EA005563B1 - Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию - Google Patents

Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию Download PDF

Info

Publication number
EA005563B1
EA005563B1 EA200101036A EA200101036A EA005563B1 EA 005563 B1 EA005563 B1 EA 005563B1 EA 200101036 A EA200101036 A EA 200101036A EA 200101036 A EA200101036 A EA 200101036A EA 005563 B1 EA005563 B1 EA 005563B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
sulfide
ethenyl
carbonyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200101036A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101036A1 (ru
Inventor
Джеймс Линк
Ганг Лиу
Зонгхуа Пей
Том Вон Гелдерн
Мартин Уинн
Зили Ксин
Шелдон Ванг
Стивен А. Бойд
Гуи-Донг Зу
Дженнифер С. Фримен
Индрани Гунавардана
Майкл А. Стаеджер
Хван-Соо Дзае
Джон К. Линч
Original Assignee
Эбботт Лэборетриз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/541,795 external-priority patent/US6878700B1/en
Application filed by Эбботт Лэборетриз filed Critical Эбботт Лэборетриз
Publication of EA200101036A1 publication Critical patent/EA200101036A1/ru
Publication of EA005563B1 publication Critical patent/EA005563B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым циннамидным соединениям формулы (I)в которых по крайней мере один из R-Rпредставляет цис-циннамид (а) или транс-циннамид (b), а другие радикалы определены в формуле изобретения, и которые могут быть использованы для лечения воспалительных и иммунных заболеваний; к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения; и к способам ингибирования воспаления или подавления иммунного ответа у млекопитающих.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения воспалительных и иммунных заболеваний, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам ингибирования или подавления иммунного ответа у млекопитающих.
Предпосылки создания изобретения
Воспаления возникают в результате каскада событий, которые включают вазодилатацию, сопровождающуюся увеличением проницаемости сосудов и экссудацией белков жидкости и плазмы. Это нарушение целостности сосудов предшествует инфильтрации или сопровождается инфильтрацией затронутых воспалением клеток. Медиаторы воспаления, генерируемые в месте возникновения воспаления, служат для рекрутинга воспалительных клеток в зоне поражения. Указанные медиаторы (хемокины, такие как 1Ь-8, МСР-1, ΜΙΡ-1 и ΡΛΝΤΕ8. фрагменты комплемента и липидные медиаторы) обладают хемотаксической активностью по отношению к лейкоцитам и притягивают воспалительные клетки в область поражения. Указанные медиаторы хемотаксиса, которые заставляют циркулирующие лейкоциты локализоваться в области воспаления, требуют, чтобы эти клетки пересекали сосудистый эндотелий в определенном участке. Такой рекрутинг лейкоцитов осуществляется благодаря процессу, называемому клеточной адгезией.
Клеточная адгезия происходит посредством координационно регулируемой серии стадий, которые позволяют лейкоцитам сначала прикрепляться к определенному участку сосудистого эндотелия, а затем пересекать эндотелиальный барьер для миграции в воспалительную ткань (Зртшдет Τ.Α., 1994, ТгаГПс 81дпа1з Гог Ьутрйосу1е Вес1гси1абоп апб Ьеикосу1е Етщгабоп: Т11С МиШМср Рагаб1дт, Се11 76: 301-314; Ьа\\тепсе М.В. & Зртшдег Τ.Α., 1991, Ьеикосу1ез' Во11 оп а 8е1есйп а! Р11узю1ощс Е1о\т Ва1ез: Э|з1тс1юп Ггот апб Ргегес.|шзНе Гог Абйезюп Тйтоидй 1п1едгшз, Се11. 65:859-873; уоп Абпап и., СйатЬетз, Ю. МсЕпуоу, Ь.М. Ватдаке, КЕ., АгГоз, К.Е., & Ви1сйег, Е.С. 1991, Т\со-81ер Мобе1 оГ Ьеикосу1е-Епбо111еНа1 Се11 1п1егас1юпз ш Шбаттабоп, Ргос.№11.Асаб.8ст И8А 88: 7538-7542; и Ьеу, К.баеЫдепз, Р., Еепше, С. 8шдег, М.8., Ьазку, Ь.Н. & Возеп 8.Ό. 1991, Ьес1т-Ь1ке Се11 Абйезюп Мо1еси1е 1 Меб1а1ез ВоШпд ш МезеЩепс Уепи1ез ш ущо, В1ооб 77:2553-2555). Эти стадии опосредованы семействами адгезивных молекул, таких как интегрины, члены супергенного семейства 1д и селектины, которые экспрессируются на поверхности циркулирующих лейкоцитов и на клетках сосудистого эндотелия. Первая стадия состоит из роллинга лейкоцитов вдоль выстилки клеточного эндотелия сосудов в области воспаления. Стадия роллинга опосредуется взаимодействием между олигосахаридами поверхности лейкоцита, такими как сиалилированный антиген Ье\\'1з-Х (8Ьех), и молекулой селектина, экспрессированной на поверхности эндотелиальной клетки в зоне воспаления. Молекула селектина обычно не экспрессируется на поверхности эндотелиальной клетки, а вместо этого индуцируется под действием воспалительных медиаторов, таких как ΤΝΕ-α и интерлейкин-1. Роллинг снижает скорость циркулирующего лейкоцита в зоне воспаления и позволяет клеткам более жестко прикрепляться к эндотелиальной клетке. Такая жесткая адгезия осуществляется посредством взаимодействия молекул интегрина, которые присутствуют на поверхности катящихся лейкоцитов и их контррецепторов (молекулы суперсемейства 1д) на поверхности эндотелиальной клетки. Суперсемейство молекул 1д или САМ (клеточно-адгезивные молекулы) не экспрессируются или экспрессируются на очень низком уровне на нормальных эндотелиальных клетках сосудов. САМ, подобно селектинам, индуцируются под действием медиаторов воспаления, таких как ΤΝΕ-α и 1Ь-1. Конечным событием в процессе адгезии является экстравазация (прохождение) лейкоцитов через барьер эндотелиальных клеток и их миграция вдоль хемотаксического градиента в участок воспаления. Такая трансмиграция опосредуется превращением интегрина лейкоцита из низкого состояния авидности в высокое состояние авидности. Процесс адгезии основан на экспрессии селектинов и САМ на поверхности эндотелиальных клеток сосудов с опосредованием роллинга и жестким прикреплением лейкоцитов к эндотелию сосудов.
Взаимодействие молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 (сб54) на эндотелиальных клетках с интегрином ЬЕА-1 на лейкоцитах играет важную роль в контактировании эндотелия с лейкоцитом. Лейкоциты, несущие высокоаффинный ЬЕА-1, прикрепляются к эндотелиальным клеткам посредством взаимодействия с 1САМ-1, инициируя процесс их экстравазации из системы кровеносных сосудов в окружающие ткани. Таким образом, агент, который блокирует взаимодействие 1САМ-1/БЕА-1, будет подавлять эти ранние стадии воспалительного ответа. В соответствии с этими данными, являющимися предпосылкой настоящего изобретения, 1САМ-1-дефектные мыши имеют множество аномалий в отношении их воспалительного ответа.
В настоящем изобретении описаны соединения, которые связываются с участком взаимодействия (Ι-домен) ЬЕА-1, и тем самым препятствуют адгезии лейкоцитов к эндотелиальной клетке путем блокирования взаимодействия ЬЕА-1 с 1САМ-1, 1САМ-3 и другими адгезивными молекулами. Эти соединения могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, в возникновении которых определенную роль играет транспорт лейкоцитов, а именно острых и хронических воспалительных заболеваний, аутоиммунных болезней, метастазов опухолей, отторжения трансплантата и повреждений при реперфузии. Соединения настоящего изобретения представляют собой диарилсульфиды, которые замеще
- 1 005563 ны циннамидной группой. Циннамидная функциональная группа может находиться либо в орто-, либо в пара-положении по отношению к связывающему атому серы, хотя предпочтительным является паразамещение. Соответствующее замещение у обоих ароматических колец является допустимым и может быть использовано для модуляции различных биохимических, физико-химических и фармакокинетических свойств. В частности, амидная группа легко модифицируется; ряд вторичных и третичных амидов являются активными, и альтернативно, в этом положении может быть присоединено гетероциклическое кольцо. Модификации амидной функциональной группы могут быть, в частности, использованы для модуляции физико-химических и фармакокинетических свойств.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к нижеуказанным соединениям формулы I:
или к их фармацевтически приемлемой соли или их пролекарству, где Κι, К2, К3, К4 и К5 независимо выбраны из
a. водорода,
b. галогена,
c. алкила,
б. галогеналкила,
е. алкокси,
£. циано,
д. нитро,
11. карбоксальдегида и при условии, что, по крайней мере, один из Κι или К3 является цис-циннамидом или трансциннамидом, определенным как
цис-циннамид транс-циннамид где К8 и К9 независимо выбраны из
a. водорода,
b. алкила,
c. карбоксиалкила,
б. алкиламинокарбонилалкила и
е. диалкиламинокарбонилалкила, и
К10 и К11 независимо выбраны из
a. водорода,
b. алкила,
c. циклоалкила,
б. алкоксикарбонилалкила,
е. гидроксиалкила,
£. замещенного арила,
д. гетероциклила,
1. гетероциклилалкила,
1. гетероциклиламино,
_). замещенного гетероциклила и
к. замещенного гетероциклилалкила, либо где ИК10К11 представляют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где заместители независимо выбраны из
1) алкила,
2) алкокси,
3) алкоксиалкила,
4) циклоалкила,
5) арила,
6) гетероциклила,
7) гетероциклилкарбонила,
8) гетероциклилалкиламинокарбонила,
- 2 005563
9) гидрокси,
10) гидроксиалкила,
11) гидроксиалкоксиалкила,
12) карбокси,
13) карбоксиалкила,
14) карбоксикарбонила,
15) карбоксальдегида,
16) алкоксикарбонила,
17) арилалкоксикарбонила,
18) аминоалкила,
19) аминоалканоила,
20) карбоксамидо,
21) алкоксикарбониалкила,
22) карбоксамидоалкила,
23) циано,
24) тетразолила,
25) замещенного тетразолила,
26) алканоила,
27) гидроксиалканоила,
28) алканоилокси,
29) алканоиламино,
30) алканоилоксиалкила,
31) алканоиламиноалкила,
32) сульфоната,
33) алкилсульфонила,
34) алкилсульфониламинокарбонила,
35) арилсульфониламинокарбонила и
36) гетороциклилсульфониламинокарбонила.
и где Аг означает замещенную арильную или замещенную гетероарильную группу, где заместители независимо выбраны из
a. водорода
b. галогена,
c. алкила,
б. арила,
е. галогеналкила,
£. гидрокси,
д. алкокси,
11. алкоксиалкила,
ΐ. алкоксикарбонила, ф алкоксиалкокси,
k. гидроксиалкила,
l. аминоалкила,
т. аминокарбонила,
п. алкил(алкоксикарбонилалкил)аминоалкила,
о. гетероциклила,
р. замещенного гетероциклила,
с. |. гетероциклилалкила,
г. замещенного гетероциклилалкила,
8. карбоксальдегида,
1. гидразона карбоксальдегида,
и. карбоксамида,
ν. алкоксикарбонилалкила, \ν. карбокси,
х. карбоксиалкила,
у. карбоксиалкокси,
ζ. карбокситиоалкокси, аа. карбоксициклоалкокси,
ЬЬ. тиоалкила, сс. гидроксикарбонилалкил(карбоксиалкила), бб. гидроксиалкиламинокарбонила, ее. циано, ££. амино,
- 3 005563 дд. гетероциклилалкиламино,
НН. карбоксиалкиламино, ΐΐ. гетероциклилалкиламинокарбонила и
ί). транс-циннамида.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения или профилактики, для осуществления которых желательно ингибирование воспаления или супрессия иммунного ответа, где указанные способы предусматривают введение эффективного количества соединения формулы I.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь термин алканоил означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы.
Используемый здесь термин алканоиламино означает алканоильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминогруппы.
Используемый здесь термин алканоиламиноалкил означает алканоиламиногруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин алканоилокси означает алканоильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством кислородного радикала.
Используемый здесь термин алканоилоксиалкил означает алканоилоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин алкокси означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством атома кислорода.
Используемый здесь термин алкоксиалкокси означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкоксигруппы.
Используемый здесь термин алкоксиалкил означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин алкоксикарбонил означает алкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы.
Используемый здесь термин алкоксикарбонилалкил означает алкоксикарбонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин алкил означает насыщенную прямую или разветвленную группу, имеющую 1-10 атомов углерода и образующуюся из алкана при удалении одного атома водорода.
Используемый здесь термин алкил(алкоксикарбонил)амино означает аминогруппу, замещенную одной алкильной группой и одной алкоксикарбонилалкильной группой.
Используемый здесь термин алкил(алкоксикарбонилалкил)аминоалкил означает алкил(алкоксикарбонилалкил)аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин алкилен означает двухвалентную группу с 1-10 атомами углерода, образующуюся из алкана с прямой или разветвленной цепью при удалении двух атомов водорода.
Используемый здесь термин алкилсульфонил означает алкильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -§О2-.
Используемый здесь термин алкилсульфониламинокарбонил означает алкилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминокарбонильной группы.
Используемый здесь термин амино означает означает радикал, имеющий форму -ИК18К19- или радикал, имеющий форму -ИК18-, где К.18 и Κι9 независимо выбраны из водорода, алкила или циклоалкила.
Используемый здесь термин аминоалканоил означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алканоильной группы.
Используемый здесь термин аминоалкил означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин аминокарбонил означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством карбонильной группы.
Используемый здесь термин арил означает моно- или бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую один или два ароматических кольца. Арильная группа может быть также конденсирована с циклогексановым, циклогексеновым, циклопентановым или циклопентеновым кольцом. Арильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси или алкокси.
Используемый здесь термин арилалкокси означает арильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкоксигруппу.
Используемый здесь термин арилалкоксикарбонил означает арилалкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу.
Используемый здесь термин арилсульфонил означает арильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -§О2-.
- 4 005563
Используемый здесь термин арилсульфониламинокарбонил означает арилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминокарбонильную группу.
Используемый здесь термин карбоксальдегид означает радикал -СНО.
Используемый здесь термин карбоксальдегидгидразон означает радикал ^Η=Ν-ΝΚ20Β21 где В20 и К,21 независимо выбраны из водорода, алкила или циклоалкила.
Используемый здесь термин карбоксамид означает аминогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу.
Используемый здесь термин карбоксамидоалкил означает карбоксамидогруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу.
Используемый здесь термин карбокси означает радикал -СООН.
Используемый здесь термин карбоксиалкил означает карбоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу.
Используемый здесь термин карбоксикарбонил означает карбоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу.
Используемый здесь термин циано означает радикал -ΟΝ.
Используемый здесь термин циклоалкил означает моновалентную насыщенную циклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-12 атомов углерода, образующуюся из циклоалкана при удалении одного атома водорода. Циклоалкильные группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси или алкокси.
Используемый здесь термин галогено или галоген означают Р, С1, Вг или I.
Используемый здесь термин галогеналкил означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена.
Термины гетероцикл или гетероциклил означают 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
4- и 5-членные кольца имеют от нуля до двух двойных связей, а 6- и 7-членные кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Используемый здесь термин гетероцикл или гетероциклический, кроме того, относится к бициклической, трициклической и тетрациклической группам, в которых любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арильного кольца, циклогексанового кольца, циклогексенового кольца, циклопентанового кольца, циклопентенового кольца или другого моноциклического гетероциклического кольца. Гетероциклами являются акридинил, бензимидазолил, бензфуил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, биотинил, циннолинил, дигидрофурил, дигидроиндолил, дигидропиранил, дигидротиенил, дитиазолил, фурил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолил, изохинолил,изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пиразинил, пиразолил, пиразилинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролидинил, пиррлидинил-2-онил, пирролинил, пирролил, хинолинил, хиноксалоил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, триазолил и т.п.
Гетероциклы также включают мостиковые бициклические группы, где моноциклическая гетероциклическая группа связана мостиковой связью посредством алкиленовой группы, такой как
и т. п.
Гетероциклами являются также соединения формулы
и где X* и Ζ* независимо выбраны из -СН2-, -ί.Ή2ΝΗ-, -СН2О-, -ΝΗ-и -О- при условии, что по крайней мере один из X* и Ζ* не является -СН2-, а Υ* выбран из -С(О) и (С(К)2)У-, где В представляет водород или алкил с одним-четырьмя атомами углерода, а ν равно 1-3. Указанными гетероциклами являются 1,3бензодиоксонил, 1,4-бензодиоксалил, 1,3-бензимидазол-2-он и т.п. Гетероциклические группы настоящего изобретения могут быть необязательно замещены заместителями, такими как алкокси, алкил, галоген, гидрокси, карбокси, карбоксиалкил или алкоксикарбонил.
Используемый здесь термин гетероциклилалкил означает гетероциклическую группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через алкильную группу.
Используемый здесь термин гетероциклилалкиламино означает гетероциклилалкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминогруппу.
- 5 005563
Используемый здесь термин гетероциклилалкиламинокарбонил означает гетероциклилалкиламино-группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу.
Используемый здесь термин гетероциклиламино означает гетероциклильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминогруппу.
Используемый здесь термин гетероциклилкарбонил означает гетероциклильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через карбонильную группу.
Используемый здесь термин гетероциклилсульфонил означает гетероциклильный радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе через группу -8О2-.
Используемый здесь термин гетероциклилсульфониламинокарбонил означает гетероциклилсульфонильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через аминокарбонильную группу.
Используемый здесь термин гидроксиалканоил означает гидрокси-радикал, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алканоильной группы.
Используемый здесь термин гидроксиалкокси означает гидрокси-радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе посредством алкоксигруппы.
Используемый здесь термин гидроксиалкоксиалкил означает гидроксиалкоксигруппу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин гидроксиалкил означает гидрокси-радикал, присоединенный к исходной молекулярной группе посредством алкильной группы.
Используемый здесь термин гидроксиалкиламинокарбонил означает гидроксиалкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе посредством аминокарбонильной группы.
Используемый здесь термин перфторалкил означает алкильную группу, в которой все атомы водорода замещены атомами фтора.
Используемый здесь термин фенил означает моноциклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую одно ароматическое кольцо. Фенильная группа может быть также конденсирована с цик-логексановым или циклопентановым кольцом. Фенильная группа настоящего изобретения может быть необязательно замещена заместителями, такими как алкил, галоген, гидрокси или алкокси.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые пролекарства означает пролекарства соединений настоящего изобретения, которые, как установлено исходя из тщательной оценки специалистов-медиков, являются подходящими для их использования при контактировании с тканями человека и низших животных, не вызывают чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других побочных эффектов и соответствуют приемлемому отношению польза/риск, и являются эффективными при их применении в нужных целях, а также цвиттерионные формы соединений настоящего изобретения, если они возможны.
Используемый здесь термин пролекарство означает соединения, которые быстро превращаются ίη νίνο в исходное соединение вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в кровотоке. Подробное обсуждение приводится в работах Т.ШдисЫ & У.81с11а. Ргобгидк ак Νονοί ОеНуегу 8у51етк, Уо1.14 о£ Фе А.С.8.8утрокшт Зепек, и в работе Еб\\'агб В.Восйе еб., ВюгсусШЫс Сатегк ίη Эгид Όβδί^η, Лтепсап Рйагшасеибсак Аккоаабоп апб Регдатоп Ргекк, 1987, обе из которых вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
Используемый здесь термин сульфонат означает радикал -8О3Н.
Используемый здесь термин тетразол или тетразолил означает гетероциклический радикал -ΟΝ4Η.
Используемый здесь термин тиоалкокси означает алкильную группу, присоединенную к исходной молекулярной группе через атом серы.
Соединения настоящего изобретения могут присутствовать в виде стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти соединения обозначаются символами К или 8, в зависимости от конфигурации заместителей у хирального атома углерода. Настоящее изобретение относится к различным стереоизомерам и к их смесям. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры, а смеси энантиомеров или диастереомеров обозначают (±). Отдельные стереоизомеры соединений настоящего изобретения могут быть получены путем синтеза из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением этих смесей методами, хорошо известными специалистам. Указанные способы разделения предусматривают: (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и выделение из указанного вспомогательного вещества оптически чистого продукта, (2) образование соли с применением оптически активного разделяющего агента или (3) прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
Соединения настоящего изобретения могут также существовать в виде геометрических изомеров. В настоящем изобретении также рассматриваются различные геометрические изомеры и их смеси, образующиеся в результате распределения заместителей у углерод-углеродной двойной связи или распределения заместителей у карбоциклического кольца. Заместители у углерод-углеродной двойной связи на
- 6 005563 ходится в Ζ- или Е-конфигурации, где термин Ζ означает заместители на одной и той же стороне углерод-углеродной двойной связи, а термин Е означает заместители на противоположных сторонах углерод-углеродной двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического конца обозначают цис или транс, где термин цис означает, что заместители присутствуют на одной и той же стороне плоскости кольца, а термин транс означает, что заместители присутствуют на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители расположены как на одной и той же стороне, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, называют цис/транс.
Как очевидно из вышепривиденного описания, соединения формулы I могут быть использованы в различных формах, то есть, с различными указанными заместителями.
Примерами особенно предпочтительных соединений являются абсолютно разные соединения и многие из них упомянуты в настоящем описании. Такими примерами являются соединения, в которых Κι представляет цис-циннамид или транс-циннамид, а К3 представляет водород, или в которых К3 представляет цис-циннамид или транс-циннамид, а Κι представляет водород либо каждый из К!, К2 и Кд независимо представляет водород или алкил, а К5 представляет галоген, галогеналкил или нитро. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, указанные выше, где каждый из К10 и Кп независимо представляет водород, алкил, циклоалкил, алкоксикарбонилалкил, гидроксиалкил или гетероциклилалкил, либо где ИК10К11 представляет гетероциклили или замещенный гетероциклил, и где Аг представляет арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил.
Соединениями настоящего изобретения являются: (2,4-дихлорфенил)[2-(Е-((6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-(Е-((3-(1-имидазолил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-гидроксиэтиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((бис-(2-гидроксиэтил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-(гидроксиметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-ацетамидопирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилгомопиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((тиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(1-бензимидазол-2-онил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-тетрагидроизохинолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-(1-морфолинил)этиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклопропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-(3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,3-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (4-бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (4-метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 7 005563 (2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диэтиламинокарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диэтиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксиметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-гидроксиметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-трет-бутилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-хлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил))-2-пропенил)фенил]сульфид;
(2-(1-морфолинилметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(4-( 1,3-бензодиоксолил-5-метил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(4-(изопропиламинокарбонилметил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-((Ы-этоксикарбонилметил-Х-метил)аминометил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-(4-формилпиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил][2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-формилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфида Ν,Ν-диметилгидразон;
(2-((3 -(1 -морфолинил)пропил)-1-амино)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-бром-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2,4-дихлорфенил)[2-формил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-хлор-6-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-цианофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(пирролидин-1 -ил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метоксифенил) [2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидо-4-карбобензоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил) [2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 8 005563 (2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклобутиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклопентиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((5-гидроксипент-1-иламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бифенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3,4-диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-бромфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (5-индолил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(5-бензодиоксолил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2,3-диметоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(4-морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид; (2-фторфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-трифторфенил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-(пирролидин-1 -ил)фенил-[2-трифторфенил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -(гидроксиметил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
фенил-[2-трифторфенил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторфенил-4-(Е-((2-карбометокси-4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4-метиламинокарбонил)-4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид; (2-метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(азетидин-1-ил)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(пиперидин-1-ил)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-хлор-2-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-трифторметилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(3 -бромфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3,5-диметилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-(пиридин-4-карбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-морфолинилкарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-пиридин-4-метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3 -диметиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(бензиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)-фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(58-гидроксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]-сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
- 9 005563 (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-(Ы-метил-М-(3 -(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-[2-метокси]этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-пиридин-3-метиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)-этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-2-метил-аминокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3-метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-гидроксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,3-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(58-ацетоксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(58-метоксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(4К-гидроксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
фенил-[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-диметиламинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -((2-гидроксиэтил)аминокарбонил)фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(3 -((3 -(1 -имидазолил)пропил)аминокарбонил)фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -((2-( 1 -морфолинил)этил)аминокарбонил)фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-трет-бутоксикарбонилперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-формилперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-гидроксиметил-4-трет-бутоксикарбонилперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (3 -аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (4-аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,4-диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2,5-диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (4-метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-хлор,4,5-диаминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3,4-диаминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(6-хлорбензимидазол-2-он-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-7-ил)(2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-гидрокси,4-аминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 10 005563 (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил-карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(2-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3иламино)карбонил)этенил)-фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((пиррол-3-ин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(2-фурилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изопропоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изобутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-((1-пропен-2-окси)карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метиламинокарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((2-карбоксипиррол-3-ин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((2-карбоксипиррол-3-ин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3 -циклопропиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-оксопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(1 -этилиндол-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3-[2-метокси] этоксифенил)[2-хлор-4(Е)-[(морфолин-1-ил)карбонил] этенил)фенил] сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4,4'-8-диокситиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((Ы-карбометоксиметил-Н-(3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-ил)амино) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-3-окситиоморфолин-1-ил)-2-пирролидинон)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
- 11 005563 (2-метокси-5-хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметил-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(2-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((6-метилпирид-2-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метил-3-хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((син-3,5-диметилморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((анти-3,5-диметилморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-изопропоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил)-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбокси-4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(индол-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(1 -этил,3-(диаметиламинометил)индол-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(5-этоксибензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-этил-4-бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(3-морфолинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(5-этоксибензодиоксан-8-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(5-хлор-8-этоксихинолин-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 12 005563 (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3 -этансульфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-(4-метилпиперазин)сульфониламинокарбонил)пиперидинХил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3 -п-толуолсульфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метил-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-гидроксифенил)[2-хлор-4(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(1 -(карбоксиметил)индол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)проп-1-иламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(3 -(2-морфолиноэтиламино)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-пирролидин-1-илфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(3 -бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-гидроксифенил)бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(3 -(диметиламинометилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-п-толуолсульфонил-аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбокси-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -карбоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонилопиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]-сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метоксикарбонилопиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метил-3-(карбоэтоксиметил)индол-5-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(1 -(2-метоксиэтил)индол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-цианоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксиморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 13 005563 (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро[5.4]декан-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифтор-4-(Е-((4-(бензимидазолон-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(метиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -карбометокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксиморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро [5.4] декан-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(диметиламинометил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперидин-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -карбокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(диметиламинокарбонил)бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(2-(метоксиметил)тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(1-(метоксиметил)тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-( 1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5 -ил)[2-хлор-4-(Е-((3 -карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5 -ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(1 -метилиндол-5 -ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-сульфопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -((этансульфониламино)карбонил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -((п-толуолсульфониламино)карбонил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-((этансульфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил,5-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-(и 3 -)(гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил)сульфид;
- 14 005563 (2-(и 3 -)(гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1 -иламино)карбонил)этенил)фенил)сульфид;
(2- (и 3-)(гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп1-иламино)карбонил)этенил)фенил)сульфид;
(3-гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(и 3 -)(аминометил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1 иламино)карбонил)этенил)-фенил)сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(метиламинокарбонил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(гидроксиметил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетоксиметил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(аминометил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетамидометил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил)сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((индол-5-иламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин)-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-(метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-(тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[3 -хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-оксопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -Е-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -Е-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-( 1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
- 15 005563 (2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1-метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-этоксифенил)[2,3-дихлор-4(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2,3-дихлор-4(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-этоксифенил)[2,3-дихлор-4(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дифтор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дифтор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дифтор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -этоксикарбонилпирролидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -карбоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2-хлор-3 -трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2-хлор-3 -трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2-хлор-3 -трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (бензодиоксан-6-ил)[4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)нафтил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(спиро-гидантоин-5-ил)-пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-изопропилфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(бензодиоксан-6-ил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксиметиламино)карбонилпиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-Ы-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(1-метилиндол-5-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбо-2,3-дигидроксипропиламино)пиперидин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигидроксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(2,3-дигидрокси-3-карбоксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(1-метилиндол-5-ил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(1 -метилиндол-5 -ил) [2,3-дихлор-4-(Е-((4-сульфопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1 -метилиндол-5 -ил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-метилгомопиперазин-1-илкарбонил)этенил)фенил] сульфид;
- 16 005563 (1-метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-тетрагидрофуроилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-амино-4-карбоксипиперидин-1-илкарбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-((4-фуроилпиперазин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-3-сульфопропиламино)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетиламино-4-карбоксипиперидин-1-илкарбонил)этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)-5-[8-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)хинолинил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(1-метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е^-((18,48)-2,5-диазабицикло(2.2.1)гептан-2-илкарбонил) этенил)-2,3-дихлорфенил]сульфид;
(1 -метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-гидрокси-3-карбоксипиперазин-1-илкарбонил)этенил) фенил]сульфид;
(1-метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(8-оксотиоморфолин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-сульфофениламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (2-метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксифениламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-морфолино)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
[3 -(4-морфолино)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-фенилкарбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор--4-(Е-(((4-гидроксиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксиметил-№фениламино)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[3 -хлор-6-гидрокси-4-(Е-((3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(( 1 -(2-фенил-1-карбоксиэтил)амино)карбонил)пиперидин-1ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(( 1 -(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)амино)карбонил)пиперидин1-ил)карбонил] этенил) фенил] сульфид;
(3 -(1-(3 -карбоксипиперидинил)фенил))[2,3-дихлор-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(3 -(4-пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(((3 -(2-пирролидинон-1-ил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3-(4-(спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил) этенил)фенил]сульфид;
[3 -(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-(2-карбокси)этенил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин)-1 -ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3-(4-карбоксипиперидин)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин)-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
3-(3-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(диметиламиносульфамоил)пиперазин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((2-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
- 17 005563 [3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-((трифторметилсульфонил)пиперазин-1ил)карбонил] этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(пиперидин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-гидроксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((((4-карбоксифенил)метил)амино)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(((4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид;
(2-гидроксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин)-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-((метилсульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-аминофенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((8-оксотиоморфолин-1-ил)карбонил] этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(2-гликоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид; [2-(4-бутирокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-гидроксиэтилпиперазин-1-ил)карбонил] этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-фуроилпиперазин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((пирролидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((диэтиламинокарбонил)этенил)фенил] сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(этоксиэтил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
[3 -((4-карбоксиметил)пиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид;
(3-гидроксифенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид; [3-(4-бутирокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфид; (2-гидроксифенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид; (3-гидроксифенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дитрифторметил)-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дитрифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-((4-карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-гликоксифенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
(2-(4-бутирокси)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дитрифторметил)-4-(Е-((бис-(2-этоксиэтил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((бис-(2-гидроксипропил)амино) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3-(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-(трифторметил)-4-(Е-((пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид;
(3-(4-бутирокси)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор)-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид;
- 18 005563 [2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор)-4-(Е-[(3-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-(гидроксиэтокси)этил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид и (3 -(3-пропиокси)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Фармацевтические композиции и методы лечения
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Эти фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентерального введения или для ректального введения.
Указанные фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде перорального или интраназального впрыскивания. Используемый здесь термин парентеральное введение означает способы введения, которые включают внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутригрудинное, подкожное и внутрисуставное введение, и введение путем инфузии.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения для парентерального введения содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для их разведения с получением стерильных инъецируемых растворов или дисперсий непосредственно перед использованием. Примерами подходящих водных и безводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей являются: вода, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Нужная текучесть может поддерживаться посредством использования материалов для покрытий, таких как лецитин, посредством сохранения нужного размера частиц в случае дисперсий и посредством использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Для защиты от действия микроорганизмов могут быть включены различные противомикробные и противогрибковые агенты, например, парабен, хлорбутанол, фенолсорбиновая кислота и т.п. Может также оказаться желательным включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть достигнута путем включения агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях, для продления действия лекарственных средств, желательно замедление абсорбции лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Кроме того, скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования указанного лекарственного средства в масляном носителе.
Инъецируемые депо-формы изготавливают путем создания матриц для микрокапсулы, состоящих из лекарственного средства в биологически разлагаемых полимерах, таких как полилактидполигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретно используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться. Примерами других биологически разлагаемых полимеров являются поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые композиции в виде депо-форм также получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Инъецируемые композиции могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериальный фильтр, либо путем введения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или в другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед использованием.
Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают, по крайней мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или бифосфат кальция, и/или (а) с наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, (Ь) со связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) с увлажнителями, такими как глицерин, (ά) с дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбо
- 19 005563 нат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, (е) с агентами замедляющими растворение, такими как парафин, (Г) с ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, (д) со смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (к) с абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и (ί) с замасливателями, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае использования капсул, таблеток и драже, данная лекарственная форма может также содержать забуферивающие агенты.
Твердые композиции аналогичного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалистам-фармацевтам. Указанные формы могут, но необязательно, содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут быть также изготовлены в виде композиции, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, пролонгированным образом. Примерами композиций, которые могут быть использованы для включения лекарственного препарата, являются полимерные вещества и воски.
Активные соединения могут быть также изготовлены в микроинкапсулированной форме, если это необходимо, в сочетании с одним или несколькми из вышеупомянутых наполнителей.
Жидкими лекарственными формами для перорального введения являются фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые специалистами, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из проросших семян, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры, образованные жирной кислотой и сорбитаном, и их смеси.
Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизирующие агенты.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.
Композициями для ректального или вагинального введения являются, предпочтительно, суппозитории, которые могут быть изготовлены путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воскообразная основа для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, а поэтому, при попадании в прямую кишку или во влагалище, они расплавляются и высвобождают активное соединение.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде липосом. Как известно специалистам, липосомы обычно состоят из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или мультиламеллярными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в жидкой среде. Может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый и подверженный метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции настоящего изобретения, изготовленные в форме липосом, могут, помимо соединений настоящего изобретения, содержать стабилизаторы, консерванты, наполнители, и т. п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), которые могут быть натуральными и синтетическими.
Методы получения липосом известны специалистам. См., например, РгексоП, Еб., Мебюбк ίη Се11 В1о1оду, Уо1ише XIV, Асабешк Ргекк, Ыете-Уогк, Ν.Υ. (1976), р 33 е1 кед.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Термин фармацевтически приемлемая соль означает такую соль, которая, согласно тщательной оценке специалистов-медиков, является подходящей для ее использования при контактировании с тканями человека и низших животных, и, при этом не вызывает чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других побочных эффектов и соответствует приемлемому отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. См., например, 8.М. Вегде, е1 а1., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в 1. Ркагтасеибса1 8с1епсек, 1977, 66: 1 е1 кед. Эти соли могут быть получены ίη κίίυ в процессе конечного выделения и очистки соединений настоящего изобретения или отдельно путем реакции свободного основания с соответствующей кислотой. Характериными примерами кислотноаддитивных солей являются ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат,
- 20 005563 гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как (низший алкил)галогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды и т.п. Таким образом, могут быть получены продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. Примерами кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.
Основно-аддитивные соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединений настоящего изобретения путем реакции молекулы, содержащей группу карбоновой кислоты, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, либо с аммиаком или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемыми основно-аддитивными солями являются катионы, образованные щелочными металлами или щелочно-земельными металлами, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. и нетоксичные катионы четвертичного аммиака и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин и т.п. Другими характерными органическими аминами, которые могут быть использованы для получения основно-аддитивных соелй, являются этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п.
Лекарственными формами для местного введения являются порошки, спреи, мази и аэрозоли. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или распыляющими веществами, которые могут потребоваться для этой цели. Офтальмические композиции, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем настоящего изобретения.
Фактические уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях настоящего изобретения могут варьироваться в зависимости от их состава и способа введения, так, чтобы количество активного соединения(й) было эффективно для достижения нужного терапевтического ответа у конкретного пациента. Выбранное количество дозы будет зависеть от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и состояния здоровья и истории болезни пациента, подвергаемого лечению. Однако каждый специалист может назначить начальную дозу данного соединения в количестве, ниже того количества, которое необходимо для достижения нужного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать эту дозу до тех пор, пока не будет достигнут нужный эффект.
Обычно при пероральном или внутривенном введении млекопитающему, доза составляет в пределах от около 0,1 до около 50 мг, а более предпочтительно, от около 5 до около 20 мг активного соединения на килограмм массы тела в день. Если это необходимо, то эффективная суточная доза может быть разделена на дробные дозы с введением, например, от двух до четырех отдельных доз в день.
Получение соединений настоящего изобретения
Для более подробного описания соединений и способов настоящего изобретения, ниже представлены схемы синтеза, иллюстрирующие способы, с использованием которых могут быть получены соединения настоящего изобретения.
Схема 1 (СОСИ,) (Н.СК,) „ , <Н.СН>)
БД·- ХчЖсоон 1-ΜΒΜΜ>, ’йН Я&Ь Ж гЯ,Й!ИН
1 лдешмг/ 1 4
На схеме 1 показан синтез типичного замещенного циннамамидом диарилсульфида 4 через альдегидное промежуточное соединение 2. Альдегид 2 получают реакцией взаимодействия тиофенола (например, 2,4-дихлортиофенола, 2-бромтиофенола или т.п.) с галогензамещенным бензальдегидным производным 1 (например, с 2-хлорбензальдегидом, 3-хлор-4-фторбензальдегидом или т.п.) в присутствии основания (например, карбоната натрия, триэтиламина или т.п.) и полярного растворителя (например, диметилформамида, диметилсульфоксида или т.п.). Альдегидную группу подвергают гомологизации до соответствующей коричной кислоты 3 с использованием ацетатного эквивалента (например, малоновой кислоты, три-этоксифосфоноацетата или т.п.) в присутствии соответствующего основания и растворителя. В некоторых случаях может оказаться необходимым проведение гидролиза промежуточного сложного эфира (например, с использованием гидроксида натрия в спирте). Ацильную группу активируют (на
- 21 005563 пример, с использованием тионилхлорида или дициклогексилкарбодиимида и Ν-гидроксисукцинимида или т.п.) и подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином (например, с 6аминогексанолом, пирролидон-3-пропиламином или т.п.) с получением нужного аналога 4. В одном варианте, галогенацетофенон может быть заменен бензальдегидом 2; полученные циннамамиды 4 подвергают реакции замещения метильной группой в 3-положении.
Схема 2
Альтернативно, порядок проведения этих стадий реакций сочетания может быть изменен на обратный (схема 2). Замещенная галогенкоричная кислота 5 (например, 3-хлор-2-нитрокоричная кислота или
т.п.) может быть подвергнута реакции сочеатния с первичным или вторичным амином (например, с Νацетилпиперазином или т.п.), как описано выше, с получением соответствующего амида 6. Затем, галогеновая группа может быть замещена замещенным тиофенолом в присутствии основания с получением продукта 7.
Ряд описанных в настоящей заявке соединений может быть получен из промежуточных бензиловых спиртов, подобных соединению 8 (схема 3). Активация спиртовой группы (например, с использованием трибромида фосфора или метансульфонилхлорида и галогенида лития в диметилформамиде) и реакция замещения первичным или вторичным амином (например, морфолином, Ν-формилпиперазином или т.п.) приводят к получению аналогов, имеющих структуры, родственные структуре соединения 9. Альтернативно, указанный спирт может быть окислен (например, с использованием ТРАР или РСС или т.п.) с получением альдегида 10.
Циннамамиды, подобные соединению 13, могут быть получены из галогензамещенных производных 11 посредством опосредованной палладием реакции сочетания [например, с использованием тетракис(о-толилфосфин)палладия (0), Рб2(бЬа)3 или т.п.] с акриламидными производными 12 (схема 4). Аналогичным способом, анилино-циннамиды, подобные соединению 16, могут быть получены посредством опосредованной палладием реакции сочетания аминов 15 с галогенциннамидами 14.
Схема 5
- 22 005563
В некоторых случаях функциональные группы на ароматических кольцах могут быть модифицированы с получением новых аналогов (схема 5). Так, например, нитрогруппа в соединениях, подобных соединению 17, может быть восстановлена (например, с использованием хлорида олова(11) или путем каталитического гидрирования или т.п.) до соответствующего амина 18. Затем этот амин может быть превращен в галоген, например, путем диазотирования с использованием азотистой кислоты или третбутилнитрила в присутствии галогенидной соли металла, такой как бромид меди(2), с получением аналога 19.
Схема 6
Замещенные циннамиды диарилсульфидов могут быть также получены в обратном порядке (схема 6). Так, например, соединение 20, полученное как описано в схеме 1, может быть подвергнуто реакции снятия защиты путем обработки основанием (например, трет-бутоксидом калия или т.п.) с получением аниона тиолата 21, который может быть подвергнут реакции взаимодействия с активированным галогенареном (например, с 2,3-дихлорбензальдегидом, 3-хлор-4-фторбензальдегидом или т.п.) с получением соответствующего продукта 22. Альтернативно, тот же самый анион тиолата может быть подвергнут реакции сочетания с неактивированными арилгалогенидами (например, с арилбромидом или арилиодидами) с использованием катализируемой металлом реакции сочетания Уллмана (например, с использованием палладиевого или никелевого катализатора) с получением продукта 23.
Другой способ получения циннамидов диарилсульфида показан на схеме 7, где указанный диарилсульфид получают в результате реакции сочетания соответствующим образом замещенного арилтиола 28 с образованием активированного сложного эфира коричной кислоты 27. Замещенный фенол 24 может быть подвергнут бромированию с получением бромфенола 25. Реакцию сочетания по Хеку бромида 25 с соответствующим олефиновым субстратом, например, с метилакрилатом, осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, в результате чего получают сложный эфир коричной кислоты 26. Затем фенол активируют для последующей реакции, например, путем превращения в соответствующий трифлат 27 в стандартных условиях. Нужный защищенный тиол 28 может быть получен методом XXX (Тс1га11сбгои ЬсП. 1994, 35, 3221-3224) в результате реакции сочетания арилгалогенида или трифлата с триизопропилсилилтиолом в присутствии палладиевого катализатора. Затем два соединения-партнера 27 и 28 подвергают реакции в присутствии фторидного источника, например, фторида цезия, с получением циннамата диарилсульфида 29. Гидролиз проводят в основной среде, такой как гидроксид лития или натрия в смеси воды/ТГФ, и полученную кислоту 30 подвергают реакции сочетания с аминами в стандартных условиях для образования амидной связи (например, ЕБС.7НОВ1) с получением амидов 31.
- 23 005563
Метод получения циннамидов, несущих две арилтиогруппы, показан на схеме 8. Коммерчески доступную дифторкоричнуго кислоту 32 подвергают реакции сочетания с амином в стандартных условиях и полученный амид 33 подвергают реакции взаимодействия с избытком арилтиола с получением биссульфида 34.
1. (СОС1Ц, ОМР
Н/4Н
Схема 8
АгЗН
Соединения, содержащие трифторметильные группы на циннамидной части ингибиторов, получают методом, показанным на схеме 9. В соответствии с методом XXX (см. ссылку), реакция ДильсаАльдера между 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутином и 2-метилфураном приводит к образованию бициклического эфира 35, который затем подвергают перегруппировке с кислотой Льюиса (например, с этератом трифторида бора), в результате чего получают фенол 36. Затем метильную группу превращают в соответствующий альдегид 37 путем бромирования с последующим проведением реакции взаимодействия с диметилсульфоксидом. С использованием аналогичной процедуры, описанной выше для схемы 1, фенол активируют и конденсируют с тиолами в основных условиях с получением альдегидов диарилсульфида 38, а затем их превращают в циннамиды 39 в соответствии с ранее описанными процедурами.
Циннамиды, несущие более сложные замещенные пиперидинамиды, могут быть получены методами, описанными в схемах 10 и 11. Коричные кислоты 4 0 подвергают реакции сочетания со спирогидантоинпиперидином 41 и полученный амид 42 сначала подвергают реакции взаимодействия с активирующим реагентом (например, с ди-трет-бутилдикарбонатом), а затем гидролизуют с образованием аминокислоты 43. Затем полученная аминогруппа может быть подвергнута реакции, например, с ангидридами кислоты или хлорангидридами, с получением амидов 44.
Схема 10
- 24 005563
Другие производные амидов пиперидина могут быть получены реакцией сочетания пиперидинона 45 с коричными кислотами 40, как показано на схеме 11. Использование стандартных условий реакций сочетания приводит к образованию амида 46, который сначала восстанавливают до соответствующего спирта, а затем гидролизуют с получением оксикислоты 47.
В настоящее изобретение также входят соединения, полученные реакцией сочетания аминов или аминокислотных производных (таких как α-аминоэфиры) с карбоновокислотной группой циннами-дов 48 с использованием стандартных методов проведения реакций сочетания и гидролиза, описанных в схеме 12. Таким образом, амиды 49 получают непосредственно путем проведения реакций сочетания с аминами. Сложные эфиры аминокислоты подвергают реакции сочетания с соединением 48 и полученные сложные эфиры гидролизуют до соответствующих кислот 50.
Схема 12
«1 Ίί ίΓ · ^.СОгН ρνη2 ] аимнсе сейтан·* _ * *?’ Αγ'3Υί АЪ ж- О 'γ'^'ΝΗΚ
О О
48 49
к
1нгм\-ос^ К’ О Р
О амиш сочеташи ,Кг ‘Д'гДсОгН
----------->. } н
2. МэОН О
50
Ингибиторы, несущие замещенные пиперазин или циннамиды (гомопиперазин), могут быть получены методами, описанными на схеме 13. Описанные методы могут быть использованы для получения амида пиперазина 51. Затем, вторичный амин 51 в виде выделенного соединения используют для получения амидов 52 в стандартных реакциях сочетания. Альтернативно, соединение 51 может быть превращено в третичные амины 53 стандартным методом восстановительного алкилирования (например, конденсацией с альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия).
- 25 005563
Способ получения аналогов с аминозамещениями в арильной части сульфидов проиллюстрирован на схеме 14. Промежуточный трифлат 27 подвергают реакции взаимодействия с галогензамещенными тиофенолами 54 (Х=Вг, С1, ОТГ, ОТк) в присутствии основного катализатора и получают сульфидное производное 55. Затем галоген или активированный гидроксил подвергают реакции замещения с амином методом Бухвальда (О1б, ЭЛУ.: \Уо1Ге, ЕР. Висйга1б, З.Ь. ЕЛт. Сйега. 8ос. 1998, 120, 9722-9723). Аналогичные реакции, катализируемые переходными металлами, могут быть проведены, например, методом Хартвига (Натапп, В.С. Наг1\\щ ЕР. 1. Ат. Сйет. 8ос. 1998, 120, 7369-7370). Группа ΝΚ3Κ4 может составлять циклическую или ациклическую группу, необязательно замещенную дополнительными функциональными группами, которые могут повышать активность этих соединений, и которые, кроме того, могут быть использованы для последующих превращений методами синтеза, известными специалистам. Так, например, сложноэфирные группы могут быть гидролизованы с образование соответствующих карбоновых кислот или амидов. Затем, полученные анилиносульфиды могут быть обработаны как описано выше с получением циннамидов 56.
Схема 15 представляет синтез замещенных несущих карбоновую кислоту анилиновых производных конкретного класса. Циклическая аминокислота 58 может быть превращена в соответствующий третбутиловый эфир 61 через промежуточные соединения карбамата 59 и сложного эфира 60 стандартными методами синтеза. Затем сложный аминоэфир 61 подвергают реакции с 2-фторнитробензолом в присутствии слабого основного катализатора (например, фторида цезия, бикарбоната калия) с получением анилинового производного 62. Затем нитрогруппа может быть преобразована в иодзамещенное производное 64, сначала превращением в анилин 63 с последующим стандартным диазотированием, а затем реакцией диазониевой соли с иодидом калия (наряду с другими аналогичными методами, используемыми для этой реакции Зандмейера). Методом, описанным на схеме 7, иодид 64 может быть превращен в Т1Р8защищенный арилтиол 65. В последовательности, показанной на схеме 7, силиловый тиоэфир 65 может быть подвергнут реакции с циннамидтрифлатом 27 в присутствии фторидного источника (например, фторида цезия), и таким образом, превращен в диарилсульфид 66. Стандартными методами синтеза посредством реакций превращения (гидролиз сложного эфира, амидное сочетание и отщепление сложного трет-бутилового эфира) получают нужную кислоту 68 через промежуточный сложный эфир 67.
Соединения, несущие рассматриваемые эфирные группы на арилсульфидном кольце, получают в соответствии со схемой 16. Сложные эфиры коричной кислоты, содержащие группу простого эфира, такие как соединение 69, гидролизуют до соответствующих кислот, а затем метиловый эфир отщепляют трибромидом (или альтернативно, с использованием аналогичных отщепляющих эфир агентов, таких как триметилсилилиодид) с получением оксикислот 70. Стандартными методами сочетания получают амиды 71, которые затем алкилируют на фенольной группе с использованием соответствующего алкилгалогенида 72 (где Ь представляет связывающую группу, состоящую из ациклического или циклического алкила, либо гетероциклическую группу) или лактона (т =1,2) в присутствии основания (такого как третбутоксид калия, гидрид натрия или карбонат цезия). Альтернативно, фенольную группу алкилируют несущим сложноэфирную группу спиртом 73 с использованием условий Митцунобу. Затем эти несущие сложноэфирную группу простые эфиры 74 гидролизуют до соответствующих кислот 75 с использованием стандартных условий гидролиза. Альтернативно, сложный эфир 74 может быть трет-бутилом, и в этом случае должно быть осуществлено кислотное удаление защитных групп с получением кислоты 75 (например, с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане или хлористоводородной кислоты в диоксане).
- 26 005563
1. ΤΙΡ3-5Η/ΚΗ, ТНР, о с
2. Рй(Р11зР)4, ТНЕ. Ν2
ЕОС, НОВ(.НгО ΗΝΗ,Λχ ' 4-метилморфолин, ДМФ
- 27 005563
Родственные соединения, несущие рассматриваемые функционализированные аминозаместители, получают в соответствии со схемой 17. Трифлат 27 подвергают реакции с аминотиофенолом с получением диарилсульфидциннамида 76 способом, описанным в схемах 1, 2 и 7. Сложный эфир коричной кислоты гидролизуют с получением кислоты 77, которую подвергают реакции сочетания в стандартных условиях с получением амида 78. Затем аминогруппу 78 подвергают восстановительному алкилированию с несущим сложноэфирную группу алкилальдегидом в стандартных условиях (или альтернативно, с использованием триацетоксиборогидрида натрия) с получением вторичного амина 79. Сложноэфирную функциональную группу гидролизуют с получением соответствующей соли кислоты 80.
Альтернативный способ получения промежуточного соединения 78 показан на схеме 18. Нитрозамещенное производное трет-бутилового сложного эфира 81 (полученного в соответствии со схемой 14 с использованием трет-бутилового аналога циннамата 27) расщепляют с получением карбоновой кислоты, превращают в циннамид с использованием стандартных условий, а затем нитрогруппу восстанавливают с использованием железного порошка в водном растворе хлорида аммония.
Модифицированный метод получения аналогов, несущих 2,3-бис(трифторметил)циннамиды, проиллюстрирован на схеме 19. Коммерчески доступную акриловую кислоту 82 подвергают этерификации этилиодидом, а сложный эфир 83 конденсируют с 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутином при 110°С с получением бициклического аддукта 84. Затем указанный бициклический эфир превращают в соответствующий фенол 85 с использованием кислоты Льюиса (например, этерата трифторида бора). Фенол 85 используют в качестве иллюстрации на схеме 7 или на схеме 14 для получения нужных ингибиторов.
- 28 005563
Схема 20 иллюстрирует альтернативный метод получения замещенных анилиносульфидов 57. Сложный эфир коричной кислоты 55 превращают в соответствующий трет-бутиловый сложный эфир 87 реакцией кислоты 86 с трет-бутилтрихлорацетимидатом в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. Затем бромид 87 подвергают реакции сочетания с соответствующим функционализированным амином (как проиллюстрировано на схеме 20 с этилпирролидинкарбоксилатами) с использованием палладиевого катализатора (например, с использованием условий Бухвальда или Хартвига, указанных на схеме 14). Затем, полученные замещенные анилины 88 сначала расщепляют в кислотных условиях (ТЕА, НС1 или в аналогичных известных условиях для снятия защиты со сложных трет-бутиловых эфиров) с получением кислот 89, которые затем подвергают реакции сочетания с аминами ΗΝΚ3Κ4 в стандартных условиях и получают амиды 90. Затем, группу сложного этилового эфира в соединении 90 гидролизуют с использованием гидроксида лития или натрия в водной среде с получением кислот 91.
Соединения, имеющие 2,6-дизамещение на циннамидной кольцевой системе, получают методом, проиллюстрированным на схеме 21. Коммерчески доступный 4,6-дихлорсалицилальдегид конденсируют с арилтиолами в основных условиях и получают диарилсульфид 92. Фенольную группу защищают аллилбромидом с получением О-аллилового производного 93. Метод, показанный в схеме 1, используют для получения соответствующей коричной кислоты 94, а затем аллильную группу удаляют путем катализируемого палладием(0) превращения в морфолин, в результате чего получают гидроксикоричную кислоту 95. Кислотную группу подвергают реакции сочетания с циклическим сложным аминоэфиром (п =0, 1, 2; К = Ме, Εί) в стандартных условиях и получают амид 96. В условиях основного гидролиза получают кислоту 97.
Схема 20
- 29 005563
Более подробное описание соединений и способов настоящего изобретения приводится в нижеследующих примерах, которые представлены лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Пример 1. (2,4-Дихлорфенил)[2-(Е-((6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 1А. 2-[(2,4-Дихлорфенил)тио]бензальдегид.
К перемешанному раствору 2,4-дихлортиофенола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 25 мл безводного ДМФ добавляют карбонат калия (3,09 г, 22,4 ммоль), а затем 2-хлорбензальдегид (1,26 мл, 11,3 ммоль). Затем смесь нагревают в атмосфере азота при 70°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между эфиром и водой. Водный слой один раз экстрагируют эфиром и объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флешхроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% эфир/гексан, в результате чего получают 2,62 г (9,25 ммоль, 83%) нужного альдегида в виде бесцветного масла, которое медленно отверждается после отстаивания при комнатной температуре.
Пример 1В. транс-2-[(2,4-Дихлорфенил)тио]коричная кислота.
Смесь альдегида (1,50 г, 5,3 ммоль) примера 1А, малоновой кислоты (1,21 г, 11,6 ммоль), пиперидина (78,6 мкл, 0,80 ммоль) в 8,0 мл безводного пиридина нагревают при 110°С в течение 2 ч. В течение этого периода времени выделение газа прекращается. Затем пиридин удаляют в вакууме. После этого добавляют воду и 3н. вод.НС1, перемешивая при этом. Затем нужную коричную кислоту собирают путем фильтрации, промывают холодной водой и сушат в вакуумной печи в течение ночи с получением 1,56 г (4,8 ммоль, 91%) белого твердого вещества.
Пример 1С. (2,4-Дихлорфенил)[2-(Е-((6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Суспензию кислоты (284 мг, 0,87 ммоль) примера 1В в 5 мл метиленхлорида перемешивают с (СОС1)2 (84 мкл, 0,97 ммоль) и с одной каплей ДМФ в атмосфере азота в течение 90 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток (СОС1)2 удаляют с бензолом (2х) в вакууме. Затем в делительную колбу, предварительно заполненную 6-амино-1-гексанолом (12 мг, 0,10 ммоль), основанием Хьюнига (22,8 мкл, 0,13 ммоль) и ΌΜΆΡ (1,1 мг, 0,008 ммоль) в 2,0 мл СН2С12, по каплям медленно добавляют хлорангидрид (30 мг, 0,087 ммоль) в 1,0 мл СН2С12. Через 30 мин, реакционную смесь выливают в 3н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (ЕЮАс). Органический слой промывают водой, сушат №ь8О4 и конденсируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ с получением 21,0 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1 Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 1,31-1,48
- 30 005563 (м,4Н), 1,48-1,70 (м,4Н), 3,37 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 5,63 (шир.с.,1Н), 6,36 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,31-7,49 (м,4Н), 7,65 (дд, 1=2,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=15,9 Гц, 1Н). МС (ΌΟ/ΝΗ3) (М+ХН4)-, при т/ζ 441, 443, 445.
Пример 2. (2,4-Дихлорфенил) [2-(Е-((3 -(1 -имидазолил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-(3-аминопропил)имидазол. Белый порошок; Ή-ЯМР (б6-ДМСО, 300 МГц) δ: 1,88 (п, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,11 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=2,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,65 (м, 4 Н), 7,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=5,9 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 448, 450, 452. Анализ для €21Η19Ν3Θ1€1281·0,87 Н2О: вычислено: С 56,30, Н 4,67; N 9,38. Найдено: С 56,30, Н 4,56, N 9,27.
Пример 3. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-гидроксиэтиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на этаноламин. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 3,57 (кв, 1=7,65 Гц, 2Н), 3,71 (кв, 1=7,65 Гц, 2Н), 6,06 (шир.с, 1Н), 6,40 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+, при т/ζ 402, 404, 406, 408. Анализ для €17Η14Ν1Θ2€1381·0,25 Н2О: вычислено: С 50,14, Н 3,59; N 3,44. Найдено: С 50,16, Н 3,62, N 3,29.
Пример 4. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((6-гидроксигексиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид. Бесцветное масло; !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,42 (м, 4 Н), 1,58 (м, 4 Н), 3,40 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,65 (шир.м., 2Н), 5,60 (шир.т, 1Н), 6,35 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+, при т/ζ 458, 460, 462, 464. Анализ для С21Н22^О2С138г0,27Н2О: вычислено: С 54,39, Н 4,90; N 3,02. Найдено: С 54,40, Н 4,85, N 2,71.
Пример 5. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((бис-(2-гидроксиэтил)амино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на диэтаноламин. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 2,99 (шир.с, 2Н),
3,67 (шир.м, 4Н), 3,88 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 3Н), 7,50-7,54 (м, 4 Н), 7,58 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+, при т/ζ 446, 448, 450, 452. Анализ для С19Н18^О3С138г1,09 Н2О: вычислено: С 48,93, Н 4,36; N 3,00. Найдено: С 48,88; Н 4,00, N 3,01.
Пример 6. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,74 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,09 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=8,25 Гц, 1Н), 3,33 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,42 (кв, 1=8,25 Гц, 4Н), 6,46 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1=2,4 8,7 Гц, 1Н),
7.51 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 483, 485, 487, 489. Анализ для С22Н2Д2О2С138Г0,57Н2О: вычислено: С 53,48, Н 4,52, N 5,67. Найдено: С 53,49, Н 4,60, N 5,65.
Пример 7. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество; 1 Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 3,59-3,80 (м, 8Н), 6,83 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16-7,32 (м, 3Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 428, 430, 432, 434. Анализ для С19Н16^О2С138г 0,46 Н2О: вычислено: С 52,22, Н 3,90; N 3,20. Найдено: С 52,20, Н 3,76, N 3,12.
Пример 8. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-метилпиперазин. Бесцветное масло; 1 Н-ЯМР (ΟΌΟΊ3, 300 МГц) δ: 2,37 (с, 3Н),
2.51 (шир.м, 4Н), 3,63-3,87 (шир.м, 4Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н),
7,27 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОС1/КН3) (М+Н)+, при т/ζ 441, 443, 445, 447. Анализ для С20Н19^О1С138г0,45 Н2О: вычислено: С 53,39 Н 4,46; N 6,23. Найдено: С 53,37, Н 4,46; N 6,07.
- 31 005563
Пример 9. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин. Белое твердое вещество; 1Н-ЯМР (СОС13. 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,85 (м, 6Н), 6,85 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,36 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ПСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 486, 488, 490, 492. Анализ для С21Н19Ы2О2С1381-0,85 Н2О: вычислено: С 51,99; Н 4,30; N 5,77. Найдено: С 52,03; Н 4,27, N 5, 67.
Пример 10. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-(2-пиридил)пиперазин. Белое твердое вещество; 'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 3,59 (шир.м, 2Н), 3,69 (шир.м.,2Н), 3,78 (шир.м, 2Н), 3,86 (шир.м, 2Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,90 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,31 (дд,1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,19-8,24 (м, 1Н). МС (ПСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 504, 506, 508, 510. Анализ для С24Н20^О1С1381: вычислено: С 57,10, Н 3,99; N 8,32. Найдено: С 57,12, Н 4,06, N 8,29.
Пример 11. (2-(Гидроксиметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в Примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-меркаптобензиловый спирт, 2хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество; 1Н-ЯМР (СЭСЕ,, 300 МГц) δ: 3,50-3,62 (шир.м, 6Н), 3,65-3,74 (шир.м.,2Н), 4,54 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 5,33 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=2,1, 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ПСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 390, 392. Анализ для С20Н2(Ц1О3С1181-0,09Н2О: вычислено: С 61,35 Н 5,20; N 3,58. Найдено: С 61,37, Н 5,48, N 3,81.
Пример 12. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. Белое твердое вещество; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,50-3,66 (шир.м, 6Н), 3,66-3,79 (шир.м, 2Н), 7,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=1,8, 12,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=1,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=2,8, 8,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОС1/МН3) (М+Н)-, при т/ζ 438, 440, 442.
Пример 13. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-гидроксиэтилпиперазин. Бесцветное масло; 1Н-НМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,853,20 (шир.м, 6Н), 3,84-4,19 (м, 6Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,94 (кв, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3Н), 7,507,56 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (ВС1/ЦН3) (М+Н)+, при т/ζ 471, 473, 475, 477.
Пример 14. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,73 (шир.м, 6Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 3,68-4,00 (м, 8Н), 6,84 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,34 (м, 3Н), 7,54 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,58-7,65 (перекрывающийся д, 1Н). МС (ВС1/ЦН3) (М+Н)+, при т/ζ 515, 517, 519, 521.
Пример 15. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 3-гидроксиметилпиперидин. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,07 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63 (шир.д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,40 (шир.с, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,25 (дд, 7,7, 1,5, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,1, 2,9 Гц, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,16 (шир.м, 2Н), 1,2-1,8 (м, 8Н). ВРМС для С21Н21^О281Вг1С11: вычислено: 466,0243. Найдено: 466,0247.
Пример 16. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 32 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 2-гидроксиметилпиперидин. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,03 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 4 Н), 7,23 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 1,50 (м, 6 Н). ВРМС для С21Н21Ы1О281Вг1С11: вычислено: 466,0243. Найдено: 466,0247.
Пример 17. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-ацетамидопирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 3-ацетамидопирролидин. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,14 (м, 1Н), 8,07 (дд, 1=9,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,25-7,47 (м, 4 Н), 7,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 3,45-4,34 (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 1,81 (приб.д, 1=1,4 Гц, 1Н). ВРМС для С21Н20Ы2О281ВГ1С11: вычислено: 479,0196. Найдено: 479,0183.
Пример 18. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-гидроксипиперидин. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,08 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,44 (приб.дд, 1=7,5, 1,4 Гц, 2Н), 7,40 (приб.д, 1=3,7 Гц, 2Н), 7,34 (дт, 1=7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,76 (шир.с, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н). ВРМС для С20Н19Ы1О281ВГ1С11: вычислено: 452,0087. Найдено: 452,0076.
Пример 19. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на пиперидин. 1 Н-ЯМР (ДМСОб6, 300 МГц) δ: 8,08 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (приб.дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (приб.д, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,34 (дт, 1=7,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=7,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,65 (шир.м, 2Н), 3,53 (шир.м, 2Н), 1,62 (шир.м, 2Н), 1,50 (шир.м, 4Н). ВРМС для С20Н19Ы1О181Вг1С11: вычислено: 436,0130. Найдено: 436,0122.
Пример 20. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на нипекотиновую кислоту. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (ΟΌΟΊ3. 300 МГц) δ: 1,44-1,68 (шир.м, 1Н), 1,68-2,00 (шир.м. 2Н), 2,51-2,67 (шир.м, 1Н), 3,13-3,37 (шир.м, 1Н), 3,80-4,12 (шир.м, 1Н), 4,30-5,00 (шир.м, 3Н), 6,86 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47-7,55 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,60 (шир.д, 1Н). МС(АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 470, 472, 474, 476.
Пример 21. (2,4-Дихлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1гексанол заменяют на изонипекотиновую кислоту. Бесцветное масло; 1Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,681,85 (м, 2Н), 1,98-2,09 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 1Н), 2,60-2,72 (м, 1Н), 2,90-3,13 (шир.м, 1Н), 3,17-3,38 (шир.м, 1Н), 3,93-4,12 (шир.м, 1Н), 4,38-4,59 (шир.м, 1Н), 6,86 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,8, 1Н). МС(АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 470, 472, 474, 476.
Пример 22. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилгомопиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-ацетилгомопиперазин. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,10 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,24-7,51 (м, 5Н), 7,05 (м, 1Н), 3,39-3,77 (м, 8Н), 1,97 (м, 3Н), 1,68 (м, 2Н). ВРМС для С22Н22Ы2О281Вг1С11: вычислено: 493,0352. Найдено: 493,0352.
Пример 23. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((тиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на тиоморфолин. 1 Н-ЯМР
- 33 005563 (Д\1СО-с1... 300 МГц) δ: 8,10 (дд, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,5, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,31-7,48 (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 2,62 (м, 4Н). ВРМС для С19Н17Ы1О182Вг1С11: вычислено: 455,9681. Найдено: 455,9676.
Пример 24. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-( 1 -бензимидазол-2-онил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-(1-бензимидазол-2-онил) пиперидин. !Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 8,14 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (приб.с, 2Н), 7,44 (дт, 1=7,5, 1,2, 1Н), 7,34 (дт, 1=7,6, 1,6, 1Н), 7,26 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=8,1, 1Н), 6,97 (приб.д., 1=2,6, 3Н), 4,64 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 1,78 (м, 2 Н). ВРМС для С27Н23КзО281Вг1С11: вычислено: 568,0461. Найдено: 568,0477.
Пример 25. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((2-тетрагидроизохинолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на тетрагидроизохинолин. 1НЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 8,12 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=7,5, 1,3, 2Н), 7,34 (дт, 1=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,19 (м, 4 Н), 7,05(д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,95 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,78 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 2,89 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 2,83 (т, 1=3,7 Гц, 1Н). ВРМС для С24Н19Ы1О281Вг1С11: вычислено: 484,0138. Найдено: 484,0128.
Пример 26. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин. !Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,41-7,33 (м, 3Н),
7,28 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=6,8, 1Н), 3,80-3,60 (м, 6Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,14 (с, 3 Н). МС(Е81) т/ζ 919 (2М+Ыа)+, 897 (2М+Н)+, 471 (М+Ыа)+, 449(М+Н)+.
Пример 27. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на морфолин. 1 Н-ЯМР (СВС1з, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 3Н), 7,28 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,73 (шир.с, 8Н), 2,34 (с, 3Н). МС(Е81) т/ζ 837 (2М+Ыа)+, 815 (2М+Н)+, 408 (М+Н)+.
Пример 28. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-(1-морфолинил)этиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 2-(1-морфолинил) этиламин. !Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,407,32 (м, 3Н), 7,28 (м, 1Н), 6,79 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,75 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,51 (кв, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,55-2,48 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н). МС(Е81) т/ζ 923 (2М+Ыа)+, 473 (М+Ыа)+, 451 (М+Н)+.
Пример 29. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-фенилпиперазин. 1 Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 6Н), 6,98-6,90 (м, 4Н), 6,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,88 (шир.с, 4Н), 2,23 (шир.с, 4Н), 2,34 (с, 3Н), МС(Е81) т/ζ 987 (2М+Ыа)+, 965 (2М+Н)+, 505 (М+Ыа)+, 483 (М+Н)+, 451.
Пример 30. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3 -(1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на (1-пирролидин-2онил)пропиламин. 1 Н-ЯМР (СВС1з, 300 МГц) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 3Н), 7,14 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,41 (м, 4Н), 3,32 (кв., 1=6,1
- 34 005563
Гц, 2Н), 2,43 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 2 Н). МС(Е81) т/ζ 947 (2М+Ыа)+, 925 (2М+Н)+, 485 (М-\а)'. 463 (М+Н)+.
Пример 31. (2-Метилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклопропиламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-метилтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на циклопропиламин. !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 3Н),
7,28 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 5,70 (шир.с, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 0,85 (м, 2Н), 0,57 (м, 2Н). МС(Е81) т/ζ 777 (2М+Ыа)+, 755 (2М+Н)+, 400 (\Г\а)'. 378 (М+Н)+.
Пример 32. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Пример 32А. 1-Хлор-2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)бензол.
К перемешиваемому раствору транс-4-хлор-3-нитрокоричной кислоты (1,50 г, 6,59 ммоль) и 1ацетилпиперазина (0,89 г, 6,94 ммоль) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре добавляют ЕЭЛС (1,4 г, 7,30 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ указывает на полное израсходование кислоты. Для гашения реакции и для осаждения продукта добавляют воду. Полученный циннамид собирают путем фильтрации и промывают холодной водой. Светло-желтый продукт сушат в вакуумной печи в течение ночи при 40°С с получением 2,04 г (6,03 ммоль, 91,6 %) указанного в заголовке соединения.
Пример 32В. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил] сульфид.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-3-нитроциннамида (275 мг, 0,814 ммоль) примера 32А в 1,0 мл ДМФ добавляют карбонат калия (169 мг, 1,22 ммоль), а затем по каплям добавляют 2,4дихлортиофенол (146 мг, 0,815 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин. ТСХ показывает на завершение реакции. Для осаждения продукта добавляют воду. После фильтрации, промывки холодной водой и сушки в вакуумной печи получают 350 мг (0,728 ммоль, 89%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,05 (с, 3Н), 3,42-3,50 (шир.м, 4Н), 3,50-3,64 (шир.м.,2Н), 3,64-3,79 (шир.м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7, Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,93 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96 (т, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,69 (т, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+, при т/ζ 497, 499, 501. Анализ для С21Н19М3О4С1281-0,82Н2О: вычислено: С 50,94; Н 4,20, N 8,49. Найдено: С 50,91; Н 4,21; N 8,69.
Пример 3 3. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 1-ацетилпиперазин заменяют на 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон. Светло-желтый порошок; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,64 (п, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,91 (п, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,21 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,15 (кв, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,21 (дд, 1=9, 9, 17,7 Гц, 2Н), 3,32 (перекрывающийся т, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,96 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,46 (т, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 494, 496.
Пример 34. (2,3-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32В, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2,3-дихлортиофенол. Светло-желтый порошок; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,42-3,50 (шир.м, 4Н), 3,50-3,64 (шир.м, 2Н), 3,643,79 (шир.м., 2Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 497, 499, 501.
Пример 3 5. (4-Бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в Примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 4-бромтиофенол. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 4Н), 3,60 (шир.м, 1Н),
3,68 (шир.м., 1Н), 3,74 (шир.м, 1Н), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 1=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 507, 509.
Пример 36. (4-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
- 35 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на п-тиокрезол. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 3,47 (шир.м., 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,68 (шир.м, 1Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1= 8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,89 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ΌΟ/ΝΗ3) (Μ+ΝΗ4)+ при т/ζ 443.
Пример 37. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 1-ацетилпиперазин заменяют на карбоксилат трет-бутилпиперазина. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,42 (с, 9Н), 3,36 (перекрывающийся м, 4Н), 3,55 (шир.м, 2Н), 3,70 (шир.м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 538, 540, 542.
Пример 38. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 38А. Соль трифторуксусной кислоты и (2,4-дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида соединение (100 мг, 0,186 ммоль) примера 37 растворяют в 0,5 мл чистой трифторуксусной кислоты (ТЕА). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1
ч. Затем ТЕА удаляют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (105 мг) в виде желтого твердого вещества.
Пример 38В. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(2-фуроилкарбонил)пиперазин-1-ил) карбонил) этенил)фенил] сульфид.
К перемешиваемому раствору ТЕА-соли пиперазина (35 мг, 0,067 ммоль) примера 38А в 2,0 мл СН2С12 добавляют Εΐ3Ν (23 мкл, 0,17 ммоль), 4-диметиламинопиридин (ОМАР) (1,0 мг, 0,0082 ммоль) и фурилхлорид (8,0 мкл, 0,080 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего растворитель удаляют. Неочищенный продукт очищают на ВЭЖХ-системе Сбкоп, колонка ΥΜС С-18, вн. д. 75x30 мм, 8-5 мкМ, 120 А, и скорость потока 25 мл/мин, λ=214,245 нм; подвижная фаза А, 0,05 М ХН4ОАс и В, ί.Ή3ί.’Ν; линейный градиент 20-100% В за 20 мин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (24 мг, 67%) в виде светло-желтого порошка; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,62-3,87 (шир.м, 8Н), 6,66 (кв., 1=2,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,1, 12,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 532, 534, 536.
Пример 39. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на метансульфонилхлорид. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,90 (с, 3Н), 3,25 (шир.м, 4Н), 3,68 (шир.м, 2Н), 3,83 (шир.м, 2Н), 6,84 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (Е81)(М+Н)+ при т/ζ 516, 518, 520.
Пример 40. (2,4-Дихлорфенил) [2-нитро-4-(Е-((4-(диэтиламинокарбонилметил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на 2-хлор-Ы,№диэтилацетамид. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,01 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,46 (шир.м, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 3,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,37 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,56 (шир.м, 2Н), 3,69 (шир.м, 2Н), 6,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (Е81) (М+ΝΗΉ при т/ζ 573, 575, 577.
Пример 41. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(диэтиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на Ν,Ν-диэтилкарбамилхлорид. Светло-желтый порошок; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,06 (т, 1=6,9 Гц, 6Н), 3,12 (шир.м, 4Н), 3,15 (кв., 1=6,9 Гц, 4Н), 3,58 (шир.м, 4Н), 3,72 (шир.м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н),
7,63 (дд, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 537, 539, 541.
Пример 42. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 36 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38В, за исключением того, что СН2С12 заменяют на СН3СЫ в качестве растворителя, а фуроилхлорид заменяют на трет-бутилбромацетат. Светло-желтый порошок; 1 Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,47 (с, 9Н), 2,70 (шир.м, 4Н), 3,21 (с, 2Н), 3,74 (шир.м, 2Н), 3,82 (шир.м, 2Н), 6,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,43 (щир.д, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 552, 554, 556.
Пример 43. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Пример 43А. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбэтоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38В, за исключением того, что фуроилхлорид заменяют на этилоксалилхлорид.
Пример 43В. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (40 мг, 0,074 ммоль) примера 43А в 2 мл этанола добавляют насыщенный ЫОН (0,25 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду (2 мл), после чего смесь подкисляют до рН=2 добавлением концентрированной НС1. Осадок собирают фильтрацией, промывают холодной водой, сушат в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (30 мг, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,52 (шир.м, 4Н), 3,62 (шир.м, 2Н), 3,76 (шир.м, 2Н), 6,84 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,70 (шир.д, 1Н). МС (АРС1)(М-СОО)+ при т/ζ 466, 468, 470.
Пример 44. (2,4-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(карбоксиметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 38А, за исключением того, что соединение примера 37 заменяют на соединение примера 42. Светложелтый порошок; 'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,14 (с, 2Н), 3,40 (перекрывающийся шир.м, 4Н), 3,44 (шир.м, 1Н), 3,51 (шир.м, 1Н), 3,57 (шир.м, 1Н), 3,71 (шир.м, 1Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 496, 498, 500.
Пример 45. (2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на о-тиокрезол. Светло-желтый порошок; 1 Н-ЯМР (ДМСО-сР. 300 МГц) δ: 2,03 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,53 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,67 (шир.м, 1Н), 3,83 (шир.м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,46-7,57 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 426.
Пример 46. (2-Хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-хлортиофенол. Светло-желтый порошок; !Н-ЯМР (ДМСО-с!.. 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н),
3,68 (шир.м, 1Н), 3,73 (шир.м, 1Н), 6,75 (Д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 446, 448, 450.
Пример 47. (2-Аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-аминотиофенол. Светло-желтый порошок; !Н-ЯМР (ДМСО-б... 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н),
3,68 (шир.м, 1Н), 3,74 (шир.м, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 6,65 (тд, 1=1,5, 15,0 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=1,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 427.
Пример 48. (2-Гидроксиметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-меркаптобензиловый спирт. Светложелтый порошок; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,03 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,67 (шир.м, 1Н), 3,73 (шир.м, 1Н), 4,53 (д, 1=5,7, 1Н), 5,34 (т, 1=5,7, 1Н), 6,65 (д, 1=8,7 Гц,
- 37 005563
1Н), 7,40 (дд, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,46 (д, Д=7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, Д=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, Д=7,5 Гц, 1Н),7,87 (дд, Д=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1) (Μ+ΝΗ4)+ при т/ζ 459.
Пример 49. (2-Этилфенил) [2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-этилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1Н-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 1,01 (т, Д=7,65 Гц, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,69 (кв., Д=7,65, 2Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,59 (шир.м, 1Н), 3,67 (шир.м, 1Н), 3,73 (шир.м, 1Н), 6,64 (д, Д=8,7 Гц, 1Н),
7.38 (дд, Д=2,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,50-7,61 (м, 3Н), 7,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Д=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, Д=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+С1)- при т/ζ 474, 476.
Пример 50. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-изопропилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,05 (д, Д=6,9 Гц, 6Н), 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,67 (шир.м, 1Н), 3,72 (шир.м, 1Н), 6,64 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н),
7.39 (дд, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,56-7,73 (м, 2Н), 7,90 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1) (Μ+ΝΗ4)+ при т/ζ 471. Анализ для С24Н27^О481 · 0,21 Н2О: вычислено: С, 63,03; Н 5,96, N 9,13. Найдено: С 63,03; Н 6,04; N 9,19.
Пример 51. (2-трет-Бутилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-трет-бутилтиофенол. Светло-желтый порошок; 1Н-ЯМР (Д\1СО-с1... 300 МГц) δ: 1,46 (с, 9Н), 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,67 (шир.м, 1Н), 3,73 (шир.м, 1Н), 6,68 (д, Д=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, Д=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,88 (дд, Д=2,4, 8,7 Гц, 1Н),
8,64 (д, Д=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (Μ+ΝΗ4) + при т/ζ 485.
Пример 52. (2-Хлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)-2-пропенил)фенил] сульфид.
Пример 52А. (3'-Хлор-4' [(2-хлорфенил)тио]ацетофенон.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1А, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-хлортиофенол, а 2-хлорбензальдегид заменяют на 4'-фтор-3'-хлорацетофенон.
Пример 52В. (2-Хлорфенил)[2-хлор-4-(Е-(1-этоксикарбонил)-2-пропенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемой суспензии ΝαΗ (60% в минеральном масле, 121 мг, 3,03 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере азота по каплям добавляют триэтилфосфоноацетат. Через 20 мин одной порцией добавляют ацетофенон (600 мг, 2,02 ммоль) примера 52А в ТГФ (5 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакцию прекращают, большую часть растворителя выпаривают и остаток распределяют между ЕЮАс (2 х 20 мл) и водой. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% ЕГО в гексане, с получением (Е)-изомера циннамата (500 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Пример 52С. (2-Хлорфенил)[2-хлор-4-(Е-(1-карбокси)-2-пропенил)фенил]сульфид.
Смесь циннамата (500 мг, 1,37 ммоль) примера 52В в 5 мл смеси ЕЮН/ТГФ (4:1) перемешивают с насыщенным раствором ЫОН (0,50 мл) при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь подкисляют 3н. НС1 и экстрагируют СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенный органический слой сушат над Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение (450 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
Пример 52Ό. (2-Хлорфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил))-2-пропенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают с использованием коричной кислоты примера 52С в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин. Белое твердое вещество. 1Н-ЯМР (СЭСЕ,. 300 МГц) δ: 2,10-2,20 (м, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,40-3,80 (м, 8Н), 6,28 (с, 1Н), 7,00 (дД=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,36 (м, 4Н), 7,46-7,56 (м, 2 Н). МС (АРС1) (М+:МН4)+ при т/ζ 466, 468, 470.
Пример 53. (2-(1-Морфолинилметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Пример 53 А. (2-(1 -Бромметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1 -морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
К перемешиваемому раствору бензилового спирта (195 мг, 0,32 ммоль) примера 11 в 2,0 мл безводного ДМФ добавляют Ь1Бг (48 мг, 0,35 ммоль). Затем смесь охлаждают на бане из воды со льдом, и мед
- 38 005563 ленно по каплям добавляют РВг3 (60 мкл, 0,4 0 ммоль). Затем баню со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют воду и смесь распределяют между ЕЮАс и водным NаНСО3. Водный слой один раз экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Να28Ο4. и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный бромид (230 мг) используют непосредственно для алкилирования без очистки.
Пример 53В. (2-(1-Морфолинилметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
К перемешиваемому раствору морфолина (10 мкл, 0,11 ммоль) в 0,5 мл СН3СЫ добавляют основание Хьюнига (23,7 мкл, 0,14 ммоль), а затем бромид (40 мг, 0,091 ммоль). После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ на колонке ΟίΗοη, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-ώ,, 300 МГц.) δ: 2,33 (шир.т, 4Н), 3,45 (шир.т, 4Н), 3,50-3,65 (м, 6Н), 3,56 (с, 2Н), 3,65-3,80 (шир.м, 2Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=15,3, 1Н), 7,46 (тд, 1=2,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ΌΟΙ/ΝΗ3) (М+Н)+ при т/ζ 459, 461.
Пример 54. (2-(4-( 1,3 -Бензодиоксолил-5-метил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил))этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 53В, за исключением того, что морфолин заменяют на 1-пиперонилпиперазин. Белое твердое вещество; !Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,13-2,40 (шир.м, 8Н), 3,28 (с, 2Н), 3,49-3,64 (шир.м, 6Н), 3,54 (с, 2Н), 3,70 (шир.м, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 6,69 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ΌΟΙ/ΝΗ3) (М+Н)+ при т/ζ 592, 594.
Пример 55. (2-(4-(Изопропиламинокарбонилметил)пиперазин-1-илметил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 53В, за исключением того, что морфолин заменяют на Ы-изопропил-1-пиперазинацетамид. Белое твердое вещество; Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,04 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 2,20-2,42 (шир.м, 8Н), 2,78 (с, 2Н), 3,47-
3,64 (шир.м, 6Н), 3,56 (с, 2Н), 3,64-3,76 (шир.м, 2Н), 3,85 (дкв., 1=6,3, 8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,29 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,45 (тд, 1=2,7, 6,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ΌΟΙ/ΝΗ3) (М+Н)+ при т/ζ 557, 559.
Пример 56. (2-((К-Этоксикарбонилметил-Ы-метил)аминометил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 53В, за исключением того, что морфолин заменяют на гидрохлорид этилсаркозината. Белое твердое вещество; Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,27 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,51-3,66 (шир.м, 6Н), 3,66-3,75 (шир.м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,05 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=15,3 Гц,
1Н), 7,33-7,38 (м, 2Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,8
Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ΌΟΙ/ΝΗ3) (М+Н)+ при т/ζ 489, 491.
Пример 57. (2-Формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору спирта (368 мг, 0,94 ммоль) примера 11 в 5 мл безводного ацетонитрила добавляют активированные молекулярные сита 4А, ТРАР (3,3 мг, 0,0094 ммоль) и ЯМО (110 мг, 1,03 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь гасят диметилсульфидом (100 мкл). Неочищенный продукт фильтруют через целит, промывают ацетонитрилом и конденсируют в вакууме. Указанное в заголовке соединение очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением белого твердого вещества (216 мг, 59%); 1 Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 3,60 (шир.м, 6Н), 3,73 (шир.м, 2Н), 7,0 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=15,3 Гц,1Н), 7,52 (тд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,61 (тд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ОСЖН3)(М+Н)+ при т/ζ 388, 390.
Пример 58. (2-(4-Формилпиперазин-1-илметил)фенил) [2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 53В, за исключением того, что морфолин заменяют на 1-формилпиперазин. Белое твердое вещество; ΉЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ: 2,20-2,32 (м, 6Н), 2,74 (шир.м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,59 (м, 6Н), 3,70 (шир.м, 2Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 7,98 (д, 1=2,1, 1Н). МС (ОСЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 486, 488.
Пример 59. (2-(Е-((1-Морфолинил)карбонил)этенил)фенил][2-хлор(4-(Е-((1-морфолинил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
- 39 005563
Смесь бромида (80 мг, 0,18 ммоль) примера 12, акрилоилморфолина (33 мг, 0,23 ммоль), Рб(ОАс)2 (2,0 мг, 0,009 ммоль), Р(о-толила)3 (17 мг, 0,056 ммоль), Εΐ3Ν (39 мкл, 0,27 ммоль) и безводного ДМФ (1,0 мл) в трубке высокого давления продувают азотом в течение 5 мин, а затем трубку закрывают и нагревают при 110°С в течение ночи. ТСХ показывает на почти полное потребление исходного бромида. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой один раз экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и конденсируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ Οίίκοη, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (35 мг, 39%)?Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,43-3,88 (м, 16Н), 6,58 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=15,3 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,47-7,64 (м, 4Н), 7,86 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=7,5 Гц, 1Н). МС (ΌΟΙ/ΝΗ3) (Μ+ΝΗ4)+ при т/ζ 516, 518.
Анализ для С26Н27^О4С118г0,46Н2О: вычислено: С 61,56; Н 5,55, N 5,21. Найдено: С 61,56; Н 5,50; Ν 5,43.
Пример 60. (2-(Формилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 57, за исключением того, что соединение примера 11 заменяют на соединение примера 48. Желтое твердое вещество; !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шир.м, 4Н), 3,52 (шир.м, 1Н), 3,60 (шир.м, 1Н), 3,68 (шир.м, 1Н), 3,74 (шир.м, 1Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,73 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,80 (тд, 1=2,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=2,1, 9,0 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,4, 7,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 10,29 (с, 1Н). МС (АРС1) (М+С1)- при т/ζ 474, 476.
Пример 61. (2-Формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфида Ν,Νдиметилгидразон.
Смесь альдегида (20 мг, 0,052 ммоль) примера 57, 1,1-диметилгидразина (3,9 мкл, 0,052 ммоль) в 0,5 мл Е1ОН с очень малым количеством АсОН перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и продукт очищают препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СЭС13,300 МГц,) δ: 2,91 (с, 6Н), 3,55-3,82 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 8,04 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н). МС (ΌΟ/ΝΗ3) (Μ+Η)+ при т/ζ 430, 432, 434, 436.
Пример 62. (2-((3 -(1 -морфолинил)пропил)-1-амино)фенил)[2-хлор(4-(Е-((1-морфолинил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Смесь бромида (60 мг, 0,14 ммоль) примера 12, аминопропилморфолина (24 мкл, 0,17 ммоль), Рб2(бЬа)3 (1,2 мг, 0,0013 ммоль), ΒΙΝΛΡ (2,5 мг, 0,004 ммоль), №Ю1-Ви (19 мг, 0,20 ммоль), 18-краун-6 (50 мг, 0,20 ммоль) и безводного толуола (1 мл) в трубке высокого давления продувают азотом в течение 3 мин, а затем трубку закрывают крышкой и нагревают при 80°С в течение ночи. Затем реакцию прекращают, и оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и водой, и водный слой один раз экстрагируют ЕЮАс. Затем объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и конденсируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ СЮоп, как описано в примере 38В, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (30 мг, 44%).
1 Н-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 1,62 (квинтет, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,15-2,26 (м, 8Н), 3,17 (кв., 1=6,5 Гц, 2Н), 3,22-3,76 (м, 12Н), 3,50 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 5,72 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,68 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 502, 504.
Пример 63. (2,4-Дихлорфенил)[2-бром-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 63А. (2,4-Дихлорфенил)[2-амино-4-(Е-((3-( 1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Смесь нитросоединения (780 мг, 1,58 ммоль) примера 33, 8пС12 (1,50 г, 7,91 ммоль) в 25 мл безводного ЕЮН кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, гасят насыщенным NаΗСО3, экстрагируют ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, конденсируют в вакууме и получают неочищенный анилин в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое затем превращают в бромид без очистки.
Пример 63В. (2,4-Дихлорфенил)[2-бром-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
- 40 005563
К перемешиваемому раствору трет-бутилнитрила (57 мкл, 0,48 ммоль) СиВг2 (87 мг, 0,39 ммоль) в 2,0 мл СН3СЫ при комнатной температуре добавляют раствор анилина примера 63А (150 мг, 0,323 ммоль) в 1,0 мл СН3СЫ. Затем темно-зеленый раствор нагревают при 65°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, и распределяют между ЕЮАс и 3н. НС1. После этого объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и конденсируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ Ойбоп, как описано в примере 38В, и получают указанное в заголовке соединение в виде светлокоричневого твердого вещества (50 мг, 29%). Бесцветное масло; 'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,63 (квинтет, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,91 (квинтет, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,22 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,09-3,47 (м, 6Н), 6,67 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц,1Н), 7,38 (д, 1=15,3 Гц,1Н), 7,50 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц,1Н), 7,86 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (т, 1=6,0 Гц, 1Н). МС (Е81)(М+Н)+ при т/ζ 527, 529, 531, 533.
Пример 64. (2,4-Дихлорфенил)[2-формил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 64 А. [1-Фтор-2-формил-4-(Е-((1-морфолинил)карбонил)этенил)бензол.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 59, за исключением того, что бромид примера 12 заменяют на 2-фтор-5-бромбензальдегид.
Пример 64В. (2,4-Дихлорфенил)[2-формил-4-(Е-((1 -морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32, за исключением того, что соединение 4-хлор-3-нитроциннамид заменяют на соединение примера 64А. Белое твердое вещество; 'Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,60 (шир.м, 6Н), 3,71 (шир.м, 2Н), 6,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 10,19 (с, 1Н). МС (Оа/ЛНз) (М+Н)+ при т/ζ 422, 424, 426, 428.
Пример 65. (2-Хлор-6-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 65 А. (2-Карбометоксиэтил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на метил-3-меркаптопропионат, а 6-амино-1гексанол заменяют на 1-ацетилпиперазин.
Пример 65В. (2-Хлор-6-формилфенил) [2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору соединения (105 мг, 0,2 6 ммоль) примера 65А в 2 мл ТГФ в атмосфере азота при 0°С добавляют раствор 1-ВиОК (1,0М, 281 мкл, 0,29 ммоль). Сразу наблюдается выпадение светло-оранжевого осадка. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении.
Полученный таким образом желтый тиолат растворяют в 0,5 мл ДМФ и добавляют 2,3дихлорбензальдегид. Затем смесь нагревают при 80°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем реакцию прекращают и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ СШоп. как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 21%). '11-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,05 (с, 3Н), 3,48-3,58 (м, 2Н), 3,583,84 (м, 6Н), 6,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,51-7,62 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+ЫН4)+, при т/ζ 480, 482, 484.
Пример 66. (2-Цианофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 65В, за исключением того, что 2,3-дихлорбензальдегид заменяют на 2-фторбензальдегид с получением белого твердого вещества. '11-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 3,48-3,57 (м, 2Н), 3,59-3,84 (м, 6Н), 6,86 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1= 1,8, 8,4, Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1= 1,8, 8,1, Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н). МС (ЭСЖН3) (М+ЫН4)+ при т/ζ 443.
Пример 67. (2-Изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 67 А. (2-Изопропилфенил)-[4-бром-2-цианофенил)сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1А, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на изопропилтиофенол, а 2-хлорбензальдегид заменяют на 2-фторбензонитрил.
Пример 67В. (2-Изопропилфенил)[2-циано-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 59, за исключением того, что бромид примера 12 заменяют на бромид примера 67А с получением белого
- 41 005563 твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 3,49 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,583,87 (м, 8Н), 6,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,42 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 7,49 (дд, 1= 1,8, 6,9, Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1)+ (М+Н)+ при т/ζ 393.
Пример 68. (2-Бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32В, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол с получением светложелтого твердого вещества; 1 Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,40-3,65 (м, 8Н), 6,75 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=2,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 1=2,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=2,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,92 (тд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)- (М+С1)- при т/ζ 524, 526, 528.
Пример 69. (2-(Пирролидин-1-ил)фенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
К перемешиваемому раствору бромида (75 мг, 0,17 ммоль) примера 12 в толуоле в герметично закрывающейся пробирке последовательно добавляют пирролидин (18,4 мл, 0,22 ммоль), Рб2(бЬа)3 (3,0 мг, 0,0034 ммоль), В ШАР (6,0 мг, 0,010 ммоль), а затем №1О1-Ви (26 мг, 0,27 ммоль), Затем полученную смесь продувают безводным Ν2 в течение 2 мин, а затем пробирку закрывают крышкой и нагревают при 90°С в течение 24 ч. После этого реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Затем органический слой сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ СПкоп, как описано в примере 38В, и получают указанное в заголовке соединение (40 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,83 (шир.с, 4Н), 3,40 (шир.с, 4Н), 3,56-3,80 (м, 8Н), 6,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,81 (шир.т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,90 (шир.с, 1Н), 7,15 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 1Н), 7,32 (тд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1= 1,8, 7,8, Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРС1)+ (М+Н)+, при т/ζ 429, 431.
Пример 70. (2-Метоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, в виде белого твердого вещества, т.пл. 162-164°С. 1 Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 3,60-3,78 (м, 8Н), 3,84 (с, 3Н), 6,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,96-7,04 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (с, 2Н), 7,55 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=16 Гц, 1Н). Анализ для С20Н20СШО33: вычислено: С, 61,61; Н 5,17, N 3,59. Найдено: С 61,53; Н 5,22; N 3,50.
Пример 71. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 71А. 1-Трет-бутилоксикарбонил-2-карбометоксипиперазин.
2-Карбометоксипиперазин обрабатывают бензилхлороформиатом (1,0 экв.) в водном NаНСО3 с получением 1-бензилоксикарбонил-3-карбометоксипиперазина. Это соединение обрабатывают ди-третбутилдикарбонатом (1,1 экв.) и триэтиамином (1,0 экв.) в ТГФ с получением 1-трет-бутилоксикарбонил-
4-бензилоксикарбонил-2-карбометоксипиперазина. После гидрирования этого соединения в метаноле с использованием 10% Рб-С, последующей фильтрации и удаления растворителя получают указанное в заголовке соединение.
Пример 71В. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Смесь (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-Е-(карбоксиэтенил)фенил]сульфида (полученного в соответствии с процедурами, описанными в примере 32), амина примера 71А (1,0 экв.), тетрафторбората 2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (1,0 экв.) и диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляют этилацетат, и смесь последовательно промывают 1н. НС1, бикарбонатом и насыщенным раствором соли. Полученное желтое твердое вещество обрабатывают смесью ТРА/дихлорметан, 1:1, при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,15 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,52-3,16 (шир.м, 4Н), 3,25-3,47 (м, 1Н), 3,60-3,65 (шир.д, 3Н), 3,60, 3,66 (шир.с, шир.с, 3Н), 6,61-6,67 (шир.м, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,88-7,93 (шир.м, 1Н), 8,58-8,65 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470. Анализ для С24Н27^§1О5: вычислено: С, 61,39; Н 5,80, N 8,95. Найдено: С 61,51; Н 5,87; N 8,68.
Пример 72. (2-Метилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидо-4-карбобензоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,30 (с, 3Н), 2,80-4,80 (шир.м, 7Н), 5,05-5,15 (шир.м, 2Н), 6,61-6,67 (шир.м, 1Н), 7,02-7,64 (м, 13Н), 7,80-7,90 (шир.м, 1Н), 8,56-8,65 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 561. Анализ для С29Н28^§1О6-0,42СН3СООСН2СН3: вычислено С, 61,66; Н 5,29, N 9,38. Найдено: С 61,41; Н 5,28; N 9,53.
- 42 005563
Пример 73. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,13 (д, 1=6. 6 Гц, 6Н), 1,40-1,41 (с,с, 9Н), 2,72-3,08 (шир.м, 1Н), 3,17-3,24 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,68 (шир.с, 3Н), 3,79-4,51 (шир.м, 4Н), 5,06, 5,36 (шир.с, шир.с, 1Н), 6,61-6,67 (м, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,85-7,93 (шир.м, 1Н), 8,64-8,69 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 570. Анализ для С29Н35^81О7-0,15СбН14: вычислено: С 61,66; Н 6,43, N 7,21. Найдено: С 61,69; Н 6,35; N 7,02.
Пример 74. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,45 (с, 9Н), 2,72-4,75 (шир.м, 6Н), 3,38-3,49 (м, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 6,68, 6,72 (с, с, 1Н), 6,88, 6,94 (шир.с, шир.с, 1Н), 7,26-7,71 (м, 6Н), 8,44 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М-Н)+ при т/ζ 554. Анализ для С28Н33^81О7: вычислено: С, 60,53; Н 5,99, N 7,56. Найдено: С 60,42; Н 6,21; N 7,31.
Пример 75. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 7,43-7,49 (м, 3Н), 7,37 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,23 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,63-3,77 (м, 6Н), 3,45-3,55 (м, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,17 (д, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (Е81) при т/ζ 477, 499, 975, 953. Анализ для С25Н27Е;№О28-0,5 ЕЮАс: вычислено: С, 62,29; Н 6,00, N 5,38. Найдено: С 62,40; Н 6,21; N 5,35.
Пример 76. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,62 (шир., 1Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 7,22 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,73 (шир., 8Н), 3,49 (дкв., 1Н, 1!=12=6,9 Гц), 1,17 (д, 6Н, 1=7,1 Гц). МС (Е81) при т/ζ 436, 871, 893. Анализ для С23Н24Е3^О28: вычислено: С, 63,43; Н 5,55, N 3,22. Найдено: С 63,12; Н 5,81; N 3,10.
Пример 77. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1 -иламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. 1 Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=15,4 Гц,), 7,43-7,51 (м, 3Н), 7,36 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (м, 1Н), 7,10 (шир., 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,44 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 3,49 (дкв., 1Н, 1!=12=6,9 Гц), 3,40 (м, 4Н), 3,31 (дд, 2Н, ί1=5,7 Гц, 12=12,0 Гц), 2,44 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 2,08 (1, 2Н, 1ι=12=7,5 Гц), 1,74 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н, 1=6,9 Гц). МС (Е81) при т/ζ 491, 513, 981, 1003. Анализ для С26Н29Е^2О28: вычислено: С, 63,66; Н 5,96, N 5,71. Найдено: С 64,00; Н 6,12; N 5,68.
Пример 78. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклобутиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,43-7,49 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,33 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 5,72 (шир., 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,49 (дкв., 1Н, 1!=12=6,9 Гц), 2,40 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (Е81) при т/ζ 420, 839, 861. Анализ для С23Н24Е3^О18: вычислено: С, 65,85; Н 5,77, N 3,34. Найдено: С 65,53; Н 5,83; N 3,21.
Пример 79. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((циклопентиламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н, 1=15,5 Гц,), 7,43-7,48 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,33 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 5,54 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,49 (дкв., 1Н, 1!=12=6,9 Гц), 2,05 (м, 2Н), 1,68 (м, 4Н), 1,44 (м, 2Н), 1,17 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) при т/ζ 434, 867, 889. Анализ для С24Н26Е3^О18: вычислено: С, 66,49; Н 6,04, N 3,23. Найдено: С 66,24; Н 6,14; N 3,06.
Пример 80. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((5-гидроксипент-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 1=15,5 Гц,), 7,43-7,49 (м, 3Н), 7,33 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,22 (м, 1Н), 6,79 (д, 1Н, 1=8, 4 Гц), 6,35 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 5,67 (шир., 1Н), 3,67 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,49 (дкв., 1Н, 1!=12=6,9 Гц), 3,40 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,45-1,62 (м, 6Н), 1,17 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) при т/ζ 452, 474, 903, 925. Анализ для С24Н28Е^О28-0,56 Е1ОАс: вычислено: С 62,92; Н 6,54, N 2,80. Найдено: С 62,86; Н 6,53; N 2,96.
- 43 005563
Пример 81. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 2,75-3,80 (шир.м, 4Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 3,70,3,77 (шир.с, шир.с, 3Н), 4,49-4,75 (шир.м, 2Н), 5,39 (шир.с, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,91-7,04 (шир.м, 1Н), 7,25-7,64 (м, 6Н), 8,42 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 512. Анализ для С26Н29М3§106: вычислено С 61,04; Н 5,71, N 8,21. Найдено С 61,40; Н 6,05; N 7,88.
Пример 82. (2-Бифенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору бромида примера 12 (60 мг, 0,14 ммоль) в 1 мл толуола добавляют 0,5 мл нас.№ьСО3. Рб(РР13)4 (8 мг, 0,007 ммоль) и фенилбороновую кислоту (17 мг, 0,14 ммоль). Затем смесь продувают азотом и нагревают при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Затем органический слой сушат №2804, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ Οίίκοη, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (40 мг, выход 67%). 'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 3,58-3,86 (м, 8Н), 6,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,48 (м, 6Н), 7,56 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1)+ (М+Н)+ при т/ζ 436, 438.
Пример 83. (3,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
К раствору соединения примера 32А (40 мг, 0,12 ммоль) в 2,5 мл диметилформамида добавляют
3,4-диметилтиофенол (17 мг, 0,12 ммоль), а затем порошкообразный карбонат калия (20 мг, 0,14 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 20 ч. Растворитель удаляют в потоке газообразного Ν2. К остатку добавляют воду (5 мл) и полученный осадок собирают путем фильтрации, промывают холодной водой и сушат воздухом с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 81%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 2,08 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,45 (шир.м, 2Н), 3,63 (шир.м, 6Н), 6,79 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=19 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=19 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=4, 19 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=21 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=39 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 440. РАБ-МС высокого разрешения для С23Н2Х3048: (М+Н)+ при т/ζ вычислено 440,1644. Найдено 440,1646.
Пример 84. (2-Бромфенил) [2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 9, за исключением того, что соединение 2,4дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, а 3,4-дихлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3трифторметилбензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,43-3,80 (м, 8Н), 7,21 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (тд, 1=2,1, 7,65 Гц, 1Н), 7,42 (тд, 1=1,8, 7,65 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (Μ+Ν44)+ при т/ζ 530, 532, 534.
Пример 85. (5-Индолил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору 5-иодиндола (255 мг, 1,05 ммоль) в 5,0 мл безводного ДМФ добавляют тиолат калия (457 мг, 1,26 ммоль) примера 65В, а затем К2СО3 (174 мг, 1,26 ммоль) и иодид меди (20 мг, 0,11 ммоль). Полученную смесь нагревают при 120°С в течение ночи. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и выливают в воду. Водную смесь дважды экстрагируют 25 мл этилацетата. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №2804, фильтруют, и концентрируют на роторном испарителе при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ СПюп, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 25% исходя из иодида) в виде светлокоричневого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,03 (с, 3Н), 3,40-3,78 (м, 8Н), 6,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1= 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+NН4) + при т/ζ 440, 442. Анализ для С23Н22СШ3028-0,53 СН2С12: вычислено С 58,28; Н 4,79, N 8,66. Найдено С 58,31; Н 4,93; N 8,65.
Пример 86. (5-Бензодиоксолил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 85, за исключением того, что соединение 5-иодоиндол заменяют на 1-иод-3,4-метилендиоксибензол с получением белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 3,603,84 (м, 6Н), 6,05 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1= 2,1, 8,4, Гц, 1Н), 7,19 (д, 1= 1,8, 8,4, Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) ^+N4^ при т/ζ 445, 447.
Пример 87. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
- 44 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,52-2,91 (шир.м, 5Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,68, 3,69 (с,с, 3Н), 4,10-4,25 (шир.м, 1Н), 5,00-5,21 (шир.м, 1Н), 6,60-6,65 (м, 1Н), 7,29-7,62 (м, 6Н), 7,85-7,95 (м, 1Н), 8,64-8,68 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470.
Пример 88. (2,3-Диметоксифенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, в виде белого твердого вещества, т.пл. 148-150°С. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 3,60-3,78 (м, 8Н), 3,85 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 6,78 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,86-6,98 (м, 3Н), 7,20 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=16 Гц, 1Н). Анализ для С21Н22СШО48: вычислено С 60,06; Н 5,28, N 3,33. Найдено: С 59,72; Н 5,34; N 2,97.
Пример 89. (2-Фторфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 2-фтортиофенол. Желтое твердое вещество (40 мг, 78%); Ίί-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 2,17 (с, 3Н), 3,56 (шир.м, 2Н), 3,77 (шир.м, 6Н), 6,88 (д, 1=3,21 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=39 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=3,21 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=3,19 Гц, 1Н), 7,49 (шир.д, 1=20 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 8,46 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 430. ГАБ-МС высокого разрешения для С21Н21ЩО4Г8: (М+Н)+ при т/ζ вычислено 430,1237. Найдено 430,1246.
Пример 90. (2-Бромфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что соединение 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2хлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3-трифторметилбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат, в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,48 (с, 9Н), 3,49 (шир.с, 4Н), 3,56-3,78 (м, 4Н), 6,89 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,35 (м, 3Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15, 6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М+С1)- при т/ζ 605, 607, 609. Анализ для С25Н2^2О3ВгЕ38-0,03Н2О: вычислено С 52,50; Н 4,59, N 4,90. Найдено С 52,54; Н 4,71; N 4,68.
Пример 91. (2-(Пирролидин-1-ил)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 69, за исключением того, что бромид примера 12 заменяют на бромид примера 90, в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,85 (с, 9Н), 1,85 (шир.с, 4Н), 3,32-3,55 (м, 8Н), 3,55-3,78 (м, 4Н), 6,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,23-7,45 (м, 5Н), 7,61 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н). МС (АРС1+) (М+Н)+ при т/ζ 562.
Пример 92. (3 -Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 92А. (3 -Карбоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32В, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 3-меркаптобензойную кислоту.
Пример 92В. (3-Карбоксамидофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору бензойной кислоты примера 92А (40 мг, 0,088 ммоль) в 1 мл безводного ДМФ с НОВТ (15 мг, 0,097 ммоль) добавляют ЕЭЛС (19 мг, 0,097 ммоль), а затем хлорид аммония (большой избыток). рН Раствора доводят до 6 добавлением триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Для гашения реакции добавляют воду. После перемешивания в течение 30 мин продукт осаждается, а затем его выделяют путем фильтрации и сушат в вакуумной печи с получением светло-желтого твердого вещества (25 мг, выход 63%). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,43-3,82 (м, 8Н), 6,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 8,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (Е81) + (М+№)' при т/ζ 477.
Пример 93. (3 -(Гидроксиметил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору бензойной кислоты примера 92А (255 мг, 0,56 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ при 0°С последовательно добавляют Е1^ (102 мл, 0,073 ммоль) и этилхлороформиат (70 мл, 0,73 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь фильтуют через слой целита в перемешиваемый раствор NаВН4 в воде при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч., а затем экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенные органические слои промывают 3н. НС1, насыщенным раствором соли, сушат над №28О4. фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с использованием препаративной ВЭЖХ СШои, как описано в примере 38В, с
- 45 005563 получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 32%) в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,40-3,79 (м, 8Н), 4,56 (с, 2Н), 5,38 (шир.с, 1Н), 6,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,52 (шир.с, 3Н), 7,57 (шир.с, 2Н), 7,91 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+]МН4) + при т/ζ 459.
Пример 94. Фенил-[2-трифторметил-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в виде побочного продукта восстановления из реакционной смеси, описанной в примере 91 в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,49 (с, 9Н), 3,43-3,56 (шир.с, 4Н), 3,56-3,82 (м, 4Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37-7,50 (м, 4Н), 7,63 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н). МС (АРС1)- (М+С1) при т/ζ 527.
Пример 95. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-(трет-бутоксикарбонил) пиперазин-1-ил) карбонил) этенил) фенил] сульфид Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=7,2 Гц,), 7,43 (м, 2Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,22 (м, 1Н), 6,86 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,80 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 5,30 (шир., 1Н), 4,62 (шир.д, 2Н, 1=14,0 Гц), 3,89 (шир.м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,49 (дкв., 1Н, 11=12=6,9 Гц), 3,12 (м, 2Н), 2,94 (шир.,2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,17 (д, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (Е81) при т/ζ -591, -627, -677.
Пример 96. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4-метиламино-карбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 2,83-2,85 (шир.м, 5Н), 4,09-4,51 (шир.м, 1Н), 4,91-5,09 (шир.м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,12-7,62 (м, 8Н), 7,82-7,96 (м, 1Н), 8,26-8,48 (м, 2Н), 8,63-8,75 (м, 2Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 646. Анализ для С34Н3<Л81О6: вычислено С, 63,24; Н 6,09, Ν 10,84. Найдено: С 63,07; Н 6,43; Ν 10,54.
Пример 97. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 97А. 2-Этоксибензолтиол.
К 7,82 г этоксибензола и 7,41 г тетраметилэтилендиамина в 75 мл простого эфира, охлажденного на ледяной бане, по каплям в атмосфере азота, добавляют раствор 25,6 мл 2,5М раствора н-бутиллития в гексане. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем охлаждают до -65°С. Затем порциями добавляют серу (2,28 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают на льду. После этого добавляют ЫА1Н4 (0,6 г) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь снова охлаждают на льду, добавляя по каплям 5 мл воды, а затем 15% НС1 в воде до полного превращения в соль. Водную фазу отделяют и промывают эфиром. Объединенные эфирные слои промывают НС1, а затем водой. После сушки №28О4, эфир выпаривают с получением 9,66 г продукта. ЯМР-анализ показал 70% чистый продукт с 30%-ной диарилсульфидной примесью. Полученную смесь используют в следующей стадии.
Пример 97В. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 1, с заменой тиола примера 97 А, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 125-127°С. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7 Гц, 3Н), 3,60-3,78 (м, 8Н), 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,94-7,00 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С21Н22СШО38: вычислено С, 62,44; Н 5,49, Ν 3,47. Найдено: С 62,14; Н 5,70; Ν 3,22.
Пример 98. (2-Метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил] сульфид.
В соответствии с процедурами описанными в примере 83, за исключением того, что соединение 3,4диметилтиофенол заменяют на 2-метокситиофенол, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (40 мг, 77%); Ή-ЯМР (СЭСЕ,, 400 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 3,54 (шир.м, 2Н), 3,68 (шир.м, 6Н), 3,79 (с, 3Н), 6,81 (д, 1=21 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=39 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=21 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,41 (шир.д, 1=21 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 442.
Пример 99. (2-Азетидин-1-ил)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 69, за исключением того, что пирролидин заменяют гидрохлоридом азетидина, а бромид примера 12 заменяют на бромид примера 90, в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСЕ,, 300 МГц) δ: 1,48 (с, 9Н), 2,18 (пентет, 1=7,43 Гц, 2Н), 3,40-3,53 (м, 4Н), 3,53-3,77 (м, 4Н), 4,02 (т, 1=7,43 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,78 (тт, 1=1,5, 7,35 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,29-7,42 (м, 3Н), 7,61 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,75 (шир.с, 1Н). МС (АРСЕ) (М+Н)+ при т/ζ 548.
Пример 100. (2-(Пиперидин-1-ил)фенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 46 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 69, за исключением того, что пирролидин заменяют на пиперидин, а бромид примера 12 заменяют на бромид примера 90, и выделяют в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ΟΌΟ’Η, 300 МГц) δ: 1,48 (с, 9Н), 1,54 (шир.с, 1Н), 2,96 (шир.с, 4Н), 3,48 (шир.с, 4Н), 3,55-3,78 (м, 4Н), 6,86 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,99 (тд, 1=1,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=1,8, 8,1 Гц, 1Н), 7,25 (шир.м, 1Н), 7,31 (тд, 1=1,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1= 1,8, 8,4, Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+Н)+ при т/ζ 576.
Пример 101. (3-Хлор-2-формилфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 65В, за исключением того, что 2,3-дихлорбензальдегид заменяют на 2,6-дихлорбензальдегид, и выделяют в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 2,05 (с, 3Н), 3,56 (шир.с, 2Н), 3,61-3,86 (м, 6Н), 6,68 (кв., 1=3,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1)+(М+Н)+, при т/ζ 463, 465, 467.
Пример 102. (2-Трифторметилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ: 7,84 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=15,4 Гц,), 7,49 (м, 3Н), 7,40 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 3,62-3,80 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) т/ζ 503, 525, 1027.
Пример 103. (3-Бромфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,83 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,57 (т, 1Н 1=1,9 Гц,), 7,49 (м, 2Н), 7,36 (дт, 1Н, 1=1,6, 7,8 Гц), 7,24 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,87 (д, 1Н, 1=15,2 Гц), 3,62-3,82 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ 514, 515, 535, 537.
Пример 104. (3,5-Диметилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=15,1 Гц,), 7,42 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,49 (м, 2Н), 7,13 (с, 2Н), 7,04 (с, 2Н), 6,84 (д, 1Н, 1=15,2 Гц), 3,62-3,82 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 2,15 (с, 3 Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ 463, 485, 925, 947.
Пример 105. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-(пиридин-4-карбонил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 2,50-3,83 (шир.м, 10Н), 4,04-4,66 (шир.м, 3Н), 5,32-5,43 (шир.м, 1Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 7,15-7,64 (м, 8Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 8,59-8,72 (м, 3Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 588. Анализ для С31Н33Х581О5-0,67Н2О: вычислено С, 62,01; Н 5,77, N 11,68. Найдено: С 62,13; Н 6,01; N 11,48.
Пример 106. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,50-3,83 (шир.м, 14Н), 4,16-4,63 (шир.м, 2Н), 4,98 (шир.с, 1Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 7,20-7,61 (м, 6Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 8,59-8,65 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 541.
Пример 107. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-диметиламинокарбонил-4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,88, 2,04 (с,с, 3Н), 2,50-3,83 (шир.м, 11Н), 4,16-4,59 (шир.м, 2Н), 5,04-5,25 (шир.м, 1Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 7,21-7,62 (м, 6Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 8,58-8,65 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 525. Анализ для С^Н^^Оз: вычислено С 61,81; Н 6,15, N 10,68. Найдено: С 61,93; Н 6,75; N 9,67.
Пример 108. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-морфолинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,11-1,16 (шир.м, 6Н), 1,35, 1,40 (шир.с, шир.с, 9Н), 2,67-5,0 (шир.м, 16Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 7,28-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 8,63-8,67 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 625. Анализ для С32Н40Щ§1О7: вычислено С, 61,52; Н 6,45, N 8,97. Найдено: С 61,10; Н 6,65; N 8,60.
- 47 005563
Пример 109. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-4-метиламинокарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,50-4,46 (шир.м, 10Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,64 (м, 8Н), 7,85-7,93 (м, 1Н), 8,43-8,65 (м, 4Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 546. Анализ для С29Н31М581О4-0,46 СН3СООСН2СН3: вычислено С 63,20; Н 5,96, N 11,95. Найдено: С 63,29; Н 6,27; N 11,97.
Пример 110. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-диметиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6. 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,50-3,20 (шир.м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,26-3,49 (м, 1Н), 3,52-3,59 (м, 1Н), 4,04-4,47 (шир.м, 2Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,62 (м, 6Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 8,61 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 483. Анализ для СНзо^^Од -0,39СН3СООСН2СН3: вычислено С 61,71; Н 6,46, N 10,84. Найдено: С 61,96; Н 6,69; N 10,73.
Пример 111. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(бензиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,33, 1,42 (шир.с, шир.с, 9Н), 2,75-4,77 (шир.м, 10Н), 6,60-6,66 (шир.м, 1Н), 7,02-7,94 (шир.м, 12Н), 8,47-8,67 (м, 2 Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 645.
Пример 112. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,35, 1,40 (шир.с, шир.с, 9Н), 2,50-4,99 (шир.м, 14Н), 6,60-6,69 (м, 1Н), 7,21-7,62 (м, 6Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 8,59-8,63 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 583. Анализ для С30Н38Щ81О6-0,21 С6Н14: вычислено С 62,50; Н 6,87, N 9,32. Найдено: С 62,28; Н 7,15; N 9,11.
Пример 113. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(58-гидроксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1 -иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
(2-Бромфенил)[2-хлор-4-(2-карбокси-Е-этенил)фенил]сульфид получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2бромтиофенол, а 2-хлорбензальдегид заменяют на 3,4-дихлорбензальдегид. К раствору указанной коричной кислоты (0,3312 г, 0,8959 ммоль), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,3435 г, 1,79 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,1816 г, 1,34 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляют 1-(3-аминопропил)-5-((8)-тексилдиметилсилилоксиметил)-2-пирролидинон (0,2818 г, 0,8959 ммоль). После перемешивания в течение 12 ч., реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (250 мл), экстрагируют насыщенным ИН4С1 (1 х 75 мл), экстрагируют Н2О (2 х 75 мл), промывают насыщенным раствором соли (75 мл) и сушат над №ь8О4. Полученный тексилдиметилсилиловый спирт очищают флеш-хроматографией (ЕЮАс) на силикагеле (0,4974 г, 83%). К раствору указанного защищенного спирта (0,4544 г, 0,682 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) по каплям добавляют фторид тетрабутиламмония (0,68 мл 1,0М раствора в ТГФ). Через 2 ч, реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл) и экстрагируют насыщенным ИН4С1 (1 х 25 мл), а затем экстрагируют Н2О (2 х 25 мл), промывают насыщенным раствором соли (25 мл) и сушат над №ь8О4. Флеш-хроматография (ЕЮАс СН2С12:МеОН, 9:1) на силикагеле дает указанное в заголовке соединение (0,3144 г, 88%). 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,14 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (дт, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,84 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 2,94-3,62 (м, 8Н), 1,54-2,29 (м, 6Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 523, 525, 527, 529.
Пример 114. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3,4-дихлорбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-(3-аминопропил)-2пирролидинон. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,12 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=7,5, 1,4, 1Н), 7,34 (дт, 1=7,5, 2,0, 1Н), 7,39 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 3,29-3,35 (м, 2Н), 3,11-3,25 (м, 4Н), 2,21 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1,64 (м, 2 Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 493, 495, 497, 499.
Пример 115. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-Щ-метил-И-(3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-ил)амино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид за
- 48 005563 меняют на 3,4-дихлорбензальдегид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 1-(3-метиламинопропил)-2пирролидинон. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,06 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,25-7,46 (м, 5Н), 7,04 (д, 1=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 3,14-3,50 (м, 6Н), 3,14 (с, 1Н), 2,91 (с, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,68 (м, 2 Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 507, 509, 511, 513.
Пример 116. (2-[2-Метокси]этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества с соответствии с процедурами, описанными в примере 97, с заменой 2-метоксиэтоксибензола. 1Н-ЯМР (ΟΌΟ’Ε, 300 МГц) δ: 3,29 (с, 3Н), 3,60 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,60-3,78 (м, 8Н), 4,12 (т, 1=7 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С22Н24СШО48: вычислено С 60,85; Н 5,57, N 3,22. Найдено: С 60,65; Н 5,59; N 3,12.
Пример 117. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(морфолинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,50-3,40 (шир.м, 6Н), 3,42-3,64 (шир.м, 8Н), 4,07-4,44 (шир.м, 2Н), 4,08-4,47 (шир.м, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),
7,31-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 8,61 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н) + при т/ζ 525. Анализ для С27Н32Щ81О5-1,57 Н2О: вычислено С 58,64; Н 6,41, N 10,13. Найдено: С 58,69; Н 6,36, N 9,78.
Пример 118. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,50-3,72 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н); 7,34-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,92 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 512. Анализ для С27Н33^81О5: вычислено С 63,38; Н 6,50, N 8,21. Найдено: С 63,69; Н 6,62; N 7,87.
Пример 119. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,62 (с, 3Н) ; 3,30-3,38 (м, 1Н), 3,38-3,72 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 7,34-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,92 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470. Анализ для С6Н14: вычислено С, 62,77; Н 6,27, N 8,44. Найдено: С 62,70; Н 6,33; N 8,27.
Пример 120. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(4-(пиридин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,52-3,86 (шир.м, 8Н), 6,61-6,66 (шир.м, 1Н), 7,30-7,62 (м, 8Н), 7,83-7,96 (шир.м, 1Н), 8,60-8,71 (м, 3 Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 517. Анализ для С28Н28Щ81О4-0,38 СН3СООСН2СН3: вычислено С 64,46; Н 5,69, N 10,19. Найдено: С 64,52; Н 5,94; N 10,21.
Пример 121. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3-метиламинокарбонил)-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Желтое твердое вещество. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,31-1,46 (шир.м, 9Н), 3,30-3,41 (м, 1Н), 3,15-4,78 (шир.м, 9Н), 6,61-6,67 (шир.м, 1Н), 7,05-7,95 (шир.м, 9Н), 8,20-8,65 (шир.м, 4Н), МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 646. Анализ для С34Н39^81О6-0,13 Н2О: вычислено С 62,97; Н 6,49, N 10,79. Найдено: С 62,66; Н 6,26; N 10,60.
Пример 122. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-пиридин-2-метиламинокарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 3,30-3,41 (м, 1Н), 2,50-4,46 (шир.м, 9Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,93 (шир.м, 10Н); 8,45-8,65 (шир.м, 3Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 546.
Пример 123. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(пиридин-3-метиламинокарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,50-4,41 (шир.м, 10Н), 6,61-6,67 (шир.м, 2Н), 7,26-7,70 (шир.м, 8Н), 7,86-7,94 (шир.м, 1Н), 8,40-8,67 (шир.м, 4Н). МС (АРС1) (М+Н)- при т/ζ 546.
Пример 124. (4-Гидроксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 4-гидрокситиофенол. Желтое твердое
- 49 005563 вещество (23 мг, 45%). Ή-ЯМР (пиридин-б5, 500 МГц) δ: 2,08 (с, 3Н), 3,42 (шир.м, 2Н), 3,76 (шир.м, 6Н), 7,01 (д, 1=17 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=31 Гц, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 8,02 (д, 1=31 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н) + при т/ζ 428. ЕАВ-МС высокого разрешения для С2|Н22№,О58 (М+Н)+, т/ζ: вычислено:428,1280. Найдено, т/ζ: 428,1296.
Пример 125 (3,5-Дихлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 3,5-дихлортиофенол. Желтое твердое вещество (12 мг, 21%). Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,43 (шир.м, 2Н), 3,62 (шир.м, 6Н), 6,82 (д, 1=22 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=38 Гц, 1Н),7,37 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=3,21 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=38 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 480. ЕАБ-МС высокого разрешения для С2|Н20№О4С128 (М+Н)+, т/ζ, вычислено: 480,0552. Найдено, т/ζ: 480,0553.
Пример 126. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(58-ацетоксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1 иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 113 (0,0466 г, 0,0889 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляют триэтиламин (0,024 мл, 0,18 ммоль) и уксусный ангидрид (0,0088 мл, 0,0933 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь разбавляют МеОН (1,5 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,0458 г, 91%). Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ: 8,14 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (дт, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=11,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 1=11,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,00-2,48 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,51-1,82 (м, 2Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 565, 567, 569, 571.
Пример 127. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((3-(58-метоксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 113 (0,0524 г, 0,1 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляют гидрид натрия (0,0088 г, 0,22 ммоль, 60% дисперсия). Через 15 мин добавляют иодметан (0,025 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (7 мл) и экстрагируют нас. ΝΉ4Ο (1 х 2,5 мл), а затем экстрагируют Н2О (2 х 2,5 мл), промывают насыщенным раствором соли (2,5 мл), сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенные продукты разбавляют МеОН (1,5 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,0408 г, 74%). Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,07 (2, 1Н), 7,80 (дд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,23-7,46 (м, 5Н), 7,04 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 4,4-3,52 (м, 6Н), 3,27 (с, 1,5Н), 3,22 (с, 1,5Н), 3,14 (с, 1,5Н), 2,91 (с, 1 ,5Н), 1,5-2,3 (м, 6Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 551, 553, 555.
Пример 128. (2-Бромфенил) [2-хлор-4-(Е-((3-(4К-гидроксиметилпирролидин-2-он-1-ил)проп-1иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 113, за исключением того, что 1-(3-аминопропил)-5-((8)-тексилдиметилсилилоксиметил)-2-пирролидинон заменяют на 1-(3-аминопропил)-4-((К)-тексилдиметилсилилокси)-2-пирролидинон. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,13 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,27-7,44 (м, 4Н), 7,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 5,19 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,28 (шир.с.,1Н), 3,10-3,62 (м, 8Н), 2,06 (дд, 1Н), 1,63 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 509, 511, 513.
Пример 129. Фенил[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на тиофенол. Желтое твердое вещество (36 мг, 73%). Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 2,20 (с, 3Н), 3,59 (шир.м, 2Н), 3,78 (шир.м, 6Н), 6,92 (д, 1=21 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=39 Гц, 1Н), 7,49 (шир.д, 1=21 Гц, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,65 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=38 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 412. ЕАВ-МС высокого разрешения для С21Н22^О48 (М+Н)+, т/ζ, вычислено: 412,1331. Найдено, т/ζ: 412,1342.
Пример 130. (2-Диметиламинофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору анилина примера 47 (21 мг, 0,049 ммоль) в 1 мл этанола добавляют Ме28О4 (14,0 мл, 0,15 ммоль), а затем нас. №12СО3 (25 мл). После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного дня. Реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ Сйхои, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 45%) в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,16 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 3,32 (шир.с, 3Н), 3,47-3,85 (м, 8Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1)+ (М+Н)+ при т/ζ 454.
- 50 005563
Пример 131. (3 -((2-Г идроксиэтил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. В соответствии с процедурами, описанными в примере 92В, с заменой хлорида аммония на этаноламин, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,30-3,79 (м, 12Н), 4,75 (т, Д=5,7 Гц, 1Н), 6,85 (д, Д=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,66 (т, Д=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,1 Гц,1Н), 7,92 (дд, 1=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,62 (т, Д=5,7 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1-) (М+С1)- при т/ζ 533, 535.
Пример 132. (3 -((3 -(1 -Имидазолил)пропил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 92В, с заменой хлорида аммония на 3аминопропил-1-имидазол, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,96 (квинтет, Д=6,98 Гц, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 3,24 (кв, Д=6,98 Гц, 2Н), 3,35-3,95 (м, 8Н), 4,02 (т, Д=6,98 Гц, 1Н), 6,87 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,68 (д, Д=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (дт, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, Д=7,8 Гц, 1Н), 8,09 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1-) (М+С1)-при т/ζ 597, 599.
Пример 133. (3-((2-(1-Морфолинил)этил)аминокарбонил)фенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 92В, с заменой хлорида аммония на 2аминоэтил-1-морфолин, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 2,44 (шир.с.,4Н), 3,20-3,80 (м, 16Н), 6,87 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, Д=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,58 (т, Д=6,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРСЕ) (М+Н)+ при т/ζ 568.
Пример 134. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 2,62-3,20 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,72-4,44 (шир.м.,4Н), 4,72-4,98 (шир.м.,1Н), 6,62-6,66 (шир.м, 1Н), 7,25-7,63 (м, 6Н), 7,83-7,93 (шир.м, 1Н), 8,57-8,66 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 542. Анализ для СзД^АОб-0,21 С6Н14: вычислено С 62,78; Н 6,83, Ν 7,51. Найдено: С 62,65; Н 6,99; Ν 7,36.
Пример 135. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-формилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 3,38-3,77 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,62 (м, 6Н), 7,88-7,92 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,65 (д, 1=1,7 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 440. Анализ для С^Н^^Од: вычислено С, 62,85; Н 5,73, Ν 9,56. Найдено: С 63,05; Н 5,98; Ν 9,47.
Пример 136. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-гидроксиметил-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,41 (с, 9Н), 2,72-3,50 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,85-4,52 (шир.м., 4Н), 4,74-4,91 (шир.м., 1Н), 6,62-6,66 (шир.м, 1Н), 7,28-7,62 (м, 6Н), 7,81-7,91 (шир.м, 1Н), 8,57-8,66 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 542. Анализ для С28Н35№!81О6-0,17 С6Н14: вычислено С 62,65; Н 6,77, Ν 7,55. Найдено: С 62,54; Н 6,83; Ν 7,33.
Пример 137. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е- [(3 -этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил])этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 97. 1Н-ЯМР (СЭСЕ,, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики, всего 9 протонов при 1,50-1,62, 1,651,92, 2,01-2,15, 2,45-2,55, 2,95-3,05, 3,13-3,30, 3,55-3,68, 3,90-4,10, 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,80-6,95 (шир., 1Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2 Гц, 1Н). Анализ для С25Н28СШО48: вычислено С, 63,35; Н 5,95, Ν 2,95. Найдено: С 63,17; Н 6,02; Ν 26,02; Ν, 2,81.
Пример 138 (3 - Аминофенил)[2-нитро -4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 3-аминотиофенол. Желтое твердое вещество (2,9 мг, 5,6%); 1Н-ЯМР (СВС13, 500 МГц) δ: 2,20 (с, 3Н), 3,60 (шир.м, 2Н), 3,77 (шир.м, 6Н), 4,03 (шир.с, 2Н), 6,85 (дд, 1=4,16 Гц, 1Н), 6,90 (м, 3Н), 7,04 (д, 1=17 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=16 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=17 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=31 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 427. РАВ-МС высокого разрешения для С21Н23Ы4О48 (М+Н)+: при т/ζ вычислено 427,1440. Найдено 427,1440.
- 51 005563
Пример 139. (4-Аминофенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 4-аминотиофенол. Желтое твердое вещество (2,5 мг, 4,9%); !Н-ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ: 2,19 (с, 3Н), 3,58 (шир.м, 2Н), 3,76 (шир.м, 6Н), 4,03 (шир.с, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 6,93 (м, 3Н),7,37 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=17 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=31 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=3 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 427. ЕАВ-МС высокого разрешения для С2!Н2зХ4О48 (М+Н)+: при т/ζ вычислено 427,1440. Найдено 427,1441.
Пример 140. (2,4-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 2,4-диметилтиофенол. Желтое твердое вещество (40 мг, 76%); !Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1,54 (шир.с, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 3,53 (шир.м, 2Н), 3,71 (шир.м, 6Н), 6,58 (д, 1=21 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=38 Гц, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,28 (шир.,д, 1=19 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=20 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=38 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 440. ЕАВ-МС высокого разрешения для С23Н26Ы3О48: (М+Н)+ при т/ζ вычислено 440,1644. Найдено 440,1656.
Пример 141. (2,5-Диметилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 2,5-диметилтиофенол. Желтое твердое вещество (34 мг, 64%); Ίί-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 2,07 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,46 (шир.м, 2Н), 3,64 (шир.м, 6Н), 6,65 (д, 1=21 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=39 Гц, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=38 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 440. ЕАВ-МС высокого разрешения для С23Н26Ы3О48: (М+Н)+ при т/ζ вычислено 440,1644. Найдено 440,1656.
Пример 142. (4-Метоксифенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 4-метокситиофенол. Желтое твердое вещество (44 мг, 83%); Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 2,09 (с, 3Н), 3,48 (шир.м, 2Н), 3,66 (шир.м, 6Н), 3,83 (с, 3Н), 6,79 (д, 1=22 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=40 Гц, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,37 (шир.д, 1=20 Гц, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=38 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=4 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н) + при т/ζ 442. ЕАВ-МС высокого разрешения для С22Н24Ы3О58: (М+Н) + при т/ζ вычислено 442,1437. Найдено 442,1434.
Пример 143. (3-Хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 83, за исключением того, что 3,4-диметилтиофенол заменяют на 3-хлортиофенол. Желтое твердое вещество (43 мг, 80%); Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 2,23 (с, 3Н), 3,62 (шир.м, 2Н), 3,80 (шир.м, 6Н), 6,97 (д, 1=21 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=39 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=19 Гц, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 7,675 (т, 1=4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=39 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=4 Гц, 1Н). ЕАВ-МС высокого разрешения т/ζ вычислено для: С21Н21Ы3О4С18 (М+Н)+ 446,0941. Найдено, т/ζ: 446,0953.
Пример 144. (2-Хлор,4,5-диаминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 144 А. (2-Хлор,4-нитро,5-аминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 65В, за исключением того, что 2,3-дихлорбензальдегид заменяют на 4,5-дихлор-2-нитроанилин.
Пример 144В. (2-Хлор,4,5-диаминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору нитробензола примера 144А (170 мг, 0,34 ммоль) в 2 мл ЕЮН добавляют 8пС12 (325 мг, 1,72 ммоль). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры, гасят нас. ЫаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают препаративной ВЭЖХ СШоп. как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,423,80 (м, 8Н), 4,84 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 6,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1 +) (М+Н)+ при т/ζ 465, 467, 469, 471.
Пример 145. (3,4-Диаминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
- 52 005563
Осуществляют процедуры, описанные в примере 144, за исключением того, что 4,5дихлорнитроанилин заменяют на 5-хлорнитроанилин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н),
3,31-3,80 (м, 8Н), 4,75 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,61 (т, 1=4,2 Гц, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=15,6, 1Н), 7,40 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+Н) + при т/ζ 431, 433.
Пример 146. (6-Хлорбензимидазол-2-он-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Смесь дианилина примера 144 (35 мг, 0,075 ммоль) и ί'ΌΙ (13 мг, 0,075 ммоль) в ТГФ перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. После этого неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ Сйкоп, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,40-3,80 (м, 8Н), 6,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,03 (шир.с, 1Н). МС (АРС1+) (М-СО+Н)+ при т/ζ 465, 467.
Пример 147. (1-Метилиндол-7-ил) [2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодоиндол заменяют на №метил-7-броминдол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 3,47-3,56 (м, 2Н), 3,563,83 (м, 6Н), 3,96 (с, 3Н), 6,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=0,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1= 15,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=0,9, 7,5 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+Н)+ при т/ζ 454, 456.
Пример 148. (2-Гидрокси, 4-аминофенил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 144, за исключением того, что 4,5дихлорнитроанилин заменяют на 5-хлорнитрофенол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,41-3,80 (м, 8Н), 5,09 (с, 2Н), 6,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=7,8, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=2,1, 7,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (шир.с, 1Н). МС (АРС1+) (М+Н)+ при т/ζ 432, 434.
Пример 149. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 2,25-2,36 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,51-3,72 (шир.м, 4Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,63 (м, 6Н), 7,88-7,92 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 426. Анализ для С23Н27^31Оз-0,26 Н2О: вычислено С 64,19; Н 6,45, N 9,76. Найдено: С 64,21; Н 6,59; N 9,70.
Пример 150. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,51-3,83 (шир.м, 8Н), 6,61-6,66 (шир.м, 1Н), 7,30-7,65 (м, 8Н), 7,83-7,97 (м, 2Н), 8,57-8,67 (м, 2Н).
МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 517. Анализ для С28Н2^431О4 · 0,45 Н2О: вычислено С, 64,07; Н 5,53, N 10,67. Найдено: С 64,04; Н 5,77; N 10,97.
Пример 151. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,52-3,87 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,64 (м, 7Н), 7,83-7,95 (м, 2Н), 8,61-8,70 (м, 3 Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 517. Анализ для С28Н28^31О4-0,42 Н2О: вычислено С 64,16; Н 5,55, N 10,69. Найдено: С 64,18; Н 5,64; N 10,59.
Пример 152. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбометокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,70-3,95 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,61, 3,61 (с, с, 3Н), 3,65, 3,67 (с,с, 3Н), 4,16-4,50 (шир.м, 2Н), 5,08-5,39 (шир.м, 1Н), 6,64 (дд, 1= 8,5, 5,1 Гц, 1Н), 7,30-7,63 (м, 6Н), 7,83-7,94 (м, 1Н), 8,62-8,67 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 528. Анализ для С29Н29^31О7-0,19 С6Н14: вычислено С 59,94; Н 5,87, N 7,72. Найдено: С 59,87; Н 5,94; N 7,59.
- 53 005563
Пример 153. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбокси-4-метокси-карбонилпиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-дб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,70-3,95 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,61, 3,61 (с, с, 3Н), 4,16-4,51 (шир.м, 2Н), 5,01-5,28 (шир.м, 1Н), 6,61-6,66 (м, 1Н), 7,30-7,63 (м, 6Н), 7,83-7,94 (м, 1Н), 8,66 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М-Н)+ при т/ζ 512.
Пример 154. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-Ю 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,25-2,26 (с,с, 3Н), 2,20-3,98 (шир.м, 8Н), 3,57-3,63 (с,с, 3Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,63 (м, 6Н), 7,91 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,60-8,68 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М-Н)+ при т/ζ 484.
Пример 155. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид.
Соединение примера 137 гидролизуют с использованием избыточного количества водного 10% №ОН в метаноле, перемешивая в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют воду и раствор экстрагируют эфиром. Смесь подкисляют, полученное твердое вещество собирают путем фильтрации и сушат в течение ночи в вакуумной печи, в результате чего получают белое твердое вещество, т.пл. 166-171°С. 1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 1,17 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,32-1,48, 1,51-1,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (кв., 1=7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,01 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 2Н), 7,407,48 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=9 Гц, 1Н). Анализ для С23Н24С1ЫО48: вычислено С 61,94; Н 5,42, N 3,14. Найдено: С 61,75; Н 5,65; N 3,15. Полученную кислоту (303 мг, 0,631 ммоль) растворяют в 3,0 мл МеОН, затем добавляют раствор КОН (38 мг, 0,595 ммоль, 87,6% КОН) в 1 мл МеОН. Полученный раствор концентрируют в вакууме и добавляют 5 мл эфира. Смесь перемешивают в течение одного часа с образованием порошка, который фильтруют и сушат в вакуумной печи при 60°С с получением 307 мг твердого водорастворимого продукта.
Пример 155. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)]этенил)фенил] сульфид.
Соединение примера 137 гидролизуют с использованием избыточного количества водного 10% №ОН в метаноле, перемешивая в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют воду и раствор экстрагируют эфиром в получением белого твердого вещества, т.пл.166-171°С. 1НЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 1,17 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,32-1,48, 1,511,78, 1,90-2,04, 2,25-2,50, 2,80-2,90, 2,95-3,17, 3,45-3,51, 3,95-4,19, 4,41-4,51, 4,06 (кв., 1=7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,01 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,51 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=9 Гц, 1Н). Анализ для С23Н24СШО48: вычислено С, 61,94; Н 5,42, N 3,14. Найдено: С 61,75; Н 5,65; N 3,15. Полученную кислоту (303 мг, 0,631 ммоль) растворяют в 3,0 мл МеОН, затем добавляют раствор КОН (38 мг, 0,595 ммоль, 87,6% КОН) в 1 мл МеОН. Полученный раствор концентрируют в вакууме и добавляют 5 мл эфира. Смесь перемешивают в теченое одного часа с образованием порошка, который фильтруют и сушат в вакуумной печи при 60°С с получением 307 мг твердого водорастворимого продукта.
Пример 156. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(2-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 97. 1Н-ЯМР (СЭСЕ. 300 МГц) δ: 1,24 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,35-1,55, 1,65-1,80, 2,25-2,38, 3,33-3,45, 3,95-4,05, 4,15-4,28, 4,60-4,80, 5,44-5,50, 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 4,20 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,80-6,98 (м, 4Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м, 2 Н). Анализ для С25Н28СШО48: вычислено С 63,35; Н 5,95, N 2,95. Найдено: С 63,51; Н 6,22; N 2,61.
Пример 157. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ; 7,76 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=15,1 Гц,), 7,46 (дд, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,93 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,42 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 4,30 (шир., 2Н), 3,98 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,87 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,33 (шир., 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,17 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) при т/ζ -551, -1103. Анализ для С27Н31Р3Ы2О58-0,61 ЕЮАс: вычислено С 58,32; Н 5,96, N 4,62. Найдено: С 58,07; Н 5,88; N 4,76.
Пример 158. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)]этенил)фенил] сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 155, соединение примера 156 гидролизуют с образованием соли, т.пл.170-171°С. 1Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 1,16 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,20-1,49, 1,51-1,75, 2,10-2,27, 2,55-2,65, 3,10-3,21, 4,20-4,29, 4,35-4,45, 5,13-5,25,
- 54 005563
4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,97-7,07 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,29-7,57 (м, 5Н), 8,02 (с, 1Н). Анализ для С23Н24СШО48: вычислено С, 61,94; Н 5,42, N 3,14. Найдено: С 61,91; Н 5,48; N 2,90.
Пример 159. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((пиррол-3-ин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 7,81 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=15,4 Гц,), 7,35-7,47 (м, 3Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=1,3, 7,5 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,70 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,85 (м, 1Н), 4,47 (шир., 2Н), 4,38 (шир., 2Н), 3,98 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 1,19 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 420, 839, 861.
Пример 160. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-пирролидин-2-он-1-ил)-проп-1-иламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 1=15,8 Гц,), 7,42 (дд, 1=1,7, 7,5, Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,13 (шир., 1Н), 7,03 (д, 1Н, 1=8,5), 6,97 (дд, 1Н, 1=1,1, 7,7 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,46 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 3,98 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,43 (м, 4Н), 3,34 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,45 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 493, 515, 985, 1007.
Пример 161 (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,6 Гц,), 7,44 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,5 Гц,), 7,38 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=1,4, 7,5 Гц), 6,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 3,98 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,63-3,78 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 479, 501, 957, 979.
Пример 162. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 7,79 (д, 1Н, 1=1,7 Гц,), 7,63 (д, 1Н, 1=15,3 Гц,), 7,43 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,7 Гц),
7,38 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=1,4, 7,5 Гц), 6,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 4,18 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 3,98 (кв., 2Н, 1=6,9 Гц), 3,68 (м, 4Н), 3,53 (м, 4Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,19 (т, 3Н, 1=6,9 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 509, 531, 1017, 1039.
Пример 163. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(2-фурилкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 7,80 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,66 (д, 1Н, 1=15,4 Гц,), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,5 Гц), 7,40 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,98 (дд, 1Н, 1=1,1, 7,3 Гц), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,52 (дд, 1Н, 1=1,6, 3,5 Гц), 3,98 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,73-3,90 (м, 8Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 531, 553, 1061, 1083.
Пример 164. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е- [(3 -этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил] этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 97. Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,25 (т, 1=7 Гц, 6Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,65-1,80, 1,95-2,04, 2,51-2,63, 2,90-3,00, 3,15-3,30, 2,95-4,05, 4,42-4,55, 4,14 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,93-6,99 (м, 2Н), 7,17 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2 Гц, 1Н). Анализ для С25Н28СШО48: вычислено С 63,35; Н 5,95, N 2,95. Найдено: С 63,09; Н 6,24; N 2,77.
Пример 165. (2-Этоксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)]этенил)фенил] сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 155, соединение примера 164 гидролизуют с образованием соли, т.пл.165-166°С. Ή-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,35-1,58 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 1,78-1,91 (м, 1Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 4,05 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,12-4,35 (м, 2Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,96-7,05 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,28-7,48 (м, 4Н), 7,51 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2 Гц).
Пример 166. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил))фенил] сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 85, с заменой 5-иодиндола на 6иодбензолдиоксан, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. ΉЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 3Н), 3,44-3,57 (м, 2Н), 3,57-3,86 (м, 6Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д., 1=15,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,1 Гц,1Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРП + ) (М+Н) + при т/ζ 459, 461.
- 55 005563
Пример 167. (2-Изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-((4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,19 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,30-3,73 (шир.м, 8Н), 4,06 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,327,63 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 484. Анализ для С-,1 ΡΝώώ),: вычислено С 62,09; Н 6,04, Ν 8,69. Найдено: С 61,89; Н 6,13; Ν 8,51.
Пример 168. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изопропоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,20 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,32-3,73 (шир.м, 8Н), 4,79 (гепт., 1=6,1 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),
7,32-7,63 (м, 6Н), 7,89 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,7 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 498. Анализ для С26Н31М3§1О5: вычислено С, 62,76; Н 6,28, Ν 8,44. Найдено: С 62,57; Н 6,43; Ν 8,33.
Пример 169. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-изобутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 0,90 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,88 (гепт., 1=6,6 Гц, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,30-3,73 (шир.м, 8Н), 3,81 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 512. Анализ для С27Н33М381О5: вычислено С 63,38; Н 6,50, Ν 8,21. Найдено: С 63,15; Н 6,55; Ν 8,13.
Пример 170. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(( 1 -пропен-2-окси)карбонил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,88 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,30-3,78 (шир.м, 8Н), 4,65 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+ИН4) + при т/ζ 513. Анализ для С26Н29М3§1О5: вычислено С, 63,01; Н 5,90, Ν 8,48. Найдено: С 62,98; Н 6,06; Ν 8,27.
Пример 171. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-пропионилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 1,00 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,35 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,41-3,76 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,327,63 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+ИН4) + при т/ζ 485. Анализ для С25Н29№Б!О4: вычислено С 64,22; Н 6,25, Ν 8,99. Найдено: С 64,04; Н 6,44; Ν 8,80.
Пример 172. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,30-3,73 (шир.м, 8Н), 6,10 (с, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,91 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+ИН2)+ при т/ζ 470. Анализ для С23Н2&Ы481О4-0,26 СН3СООСН2СН3: вычислено С 60,48; Н 5,93, Ν 11,73. Найдено: С 60,10; Н 5,84; Ν 11,90.
Пример 173. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-метиламинокарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,58 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,28-3,70 (шир.м, 8Н), 6,52 (кв., 1=4,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,327,62 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+ИН4)+ при т/ζ 486. Анализ для С24НжЫ481О4-0,36 СН3СООСН2СН3: вычислено С 61,07; Н 6,22, Ν 11,19. Найдено: С 61,14; Н 6,41; Ν 11,19.
Пример 174. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ώ·,, 300 МГц) δ: 1,15 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 3,30-
3,40 (м, 1Н), 3,28-3,85 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,33-7,63 (м, 6Н), 7,92 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,67 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 4 90. Анализ для С^Н^ЗЮд вычислено С 63,78; Н 5,56, Ν 14,30. Найдено: С 63,83; Н 5,54; Ν 14,11.
Пример 175. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-гидроксиацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 56 005563
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,28-3,78 (шир.м, 8Н), 4,12 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 4,61-4,69 (шир.м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,337,63 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470. Анализ для С24Н27№381О5Д38СН3СООСН2СН3: вычислено С 60,93; Н 6,02, N 8,35. Найдено: С 60,95; Н 6,06; N 8,35.
Пример 176. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6, 6 Гц, 6Н), 3,30-
3,40 (м, 1Н), 3,28-3,88 (шир.м, 8Н), 6,61-6,66 (шир.м.,1Н), 7,31-7,63 (м, 6Н), 7,85-7,96 (шир.м.,1Н), 8,618,92 (м, 4Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 518. Анализ для С27Н27^81О/т0,24СН3СООСН2СН3: вычислено С 62,34; Н 5,41, N 13,01. Найдено: С 62,23; Н 5,50; N 13,10.
Пример 177. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((2-карбоксипиррол-3-ин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ίί-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,45 (м, 2Н),
7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,23 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,04 (м, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (ЕЗ1) при т/ζ 476, 4 98, 951, 973. Анализ для С25Н24Е^О38- 0,38 Е!ОАс: вычислено С 62,58; Н 5,35, N 2,75. Найдено: С 62,53; Н 5,27; N 2,76.
Пример 178. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 1,82-4,63 (шир.м, 9Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,62-6,66 (шир.м.,1Н), 7,25-7,63 (м, 6Н), 7,86-7,92 (шир.м, 1Н), 8,57-8,65 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 456.
Пример 179. (2-Изопропилфенил[2-трифторметил-4-(Е-(((2-карбоксипиррол-3-ин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 7,49 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,36-7,46 (м, 3Н), 7,23 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,74 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,00 (шир, 2Н), 4,48 (шир,1Н), 4,51 (шир, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (ЕЗ1) при т/ζ: -460, -492, -921.
Пример 180. (2-Изопропилфенил)[2-трифторметил-4-(Е-(((2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,45 (м, 2Н),
7,38 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,23 (м, 1Н), 6,80 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=15,4 Гц,), 5,82 (м, 1Н), 5,70 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,18 (шир.с, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,78 (д, 1Н, 1=11,5 Гц), 3,50 (м, 2Н), 3,01 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,58 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,19 (д, 6Н, 1=7,1 Гц). МС (ЕЗ1) при т/ζ: 450, 472, 921.
Пример 181. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метиламинокарбонил)пипераэин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,60 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,50-4,45 (шир.м, 7Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,62-6,66 (шир.м, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,81-7,92 (м, 2Н), 8,59-8,65 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 469.
Пример 182. (2-Изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-(((3-циклопропиламино-карбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 0,40-0,62 (шир.м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,50-4,41 (шир.м, 8Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,62-6,67 (шир.м, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,92 (м, 2Н), 8,59-8,64 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 495.
Пример 183. (2-Изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-((3-карбоксамидопиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,50-4,42 (шир.м, 7Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,62-6,67 (шир.м, 1Н), 7,12-7,62 (м, 8Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 8,60-8,65 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 455.
Пример 184. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-оксопиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
- 57 005563
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,32-2,55 (шир.м, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,64, 3,76 (с,с, 3Н), 3,68-4,58 (шир.м, 5Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,60-8,68 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 483. Анализ для С25Н26^81О6· 0,17 С6Н14: вычислено С 62,86; Н 5,75, N 5,63. Найдено: С 62,81; Н 5,83; N 5,60.
Пример 185. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 0,96-1,06 (м, 1Н), 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,07-4,39 (шир.м, 7Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,63 (м, 6Н), 7,92 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 440. Анализ для С26Н2^381О3: вычислено С 65,58; Н 6,65, N 9,56. Найдено: С 65,36; Н 6,87; N 9,27.
Пример 186. (1 -Этилиндол-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 85, за исключением того, что 5-иодоиндол заменяют на №этил-7-броминдол. Белое твердое вещество. 1 Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,30 (т, 1=7,05 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,52 (шир.с, 2Н), 3,58-3,84 (м, 6Н), 4,42 (кв., 1=7,05 Гц, 2Н), 6,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=0,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1= 15,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=0,9, 7,5 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+Н)+ при т/ζ 468, 470.
Пример 187. (3-[2-Метокси]этоксифенил)[2-хлор-4(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 85. !Н-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 3,45 (с, 3Н), 3,65-3,80 (м, 10Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 6,82 (шир.д, 1=15 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,20 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (шир.д, 1=15 Гц, 1Н).
Пример 188. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4,4'-3-диокситиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
№оксид 4-метилморфолина (0,0935 г, 0,798 ммоль) и 4А молекулярные сита (0,0333 г) добавляют к раствору (2-бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((тиоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида (0,1230 г, 0,27 ммоль; полученного в соответствии с процедурами, описанными в примере 1). Через 15 мин добавляют перрутенат тетрапропиламмония (0,0058 г, 0,0166 ммоль), и через 4 ч исходный материал расходуется, на что указывает ТСХ, после чего неочищенные продукты пропускают через пробку из двуокиси кремния, элюируя градиентом 5:2 гексан:этилацетат 9:1 СН2С12:МеОН. Затем смесь очищают препаративной ВЭЖХ и получают указанное в заголовке соединение (0,0138 г,10%). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,12 (д, 1=1,47 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,9, 1,3 2Н), 7,65 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,53 (м, 4Н), 7,03 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,12 (шир.с, 2Н), 3,98 (шир.с, 2Н), 3,26 (шир.с, 2Н), 3,19 (шир.с, 2Н), 1,54-2,29 (м, 6Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 486, 488, 490.
Пример 189. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-)((№карбометоксиметил-№(3-(пирролидин-2-он-1-ил) проп-1-ил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 189А. №карбометоксиметил-№(3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-ил)амин.
Метилбромацетат (1,35 мл, 14,3 ммоль) по каплям добавляют к раствору 3-аминопропил-2пирролидинона (2,0 мл, 14,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,7 мл) в СН2С12. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч., а затем концентрируют в вакууме и используют без дополнительной очистки.
Пример 189В. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-(№карбометоксиметил-№(3-(пирролидин-2-он-1-ил) проп-1-ил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 113, за исключением того, что 2,4-дихлортиофенол заменяют на 2-бромтиофенол, 2-хлорбензальдегид заменяют на 3,4-дихлорбензальдегид, а 1-(3-аминопропил)-5-((8)-гидроксиметил)-2-пирролидинон заменяют на соединение примера 189 А. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,07 (дд, 1=9,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,24-7,49 (м, 5Н), 7,05 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,14 (с, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,54 (м,
2Н), 3,13-3,43 (м, 4Н), 2,39 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 565, 567, 569.
Пример 190. (2-Бромфенил)[2-хлор-4-(Е-((4-8-окситиоморфолин-1-ил)-2-пирролидинон)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (0,0178 г, 14%) выделяют из той же самой смеси, которая описана в примере 188. Ίΐ-ЯМР (ДМСО-сР, 300 МГц) δ: 8,12 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,26-7,48 (м, 4Н), 7,04 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,29 (шир.м, 2Н), 3,97 (шир.м, 1Н), 3,61 (шир.м, 1Н), 2,80 (шир.м, 4Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 470, 472, 474.
Пример 191. (2-Метокси-5-хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
- 58 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СЭС1з, 300 МГц) δ: 8,44 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=15,1 Гц), 7,58 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,48 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,44 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=15,5 Гц,), 6,82 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,70 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ: 476, 498, 951, 973. Анализ для С22Н22СШ3058- 0,48 Е10Ас: вычислено С 55,44; Н 5,03, N 8,11. Найдено: С 54,36; Н 4,90; N 8,50.
Пример 192. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМС0-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,04 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 2,50-4,46 (шир.м, 9Н), 6,64 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 8,58-8,63 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 484. Анализ для С25Н2Х38105-0,2Н2О: вычислено С 61,60; Н 6,09, N 8,62. Найдено: С 61,63; Н 6,21; N 8,41.
Пример 193. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3,5-диметил-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМС0-б6, 300 МГц) δ: 1,00-1,20 (шир.м, 6Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,04 (с, 3Н), 2,76-4,58 (шир.м, 7Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,94 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 482.
Анализ для С26Н3Щ38104-0,3 Н2О: вычислено С 64,13; Н 6,54, N 8,63. Найдено: С 64,15; Н 6,61; N 8,50.
Пример 194. (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодоиндол заменяют на №метил-5-броминдол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,40-3,80 (м, 8Н), 3,86 (с, 3Н), 6,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=15, 6 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 454, 456.
Пример 195. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)]этенил)фенил] сульфид.
Пример 195 А. 6-Меркаптобензодиоксан.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 97А, с заменой 2-этоксибензола на 6-иодбензолдиоксан.
Пример 195В. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)]этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 32, с заменой 2,4-дихлорбензолтиола на 6меркаптобензолдиоксан, и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. !Н-ЯМР (ДМС0-б6, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,41-3,80 (м, 8Н), 4,28-4,38 (м, 4Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц,1Н), 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1 + ) (М+Н)+ при т/ζ 470. Анализ для С23Н23№,О68- 0,17 Н2О: вычислено С 58,46; Н 4,98, N 8,89. Найдено: С 58,47; Н 4,88; N 8,78.
Пример 196. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(пирролидин-2-он-1-ил)-проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 32, с заменой 2,4-дихлорбензолтиола на 6меркаптобензолдиоксан, а 1-ацетилпиперазина на 3-аминопропил-1-пирролидин-2-он и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,64 (п, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,92 (п, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,21 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,19 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,38-3,46 (перекрывающийся т, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,27-4,37 (м, 4Н), 6,70 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,1 Гц,1Н), 7,46 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 8,16 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (АРС1+) (М+Н)+ при т/ζ 484. Анализ для С24Н25Х068 - 0,51 СН2С12-0,24 МеОН: вычислено С 55,61; Н 5,09, N 7,86. Найдено: С 55,39; Н 5,48; N 8,26.
Пример 197. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1- ил)карбонил)]этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2-пирролидинона на этилнипекотат, и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. т.пл.73-75°С. !Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,74 (шир., 1Н), 1,78 (шир., 1Н), 2,10 (шир.,1Н), 2,54 (шир., 1Н), 2,95-3,70 (шир.,2Н), 3,90-4,10 (шир., 2Н), 4,15 (кв., 1=7,0 Гц, 1Н), 4,30-4,40 (м, 4Н), 4,65 (шир., 1Н), 6,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0
- 59 005563
Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 499. Анализ для С25Н2&Ы2О78: вычислено С 60,23; Н 5,26, Ν 5,62. Найдено: С 60,09; Н 5,43; Ν 5,47.
Пример 198. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2-пирролидинона на этилизонипекотат, и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества, т. пл. 78-88°С. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,80-3,50 (шир.,2Н), 4,15 (шир., 1Н), 4,16 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,34 (м, 4Н), 4,54 (шир., 1Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,12 (шир., 1Н),
7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (шир.,1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (С1/ЫН3) (М+Н)+ при т/ζ 499. Анализ для С25Н2&Ы2О78· 0,03 Н2О: вычислено С 60,16; Н 5,26, Ν 5,61. Найдено: С 60,15; Н 5,65; Ν 5,40.
Пример 199. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-^-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 199А. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-^-((4-карбометоксиэтенил)фенил]сульфид.
Бис-(2,2,2-трифторэтил) (метоксикарбонилметил)фосфонат (1,20 г, 3,77 ммоль) и 18-краун-6 (3,56 г, 13,48 ммоль) растворяют в 22 мл сухого ТГФ. Смесь охлаждают до -78°С, добавляют К^(81Ме3)2 (0,5М в ТГФ, 4,04 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Затем через канюлю добавляют (2-этоксифенил)[2трифторметил-4-формилфенил]сульфид (1,10 г, 3,77 ммоль, полученный в соответствии с процедурой, описанной в примере 1) в 13 мл ТГФ. После выдерживания в течение 1 ч при той же температуре охлаждающую баню удаляют и смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Затем добавляют насыщенный раствор ΝΠ-φΊ и смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией среднего давления на силикагеле с получением 772 мг (выход 60%) цис-изомера (1олефиновый=12,5 Гц) вместе с 322 мг (выход 25%) транс-изомера (1олефиновый=12,5 Гц).
Пример 199В. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-^-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 199А превращают в соответствующий амид в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 7,64 (д, 1Н, 1=16, 9 Гц), 7,32-7,4 (м, 2Н), 6,98 (м, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 6,65 (д, 1Н, 1=12,1 Гц), 6,08 (д, 1Н, 1=12,2 Гц), 3,98 (кв, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,68 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,44-3,54 (м, 4Н), 2,11 и 2,05 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) при т/ζ 479, 501.
Пример 200. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((6-метилпирид-2-иламино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 8,12 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,78 (с, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 7,63 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,46 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,8 Гц), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,04 (д, 1Н , 1=8,1 Гц), 6,99 (дд, 1Н, 1=1,2, 7,6 Гц), 6,92 (м, 2Н), 6,50 (д, 1Н , 1=15,6 Гц), 3,99 (кв, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,47 (с, 3Н), 1,19 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) при т/ζ 459, 481. Анализ для С^Ц^Е^О^ · 1,1 Н2О: вычислено С, 60,27; Н 4,89, Ν 5,86. Найдено: С 60,28; Н 5,05; Ν 5,94.
Пример 201. (2-Метил-3 -хлорфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 8,46 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,54 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,47 (дд, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,27 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н , 1=15,4 Гц), 6,68 (д, 1Н , 1=8,5 Гц), 3,633,78 (м, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н). МС (Е81) при т/ζ 460, 482, 919. Анализ для С22Н22С1^3О48: вычислено С 57,45; Н 4,82, Ν 9,14. Найдено: С 75,54; Н 5,08; Ν 8,82.
Пример 202. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3 -карбоксамидопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2-пирролидинона на нипекотамид, и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, т. пл. 243-245°С. Ή-ЯМР (СОС13, 500 МГц) δ: 1,38-1,50 (м, 2Н), 1,77-2,00 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,32-4,36 (м, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,04-7,16 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470.
Анализ для С23Н23Ы3О68Я,37 Н2О: вычислено С 58,01; Н 5,03, Ν 8,82. Найдено: С 58,02; Н 5,13; Ν 8,61.
Пример 203. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)]этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2пирролидинона на этилпипеколинат, и получают указанное в заголовке соединение в виде светложелтого твердого вещества, т.пл. 74-75°С. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,32-1,55 (м, 2Н), 1,60-1,82 (м, 3Н), 2,33 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,23 (кв., 1=6,5 Гц, 2Н), 4,32 (кв., 1=5,0
- 60 005563
Гц, 4Н), 5,45 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,10 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 8,38 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 499. Анализ для С .П.-А О 8-0,1111;О: вычислено С 59,99; Н 5,28, N 5,60. Найдено: С 59,98; Н 5,42; N 5,91.
Пример 204. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксамидопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2пирролидинона на изонипекотамид, и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. >230°С. 1 Н-ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ: 1,35 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,32 (м, 4Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 470. Анализ для С23Н23№!О68-0,13Н2О: вычислено С 58,55; Н 4,97, N 8,91. Найдено: С 58,41; Н 5,14; N 9,30.
Пример 205. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил))фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 196, с заменой №(3'-аминопропил)-2-пирролидинона на Вос-пиперазин, и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества, т. пл. 165-167°С. 1 Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,48 (с, 9Н), 3,50 (м, 4Н), 3,65 (шир.м, 4Н), 4,32 (м, 4Н), 6,89 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 8,40 (м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 528. Анализ для С26Н29ЩО78: вычислено С, 59,19; Н 5,54, N 7,96. Найдено: С 58,85; Н 5,69; N 8,20.
Пример 206. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((син-3,5-диметилморфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-дб, 300 МГц) δ: 1,10-1,18 (м, 12Н), 2,29-2,39 (м, 1Н), 2,67- 2,78 (м, 1Н), 3,30-3,53 (м, 3Н), 4,17-4,38 (м, 2Н), 6,63 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,92 (дд, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н) + при т/ζ 441. Анализ для С24Н28^З1О4: вычислено С, 65,43; Н 6,41, N 6,36. Найдено: С 65,69; Н 6,70, N 6,17.
Пример 207. (2-Изопропилфенил) [2-нитро-4-(Е-( (анти-3,5-диметилморфолин-1- ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,07-1,12 (м, 6Н), 1,15 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 3,32-3,48 (м, 3Н), 3,60-3,83 (шир.м, 2Н), 3,87-3,98 (м, 2Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,93 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 441.
Пример 208. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -карбоэтоксипиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,08-1,26 (м, 3Н), 2,52-3,16 (шир.м, 4Н), 3,25-3,40 (м, 1Н), 3,41-4,26 (шир.м, 5Н), 6,61-6,67 (шир.м, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,93 (шир.м, 1Н), 8,58-8,64 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 484. Анализ для С25Н29Щ81О5: вычислено С, 62,09; Н 6,04, N 8,69. Найдено: С 61,96; Н 6,28; N 8,49.
Пример 209. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-изопропоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,07-1,21 (шир.м, 6Н), 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,52-3,16 (шир.м, 4Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,41-4,24 (шир.м, 3Н), 4,81-4,97 (м, 1Н), 6,61-6,68 (шир.м, 1Н), 7,32-7,63 (м, 6Н), 7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,60-8,66 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 498. Анализ для СбН^АОз: вычислено С 62,76; Н 6,28, N 8,44. Найдено: С 62,51; Н 6,52; N 8,14.
Пример 210. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-диметиламинокарбонил)-4-метилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,82, 2,84 (с,с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,12-4,24 (шир.м, 8Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,60-8,66 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 497. Анализ для С26Н32^З1О4 · 0,42 Н2О: вычислено С, 61,94; Н 6,56, N 11,11. Найдено: С 62,00; Н 6,78; N 10,89.
Пример 211. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбометокси-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 71, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,59-1,75 (шир.м, 2Н), 2,50-3,14 (шир.м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,60, 3,61, (с,с, 3Н), 4,01-4,44 (шир.м, 4Н), 5,05-5,10 (шир.м, 1Н), 6, 63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,60-8,66 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 485.
- 61 005563
Пример 212. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксиметил-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,49-1,90 (шир.м, 2Н), 2,75-3,14 (шир.м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,40-4,23 (шир.м.,5Н), 4,38-4,52 (м, 1Н), 4,60-4,73 (м.,1Н), 6,61-6,66 (м, 1Н), 7,27-7,61 (м, 6Н), 7,84-7,93 (шир.м, 1Н), 8,54-8,63 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 457. Анализ для С24НжМ2§1О5-0,47Н2О: вычислено С 61,97; Н 6,27, N 6,02. Найдено: С 62,02; Н 6,49; N 5,90.
Пример 213. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-(метоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ίΐ-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,45 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,5 Гц), 7,48 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 6,95 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 6,90 (м, 2Н), 5,34 (шир.с, 1Н), 4,66 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,18 (м, 1Н), 3,00 (м, 3Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ 553, 575.
Пример 214 (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71.
!Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 7,45 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,8 Гц), 7,4-
7,35 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,97 (дд, 1Н, 1=1,2, 7,6 Гц), 6,87-6,91 (м, 2Н), 5,36 (шир.с, 1Н), 3,98 (кв., 2Н, 1=6,9 Гц), 3,90 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,18 (т, 3Н, 1=6,9 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 509, 531.
Пример 215. (2-Этоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбокси-4-(метоксикарбонил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,10 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,00 (кв., 2Н, 1=6,9 Гц), 3,57 (с, 3Н), 1,09 (т, 3Н, 1=6,9 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ -537, -569.
Пример 216. (Индол-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 6-броминдол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,03 (с, 3Н), 3,40-3,77 (м, 8Н), 6,52-6,55 (м, 1Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (АРО)+(М+Н)+ при т/ζ 440, 442.
Пример 217. (1 -Этил,3 -(диметиламинометил)индол-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 7-бром-3-Ы,№диметилметил-Н-этилиндол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,30 (т, 1=7,05 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,41 (с, 6Н), 2,93-3,05 (м, 2Н), 3,47-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,87 (м, 6Н), 6,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=0,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=0,9, 7,8 Гц, 1Н). МС (Ε8Ι+) (М+Н)+ при т/ζ 525, 527.
Пример 218. (5-Этоксибензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 6-бром-5-этоксибензодиоксан, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСР,, 300 МГц) δ: 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 3,54 (шир.с, 2Н), 3,60-3,88 (м, 6Н), 4,06 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,33 (с, 4Н), 6,70 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРО)+(М+Н)+ при т/ζ 503, 505.
Пример 219. (2-Этил-4-бромфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 32. 1 Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ: 8,43 (д, 1=2,0, Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,407,48 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н, 1=15,2 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 3,63-3,77 (м, 6Н), 3,54 (м, 2Н), 2,72 (кв.,2Н, 1=7,5 Гц), 2,15 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,5 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 518, 520, 542, 627. Анализ для С23Н24ВгЩ3О48: вычислено: С 53,08, Н 4,60, N 7,93. Найдено: С 53,29, Н 4,67, N 8,11.
Пример 220. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)-карбонил)этенил)) фенил]сульфид.
- 62 005563
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 203 в основных условиях (вод. №ЮН/ЕЮН) с образованием светло-желтого твердого вещества, т.пл.165°С (разл.). 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,15-1,52 (м, 3Н), 1,46-1,62 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,45 (шир., 1/2Н), 4,00 (шир., 1/2Н), 4,44 (шир., 1/2Н), 4,800 (шир., 1/2Н), 6,83 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (д,1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд,1=2,0, 14,0 Гц, 1Н), 7,15 (д,1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (д,1=15,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1= 15,5 Гц, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 8,52 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 469 (М-Н)+, 471 (М+Н)+. Анализ для СЭЕА О 341 · Ч1ОН · 2,7 Н2О: вычислено С, 47,54; Н 4,75, N 4,82. Найдено: С 47,18; Н 4,36; N 4,89.
Пример 221. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил))фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем снятия защиты с соединения примера 33 с использованием ТРА в СН2С12. Полученный свободный амин обрабатывают трет-бутилбромацетатом и ТЕА в ацетонитриле при комнатной температуре с последующим снятием защиты с использованием ТРА в СН2С12, в результате чего образуется светлое твердое вещество, т.пл.120°С (разл.). 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,20-3,45 (м, 4Н), 4,20 (с, 2Н), 3,50-3,80 (м, 4Н), 4,28-4,46 (м, 4Н), 6,86 (д,1=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (м, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н), 8,63 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 484 (М-Н)+, 486 (М+Н)+. Анализ для С23Н21№О73-1,19 СРзСООН-1,34Н2О: вычислено С 47,63; Н 4,11, N 6,89. Найдено: С 47,93; Н 4,51; N 6,49.
Пример 222. (3 -Морфолинфенил)[2-нитро(4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 62, с использованием соединения примера 103 в качестве исходного материала. 1 Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,80 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н 1=15,4 Гц), 7,43 (м, 1Н), 7,32 (т, 1Н 1=8,1 Гц), 7,08 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 3,87 (т, 4Н, 1=4, 8 Гц), 3,63-3,79 (м, 6Н), 3,50-3,55 (м, 2Н), 3,18 (т,4Н, 1=4,8 Гц), 2,10 (с, 3Н). МС (Ε3Ι) при т/ζ 520, 542, 1061.
Пример 223. (5-Этоксибензодиоксан-8-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 8-бром-5-этоксибензодиоксан, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,52 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 3,48-3,59 (м, 2Н), 3,59-3,85 (м, 6Н), 4,16 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,22-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 6,59 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРС1)+(М+Н)+ при т/ζ 503, 505.
Пример 224. (5-Хлор-8-этоксихинолин-7-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 5-хлор-8-этокси-7-иодхинолин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,37 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 3,413,82 (м, 8Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1= 3,9, 8,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,55 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 9,05 (дд, 1= 1,8, 3,9 Гц, 1Н), МС (АРС1)+(М+Н)+ при т/ζ 530, 532, 534.
Пример 225. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 225А. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(карбокси)этенил)фенил]сульфид. К перемешиваемой смеси 4-хлор-3-нитрокоричной кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ с К2СО3 (911 мг, 6,6 ммоль) по каплям добавляют 2-изопропилбензолтиол (372 мл, 2,2 ммоль) в 1 мл ДМФ. Затем полученную смесь нагревают при 70°С в атмосфере азота в течение ночи. После этого добавляют воду (25 мл) и реакционную смесь подкисляют 3н. НС1 до рН = 4. Мутную смесь экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №23О4, концентрируют в вакууме и получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла, которое используют в реакции сочетания с дополнительной очисткой.
Пример 225В. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 92, за исключением того, что бензойную кислоту заменяют коричной кислотой примера 225А, а хлорид аммония заменяют этилнипекотатом, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,27 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,69-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,99 (м, 1Н), 1,992,20 (м, 1Н), 2,45-2,62 (м, 2Н), 3,45 (септет, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,56-3,80 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 2Н), 4,16 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,65-4,81 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,4, 6,9 Гц, 1Н), 7,42 (шир.д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,52 (перекрывающиеся д, 2Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (АРС1)+(М+Н)+ при т/ζ 483.
- 63 005563
Пример 226. (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 225В, а КОН заменяют №1ОН. в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 1,15 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,30-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,88-2,04 (м, 2Н), 2,95-3,17 (м, 1Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 4,06-4,22 (м, 2Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,33-7,53 (м, 3Н), 7,56-7,68 (м, 3Н), 7,91 (дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н). МС (АРС1)+(М+Н)+ при т/ζ 455.
Пример 227. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-этансульфониламино-карбонил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору свободной кислоты (50 мг, 0,11 ммоль) примера 226 в 1 мл метиленхлорида последовательно добавляют этилсульфонамид (18 мг, 0,17 ммоль), ЕЭЛС (25 мг, 0,13 ммоль) и ЭАМР (2,7 мг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем растворитель удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении и остаток очищают на А111сс11 кер-рак, элюируя смесью 1% МеОН в ЕЮАс, с получением 30 мг (выход 50%) целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6,3 Гц, 6Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,61-1,74 (м, 2Н), 1,84-2,04 (м, 1Н), 2,13-2,35 (м, 1Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,44 (п, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,53-3,66 (м, 1Н), 3,66-3,85 (м, 2Н), 4,00-4,18 (м, 1Н), 6,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (Е8Г) (М+Н)+ при т/ζ 546.
Пример 228. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-(4-метилпиперазин)сульфониламинокарбонил) пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 228, за исключением того, что этилсульфонамид заменяют на №метилпиперазинсульфонамид. 1 Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,40-2,10 (м, 9Н), 2,60 (с, 3Н), 2,60-2,76 (м, 4Н), 2,90 (шир.с, 3Н), 3,44 (септет, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,52-4,08 (м, 4Н), 6,71 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,57 (м, 4Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ при т/ζ 616. Анализ для С29Н37^О682-1,13 Н2О: вычислено С 54,76; Н 6,22, N 11,01. Найдено: С 54,78; Н 6,11; N 10,87.
Пример 229. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((3-п-толуолсульфониламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 228, за исключением того, что этилсульфонамид заменяют на п-толуолсульфонамид. 1 Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 2Н), 2,05-2,24 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,48-2,60 (м, 2Н), 3,45 (септет, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,50-3,85 (м, 3Н), 3,85-4,12 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (перекрывающийся д, 1Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,44 (с, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 608.
Пример 230. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-метил-4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 0,94-1,18 (м, 3Н), 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,98-2,08 (шир.м, 3Н), 2,69-3,74 (шир.м.,4Н), 4,02-4,65 (шир.м.,4Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,317,63 (м, 6Н), 7,88-7,96 (шир.м., 1Н), 8,65 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 468. Анализ для С25Н29№,81О4-0,1 Н2О: вычислено С 63,91; Н 6,70, N 8,94. Найдено: С 63,54; Н 6,41; N 8,67.
Пример 231. (2-Гидроксифенил)[2-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1, т.пл.157-158°С. 1 Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 3,60-3,76 (м, 8Н), 6,42 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,99-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,42-7,55 (м, 4Н). Анализ для С19Н18СШО38: вычислено С 60,71; Н 4,83, N 3,73. Найдено: С 60,48; Н 5,05; N 3,69.
Пример 232. (1-(Карбоксиметил)индол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору индолового соединения примера 85 (35 мг, 0,080 ммоль) в 1 мл безводного ДМСО добавляют измельченный КОН (18 мг, 0,32 ммоль). Через 45 мин добавляют третбутилбромацетат (23,5 мл, 0,16 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем добавляют воду и реакционную смесь подкисляют 3н. НС1 до рН = 3. Указанное в заголовке соединение (25 мг, 63%) собирают путем фильтрации и сушат в вакуумной печи с получением белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 2,04 (с, 3Н), 3,38-3,80 (м, 8Н), 4,59 (с, 2Н),
6,45 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н). МС (Е81)+ (М-Н)+ при т/ζ 496, 498.
- 64 005563
Пример 233. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 84, за исключением того, что 2-бромтиофенол заменяют на 6-меркаптобензолдиоксан. Белое твердое вещество. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 3,46-3,89 (м, 8Н), 4,30 (дд, 1=2,1, 6,0 Гц, 4Н), 6,84 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,97-7,10 (м, 3Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (Ε8Ι)+ при т/ζ 493.
Пример 234. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-( 1 -пирролидин-2-онил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,58-1,68 (м, 2Н), 1,85-1,97 (м, 2Н), 2,18-2,24 (м, 2Н), 3,10-3,22 (м, 4Н), 3,30-3,39 (м, 3Н), 6,65-6,72 (м, 2Н), 7,32-
7,45 (м, 2Н), 7,57-7,62 (м, 3Н), 7,76 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,11-8,17 (м, 1Н), 8,44 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (ЛРС.Ч) (М+Н)+ при т/ζ 468. Анализ для С25Н29^81О4 · 0,26 СН3СООСН2СН3: вычислено С, 63,77; Н 6,39, N 8,57. Найдено: С 63,46; Н 6,37; N 8,90.
Пример 235. (3 -(2-Морфолиноэтиламино)фенил][2-трифторметил-(4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 62, с использованием соединения примера 103 в качестве исходного материала. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,78 (д, 1Н, 1=1,4 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,21 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,12 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,82 (м, 1Н), 6,76 (т, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 3,72 (м, 10Н), 3,51-3,55 (м, 2Н), 3,16 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,64 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,50 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ 563.
Пример 236. (2-Пирролидин-1-илфенил][2-нитро-(4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 62, с использованием соединения примера 103 в качестве исходного материала. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,40 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,82 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 6,76 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,70 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,59 (дд, 1Н, 1= 2,4, 8,1 Гц), 3,61-3,79 (м, 6Н), 3,51-3,54 (м, 2Н), 3,28 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,01 (м, 4Н). МС (Ε8Ι) при т/ζ 504.
Пример 237. (3 -Бромфенил)[2-нитро-(4-(Е-((3 -карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 8,40 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,75 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,48-7,56 (м, 2Н), 7,38 (т, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,00 (шир., 1Н), 6,87 (д, 1Н, 1=9,5 Гц), 4,16 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 3,99 (шир., 2Н), 3,70 (шир., 1Н), 3,30 (шир., 1Н), 3,00 (шир., 1Н), 2,55 (с, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,89 (шир., 1Н), 1,85 (шир., 1Н), 1,27 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 519, 521. Анализ для С23Н23В^2О58-0,19Н2О: вычислено С 52,84; Н 4,51, N 5,36. Найдено: С 52,85; Н 4,55; N 5,28.
Пример 238. (3-Бромфенил][2-нитро-(4-(Е-((4-карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 8,41 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,38 (т, 1Н, 1=7,9 Гц,), 6,98 (шир., 1Н), 6,88 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,18 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц), 3,64-3,78 (шир., 4Н), 3,55 (шир., 4Н), 1,29 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (Ε8Ι) при т/ζ 520, 522.
Пример 239. (2-(Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил) [2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на смесь 2-гидроксиметил-6-бромбензодиоксана и 2-гидроксиметил-7-бромбенздиоксана, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц, смесь региоизомеров, 3:2) δ: 2,15 (с, 3Н), 3,46-3,83 (м, 8Н), 3,83-4,01 (м, 2Н), 4,10-4,42 (м, 4Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), [6,95 (д), 6,98 (д), 1=4,8 Гц, 1Н всего], [7,04 (т), 7,07 (т), 1=1,5 Гц, 1Н всего], [7,10 (д), 7,11 (д), 1=2,4 Гц, 1Н всего], 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (АРОЕСМ+Н)4 при т/ζ 489.
Пример 240. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1 -иламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 233, с заменой 1-ацетилпиперазина на 3аминопропил-1-пирролидин-2-он и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 1,69-1,80 (м, 2Н), 2,08 (п, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,27-3,48 (м, 6Н), 4,24-4,34 (м, 4Н), 6,44 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=2,7, 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=2,7 Гц,1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (Б8Г)(М+Н)- при т/ζ 507.
- 65 005563
Пример 241. (3 -(Диметиламинометил)индол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 217, за исключением того, что индол примера 186 заменяют на индол примера 85, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 2,15 (с, 3Н), 2,54 (с, 6Н), 3,47-3,85 (м, 8Н), 4,05 (с, 2Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,56 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ при т/ζ 497, 499. Анализ для С26Н29С1Ы4О28-0,46 ТЕЛ-1,72 МеОН: вычислено С 56,89; Н 6,06, N 9,27. Найдено: С 56,83; Н 6,15; N 9,46.
Пример 242. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 225, за исключением того, что этилнипекотат заменяют на этилпипеколинат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,28 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,34-1,62 (м, 2Н), 1,62-1,84 (м, 3Н), 2,32 (шир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,33-3,54 (м, 1Н), 3,45 (септет, 1=6, 9 Гц, 1Н), 3,99 (шир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,21 (кв., 1=7,35 Гц, 2Н), 5,46 (шир.с, 1Н), 6,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,60 (м, 3Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 483.
Пример 243. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 226, за исключением того, что этиловый эфир примера 225 заменяют на этиловый эфир примера 242, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н), 1,40-1,89 (м, 5Н), 2,34 (шир.д., 1=11,7 Гц, 1Н), 3,31-3,51 (м, 1Н), 3,44 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 5,42 (шир.с, 1Н), 6,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,99 (шир.д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=2,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,45-7,58 (м, 3Н), 7,64 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 455. Анализ для С24Н2&№2О58-0,08 Н2О: вычислено С 63,22; Н 5,78, N 6,14. Найдено: С 63,21; Н 5,65; N 6,00.
Пример 244. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 225, за исключением того, что этилнипекотат заменяют на этилизонипекотат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,27 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,94-2,09 (м, 2Н), 2,09-3,15 (м, 1Н), 3,15-3,39 (м, 1Н), 3,44 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,954,14 (м, 1Н), 4,16 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,40-4,63 (м, 1Н), 6,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,29 (тд, 1=2,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46-7,60 (м, 3Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 483.
Пример 245. (2-изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 226, за исключением того, что этиловый эфир примера 225 заменяют на этиловый эфир примера 244, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,18 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н), 1,65-1,89 (м, 2Н), 1,97-2,14 (м, 2Н), 2,59-2,74 (м, 1Н), 2,93-3,20 (м, 1Н), 3,20-3,42 (м, 1Н), 3,44 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,97-4,18 (м, 1Н), 4,40-4,65 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,30 (тд, 1=2,7, 6,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,65 (м, 3Н), 7,60 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 455.
Пример 246. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-(((4-п-толуолсульфониламинокарбонил)пиперидин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 229, за исключением того, что кислоту примера 226 заменяют на кислоту примера 245, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6, 9 Гц, 6Н), 1,18-1,39 (м, 2Н), 1,67-1,79 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,60-2,75 (м, 1Н), 2,96-3,14 (м, 1Н), 3,26-3,42 (м, 1Н), 3,34 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,10-4,42 (м, 2Н), 6,62 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,43 (м, 4Н), 7,45 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7,87 (дд, 1=2,7, 8,4 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=2,7 Гц, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ при т/ζ 606. Анализ для С31Нзз^О682-0,26Н2О: вычислено С 60,80; Н 5,52, N 6,86; Найдено: С 60,85; Н 5,84; N 6,61.
Пример 247. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбокси-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,53-1,70 (шир.м, 2Н), 2,92-3,52 (шир.м., 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,98-4,44 (шир.м, 4Н), 4,90-5,20
- 66 005563 (шир.м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,62 (м, 6Н), 7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,58-8,64 (шир.м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 471. Анализ для С24Н26^81О6: вычислено С 61,26; Н 5,57, N 5,95. Найдено: С 61,05; Н 5,85; N 5,73.
Пример 248. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид. Осуществляют процедуры, описанные в примере 240, за исключением того, что №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон заменяют на этилнипекотат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого гигроскопичного твердого вещества. 1 Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,54 (м, 1Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,92-3,40 (м, 2Н), 3,60-4,10 (м, 2Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,25-4,32 (м, 4Н), 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=2,0, 15,0 Гц, 3Н), 7,05 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н). МС (СЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 522. Анализ для С.113.1; ;\О,8: вычислено С 59,88; Н 5,02, N 2,69. Найдено: С 59,92; Н 5,39; N 2,56.
Пример 249. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 240, за исключением того, что №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон заменяют на этилпипеколинат. 1НЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,35-1,54 (м, 2Н), 1,64-1,82 (м, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 4,22 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,26-4,34 (м, 4Н), 5,48 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (дд, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (СЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 522. Анализ для СНа^ОзЗ: вычислено С 59,88; Н 5,02, N 2,69. Найдено: С 60,25; Н 5,12; N 2,55.
Пример 250. (Бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 198 в основных условиях (вод. №1ОН/ЕЮН) и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,44 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 4,20-4,35 (м, 4Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (шир., 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,60 (шир., 1Н), 8,40 (с, 1Н). МС (Е81) т/ζ 469 (М-1)-.
Пример 251. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 7,75 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 7,40 (шир., 1Н), 7,06 (д, 1Н, 1=2,2 Гц), 6,96-7,02 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,30 (м, 5Н), 3,99 (шир., 2Н), 3,29 (шир., 2Н), 2,60 (шир., 2Н), 1,85 (шир., 2Н). МС (Е81) при т/ζ -492.
Пример 252. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 24 0, за исключением того, что №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон заменяют на этилизонипе-котат с образованием белого клейкого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 2Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,00-3,30 (шир.,2Н), 4,15 (м, 3Н), 4,26-4,34 (м, 4Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,50 (шир., 1Н), 7,75 (с, 1Н). МС (СЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 522. Анализ для С24Н22Р.ЦО58-0,1Н2О: вычислено С 58,20; Н 4,52, N 2,83. Найдено: С 58,14; Н 4,69; N 2,76.
Пример 253. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 240, за исключением того, что №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон заменяют на 1-Вос-3-карбометоксипиперазин с образованием белого твердого вещества, т.пл. 85-87°С. 1 Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,46 (с, 9Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,08-3,20 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,90 (м, 1Н), 4,25-4,34 (м, 4Н), 4,58-4,66 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,62 (шир., 1Н), 7,76 (с, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 609. Анализ для С29Н31Р;Ц2О78: вычислено С 57,23; Н 5,13, N 4,60. Найдено: С 57,09; Н 5,25; N 4,37.
Пример 254. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой соединения примера 255 метилхлорформиатом и пиридином в СН2С12 при комнатной температуре с образованием белой пены. 1 Н-ЯМР (ΟΌΟ'Η, 300 МГц) δ: 3,00 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,90 (м, 1Н), 4,10 (шир.,1Н), 4,28-4,34 (м, 4Н), 4,64 (м, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (С%Н3) (М+Н)+ при т/ζ 567. Анализ для С26Н25Р3^О78: вычислено С 55,12; Н 4,45, N 4,94. Найдено: С 55,18; Н 4,70; N 4,68.
- 67 005563
Пример 255. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем снятия защиты с соединения примера 253 с использованием ТЕА в СН2С12 с образованием светло-желтого твердого вещества, т.пл. 70-72°С.
!Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 2,90 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 4,25-4,34 (м, 4Н), 4,70 (шир., 1Н), 5,46 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,967,04 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0, Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (СЖН3) (М+Н)+ при т/ζ 509. Анализ для С24Н23Е3^О58-1,55 Н2О: вычислено С 53,74; Н 4,90, N 5,22. Найдено: С 54,04; Н 4,59; N 4,82.
Пример 256. (2-Метил-3-(карбоэтоксиметил)индол-5-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 256А. (4-Бромфенил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Бромид получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 12, за исключением того, что 2-бромтиофенол заменяют на 4-бромтиофенол, а 3,4-дихлорбензальдегид заменяют на 4-фтор-3трифторметилбензальдегид.
Пример 256В. (4-Гидразинофенил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфида, бензофенона гидразон.
К перемешиваемому раствору вышеуказанного бромида (1,0 г, 2,12 ммоль) в 10 мл толуола с Рб(ОАс)2 (9,5 мг, 0,04 ммоль), ВШЛР (40 мг, 0,06 ммоль) и гидразона бензофенона (437 мг, 2,12 ммоль) добавляют №1О1-Ви (285 мг, 2,97 ммоль). Реакционную смесь барботируют N в течение 2 мин, а затем ее нагревают при 80°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения до комнатной температуры. После этого добавляют воду, смесь фильтруют через целит и промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на 81О2, элюируя смесью 10-30% Е1ОАс/гексан, с получением 170 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого пенистого твердого вещества.
Пример 256С. (2-Метил-3 -(карбоэтоксиметил)индол-5-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору гидразона (90 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл этанола добавляют левуниловую кислоту (24 мл, 23 ммоль) и п-ТкОН (146 мг, 0,75 ммоль). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и нас.№НСО3. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают препаративной ВЭЖХ СИкои, как описано в примере 38В, и получают 6,0 мг (7%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,20 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 3,55-3,83 (шир.м, 8Н), 3,67 (с, 2Н), 4,12 (кв., 1=7,4 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н). Ме (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 533.
Пример 257. (1-(2-Метоксиэтил)индол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 232, за исключением того, что третбутилбромацетат заменяют бромэтилметиловым эфиром, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 2,14 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,46-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,80 (м, 6Н), 3,75 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,54 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=2,1, 11,7 Гц, 1Н), 7,26 (перекрывающийся д, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 498, 500.
Пример 258. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-ацетоксиметил-4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,51-1,90 (шир.м, 2Н), 1,92-2,06 (м, 3Н), 2,50-3,21 (шир.м, 2Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,40-4,44 (шир.м, 5Н), 4,88-4,97 (шир.м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,31-1,62 (м, 6Н), 7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,58-8,64 (шир.м, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 499. Анализ для С26Н3(№81О6-0,29 Н2О: вычислено С 61,98; Н 6,12, N 5,56. Найдено: С 62,00; Н 6,35; N 5,55.
Пример 259. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(диметиламинокарбонил)-4-гидроксипиперидин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,54-1,75 (шир.м, 2Н), 2,81, 2,82 (шир.с, шир.с, 3Н), 3,00, 3,04 (шир.с, шир.с, 3Н), 2,75-3,60 (шир.м, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,90-4,28 (шир.м, 2Н), 4,95-5,28 (шир.м, 1Н), 6,61-6,66 (м, 1Н), 7,34-7,62 (м, 6Н),
- 68 005563
7,87-7,94 (шир.м, 1Н), 8,58-8,63 (шир.м, 1Н). МС (ЕЗ1)(М+Н)+ при т/ζ 498. Анализ для СЛ^Д·^ Н2О: вычислено С 61,99; Н 6,34, N 8,34. Найдено: С 61,96; Н 6,37; N 8,56.
Пример 260. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-цианоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,30-4,16 (шир.м, 5Н), 4,20-4,29 (шир.м, 1Н), 5,07 (т, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,44 (м, 2Н), 7,54-7,62 (м, 4Н), 7,91 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 438. Анализ для С23Н2^381О^0,25С6Н14: вычислено С 64,11; Н 5,82, N 9,15. Найдено: С 63,99; Н 6,00; N 9,12.
Пример 261. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксиморфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,12-1,27 (м, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,15-4,33 (шир.м, 9Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,50-7,62, (м, 4Н), 7,88-7,96 (шир.м, 1Н), 8,65 (шир.с, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 485. Анализ для вычислено С, 61,97; Н 5,82, N 5,78. Найдено: С 61,83; Н 6,07; N 5,74.
Пример 262. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 260 (160 мг, 0,336), азид натрия (56,6 мг, 0,872 ммоль), п-Ви38пС1 и ТГФ смешивают в реакционной пробирке, продувают азотом и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 1н. НС1. Смесь три раза экстрагируют этилаце-татом и объединенные органические слои сушат над Мд8О4. Смесь фильтруют через короткую пробку силикагеля, в результате чего получают 96 мг (выход 56%) нужного продукта. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,96-4,62 (шир.м, 7Н), 4,77 (дд, 1=10,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,58-6,67 (м, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,92 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,62-8,67 (шир.м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 481. Анализ для С23Н24^81О<1,2 Н2О: вычислено С 54,93; Н 5,31, N 16,71. Найдено: С 54,97; Н 5,12; N 16,50.
Пример 263. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Путем гидролиза соединения примера 252 в основных условиях (вод. №ОН/ЕЮН) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 88°С (разл.). Ή-НМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,40 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 7,00 (м, 4Н), 7,20 (м, 2Н), 7,90 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 12,30 (с, 1Н). МС (АРС1) т/ζ 494 (М+1)+. Анализ для С24Н22Е^О58й,1Н2О: вычислено С 58,20; Н 4,52, N 2,83. Найдено: С 58,14; Н 4,69; N 2,76.
Пример 264. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Путем гидролиза соединения примера 249 в основных условиях (вод. №ОН/ЕЮН) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 90°С (разлож.). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,15-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 4,32 (м, 1Н), 5,20 (м, 1Н), 7,02 (м, 4Н), 7,30-7,52 (м, 2Н), 7,84 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н). МС (АРС1) т/ζ 494 (М+Н)+. Анализ для С24Н22Е^О5Д3Н2О: вычислено С 57,78; Н 4,57, N 2,81. Найдено: С 57,87; Н 4,57; N 2,76.
Пример 265. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбометоксипиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,98-7,04 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,84 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 4,31 (м, 4Н), 4,18 (кв, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,68 (шир.,4Н), 3,54 (шир.с, 4Н), 1,29 (т,3Н, 1=7,2 Гц). МС (ЕЗ1) т/ζ 523, 545, 1045, 1067.
Пример 266. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро[5.4]декан-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-НМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,13 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,98-7,06 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 3,92 (с, 4Н), 3,74 (шир.,2Н), 2,62 (шир.,2Н), 1,63 (шир.,4Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 508, 1015.
Пример 267. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифтор-4-(Е-((4-(бензимидазолон-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,32 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,66 (д, 1Н, 1=15,4 Гц),
7,44 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,0-7,12 (м, 6Н), 6,94 (д, 1Н, 1=9, 9 Гц), 6,90 (д, 1Н, 1=2,6 Гц), 4,98 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,20 (м, 5Н), 3,31 (шир.,1Н), 2,83 (шир.,1Н), 2,40 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 582, 604, 1163, 1185.
- 69 005563
Пример 268. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(метиламинокарбонил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,75 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,96-7,02 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 4,28 (м, 4Н), 3,95 (шир.,2Н), 3,50 (м, 1Н), 2,82 (с, 3Н),
2,40 (м, 1Н), 2,15 (шир.,1Н), 1,88 (шир.,1Н), 1,73 (шир.,2Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 507, 529, 1035.
Пример 269. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-карбометокси-4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 240, за исключением того, что №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон заменяют на 2-карбометокси-1метоксикарбонилпиперазин, с образованием светло-желтого твердого вещества, т.пл. 56°С (разл). 1НЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 2,70-3,50 (шир.,4Н), 3,70 (с, 3Н), 3,76 (д, 1=9,0 Гц,3Н), 4,00 (м, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 4,50-5,0 (шир., 2Н), 6,91 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,92-7,02 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 567. Анализ для С26Н25Е^2О78: вычислено С, 55,12; Н 4,45, N 4,94. Найдено: С 55,33; Н 4,74; N 4,76.
Пример 270. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксиморфолин-1-ил)-карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,08-4,33 (шир.м, 7Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,58-6,68 (м, 1Н), 7,32-7,66 (м, 6Н), 7,87-7,94 (м, 1Н), 8,538,65 (м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 457. Анализ для С^ЩД^Од вычислено С 60,51; Н 5,30, N 6,14. Найдено: С 60,33; Н 5,54; N 5,80.
Пример 271. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-карбокси-4-метоксикарбонилпиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем обработки соединения примера 255 метилхлорформиатом и пиридином в СН2С12 при комнатной температуре с последующим гидролизом в основных условиях (вод. №1ОН/ЕЮН) с образованием белого твердого вещества, т.пл. 102°С (разл.). 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 2,85 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 4,29 (с, 4Н), 4,35 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,90-7,10 (м, 3Н), 7,30 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н). МС (ЕЗ1) (М+Н)+ при т/ζ 553. Анализ для С25Н23Е;№О78Я,25 Н2О: вычислено С 53,91; Н 4,25, N 5,03. Найдено: С 53,91; Н 4,35; N 5,05.
Пример 272. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,76 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 7,40 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,2 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,98-7,03 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,81 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 4,30 (м, 4Н), 3,65-3,74 (шир.м, 8Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 452, 474, 925.
Пример 273. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 7,75 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 7,40 (дд, 1Н, 1=1,4, 8,3 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,98-7,02 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,85 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 4,68 (м, 1Н), 4,20 (м, 4Н), 3,10 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,81 (с, 4Н), 2,58 (шир., 1Н), 2,02 (с, 4Н), 1,88 (с, 4Н), 1,64 (м, 1Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 519, 1037.
Пример 274. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-аза-6,9-диоксаспиро [5.4]декан-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,44 (с, 1Н), 7,50-7,62 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,30 (м, 1Н), 6,96 (шир.д, 1Н, 1=15,6 Гц), 6,69 (д, 1Н, 1=9,4 Гц), 4,00 (с, 4Н), 3,75 (шир.м, 4Н), 3,44 (м, 1Н), 1,75 (шир.с, 4Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (ЕЗ1) т/ζ 439, 937.
Пример 275. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-диметиламинометил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,40 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,50-7,58 (м, 4Н), 7,42 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,30 (дд, 1Н, 1=1,9, 7,0 Гц), 7,00 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,68 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 5,10 (шир.,1Н), 3,92 (шир., 1Н), 3,44 (квинтет, 1Н, 1=6,9 Гц), 3,20 (м, 1Н), 2,26-2,50 (м, 7Н), 1,62-1,85 (м, 7Н), 1,48 (м, 1Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (ЕЗ1) при т/ζ: 468.
Пример 276. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((пиперидин-1-иламино)-карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,44 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,66 (д, 1Н, 1=16,2 Гц), 7,55 (д, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,47
- 70 005563
7,51 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н, 1=8,5 Гц),6,37 (с, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 1,811,89 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 4Н), 1,19 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) т/ζ 426, 851.
Пример 277. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-карбокси-4-метоксикарбонилпиперазин1-ил)карбонил)этенил))фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 269 в основных условиях (вод. №1ОН/ЕЮН). 1Н-ЯМР (ДМСО-сЕ, 300 МГц) δ: 2,60-3,30 (м, 3Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,62 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 4,55 (м, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н). МС (АРС1) т/ζ 553 (М+Н)+. Анализ для С24Н23Р^2О5-1,55Н2О: вычислено С 54,35; Н 4,20, Ν 5,07. Найдено: С 54,16; Н 4,19; Ν 4,96.
Пример 278. (2-(Диметиламинокарбонил)бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 85, за исключением того, что 5-иодиндол заменяют на 2-Ы,№диметилкарбоксамид-6-бромбензодиоксан и 3-Ы,№диметилкарбоксамид-6-бромбензодиоксан, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (СОС13, 300 МГц, смесь региоизомеров) δ: 1,93 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н), 3,53 (шир.с, 2Н), 3,59-3,90 (шир.м, 8Н), 4,86-5,01 (м, 1Н), 6,74-6,81 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, СОС1;, 1,8 Гц, 1Н), 7,13 дд, 1=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Να)' при т/ζ 552,554.
Пример 279. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(2-(метоксиметил)тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 225, за исключением того, что этилнипекотат заменяют на 3-Ы-метоксиметилтетразолилпиперидин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,62-1,80 (шир.м, 2Н), 1,80-2,20 (шир.м, 2Н), 2,20-2,39 (шир.м, 2Н), 3,12-3,38 (шир.м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 4,11 (септет, 1=6, 9 Гц, 1Н), 4,17-4,34 (шир.м, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=15,3 Гц, 1Н),
7.31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,68 (м, 5Н), 8,42 (шир.с, 1Н). МС (Е81+)(М+Н)+ при т/ζ 523.
Пример 280. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(1-(метоксиметил)тетразол-5-ил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 279 и выделяют из той же самой реакционной смеси с помощью колоночной флеш-хроматографии на 81О2 с образованием светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 1,62-1,80 (шир.м, 2Н), 1,80-2,20 (шир.м, 2Н), 2,20-2,39 (шир.м, 2Н), 3,12-3,38 (шир.м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 4,11 (септет, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,17-4,34 (шир.м, 1Н), 5,79 (с, 2Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 7,05 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,68 (м, 5Н), 8,42 (шир.с, 1Н). МС (Е81 + )(М+Н)+ при т/ζ 523.
Пример 281. (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)-пропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Пример 281А. Триизопропилсилил(1-метилиндол-5-ил)сульфид.
К перемешиваемому раствору 5-бром-Ы-метилиндола (300 мг, 1,4 3 ммоль) в 5 мл бензола в герметично закрывающейся пробирке добавляют Рб(РРЬ3)4 (82 мг, 0,072 ммоль), а затем К8Т1Р8 (326 мг, 1,43 ммоль). Смесь продувают Ν2, пробирку закрывают крышкой и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставляют для охлаждения и распределяют между Е12О и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О3 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на 81О2, элюируя смесью 5% Е1ОАс/гексан, с получением 400 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Пример 281В. 3-Хлор-4-((1-метилиндол-5-ил)тио)бензальдегид.
К перемешиваемому раствору тиосилилового эфира (1,0 г, 3,13 ммоль) в 5 мл ДМФ с 3-хлор-4фторбензальдегидом (500 мг, 3,13 ммоль) при комнатной температуре добавляют С&Е (5,7 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, а затем выливают в воду и экстрагируют Е12О (2 х 25 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О3 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на 81О2, элюируя смесью 5-10% Е1ОАс/гексан, с получением 650 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 281 С. (1 -Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3 -(1 -пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил) этенил))фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 92, за исключением того, что бензойную кислоту заменяют на коричную кислоту, полученную из вышеуказанного альдегида, а аммоний заменяют на 3-аминопропил-1-пирролидин-2-он, с образованием белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,74 (шир.м, 2Н), 2,07 (шир.м, 2Н), 2,44 (шир.м.,2Н),
3.32 (шир.м.,2Н), 3,40 (шир.м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 6,36 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=1,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ т/ζ 468,
- 71 005563
470. Анализ для С25Н2бС1Х3О28-1,37Н2О: вычислено С 60,95; Н 5,88, Ν 8,53. Найдено: С 60,97; Н 5,98; Ν 8,46.
Пример 282. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 279 (75 мг, 0,14 ммоль) растворяют в 1 мл чистой ТЕА и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реагент удаляют в вакууме и остаток дважды выпаривают с бензолом. Неочищенный продукт очищают с использованием препаративной ВЭЖХ ΟίΗοη, как описано в примере 38В, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 72%). Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,17 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,25-1,39 (м, 1Н), 1,69-1,81 (м, 1Н), 2,09 (шир.с, 1Н), 2,14-2,30 (м, 1Н), 2,57-2,71 (м, 1Н), 3,35-3,66 (м, 3Н), 3,90-4,03 (м, 1Н), 4,66-4,78 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=2,1, 6,9 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1)+ (М+Н)+ при т/ζ 479. Анализ для С24Н2(Ц6О38-0,28Н2О: вычислено С 59,61; Н 5,54, Ν 17,38. Найдено: С 59,71; Н 5,44; Ν 16,99.
Пример 283. (1 -Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 281С, за исключением того, что аминопропилпирролидинон заменяют на этилнипекотат, с образованием белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,96 (м, 2Н), 2,00-2,20 (м, 1Н), 2,04 (с, 1Н), 2,54 (шир.м, 1Н), 3,12-3,34 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,92-4,07 (м, 1Н), 4,07-4,20 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,65-4,90 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=1,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1)+(М+Н)+ т/ζ 483, 485.
Пример 284. (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 283, а КОН заменяют на №1ОН, с образованием белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,451,69 (м, 1Н), 1,69-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,22 (м, 1Н), 2,51-2,70 (м, 1Н), 3,05-3,47 (м, 1Н), 3,80-4,20 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,47-4,68 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,89 (шир.с, 1Н). МС (ЕЗ1)+ (М-Н+Н)+ т/ζ 453, 455.
Пример 285. (1 -Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 281С, за исключением того, что аминопропилпирролидинон заменяют на этилизонипекотат, с образованием белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,64-1,83 (м, 2Н), 1,88-2,08 (м, 2Н), 2,48-2,67 (м, 1Н), 2,86-3,40 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,89-4,24 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,24-4,65 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=1,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1)+ (М+Н)+ т/ζ 483, 485.
Пример 286. (1-Метилиндол-5-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 285, а КОН заменяют на №1ОН, с образованием белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСЕ,, 300 МГц) δ: 1,601,90 (м, 2Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,57-2,72 (м, 1Н), 2,80-3,40 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,91-4,20 (м, 1Н), 4,30-4,68 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1= 3,0 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=1,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,89 (шир.с, 1Н). МС (ЕЗ1)+ (М+Н)+ т/ζ 455, 457. Анализ для С24Н23СШ2О38-0,42Н2О: вычислено: С 62,32; Н 5,20; Ν 6,06; Найдено: С 62,35; Н 5,30; Ν 5,87.
Пример 287. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 8,44 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,50-7,58 (м, 3Н), 7,43 (дд, 1Н, 1=1,84, 8,4Гц), 7,30 (дд, 1=2,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,52 (д, 1Н, 1=15,8 Гц), 3,63 (м, 2Н), 3,42 (м, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 2,00 (м, 5Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (ЕЗ1) т/ζ 454, 490.
Пример 288. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 8,43 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,57 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,41 (дд, 1Н,
- 72 005563
1=1,84, 8,8 Гц), 7,31 (дд, 1Н, 1=2,4, 7,5 Гц), 6,92 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 6,70 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,70 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,44 (пент, 1Н, 1=6,8 Гц), 3,16 (м, 1Н), 2,80 (шир, 4Н), 2,55 (шир, 1Н), 2,03 (м, 4Н), 1,90 (м, 4Н), 1,65 (м, 1Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,0 Гц). МС (Е81) т/ζ 480, 959.
Пример 289. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-сульфопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,63 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,92 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,8 Гц), 7,60 (м, 3Н), 7,47 (д, 1Н, 1=14,2 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=14,2 Гц), 6,62 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 4,45 (м, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 1,14 (д, 6Н, 1=6,9 Гц). МС (Е81) т/ζ 491, 981.
Пример 290. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. !Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 8,43 (с, 1Н), 7,50-7,62 (м, 4Н), 7,41 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,97 (м, 1Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 3,85 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,50 (м, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (Е81) т/ζ 427, 449, 853, 875.
Пример 291. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-((этансульфонил-амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 227. Продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,34 (т, 1=7,0 Гц, 2Н),
1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,95 (шир.,1/2Н), 2,20 (шир.,1/2Н), 2,68 (шир.,1Н), 3,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 4,30 (м, 4Н), 4,50-4,60 (шир.,2Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98-7,04 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н). МС (АРС1) т/ζ 585 (М+Н)+.
Пример 292. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-((п-толуолсульфониламино)карбонил) пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 229. Ίΐ-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,25 (м, 2Н), 1,55 (м, 1Н), 1,70-2,25 (шир.,1Н), 2,41 (д, 1=13,0 Гц, 3Н), 2,55 (шир,1Н), 3,50-3,80 (шир,2Н), 4,20-4,35 (м, 4Н), 4,68-4,75 (м, 2Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (м, 1Н). МС (СЖН3) т/ζ 647 (М+Н)+. Анализ для С31Н29Е^2О682Д5Н2О: вычислено: С 56,78; Н 4,61; N 4,27; Найдено: С 56,86; Н 4,69; N 4,35.
Пример 293. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-((этансульфониламино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 227, в виде белой пены. 1 Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,35-1,40 (м, 2Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,76 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,50-3,20 (шир, 1Н), 3,15 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,40-3,55 (м, 2Н), 4,25-4,32 (м, 4Н), 4,52 (шир., 2Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98-7,05 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,22 (шир.,1Н). МС (АРС1) т/ζ 585 (М+Н)+. Анализ для С26Н27Е;№О682Д8Н2О: вычислено: С 52,13; Н 4,81; N 4,68; Найдено: С 52,14; Н 4,80; N 4,66.
Пример 294. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((2-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соответствующий нитрил (160 мг, 0,336 ммоль, полученный в соответствии с процедурами, описанными в примере 1), азид натрия (56,6 мг, 0,872 ммоль), п-Ви38пС1 и ТГФ смешивают в реакционном сосуде, продувают азотом и нагревают в течение ночи до температуры перегонки. Затем смесь охлаждают охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 1н. НС1. Эту смесь три раза экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат над Мд8О4. Смесь фильтруют через короткую пробку силикагеля и получают 96 мг (выход 56 %) нужного материала. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц, 100°С) δ: 7,99 (д, 1Н, 1=1,7 Гц), 7,79 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,50 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 7,14 (д, 1Н, 1=8,2, Гц), 6,96 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,92 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1Н, 1=3,0, 9,8 Гц), 4,50 (шир.д, 1Н, 1=12,2 Гц), 4,26 (м, 5Н), 4,17 (м, 1Н), 4,00 (дт, 1Н, 1=3,2, 11,6 Гц), 3,72 (тд., 1Н, 1=3,0, 11,0 Гц), 3,43 (шир.м, 1Н), 3,29 (шир.м, 1Н). МС (Е81) т/ζ -518. Анализ для С^оЕ^ОдЗ· 1,83 НОАс: вычислено: С 50,88; Н 4,38; N 11,13; Найдено: С 50,61; Н 4,46; N 11,4.
Пример 295. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил,5-(тетразол-5-ил)-морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 295А. 2-Бутил-5-цианоморфолин.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 260А, за исключением того, что этаноламин заменяют на 2-аминогексанол.
Пример 295В. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил-5-цианоморфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 260В, за исключением того, что морфолин примера 260А заменяют на соединение примера 295А.
Пример 295С. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((2-бутил-5-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 73 005563
Осуществляют процедуры, описанные в примере 262, за исключением того, что нитрильное соединение примера 260 заменяют на соединение примера 295В, и получают указанное в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, смесь диастереомеров, 3:2) δ: 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 1,01 (шир.м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,23-1,43 (м, 4Н), 1,68-1,84 (м, 1Н), 3,103,61 (м, 2Н), 3,83-4,17 (м, 2Н), 4,40-5,26 (м, 2Н), 6,67-6,77 (м, 1Н), [6,91 (д), 7,02 (д), 1=15,3 Гц, 1Н всего],
7.25- 7,37 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, 3Н), [7,67 (д), 7,79 (д), 1=15,3 Гц, 1Н всего], 8,43-8,50 (м, 1Н). МС (Е81+) (М-Н)+т/г 535.
Пример 296. (2-(и 3-)(Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-аце-тилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 296А. Триизопропилсилил (2-(и 3-)гидроксиметилбензодиоксан-6-ил) сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 281 А, за исключением того, что 5-бром-№метилиндол заменяют смесью 6-бром-2-гидроксиметилбензолдиоксана и 6-бром-3-гидроксиметилбензолдиоксана.
Пример 296В. (2-(и 3-)(Гидроксиметил) бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 281В, за исключением того, что 3-хлор-4фторбензальдегид заменяют на 4-хлор-3-нитроциннамид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, смесь диастереомеров, 3:2) δ: [2,11 (с), 2,15 (с), 3Н всего], 3,48-3,83 (м, 8Н), 3,83-4,04 (м, 2Н), 4,20 (дд, 1=8,4, 11,4 Гц, 1Н),
4.26- 4,44 (м, 2Н), 6,89 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,97-7,11 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,46 (шир.д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=2,1, 1Н). МС (Ε8Ι) + (М+Н)+ при т/ζ 500.
Пример 297. (2-(и 3-)(Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3(пирролидин-2-он-1ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 296В, за исключением того, что 4-хлор-3нитроциннамид ацетилпиперазина заменяют на 4-хлор-3-нитроциннамид 3-аминопропил-1-пирролидин-
3- она, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, смесь диастереомеров, 3:2) δ: 1,75 (шир.м, 2Н), 2,08 (п, 1=7,5 Гц, 2Н),
2,45 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,27-3,48 (м, 6Н), 3,82-4,03 (м, 2Н), 4,13-4,44 (м, 3Н), 6,49 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), [6,99 (д), 7,01 (д), 1=8,4 Гц, 1Н всего], [7,06 (дд), 7,08 (дд), 1=1,5, 2,4 Гц, 1Н всего], [7,13 (д), 7,14 (д), 1=2,4 Гц, 1Н всего], 7,17 (шир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=1,5, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 514.
Пример 298. (2-(и 3-)(Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 281, за исключением того, что 6-тиосилилиндол заменяют на тиосилиловый эфир, описанный в примере 296А, и 3-хлор-4-фторбензальдегид заменяют на
4- хлор-3-трифторметилбензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц, смесь диастереомеров, 3:2) δ: 1,75 (шир.м, 2Н), 2,09 (шир.м, 2Н), 2,45 (шир.м, 2Н), 3,25-3,60 (м, 6Н), 3,80-4,43 (м, 5Н), 6,46 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), [6,92 (д), 6,95 (д), 1=6,8 Гц, 1Н всего], [7,03 (д), 7,04 (д), 1=8,1, 1Н всего], 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,13 (шир.с, 1Н), 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 537.
Пример 299. (3-Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил) [2-нитро-4-(Е-( (3-(пирролидин-2-он-1-ил)проп1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 299А. (3-Гидроксиметил)-6-бромбензодиоксан.
К перемешиваемому раствору 5-бромсалицилальдегида (5,0 г, 24,9 ммоль) и эпихлоргидрина (5,6 мл, 72,1 ммоль) в 20 мл ДМФ при 80°С порциями медленно добавляют К2СО3. Затем полученную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч. Затем реакцию прекращают, добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над №2804 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на 8ί02, элюируя смесью 15-30% Е10Ас/гексан, с получением 2,82 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору альдегида (2,82 г, 11 ммоль) в 35 мл СНС13 добавляют тСРВА (2,27 г, 13 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нагревают при 50°С в течение 2 ч. Затем реакцию гасят вод. №28205 и смесь экстрагируют Е120 (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промывают вод. NаНСО3, насыщенным раствором соли, а затем сушат над №2804 и концентрируют в вакууме с получением 2,92 г неочищенного продукта, который используют в последующей стадии без очистки.
К перемешиваемому раствору вышеуказанного неочищенного формиата (2,92 г) в 5 мл ТГФ добавляют 3н. вод.№ЮН (3,9 мл, 11,7 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь распределяют между Е10Ас и водой. Органический слой промывают насы- 74 005563 щенным раствором соли, сушат над №28О4, концентрируют в вакууме и получают 2,50 г (93% для двух стадий) указанного в заголовке соединения.
Пример 299В. Триизопропил-(3 -(гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 281А, за исключением того, что 5-бром-Ы-метилиндол заменяют на бромид примера 299А.
Пример 299С. (3 -Гидроксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-нитро-4-(Е-((3-пирролидин-2-он-1-ил)проп1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 297, за исключением того, что смесь тиосилиловых эфиров примера 296А заменяют на соединение примера 299В, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1,74 (шир.м, 2Н), 2,08 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,25-3,53 (м, 6Н), 3,88 (дд, 1=4,8, 16,8 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=4,8, 16,8 Гц, 1Н), 4,21 (дд, 1=3,1, 12,9 Гц, 1Н), 4,26-4,36 (м, 1Н), 4,40 (дд, 1=2,4, 12,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,20 (шир.с, 1Н), 7,46 (дд, 1=0,9, 8,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н). МС ^ЦДМ+Н)2 при т/ζ 514. Анализ для С25Н27ЩО78-0,82Н2О: вычислено: С 56,83; Н 5,46; N 7,95. Найдено: С 56,84; Н 5,18; N 7,74.
Пример 300. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 263, за исключением того, что 4-фтор-3трифторметилбензальдегид заменяют на 3-хлор-4-фторбензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,64-1,88 (шир.м, 2Н), 1,95-2,09 (шир.м, 2Н), 2,57-2,73 (м, 1Н), 2,90-3,17 (м, 1Н), 3,17-3,50 (м, 1Н), 3,90-4,19 (м, 1Н), 4,25-4,36 (м, 4Н), 4,39-4,66 (м, 1Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,03(дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС ^8^+^+^+ при т/ζ 460, 462.
Пример 301. (2-(и 3-)(Аминометил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-пирролидин-2-он-
1- ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 301 А. (2-(и3-)(Мезилоксиметил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-
2- он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору спирта примера 298 (200 мг, 0,37 ммоль) в 2 мл метиленхлорида с Εί^Η (104 мл, 0,74 ммоль) по каплям добавляют метансульфонилхлорид (35 мл, 0,56 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выливают в 3н. НС1 и экстрагируют ΕΐОАс (2 х 10 мл). Объединенный органический слой промывают водным NаНСОз, насыщенным раствором соли, а затем сушат над №38О3 и концентрируют в вакууме с получением 275 мг неочищенного продукта, который используют в последующей стадии без очистки.
Пример 301В. (2-(и 3-)(Азидометил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемой суспензии №N3 (44 мг, 0,68 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют мезилат (275 мг) в 0,5 мл раствора ДМСО. Затем реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч., после чего охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют ΕΐОАс (2 х 10 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О3 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на 81О2, элюируя смесью 5-10% МеОН/ΕΐОАс, с получением 35 мг (17%, две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого масла.
Пример 301С. (2-(и 3-)(Аминометил)бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(пирролидин-2он-1-ил)проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К перемешиваемому раствору азида (230 мг, 0,41 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляют РР113 (118 мг, 0,45 ммоль), а затем одну каплю воды. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Летучий растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ С1коп, как описано в примере 38В, с получением 25 мг (11%) указанного в заголовке соединения. Светло-коричневое масло; 1 Н-ЯМР (ΟΌΟ’Η, 300 МГц, смесь диастереомеров, 3:2) δ: 1,74 (шир.м, 2Н), 1,96-2,16 (м, 2Н), 2,35-2,50 (м, 2Н), 3,23-3,47 (м, 6Н), 3,92-4,63 (м, 5Н), 6,41-6,55 (м, 1Н), 6,83-7,10 (м, 3Н), 7,36-7,58 (м, 3Н), 7,67-7,67 (м, 2Н). МС (Ε8Ι) + (М+Н)+ при т/ζ 536. Анализ для С26Н28ΡзNзО48·Н2О: вычислено: С 58,31; Н 5,27; N 7,85. Найдено: С 58,34; Н 5,48; N 7,78.
Пример 302. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(метиламинокарбонил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,61 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,14-4,62 (шир.м, 7Н) ; 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,63 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,80-7,97 (м, 2Н), 8,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (АРП)(М+Н)+ т/ζ 470. Анализ для С24Н27Nз81О5·0,8Н2О: вычислено: С 59,58; Н 5,96; N 8,68. Найдено: С 59,57; Н 5,94; N 8,72.
- 75 005563
Пример 303. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3 -(гидроксиметил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 2,70-3,51 (шир.м, 5Н); 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 4,03-4,47 (шир.м, 2Н), 4,74-4,82 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,86-7,94 (м, 1Н), 8,59-8,65 (м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ т/ζ 443. Анализ для С23Н2&Ы281О5: вычислено: С 62,43; Н 5,92; N 6,33. Найдено: С 62,12; Н 6,20; N 6,06.
Пример 304. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетоксиметил)морфолин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=7,1 Гц, 6Н), 2,04 (с, 3Н); 3,30-3,40 (м, 1Н), 2,58-4,41 (шир.м, 9Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,62 (м, 6Н), 7,90 (дд, 1=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,59-8,65 (м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ т/ζ 485. Анализ для С25Н2!8Ы281О6: вычислено: С 61,97; Н 5,82; N 5,78. Найдено: С 61,85; Н 5,84; N 5,68.
Пример 305. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(аминометил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,61 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,49-3,60 (шир.м, 5Н), 3,82-3,93 (м, 1Н), 4,13-4,45 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 8,59-8,67 (м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ т/ζ 442. Анализ для С23Н27Щ81О4-0,4Н2О: вычислено: С 61,55; Н 6,25; N 9,36. Найдено: С 61,60; Н 6,25; N 9,00.
Пример 306. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-(ацетамидометил)морфолин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 71, в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,82 (с, 3Н), 2,70-3,50 (шир.м, 7Н); 3,85-3,94 (м, 1Н), 4,13-4,40 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32-7,62 (м, 6Н), 7,888,06 (м, 1Н), 8,59-8,67 (м, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ т/ζ 484. Анализ для С25Н29№,81О5-0,27Н2О: вычислено: С 61,47; Н 6,10; N 8,60. Найдено: С 61,50; Н 6,34; N 8,53.
Пример 307. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(пирролидин-2-он-1-ил)-проп-1-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 300, за исключением того, что этилизонипекотат заменяют на №(3'-аминопропил)-2-пирролидинон.
!Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,75 (шир.с, 2Н), 2,02-2,34 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 3,30-3,50 (м, 6Н), 4,28-4,33 (м, 4Н), 6,40 (шир.,1Н), 6,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н). МС (Е81) т/ζ 473 (М+Н)+.
Анализ для С23Н25СШ2О48-0,5Н2О: вычислено: С 59,81; Н 5,44; N 5,81. Найдено: С 59,76; Н 5,80; N 5,43.
Пример 308. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 300, за исключением того, что этилизонипекотат заменяют на этилнипекотат. 1 Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,60-1,90 (шир,2Н), 2,10 (шир,1Н), 2,52 (шир,1Н), 3,00-3,50 (шир, 2Н), 3,80 (шир.,1Н), 4,10-4,20 (м, 4Н), 4,28-4,35 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,50-7,03 (м, 3Н). МС (Е81) т/ζ 488 (М+Н)+. Анализ для С25Н26СШО58Ж0,5Н2О: вычислено: С 60,42; Н 5,48; N 2,82. Найдено: С 60,61; Н 5,51; N 2,42.
Пример 309. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((2-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 300, за исключением того, что этилизонипекотат заменяют на этилпипеколинат. 1 Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,30-1,50 (шир, 3Н), 1,55-1,85 (шир.,3Н), 2,30 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,30 (м, 4Н), 5,44 (шир., 1Н), 6,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,00 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н). МС (Е81) т/ζ 488 (М+Н)+. Анализ для С25Н26СШО58: вычислено: С 61,53; Н 5,37; N 2,87. Найдено: С 61,86; Н 5,63; N 2,56.
Пример 310. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Пример 310А. 2,3-Дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензальдегид 2,3-дихлор-4-гидроксибензальдегид (9,10 г, 1. Меб.Сйет. 19(4), 534, 1994) растворяют в 45 мл пиридина при комнатной температуре. Раствор помещают в ледяную баню и сразу медленно добавляют 15,63 г ангидрида трифторметансульфоновой кислоты. [Примечание: если раствор пиридина охладить до 0°С, а затем добавить ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, то альдегид кристаллизуется и смесь не перемешивается.]. После завершения добавления, темную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.
- 76 005563
Затем ее выливают в перемешиваемую смесь воды со льдом, 100 мл концентрированной НС1 и эфира. [Примечание: в этой смеси не все растворяется]. Эфирный слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. К полученному остатку добавляют теплый гептан, и весь нерастворившийся материал отфильтровывают. Раствор концентрируют с получением 8,74 г (выход 57%) продукта в виде оранжевого масла, которое отверждалось в холодильнике.
Пример 310В. 2,3-Дихлор-4-(2-метоксифенилтио)бензальдегид.
2,3-дихлор-4-трифторометансульфонилоксибензальдегид (2, 50 г) растворяют в б мл ацетонитрила. Затем добавляют 2-метоксибензолтиол (2,55 г 70% чистого продукта, 50 %-ный избыток). После этого медленно, при охлаждении, добавляют 2,50 г диизопропилэтиламина. Раствор удаляют из ледяной бани, в результате чего образуется твердое вещество. Раствор нагревают в водяной бане при 50°С в течение 5 мин. После этого добавляют еще 5 мл ацетонитрила, и смесь охлаждают на льду, а затем фильтруют с получением 2,047 г продукта, т.пл. 137-13 9°С.
Пример 310С. 2,3-Дихлор-4-(2-метоксифенилтио)коричная кислота смесь 2, 3-дихлор-4-(2метоксифенилтио)бензальдегида (2,03 г), 1,44 г малоновой кислоты, 5 мл пиридина и 0,100 г пиперидина нагревают до 115°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают и добавляют лед и НС1. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и растворяют в тетрагидрофуране. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют и добавляют эфир, в результате чего получают 1,733 г продукта, т.пл. 187-188°С.
Пример 310Ό. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 1, с заменой коричной кислоты примера 310С, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т. пл. 161162°С. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 3,83 (с, 3Н), 6,55 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,70 (широкий д, 1=15 Гц, 1Н), 6,997,05 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 8,07 (широкий д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С2^9С12ЛОз8: вычислено С 56,61; Н 4,51, N 3,30. Найдено: С 56,75; Н 4,57; N 2,61.
Пример 311. (2-Метоксифенил)-[2,3-диметил-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 310. Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 2,39 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 3,60-3,80 (м, 8Н), 3,90 (с, 3Н), 6,69 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,82-6,94 (м, 3Н), 7,05 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С22Н^О38: вычислено С 68,91; Н 6,57, N 3,65. Найдено: С 68,75; Н 6,67; N 3,24.
Пример 312. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((индол-5-иламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 11,04 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 8,02 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1Н, 1=1,8, 8,5 Гц), 7,53-6,63 (м, 4Н), 7,39 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 6,94 (д, 1Н, 1=15,8 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,40 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 1,16 (д, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (Е81) т/ζ 458, 480, 915. Анализ для С2Л2^зОз8-0,22Н2О: вычислено: С 67,67; Н 5,12; N 9,10. Найдено: С 67,68; Н 5,19; N 9,08.
Пример 313. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 308 в основных условиях (вод. №1ОН/ЕЮН).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,10-1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 1,76-1,96 (м, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,30 (м, 4Н), 6,72 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н). МС (Е81) т/ζ 458 (М+Н)+. Анализ для С23Н21СШО58Ж вычислено С, 55,76; Н 4,58, N 2,83. Найдено: С 55,76; Н 4,78; N 2,63.
Пример 314. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 282, в виде белого твердого вещства. Ή-ЯМР (СЭС1з. 300 МГц) δ: 1,66-1,80 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,30-4,36 (м, 4Н), 6,72 (дд, 1=3,0, 12,0 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=15,0 Гц, 1Н). МС (Е81) т/ζ 484 (М+Н)+. Анализ для С23Н22СШ5Оз8-0,38Н2О: вычислено С 56,28; Н 4,67, N 14,27. Найдено: С 56,46; Н 4,58; N 13,94.
Пример 315. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 300 с заменой этилизонипекотата на 1-Вос-пиперазин. Ή-ЯМР (СЭС1з. 300 МГц) δ: 1,50 (с, 9Н), 3,50 (шир.с, 4Н), 3,70 (шир, 4Н), 4,28-4,35 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
7,02 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,58 (м, 1Н). МС (Е81) т/ζ 517 (М+Н)+.
- 77 005563
Анализ для С26Н29СШ2О53-0,1Н2О: вычислено С 60,19; Н 5,67, N 5,40. Найдено: С 60,20; Н 5,97; N 5,11.
Пример 316. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 309 в основных условиях (вод. №ОН/ЕЮН). Ίί-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,10-1,40 (м, 3Н), 1,45-1,60 (м, 2Н), 2,25-
2,45 (м, 2Н), 2,55-2,80 (м, 1Н), 4,30 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0, 15,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=15,5 Гц, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 458 (М+Н) + . Анализ для С23Н21СШО53Ж1,3Н2О: вычислено С 54,69; Н 4,73, N 2,45. Найдено: С 54,67; Н 4,71; N 2,77.
Пример 317. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол-5-ил)морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 262. Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ: 1,50-1,70 (м, 2Н), 3,15 (шир.,1Н), 3,70-3,90 (м, 2Н), 4,25-4,35 (м, 4Н), 4,55 (м, 1Н), 5,04 (шир, 1Н), 6,72 (д, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 486 (М+Н)+. Анализ для С22Н20СШ5О43-Н2О: вычислено С 52,43; Н 4,40; N 13,90. Найдено: С 52,34; Н 4,35; N 13,62.
Пример 318. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-метиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем снятия защиты у соединения примера 315 с использованием безводной ТРА в дихлорметане с последующей обработкой метилизоцианатом. 1 Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 2,88 (с, 3Н), 3,50 (шир.,4Н), 3,72 (шир., 4Н), 4,30 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,82 Ш=15,0 Гц, 1Н); 6,92 (д, 1=8,0 Гц,1Н), 7,03 (дд,1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 474 (М+Н)+. Анализ для С23Н24СШ3О43: вычислено: С 57,63; Н 5,17; N 8,77. Найдено: С 57,53; Н 5,02; N 8,58.
Пример 319. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами примера 310. Ή-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 1,66-1,83 (м, 2Н), 1,95-2,09 (м, 2Н), 2,57-2,69 (м, 1Н), 2,94-3,08 (м, 1Н), 3,15-3,31 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,90-4,05 (м, 1Н), 4,41-4,55 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,92 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С22Н21СШО43: вычислено С 56,66; Н 4,54, N 3,00. Найдено: С 56,89; Н 4,84; N 2,64.
Пример 320. (Бензодиоксан-6-ил)[2-хлор-4-(Е-((4-(тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 314, с заменой 3-(тетразол-5-ил)пиперидина на 4-(тетразол-5-ил)пиперидин. Неочищенный реакционный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,22 (м, 1Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 2,06 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 4,22 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 6,70 (м, 1Н), 7,00 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н). МС (Ε3Ι) т/ζ 484 (М+Н)+.
Пример 321. (2-Метоксифенил)-[3-хлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 1, получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 124-125°С. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 3,60-3,80 (м, 8Н), 3,85 (с, 3Н), 6,80 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,05 (дд, 1=9 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,35-7,48 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С20Н20СШО33: вычислено С 61,61; Н 5,17, N 3,59. Найдено: С 61,43; Н 5,30; N 3,73.
Пример 322. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((4-оксопиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Ή-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 8,45 (с, 1Н), 7,50-7,57 (м, 3Н), 7,42 (шир.д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,30 (м, 1Н), 7,02 (шир,1Н), 6,72 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,01 (шир.с, 4Н), 3,44 (квинтет, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,56 (шир.м.,4Н), 1,18 (д, 6Н, 1=7,1 Гц). МС (Ε3Ι) т/ζ 425, 457. Анализ для С26Н24^О43: вычислено: С 65,07; Н 5,70; N 6,60. Найдено: С 64,92; Н 5,67; N 6,62.
Пример 323. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-К-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 248, за исключением того, что этил-(±)нипекотат заменяют на тартрат этилнипекотата, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,46-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,98 (м, 2Н), 1,98-2,23 (м, 1Н), 2,46-2,63 (м, 1Н), 3,10-3,42 (м, 1Н), 3,53-4,13 (м, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,25-4,40 (м, 4Н), 4,60-4,88 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (Ε3Ι)+ (М+Н)+ при т/ζ 522.
- 78 005563
Пример 324. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-Е-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 251, за исключением того, что этиловый эфир примера 248 заменяют на этиловый эфир примера 323, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,48-1,71 (м, 1Н), 1,71-2,01 (м, 2Н), 2,01-2,20 (м, 1Н), 2,53-2,70 (м, 1Н), 3,18-3,54 (м, 1Н), 3,86-4,20 (м, 2Н), 4,20-4,33 (м, 4Н), 4,45-4,75 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,95-7,04 (м, 3Н), 7,06 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (шир.м, 1Н), 7,60 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н). МС (Ε8Ι)+ (М+Н)+ при т/ζ 494.
Пример 325. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3 -дихлор-4-(Е-((3 -(пирролидин-2-он-1-ил)проп-1-иламино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 240, за исключением того, что 4-фтор-3трифторметилбензальдегид заменяют на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,08 (п, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,26-3,50 (м, 6Н), 4,23-4,36 (м, 4Н), 6,36 (т, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (Ε8Ι) (М+Н) + при т/ζ 507, 509, 511. Анализ для С24Н24СЕЫ2О48-1,87Н2О: вычислено: С 53,27; Н 5,17; N 5,18. Найдено: С 53,30; Н 5,17; N 4,83.
Пример 326. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 325, за исключением того, что аминопропилпирролидинон заменяют на 1-ацетилпиперазин, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 2,17 (с, 3Н), 3,50-3,94 (м, 8Н), 4,26-
4,40 (м, 4Н), 6,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,4, Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (Ε8Ι) + (М+№)+ при га/ζ 515, 517. 519. Анализ для С23Н22СУЯ2О48-0,52СН2С12: вычислено: С 52,55; Н 4,32; N 5,21. Найдено: С 52,63; Н 4,16; N 4,82.
Пример 327. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 325, за исключением того, что аминопропилпирролидинон заменяют на этилнипекотат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,66-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,21 (м, 1Н), 2,44-2,60 (м, 1Н), 2,85-3,40 (м, 2Н), 3,5-3,70 (м, 1Н), 3,80-4,10 (м, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,26-4,40 (м, 4Н), 6,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=15,3 Гц, 1Н); 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Ε8Ι)+ (М+№)+ при т/ζ 544, 546, 548.
Пример 328. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 325, за исключением того, что аминопропилпирролидинон заменяют на этилизонипекотат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,69 (тд, 1=3,9, 10,8 Гц, 1Н), 1,74 (тд, 1=3,9, 10,8 Гц, 1Н), 1,82-2,05 (м, 2Н), 2,50-2,63 (м, 1Н), 2,84-3,31 (м, 2Н), 3,81-4,06 (м, 1Н), 4,15 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,24-4,34 (м, 4Н), 4,34-4,59 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=15,6 Гц, 1Н); 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (Б^Ту'ХМ+Ну1' при т/ζ 522, 524, 526. Анализ для С25Н25СУ\Ю58: вычислено: С 57,48; Н 4,82; N 2,68. Найдено: С 57,82; Н 4,96; N 2,28.
Пример 329. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3 -дихлор-4-(Е-((3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 327, а КОН заменяют на №1ОН, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭСк 300 МГц) 5: 1,70-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,20 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 1Н), 3,03-3,46 (м, 2Н), 3,80-4,11 (м, 2Н), 4,27-4,40 (м, 4Н), 4,50-4,70 (м, 1Н), 6,60 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=2,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Ε8Ι)+ (М-2Н)' при т/ζ 492, 494, 496. Анализ для С23Н21СУЯО58-0,73Н2О: вычислено: С 54,43; Н 4,46; N 2,76. Найдено: С 54,43; Н 4,39; N 2,49.
Пример 330. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 328, а КОН заменяют на №1ОН, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300
- 79 005563
МГц) δ: 1,33-1,55 (м, 2Н), 1,62-1,78 (м, 2Н), 1,93-2,07 (м, 1Н), 2,90 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,16 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,96 (шир.д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,09 (шир.д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,26-4,42 (м, 4Н), 6,60 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,70 (д., 1=15,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 516, 518, 520. Анализ для С23Н20СШ№О58-0,36 Е12О: вычислено С 54,06; Н 4,38; N 2,58. Найдено: С 53,99; Н 4,37; N 2,22.
Пример 331. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((3-(1-пирролидин-2-онил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 325, за исключением того, что 6меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,76 (п, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,08 (п, 1=7,65 Гц, 2Н), 2,46 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 3,32 (кв., 1=5,8 Гц, 2Н), 3,363,51 (м, 5Н), 6,35 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,10 (шир.т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=15,3, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 491, 493, 495. Анализ для С25Н28СШО28-0,7СН2С12: вычислено С 56,03; Н 5,38, N 5,08. Найдено: С 56,06; Н 5,22; N 5,01.
Пример 332. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 326, за исключением того, что 6-меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,17 (с, 2Н),
3,46 (септет, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,50-3,90 (м, 8Н), 6,41 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,21-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,57 (м, 3Н), 7,99 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 477, 479, 481. Анализ для С24Н26С12М2О28-0,32СН2С12: вычислено С 57,89; Н 5,32, N 5,55. Найдено: С 57,85; Н 5,25; N 5,74.
Пример 333. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 327, за исключением того, что 6-меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц) δ: 1,20 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,20-1,35 (м, 5Н), 1,65-1,93 (м, 1Н), 1,93-2,16 (м, 1Н), 2,43-2,58 (м, 1Н), 3,06-3,35 (м, 1Н), 3,47 (септет, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,77-4,23 (м, 4Н), 4,50-4,77 (м, 1Н), 6,41 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 7,407,55 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 506, 508, 510.
Пример 334. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 328, за исключением того, что 6-меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСк 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,26 (т, 1=7,05 Гц, 3Н), 1,69 (тд, 1=3,9, 10,8 Гц, 1Н), 1,74 (тд, 1=3,9, 10,8 Гц, 1Н), 1,88-2,06 (м, 2Н), 2,50-2,63 (м, 1Н), 2,84-3,08 (м, 1Н), 3,08-3,32 (м, 1Н), 3,47 (септет, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,86-4,06 (м, 1Н), 4,15 (кв., 1=7,05 Гц, 2Н), 4,37-4,61 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,22-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,57 (м, 3Н), 7,92 (д, 1=15,6 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 506, 508, 510. Анализ для С26Н29СИХО38-0,01Н2О: вычислено С 61,64; Н 5,77, N 2,76. Найдено: С 61,64; Н 5,90; N 2,70.
Пример 335 (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 329, за исключением того, что 6меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц) δ: 1,19 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,43-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,19 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 1Н), 3,04-3,38 (м, 1Н), 3,47 (септет, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,75-4,10 (м, 2Н), 4,44-4,70 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,187,29 (м, 2Н), 7,41-7,53 (м, 3Н), 7,93 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 478, 480, 482. Анализ для С24Н25СШОз8-0,05Н2О-0,01 Е1ОН: вычислено С 60,13; Н 5,29, N 2,92. Найдено: С 60,14; Н 5,1; N 2,52.
Пример 336. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 330, за исключением того, что 6меркаптобензодиоксан заменяют на 2-изопропилбензолтиол, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 1,16 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,33-1,53 (м, 2Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,97-2,10 (м, 1Н), 2,88 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,15 {шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,97 (шир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,11 (шир.д.,1=13,2 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,31-7,42 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=9,0 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 478, 480, 482. Анализ для С24Н24С12МЫаО38-0,95 Н2О: вычислено С 55,70; Н 5,04, N 2,71. Найдено: С 55,69; Н 4,90; N 2,57.
- 80 005563
Пример 337. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 283, за исключением того, что 4-фтор-3хлорбензальдегид заменяют на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 1,23 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,46-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,17 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 1Н), 3,02-3,42 (м, 1Н), 3,67-3,92 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,13 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,59-4,80 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,54 (д.,1=3,0 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Е81)+ (М+Н)+ при т/ζ 517, 519, 521.
Пример 338. (1 -Метилиндол-5-ил)-[2,3 -дихлор-4-(Е-((3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 337, а КОН заменяют на №1ОН, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,29-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,78 (м, 2Н), 1,78-2,02 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 1Н), 2,82 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,08 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,80-4,07 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 6,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,67-7,77 (м, 2Н), 7,87 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ при т/ζ 489, 491, 493. Анализ для С24Н22С12^О38Я,56 СН2С12: вычислено С 54,94; Н 4,34; Ν 5,22. Найдено: С 54,89; Н 4,44; Ν 5,32.
Пример 339. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 285, за исключением того, что 4-фтор-3хлорбензальдегид заменяют на 2,3-дихлор-4-трифторметансульфоксибензальдегид, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,62-1,79 (м, 2Н), 1,87-2,04 (м, 2Н), 2,41-2,63 (м, 1Н), 2,85-3,41 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,87-4,10 (м, 1Н), 4,15 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,32-4,60 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=15,3 Гц,1Н), 7,15 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=15,3 Гц, 1Н). МС (Е81) + (М+Н)+ при т/ζ 517, 519, 521. Анализ для С26Н26СШО38Я,12Н2О: вычислено С 60,10; Н 5,09; Ν 5,39. Найдено: С 60,09; Н 5,21; Ν 5,54.
Пример 340. (1 -Метилиндол-5-ил)-[2,3 -дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 155, за исключением того, что этиловый эфир примера 137 заменяют на этиловый эфир примера 339, а КОН заменяют на №1ОН, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,31-1,53 (м, 2Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 1,94-2,09 (м, 1Н), 2,88 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,13 (шир.т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,93 (шир.д, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,09 (шир.д., 1=13,2 Гц, 1Н), 6,41(д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=0,9, 3,0 Гц,1Н), 7,04 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,1 Гц, 1Н). МС (Е81)+(М+Н)+ при т/ζ 489, 491, 493. Анализ для С24Н21С12^№О38ГО2О: вычислено С 56,37; Н 4,14; Ν 5,48. Найдено: С 56,44; Н 4,38; Ν 5,20.
Альтернативный метод получения соединения примера 340 представлен ниже.
Пример 340А. 1-Метил-5-иодиндол.
К раствору 5-иодиндола (75 г, 0,31 моль) в сухом ТГФ (750 мл) при -78°С одной порцией добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 14,85 г, 0,37 моль). Суспензию перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют иодметан (28,8 мл, 0,4 6 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при медленном повышении температуры до комнатной (сухой лед больше не добавляют). Затем добавляют эфир (600 мл) и гексан (1,2 л) и смесь промывают насыщенным раствором соли (1,6 л) и водой (1,5 л), а затем сушат над №128О4 и фильтруют. Раствор концентрируют и остаточное коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из гексана с получением указанного в заголовке соединения (66 г). Примесную фракцию от маточного раствора флеш-хроматографируют (8% ЕЮАс в гексане) и получают дополнительное количество нужного продукта (12,5 г, объединенный выход 99%). МС (ОС1/ЦН3) т/е 258 (М+Н)+.
Пример 340В. 1-Метил-3-триизопропилсилил-5-индолтиол.
- 81 005563
Гидрид калия (35% в минеральном масле, 12,03 г, 0,105 моль) вводят в 250 мл-КДК (круглодонную колбу) и промывают сухим ТГФ (2 х 50 мл). Полученный порошок КН суспендируют в сухом ТГФ (75 мл) и охлаждают до 5°С. Затем шприцем в течение 15 мин медленно добавляют триизопропилсилилтиол (20,0 г, 0,105 моль). При добавлении тиола наблюдается интенсивное выделение газа водорода. Полученную суспензию перемешивают при 5°С в течение 1 ч, после чего она становится гомогенной. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще одного часа, полученный раствор с помощью канюли вводят в ТГФ-раствор (100 мл), содержащий соединение примера 340А (24,5 г, 95,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,2 г, 1,91 ммоль). Желтую суспензию перемешивают в течение 1 ч при 70°С. После охлаждения добавляют эфир и гексан и смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат Ща2ЗО4) и концентрируют. Остаточное масло очищают флеш-хроматографией (силикагель, 3% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (26,7 г, 88%). МС (ОС1АН3) т/е 320 (М+Н)+.
Пример 340С. 4-Бром-2,3-дихлорфенол.
К раствору 2,3-дихлорфенола (200 г, 1,227 моль) в дихлорэтане (800 мл) при 0°С из капельной воронки по каплям в течение 1 часа, добавляют бром (196,1 г, 1,227 моль). Красный раствор перемешивают в течение ночи (0°С, к.т.) и промывают 10% NаНСО3.
Органическую фазу сушат над №ь8О4 и концентрируют. Остаток в виде белого твердого вещества перекристаллизовывают из гексана, в результате чего получают соединение примера 340С, в виде белых иглообразных кристаллов (207 г, 70%). МС (^СI/NН3) т/е 241 (М+Н)+.
Пример 340Ό. Метил-2,3-дихлор-4-гидроксифенилакрилат.
В круглодонную 1 л-колбу загружают соединение примера 340С (48,4 г, 0,2 моль), Рб2(бЬа)3 (4,6 мг, 5 ммоль), (То1)3Р (4,66 г, 15,2 ммоль) и продувают азотом. Затем добавляют сухой ДМФ (300 мл), метилакрилат (51,66 г, 0,6 моль) и триэтиламин (84 мл, 0,6 моль). Реакционную смесь продувают азотом и перемешивают при 100°С (масляная баня) в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры получают партию белого кристаллического продукта. Затем добавляют этилацетат (500 мл) и раствор соли (ненасыщенный, 800 мл) и перемешивают. Белое кристаллическое вещество растворяется. Малорастворимое твердое черное вещество (Рб) отфильтровывают. К полученному раствору добавляют, перемешивая, насыщенный раствор №1С1 (2 л) и гексан (500 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Образовавшееся желтоватое твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (400 мл), ацетонитрилом (50 мл) и смесью этилацетат/гексан, 1: 1 (500 мл), а затем сушат с получением чистого нужного соединения (44,99 г, 91%). МС (ОС1АН3) т/е 247 (М+Н)+.
С1 ТЮДуС!
ОСН, О
Пример 340Е. Метил-2,3-дихлор-4-трифторметансульфонилоксифенилакрилат.
К суспензии соединения примера 340Ό (18,62 г, 75,4 ммоль) в пиридине (150 мл) при 5°С очень медленно добавляют трифторметилсульфониловый ангидрид (25,53 г, 90 ммоль). Затем суспензию перемешивают в течение 1 ч при 5°С, после чего она становится гомогенной. Раствор выдерживают при 5°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют эфир (700 мл) и смесь промывают 10% НС1 (700 мл)/насыщенным раствором соли (300 мл), 10% НС1 (100 мл)/насыщенным раствором соли (900 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл). Органическую фазу сушат Ща2ЗО4) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (24,86 г, 87%). МС (ОС1АН3) т/е 379 (М+Н)+.
С1
О
Пример 340Г. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(карбоксиэтенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 340В (38,5 г, 0,12 моль) и соединения примера 340Е (30,3 г, 0,08 моль) в сухом №метилпирролидиноне (300 мл) добавляют С§Е (18,2 г, 0,12 моль) при 5°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют этилацетат (800 мл) и смесь
- 82 005563 промывают насыщенным раствором соли и водой, после чего концентрируют. Остаточное масло выделяют флеш-хроматографией (20% Е!ОАс/гексан) с получением желтого твердого вещества (30 г).
Указанное желтое твердое вещество растворяют в ТГФ (150 мл) и добавляют раствор ЫОН (4,0 г, 0,16 моль) в Н2О (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют еще 100 мл воды, в результате чего образуется прозрачный раствор. После перемешивания в течение ночи, раствор подкисляют 10% вод. НС1. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 100 мл. Образовавшееся твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (200 мл), ацетонитрилом (30 мл), смесью эфир/гексан, 1:1, и сушат с получением указанного в заголовке соединения (22,3 г, всего 74%). МС (ПС1/ЯН3) т/е 378 (М+н)+.
Пример 3406. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбометоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 340Е (9,5 г, 25,1 ммоль) и метилизонипекотата (7,19 г, 50,2 ммоль) в ДМФ (70 мл) добавляют ЕЭС (9,64 г, 50,2 ммоль), НОВ! (6,78 г, 50,2 ммоль) и триэтиламин (7,0 мл,
50,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем добавляют этилацетат (800 мл) и смесь промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией (60% Е!ОАс в гексане) с получением соединения примера 3406 в виде белого порошка (10,86 г, 94%). МС (ЕЗ1)+ т/е 503 (М+Н)+.
Пример 340. (1 -Метилиндол-5-ил)-[2,3 -дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил] сульфида натриевая соль. К суспензии соединения примера 340С (11,8 г, 23,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (1,98 г, 47,2 ммоль) в Н2О (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют воду (120 мл) и образовавшийся прозрачный раствор перемешивают еще один час, после чего добавляют 10% НС1 (30 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 120 мл. Образовавшееся твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой, ацетонитрилом и сушат с получением белого твердого вещества (11,0 г).
10,50 г полученного твердого вещества суспендируют в метаноле (60 мл) и обрабатывают раствором №ОН (0,859 г) в метаноле (20 мл). После растворения всех твердых веществ в растворе, растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаточное желтое масло растирают с эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (11,33 г, 95%).
Пример 341. (2-Этоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 310 с заменой 2-этоксибензолтиола, полученного в соответствии с процедурами примерами 97А. Ή-ЯМР (СЩОО, 300 МГц) соль калия δ: 1,20 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,55-1,72 (м, 2Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,88 (т, 1=12 Гц, 1Н), 3,20 (т, 1=12 Гц, 1Н), 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 4,14 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,00-7,15 (м, 3Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С23Н22КСШОД0,5Н2О: вычислено С 52,37; Н 4,39; N 2,66. Найдено: С 52,32; Н 4,56; N 2,49.
Пример 342. (2-Этоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолин-1-ил) карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 310 с заменой 2-этоксибензолтиола, полученного в соответствии с процедурами примера 97 А. Ή-ЯМР (СЭСЕ,, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7 Гц, 3Н), 3,55-3,80 (м, 8Н), 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,95-7,03 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=15 Гц, 1Н). Анализ для С21Н21С1ДО38: вычислено С 57,54; Н 4,82; N 3,20. Найдено: С 57,55; Н 4,77; N 3,14.
Пример 343. (2-Этоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 310 с заменой 2-этоксибензолтиола, полученного в соответствии с процедурами примера 97А. Ή-ЯМР (СЩОО, 300 МГц) δ: 1,20 (т, 1=7 Гц, 3Н), широкие пики всего от 9 протонов при 1,4-1,95, 2,0-2,14, 2,22-2,35, 2,75-3,13, 4,10-4,34, 4,69-4,76, 4,05 (кв., 1=7 Гц, 2Н), 6,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=15 Гц, 1Н). Кислоту (303 мг, 0,63 ммоль) растворяют в 3 мл метанола. Затем добавляют раствор КОН (0,60 ммоль) в 1 мл метанола. Полученный раствор перемешивают в течение 5 минут и концентрируют в вакууме. Затем добавляют эфир (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный порошок собирают путем фильтрации и сушат в вакууме при 60°С с получением 307 мг
- 83 005563 твердого водорастворимого продукта. Анализ для С23Н22КС12ИО48-0,5Н2О: вычислено С 52,37; Н 4,39; Ν 2,66. Найдено: С 52,20; Н 4,65; Ν 3,04.
Пример 344. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоэтоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71 с получением желтого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, Д=7,0 Гц, 6Н), 1,20 (т, Д=7,0 Гц, 3Н), 1,92-2,30 (м, 2Н), 3,10-4,01 (м, 6Н), 4,06-4,17 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06-7,17 (м, 1Н), 7,34-7,62 (м, 5Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,62 (дд, Д=1,5, 8,5 Гц, 1Н). МС (АРС1) (М+Н)+ при т/ζ 469. Анализ для вычислено С, 64,08; Н
6,02, Ν 5,98. Найдено: С 64,12; Н 5,98; Ν 5,89.
Пример 345. (2-Изопропилфенил)[2-нитро-4-(Е-((3-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, с получением желтого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,14 (д, Д=6,8 Гц, 6Н), 1,92-2,24 (м, 2Н), 3,01-3,92 (м, 6Н), 6,64 (дд, 1=1,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,04-7,16 (м, 1Н), 7,33-7,61 (м, 5Н), 7,87-7,95 (м, 1Н), 8,61 (дд, 1=1,7, 8,5 Гц, 1Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 441. Анализ для вычислено С, 62,71; Н 5,49, Ν 6,36. Найдено: С
62,47; Н 5,39; Ν 6,09.
Пример 346. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дифтор-4-(Е-((3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, с получением желтого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ: 1,18 (д, Д=7,0 Гц, 6Н), 1,10-1,22 (м, 3Н), 1,30-2,07 (шир.м, 4Н), 2,50-3,45 (шир.м, 3Н), 3,55-4,47 (шир.м, 5Н), 6,62-6,72 (м, 1Н), 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 474.
Пример 347. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дифтор-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, с получением желтого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (д, Д=7,0 Гц, 6Н), 1,30-2,03 (шир.м, 4Н), 2,25-3,50 (шир.м, 4Н), 3,87-4,51 (шир.м, 2Н), 6,62-6,72 (м, 1Н), 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 446.
Пример 348. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дифтор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 71, с получением желтого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (д, Д=6,8 Гц, 6Н), 1,30-1,91 (шир.м, 4Н), 2,50-3,50 (шир.м, 4Н), 4,02-4,34 (шир.м, 2Н), 6,62-6,72 (м, 1Н), 7,23-7,73 (м, 7Н). МС (АРС1)(М+Н)+ при т/ζ 446.
Пример 349. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-этоксикарбонилпирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. 1Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ: 7,77 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=15,4 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,06 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 6,98-7,04 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,68 (дд, 1Н, 1=3,3, 15,3 Гц), 4,30 (м, 4Н), 4,19 (кв., 2Н, Д=7,0 Гц), 3,56-3,92 (м, 4Н), 3,06-3,24 (м, 1Н), 2,10-2,35 (м, 2Н), 1,28 и 1,29 (два т, 3Н, Д=7,2 Гц). МС (Е81) т/ζ 508, 1015.
Пример 3 50. (Бензодиоксан-6-ил)[2-трифторметил-4-(Е-((3-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают путем гидролиза соединения примера 349 в соответствии со стандартными процедурами. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,10 (д, 1Н, Д=9,9 Гц), 7,84 (т, 1Н, Д=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=15,3 Гц), 6,97-7,06 (м, 4Н), 4,30 (м, 4Н), 3,50 (шир. перекрывающиеся с остаточным пиком воды), 3,00 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н). МС (Е81) т/ζ -478, -957.
Пример 351. (2-Метоксифенил)[2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 351 А. 3-Хлор-4-гидрокси-2-(трифторметил)бензальдегид.
Хлороформ (6,7 г, 2,0 экв.) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси Са(ОН)2 (8,95 г, 120 ммоль), К2СО3 (13,5 г, 98 ммоль), 2-хлор-3-(трифторметил)фенола (5,0 г, 22 ммоль) и Н2О (50 мл) при 6070°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют конц. НС1. Продукт экстрагируют ЕДОАс и сушат над №ь8О4. Растворитель выпаривают, неочищенный продукт выделяют и очищают на колонке с двуокисью кремния, элюируя гексаном и ЕДОАс (3:2) с получением 580 мг (10%) указанного в заголовке соединения.
Пример 351В. (2-Метоксифенил)[2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-карбоксиэтенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 310, за исключением того, что 4-гидрокси-2,3-дихлорбензальдегид заменяют на соединение примера 351А.
Пример 351С. (2-Метоксифенил)[2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К ацилхлориду (37 мг, 0,1 ммоль), полученному из соединения примера 351В, в виде раствора в СН2С12, добавляют 1,2 экв. этилизонипекотата и 1,2 экв. основания Хьюнига. Смесь перемешивают при
- 84 005563 комнатной температуре в течение 20 мин, ~90% растворителя удаляют в вакууме и полученный раствор загружают на колонку с двуокисью кремния, элюируя гексаном и ЕЮАс (3:2), с получением 51 мг (98%) указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (0Ό0Ί3, 300 МГц) δ: 1,25 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,78 (м, 2Н), 1,92-2,02 (шир., 2Н), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,93-3,24 (шир., 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,88-3,96 (м, 1Н), 4,15 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,40-4,50 (шир,1Н), 6,48 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1= 9 Гц, 2Н), 7,86 (кв.кв. 1=4,5 Гц, 1Н). МС (ПСЖН3) т/е 528 (М+Н)+.
Пример 352. (2-Метоксифенил)[2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-((4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 351 гидролизуют водным №1ОН в Е1ОН при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения с выходом 90%. 1 Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 1,37-1,52 (шир.,2Н), 1,78-1,86 (шир,2Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 2,83 (т, 1=12 Гц, 1Н), 3,17 (т, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,07 (д, 1=12 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=9 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,70 (кв.кв. 1=4,5 Гц, 1Н). МС (ПСЖН3) т/е 500 (М+Н)+.
Пример 353. (2-Метоксифенил)[2-хлор-3-трифторметил-4-(Е-((морфолин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Осуществляют процедуры, описанные в примере 351 с получением 50 мг (91%) указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ: 3,56-3,62 (шир.м, 2Н), 3,67-3,77 (шир.м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 6,45 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,09 (т, 1=9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=9 Гц, 2Н), 2,93 (кв.кв. 1=6 Гц, 1Н). МС (ПСЖН3) т/е 458 (М+Н)+.
Пример 354. (Бензодиоксан-6-ил)-[4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)нафтил] сульфид.
Методы, описанные в примерах 310 и 311, используют для реакции превращения 4-гидрокси-2нафтальдегида и 6-бензодиоксантиола в нужный продукт в виде желтого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,50 (шир.с, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,18-3,29 (м, 1Н), 4,22 (шир.с, 5Н), 4,30-4,38 (м, 1Н), 6,87-6,92 (м, 3Н), 7,38 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,20-8,45 (м, 1=3Н). МС (Е81)+ при т/ζ 476 (М+Н)+. Анализ для С27Н^О58-0,67Н2О: вычислено: С 66,50; Н 5,44; N 2,87. Найдено: С 66,56; Н 5,81; N 2,49.
Пример 355. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(спиро-гидантоин-5-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 310С в соответствии с процедурами, описанными в примере 340 и с заменой метилизонипекотата на пиперидин-4-спиро-5'гидантоин, который получали методом, описанным в литературе (Аукопд, С., е! а1., 1. Огд. СЬет. 1996, 7650). !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=15,6 Гц, 1Н),
7,49 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,56 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н). МС (Е81)- при т/ζ 504 (М-Н)-.
СН3О С1 о
Пример 356. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(2-гидроксиэтокси)-этил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 310С в соответствии с процедурами, описанными в примере 340 и с заменой метилизонипекотата на №[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР) δ: 3,10 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 4,50 (м, 2Н), 4,70 (с, 1Н), 6,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,8 Гц 1Н). МС (Е81)- при т/ζ 545 (М-Н)-.
Пример 357. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 310С в соответствии с процедурами, описанными в примере 340 и с заменой метилизонипекотата на 1-этилпиперазин. 1Н-ЯМР (300
- 85 005563
МГц, СОСЬ) δ: 1,09 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,42 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,47 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 6,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=15,5 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1)+ при т/ζ 451 (М+Н)+.
О
Пример 358. (2-Изопропилфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из коричной кислоты примера 331 в соответствии с процедурами, описанными в примере 340 и с заменой метилизонипекотата на №[2-(2-гидроксиэтокси) этил]пиперазин. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ: 1,18 (д, 6Н), 3,0 (м, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,50 (м, 10Н), 3,80 (м, 2Н), 4,50 (т,1Н), 6,45 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (ЕЗ1)+ при т/ζ 523 (М+Н)+.
Пример 359. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 359А. 1-Метил-2,3-бис(трифторметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен.
В реакционный сосуд переносят гексафтор-2-бутин (21,0 г, 0,13 моль) и добавляют 2-метилфуран (12,86 г, 0,157 моль). Сосуд с полученной смесью герметично закрывают и нагревают в течение 15 ч при 120°С. После охлаждения избыток 2-метилфурана выпаривают на роторном испарителе в вакууме при
к.т., в результате чего получают неочищенный указанный в заголовке продукт (29 г, 92%), который используют непосредственно без очистки.
Пример 359В. 4-Метил-2,3-бис(трифторметил)фенол.
Смесь соединения примера 359А (12,0 г, 0,05 моль) и комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем осторожно нейтрализуют 20% водным карбонатом калия, после чего смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой сушат над Мд§О4 и выпаривают при пониженном давлении с получением 10,4 г (85%) указанного в заголовке соединения.
Пример 359С. 4-[4-Бромбензолсульфонилокси-2,3-бис(трифторметил)]бензилбромид. Феноловое соединение примера 359В (10 г, 0,04 моль) обрабатывают 4-бромбензолсульфонилхлоридом (11,0 г, 0,043 моль) и основанием Хьюнига (5,56 г, 0,043 моль) в СН2С12 (150 мл). Полученный раствор промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Мд§О4. После выпаривания растворителя добавляют №бромсукцинимид (7,3 г, 0,04 моль) и бензоилпероксид (200 мг) и смесь суспендируют в СС14 (100 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 13 ч. После охлаждения реакционной смеси белое твердое вещество фильтруют и промывают СС14 с получением неочищенного указанного в заголовке соединения. Полученный неочищенный продукт используют в последующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 359Ό. 4-Гидрокси-2,3-бис(трифторметил)бензальдегид.
Неочищенный продукт примера 359С растворяют в 60 мл ДМСО и 20 мл СН2С12 и добавляют 12 г №оксида триметиламина. Полученную смесь перемешивают при к.т. в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливают в охлажденный льдом 50% насыщенный водный раствор №1С1 (200 мл) и экстрагируют эфиром (3 х 100 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. После выпаривания растворителя, продукт очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью гексан:ЕЮАс (3:2), с получением 3,0 г указанного в заголовке соединения и 4,0 г выделенного 4[4-бромбензолсульфонилокси-2,3-бис(трифторметил) ]толуола.
Пример 359Е. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-карбоэтенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 330, за исключением того, что 4-гидрокси-2,3-дихлорбензальдегид заменяют на соединение примера 359Ό.
Пример 3 59Е. (Бензодиоксан-6-ил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 330, из соединения примера 359Е получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭзОЭ, 300 МГц) δ: 1,65 (шир.с, 2Н), 1,93-2,04 (м, 2Н), 2,57-2,65 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,28 (м, 4Н),
4,41 (м, 1Н), 6,92-7,03 (м, 4Н), 7,25 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,72-7,81 (м, 1Н). МС (ЕЗ1)+ (М+Н)+ при т/е 562. Анализ для С25Н2^О5Е6§: вычислено С 53,48; Н 3,77, N 2,49. Найдено: С 53,42; Н 3,69; N 2,25.
Ό а о
о
- 86 005563
Пример 360. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
хо α о
о
Пример 360А. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(метиламинометилкарбоксилат)карбонилпиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 363, с использованием метилового эфира глицина в качестве сочетающего субстрата. ВЭЖХ (колонка Зире1со С-18, смесь вода: ацетонитрил, 50:90-90:50, элюирование: 9 мин, скорость потока: 1,5 мл/мин, время удерживания = 6,11 мин.). МС (АРС1) т/е 537 (М+Н)+; Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ώ) δ: 1,46 (м, 3Н), 1,78 (шир.д, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,56 (т,1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,28 (т,1Н). Анализ для С25Н26С12К2О58-1,3Н2О: вычислено С 53,54; Н 5,14, Ν 4,99. Найдено: С 53,49; Н 4,88; Ν 4,75.
Ό С1 О
ТО ,С| Лй^он
О М О
Пример 360В. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение гидролизуют как описано в примере 340Н. ВЭЖХ (колонка Зире1со С-18, смесь вода:ацетонитрил, 90:0-0:90, элюирование: 30 минут, скорость потока: 0,8 мл/мин, время удерживания = 26,14 мин.). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,) δ: 1,46 (м, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,02 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,09 (дт,1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 8,11 (м, 1Н). МС (АРС1) т/е 523 (М+Н)+.
Пример 361. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксиметилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 22, из соединения примера 359Ό в качестве исходного продукта получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ: 3,07-3,12 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,89 (шир.с, 4Н), 6,99-7,18 (м, 4Н), 7,53 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,78-7,88 (м, 1Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 549 (М+Н)+. Анализ для С26Н26Е(Ц2О43-0,9 НАс: вычислено С 51,43; Н 4,28, Ν 4,65. Найдено: С 51,48; Н 4,12; Ν 4,45.
Пример 362. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 356, из соединения примера 359Ό в качестве исходного продукта получают указанное в заголовке соединение в виде масла. Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 2,68 (шир.с, 6Н), 3,71 (шир.с, 4Н), 3,80 (шир.с, 5Н), 6,55 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,93-7,02 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,82 (кв.кв, 1=15 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 535 (М+Н)+. Анализ для С24Н24Е&Ы2О38-НС1: вычислено С 50,49; Н 4,41, Ν 4,91. Найдено: С 50,72; Н 4,70; Ν 4,55.
Пример 363. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбо-2,3-дигидроксипропиламино)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 340Н (100 мг, 0,2 ммоль) и 3-амино-1,2-пропандиола (37,4 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют ЕЭС (78 мг, 0,41 ммоль), НОВ! (55 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламин (0,057 мл, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем добавляют этилацетат (60 мл) и смесь промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют 10% МеОН в метиленхлориде. Объединенные органические фазы концентрируют досуха. Остаточный продукт растирают с водой, фильтруют, промывают водой, ацетонитрилом и этилацетатом и сушат с получением соединения примера 363 (92 мг, 80%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,) δ: 1,44 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,70 (т,1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,18 (шир.д, 1Н), 4,40 (шир.д, 1Н), 4,50 (т,1Н), 4,77 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н),
7,50 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,80 (т,1Н), 7,88 (с, 1Н). МС (ЕЗГ) т/ζ 562 (М+Н)+ . Анализ для С27Н29С12№БО4-0,25Н2О: вычислено С 57,19; Н 5,24, Ν 7,41. Найдено: С 57,07; Н 5,22; Ν 7,13.
- 87 005563
Пример 364. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2,3-дигидроксипропионил)пиперазин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 364А. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на пиперазин. МС (^СI/NН3) т/е 423 (М+Н)+.
Пример 364В. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигидроксипропионил)пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 340, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на соединение примера 364А, а соединение примера 3400 заменяют на кальциевую соль БЬ-глицериновой кислоты. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,2-3,8 (м, 12Н), 4,38 (т,1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,10 (т,1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н). МС (Е81+) т/е 511 (М+Н)+.
О дн
ОН О
О
Пример 365. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3-дигидрокси-3-карбоксипропионил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 340, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на соединение примера 364А, а соединение примера 3400 заменяют на мезо-винную кислоту. 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 3,70 (м, 8Н), 4,33 (шир.с, 1Н), 4,72 (шир.с, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,03 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н). МС (Е81 +) т/ζ 555 (М+Н)+.
Пример 366. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(карбоксиметиламино)карбонилпиперидин1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 363, за исключением того, что 3-амино-1,2-пропандиол заменяют на гидрохлорид метилового эфира глицина, а затем осуществляют гидролиз. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,42 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,72 (д, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,18 (шир.д, 1Н), 4,40 (шир.д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (т, 1Н). МС (Е81 +) т/ζ 546 (М+Н)+. Анализ для С26Н25№,С128О4: вычислено С, 57,15; Н 4,61, N 7,69. Найдено: С 57,17; Н 4,64; N 7,39.
Пример 367. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-сульфопиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
- 88 005563
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 340Р в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на пиперидин-4-сульфоновую кислоту. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,40 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 4,42 (шир.д, 1Н), 6,40 (д, 1= 8,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,5 Гц). МС (Е8Е) т/ζ 525 (М+Н)+. Анализ для С23Н22^С128204-0,8 ТРА: вычислено С 47,91; Н 3,73, N 4,54. Найдено: С 47,71; Н 3,84; N 4,73.
С1
Пример 368. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-метилгомопиперазин-1-илкарбонил)этенил) фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на №метилгомопиперазин. 1Н-ЯМР (300
МГц, ДМСО-б6) δ: 2,06 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 3,55 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,05 (м,
1Н), 6,42 (дд, 1= 8,4, 3,3 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=15,4, 7,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (Е8Е) т/ζ 474 (М+Н)+. Анализ для С26Н26№,С128Р303-0,75 ТРА: вычислено С 49,01; Н 4,00, N 6,23. Найдено: С 48,71; Н 4,09; N 6,13.
С1
Пример 369. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-тетрагидрофуроилпиперазин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 1-тетрагидрофуроилпиперазин.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,80 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 3,50 (м, 8Н), 3,75 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,68 (т,1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н). МС (Е8Г) т/ζ 544 (М+Н)+. Анализ для С27Н2Х2С12803: вычислено С 59,56; Н 4,99, N 7,71. Найдено: С 59,40; Н 4,94; N 7,61.
Пример 370. (Бензодиоксан-6-ил) [2-(бензодиоксан-6-тиокси)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Пример 370А. (Е)-Морфолино-2,4-дифторциннамид.
Указанное в заголовке соединение обрабатывают как описано в примере 1С, за исключением того, что амин заменяют на морфолин (1,04 мл, 11,9 ммоль), а карбоновую кислоту заменяют на транс-2,4дифторкоричную кислоту (1,00 г, 5,4 ммоль). Указанное в заголовке соединение получают в виде не совсем белой пены (1,4 г, 100%). !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,04 (дд, 1=15,26, 8,82 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=14,91 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 3,61-3,48 (м, 8Н). МС (АРС1) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 370В. Морфолинил-(Е)-2,4-бис(1,4-бензодиоксан-6-меркаптан)коричной кислоты амид.
Соединение примера 370А (233 мг, 1,00 ммоль) объединяют с карбонатом цезия (652 мг, 2,00 ммоль), 1,4-бензодиоксан-6-тиолом (370 мг, 2,20 ммоль) и ДМФ (5 мл). Полученную смесь обрабатывают как описано в примере 1А и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, 40%) в виде белой пены. !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,83 (д, 1=15,20 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,87-6,75 (м, 6Н), 6,48 (с, 1Н), 4,33-4,25 (м, 8Н), 3,61-3,48 (м, 8Н). МС (АРС1) т/ζ 550 (М+Н)+.
СН3О
- 89 005563
Пример 371. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-амино-4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
К суспензии соединения примера 355 (700 мг, 1,4 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляют раствор (ВОС)2О (1,51 г, 6,9 ммоль) в ОМЕ (5 мл), триэтиламина (0,23 мл, 1,7 ммоль) и ОМАР (9 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют еще 0,2 3 мл триэтиламина и 30 мг ОМАР, и смесь нагревают при 60°С в течение 6 ч. После обработки водой, неочищенный продукт суспендируют в ОМЕ (5 мл) и воде (5 мл), содержащей 200 мг №1ОН. Полученную суспензию перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и выделяют с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 45 %). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,78 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,86 (м, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н),
7,50 (д, 1Н), 7,58 (т,1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,50 (шир.с, 2Н). МС (Е81)+ т/ζ 481 (М+Н)+. Анализ для С22Н22^С128О4-0,75 Н2О: вычислено С 47,34; Н 4,06, N 4,60. Найдено: С 47,31; Н 4,05; N 4,43.
Пример 372. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-((4-фуроилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 364А (100 мг, 0,24 ммоль) и 2-фурфураля ( 30 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют NаВН(ОАс)з (142 мг, 0,67 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого добавляют дихлорметан (20 мл) и смесь промывают 5% NаНСОз, а затем насыщенным раствором соли, и органическую фазу отделяют и концентрируют. Остаточное твердое вещество подвергают флеш-хроматографии (5% МеОН/СН2С12), нужные фракции объединяют, концентрируют, сушат и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (84 мг, 69%). ВЭЖХ (колонка 8ире1со С-18, смесь вода: ацетонитрил, 100:0-0:100, элюирование: 15 мин, скорость потока: 1,5 мл/мин, время удерживания = 11,90 мин.). !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР) δ: 2,39 (м, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 6,29 (д, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 7,08 (дт,1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (Е81) т/е 503 (М+Н)+.
Пример 373. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-карбо-3-сульфопропиламино)пиперадин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 340Н в соответствии с процедурами, описанными в примере 363, за исключением того, что 3-амино-1,2-пропандиол заменяют на 3амино-1-пропансульфоновую кислоту. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,40 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 2,38 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 3,05 (м, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,18 (шир.д, 1Н), 4,40 (шир.д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н). МС (Е81 + ) т/ζ 610 (М+Н)+. Анализ для С27Н29ЩС1282О5-1,5 ТЕА: вычислено С 46,10; Н 3,93, N 5,38. Найдено: С 46,52; Н 4,03; N 5,66.
Пример 374. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-ацетиламино-4-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К суспензии соединения примера 371 (90 мг, 0,187 ммоль) и триэтиламина (0,08 мл, 0,57 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляют ацетилхлорид (0,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют этилацетат (60 мл) и смесь промывают насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток выделяют с помощью ВЭЖХ (С-18, СН3С.А/Н2О) с получением соединения примера 374 (56 мг, 57 %). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,78 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,00 (шир.д, 1Н), 4,12 (шир.д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,08 (т,1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н). МС (Е81)+ т/ζ 523 (М+Н)+. Анализ для С24Н2/№С128О5-0,35 ТЕА: вычислено С 52,80; Н 4,40, N 5,05. Найдено: С 52,74; Н 4,42; N 5,11.
Пример 375 (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 90 005563
В соответствии с процедурами, описанными в примере 352 и с использованием соединения примера 359Ό в качестве исходного продукта получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (С1ЫО1Х 300 МГц) δ: 1,65 (шир.с, 2Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 2,57-2,67 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,23-3,32 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,12 (шир.с, 1Н), 4,40 (шир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,03-7,20 (м, 3Н), 7,47-7,53 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,77 (кв.кв., 1=15 Гц, 1Н). МС (ЕЗ1) т/ζ 534 (М+Н)+. Анализ для С24Н21№6О48: вычислено С 54,03; Н 3,97, N 2,63. Найдено: С 54,11; Н 4,04; N 1,76.
Пример 376. (2-Метоксифенил)-5-[8-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)хинолинил]сульфид.
Пример 376А. 5-Хлор-8-(трифторметансульфонилокси)хинолин.
5-Хлор-8-гидроксихинолин обрабатывают как описано в примере 340Е и получают указанное в заголовке соединение. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,59 (7,5 Гц, 1Н), 7,65-7,69 (м, 2Н), 8,63 (дд, ί1=9 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н), 9,21 (дд, ^=6 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1-ХН3) т/е 312, 314 (М+Н)+.
Пример 376В. 5-Хлор-8-[Е-(метоксикарбонил)этенил]хинолин.
Используют метод примера 340Ό, за исключением того, что продукт примера 340С заменяют на продукт примера 376А. Таким образом, продукт примера 376А (6,23 г, 20,0 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение (2,22 г, 45%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,78 (с, 3Н), 6,98 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 7,88 (Д, 1=9 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,65 (дд, Д1=9 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 9,12 (дд, ^=4,5 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н). МС (АРС1-№3) т/е 248, 250 (М+Н)+.
Пример 376С. (2-Метоксифенил)-5-[8-(Е-(метоксикарбонил)этенил)хинолинил]сульфид.
Используют метод примера 340Е, за исключением того, что продукт примера 340Е заменяют на продукт примера 376В. Таким образом, продукт примера 376В (2,19 г, 8,84 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение (1,07 г, 36%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,83 (с, 3Н), 6,80 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,86-6,99 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 8,22 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,63 (дд, ^=9 Гц, 12=1,5 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 9,07 (дд, ^=6 Гц, 12=1,5 Гц), 12,48 (с, 1Н). МС (АРС1-ЫН3) т/е 338 (М+Н)+.
Пример 376Ό. (2-Метоксифенил)-5-[8-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил) хинолинил]сульфид.
Используют метод примера 3406, за исключением того, что продукт примера 340Е заменяют на продукт примера 376В, а метилизонипекотат заменяют на 4-пиперидинкарбоксамид. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,71-2,82 (м, 2Н), 2,96-2,03 (м, 2Н), 2,44-2,52 (м, 1Н), 2,81-2,94 и 3,16-3,30 (м, 1Н), 3,37-3,54 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,17-4,34 и 4,60-4,80 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 6,82 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, Д1=4,5 Гц, 12=0,75 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,47-7,50 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,74 (дд, Д1=4,5 Гц, 12=0,75 Гц, 1Н), 9,00 (м, 1Н).
Пример 377. (2-Метоксифенил)[2-трифторметил-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 377А. 5-Трифторметил-4-(тиобензодиоксан-6-ил)коричная кислота.
Раствор коммерчески доступной 4-фтор-2-(трифторметил)коричной кислоты (5 г, 21,4 ммоль) в этилацетате (200 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре обрабатывают раствором диазометана в диэтиловом эфире до образования стойкой желтой окраски, затем перемешивают еще десять минут, после чего реакцию гасят добавлением по каплям ледяной уксусной кислоты. Полученный прозрачный раствор промывают насыщенным NаНСО3, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют через пробку из двуокиси кремния, промывают этилацетатом и концентрируют с получением 5,4 грамма желтого масла. Раствор полученного метилового сложного эфира (2,5 г, 10 ммоль) и 6-меркаптобензодиоксана (1,9 г, 11 ммоль) в 40 мл диметилформамида обрабатывают карбонатом цезия (3,9 г, 12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный оранжевый гетерогенный раствор разбавляют диэтиловым эфиром и водой, промывают 1М №ОН, дистиллированной водой, насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют через пробку из двуокиси кремния и концентрируют, после чего подвергают флеш-хроматографии, элюируя смесью 20% этилацетат/гексан, а затем смесью 33% этилацетат/гексан с получением 2,8 г светло-желтого сиропа. Раствор полученного диарилсульфидного сложного эфира (2,8 г, 7,1 ммоль) в ТГФ (21 мл) и дистиллированной воде (7 мл) обрабатывают гидратом гидроксида лития (450 мг, 10,7 ммоль) и перемешивают 67 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют дистиллированной водой, промывают диэтиловым эфиром, подкисляют 3М Н2ЗО4 до рН 1-2, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением 2,7 г (7,1 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка (71%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б.) δ: 7,97 (д, 1Н), 7,72 (дкв., 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,05 (м, 3Н), 6,58 (д, 1Н), 4,3 (м, 4Н). МС (АРС1-ХН3) т/е 383 (М+Н)+, 400 (М-МГ)'.
- 91 005563
Пример 377В. (Бензодиоксан-6-ил)-[3 -трифторметил-4-(Е-((2-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 377А (382 мг, 1 ммоль) подвергают реакции сочетания с (б, 1 )-этилпипиколинатом в соответствии с процедурой, описанной в примере 3400. Полученный этиловый сложный эфир гидролизуют с использованием метода примера 340Н и получают 280 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (84%). Аналитическая ВЭЖХ: С-18-колонка 4,6 х 250 мм, 0,8 мл/мин, 254 нм, СН3С№ Н2О с 0,1% ТРА, 0:100 (0 мин), усл. эл. до 90:10 (0-10 мин.) 90:10 (10-18 мин.), ус.эл. 0:100 (18-20 мин.) время удерживания 11,29 мин. (98,2 площадь%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ: 8,07 (т, 1Н), 7,65 (д кв.,1Н), 7,38 (м, 3Н), 7,03 (м, 3Н), 5,15 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,29 (м, 4Н), 4,1 (м, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,3 (м, 2Н). МС (АРСТ-ИЩ) т/е 494 (М+Н)+, 511 (М+ИН4)+.
Пример 378. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(((18,48)-5-трет-бутилоксикарбонил-2,5диазабицикло(2,2,1)гептан-2-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 34 0, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на трет-бутил-(18,48)-(-)-2,5- диазабицикло(2,2,1)гептан-2-карбоксилат. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- бб) δ: 1,40 (с, 9Н), 1,82 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,75 (шир.с, 1Н), 4,92 (шир.с., 1Н), 6,42 (дц, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,78 (т,1Н), 7,77 (с, 1Н). МС (Ε8Ι)+ т/е 558 (М+Н)+. Анализ для С^Н^С^О.,: вычислено С 60,21; Н 5,23, N 7,52. Найдено: С 60,23; Н 5,36; N 7,41.
Пример 379. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Ε/Ζ-((18,48)-2,5-диазабицикло(2,2,1)гептан-2илкарбонил)этенил)-2,3-дихлорфенил]сульфид.
К раствору соединения примера 378 (820 мг, 1,47 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°С. Желтый раствор перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Затем добавляют еще 50 мл СН2С12 и раствор выливают в воду (100 мл), содержащую NаНСО3 (4,5 г). Нерастворившееся вещество собирают путем фильтрации, промывают водой и метанолом. Раствор СН2С12 концентрируют и остаточное твердое вещество фильтруют, промывают водой, метанолом и СН2С12. Объединенное твердое вещество сушат с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 95%)?Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,70 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 3,88 (с, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н). МС (Ε8Ι+) т/ζ 458 (М+Н)+.
Пример 380. (1 -Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(4-гидрокси-3-карбоксипиперадин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид.
К суспензии соединения примера 3400 (300 мг, 0,794 ммоль) и гидрохлорида метил-4-оксо-3пиперадинкарбоксилата (307 мг, 1,59 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют ΕΌΟ’ (305 мг, 1,59 ммоль), НОВ! (215 мг, 1,59 ммоль) и триэтиламин (0,443 мл, 1,59 ммоль).
Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют этилацетат (100 мл), и смесь промывают насыщенным раствором соли, водой и концентрируют. Остаточное масло подвергают флеш-хроматографии (60% ΕΐОАс в гексане) с получением белого твердого вещества (220 мг).
180 мг указанного раствора растворяют в ТГФ (10 мл). Затем добавляют моногидрат гидроксида лития (29 мг, 0,68 ммоль) в воде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, а затем добавляют NаВН4 (50 мг). После 4-часового перемешивания, раствор подкисляют и концентрируют до 5 мл. Образовавшееся белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой, ацетонитрилом,
- 92 005563 и сушат, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (92 мг). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,60 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,6-7,8 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н). МС (Е81 + ) т/е 505 (М+Н)+. Анализ для С24Н22^С128О4: вычислено С 57,03; Н 4,38, N 5,54. Найдено: С 56,77; Н 4,17; N 5,34.
С1
О
Пример 381. (1-Метилиндол-5-ил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(3-оксотиоморфолин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 340, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют 8-оксидом тиоморфолина. Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ: 2,70 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,90 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н). МС (Е81 + ) т/е 479 (М+Н)+.
Пример 382. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-сульфофениламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют (2-метокси)-[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфидом, а 6-амино-1-гексанол заменяют на сульфаниловую кислоту. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6, ) δ: 3,82 (с, 3Н), 6,65 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,5-7,7 (м, 7Н), 7,85 (д, 1Н), 10,40 (с, 1Н). МС (Е81+) т/ζ 510 (М+Н)+. Анализ для С22Н17С12Н82О5-0,65ТЕА: вычислено С 50,80; Н 3,25, N 2,55. Найдено: С 50,75; Н 3,43; N 2,65.
Пример 383. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксифениламино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют (2-метокси)-[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфидом и 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-аминобензойную кислоту. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-б6,) δ: 3,82 (с, 3Н), 6,65 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,82 (т,3Н), 7,90 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 10,65 (С, 1Н), 12,75 (с, 1Н). МС (Е81+) т/ζ 474 (М+Н)+.
О
Пример 384. [3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлор-(4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
О
Пример 384А. (3-Бромфенил)-[2,3-дихлор-(4-(Е-[метоксикарбонил]этенил)фенил]сульфид.
К раствору полученного соединения примера 340Е (12,0 г, 31,7 ммоль) в №метилпиперидиноне (63 мл) при 0°С (в атмосфере сухого N2) добавляют 3-бромтиофенол (4,0 мл, 7,3 г, 38,8 ммоль) и раствор трет-бутоксида лития (3,1 г, 38,8 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляют 500 мл ЕЮАс и последовательно экстрагируют 100 мл воды, 3 х 60 мл 1н. вод. №1ОН, а затем 2 х 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над №ь8О4.
- 93 005563 фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (9,2 г). Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,75 (с, 3Н), 6,67 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,72-7,76 (м, 2Н), 7,80 (т, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1Н, 1=9 Гц), 7,88 (д, 1=15 Гц, 1Н). МС (АРС1) т/е 419 (М+Н)+.
Пример 384В. (3-Бромфенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-карбоксиэтенил)фенил]сульфид.
С использованием процедуры примера 340Н, соединение примера 348А гидролизуют с получением указанного в заголовке соединения. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 6,56 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,77-7,86 (м, 4Н), 12,75 (шир.с, 1Н). (Е81) при т/е 401, 403 (М-Н)-.
О
Пример 384С. (3-Бромфенил)-[2,3-дихлор-(4-(Е-[(4-этоксикарбонилпиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (750 мг, 58%) получают из соединения примера 384В (1,0 г, 2,48 ммоль) с использованием процедур описанных в примере 340С, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на этилизонипекотат. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,38-1,56 (м, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,50-2,69 (м, 1Н), 2,80-2,93 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 4,07 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,10-4,35 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,67-7,77 (м, 3Н), 7,92 (д, 1=9 Гц, 1Н).
Пример 384Ό. [3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлор-(4-(Е-[(4-этоксикарбонилпиперидин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Процедура ЭЛУ.; \Уо1Ге ГР.; ВисЬ^а1б 8.Ь. ГАт.СЬет.8ос. 1998, 120, 9722-9723 была адаптирована. К перемешанному раствору соединения примера 384Ό (180 мг, 0,331 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (1 мл), содержащем 1-(^№диметиламино)-1'-(дициклогексилфосфино)бифенил (7 мг, 5 моль%), Рб2(бЬа)3 (8 мг, 2,5 моль%) и морфолин (0,058 мл, 0,663 ммоль), добавляют порошкообразный К3РО4 (141 мг, 0,663 ммоль). В реакционную смесь барботируют Ν2 в течение 5 мин, а затем нагревают при 90°С в герметичной пробирке в течение 18 ч. Затем раствор удаляют при пониженном давлении, а остаток разбавляют метиленхлоридом (1 мл). Указанное в заголовке соединение (90 мг, 50%) выделяют флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% ацетон/гексан. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,18 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,58-2,69 (м, 1Н), 2,70-2,94 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,15 (т, 1=5 Гц, 4Н), 3,73 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,78 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,08 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 4,11-
4,36 (м, 2Н), 6,70 (д, 1=8,25 Гц, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 7,10-7,27 (м, 2Н),7,24 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,25 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 549, 551 (М+Н)+.
О
Пример 384Е. [3-(4-Морфолино)фенил][2,3-дихлор-(4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил] этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (38 мг, 67%) получают из соединения примера 384Ό (60 мг, 0,11 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 340Н. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ: 1,37-1,55 (м, 2Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 2,52-2,58 (м, 1Н), 2,80-2,94 (м, 1Н), 3,10-3,15 (м, 3Н), 3,67-3,75 (м, 3Н), 3,76-3,99(м, 3Н), 4,04-4,16 (М, 1Н), 4,22-4,33 (м, 1Н),6,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=15Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8Гц, 1Н). МС (Е81) т/е 521, 523 (М+Н)+, 519, 521 (М-Н)-.
- 94 005563
о
Пример 385. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-фенилкарбоксипиперидин-1-ил) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 385А. 4-Фенилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Гидрохлорид 4-циано-4-фенилпиперидина (2,0 г, 0,11 моль) растворяли в 8 мл конц. Н28О4 и 4 мл Н2О, а затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор охлаждают, а затем добавляют №1ОН с осаждением белого твердого вещества. Указанное твердое вещество собирают и растворяют в метаноле, затем раствор фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества. Это осушенное твердое вещество используют без очистки в примере 385В.
Пример 385В. Метил-4-фенилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид.
В 10 мл метанола растворяют 4-фенилпиперидинкарбоновую кислоту и по каплям при комнатной температуре добавляют 2 мл тио-нилхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, добавляют толуол и избыток тионилхлорида выпаривают в вакууме. Полученную соль в виде белого порошка используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
О
Пример 385С. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-фенилкарбоксипиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурами, описанными в примере 356, и с использованием соединения примера 359Ό в качестве исходного соединения, получают сложный метиловый эфир указанного в заголовке соединения в виде масла. Полученный метиловый сложный эфир гидролизуют водным №1ОН в метаноле при 60°С в течение 4 ч, в результате чего получают белое твердое вещество. 1 Н-ЯМР (СБзОБ. 300 МГц) δ: 1,88 (шир.т, 1=13,5 Гц, 2Н), 2,59(шир.д, 1=13,5 Гц, 2Н), 3,13(шир. т, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,44 (шир.т, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,12 (шир. д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,42(шир. д, 1=13,5 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,07,46 (м, 7Н), 7,43-7,55 (м, 3Н), 7,62-7,85 (м, 2Н); МС(Е81) т/ζ 610(М+Н)+. Анализ для С30Н25Р&ИО48-Н2О: Вычислено: С 57,49; Н 4,13; N 2,20. Найдено: С 57,12; Н 3,93; N 1,77.
''О С1 о
о
Пример 386. (2-Метоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(((4-гидроксиаминокарбонил)пиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К суспензии примера 319 (300 мг, 0,64 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют оксалилхлорид (67 мкл) и 2 капли ДМФ. Желтую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч с получением оранжевого раствора, который затем концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме. Аликвоту полученного раствора хлорангидрида (2 мл) добавляют к раствору, содержащему отриметилсилилоксиамин (101 мг, 0,96 ммоль), основание Хьюнига (122 мкл, 0,7 ммоль) и БМАР (2 мг) в СН2С12 (3 мл). После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют ТВАЕ (1,0М раствор в ТГФ, 1,5 мл). Коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре еще один час, а затем очищают с помощью ВЭЖХ (ΖοΛαχ, С-18) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 1,50 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 4,23 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 6,55 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,48 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 8,55 (шир. с, 1Н), 10,46 (с, 1Н). МС (Е81+) т/ζ 481 (М+Н)+.
- 95 005563
Пример 3 87. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(Щ-карбоксиметил-И-фениламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют на (2-метокси)[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на этиловый эфир Ν-фенилглицина, а затем проводят гидролиз. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 3,76 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 6,35 (д, Д = 15,5 Гц, 1Н), 6,46 (д, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7,05 (т, Д = 7,3 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,35 (т, Д = 7,5 Гц, 3Н), 7,44 (т, Д = 7,2 Гц, 3Н), 7,55 (т, Д = 7,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, Д = 15,4 Гц, 1Н); МС (Е81 + ) т/ζ 488, 490 (М+Н)+. Анализ для С24Н^С12О48: Вычислено С 59,02; Н 3,92; Ν 2,87. Найдено: С 58,71; Н 4,10; Ν 2,58.
Пример 388. (2-Метоксифенил)[3-хлор-6-гидрокси-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил)сульфид.
Пример 388А. (2-Метоксифенил)((3-хлор-6-гидрокси-4-формил)фенил]сульфид.
2-Метокситиофенол (3,5 мл, 28,9 ммоль) и 2,4-дихлор-6-гидроксибензальдегид (5,00 г, 26,3 ммоль) обрабатывают как описано в примере 1 с получением указанного в заголовке дисульфида (6,71 г, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,18 (с, 1Н), 7,61 (дд, Д=7,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,56 (дд, Д=7,7 Гц, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, Д=7,3 Гц, 1Н), 7,11 (дт, Д=7,7 Гц, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н); МС (АРС1) т/ζ 294 (М+Н)+.
Н3с.о
Пример 388В. (2-Метоксифенил)(3-хлор-6-аллилокси-4-бензальдегид)сульфид.
Аллилбромид (2,0 мл, 22,8 ммоль) добавляют к перемешанному раствору соединения примера 388А (6,71 г, 22,8 ммоль), карбоната цезия (14,86 г, 45,6 ммоль) и ДМФ (45 мл). Через 21 ч светло-желтый раствор разбавляют 1н. водной НС1 (100 мл) и экстрагируют ЕД2О (2 х 75 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества (7,20 г, 94%). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,28 (с, 1Н), 7,58 (дд, Д=8,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,52 (дд, Д=7,8 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,08 (дт, Д=7,8 Гц, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 5,97 (м, 1Н), 5,33 (д, 1=17,3 Гц, 1Н), 5,28 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,61 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н); МС (АРС1) т/ζ 335 (М+Н)+.
Пример 388С. (2-Метоксифенил)[3-хлор-6-аллилокси-4-((карбокси)этенил)фенил]сульфид.
Процедуру примера 388В осуществляют как подробно описано в примере 1В. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,77 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,51 (дд, Д=7,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,43 (дд, Д=7,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,05 (дт, Д=7,4 Гц, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,30 (д, Д=9,8 Гц, 1Н), 5,26 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н). МС (АРС1) т/ζ 377 (М+Н+) 394 (М+^ЫНд4).
- 96 005563
НэС.о
ОН о
Пример 3 88Ό. (2-Метоксифенил)[3-хлор-6-гидрокси-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Аллильную группу соединения примера 388С удаляют как описано в литературе (Нопба М.; Могйа, Н.; №дакига Ι. ЕОгд.Сйет. 1997, 62, 8932) и карбоновую кислоту превращают в амид как описано в примере 165 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,73 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 7-7,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1=7,8 Гц, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=6,59 Гц, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,45 (м,2Н). МС (АРСЦ т/ζ 448 (М+Н+).
Пример 389. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2-фенил-1-карбоксиэтил)амино)карбонил) пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Сложный метиловый эфир указанного в заголовке соединения получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 363, с использованием метилового эфира Ь-фенилаланина в качестве связующего субстрата. Затем метиловый эфир гидролизуют как описано в примере 340 с получением указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (колонка 3ире1со С-18, вода:ацетонитрил, 100:0-0:100, время элюирования = 20 мин, скорость потока 1,5 мл/мин, время удерживания (ВУ) = 13,97 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,45 (м, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,12 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,11 (м, 1Н), 12,64 (шир. с, 1Н); МС (Ε3Ι) т/е 613. (М+Н)+.
О
Пример 3 90. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1 -(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)амино)карбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Сложный метиловый эфир указанного в заголовке соединения получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 363, с использованием метилового эфира Ь-серина в качестве связующего субстрата. Затем метиловый эфир гидролизуют как описано в примере 340 с получением указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (колонка 3ире1со С-18, вода: ацетонитрил, 100:0-0:100, время элюирования = 20 мин, скорость потока 1,5 мл/мин, время удерживания (ВУ) = 11,79 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,48 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,22 (м, 2Н),
4,41 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,96 (шир. д, 1Н) ; МС (Ε3Ι) т/е 553 (М+Н)+.
Пример 391. (3-(1-(3 -Карбоксипиперидинил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-
Пример 3 91 А. (3 -Бромфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфид.
- 97 005563
Указанное в заголовке соединение (1,2 г, 103%) получают из соединения примера 384В (1,00 г, 2,48 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3406, с заменой метилизонипекотата на 1,2,3,6-тетрагидропиридин. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 2,09-2,2 (м, 2Н), 3,61-3,68 (м, 1Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 5,69-5,78 (М, 1Н), 5,80-5,93 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,20-7,37 (м, 1Н), 7,43-7,56 (м, 3Н), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,88-7,97 (м, 1Н) ; МС (Ε8Ι) т/е 470, 472 (М+Н)+.
Пример 391В. [3 -(3-этоксикарбонилпиперидин)][2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (50 мг, 46%) получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на этилнипекотат. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ: 1,17 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,5-1,76 (м, 3Н), 1,82-1,95 (м, 1Н), 2,06-2,19 (м, 2Н), 2,56-2,67 (м, 1Н), 2,84-2,96 (м, 1Н), 3,06-3,13 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,61-3,74 (м, 2Н), 3,99-4,18 (м, 4Н), 5,66-5,91 (м, 2Н), 6,73 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,80-7,91 (м, 1Н) ; МС (Ε8Ι) т/е 545, 547 (М+Н)+.
Пример 391 С. [3-(3-Карбоксипиперидин)[2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 49%) получают из соединения примера 391В (43 мг, 0,08 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 340Н. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц) δ: 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,68-1,73 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,51-2,57 (м, 1Н), 2,83-2,89 (м, 1Н), 2,99-3,04 (м, 1Н), 3,61-3,73 (м, 4Н), 4,02 (шир. с, 1Н), 4,15 (шир. с, 1Н), 5,67-5,76 (м, 1Н), 5,79-5,90 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,92 (1=6,25 Гц, 1Н), 7,10-7,13 (м, 2Н), 7,14-7,30 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н); МС (Ε8Ι) т/е 517, 519 (М+Н)+.
Пример 392. (3-(4-Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(((3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 3 92А. (3 -Бромфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламино)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (1,25 г, 95%) получают из соединения примера 384В (1,00 г, 2,475 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3406, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 3-аминопропилпирролидин. МС(Ε8I) т/е 529 (М+Н)+, 527 (М-Н)-.
Пример 3 92В. (3 -(4-Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(((3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 98 005563
Указанное в заголовке соединение (32 мг, 27%) получают из соединения примера 392А в соответствии с процедурами, описанными в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на 4- (1пирролидинил)пиперидин. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,60-1,67 (м, 4Н), 1,84-2,90 (м, 5Н), 2,91-2,03 (м, 1Н), 2,04-2,11 (м, 3Н), 2,20 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,75 (шир. т, 1=12,5 Гц, 2Н), 3,00-3,16 (м, ХН), 3,21 (т, 1=7,5 Гц, ХН), 3,33(м, 1Н), 3,46-3,64 (м, 1Н), 3,87 (шир. д, 1=10 Гц, 2Н), 6,59 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=15 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=5 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 601, 603, (М+Н)+; 599, 601 (М-Н)-.
О
Пример 393. [3-(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил]-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
С1
Вг<
Пример 393А. (3-Бромфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (980 мг, 84%) получают из соединения примера 384В (1,00 г, 2,48 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 340С, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на морфолин. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,53-3,63 (м, 6Н), 3,68 (шир. с, 2Н), 6,93 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,44-7,52 (м, 2Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 474 (М+Н)+.
О
Пример 393В. [3 -(4-(Спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил]-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (32 мг, 27%) получают из соединения примера 393А в соответствии с процедурами, описанными в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на 1,4диокса-8-азаспиро[4,5] декан. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,68 (т, 1=5 Гц, 4Н), 3,52-3,60 (м, 7Н), 3,66 (шир. с, 2Н), 3,91 (с, 4Н), 6,71 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 7,11-7,13 (т, 2Н), 7,22 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,75 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 535, 537 (М+Н)+.
ОН
Пример 394. [3-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (51 мг, 41%) получают из соединения примера 384С, как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на этилнипекотат с последующим гидролизом ЫОН как описано в примере 340Н. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,39-1,60 (м, 4Н), 1,67-1,76 (м, 1Н), 1,82-1,96 (м, 3Н), 2,52-2,59 (м, 3Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 1Н), 3,14-3,25 (м, 1Н), 3,47-3,54 (м, 1Н), 3,69 (дд, 11=4 Гц, 12=12 Гц, 1Н), 4,05-4,17 (м, 1Н), 4,24-4,34 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 563,565 (М+Н)+.
О
Пример 395. (2-(2-Карбокси)этенил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинилкарбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 99 005563
Пример 395А. (2-(2-трет-Бутоксикарбонил)этенил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Раствор (2-бромфенила) примера (50 мг, 0,11 ммоль) трис(бензилиденацетон)дипалладия [0](5,1 мг, 0,0056 ммоль) и три-о-толилфосфина (11 мг, 0,035 ммоль) в 0,2 мл ДМФ дегазируют и наполняют газообразным азотом в течение 10 мин, а затем к раствору добавляют триэтиламин (50 мкл, 36 мг, 0,36 ммоль) и трет-бутилакрилат (50 мкл, 44 мг, 0,34 ммоль) и сосуд герметично закрывают в атмосфере азота и нагревают в масляной бане при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрируют в высоком вакууме и остаток частично очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью 10% ацетон-СН2С12, в результате чего получают 42 мг (0,080 ммоль, 73%) указанного в заголовке соединения в качестве неочищенного продукта. Затем соединение очищают препаративной ВЭЖХ (30-100% ΜеСN в 0,1% водном ТЕА, элюирование 40 мин, обращенно-фазовая колонка С-18 8огЬах 10 мм) с получением 26 мг (0,051 ммоль, 47%) указанного в заголовке соединения в виде стеклообразного вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,47 (с, 9Н), 2,3-2,7 (очень шир. с, 5Н), 3,54-3,90 (2 шир. м, 8Н), 6,32 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,69 (шир. д, 1=15 Гц, 1Н), 7,24 (шир. д, частично перекрывается с СНС13, прибл. 1Н), 7,40-7,54 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (шир. д, 1=15 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=16 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 520, 522 (М+Н)+.
Пример 395В. (2-(2-Карбокси)этенил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 395А (26 мг, 0,050 ммоль) растворяют в 1 мл хлороформа и 1 мл ТЕА, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением 25 мг (109%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (85:15) Еи Ζ-изомеров циннамида. Данные для главного изомера: 1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ: 3,55-3,85 (2 шир. м, 9Н), 6,42 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,24 (б, частично перекрывается с СНС13, прибл. 1Н), 7,43-7,56 (м, 2Н), 7,78 (дд, 1=2,8 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=15 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=16 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 464, 466 (М+Н)+.
Пример 396. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин)1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид. Указанное в заголовке соединение (22 мг, 58%) получают из соединения примера 391А как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на этилизонипекотат, с последующим гидролизом ИОН как описано в примере 340Н. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,59-1,70 (м, 2Н), 1,87-1,93 (м, 2Н), 2,07-2,19 (м, 2Н), 2,39-2,47 (м, 1Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 4,03 (шир. с,1Н), 4,16 (шир. с, 1Н), 5,68-5,76 (м, 1Н), 5,79-5,90 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,17-7,3 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н); МС (Е81) т/е 517, 519 (М+Н)+.
О
Пример 397. [3-(4-Карбоксипиперидинил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (39 мг, 7 9%) получают из соединения примера 393А как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на этилизонипекотат, с последующим гидролизом ЬЮН как описано в примере 340Н. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,56-1,68 (м, 2Н), 1,86
- 100 005563
1,92 (м, 2Н), 2,38-2,46 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 3,52-3,61 (м, 6Н), 3,65-3,72 (м, 4Н), 6,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,21 (д, 1-15 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 521, 523 (М+Н)+.
V
Ф с, о о
Пример 398. [2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил) карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 83%) получают из соединения примера 384С как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на 4-ацетилпиперазин, с последующим гидролизом ЫОН как описано в примере 340Н. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,38-1,54 (м, 2Н), 1,8211,92 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,51-2,60 (м, 1Н), 2,87-3,00 (м, 5Н), 3,13-3,27 (м, 1Н), 3,36-3,46 (м, 4Н), 4,064,18 (м, 1Н), 4,22-4,36 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 562, 564 (М+Н)+.
Пример 399. [3-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил] этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (30 мг, 60%) получают из соединения примера 393А как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на этилизонипекотат, с последующим гидролизом ЫОН как описано в примере 340Н. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,51-1,60 (м, 1Н), 1,661,72 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 2,79-2,87 (м, 1Н), 2,96-3,02 (м, 1Н), 3,44-3,72 (м, 12Н), 6,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,09 (м,2Н), 7,21 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (Е81) т/е 521, 523 (М+Н)+.
О
О
Пример 400. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(диметиламиносульфамоил)пиперазин-1 -ил)карбонил] этенил)фенил] сульфид.
ί—\ 9 /
ΗΝ Ν-8-Ν λ—7 θ \
Пример 400А. ^№диметилпиперазинилсульфамид К раствору трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата (2,5 г, 13,42 ммоль) в тетрагидрофуране (21,5 мл, 0,25М) при 0°С добавляют триэтиламин (2,25 мл, 16,11 ммоль), а затем диметилсульфамоилхлорид (1,73 мл, 16,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2 х 30 мл), а затем насыщенным раствором соли (2 х 30 мл). Осушенный Ща28О4) органический слой выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают 10% трифторуксусной кислотой в метиленхлориде (20 мл) при комнатной температуре. Через 48 ч метиленхлорид выпаривают в вакууме с получением бесцветного сиропа. Этот неочищенный продукт подщелачиват (1н. №1ОН, 50 мл) и смесь последовательно экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл) и метиленхлоридом (2 х 30 мл). Объединенные органические слои сушат (№ь8О4) и выпаривают досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-б6,) δ: 2,77 (с,3Н), 2,79 (с,3Н), 3,12-3,20 (м,7Н), 3,3 (м,1Н), 8,86 (шир.с, 1Н) ; МС (Е81) т/е 194 (М+Н)+.
- 101 005563
Пример 400В. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(диметиламиносульфамоил)пиперазин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 384В как описано в примере 340С, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на соединение примера 400А, с последующим аминированием этилизонипекотатом как описано в примере 396. 1Н-ЯМР (500 МГц, МЕОН-44) δ: 2,79-2,88 (м, 2Н), 2,01-2,08 (м, 2Н), 2,48-2,53 (м, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 3,66-3,73 (м, 2Н), 3,77 (м, 6Н), 6,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,05(д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (м, 2Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=15 Гц, 1Н); МС (Е8!) т/е 625, 627 (М-Н)-.
Пример 401. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 401А. Этил-2-фурилакрилат.
Этилиодид (64 мл, 0,7 96 моль) добавляют к фурилакриловой кислоте (100 г, 0,724 моль), диизопропилэтиламину (140 мл, 0,796 ммоль) в ацетонитриле (1100 мл) и смесь нагревают до 60°С. Через 18 ч темный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный коричневый осадок разбавляют Е12О (500 мл), промывают 1н. водной НС1 (2x250 мл), 0,2н. водным №1ОН (2x250 мл), насыщенным водным NаНСО3 (1x250 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют с получением черного масла (114 г, 95%). 1Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц) δ: 7,84 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 1=3,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,22 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,17 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (АРС1) т/ζ 167 (М+Н)+.
СЕ3 НОукуСЕз
О
Пример 401В. Этил-Е-2,3-бис(трифторметил)-4-гидроксициннамат.
Раствор соединения примера 401А (20 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -50°С в перемешиваемом 600 мл-реакторе Парра обрабатывают гексафторацетиленом (24,4 г, 0,15 моль), реактор герметично закрывают и нагревают до 110°С в течение 22 ч, медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем концентрируют с получением коричневого масла (36 г). Полученное масло обрабатывают этератом трифторида бора (33 мл, 0,275 моль) при комнатной температуре в течение 17 ч, затем добавляют еще этерат трифторида бора (16 мл, 0,135 моль), перемешивают шесть часов, охлаждают до 0°С, добавляют диэтиловый эфир (200 мл), а затем медленно добавляют 150 мл 2М карбоната калия (наблюдается интенсивное выделение газа). Полученную смесь разбавляют дополнительным количеством диэтилового эфира, слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют с получением 39 г коричневого полутвердого вещества. Полученное полутвердое вещество разбавляют 75 мл дихлорметана, а затем подвергают флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10-50% этилацетатгексан, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (22,8 г, 58%), т.пл. 138-140°С. Ίΐ-ЯМР (300 МГц, Д\1СО-сР) δ: 11,64 (шир.с,1Н), 7,95 (д,1Н), 7,78 (дкв. 1Н), 7,33 (д, 1Н), 6,47 (д,1Н), 4,21 (кв.,2Н), 1,26 (т,3Н). МС (АРС1-ПН3) т/е 329 (М+Н)+, 346 (М+ХН4)+, 327 (М-Н)-. Аналитическая ВЭЖХ: 4,6 х 250 мм С-18-колонка 2огЬах, 1,5 мл/мин, 254 нм, СНзС№Н2О с 0,1% ТРА, усл. эл. 0:100 до 90:10 (0-10 мин.) 90:10 (10-18 мин.), ус.эл. 0:100 (18-20 мин.) К1= 10,6 мин. (98,3 площадь%).
О
- 102 005563
Пример 401С. Этил-Е-4-(трифторметансульфонил)-2,3-бис(трифторметил)циннамат. Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (670 мкл, 3,97 ммоль) добавляют к смеси соединения примера 401В (1,00 г, 3,05 ммоль) и пиридина (6,5 мл). Через 2 ч темный раствор разбавляют Еь0 (75 мл), промывают 1н. водной НС1 (2x50 мл), насыщенным водным NаНСО3 (1 х 75 мл), сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют с получением масла темно-янтарного цвета (1,35 г, 96%). 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (АРС1) т/ζ 478 (Μ+NН4)+, 495 (М+С1)-.
Пример 401Ό. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-(этоксикарбонил)этенил)фенил] сульфид.
2-Метоксиэтилфенол (524 мкл, 4,30 ммоль) добавляют к соединению примера 401С (1,69 г, 3,90 ммоль), карбонату цезия (3,18 г, 9,75 ммоль) и ДМФ (8 мл). Через 15 ч темный раствор разбавляют Е120 (100 мл), промывают водой (1x50 мл), 1 н водной НС1 (2x100 мл), насыщенным водным NаНСО3 (1x100 мл), сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют с получением темного масла. После проведения колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (85:15, гексан:этилацетат) получают этиловый сложный эфир (1,16 г, 66%) в виде желтого масла. Затем полученный сложный эфир (858 мг) гидролизуют, как подробно описано в примере 155, и получают указанное в заголовке соединение (670 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМС0-б6, 300 МГц) δ: 7,89 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,55 (дд, 1=7,5 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=9,9 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,07 (дт, 1=7,5 Гц, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н). МС (АРС1) т/ζ 421 (М-Н+).
Пример 401Е. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((3-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 401Ό обрабатывают как подробно описано в примерах 137 и 155, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (169 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,95 (д, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н). МС (АРС1) т/ζ 534 (М+Н+). Анализ для С24Н21Р^048+0,75МН2О: Вычислено С 52,70; Н 4,15; N 2,56. Найдено: С 53,01; Н 3,78; N 2,17.
Пример 402. (2-Метоксифенил)-[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((2-карбоксипирролидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 401Ό обрабатывают как описано в примере 401Е, за исключением того, что амин заменяют на гидрохлорид метилового эфира 4-пролина. 1 Н-ЯМР (ДМС0-б6, 300 МГц) δ: 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,07 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н); МС (АРС1) т/ζ 520 (М+Н+). Анализ для С23Н19РХ048: Вычислено С 53,18; Н, 3,69; N 2,70. Найдено: С 52,88; Н 3,86; N 2,43.
Пример 403. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-(трифторметилсульфонил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
,Р —' О Р
Пример 403А. Пиперазин-1-трифторметилсульфонамид.
- 103 005563
Указанное в заголовке соединение (1,65 г, 72%) получают как описано в примере 400А, за исключением того, что диметилсульфамоилхлорид заменяют на трифторметансульфонилхлорид (1,26 мл, 11,81 ммоль). МС (ЕЗ1) т/ζ 219 (М+Н)+.
Пример 403В. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-(трифторметилсульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 403В (51 мг,38%) получают из соединения примера 384В как описано в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на соединение примера 403А, с последующим аминированием этилизонипекотатом как описано в примере 396. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСОά,) δ: 1,56-1,66 (м, 2Н), 2,84-2,91 (м, 2Н), 2,37-2,45 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 3,63-3,70 (м, 7Н), 3,72-3,85 (м, 3Н), 6,72 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,75 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 650, 652 (М-Н)-.
Пример 404. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(пиперидин-1-илкарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют на (2-метокси)[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на пиперидин. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,) δ: 1,48 (м, 4Н), 1,59 (м, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 6,55 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,48 (дд, 1 = 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,72 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1 + ) т/ζ 422, 424 (М+Н)+. Анализ для С^Н^С^Оу Вычислено С 59,72; Н 5,01; Ν 3,32. Найдено: С 59,52; Н 4,94; Ν 3,05.
Пример 405. (2-Гидроксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 405А. (2-Гидроксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-(карбокси)этенил)фенил]сульфид.
Трибромид бора (84 мл 1,0М раствора в СН2С12) добавляют к суспензии соединения примера 310С в СН2С12 (85 мл) при 0°С. После завершения добавления, баню с ледяной водой удаляют, и гомогенный темный раствор перемешивают в течение 2ч, а затем смесь выливают в 1н. водную НС1 (100 мл) и на лед (100 г), а затем экстрагируют ЕЮАс (3 х 100 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1 х 50 мл), сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества (11,3 г). Ή-ЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц) δ: 10,26 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=15,6, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=7,8 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,4 Гц, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1=7,8 Гц, 1=1,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); МС (АРС1) т/ζ 339 (М-Н)-, 375 (М+С1)-.
Пример 405В. (2-Гидроксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 405А (11,3 г) обрабатывают как описано в примере 310Ό с получением указанного в заголовке продукта (8,47 г, 62%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц) δ: 10,24 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,9,1Н), 7,77 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=6,4 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд,
- 104 005563
1=8,2 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,1 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,94 (дт, 1=7,8 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); МС (АРС1) т/ζ 410 (М+Н)+, 446 (М+С1)-.
'О С1 о
о
Пример 406. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((((4-карбоксифенил)метил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют на (2-метокси)[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на гидрохлорид метил-4(аминометил)бензоата с последующим гидролизом. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 3,79 (с, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 6,60 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1 =8,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 7,75 (д, 1 = 15,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 8,83 (т, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 12,90 (шир.с, 1Н) ; МС (Е8Г) т/ζ 488, 490 (М+Н) + . Анализ для С24Н!<Ж12О48: Вычислено С 59,02; Н 3,92; N 2,87. Найдено: С 58,97; Н 4,07; N 2,71.
Пример 407. (2-Метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(((4-пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 1С, за исключением того, что соединение примера 1В заменяют на (2-метокси)[2,3-дихлор-4-(Е-(2карбоксиэтенил)фенил]сульфид, а 6-амино-1-гексанол заменяют на 4-(пирролидинил)пиперидин. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,48 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 3,10 (м, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,56 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1 = 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н) ; МС (Е81+) т/ζ 491, 493 (М+Н)+. Анализ для С25Н2!8Ы2С12О28 1,8 ТЕА: вычислено С 49,30; Н 4,31; N 4,02. Найдено: С 49,08; Н 4,31; N 3,97.
Пример 408. (2-Гидроксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 405А (119 мг) обрабатывают как описано в примере 165 с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 28%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,23 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8, 1Н), 7,72 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,42 (дт, 1=7,8 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,1 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,2 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,93 (дт, 1=7,4 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н). МС (АРС1) т/ζ 452 (М+Н+), 450 (М-Н+), 486 (М+С1-). Анализ для С21Н19С1^О48+0,25М Н2О: Вычислено С 55,21; Н 4,30; N 3,07. Найдено: С 55,26; Н 4,29; N 2,72.
О
Пример 409. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 409А. Пиперазинметилсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение (1,65 г, 72%) получают как описано в примере 400А, за исключением того, что диметилсульфамоилхлорид заменяют на метансульфонилхлорид (1,26 мл, 11,81 ммоль).
- 105 005563
Пример 409В. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил]этенил)фени]сульфид.
Соединение примера 409В (48 мг, 72%) получают из соединения примера 384В как описано в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на соединение примера 409А, с последующим аминированием этилизонипекотатом как описано в примере 396. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ: 1,55-1,71 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 2,36-2,48 (м, 1Н), 2,77-2,86 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 3,10-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,84 (м, 6Н), 6,73 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (Ε8Ι) т/е 598, 600 (М+Н)+; 596, 598 (М-Н)-.
Пример 410. (2-Аминофенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 410А. трет-Бутил-2,3-дихлор-4-((трифторметил)сульфонилокси)циннамат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 340Ό и 340Е, за исключением того, что вместо метилакрилата используют трет-бутилакрилат. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,11 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 1,5 (с, 9Н); МС (АРа-МЩ) т/е 456 (М+С1)-.
Пример 410В. трет-Бутил-2,3-дихлор-4-((триизопропилсилил)тио)циннамат.
Гидрид натрия (3,05 г 60% дисперсии, 76 ммоль), промытый сухим тетрагидрофураном (2х), суспендируют в 128 мл ТГФ, охлаждают до -5°С и медленно обрабатывают триизопропилсилилтиолом (12,2 мл, 57 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 4°С, а затем перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, после чего смесь переносят во вторую колбу, содержащую соединение примера 410А (20 г, 47,4 ммоль) и тетракистрифенилфосфин-палладий (4,4 г, 3,8 ммоль) в 95 мл ТГФ. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом, фильтруют через целит, промывают насыщенным раствором соли, сушат Ща28О4) и концентрируют. Полученный черный остаток подвергают флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 2,5-5% ацетон/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (18,2 г, 83%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,82 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н),
6,5 (д, 1Н), 1,5 (с, 9Н), 1,35 (м, 3Н), 1,09 (д, 18Н); МС (АРа-КЩ) т/е 462 (М+Н)+.
Пример 410С. (2-Нитрофенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((трет-бутилоксикарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Раствор соединения примера 410В в толуоле (40 мл) обрабатывают фторидом цезия (600 мг, 4 ммоль), а затем 2-фторнитробензолом (5,03 мл, 47,4 ммоль), после чего кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, оставляют для охлаждения и смесь концентрируют при пониженном давлении. Полу- 106 005563 ченную темно-коричневую суспензию разбавляют этилацетатом, промывают водой (2х), 1М №1ОН (2х), водой (2х), сушат Ща28О4) и концентрируют. 21,2 Граммов неочищенного продукта подвергают флешхроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% ацетон/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (8,92 г, 53%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,17 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,3 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 1,5 (с, 3Н); МС (АРС1-ПН3) т/е 427 (М+Н)+.
Пример 410Ό. (2-Нитрофенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((карбокси)этенил)фенил]сульфид.
Раствор соединения примера 410С (3,2 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифторуксусной кислотой (4 мл), перемешивают 30 мин и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,16 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,61 (д, 1Н); МС (АРС1-ПН3) т/е 371 (М+Н)+.
Пример 410Е. (2-Нитрофенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Раствор соединения примера 410Ό (2,7 г, 7,29 ммоль) в диметилформамиде (32 мл) обрабатывают гидратом гидроксибензтриазола (1,2 г, 8,0 ммоль), морфолином (1,4 мл, 16 ммоль), а затем гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,53 г, 8,0 ммоль), и перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Гетерогенную смесь фильтруют, белое твердое вещество промывают водой, а затем сушат в вакуумной печи при 50°С в течение 24 ч с получением 2,8 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Т.пл. 210-213°С. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,15 (дд, 1Н), 8,03(д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,6 (м, 6Н); МС (АРС1-ПН3) т/е 440 (М+Н)+.
Пример 410Е. (2-Аминофенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Раствор порошкообразного железа (1,3 г, 22,8 ммоль) и хлорида аммония (292 мг, 5,4 6 ммоль) в этаноле (9 мл) и дистиллированной воде (9 мл) при 105°С обрабатывают соединением примера 410Е (2 г, 4,55 ммоль) в этаноле (20 мл), перемешивают в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную гетерогенную черную смесь фильтруют через слой целита, тщательно промывают этилецетатом (100 мл), фильтрат промывают 1М карбонатом калия, насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и концентрируют с получением 1,9 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. Т.пл.230-240°С (разл.). !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР) δ: 7,9 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 6,95 (дт,1Н), 6,84 (м,2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,58 (дт,1Н), 5,05 (шир.с,2Н), 3,7 (м,2Н), 3,6 (м,6Н). МС (АРС1-ИН3) т/е 410 (М+Н)+. Аналитическая ВЭЖХ: 4,6 х 250 мм С-18-колонка Ζοώαχ, 1,5 мл/мин, 254 нм, СН3С№Н2О с 0,1% ТЕ А, усл. эл. 0:100 до 90:10 (0-10 мин.) 90:10 (10-18 мин.), ус.эл. 0:100 (18-20 мин.) К1= 9,2 мин.
Пример 411. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((8-(оксотиоморфолин-1-ил) карбонил]этенил)фенил]сульфид.
- 107 005563 о
о
Пример 411А. [3-(4-Этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(тиоморфолинилкарбонил)этенил]фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 397В, за исключением того, что морфолин заменяют на тиоморфолин. МС (АРСТ4) т/ζ 565, 567 (М+Н)+.
Пример 411В. (3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((8-(оксотиоморфолин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К раствору примера 411А (107 мг, 0,189 ммоль) в СН2С12 (6 мл) добавляют тСРВА (80%, 41 мг, 0,189 ммоль) при 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч добавляют ТГФ (2 мл). Раствор концентрируют до 1 мл, а затем разбавляют ТГФ до 3 мл. После этого добавляют моногидрат гидроксида лития (24 мг) в воде (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный прозрачный раствор разделяют с помощью ВЭЖХ (ΖοΛαχ С-18) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,64 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,86 (м, 4Н), 3,62 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,3 (м, 4Н), 6,71 (д, ί = 8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, ί =
7,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, ί = 7,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,28 (д, ί = 15,3 Гц, 1Н), 7,36 (т, ί = 8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, ί = 15,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, ί = 8,8 Гц, 1Н); МС (АРС1 + ) т/ζ 553, 555 (М+Н)+. Анализ для С25Н2(^2С1282О4 2 ТЕА: Вычислено С 44,57; Н 3,61; N 3,58. Найдено: С 44,34; Н 3,76; N 3,51.
Пример 412. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 412А. (3-Бромфенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((трет-бутилоксикарбонил)этенил]фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 384В (2,35 г, 5,82 ммоль) в ТГФ (23 мл) при 5°С добавляют третбутилтрихлорацетимидат (2,6 мл, 14,54 ммоль) и этерат трифторида бора (2,35 мл, 18,54 ммоль). Раствор перемешивают при той же температуре в течение 10 мин, а зтем нагревают до комнатной температуры в течение 5 ч. Желтый раствор выливают в водный раствор NаНСОз, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над безводным МдЗО4 и концентрируют. Белый твердый остаток растворяют в СН2С12 и осаждают добавлением гек-сана. Полученную суспензию фильтуют через силикагель и промывают смесью 1:8 ЕТОАс/гексан. Полученный раствор концентрируют, а затем очищают флеш-хроматографией (силикагель, 1:20 ЕТОАс/гексан), в результате чего получают указанное в заголовке соединение (2,50 г, 94%). МС (АРСТ+) т/ζ 461 (М+Н)+.
Пример 412В. (3 -(4-Карбоэтоксипиперидин-1-ил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-(карбо-трет-бутоксиэтенил)фенил]сульфид.
- 108 005563
В трубку высокого давления загружают соединение примера 412А (589 мг, 1,28 ммоль), Рб2(бЬа)3 (30 мг, 0,032 ммоль), 2-дициклогексилфосфанил-2'-диметиламинобифенил (26 мг, 0,064 ммоль) и безводный К3РО4 (382 мг, 1,8 ммоль) и продувают азотом. Затем шприцем добавляют ОМЕ (4 мл) и этилизонипекотат (242 мг, 1,54 ммоль) и смесь снова продувают азотом. Красную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и при 95°С в течение 15 ч. После охлаждения реакционной смеси, ее разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор концентрируют и маслянистый остаток выделяют с помощью флеш-хроматографии (силикагель, ЕЮАс/гексан, 1:6), в результате чего получают указанное в заголовке соединение (523 мг, 76%). МС (АРС1 + ) т/ζ 536 (М+Н)+.
ЕЮ' ,ОН
Пример 412С. [3 -(4-Этоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-(карбокси)этенил) фенил]сульфид.
К раствору соединения примера 412В (510 мг, 0,95 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1,6 мл). Желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 1ч, а затем нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч. После разбавления СН2С12, раствор выливают в вод. раствор NаΗСО3. Неорганическую фазу подкисляют до рН 5, и экстрагируют 10% МеОН в СН2С12. Объединенные органические фазы промывают водой, концентрируют в вакууме и сушат с получением указанного в заголовке соединения (472 мг, 100%). МС (АРС1+) т/ζ 480 (М+Н)+.
НО' он
Пример 412Ό. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
К суспензии соединения примера 412С (150 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют 4гидроксипиперидин (63 мг, 0,62 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (120 мг, 0,62 ммоль), НОВ! (84 мг, 0,62 ммоль) и триэтиламин (87 мкл, 0,62 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 15 ч. Затем добавляют этилацетат, смесь промывают насыщенным раствором соли, водой, и концентрируют. Маслянистый остаток рас творяют в ТГФ (3 мл) и добавляют моногидрат гидроксида лития (26 мг, 0,62 ммоль) в воде (1,5 мл). После перемешивания в течение 15 ч, раствор подвергают ВЭЖХ (УогЬах С-18) и получают указанное в заголовке соединение (132 мг, 55%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,32 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м,
2Н), 1,92 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,86 (т, 1 = 10,6 Гц, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,71 (м, 3Н), 3,95 (м, 2Н),
6,73 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,24 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н); МС (Е81 + ) т/ζ 535, 537 (М+Н)+. Анализ для С26Н2!8Ы2С128О4Д,25ТЕА: Вычислено С 56,43; Н 5,05; Ν 4,97. Найдено: С 56,37; Н 5,00; Ν 4,91.
О
Пример 413. (2-Гликоксифенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Диэтилазодикарбоксилат (27 0 мкл, 1,47 ммоль) добавляют к суспензии соединения примера 405 (400 мг, 0,95 ммоль), трифенилфосфина (386 мг, 1,47 ммоль) и ТГФ (2,0 мл). Через 16 ч, темнооранжевый раствор разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают 1н вод. НС1 (1 х 20 мл), 0,2н. водным №1ОН (1 х 20 мл), насыщенным раствором соли (1 х 20 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. После колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (9:1 гексан:этилацетат) получают смесь нужного сложного эфира и трифенилфосфиноксида. Указанную смесь (200 мг) объединяют с гидроксидом лития, моногидратом (34 мг, 0,81 ммоль), ТГФ (0,5 мл) и Н2О (0,5 мл). Через 21 ч мутный раствор разбавляют 0,2н водным №1ОН (30 мл), промывают СН2С12 (2 х 15 мл), объединяют с 1н. водной НС1 до доведения рН<2 и экстрагируют ЕЮАс (2 х 20 мл). Экстракты ЕЮАс объединяют, промывают насыщенным раствором соли (1 х 20 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, в результате чего получают твердое белое вещество (87 мг, 47%). Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,80 (д, 1=7,8, 1Н), 7,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=8,1 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (дт,
- 109 005563
1=7,1 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н); МС (АРП) т/ζ 468 (М+Н)+; 466 (М-Н)-, 502 (М+С1)-. Анализ для С21Н19С1^О58: Вычислено С 53,85; Н 4,09; N 2,99. Найдено: С 54,07; Н 4,28; N 2,69.
Пример 414. (2-(4-Бутирокси)фенил)-[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Этил-4-бромбутират добавляют к смеси примера 405 (300 мг, 0,731 ммоль), карбоната цезия (358 мг, 1,10 ммоль) и ДМФ (1,5 мл). Через 16 ч бледно-молочный раствор разбавляют БЮАс (30 мл), промывают 1н. вод. НС1 (2 х 25 мл), насыщенным раствором соли (1 х 25 мл), сушат (Мд8О4), фильруют и концентрируют с получением этилового сложного эфира в виде белого твердого вещества (326 мг, 85%). Указанный этиловый эфир (312 мг, 0,595 ммоль), ТГФ (1,5 мл) и Н2О (1,5 мл) объединяют с моногидратом гидроксида лития (63 мг, 1,50 ммоль). Через 18 ч прозрачный раствор выливают в 1н. водный НС1 (25 мл) и экстрагируют ΕΐОΑс (2 х 25 мл). Органические слои объединяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, в результате чего получают твердое белое вещество (247 мг, 85%). Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,79 (д, 1=8,5, 1Н), 7,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=7,5 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=7,5 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,01 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,10 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,75 (м, 2Н); МС (АРП) т/ζ 496 (М+Н)+.
О
О
Пример 415. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-гидроксипиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на 1-гидроксиэтилпиперазин. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,70 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,65 (м, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 6,77 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1 = 14,9 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н),
7,42 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1 =15,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н); МС (Ε8Ι + ) т/ζ 564, 566 (М+Н)+.
О
Пример 416. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-фуроилпиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на 1-фуроилпиперазин. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,64 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 3,70 (м, 10Н), 6,43 (м, 1Н), 6,72 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1 = 3,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,26 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1 =7,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1 =15,2 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2Н); МС (Ε8Ι+) т/ζ 614, 616 (М+Н)+. Анализ для С30Н29№3С128О5 1,5 ТРА: Вычислено С 50,45; Н 3,91; N 5,35. Найдено С 50,53; Н 3,96; N 5,35.
Пример 417. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-пиперидин-1-ил)карбонил) этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на пирролидин. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,63 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 1,88 (м, 4Н), 2,43 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 3,39 (т, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 6,71 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35 (т, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1 = 8,5 Гц);
- 110 005563
МС (Е81+) т/ζ 505, 507 (М+Н)+. Анализ для С25Н2(^2С128О3 0,8 ТЕА: Вычислено С 53,54; Н 4,53; N 4,69. Найдено: С 53,74; Н 4,40; N 4,64.
Пример 418. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((диэтиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на диэтиламин. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,06(т, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 1,11 (т, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 3,35 (кв., 1 = 6,7 Гц, 2Н), 3,47 (кв., 1 = 6,7 Гц, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 6,68 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35 (т, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н) ; МС (Е8Г) т/ζ 507 (М+Н)+. Анализ для С25Н28^С128О3 0,2 ТЕА: Вычислено С 57,53; Н 5,36; N 5,28. Найдено: С 57,68; Н 5,38; N 5,33.
О
О
Пример 419. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на 1-этилпиперазин. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,22 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,81 (т, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,50 (м, 2Н), 6,73 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,28 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,80 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1 = 8,5 Гц); МС (АРС1+) т/ζ 548, 550 (М+Н)+. Анализ для С27Н31№,С128О3 2,2 ТЕА: Вычислено С 47,18; Н 4,19; N 5,26. Найдено: С 47,27; Н 4,27; N 5,30,
Пример 420. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на изонипекотамид. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,45 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,7 (м, 3Н), 4,30 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 6,70 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,92 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,25 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,73 (д, 1 = 15,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1 = 8,6 Гц, 1Н); МС (АРС1+) т/ζ 562 (М+Н)+. Анализ для С27Н29№,С128О4 0,2 ТЕА: Вычислено С 56,23; Н 5,03; N 7,18. Найдено: С 56,41; Н 4,96; N 6,98.
Пример 421. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(этоксиэтил)пиперидин1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что 4-гидроксипиперидин заменяют на 1-(2-этоксиэтил)пиперазин. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,15 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,81 (т, 1 =10,2 Гц, 2Н), 3,09(м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,50 (кв., 1 =6,8 Гц, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,68 (м, 4Н), 4,45 (м, 2Н), 6,73 (д, 1 =
8,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,26 (д, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,80 (д, 1 = 15,2 Гц,
- 111 005563
1Н), 7,83 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н); МС (АРСГ) т/ζ 592 (М+Н)+. Анализ для С29Н35№,С123О4 2,5 ТРА: Вычислено С 46,53; Н 4,31; N 4,79. Найдено: С 46,51; Н 4,31; N 4,77.
Пример 422. [3-((4-Карбоксиметил)пиперазин-1-ил)фенил][(2,3-дихлор-4-(Е-(4-морфолинил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (24 мг, 42%) получают из соединения примера 393А как описано в примере 384Ό, за исключением того, что морфолин заменяют на 1-((этоксикарбонил)метил)пиперазин, с последующим гидролизом ЫОН как описано в примере 340Н. Ή-ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ: 3,54 (с, 8Н), 3,69 (с, 8Н), 4,11 (с, 2Н), 6,77 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,25 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=15 Гц, 1Н); МС (Ε3Ι) т/е 536, 538 (М+Н)+.
Пример 423. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Пример 423А. [3-Бромфенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-(2-карбокси)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 401С в соответствии с процедурами, описанными в примере 384А, с последующим гидролизом ЫОН как описано в примере 340Н.
О
Пример 423В. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино) карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 423А, как описано в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на морфолин, с последующим аминированием этилизонипекотатом, как описано в примере 396, и с последующим гидролизом в соответствии с процедурой, описанной в примере 340Н. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,5-1,64 (м, 2Н), 1,67-1,75 (м, 1Н), 1,87-1,96 (м, 1Н), 2,49-2,57 (м, 2Н), 2,82-2,91 (м, 1Н), 2,99-3,06 (м, 1Н), 3,46-3,54 (м, 2Н), 3,543,62 (м, 5Н), 3,63-3,72 (м, 3Н), 6,87 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,25-7,36 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1χ=15 Гц, 12=4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8 Гц, 1Н); МС (Ε3Ι) т/е 589 (М+Н)+.
С1
Пример 424. (3-Гидроксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 310В обрабатывают как описано в примерах 310 и 405, за исключением того, что тиол заменяют на 3-метокситиофенол. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 9,88 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,8,1Н), 7,77 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 7,33 (дт, 1=7,4 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,8 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,8 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н) ; МС(АРС!) т/ζ 410(М+Н)+, 427 (МШИТ; 408 (М-Н)-, 446(М+С1)-. Анализ для С19Н17С1^Оз3-0,25 Н2О: Вычислено С 55,01; Н 4,25; N 3,38. Найдено: С 55,15; Н 4,25; N 3,51.
- 112 005563
Пример 425. [3-(4-Бутирокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Соединение примера 424 обрабатывают как описано в примере 414 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,43 (дт, 1=7,5 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=15,2 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,02 (т, 7-6,5 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н) ; МС (АРС1) т/ζ 410 (М+Н+), 494 (М-Н)-, 530 (М+С1)-.
Пример 426. (2-Гидроксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 401Ό обрабатывают как описано в примере 405 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 10,26 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,5,1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,4 Гц, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,38 (дт, 1=7,5 Гц, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=15,2 Гц 1Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н). МС (АРС1) т/ζ 478 (М+Н)+, 495 (\1·\1 ΙΑ; 476 (М-Н)-, 512 (М+С1)-.
Пример 427. (3 -Гидроксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил] сульфид.
Соединение примера 401С обрабатывают как описано в примере 401Ό с заменой тиола на 3метокситиофенол, и как описано в примере 4 05, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 9,86 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,35 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,30 (дт, 1=7,8 Гц, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=15,2 Гц 1Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н). МС (АРС1) т/ζ 478 (М+Н+), 495 (М-ХН/ ), 476 (М-Н+), 512 (М+С1-).
Пример 428. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дитрифторметил-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что соединение примера 384В заменяют на соединение примера 423А.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,31 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,82 (т, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,70 (м, 3Н), 3,93 (м, 2Н), 6,88 (д, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,60 (дкв., 1 = 15,2, 4,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н); МС (АРС1 + ) т/ζ 603 (М+Н)+. Анализ для С^Н^Е^О^ 1,15 ТЕА: Вычислено: С 49,60; Н 4,00; N 3,82. Найдено: С 49,65; Н, 3,80; N 3,81.
О
О
Пример 429. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дитрифторметил-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 113 005563
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что соединение примера 384В заменяют на соединение примера 423А, а 4гидроксипиперидин заменяют на 1,2,5,6-тетрагидропиридин. 1 Н-ЯМР (300, МГц ДМСО-б6) δ: 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,81 (т, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 4,01 ((с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 5,84 (м, 1Н), 6,87 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,30 (м, 3Н), 7,62 (м, 1Н), 8,01 (т, 1 = 6,5 Гц, 1Н) ; МС (АРСЕ) т/ζ 585 (М+Н)+. Анализ для С28Н26ЕД2О38 0,11^: Вычислено С 56,83; Н 4,41; N 4,70. Найдено: С 56,91; Н 4,44; N 4,60.
Пример 430. [2-((4-Карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 405 обрабатывают как описано в примере 414, за исключением того, что алкилгалогенид заменяют на этил-5-бромвалерат. 1 Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,79 (д, 1=8,5, 1Н), 7,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,51 (дт, 1=8,2 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=7,5 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=7,5 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1=7,5 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,99 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,10 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н). МС (АРС1) т/ζ 510 (М+Н)+. Анализ для С24Н25СШО58Я,75Н2О: Вычислено С 55,02; Н 5,10; N 2,67. Найдено С 54,72; Н 4,82; N 2,77.
Пример 431. (2-Гликоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 426 обрабатывают как описано в примере 414, за исключением того, что алкилбромид заменяют на этилбром-ацетат. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,94 (д, 1=8,4, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н) ; МС (АРС1) т/ζ 536 (М+Н)+, 553 (М+ЯН4)+; 534 (М-Н)+. Анализ для С23Н19ЕДО58: Вычислено С 51,59; Н 3,58; N 2,62. Найдено: С 51,31; Н 3,63; N 2,33.
Пример 432 [2-(4-Бутирокси)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 426 обрабатывают как описано в примере 414 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,92 (д, 1=8,5,1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,59 (д, 1=7,8 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,92 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,57 (с, 6Н), 1,99 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,63 (м, 2Н); МС (АРС1) т/ζ 562 (М-Н)-, 598 (М+С1)-.
Пример 433. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-дитрифторметил-4-(Е-((бис-(2-этоксиэтил) амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что соединение примера 384В заменяют на соединение примера 423А, а 4гидроксипиперидин заменяют на бис(2-этоксиэтил)амин. 1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 0,99 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,09 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), 2,82 (т, 1 = 10,8 Гц, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 3,50 (м, 6Н), 3,68 (м, 4Н), 6,88 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,32 (м, 2Н), 7,62 (дкв., 1 = 15,2, 4,5 Гц,
- 114 005563
1Н), 7,94 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н) ; МС (АРС1+ ) т/ζ 663 (М+Н)+ . Анализ для С31Н36Р&Ы2О58 0,7 ТРА: Вычислено С, 52,41; Н, 4,98; Ν,3,77. Найдено: С, 52,38; Н, 4,94; Ν, 3,68.
Пример 434. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис-(трифторметил)-4-(Е-((бис-(2-гидроксипропил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что соединение примера 384В заменяют на соединение примера 423А, 4гидроксипиперидин заменяют на диизопропаноламин. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,04 (м, 6Н), 1,63 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,83 (т, Д = 10,5 Гц, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 6,90 (д, Д = 7,5 Гц, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 7,28 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 7,33 (т, Д = 8,2 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,95 (дд, Д = 8,5, 2,1 Гц, 1Н) ; МС (АРС1 + ) т/ζ 635 (М+Н)+. Анализ для С29Н32Р&М2О58 1,5 ТРА: Вычислено С 47,71; Н 4,19; Ν 3,48. Найдено: С 47,52; Н 4,28; Ν 3,40.
О
Пример 435. [3 -(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис-(трифторметил)-4-(Е-((пиперазин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, описанными в примере 412, за исключением того, что соединение примера 384В заменяют на соединение примера 423А, а 4гидроксипиперидин заменяют на 1-(1,2,3,4-тетрагидрофуроил)пиперазин. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,62 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,82 (т, Д = 10,5 Гц, 2Н), 3,15 (шир. с, 4Н), 3,71 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,86 (м, 2Н), 6,87 (д, Д = 7,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, Д = 7,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, Д = 15,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, Д = 7,8 Гц, 1Н), 7,70 (дт, Д = 15,2,4,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 8,85 (шир. с, 1Н); МС (АРС1 + ) т/ζ 588 (М+Н) + . Анализ для С27Н27Р6ЩО38 3,3 ТРА: Вычислено С 41,87; Н 3,17; Ν 4,36. Найдено: С 41,78; Н 3,26; Ν 4,43.
Пример 436. [3-(4-Бутокси)фенил][2,3-бис-(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил) фенил]сульфид.
Соединение примера 427 обрабатывают как описано в примере 414, в результате чего получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 8,02 (д, Д=8,5,1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,40 (т, Д=7,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, Д=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 7,09 (м, 3Н), 4,02 (т, Д=6,4 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н), 2,37 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н) ; МС (АРС1) т/ζ 564 (М+Н)+; 562 (М-Н)-, 598 (М+С1)-.
Пример 437. [3-(4-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дифтор-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил) пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 115 005563
Пример 437А. №Бензилоксикарбонилнипекотиновая кислота.
К раствору нипекотиновой кислоты (10 г, 63,6 ммоль) в 1н. №1ОН (2,5 г в 64 мл воды, 63,6 ммоль) при 0°С поочередно пятью порциями добавляют бензилоксикарбонилхлорид (10,9 мл, 76,5 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) и 1н. №1ОН (5 г в 128 мл воды, 127,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. и при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь подкисляют 10% НС1 и образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат (в вакуумной печи, 45°С) с получением указанного в заголовке соединения (18,9 г, 113%). МС (Е81) т/е 264 (М+Н)+.
Пример 437В. Трет-бутил-№бензилоксикарбонилнипекотат.
Раствор соединения примера А (18 г, 62 ммоль) в ТГФ (250 мл, 0,25М) обрабатывают трихлорацетимидатом (28 мл, 15,5 ммоль) и ВВ3-ЕьО (18 мл, 1 мл/г) при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь гасят твердым NаНСО3, а затем водой, и интенсивно перемешивают. Затем растворитель удаляют и смесь распределяют с этилацетатом (250 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (3 х 80 мл), сушат (№ь8О3) и выпаривают досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Указанное в заголовке соединение (19,2 г, 96%) получают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20% ацетон/гексан. МС (Е81) т/е 320 (М+Н)+.
Пример 437С. Трет-бутилнипекотат.
Соединение примера 437В (19 г, 59,5 ммоль) обрабатывают 10% Рб на угле (2 г, 10 мас.%) в этаноле (237 мл, 0,25М) с получением указанного в заголовке соединения (10,4 г, 94%). МС (Е81) т/е 186 (М+Н)+.
Пример 437Ό. 2-Нитро-(3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензол.
К раствору соединения примера 437С (10,4 г, 56,1 ммоль) в толуоле (112 мл) добавляют 2фторнитробензол (6,0 мл, 56 ммоль) и С&Р (852 мг, 5,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч и оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают 10% НС1 (2 х 50 мл), а затем насыщенным раствором соли (3 х 100 мл), после чего сушат (№ь8О3) и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г, 94%). МС (Е81) т/е 307 (М+Н)+.
Пример 437Е. 2-Амино-(3-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензол.
Соединение примера 437Е (16,4 г, 53,5 ммоль) обрабатывают 10% Рб на угле (1,65 г, 10 мас.%) в этаноле (215 мл, 0,5М) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,45 г, 91%). МС (Е81) т/е 277 (М+Н)+.
- 116 005563
Пример 437Е. 2-Иод-(3 -(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)бензол.
Соединение примера 437Е растворяют в 3н. Н28О4 (195 мл, 0,25М), охлаждают до 0°С и обрабатывают NаNО2 (3,35 г, 48,6 ммоль) в воде (20 мл). После выдерживания в течение 30 мин при 0°С добавляют иодид калия (12,01 г, 72,8 ммоль) и мочевину (583 мг, 9,7 ммоль) в воде (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят 10% NаНСО3 (50 мл) и распределяют с этилацетатом (450 мл). Органический слой отделяют, промывают 10% NаНСО3 (2 х 100 мл), насыщенным раствором соли (2 х 100 мл), сушат (№ь8О4) и выпаривают досуха при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (17,2 г, 91%) получают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10% ацетон:гексан. 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,39 (с, 9Н), 6,85 (тт, 1,=1,5 Гц, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 11=1,5 Гц, 12=7,5 Гц, 1Н), 7,37 (тт, 11=1,5 Гц, 12=7,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 11=1,5 Гц, 12=7,5 Гц, 1Н) ; МС (Ε8Ι) т/е 388 (М+Н)+.
N С1
О
Пример 4370. [2-(3-Трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-(2-метоксикарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Соединение примера 437Р превращают в соответствующий трии-зопропилсилилтиоловый аналог методом, описанным для получения соединения примера 340В. Затем указанное промежуточное соединение подвергают реакции с соединением примера 340Е (2,94 г, 7,75 ммоль) при -20°С, как описано в примере 340Е, в результате чего получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, 63%). МС (Ε8Ι) т/е 522, 524 (М+Н)+.
Пример 437Н. [2-(3-трет-Бутилоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-(2-карбокси) этенил)фенил]сульфид.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 340Н, соединение примера 437Н гидролизуют с получением указанного в заголовке соединения. МС (Ε8Ι) т/е 508, 510 (М+Н)+.
Пример 437Ι. [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил) пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (66 мг) получают из соединения примера 437Н (90 мг, 0,177 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 3-аминопропил-2-пирролидинон, с последующей обработкой 20% ТЕЛ в метиленхлориде, как описано в примере 412С. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 1,27-2,43 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 3Н), 2,84 (м, 3Н), 2,17-2,30 (м, 3Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,08-3,23 (м, 5Н), 3,29-3,38 (м, 3Н), 6,62 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,75 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=15 Гц, 1Н), 8,21 (т, 1=5 Гц, 1Н); МС (Ε8Ι) т/е 576, 578 (М+Н)+.
- 117 005563
Пример 438. [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид.
О
О
Пример 43 8А. [2-(3 -трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-(2карбокси)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение (445 мг, 71%) получают путем реакции соединения примера 401С (500 мг, 1,08 ммоль) с соединением примера 437Е в соответствии с процедурами, описанными в примере 4376, с последующим гидролизом, как описано в примере 3406. МС (ЕЗ1) т/е 604 (М+Н)+.
О
О
Пример 438В. [2-(3 -Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-[(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 438А (110 мг, 0,191 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3406, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 3-аминопропил-2-пирролидинон, с последующей обработкой 20% ТЕА в метиленхлориде, как описано в примере 412С. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,) δ: 1,11-1,21 (м, 1Н), 1,28-1,38 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 3Н), 1,79-1,86 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м, 2Н), 2,05-2,12 (м, 1Н), 2,00 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,582,66 (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, 1Н), 3,11-3,18 (м, 2Н), 3,19 (т, 1=6,25 Гц, 2Н), 3,26 (м, 1Н), 3,32 (т, 1=6,25 Гц, 2Н), 6,46 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=5 Гц, 1Н); МС (ЕЗ1) т/е 644 (М+Н)+.
Пример 439. [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 437Н (90 мг, 0,177 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3406, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин с последующей обработкой 20% ТЕА в метиленхлориде, как описано в примере 412С. Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ά,) δ: 1,31-1,45 (м, 2Н), 1,67-1,74 (м, 1Н), 1,86-1,92 (м, 1Н), 2,24-2,31 (м, 1Н), 2,66 (т, 1=10 Гц, 1Н), 2,73 (т, 1=10Гц, 1Н), 3,02-3,24 (м, 5Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 3,52 (м, 3Н), 3,75 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,31-4,60 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=15 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9 Гц, 1Н) ; МС (ЕЗ1) т/е 564, 566 (М+Н)+.
- 118 005563 о
о
Пример 440. [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 438А (110 мг, 0,191 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 340С, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 1,2,5,6-тетрагидропиридин с последующей обработкой 20% ТРА в метиленхлориде, как описано в примере 412С. !Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ: 1,19-1,27 (м, 1Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,80-1,86 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=10 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=10 Гц, 1Н), 3,03 (шир. д, 1=10 Гц, 1Н), 3,23 (шир. д, 1=10 Гц, 1Н), 3,60-3,74 (м, 2Н), 3,91-4,20 (м, 3Н), 5,68-5,74 (м, 1Н), 5,80-5,90 (м, 1Н), 7,06-7,19 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,44 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62-7,71 (м, 1Н), 7,94-8,04 (м, 1Н); МС (ЕМ) т/е 585 (М+Н)+.
Пример 441. [2-(3 -Карбоксипиперидин-1-ил)фенил] [2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 438А (110 мг, 0,191 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизонипекотат заменяют на 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин, с последующей обработкой 20% ТРА в метиленхлориде, как описано в примере 412С. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 1,17-1,27 (м, 1Н), 1,17-1,27 (м, 1Н), 1,31-1,41 (м,1Н), 1,64-1,71 (м, 1Н), 1,80-1,88 (м, 1Н), 2,07-2,15 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=10 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1=10 Гц, 1Н), 2,91-3,13 (м, 3Н), 3,18-3,28 (м, 3Н), 3,44-3,58 (м, 3Н), 3,75 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,29-4,58 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=10 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=7,5 Гц,1Н), 7,45 (т, 1=7,5Гц, 1Н), 7,69-7,77 (м, 1Н), 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 9,77 (шир. с, 1 Н) ; МС (ЕМ) т/е 632 (М+Н)+.
О
О
Пример 442. [2-(3-Карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 438А (110 мг, 0,191 ммоль) в соответствии с процедурами, описанными в примере 3400, за исключением того, что метилизони пекотат заменяют на 1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин с последующей обработкой 20% ТРА в метиленхлориде, как описано в примере 412С. 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) δ: 1,17-1,27 (м, 1Н), 1,31-1,40 (м, 1Н), 1,64-1,70 (м, 1Н), 1,80-1,86 (м, 1Н), 2,08-2,16 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=10 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=10 Гц, 1Н), 3,03 (шир. ά 1=10 Гц, 1Н), 3,06-3,18 (м, 2Н), 3,25 (шир. д, 1=10 Гц, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,42-3,51 (м, 2Н), 3,53-3,60 (м, 2Н), 3,70-3,80 (м, 5Н), 4,32-4,56 (м, 3Н), 7,13-7,21 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 7,44-8,01 (м, 1Н), 9,81 (шир. с, 1Н); МС (ЕМ) т/е 676 (М+Н)+.
Пример 443. (3-(3-Пропиокси)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфид.
- 119 005563 β-Пропиолактон (50 мкл, 0,75 ммоль) добавляют к смеси соединения примера 405 (308 мг, 0,75 ммоль), трет-бутоксида калия (750 мл, 1М в ТГФ) и ТГФ (1,0 мл). Через 18 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают 1М водной НС1, насыщенным раствором соли, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают указанное в заголовке соединение (72 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ: 7,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,52 (дт, 1=8,8 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,8 Гц, 1=17 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,58 (с, 6Н) ; МС (АРС1) т/ζ 482 (М+Н)+; 480 (М-Н)-.
Соединения, обладающие антагонистическим действием по отношению к взаимодействию 1САМ-1 и ЬЕА-1, могут быть идентифицированы, а их активность может быть оценена с использованием биохимических анализов и анализов на клеточную адгезию. В предварительном биохимическом анализе измеряют способность рассматриваемого соединения блокировать взаимодействие между интегрином ЬЕА-1 и его партнером по адгезии 1САМ-1, как описано ниже.
Биохимический анализ на взаимодействие 1САМ-1/ЬЕА-1
В данном биохимическом анализе, 100 мкл антитела против ЬЕА-1 (1СОЗ СогрогаТюп) в концентрации 5 мкг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе Дульбекко (Ό-РВЗ) использовали для сенсибилизации лунок 96-луночного микротитрационного планшета в течение ночи при 4°С. Затем лунки дважды промывали промывочным буфером (Ό-РВЗ без Са++ или Мд44, 0,05% твин 20) и блокировали добавлением 200 мкл Ό-РВЗ, 5% желатина рыбьей чешуи. Затем в каждую лунку добавляли рекомбинантный ЬЕА-1 (100 мкл 0,7 мкг/мл, 1СО8 СогрогаОоп) в Ό-РВЗ. Инкубирование продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре, и лунки дважды промывали промывочным буфером. Серийные разведения соединений, анализируемые на антагонизм по отношению к 1САМ-1/ЬЕА-1, и полученные в виде маточных 10-мМ растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО), разводили в Ό-РВЗ, 2мМ МдС12, 1% желатина рыбьей чешуи, и 50 мкл каждого разведения добавляли в дупликатные лунки. После этого в лунки добавляли 50 мкл 0,8 мкг/мг биотинилированного рекомбинантного 1САМ-1/1д (1СОЗ Согрогайоп), и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем лунки дважды промывали промывочным буфером, и в эти лунки добавляли 100 мкл меченного европием стрептавидина (^а11ас Оу), разведенного 1:100 в аналитическом буфере Ое1Па (^а11ас Оу). Инкубирование проводили в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем лунки восемь раз промывали промывочным буфером и в каждую лунку добавляли 100 мкл усиливающего раствора (\Уа11ас Оу, саТ № 1244-105). Инкубирование проводили в течение 5 мин при постоянном размешивании. Измерения с помощью флуориметирии с временным разрешением проводили с использованием счетчика УкГог 1420 Ми101аЬе1 СоипГег (^а11ас Оу), и процент ингибирующего действия каждого соединения-кандидата вычисляли с использованием следующего уравнения:
средняя ОП с соединением минус фон % ингибирования = 100 х {1- --------------------------------------} средняя ОП без соединения минус фон где фон относится к лункам, не сенсибилизированным антителом протиа ЬЕА-1.
В вышеописанном анализе, соединения настоящего изобретения обнаруживали ингибирующую активность. Показан % ингибирования при 4 мкМ.
Биологически релевантную активность соединений настоящего изобретения подтверждали с использованием анализа на клеточную адгезию, в котором измеряли их способность блокировать прикрепление клеток ΊΥ-8 (ЕВУ-трансформированная В-клеточная линия человека, экспрессирующая ЬЕА-1 на своей поверхности) к иммобилизованному 1САМ-1, как описано ниже.
Анализ на клеточную адгезию 1САМ-1/РГ-8
Для измерения ингибирующей активности в анализе на клеточную адгезию, 96-луночные микротитрационные планшеты сенсибилизировали 70 мкл рекомбинантного 1САМ-1/1д (1СОЗ СогрогаОоп) при концентрации 5 мкг/мл в Ό-РВЗ без Са или Мд'' в течение ночи при 4°С. Затем лунки дважды промывали Ό-РВЗ и блокировали путем добавления 200 мкл Ό-РВЗ, 5% желатина рыбьей чешуи и инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем в лунки добавляли флуоресцентно меченные клетки ΊΥ-8 (ЕВУ-трансформированная В-клеточная линия человека, экспрессирующая ЬЕА-1 на своей поверхности; 50 мкл при концентрации 2 х 106 клеток/мл в КРМ1 1640/1% фетальной бычьей сыворотки). Для флуоресцентного мечения клеток ΊΥ-8, 5 х 106 клеток, промытых один раз в КРМ1 1640, ресуспендировали в 1 мл среды КРМ1 1640, содержащей 2 мкМ кальцеина АМ (Мо1еси1аг РгоЬек), инкубировали при 37°С в течение 30 мин, и промывали один раз КРМ1 1640 с 1% фетальной бычьей сывороткой. Разведения соединений, анализируемые на антагонизм по отношению к 1САМ-1/ЬЕА-1, приготавливали в КРМ1 1640 с 1% фетальной бычьей сывороткой из маточных 10 мМ растворов в ДМСО, и 50 мкл разведения добавляли в лунки в дупликатах. Микротитрационные планшеты инкубировали в течение 45 мин при комнатной температуре и лунки осторожно один раз промывали КРМ1 1640 с 1% фетальной бычьей сывороткой. Интенсивность флуоресценции измеряли на планшет-ридере для измерения флуоресценции
- 120 005563 при длине волны возбуждения 485 нм и при длине волны излучения 530 нм. Процент ингибирующего действия для каждого соединения-кандидата вычисляли с использованием следующего уравнения:
средняя ОП с соединением % ингибирования = 100 х {1 - ---------------------------} средняя ОП без соединения и данные концентрации/ингибирования использовали для построения кривых доза-ответ, исходя из которых получали величины 1С50.
В вышеописанном анализе соединения настоящего изобретения обнаруживали ингибирующую активность. Показан % ингибирования при 4 мкМ.
Было продемонстрировано, что соединения настоящего изобретения действуют посредством взаимодействия с интегрином ЬРА-1, а в частности, путем связывания с доменом взаимодействия (Iдоменом), который, как известно, имеет важное значение для адгезии ЬРА-1 с рядом молекул клеточной адгезии. По существу, предполагается, что указанные соединения должны блокировать взаимодействие ЬРА-1 с другими САМ. Это было фактически продемонстрировано в случае с 1САМ-3. Соединения настоящего изобретения могут быть проанализированы на их способность блокировать адгезию клеток ΊΥ 8 (ЕВУ-трансформированная В-клеточная линия человека, экспрессирующая ЬРА-1 на своей поверхности) к иммобилизованному 1САМ-3, как описано ниже.
Анализ на клеточную адгезию 1САМ-3/ЬТ-8
Для измерения ингибирующей активности в анализе на клеточную адгезию, 96-луночные микротитрационные планшеты сенсибилизировали 50 мкл рекомбинантного 1САМ-3/1д (1С08 Согрогайоп) при концентрации 10 мкг/мл в Э-РВ8 без Са44 или Мд44 в течение ночи при 4°С. Затем лунки дважды промывали Э-РВ8 и блокировали путем добавления 100 мкл Э-РВ8, 1% альбумина бычьей сыворотки (В8А) и инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего лунки один раз промывали ИРМ1 1640 с 1% термоинактивированной фетальной бычьей сывороткой (адгезионным буфером). Разведения соединений, анализируемых на антагонизм по отношению к 1САМ-3/ЬРА-1, получали в адгезионном буфере из маточных 10мМ растворов в ДМСО, и 100 мкл каждого разведения добавляли в лунки в дупликатах. Затем в лунки добавляли клетки 1Υ-8 (ЕВУ-трансформированная В-клеточная линия человека, экспрессирующая ЬРА-1 на своей поверхности; 100 мкл при концентрации 0,75 х 106 клеток/мл в адгезионном буфере). Микротитрационные планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего адгезивные клетки фиксировали с использованием 50 мкл 14% глутаральдегида/Э-РВ8 и инкубировали еще 90 мин. Клетки слегка промывали бН20; добавляли 50 мкл бН20, а затем 50 мкл 1% кристаллического фиолетового красителя. Через 5 мин планшеты промывали 3 х бН20; и для экстракции кристаллического фиолетового из клеток, к каждой лунке добавляли 75 мкл бН20 и 225 мкл 95% ЕЮН. Оптическую плотность измеряли при 570 нМ на планшет-ридере для ЕЫ8А. Процент ингибирующего действия для каждого соединения-кандидата вычисляли с использованием следующего уравнения:
средняя ОП с соединением % ингибирования = 100 х (1 - ----------------------------} средняя ОП без соединения
В вышеописанном анализе, соединения настоящего изобретения обнаруживали ингибирующую активность. Было продемонстрировано 100 %-ное ингибирование при 0,6 мкМ.
Протокол дополнительного анализа на клеточную адгезию ΊΥ-8 (1САМ/ЬРА-1)
Реагенты:
1САМ-1/1д, 1С08;
Э-РВ8, среда Дульбекко без Са и Мд;
Э-РВ8, среда Дульбекко с Са и Мд;
Блокирующий раствор: 1% обезжиренное сухое молоко в РВ8 без Са и Мд;
Среда ИРМ! 1640;
Среда ИРМ! 1640 с 1% РВ8 (КРМ1-1% РВ8;
Среда ИРМ1 1640 с 50% РВ8 (ИРМ1-50% РВ8);
1мМ кальцеин АМ, молекулярные зонды, кат. С-1430 или С-3099;
ДМСО;
клетки ΊΥ-8
Процедура
1. Планшет сенсибилизируют (70 мкл/лунку) 5 мкг/мл 1САМ-1/1д в Э-РВ8 с Са и Мд. Планшет покрывают и инкубируют в течение ночи при 4°С.
2. Приготавливают разведение соединения и контроль с использованием КРМ1-1% РВ8 и КРМ150% РВ8 в качестве разбавителей.
3. 1САМ-1-сенсибилизированный планшет(ы) декантируют и промывают 3 х Э-РВ8 без Са и Мд.
4. Весь планшет(ы) блокируют 150 мкл/лунку блокирующего раствора. Планшет покрывают и инкубируют приблизительно 1 ч при комнатной температуре.
- 121 005563
5. Число жизнеспособных клеток 1У-8 подсчитывают с использованием стандартной методики. Необходимо приблизительно 10-15 х 106 клеток на 96-луночный планшет.
6. Клетки промывают 1 х в бессывороточной среде КРМ1 1640, центрифугируют в течение 5 мин примерно при 1400 об/мин. Супернатант удаляют и клеточный осадок ресуспендируют до концентрации 5х106 клеток на мл в бессывороточной среде КРМ1 1640.
7. Добавляют 2 мкл 1 мМ кальцеина АМ на каждый 1 мл клеточной суспензии. Смешивают. Инкубируют в течение 30-60 мин при 37°С в СО2-инкубаторе (крышку центрифужной пробирки оставляют свободной для газообмена).
8. Добавляют приблизительно 10 мл КРМЫ% ЕВ 8, разделяют на два равных пула и центрифугируют в течение 5 мин при 1400 об/мин.
9. Супернатант удаляют из каждого пула и каждый клеточный осадок ресуспендируют КРМ1-1% ЕВ8 или КРМ1-50% ЕВ8 до концентрации 2 х 106 клеток на мл.
10. Блокированный 96-луночный микротитрационный планшет декантируют и промывают 3 х ΌРВ8 без Са и Мд.
11. Добавляют 50 мкл/лунку каждого разведения соединения или контроля. Во все лунки добавляют 50 мкл клеток 1У-8, меченных кальцеином. Планшет(ы) быстро центрифугируют (2-5 с) при 100-150 об/мин. Планшет покрывают и инкубируют в течение 30-60 мин при 37°С.
12. Лунки слегка промывают 1 х приблизительно 150 мкл на лунку РВ8 с Са и Мд. Всю жидкость из лунок удаляют.
13. Считывают оптическую плотность на планшет-ридере при возбуждении на длине волны 485/20 и излучении на длине волны 530/25.
14. Вычисляют % ингибирования с использованием следующего уравнения:
средняя ОП с соединением % ингибирования = 100 х {1 - ---------------------------} средняя ОП без соединения
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении артрита может быть продемонстрирована на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном, в соответствии с методом, описанным Как1то1о е1 а1., Се11 1ттипо1 142: 326-337, 1992, на крысиной модели артрита, индуцированного коллагеном, в соответствии с методом, описанным Кпоегхег е1 а1., Тох1со1 Ра1йо1 25:13-19, 1997, на крысиной модели артрита, индуцированного адъювантом, в соответствии с методом, описанным На11огап е1 а1., АйШИб КИеит 39:810-819, 1996, на крысиной модели артрита, индуцированного стрептококковыми клетками, в соответствии с методом, описанным 8сЫттег е1 а1., 1. 1ттипо1 160:1466-1477, 1998, или на 8СГО-мышах с моделью человеческого ревматоидного артрита в соответствии с методом, описанным Оррепйетег-МагкБ е1 а1., !С1т 1пуеБ1 101:1261-1272, 1998.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении артрита Лайма может быть продемонстрирована методом, описанным Огобб е1 а1., 8с1епсе 281, 703-706, 1998.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении астмы может быть продемонстрирована на мышиной модели аллергической астмы в соответствии с методом, описанным Уедпег е1 а1., 8с1епсе 247:456-459, 1990, или на мышиной модели неаллергической астмы в соответствии с методом, описанным В1оетеп е1 а1., АтЛ.КеБрЛ Сгб. Саге Меб. 153:521-529, 1996.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении воспалительного поражения легких может быть продемонстрирована на мышиной модели воспалительного поражения легких, индуцированного кислородом, в соответствии с методом, описанным У ед пег е1 а1., Ьипд 170:267-279, 1992, на мышиной модели воспалительного поражения легких, индуцированного иммунным комплексом, в соответствии с методом, описанным МиШдап е1 а1., Пттипо1 154:1350-1363, 1995, или на мышиной модели воспалительного поражения легких, индуцированного кислотой, в соответствии с методом, описанным №1даБе е1 а1., АтЛ.КеБрн· Сгб Саге Меб 154:504-510, 1996.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении воспалительного заболевания кишечника может быть продемонстрирована на кроличьей модели химически индуцированного колита, в соответствии с методом, описанным Веппе1 е1 а1., 1РИагтасо1. Ехр. ТИег. 280:988-1000, 1997.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении аутоиммуного диабета может быть продемонстрирована на УОЭ-мышах с моделью данного заболевания, в соответствии с методом, описанным НаБадатеа е1 а1., 1п1.1ттппо1 6:831-838, 1994, или на мышиной модели диабета, индуцированного стрептозотоцином, в соответствии с методом, описанным Негго1б е1 а1., Се11 1ттипо1. 157:489-500, 1994.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении воспалительного поражения печени может быть продемонстрирована на мышиной модели поражения печени в соответствии с методом, описанным Тапака е1 а1., Нттипо1. 151:5088-5095, 1993.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении воспалительного гломерулярного поражения может быть продемонстрирована на крысиной модели нефрита, индуцированного нефротоксической сывороткой, в соответствии с методом, описанным КатеаБак1 е1 а1., Пттипо1 150:10741083, 1993.
- 122 005563
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении индуцированного облучением энтерита может быть продемонстрирована на крысиной модели абдоминального облучения в соответствии с методом, описанным Рапез е! а1., Оаз!гоеп!его1оду 108:1761-1769, 1995.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении радиационной пневмонии может быть продемонстрирована на мышиной модели легких, подвергнутых радиоактивному облучению, в соответствии с методом, описанным На11айап е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 3с1 и3А 94:6432-6437, 1997.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении реперфузионного повреждения может быть продемонстрирована на удаленном сердце крысы в соответствии с методом, описанным Тат1уа е! а1., ИззтипорЬагтасоЬду 29(1); 53-63, 1995, или на анестезированной собаке в соответствии с моделью, описанной НаНтап е! а1., Сагбюуазс Кез 30(1):47-54, 1995.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении реперфузионного повреждения легких может быть продемонстрирована на модели реперфузионного повреждения аллотрансплантата легких крысы в соответствии с методом, описанным ВеМеез!ег е! а1., Тгапзр1ап!а!юп 62(10):1477-1485, 1996, или на кроличьей модели отека легких в соответствии с методом, описанным Ногдап е! а1., Аш. I. РЕузю1 261(5): Н1578-Н1584, 1991.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении инсульта может быть продемонстрирована на кроличьей модели инсульта, вызванного церебральной эмболией, в соответствии с методом, описанным Вомез е! а1., Εχρ. №иго1 119(2):215-219, 1993, и на крысиной модели ишемииреперфузии средней церебральной артерии в соответствии с методом, описанным СЬорр е! а1., 3!гоке 25(4): 869-875, 1994, или на кроличьей модели обратимой ишемии спинного мозга в соответствии с методом С1агк е! а1., №игозигд. 75 (4):623-627, 1991.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении окклюзии периферической артерии может быть продемонстрирована на крысиной модели ишемии/реперфузии гладкой скелетной мышцы в соответствии с методом, описанным Ои!е е! а1., Мо1.Се11 ВюсЕсш 179:169-187, 1998.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении отторжения трансплантата может быть продемонстрирована на мышиной модели отторжения сердечного аллотрансплантата, в соответствии с методом, описанным ЕоЬе е! а1., 3с1епсе 255:1125-1127, 1992, на модели мышиной щитовидной железы и капсулы почки в соответствии с методом, описанным Та1еп!о е! а1., Тгапзр1ап!а!юп 55:418-422, 1993, на модели аллотрансплантата собакоподобных обезьян в соответствии с методом, описанным Соз1т1 е! а1., ^.Iтшиηο1 144:4604-4612, 1990, на крысиной модели аллотрансплантата нервной ткани в соответствии с методом, описанным Nакаο е! а1., Мизс1е №гуе 18:93-102, 1995, на мышиной модели аллотрансплантата кожной ткани в соответствии с методом, описанным Согсхупзк! & ^о^сзк, ^.Iтшиηο1 152:2011-2019, 1994, на мышиной модели аллотрансплантата роговицы в соответствии с методом, описанным Не е! а1., ОрФа^ок У1з. 3с1. 35:3218-3225, 1994, на модели ксенотрансплантата клеток панкреатических островков в соответствии с методом, описанным 2епд е! а1., Тгапзр1ап!а!юп 58:681-689, 1994.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении гемологической болезни трансплантат против хозяина (ГБТХ) может быть продемонстрирована на мышиной модели летальной ГБТХ в соответствии с методом, описанным Нагпшд е! а1., Тгапзр1ап!а!юп 52:842-845, 1991.
Эффективность соединений настоящего изобретения при лечении рака может быть продемонстрирована на мышах с моделью метастазов лимфомы человека в соответствии с методом, описанным АоыбЩ е! а1., Ипипипсб 161:2333-2338, 1998.

Claims (36)

1. Соединение формулы Ι
I где К1 выбран из
a) водорода,
b) галогена,
c) С1-6 алкила,
б) галоген-С1-6 алкила,
е) циано,
ί) нитро и
д) карбоксальдегида;
К2 выбран из
а) водорода,
- 123 005563
b) галогена,
c) С1-6 алкила,
б) галоген-С1-6 алкила,
е) нитро и
Г) карбоксальдегида;
К3 выбран из
a) водорода и
b) С1.6 алкила;
К4 выбран из
a) водорода,
b) гидрокси,
c) С1-6 алкила и
б) С1-6 алкокси,
К5 выбран из
a) водорода и
b) С1.6 алкила, при условии, что один из Κι или К3 является цис-циннамидом или транс-циннамидом, определенным как цис-циннамид транс-циннамид где каждый из К8 и К9 представляет водород и Κί0 и Кп независимо выбраны из
a) водорода
b) С1.6 алкила,
c) С3-12 циклоалкила,
б) С1.10 алкоксикарбонил-С1-10 алкила,
е) гидрокси-С1-10 алкила,
Г) арила, который представляет моно- или бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую один или два ароматических кольца, которые могут быть также конденсированы с циклогексановым, циклогексеновым, циклопентановым или циклопентеновым кольцом и необязательно замещены заместителями, такими как С1-10 алкил, галоген, гидрокси или С1-10 алкокси;
д) гетероциклила, который представляет 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которое может быть конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из арильных колец, определенных ниже, циклогексановым кольцом, циклогексеновым кольцом, циклопентановым кольцом, циклопентеновым кольцом или другим моноциклическим гетероциклическим кольцом;
И) гетероциклил-С1-10 алкила, где гетероциклил определен выше;
ΐ) гетероциклиламино, где гетероциклил определен выше;
Д гетероциклила, определенного выше в д),имеющего заместители, независимо выбранные из С1-10 алкила, галогена, гидрокси, С1.10 алкокси, карбокси, карбокси-С1-10 алкила и С1.10 алкоксикарбонила;
k) гетероциклилалкила, определенного выше в И), имеющего заместители, независимо выбранные из С1.10 алкила, галогена, гидрокси, С1.10 алкокси, карбокси, карбокси-С1-10 алкила и С1.10 алкоксикарбонила;
либо где ΝΚ10Κ11 представляют гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил определен в д), а заместители независимо выбраны из
l) С1-10 алкила,
2) С1.10 алкокси,
3) С1.10 алкокси-С1-10 алкила,
4) С3-12 циклоалкила,
5) арила, который представляет моно- или бициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую один или два ароматических кольца, которые могут быть также конденсированы с циклогексановым, циклогексеновым, циклопентановым или циклопентеновым кольцом,
6) гетероциклила, определенного выше,
7) гетероциклилкарбонила, где гетероциклил определен выше,
8) гетероциклил-С1-10 алкиламинокарбонила, где гетероциклил определен выше,
9) гидрокси,
10) гидрокси-С1-10 алкила,
11) гидрокси-С1-10 алкокси-С1-10 алкила,
12) карбокси,
- 124 005563
13) карбокси-С1-!0 алкила,
14) карбоксикарбонила,
15) карбоксальдегида,
16) С1-10 алкоксикарбонила,
17) арил-С1-!0 алкоксикарбонила,
18) амино-С1-!0 алкила,
19) амино-С1-10 алканоила,
20) карбоксамидо,
21) С1-10 алкоксикарбонил-С1-10 алкила,
22) карбоксамидо-С1-10 алкила,
23) циано,
24) тетразолила,
25) замещенного тетразолила,
26) С1-10 алканоила,
27) гидрокси-С1-!0 алканоила,
28) С1-10 алканоилокси,
29) С1-10 алканоиламино,
30) С1-10 алканоилокси-С1-10 алкила,
31) С1-10 алканоиламино -С1-10 алкила,
32) сульфоната,
33) С1-10 алкилсульфонила,
34) С1-10 алкилсульфониламинокарбонила,
35) арилсульфониламинокарбонила, где арил определен выше, и
36) гетероциклилсульфониламинокарбонила, где гетероциклил определен выше, и где Аг означает замещенную арильную или замещенную гетероарильную группу, имеющую один или два ароматических кольца, которые могут быть также конденсированы с циклогексановым, циклогексеновым, циклопентановым или циклопентеновым кольцом, где заместители независимо выбраны из
a) гетероциклила, определенного выше, имеющего заместители, независимо выбранные из С1-10 алкила, галогена, гидрокси, С1-10 алкокси, карбокси, карбокси-См0 алкила и С1-10 алкоксикарбонила,
b) гетероциклил-С1-10 алкила, определенного выше, имеющего заместители, независимо выбранные из карбокси, карбокси-С1-10 алкила и С1-10 алкоксикарбонила,
c) карбокси-С1-10 алкокси,
б) карбокси-С1-10 тиоалкокси,
е) карбокси-С3-12 циклоалкокси,
Г) С1-10 тиоалкила,
д) карбокси-С1-!0 алкиламино, или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
2. Соединение по п.1, где Κι представляет цис-циннамид или транс-циннамид, а К3 представляет водород.
3. Соединение по п.1, где К3 представляет цис-циннамид или транс-циннамид, а Κ представляет водород.
4. Соединение по п.1, где К3 представляет цис-циннамид или транс-циннамид, а Κι, Κ8 и Κ9 представляют водород.
5. Соединение по п.4, где Κ3 представляет цис-циннамид.
6. Соединение по п.4, где Κ3 представляет транс-циннамид.
7. Соединение по п.1, где К3 представляет цис-циннамид или транс-циннамид; каждый из Κι, Κ2 и Κ4 независимо представляет водород или С1-6 алкил.
8. Соединение по п.4, где каждый из Κ10 и Κπ независимо выбран из водорода, С1-6 алкила, С3-12 циклоалкила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-!0 алкила, гидрокси-С!-!0 алкила и гетероциклил-С!-!0 алкила.
9. Соединение по п.4, где ΠΚ10Κ11 представляет гетероциклил или замещенный гетероциклил.
10. Соединение по п.8, где Аг выбран из замещенного фенила, 1,3-бензимидазол-2-она, 1,4бензодиоксана, 1,3-бензодиоксола, 1-бензопир-2-ен-4-она, индола, изатина, 1,3-хиназолин-4-она и хинолина.
11. Соединение по п.1, где Аг выбран из метоксифенила и изопропилфенила.
12. Соединение по п.1, где Аг представляет собой замещенный бензо диоксан.
13. Соединение по п.1, где Κ3 представляет транс-циннамид, а Аг выбран из 1,3-бензимидазол-2она, 1,4-бензодиоксана, 1,3-бензодиоксола, 1-бензопир-2-ен-4-она, индола, изатина, фенила, 1,3хиназолин-4-она и хинолина.
14. Соединение по п.1, где Κ10 и Κπ независимо выбраны из водорода, С1-6 алкила, С3-12 циклоалкила, С1-10 алкоксикарбонил-С1-10 алкила, гидрокси-См0 алкила и гетероциклил-С!-!0 алкила.
15. Соединение по п.1, где ΠΚ10Κ11 представляют гетероциклил или замещенный гетероциклил.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
- 125 005563 (3 -(1-(3 -карбоксипиперидинил)фенил))[2,3-дихлор-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[3-(3-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксилпиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3-(4-карбоксилпиперидин)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил] сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
(2-гликоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфида; [2-(4-бутирокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-гидроксиэтилпиперазин-1-ил)карбонил] этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-фуроилпиперазин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(пирролидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-(диэтиламинокарбонил)этенил)фенил] сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(аминокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(2-(этоксиэтил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-[(4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3-(4-бутирокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолино)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-гидроксипиперидин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[2-((4-карбокси)бутилокси)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
(2-гликоксифенил)[2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[2-(4-бутирокси)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((бис-(2-этоксиэтил)амино)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил] [2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((бис-(2-гидроксипропил)амино) карбонил)этенил)фенил]сульфид;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-(трифторметил)-4-(Е-((пиперазин-1-ил)карбонил)этенил) фенил]сульфида;
[3 -(4-бутирокси)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил] сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-(дихлор)-4-(Е-[(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагидропиридин-1ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин1-ил)карбонил)этенил)фенил] сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-((4-(2-(гидроксиэтокси)этил) пиперазин-1-ил)карбонил)этенил)фенил]сульфида и (3-(3-пропиокси)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолино)карбонил)этенил)фенил]сульфида.
17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[((4-гидроксиламинокарбонил)пиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил]сульфида;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[Щ-карбоксиметил-Ы-фениламино)карбонил]этенил)фенил] сульфида;
- 126 005563 (2-метоксифенил)[3 -хлор-6-гидрокси-4-(Е-[(3 -карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил)фенил] сульфида;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-((1-(2-фенил-1-карбоксиэтил)амино)карбонил)пиперидин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-((1-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)амино)карбонил)пиперидин1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
((3-(4-пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)фенил)[2,3 -дихлор-4-(Е-((3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламино)карбонил)этенил)фенил]сульфида;
[3-(4-(спиро-2,2-диоксоланил)пиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-((4-морфолинил)карбонил) этенил)фенил] сульфида;
((2-(2-карбокси)этенил)фенил)[2,3-дихлор-4-(Е-[(4-морфолинил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил] [2,3-дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипиперидин-1-ил)карбонил]этенил) фенил] сульфида;
[3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(диметиламиносульфамоил)пиперазин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3-(4-карбоксипиперидин-1-ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(трифторметилсульфонил)пиперазин-1ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
(2-метоксифенил)[2,3-дихлор-4-(Е-((((4-карбоксифенил)метил)амино)карбонил)этенил)фенил] сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[3 -(4-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-[(8-оксотиоморфолин-1-ил)карбонил]этенил)фенил]сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-дихлор-4-(Е-(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил] сульфида;
[2-(3-карбоксипиперидин-1 -ил)фенил][2,3-бис(трифторметил)-4-(Е-(3-(2-пирролидинон-1-ил)пропиламинокарбонил)этенил)фенил]сульфида.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе.
19. Способ ингибирования воспаления, предусматривающий введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
20. Способ ингибирования воспаления, предусматривающий введение композиции по п.18 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
21. Способ подавления иммунного ответа, предусматривающий введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
22. Способ подавления иммунного ответа, предусматривающий введение композиции по п.18 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
23. Соединение формулы II
ОН где К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из ί) водорода, ί) галогена,
k) С1-6 алкила,
l) галоген-С1-6 алкила,
т) циано,
п) нитро и
о) карбоксальдегида.
24. Способ получения соединения формулы II
- 127 005563
II предусматривающий
а) взаимодействие соединения формулы II' с гидроксидом лития и
Ь) отщепление полученного метилового эфира, где К! и К2 определены в п.23.
25. Замещенный диарилсульфидциннамид, содержащий два ароматических кольца, связывающий сульфидный атом, циннамидную функциональную группу, находящуюся в пара-положении по отношению к указанному связывающему сульфидному атому, и по крайней мере один дополнительный заместитель в одном или нескольких ароматических кольцах, где указанный замещенный диарилсульфидциннамид преимущественно связывает ЪЕА-1 по сравнению с 1САМ-1 или 1САМ-3.
26. Соединение по п.25, где указанными двумя ароматическими кольцами являются фенильные кольца и где одно из указанных фенильных колец замещено 3-карбоксипиперидиновой функциональной группой, находящейся в мета-положении по отношению к связывающему сульфидному атому, а другое фенильное кольцо замещено двумя трифторметильными группами и N-морфолинозамещенным трансциннамидом, находящимся в орто-, мета- и пара-положении соответственно по отношению к указанному связывающему сульфидному атому.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.26.
28. Способ лечения клинического состояния у млекопитающего, для которого показан ингибитор ЬЕА-1, предусматривающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества диарилсульфидного соединения по п.26 или 27.
29. Применение диарилсульфидциннамида, содержащего два ароматических кольца, связывающий сульфидный атом, циннамидную функциональную группу, находящуюся в пара-положении по отношению к указанному связывающему сульфидному атому, и по крайней мере один дополнительный заместитель в одном или нескольких ароматических кольцах для преимущественного связывания ЬЕА-1 по сравнению с 1САМ-1 или 1САМ-3.
EA200101036A 1999-04-02 2000-04-03 Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию EA005563B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28664599A 1999-04-02 1999-04-02
US47451799A 1999-12-29 1999-12-29
US09/541,795 US6878700B1 (en) 1998-12-29 2000-03-31 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
PCT/US2000/008895 WO2000059880A1 (en) 1999-04-02 2000-04-03 Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101036A1 EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
EA005563B1 true EA005563B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26963975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401528A EA009052B1 (ru) 1999-04-02 2000-04-03 Производные диарилсульфидов, способ их получения и промежуточные соединения
EA200101036A EA005563B1 (ru) 1999-04-02 2000-04-03 Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401528A EA009052B1 (ru) 1999-04-02 2000-04-03 Производные диарилсульфидов, способ их получения и промежуточные соединения

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1165505B1 (ru)
JP (1) JP2004513063A (ru)
KR (1) KR100678999B1 (ru)
CN (1) CN1353691A (ru)
AT (1) ATE275543T1 (ru)
AU (2) AU774564B2 (ru)
BG (1) BG106029A (ru)
BR (1) BR0009426A (ru)
CA (1) CA2369238A1 (ru)
CZ (1) CZ296856B6 (ru)
DE (1) DE60013575T2 (ru)
EA (2) EA009052B1 (ru)
EE (1) EE200100513A (ru)
GE (1) GEP20053657B (ru)
HK (2) HK1040985A1 (ru)
HR (1) HRP20010776B1 (ru)
HU (1) HUP0202031A2 (ru)
IL (2) IL145529A0 (ru)
IS (2) IS2125B (ru)
MX (1) MXPA01009766A (ru)
NO (1) NO20014767L (ru)
NZ (1) NZ515237A (ru)
PL (1) PL352018A1 (ru)
SK (1) SK14012001A3 (ru)
UA (1) UA74781C2 (ru)
WO (1) WO2000059880A1 (ru)
ZA (1) ZA200108944B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001230920A1 (en) * 2000-01-14 2001-07-24 Genentech Inc. Diagnosis and treatment of hepatic inflammatory disorders by inhibiting the binding of lfa-1 to icam-1
AU6871801A (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
JP2004517851A (ja) * 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
WO2002060438A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1444981A1 (en) * 2001-10-11 2004-08-11 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
CN1615295B (zh) * 2001-11-29 2010-11-03 特拉科斯公司 用于炎症、糖尿病和相关病症治疗的化合物
RU2366652C2 (ru) * 2002-02-01 2009-09-10 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
CA2492035A1 (en) 2002-07-11 2004-01-15 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2005016883A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
EP1740561A2 (en) * 2004-04-28 2007-01-10 ICOS Corporation Arylphenylamino-and arylphenylether-sulfide derivatives, useful for the treatment of inflammatory and immune diseases, and pharmaceutical compositions containing them
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
KR101318806B1 (ko) 2005-01-20 2013-10-16 인스티튜트 포 몰리큘러 메디신, 인코포레이티드 메틸페니데이트 유도체 및 그 용도
CN101312965B (zh) * 2005-11-24 2011-07-20 卫材R&D管理有限公司 吗啉型肉桂酰胺化合物
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US20140072584A1 (en) * 2010-12-08 2014-03-13 Xianliang Li Novel pharmaceutical use of benzoic acid derivatives
JP6784069B2 (ja) * 2015-07-07 2020-11-11 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
EP3706744B1 (en) * 2017-11-07 2022-08-17 The Regents of The University of Michigan Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208253A (en) * 1992-02-24 1993-05-04 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo(b) thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds
WO1998054207A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celltech Therapeutics Limited Anti-inflammatory tyrosine derivatives
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401528A1 (ru) 2005-08-25
HUP0202031A2 (en) 2002-10-28
EP1481968A3 (en) 2005-01-19
IS6097A (is) 2001-09-28
CZ20013522A3 (cs) 2002-05-15
MXPA01009766A (es) 2002-06-21
CA2369238A1 (en) 2000-10-12
NO20014767L (no) 2001-11-30
EP1165505A1 (en) 2002-01-02
NO20014767D0 (no) 2001-10-01
CZ296856B6 (cs) 2006-07-12
EE200100513A (et) 2002-12-16
IS7616A (is) 2004-12-23
EA200101036A1 (ru) 2002-06-27
PL352018A1 (en) 2003-07-14
DE60013575T2 (de) 2005-09-22
WO2000059880A1 (en) 2000-10-12
HRP20010776A2 (en) 2002-12-31
GEP20053657B (en) 2005-11-10
JP2004513063A (ja) 2004-04-30
AU4194400A (en) 2000-10-23
NZ515237A (en) 2004-11-26
KR20010108439A (ko) 2001-12-07
DE60013575D1 (de) 2004-10-14
IL145529A0 (en) 2002-12-01
HK1040985A1 (en) 2002-06-28
HK1045146A1 (zh) 2002-11-15
KR100678999B1 (ko) 2007-02-28
IL145529A (en) 2006-07-05
EP1481968A2 (en) 2004-12-01
IS2125B (is) 2006-07-14
ZA200108944B (en) 2003-07-02
EA009052B1 (ru) 2007-10-26
CN1353691A (zh) 2002-06-12
AU2004205260A1 (en) 2004-09-23
SK14012001A3 (sk) 2002-06-04
HRP20010776B1 (en) 2006-02-28
EP1165505B1 (en) 2004-09-08
BR0009426A (pt) 2002-04-09
BG106029A (bg) 2002-05-31
AU774564B2 (en) 2004-07-01
UA74781C2 (en) 2006-02-15
ATE275543T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005563B1 (ru) Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию
KR100640984B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
US6878700B1 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU2004202565B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU