 7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+, 519, 521 (M-H)’.
O
Пример 385 (2-Метоксифенил) [2,3-бис(трифлуорометил) -4-(E- ((4фенилкарбоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид.
288
Пример 385 A
4-фе н илпиперидин-4-карбоксилна киселина
4-Циано-4-фенилпиперидин хидрохлорид (2.0g, 0.11 mol) се разтваря в 8 mL конц. H2SO4 и 4 mL Н2О, след което разтворът се загрява при кипене в продължение на 4 часа. Разтворът се охлажда и се прибавя NaOH до утаяване на бяла твърда фаза. Утайката се събира, след това се разтваря в метанол и разтворът се филтрува и концентрира до получаване на бяло твърдо вещество. Изсушено, това твърдо вещество се използва без пречистване в Пример 385В.
.НС1
Пример 385В
Мети л-4-фенил пипери дин-4-карбоксил ат хидрохлорид
4-фенилпиперидинкарбоксилната киселина се разтваря в 10 mL метанол и на капки при стайна температура се прибавят 2 mL тионилхлорид. Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява във вакуум, прибавя се толуен и излишъкът от тионилхлорид се изпарява във вакуум. Получената под формата на бял прах сол се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
О
289
Пример 385С (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуоромети.п)-4-(Е-((4фенил карбокси пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Метилестерът на съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 356, с използване на съединението от Пример 359D като изходно вещество, при което се получава маслообразен продукт. Полученият метилестер се хидролизира в продължение на 4 часа при 60°С с воден разтвор на NaOH в метанол, давайки бяло твърдо вещество. *Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1.88 (br t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.59 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.13 (br t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (br t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.12 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.42 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.0-7.46 (m, 7H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.62-7.85 (m, 2H); MS(ESI) m/z 610(M+H)+. Анализ, изчислено за C30H25F6NO4S H2O: C, 57.49; Η, 4.13; N, 2.20. Получено: C, 57.12; Η, 3.93; NJ.77.
/ОН
Ο
Пример 386 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-(((4хидроксиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към суспензия от съединението от Пример 319 (300 mg, 0.64 mmol) в СН2С12 (10 mL) се прибавя оксалилхлорид (67 pL) и 2 капки диметилформамид. Получената жълта суспензия се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура, при което се получава оранжев разтвор, който впоследствие се концентрира при
290 понижено налягане и се изсушава под вакуум. Аликвот от получения разтвор на киселинен хлорид (2 mL) се прибавя към разтвор, съдържаш, о-триметилсилилоксиамин (101 mg, 0.96 mmol), база на Hunig (122 gL, 0.7 mmol) и диметиламинопиридин (2 mg) в СН2С12 (3 mL). След разбъркване на разтвора 1 час при стайна температура се прибавя тетрабутиламониев флуорид (TBAF) (1.0 М разтвор в тетрахидрофуран,£5 mL). Полученият кафяв разтвор се разбърква още един час при стайна температура, след което се пречиства посредством HPLC (Zorbax, С-18), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (71 mg). *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.09 (m, Ш), 3.79 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 10.46 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Пример 387 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((М-карбоксиметил-Мфениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В е (2-метокси) [2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил)фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол е Nфенилглицинетилестер и следваща хидролиза. !Н NMR (300 MHz,
291
DMSO-d6) δ 3.76 (s, ЗН), 4.40 (s, 2H), 6.35 (d, J = 15.5 Hz, IH), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.22 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.76 (d, J = 15.4 Hz, IH); MS (ESI+) m/z 488,490 (M+H)+. Анализ, изчислено за C24H19NC12O4S: C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. Получено: C, 58.71; H, 4.10; N, 2.58.
Пример 388 (2-Метоксифенил)[3-хлоро-6-хидрокси-4-(Е-((3-карбоксипиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Н3С.
он
Пример 388А (2-Метоксифенил)((3-хлоро-6-хидрокси-4-формил)фенил] сулфид
2-Метокситиофенол (3.5 mL, 28.9 mmol) и 2,4-дихлоро-6хидроксибензалдехид (5.00g, 26.3 mmol) се обработват, както е описано в Пример 1, до получаване на дисулфида, посочен в заглавието (6.71 g, 87%), под формата на бледожълто твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.18 (s, IH), 7.61 (dd, J =
7.4 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 7.7 Hz, J = 1.9 Hz, IH), 7.25 (d, J
292 = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 6.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 294 (M+H)+.
Пример 388B (2-Метоксифенил)(3-х.поро-6-алилокси-4-бензалдехид)сулфид
Към разбъркван разтвор на съединението от Пример 388А (6.71 g, 22.8 mmol), цезиев карбонат (14.86 g, 45.6 mmol) и диметилформамид (45 mL) се прибавя алилбромид (2.0 mL, 22.8 mmol). След 21 часа полученият бледожълт разтвор се разрежда с 1 N воден разтвор на НС1 (100 mL) и се екстрахира с Et2O (2 х75 mL). Етерните екстракти се смесват, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират до получаване на жълто твърдо вещество (7.20 g, 94%). ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.28 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.80 (s, 3H); MS (APCI) m/z 335 (M+H)+.
293
Пример 388С (2-Метоксифени.п)[3-хлоро-6-алилокси-4-((карбокси)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 388В се преработва, както е описано в Пример IB. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.4 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). MS (APCI) m/z 377 (M+H+) 394 (M+NH4+).
OH o
Пример 388D (2-Метоксифенил)[3-хлоро-6-хидрокси-4-(Е-((3-карбоксипиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Алиловата група в съединението от Пример 388С се отстранява, както е описано в литературата (Honda, М.; Morita, Н.; Nagakura, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 8932) и карбоксилната киселина се превръща в амида, както е описано в Пример 165, до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.8 Hz, J =1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz,
294
IH), 6.59 (d, J = 6.59 Hz, IH), 4.30 (m, IH), 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). MS (APCI) m/z 448 (M+H+).
Пример 389 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(( 1 -(2-фенил-1 карбоксиетил)амино)карбонил)пиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Метилестерът от съединението, посочено в заглавието, се получава по метода, описан в Пример 363, с използване на метилестер на L-фенилаланин като основа за присъединяване. След това метилестерът се хидролизира, както е описано в Пример 340 до получаване на съединението, посочено в заглавието. HPLC (колона Supelco С-18, вода:ацетонитрил 100:0 - 0:100, 20 минути елуиране, дебит 1.5 mL/min, време на задържане = 13.97 минути; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.56 (m, IH), 1.68 (m, IH), 2.41 (m, IH), 2.71 (m, IH), 2.83 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (m, IH), 4.30 (m, IH), 4.41 (m, IH), 6.55 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.22 (m, 6H), 7.48 (dd, IH), 7.57 (m, IH), 7.72 (d, IH), 7.81 (d, IH), 8.11 (m, IH), 12.64 (br s, IH); MS (ESI) m/e 613 (M+H)+.
295
Пример 390 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-((1-(2-хидрокси-1карбоксиетил )амино)карбонил)пиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид,
Метилестерът на съединението, посочено в заглавието, се получава по метода, описан в Пример 363, с използване на метилестера на L-серин като основа за присъединяване. Впоследствие метилестерът се хидролизира, както е описано в Пример 340, давайки съединението, посочено в заглавието. HPLC (колона Supelco С-18, вода:ацетонитрил 100:0 - 0:100, 20 минути елуиране, дебит 5 mL/min, време на задържане = 11.79 минути; 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, IH), 6.55 (d, IH), 7.09 (t, IH), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, IH), 7.57 (m, IH), 7.71 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.96 (br d, IH); MS (ESI) m/e 553 (M+H)+.
HO^O
296
Пример 391 (3-(1 -(З-Карбоксипиперидинил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((1,2,5,6тетрахидрониридин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
(3-бромофенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-[( 1,2,3,6-тетрахидропиридин-1 ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (1.2 g, 103%), се получава от съединението от Пример 384В (1.00 g, 2.48 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1,2,3,6-тетрахидропиридин. 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.2 (m, 2H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H), 5.80-5.93 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.88-7.97 (m, 1H); MS (ESI) m/e 470, 472 (M+H)+.
Пример_391В [3-(3-етоксик арбонилпиперидин)] [2,3-дихлоро-4-(Е-[( 1,2,3,6тетрахидропиридин- 1 -ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
297
Съединението, посочено в заглавието (50 mg, 46%) се получава по методите, описани в Пример 384D, при заместване на морфолин с етилнипекотинат. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.5-1.76 (m, 3H),182-1.95 (m, IH), 2.06-2.19 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, IH), 2.84-2.96 (m, IH), 3.06-3.13 (m, IH), 3.43-3.52 (m, IH), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 4H), 5.66-5.91 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, IH), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.75 (d, J = 15 Hz, IH), 7.80-7.91 (m, IH); MS (ESI) m/e 545, 547 (M+H)+.
Пример 391C [3-(3-карбоксилпиперидин)][2,3-дихлоро-4-(Е-[( 1,2,3,6тетрахидропиридин)-1-ил)карбонил]етенил)фенип] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (20 mg, 49%), се получава от съединението от Пример 391В (43 mg, 0.08 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340Н. !Н NMR (DMSOd6, 500 ΜΗζ) δ 1.51-1.64 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, Ш), 1.87-1.94 (m, IH), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, IH), 2.83-2.89 (m, IH), 2.99-3.04 (m, IH), 3.61-3.73 (m, 4H), 4.02 (br s, IH), 4.15 (br s, IH), 5.67-5.76 (m, IH), 5.79-5.90 (m, IH), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, IH), 6.92 (J = 6.25 Hz, IH), 7.107.13 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, IH), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.74 (d, J = 15 Hz, IH), 7.80-7.90 (m, IH); MS (ESI) m/e 517, 519 (M+H)+.
298
Пример 392 (3-(4-Пиролидин-1-ил)пиперйдин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(((3(2-пиролидинон-1 -ил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
С1
Пример 392А (3-бромофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(((3-(2-пиролидинон-1ил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (1.25 g, 95%), се получава от съединението от Пример 384В (1.00 g, 2.475 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 3-аминопропилпиролидин. MS (ESI) т/е 529, (М+Н)+, 527, (М-Н)·
299
Пример 392В (3-(4-Пиролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(((3(2-пиролидинон-1 -ил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (32 mg, 27%) се получава от съединението от Пример 392А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с 4-(1-пиролидинил)пиперидин. lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.67 (m, 4H), 1.842.90 (m, 5H), 2.91-2.03 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 3H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (br t, J - 12.5 Hz, 2H), 3.00-3.16 (m, XH), 3.21 (t, J = 7.5 Hz, XH), 3.33 (m, 1H), 3.46-3.64 (m, 1H), 3.87 (br d, J = 10 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.127.18 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 601, 603, (M+H)+; 599, 601 (M-H)'.
O
Пример 393 [3-(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4(Е-((4-морфолинил)карбонил)етенип)фенил] сулфид
300
Пример 393А (3-бромофеншт)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (980 mg, 84%), се получава от съединението от Пример 384В (1.00 g, 2.48 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с морфолин. ХН NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3.53-3.63 (m, 6Н), 3.68 (br s, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 474 (M+H)+.
Пример393В [3-(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4(£-((4-морфолинил)карбонил)етенил)фенил| сулфид
Съединението, посочено в заглавието (32 mg, 27%), се получава от съединението от Пример 393А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с 1,4-диокса-8 азаспиро[4,5]декан. ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.52-3.60 (m, 7H), 3.66 (br s, 2H), 3.91 (s, 4H), 6.71 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.22 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 535, 537 (M+H)+.
301
Пример 394 [3-(3-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4карбоксипиперидин-1 -ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието (51 mg, 41%), се получава от съединението от Пример 384С, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с етилнипекотинат и следваща хидролиза с LiOH, както е описано в Пример 340Н. *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.821.96 (m, 3H), 2.52-2.59 (m, 3H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.69 (dd, Jx = 4 Hz, J2 = 12 Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, IH), 4.24-4.34 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.73 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 563,565 (M+H)+.
302
Пример 395 (2-(2-Карбокси)етенил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид tBuO^^O
Ч С1
о
Пример 395А (2-(2-7ре/н-бутилоксикарбонил)етенил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Разтвор на съединението от Пример (2-бромофенил) (50 mg, 0.11 mmol), трис(бензилиднацетон)дипаладий[0] (5.1 mg, 0.0056 mmol), и три-о-толилфосфин (11 mg, 0.035 mmol) в 0.2 mL диметилформамид се обезвъздушават с газообразен азот в продължение на 10 минути, след което към разтвора се прибавят триетиламин (50 pL, 36 mg, 0.36 mmol) и т/?ет-бутилакрилат (50 pL, 44 mg, 0.34 mmol) и съдът се уплътнява под азот и се загрява в продължение на 17 часа на маслена баня с температура 100°С. Реакционната смес се концентрира под дълбок вакуум и остатъкът се пречиства частично посредством препаративна тънкослойна хроматография при елуиране с 10% ацетон-СН2С12 до получаване на 42 mg (0.080 mmol, 73%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на суров продукт. Съединението се пречиства допълнително посредством препаративна HPLC (30-100% MeCN в TFA със съдържание на вода 0.1%, 40 минути елуиране, колона С-18 с обръщане на фазите, Sorbax 10 mm, при което се получават 26 mg (0.051 mmol, 47%) от съединението, посочено в заглавието, под
303 формата на стъклообразно вещество. 'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47 (s, 9H), 2.3-2.7 (v br s, 5H), 3.54-3.90 (2 br m, 8H), 6.32 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.46 (d, .1 = 8 Hz, 1H), 6.69 (br d, J = 15 Hz, 1H), 7.24 (br d, частично припокриване c CHC13, прибл. 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7.94 (br d, J = 15 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 520, 522 (M+H)+.
HO^O \ Cl
Пример 395B (2-(2-Карбокси)етенил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 395А (26 mg, 0.050 mmol) се разтваря в 1 mL хлороформ и 1 mL трифлуорооцетна киселина и разтворът се разбърква в продължение на 1 час при температура на околната среда. Разтворителят се изпарява при понижено налягане до получаване на 25 mg (109%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на смес 85:15 от Е- и Z-цинамидни изомери. Данни за основния изомер: !Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.55-3.85 (2 br m, 9H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.24 (d, частично припокриване c CHC13, приблизително 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 2,8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 16 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 464, 466 (M+H)+.
304
Ο
Пример 396 [3-(4-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-[(1,2,3,6тетрахидропиридин)- 1-ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид Съединението, посочено в заглавието (22 mg, 58%), се получава от съединението от Пример 391 А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с етилизонипекотинат и следваща хидролиза с LiOH, както е описано в Пример 340Н. 'll NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.70 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.072.19 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 4.03 (br s, 1H), 4.16 (br s, 1H), 5.68-5.76 (m, 1H), 5,79-5.90 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17-7.3 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H); MS (ESI) m/e 517, 519(M+H)+.
Пример 397 [3-(4-Карбоксилпиперидинил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4морфо.гтинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
305
Съединението, посочено в заглавието (39 mg, 79%), се получава от съединението от Пример 393А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с етилизонипекотинат и следваща хидролиза с LiOH, както е описано в Пример 340Н. 'н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.68 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.382.46 (m, IH), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 6H), 3.65-3.72 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8 Hz, IH), 6.91 (d, J = 7 Hz, IH), 7.10 (m, 2H), 7.21 (d, J = 15 Hz, IH), 7.34 (t, J = 8 Hz, IH), 7.76 (d, J = 15 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8 Hz, IH); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
Пример 398 [2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4карбоксипиперидин-1 -ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (19 mg, 83%), се получава от съединението от Пример 384С, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с 4-ацетилпиперазин и следваща хидролиза с LiOH, както е описано в Пример 340Н. 'н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.00 (s, ЗН), 2.51-2.60 (m, Ш), 2.87-3.00 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, IH), 3.36-3.46 (m, 4H), 4.06-4.18 (m, IH), 4.22-4.36 (m, IH), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.10-7.17 (m, IH), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15 Hz, IH), 7.39-7.45
306 (m, 1H), 7.77 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); MS (ESI) m!e 562, 564 (M+H)+.
Пример 399 [3-(3-Кар6оксипиперидин-1 -ил)фенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-
Съединението, посочено в заглавието (30 mg, 60%), се получава от съединението от Пример 393А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с етилнипекотинат и следваща хидролиза е LiOH, както е описано в Пример 340Н. ХН
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.60 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.871.94 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.44-3.72 (m, 12H), 6.71 (d, J = 8 Hz, IH), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.09 (m,2H), 7.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 521, 523 (M+H)+.
O
307
Пример 400 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4(диметиламиносулфамоил)пиперазин-1-ил)карбонил]етенил)фени.п] сулфид /\ II /
Пример 400А
N ,Ν-Диметил-пиперазинилсулфамид
Към разтвор на трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (2.5 g, 13.42 mmol) в тетрахидрофуран (21.5 mL, 0.25 М) при 0°С се прибавя триетиламин (2.25 mL, 16.1 mmol), последван от диметилсулфамоилхлорид (1.73 mL, 16.11 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на I час при 0°С, разрежда се с етилацетат (100 mL) и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 х 30 mL) и след това с луга (2 х 30 mL). Изсушеният (Na2SO4) органичен слой се изпарява до сухо при понижено налягане и полученият остатък се третира при температура на околната среда с 10% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид (20 mL). След 48 часа метиленхлоридът се изпарява във вакуум до получаване на безцветен сироповиден остатък. Суровият продукт се алкализира (IN NaOH, 50 mL) и сместа се екстрахира последователно с етилацетат (2 х 20 mL) и метиленхлорид (2 х 30 mL). Смесени, органичните слоеве се изсушават (Na2SO4) и изпаряват до сухо при понижено налягане до получаване с количествен добив на съединението, посочено в заглавието. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (s, ЗН), 2.79 (s, ЗН), 3.12-3.20 (m, 7H), 3.3 (m, 1H), 8.86 (br s, 1H); MS (ESI) m/e 194 (M+H)+.
308
Пример 400Ώ [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4(диметил аминосулфамоил)пиперазин-1-ил)карбонил]етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 384В, както е описано в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат със съединението от Пример 400А и следващо аминиране с етилизонипекотинат, както е описано в Пример 396. ХН NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 2.79-2.88 (m, 2H), 2.01
2.08 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, IH), 2.84 (s,6H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.77 (m, 6H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.11 (d, J = 15 Hz, IH), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.95 (d, J = 15 Hz, IH); MS (ESI) m/e 625, 627 (M-H)
Пример 401 (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((3карбоксипиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
309
Ο
Пример 401A
Към фурилакрилова киселина (100 g, 0.724 mol) и диизопропилетиламин (140 mL, 0.796 mmol) в ацетонитрил (1100 mL) се прибавя етилйодид (64 mL, 0.796 mol) и сместа се загрява до 60°С. След 18 часа тъмният разтвор се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Получената кафява тинеста утайка се разрежда с Et2O (500 mL), промива се с 1 N воден разтвор на НС1 (2x250 mL), с 0.2 N воден разтвор на NaOH (2 х 250 mL) и с наситен воден разтвор на NaHCO3 (lx 250 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира до черен маслообразен остатък (114 g, 95%). *Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, IH), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.33 (dd, J = 3.4 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, IH), 4.17 (q, 7=7. Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7. 1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 167 (M+H)+.
Етилов Е-2,3-бис(трифлуорометил)-4-хидроксицинамат
Разтвор на съединението от Пример 401А (20 g, 0.12 mol) в тетрахидрофуран (40 mL) се третира с разбъркване при 50°С в 600милилитров реактор на Parr с хексафлуороацетилен (24.4 g, 0.15
310 mol), реакторът се затваря плътно и се загрява при 110°С в продължение на 22 часа, след което се оставя да се охлади бавно до стайна температура и тогава се концентрира до кафяв маслообразен остатък (36 g). Този маслообразен остатък впоследствие се третира при стайна температура в продължение на 17 часа с борен трифлуорид етерат (33 mL, 0.275 mol), добавя се допълнително борен трифлуорид етерат (16 mL, 0.135 mol), разбърква се шест часа, охлажда се до 0°С, прибавя се диетилетер (200 mL), последван от бавно прибавяне на 150 mL 2М калиев карбонат (бурно отделяне на газ). Сместа се разрежда допълнително с диетилетер, слоевете се разделят, органичният слой се промива с луга, изсушава се (MgSO4) и се концентрира, давайки 39 g кафяво полутвърдо вещество. Това полутвърдо вещество се разрежда с 75 mL дихлорометан, след което се хроматографира бързо върху силикагел с 10-50% етилацетат/ хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (22.8 g, 58%).
Температура на топене 138-140°С; ХН NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 11.64 (bs, ΙΗ), 7.95 (d, IH), 7.78 (dq, IH), 7.33 (d, IH), 6.47 (d, IH), 4.21 (q, 2H), 1.26 (t, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 329 (M+H)+, 346 (M+NH4)+, 327 (M-H)'. Аналитична HPLC: колона Zorbax C18, 4.6 x 250 mm, 5 mL/min, 254 nm, CH3CN:H2O c 0.1% TFA, 0:100 постепенно достигане на 90:10 (0-10 минути), 90:10 (10-18 минути), постепенно достигане на 0:100 (18-20 минути), време на задържане = 10.6 минути (98.3 % площ).
ТЮ,
OEt
О
Μ*ΜΜΙΙ··Μ
311
Пример 401С
Етилов Е-4-(трифлуорометансулфонил)-2,3бнс(трифлуорометил)цинамат
Към смес от съединението от Пример 401В (1.00 g, 3.05 mmol) и пиридин (6.5 mL) се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (670 gL, 3.97 mmol). След 2 часа тъмният разтвор се разрежда с Et2O (75 mL), промива се с 1 N воден разтвор на НС1 (2 х 50 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 75 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира до тъмнокехлибарено масло (1.35 g, 96%). Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 27 (t, J = 7. 1 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 478 (M+NH4)+, 495 (M+Cl)’.
O
Пример 401D (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е(етоксикарбонил)етенил)фенил] сулфид
Към съединението от Пример 401С (1.69 g, 3.90 mmol), цезиев карбонат (3.18 g, 9.75 mmol) и диметилформамид (8 mL) се прибавя 2-метокситиофенол (524 gL, 4.30 mmol). След 15 часа тъмният разтвор се разрежда е Et2O (100 mL), промива се е вода (1 х 50 mL), е 1 N воден разтвор на НС1 (2 х 100 mL) и е наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 100 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира до тъмен маслообразен остатък. Бързата колонна хроматография върху силикагел (85:15 хексан:етилацетат) дава
312 етилестера (1.16 g, 66%) под формата на жълто масло. Впоследствие естерът (858 mg) се хидролизира, както е описано в Пример 155, давайки съединението, посочено в заглавието (670 mg, 84%), под формата на бяло твърдо вещество. JH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.07 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H). MS (APCI) m/z 421 (M-H+).
O O
Пример 401E (2-Метоксифенил) [2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((3карбоксипинеридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението от Пример 401D се преработва, както е описано в Примери 137 и 155, давайки съединението, посочено в заглавието (168 mg, 86%), под формата на бяло твърдо вещество. !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.95 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). MS (APCI) m/z 534 (M+H+). Анализ, изчислено за C24H21F6NO4S+0.75M H2O: C, 52.70; Η, 4.15; N, 2.56. Получено: C, 53.01; Η, 3.78; N, 2.17.
313
Н3С
Пример 402 (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((2карбоксипиролидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението от Пример 401D се преработва, както е описано в Пример 401Е, при заместване на амина с метил естер хидрохлорид на L-пролин. *Η NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H); MS (APCI) m/z 520 (M+H+). Анализ, изчислено за C23H19F6NO4S: C, 53.18; H, 3.69; N, 2.70. Получено: C, 52.88; H, 3.86; N, 2.43.
Пример 403 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((трифлуорометилсулфонил)пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
О
II
HN N-S
314
Пример 403А
Пиперазин-1 -трифлуорометилсул фонамид
Съединението, посочено в заглавието (1.65 g, 72%), се получава, както е описано в Пример 400А, при заместване на диметилсулфамоилхлорид с трифлуорометансулфонилхлорид (1.26 mL, 11.81 mmol). MS (ESI) m/e 219 (M+H)+.
O
HO
O
Пример 403B [3-(4-Карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((трифлуорометилсулфонил)пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 403В (51 mg, 38%) се получава от съединението от Пример 384В, както е описано в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат със съединението от Пример 403А, последвано от аминиране с етилизонипекотинат, както е описано в Пример 396. ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.66 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, Ш), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 7H), 3.72-3.85 (m, ЗН), 6.72 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.75 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 650, 652 (M-H)'
315
Пример 404 (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(пиперидин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В с (2-метокси)[2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил)фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол с пиперидин. 'll NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.79 (s, ЗН), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 422, 424 (M+H)+. Анализ, изчислено за C21H21NCI2SO2: C, 59.72; Η, 5.01; N, 3.32. Получено: C, 59.52; Η, 4.94; N, 3.05.
Пример 405 (2- X идроксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 405А (2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(карбокси)етенил)фенил] сулфид
Към суспензия от съединението от Пример 310С в СН2С12 (85 mL) при 0°С се прибавя борен трибромид (84 mL от 1.0 М разтвор в СН2С12). След като завърши прибавянето ледено-водната баня се отстранява и хомогенният тъмен разтвор се разбърква в продължение на 2 часа преди сместа да се излее в 1N воден разтвор на НС1 (100 mL) и лед (100 g) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 mL). Органичните слоеве се смесват, промиват се с луга (1 х 50 mL), изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират до бяло твърдо вещество (11.3 g). *Н NMR (DMSO-dg, 300 ΜΗζ) δ 10.26 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 7.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H); MS (APCI) m/z 339 (M-H)', 375 (M+Cl)’.
O
317
Пример 405В (2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 405А (11.3 g) се преработва, както е описано в Пример 310D, давайки съединението, посочено в заглавието (8.47 g, 62%), под формата на бяло твърдо вещество. '11 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.24 (s, IH), 7.81 (d, J = 8.9, IH), 7.77 (d, J = 14.9 Hz, IH), 7.44 (dt, J = 6.4 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.39 (dd, J =
8.2 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.0 Hz, IH), 6.94 (dt, J = 7.8 Hz, J = 1.0 Hz, IH), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 446 (M+Cl)'.
xo Cl o
Пример 406 (2- Метоксифенил) [2,3-дихл ορο-4-(Ε- ((((4карбоксифенил )метил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В с (2-метокси)[2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил )фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол с метил-4(аминометил)бензоат хидрохлорид и следваща хидролиза. ’н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, ЗН), 4.46 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.39 (d, .1 = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.83 (t, J = 5.7 Hz, IH), 12.90 (br s, IH);
318
MS (ESI+) m/z 488, 490 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C24H19NC12O4S: C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. Получено: C, 58.97; H, 4.07; N, 2.71.
Пример 407 (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-(((4-пиролидин-1 ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 1С, при заместване на съединението от Пример 1В с (2-метокси)[2,3-дихлоро-4-(Е-(2-карбоксиетенил )фенил] сулфид и при заместване на 6-амино-1-хексанол с 4(пиролидинил)пиперидин. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.65 (m, IH), 3.10 (m, 3H), 3.35 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.52 (m, IH), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.26 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, IH), 7.57 (t, J =
8.2 Hz, IH), 7.76 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, IH); MS (ESI+) m/z 491, 493 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H28N2C12O2S 1.8 TFA; C, 49.30; H, 4.31; N, 4.02. Получено: C, 49.08; H, 4.31; N, 3.97.
319
Пример 408 (2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 405А (119 mg) се преработва както е описано в Пример 165, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (43 mg, 28%). ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.23 (s, IH), 7.81 (d, 7=8.8, IH), 7.72 (d, 7=15.2 Hz, IH), 7.42 (dt, 7 =7.8 Hz, 7 = 1.7 Hz, IH), 7.39 (dd, 7 = 7.1 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.21 (d, 7 = 15.3 Hz, IH), 7.05 (dd, 7 = 8.2 Hz, 7 = 1.0 Hz, IH), 6.93 (dt, 7 = 7.4 Hz, 7 = 1.0 Hz, IH), 6.53 (d, 7 = 8.5 Hz, IH), 4.25 (m, IH), 4.03 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452 (M+H+), 450 (M-H+), 486 (М+СГ). Анализ, изчислено за C2]H19C12NO4S+0.25M H2O: C, 55.21; Η, 4.30; Ν, 3.07.
Получено: С, 55.26; Η, 4.29; Ν, 2.72.
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((метилсулфонил )пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
ΗΝ \
N-S· /
Пример 409А
Пиперазинметил сулфонамид
амяшм
320
Съединението, посочено в заглавието (1.65 g, 72%), се получава, както е описано в Пример 400А, при заместване на диметирсулфамоилхлорид с метансулфонилхлорид (1.26 mL, 11.81 mmol).
Пример 409В ((метилсулфонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил )фени.п] сулфид
Съединението от Пример 409В (48 mg, 72%) се получава от съединението от Пример 384В, както е описано в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат със съединението от Пример 409А и следващо аминиране с етилизонипекотинат, както е описано в Пример 396. ХН NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, Ш), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.88 (s, ЗН), 3.10-3.18 (m, 4H), 3.66-3.84 (m, 6H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.78 (d, .1 = 15 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 598, 600 (M+H)+; 596, 598 (M-H)'
O
321
Пример 410 (2-Аминофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Пример 410 А mpem-Бутил 2,3-дихлоро-4((трифлуорометил)сулфонилокси)ттинамат
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите от Пример 340D и 340Е, с изключение на това, че се използва mpem-бутилакрилат вместо метилакрилат. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 6.72 (d, 1H),
1.5 (s, 9H); MS (APCI-NH3) m/e 456 (M+Cl)’.
Cl
O
Пример 41 OB mpem-Бутил 2,3-дихлоро-4-((триизопропилсилил)тио)цинамат
Натриев хидрид (3.05 g от 60% дисперсия, 76 mmol), промит със сух тетрахидрофуран (2 х), се суспендира в 128 mL тетрахидрофуран, охладен до -5°С, и се третира бавно с триизопропилсилилтиол (12.2 mL, 57 mmol), като вътрешната температура се поддържа под 4°С, разбърква се 1.5 часа при 0°С,
322 след което се прибавя във втора колба, съдържаща съединението от Пример 410А (20 g, 47.4 mmol) и тетракистрифенилфосфинпаладий (4.4 g, 3.8 mmol) в 95 mL тетрахидрофуран. Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 8 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда и се концентрира. Получената гъста каша се разрежда с етилацетат, филтрува се през целит, промива се с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Полученият черен остатък се хроматографира бързо върху силикагел с 2.5-5% ацетон/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (18.2 g, 83%). ’ll NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.0 (d, IH), 6.5 (d, IH), 1.5 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.09 (d, 18H); MS (APCI-NH3) m/e 462 (M+H)+.
no2 Cl Ил .Cl
\^>\.OtBu
0
Пример 410C (2-Нитрофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((третбутилоксикарбонил)етенил)фенил] сулфид
Разтвор на съединението от Пример 410В в толуен (40 mL) се третира с цезиев флуорид (600 mg, 4 mmol), последван от 2флуоронитробензен (5.03 mL, 47.4 mmol), загрява се при кипене в продължение на 2 часа и след това се оставя да се охлади и сместа се концентрира ири понижено налягане. Получената тъмнокафява каша се разрежда с етилацетат, промива се с вода (2 х), 1 М NaOH (2 х), вода (2 х), изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Получените
21.2 g суров продукт се хроматографират бързо върху силикагел с 10% ацетон/хексан, давайки съединението, посочено в заглавието
................
323 (8.92 g, 53%). !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, IH), 7.95 (d, IH), 7.83 (d, IH), 7.78 (m, IH), 7.48 (m, IH), 7.3 (dd, IH), 7.17 (d, IH),
6.6 (d, IH), 1.5 (s, 3H); MS (APCI-NH3) m/e 427 (M+H)+.
NO2 Cl
Пример 410D (2=Нитрофенил) 12,3-дихлоро-4-(Е-((карбокси)етенил)фенил] сулфид
Разтвор на съединението от Пример 410С (3.2 g, 7.5 mmol) в дихлорометан (12 mL) се третира при стайна температура с трифлуорооцетна киселина (4 mL), разбърква се 30 минути и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието (2.8 g, 100%), под формата на белезникаво твърдо вещество. !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, IH), 7.94 (d, IH), 7.86 (d, IH), 7.76 (m, IH), 7.48 (m, IH), 7.29 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 6.61 (d, IH); MS (APCINH3) m/e 371 (M+H)+.
O
Пример 410E (2-Нитрофенил) [2,3-дихпоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Разтвор на съединението от Пример 410D (2.7 g, 7.29 mmol) в диметилформамид (32 mL) се третира с хидроксибензотриазол
ЙВИ
324 хидрат (1.2 g, 8.0 mmol), морфолин (1.4 mL, 16 mmol) и след това с 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.53 g, 8.0 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 64 часа. Хетерогенната смес се филтрува, полученото бяло твърдо вещество се промива с вода и се суши във вакуумна пещ при 50°С в продължение на 24 часа, давайки 2.8 g (88%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бял прах, температура на топене 210-213°С; lH NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 8.15 (dd, ΙΗ), 8.03 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 440 (M+H)+.
O
Пример 410F (2-Аминофенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Разтвор на железен прах (1.3 g, 22.8 mmol) и амониев хлорид (292 mg, 5.46 mmol) в етанол (9 mL) и дестилирана вода (9 mL) се третира при 105°С със съединението от Пример 410F (2 g, 4.55 mmol) в етанол (20 mL), разбърква се в продължение на един час и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Получената хетерогенна черна смес се филтрува през патрон от целит, промива се с етилацетат (100 mL), филтратът се измива с 1 М разтвор на калиев карбонат и с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, давайки 9 g (100%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникав прах, температура на топене 230-240°С (разлагане); ‘Н NMR (300 MHz, d6 DMSO) δ 7.9 (d, ΙΗ), 7.8 (d, 1H),
325
7.2 (d, 1H), 6.95 (dt, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.58 (dt, 1H), 5.05 (bs, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 6H); MS (APCI-NH3) m/e 410 (M+H)+; Аналитична HPLC: колона Zorbax C18, 4.6 x 250 mm, 1.5 mL/min, 254 nm, CH3CN:H2O c 0.1% TFA, 0:100 постепенно достигане на 90:10 (010 минути), 90:10 (10-18 минути), постепенно достигане на 0:100 (1820 минути), време на задържане = 9.2 минути.
Пример 411 (3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((8оксотиоморфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
[3-(4-Етоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е(тиоморфолин-илкарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 397В, при заместване на морфолин с тиоморфолин. MS (APCI+) m/z 565, 567 (М+Н)+.
..............
326
(3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((Л оксотиоморфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 411А (107 mg, 0.189 mmol) в СН2С12 (6 mL) при 0°С се прибавя мета-хлоропербензоена киселина (тСРВА) (80%, 41 mg, 0.189 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа при същата температура се прибавя тетрахидрофуран (2 mL). Разтворът се концентрира до 1 mL и се разрежда с тетрахидрофуран до обем от 3 mL. Тогава се прибавя литиев хидроксил монохидрат (24 mg) във вода (1 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Полученият бистър разтвор се разделя посредством HPLC (Zorbax С-18) давайки съединението, посочено в заглавието (68 mg). 'll NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 553, 555 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H26N2C12S2O4 2 TFA: C, 44.57; H, 3.61; N, 3.58. Получено: C, 44.34; H, 3.76; N, 3.51
327
Пример 412 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксипипсридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
ПримерА12А (3-Бромофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((тр/?шбутилоксикарбонил)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 384В (2.35 g, 5.82 mmol) в тетрахидрофуран (23 mL) при 5°С се прибавя mpem-бутилтрихлороацетимидат (2.6 mL, 14.54 mmol) и борен трифлуоридетерат (2.35 mL, 18.54 mmol). Разтворът се разбърква при същата температура в продължение на 10 минути и след това се затопля за 5 часа до стайна температура. Жълтият разтвор се излива във воден разтвор на NaHCO3 и сместа се екстрахира с етилацетат. Смесени, органичните фази се измиват с вода, изсушават се над безводен MgSO4 и се концентрират. Оставащото бяло твърдо вещество се разтваря в СН2С12 и се утаява чрез прибавяне на хексан. Получената суспензия се филтрува през силикагел и се промива с EtOAc/хексан 1:8. Разтворът се концентрира и се пречиства допълнително
328 посредством бърза хроматография (силикагел, EtOAc/хексан 1:20) давайки съединението, посочено в заглавието (2.50 g, 94%). MS (APCI+) m/z 461 (М+Н)+.
Пример 412R (3-(4-карбоетоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(карботрет-бутоксиетенил)фенил] сулфид
Съд под налягане се напълва със съединението от Пример 412А (589 mg, 1.28 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.032 mmol), 2-дициклохексилфосфанил-2'-диметиламинобифенил (26 mg, 0.064 mmol) и безводен K3PO4 (382 mg, 1.8 mmol) и се продухва с азот. Със спринцовка се прибавят диметилетер (4 mL) и етилизонипекотинат (242 mg, 1.54 mmol) и сместа отново се продухва с азот. Червената реакционна смес се разбърква 0.5 часа при стайна температура и 15 часа при 95°С. След като реакционната смес се охлади, се разрежда с етилацетат и се промива с луга. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният разтвор се концентрира и оставащият маслообразен остатък се отделя посредством бърза хроматография (силикагел, EtOAc/хексан 1:6), давайки съединението, посочено в заглавието (523 mg, 76%). MS (АРСГ) m/z 536 (М+Н)+.
329
Пример 412C [3-(4-(Етоксикарбонил)пиперидин-1 -ил)фенил) [2,3-дихлоро-4-(Е(карбокси)етенил)фенил] сулфид
Към разтвор на съединението от Пример 412В (510 mg, 0.95 mmol) в СН2С12 (8 mL) при 0°С се прибавя трифлуорооцетна киселина (1.6 mL). Жълтият разтвор се разбърква при 0°С в продължение на I час и се затопля за 3 часа до стайна температура. След разреждане с СН2С12 разтворът се излива във воден разтвор на. NaHCO3. Неорганичната фаза се подкислява до pH 5 и се екстрахира с 10% МеОН в СН2С12. Смесени, органичните фази се промиват с вода, концентрират се под вакуум и се изсушават, давайки съединението, посочено в заглавието (472 mg, 100%). MS (АРСГ) m/z 480 (М+Н)+.
Пример 412D
3-(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксипи!юридин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
330
Към суспензия от съединението от Пример 412С (150 mg, 0.31 mmol) в диметилформамид (3 mL) при стайна температура се прибавя 4-хидроксипиперидин (63 mg, 0.62 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (120 mg, 0.62 mmol), хидроксибензотриазол хидрат (84 mg, 0.62 mmol) и триетиламин (87 pL, 0.62 mmol). Сместа се разбърква при същата температура в продължение на 15 часа. Прибавя се етилацетат, сместа се промива с луга и с вода и се концентрира. Оставащото масло се разтваря в тетрахидрофуран (3 mL) и към него се прибавя литиев хидроксид монохидрат (26 mg, 0.62 mmol) във вода (1.5 mL). След разбъркване в продължение на 15 часа разтворът се разделя посредством HPLC (Zorbax С-18), давайки съединението, посочено в заглавието (132 mg, 55%). ‘11 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.86 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.15 (m, H), 3.32 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, Ш), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 535, 537 (M+H)+. Анализ, изчислено за C26H28N2CI2SO4 0.25 TFA: C, 56.43; H, 5.05; N, 4.97. Получено: C, 56.37; H, 5.00; N, 4.91,
O
Пример 413 (2-Гликоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
331
Към суспензия от съединението от Пример 405 (400 mg, 0.95 mmol), трифенилфосфин (386 mg, 1.47 mmol) и тетрахидрофуран (2.0 mL) се прибавя диетилазодикарбоксилат (270 pL, 1.47 mmol). След 16 часа тъмнооранжевият разтвор се разрежда с EtOAc (40 mL), промива се с 1N воден разтвор на HCI (1 х 20 mL), с 0.2 N воден разтвор на NaOH (1 х 20 mL) и с луга (1 х 20 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Бързата колонна хроматография върху силикагел (хексан:етилацетат 9:1) дава смес от желания естер и трифенилфосфиноксид. Сместа (200 mg) се смесва с литиев хидроксид монохидрат (34 mg, 0.81 mmol), тетрахидрофуран (0.5 mL) и Н2О (0.5 mL). След 21 часа мътният разтвор се разрежда с 0.2 N воден разтвор на NaOH (30 mL), промива се с СН2С12 (2 х 15 mL), смесва се с 1N воден разтвор на НС1 до рН<2 и се екстрахира с EtOAc (2 х 20 mL). Етилацетатните екстракти се смесват, промиват се с луга (1 х 20 mL), изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират до бяло твърдо вещество (87 mg, 47%). !Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.80 (d, J = 7.8, 1H), 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 468 (M+H)+; 466 (M-H)', 502 (M+C1)‘. Анализ, изчислено за C2iH19Cl2NO5S: C, 53.85; H, 4.09; N,
2.99. Получено: C, 54.07; H, 4.28; N, 2.69.
O
332
Пример 414 (2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към смес от съединението от Пример 405 (300 mg, 0.731 mmol), цезиев карбонат (358 mg, 1.10 mmol) и диметилформамид (1.5 mL) се прибавя етил-4-бромобутират. След 16 часа млечният разтвор се разрежда с EtOAc (30 mL), промива се с 1 N воден разтвор на НС1 (2 х 25 mL) и с луга (1 х 25 mL), изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира до бяло твърдо вещество (326 mg, 85%), което представлява етилестера. Етилестерът (312 mg, 0.595 mmol), тетрахидрофуран (1.5 mL) и Н2О (1.5 mL) се смесват с литиев хидроксид монохидрат (63 mg, 1.50 mmol). След 18 часа бистрият разтвор се излива в 1 N воден разтвор на HCI (25 mL) и се екстрахира с EtOAc (2 х 25 mL), органичните слоеве се смесват, изсушават се (MgSO4), филтруват се и се концентрират до бял твърд остатък (247 mg, 85%). ‘Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (d, J = 8.5, IH), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.51 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, IH), 7.20 (d, J = 14.9 Hz, IH), 7.19 (d, J = 9.5 Hz, IH), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, IH), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H); MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.
O
Й(МИЙ
ΜΝΜΝΙ
333
Пример 415 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксиетил пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 4хидроксипиперидин с 1-хидроксиетилпиперазин. 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.65 (m, ЗН), 3.78 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.03 (d, = 6.8 Hz, IH), 7.28 (d, J = 14.9 Hz, IH), 7.29 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.78 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, IH); MS (ESI+) m/z 564, 566 (M+H)+.
[3-(4-Карбоксипиперидин-1 -ил)фенил] [2,3-дихлоро-4-(Е-((4фуроилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид, Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412 при заместване на 4-хидроксипиперидин с 1-фуроилпиперазин. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.43 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 3.70 (m, 10H), 6.43 (m, IH), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.03 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.14 (s, IH), 7.26 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.86 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 614, 616 (M+H)+. Анализ, изчислено за
334
C3oH29N3C12S05 1.5 TFA: C, 50.45; H, 3.91; N, 5.35. Получено: C, 50.53;
H, 3.96; N, 5.35.
Пример 417 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е((пиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 4-хидроксипиперидин с пиролидин. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.43 (m, Ш), 2.82 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz); MS (ESI+) m/z 505, 507 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H26N2C12SO3 0.8 TFA: C, 53.54; H, 4.53; N, 4.69.
Получено: C, 53.74; H, 4.40; N, 4.64.
O
335
мши·*
Пример 418 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е((диетиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 4хидроксипиперидин с диетиламин. !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.43 (m, IH), 2.82 (m, 2H), 3.35 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, IH), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.07 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.13 (s, IH), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, IH), 7.75 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, IH); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+. Анализ, изчислено за C25H28N2CI2SO3 0.2 TFA: C, 57.53; H, 5.36; N, 5.28. Получено: C, 57.68; H, 5.38; N, 5.33.
Пример 419 [3-(4-Карбоксипиперидин-1 -ил)фенил] [2,3-дихлоро-4-(Е-((4етилпиперазин-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 4хидроксипиперидин с 1-етилпиперазин. ХН NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.42 (m, IH), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, IH), 3.51 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.11 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.36 (m, IH),
336
7.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz); MS (АРСГ) m/z 548, 550 (M+H)+. Анализ, изчислено за C27H31N3C12SO3 2.2 TFA: С, 47.18; Η, 4.19; Ν, 5.26. Получено: С, 47.27; Η, 4.27; Ν, 5.30.
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4(аминокарбонил )пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 41 хидроксипиперидин с изонипекотинамид. Н NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.7 (m, ЗН), 4.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 562 (M+H)+.
Анализ, изчислено за C27H29N3C12SO4 0.2 TFA: C, 56.23; H, 5.03; N,
7.18. Получено: C, 56.41; H, 4.96; N, 6.98.
337
Пример 421 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2(етоксиетил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил]сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на 4хидроксипиперидин с 1-(2-етоксиетил)пиперазин. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.42 (m, IH), 2.81 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 4.45 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.11 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.36 (m, IH), 7.80 (d, J = 15.2 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, IH); MS (APCI+) m/z 592 (M+H)+. Анализ, изчислено за C29H35N3C12SO4 2.5 TFA: C, 46.53; H, 4.31; N, 4.79. Получено: C, 46.51; H, 4.31; N, 4,77.
Пример 422 [3-((4-Карбоксиметил)пиперазин-1-ил)фенил][(2,3-пихлоро-4-(Е-(4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (24 mg, 42%) се получава от съединението от Пример 393А, както е описано в Пример 384D, при заместване на морфолин с 1((етоксикарбонил)метил)пиперазин и следваща хидролиза с LiOH, както е описано в Пример 340Н. IH NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ
WtM
338
3.54 (s, 8Н), 3.69 (s, 8Н), 4.11 (s, 2Н), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.06 (d, J = 15 Hz, IH), 7.08 (m, IH), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.59 (d, J = 8.25
Hz, IH), 7.93 (d, J = 15 Hz, IH); MS (ESI) m/e 536, 538 (M+H)+.
Пример423 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-6ис(трифлуорометил)-4(Е-((4-морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 423А (3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-(2карбокси)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 401С с използване на методите, описани в Пример 384А и следваща хидролиза с LiOH, както е дадено в Пример 340Н.
Пример 423В [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 423А, както е описано в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с морфолин и следващо аминиране с етилизонипекотинат, както е описано в Пример 396, и хидролиза съгласно метода от Пример 340Н. *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.5-1.64 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, Ш), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.492.57 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 5H), 3.63-3.72 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.66 (dd, Jx = 15 Hz, J2 = 4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 589 (M+H)+.
(3-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 310В се преработва, както е описано в Примери 310 и 405, при заместване на тиола с 3-метокситиофенол.
340 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8, 1H), 7.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.4 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 410 (M+H)+, 427 (M+NH4)+; 408 (M-H)’, 446 (M+Cl)'. Анализ, изчислено за Cl^H^C^NC^S· 0.25 H2O: C, 55.01; Η, 4.25; Ν, 3.38. Получено: С, 55.15; Η, 4.25; Ν, 3.51
Ο Cl
Ο
Пример 425 [3-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението от Пример 424 се преработва, както е описано в Пример 414, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. LH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 410 (M+H+), 494 (M-H)’, 530 (M+Cl)'.
O
341
Пример 426 (2-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Пример 401D се преработва както е описано в Пример 405, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. lH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.26 (s, ΙΗ), 7.96 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 15.2 Hz 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Ηζ,ΙΗ), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H)+, 495 (M+NH4)+; 476 (M-H)‘, 512 (M+Cl)’.
O
Пример 427 (3-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 401С се преработва, както е описано в Пример 401D, при заместване на тиола с 3-метокситиофенол, и в Пример 405, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9.86 (s, ΙΗ), 8.02 (d, J = 8.8, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.8 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478 (M+H+), 495 (M+NH4+), 476 (M-H+), 512 (М+СГ).
342
Пример 428 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((4-хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на съединението от Пример 384В, със съединението от Пример 423А. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, .1 = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (APCI+) m/z 603 (M+H)+. Анализ, изчислено за C28H28F6N2O4S 1.15 TFA: C, 49.60; H, 4.00; N, 3.82. Получено: C,
49.65; H, 3.80; N, 3.81.
[3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 -ил)кярбонил)етенил)фени.п] сулфид
343
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на съединението от Пример 384В със съединението от Пример 423А и при заместване на 4-хидроксипиперидин с 1,2,5,6-тетрахидропиридин. 'Н
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.12 (m, 2H),
2.43 (m, 1H), 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.01 (s, 1H), 4.15 (s,
1H), 5.73 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H),
7.30 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.01 (t, J = 6.5 Hz, 1H); MS (АРСГ) m/z
585 (M+H)+. Анализ, изчислено за C28H26F6N2O3S 0.1 TFA: C, 56.83;
H, 4.41; N, 4.70. Получено: C, 56.91; H, 4.44; N, 4.60.
HO
Пример 430 [2-((4-Карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфс)лино)карбонил)етенил)ф£нил] сулфид
Съединението от Пример 405 се преработва както е описано в
Пример 414, при заместване на алкилхалогенида с етил-5бромовалерат. Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.2 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). MS (APCI) m/z 510 (M+H)+.
Анализ, изчислено за C24H25C12NO5S 0.75 H2O: C, 55.02; Η, 5.10; Ν, 2.67. Получено: С, 54.72; Η, 4.82; Ν, 2.77.
344
F
Ο
Пример 431 (2-Гликоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 426 се преработва, както е описано в Пример 414, при заместване на алкилбромида с етилбромоацетат. '11 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.94 (d, J = 8.4, IH), 7.66 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.16 (d, J = 14.9 Hz, IH), 7.07 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H); MS (APCI) m/z 536 (M+H)+, 553 (M+NH4)+; 534 (M-H)+. Анализ, изчислено за C23H19F6NO5S: C, 51.59; H, 3.58; N, 2.62. Получено: C, 51.31; H, 3.63; N, 2.33.
F
Пример_432 (2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил]лсулфид
Съединението от Пример 426 се преработва, както е описано в Пример 414, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. ХН NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.92 (d, J = 8.5, IH), 7.65 (m, IH), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz, IH),
345
7.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (s, 6H), 1.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (m, 2H); MS (APCI) m/z 562 (M-H)', 598 (M+Cl)'.
Пример 433 [3-(4-Карбоксипиперидин-1 -ил)фенил] [2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((бис-(2-етоксиетил)амино)карбонил)етенил]фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на съединението от Пример 384В със съединението от Пример 423А, и при заместване на 4-хидроксипиперидин е бис(2-етоксиетил)амин. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.62 (dq, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J =
8.5 Hz, 1H); MS APCI+) m/z 663 (M+H)+. Анализ, изчислено за
C31H36F6N2O5S 0.7 TFA: C, 52.41; H, 4.98; N, 3.77. Получено: C, 52.38;
H, 4.94; N, 3.68.
346
Пример 434 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)[фенил)[2,3-бис-(трифлуорометил)-4(Е-((бис-(2-хидроксипропил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на съединението от Пример 384В със съединението от Пример 423А и при заместване на 4-хидроксипиперидин с диизопропаноламин. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H); MS (АРСГ) m/z 635 (M+H)+.
Анализ, изчислено за C29H32F6N2O3S 1.5 TFA: C, 47.71; H, 4.19; N,
3.48. Получено: C, 47.52; H, 4.28; N, 3.40.
Пример 435 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис-(трифлуорометил)-4(Е-((пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
347
Съединението, посочено в заглавието, се получава съгласно методите, описани в Пример 412, при заместване на съединението от Пример 384В със съединението от Пример 423А и при заместване на 4-хидроксипиперидин с 1-( 1,2,3,4-тетрахидрофуроил)пиперазин. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.15 (br s, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 15.2, 4.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.85 (br s, 1H); MS (АРСГ) m/z 588 (M+H)+. Анализ, изчислено за C27H27F6N3O3S 3.3 TFA: C, 41.87; H, 3.17; N, 4.36. Получено: C, 41.78; H, 3.26; N, 4.43.
O
Пример 436 (3-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението от Пример 427 се преработва, както е описано в Пример 414, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество. JH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 8.02 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H); MS (APCI) m/z 564 (M+H)+; 562 (M-H)', 598 (M+Cl)'.
Пример 437 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил) [2,3-дихлоро-4-(Д-[(3-(2[иролидинон-1 -ил)пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид
О
Пример 437А
N-Бензил оксикарбонилнипекотинова киселина
Към разтвор на нипекотинова киселина (10 g, 63.6 mmol) в 1 N NaOH (2.5 g в 64 mL вода, 63.6 mmol) при 0°С се прибавят на 5 порции поредно бензилоксикарбонилхлорид (10.9 mL, 76.5 mmol) в диетилетер (50 mL) и 1 N NaOH (5 g в 128 mL вода, 127.2 mmol). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0°С и 24 часа при температура на околната среда часа. След това се подкислява с 10% НС1 и получената твърда фаза се филтрува и се изсушава (вакуумна пещ, 45°С), при което се получава съединението, посочено в заглавието (18.9 g, 113%). MS (ESI) т/е 264 (М+Н)+.
349
Пример 437B трет-Бутил N-бензилксикарбонилнипекотинат
Разтвор на съединението от Пример А (18 g, 62 mmol) в тетрахидрофуран (250 mL, 0.25 М) се третира при температура на околната среда с трихлороацетимидат (28 mL, 15.5 mmol) и BF3Et2O (18 mL, 1 mL/g). След 18 часа реакционната смес се гаси с твърд NaHCO3, последван от вода и се разбърква енергично. Впоследствие разтворителят се отстранява и остатъкът се разделя в етилацетат (250 mL). Органичният слой се отделя и се промива с луга (3 х 80 mL), изсушава се (Na2SO4) и и се изпарява при понижено налягане до сухо, давайки суровият продукт. Съединението, посочено в заглавието (19.2 g, 96%), се получава посредством бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 20% ацетон:хексан. MS (ESI) т/е 320 (М+Н)+.
Пример 437С га/гега-Бутилнипекотинат
350
Съединението от Пример 437В (19 g, 59.5 mmol) се третира с 10% Pd върху въглен (2 g, 10 тегл.%) в етанол (237 mL, 0.25 М) до получаване на съединението, посочено в заглавието (10.4 g, 94%). MS (ESI) т/е 186 (М+Н)+.
Пример 437D
2нил )пиперидин-1 -ил )бензен
Към разтвор на съединението от Пример 437С (10.4 g, 56.1 mmol) в толуен (112 mL) се прибавя 2-флуоронитробензен (6.0 mL, 56 mmol) и CsF (852 mg, 5.6 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа в усливия на кипене и се оставя да се охлади до температура на околната среда. Сместа се разрежда с етилацетат (100 mL), промива се с 10% НС1 (2 х 50 mL) и след това с луга (3 х 100 mL), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието (16.5 g, 94%). MS (ESI) т/е 307 (М+Н)+.
351
Пример 437Е
2-Амино-(3-(т/?ет-бутилоксикарбонил)шшеридин-1-ил)бензен
Съединението от Пример 437Е (16.4 g, 53.5 mmol) се третира в продължение на 2 часа при температура на околната среда с 10% Pd върху въглен (1.65 g, 10 тегл.%) в етанол (215 mL, 0.5 М). Реакционната смес се филтрува през целит и филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието (13.45 g, 91%). MS (ESI) т/е 277 (М+Н)+.
Пример 437F 2-Йодо-(3-(т/?ет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1 -ил)бензен
Съединението от Пример 437Е се разтваря в 3 N H2SO4 (195 mL, 0.25 М), охлажда се до 0°С и се третира с NaNO2 (3.35 g, 48.6 mmol) във вода (20 mL). След 30 минути при 0°С се прибавят калиев йодид (12.01 g, 72.8 mmol) и уреа (583 mg, 9.7 mmol) във вода (10 mL) и се разбърква 1 час. Реакционната смес се гаси с 10% NaHCO3 (50 mL) и се разделя в етилацетат (450 mL). Органичният слой се отделя и се промива с 10% NaHCO3 (2 х 100 mL) и с луга (2 х 100mL), изсушава се (Na2SO4) и се изпарява до сухо при понижено налягане. Съединението, посочено в заглавието (17.2 g, 91%), се получава посредством бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10% ацетон:хексан. 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 6.85 (tt,
352 = 1.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J! = 1.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (rt, Ji = 1.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, Ji = 1.5 Hz, J2 = 7.5 Hz,
1H); MS (ESI) m/e 388 (M+H)+.
O
Пример 437G [2-(3-трет-Бутиллоксикарбонил)пиперидин-1 -ил )фенил][2,3дихлоро-4-(Е-(2-метоксикарбонил)етенил)фенил] сулфид Съединението от Пример 437F се превръща в съответния триизопропилсилилтиолов аналог по метода, описан при получаването на съединението от Пример 340В. След това полученото междинно съединение се привежда във взаимодействие при -20°С със съединението от Пример 340Е (2.94 g, 7.75 mmol), както е описано в Пример 340F до получаване на съединението, посочено в заглавието (2.5 g, 63%). MS (ESI) m/e 522, 524 (M+H)+.
ммм
353
Пример 437Н [2-(3-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро4-( Е-(2-карбокси)етенил)фенил] сулфид
Като се използва методът от Пример 340Н, съединението от
Пример 437Н се хидролизира до съединението, посочено в заглавието. MS (ESI) т/е 508, 510 (М+Н)+.
О
Пример 4371 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-|(3-(2пиролидинон-1 -ил)пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (66 mg), се получава от съединението от Пример 437Н (90 mg, 0.177 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с З-аминопропил-2-пиролидинон и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. *Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.43 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, ЗН), 2.84 (m, ЗН), 2.17-2.30 (m, ЗН), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 5H), 3.29-3.38 (m, ЗН), 6.62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 576, 578 (M+H)+.
354
Пример 438 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-[(3-(2-пиролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид
О
О
Пример 438А [2-(3-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3бис(трифлуорометил)-4-(Е-(2-карбокси)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието (445 mg, 71%), се получава при реакция на съединението от Пример 401С (500 mg, 1.08 mmol) със съединението от Пример 437F при използване на методите, описани в Пример 437G, и следваща хидролиза, както е описано в Пример 340G. MS (ESI) m/e 604 (М+Н)+.
355
Ο
Пример 438Β [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-[(3-(2-пиролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 438А (110 mg, 0.191 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с З-аминопропил-2-пиролидинон и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.21 (m, IH), 1.28-1.38 (m, IH), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.79-1.86 (m, IH), 1.871.94 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, IH), 2.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, IH), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.26 (m, IH), 3.32 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 15 Hz, IH), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.22 (t, J = 5 Hz, IH); MS (ESI) m/e 644 (M+H)+.
Пример 439 [2-(3 -Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2хидроксиетил) пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 437Н (90 mg, 0.177 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1-(2-хидроксиетил)пиперазин и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. ‘н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.66 (t, J = 10 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.02-3.24 (m, 5H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.31-4.60 (m, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.85 (d, 9 Hz, 1H); MS (ESI) m/e 564, 566 (M+H)+.
O «мнм
357
Пример 440 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-(( 1,2,5,6-тетрахидропиридин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 438А (110 mg, 0.191 mmol) с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1,2,5,6-тетрахидропиридин и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.27 (m, Ш), 1.30-1.40 (m, Ш), 1.64-1.70 (m, Ш), 1.80-1.86 (m, IH), 2.042.18 (m, 2H), 2.60 (t, J = 10 Hz, IH), 2.68 (t, J = 10 Hz, IH), 3.03 (br d, J = 10 Hz, IH), 3.23 (br d, J = 10 Hz, IH), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.91-4.20 (m, 3H), 5.68-5.74 (m, IH), 5.80-5.90 (m, IH), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.207.28 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.62-7.71 (m, IH), 7.94-8.04 (m, IH); MS (ESI) m/e 585 (M+H)+.
O
Пример 441 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1-ил)кар6онил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 438А (110 mg, 0.191 mmol) с използване на
358 методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1-(2-хидроксиетил)пиперазин и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. 'н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.27 (m, IH), 1.17-1.27 (m, IH), 1.31-1.41 (m, IH), 1.64-1.71 (m, IH), 1.801.88 (m, IH), 2.07-2.15 (m, IH), 2.61 (t, J = 10 Hz, IH), 2.09 (t, J = 10 Hz, IH), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.18-3.28 (m, 3H), 3.44-3.58 (m, 3H), 3.75 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.29-4.58 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.19 (d, J = 10 Hz, IH), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.69-7.77 (m, IH), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, IH), 9.77 (br s, IH); MS (ESI) m/e 632 (M+H)+.
O
O
Пример 442 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-(2-(хидроксиетокси)етил)пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от Пример 438А (110 mg, 0.191 mmol), с използване на методите, описани в Пример 340G, при заместване на метилизонипекотинат с 1-[2-(2-хидроксиетокси)етил]пиперазин и следващо третиране с 20% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, както е описано в Пример 412С. ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.27 (m, IH), 1.31-1.40 (m, IH), 1.64-1.70 (m, IH),
359
1.80-1.86 (m, IH), 2.08-2.16 (m, IH), 2.61 (t, J = 10 Hz, IH), 2.68 (t, J = 10 Hz, IH), 3.03 (br d, J = 10 Hz, IH), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.25 (br d, J = 10 Hz, IH), 3.33 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 4.32-4.56 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.68-7.77 (m, IH), 7.448.01 (m, IH), 9.81 (br s, IH); MS (ESI) m/e 676 (M+H)+.
O
OH
O
Пример 443 (3-(3-Пропокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид
Към смес от съединението от Пример 405 (308 mg, 0.75 mmol), калиев mpem-бутоксид (750 mL, 1 М в тетрахидрофуран) и тетрахидрофуран (1.0 mL) се прибавя β-пропиолактон (50 pL, 0.75 mmol). След 18 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc, промива се с 1 М воден разтвор на НС1 и с луга, изсушава се (MgSO4), филтрува се и се концентрира. Пречистването посредством препаративна HPLC дава съединението, посочено в заглавието (72 mg, 20%), под формата на бяло твърдо вещество. !Н
NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.78 (d, J = 15.8 Hz, IH), 7.52 (dt, J = 8.8 Hz, J = 1.7 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 7.8 Hz, J = 17 Hz, IH); 7.23 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.22 (d, J = 15.3 Hz, IH), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, IH), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.22 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.58 (s, 6H); MS (APCI) m/z 482 (M+H)+; 480 (M-H).
360
С помощта на биохимичен анализ и клетъчен адхезионен анализ могат да бъдат идентифицирани съединения, които антагонизират взаимодействието между ICAM-1 и LFA-1, и да бъде определена количествено активността им. Първият, биохимичният анализ определя способността на въпросното съединение да блокира взаимодействието между интегрина LFA-1 и неговия партньор в адхезията ICAM-1, както е описано по-долу:
Анализ на биохимичното взаимодействие между ICAM-1 / LFA-1
При биохимичния анализ 100 pL от анти-LFA-l антитяло (ICOS Corporation) с концентрация 5 pg/ml във фосфат-буфериран по Dulbecco физиологичен разтвор (D-PBS) са използвани за покриване на гнездата на 96-ямкова микротитърна плоча за една нощ при 4°С. Впоследствие ямките са промити двукратно с буфер за промиване (D-PBS w/o Са++ или Mg++, 0.05% Tween 20) и са блокирани посредством прибавяне на 200 pL от D-PBS и 5% желатин от рибешка кожа. Към всяка ямка е прибавен рекомбинантен LFA-1 (100 pL от 0.7 pg/ml, ICOS Corporation) в D-PBS. Инкубирането продължава четири часа при стайна температура и ямките са промити двукратно с буфер за промиване. Съединенията са анализирани като антагонисти на ICAM-1/LFA-1 в серия от разреждания, получени при разреждане на 10 тМ изходни разтвори в диметилсулфоксид (DMSO) с D-PBS, 2mM MgCl2, 1% желатин от рибешка кожа и 50 pL от всяко разреждане са прибавени към двойка ямки. Следва прибавяне към всяка ямка на 50 pL от 0.8 pg/ml биотинилиран рекомбинантен ICAM-l/Ig (ICOS Corporation) и плочите са инкубирани в продължение на 1 час при стайна температура. Ямките са промити двукратно с буфер за промиване и към тях са прибавени 100 pL от белязан с европий стрептавидин (Wallac Оу), разреден в съотношение 1:100 с буфер за анализа Delfia (Wallac Оу). Инкубирането продължава 1 час при стайна
мм
361 температура. Ямките са промити 8-кратно с буфер за промиване и към всяко от тях са прибавени 100 pL усилващ разтвор (Wallac Оу, кат. No. 1244-105). Инкубирането продължава 5 минути с постоянна скорост. Направени са разделени по време флуорометрични измервания с използване на брояч Victor 1420 Multilabel Counter (Wallac Оу) и за всяко изследвано съединение процентното инхибиране е изчислено по следното уравнение:
% инхибиране = 100 х средно OD w/ съединение минус фона средно OD w/o съединение минус фона където фон се отнася до ямките, които не са покрити с антиLFA-1 антитяло.
Съединенията от настоящето изобретение показват инхибираща активност при горния анализ. Показано е процентното инхибиране при 4 μΜ.
Биологичната активност на съответни съединения от това изобретение се потвърждава при използване на адхезионен анализ на база клетка, който измерва тяхната активност да блокират прилепването на JY-8 клетки (човешка EBV-трансформирана В клетъчна линия, експресираща LFA-1 на своята повърхност) за имобилизиране на ICAM-1, както следва:
Адхезионен анализ на ICAM-1 / JY-8 клетки
За измерване на инхибираща активност при адхезионния анализ на база клетка 96-ямкови микротитърни плочи са покрити със 70 pL рекомбинантен ICAM-1/Ig (ICOS Corporation) при концентрация 5 pg/mL в D-PBS w/o Са++ или Mg++ за една нощ при 4°С. След това ямките са промити двукратно с D-PBS и са блокирани чрез прибавяне на 200 pL D-PBS, 5% желатин от рибешка кожа и инкубиране 1 час при стайна температура. Към ямките са прибавени флуоресцентно белязани JY-8 клетки (човешка
362
EBV-трансформирана В клетъчна линия, експресираща LFA-1 на своята повърхност; 50 pL при 2 х 106 клетки/ml в RPMI 1640/1% фетален волски серум). За флуоресцентното белязане на клетките JY-8 5 х 10s клетки, промити еднократно в RPMI 1640, са ресуспендирани в 1 mL RPMI 1640, съдържащ 2 μΜ Calceiun AM (молекулярни сонди), са инкубирани при 37°С в продължение на 30 минути и са промити еднократно с RPMI-1640/1% фетален волски серум. Направени са разреждания на съединенията за анализиране на ICAM-1/LFA-1 антагонистичната активност в RPMI-1640/1% фетален волски серум от ЮтМ изходни разтвори в диметилсулфоксид и 50 pL са прибавени към двойки гнезда. Микротитърните плочи са инкубирани в продължение на 45 минути при стайна температура и ямките са промити внимателно еднократно с RPMI-1640/1% фетален волски серум, флуоресцентният интезитет е измерен на флуоресцентно отчитащо устройство с дължина на възбуждащата вълна 485 пМ и дължина на емисионната вълна 530 пМ. Процентното инхибиране от изследваното съединение при дадена концентрация е изчислено чрез използване на следното уравнение:
% инхибиране = 100 х 4 1 средно OD w/ съединение средно OD w/o съединение и тези данни концентрация/инхибиране са използвани за построяване на кривите доза/отговор, от които са получени стойностите за 1(\).
При горния анализ съединенията от настоящето изобретение показват блокираща активност. Показано е инхибирането при 4 μΜ.
Доказано е, че съединенията от настоящето изобретение действат посредством взаимодействие с интегрина LFA-1, поспециално чрез свързване с домена на взаимодействието (I-домен),
363 за който се знае че е критичен за прилепването на LFA-1 към редица адхезионни молекули на клетката. Тогава се очаква, че тези съединения ще блокират взаимодействието на LFA-1 с други САМ. На практика това е доказано за случая с ICAM-3. Съединения от настоящето изобретение могат да бъдат оценени по способността им да блокирап адхезията на клетките JY-8 (човешка EBVтрансформирана В клетъчна линия, експресираща LFA-1 на своята повърхност), за да имобилизират ICAM-3, както следва:
Адхезионен анализ на ICAM-3 / JY-8 клетки
За измерване на инхибираща активност при адхезионния анализ на база клетка 96-ямкови микротитърни плочи са покрити със 50 pL рекомбинантен ICAM-3/Ig (ICOS Corporation) при концентрация 10 pg/mL в D-PBS w/o Са++ или Mg++ за една нощ при 4°С. След това ямките са промити двукратно с D-PBS и са блокирани чрез прибавяне на 100 (pL D-PBS, 1% волски серумен албумин (BSA) и инкубиране за 1 час при стайна температура и са измити еднократно с RPMI-1640/5% топлинно дезактивиран фетален волски серум (адхезионен буфер). Направени са разреждания с адхезионния буфер на съединенията за анализиране на антагонистичната активност към ICAM-3/LFA-1 от 10 тМ изходни разтвори в диметилсулфоксид и 100 pL са прибавени към двойки гнезда. След това към ямките са прибавени JY-8 клетки (човешка EBV-трансформирана В клетъчна линия, експресираща LFA-1 на своята повърхност; 100 pL при концентрация 0.75 х 106 клетки/ml в адхезионен буфер). Микротитърните плочи са инкубирани в продължение на 30 минути при стайна температура; адхерентните клетки са фиксирани с 50 pL 14% глутаралдехид/DPBS и са инкубирани допълнително още 90 минути. След това клетките са измити внимателно с дестилирана вода Н2О; прибавени са 50 pL дестилирана Н2О, последвани от 50 pL 1%
364
кристал-виолет. След 5 минути плочите са промити трикратно с Н2О; към всяко ямка са прибавени 75 pL дестилирана Н2О и 225 pL 95% EtOH за екстрахиране на кристал-виолета от клетките. Абсорбцията е измерена при 570 пМ отчитащото устройство за фсрменгсп имумосорбентен анализ (ELISA). Процентното инхибиране за всяко съединение е изчислено по следното уравнение:
% инхибиране = 100 х средно OD w/ съединение средно OD w/o съединение
При горния анализ съединенията от настоящето изобретение показват инхибираща активност. Показано е 100% инхибиране при
0.6 μΜ.
Допълнителен протокол за адхезионен анализ на JY-8 (ICAM/LFA-1) клетки
Реагенти:
• ICAM-l/Ig, ICOS • D-PBS, Dulbecco w/o Са & Mg • D-PBS, Dulbecco w/ Са & Mg • Блокиращ разтвор: 1% безмаслено сухо мляко в PBS w/o Са & Mg • Среда RPMI 1640 • Среда RPMI 1640 с 1%FBS (RPMI-1%FBS) • Среда RPMI 1640 с 50%FBS (RPMI-50%FBS) • 1 mM Calcein АМ, молекуларни сонди, кат. № С-1430 или С-3099 • DMSO
Клетки JY-8
365
Процедура:
1. Плоча е покритие (70 μΐ/ямка) е 5 gg/ml в D-PBS w/ Са & Mg на ICAM-1/Ig. Покрива ’ се и се инкубира една нощ при 4°С.
2. Правят се разрежданеия на съединението и на контролата като за разредители се използват RPMI-1%FBS и RPMI-50%FBS.
3. Декантира се покритата е ICAM-1/Ig плоча(и) и се измива ЗХ е D-PBS w/o Са & Mg.
4. Блокира се цялата плоча(и) е 150ц1/ямка от блокиращия разтвор. Покрива се и се инкубира в продължение на един час при стайна температура.
5. Отчита се броят на живите JY-8 клетки е използване на стандартна методология. Необходими са около 10-15 х 10Е6 клетки на 96-ямкова плоча.
6. Клетките се измиват еднократно в среда RPMI 1640 без серум - центрофугиране в продължение на 5 минути при около 1400 оборота в минута. Отстранява се супернатанта и пелетите от клетки се ресуспендират до 5 х 10Е6 клетки/1 ml в среда RPMI 1640 без серум.
7. Прибавят се 2 μΐ ImM Calcein АМ на всеки 1ml клетъчна суспензия. Разбърква се. Инкубира се в продължение на 30-60 минути при 37°С в инкубатор е СО2 (като отворът на центрофужната епруветка се държи свободен за отделяне на газа.
8. Във две еднакви гнезда се прибавят аликвоти от около 10 ml RPMI-1%FBS и се центрофугира 5 минути при 1400 оборота в минута.
9. Отстранява се супернатанта от всяка ямка и всяка клетъчна пелета се ресуспендира до 2 х 10Е6 клетки на 1 ml е RPMI-1%FBS или RPMI-50%FBS.
_______
MMBBifi
366
10. Блокираната 96-ямкова плоча(и) се декантира и промива трикратно с D-PBS w/o Са & Mg.
11. Прибавят се 50 μΐ/ямка от всяко разреждане на съединението или контролата. Към всичките гнезда се прибавят 50 μΐ JY-8 клетки, белязани с Calcein. Плочата(ите) се центрофугира кратко (2-5 секунди) при 100-150 оборота в минута. Покрива се и се инкубира 30-60 минути при 37°С.
12. Ямките се промиват внимателно еднократно с около 150 μΐ на ямка от PBS w/Ca & Mg. Течността се отстранява от клетките.
13. Адсорбцията се отчита при възбуждане 485/20 и емисия 530/25.
14. Процентното инхибиране се изчислява със следното уравнение:
% инхибиране = 100 х -I 1 средно OD w/ съединение средно OD w/o съединение
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват артрит може да бъде доказана в модел на индуциран от колаген артрит у мишка съгласно метода на Kakimoto, et al., Cell Immunol 142: 326-337, 1992 в модел на индуциран от колаген артрит у плъх съгласно метода на Knoerzer, et al., Toxicol Pathol 25:13-19, 1997, в модел на адювантен артрит у плъх съгласно метода на Halloran, et al., Arthitis Rheum 39: 810-819, 1996, в модел на индуциран от стрептококови клетки артрит у плъх съгласно метода на Schimmer, et al., J Immunol 160: 1466-1477, 1998, или в модел на човешки ревматоиден артрид у SCID-мишка съгласно метода на Oppenheimer-Marks et al, J Clin Invest 101: 1261-1272, 1998.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват артрит на Lyme може да бъде доказана съгласно метода на Gross et al., Science 281, 703-706, 1998.
367
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват астма може да бъде доказана в модел на алергична астма у мишка съгласно метода на Wegner et al., Science 247:456-459. 1990, или в модел на неалергична астма у мишка съгласно метода на Bloemen et al., Am J Respir Crit Care Med 153:521-529, 1996. Способността на съединенията от това изобретение да лекуват възпалително белодробно увреждане може да бъде доказана в модел на предизвикано от кислород белодробно увреждане у мишка съгласно метода на Wegner et al., Lung 170:267-279, 1992, в модел на предизвикано от имунен комплекс белодробно увреждане у мишка съгласно метода на Mulligan et al., J Immunol 154:1350-1363, 1995, в модел на предизвикано от киселина белодробно увреждане у мишка съгласно метода на Nagase. et al., Am J Respir Crit Care Med 154:504510. 1996.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват възпалителна болест на червата може да бъде доказана в модел на предизвикан от химикали колит у заек съгласно метода на Bennet et al., J Pharmacol Exp Ther 280:988-1000, 1997.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват автоимунен диабет може да бъде доказана в модел у NOD мишка съгласно метода на Hasagawa et al., Int Immunol 6:831-838, 1994, или в модел на предизвикан от стрептоцотоцин диабет съгласно метода на Herrold et al., Клетка Immunol 157:489-500, 1994.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват възпалително чернодробно увреждане може да бъде доказана в модел на чернодробно увреждане у мишка съгласно метода на Tanaka et al., J Immunol 111:5088-5095, 1993.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват възпалително гломеруларно увреждане може да бъде доказана в модел на нефротоксичен серумен нефрит у плъх съгласно метода на
368
Kawasaki, et al., J Immunol 150:1074-1083, 1993. Способността на съединенията от това изобретение да лекуват предизвикан от облъчване ентерит може да бъде доказана в модел на абдоминална иррадиация съгласно метода на Panes et al., Gastroenterology 108:17611769, 1995.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват радиационен пневмонит може да бъде доказана в модел на белодробна иррадиация у мишка съгласно метода на Hallahan et al., Proc Natl Acad Sci USA 94:6432-6437,1997.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват реперфузионно увреждане може да бъде доказана в изолирано сърце на плъх съгласно метода на Tamiya et al., Immunopharmacologv 29(1): 53-63, 1995, или в анестезирано куче съгласно модела на Hartman et al., Cardiovasc Res 30(1): 47-54, 1995.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват белодробно реперфузионно увреждане може да бъде доказана в модел на реперфузионно увреждане от белодробно присаждане у плъх съгласно метода на DeMeester et al., Transplantation 62(10): 1477-1485, 1996, модел на белодробен едем у заек съгласно метода на Horgan et al., Am J Physiol 261(5): H1578-H1584, 1991
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват удар може да бъде доказана в модел на удар вследствие мозъчен емболизъм у заек съгласно метода на Bowes et al., Exp Neurol 119(2): 215-219, 1993, в модел на исхемия-реперфузия на средната мозъчна артерия у плъх съгласно метода на Chopp et al., Stroke 25(4): 869875,1994, модел на обратима исхемия на гръбначния мозък у заек съгласно метода на Clark et al., Neurosurg 75(4): 623-627,1991.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват запушване на периферна артерия може да бъде доказана в модел на
369 скелетно-мускулна исхемия / реперфузия у плъх съгласно метода на
Gute et al., Mol Клетка Biochem Y19‘. 169-187,1998.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват отхвърляне на трансплантат може да бъде доказана в модел на отхвърляне на сърдечен трансплантат при мишка съгласно метода на Isobe et al., Science 2551 1125-1127,1992, в модел на тироидна жлеза бъбречна капсула при мишка съгласно метода на Talento et al., Transplantation 55: 418-422,1993, в модел на ренален алотрансплантат у маймуна Cynomolgus съгласно метода на Cosimi et al., J Immunol 144: 4604-4612,1990, в модел на невронен алотрансплантат у плъх съгласно метода на Nakao et al., Muscle Nerve 18: 93-102,1995, в модел на кожен алотрансплантат у мишка съгласно метода на Gorczynski и Wojcik, J Immunol 152 : 2011-2019,1994, в модел на роговичен алотрансплантат у мишка съгласно метода на He et al., Opthalmol Vis Sci 35: 3218-3225,1994, или в модел на трансплантат на ксеногенна панкреасна островна клетка съгласно метода на Zeng et al., Transplantation 58:681-689,1994. Способността на съединенията от това изобретение да лекуват хомологична (вторична) болест (реакция трансплантат срещу гостоприемник (GVHD)) може да бъде доказана в модел на летална хомологична болест у мишка съгласно метода на Harning et al., Transplantation 52:842-845,1991.
Способността на съединенията от това изобретение да лекуват злокачествени тумори може да бъде доказана в модел на човешки лимфомни метастази (при мишка) съгласно метода на Aoudjit et al., J Immunol 161:2333-2338,1998.

Claims (36)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула I
    R<
    или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство, където
    Rb R2, R3, R4 и Rs са независимо избрани от
    a. водород,
    b. халоген,
    c. алкил,
    d. халоалкил,
    e. алкокси,
    f. циано,
    g. нитро,
    h. карбоксалдехид, и при условие, че поне единият от Rj или R3 е цис-цинамид или т/>анс-цинамид, дефинирани като транс-цинамид дис-цинамид където Rg и R9 са независимо избрани от
    a. водород
    b. алкил,
    371
    c. карбоксиалкил,
    d. алкиламинокарбонилалкил и
    e. диалкиламинокарбонилалкил, и R10 и Rn са независимо избрани от
    a. водород,
    b. алкил,
    c. циклоалкил,
    d. алкоксикарбонилалкил,
    e. хидроксиалкил, £ заместен арил,
    g. хетероциклил,
    h. хетероциклилалкил, £ хетероциклиламино,
    j. заместен хетероциклил и
    k. заместен хетероциклилалкил или където NR^Rn е хетероциклил или заместен хетероциклил, където заместителите са независимо избрани от
    1) алкил,
  2. 2) алкокси,
  3. 3) алкоксиалкил,
  4. 4) циклоалкил,
  5. 5) арил,
  6. 6) хетероциклил,
  7. 7) хетероциклилкарбонил,
  8. 8) хетероциклилалкиламинокарбонил,
  9. 9) хидрокси,
  10. 10) хидроксиалкил,
  11. 11) хидроксиалкоксиалкил,
  12. 12) карбокси,
    372
  13. 13) карбоксиалкил,
  14. 14) карбоксикарбонил,
  15. 15) карбоксалдехид,
  16. 16) алкоксикарбонил,
  17. 17) арилалкоксикарбонил,
  18. 18) аминоалкил,
  19. 19) аминоал каноил,
  20. 20) карбоксамидо,
  21. 21) алкоксикарбонилалкил,
  22. 22) карбоксамидоалкил,
  23. 23) циано,
  24. 24) тетразолил,
  25. 25) заместен тетразолил,
  26. 26) алканоил,
  27. 27) хидрокси алканоил,
  28. 28) алканоилокси,
  29. 29) алканоиламино,
  30. 30) алканоилоксиалкил,
  31. 31) алканоиламиноалкил,
  32. 32) сулфонат,
  33. 33) алкилсулфонил,
  34. 34) алкилсулфониламинокарбонил,
  35. 35) арилсулфониламинокарбонил и
  36. 36) хетероциклилсулфониламинокарбонил, и където Аг е заместена арилова или заместена хетероарилова група, където заместителите са независимо избрани от
    a. водород,
    b. халоген,
    c. алкил,
    d. арил,
    373
    e. халоалкил,
    f. хидрокси,
    g. алкокси,
    h. алкоксиалкил,
    i. алкоксикарбонил,
    j. алкоксиалкокси,
    k. хидроксиалкил,
    l. аминоалкил,
    ш. аминокарбонил,
    п. алкил(ал коксикарбонилалкил)аминоалкил,
    о. хетероциклил,
    р. заместен хетероциклил,
    q. хетероциклилалкил,
    г. заместен хетероциклилалкил,
    s. карбоксалдехид,
    t. карбоксалдехид хидразон,
    и. карбоксамид,
    V. алкоксикарбонилалкил,
    w. карбокси,
    x. карбоксиалкил,
    y. карбоксиалкокси,
    ζ. карбокситиоалкокси, аа. карбоксициклоалкокси, bb. тиоалкил, сс. хидроксикарбонилалкил (карбоксиалкил), dd. хидроксиалкиламинокарбонил, ее. циано, ff. амино, gg. хетероциклилалкиламино, hh. карбоксиалкиламино,
    п. хетероциклилалкиламинокарбонил и
    374 jj. транс-цинамид.
    или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарство.
    2. Съединение съгласно Претенция 1, където Ri е цис- цинамид или транс-цинамид и R3 е водород. 3. Съединение съгласно Претенция 1, където R3 е цис- цинамид или транс-цинамид и Ri е водород. 4. Съединение съгласно Претенция 1, където R3 е цис-
    цинамид или транс-цинамид и Rb R8 и R9 са водород.
    5. Съединение съгласно Претенция 4, където R3 е цис- цинамид. 6. Съединение съгласно Претенция 4, където R3 е транс- цинамид. 7. Съединение съгласно Претенция 1, където R3 е цис-
    цинамид или транс-цинамид, Rr R2 и R4 са поотделно и независимо водород или алкил; и R5 е избран от халоген, халоалкил и нитро.
    8. Съединение съгласно Претенция 4, където Аг е заместен арил или заместен хетероарил.
    9. Съединение съгласно Претенция 4, където R10 и Rn са поотделно избрани независимо от водород, алкил, циклоалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил и хетероциклилалкил.
    10. Съединение съгласно Претенция 4, където NR10Rn е хетероциклил или заместен хетероциклил.
    11. Съединение съгласно Претенция 8, където Аг е избран от заместен фенил, 1,3-бензимидазол-2-он, 1,4-бензо диоксан, 1,3375 бензодиоксол, 1-бензопир-2-ен-4-он, индол, изатин, 1,3-хиназолин-4он и хинолин.
    12. Съединение съгласно Претенция 1, избрано от групата, включваща:
    (2,4-Дихлорофенил)[2-(Е-((6-хидроксихексиламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-(Е-((3-(1-имидазолил)пропиламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2-хидроксиетиламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((6-хидроксихексиламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((бис-(2-хидроксиетил)амино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(2-пиридил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(Хидроксиметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    <аШШШ
    376 (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(2-хидроксиетоксиетил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(хидроксиметил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2-(хидроксиметил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-ацетамидопиролидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил) [ 2 -хл оро-4-(Е-( (4-хидроксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Д ихлорофени л) [2-хлоро-4-(Е-( (3-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилхомопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((тиоморфолин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(1-бензимидазол-2-онил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((2тетрахидроизохинолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    377 (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((1морфолинил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-(1морфолинил)етиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метил фенил) |2-трифлуорометил-4-(Е-((4-фенил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклопропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,3-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (4-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (4-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(метансулфонил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диетиламинокарбонилметил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    378 (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4(диетиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил) фенил] сулфид;
    (2-Хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Аминофенил)[ 2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Хидроксиметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Етилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-трет-Бутилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Хлорофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил))2-пропенил)фенил] сулфид;
    (2-(1-Морфолинилметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    мм
    Ц§ГХ1<1\№
    379 (2-(4-(1,3-Бензодиоксолил-5-метил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2хлоро-4-(Е-( (1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(4-(изо-Пропил аминокарбонилметил)пиперазин- 1-илметил )фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-((А-Етоксикарбонилметил-ДАметил)аминометил)фенил)[2-хлоро4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(4-формилпиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(Е-((1-Морфолинил)карбонил)етенил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-формилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-формил фенил )[2-хлоро-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид, Ν,Ν-диметил хидразон;
    (2-((3-(1-Морфолинил)пропил)-1-амино)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихлорофенил)[2-бромо-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,4-Дихл орофени л) [2-формил-4-(Е-(( 1 -морфолинил) карбонил )етинил)фенил] сулфид;
    (2-Хлоро-6-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Цианофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    380 (2-Изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-(Пиролидин-1-ил)фенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил] етинил) фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометоксипиперазин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидо-4карбобензоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-т/?етбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-третбутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклобутиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е((циклопентиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((5-хидроксипент-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    381 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бифенил)[2-хлоро-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (5-Индолил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (5-Бензодиоксолил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2,3-Диметоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-флуорофенил)|2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонил) пиперазин-Бил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(Пиролидин-Бил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(т/?етбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (3-(Хидроксиметил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    Фенил[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(т/>ет-бутоксикарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    382 (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4метиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-|2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-(Азетидин- 1-ил )фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(Пиперидин-1-ил)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(т/>етбутоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Хлоро-2-формилфенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Трифлуорометилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Бромофенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (3,5-Диметилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4(пиридин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    383 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-морфолинокарбонил)-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-диметиламинокарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(бензиламинокарбонил)-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(58-хидроксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-(1Ч-метил-М-(3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1-ил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-[2-Метокси]етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(морфолинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    2-Изонронил фенил )[2-нитро-4-(Е-((4-третбутоксикарбонил пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    384 (2-Изопропил фен ил )[2-нитро-4-(Е-((4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(4-(пиридин-4карбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3метил аминокарбонил )-4-/прет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-2метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил )[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (4-Хидроксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3,5-Дихлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(58-ацетоксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(58-метоксиметил-пиролидин-2-он1 -ил)проп-1 -илам ино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(4Е-хидроксиметил-пиролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Диметиламинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    385 (3-((2-Хидроксиетил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-((3-(1-Имидазолил)пропил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-((2-(1-Морфолинил)етил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4-т/?етбутоксикарбонил пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-формилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-хидроксиметил-4-третбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-[ 2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонилпиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (3-Аминофенил)|2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (4-Аминофенил)|2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2,5-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (4-Метоксифенил )[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (3-Хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Хлоро,4,5-диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    386 (3,4-Диаминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (6-Хлоробензимидазол-2-он-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Хидрокси-4-аминофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-2-карбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-3-карбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4метоксикарбонил пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил) - [ 2-хл оро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1 -ил) карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-( 2-хлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-|2-хлоро-4-(Е-[(2-етоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    387 (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((1-(т/>етбутоксикарбонил)-4-хидроксипиролидин-3-иламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил) -12-хл оро-4-(Е- [(2-карбоксипиперидин-1 ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-(((пирол-3-ин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп- 1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил) 12-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((4(етоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; (2-Етоксифенил )|2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(2фурилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-[ 2-хлоро-4-(Е-[(3-етоксикарбонил пиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-| 2-хлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-етоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изобутоксикарбонилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    388 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-((1-пропен-2-окси)карбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метиламинокарбонилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-хидроксиацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиразин-2карбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2-карбоксипирол-3ин-1-ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2-карбоксипирол-3ин-1-ил)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-(((2хидроксиметилпиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-циклопропиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    389 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4оксопиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Етилиндол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (3-[2-Метокси]етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4,4'-5-диокситиоморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-(Н-карбометоксиметил-1Ч-(3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1-ил)амино)карбонил)етенил)-фенил] сулфид;
    (2-Бромофенил)[2-хлоро-4-(Е-((4-5-окситиоморфолин-1-ил)-2пиролидинон)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метокси-5-хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил)пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметил-4-ацетилпиперазин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6- и л) [2-нитро-4-(Е-( (4-ацетил пиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    MM
    390 (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)| 2-трифлуорометил-4-(7-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((6-метилпирид-2иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метил-3-хлорофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-/л/7вигбутоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((син-3,5-диметилморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((анти-3,5-диметилморфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфен ил) [2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-изопропоксикарбонилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4метилпиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    391 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4хидроксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксиметил-4хидроксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4(метоксикарбонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4(метоксикарбонил )пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Индол-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (1-Етил-3-(диметиламинометил)индол-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (5-Етоксибензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етил-4-бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Морфолинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (5-Етоксибензодиоксан-8-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (5-Хлоро-8-етоксихинолин-7-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    392 (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-етансулфонил аминокарбонил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-(4-метилпиперазин)сулфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-р-толуенсул фонил аминокарбонил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метил-4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Хидроксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (1-(Карбоксиметил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-(2-Морфолиноетиламино)фенил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Пиролидин-1-илфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (3-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    I ..HI* Wil
    393 (3-Бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-(Диметиламинометил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((4-р-толуенсулфонил аминокарбонил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбокси-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоетоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    394 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил ] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метил-3-(карбоетоксиметил)индол-5-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((морфолин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-(2-Метоксиетил)индол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-цианоморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксиморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)-карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    395 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-аза-6,9диоксаспиро[5.4]декан- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуоро-4-(Е-((4-(бензимидазолон-1-ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4(метил аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксиморфолин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-(пиролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро[5.4]декан1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(диметиламинометил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперидин-1-иламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-карбокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    |ч>
    396 (2-(Диметиламинокарбонил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(2-(метоксиметил)тетразол-5ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-(метоксиметил)тетразол-5ил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(1-метилпиролидин-2-ил)етиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиролидин-1-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    397 (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3((етансулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-(ртолуенсулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4((етансулфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2(тетразол-5-ил)морфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил,5-(тетразол-5-ил)морфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(и 3-)(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4(Е-((3-(пиролидин-2-он- 1-ил )проп- 1-иламино)карбонил )етенил )фенил] сулфид;
    (3-Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пиролидин-2-он-1 -ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6- и л) [2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1 -ил) карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    398 (2-(и 3-)(Аминометил)-бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(метиламинокарбонил)морфолин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(хидроксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетоксиметил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(£-((3-(аминометил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетамидометил)морфолин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )-[2,3-Димстил-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((индол-5-иламино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    399 (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(метил аминокарбонил)пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )-[3-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1ил)карбонил]етинил)-фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-оксопиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-7?карбоетоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-Екарбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    400 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропил фен ил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1 -Метилиндол-5 - ил) [2,3-д ихл оро-4-(Е-((3-карбоксипипери д ин-1 -ил) карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-| 2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    401 (2-Етоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-[ 2,3-дихлоро-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дифлуоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3етоксикарбонилп иролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2-хлоро-3-трифлуорометил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етинил)нафтил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(спиро-хидантион-5-ил)пиперидин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    402 (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2-(2-хидроксиетокси)етил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-етилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2-(2-хидроксиетокси)етил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксиметилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4-К-(2хидроксиетил)пи! юразин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1 -Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбо-2,3дихидроксипропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3-дихидроксипропионил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(2,3-дихидрокси-3-карбоксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-сулфопиперидин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-метилхомопиперазин-1илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    403 (1 -Метилиндол-5- ил) [2,3-дихлоро-4-(Е-(4тетрахидрофуроилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-((4-амино-4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-((4-фуроилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(карбо-3сулфопропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) [2,3-дихлоро-4-(Е-(4-ацетиламино-4карбоксипиперидин-1-илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) [2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) 5-[8-(Е-( (4-(аминокарбонил) пипери дин-1ил)карбонил)етенил)хинолинил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2-трифлуорометил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е/7-((18,48)-2,5-диазабицикло(2,2,1)хептан-2-ил карбонил)етенил)-2,3-дихлорофенил] сулфид;
    (1-Метилиндол-5-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-хидрокси-3карбоксипиперидин-1-илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (1 -Метил индол-5 - ил ) [2,3-дихл оро-4-(Е-(8-оксотиоморфол ин-1 илкарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-сулфофениламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксифениламино)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    404 [3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Морфолино )фенил] [2,3-дихл оро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4фенилкарбоксипиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) [2,3-дихл оро-4-(Е-(((4-хидроксил аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((М-карбоксиметил-1Чфениламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил) [3-хлоро-6-хидрокси-4-(Е-((3-карбоксиниперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(4-(( 1-(2-фенил-1-карбоксиетил)амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихл оро-4-(Е-(4-((1-(2-хидрокси-1карбоксиетил)амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-(1-(3-Карбокси пиперидинил )фенил)) [2,3-дихлоро-4-(Е-((1,2,5,6тетрахидропиридин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-(4-Пиролидин-1-ил)пиперидин- 1-ил)фенил) [2,3-дихл оро-4-(Е-((3(2-пиролидинон-1 -ил)пропиламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4(Е-((4-морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(3-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4карбоксипиперидин- 1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-(2-Карбокси)етенил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    405 [3-(4-Карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(1,2,3,6тетрахидропиридин)-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксилпиперидинил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4морфолинил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    [2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4карбоксипиперидин- 1-ил )карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    3-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4морфолинил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(4(диметиламиносулфамоил)пиперазин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((3карбоксипиперидин- 1-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((2карбоксипиролидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((трифлуорометилсулфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )| 2,3-дихлоро-4-(Е-(пиперидин-1 -илкарбонил )етинил)фенил] сулфид;
    (2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-((((4-карбоксифенил)метил)амино)карбонил )етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил )[2,3-дихлоро-4-(Е-(((4-пиролидин- 1-ил)пиперидин1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбокси11инеридин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    406 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4((метилсулфонил )пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Аминофенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((8оксотиоморфолин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Гликоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4хидроксиетилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4фуроилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е((пиролидин-1-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е((диетиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4етилпиперазин-ил )карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4(аминокарбонил) пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2(етоксиетил )пиперидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; [3-((4-Карбоксиметил)пиперазин-1-ил)фенил][(2,3-дихлоро-4-(Е-(4морфолинил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    407 [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Хидроксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Бутирокси)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид;
    (2-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Хидроксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((4-хидроксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((1,2,5,6-тетрахидропиридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [2-((4-Карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Гликоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифлуорометил-4-(Е((бис-(2-етоксиетил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис-(трифлуорометил)-4(Е-((бис-(2-хидроксипропил)амино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис-(трифлуорометил)-4(Е-((пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-(4-Бутирокси)фенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4морфолино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    408 [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-[(3-(2пиролидинон- 1-ил )пропиламинокарбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-[ (3-(2-пиролидинон-1-ил)про11ил аминокарбонил )етенил)фенил] сулфид;
    [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(2хидроксиетил)пинеразин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((1,2,5,6-тетрахидропиридин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифлуорометил)-4(Е-((4-(2-(хидроксиетокси)етил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; и (3-(3-Пропиокси)фенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)етинил)фенил] сулфид.
    13. Съединение съгласно Претенция 1, избрано от групата, включваща:
    (2-формил фенил )[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил )фенил] сулфид;
    (2-Етоксифенил)-[2-хлоро-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-1/1зопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метоксикарбонил пиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    409 (2-Етоксифенил)|2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбокси-4(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Етил-4-бромофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (3-Морфолинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пиролидин-2-онил)проп-1иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-(Хидроксиметил)-бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4ацетилпиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3карбоксипиролидин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((4карбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2-карбометокси-4метоксикарбонил пиперазин- 1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((2карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлоро-4-(Е-((4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1 -ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлоро-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил]етинил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифлуорометил-4-(Е-((3-Екарбоетоксипиперидин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-(пиролидин-2-он-1ил)проп-1-иламино)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    410 (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (Бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоетоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Изопропилфенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2,3-дихлоро-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонил-пипери дин- Бил )карбонил)етенил)фенил ] сулфид;
    (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4карбоксиметилпиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид; и (2-Метоксифенил)[2,3-бис(трифлуорометил)-4-(Е-((4-И-(2хидроксиетил)пиперазин-1-ил)карбонил)етенил)фенил] сулфид.
    14. Съединение съгласно Претенция 1, където Аг е избран от групата, включваща метоксифенил и изопропилфенил.
    15. Съединение съгласно Претенция 1, където Аг е бензодиоксан или заместен бензодиоксан.
    •I
    411
    16. Съединение съгласно Претенция 1, където R3 е трансцинамид; и Ат е избран от 1,3-бензимидазол-2-он, 1,4-бензодиоксан, 1,3-бензодиоксол, 1-бензопир-2-ен-4-он, индол, изатин, фенил, 1,3хиназолин-4-он и хинолин.
    17. Съединение съгласно Претенция 1, където R10 и RX1 са независимо избрани от водород, алкил, циклоалкил, алкоксикарбонилалкил, хидроксиалкил и хетероциклилалкил.
    18. Съединение съгласно Претенция 1, където NR10Rn е хетероциклил или заместен хетероциклил.
    19. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно Претенция 1 във фармацевтичноприемлив носител.
    20. Метод за инхибиране на възпаление, включващ прилагане на съединение съгласно Претенция 1 на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
    21. Метод за инхибиране на възпаление, включващ прилагане на състав съгласно Претенция 12 на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
    22. Метод за подтискане на имунния отговор, включващ прилагане на съединение съгласно Претенция 1 на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
    23. Метод за подтискане на имунния отговор, включващ прилагане на състав съгласно Претенция 12 на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.
    24. Съединение с формула II ' u * _ - —ι -¾ където Rf и R2 са независимо избрани от групата, включваща:
    i. водород,
    j. халоген,
    k. алкил
    l. халоалкил,
    т. алкокси,
    п. циано
    о. нитро и
    р. карбоксалдехид.
    25. Метод за получаване на съединение с формула II
    О
    II характеризиращ се с това, че включва:
    а) взаимодействие на съединение с формула ΙΓ с литиев хидроксид?и
    413
    Ь) разцепване на получения метилетер.
    26. Съединение съгласно Претенция 1 при условие, че когато три от радикалите Rt, R2, R4 и R5 са водород, оставащият Rb R2, R4, или R5 не е карбоксил, 5-тетразолил, хидроксиметил или карбоксил, дериватизиран във вид на фармацевтично приемлив естер.
    27. Заместено диарилсулфидно цинамидно съединение, съдържащо два ароматни пръстена, свързващ серен атом, цинамидна функционална група, разположена в пара-положение по отношение на свързващия серен атом, и най-малко едно допълнително заместване в един или в повече от ароматните пръстени, при което заместеното диарилсулфидно цинамидно съединение свързва LFA-1 преимуществено към ICAM-1 или към ICAM-3.
    28. Съединение съгласно претенция 27, където ароматните пръстени са фенилови пръстени и където един от фениловите пръстени е заместен с 3-карбоксипиперидинова група, разположена в мета-положение спрямо свързващия серен атом, а другият фенилов пръстен е заместен с две трифлуорометилови групи и Nморфолино-заместен трансцинамид, разположен съотвено в орто-, мета- или пара-положение спрямо свързващия серен атом.
    29. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и съединение съгласно претенция 27.
    30. Метод за лечение на клинично състояние при бозайник, за което е показан инхибитор на LFA-1, включващ прилагане на бозайника на терапевтично ефективно количество от диарилсулфидно съединение съгласно претенция 27 или 29.
BG106029A 1999-04-02 2001-10-18 Противовъзпалителни и имунопотискащи съединения, инхибиращи клетъчната адхезия BG106029A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28664599A 1999-04-02 1999-04-02
US47451799A 1999-12-29 1999-12-29
US09/541,795 US6878700B1 (en) 1998-12-29 2000-03-31 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
PCT/US2000/008895 WO2000059880A1 (en) 1999-04-02 2000-04-03 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106029A true BG106029A (bg) 2002-05-31

Family

ID=26963975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106029A BG106029A (bg) 1999-04-02 2001-10-18 Противовъзпалителни и имунопотискащи съединения, инхибиращи клетъчната адхезия

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1165505B1 (bg)
JP (1) JP2004513063A (bg)
KR (1) KR100678999B1 (bg)
CN (1) CN1353691A (bg)
AT (1) ATE275543T1 (bg)
AU (2) AU774564B2 (bg)
BG (1) BG106029A (bg)
BR (1) BR0009426A (bg)
CA (1) CA2369238A1 (bg)
CZ (1) CZ296856B6 (bg)
DE (1) DE60013575T2 (bg)
EA (2) EA009052B1 (bg)
EE (1) EE200100513A (bg)
GE (1) GEP20053657B (bg)
HK (2) HK1040985A1 (bg)
HR (1) HRP20010776B1 (bg)
HU (1) HUP0202031A2 (bg)
IL (2) IL145529A0 (bg)
IS (2) IS2125B (bg)
MX (1) MXPA01009766A (bg)
NO (1) NO20014767L (bg)
NZ (1) NZ515237A (bg)
PL (1) PL352018A1 (bg)
SK (1) SK14012001A3 (bg)
UA (1) UA74781C2 (bg)
WO (1) WO2000059880A1 (bg)
ZA (1) ZA200108944B (bg)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001230920A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Genentech Inc. Diagnosis and treatment of hepatic inflammatory disorders by inhibiting the binding of lfa-1 to icam-1
AU6871801A (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
WO2002060438A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1444981A1 (en) * 2001-10-11 2004-08-11 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
CN1615295B (zh) * 2001-11-29 2010-11-03 特拉科斯公司 用于炎症、糖尿病和相关病症治疗的化合物
RU2366652C2 (ru) * 2002-02-01 2009-09-10 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2005016883A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
EP1740561A2 (en) * 2004-04-28 2007-01-10 ICOS Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
KR101318806B1 (ko) 2005-01-20 2013-10-16 인스티튜트 포 몰리큘러 메디신, 인코포레이티드 메틸페니데이트 유도체 및 그 용도
CN101312965B (zh) * 2005-11-24 2011-07-20 卫材R&D管理有限公司 吗啉型肉桂酰胺化合物
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US20140072584A1 (en) * 2010-12-08 2014-03-13 Xianliang Li Novel pharmaceutical use of benzoic acid derivatives
JP6784069B2 (ja) * 2015-07-07 2020-11-11 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
EP3706744B1 (en) * 2017-11-07 2022-08-17 The Regents of The University of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401528A1 (ru) 2005-08-25
HUP0202031A2 (en) 2002-10-28
EP1481968A3 (en) 2005-01-19
EA005563B1 (ru) 2005-04-28
IS6097A (is) 2001-09-28
CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
MXPA01009766A (es) 2002-06-21
CA2369238A1 (en) 2000-10-12
NO20014767L (no) 2001-11-30
EP1165505A1 (en) 2002-01-02
NO20014767D0 (no) 2001-10-01
CZ296856B6 (cs) 2006-07-12
EE200100513A (et) 2002-12-16
IS7616A (is) 2004-12-23
EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
PL352018A1 (en) 2003-07-14
DE60013575T2 (de) 2005-09-22
WO2000059880A1 (en) 2000-10-12
HRP20010776A2 (en) 2002-12-31
GEP20053657B (en) 2005-11-10
JP2004513063A (ja) 2004-04-30
AU4194400A (en) 2000-10-23
NZ515237A (en) 2004-11-26
KR20010108439A (ko) 2001-12-07
DE60013575D1 (de) 2004-10-14
IL145529A0 (en) 2002-12-01
HK1040985A1 (en) 2002-06-28
HK1045146A1 (zh) 2002-11-15
KR100678999B1 (ko) 2007-02-28
IL145529A (en) 2006-07-05
EP1481968A2 (en) 2004-12-01
IS2125B (is) 2006-07-14
ZA200108944B (en) 2003-07-02
EA009052B1 (ru) 2007-10-26
CN1353691A (zh) 2002-06-12
AU2004205260A1 (en) 2004-09-23
SK14012001A3 (sk) 2002-06-04
HRP20010776B1 (en) 2006-02-28
EP1165505B1 (en) 2004-09-08
BR0009426A (pt) 2002-04-09
AU774564B2 (en) 2004-07-01
UA74781C2 (en) 2006-02-15
ATE275543T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
KR100640984B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
EP1294685A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2001268724A1 (en) Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds