KR100678999B1 - 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증 및 면역 질환을 치료하는 데 유용한 하기 화학식 I의 신규의 신나미드 화합물 및 청구의 범위에 기재한 기타 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 포유 동물에서의 염증 또는 면역 응답을 억제하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001025310961-pct00193
상기 식에서,
R1 내지 R5중 하나 이상은 하기 식과 같이 정의되는 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이다.
Figure 112001025310961-pct00194

Description

세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물{CELL ADHESION-INHIBITING ANTIINFLAMMATORY AND IMMUNE-SUPPRESSIVE COMPOUNDS}
본 출원은 1998년 12월 29일자로 출원된 출원 일련 번호 60/114,097호의 일부계속 출원이다.
본 발명은 염증성 질병 및 면역성 질병의 치료에 유용한 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 그리고 포유류에서 염증을 억제하거나 또는 면역 응답을 억제하는 방법에 관한 것이다.
염증은 체액 단백질 및 혈장 단백질의 증가된 혈관 침투와 삼출을 수반하는 혈관확장을 포함하는 다단계 경과들로부터 유래된다. 혈관 일체성의 이같은 파괴는 염증 세포의 침윤을 진행 또는 동반한다. 초기 병변 부위에 생성된 염증 매개체는 염증 세포를 손상 부위로 동원하는 작용을 한다. 이들 매개체(IL-8, MCP-1, MIP-1 및 RANTES와 같은 화학운동 인자, 보체 분절 및 지질 매개체)는 백혈구에 대한 화학주성을 지니며, 염증 세포를 염증 병변으로 유인한다. 백혈구를 순환시켜서 염증 부위에 편재화시키는 이들 화학주성 매개체는 세포가 정확한 위치에서 혈관 내피를 횡단하게 요구한다. 이러한 백혈구 동원은 소위 세포 유착으로 일컬어지는 과정에 의해 실현된다.
세포 유착은 먼저 백혈구를 혈관 내피의 특정 구간에 부착시킨 후, 내피 벽 을 횡단하여 염증 조직으로 이동시키는 일련의 통합 조정 단계들을 통해 일어난다[Springer, T.A., 1994, Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration: The Multistep Paradigm, Cell 76:301-314; Lawrence, M.B., and Springer, T.A., 1991, Leukocytes' Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates: Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins, Cell. 65:859-873: von Adrian, U., Chambers, J.D., McEnvoy, L.M., Bargatze, R.F., Arfos, K.E. and Butcher, E.C., 1991, Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7538-7542; and Ley, K., Gaehtgens, P., Fennie, C., Singer, M.S. Lasky, L.H. and Rosen, S.D., 1991, Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo, Blood 77: 2553-2555]. 이들 단계는 순환하는 백혈구 및 혈관 내피 세포의 표면에서 발현되는 인테그린(integrins), Ig 수퍼진(supergene) 계열 멤버 및 셀렉틴(selectin)과 같은 유착 분자 계열에 의해 매개된다. 그 첫번째 단계는 염증 구간을 에워싼 혈관 내피 세포를 따라 백혈구를 롤링(rolling)하는 것으로 이루어진다. 이 롤링 단계는 백혈구 표면 올리고당[예, 시알화된 루이스-X 항원(Sialylated Lewis-X antigen(SLex)]과 염증 부위내 내피 세포의 표면에 발현된 셀렉틴 분자 사이의 상호작용에 의해 매개된다. 이 셀렉틴 분자는 정상적으로 내피 세포의 표면에 발현되는 것이 아니라, 염증 매개체(예, TNF-α 및 인터루킨-1)의 작용에 의해 유도된다. 롤링은 염증 부위에서 순환하는 백혈구의 속도를 감소시키며 세포를 내피 세포에 더 강하게 부착시킨다. 이같이 강한 유착은 상기 롤링 백혈구의 표면에 존재하는 인테그린 분자와, 내피 세포 표면의 그 짝 수용체(Ig 수퍼계열 분자)의 상호작용에 의해 달성된다. 상기 Ig 수퍼계열 분자 또는 CAM(세포 유착 분자)은 정상의 혈관 내피 세포상에서 발현되지 않거나 또는 낮은 수준으로 발현된다. 상기 CAM은, 셀렉틴 처럼, TNF-α및 IL-1과 같은 염증 매개체의 작용에 의해 유도된다. 세포 유착시 최종 경과는 내피 세포 벽을 통한 백혈구의 혈관외유출과, 염증 부위에 대한 화학주성 차이에 따른 백혈구 이동이다. 이러한 이행은 백혈구 인테그린이 낮은 결합성 상태에서 높은 결합성 상태로 전환함으로써 매개된다. 유착 과정은 셀렉틴과 CAM의 혈관 내피 세포 표면상의 유도 발현에 의존하여 상기 롤링 작용과 백혈구를 혈관 내피에 강하게 유착시키는 작용을 매개한다.
내피 세포 상의 세포간 유착 분자 ICAM-1(cd54)와, 백혈구 상의 인테그린 LFA-1의 상호작용은 내피-백혈구 접촉에서 중요한 역할을 한다. 고친화도 LFA-1을 지닌 백혈구는 ICAM-1과의 상호작용을 통해, 맥관구조로부터 주변 조직내로의 혈관외유출 과정을 개시하면서 내피 세포에 부착한다. 따라서, ICAM-1/LFA-1 상호작용을 차단하는 시약은 염증성 응답에서 상기 초기 단계들을 억제한다. 이러한 배경 기술에 부합하여, ICAM-1 녹아웃 마우스는 그들의 염증성 응답에 있어서 많은 이상을 갖는다.
본 발명은 LFA-1의 상호작용 도메인(I-도메인)에 결합하여, LFA-1과, ICAM-1, ICAM-3 및 기타 유착 분자의 상호작용을 차단함으로써 내피 세포-백혈구 유착을 방해하는 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 백혈구 트래피킹(trafficking)이 일정한 역할을 하는 질병, 현저한 급성 및 만성 염증성 질병, 자가면역 질병, 종양 전 이, 동종이식 거부반응 및 재관류 손상의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 신나미드(cinnamide) 기로 치환되어 있는 디아릴 설파이드이다. 그 신나미드 관능기는 결합성 황원자에 대한 오르토 또는 파라에 위치될 수 있지만, 파라-치환이 바람직하다. 두 방향족 고리 모두에는 적당한 치환기가 존재할 수 있으며, 이는 다양한 생화학적, 물리화학적 및 약력학적 성질을 조정하는 데 사용할 수 있다. 특히, 아미드 부위는 쉽게 변형되는데, 다양한 2차 아미드 및 3차 아미드가 활성이 있으며, 대안적으로 헤테로고리가 이 위치에 부착될 수 있다. 이러한 아미드 관능기의 변형은 물리화학 및 약력학 성질을 조정하는 데 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112001025310961-pct00001
상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는
a. 수소,
b. 할로겐,
c. 알킬,
d. 할로알킬,
e. 알콕시,
f. 시아노,
g. 니트로, 및
h. 카르복스알데히드
중에서 독립적으로 선택되고,
단, R1 또는 R3 중 하나 이상은 하기 식과 같이 정의되는 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"로서,
Figure 112001025310961-pct00002
Figure 112001025310961-pct00003
여기서, R8 및 R9는
a. 수소,
b. 알킬,
c. 카르복시 알킬,
d. 알킬아미노카르보닐 알킬, 및
e. 디알킬아미노카르보닐 알킬
중에서 독립적으로 선택되며,
R10 및 R11은
a. 수소,
b. 알킬,
c. 시클로알킬,
d. 알콕시카르보닐알킬,
e. 히드록시알킬,
f. 치환된 아릴,
g. 헤테로시클릴,
h. 헤테로시클릴알킬,
i. 헤테로시클릴아미노,
j. 치환된 헤테로시클릴 및
k. 치환된 헤테로시클릴알킬
중에서 독립적으로 선택되거나, 또는
NR10R11이 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고,
여기서, 치환기는
(1) 알킬,
(2) 알콕시,
(3) 알콕시알킬,
(4) 시클로알킬,
(5) 아릴,
(6) 헤테로시클릴,
(7) 헤테로시클릴카르보닐
(8) 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐,
(9) 히드록시,
(10) 히드록시알킬,
(11) 히드록시알콕시알킬,
(12) 카르복시,
(13) 카르복시알킬,
(14) 카르복시카르보닐,
(15) 카르복스알데히드,
(16) 알콕시카르보닐,
(17) 아릴알콕시카르보닐,
(18) 아미노알킬,
(19) 아미노알카노일,
(20) 카르복스아미도,
(21) 알콕시카르보닐알킬,
(22) 카르복스아미도알킬,
(23) 시아노,
(24) 테트라졸릴,
(25) 치환된 테트라졸릴,
(26) 알카노일,
(27) 히드록시알카노일,
(28) 알카노일옥시,
(29) 알카노일아미노,
(30) 알카노일옥시알킬,
(31) 알카노일아미노알킬,
(32) 설포네이트,
(33) 알킬설포닐,
(34) 알킬설포닐아미노카르보닐,
(35) 아릴설포닐아미노카르보닐, 및
(36) 헤테로시클릴설포닐아미노카르보닐
중에서 독립적으로 선택되며,
Ar은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기이고, 여기서 치환기는
a. 수소,
b. 할로겐,
c. 알킬,
d. 아릴,
e. 할로알킬,
f. 히드록시,
g. 알콕시,
h. 알콕시알킬,
i. 알콕시카르보닐,
j. 알콕시알콕시,
k. 히드록시알킬,
l. 아미노알킬,
m. 아미노카르보닐,
n. 알킬(알콕시카르보닐알킬)아미노알킬,
o. 헤테로시클릴,
p. 치환된 헤테로시클릴,
q. 헤테로시클릴알킬,
r. 치환된 헤테로시클릴알킬,
s. 카르복스알데히드,
t. 카르복스알데히드 히드라존,
u. 카르복스아미드,
v. 알콕시카르보닐알킬,
w. 카르복시,
x. 카르복시알킬,
y. 카르복시알콕시,
z. 카르복시티오알콕시,
aa. 카르복시시클로알콕시,
bb. 티오알킬,
cc. 히드록시카르보닐알킬(카르복시알킬),
dd. 히드록시알킬아미노카르보닐,
ee. 시아노,
ff. 아미노,
gg. 헤테로시클릴알킬아미노,
hh. 카르복시알킬아미노,
ii. 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐 및
jj. "트랜스-신나미드"
중에서 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 염증 억제와 면역 응답 억제가 요망되는 치료 방법 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"이란 카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일아미노"란 아미노기를 통해 모 분자기에 부착된 알카노일기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일아미노알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 알카노일아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일옥시"란 산소 라디칼을 통해 모 분자기에 부착된 알카노일기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알카노일옥시알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 알카노일옥시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"란 산소 원자를 통해 모 분자기에 부착된 알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알콕시"란 알콕시기를 통해 모 분자기에 부착된 알콕시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 알콕시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시카르보닐알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 알콕시카르보닐기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"이란 수소 원자 1개를 제거함으로써 알칸으로부터 유도되는 탄소수 1 내지 10개의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬(알콕시카르보닐알킬)아미노"란 알킬기 1개와 알콕시카르보닐알킬기 1개로 치환된 아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬(알콕시카르보닐알킬)아미노알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 알킬(알콕시카르보닐알킬)아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"이란 수소 원자 2개를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 알칸으로부터 유도되는 탄소수 1 내지 10개의 2가기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬설포닐"이란 -SO2-기를 통해 모 분자기에 부착된 알킬 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬설포닐아미노카르보닐"이란 아미노카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 알킬설포닐기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노"란 -NR18R19- 형태의 라디칼 또는 -NR 18- 형태의 라디칼(여기서, R18 및 R19은 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택됨)을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알카노일"이란 알카노일기를 통해 모 분자기에 부착된 아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자 기에 부착된 아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"이란 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소고리계를 말한다. 또한, 이 아릴기는 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리에 융합될 수도 있다. 본 발명의 아릴기는 임의로, 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴알콕시"란 알콕시기를 통해 모 분자기에 결합된 아릴기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴알콕시카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자기에 결합된 아릴알콕시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴설포닐"이란 -SO2-기를 통해 모 분자기에 결합된 아릴 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴설포닐아미노카르보닐"이란 아미노카르보닐기를 통해 모 분자기에 결합된 아릴설포닐기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복스알데히드"란 라디칼 -CHO를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복스알데히드 히드라존"이란 라디칼 -CH=N-NR20R21(여기서, R20 및 R21은 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중에서 독립적으로 선택됨)을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복스아미드" 또는 "카르복스아미도"란 카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복스아미도알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 카르복스아미도기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복시"란 라디칼 -COOH를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복시알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 카르복시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복시카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 카르복시기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시아노"란 라디칼 -CN을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알킬"이란 하나의 수소 원자를 제거함으로써 시클로알칸으로부터 유도되는 탄소수 3 내지 12개의 일가의 포화된 시클릭 또는 비시클릭 탄화수소기를 말한다. 시클로알킬기는 알킬, 알콕시, 할로 또는 히드록시 치환체로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"이란 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로알킬"이란 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 나타낸다. 4원 고리 및 5원 고리는 0 내지 2개의 이중결합을 가지며, 6원 고리 및 7원 고리는 0 내지 3개의 이중결합을 갖는다. 본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 또한 상기 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리 또는 기타 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리에 융합된, 비시클릭, 트리시클릭 및 테트라시클릭 기를 말하기도 한다. 헤테로사이클로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 비오티닐, 신놀리닐, 디히드로푸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리 디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸릴 등을 들 수 있다.
또한, 헤테로시클릭은 모노시클릭 헤테로시클릭기가 알킬렌기에 의해 연결된 가교 비시클릭기(예,
Figure 112001025310961-pct00004
등)도 포함한다.
헤테로시클릭은 또한 식
Figure 112001025310961-pct00005
의 화합물도 포함하는데, 식 중, X* 및 Z*는 -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- 및 -O- 중에서 독립적으로 선택되나, 단 X* 및 Z* 중 하나 이상은 -CH2-가 아니며, Y*는 -C(O)- 및 -(C(R")2)v-(여기서, R"은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개의 알킬이고, v는 1 내지 3임) 중에서 선택된다. 이들 헤테로사이클로는 1,3-벤조디옥속릴, 1,4-벤조디옥사닐, 1,3-벤즈이미다졸-2-온 등이 있다. 본 발명의 헤테로사이클 기는 알콕시, 알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르복시알킬 또는 알콕시카르보닐 치환체로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기 에 부착된 헤테로시클릭기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬아미노"란 아미노기를 통해 모 분자기에 부착된 헤테로시클릴알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬아미노카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자기를 통해 부착된 헤테로시클릴알킬아미노기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴아미노"란 아미노기를 통해 모 분자기에 부착된 헤테로시클릴기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴카르보닐"이란 카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 헤테로시클릴기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴설포닐"이란 -SO2-기를 통해 모 분자기에 부착된 헤테로시클릴 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클릴설포닐아미노카르보닐"이란 아미노카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 헤테로시클릴설포닐기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알카노일"이란 알카노일기를 통해 모 분자기에 부착된 히드록시 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알콕시"란 알콕시기를 통해 모 분자기에 부착된 히드록시 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알콕시알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부착된 히드록시알콕시를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알킬"이란 알킬기를 통해 모 분자기에 부 착된 히드록시 라디칼을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록시알킬아미노카르보닐"이란 아미노카르보닐기를 통해 모 분자기에 부착된 히드록시알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"이란 모든 수소 원자가 플루오라이드 원자로 치환된 알킬기를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "페닐"이란 하나의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 탄소고리계를 말한다. 페닐기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수도 있다. 본 발명의 페닐기는 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 프로드러그"란 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 응답 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉 사용에 적당하며, 합리적인 유효성과 위험성의 비율에 합당하며, 목적하는 용도에 유효한 본 발명 화합물의 프로드러그를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로드러그"란 예컨대, 혈액내 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물로 신속하게 생체내 변환되는 화합물을 나타낸다. 이에 대한 상세한 논의는 본 명세서에서 모두 참고로 인용한 티 히구치(T. Higuchi) 및 브이. 스텔라(V. Stellar)의 양 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. 1987]에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "설포네이트"란 라디칼 -SO3H를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "테트라졸" 또는 "테트라졸릴"이란 헤테로시클릭 라디칼 -CN4H를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "티오알콕시"란 황 원자를 통해 모 분자기에 부착된 알킬기를 말한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄(chiral) 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물은 키랄 탄소 원자 둘레에 있는 치환기들의 배열에 따라 부호 "R" 또는 "S"로 표시된다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물도 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체와 부분입체이성질체를 포함하는데, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 ( ±)로 표시한다. 본 발명 화합물의 각 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 갖는 시판하는 출발 재료로부터 합성되거나 또는 라세미 혼합물을 제조한 후 당업자에게 공지된 분해법으로 분리함으로써 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물을 키랄 보조체에 부착시켜서, 얻어진 부분입체이성질체의 혼합물을 재결정 또는 크로마토그래피 방법으로 분리한 후, 상기 보조체로부터 광학적으로 순수한 생성물을 유리시키는 방법, (2) 광학 활성 분해제를 이용하여 염을 형성시키는 방법, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 컬럼상에서 광학 거울상이성질체들의 혼합물을 직접 분리하는 방법을 예로 들 수 있다.
또한, 기하이성질체도 본 발명의 화합물 범주내에 존재할 수 있다. 본 발명 은 탄소-탄소 이중 결합 둘레에 치환체를 배열하거나 또는 탄소고리 둘레에 치환체를 배열하여 얻어지는 다양한 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 둘레의 치환체는 Z 또는 E 배열로 존재하는 것으로 표시되는데, 여기서 용어 "Z"은 탄소-탄소 이중 결합의 동일한 쪽에 치환기들이 존재하는 것을 나타내며, 용어 "E"는 탄소-탄소 이중 결합의 반대 쪽에 치환기들이 존재하는 것을 나타낸다. 탄소고리 둘레의 치환기 배열은 시스 또는 트랜스로 표시되는 데, 여기서, 용어 "시스"는 탄소고리 면의 동일한 쪽에 치환기들이 존재하는 것을 나타내며, 용어 "트랜스"는 상기 고리면의 반대 쪽에 치환기들이 존재하는 것을 나타낸다. 치환기가 상기 고리면의 동일한 쪽과 반대 쪽 모두에 존재하는 화합물들의 혼합물은 시스/트랜스로 표시한다.
전술한 설명으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물은 다양한 형태, 즉 정의한 바와 같이 다양한 치환기를 갖는 형태로 유용하게 사용된다.
구체적인 소정 화합물의 예들은 매우 댜앙한데, 그 중 많은 것이 본 명세서에서 언급되어 있다. R1이 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R3가 수소인 화합물 또는 R3가 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R1 이 수소이거나 또는 R1, R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R5 가 할로겐, 할로알킬 또는 니트로인 화합물을 들 수 있다. 또 다른 바람직한 화합물은 R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬 또는 헤테로시클릴알킬인 화합물 또는 NR10R11이 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물을 들 수 있는데, 여기서 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물은 하기한 것들을 포함한다:
(2,4-디클로로페닐)[2-(E-((6-히드록시헥실아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-(E-((3-(1-이미다졸릴)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((2-히드록시에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((6-히드록시헥실아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((비스-(2-히드록시에틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(2-피리딜)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(히드록시메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((2-히드록시메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-아세트아미도피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸호모피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(1-벤즈이미다졸-2-오닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((2-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-(1-모르폴리닐)에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-페닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,3-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(4-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(4-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(2-푸로일카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메탄설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-디에틸아미노카르보닐메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-디에틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-히드록시메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소-프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-tert-부틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐))2-프로페닐)페닐]설파이드,
(2-(1-모르폴리닐메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(4-(1,3-벤조디옥솔릴-5-메틸)피페라진-1-일메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(4-(이소-프로필아미노카르보닐메틸)피페라진-1-일메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-((N-에톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(4-포르밀피페라진-1-일메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-포르밀페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, N,N-디메틸 히드라존,
(2-((3-(1-모르폴리닐)프로필)-1-아미노)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-브로모-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,4-디클로로페닐)[2-포르밀-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-클로로-6-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-시아노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-시아노-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(피롤리딘-1-일)페닐)[2-클로로-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복스아미도-4-카르보벤족시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로부틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로펜틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((5-히드록시펜트-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-비페닐)[2-클로로-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3,4-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(5-인돌릴)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(5-벤조디옥솔릴)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,3-디메톡시페닐)[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-플루오로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐) 페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(피롤리딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-카르복스아미도페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(히드록시메틸)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
페닐[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-4-메틸아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(아제티딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보 닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(피페리딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-클로로-2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-트리플루오로메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3,5-디메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-(피리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-모르폴리노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-4-메틸아미노카르보닐)피페 라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-디메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-벤질아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(디메틸아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(5S-히드록시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((N-메틸-N-(3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-[2-메톡시]에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(4-(피리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-3-메틸아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-2-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-3-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(4-히드록시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3,5-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(5S-아세톡시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(5S-메톡시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(4R-히드록시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
페닐[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이 드,
(2-디메틸아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-((2-히드록시에틸)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-((3-(1-이미다졸릴)프로필)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-((2-(1-모르폴리닐)에틸)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-포르밀피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-히드록시메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(3-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(4-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페 닐]설파이드,
(2,4-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2,5-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(4-메톡시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-클로로-4,5-디아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3,4-디아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(6-클로로벤즈이미다졸-2-온-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-히드록시-4-아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐) 페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(2-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테 닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(2-푸릴카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-이소프로폭시카르보닐피페라진-1-일) 카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-이소부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-((1-프로펜-2-옥시)카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-프로피오닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르복스아미도피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메틸아미노카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-히드록시아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피라진-2-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-카르복시피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일) 카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-카르복시피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-시클로프로필아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복스아미도피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3,5-디메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-에틸인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-[2-메톡시]에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4,4'-S-디옥시티오모르폴린-1-일)카르보닐] 에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-(N-카르보메톡시메틸-N-(3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-S-옥시티오모르폴린-1-일)-2-피롤리디논)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시-5-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-아세톡시메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3,5-디메틸-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐) 에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(Z-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((6-메틸피리드-2-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸-3-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-카르복스아미도피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복스아미도피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((syn-3,5-디메틸모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((anti-3,5-디메틸모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페라진-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-이소프로폭시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐)-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시-4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(인돌-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-에틸-1,3-(디메틸아미노메틸)인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(5-에톡시벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에틸-4-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-모르폴리노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(5-에톡시벤조디옥산-8-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(5-클로로-8-에톡시퀴놀린-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-에탄설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-(4-메틸피페라진)설포닐아미노카르 보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-메틸-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-히드록시페닐)[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-(카르복시메틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(2-모르폴리노에틸아미노)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-피롤리딘-1-일페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보닐)에 테닐)페닐]설파이드,
(2-(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(디메틸아미노메틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((4-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1- 일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메틸-3-(카르보에톡시메틸)인돌-5-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-아세톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1- 일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-시아노모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-아자-6,9-디옥사스피로[5.4]데칸-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로-4-(E-((4-(벤즈이미다졸론-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-메틸아미노카르보닐)피페리 딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-아자-6,9-디옥사스피로[5.4]데칸-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((피페리딘-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(디메틸아미노카르보닐)-벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페 라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(2-(메톡시메틸)테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-(메톡시메틸)테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르 보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-설포피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-((에탄설포닐아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-((p-톨루엔설포닐아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-((에탄설포닐아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-부틸-1,5-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3- 피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(및 3-)(아미노에틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(메틸아미노카르보닐)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(히드록시메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아세톡시메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아미노메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아세트아미도메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)-[2,3-디메틸-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)-[2-니트로-4-(E-((인돌-5-일아미노)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일) 카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)-[3-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)-[2-니트로-4-(E-((4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-R-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-R-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르 보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐) 에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)-[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)-[2-니트로-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)나프틸]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(스피로-히단토인-5-일)-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페 라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(벤조디옥산-6-일)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르복시메틸아미노)카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르보-2,3-디히드록시프로필아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2,3-디히드록시프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2,3-디히드록시-3-카르복시프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르복시메틸아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-설포피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-메틸호모피페라진-1-일카르보닐)에 테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-테트라히드로푸로일피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-아미노-4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-((4-푸로일피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-카르보-3-설포프로필아미노)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-아세틸아미노-4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)5-[8-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)퀴놀리닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E/Z-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로(2,2,1)헵탄-2-일카르보닐)에테닐)-2,3-디클로로페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-히드록시-3-카르복시피페라진-1-일 카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(S-옥소티오모르폴린-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-설포페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-모르폴리노)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-모르폴리노)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-페닐카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((4-히드록실아미노카르보닐)피페리딘-1일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((N-카르복시메틸-N-페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[3-클로로-6-히드록시-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-페닐-1-카르복시에틸)아미노) 카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-히드록시-1-카르복시에틸)아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(1-(3-카르복시피페리디닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-(스피로-2,2-디옥솔라닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(2-카르복시)에테닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3,(4-카르복시피페리디닐)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
3-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르 보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-(디메틸아미노설파모일)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((2-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((트리플루오로메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(피페리딘-1-일카르보닐)에틸)페닐]설파이드,
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((((4-카르복시페닐)메틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((메틸설포닐)피 페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-아미노페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((S-옥소티오포르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-글리콕시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(4-부틸옥시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시에틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-푸로일피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디크로-4-(E-((피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((디에틸아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-에틸피페라진-1- 일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피레리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피레리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-(에톡시에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-((4-카르복시메틸)피페라진-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-(4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-부틸옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-히드록시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-히드록시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E- ((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-((4-카르복시)부틸옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-글리콕시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(2-(4-부틸옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E-((비스-(2-에톡시에틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스-(트리플루오로메틸)-4-(E-((비스-(2-히드록시프로필)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스-(트리플루오로메틸)-4-(E-((피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
(3-(4-부틸옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에 틸)피레라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(드리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-(히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드 및
(3-(3-(프로피옥시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드.
약학 조성물 및 치료 방법
또한, 본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 특히, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여, 비경구 주사 또는 직장 투여용으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간 및 기타 동물에게 경구 투여, 직장내 투여, 비경구 투여, 조내 투여, 질내 투여, 복강내 투여, 국소적 투여(분말, 연고 또는 점적액 형태), 협측 투여, 또는 경구 스프레이 또는 비강 스프레이 형태로서 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구" 투여란 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입법을 포함하는 투여 방식을 말한다.
본 발명의 비경구 주사용 약학 조성물은 사용직전 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말형뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 멸균 수 성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액을 포함한다. 적당한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일(예, 올리브유), 및 주사 가능한 유기 에스테르(예, 에틸 올레이트)를 들 수 있다. 적당한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 코팅 재료를 사용하거나, 분산액의 경우 소정의 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다.
또한, 이들 조성물은 방부제, 수화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 첨가함으로써 미생물의 작용을 확실히 방지할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함시킴으로써 주사용 약학 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다.
경우에 따라, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한, 결정 또는 무정형 재료의 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우될 수 있는데, 다시 말하면 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연 흡수는 오일 부형제 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 저장소 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체 중에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 또한, 저장소 주사제는, 생체 조직과 혼화 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀션내에 약물을 포집함으로써 제조되기도 한다.
주사제는, 예컨대 박테리아 보유 필터를 통한 여과법 또는 사용직전 멸균수 또는 기타 멸균 주사성 매체에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입하는 방법에 의해 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 들 수 있다. 이러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 비활성이고, 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 부형제 또는 담체(예, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘) 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제(예, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산), (b) 결합제(예, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아), (c) 습윤제(예, 글리세롤), (d) 붕괴제(예, 한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제(예, 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예, 4차 암모늄 화합물), (g) 수화제(예, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 (i) 윤활제(예, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물)와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제인 경우, 그 복용 형태는 완충제도 포함할 수 있다.
또한, 유사한 타입의 고체 조성물은, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐 아니 라 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하는 연성 및 경성 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 복용 형태는 장용 제피 또는 약학 배합 분야에서 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 갖도록 제조될 수 있다. 이는 임의로 혼탁제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들) 만을 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용할 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
또한, 활성 성분은, 필요에 따라 1종 이상의 전술한 부형제를 함유하는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 복용 형태는 약학적으로 허용 가능한 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 활성 화합물외에도, 액체 복용 형태는 당해 분야에서 통용되는 비활성 희석제(예, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제(예, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 아주까리유, 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르) 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비활성 희석제외에도, 경구용 조성물은 수화제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 더 포함할 수도 있다.
현탁액은, 활성 화합물외에 현탁제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 좌약이 바람직한데, 이는 본 발명의 화합물을 적당한 비자극성 부형제 또는 담체(예, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스)와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매체 중에 분산되는 단일층 또는 다중층의 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 비독성이고, 생리학적으로 허용 가능하며, 대사 가능한 어떠한 액체도 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성의, 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 참고 문헌[예, Prescott, Ed. Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 이하 참조]
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도되는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이란 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극성, 알레르기성 응답 등을 갖는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적당하며, 합리적인 유효성과 위험성의 비율에 합당한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있다. 참고문헌[예, S.M.Berge 등. Describe pharmaceutically-acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 이하 참조]. 염은 본 발명 화합물을 최종적으로 분리하고 정제하는 동안, 혹은 별도로 유리 염기 관능기를 적당한 산과 반응시킴으로써 현장에서 제조될 수 있다. 대표적 산 부가 염은 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 디글루콘산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설폰산염(이세티오네이트), 락트산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 인산염, 글루탐산염, 중탄산염, p-톨루엔설폰산염 및 운데칸산염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는, 예컨대 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물); 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트); 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물); 아릴알킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브롬화물) 등과 같은 시약으로 4차화될 수 있다. 이로써, 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산과, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다.
염기성 부가 염은 본 발명 화합물을 최종적으로 분리하고 정제하는 동안, 카르복실산 함유 부위를 적당한 염기(예, 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 또는 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응시킴으로써 현장에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기성 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 등)을 주성분으로 하는 양이온, 및 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온(예, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등)을 들 수 있다. 염기성 부가염 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 있다.
본 발명 화합물의 국소 투여용 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건에서 약학적으로 허용 가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 소정의 방부제, 완충제 또는 분사제와 혼합된다. 안과용 배합물, 안연고, 분말 및 용액 또한 본 발명의 범위내로 간주된다.
본 발명의 약학 조성물내 활성 성분의 실제 복용량은 특정 환자, 조성물 및 투여 유형에 따라 소정의 치료적 반응을 얻기에 효과적인 분량의 활성 화합물(들)을 얻기 위해 다양화할 수 있다. 소정의 복용량은 특정 화합물, 투여 경로, 치료하 고자 하는 상태의 심각성 및 치료하고자 하는 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우된다. 그러나, 소정의 치료 효과를 얻는 데 요구되는 양 보다 적은 양으로 상기 화합물 복용을 개시하여 소정의 효과가 얻어질 때까지 복용량을 점차 증가시키는 것은 당업자의 기수준 범위내이다.
일반적으로, 하루에 체중 1 ㎏당 약 0.1 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 ㎎의 활성 화합물이 포유 동물 환자에게 경구적으로 또는 정맥내로 투여된다. 필요에 따라, 일일 유효 투여량을 투여 목적에 따라 다중 투여량(예, 일일 2 내지 4회)으로 나눌 수 있다.
본 발명 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 제법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 에시한 이하의 합성 반응식을 참조하면 보다 잘 이해할 수 있다.
Figure 112001025310961-pct00006
반응식 1은 알데히드 중간체(2)를 거친 전형적인 신나미드 치환된 디아릴 설파이드(4)의 합성 반응을 도시한 것이다. 알데히드(2)는 염기(예, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등) 및 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등)의 존재 하에 티오페놀(예, 2,4-디클로로티오페놀, 2-브로모티오페놀 등)과 할로 치환된 벤즈알데히드 유도체(1)(예, 2-클로로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 4-플루오 로벤즈알데히드 등)을 반응시켜 제조한다. 알데히드기는, 적당한 염기 및 용매의 존재 하에 아세테이트 등가물(예, 말론산, 트리에톡시포스포노아세테이트 등)을 사용하여 상응하는 신남산(3)으로 동족체화시킨다. 경우에 따라, (예를 들면, 알콜 중의 수산화나트륨을 사용하여) 중간체 에스테르를 가수분해시킬 필요가 있을 수도 있다. 산기는, (예를 들면, 염화티오닐, 또는 디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드 등을 사용하여) 활성화시킨 후, 1급 또는 2급 아민(예, 6-아미노헥산올, 피롤리돈-2-프로필아민 등)과 반응시켜 목적하는 유사체(4)를 제공한다. 하나의 변형예에서, 벤즈알데히드(2) 대신 할로-아세토페논을 사용할 수 있고, 생성된 신나미드(4)의 3 위치를 메틸기로 치환시킨다.
Figure 112001025310961-pct00007
대안적으로, 이들 커플링 단계의 순서는 역전될 수도 있다(반응식 2). 치환된 할로신남산(5)(예, 3-클로로-2-니트로신남산 등)은 전술한 바와 같이 1차 또는 2차 아민(예, N-아세틸피페라진 등)과 커플링시켜 상응하는 아미드(6)를 제공한다. 이어서, 할로기를 염기의 존재 하에 치환된 티오페놀로 치환하여 생성물(7)을 제공할 수 있다.
Figure 112001025310961-pct00008
본 명세서에 기재된 다수의 화합물은 (8)과 같은 중간체인 벤질계 알콜로부터 제조할 수 있다(반응식 3). (예를 들면, 디메틸포름아미드 중의 삼브롬화인 또는 염화메탄설포닐 및 할로겐화리튬을 사용한) 알콜부의 활성화 및 1차 또는 2차 아민(예, 모르폴린, N-포르밀피페라진 등)에 의한 치환에 의하면, (9)와 관련된 구조를 가진 유사체가 제공된다. 대안적으로, (예를 들면, TPAP 또는 PCC 등을 사용하여) 알콜을 산화시켜 알데히드(10)를 제공할 수도 있다.
Figure 112001025310961-pct00009
(13)과 같은 신나미드는 아크릴아미드 유도체(12)와의 팔라듐 매개 커플링[예, 테트라키스(o-톨릴 포스핀)팔라듐(O), Pd2(dba)3 등]에 의해 할로 치환된 유도체(11)로부터 제조할 수도 있다(반응식 4). 유사한 방식에 의해, (16)과 같은 아닐리노-신나미드는 아민(15)과 할로-신나미드(14)의 팔라듐 매개 커플링에 의해 제조 할 수 있다.
Figure 112001025310961-pct00010
경우에 따라, 방향족 고리 상의 작용기를 변성시켜 신규한 유사체를 형성시킬 수 있다(반응식 5). 예를 들면, (17)과 같은 화합물 중의 니트로기는 (예를 들면, 염화 주석(II)에 의해, 또는 촉매적 수소화반응 등에 의해) 상응하는 아민(18)으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 이 아민은 자체적으로, 예를 들면 브롬화 제2구리와 같은 금속 할라이드 염의 존재 하에 질산 또는 t-부틸 아질산염을 사용하는 디아조화에 의해 할로겐으로 전환되어, 유사체(19)를 제공할 수도 있다.
Figure 112001025310961-pct00011
또한, 역전 방식으로 신나미드 치환된 디아릴 설파이드를 합성할 수도 있다(반응식 6). 따라서, 예를 들면 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조한 화합물(20)을 염기(예, 칼륨 t-부톡사이드 등)로 처리하여 탈보호시켜, 티올레이트 음이온(21)을 제공할 수도 있으며, 이것은 활성화된 할로아렌(예, 2,3-디클로로벤즈알데히드, 3-클로로, 4-플루오로벤즈알데히드 등)과 반응시켜 상응하는 생성물(22)을 제공할 수 도 있다. 대안적으로, 상기 티올레이트 음이온은 (예를 들면, 팔라듐 또는 니켈 촉매를 사용하는) 금속 촉매된 울만 커플링 반응을 이용하여 불활성화된 아릴 할라이드(예, 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드)와 커플링시켜, 생성물(23)을 제공할 수도 있다.
디아릴설파이드 신나미드의 또다른 제조 방법은 반응식 7에 제시되어 있는데, 여기서는 적당히 보호된 아릴 티올(28)을 활성화된 신나메이트 에스테르(27)에 커플링시켜서 디아릴 설파이드를 형성한다. 치환된 페놀(24)을 브롬화하여 브로모페놀(25)을 제공할 수도 있다. 적당한 올레핀계 기재(예, 메틸 아크릴레이트)와 브로마이드(25)와의 헥(Heck) 타입 커플링은 팔라듐 촉매작용에 의해 수행되며, 이로써 신나메이트 에스테르(26)가 형성된다. 이어서, 상기 페놀을 예를 들면 표준 조건 하에 상응하는 트리플레이트(27)로 전환시켜 추가 반응에 대해 활성화시킨다. 목적하는 보호된 티올(28)은 XXX(문헌 [Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224] 참조)의 방법에 의해, 팔라듐 촉매작용 하에서 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 트리이소프로필실릴 티올과의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 2개의 파트너(27,28)를 플루오라이드 공급원, 예를 들면 불화세슘의 존재 하에 반응시켜 디아릴설파이드 신나메이트(29)를 제공한다. 가수분해는, 물-THF 중의 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 염기성 매질을 사용하여 수행하고, 생성된 산(30)은 표준 아미드 결합 형성 조건(예, EDC/HOBt) 하에 아민에 커플링시켜 아미드(31)를 형성한다.
Figure 112001025310961-pct00012
2개의 아릴티오기를 가진 신나미드를 제조하는 방법은 반응식 8에 요약되어 있다. 시판되는 디플루오로 신남산(32)을 표준 조건을 이용하여 아민과 커플링시키고, 이 유도된 아미드(33)를 과량의 아릴 티올과 반응시켜 비스-설파이드(34)를 제공한다.
Figure 112001025310961-pct00013
억제제의 신나미드 부위 상에 트리플루오로메틸기를 포함하는 화합물은 반응식 9에 제시한 방법으로 제조하였다. XXX(참고문헌)의 방법에 따라, 1,1,1,4,4,4-헥사플루오로-2-부틴과 2-메틸푸란 간의 딜스-알더(Diels-Alder) 반응에 의해 비시 클릭 에테르(35)가 형성되었고, 이것은 루이스산(예, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트)에 의해 재배열시켜 페놀(36)을 제공하였다. 이어서, 브롬화에 의해 메틸기를 상응하는 알데히드(37)로 전환시킨 후, 디메틸설폭사이드와 반응시킨다. 상기 반응식 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 페놀을 활성화시키고, 염기성 조건 하에 티올과 축합시켜 디아릴설파이드 알데히드(38)를 제공한 후, 전술한 방법에 의해 신나미드(39)로 다시 전환시켰다.
Figure 112001025310961-pct00014
다수의 복합 치환된 피페리딘 아미드를 가진 신나미드는 반응식 10 및 반응식 11에 요약된 방법에 의해 제조할 수 있다. 신남산(40)은 스피로-히단토인 피페리딘(41)에 커플링시키고, 유도된 아미드(42)는 먼저 활성화 시약(예, 디-tert-부틸 디카르보네이트)와 반응시킨 후, 아미노산(43)으로 가수분해시킨다. 유도된 아미노기는 예를 들면 산 무수물 또는 산 염화물과 더 반응시켜 아미드(44)를 형성할 수 있다.
Figure 112001025310961-pct00015
피페리딘 아미드의 또다른 유도체는, 반응식 11에 도시된 바와 같이 피페리디논(45)과 신남산(40)을 커플링시켜 얻을 수 있다. 표준 커플링 조건에 의해 아미드(46)를 얻고, 이것을 먼저 상응하는 알콜로 환원시킨 후 가수분해시켜 히드록시산(47)을 얻는다.
Figure 112001025310961-pct00016
또한, 반응식 12에 요약한 바와 같이, 표준 커플링 및 가수분해 방법을 이용하여, 아민, 또는 아미노산 유도체(예, α-아미노 에스테르)를 신나미드(48)의 카르복실산기에 커플링시켜 유도한 화합물도 본 발명의 영역에 포함된다. 따라서, 아미드(49)는 아민 커플링 반응으로부터 직접 제조한다. 아미노산 에스테르는 48에 커플링하고, 유도된 에스테르는 상응하는 산(50)으로 가수결합된다.
Figure 112001025310961-pct00056
치환된 피페라진(또는 호모피페라진) 신나미드를 보유하는 억제제는 반응식 13에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 이 방법을 이용하여 피페라진 아미드(51)를 제조할 수도 있다. 2차 아민(51)은 표준 결합 반응을 통해 아미드(52)를 제조하기 위한 우리체(educt)로서 작용한다. 대안적으로, (51)은 표준 환원성 알킬화 방법(예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등의 환원제의 존재 하에 알데히드와의 축합)을 통해 3차 아민(53)으로 전환시킬 수도 있다.
Figure 112001025310961-pct00018
설파이드의 아릴부가 아미노로 치환되어 있는 유사체를 제조하는 방법은 반응식 14에 도시되어 있다. 중간체 트리플레이트(27)는 염기성 촉매작용 하에 할로 치환된 티오페놀(54)(X = Br, Cl, TOf, OTs)와 반응시켜, 설파이드 유도체(55)를 제공한다. 이어서, 할로겐 또는 활성화된 히드록실을 부크월드 방법(Old, D. W,; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723)의 방법을 이용하여 아민으로 치환시킨다. 유사한 전이 금속 촉매적 반응, 예를 들면 하트윅 방법(Hamann, B.C.; Hartwig.J.F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7369-7370)을 이용할 수도 있다. NR3R4기는, 화합물의 활성을 증가시킬 수 있고 당업자에게 알려진 추가의 합성 변형 반응을 이용할 수도 있는 추가의 작용기에 의해 임의로 치환된 시클릭 또는 아시클릭 기를 구성할 수 있다. 예를 들면, 에스테르기는 상응하는 카르복실산 또는 아미드로 가수분해될 수 있다. 이후, 유도된 아닐리노 설파이드는 전술한 바와 같이 처리하여 신나미드(56)를 형성할 수 있다.
Figure 112001025310961-pct00019
반응식 15는 카르복실산을 보유하는 특정 부류의 치환된 아닐린 유도체의 합성을 나타낸다. 시클릭 아미노산(58)은 카르바메이트(59)와 에스테르(60)의 중간생성물을 통해 상응하는 t-부틸 에스테르(61)로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 아미노 에스테르(61)는 온화한 염기성 촉매(예를 들어, 불화 세슘, 중탄산 칼륨)와 함께 2-플루오로니트로벤젠과 반응시켜 아닐린 유도체(62)를 제공한다. 이어서, 니트로기는 먼저 아닐린(63)으로 전환시킨후, 표준 디아조화 및 디아조늄 염과 요오드화 칼륨과의 반응(이 샌드메이어 반응을 위한 기타 유사한 방법중 하나임)에 의해 요오도-치환된 유도체(64)로 전환시킬 수 있다. 반응식 7에 도시한 방법을 이용하면, 요오다이드(64)는 TIPS-보호된 아릴티올(65)로 전환시킬 수 있다. 반응식 7에 나타낸 것과의 순차적인 유사성에 있어서, 실릴 티오에테르(65)는 플루오라이드 소스의 존재하에서 신나미드 트리플레이트(27)와 반응시킬 수 있고, 따라서 디아릴설파이드(66)로 전환된다. 표준 합성 전환(에스테르 가수분해, 아미드 커플링 및 3차-부틸 에스테르 분해)는 중간체 에스테르(67)을 통해 목적하는 산(68)을 제공한 다. 아릴설파이드 고리 상에 정교한 에테르 기를 보유하는 화합물은 반응식 16에 따라 제조된다. 메틸 에테르 신나메이트 에스테르, 예를 들어 (69)는 상응하는 산으로 가수분해되고, 이어서 메틸 에테르는 삼브롬화 붕소(또는 요오드화 트리메틸실릴과 같은 유사한 에테르 분해제를 대체적으로 이용함)를 이용하여 분해하여 히드록시 산(70)을 제공한다. 표준 커플링 방법은 아미드(71)를 생성하는데, 이는 차후에 염기(예를 들어, 칼륨 3차-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카르보네이트)의 존재하에서 적합한 알킬 할라이드(72)(여기서, L은 비시클릭 또는 시클릭 알킬 또는 헤테로시클릭기로 이루어지는 연결기임) 또는 락톤(m=1,2)을 이용하여 페놀기 상에서 알킬화된다. 또는, 페놀기는 미츠노부 조건(Mitsunobu condition)을 이용하여 에스테르 보유 알콜(73)로 알킬화된다. 또는, (74)의 에스테르는 3차-부틸일 수 있으며, 이 경우 산(75)으로의 산성 탈보호를 이용한다(예를 들어, 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산 중의 염산을 이용함).
Figure 112001025310961-pct00057
Figure 112001025310961-pct00058
정교한 기능성 아미노 치환체를 보유하는 관련 화합물은 반응식 17에 따라 제조된다. 트리플레이트(72)는 아미노 티오페놀과 반응시켜 반응식 1, 2 및 7에 기술된 것과 유사한 방식으로 디아릴설파이드 신나미드(76)를 생성한다. 상기 신나미드 에스테르는 가수분해하여 산(77)을 산출하는데, 이는 표준 조건하에서 커플링되어 아미드(78)를 생성한다. 이어서, (78)의 아미드 기는 표준 조건(또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)를 이용하여 에스테르 보유 알킬 알데히드로 환원적 알킬화를 수행하여 2차 아민(79)을 생성한다. 에스테르 작용성은 상응하는 산 염(80)으로 가수분해한다.
중간체(78)을 생성하는 다른 방법은 반응식 18에 도시되어 있다. 니트로-치환된 3차-부틸 에스테르 유도체(81)(신나메이트(27)의 3차-부틸 유사체를 이용하여 반응식 14에 따라 제조함)는 카르복실산으로 분해하고, 표준 조건을 이용하여 신나미드로 전환한 후, 니트로기는 염화 암모늄 수용액 내에서 철 분말을 이용하여 환 원시킨다.
Figure 112001025310961-pct00059
Figure 112001025310961-pct00060
2,3-비스-(트리플루오로메틸)신나미드를 보유하는 유사체를 제조하기 위한 변형된 방법은 반응식 19에 예시되어 있다. 시판되는 아크릴산(82)은 요오드화 에틸로 에스테르화하고, 에스테르(83)는 110℃에서 1,1,1,4,4,4,-헥사플루오로-2-부틴과 축합시켜 비시클릭 부가반응 생성물(84)을 산출한다. 상기 비시클릭 에테르는 루이스 산(예를 들어, 삼불화 붕소-에테레이트)을 이용하여 상응하는 페놀(85)로 전환시킨다. 페놀(85)은 반응식 7 또는 반응식 14에 예시한 바와 같이 이용하여 목 적하는 억제제를 제조한다.
Figure 112001025310961-pct00061
반응식 20은 치환된 아닐리노설파이드(57)를 제조하는 다른 방법을 예시한다. 신나메이트 에스테르(55)는 루이스 산 촉매하에서 산(86)과 3차-부틸 트리클로로아세트이미데이트의 반응에 의해 상응하는 3차-부틸로 에스테르(87)로 전환된다. 이어서, 브로마이드(87)는 팔라듐 촉매를 이용하여(예를 들어, 반응식 14에서 부치왈드 또는 하트위그를 이용하여) 적절히 기능화된 아민(에틸 피롤리딘카르복실레이트와 함께 반응식 20에 나타냄)과 커플링시킨다. 이어서, 생성된 치환된 아민(88)은 산성 조건(TFA, HCl 또는 3차-부틸 에스테르를 위한 유사한 공지된 탈보호조건)을 이용하여 먼저 산(89)으로 분해하고, 이어서 상기 산(89)은 표준 조건을 이용하여 아민 HNR3R4에 커플링시켜 아미드(90)를 얻는다. (90)의 에틸 에스테르기는 수성 매질 내에서 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해하여 산(91)을 생성한다.
신나미드 고리 시스템 상에 2,6-이치환 패턴을 가진 화합물은 반응식 21의 방법에 따라 제조한다. 시판되는 4,6-디클로로살리실알데히드는 염기성 조건하에서 아릴티올과 축합시켜 디아릴설파이드(92)를 제공한다. 페놀기는 알릴 브로마이드로 보호하여 O-알릴 유도체(93)를 제공한다. 반응식 1에 예시한 방법은 상응하는 신남산(94)을 제조하는데 이용되며, 이어서 알릴기는 모르폴리노로의 팔라듐(0)-촉매된 전이를 이용하여 제거하여 히드록시 신남산(95)을 생성한다. 산기는 표준 조건 하에서 시클릭 아미노 에스테르(n = 0, 1, 2; R = Me, Et)에 커플링시켜 아미드(96)를 생성한다. 염기성 가수분해 조건은 산(97)을 생성한다.
Figure 112001025310961-pct00062
Figure 112001025310961-pct00063
본 발명의 화합물 및 방법은 이하의 실시예를 참조하면 보다 잘 이해할 수 있을 것이고, 이하의 실시예는 예시를 위해 제시한 것이며 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(2,4-디클로로페닐)[2-(E-((6-히드록시헥실아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1A
2-[(2,4-디클로로페닐)티오]벤즈알데히드
25 mL의 무수 DMF 중의 2,4-디클로로티오페놀(2.0 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(3.09 g, 22.4 mmol)과 2-클로로벤즈알데히드(1.26 mL, 11.3 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수층은 에테르로 1회 추출하고, 유기 층을 합하여, 합한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에 응축시켰다. 미정제 생성물을 5∼10% 에테르/헥산으로 용출시키면서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 알데히드 2.62 g(9.25 mmol, 83%)을 무색 오일로서 얻었으며, 이것은 실온에서 방치시 서서히 고화되었다.
실시예 1B
트랜스-2-[(2,4-디클로로페닐)티오]신남산
8.0 mL의 무수 피리딘 중의 실시예 1A에서 얻은 알데히드(1.50 g, 5.3 mmol), 말론산(1.21 g, 11.6 mmol), 피페리딘(78.6 μL, 0.80 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 기간 동안 가스 방출이 중지하였다. 이어서, 피리딘을 진공 하에 제거하였다. 물과 3N 수성 HCl을 교반하면서 첨가하였다. 소정의 신남산을 여과를 통해 수거하고, 냉수로 세정한 후, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 1.56 g(4.8 mmol, 91%)의 백색 고형물을 얻었다.
실시예 1C
(2,4-디클로로페닐)[2-(E-((6-히드록시헥실아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1B에서 얻은 산(284 mg, 0.87 mmol)의 5 mL 염화메틸렌 중의 현탁액을 (COCl)2(84 μL, 0.97 mmol)와 함께 교반하고, 1 방울의 DMF를 질소 분위기 하에 90 분간 첨가하였다. 이어서, 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물(COCl)2을 진공하에 벤젠(2x)으로 제거하였다. 2.0 mL의 CH2Cl2 중의 6-아미노-1-헥산올(12 mg, 0.10 mmol), 허닉스 염기(Hunig's base)(22.8 μL, 0.13 mmol) 및 DMAP(1.1 mg, 0.008 mmol)를 미리 채워 넣은 별도의 플라스크에, 1.0 mL의 CH2Cl2 중의 산 염화물(30 mg, 0.087 mmol)을 서서히 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 3 N HCl에 붓고, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 응축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 21.0 mg(90%) 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz) δ1.31-1.48(m,4H), 1.48-1.70(m,4H), 3.37(q,J=6.7Hz,2H), 3.65(t,J=6.3Hz,2H), 5.63(br s,1H), 6.36(d,J=15.9Hz,1H), 6.71(d,J=9.3Hz,1H), 7.05(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.31-7.49(m,4H), 7.65(dd,J=2.1,7.5Hz,1H), 7.99(d,J=15.9Hz,1H). MS(DCI/NH3)(M+NH4)+ at m/z 441, 443, 445.
실시예 2
(2,4-디클로로페닐)[2-(E-((3-(1-이미다졸릴)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
6-아미노-1-헥산올 대신 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1C에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.88(p,J=7.7Hz,2H), 3.11(q,J=7.7Hz,2H), 3.97(t,J=7.7Hz,2H), 6.63(d,J=15.9Hz,1H), 6.70(d,J=8.7Hz,1H), 6.89(d,J=0.9Hz,1H), 7.17(d,J=0.9Hz,1H), 7.33(dd,J=2.7,8.7Hz,1H), 7.46-7.65(m,4H), 7.72(d,J=2.7Hz,1H), 7.78(d,J=15.9Hz,1H), 7.80(d,J=8.7Hz,1H), 8.24(t,J=5.9Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)- at m/z 448, 450, 452. C21H19N3O1Cl2S1·0.87H2O에 대한 계산치: C, 56.30; H, 4.67; N, 9.38. 실측치. C, 56.30; H, 4.56; N, 9.27.
실시예 3
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((2-히드록시에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고 6-아미노-1-헥산올 대신 에탄올아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.57 (q,J=7.65Hz,2H), 3.71(q,J=7.65Hz,2H), 6.06(br s,1H), 6.40(d,J=15.3Hz,1H), 6.96(d,J=8.7Hz,1H), 7.22-7.30(m,4H), 7.49-7.60(m,1H), 7.55(d,J=15.3Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 402, 404, 406, 408. C17H14N1O2 Cl3S1·0.25H2O에 대한 계산치: C, 50.14; H, 3.59; N, 3.44. 실측치. C, 50.16; H, 3.62; N, 3.29.
실시예 4
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((6-히드록시헥실아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.42(m,4H), 1.58(m,4H), 3.40(q,J=6.7Hz,2H), 3.65(br m,2H), 5.60(br t,1H), 6.35(d,J=15.3Hz,1H), 6.98(d,J=8.7Hz,1H), 7.22-7.30(m,4H), 7.49-7.60(m,1H), 7.55(d,J=15.3Hz,1H). MS (APCI) (M+H)- at m/z 458, 460, 462, 464. C21H22N1O2Cl3S1·0.27H 2O에 대한 계산치: C, 54.39; H, 4.90; N, 3.02. 실측치. C, 54.40; H, 4.85; N, 2.71.
실시예 5
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((비스-(2-히드록시에틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고 6-아미노-1-헥산올 대신 디에탄올아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재 된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.99 (br s,2H), 3.67(br m,4H), 3.88(t,J=5.1Hz,2H), 3.94(t,J=5.1Hz,2H), 6.94(d,J=15.3Hz,1H), 6.97(d,J=8.7Hz,1H), 7.21-7.32(m,3H), 7.50-7.54(m,1H), 7.58(d,J=2.4Hz,1H), 7.58(d,J=15.3Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 446, 448, 450, 452. C19H18N1O3Cl3S1·1.09H2 O에 대한 계산치: C, 48.93; H, 4.36; N, 3.00. 실측치. C, 48.88; H, 4.00; N, 3.01.
실시예 6
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.74(qu,J=6.0Hz,2H), 2.09(qu,J=7.5Hz,2H), 2.45(t,J=8.25Hz,2H), 3.33(q,J=6.0Hz,2H), 3.42(q,J=8.25Hz,4H), 6.46(d,J=15.6Hz,1H), 7.02(d,J=8.7Hz,1H), 7.14-7.23(m,2H), 7.30(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.51(d,J=2.4Hz,1H), 7.51(d,J=15.6Hz,1H), 7.60(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 483, 485, 487, 489. C22H21N2O2Cl3S1·0.57H2O에 대한 계산치: C, 53.48; H, 4.52; N, 5.67. 실측치. C, 53.49; H, 4.60; N, 5.65.
실시예 7
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고 6-아미노-1-헥산올 대신 모르폴린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.59-3.80(m,8H), 6.83(d,J=15.6Hz,1H), 6.97(d,J=8.7Hz,1H), 7.16-7.32(m,3H), 7.49-7.53(m,1H), 7.59(d,J=2.4Hz,1H), 7.59(d,J=15.6Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 428, 430, 432, 434. C19H16N1O2Cl3S1 ·0.46H2O에 대한 계산치: C, 52.22; H, 3.90; N, 3.20. 실측치. C, 52.20; H, 3.76; N, 3.12.
실시예 8
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-메틸피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기 재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 2.37(s,3H), 2.51(br m,4H), 3.63-3.87(br m,4H), 6.85(d,J=15.6Hz,1H), 6.98(d,J=8.7Hz,1H), 7.19-7.25(m,2H), 7.27(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.52(t,J=0.9Hz,1H), 7.57(d,J=15.6Hz,1H), 7.60(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 441, 443, 445, 447. C20H19N2O1Cl 3S1·0.45H2O에 대한 계산치: C, 53.39; H, 4.46; N, 6.23. 실측치. C, 53.37; H, 4.46; N, 6.07.
실시예 9
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-아세틸피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.15(s,3H), 3.50-3.58(m,2H), 3.58-3.85(m,6H), 6.85(d,J=15.3Hz,1H), 6.96(d,J=8.7Hz,1H), 7.24-7.36(m,3H), 7.54(d,J=2.4Hz,1H), 7.61(d,J=15.3Hz,1H), 7.61(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)- at m/z 486, 488, 490, 492. C21H19N2O2Cl3S1·0.85H2O에 대한 계산치: C, 51.99; H, 4.30; N, 5.77. 실측치. C, 52.03; H, 4.27; N, 5.67.
실시예 10
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(2-피리딜)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고 6-아미노-1-헥산올 대신 1-(2-피리딜)피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.59(br m,2H), 3.69(br m,2H), 3.78(br m,2H), 3.86(br m,2H), 6.64-6.72(m,2H), 6.90(d,J=15.6Hz,1H), 6.99(d,J=8.7Hz,1H), 7.22-7.25(m,2H), 7.31(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.49-7.57(m,2H), 7.61(d,J=15.6Hz,1H), 7.62(d,J=2.4Hz,1H), 8.19-8.24(m,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 504, 506, 508, 510. C24H20N3O1Cl3S1에 대한 계산치: C, 57.10; H, 3.99; N, 8.32. 실측치. C, 57.12; H, 4.06; N, 8.29.
실시예 11
(2-(히드록시메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메르캅토벤질 알콜을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 모르폴린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화 합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.50-3.62(br m,6H), 3.65-3.74(br m,2H), 4.54(d,J=5.7Hz,2H), 5.33(t,J=5.7Hz,1H), 6.62(d,J=8.7Hz,1H), 7.28(d,J=15.0Hz,1H), 7.36(d,J=7.8Hz,1H), 7.42(d,J=15.0Hz,1H), 7.43(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.50(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.55(dd,J=2.1,7.8Hz,1H), 7.68(dd,J=1.5,8.1Hz,1H), 8.02(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 390, 392. C20H20N1O3 Cl1S1·0.09H2O에 대한 계산치: C, 61.35; H, 5.20; N, 3.58. 실측치. C, 61.37; H, 5.48; N, 3.81.
실시예 12
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 모르폴린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.50-3.66(br m,6H), 3.66-3.79(br m,2H), 7.05(d,J=8.7Hz,1H), 7.26(dd,J=2.1,8.1Hz,1H), 7.33(dd,J=2.1,8.1Hz,1H), 7.36(d,J=15.6Hz,1H), 7.39(dd,J=1.8,12.0Hz,1H), 7.45(dd,J=1.8,6.3Hz,1H), 7.48(d,J=15.6Hz,1H), 7.64(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.80(dd,J=2.8,8.7Hz,1H), 8.09(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 438, 440, 442.
실시예 13
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-히드록시에틸피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3 , 300MHz)δ2.85-3.20(br m,6H), 3.84-4.19(m,6H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 6.94(d,J=8.7Hz,1H), 7.22-7.38(m,3H), 7.50-7.56(m,1H), 7.56-7.62(m,1H), 7.60(d,J=15.3Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 471, 473, 475, 477.
실시예 14
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에톡시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.73(br m,6H), 3.58-3.68(m,2H), 3.68-4.00(m,8H), 6.84(d,J=15.3Hz,1H), 6.97(d,J=8.7Hz,1H), 7.20-7.34(m,3H), 7.54(d,J=7.5Hz,1H), 7.58(d,J=15.3Hz,1H), 7.58-7.65(중첩 d,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 515, 517, 519, 521.
실시예 15
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 3-히드록시메틸피페리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.07(d,J=17.7Hz,1H), 7.80(d,J=7.7Hz,1H), 7.63(br d,J=7.7Hz,1H), 7.44(d,J=7.0Hz,1H), 7.40(br s,2H), 7.35(m,1H), 7.25(dd,7.7,1.5,1H), 7.06(dd,J=8.1,2.9,1H), 4.57(m,1H), 4.45(m,1H), 4.16(br m,2H), 1.2-1.8(m,8H). HRMS, C21H21N1O2S 1Br1Cl1에 대한 계산치: 466.0243. 실측치: 466.0247.
실시예 16
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 2-히드록시메틸피페리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.03(m,1H), 7.79(d,J=7.8Hz,1H), 7.61(m,1H), 7.30-7.45(m,4H), 7.23(m,1H), 7.07(m,1H), 4.79(m,2H), 4.61(m,2H), 4.10(m,1H), 1.50(m,6H). HRMS, C21H21N1O2 S1Br1Cl1에 대한 계산치: 466.0243. 실측치: 466.0247.
실시예 17
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-아세트아미도피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 3-아세트아미도피롤리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(m,1H), 8.07(dd,J=9.8, 1.7Hz,1H), 7.80(d,J=7.8Hz,1H), 7.64(dd,J=8.1,1.7Hz,1H), 7.25-7.47(m,4H), 7.10(t,J=7.8Hz,1H), 7.03(dd,J=8.1,1.7Hz,1H), 3.45-4.34(m,6H), 2.02(m,2H), 1.81(ap d,J=1.4Hz,1H). HRMS, C21H20N2O2S1Br1 Cl1에 대한 계산치: 479.0196. 실측치: 479.0183.
실시예 18
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테 닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 4-히드록시피페리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.08(d,J=1.7Hz,1H), 7.80(dd,J=8.0,1.5Hz,1H), 7.63(dd,J=8.3,1.9Hz,1H), 7.44(ap dd,J=7.5,1.4Hz,2H), 7.40(ap d,J=3.7Hz,2H), 7.34(dt,J=7.6,1.8Hz,1H), 7.25(dd,J=7.5,1.7Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 4.76(br s,1H), 4.01(m,2H), 3.72(m,1H), 3.12(m,1H), 1.75(m,2H), 1.32(m,2H). HRMS, C20H19N1O2S1Br 1Cl1에 대한 계산치: 452.0087. 실측치: 452.0076.
실시예 19
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 피페리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.08(d,J=1.7Hz,1H), 7.80(dd,J=8.1,1.4Hz,1H), 7.63(dd,J=8.1,1.7Hz,1H), 7.44(ap dd,J=7.6,1.5Hz,1H), 7.39(ap d,J=4.8Hz,2H), 7.34(dt,J=7.5,1.6Hz,1H), 7.24(dd,J=7.5,1.7Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 3.65(br m,2H), 3.53(br m,2H), 1.62(br m,2H), 1.50(br m,4H). HRMS, C20H19N1O1S1Br1Cl1 에 대한 계산치: 436.0130. 실측치: 436.0122.
실시예 20
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 니페코틴산을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.44-1.68(br m,1H), 1.68-2.00(br m,2H), 2.51-2.67(br m,1H), 3.13-3.37(br m,1H), 3.80-4.12(br m,1H), 4.30-5.00(br m,3H), 6.86(d,J=15.3Hz,1H), 6.99(d,J=8.7Hz,1H), 7.16-7.24(m,2H), 7.29(d,J=8.7Hz,1H), 7.47-7.55(m,1H), 7.55(d,J=15.3Hz,1H), 7.60(br d,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 470, 472, 474, 476.
실시예 21
(2,4-디클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 이소니페코틴산을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기 재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.68-1.85(m,2H), 1.98-2.09(m,2H), 2.60-2.72(m,1H), 2.90-3.13(br m,1H), 3.17-3.38(br m,1H), 3.93-4.12(br m,1H), 4.38-4.59(br m,1H), 6.86(d,J=15.3Hz,1H), 6.99(dd,J=8.7Hz,1H), 7.20-7.25(m,2H), 7.28(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.49-7.53(m,1H), 7.56(d,J=15.3Hz,1H), 7.60(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 470, 472, 474, 476.
실시예 22
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸호모피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 4-아세틸호모피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.10(m,1H), 7.81(d,J=7.7Hz,1H), 7.64(m,1H), 7.24-7.51(m,5H), 7.05(m,1H), 3.39-3.77(m,8H), 1.97(m,3H), 1.68(m,2H). HRMS, C22H22N2O2S1Br 1Cl1에 대한 계산치: 493.0352. 실측치: 493.0352.
실시예 23
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페 닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 티오모르폴린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.10(d,J=1.5Hz,1H), 7.80(d,J=8.5Hz,1H), 7.64(dd,J=8.1,1.5Hz,1H), 7.31-7.48(m,4H), 7.36(m,1H), 7.26(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 3.96(m,2H), 3.82(m,2H), 2.62(m,4H). HRMS, C19H17N1O1S2Br1Cl 1에 대한 계산치: 455.9681. 실측치: 455.9676.
실시예 24
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-(1-벤즈이미다졸-2-오닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 4-(1-벤즈이미다졸-2-오닐)피페리딘을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(d,J=1.5Hz,1H), 7.80(dd,J=7.9,1.3Hz,1H), 7.67(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.48(as s,2H), 7.44(dt,J=7.5,1.2,1H), 7.34(dt,J=7.6,1.6Hz,1H), 7.26(dd,J=7.7,1.8Hz,1H), 7.22(m,1H), 7.06(d,J=8.1,1H), 6.97(ap d,J=2.6,3H), 4.64(m,1H), 4.48(m,2H), 2.79(m,2H), 2.29(m,2H), 1.78(m,2H). HRMS, C27H23N3O2S1Br 1Cl1에 대한 계산치: 568.0461. 실측치: 568.0477.
실시예 25
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((2-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 3-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 테트라히드로이소퀴놀린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.12(d,J=7.4Hz,1H), 7.81(dd,J=7.7,1.1Hz,1H), 7.67(dd,J=8.3,1.3Hz,1H), 7.47(m,2H), 7.43(dd,J=7.5,1.3Hz,2H), 7.34(dt,J=7.6,1.7Hz,1H), 7.27(d 7.7Hz,1H), 7.19(m,4H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 4.92(s,1H), 4.72(s,1H), 3.95(t,J=5.9Hz,1H), 3.78(t,J=5.7Hz,1H), 2.89(t,J=5.3Hz,1H), 2.83(t,J=3.7,1H). HRMS, C24H19N1O2S1Br1Cl1에 대한 계산치: 484.0138. 실측치: 484.0128.
실시예 26
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히 드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-아세틸피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.79(s,1H); 7.63(d,J=15.4Hz,1H); 7.51(d,J=6.8Hz,1H); 7.41-7.33(m,3H); 7.28(m,1H); 6.83(d,J=15.4Hz,1H); 6.79(d,J=6.8Hz,1H); 3.80-3.60(m,6H); 3.57-3.50(m,2H); 2.34(s,3H); 2.14(s,3H). MS (ESI) m/z 919(2M+Na)+, 897(2M+Na)+, 471(M+Na)+ , 449(M+H)+.
실시예 27
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 모르폴린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.79(s,1H); 7.63(d,J=14.0Hz,1H); 7.52(d,J=7.6Hz,1H); 7.40-7.30(m,3H); 7.28(m,1H); 6.87(d,J=14.0Hz,1H); 6.84(d,J=7.6Hz,1H); 3.73(br s,8H); 2.34(br s,3H). MS (ESI) m/z 837(2M+Na)+, 815(2M+H)-, 408(M+H)+.
실시예 28
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-(1-모르폴리닐)에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 2-(1-모르폴리닐)에틸아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.80(s,1H); 7.56(d,J=15.8Hz,1H); 7.50(d,J=8.1Hz,1H); 7.40-7.32(m,3H); 7.28(m,1H); 6.79(d,J=15.8Hz,1H); 6.40(d,J=8.1Hz,1H); 3.75(t,J=4.6Hz,4H); 3.51(q,J=5.5Hz,2H), 2.57(t,J=5.8Hz,2H); 2.55-2.48(m,4H); 2.34(s,3H). MS (ESI) m/z 923(2M+Na)+, 473(M+Na)+, 451(M+H)+.
실시예 29
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-페닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 4-페닐피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.81(s,1H); 7.64(d,J=16.0Hz,1H); 7.51(d,J=8.2Hz,1H); 7.40-7.27(m,6H); 6.98-6.90(m,4H); 6.80(d,J=8.2Hz,1H); 3.88(br s,4H); 2.23(br s,4H); 2.34(s,3H). MS (ESI) m/z 987(2M+Na)+, 965(2M+H)+, 505(M+Na)+, 483(M+H)+, 451.
실시예 30
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-피롤리딘-2-오닐)프로필아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(s,1H); 7.53(d,J=15.6Hz,1H); 7.49(d,J=7.2Hz,1H); 7.40-7.33(m,3H); 7.14(m,1H); 6.80(d,J=8.2Hz,1H); 6.43(d,J=15.6Hz,1H); 3.41(m,4H); 3.32(q,J=6.1Hz,2H); 2.43(t,J=6.6Hz,2H); 2.34(s,3H), 2.08(m,2H), 1.75(m,2H). MS (ESI) m/z 947(2M+Na)+, 925(2M+H)-, 485(M+Na)+, 463(M+H)+.
실시예 31
(2-메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-메틸티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히 드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 시클로프로필아민을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(s,1H); 7.56(d,J=15.4Hz,1H); 7.50(d,J=8.4Hz,1H); 7.40-7.30(m,3H); 7.28(m,1H); 6.88(d,J=8.4Hz,1H); 6.30(d,J=15.4Hz,1H); 5.70(br s,1H); 2.95(m,1H); 2.34(s,3H); 0.85(m,2H); 0.57(m,2H). MS (ESI) m/z 777(2M+Na)+, 755(2M+H)+, 400(M+Na)+, 378(M+H)+.
실시예 32
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 32A
1-클로로-2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)벤젠
20 mL의 DMF 중의 트랜스-4-클로로-3-니트로신남산(1.50 g, 6.59 mmol) 및 1-아세틸피페라진(0.89 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 EDAC(1.4 g, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 산이 완전히 소모되었다. 이어서, 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 생성물을 침전시켰다. 이어서, 여과를 통해 신나미드를 수거하여 냉수로 세정하였다. 담황색 생성물을 진공 오븐 내에서 40℃ 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 2.04 g(6.03 mmol, 91.6%)을 얻었다.
실시예 32B
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 32A에서 얻은 4-클로로-3-니트로-신나미드(275 mg, 0.814 mmol)의 1.0 mL의 DMF 중의 교반 용액에 탄산칼륨(169 mg, 1.22 mmol)을 첨가한 후, 2,4-디클로로테오페놀(146 mg, 0.815 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 60 분동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 조사하였다. 이어서, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하고, 냉수로 세정한 후, 진공 오븐 내에서 건조시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물 350 mg(0.728 mmol, 89%)을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.05(s,3H), 3.42-3.50(br m,4H), 3.50-3.64(br m,2H), 3.64-3.79(br m,2H), 6.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.44(d,J=15.3Hz,1H), 7.55(d,J=15.3Hz,1H), 7.63(dd,J=2.7,8.7Hz,1H), 7.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.93(d,J=8.7Hz,1H), 7.96(d,J=2.7Hz,1H), 8.69(d,J=1.8Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 497, 499, 501. C21H19N3O4Cl2S1·0.82H2 O에 대한 계산치: C, 50.94; H, 4.20; N, 8.49. 실측치. C, 50.91; H, 4.21; N, 8.69.
실시예 33
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미 노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
1-아세틸피페라진 대신 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.64(p,J=7.1Hz,2H), 1.91(q,J=7.5Hz,2H), 2.21(t,J=8.3Hz,2H), 3.15(q,J=6.3Hz,2H), 3.21(dd,J=9.9,17.7Hz,2H), 3.32(overlapping t,J=8.4Hz,2H), 6.72(d,J=15.6Hz,1H), 6.86(d,J=8.7Hz,1H), 7.46(d,J=15.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.4,8.1Hz,1H), 7.79(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.84(d,J=8.7Hz,1H), 7.96(d,J=2.4Hz,1H), 8.18(t,J=6.0Hz,1H), 8.46(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 494, 496.
실시예 34
(2,3-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2,3-디클로로티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.42-3.50(br m,4H), 3.50-3.64(br m,2H), 3.64-3.79(br m,2H), 6.88(d,J=8.7Hz,1H), 7.45(d,J=15.6Hz,1H), 7.55(t,J=7.65Hz,1H), 7.57(d,J=15.6Hz,1H), 7.78(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.87(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.95(dd,J=2.7,9.0Hz,1H), 8.69(d,J=1.8Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)- at m/z 497, 499, 501.
실시예 35
(4-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 4-브로모티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.68(br m,1H), 3.74(br m,1H), 6.90(d,J=8.7Hz,1H), 7.43(d,J=15.0Hz,1H), 7.54(d,J=15.0Hz,1H), 7.58(d,J=9.0Hz,2H), 7.78(d,J=9.0Hz,2H), 7.92(dd,J=2.1,9.0Hz,1H), 8.65(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 507, 509.
실시예 36
(4-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 p-티오크레졸을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 2.39(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.68(br m,1H), 6.89(d,J=8.7Hz,1H), 7.20(d,J=8.1Hz,1H), 7.39(d,J=8.4Hz,2H), 7.40(d,J=15.0Hz,1H), 7.53(d,J=15.0Hz,1H), 7.54(d,J=8.4Hz,2H), 7.89(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 8.64(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ at m/z 443.
실시예 37
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
1-아세틸피페라진 대신 tert-부틸 피페라진 카르복실레이트를 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.42(s,9H), 3.36(overlapping m,4H), 3.55(br m,2H), 3.70(br m,2H), 6.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.92(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.96(d,J=2.7Hz,1H), 8.68(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 538, 540, 542.
실시예 38
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(2-푸로일카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 38A
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페 닐]설파이드 트리플루오로아세트산 염
실시예 37에서 얻은 화합물(100 mg, 0.186 mmol)을 0.5 mL의 니트(neat) 트리플루오로아세트산(TFA)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, TFA를 진공 하에 제거하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(105 mg).
실시예 38B
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(2-푸로일카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 38A에서 얻은 피페라진 TFA 염(35 mg, 0.067 mmol)의 2.0 ml CH2Cl2 중의 교반 용액에, Et3N(23 μL, 0.17 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.0 mg, 0.0082 mmol) 및 푸릴 클로라이드(8.0 μL, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 길슨 HPLC 시스템, YMC C-18 컬럼, 75 x 30 mm I.D., S-5μM, 120Å, 및 25 mL/분의 유속, λ=214, 245 nm; 이동상 A, 0.05 M NH4Oac 및 B, CH3CN; 20분 내에 B의 20∼100%의 선형 구배로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 67%)을 담황색 분말로서 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.62-3.87(br m,8H), 6.66(q,J=2.1Hz,1H), 6.84(d,J=8.7Hz,1H), 7.04(d,J=3.3Hz,1H), 7.44(d,J=15.3Hz,1H), 7.56(d,J=15.3Hz,1H), 7.63(dd,J=2.4,8.1Hz,1H), 7.83(d,J=8.4Hz,1H), 7.87(d,J=2.1Hz,1H), 7.92(dd,J=2.1,12.0Hz,1H), 7.96(d,J=2.1Hz,1H), 8.70(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 532, 534, 536.
실시예 39
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(메탄설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
푸로일 클로라이드 대신 메탄설포닐 클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 38B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.90(s,3H), 3.25(br m,4H), 3.68(br m,2H), 3.83(br m,2H), 6.84(d,J=9.0Hz,1H), 7.45(d,J=15.6Hz,1H), 7.56(d,J=15.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.83(d,J=9.0Hz,1H), 7.93(dd,J=2.1,9.0Hz,1H), 7.95(d,J=2.7Hz,1H), 8.70(d,J=2.1Hz,1H). MS (ESI) (M+H)- at m/z 516, 518, 520.
실시예 40
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(디에틸아미노카르보닐메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
푸로일 클로라이드 대신 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 38B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.01(t,J=7.2Hz,3H), 1.13(t,J=7.2Hz,3H), 2.46(br m,4H), 3.16(s,2H), 3.24(q,J=7.2Hz,2H), 3.37(q,J=7.2Hz,2H), 3.56(br m,2H), 3.69(br m,2H), 6.83(d,J=9.0Hz,1H), 7.46(d,J=15.3Hz,1H), 7.52(d,J=15.3Hz,1H), 7.62(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.82(d,J=9.0Hz,1H), 7.92(dd,J=2.1,9.0Hz,1H), 7.95(d,J=2.7Hz,1H), 8.67(d,J=2.1Hz,1H). MS (ESI) (M+NH4)- at m/z 573, 575, 577.
실시예 41
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(디에틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
푸로일 클로라이드 대신 N,N-디에틸카르바밀 클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 38B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말;
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.06(t,J=6.9Hz,6H), 3.12(br m,4H), 3.15(q,J=6.9Hz,4H), 3.58(br m,2H), 3.72(br m,2H), 6.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.53(d,J=15.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.7,9.0Hz,1H), 7.82(d,J=8.7Hz,1H), 7.92(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.95(d,J=2.7Hz,1H), 8.68(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 537, 539, 541.
실시예 42
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
용매로서 CH2Cl2 대신 CH3CN을 사용하고, 푸로일 클로라이드 대신 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용한 점을 제외하고는 실시예 38B에 기재된 방법에 의해 표 제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.47(s,9H), 2.70(br m,4H), 3.21(s,2H), 3.74(br m,2H), 3.82(br m,2H), 6.73(d,J=8.7Hz,1H), 6.92(d,J=15.0Hz,1H), 7.39(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.47(d,J=8.7Hz,1H), 7.61(d,J=15.0Hz,1H), 7.62(d,J=2.4Hz,1H), 7.66(d,J=8.7Hz,1H), 8.43(br d,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 552, 554, 556.
실시예 43
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(카르복시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 43A
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(카르보에톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
푸로일 클로라이드 대신 에틸 옥살릴 클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 38B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43B
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(카르복시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 43A에서 얻은 에틸 에스테르(40 mg, 0.074 mmol)의 2 mL 에탄올 중의 교반 용액에 포화된 LiOH(0.25 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물(2 mL)을 첨가한 후, 농축 HCl로 pH = 2 로 산성화하였다. 여과를 통해 침전물을 수거하고, 냉수로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물(30 mg, 79%)을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.52(br m,4H), 3.62(br m,2H), 3.76(br m,2H), 6.84(d,J=9.0Hz,1H), 7.46(d,J=15.3Hz,1H), 7.56(d,J=15.3Hz,1H), 7.63(dd,J=2.7,8.7Hz,1H), 7.83(d,J=9.0Hz,1H), 7.93(d,J=9.0Hz,1H), 7.96(d,J=2.7Hz,1H), 8.70(br d,1H). MS (APCI) (M-COO)+ at m/z 466, 468, 470.
실시예 44
(2,4-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 37에서 얻은 화합물 대신 실시예 42에서 얻은 화합물을 사용한 점을 제외하고는 실시예 38A에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.14(s,2H), 3.40(overlapping br m,4H), 3.44(br m,1H), 3.51(br m,1H), 3.57(br m,1H), 3.71(br m,1H), 6.82(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.52(d,J=15.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.83(d,J=8.7Hz,1H), 7.92(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.96(d,J=2.4Hz,1H), 8.68(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 496, 498, 500.
실시예 45
(2-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페 닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 o-티오크레졸을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ2.03(s,3H), 2.29(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.53(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.67(br m,1H), 3.83(br m,1H), 6.64(d,J=8.7Hz,1H), 7.40(d,J=15.0Hz,1H), 7.36-7.42(m,1H), 7.46-7.57(m,3H), 7.63(d,J=6.9Hz,1H), 7.89(dd,J=2.4,9.0Hz,1H), 8.66(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 426.
실시예 46
(2-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-클로로티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말;
1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.68(br m,1H), 3.73(br m,1H), 6.75(d,J=9.0Hz,1H), 7.43(d,J=15.3Hz,1H), 7.54(d,J=15.3Hz,1H), 7.55(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.64(t,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.76(d,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.82(d,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.93(dd,J=2.4,9.0Hz,1H), 8.68(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 446, 448, 450.
실시예 47
(2-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-아미노티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.68(br m,1H), 3.74(br m,1H), 5.58(s,2H), 6.65(td,J=1.5,15.0Hz,1H), 6.72(dd,J=1.5,8.7Hz,1H), 7.00(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.27(t,J=1.5,8.6Hz,1H), 7.36(dd,J=1.5,8.7Hz,1H), 7.39(d,J=15.3Hz,1H), 7.53(d,J=15.3Hz,1H), 7.89(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 8.64(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 427.
실시예 48
(2-히드록시메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-머캡토벤질 알콜을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ2.03(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.67(br m,1H), 3.73(br m,1H), 4.53(d,J=5.7Hz,1H), 5.34(t,J=5.7Hz,1H), 6.65(d,J=8.7Hz,1H), 7.40(d,J=15.3Hz,1H), 7.46(d,J=7.8Hz,1H), 7.53(d,J=15.3Hz,1H), 7.59(d,J=7.5Hz,1H), 7.64(d,J=7.5Hz,1H), 7.87(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 8.65(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI) (M+NH4)+ at m/z 459.
실시예 49
(2-에틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-에틸티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ1.01(t,J=7.65Hz,3H), 2.04(s,3H), 2.69(q,J=7.65Hz,2H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.59(br m,1H), 3.67(br m,1H), 3.73(br m,1H), 6.64(d,J=8.7Hz,1H), 7.38(dd,J=2.4,7.5Hz,1H), 7.40(d,J=15.6Hz,1H), 7.50-7.61(m,3H), 7.53(d,J=15.6Hz,1H), 7.89(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 8.64(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+Cl)- at m/z 474, 476.
실시예 50
(2-이소-프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-이소프로필티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.05(d,J=6.9Hz,6H), 2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.67(br m,1H), 3.72(br m,1H), 6.64(d,J=8.4Hz,1H), 7.34- 7.41(m,2H), 7.39(d,J=15.3Hz,1H), 7.52(d,J=15.3Hz,1H), 7.56-7.73(m,2H), 7.90(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 8.64(d,J=2.1,1H). MS (APCI) (M+NH4)- at m/z 471. C24H27N3O4S1·0.21H2O에 대한 계산치: C, 63.03; H, 5.96; N, 9.13. 실측치. C, 63.03; H, 6.04; N, 9.19.
실시예 51
(2-tert-부틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-tert-부틸티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 담황색 분말; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.46(s,9H), 2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m,1H), 3.60(br m,1H), 3.67(br m,1H), 3.73(br m,1H), 6.68(d,J=8.7Hz,1H), 7.35(t,J=7.5Hz,1H), 7.39(d,J=15.3Hz,1H), 7.45-7.57(m,2H), 7.50(d,J=1.53Hz,1H), 7.65(d,J=8.1Hz,1H), 7.88(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 8.64(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI) (M+NH4)+ at m/z 485.
실시예 52
(2-클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)-2-프로페닐)페닐]설파이드
실시예 52A
3'-클로로-4'-[(2-클로로페닐)티오]아세토페논
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-클로로티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4'-플루오로-3'-클로로아세토페논을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1A에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52B
(2-클로로페닐)[2-클로로-4-(E-(1-에톡시카르보닐)-2-프로페닐)페닐]설파이드
질소 분위기하에 20 mL의 무수 THF 중의 NaH(광유 중의 60%, 121 mg, 3.03 mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트를 적가하였다. 20 분 후, THF(5 mL) 중의 실시예 52A에서 얻은 아세토페논(600 mg, 2.02 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 투명한 용액을 실온에서 7 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응을 중단하고, 대부분의 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc(2 x 20 ml)과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 5∼10% Et2O로 용출시키는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 백색 고형물로서 신나메이트의 (E) 이성체(500 mg, 68%)를 얻었다.
실시예 52C
(2-클로로페닐)[2-클로로-4-(E-(1-카르복시)2-프로페닐)페닐]설파이드
실시예 52B에서 얻은 신나메이트(500 mg, 1.37 mmol)의 5 mL의 EtOH/THF (4:1) 중의 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 포화된 LiOH 용액(0.50 mL)과 함께 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 3N HCl로 산성화시킨 후, CH2Cl2(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 MgSO4으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(450 mg, 97%)을 얻었다.
실시예 52D
(2-클로로페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐))-2-프로페닐)페닐]설파이드
6-아미노-1-헥산올 대신 1-아세틸피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1C에 기재된 방법에 의해 실시예 52C에서 얻은 신남산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.10-2.20(m,3H), 2.25(s,3H), 3.40-3.80(m,8H), 6.28(s,1H), 7.00(d,J=8.7Hz,1H), 7.19-7.36(m,4H), 7.46-7.56(m,2H). MS (APCI) (M+NH4)+ at m/z 466, 468, 470.
실시예 53
(2-(1-모르폴리닐메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 53A
(2-(1-브로모메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 11에서 얻은 벤질 알콜(195 mg, 0.32 mmol)의 2.0 mL 무수 DMF 중의 교반 용액에 LiBr(48 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시키고, PBr3(60 μL, 0.40 mmol)을 서서히 적가하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성층은 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층은 합하여 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 브로마이드(230 mg)는 정제하지 않고 알킬화에 바로 사용하였다.
실시예 53B
(2-(1-모르폴리닐메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
0.5 mL의 CH3CN 중의 모르폴린(10 μL, 0.11 mmol)의 교반 용액에 허닉스 염기(23.7 μL, 0.14 mmol)를 첨가한 후, 브로마이드(40 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 실시예 38B에 기재한 바와 같이 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.33(br t,4H), 3.45(br t,4H), 3.50-3.65(m,6H), 3.56(s,2H), 3.65-3.80(br m,2H), 6.74(d,J=8.7Hz,1H), 7.30(d,J=15.3Hz,1H), 7.35-7.41(m,2H), 7.43(d,J=15.3Hz,1H), 7.46(td,J=2.4,8.1Hz,1H), 7.52(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.56(d,J=8.1Hz,1H), 8.02(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 459, 461.
실시예 54
(2-(4-(1,3-벤조디옥솔릴-5-메틸)피페라진-1-일메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
모르폴린 대신 1-피페로닐피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 53B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.13-2.40(br m,8H), 3.28(s,2H), 3.49-3.64(br m,6H), 3.54(s,2H), 3.70(br m,2H), 5.97(s,2H), 6.69(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 6.74(d,J=8.7Hz,1H), 6.79(d,J=1.8Hz,1H), 6.81(d,J=8.1Hz,1H), 7.39(d,J=15.3Hz,1H), 7.33-7.38(m,2H), 7.38-7.50(m,2H), 7.43(d,J=15.3Hz,1H), 7.53(d,J=8.4Hz,1H), 8.00(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 592, 594.
실시예 55
(2-(4-(이소-프로필아미노카르보닐메틸)피페라진-1-일메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
모르폴린 대신 N-이소프로필-1-피페라진아세트아미드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 53B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ1.04(d,J=6.3Hz,6H), 2.20-2.42(br m,8H), 2.78(s,2H), 3.47-3.64(br m,6H), 3.56(s,2H), 3.64-3.76(br m,2H), 3.85(qd,J=6.3,8.1Hz,1H), 6.73(d,J=8.7Hz,1H), 7.29(d,J=15.6Hz,1H), 7.31-7.39(m,2H), 7.43(d,J=15.6Hz,1H), 7.45(td,J=2.7,6.3Hz,1H), 7.50(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.55(d,J=7.8Hz,1H), 8.00(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)- at m/z 557, 559.
실시예 56
(2-((N-에톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
모르폴린 대신 에틸 사르코시네이트 염산염을 사용한 점을 제외하고는 실시예 53B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ1.16(t,J=7.2Hz,3H), 2.27(s,2H), 3.30(s,2H), 3.51-3.66(br m,6H), 3.66-3.75(br m,2H), 3.78(s,2H), 4.05(q,J=7.2Hz,2H), 6.75(d,J=8.7Hz,1H), 7.30(d,J=15.3Hz,1H), 7.33-7.38(m,2H), 7.42-7.50(m,2H), 7.43(d,J=15.3Hz,1H), 7.53(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.60(d,J=7.8Hz,1H), 8.02(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 489, 491.
실시예 57
(2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 11에서 얻은 알콜(368 mg, 0.94 mmol)의 5 mL의 무수 아세토니트릴 중의 교반 용액에 활성화된 4Å 분자체, TPAP(3.3 mg, 0.0094 mmol), 및 NMO(110 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸 설파이드(100 μL)로 급냉시켰다. 미정제 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세정한 후 진공 하에 응축시켰다. 표제 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물을 얻었다(216 mg, 59%). 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.60(br m,6H), 3.73(br m,2H), 7.00(d,J=8.4Hz,1H), 7.40(d,J=15.3Hz,1H), 7.42(d,J=8.4Hz,1H), 7.51(d,J=15.3Hz,1H), 7.52(td,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.61(td,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.71(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 8.02(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 8.14(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 388, 390.
실시예 58
(2-(4-포르밀피페라진-1-일메틸)페닐[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
모르폴린 대신 1-포르밀 피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 53B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.20-2.32(m,6H), 2.74(br m,2H), 3.48(s,2H), 3.59(m,6H), 3.70(br m,2H), 6.74(d,J=8.7Hz,1H), 7.29(d,J=15.6Hz,1H), 7.35-7.41(m,2H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.45-7.52(m,3H), 7.98(d,J=2.1Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 486, 488.
실시예 59
(2-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐]페닐]설파이드
실시예 12에서 얻은 브로마이드(80 mg, 0.18 mmol), 아크릴로일모르폴린(33 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)2(2.0 mg, 0.009 mmol), P(o-톨릴)3(17 mg, 0.056 mmol), Et3N(39 μL, 0.27 mmol) 및 무수 DMF(1.0 mL)의 혼합물을 가압 튜브 내에서 뚜껑을 덮기 전에 질소로 5분간 세정하고 110℃에서 밤새 가열하였다. TLC 결과, 출발 브로마이드가 거의 완전히 소모되었음을 알았다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성층은 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층은 합하여 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 응축시켰다. 미정제 생성물은 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 담갈색 고형물로서 표제 화합물(35 mg, 39%)을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ3.43-3.88(m,16H), 6.58(d,J=8.7Hz,1H), 7.30(d,J=15.3Hz,2H), 7.43(d,J=15.3Hz,1H), 7.47-7.64(m,4H), 7.86(d,J=15.3Hz,1H), 8.06(d,J=2.1Hz,1H), 8.14(d,J=7.5Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+NH4)+ at m/z 516, 518. C26H27N2O4Cl 1S1·0.46H2O에 대한 계산치: C, 61.56; H, 5.55; N, 5.21. 실측치. C, 61.56; H, 5.50; N, 5.43.
실시예 60
(2-포르밀페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 11에서 얻은 화합물 대신 실시예 48에서 얻은 화합물을 사용한 점을 제외하고는 실시예 57에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.47(br m,4H), 3.52(br m, 1H), 3.60(br m,1H), 3.68(br m,1H), 3.74(br m, 1H), 6.85(d,J=8.4Hz,1H), 7.44(d,J=15.6Hz,1H), 7.55(d,J=15.6Hz,1H), 7.61(d,J=7.5Hz,1H), 7.73(t,J=7.5Hz,1H), 7.80(td,J=2.4,7.5Hz,1H), 7.92(dd,J=2.1,9.0Hz,1H), 8.04(dd,J=2.4,7.5Hz,1H), 8.66(d,J=2.1,1H), 10.29(s,1H). MS (APCI) (M+Cl)- at m/z 474, 476.
실시예 61
(2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, N,N-디메틸 히드라존
실시예 57에서 얻은 알데히드(20 mg, 0.052 mmol), 0.5 mL의 EtOH 중의 1,1-디메틸 히드라진(3.9 μL, 0.052 mmol)과 미량의 AcOH의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.91(s,6H), 3.55-3.82(br m,8H), 6.64(d,J=8.7Hz,1H), 6.76(d,J=15.3Hz,1H), 7.05(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.26(td,J=1.8,7.8Hz,1H), 7.43(t,J=7.8Hz,1H), 7.47-7.57(m,2H), 7.54(m,2H), 8.04(dd,J=1.8,8.7Hz,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 430, 432, 434, 436.
실시예 62
(2-((3-(1-모르폴리닐)프로필)-1-아미노)페닐)[2-클로로-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 12에서 얻은 브로마이드(60 mg, 0.14 mmol), 아미노프로필모르폴린 (24 μL, 0.17 mmol), Pd2(dba)3(1.2 mg, 0.0013 mmol), BINAP(2.5 mg, 0.004 mmol), NaO t-Bu(19 mg, 0.20 mmol), 18-크라운-6-(50 mg, 0.20 mmol) 및 무수 톨루엔(1 mL)의 혼합물을 가압 튜브 내에서 뚜껑을 덮기전에 질소로 3분 동안 세정한 후, 밤새 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응을 중단하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 수성층은 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정한 후 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 응축시켰다. 미정제 생성물을 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 담갈색 오일로서 표제 화합물(30 mg, 44%)을 얻었다, 1H NMR(d6- DMSO,300MHz)δ1.62(quintet,J=6.5Hz,2H), 2.15-2.26(m,8H), 3.17(q,J=6.5Hz,2H), 3.22-3.76(m,12H), 3.50(t,J=6.5Hz,2H), 5.72(t,J=5.7Hz,1H), 6.47(d,J=8.7Hz,1H), 6.68(t,J=7.2Hz,1H), 6.81(d,J=8.4Hz,1H), 7.26(d,J=15.6Hz,1H), 7.35-7.42(m,2H), 7.43(d,J=15.6Hz,1H), 7.44(d,J=8.4Hz,1H), 7.49(d,J=8.4Hz,1H), 8.00(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 502, 504.
실시예 63
(2,4-디클로로페닐)[2-브로모-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 63A
(2,4-디클로로페닐)[2-아미노-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
25 mL의 무수 EtOH 중의 실시예 33에서 얻은 니트로 화합물(780 mg, 1.58 mmol), SnCl2(1.50 g, 7.91 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90 분 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3로 급냉시킨 후 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세정한 후 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 응축시켜 미정제 아닐린을 황갈색 고형물로서 얻었으며, 이를 정제 없이 브로마이드로 전환시켰다.
실시예 63B
(2,4-디클로로페닐)[2-브로모-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미 노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실온에서 2.0 mL의 CH3CN 중의 tert-부틸 아질산염(57 μL, 0.48 mmol), CuBr2(87 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 1.0 mL의 CH3CN 중의 실시예 63A에서 얻은 아닐린 용액(150 mg, 0.323 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 암녹색 용액을 질소 분위기 하에 90분 동안 65℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 3N HCl 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공 하에 응축시켰다. 미정제 생성물을 실시예 38에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 담갈색 고형물로서 표제 화합물(50 mg, 29%)을 얻었다. 무색 오일; 1H NMR(d6-DMSO,300MHz) δ1.63(quintet,J=7.2Hz,2H), 1.91(quintet,J=8.4Hz,2H), 2.22(t,J=8.4Hz,2H), 3.09-3.47(m,6H), 6.67(d,J=15.3Hz,1H), 7.07(d,J=8.4Hz,1H), 7.32(d,J=8.7Hz,1H), 7.38(d,J=15.3Hz,1H), 7.50(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.57(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.86(d,J=2.4Hz,1H), 7.96(d,J=2.1Hz,1H), 8.13(t,J=6.0Hz,1H). MS (ESI) (M+H)+ at m/z 527, 529, 531, 533.
실시예 64
(2,4-디클로로페닐)[2-포르밀-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 64A
[1-플루오로-2-포르밀-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)벤젠
실시예 12에서 얻은 브로마이드 대신 2-플루오로-5-브로모벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 59에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64B
(2,4-디클로로페닐)[2-포르밀-4-(E-((1-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
4-클로로-3-니트로-신나미드 대신 실시예 64에서 얻은 화합물을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 32에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(d6 -DMSO,300MHz)δ3.60(br m,6H), 3.71(br m,2H), 6.82(d,J=8.7Hz,1H), 7.35(d,J=15.6Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.55(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.61(d,J=8.7Hz,1H), 7.86(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.91(d,J=2.4Hz,1H), 8.41(d,J=2.1Hz,1H), 10.19(s,1H). MS (DCI/NH3) (M+H)+ at m/z 422, 424, 426, 428.
실시예 65
(2-클로로-6-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 65A
(2-카르보메톡시에틸)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 사용하고, 6-아미노-1-헥산올 대신 1-아세틸 피페라진을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65B
(2-클로로-6-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
0℃에서 질소 분위기 하에 2 mL의 THF 중의 실시예 65A에서 얻은 화합물(105 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 t-BuOK 용액(1.0 M, 281 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 연한 오렌지색 침전물이 즉시 나타났다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다.
이렇게 얻은 황색 티올레이트를 0.5 mL의 DMF에 용해시킨 후, 2,3-디클로로벤즈알데히드를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 2 시간동안 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응을 중단하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(25 mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.05(s,3H), 3.48-3.58(m,2H), 3.58-3.84(m,6H), 6.53(d,J=8.7Hz,1H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 7.19(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.51-7.62(m,2H), 7.60(d,J=15.3Hz,1H), 7.84(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.99(dd,J=1.8,8.4Hz,1H). MS(APCI)(M+NH4)+ at m/z 480, 482, 484.
실시예 66
(2-시아노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,3-디클로로벤즈알데히드 대신 2-플루오로벤조니트릴을 사용한 점을 제외하고는 실시예 65B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.15(s,3H), 3.48-3.57(m,2H), 3.59-3.84(m,6H), 6.86(d,J=15.6Hz,1H), 7.12(d,J=8.4Hz,1H), 7.32(d,J=8.4Hz,1H), 7.41(d,J=6.6Hz,1H), 7.46(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.55(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.61(d,J=15.6Hz,1H), 7.64(d,J=1.8Hz,1H), 7.75(dd,J=1.8,8.4Hz,1H). MS(DCI/NH3)(M+NH4)+ at m/z 443.
실시예 67
(2-이소프로필페닐)[2-시아노-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 67A
(2-이소프로필페닐)(4-브로모-2-시아노페닐)설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 이소프로필티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 2-플루오로벤조니트릴을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1A에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67B
(2-이소프로필페닐)[2-시아노-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 12에서 얻은 브로마이드 대신 실시예 67A에서 얻은 브로마이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 59에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.19(d,J=6.9Hz,6H), 3.49(septet,J=6.9Hz,1H), 3.58-3.87(m,8H), 6.73(d,J=8.4Hz,1H), 6.83(d,J=15.6Hz,1H), 7.20-7.30(m,1H), 7.42(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.46(d,J=3.0Hz,2H), 7.49(dd,J=1.8,6.9Hz,1H), 7.57(d,J=15.6Hz,1H), 7.76(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 393.
실시예 68
(2-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32B에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여 담황색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.40-3.65(m,8H), 6.75(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.51(dd,J=2.1,6.9Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.55(t,J=2.1Hz,1H), 7.59(dd,J=2.1,6.9Hz,1H), 7.82(dd,J=2.4,7.8Hz,1H), 7.92(td,J=2.4,8.4Hz,1H), 8.67(d,J=2.4Hz,1H). MS (APCI-) (M+Cl)- at m/z 524, 526, 528.
실시예 69
(2-(피롤리딘-1-일)페닐)[2-클로로-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
밀봉된 튜브 내에서 톨루엔 중의 실시예 12에서 얻은 브로마이드(75 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 피롤리딘(18.4 mL, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(3.0 mg, 0.0034 mmol), BINAP(6.0 mg, 0.010 mmol)을 순차적으로 첨가한 후, NaOt-Bu(26 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 N2로 2분 동안 세정한 후, 뚜껑을 덮고 90℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물(40 mg, 55% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.83(br s,4H), 3.40(br s,4H), 3.56-3.80(m,8H), 6.57(d,J=8.4Hz,1H), 6.75(d,J=15.6Hz,1H), 6.81(br t,J=8.4Hz,1H), 6.90(br s,1H), 7.15(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.18-7.27(m,1H), 7.32(td,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.42(dd,J=1.8,7.8Hz,1H), 7.50(d,J=1.8Hz,1H), 7.55(d,J=15.6Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 429, 431.
실시예 70
(2-메톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고형물(m.p. 162∼164℃)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.60-3.78(m,8H), 3.84(s,3H), 6.72(d,J=9Hz,1H), 6.78(d,J=16Hz, 1H), 6.96-7.04(m,2H), 7.16(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.40-7.46(,2H), 7.55(d,J=2H,1H), 7.58(d,J=16Hz,1H). C20H20ClNO3S에 대한 계산치: C, 61.61; H, 5.17; N, 3.59. 실측치. C, 61.53; H, 5.22; N, 3.50.
실시예 71
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71A
1-tert-부틸옥시카르보닐-2-카르보메톡시피페라진
2-카르보메톡시피페라진을 수성 NaHCO3 중의 벤질 클로로포르메이트(1.0 당량)으로 처리하여 1-벤질옥시카르보닐-3-카르보메톡시피페라진을 제공하였다. 이 물질을 THF 중의 디-tert-부틸디카르보네이트(1.1 당량) 및 트리에틸아민(1.0 당량)으로 처리하여 1-tert-부톡시카르보닐-4-벤질옥시카르보닐-2-카르보메톡시피페라진을 얻었다. 10% Pd-C를 사용하여 메탄올 중의 이 화합물을 수소화시키고, 여과하고 용매를 제거한 후에 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 71B
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF 중의 (2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-E-(카르복시에테닐)페닐]설파이드(실시예 32의 방법에 따라 제조), 실시예 71A에서 얻은 아민(1.0 당량), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.0 당량), 및 디이소프로필에틸아민(2.0 당량)의 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 1N HCl, 중탄산염 및 염수로 순차적으로 세정하였다. 생성된 황색 고형물을 실온에서 1:1 TFA/디클로로메탄으로 처리하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.15(d,J=6.6Hz,6H); 2.52-3.16(br m,4H); 3.25-3.47(m,1H); 3.60-3.65(br d,3H); 3.60, 3.66(br s,br s,3H); 6.61-6.67(br m,1H); 7.30-7.62(m,6H); 7.88-7.93(br m,1H); 8.58-8.65(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 470. C24H27N3S1O5에 대한 계산치: C, 61.39; H, 5.80; N, 8.95. 실측치. C, 61.51; H, 5.87; N, 8.68.
실시예 72
(2-메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복사미도-4-카르보벤족시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.30(s,3H); 2.80-4.80(br m,7H); 5.05-5.15(br m,2H); 6.61-6.67(br m,1H); 7.02-7.64(m,13H); 7.80-7.90(br m,1H); 8.56-8.65(br m,1H). MS (APCI) (M+H)- at m/z 561. C29H28N4S1O6·0.42CH 3COOCH2CH3에 대한 계산치: C, 61.66; H, 5.29; N, 9.38. 실측치. C, 61.41; H, 5.28; N, 9.53.
실시예 73
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.13(d,J=6.6Hz,6H); 1.40, 1.41(s,s,9H); 2.72-3.08(br m,1H); 3.17-3.24(m,1H); 3.30-3.40(m,1H); 3.68(br s,3H); 3.79-4.51(br m,4H); 5.06, 5.36(br s,br s, 1H); 6.61-6.67(m,1H), 7.30-7.62(m,6H); 7.85-7.93(br m,1H); 8.64-8.69(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 570. C29H35N3S1 O7·0.15C6H14에 대한 계산치: C, 61.66; H, 6.43; N, 7.21. 실측치. C, 61.69; H, 6.35; N, 7.02.
실시예 74
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 1.45(s,9H); 2.72-4.75(br m,6H); 3.38-3.49(m,1H); 5.78(br s, 1H); 6.68, 6.72(s,s,1H); 6.88, 6.94(br s,br s,1H); 7.26-7.71(m,6H); 8.44(br s,1H). MS(APCI)(M-H)+ at m/z 554. C28H33N 3S1O7에 대한 계산치: C, 60.53; H, 5.99; N, 7.56. 실측치. C, 60.42; H, 6.21; N, 7.31.
실시예 75
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(s,1H), 7.62(d,1H,J=15.5Hz), 7.43-7.49(m,3H), 7.37(d,1H,J=8.1Hz), 7.23(m,1H), 6.85(d,1H,J=15.5Hz), 6.82(d,1H,J=8.5Hz), 3.63-3.77(m,6H), 3.45-3.55(m,3H), 2.14(s,3H), 1.17(d,6H,J=6.6Hz). MS (ESI) m/z 477, 499, 975, 953. C25H27F3N2O2S·0.5EtOAc에 대한 계산치: C, 62.29; H, 6.00; N, 5.38. 실측치. C, 62.40; H, 6.21; N, 5.35.
실시예 76
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.78(s,1H), 7.62(br,1H), 7.33-7.48(m,3H), 7.22(m,1H), 6.85(m,1H), 6.80(d,1H,J=8.5Hz), 3.73(br,8H), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 1.17(d,6H,J=7.1Hz). MS (ESI) m/z 436, 871, 893. C23H24F3N1O 2S: C, 63.43; H, 5.55; N, 3.22. 실측치. C, 63.12; H, 5.81; N, 3.10.
실시예 77
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.77(s,1H), 7.52(d,1H,J=15.4Hz), 7.43-7.51(m,3H), 7.36(d,1H,J=8.8Hz), 7.22(m,1H), 7.10(br,1H), 6.80(d,1H,J=8.4Hz), 6.44(d,1H,J=15.4Hz), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 3.40(m,4H), 3.31(dd,2H,J1=5.7Hz,J2=12.0Hz), 2.44(t,2H,J=8.1Hz), 2.08(tt,2H,J1=J 2=7.5Hz), 1.74(m,2H), 1.18(d,6H,J=6.9Hz). MS (ESI) m/z 491, 513, 981, 1003. C26H29F3 N2O2S: C, 63.66; H, 5.96; N, 5.71. 실측치. C, 64.00; H, 6.12; N, 5.68.
실시예 78
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로부틸아미노)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(s,1H), 7.52(d,1H,J=15.4Hz), 7.43-7.49(m,3H), 7.33(d,1H,J=7.7Hz), 7.22(m,1H), 6.79(d,1H,J=8.1Hz), 6.33(d,1H,J=15.4Hz), 5.72(br,1H), 4.52(m,1H), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 2.40(m,2H), 1.90(m,2H), 1.74(m,2H), 1.17(d,6H,J=6.6Hz). MS (ESI) m/z 420, 839, 861. C23H24F3N 1O1S에 대한 계산치: C, 65.85; H, 5.77; N, 3.34. 실측치. C, 65.53; H, 5.83; N, 3.21.
실시예 79
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((시클로펜틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.77(s,1H), 7.52(d,1H,J=15.5Hz), 7.43-7.48(m,3H), 7.33(d,1H,J=8.8Hz), 7.22(m,1H), 6.79(d,1H,J=8.1Hz), 6.33(d,1H,J=15.5Hz), 5.54(d,J=7.7Hz), 4.35(m,1H), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 2.05(m,2H), 1.68(m,4H), 1.44(m,2H), 1.17(d,6H,J=7.0Hz). MS (ESI) m/z 434, 867, 889.
C24H26F3N1O1S: C, 66.49; H, 6.04; N, 3.23. 실측치. C, 66.24; H, 6.14; N, 3.06.
실시예 80
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((5-히드록시펜트-1-일아미 노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.77(s,1H), 7.54(d,1H,J=15.5Hz), 7.43-7.49(m,3H), 7.33(d,1H,J=8.0Hz), 7.22(m,1H), 6.79(d,1H,J=8.4Hz), 6.35(d,1H,J=15.6Hz), 5.67(br,1H), 3.67(t,2H,J=6.4Hz), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 3.40(m,2H), 2.40(m,2H), 1.45-1.62(m,6H), 1.17(d,6H,J=7.0Hz). MS (ESI) m/z 452, 474, 903, 925. C24H28F3NO2S·0.56EtOAc에 대한 계산치: C, 62.92; H, 6.54; N, 2.80. 실측치. C, 62.86; H, 6.53; N, 2.96.
실시예 81
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.20(s,3H); 2.75-3.80(br m,4H); 3.39-3.50(m,1H); 3.70, 3.77(br s,br s,3H); 4.49-4.75(br m,2H); 5.39(br s,1H); 6.71(m,1H); 6.91-7.04(br m,1H); 7.25-7.64(m,6H); 8.42(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 512. C26H29N3S1O6에 대한 계산치: C, 61.04; H, 5.71; N, 8.21. 실측치. C, 61.40; H, 6.05; N, 7.88.
실시예 82
(2-비페닐)[2-클로로-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
1 mL의 톨루엔 중의 실시예 12에서 얻은 브로마이드(60 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 0.5 mL의 포화된 Na2CO3, Pd(PPh3)4(8 mg, 0.007 mmol), 페닐보론산(17 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 세정하고 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 67% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.58-3.86(m,8H), 6.77(d,J=15.6Hz,1H), 6.86(d,J=8.4Hz,1H), 7.67(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.29-7.40(m,3H), 7.40-7.48(m,6H), 7.56(d,J=15.6Hz,1H), 7.65(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 436, 438.
실시예 83
(3,4-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2.5 mL의 디메틸포름아미드 중의 실시예 32A의 화합물(40 mg, 0.12 mmole) 용액에 3,4-디메틸티오페놀(17 mg, 0.12 mmole)을 첨가한 후, 탄산칼륨 분말(20 mg, 0.14 mmole)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. N2 가스 흐름을 사용하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류물에 물(5 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과를 통해 수거하고, 냉수로 세정한 후 공기 건조시켜 표제 화합물(42 mg, 81%)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.08(s,3H), 2.23(s,3H), 2.27(s,3H), 3.45(br, m,2H), 3.63(br,m,6H), 6.79(s,1H), 6.82(d,J=19Hz,1H), 7.18(d,J=19Hz,1H), 7.24(dd,J=4,19Hz,1H), 7.27(s,1H), 7.34(d,J=21Hz,1H), 7.56(d,J=39Hz,1H), 8.32(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 440. FAB 고분해능 MS, C23H26N3O4S(M+H) +에 대한 m/z 계산치: 440.1644. 실측치 m/z: 440.1646.
실시예 84
(2-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 3,4-디클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 9에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.43-3.80(m,8H), 7.21(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.24(d,J=8.4Hz,1H), 7.33(td,J=2.1,7.65Hz,1H), 7.42(td,J=1.8,7.65Hz,1H), 7.45(d,J=15.6Hz,1H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H), 7.78(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.96(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 8.25(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ at m/z 530, 532, 534.
실시예 85
(5-인돌릴)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5.0 mL의 무수 DMF 중의 4-요오도인돌(255 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에 실시예 65B에서 얻은 칼륨 티올레이트(457 mg, 1.26 mmol)를 첨가한 후, K2CO3(174 mg, 1.26 mmol), 및 요오드화 제1 구리(20 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다, 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 물에 부었다. 수성 혼합물을 25 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층은 합하여 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과하여, 감압 하에 회전 증발기로 농축시켰다. 미정제 생성물은 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물(115 mg, 요오드화물을 기준으로 하여 25%)을 담갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.03(s,3H), 3.40-3.78(m,8H), 6.51(d,J=8.4Hz,1H), 6.53(s,1H), 7.23(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.27(d,J=15.6Hz,1H), 7.39(d,J=15.6Hz,1H), 7.41(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.49(t,J=2.7Hz,1H), 7.56(d,J=8.4Hz,1H), 7.85(d,J=1.8Hz,1H), 7.99(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ at m/z 440, 442. C23H22CIN3O2S·0.53CH2Cl2에 대한 계산치: C, 58.28; H, 4.79; N, 8.66. 실측치. C, 58.31; H, 4.93; N, 8.65.
실시예 86
(5-벤조디옥솔릴)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌 대신 1-요오도-3,4-메틸렌디옥시벤젠을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 85에 기재된 방법에 의해 백색 고형물로서 제공되는 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.14(s,3H), 3.48-3.60(m,2H), 3.60-3.84(m,6H), 6.05(s,2H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 6.88(d,J=8.4Hz,1H), 6.98(d,J=2.1Hz,1H), 7.08(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.19(d,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.52(d,J=2.1Hz,1H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H). MS (APCI-) (M+NH4)- m/z 445, 447.
실시예 87
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고형물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.52-2.91(br m,5H); 3.30-3.40(m,1H); 3.68, 3.69(s,s,3H); 4.10-4.25(br m,1H); 5.00-5.21(br m,1H); 6.60-6.65(m,1H); 7.29- 7.62(m,6H); 7.85-7.95(m,1H); 8.64-8.68(m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 470.
실시예 88
(2,3-디메톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다. m.p. 148∼150℃. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.60-3.78(m,8H), 3.85(s,3H), 3.91(s,3H), 6.78(d,J=16Hz,1H), 6.86-6.98(m,3H), 7.20(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.54(d,J=2Hz,1H), 7.58(d,J=16Hz,1H). C21H22ClNO4S에 대한 계산치: C, 60.06; H, 5.28; N, 3.33. 실측치. C, 59.72; H, 5.34; N, 2.97.
실시예 89
(2-플루오로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀 대신 2-플루오로티오페놀을 사용한 점을 제외하고는 실시예 83의 방법에 따라 표제 화합물(40 ㎎, 78%)을 제조하여 황색 고형물로서 제공하였다.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.17(s,3H), 3.56(br,m,2H), 3.77(br,m,6H), 6.88(dd,J=3,21Hz,1H), 6.93(d,J=39Hz,1H), 7.26(dd,J=3,21Hz,1H), 7.33(dd,J=3.19Hz,1H), 7.49(br,d,J=20Hz,1H), 7.58(m,1H), 7.66(m,2H), 8.46(d,J=4Hz,1H). MS(APCI) (M+H)+ at m/z 430. FAB 고분해능 MS, C21H21N3O4FS(M+H)+에 대한 m/s 계산치: 430.1237. 실측치 m/z: 430.1246.
실시예 90
(2-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 2-클로로벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하며, 6-아미노-1-헥산올 대신 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.48(s,9H), 3.49(br s,4H), 3.56-3.78(m,4H), 6.89(d,J=15.6Hz,1H), 7.10(d,J=8.4Hz,1H), 7.18-7.35(m,3H), 7.49(d,J=8.4Hz,1H), 7.65(d,J=15.6Hz,1H), 7.68(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.85(br s,1H). MS (APCI-) (M+Cl)- at m/z 605, 607, 609. C25H26N2O3BrF3 S·0.03H2O에 대한 계산치: C, 52.50; H, 4.59; N, 4.90. 실측치. C, 52.54; H, 4.71; N, 4.68.
실시예 91
(2-(피롤리딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 12에서 얻은 브로마이드 대신 실시예 90에서 얻은 브로마이드를 사용한 점을 제외하고는 실시예 69에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.85(s,9H), 1.85(br s,4H), 3.32-3.55(m,8H), 3.55-3.78(m,4H), 6.76(d,J=8.4Hz,1H), 6.82(d,J=15.6Hz,1H), 7.23-7.45(m,5H), 7.61(d,J=15.6Hz,1H), 7.75(br s,1H). MS (APCI+) (M+H)- at m/z 562.
실시예 92
(3-카르복스아미도페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 92A
(3-카르복시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀 대신 3-메르캅토벤조산을 사용한 점을 제외하고는 실시예 32B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92B
(3-카르복스아미도페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
HOBT(15 mg, 0.097 mmol)를 함유한 1 mL의 무수 DMF 중의 실시예 92A에서 얻은 벤조산(40 mg, 0.088 mmol)의 교반된 용액에 EDAC(19 mg, 0.097 mmol), 염화암모늄(초과량)을 순차적으로 첨가하였다. 트리에틸아민을 첨가하여 용액의 pH를 6으 로 조절하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 30 분동안 교반한 후 생성물을 침전시켜, 여과를 통해 분리한 후 진공 오븐 내에서 건조시켜 담황색 고형물(25 mg, 63% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.43-3.82(m,8H), 6.84(d,J=8.7Hz,1H), 7.43(d,J=15.6Hz,1H), 7.53(d,J=15.6Hz,1H), 7.56(d,J=1.8Hz,1H), 7.66(t,J=7.65Hz,1H), 8.06(d,J=7.80Hz,1H), 8.12(s,2H), 8.67(d,J=2.1Hz,1H). MS (ESI+) (M+Na)+ at m/z 477.
실시예 93
(3-히드록시메틸)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에틸페닐]설파이드
0℃ 무수 THF 5 ㎖ 중의 실시예 92A로부터의 벤조산(255 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 Et3N(102 ㎖, 0.73 mmol)과 에틸 클로로포르메이트(70 ㎖, 0.73 mmol)를 순차적으로 가하였다. 60 분 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 셀라이트 플러그를 통하여 물 중의 NaBH4의 교반 용액내로 여과하였다. 생성된 반응 생성물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 3N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 미정제 생성물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로서 얻었다(80 ㎎, 32% 수율). 1H NMR(d6 - DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.40-3.79(m,8H), 4.56(s,2H), 5.38(br s,1H), 6.85(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.52(br s,3H), 7.57(br s,2H), 7.91(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 8.66(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI+) (M+NH4)+ at m/z 459.
실시예 94
페닐[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 91에 기재된 반응 혼합물로부터 환원성 부산물로서 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.49(s,9H), 3.43-3.56(br s,4H), 3.56-3.82(m,4H), 6.85(d,J=15.6Hz,1H), 7.06(d,J=8.4Hz,1H), 7.37-7.50(m,4H), 7.63(d,J=15.6Hz,1H), 7.67(d,J=8.4Hz,1H), 7.76(d,J=11.7Hz,1H), 7.80(s,1H). MS (APCI-) (M+Cl)- at m/z 527.
실시예 95
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71의 과정에 따라서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.79(s,1H), 7.62(d,1H,J=15.0Hz), 7.48(d,1H,J=7.2Hz), 7.43(m,2H), 7.38(d,1H,J=8.1Hz), 7.22(m,1H), 6.86(d,1H,J=15.4Hz), 6.80(d,1H,J=8.4Hz), 5.30(br,1H), 4.62(br d,2H,J=14.0Hz), 3.89(br m,1H), 3.76(s,3H), 3.49(dq,1H,J1=J2=6.9Hz), 3.12(m,2H), 2.94(br,1H), 1.46(s,9H), 1.17(d,6H,J=6.6Hz). MS (ESI) m/z -591, -627, -677.
실시예 96
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-4-메틸아미노카르보닐)-4-(tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 1.38(s,9H); 2.83-3.85(br m,5H); 4.09-4.51(br m,4H); 4.91-5.09(br m,1H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.12-7.62(m,8H); 7.82-7.96(m,1H); 8.26-8.48(m,2H); 8.63-8.75(m,2H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 646. C34H39N5S1O6에 대한 계산치: C, 63.24; H, 6.09; N, 10.84. 실측치: C, 63.07; H, 6.43; N, 10.54.
실시예 97
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 97A
2-에톡시벤젠티올
빙조 중에 냉각시킨 에테르 75 ㎖ 중의 에톡시벤젠 7.82 g과 테트라메틸에틸렌디아민 7.41 g에 헥산 주의 2.5 M n-부틸리튬 용액 25.6 ㎖의 용액을 질소 분위 기 하에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, -65도로 냉각시켰다. 황(2.28 g)을 분할하여 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 빙냉시켰다. LiAlH4(0.6 g)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉시키는 동안, 5 ㎖ 물을 적가하고, 이어서 모두 염이 될 때까지 물 중의 15% HCl을 가하였다. 수성상을 분리하고, 에테르로 세척하였다. 합한 에테르 층을 HCl로 세척하고, 이어서 물로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 에테르를 증발시켜서 생성물 9.66 g을 얻었다. NMR 분석한 결과, 30%의 디아릴 설파이드 불순물을 가진 70% 순도의 물질로 나타났다. 이 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 97B
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 97A의 티올을 대체하여 실시예 1의 과정을 따라서 표제 화합물을 백색 고형물로 얻었다. m.p. 125-127℃. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,J=7Hz,3H), 3.60-3.78(m,8H), 4.05(q,J=7Hz,2H), 6.76(d,J=15Hz,1H), 6.82(d,J=9H,1H), 6.94-7.00(m,2H), 7.16(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.34-7.45(m,2H), 7.54(d,J=2Hz,1H), 7.58(d,J=15Hz,1H). C21H22ClNO3S에 대한 계산치: C, 62.44; H, 5.49; N, 3.47. 실측치: C, 62.14; H, 5.70; N, 3.22.
실시예 98
(2-메톡시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 2-메톡시티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 황색 고형물(40 mg, 77%)을 얻었다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.14(s,3H), δ3.54(br,m,2H), δ3.68(br,m,6H), δ3.79(s,3H), δ6.81(d,J=21Hz,1H), δ6.89(d,J=39Hz,1H), δ7.03(d,J=21Hz,1H), δ7.08(m,1H), δ7.41(br,d,J=21Hz,1H), δ7.53(m,1H), δ7.60(m,1H), δ7.65(br,s,1H), δ8.42(br,s,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 442.
실시예 99
(2-(아제티딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
피롤리딘을 아제티딘 염산염으로 대체하고, 실시예 12로부터의 브롬화물을 실시예 90으로부터의 브롬화물로 대체하여 실시예 69에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.48(s,9H), 2.18(pentet,J=7.43Hz,2H), 3.40-3.53(m,4H), 3.53-3.77(m,4H), 4.02(t,J=7.43Hz,4H), 6.54(d,J=8.7Hz,1H), 6.72(d,J=8.7Hz,1H), 6.78(tt,J=1.5,7.35Hz,1H), 6.81(d,J=15.6Hz,1H), 7.29-7.42(m,3H), 7.61(d,J=15.6Hz,1H), 7.75(br s,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 548.
실시예 100
(2-(피페리딘-1-일)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
피롤리딘을 피페리딘으로 대체하고, 실시예 12로부터의 브롬화물을 실시예 90으로부터의 브롬화물로 대체하여 실시예 69에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였으며, 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.48(s,9H), 1.54(br s,6H), 2.96(br s,4H), 3.48(br s,4H), 3.55-3.78(m,4H), 6.86(d,J=15.6Hz,1H), 6.99(td,J=1.8,7.5Hz,1H), 7.08(d,J=8.4Hz,1H), 7.19(dd,J=1.8,8.1Hz,1H), 7.25(br m,1H), 7.31(td,J=1.8,7.5Hz,1H), 7.42(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.65(d,J=15.6Hz,1H), 7.71(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 576.
실시예 101
(3-클로로-2-포르밀페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,3-디클로로벤즈알데히드를 2,6-디클로로벤즈알데히드로 대체하여 실시예 65B에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였으며, 백색 고형물로서 단리하였 다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.05(s,3H), 3.56(br s,2H), 3.61-3.86(m,6H), 6.68(q,J=3.0Hz,1H), 6.93(d,J=15.6Hz,1H), 7.23(d,J=3.0Hz,1H), 7.25(m,1H), 7.45(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.67(d,J=15.6Hz,1H), 7.69(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 463, 465, 467.
실시예 102
(2-트리플루오로메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.84(s,1H), 7.80(m,1H), 7.66(d,1H,J=15.4Hz), 7.49(m,3H), 7.40(m,1H), 7.06(d,1H,J=8.0Hz), 6.87(d,1H,J=15.4Hz), 3.62-3.80(m,6H), 3.53(m,2H), 2.15(s,3H). MS (ESI) m/z 503, 525, 1027.
실시예 103
(3-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.83(s,1H), 7.66(d,1H,J=15.4Hz), 7.57(t,1H,J=1.9Hz), 7.49(m,2H), 7.36(dt,1H,J=1.6,7.8Hz), 7.24(m,1H), 7.18(d,1H,J=8.1Hz), 6.87(d,1H,J=15.2Hz), 3.62-3.82(m,6H), 3.54(m,2H), 2.15(s,3H). MS (ESI) m/z 514, 515, 535, 537.
실시예 104
(3,5-디메틸페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.79(s,1H), 7.64(d,1H,J=15.1Hz), 7.42(d,1H,J=8.8Hz), 7.49(m,2H), 7.13(s,2H), 7.04(s,2H), 6.84(d,1H,J=15.2Hz), 3.62-3.82(m,6H), 3.54(m,2H), 2.32(s,6H), 2.15(s,3H). MS (ESI) m/z 463, 485, 925, 947.
실시예 105
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-(피리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-3.83(br m,10H); 4.04-4.66(br m,3H); 5.32-5.43(br m,1H); 6.60-6.69(m,1H); 7.15-7.64(m,8H); 7.85-7.93(m,1H); 8.59-8.72(m,3H). MS (APCI) (M+H)- at m/z 588. C31H33N5S1 O5·0.67H2O에 대한 계산치: C, 62.07; H, 5.77; N, 11.68. 실측치: C, 62.13; H, 6.01; N, 11.48.
실시예 106
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-카르보메 톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-3.83(br m,14H); 4.16-4.63(br m,2H); 4.98(br s,1H); 6.60-6.69(m,1H); 7.20-7.61(m,6H); 7.85-7.93(m,1H); 8.59-8.65(m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 541.
실시예 107
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-디메틸아미노카르보닐-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 1.88, 2.04(s,s,3H), 2.50-3.83(br m,11H); 4.16-4.59(br m,2H); 5.04-5.25(br m,1H); 6.60-6.69(m,1H); 7.21-7.62(m,6H); 7.85-7.93(m,1H); 8.58-8.65(m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 525. C27H32N4 S1O5에 대한 계산치: C, 61.81; H, 6.15; N, 10.68. 실측치: C, 61.93; H, 6.75; N, 9.67.
실시예 108
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-모르폴리노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO- d6,300MHz)δ1.11-1.16(br m,6H); 1.35, 1.40(br s, br s, 9H); 2.67-5.0(br m,16H); 6.60-6.69(m,1H); 7.28-7.62(m,6H); 7.87-7.92(m,1H); 8.63-8.67(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 625. C32H40N4S1O 7에 대한 계산치: C, 61.52; H, 6.45; N, 8.97. 실측치: C, 61.10; H, 6.65; N, 8.60.
실시예 109
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-4-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-4.46(br m,10H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.20-7.64(m,8H); 7.85-7.93(m,1H); 8.43-8.65(m,4H). MS (APCI) (M+H)- at m/z 546. C29H31N5S1O4·0.46CH3COOCH2CH 3에 대한 계산치: C, 63.20; H, 5.96; N, 11.95. 실측치: C, 63.29; H, 6.27; N, 11.97.
실시예 110
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-디메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-3.20(br m,4H); 2.82(s,3H); 3.04(s,3H); 3.26-3.49(m,1H); 3.52-3.59(m,1H); 4.08-4.47(br m,2H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.31-7.62(m,6H); 7.86-7.92(m,1H); 8.61(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 483. C25H30N4S1O4·0.39CH2COOCH2CH 3에 대한 계산치: C, 61.71; H, 6.46; N, 10.84. 실측치: C, 61.96; H, 6.69; N, 10.73.
실시예 111
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(벤질아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 1.33, 1.42(br s,br s,9H); 2.75-4.77(br m,10H); 6.60-6.66(br m,1H); 7.02-7.94(br m,12H); 8.47-8.67(m,2H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 645.
실시예 112
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(디메틸아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 1.35, 1.40(br s,br s,9H); 2.50-4.99(br m,14H); 6.60-6.69(m,1H); 7.21-7.62(m,6H); 7.86-7.92(m,1H); 8.59-8.63(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 583. C30H38N4S1O6·0.21C 6H14에 대한 계산치: C, 62.50; H, 6.87; N, 9.32. 실측치: C, 62.28; H, 7.15; N, 9.11.
실시예 113
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(5S-히드록시메틸피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀을 2-브로모티오페놀로 대체하고, 2-클로로벤즈알데히드를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체하여 실시예 1에 기재된 과정에 의해 (2-브로모페닐)[2-클로로-4-(2-카르복시-E-에테닐)페닐]설파이드를 제조하였다. 1-(3-아미노프로필)-5-((S)-텍시디메틸실릴옥시메틸)-2-피롤리디논(0.2818 g, 0.8959 mmol)을 DMF(4.0 ㎖) 중의 이 신남산(0.3312 g, 0.8959 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 염산염(0.3435 g, 1.79 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.1816 g, 1.34 mmol)의 용액에 가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(250 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(1 x 75 ㎖)로 추출하였으며, H2O(2 x 75 ㎖)로 추출하고, 염수(75 ㎖)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 텍실디메틸실릴 알코올을 실리카겔(0.4974 g, 83%) 상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하였다. 플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 중의 1.0 M 용액 0.68 ㎖)을 THF(1.7 ㎖) 중의 상기 보호된 알코올(0.4544 g, 0.682 mmol)의 용액에 적가하였다. 2 시간 후, 반응을 EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 포화 NH4Cl(1 x 25 ㎖)로 추출하였으며, H2O(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 염수(25 ㎖)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc →9:1 CH2Cl2:MeOH)로 표제 화합물(0.3144 g, 88%)을 었었다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.14(t,J=5.5Hz,1H), 7.81(m,2H), 7.53(dd,J=8.3,1.7Hz,1H), 7.44(dt,J=7.7,1.5,1H), 7.40(dt,J=7.7,1.8,1H), 7.39(d,J=15.6Hz,1H), 7.28(dd,J=7.7,1.8Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 6.67(d,J=15.6Hz,1H), 4.84(t,J=5.1Hz,1H), 2.94-3.62(m,8H), 1.54-2.29(m,6H), MS (APCI) (M+H)+ at m/z 523, 525, 527, 529.
실시예 114
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀을 2-브로모티오페놀로 대체하고, 2-클로로벤즈알데히드를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체하였으며, 6-아미노-1-헥산올을 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논으로 대체하여 실시예 1에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.12(t,J=5.9Hz,1H), 7.81(m,2H), 7.52(dd,J=8.1,2.0Hz,1H), 7.44(dt,J=7.5,1.4,1H), 7.34(dt,J=7.5,2.0,1H), 7.39(d,J=15.8Hz,1H), 7.28(dd,J=7.6,1.9Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 6.67(d,J=15.8Hz,1H), 4.02(d,J=.7Hz,1H), 3.29-3.35(m,2H), 3.11-3.25(m,4H), 2.21(t,J=8.1Hz,1H), 1.94(m,2H), 1.64(m,2H), MS (APCI) (M+H)+ at m/z 493, 495, 497, 499.
실시예 115
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-(N-메틸-N-(3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀을 2-브로모티오페놀로 대체하고, 2-클로로벤즈알데히드를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체하였으며, 6-아미노-1-헥산올을 1-(3-메틸아미노프로필)-2-피롤리디논으로 대체하여 실시예 1에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.06(d,J=1.5Hz,1H), 7.80(dd,J=7.7,1.1Hz,1H), 7.64(dd,J=8.5,1.7Hz,1H), 7.25-7.46(m,5H), 7.04(d,J=8.1,1.1H), 3.14-5.30(m,6H), 3.14(s,1H), 2.91(s,2H), 2.19(m,2H), 1.92(m,2H), 1.68(m,2H), MS (APCI) (M+H)+ at m/z 507, 509, 511, 513.
실시예 116
(2-[2-메톡시]에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
2-메톡시에톡시벤젠을 대체하여 실시예 97의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.29(s,3H), 3.60(t,J=7Hz,2H), 3.60-3.78(m,8H), 4.12(t,J=7Hz,2H), 6.78(d,J=15Hz,1H), 6.82(d,J=9H,1H), 6.95-7.03(m,2H), 7.18(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.36-7.45(m,2H), 7.52(d,J=2Hz,1H), 7.57(d,J=15Hz,1H). C22H24ClNO4S에 대한 계산치: C, 60.85; H, 5.57; N, 3.22. 실측치: C, 60.65; H, 5.59; N, 3.12.
실시예 117
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(모르폴리노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-3.40(br m,6H); 3.42-3.64(br m,8H); 4.07-4.44(br m,2H); 4.08-4.47(br m,2H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.31-7.62(m,6H); 7.87-7.92(m,1H); 8.61(br m,1H). MS (APCI) (M+H)- at m/z 525. C27H32N4 S1O5·1.57H2O에 대한 계산치: C, 58.64; H, 6.41; N, 10.13. 실측치: C, 58.69; H, 6.36; N, 9.78.
실시예 118
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.41(s,9H); 3.30-3.40(m,1H); 3.50-3.72(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.34-7.62(m,6H); 7.87-7.92(dd,J=8.5,1.5Hz,1H); 8.65(d,J=1.5Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 512. C27H33N3S 1O5에 대한 계산치: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. 실측치: C, 63.69; H, 6.62; N, 7.87.
실시예 119
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.8Hz,6H); 3.62(s,3H); 3.30-3.38(m,1H); 3.38-3.72(br m,8H); 6.64(d,J=8.8Hz,1H); 7.34-7.62(m,6H); 7.87-7.92(dd,J=8.8,2.0Hz,1H); 8.64(d,J=2.0Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 470. C24H27N3S 1O5·0.34C6H14에 대한 계산치: C, 62.77; H, 6.27; N, 8.44. 실측치: C, 62.70; H, 6.33; N, 8.27.
실시예 120
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(4-(피리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.52-3.86(br m,8H); 6.61-6.66(br m,1H); 7.30-7.62(m,8H); 7.83-7.96(br m,1H); 8.60-8.71(m,3H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 517. C28H28N4S1O4·0.38CH 3COOCH2CH3에 대한 계산치: C, 64.46; H, 5.69; N, 10.19. 실측치: C, 64.52; H, 5.94; N, 10.21.
실시예 121
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-3-메틸아미노카르보닐)-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
황색 고형물; 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.31-1.46(br m,9H); 3.30-3.41(m,1H); 3.15-4.78(br m,9H); 6.61-6.67(br m,1H); 7.05-7.95(br m,9H); 8.20-8.65(br m,4H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 646. C34H39N5 S1O6·0.13H2O에 대한 계산치: C, 62.97; H, 6.49; N, 10.79. 실측치: C, 62.66; H, 6.26; N, 10.60.
실시예 122
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-2-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=7.0Hz,6H); 3.30-3.41(m,1H); 2.50-4.46(br m,9H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.21-7.93(br m,10H); 8.45-8.65(br m,3H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 546.
실시예 123
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(피리딘-3-메틸아미노카르보닐)피 페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.6Hz,6H); 2.50-4.41(br m,10H); 6.61-6.67(br m,1H); 7.26-7.70(br m,8H); 7.86-7.94(br m,1H); 8.40-8.67(br m,4H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 546.
실시예 124
(4-히드록시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 4-히드록시티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(23 mg, 45%); 1H-NMR(Pyridine-d5,500MHz)δ2.08(s,3H), 3.42(br,m,2H), 3.76(br,m,6H), 7.01(d,J=17Hz,1H), 7.26(m,2H), 7.37(d,J=31Hz,1H), 7.59(m,3H), 8.02(d,J=31Hz,1H), 8.60(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 428. C21H22N3O5S(M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 428.1280. 실측치 m/z: 428.1296.
실시예 125
(3,5-디클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에 테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 3,5-디클로로티오페놀로 대체하여 표제 화합물을 실시예 83에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 황색 고형물(12 mg, 21%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.04(s,3H), 3.43(br,m,2H), 3.62(br,m,6H), 6.82(d,J=22Hz,1H), 6.82(d,J=38Hz,1H), 7.37(s,1H), 7.38(s,1H), 7.40(m,1H), 7.43(dd,J=3,21Hz,1H), 7.55(d,J=38Hz,1H), 8.29(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 480. C21H20N3O4Cl2S(M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 480.0552. 실측치 m/z: 480.0553.
실시예 126
(2-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(5S-아세톡시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 113의 화합물(0.0466 g, 0.0889 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.024 ㎖, 0.18 mmol) 및 무수 아세트산(0.0088 ㎖, 0.0933 mmol)을 가하였다. 12 시간 후, 반응을 MeOH(1.5 ㎖)로 희석시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0458 g, 91%)을 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz) δ8.14(t,J=5.7Hz,1H), 7.80(m,2H), 7.53(dd,J=8.5,1.5Hz,1H), 7.45(dt,J=7.7,1.5,1H), 7.35(dt,J=7.7,1,8,1H), 7.39(d,J=15.6Hz,1H), 7.29(dd,J=7.7,1.8Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 6.67(d,J=15.6Hz,1H), 4.20(dd,J=11.8,3.7Hz,1H), 4.03(dd,J=11.8,4.0Hz,1H), 3.85(m,1H), 3.45(m,2H), 3.15(m,2H), 2.95(m,2H), 2.00-2.48(m,2H), 2.02(s,3H), 1.51-1.82(m,2H), MS (APCI) (M+H)+ at m/z 565, 567, 569, 571.
실시예 127
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(5S-메톡시메틸피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
수소화나트륨(0.0088 g, 0.22 mmol, 60% 분산액)을 DMF(0.5 ㎖) 중의 실시예 113의 화합물(0.0524 g, 0.1 mmol)의 용액에 가하였다. 15 분 후, 요오도메탄(0.025 ㎖, 0.4 mmol)을 가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(7 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(1 x 2.5 ㎖)로 추출하였으며, H2O(2 x 2.5 ㎖)로 추출하고, 염수(2.5 ㎖)로 세정한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 MeOH(1.5 ㎖)로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0408 g, 74%)을 었었다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.07(2,1H), 7.80(dd,J=7.9,1.3Hz,1H), 7.64(dd,J=8.3,1.6Hz,1H), 7.23-7.46(m,5H), 7.04(d,J=8.1,1H), 3.74(m,1H), 4.4-3.52(m,6H), 3.27(s,1.5H), 3.22(s,1.5H), 3.14(s,1.5H), 2.91(s,1.5H), 1.5-2.3(m,6H), MS(APCI) (M+H)+ at m/z 551, 553, 555.
실시예 128
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((3-(4R-히드록시메틸-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
1-(3-아미노프로필)-5-((S)-텍실디메틸실릴옥시메틸)-2-피롤리디논을 1-(3-아미노프로필)-4-((R)-텍실디메틸실릴옥시)-2-피롤리디논으로 대체하여 실시예 113에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ 8.13(t,J=5.5Hz,1H), 7.80(m,2H), 7.53(dd,J=8.5,1.7Hz,1H), 7.27-7.44(m,4H), 7.05(d,J=8.1Hz,1H), 6.67(d,J=15.8Hz,1H), 5.19(d,J=3.7Hz,1H), 4.28(br s,1H), 3.10-3.62(m,8H), 2.06(dd,1H), 1.63(m,1H), MS (APCI) (M+H)+ at m/z 509, 511, 513.
실시예 129
페닐[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 티오페놀로 대체하여 표제 화합물을 실시예 83에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 황색 고형물(36 mg, 73%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.20(s,3H), 3.59(br,m,2H), 3.78(br,m,6H), 6.92(d,J=21Hz,1H), 6.95(d,J=39Hz,1H), 7.49(br,d,J=21Hz,1H), 7.56(m,3H), 7.65(m,2H), 7.69(d,J=38Hz,1H), 8.46(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 412. C21H22 N3O4S (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 412.1331. 실측치 m/z: 412.1342.
실시예 130
(2-디메틸아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
에탄올 1 ㎖ 중의 실시예 47로부터의 아닐린(21 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 Me2SO4(14.0 ㎖, 0.15 mmol), 이어서 포화 Na2CO3(25 ㎖)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 1 일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, EtOAc와 물사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물(10 mg, 45% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.16(s,3H), 2.83(s,3H), 3.32(br s,3H), 3.47-3.85(m,8H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.78(d,J=8.4Hz,1H), 6.82(d,J=8.4Hz,1H), 6.89(d,J=15.6Hz,1H), 7.40-7.51(m,3H), 7.64(d,J=15.6Hz,1H), 8.45(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 454.
실시예 131
(3-((2-히드록시에틸)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
염화암모늄을 에탄올아민으로 대체하여 실시예 92B에 기재된 과정에 의해 표 제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ2.04(s,3H), 3.30-3.79(m,12H), 4.75(t,J=5.7Hz,1H), 6.85(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.66(t,J=7.8Hz,1H), 7.79(d,J=8.1Hz,1H), 7.92(dd,J=2.1,8.1Hz,1H), 8.04(d,J=8.4Hz,1H), 8.11(s,1H), 8.62(t,J=5.7Hz,1H), 8.66(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI-) (M+Cl)- at m/z 533, 535.
실시예 132
(3-((3-(1-이미다졸릴)프로필)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
염화암모늄을 3-아미노프로필-1-이미다졸로 대체하여 실시예 92B에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz) d 1.96(quintet,J=6.98Hz,2H), 2.04(s,3H), 3.24(q,J=6.98Hz,2H), 3.35-3.95(m,8H), 4.02(t,J=6.98Hz,2H), 6.87(d,J=8.4Hz,1H), 6.88(s,1H), 7.19(s,1H), 7.41(d,J=15.6Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.64(s,1H), 7.68(d,J=7.8Hz,1H), 7.79(dt,J=1.8,7.8Hz,1H), 7.91(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 8.03(d,J=7.8Hz,1H), 8.09(t,J=1.8Hz,1H), 8.65(d,J=1.8Hz,1H). MS (APCI-) (M+Cl)- at m/z 597, 599.
실시예 133
(3-((2-(1-모르폴리닐)에틸)아미노카르보닐)페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
염화암모늄을 2-아미노에틸-1-모르폴린으로 대체하여 실시예 92B에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO,300MHz)δ 2.04(s,3H), 2.44(br s,4H), 3.20-3.80(m,16H), 6.87(d,J=8.4Hz,1H), 7.41(d,J=15.6Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.68(d,J=8.4Hz,1H), 7.79(d,J=8.4Hz,1H), 7.91(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 8.02(d,J=8.4Hz,1H), 8.07(s,1H), 8.58(t,J=6.0Hz,1H), 8.65(d,J=2.1Hz,1H). MS (APCI+) (M+H)+ at m/z 568.
실시예 134
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.41(s,9H); 2.62-3.20(br m,4H); 3.30-3.40(m,1H); 3.72-4.44(br m,4H); 4.72-4.98(br m,1H); 6.62-6.66(br m,1H); 7.25-7.63(m,6H); 7.83-7.93(br m,1H); 8.57-8.66(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 542. C28H35N3S1O6·0.21C6H14 에 대한 계산치: C, 62.78; H, 6.83; N, 7.51. 실측치: C, 62.65; H, 6.99; N, 7.36.
실시예 135
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-포르밀피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=7.1Hz,6H); 3.30-3.38(m,1H); 3.38-3.77(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.34-7.62(m,6H); 7.88-7.92(dd,J=8.5,1.7Hz,1H); 8.08(s,1H); 8.65(d,J=1.7Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 440. C23H25N 3S1O4: C, 62.85; H, 5.73; N, 9.56. 실측치: C, 63.05; H, 5.98; N, 9.47.
실시예 136
(2-이소프로필페닐페닐)[2-니트로-4-(E-((2-히드록시메틸-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.41(s,9H); 2.72-3.50(br m,4H); 3.30-3.40(m,1H); 3.85-4.52(br m,4H); 4.74-4.91(br m,1H); 6.62-6.66(br m,1H); 7.28-7.62(m,6H); 7.81-7.91(br m,1H); 8.57-8.66(br m,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 542. C28H35N3S1O6·0.17C6H14 에 대한 계산치: C, 62.65; H, 6.77; N, 7.55. 실측치: C, 62.54; H, 6.83; N, 7.33.
실시예 137
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(3-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 97에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,J=7Hz,6H), 1.50-1.62(총 9 개의 양성자의 넓은 피크), 1.65-1.92, 2.01-2.15, 2.45-2.55, 2.95-3.05, 3.13-3.30, 3.55-3.68, 3.90-4.10, 4.05(q,J=7Hz,2H), 4.15(q,J=7Hz,2H), 6.84(d,J=9Hz,1H), 6.80-6.95(broad,1H), 6.94-6.99(m,2H), 7.18(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.34-7.41(m,2H), 7.52(d,J=15Hz,1H), 7.55(d,J=2Hz,1H). C25H28ClNO4S: C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95. 실측치: C, 63.17; H, 6.02; N, 26.02; N,2.81.
실시예 138
(3-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 3-아미노티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(2.9 mg, 5.6%); 1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ2.20(s,3H), 3.60(br,m,2H), 3.77(br,m,6H), 4.03(br,s,2H), 6.85(dd,J=4.16Hz,1H), 6.90(m,3H), 7.04(d,J=17Hz,1H), 7.30(t,J=16Hz,1H), 7.52(d,J=17Hz,1H), 7.68(d,J=31Hz,1H), 8.44(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 427. C21H23N4O4S (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 427.1440. 실측치 m/z: 427.1440.
실시예 139
(4-아미노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 4-아미노티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(2.5 mg, 4.9%); 1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ2.19(s,3H), 3.58(br,m,2H), 3.76(br,m,6H), 4.03(br,s,2H), 6.80(m,1H), 6.93(m,3H), 7.37(m,1H), 7.46(d,J=17Hz,1H), 7.67(d,J=31Hz,1H), 8.43(d,J=3Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 427. C21H23N4O 4S (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 427.1440. 실측치 m/z: 427.1441.
실시예 140
(2,4-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 2,4-디메틸티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(40 mg, 76%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.54(br,s,2H), 2.14(s,3H), 3.53(br,m,2H), 3.71(br,m,6H), 6.58(d,J=21Hz,1H), 6.76(d,J=38Hz,1H), 7.03(m,1H), 7.09(m,1H), 7.28(br,d,J=19Hz,1H), 7.33(d,J=20Hz,1H), 7.51(d,J=38Hz,1H), 8.30(d,J=5Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 440. C23H26N3O4S (M+H) +에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 440.1644. 실측치 m/z: 440.1656.
실시예 141
(2,5-디메틸페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 2,5-디메틸티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(34 mg, 64%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.07(s,3H), 2.23(s,3H), 2.28(s,3H), 3.46(br,m,2H), 3.64(br,m,6H), 6.65(d,J=21Hz,1H), 6.81(d,J=39Hz,1H), 7.19(m,2H), 7.34(m,2H), 7.56(d,J=38Hz,1H), 8.35(d,J=5Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 440. C23H26 N3O4S (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 440.1644. 실측치 m/z: 440.1656.
실시예 142
(4-메톡시페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 4-메톡시티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(44 mg, 83%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.09(s,3H), 3.48(br,m,2H), 3.66(br,m,6H), 3.83(s,3H), 6.79(d,J=22Hz,1H), 6.83(d,J=40Hz,1H), 6.95(m,1H), 6.98(m,1H), 7.37(br,d,J=20Hz,1H), 7.43(m,1H), 7.46(m,1H), 7.58(d,J=38Hz,1H), 8.35(d,J=4Hz,1H). MS (APCI) (M+H)+ at m/z 442. C22H24N3O 5S (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 442.1437. 실측치 m/z: 442.1434.
실시예 143
(3-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3,4-디메틸티오페놀을 3-클로로티오페놀로 대체하여 실시예 83에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고형물(43 mg, 80%); 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.23(s,3H), 3.62(br,m,2H), 3.80(br,m,6H), 6.97(d,J=21Hz,1H), 6.99(d,J=39Hz,1H), 7.28(d,J=19Hz,1H), 7.57(m,3H), 7.675(t,J=4Hz,1H), 7.73(d,J=39Hz,1H), 8.48(d,J=4Hz,1H). C21H21N3O4 ClS (M+H)+에 대한 FAB 고해상도 MS 계산치 m/z: 446.0941. 실측치 m/z: 446.0953.
실시예 144
(2-클로로, 4,5-디아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 144A
(2-클로로, 4-니트로, 5-아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진- 1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,3-디클로로벤즈알데히드를 4,5-디클로로-2-니트로아닐린으로 대체하여 실시예 65B에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 144B
(2-클로로, 4,5-디아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
EtOH 2 ㎖ 중의 실시예 144A로부터의 니트로벤젠(170 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 SnCl2(325 mg, 1.72 mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에 2 시간 동안 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 급냉한 후, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 농축하였다. 그 다음, 잔류물을 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물(70 mg, 44% 수율)을 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.42-3.80(m,8H), 4.84(s,2H), 5.32(s,2H), 6.51(d,J=8.4Hz,1H), 6.78(d,J=8.4Hz,2H), 7.26(d,J=15.6Hz,1H), 7.41(d,J=15.6Hz,1H), 7.48(d,J=8.4Hz,1H), 7.95(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 465, 467, 469, 471.
실시예 145
(3,4-디아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에 테닐)페닐]설파이드
4,5-디클로로니트로아닐린을 5-클로로니트로아닐린으로 대체하여 실시예 144에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 담갈색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.31-3.80(m,8H), 4.75(s,2H), 5.01(s,2H), 6.61(t,J=4.2Hz,3H), 6.68(s,1H), 7.26(d,J=15.6Hz,1H), 7.40(d,J=15.6Hz,1H), 7.46(d,J=8.4Hz,1H), 7.94(s,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 431, 433.
실시예 146
(6-클로로벤즈이미다졸-2-온-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
THF 중의 실시예 144로부터의 디아닐린(35 mg, 0.075 mmol)과 CDI(13 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 상온에서 1 일 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 미정제 생성물을 실시예 38B에 기재된 바와 같이 길슨 정제용 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물(12 mg, 32% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.40-3.80(m,8H), 6.63(d,J=8.4Hz,1H), 7.11(d,J=2.4Hz,1H), 7.12(s,1H), 7.23(,1H), 7.32(d,J=15.6Hz,1H), 7.43(d,J=15.6Hz,1H), 7.50(d,J=8.4Hz,1H), 8.03(br s,1H). MS(APCI+)(M-CO+H)+ at m/z 465, 467.
실시예 147
(1-메틸인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 N-메틸-7-브로모인돌로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 담갈색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.14(s,3H), 3.47-3.56(m,2H), 3.56-3.83(m,6H), 3.96(s,3H), 6.42(d,J=8.4Hz,1H), 6.55(d,J=3.6Hz,1H), 6.76(d,J=15.6Hz,1H), 6.99(d,J=3.6Hz,1H), 7.09(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.15(t,J=7.65Hz,1H), 7.42(dd,J=0.9,7.5Hz,1H), 7.53(d,J=1.8Hz,1H), 7.55(dd,J=15.6Hz,1H), 7.77(dd,J=0.9,7.5Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 454, 456.
실시예 148
(2-히드록시, 4-아미노페닐)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
4,5-디클로로니트로아닐린을 5-클로로니트로페놀로 대체하여 실시예 144에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 담갈색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.41-3.80(m,8H), 5.09(s,2H), 6.61(d,J=8.4Hz,1H), 6.70(d,J=7.8Hz,1H), 6.79(s,1H), 6.80(dd,J=2.1,7.8Hz,1H), 7.26(d,J=15.6Hz,1H), 7.40(d,J=15.6Hz,1H), 7.46(d,J=8.4Hz,1H), 7.94(br s,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 432, 434.
실시예 149
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.19(s,3H); 2.25-2.36(br m,4H); 3.30-3.40(m,1H); 3.51-3.72(br m,4H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.24-7.63(m,6H); 7.88-7.92(dd,J=8.8,1.8Hz,1H); 8.64(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 426. C23H27N3S1O30.26H2O에 대한 계산치: C, 64.19; H, 6.45; N, 9.76. 실측치: C, 64.21; H, 6.59; N, 9.70.
실시예 150
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피리딘-2-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.51-3.83(br m,8H); 6.61-6.66(br m,1H); 7.30-7.65(m,8H); 7.83-7.97(m,2H); 8.57-8.67(m,2H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 517. C28H28N4S1O4 0.45H2O에 대한 계산치: C, 64.07; H, 5.53; N, 10.67. 실측치: C, 64.04; H, 5.77; N, 10.97.
실시예 151
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.52-3.87(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.30-7.64(m,7H); 7.83-7.95(m,2H); 8.61-8.70(m,3H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 517. C28H28N4S1O4 0.42H2O에 대한 계산치: C, 64.16; H, 5.55; N, 10.69. 실측치: C, 64.18; H, 5.64; N, 10.59.
실시예 152
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.1Hz,6H); 2.70-3.95(br m,4H), 3.30-3.40(m,1H); 3.61,3.61(s,s,3H); 3.65,3.67(s,s,3H); 4.16-4.50(br m,2H); 5.08-5.39(br m,1H); 6.64(dd,J=8.5,5.1Hz,1H); 7.30-7.63(m,6H); 7.83-7.94(m,1H); 8.62-8.67(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 528. C26H29N3S1O7 0.19C6 H14에 대한 계산치: C, 59.94; H, 5.87; N, 7.72. 실측치: C, 59.87; H, 5.94; N, 7.59.
실시예 153
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.70-3.95(br m,4H), 3.30-3.40(m,1H); 3.61,3.61(s,s,3H); 4.16-4.51(br m,2H); 5.01-5.28(br m,1H); 6.61-6.66(m,1H); 7.30-7.63(m,6H); 7.83-7.94(m,1H); 8.66(br s,1H). MS(APCI)(M-H)- at m/z 512.
실시예 154
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.25,2.26(s,s,3H); 2.20-3.98(br m,8H), 3.57-3.63(s,s,3H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.30-7.63(m,6H); 7.91(dd,J=8.5,1.5Hz,1H); 8.60-8.68(br m,1H). MS(APCI)(M-H)+ at m/z 484.
실시예 155
(2-에톡시페닐)[2-클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 137의 화합물을 메탄올 중의 10% NaOH 수용액 과량을 사용하여 가수 분해하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물을 가한 후, 용액을 에테르로 추출하였다. 혼합물을 산성화하였으며, 생성된 고형물을 여과 수집하고, 진공 오븐 내에서 밤새도록 건조시켜서 백색 고형물을 얻었다. m.p. 166-171℃. 1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 1.17(t,J=7Hz,3H), 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51에서 총 9개 양성자의 넓은 피크, 4.06(q,J=7Hz,1H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 7.01(t,J=7Hz,1H), 7.15(d,J=8Hz,1H), 7.26-7.40(m,2H), 7.40-7.48(m,1H), 7.51(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.99(d,J=9Hz,1H). C23H24ClNO4S 에 대한 계산치: C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. 실측치: C, 61.75; H, 5.65; N, 3.15. 생성된 산(303 mg, 0.631 mmol)을 MeOH 3 ㎖에 용해시켰다. MeOH 1 ㎖ 중의 KOH 용액(87.6% KOH의 38 mg, 0.595 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 진공하에 농축하고, 5 ㎖ 에테르를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 분말을 형성하였으며, 여과하고, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켜서 고형의 수용성 생성물 307 mg을 얻었다.
실시예 155
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 137의 화합물을 메탄올 중의 10% NaOH 수용액 과량을 사용하여 가수 분해하고, 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물을 가한 후, 용액을 에테르로 추출하여 백색 고형물을 얻었다. m.p. 166-171℃. 1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 1.17(t,J=7Hz,3H), 1.32-1.48, 1.51-1.78, 1.90-2.04, 2.25-2.50, 2.80-2.90, 2.95-3.17, 3.45-3.51, 3.95-4.19, 4.41-4.51에서 총 9개 양성자의 넓은 피크, 4.06(q,J=7Hz,1H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 7.01(t,J=7Hz,1H), 7.15(d,J=8Hz,1H), 7.26-7.40(m,2H), 7.40-7.48(m,1H), 7.51(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.99(d,J=9Hz,1H), C23H24ClNO4S 에 대한 계산치: C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. 실측치: C, 61.75; H, 5.65; N, 3.15. 생성된 산(303 mg, 0.631 mmol)을 MeOH 3 ㎖에 용해시켰다. MeOH 1 ㎖ 중의 KOH 용액(87.6% KOH의 38 mg, 0.595 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 분말을 형성하였으며, 여과하고, 60℃ 진공 오븐에서 건조시켜서 고형의 수용성 생성물 307 mg을 얻었다.
실시예 156
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(2-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 97에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.24(t,J=7Hz,3H), 1.28(t,J=7Hz,3H), 1.35-1.55, 1.65-1.80, 2.25-2.38, 3.33-3.45, 3.95-4.05, 4.15-4.28, 4.60-4.80, 5.44-5.50에서 총 9개 양성자의 넓은 피크, 4.05(q,J=7Hz,2H), 4.20(q,J=7Hz,2H), 6.80-6.98(m,4H), 7.12-7.20(m,1H), 7.35-7.43(m,2H), 7.50-7.58(m,2H), C25H28ClNO4S 에 대한 계산치: C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95. 실측치: C, 63.51; H, 6.22; N, 2.61.
실시예 157
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((1-tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-3-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.76(s,1H), 7.60(d,1H,J=15.1Hz), 7.46(dd,1H,J=1.7,7.5Hz), 7.38(m,2H), 7.01(d,1H,J=15.4Hz), 6.98(d,1H,J=7.8Hz), 6.93(d,1H,J=8.3Hz), 6.42(d,1H,J=15.0Hz), 4.30(br,2H), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 3.87(m,1H), 3.71(m,1H), 3.33(br,2H), 1.47(s,9H), 1.17(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z -551,-1103. C27H31F3N2O5S·0.61 EtOAc에 대한 계산치: C, 58.32; H, 5.96; N, 4.62. 실측치: C, 58.07; H, 5.88; N, 4.76.
실시예 158
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 155의 과정에 따라서 실시예 156의 화합물을 가수분해하여, 염이 형성되었다. m.p. 170-171℃. 1H-NMR(DMSO, 300MHz) δ 1.16(t,J=7Hz,3H), 1.20-1.49, 1.51-1.75, 2.10-2.27, 2.55-2.65, 3.10-3.21, 4.20-4.29, 4.35-4.45, 5.13-5.25에서 총 9개 양성자의 넓은 피크, 4.05(q,J=7Hz,2H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 6.97-7.07(m,1H), 7.15(d,J=9Hz,1H), 7.29-7.57(m,5H), 8.02(s,1H), C23H24ClNO4S 에 대한 계산치: C, 61.94; H, 5.42; N, 3.14. 실측치: C, 61.91; H, 5.48; N, 2.90.
실시예 159
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.81(s,1H), 7.68(d,1H,J=15.4Hz), 7.35-7.47(m,3H), 7.04(d,1H,J=8.4Hz), 6.97(dd,1H,J=1.3,7.5Hz), 6.91(d,1H,J=8.5Hz), 6.70(d,1H,J=15.4Hz), 5.94(m,1H), 5.85(m,1H), 4.47(br,2H), 4.38(br,2H), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 1.19(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 420, 839, 861.
실시예 160
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1일아미노)카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s,1H), 7.54(d,1H,J=15.8Hz), 7.42(dd,1H,J=1.7,7.5Hz), 7.34-7.39(m,2H), 7.13(br,1H), 7.03(d,1H,J=8.5), 6.97(dd,1H,J=1.1,7.7Hz), 6.91(d,1H,J=8.1Hz), 6.46(d,1H,J=15.8Hz), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 3.43(m,4H), 3.34(q,2H,J=6.0Hz), 2.45(t,2H,J=8.1Hz), 2.08(m,2H), 1.75(m,2H), 1.18(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 493, 515, 985, 1007.
실시예 161
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(s,1H), 7.62(d,1H,J=15.6Hz), 7.44(dd,1H,J=1.7,7.5Hz), 7.38(m,2H), 7.04(d,1H,J=8.1Hz), 6.97(dd,1H,J=1.4,7.5Hz), 6.92(d,1H,J=8.1Hz), 6.84(d,1H,J=15.6Hz), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 3.63-78(m,6H), 3.53(m,2H), 2.14(s,3H), 1.19(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 479, 501, 957, 979.
실시예 162
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(d,1H,J=1.7Hz), 7.63(d,1H,J=15.3Hz), 7.43(dd,1H,J=1.7,7.7Hz), 7.38(m,2H), 7.04(d,1H,J=8.5Hz), 6.97(dd,1H,J=1.4,7.5Hz), 6.92(d,1H,J=8.1Hz), 6.84(d,1H,J=15.3Hz), 4.18(q,2H,J=7.1Hz), 3.98(q,2H,J=6.9Hz), 3.68(m,4H), 3.53(m,4H), 1.29(t,3H,J=7.1Hz), 1.19(t,3H,J=6.9Hz). MS(ESI) m/z 509, 531, 1017,1039.
실시예 163
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(2-푸릴카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.80(d,1H,J=1.5Hz), 7.66(d,1H,J=15.4Hz), 7.52(s,1H), 7.45(dd,1H,J=1.6,7.5Hz), 7.40(m,2H), 7.08(d,1H,J=4.0Hz), 7.04(d,1H,J=8.1), 6.98(dd,1H,J=1.1,7.3Hz), 6.93(d,1H,J=8.5Hz), 6.88(d,1H,J=15.4Hz), 6.52(dd,1H,J=1.6,3.5Hz), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 3.73-3.90(m,8H), 1.19(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 531, 553, 1061, 1083.
실시예 164
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(3-에톡시카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 97에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ 1.25(t,J=7Hz,6H), 1.65-1.80, 1.95-2.04, 2.51-2.63, 2.90-3.00, 3.15-3.30, 2.95-4.05, 4.42-4.55에서 총 9개 양성자의 넓은 피크, 4.14(q,J=7Hz,2H), 4.15(q,J=7Hz,2H), 6.82(d,J=15Hz,1H), 6.84(d,J=9Hz,1H), 6.93-6.99(m,2H), 7.17(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.34-7.41(m,2H), 7.52(d,J=15Hz,1H), 7.55(d,J=2Hz,1H), C25H28ClNO4S 에 대한 계산치: C, 63.35; H, 5.95; N, 2.95. 실측치: C, 63.09; H, 6.24; N, 2.77.
실시예 165
(2-에톡시페닐)-[2-클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테 닐)페닐]설파이드
실시예 155의 과정에 따라서 실시예 164의 화합물을 가수분해하였으며, 염이 형성되었다. m.p. 165-166℃. 1H-NMR(DMSO, 300MHz) δ 1.25(t,J=7Hz,3H), 1.35-1.58(m,2H), 1.80-1.95(m,2H), 2.50-2.60(m,1H), 1.78-1.91(m,1H), 3.13-3.24(m,1H), 4.05(q,J=7Hz,2H), 4.12-4.35(m,2H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 6.96-7.05(t,J=8Hz,1H), 7.15(d,J=9Hz,1H), 7.28-7.48(m,4H), 7.51(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 8.00(d,J=2Hz),
실시예 166
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 6-요오도벤젠디옥산으로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.14(s,3H), 3.44-3.57(m,2H), 3.57-3.86(m,6H), 4.25-4.35(m,4H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.78(d,J=15.6Hz,1H), 6.93(d,J=8.4Hz,1H), 7.03(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.08(d,J=2.1Hz,1H), 7.18(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.51(d,J=2.1Hz,1H), 7.57(d,J=15.6Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 459, 461.
실시예 167
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-에톡시카르보닐피페라진-1-일)카르 보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.19(t,J=7.0Hz,3H); 3.30-3.40(m,1H); 3.30-3.73(br m,8H); 4.06(q,J=7.0Hz,2H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.90(dd,J=8.8,1.8Hz,1H); 8.65(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 484. C25H29N3S1O5에 대한 계산치: C, 62.09; H, 6.04; N, 8.69. 실측치: C, 61.89; H, 6.13; N, 8.51.
실시예 168
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-이소프로폭시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.20(d,J=6.4Hz,3H); 3.30-3.40(m,1H); 3.32-3.73(br m,8H); 4.79(hept,J=6.1Hz,2H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.89(dd,J=8.5,1.7Hz,1H); 8.64(d,J=1.7Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 498. C26H31N3S1O5에 대한 계산치: C, 62.76; H, 6.28; N, 8.44. 실측치: C, 62.57; H, 6.43; N, 8.33.
실시예 169
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-이소부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 0.90(d,J=6.6Hz,6H); 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.88(hept,J=6.6Hz,1H) 3.30-3.40(m,1H); 3.30-3.73(br m,8H); 3.81(d,J=6.3Hz,2H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.90(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.65(d,J=1.5Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 512. C27H33N3S1O5에 대한 계산치: C, 63.38; H, 6.50; N, 8.21. 실측치: C, 63.15; H, 6.55; N, 8.13.
실시예 170
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-((1-프로펜-2-옥시)카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.88(s,3H); 3.30-3.40(m,1H); 3.30-3.78(br m,8H); 4.65(s,1H); 4.69(m,1H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.90(dd,J=8.5,1.5Hz,1H); 8.65(d,J=1.5Hz,1H). MS(APCI)(M+NH4)+ at m/z 513. C26H29N3S1O5에 대한 계산치: C, 63.01; H, 5.90; N, 8.48. 실측치: C, 62.98; H, 6.06; N, 8.27.
실시예 171
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-프로피오닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.00(t,J=7.3Hz,3H); 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.35(q,J=7.5Hz,2H) 3.30-3.40(m,1H); 3.41-3.76(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.90(dd,J=8.5,1.5Hz,1H); 8.64(d,J=1.5Hz,1H). MS(APCI)(M+NH4)+ at m/z 485. C25H29N3S1O4에 대한 계산치: C, 64.22; H, 6.25; N, 8.99. 실측치: C, 64.04; H, 6.44; N, 8.80.
실시예 172
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르복스아미도피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.30-3.73(br m,8H); 6.10(s,2H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.91(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.65(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+NH2)+ at m/z 470. C23H26N4S1O40.26CH3COOCH2CH 3에 대한 계산치: C, 60.48; H, 5.93; N, 11.73. 실측치: C, 60.10; H, 5.84; N, 11.90.
실시예 173
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-메틸아미노카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.58(d,J=4.4Hz,3H); 3.30-3.40(m,1H); 3.28-3.70(br m,8H); 6.52(q,J=4.4Hz,1H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.62(m,6H); 7.90(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.64(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+NH4)+ at m/z 486. C24H28N4S1O40.36CH3COOCH2CH 3에 대한 계산치: C, 61.07; H, 6.22; N, 11.19. 실측치: C, 61.14; H, 6.41; N, 11.19.
실시예 174
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.15(d,J=6.6Hz,6H); 3.30-3.40(br m,1H); 3.28-3.85(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 6.68(d,J=4.8Hz,1H); 7.33-7.63(m,6H); 7.92(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.40(d,J=4.8Hz,2H), 8.67(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 490. C26H27N5S1O3 에 대한 계산치: C, 63.78; H, 5.56; N, 14.30. 실측치: C, 63.83; H, 5.54; N, 14.11.
실시예 175
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-히드록시아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.15(d,J=6.8Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.28-3.78(br m,8H), 4.12(d,J=5.8Hz,2H); 4.61-4.69(br m,1H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.33-7.63(m,6H); 7.90(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.65(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 470. C24H27N3S1O50.38CH3COOCH2 CH3에 대한 계산치: C, 60.93; H, 6.02; N, 8.35. 실측치: C, 60.95; H, 6.06; N, 8.35.
실시예 176
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-(피라진-2-카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.6Hz,6H); 3.30-3.40(m,1H); 3.28-3.88(br m,8H), 6.61-6.66(br m,1H); 7.31-7.63(m,6H); 7.85-7.96(br m,1H); 8.61-8.92(m,4H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 518. C27H27N5S1O 40.24CH3COOCH2CH3에 대한 계산치: C, 62.34; H, 5.41; N, 13.01. 실측치: C, 62.23; H, 5.50; N, 13.10.
실시예 177
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-카르복시피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(s,1H), 7.68(d,1H,J=15.4Hz), 7.48(d,1H,J=7.Hz), 7.45(m,2H), 7.38(d,1H,J=8.3Hz), 7.23(m,1H), 6.80(d,1H,J=8.5Hz), 6.70(d,1H,J=15.4Hz), 6.04(m,1H), 5.88(m,1H), 5.31(m,1H), 4.60(m,1H), 4.50(m,1H), 3.76(s,3H), 3.50(m,1H), 1.22(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 476, 498, 951, 973. C25H24F3NO3S·0. 38 EtOAc에 대한 계산치: C, 62.58; H, 5.35; N, 2.75. 실측치: C, 62.53; H, 5.27; N, 2.76.
실시예 178
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.22(s,3H); 1.82-4.63(br m,9H); 3.30-3.40(m,1H); 6.62-6.66(br m,1H); 7.25-7.63(m,6H); 7.86-7.92(br m,1H); 8.57-8.65(br m,4H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 456.
실시예 179
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-카르복시피롤-3-인-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(s,1H), 7.72(d,1H,J=15.5Hz), 7.49(d,1H,J=7.4Hz), 7.36-7.46(m,3H), 7.23(m,1H), 6.82(d,1H,J=8.5Hz), 6.74(d,1H,J=15.4Hz), 6.00(br,2H), 4.48(br,1H), 4.51(br,2H), 3.48(m,1H), 1.18(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z -460, -492, -921.
실시예 180
(2-이소프로필페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-(((2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(s,1H), 7.68(d,1H,J=15.4Hz), 7.48(d,1H,J=7.Hz), 7.45(m,2H), 7.38(d,1H,J=8.3Hz), 7.23(m,1H), 6.80(d,1H,J=8.5Hz), 6.70(d,1H,J=15.4Hz), 5.82(m,1H), 5.70(m,1H), 4.92(m,1H), 4.18(br s,2H), 3.76(s,3H), 3.78(d,1H,J=11.5Hz), 3.50(m,2H), 3.01(t,2H,J=7.5Hz), 2.58(t,2H,J=7.6Hz), 1.19(d,6H,J=7.1Hz). MS(ESI) m/z 450, 472, 921.
실시예 181
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.60(d,J=4.4Hz,3H); 2.50-4.45(br m,7H); 3.30-3.40(m,1H); 6.62-6.66(br m,1H); 7.32-7.62(m,6H); 7.81-7.92(m,2H); 8.59-8.65(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 469.
실시예 182
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-시클로프로필아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 0.40-0.62(br m,4H); 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.50-4.41(br m,8H); 3.30-3.40(m,1H); 6.62-6.67(br m,1H); 7.32-7.62(m,6H); 7.87-7.92(m,2H); 8.59-8.64(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 495.
실시예 183
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복스아미도피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.50-4.42(br m,7H); 3.30-3.40(m,1H); 6.62-6.67(br m,1H); 7.12-7.62(m,8H); 7.87-7.92(m,1H); 8.60-8.65(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 455.
실시예 184
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.32-2.55(br m,2H); 3.30-3.40(m,1H); 3.64,3.76(s,s,3H); 3.68-4.58(br m,5H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.88-7.96(m,1H); 8.60-8.68(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 483. C25H26N2S1O60.17C6H14에 대한 계산치: C, 62.86; H, 5.75; N, 5.63. 실측치: C, 62.81; H, 5.83; N, 5.60.
실시예 185
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3,5-디메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 0.96-1.06(m,6H); 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.07-4.39(br m,7H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.30-7.63(m,6H); 7.92(dd,J=8.5,1.7Hz,1H); 8.60(d,J=1.7Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 440. C26H29N3S 1O3에 대한 계산치: C, 65.58; H, 6.65; N, 9.56. 실측치: C, 65.36; H, 6.87; N, 9.27.
실시예 186
(1-에틸인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 N-메틸-7-브로모인돌로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.30(t,J=7.05Hz,3H), 2.14(s,3H), 3.52(br s,2H), 3.58-3.84(m,6H), 4.42(q,J=7.05Hz,2H), 6.42(d,J=8.4Hz,1H), 6.59(d,J=3.0Hz,1H), 6.76(d,J=15.6Hz,1H), 7.08(d,J=8.4Hz,1H), 7.10(d,J=3.0Hz,1H), 7.16(t,J=7.65Hz,1H), 7.42(dd,J=0.9,7.5Hz,1H), 7.53(d,J=1.8Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.78(dd,J=0.9,7.5Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 468, 470.
실시예 187
(3-[2-메톡시]에톡시페닐)-[2-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 85에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.45(m,3H), 3.65-3.80(m,10H), 4.09-4.13(m,2H), 6.82(broad d,J=15,1Hz,1H), 6.88(d,J=9Hz,1H), 6.87(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.03-7.10(m,2H), 7.20(d,J=9Hz,1H), 7.31(t,J=8Hz,1H), 7.52(s,1H), 7.56(broad d,J=15,1H).
실시예 188
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4,4'-S-디옥시티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
4-메틸모르폴린 N-옥시드(0.0935 g, 0.798 mmol)과 4 Å 분자체(0.0333 g)를 (2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드(0.1230 g, 0.27 mmol; 실시예 1에 기재된 과정에 따라서 제조함)에 가하였다. 15 분 후, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.0058 g, 0.0166 mmol)를 가하고, 4 시간 경과 후에 출발 물질을 TLC에 의해 소비하였으며, 미정제 생성물을 5:2 헥산:에틸 아세테이트 →9:1 CH2Cl2:MeOH로 실리카의 플러그에 통과시켰다. 그 다음, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0138 g, 10%)을 얻었다. 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.12(d,J=14.7Hz,1H), 7.81(dd,J=7.9,1.3,2H), 7.65(dd,J=8.0,1.5Hz,1H), 7.47(d,J=9.0Hz,1H), 7.27-7.53(m,4H), 7.03(d,J=9.0Hz,1H), 4.12(br s,2H), 3.98(br s,2H), 3.26(br s,2H), 3.19(br s,2H), 1.54-2.29(m,6H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 486, 488, 490.
실시예 189
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-(N-카르보메틸-N-(3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 189A
N-카르보메톡시메틸-N-(3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아민
메틸 브로모아세테이트(1.35 ㎖, 14.3 mmol)를 CH2Cl2 중의 3-아미노프로필-2-피롤리디논(2.0 ㎖, 14.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.7 ㎖)의 용액에 적가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반한 후, 진공 농축하고, 더 이상의 정제없이 계속 사용하였다.
실시예 189B
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-(N-카르보메톡시메틸-N-(3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
2,4-디클로로티오페놀을 2-브로모티오페놀로 대체하고, 2-클로로벤즈알데히드를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체하였으며, 1-(3-아미노프로필)-5-((S)-히드록시메틸)-2-피롤리디논을 실시예 189A로부터의 화합물로 대체하여 실시예 113에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.07(dd,J=9.4,1.7Hz,1H), 7.81(m,1H), 7.64(m,1H), 7.24-7.49(m,5H), 7.05(m,1H), 4.53(s,1H), 4.14(s,1H), 3.68(s,1H), 3.64(s,2H), 3.54(m,2H), 3.13-3.43(m,4H), 2.39(m,2H), 1.91(m,2H), 1.72(m,2H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 565, 567, 569.
실시예 190
(2-브로모페닐)[2-클로로-4-(E-((4-S-옥시티오모르폴린-1-일)-2-피롤리디논)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(0.0178 g, 14%)을 실시예 188에 기재된 바와 동일한 반응 혼합물로부터 단리하였다. 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.12(d,J=1.8Hz,1H), 7.81(dd,J=7.9,1.3Hz,1H), 7.65(dd,J=8.3,1.7Hz,1H), 7.46(d,J=7.4Hz,1H), 7.26-7.48(m,4H), 7.04(d,J=7.4Hz,1H), 4.29(br m,2H), 3.97(br m,1H), 3.61(br m,1H), 2.80(br m,4H), MS(APCI)(M+H)+ at m/z 470, 472, 474.
실시예 191
(2-메톡시-5-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.44(s,1H), 7.66(d,1H,J=15.1Hz), 7.58(d,1H,J=2.6Hz), 7.48(dd,1H,J=2.6,8.8Hz) 7.44(m,1H), 6.97(d,1H,J=8.8Hz), 6.92(d,1H,J=15.5Hz), 6.82(d,1H,J=8.5Hz), 3.78(s,3H), 3.70(m,6H), 3.54(m,2H), 2.15(s,3H). MS(ESI) m/z 476,498,951,973. C22H22CIN3O5S·0. 48 EtOAc에 대한 계산치: C, 55.44; H, 5.03; N,8.11. 실측치: C, 54.36; H, 4.90; N, 8.50.
실시예 192
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-아세톡시메틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.04(s,3H); 3.30-3.40(m,1H); 2.50-4.46(br m,9H); 6.64(d,J=8.8Hz,1H); 7.30-7.62(m,6H); 7.87-7.93(m,1H); 8.58-8.63(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 484. C25H29N3S1 O50.2H2O에 대한 계산치: C, 61.60; H, 6.09; N, 8.62. 실측치: C, 61.63; H, 6.21; N, 8.41.
실시예 193
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3,5-디메틸-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 71에 기재된 과정에 의해 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.00-1,20(br m,6H); 1.15(d,J=6.8Hz,6H); 2.04(s,3H); 2.76-4.58(br m,7H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.94(dd,J=8.5,1.8Hz,1H); 8.66(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 482. C26H31N3S1O40.3H2O에 대한 계산치: C, 64.13; H, 6.54; N, 8.63. 실측치: C, 64.15; H, 6.61; N, 8.50.
실시예 194
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 N-메틸-5-브로모인돌로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H); 3.40-3.80(m,8H), 3.86(s,3H), 6.49(d,J=8.4Hz,1H), 6.52(d,J=3.0Hz,1H), 7.27(d,J=15.6Hz,1H), 7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.39(d,J=15.6Hz,1H), 7.41(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.48(d,J=3.0Hz, 1H), 7.63(d,J=8.4Hz,1H), 7.85(d,J=1.8Hz,1H), 7.99(br s,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 454, 456.
실시예 195
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
실시예 195A
6-메르캅토벤조디옥산
2-에톡시벤젠을 6-요오도벤젠디옥산으로 대체하여 실시예 97A에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 195B
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
2,4-디클로로벤젠티올을 6-메르캅토벤젠디옥산으로 대체하여 실시예 32에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.41-3.80(m,8H), 4.28-4.38(m,4H), 6.86(d,J=8.4Hz,1H), 7.05(d,J=8.4Hz,1H), 7.10(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.15(d,J=2.1Hz,1H), 7.40(d,J=15.6Hz,1H), 7.53(d,J=15.6Hz,1H), 7.91(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 8.62(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI-)(M+H)+ at m/z 470. C23H23N 3O6S·0.17H2O에 대한 계산치: C, 58.46; H, 4.98; N, 8.89. 실측치: C, 58.47; H, 4.88; N, 8.78.
실시예 196
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
2,4-디클로로벤젠티올을 6-메르캅토벤젠디옥산으로 대체하고, 1-아세틸피페라진을 3-아미노프로필-1-피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 32에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.64(p,J=7.2Hz,2H), 1.92(p,J=7.8Hz,2H), 2.21(t,J=7.8Hz,2H), 3.13(t,J=7.2Hz,2H), 3.19(t,J=7.2Hz,2H), 3.38-3.46(중첩 t,J=7.8Hz,2H), 4.27-4.37(m,4H), 6.70(d,J=15.6Hz,1H), 6.90(d,J=8.4Hz,1H), 7.05(d,J=8.4Hz,1H), 7.09(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.16(d,J=2.1Hz,1H), 7.46(d,J=15.6Hz,1H), 7.77(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 8.16(t,J=6.0Hz,1H), 8.41(d,J=2.1Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 484. C24H25N3O6S·0.51CH 2C12에 대한 계산치: C, 55.61; H, 5.09; N, 7.86. 실측치: C, 55.39; H, 5.48; N, 8.26.
실시예 197
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 황색 고형물로 얻었다. m.p. 73-75℃. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.0Hz,3H), 1.74(br,1H), 1.78(br,1H), 210(br,1H), 2.54(br,1H), 2.95-3.70(br,2H), 3.90-4.10(br,2H), 4.15(q,J=7.0Hz,2H), 4.30-4.40(m,4H), 4.65(br,1H), 6.90(d,J=8.5Hz,1H), 6.98(d,J=8.5Hz,1H), 7.06(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.10(d,J=2.0Hz,1H), 7.40-7.50(m,1H), 7.58(d,J=15.0Hz,1H), 8.40(d,J=2.0Hz,1H). MS(APCI) m/z 499(M+H)+ C25H26N2O7S에 대한 계산치: C, 60.23; H, 5.26; N, 5.62 실측치: C, 60.09; H, 5.43; N, 5.47
실시예 198
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 이소니페코테이트로 대체하여 실 시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. m.p. 78-88℃. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.27(t,J=7.0Hz,3H), 1.65(m,2H), 2.00(m,2H), 2.60(m,1H), 2.80-3.50(br,2H), 4.15(br,1H), 4.16(q,J=7.0,2H), 4.34(m,4H), 4.54(br,1H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(d,J=8.0Hz,1H), 7.05(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.10(d,J=2.0Hz,1H), 7.12(br,1H), 7.44(d,J=8.0Hz,1H), 7.60(br,1H), 8.40(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 499(M+H)+. C25H26N2O7S 0.03 H2O에 대한 계산치: C, 60.16; H, 5.26; N, 5.61 실측치: C, 60.15; H, 5.65; N, 5.40.
실시예 199
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(Z-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 199A
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(Z-((4-카르보메톡시에테닐)페닐]설파이드
비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스포네이트(1.20 g, 3.77 mmol)와 18-크라운-6(3.56 g, 13.48 mmol)을 무수 THF 22 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, KN(SiMe3)2(THF 중의 0.5 M, 4.04 mmol)을 가한 후, 30 분 동안 교반하였다. THF 13 ㎖ 중의 (2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-포르밀페닐]설파이드(1.10 g, 3.77 mmol, 실시예 1의 과정에 따라서 제조함)를 캐뉼 러에 의해 첨가하였다. 그 온도에서 1 시간 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 상온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하였으며, 실리카겔 상의 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스 이성질체(J올레핀 = 12.5 Hz) 772 mg(60% 수율)을 트랜스 이성질체(J올레핀 = 12.5 Hz) 322 mg(25% 수율)과 함께 얻었다.
실시예 199B
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(Z-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 199A의 화합물을 실시예 1의 과정에 따라서 해당 아미드로 전환시켰다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.64(d,1H,J=16.9Hz), 7.32-7.4(m,2H), 6.98(m,2H), 6.93(m,2H), 6.65(d,1H,J=12.1Hz), 6.08(d,1H,J=12.2Hz), 3.98(q,2H,J=7.0Hz), 3.68(m,2H), 3.62(m,2H), 3.44-3.54(m,4H), 2.11 및 2.05(s,3H), 1.20(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI)s m/z 479, 501.
실시예 200
(2-에톡페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((6-메틸피리드-2-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.12(d,1H,J=8.1Hz), 7.78(s,1H,J=1.7Hz), 7.70(d,1H,J=15.6Hz), 7.63(t,1H,J=7.8Hz), 7.46(dd,1H,J=1.6,7.8Hz), 7.36-7.42(m,2H), 7.04(d,1H,J=8.1), 6.99(dd,1H,J=1.2,7.6Hz), 6.92(m,2H), 6.50(d,1H,J=15.6Hz), 3.99(q,2H,J=6.9Hz), 2.47(s,3H), 1.19(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI)s m/z 459, 481. C24H21F3N2O2S·1.1H2O에 대한 계산치: C, 60.27; H, 4.89; N, 5.86 실측치: C, 60.28; H, 5.05; N, 5.94.
실시예 201
(2-메틸-3-클로로페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.46(d,1H,J=1.5Hz), 7.64(d,1H,J=15.4Hz), 7.56(d,1H,J=2.6Hz), 7.54(d,1H,J=2.2Hz), 7.47(d,1H,J=8.5Hz), 7.27(m,1H), 6.92(d,1H,J=15.4Hz), 6.68(d,1H,J=8.5Hz), 3.63-3.78(m,6H), 3.53(m,2H), 2.45(s,3H), 2.15(s,3H). MS(ESI) m/z 460, 482, 919. C22H22C11N3O4S에 대한 계산치: C, 57.45; H, 4.82; N, 9.14 실측치: C, 75.54; H, 5.08; N, 8.82.
실시예 202
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시아미도피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 니페코타미드로 대체하여 실시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. m.p. 243-245℃. 1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ 1.38-1.50(m,2H), 1.77-2.00(m,2H), 2.38(m,1H), 2.70(m,1H), 3.11(m,1H), 4.22(m,1H), 4.28-4.30(m,2H), 4.32-4.36(m,2H), 4.42(m,1H), 6.85(d,J=8.5Hz,1H), 7.04-7.16(m,2H), 7.35(s,1H), 7.40(d,J=13.0Hz,1H), 7.48(d,J=15.5Hz,1H), 7.91(d,J=8.5Hz,1H), 8.58(s,1H). MS(APCI) m/z 470(M+H)+. C23H23N3O6S·0.37 H2 O에 대한 계산치: C, 58.01; H, 5.03; N, 8.82 실측치: C, 58.02; H, 5.13; N, 8.61.
실시예 203
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 피페콜리네이트로 대체하여 실시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. m.p. 74-75℃. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) d 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 1.32-1.55(m,2H), 1.60-1.82(m,3H), 2.33(m,1H), 3.40(m,1H), 3.98(m,1H), 4.23(q,J=6.5Hz,2H), 4.32(Q,J=5.0Hz,4H), 5.45(m,1H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 6.97(d,J=8.0Hz,1H), 7.0-7.10((m,3H), 7.44(d,H=7.5Hz,1H), 7.60(d,J=15.0Hz,1H), 8.38(m,1H). MS(APCI) m/z 499(M+H)+. C25H26N2O7S·0.11H2O에 대한 계산치: C, 59.99; H, 5.28; N, 5.60 실 측치: C, 59.98; H, 5.42; N, 5.91.
실시예 204
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시아미도피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 이소니페코타미드로 대체하여 실시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. m.p. >230℃. 1H NMR(CDCl3, 500MHZ) δ 1.35(m,1H) 1.60(m,1H), 1.72(m,1H), 1.68(m,1H), 2.20(m,1H), 2.75(m,1H), 3.04(m,1H), 3.20(m,1H), 4.20(m,1H), 4.32(m,4H), 6.85(d,J=8.5Hz,1H), 7.04(d,J=8.5Hz,1H), 7.09(dd,J=2.0,8.5Hz,1H), 7.26(s,1H), 7.37(d,J=16.0Hz,1H), 7.47(d,J=16.0Hz,1H), 8.58(d,J=2.0Hz,1H). MS(APCI) m/z 470(M+H)+. C23H23N3O6S·0.13 H2O에 대한 계산치: C, 58.55; H, 4.97; N, 8.91 실측치: C, 58.41; H, 5.14 N, 9.30.
실시예 205
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 Boc-피페라진으로 대체하여 실시예 196에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. m.p. 165-167℃. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.48(s,9H), 3.50(m,4H), 3.65(br,m,4H), 4.32(m,4H), 6.89(d,J=5.0Hz,1H), 6.92(m,1H), 6.97(d,J=8.0Hz,1H), 7.05(dd,J=2.0,8.5Hz,1H), 7.10(d,J=2.0Hz,1H), 7.45(m,1H), 7.63(d,J=15.5Hz,1H), 8.40(m,1H). MS(APCI) m/z 528(M+H)+. C26H29N3O7S에 대한 계산치: C, 59.19; H, 5.54; N, 7.96 실측치: C, 58.85; H, 5.69; N, 8.20.
실시예 206
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((syn-3,5-디메틸모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.10-1.18(m,12H); 2.29-2.39(m,1H); 2.67-2.78(m,1H); 3.30-3.53(m,3H); 4.17-4.38(m,2H); 6.63(d,J=8.8Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.92(dd,J=8.8,1.5Hz,1H); 8.66(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 441. C24H28N2S1O4에 대한 계산치: C, 65.43; H, 6.41; N, 6.36. 실측치: C, 65.69; H, 6.70; N, 6.17.
실시예 207
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((anti-3,5-디메틸모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO- d6, 300MHz) δ 1.07-1.12(m,6H); 1.15(d,J=6.6Hz,6H); 3.32-3.48(m,3H); 3.60-3.83(br m,2H); 3.87-3.98(m,2H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.93(dd,J=8.8,1.8Hz,1H); 8.64(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 441.
실시예 208
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.08-1.26(m,3H); 2.52-3.16(br m,4H); 3.25-3.40(m,1H); 3.41-4.26(br m,5H); 6.61-6.67(br m,1H); 7.30-7.62(m,6H); 7.78-7.93(br m,1H); 8.58-8.64(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 484. C25H29N 3S1O5에 대한 계산치: C, 62.09; H, 6.04; N, 8.69. 실측치: C, 61.96; H, 6.28; N, 8.49.
실시예 209
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-이소프로폭시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.07-1.21(br m,6H); 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 2.52-3.16(br m,4H); 3.30-3.40(m,1H); 3.41-4.24(br m,3H); 4.81-4.97(m,1H); 6.61-6.68(br m,1H); 7.32-7.63(m,6H); 7.87-7.92(br m,1H); 8.60-8.66(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 498. C26H31N3S1O5에 대한 계산치: C, 62.76; H, 6.28; N, 8.44. 실측치: C, 62.51; H, 6.52; N, 8.14.
실시예 210
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(디메틸아미노카르보닐)-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 2.14(s,3H); 2.82,2.84(s,3H); 3.12(s,3H); 2.12-4.24(br m,8H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.32-7.62(m,6H); 7.87-7.94(br m,1H); 8.60-8.66(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 497. C26H32N4S 1O4·042H2O에 대한 계산치: C, 61.94; H, 6.56; N, 11.11. 실측치: C, 62.00; H, 6.78; N, 10.89.
실시예 211
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보메톡시-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.59-1.75(br m,2H); 2.50-3.14(br m,1H); 3.30-3.40(m,1H); 3.60,3.61(s,s,3H); 4.01-4.44(br m,4H); 5.05-5.10(br m,1H); 6.63(d,J=8.5Hz,1H); 7.34-7.62(m,6H); 7.87-7.94(br m,1H); 8.60-8.66(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 485.
실시예 212
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H); 1.49-1.90(br m,2H); 2.75-3.14(br m,1H); 3.30-3.40(m,1H); 3.40-4.23(br m,5H); 4.38-4.52(m,1H); 4.60-4.73(m,1H); 6.61-6.66(m,1H); 7.27-7.61(m,6H); 7.84-7.93(br m,1H); 8.54-8.63(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 457. C24H28N2S1O5 ·047H2O에 대한 계산치: C, 61.97; H, 6.27; N, 6.02. 실측치: C, 62.02; H, 6.49; N, 5.90.
실시예 213
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.80(s,1H), 7.66(d,1H,J=15.4Hz), 7.45(dd,1H,J=1.6,7.5Hz), 7.48(m,2H), 7.01(d,1H,J=6.6Hz), 6.95(d,1H,J=6.8Hz), 6.90(m,2H), 5.34(br s,1H), 4.66(m,2H), 3.76(s,3H), 3.73(s,3H), 3.18(m,1H), 3.00(m,3H). MS(SEI) m/z 553, 575.
실시예 214
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.79(s,1H), 7.64(d,1H,J=15.3Hz), 7.45(dd,1H,J=1.7,7.8Hz), 7.4-7.35(m,2H), 7.01(d,1H,J=8.1Hz), 6.97(dd,1H,J=1.2,7.6Hz), 6.87-7.91(m,2H), 5.36(br s,1H), 3.98(q,2H,J=6.9Hz), 3.90(m,1H), 3.78(s,3H), 3.65(m,1H), 3.42(m,1H), 2.85(m,1H), 2.32(s,3H), 2.24(m,1H), 2.19(m,1H), 1.18(t,3H,J=6.9Hz). MS(ESI) at m/z 509, 531.
실시예 215
(2-에톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시-4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.10(m,1H), 7.68(m,1H), 7.42(m,2H), 7.30(m,1H), 7.20(d,1H,J=15.6Hz), 7.10(d,1H,J=8.1Hz), 7.04(d,1H,J=8.5Hz), 6.98(d,1H,J=7.5Hz), 4.65(br s,1H), 4.53(m,2H), 4.05(m,2H), 4.00(q,2H,J=6.9Hz) 3.57(s,3H), 1.09(t,3H,J=6.9Hz). MS(SEI) m/z -537, -569.
실시예 216
(인돌-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 6-브로모인돌로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였으며, 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.03(s,3H), 3.40-3.77(m,8H), 6.52-6.55(m,1H), 6.60(d,J=8.4Hz,1H), 7.13(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.27(d,J=15.6Hz,1H), 7.40(d,J=15.6Hz,1H), 7.43(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.51(t,J=3.0Hz,1H), 7.64(m,1H), 7.70(d,J=8.4Hz,1H), 7.99(d,J=1.8Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 440, 442.
실시예 217
(1-에틸-1,3-(디메틸아미노메틸)인돌-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 7-브로모-3-N,N-디메틸메틸-N-에틸 인돌로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담갈색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.30(t,J=7.05Hz,3H), 2.14(s,3H), 2.41(s,6H), 2.93-3.05(m,2H), 3.47-3.55(m,2H), 3.55-3.87(m,6H), 6.42(d,J=8.4Hz,1H), 6.85(d,J=15.6Hz,1H), 7.09(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.17(d,J=8.4Hz,1H), 7.23(d,J=8.4Hz,1H), 7.43(dd,J=0.9,7.8Hz,1H), 7.52(d,J=2.1Hz,1H), 7.54(d,J=15.6Hz,1H), 7.81(dd,J=0.9,7.8Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)- at m/z 525, 527.
실시예 218
(5-에톡시벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 6-브로모-5-에톡시벤조디옥산으로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 백색 고형물로서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.28(t,J=7.2Hz,3H), 2.14(s,3H), 3.54(br s,2H), 3.60-3.88(m,6H), 4.06(q,J=7.2Hz,2H), 4.33(s,4H), 6.70(d,J=8.4Hz,1H), 6.73(d,J=8.4Hz,1H), 6.78(d,J=15.6Hz,1H), 6.98(d,J=8.4Hz,1H), 7.17(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.50(d,J=1.8Hz,1H), 7.57(d,J=15.6Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 503, 505.
실시예 219
(2-에틸-4-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 실시예 32의 과정에 따라서 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHZ) δ 8.43(d,1H,J=2.0Hz), 7.64(d,1H,J=15.6Hz), 7.58(d,1H,J=2.0Hz), 7.40-7.48(m,3H), 6.90(d,1H,J=15.2Hz), 6.90(d,1H,J=8.5Hz), 3.63-3.77(m,6H), 3.54(m,2H), 2.72(q,2H,J=7.5Hz), 2.15(s,3H), 1.18(t,3H,J=7.5Hz). MS(ESI) m/z 518, 520, 542, 627. C23H24Br1N3O4S에 대한 계산치: C, 53.08; H, 4.60; N, 7.93 실 측치: C, 53.29; H, 4.67 N, 8.11.
실시예 220
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에서 실시예 203의 화합물을 가수 분해함으로써 제조하여 담황색 고형물을 얻었다. m.p. 165℃(분해). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.15-1.52(m,3H), 1.46-1.62(m,2H), 2.32(m,1H), 2.80(m,1H), 3.45(br,1/2H), 4.00(br,1/2H), 4.44(br,1/2H), 4.800(br,1/2H), 6.83(d,J=8.0Hz,1H), 7.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.09(dd,J=2.0,14.0Hz,1H), 7.15(d,J=2.0Hz,1H), 7.20(d,J=15.5Hz,1H), 7.35(d,J=15.5Hz,1H), 7.73(m,1H), 8.52(m,1H). MS(ESI)(M+H)+ at m/z 469(M-H)+, 471(M+H)+. C23H21N2O7SNa·NaOH·2.7H2O에 대한 계산치: C, 47.54; H, 4.75; N, 4.82. 실측치: C, 47.18; H, 4.36; N, 4.89.
실시예 221
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물을 CH2Cl2 중의 TFA로 화합물 33을 탈보호시킴으로써 제조하였다. 생성된 유리 염기를 실온에서 아세토니트릴 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 와 TEA로 처리하고, 이어서 CH2Cl2 중의 TFA로 탈보호시켜서 연한색 고형물을 얻었다. m.p. 120℃(분해). 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 3.20-3.45(m,4H), 4.20(s,2H), 3.50-3.80(m,4H), 4.28-446(m,4H), 6.86(d,J=8.5Hz,1H), 7.04(m,J=8.0Hz,1H), 7.09(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.15(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(d,J=15.5Hz,1H), 7.56(d,J=15.0Hz,1H), 7 90(dd,J=2.0,8.5Hz,1H), 8.63(m,1H). MS(ESI) m/z 484(M-H)+, 486(M+H)+. C23H21N3O7S·1.19CF 3COOH·1.34 H2O에 대한 계산치: C, 47.63; H, 4.11; N, 6.89. 실측치: C, 47.97; H, 4.51; N, 6.49.
실시예 222
(3-모르폴리노페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
출발 물질로서 실시예 103의 화합물을 사용하여 실시예 62의 과정을 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.80(s,1H), 7.64(d,1H,J=15.4Hz), 7.43(m,1H), 7.32(t,1H,J=8.1Hz), 7.08(m,2H), 6.99(m,2H), 6.84(d,1H,J=15.4Hz), 3.87(t,4H,J=4.8Hz), 3.63-3.79(m,6H), 3.50-3.55(m,2H), 3.18(t,4H,J=4.8Hz), 2.10(s,3H). MS(ESI) m/z 520, 542, 1061.
실시예 223
(5-에톡시벤조디옥산-8-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 8-브로모-5-에톡시벤조디옥산으로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였으며, 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.52(t,J=7.2Hz,3H), 2 15(s,3H), 3 48-3.59(m,2H), 3.59-3.85(m,6H), 4.16(q.J=7.2Hz,2H), 4.22-4.30(m,2H), 4.30-4.40(m,2H), 6.59(d,J=8.7Hz,1H), 6.63(d,J=8.7Hz,1H), 6.78(d,J=15.6Hz,1H), 7.08(d,J=8.7Hz,1H), 7.17(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.51(d,J=2.1Hz,1H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 503, 505.
실시예 224
(5-클로로-8-에톡시퀴놀린-7-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
5-요오도인돌을 5-클로로-8-에톡시-7-요오도퀴놀린으로 대체하여 실시예 85에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였으며, 백색 고형물로서 단리하였다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.37(t,J=7.2Hz,3H), 2.04(s,3H), 3.41-3.82(m,8H), 4.46(q,J=7.2Hz,2H), 7.29(s,1H), 7.37(d,J=8.4Hz,1H), 7.42(d,J=15.6Hz,1H), 7.51(d,J=15.6Hz,1H), 7.68(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.74(dd,J=3.9,8.4Hz,1H), 8.15(s,1H), 8.55(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 9.05(dd,J=1.8,3.9Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 530, 532, 534.
실시예 225
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 225A
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(카르복시)에테닐)페닐]설파이드
K2CO3(911 mg, 6.6 mmol)와 함께 무수 DMF 5 ㎖ 중의 4-클로로-3-니트로신남산(500 mg, 2.2 mmol)의 교반 혼합물에 DMF 1 ㎖ 중의 2-이소프로필벤젠티올(372 ㎖, 2.2 mmol)을 적가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새도록 70℃로 가열하였다. 그 다음, 물(25 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 3 N HCl로 pH=4로 산성화하였다. 탁한 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 진공 농축시켜서 점성의 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며, 더 정제하여 커플링에 사용하였다.
실시예 225B
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
벤조산을 실시예 225A로부터의 신남산으로 대체하고, 염화암모늄을 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 92에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(CDCl6, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.6Hz,6H), 1.27(t,J=7.2Hz,3H), 1.69-1.82(m,1H), 1.82-1.99(m,1H), 1.99-2.20(m,1H), 2.45-2.62(m,2H), 3.45(septet,J=6.6Hz,1H), 3.56-3.80(m,1H), 3.80-4.10(m,2H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H), 4.65-4.81(m,1H), 6.69(d,J=8.4Hz,1H), 7.00(br s,1H), 7.31(dd,J=2.4,6.9Hz,1H), 7.42(br d,J=8.4Hz,1H), 7.51(d,J=I5.6Hz,IH), 7.52(overIapping d,2H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H), 8.43(s,1H) MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 483.
실시예 226
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 137로부터의 에틸 에스테르를 실시예 225B로부터의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.15(d,J=6.9Hz,6H), 1.30-1.50(m,1H), 1.50-1.80(m,2H), 1.88-2.04(m,2H), 2.95-3.17(m,1H), 3.94-4.06(m,1H), 4.06-4.22(m,2H), 4.40-4.52(m,1H), 6.63(d,J=8.7Hz,1H), 7.33-7.53(m,3H), 7.56-7.68(m,3H), 7.91(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 8.63(d,J=8.4Hz,1H). MS(APCI+)(M+H)+ at m/z 455.
실시예 227
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((3-에탄술포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
염화메틸렌 1 ㎖ 중의 실시예 226으로부터의 유리 산(50 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 에틸 설폰아미드(18 mg, 0.17 mmol), EDAC(25 mg, 0.13 mmol) 및 DAMP(2.7 mg, 0.022 mmol)를 순차적으로 가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압 하에 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 Alltech sep-pak 상에서 EtOAc 중의 1% MeOH로 용출시키면서 정제하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 30 mg(50% 수율)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.3Hz,6H), 1.34(t,J=7.5Hz,3H), 1.61-1.74(m,2H), 1.84-2.04(m,1H), 2.13-2.35(m,1H), 2.60-2.75(m,2H), 344(p,J=7.5Hz,2H), 3.53-3.66(m,1H), 3.66-3.85(m,2H), 4.00-4.18(m,1H), 6.71(d,J=8.7Hz,1H), 6.88(d,J=15.6Hz,1H), 7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.41(d,J=1.8,8.4Hz,1H), 7.51(d,J=1.8Hz,1H), 7.54(d,J=8.4Hz,1H), 7.67(d,J=15.6Hz,1H), 8.43(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ at m/z 546.
실시예 228
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4(E-(((3-(4-메틸피페라진)설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
에틸 설폰아미드를 N-메틸피페라진 설폰아미드로 대체하여 실시예 228에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.5Hz,6H), 1.40-2.10(m,9H), 2.60(s,3H), 2.60-2.76(m,4H), 2.90(br s,3H), 3.44(septet,J=6.5Hz,1H), 3.52-4.08(m,4H), 6.71(d,J=8.4Hz,1H), 6.95(d,J=15.6Hz,1H), 7.31(d,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.43-7.57(m,4H), 7.64(d,J=15.6Hz,1H), 8.44(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ at m/z 616 C29H37 N5O6S2·1.13 H2O에 대한 계산치: C, 54.76; H, 6.22; N, 11.01. 실측치: C, 54.78; H, 6.11; N, 10.87.
실시예 229
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4(E-(((3-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
에틸 설폰아미드를 p-톨루엔설폰아미드로 대체하여 실시예 228에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 담황색 고형물로 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=6.5Hz,6H), 1.75-1.94(m,2H), 2.05-2.24(m,1H), 2.40(s,3H), 2.48-2.60(m,2H), 3.45(septet,J=6.5Hz,1H), 3.50-3.85(m,3H), 3.85-4.12(m,1H), 6.72(d,J=8.4Hz,1H), 6.86(d,J=15.6Hz,1H), 7.27-7.34(m,2H), 7.43(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.50(over1apping d,1H), 7.53(d,J=8.4Hz,2H), 7.55(d,J=8.4Hz,1H), 7.92(d,J=8.4Hz,2H), 8.44(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ at m/z 608.
실시예 230
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4(E-((3-메틸-4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 과정에 따라서 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 0.94-1.18(m,3H); 1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.98-2.08(br m,3H); 2.69- 3.74(br m,4H); 4.02-4.65(br m,4H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.31-7.63(m,6H); 7.88-7.96(br m,1H); 8.65(br s,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 468. C25H29N3 S1O40.1H2O에 대한 계산치: C, 63.91; H, 6.70; N, 8.94. 실측치: C, 63.54; H, 6.41; N, 8.67.
실시예 231
(2-히드록시페닐)-[2-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 과정에 따라서 표제 화합물을 백색 고형물로 얻었다. m.p. 157-158℃. 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.60-3.76(m,8H), 6.42(s,IH), 6.57(d,J=9hz,IH), 6.76(d,J=15Hz,1H), 6.99-7.04(m,1H), 7.10-7.20(m,2H), 7.42-7.55(m,4H), C19H18ClNO3S에 대한 계산치: C, 60.71; H, 4.83; N, 3.73. 실측치: C, 60.48; H, 5.05; N, 3.69
실시예 232
(1-(카르복시메틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
무수 DMSO 1 mL 중의 실시예 85의 인돌 화합물(35 mg, 0.080 mmol)의 교반된 용액에 분쇄된 KOH(18 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후, tert-부틸 브로모아세테이트(23.5 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 3N HCl로 산성화시 켜 pH = 3으로 만들었다. 표제 화합물(25 mg, 63%)을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 2.04(s,3H), 3.38-3.80(m,8H), 4,59(s,2H), 6.45(d,J=3.0Hz,1H), 6.52(d,J=8.7Hz,1H), 7.21(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.25(d,J=15.6Hz,1H), 7.38(d,J=15.6Hz,1H), 7.40(d,J=3.0Hz,1H), 7.47(d,J=8.4Hz,1H), 7.80(d,J=2.1Hz,1H), 7.97(s,1H). MS(ESI+)(M-H)+ m/z 496, 498.
실시예 233
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 2-브로모티오페놀을 6-메르캅토벤젠디옥산으로 대체하여 실시예 84에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.15(s,3H), 3.46-3.89(m,8H), 4.30(dd,J=2.1,6.0Hz,4H), 6.84(d,J=15.0Hz,1H), 6.92(d,J=8.4Hz,1H), 6.97-7.10(m,3H), 7.42(d,J=8.4Hz,1H), 7.64(d,J=15.0Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(ESI+) m/z 493(M+H)+.
실시예 234
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 절차에 따라 제조하여 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.1Hz,6H), 1.58-1.68(m,2H), 1.85-1.97(m,2H), 2.18-2.24(m,2H), 3.10-3.22(m,4H), 3.30-3.39(m,3H), 6.65-6.72(m,2H), 7.32-7.45(m,2H), 7.57-7.62(m,3H), 7.76(dd,J=8.8,2.0Hz,1H), 8.11-8.17(m,1H), 8.44(d,J=2.0Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 468. C25H29N3S1 O4ㆍ0.26 CH3COOCH2CH3에 대한 계산치: C, 63.77; H, 6.39; N, 8.57. 실측치: C, 63.46; H, 6.37; N, 8.90.
실시예 235
(3-(2-모르폴리노에틸아미노)페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 103의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 62의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.78(d,1H,J=1.4Hz), 7.64(d,1H,J=15.4Hz), 7.42(d,1H,J=8.8Hz), 7.21(t,1H,J=7.9Hz), 7.12(d,1H,J=8.5Hz), 6.84(d,1H,J=15.4Hz), 6.82(m,1H), 6.76(t,1H,J=1.8Hz), 6.66(m,1H), 3.72(m,10H), 3.51-3.55(m,2H), 3.16(t,2H,J=5.9Hz), 2.64(t,2H,J=5.9Hz), 2.50(m,4H), 2.15(s,3H). MS(ESI) m/z 563.
실시예 236
(2-피롤리딘-1-일페닐)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 103의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 실시예 62의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.77(s,1H), 7.64(d,1H,J=15.4Hz), 7.40(m,1H), 7.22(d,1H,J=7.8Hz), 7.10(d,1H,J=8.8Hz), 6.82(d,1H,J=15.3Hz), 6.76(d,1H,J=7.8Hz), 6.70(t,1H,J=2.0Hz), 6.59(dd,1H,J=2.4,8.1Hz), 3.61-3.79(m,6H), 3.51-3.54(m,2H), 3.28(m,4H), 2.14(s,3H), 2 01(m,4H). MS(ESI) m/z 504.
실시예 237
(3-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.40(d,1H,J=1.5Hz), 7.75(m,1H), 7.45(m,1H), 7.48-7.56(m,2H), 7.38(t,1H,J=7.9Hz), 7.00(br,1H), 6.87(d,1H,J=9.5Hz), 4.16(q,2H,J=7.1Hz), 3.99(br,2H), 3.70(br,1H), 3.30(br,1H), 3.00(br,1H), 2.55(s,1H), 2.10(m,1H), 1.89(br,1H), 1.85(br,1H), 1.27(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 519, 521. C23H23BrN2O5Sㆍ0.19H2O에 대한 계산치: C, 52.84; H, 4.51; N, 5.36. 실측치: C, 52.85; H, 4.55; N, 5.28.
실시예 238
(3-브로모페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보닐) 에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.41(s,1H), 7.75(m,1H), 7.62-7.67(m,2H), 7.53(m,1H), 7.48(d,1H,J=8.8Hz), 7.38(t,1H,J=7.9Hz), 6.98(br,1H), 6.88(d,1H,J =8.5Hz), 4.18(q,2H,J=7.1Hz), 3.64-78(br,4H), 3.55(br,4H), 1.29(t,3H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 520, 522.
실시예 239
(2-(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 5-요오도인돌을 2-히드록시메틸-6-브로모벤조티옥산과 2-히드록시메틸-7-브로모벤조디옥산과의 혼합물로 대체하여 실시예 85에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 레지오이성질체의 3:2 혼합물) δ 2.15(s,3H), 3.46-3.83(m,8H), 3.83-4.01(m,2H), 4.10-4.42(m,4H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.79(d,J=15.9Hz,1H), [6.95(d), 6.98(d), J=4.8Hz, 전체 중의 1H], [7.04(t), 7.07(t), J=1.5Hz,전체 중의 1H], [7.10(d), 7.11(d), J=2.4Hz,전체 중의 1H], 7.19(d,J=8.4Hz,1H), 7.53(s,1H), 7 58(d,J=15.6Hz,1H). MS(APCI+) E(M+H)+ m/z 489.
실시예 240
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프 로프-1-일아미노)카르보닐)에틸)페닐]설파이드
표제 화합물은 1-아세틸피페라진을 3-아미노프로필-1-피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 233에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.69-1.80(m,2H), 2.08(p,J=7.5Hz,2H), 2.44(t,J=7.5Hz,2H), 3.27-3.48(m,6H), 4.24-4.34(m,4H), 6.44(d,J=15.6Hz,1H), 6.90(d,J=8.4Hz,1H), 7.00(d,J=8.4Hz,1H), 7.01(dd,J=2.7,8.4Hz,1H), 7.06(d,J=2.7Hz,1H), 7.08(s,1H), 7.40(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 7.53(d,J=15.6Hz,1H), 7.75(d,J=2.1Hz,1H) MS(ESI+)(M+H)+ m/z 507.
실시예 241
(3-(디메틸아미노메틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 186의 인돌을 실시예 85의 인돌로 대체하여 실시예 217에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.15(s,3H), 2 54(s,6H), 3.47-3.85(m,8H), 4.05(s,2H), 6.56(d,J=8.7Hz,1H), 6.77(d,J=15.6Hz,1H), 7.09(d,J=8.7Hz,1H), 7.36(dd,J=1.5,8.7Hz,1H), 7.50(d,J=8.7Hz,1H), 7.52(s,2H), 7.56(d,J=15.6Hz,1H), 7.88(s,1H), 9.27(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 497,499. C26H29ClN 4O2Sㆍ0.46TFAㆍ 1.72MeOH에 대한 계산치: C, 56.89; H, 6.06; N, 9.27. 실측치: C, 56.83; H, 6.15; N, 9.46.
실시예 242
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 니페코테이트를 에틸 피페콜리네이트로 대체하여 실시예 225에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.9Hz,6H), 1.28(t,J=7.35Hz,3H), 1.34-1.62(m,2H), 1.62-1.84(m,3H), 2.32(br d,J=13.2Hz,1H), 3.33-3.54(m,1H), 3.45(septet,J=6.9Hz,1H), 3.99(br d,J=13.2Hz,1H), 4.21(q,J=7.35Hz,2H), 5.46(br s,1H), 6.69(d,J=8.7Hz,1H), 7.01(d,J=15.6Hz,1H), 7.25-7.34(m,1H), 7.42(d,J=8.7Hz,1H), 7.46-7.60(m,3H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H), 8.44(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 483.
실시예 243
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 225의 에틸 에스테르를 실시예 242의 에틸 에스테르로 대체하여 실시예 226에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.9Hz,6H), 1.40-1.89(m,5H), 2.34(br d,J=11.7Hz,1H), 3.31-3.51(m,1H), 3.44(septet,J=6.9Hz,1H), 4.01(d,J=11.7Hz,1H), 5.42(br s,1H), 6.70(d,J=7.8Hz,1H), 6.99(br d,J=15. 6Hz,1H), 7.29(td,J=2.7,6.9Hz,1H), 7.41(d,J=7.8Hz,1H), 7.45-7.58(m,3H), 7.64(d,J=15.6Hz,1H), 8.43(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 455. C24H26 N2O5S·0.08H2O에 대한 계산치: C, 63.22; H, 5.78; N, 6.14. 실측치: C, 63.21; H, 5.65; N, 6.00.
실시예 244
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 니페코테이트를 에틸 이소니페코테이트로 대체하여 실시예 225에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.9Hz,6H), 1.27(t,J=7.5Hz,3H), 1.64-1.86(m,2H), 1.94-2.09(m,2H), 2.90-3.15(m,1H), 3.15-3.39(m,1H), 3.44(septet,J=6.9Hz,1H), 3.95-4.14(m,1H), 4.16(q,J=7.5Hz,2H), 4.40-4.63(m,1H), 6 69(d,J=8.7Hz,1H), 6.98(d,J=15.6Hz,1H), 7.29(td,J=2.7,6.9Hz,1H), 7.41(d,J=8.4Hz,1H), 7.46-7.60(m,3H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H), 8.43(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 483.
실시예 245
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 225의 에틸 에스테르를 244의 에틸 에스테르로 대체하 여 실시예 226에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.18(d,J=6.9Hz,6H), 1.65-1.89(m,2H), 1.97-2.14(m,2H), 2.59-2.74(m,1H), 2.93-3.20(m,1H), 3.20-3.42(m,1H), 3.44(septet,J=6.9Hz,1H), 3.97-4.18(m,1H), 4.40-4.65(m,1H), 6.70(d,J=8.7Hz,1H), 6.97(d,J=15.6Hz,1H), 7.30(td,J=2.7,6.9Hz,1H), 7.41(d,J=8.7Hz,1H), 7.46-7.65(m,3H), 7.60(d,J=15.6Hz,1H), 8.43(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 455.
실시예 246
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-(((4-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 226의 산을 245의 산으로 대체하여 실시예 229에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.9Hz,6H), 1.18-1.39(m,2H), 1.67-1.79(m,2H), 2.39(s,3H), 2.60-2.75(m,1H), 2.96-3.14(m,1H), 3.26-3.42(m,1H), 3.34(septet,J=6.9Hz,1H), 4.10-4.42(m,2H), 6.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.32-7.43(m,4H), 7.45(d,J=15.6Hz,1H), 7.58(d,J=8.4Hz,2H), 7.60(d,J=3.6Hz,1H), 7.78(d,J=8.4Hz,2H), 7.87(dd,J=2.7,8.4Hz,1H), 8.60(d,J=2.7Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 606. C31H33N3O6S2ㆍ0.26H2O에 대한 계산치: C, 60.80; H, 5.52; N, 6.86. 실측치: C, 60.85; H, 5.84; N, 6.61.
실시예 247
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 1.53-1.70(br m,2H), 2.92-3.52(br m,1H), 3.30-3.40(m,1H), 3.98-4.44(br m,4H), 4.90-5.20(br m,1H), 6.63(d,J=8.5Hz,1H), 7.34-7.62(m,6H), 7.87-7.94(br m,1H), 8.58-8.64(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 471. C24H26N2S1O6에 대한 계산치: C, 61.26; H, 5.57; N, 5.95. 실측치: C, 61.05; H, 5.85; N, 5.73.
실시예 248
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 흡습성 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.0Hz,3H), 1.54(m,1H), 1.65- 1.80(m,2H), 2.10(m,1H), 2.54(m,1H), 2.92-3.40(m,2H), 3.60-4.10(m,2H), 4.14(q,J=7.0Hz,2H), 4.25-4.32(m,4H), 6.91(d,J=7.5Hz,1H), 7.00(dd,J=2.0,15.0Hz,3H), 7.05(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(d,J=8.0,1H), 7.56(d,J=15.0Hz,1H), 7.76(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 522(M+H)+. C26 H26F3NO5S에 대한 계산치:C, 59.88; H, 5.02; N, 2.69. 실측치: C; 59.92; H, 5.39; N, 2.56.
실시예 249
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 피페콜리네이트로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.28(t,J=7.0Hz,3H), 1.35-1.54(m,2H), 1.64-1.82(m,3H), 2.30(m,1H), 3.40(m,1H), 4.00(m,1H), 4.22(q,J=7.0Hz,2H), 4.26-4.34(m,4H), 5.48(m,1H), 6.91(d,J=8.5Hz,1H), 6.98(m,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,2H), 7.06(d,J=2.0Hz,1H), 7.41(d,J=8.0Hz,1H), 7.57(d,J=15.0Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 522(M+H)+. C26H26F3NO5S에 대한 계산치: C; 59.88; H, 5.02; N, 2.69. 실측치: C, 60.25; H, 5.I2; N, 2.55.
실시예 250
(벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 화합물 198을 가수분해시 킴으로써 제조하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.44(m,2H), 1.78(m,2H), 2.04(m,2H), 2.82(m,1H), 4.02-4.20(m,2H), 4.4.20-4.35(m,4H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 6.97(d,J=8.0Hz,1H), 7.05(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.10(d,J=2.0Hz,1H), 7.15(br,1H), 7,44(m 1H), 7.60(br,1H), 8.40(s,1H). MS(ESI) m/z 469(M-1)-.
실시예 251
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.75(s,IH), 7.60(d,1H,J=15.0Hz), 7.40(br,1H), 7.06(d,1H,J=2.2Hz), 6.96-7.02(m,3H), 6.90(d,1H,J=8.5Hz), 4.30(m,5H), 3.99(br,2H), 3.29(br,2H), 2.60(br,2H), 1.85(br,2H). MS(ESI) m/z -492.
실시예 252
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 에틸 이소니페코테이트로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 점착성 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.0Hz,3H), 1.68-1.80(m,2H), 1 98-2 10(,2H), 2.54-2.70(m,2H), 3.00-3.30(br,2H), 4.15(m,3H), 4.26-4.34(m,4H), 6.90(d, J=8.0Hz,2H), 7.00(dd,J=2.0,8.0Hz,2H), 7.06(d,J=2.0Hz,1H), 741(m,1H), 7.50(br,1H), 7.75(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 522(M+H)+. C24H22F 3NO5S·0.1H2O에 대한 계산치: C, 58.20; H, 4.52; N, 2.83. 실측치: C, 58.14; H, 4.69; N, 2.76.
실시예 253
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 1-Boc-3-카르보메톡시피페라진으로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 85℃~87℃)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.46(s,9H), 2.90-3.00(m,2H), 3.08-3.20(m,2H), 3.76(s,3H), 3.90(m,1H), 4.25-4.34(m,4H), 4.58-4.66(m,2H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(m,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,2H), 7.06(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(m,1H), 7.62(br,1H), 7.76(s,1H). MS(APCI) m/z 609(M+H)+. C29H31F3N2O7S에 대한 계산치: C, 57.23; H, 5.13; N, 4.60. 실측치: C, 57.09; H, 5.25; N, 4.37.
실시예 254
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 255의 화합물을 CH2Cl2 중에서 메틸 클로로포르메이트 및 피리딘으로 실온 하에 처리하여 제조함으로써 백색 포움을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.00(m,1H), 3.18(m,1H), 3.60(m,1H), 3.72(s,3H), 3.76(s,3H), 3.90(m,1H), 4.10(br,1H), 4.28-4.34(m,4H), 4.64(m,1H), 5.32(m,1H), 6.85(d,J=15.5Hz,1H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 6.98(m,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.08(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(d,J=8.0Hz,1H), 7.64(d,J=15.0Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 567(M+H)+. C26H25F3N2O 7S에 대한 계산치: C, 55.12; H, 4.45; N, 4.94. 실측치: C, 55.18; H, 4.70; N, 4.68.
실시예 255
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 253의 화합물을 CH2Cl2 중에서 TFA로 탈보호시켜 제조함으로써 담황색 고형물(m.p.: 70℃∼72℃)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.90(m,1H), 3 05(m,1H), 3.35(m,1H), 3.68(m,1H), 3.80(s,3H), 400(m,1H), 4.25-4.34(m,4H), 4,70(br,1H), 5.46(m,1H), 6.84(d,J=15.5Hz,1H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 6.96-7.04(m,2H), 7.06(m,1H), 7.40(d,J=8.0Hz,1H), 7.65(d,J=15.5Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(CI/NH3) m/z 509(M+H)+. C24H23F3N 2O5S·1.55H2O에 대한 계산치: C, 53.74; H, 4.90; N, 5.22. 실측치: C, 54.04; H, 4.59; N, 4.82
실시예 256
(2-메틸-3-(카르보에톡시메틸)인돌-5-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 256A
(4-브로모페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
브로마이드는 2-브로모티오페놀을 4-브로모티오페놀로 대체하고, 3,4-디클로로벤즈알데히드를 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체하여 실시예 12에 설명된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 256B
(4-히드라지노페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, 벤조페논 히드라존
톨루엔 10 mL 중의 상기 설명한 브로마이드(1.0 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(9.5 mg, 0.04 mmol), BINAP(40 mg, 0.06 mmol) 및 벤조페논 히드라존(437 mg, 2.12 mmol)과 함께 NaOt-Bu(285 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 2 분 동안 발포시킨 후, 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 이어서, 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트에 여과시킨 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농 축시키고, 잔류물을 10%∼30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 170 mg(13%)을 담갈색 발포성 고형물로서 얻었다.
실시예 256C
(2-메틸-3-(카르보에톡시메틸)인돌-5-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
에탄올 2 mL 중의 히드라존(90 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 레부닐산(levunilic acid)(24 ㎖, 23 mmol) 및 p-TsOH(146 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실시예 38B에 설명된 바와 같은 길슨 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 6.0 mg(7%)을 담갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.20(t,J=7.4Hz,3H), 2.46(s,3H), 3.55-3.83(br m,8H), 3.67(s,2H), 4.12(q,J=7.4Hz,2H), 6.79(d,J=15.3Hz,1H), 6.84(d,J=8.4Hz,1H), 7.23-7.31(m,2H), 7.34(d,J=8.4Hz,1H), 7.60(d,J=15.3Hz,1H), 7.76(s,1H), 7.80(s,1H), 8.04(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 533.
실시예 257
(1-(2-메톡시에틸)인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카 르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 tert-부틸 브로모아세테이트를 브로모에틸메틸 에테르로 대체하여 실시예 232에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.14(s,2H), 3.35(s,3H), 3.46-3.56(m,2H), 3.56-3.80(m,6H), 3.75(t,J=5.6Hz,2H), 4.33(t,J=5.6Hz,2H), 6.54(d,J=3.3Hz,1H), 6.61(d,J=8.7Hz,1H), 6.75(d,J=15.3Hz,1H), 7.09(dd,J=2.1,11.7Hz,1H), 7.26(중첩 d,1H), 7.36(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.44(d,J=8.7Hz,1H), 7.51(d,J=2.1Hz,1H), 7.56(d,J=15.3Hz,1H), 7.88(d,J=1.5Hz,1H). MS(ESI-)(M+H)+ m/z 498, 500.
실시예 258
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-(4-(E-((3-아세톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H), 1.51-1.90(br m,2H), 1.92-2.06(m,3H), 2.50-3.21(br m,2H), 3.30-3.40(m,1H), 3.40-4.44(br m,5H), 4.88-4.97(br m,1H), 6.63(d,J=8.5Hz,1H), 7.31-7.62(m,6H), 7.87-7.94(br m,1H), 8.58-8.64(br m, 1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 499. C26H30N2S1 O6ㆍ0.29H2O에 대한 계산치: C, 61.98; H, 6.12; N, 5.56. 실측치: C, 62.00; H, 6.35; N, 5.55.
실시예 259
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-(4-(E-((3-(디메틸아미노카르보닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 1 54-1.75(br m,2H), 2.81, 2.82(br s,br s,3H), 3.00,3.04(br s,br s,3H), 2.75-3.60(br m,3H), 3.30-3.40(m,1H), 3.90-4.28(br m,2H), 4.95-5.28(br m,1H), 6.61-6.66(m,1H), 7.34-7.62(m,6H), 7.87-7.94(br m,1H), 8.58-8.63(br m,1H). MS(ESI)(M+H)+ m/z 498. C26H31N3S1O5ㆍ0.34H2O에 대한 계산치: C, 61.99; H, 6.34; N, 8.34. 실측치: C, 61.96; H, 6.37; N, 8.56.
실시예 260
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-(4-(E-((3-시아노모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 3.30-3.40(m,1H), 3.30-4.16(br m,5H), 4.20-4.29(br m,1H), 5.07(t,J=3.5Hz,1H), 6.65(d,J=8.8Hz,1H), 7.32-7.44(m,2H), 7.54-7.62(m,4H), 7.91(dd,J=8.8,2.0Hz,1H), 8.67(d,J =2.0Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 438. C23H23N3S1O 4ㆍ0.25C6H14에 대한 계산치: C, 64.11; H, 5.82; N, 9.15. 실측치: C, 63.99; H, 6.00; N, 9.12.
실시예 261
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-(4-(E-((3-카르보에톡시모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H), 1.12-1.27(m,3H), 3.30-3.40(m,1H), 3.15-4.33(br m,9H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H), 7.32-7.42(m,2H), 7.50-7.62(m,4H), 7.88-7.96(br m,1H), 8.65(br s,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 485. C25H28N2S1O6에 대한 계산치: C, 61.97; H, 5.82; N, 5.78. 실측치: C, 61.83; H, 6.07; N, 5.74.
실시예 262
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-(4-(E-((3-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 260의 화합물(160 mg, 0.336 mmol), 나트륨 아지드(56.6 mg, 0.872 mmol), n-Bu3SnCl 및 THF를 반응 튜브에 혼합하고, 질소로 세정한 후, 가열하여 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N HCl 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그에 여과시켜 원하는 물질 96 mg(56% 수율)을 얻 었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 2.96-4.62(br m,7H), 4 77(dd,J=10.5,2.7Hz,1H), 6.58-6.67(m,1H), 7.32-7.62(m,6H), 7.92(dd,J=8.8,2.0Hz,1H), 8.62-8.67(br m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 481. C23H24N6S1O4ㆍ1.2H2O에 대한 계산치: C, 54.93; H, 5.31; N, 16.71. 실측치: C, 54.97; H, 5.12; N, 16.50.
실시예 263
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 252의 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해하여 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 88℃(분해))을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.40(m,2H), 1.98(m,2H), 2.95(m,1H), 3.15(m,1H), 3.45(m,1H), 4.20(m,2H), 4.35(m,4H), 7.00(m,4H), 7.20(m,2H), 7.90(m,1H), 8.20(m,1H), 12.30(s,1H). MS(APCI) m/z 494(M+H)+. C24H22F3NO5S·0.1H 2O에 대한 계산치: C, 58.20; H, 4.52; N, 2.83. 실측치: C, 58.14; H, 4.69; N, 2.76.
실시예 264
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 249의 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해하여 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 90℃(분해))을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.15-1.50(m,2H), 1.50-1.70(m,2H), 2.16(m,1H), 2.56(m,1H), 3.15(m,1H), 4.30(s,4H), 4.32(m,1H), 5.20(m,1H), 7.02(m,4H), 7.30-7.52(m,2H), 7.84(m,1H), 8.15(s,1H). MS(APCI) m/z 494(M+H)+ C24H22F3NO 5ㆍ0.3H2O에 대한 계산치: C, 57.78; H, 4.57; N, 2.81. 실측치: C, 57.87; H, 4.57; N, 2.76.
실시예 265
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보메톡시피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.76(s,1H), 7.62(d,1H,J=I5.0Hz), 7.40(d,1H,J =8.6Hz) 7.06(d,1H,J=2.IHz), 6.98-7.04(m,2H), 6.91(d,1H, J=8.4Hz), 6.84(d,1H,J=15.6Hz), 4.31(m,4H), 4.18(q,2H,J=7.1Hz), 3.68(br,4H), 3.54(br s,4H), 1.29(t,3H,J=7.2Hz). MS(ESI) m/z 523, 545, 1045, 1067.
실시예 266
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-아자-6,9-디오옥사스피로[5.4]데칸-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.13(s,1H), 7.84(d,1H,J=9.0Hz), 7.48(d,1H,J=15.4Hz) 7.38(d,1H,J=15.4Hz), 6.98-7.06(m,4H), 4.30(m,4H), 3.92(s,4H), 3.74(br,2H), 2.62(br,2H), 1.63(br,4H). MS(ESI) m/z 508, 1015.
실시예 267
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로-4-(E-((4-(벤즈이미다졸론-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.32(s,1H), 7.79(s,1H), 7.66(d,1H,J=15.4Hz), 7.44(d,1H,J=8.5Hz), 7.0-7.12(m,6H), 6.94(d,1H,J=9.9Hz), 6.90(d, 1H,J=2.6Hz), 4.98(m,1H), 4.59(m,1H), 4.20(m,5H), 3.31(br,1H), 2.83(br,1H), 2.40(m,2H), 1.98(m,2H). MS(ESI) m/z 582, 604, 1163, 1185.
실시예 268
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.75(s,1H), 7.67(d,1H,J=15.4Hz) 7.40(d,1H,J =8.1Hz), 7.06(d,1H,J=2.4Hz), 6.96-7.02(m,2H), 6.90(d,1H,J=8.2Hz), 4.28(m,4H), 3.95(br,2H), 3.50(m,1H), 2.82(s,3H), 2.40(m,1H), 2.15(br,1H), 1.88(br,1H), 1.73(br,2H). MS(ESI) m/z 507, 529, 1035.
실시예 269
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르보메톡시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논을 2-카르보메톡시-1-메톡시카르보닐피페라진으로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물(m.p.: 56℃(분해))로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.70-3.50(br,4H), 3.70(s,3H), 3.76(d,J=9.0Hz,3H), 4,00(m,1H), 4.20(m,4H), 4.50-5.00(br,2H), 6.91(d,J=8.5Hz,1H), 6.92-7.02(m,2H), 7.07(d,J=2.0Hz,1H), 7.25(m,1H), 7.40(m,1H), 7.60(m,1H), 7.72(s,1H). MS(APCI) m/z 567(M+H)+. C26H25F3N2O7S에 대한 계산치: C, 55.12; H, 4.45; N, 4.94. 실측치: C, 55.33; H,4.74; N, 4.76.
실시예 270
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 3.08-4.33(br m,7H), 3.30- 3.40(m,1H), 6.58-6.68(m,1H), 7.32-7.66(m,6H), 7.87-7.94(m,1H), 8.53-8.65(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 457. C23H24N2S1O 6에 대한 계산치: C, 60.51; H, 5.30; N, 6.14. 실측치: C, 60.33; H, 5.54; N, 5.80.
실시예 271
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시-4-메톡시카르보닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 255의 화합물을 CH2Cl2 중에서 메틸 클로로포르메이트와 피리딘으로 처리하고, 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해하여 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 102℃(분해))을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 2.85(m,1H), 3.02(m,1H), 3.20(m,1H), 3.40(m,1H), 3.62(s,3H), 3.88(m,1H), 4.29(s,4H), 4.35(m,1H), 5.15(m,1H), 6.90-7.10(m,3H), 7.30(d,J=15.0Hz,1H), 7.40(d,J=15.0Hz,1H), 7.54(d,J=15.0Hz, 1H), 7.82(m,1H), 8.15(m,1H). MS(ESI) m/z 553(M+H)+. C25H23F3N2O7S·0.25H 2O에 대한 계산치: C, 53.91; H, 4.25; N. 5.03. 실측치: 53.91; H, 4.35; N, 5.05.
실시예 272
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.76(s,1H), 7.62(d,1H,J=15.6Hz), 7.40(dd,1H,J=1.8,8.2Hz), 7.04(d,1H,J=2.1Hz), 6.98-7.03(m,2H), 6.91(d,1H,J=8.1Hz), 6.81(d,1H,J=15.3Hz), 4.30(m,4H), 3.65-3.74(br m,8H). MS(ESI) m/z 452, 474, 925.
실시예 273
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.75(s,1H), 7.65(d,1H,J=I5.3Hz), 7.40(dd,1H,J=1.4,8.3Hz), 7.06(d,1H,J=2.4Hz), 6.98-7.02(m,2H), 6.90(d,1H,J=8.1Hz), 6.85(d,1H,J=15.3Hz), 4.68(m,1H), 4.20(m,4H), 3.10(m,1H), 3.14(m,1H), 2.81(s,4H), 2.58(br,1H), 2.02(s,4H), 1.88(s,4H), 1.64(m,1H). MS(ESI) m/z 519, 1037.
실시예 274
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-아자-6,9-디오옥사스피로[5.4]데칸-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.44(s,1H), 7.50-7.62(m,4H), 7.41(d,1H,J=8.0Hz), 7.30(m,1H), 6.96(br d,1H,J=15.6Hz), 6.69(d,1H,J=9.4Hz), 4.00(s,4H), 3.75(br m,4H), 3.44(m,1H), 1.75(br s,4H), 1.18(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 439, 937.
실시예 275
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.40(d,1H,J=1.8Hz), 7.50-7.58(m,4H), 7.42(d,1H,J=8.1Hz), 7.30(dd,1H,J=1.9,7.0Hz), 7.00(d,1H,J=15.4Hz), 6.68(d,1H,J=8.5Hz), 5.10(br,1H), 3.92(br,1H), 3.44(q,1H,J=6.9Hz), 3.20(m,1H), 2.26-2.50(m,7H), 1.62-1.85(m,7H), 1.48(m,1H), 1.18(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 468.
실시예 276
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((피페리딘-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.44(d,1H,J=1.8Hz), 7.66(d,1H,J=16.2Hz), 7.55(d,1H,J=7.4Hz), 7.47-7.51(m,3H), 7.30(m,2H), 6.72(d,1H,J=8.5Hz), 6.37(s,1H), 3.48(m,2H), 3.10(m,2H), 2.63(m,1H), 1.81-1.89(m,2H), 1.62-1.77(m,4H), 1.19(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 426, 851.
실시예 277
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시-4-메톡시카르보 닐피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 269의 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해하여 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 2.60-3.30(m,3H), 3.40-3.50(m,1H), 3.62(d,J=12.0Hz,1H), 3.80(m,1H), 4.25-4.35(m,4H), 4.55(m,1H), 7.00(s,2H), 7.00-7.06(m,1H), 7.25(m,2H), 7.5(m,1H), 7.80(m,1H), 8.10(m,1H). MS(APCI) m/z 553(M+H)+. C24H23F3N2O5·1.55H 2O에 대한 계산치: C, 54.35; H, 4.20; N, 5.07. 실측치: C, 54.16; H, 4.19; N, 4.96.
실시예 278
(2-(디메틸아미노카르보닐)-벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 5-요오도인돌을 2-N,N-디메틸카르복사미드-6-브로모벤젠디옥산 및 3-N,N-디메틸카르복사미드-6-브로모벤젠디옥산으로 대체하여 실시예 85에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, 레지오아이소머의 혼합물) δ 1.93(s,3H), 2.15(s,6H), 3.53(br s,2H), 3.59-3.90(br m,8H), 4.86-5.01(m,1H), 6.74-6.81(m,1H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 6.93(d,J=8.7Hz,1H), 7.02(d,CDCl3 1.18Hz,1H), 7.13(dd,J=1.8,84Hz,1H), 7.16-7.25(m,1H), 7.54(s,1H), 7.58(d,J=15.6Hz,1H). MS(ESI+)(M+Na)+ m/z 552, 554.
실시예 279
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(2-(메톡시메틸)테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 니페코테이트를 3-N-메톡시메틸테트라졸릴피페리딘으로 대체하여 실시예 225에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=6.9Hz,6H), 1.62-1.80(br m,2H), 1.80-2.20(br m,2H), 2.20-2.39(br m,2H), 3.12-3.38(br m,2H), 3.46(s,3H), 4.1 1(septet,J=6.9Hz,1H), 4.17-4.34(br m,1H), 5.79(s,2H), 6.70(br s,1H), 7.05(d,J=15.3Hz, 1H), 7.31(d,J=7.8Hz,1H), 7.35-7.68(m,5H), 8.42(br s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 523.
실시예 280
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(1-(메톡시메틸)테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 279에 설명된 절차에 의해 제조하고, 동일한 반응 혼합물로부터 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=6.9Hz,6H), 1.62-1.80(br m,2H), 1.80-2.20(br m,2H), 2.20-2.39(br m,2H), 3.12-3.38(br m,2H), 3.46(s,3H), 4.11(septet,J=6.9Hz,1H), 4.17-4.34(br m,1H), 5.79(s,2H), 6.70(br s,1H), 7.05(d,J=15.3Hz,1H), 7.31(d,J=7.8Hz,1H), 7.35-7.68(m,5H), 8.42(br s,IH). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 523.
실시예 281
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 281A
트리이소프로필실릴(1-메틸인돌-5-일)설파이드
밀봉된 튜브 내의 벤젠 5 mL 중의 5-브로모-N-메틸 인돌(300 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(82 mg, 0.072 mmol)을 채워 넣은 다음, KSTIPS(326 mg, 1.43 mmol)을 첨가해 넣었다. 이 혼합물을 N2로 세정하고, 튜브를 마개로 막은 다음, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% EtOAc/헥산으로 용출시키는 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400 mg(88%)을 무색 오일로서 얻었다.
실시예 281B
3-클로로-4-((1-메틸인돌-5-일)티오)벤즈알데히드
DMF 5 mL 중의 티올실릴 에테르(1.0 g, 3.13 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(500 mg, 3.13 mmol)와 함께 상온에서 CsF(5.7 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후 물에 넣고, Et2O(2 ×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5%~10% EtOAc/헥산으로 용출시키는 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 650 mg(71%)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 281C
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 벤조산을 상기 알데히드로 제조한 신남산으로 대체하고, 암모늄을 3-아미노프로필-1-피롤리딘-2-온으로 대체하여 실시예 92에 설명된 절차에 에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.74(br m,2H), 2.07(br m,2H), 2.44(br m,2H), 3.32(br m,2H), 3.40(br m,4H), 3.85(s,3H), 6.36(d,J=15.3Hz,1H), 7.14(d,J=3.0Hz,1H), 7.36(dd,J=1.5,9.0Hz,1H), 7.41(d,J=9.0Hz,1H), 7.50(s,1H), 7.89(d,J=1.5Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 468,470. H26ClN3O2S·1.37H2O에 대한 계산치: C, 60.95; H, 5.88; N, 8.53. 실측치: C, 60.97; H, 5.98,N, 8.46.
실시예 282
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 279의 화합물(75 mg, 0.14 mmol)을 니트 TFA 1 mL 중에 용해시키고, 상온에서 밤새 방치하였다. 이어서, 시약을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 벤젠으로 2회 증발시켰다. 미정제 생성물을, 실시예 38B에 설명된 바와 같은 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 담황색 고형물(50 mg, 72%)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.17(d,J=6.5Hz,6H), 1.25-1.39(m,1H), 1.69-1.81(m,1H), 2.09(br s,1H), 2.14-2.30(m,1H), 2.57-2.71(m,1H), 3.35-3.66(m,3H), 3.90-4.03(m,1H), 4.66-4.78(m,1H), 6.73(d,J=8.7Hz,1H), 6.86(d,J=15.3Hz,1H), 7.32(dd,J=2.1,6.9Hz,1H), 7.42(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.47-7.57(m,3H), 7.76(d,J=15.3Hz,1H), 8.46(d,J=2.1Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 479. C24H26N6O3S·0.28H2O에 대한 계산치: C, 59.61; H, 5.54; N, 17.38. 실측치: C, 59.71; H, 5.44; N, 16.99.
실시예 283
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아미노프로필 피롤리디논을 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 281C에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.5Hz,3H), 1.65-1.96(m,2H), 2.00-2.20(m,1H), 2.04(s,1H), 2.54(br m,1H), 3.12-3.34(m,1H), 3.85(s,3H), 3.92-4.07(m,1H), 4.07-4.20(m,1H), 4.15(q,J=7.5Hz,2H), 4.65-4.90(m,1H), 6.53(d,J=3.0Hz,1H), 6.57(d,J=8.1Hz,1H), 6.85(d,J=15.3Hz,1H), 7.08(d,J=8.7Hz,1H), 7.14(d,J=3.0Hz,1H), 7.37(dd,J=1.5,8.7Hz,1H), 7.42(d,J=8.7Hz,1H), 7.51(s,1H), 7.51(d,J=15.3Hz,1H), 7.89(d,J=1.5Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 483, 485.
실시예 284
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에스테르를 실시예 283의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.45-1.69(m,1H), 1.69-1.98(m,2H), 1.98-2.22(m,1H), 2.51-2.70(m,1H), 3.05-3.47(m,1H), 3.80-4.20(m,2H), 3.85(s,3H), 4.47-4.68(m,1H), 6.53(d,J=3.0Hz,1H), 6.57(d,J=8.1Hz,1H), 6.87(d,J=15.3Hz,1H), 7.08(d,J=8.1Hz,1H), 7.14(d,J=3.0Hz,1H), 7.37(d,J=9.0Hz,1H), 7.42(d,J=9.0Hz,1H), 7.51(s,1H), 7.52(d,J=15.3Hz,1H), 7.89(br s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 453, 455.
실시예 285
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아미노프로필 피롤리디논을 에틸 이소니페코테이트로 대체하여 실시예 281C에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.5Hz,3H), 1.64-1.83(m,2H), 1.88-2.08(m,2H), 2.48-2.67(m,1H), 2.86-3.40(m,2H), 3.85(s,3H), 3.89-4.24(m,1H), 4.15(q,J=7.5Hz,2H), 4.24-4.65(m,1H), 6.53(d,J=3.0Hz,1H), 6.58(d,J=8.1Hz,1H), 6.81(d,J=15.3Hz,1H), 7.07(d,J=8.1Hz,1H), 7.14(d,J=3.0Hz,1H), 7.37(dd,J=1.5,9.0Hz,1H), 7.50(d,J=9.0Hz,1H), 7.50(d,J=15.3Hz,1H), 7.88(d,J=1.5Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 483, 485.
실시예 286
(1-메틸인돌-5-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에스테르를 실시예 285의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1 60-1.90(m,2H), 1.90-2.10(m,2H), 2.57-2.72(m,1H), 2.80-3.40(m,2H), 3.85(s,3H), 3.91-4.20(m,1H), 4.30-4.68(m,1H), 6.53(d,J=3.0Hz,1H), 6.57(d,J=8.1Hz,1H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 7.07(d,J=8.1Hz,1H), 7.15(d,J=3.0Hz,1H), 7.37(dd,J=1.5,9.0Hz,1H), 7.51(d,J=9.0Hz,1H), 7.51(s,1H), 7.51(d,J=15.3Hz,1H), 7.89(br s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 455,457. C24H23ClN2O3 S·0.42H2O에 대한 계산치: C, 62.32; H, 5.20; N, 6.06. 실측치: C, 62.35; H, 5.30; N, 5.87.
실시예 287
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.44(d,1H,J=1.8Hz), 7.56(d,1H,J=3.7Hz), 7.50-7.58(m,3H), 7.43(DD,1H,J=1.84,8.4Hz), 7.30(dd,1H,J=2.2,6.8Hz), 6.78(d,1H,J=8.5Hz), 6.52(d,1H,J=15.8Hz), 3.63(m,2H), 3.42(m,3H), 3.00(m,1H), 3.78(m,1H), 2.59(s,3H), 2.05(m,1H), 2.00(m,5H), 1.18(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 454, 490.
실시예 288
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.43(d,1H,J=1.8Hz), 7.57(d,1H,J=8.5Hz), 7.51-7.55(m,3H), 7.41(dd,1H,J=1.84,8.8Hz), 7.31(dd,1H,J=2.4,7.5Hz), 6.92(d,1H,J=15.4Hz), 6.70(d,1H,J=8.5Hz), 4.70(m,1H), 4.10(m,1H), 3.44(p,1H,J=6.8Hz), 3.16(m,1H), 2.80(br,4H), 2.55(br,1H), 2.03(m,4H), 1.90(m,4H), 1.65(m,1H), 1.18(d,6H,J=7.0Hz). MS(ESI) m/z 480, 959.
실시예 289
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-설포피페리딘-1-일))카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.63(d,1H,J=1.8Hz), 7.92(dd,1H,J=1.8,8.8Hz), 7.60(m,3H), 7.47(d,1H,J=14.2Hz), 7.42(d,1H,J=14.2Hz), 6.62(d,1H,J=8.5Hz), 4.45(m,2H), 4.38(m,2H), 3.34(m,1H), 3.00(m,2H), 2.70(m,1H), 2.60(m,2H), 1.14(d,6H,J=6.9Hz). MS(ESI) m/z 491, 981.
실시예 290
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.43(s,1H), 7.50-7.62(m,4H), 7.41(d,1H,J=8.1Hz), 6.97(m,1H), 6.69(d,1H,J=8.1Hz), 3.85(m,2H), 3.65(m,1H), 3.50(m,3H), 1.93(m,2H), 1.65(m,2H), 1.18(d,6H,J=6.6Hz). MS(ESI) m/z 427, 449, 853, 875.
실시예 291
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-((에탄설포닐아미노)카르 보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 227에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.34(t,J=7.0Hz,2H), 1.44(t,J=7.0Hz,3H), 1.95(br,1/2H), 2.20(br,1/2H), 2.68(br,1H), 3.14(q,J=7.0Hz,2H), 3.45(m,1H), 3.65(m,1H), 3.93(m,1H), 4.30(m,4H), 4.50-4.60(br,2H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 6.98-7.04(m,3H), 7.06(m,1H), 7.40(d,J=8.0Hz,1H), 7.65(m,1H), 7.75(s,1H). MS(APCI) m/z 585(M+H)+.
실시예 292
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-((p-톨루엔설포닐아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 229에 설명된 동일 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.25(m,2H), 1.55(m,1H), 1.70-2.25(br,1H), 2.41(d,J=13.0Hz,3H), 2.55(br,1H), 3.50-3.80(br,2H), 4.20-4.35(m,4H), 4.68-4 75(m,2H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 7.00-7.10(m,2H), 7.30(d,J=8.0Hz,1H), 7.81(d,J=8.0Hz,1H), 7.91(m,1H). MS(CI/NH3) m/z 647(M+H)+. C31H29 F3N2O6S2ㆍ0.5H2O에 대한 계산치: C, 56.78; H, 4.61; N, 4.27. 실측치: C, 56.86; H, 4.69; N, 4.35.
실시예 293
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-((에탄설포닐아미노)카르 보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 227에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 포움을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.35-1.40(m,2H), 1.44(t,J=7.0Hz,3H), 1.76(m,1H), 2.0(m,1H), 2.50-3.20(br,1H), 3.15(q,J=7.0Hz,2H), 3.40-3.55(m,2H), 4.25-4.32(m,4H), 4.52(br,2H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 6.98-7.05(dd,J=2.0,8.0Hz,2H), 7.06(d,J=2.0Hz,1H), 7.40(m,1H), 7.60(m,1H), 7.75(s,1H), 8.22(br,1H). MS(APCI) m/z 585(M+H)+. C26H27F3N 2O6S2·0.8H2O에 대한 계산치: C, 52.13; H, 4.81; N, 4.68. 실측치: C; 52.14; H, 4.80; N, 4.66.
실시예 294
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((2-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
상응하는 니트릴(160 mg, 실시예 1의 절차에 의해 제조함), 나트륨 아지드(56.6 mg, 0.872 mmol), n-Bu3SnCl 및 THF를 반응 튜브에서 혼합하고, 질소로 세정한 후, 가열하여 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그에 여과시키고, 원하는 물질 96 mg(56% 수율)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, 100℃) δ 7.99(d,1H,J=1.7Hz), 7.79(dd,1H,J=2.0,8.6Hz), 7.50(d,1H,J=15.3Hz), 7.24(d,1H,J=15.6Hz), 7.14(d,1H,J=8.2Hz), 6.96(m,1H), 6.94(d,1H,J=2.1Hz), 6.92(m,1H), 4.60(dd,1H,J=3.0,9.8Hz), 4.50(br d,1H,J=2.2Hz), 4.26(m,5H), 4.17(m,1H), 4.00(dt,1H,J=3.2,11.6Hz), 3.72(td,1H,J=3.0,11.0Hz), 3.43(br m,1H), 3.29(br m,1H). MS(ESI) m/z -518. C23H20F3N5O4S·1.83HOAc에 대한 계산치: C, 50.88; H, 4.38; N, 11.13. 실측치: C, 50.61; H, 4.46; N, 11.4.
실시예 295
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-부틸-5-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 295A
2-부틸-5-시아노모르폴린
표제 화합물은 에탄올아민을 2-아미노헥산올로 대체하여 실시예 260A에 설명된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 295B
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-부틸-5-시아노모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 260A의 모르폴린을 실시예 295A의 화합물로 대체하여 실시예 260B에 설명된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 295C
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((2-부틸-5-(테트라졸-5-일)모르폴린- 1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 260의 니트릴 화합물을 실시예 295B의 화합물로 대체하여 실시예 262에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물) δ 0.89(t,J=7.5Hz,1H), 1.01(br m,1H), 1.19(d,J=6.5Hz,6H), 1.23-1.43(m,4H), 1.68-1.84(m,1H), 3.10-3.61(m,2H), 3.83-4.17(m,2H), 4.40-5.26(m,2H), 6.67-6.77(m,1H), [6.91(d), 7.02(d), J=15.3Hz,전체 중의 1H], 7.25-7.37(m,2H), 7.44-7.60(m,3H), [7.67(d), 7.79(d), J=15.3Hz,전체 중의 1H], 8.43-8.50(m,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 535.
실시예 296
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 296A
트리이소프로필실릴 (2-(및 3-)히드록시메틸벤조디옥산-6-일)설파이드
표제 화합물은 5-브로모-N-메틸 인돌을 6-브로모-2-히드록시메틸벤젠디옥산과 6-브로모-3-히드록시메틸벤젠디옥산과의 혼합물로 대체하여 실시예 281A에 설명된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 296B
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 4-클로로-3-니트로신나미드로 대체하여 실시예 281B에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물) δ [2.11(s), 2.15(s), 전체 중의 3H], 3.48-3.83(m,8H), 3.83-4.04(m,2H), 4.20(dd,J=8.4,11.4Hz,1H), 4.26-4.44(m,2H), 6.89(d,J=5.7Hz,1H), 6.92(s,1H), 6.97-711(m,1H), 7.04(d,J=15.0Hz,1H), 7.14(d,J=2.1Hz,1H), 7.46(br d,J=9.0Hz,1H), 7.65(d,J=15.0Hz,1H), 8.41(d,J=2.1Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 500.
실시예 297
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-(피롤리딘 -2-온-일)프로프-1-일)아미노)카르보닐)에티닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아세틸피페라진 4-클로로-3-니트로신나미드를 3-아미노프로필-1-피롤리딘-3-온 4-클로로-3-니트로신나미드로 대체하여 실시예 296B에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 담황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물) δ 1.75(br m,2H), 2.08(p,J=7.5Hz,2H), 2.45(t,J=7.5Hz,2H), 3.27-3.48(m,6H), 3.82-4.03(m,2H), 4.13-4.44(m,3H), 6.49(d,J=15.0Hz,1H), 6.88(d,J=8.4Hz,1H), [6.99(d), 7.01(d), J=8.4Hz,전체 중의 1H], [7.06(dd), 7.08(dd), J=1.5,2.4Hz,전체 중의 1H], [7.13(d), 7.14(d), J=2.4Hz,전체 중의 1H], 7.17(br s,1H), 7.46(d,J=8.4Hz,1H), 7.54(d,J=15.0Hz,1H), 8.36(d,J=1.5Hz,1H), EMS(ESI+)(M+H)+ m/z 514.
실시예 298
(2-(및 3-)(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-티올실릴 인돌을 실시예 296A에 설명된 티올실릴 에테르로 대체하고, 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체하여 실시예 281에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물) δ 1.75(br m,2H), 2.09(br m,2H), 2.45(br m,2H), 3.25-3.60(m,6H), 3.80-4.43(m,5H), 6.46(d,J=15.3Hz,1H), [6.92(d), 6.95(d), J=6.8Hz,전체 중의 1H], [7.03(d), 7.04(d), J=8.1Hz,전체 중의 1H], 7.06-7.10(m,1H), 7.13(br s,1H), 7.42(d,J=8.1Hz,1H), 7.54(d,J=15.3Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 537.
실시예 299
(3-(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 299A
3-(히드록시메틸)-6-브로모-벤조조디옥산
80℃의 DMF 20 mL 중의 5-브로모살리실알데히드(5.0 g, 24.9 mmol)과 에피클로로히드린(5.6 mL, 72.1 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 형성된 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 중단시키고, 물을 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15%~30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.82 g(44%)을 무색 오일로서 얻었다.
CHCl3 35 mL 중의 알데히드(2.82 g, 11 mmol)의 교반된 용액에 mCPBA(2.27 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 수성 Na2S2O5로 급냉시키고, Et 2O(2 ×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3와 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축하여 미정제 생성물 2.92 g을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF 5 mL 중의 상기 설명한 미정제 포르메이트(2.92 g)의 교반된 용액에 3N 수성 NaOH(3.9 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2.50 g(2 단계에 걸쳐 93%)을 얻있다.
실시예 299B
트리이소프로필(3-(히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)설파이드
표제 화합물은 5-브로모-N-메틸 인돌을 실시예 299A의 브로마이드로 대체하여 실시예 281A에 설명된 절차에 의해 제조하였다.
실시예 299C
(3-히드록시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-니트로-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐)설파이드
표제 화합물은 실시예 296A의 티올실릴 에테르의 혼합물을 실시예 299B의 화합물로 대체하여 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.74(br m,2H), 2.08(t,J=7.5Hz,2H), 2.44(t,J=7.5Hz,2H), 3.25-3.53(m,6H), 3,88(dd,J=4.8,16.8Hz,1H), 3.97(dd,J=4.8,16.8Hz,1H), 4.21(dd,J=3.1,12.9Hz,1H), 4.26-4.36(m,1H), 4.40(dd,J=2.4,12.9Hz,1H), 6.49(d,J=15.3Hz,1H), 6.88(d,J=8.7Hz,1H), 7.00(d,J=8.7Hz,1H), 7.07(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.14(d,J=2.4Hz,1H), 7.20(br s,1H), 7.46(dd,J=0.9,8.7Hz,1H), 7.54(d,J=15.3Hz,1H), 8.36(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 514. C25H27 N3O7S·0.82H2O에 대한 계산치: C, 56.83; H, 5.46; N, 7.95. 실측치: C, 56.84; H, 5.18; N, 7.74.
실시예 300
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드로 대체하여 실시예 263에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.64-1.88(br m,2H), 1.95-209(br m,2H), 2.57-2.73(m,1H), 2.90-3.17(m,1H), 3.17-3.50(m,1H), 3.90-4.19(m,1H), 4.25-4.36(m,4H), 4.39-4.66(m,1H), 6.75(d,J=8.4Hz,1H), 6.84(d,J=15.3Hz,1H), 6.93(d,J=8.7Hz,1H), 7.03(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.08(d,J=2.4Hz,1H), 7.18(d,J=8.4Hz,1H), 7.51(s,1H), 7.54(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 460, 462.
실시예 301
(2-(및 3-)(아미노메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 301A
(2-(및 3-)(메실옥시메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
염화메틸렌 2 mL 중의 실시예 298의 알콜(200 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(104 mL, 0.74 mmol)과 함께 메탄설포닐 클로라이드(35 mL, 0.56 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3N HCl에 붓고, EtOAc(2 ×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3 와 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물 275 mg을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 301B
(2-(및 3-)(아지도메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMSO 1 mL 중의 NaN3(44 mg, 0.68 mmol)의 교반된 현탁 용액에 DMSO 용액 0.5 mL 중의 메실레이트(275 mg)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가한 다음, EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 5%~10% MeOH/EtOAc로 용출시키는 SiO2 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35 mg(17%, 2 단계)을 담갈색 오일로서 얻었다.
실시예 301C
(2-(및 3-)(아미노메틸)-벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
THF 1 mL 중의 아지드(230 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 PPh3(118 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고 물 1 방울을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 생성물을 실시예 38B에 설명한 바와 같이 길슨 정제용 HPLC를 사용하여 정제함으로써 담갈색 오일을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz, 부분입체 이성질체의 3:2 혼합물) δ 1.74(br m,2H), 1.96-2.16(m,2H), 2.35-2.50(m,2H), 3.23-3.47(m,6H), 3.92-4.63(m,5H), 6.41-6.55(m,1H), 6.83-7.10(m,3H), 7.36-7.58(m,3H), 7.67-7.67(m,2H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 536. C26H28F3N 3O4S·0H2O에 대한 계산치: C, 58.31; H, 5.27; N, 7.85. 실측치: C, 58.34; H, 5.48; N, 7 78.
실시예 302
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(메틸아미노카르보닐)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.6Hz,6H), 2.61(d,J=4.8Hz,3H), 3.14-4.62(br m,7H), 3.30-3.40(m,1H), 6.63(d,J=8.8Hz,1H), 7.32-7.62(m,6H), 7.80-7.97(m,2H), 8.66(d,J=1.5Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 470. C24H27N3 S1ㆍO.8H2O에 계산치: C, 59.58; H, 5.96; N, 8.68. 실측치: C, 59.57; H, 5.94; N, 8.72.
실시예 303
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-히드록시메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었 다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 2.70-3.51(br m,5H), 3 30-3.40(m,1H), 3.83-3.93(m,1H), 4.03-4.47(br m,2H), 4.74-4.82(m,1H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H), 7 30-7.62(m,6H), 7.86-7.94(m, 1H), 8.59-8.65(m, 1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 443. C23H26N2S1O5에 대한 계산치: C, 62.43; H, 5.92; N, 6.33. 실측치: C, 62.12; H, 6.20; N, 6.06.
실시예 304
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아세톡시메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.1Hz,6H), 2.04(s,3H), 3.30-3.40(m,1H), 2.58-4.41(br m,9H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H), 7.30-7.62(m,6H), 7.90(dd,J=8.5,1.8Hz,1H), 8.59-8.65(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 485. C25H28 N2S1O6에 대한 계산치: C, 61.97; H, 5.82; N, 5.78. 실측치: C, 61.85; H, 5.84; N, 5.68.
실시예 305
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아미노메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었 다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=7.0Hz,6H), 2.61(d,J=5.5Hz,2H), 2.49-3.60(br m,5H), 3.82-3.93(m,1H), 4.13-4.45(m,2H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H), 7 32-7.62(m,6H), 7.88-7.95(m,1H), 8.59-8.67(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 442. C23H27N3S1O4ㆍ0.4H2O에 대한 계산치: C, 61.55; H, 6.25; N, 9.36. 실측치: C, 61.60; H, 6.25; N, 9.00.
실시예 306
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-(아세트아미도메틸)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 71의 절차에 따라 제조함으로써 황색 고형물을 얻었다. E1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.14(d,J=6.8Hz,6H), 1.82(s,3H), 2.70-3.50(br m,7H), 3.85-3.94(m,1H), 4.13-4.40(m,2H), 6.64(d,J=8.5Hz,1H), 7.32-7.62(m,6H), 7.88-8.06(m,1H), 8.59-8.67(m,1H). MS(APCI)(M+H)+ m/z 484. C25H29N3 S1O5ㆍ0.27H2O에 대한 계산치: C, 61.47; H, 6.10; N, 8.60. 실측치: C, 61.50; H, 6.34; N, 8.53.
실시예 307
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 이소니페코테이트를 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논 으로 대체하여 실시예 300에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.75(br s,2H), 2.02-2.34(m,2H), 2.40-2.50(m,2H), 3.30-3.50(m,6H), 4.28-4.33(m,4H), 6.40(br,1H), 6.75(d,J=8.0Hz,1H), 6.93(d,J=8.5Hz,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.08(d,J=2.0Hz,1H), 7.18(d,J=8.5Hz,1H), 7.45(m,1H), 7.50(s,1H). MS(ESI) m/z 473(M+H)+. C24H25ClN2O4S·0.5H 2O에 대한 계산치: C, 59.81; H, 5.44; N, 5.81. 실측치: C, 59.76; H, 5.80; N, 5.43.
실시예 308
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 이소니페코테이트를 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 300에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.25(t,J=7.0Hz,3H), 1.60-1.90(br,2H), 2.10(br,1H), 2.52(br,1H), 3.00-3.50(br,2H), 3.80(br,1H), 4.10-4.20(m,4H), 4.28-4.35(m,4H), 6.74(d,J=8.0Hz,1H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.08(d,J=2.0Hz,1H), 7.18(m,1H), 7.50-7.03(m,3H). MS(ESI) m/z 488(M+H)+. C25H26ClNO5SNa·0.5H2O에 대한 계산치: C, 60.42; H, 5.48; N, 2.82. 실측치:: C, 60.61; H, 5.51; N, 2.42.
실시예 309
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((2-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 이소니페코테이트를 에틸 피페콜리네이트로 대체하여 실시예 300에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ1.30(t,J=7.0Hz,3H), 1.30-1.50(br,3H), 1.55-1.85(br,3H), 2.30(m,1H), 4.00(m,1H), 4.20(m,2H), 4.30(m,4H), 5.44(br,1H), 6.85(d,J=8.0Hz,1H), 6.90(d,J=8.0Hz,1H), 7.00(dd,J=2.0,8.0Hz, 1H), 7.07(d,J=2.0Hz,1H), 7.10-7.20(m,2H), 7.22(m,1H), 7.50(s,1H), MS(ESI) m/z 488(M+H)+. C25H26ClNO 5S에 대한 계산치; C,61.53; H, 5.37; N, 2.87. 실측치: C, 61.86, H 5.63; N, 2.56.
실시예 310
(2-메톡시페닐)-[2,3-디클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 310A
2,3-디클로로-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤즈알데히드
2,3-디클로로-4-히드록시-벤즈알데히드(9.10 g, J. Med. Chem. 19(4), 534, 1994)를 피리딘 45 mL 중에 실온에서 용해시켰다. 이 용액을 빙조에 넣고, 즉시 트리플루오로메탄설폰산 무수물 15.63 g을 서서히 첨가하였다[유의: 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 첨가하기 전에 피리딘 용액을 0℃로 냉각시키는 경우에는 알데 히드가 결정화되고, 혼합물이 교반될 수 없음]. 첨가를 완료한 후, 어두운 색의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수, 진한 HCl 100 mL 및 에테르의 교반된 혼합물에 부었다[유의: 이 혼합물에는 어떠한 것도 용해될 수 없다]. 에테르 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 가온한 헵탄을 첨가하고, 임의의 불용성 물질을 여과시켰다. 용액을 농축하여 생성물 8.74 g(57 % 수율)을 냉장고에서 고화되는 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 310B
2,3-디클로로-4-(2-메톡시페닐티오)-벤즈알데히드
2,3-디클로로-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-벤즈알데히드(2.50 g)를 아세토니트릴 6 mL에 용해시켰다. 2-메톡시벤젠티올(70% 순수한 물질 2.55 g, 50% 과량)을 첨가하였다. 냉각하면서 디이소프로필에틸아민 2.50 g을 서서히 첨가하였다. 용액을 고체가 형성되는 빙조로부터 제거하였다. 용액을 50℃의 수조에서 5 분 동안 가온하였다. 아세토니트릴(5 mL)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 얼음 중에 냉각시킨 후, 여과하여 생성물 2.047 g(m.p.: 137℃~139℃)을 얻었다.
실시예 310C
2,3-디클로로-4-(2-메톡시페닐티오)-신남산
2,3-디클로로-4-(2-메톡시페닐티오)-벤즈알데히드(2.03 g), 말론산 1.44 g, 피리딘 5 mL, 및 피페리딘 0.100 g의 혼합물을 115℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 HCl를 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척한 후, 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 이 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 후, 에테르를 첨가하여 생성물 1.733 g(m.p.: 187℃∼188℃)을 얻었다.
실시예 310D
(2-메톡시페닐)-[2,3-디클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 301C의 신남산을 대체하여 실시예 1의 절차에 따라 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 161℃∼162℃)을 얻었다. 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.83(s,3H), 6.55(d,J=9Hz,1H), 6.70(br d,J=15Hz,1H), 6.99-7.05(m,2H), 7.26(d,J=9Hz,1H), 7.43-.750(m,2H), 8.07(br d,J=15Hz,1H), C20H19Cl2NO 3S에 대한 계산치: C, 56.61; H, 4.51; N, 3.30. 실측치: C, 56.75; H, 4.57; N, 2.61.
실시예 311
(2-메톡시페닐)[2,3-디메틸-4-(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 310의 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.39(s,3H), 2.42(s,3H), 3.60-3.80(m,8H), 3.90(s,3H), 6.69(d,J=15Hz,1H), 6.82-6.94(m,3H), 7.05(d,J=9Hz,1H), 7.20-7.30(m,2H), 8.06(d,J=15Hz,1H). C22H25NO3S에 대한 계산치: C,68.91; H, 6.57; N, 3.65. 실측치: C, 68.75, H 6.67; N, 3.24.
실시예 312
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((인돌-5-일)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ11.04(s,1H), 10.10(s,1H), 8.52(d,1H,J=1.5Hz), 8.02(s,1H), 7.81(dd,1H,J=1.8,8.5Hz), 7.53-6.63(m,4H), 7.39(m,1H), 7.25-7.35(m,3H), 6.94(d,1H,J=15.8Hz), 7.72(d,1H,,J=8.5Hz), 6.40(m,1H), 3.33(m,1H), 1.16(d,6H,J=6.6Hz). MS(ESI) m/z 458,480,915. C26H23N3O3S·0.22H 2O에 대한 계산치: C, 67.67; H, 5.12; N, 9.10. 실측치: C, 67.68; H, 5.19; N, 9.08.
실시예 313
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 308의 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해함으로써 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.10-1.40(m,2H), 1.60(m,1H), 1.76-1.96(m,3H), 2.88(m,1H), 3.98(m,1H), 3.98(m,1H), 4.30(m,4H), 6.72(d,J=8.0Hz,1H), 7.02(m,3H), 7.30(m,2H), 7.48(m,1H), 7.92(m,1H), MS(ESI) m/z 458(M+H)+. C23H21ClNO5SNa에 대한 계산치; C,55.76; H, 4.58; N, 2.83. 실측치: C, 55.76, H 4.78; N, 2.63.
실시예 314
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 282에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.66-1.80(m,2H), 2.10-2.30(m,2H), 2.64(m,1H), 3.55(m,2H), 3.98(m,1H), 4.25(m,1H), 4.30-4.36(m,4H), 6.72(dd,J=3.0,12.0Hz,2H), 6.93(d,J=8.0Hz,1H), 7.03(dd,d=2.0,8.0Hz,1H), 7.09(d,J=2.0Hz,1H), 7.20(d,J=8.5Hz,1H), 7.52(s,1H), 7.70(d,J=15.0Hz,1H). MS(ESI) m/z 484(M+H)+. C23H22ClN5O3S·0.38H2 O에 대한 계산치: C, 56.28; H, 4.67; N, 14.27. 실측치: C, 56.46; H, 4.58; N, 13.94.
실시예 315
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 이소니페코테이트를 1-Boc-피페라진으로 대체하여 실시예 300에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.50(s,9H), 3.50(br,s 4H), 3.70(br,4H), 4.28-4.35(m,4H), 6.74(d,J=8.0Hz,1H), 6.82(m,1H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 7.02(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.17(d,J=2.0Hz,1H), 7.28(d,J=8.0Hz,1H), 7.50(s,2H), 7.58(m,1H). MS(ESI) m/z 517(M+H)+. C26H29 ClN2O5Sㆍ0.1H2O에 대한 계산치: C, 60.19; H, 5.67; N, 5.40. 실측치: C, 60.20, H, 5.97; N,5.11.
실시예 316
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 309의 화합물을 염기성 조건(수성 NaOH/EtOH) 하에 가수분해함으로써 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 1.10-1.40(m,3H), 1.45-1.60(m,2H), 2.25-2.45(m,2H), 2.55-2.80(m,1H), 4.30(m,4H), 4.50(m,1H), 6.70(d,J=8.0Hz,1H), 7.00(m,3H), 7.10(m,1H), 7.25(d,J=16.0Hz,1H), 7.48(d,J=8.0,15.5Hz,1H), 7.90(d,J=15.5Hz,1H). MS(ESI) m/z 458(M+H)+. C23H21ClNO5SNa·1.3H2O에 대한 계산치 : C, 54.69; H, 4.73; N, 2.45. 실측치: C, 54.67;H,4.71; N,2.77.
실시예 317
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((3-(테트라졸-5-일)모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 262에 설명된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.50-1.70(m,2H), 3.15(br,1H), 3.70-3.90(m,2H), 4.25-4.35(m,4H), 4.55(m,1H), 5.04(br,1H), 6.72(d,J=8.0Hz,1H), 6.93(d,J=8.0Hz,1H), 7.03(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.07(d,J=2.0Hz,1H), 7.20-7.30(m,2H), 7.50(m,1H), 7.65(m,1H). MS(ESI) m/z 486(M+H)+. C22H20ClN5O4S·H 2O에 대한 계산치: C, 52.43; H, 4.40; N,13.90. 실측치: C, 52.34; H, 4.35; 13.62.
실시예 318
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 디클로로메탄 중의 무수 THF를 사용하여 실시예 315를 탈보호시키고, 메틸 이소시아네이트로 처리함으로써 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.88(s,3H), 3.50(br,4H), 3.72(br,4H), 4.30(m,4H), 6.74(d,J=8.0Hz,1H), 6.82(d,J=15.0Hz,1H), 6.92(d,J=8.0Hz,1H), 7.03(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 7.08(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H), 7.50(s,1H), 7.60(m,1H). MS(ESI) m/z 474(M+H)+. C23H24ClN3O4S에 대한 계산치: C, 57.63; H, 5.17; N, 8.77. 실측치:C, 57.53; H, 5.02; N, 8.58.
실시예 319
(2-메톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 310의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.66-1.83(m,2H), 1.95-2.09(m,2H), 2.57-2.69(m,1H), 2.94-3.08(m,1H), 3.15-3.31(m,1H), 3.72(s,3H), 3.90-4.05(m,1H), 4.41-4.55(m,1H), 6.55(d,J=9Hz,1H), 6.73(d,J=15Hz,1H), 7.00-7.05(m,2H), 7.27(d,J=8Hz,1H), 7.44-7.50(m,2H), 7.92(d,J=15Hz,1H). C22H21Cl2NO4S에 대한 계산치. C, 56.66; H, 4.54; N, 3.00. 실측치: C, 56.89; H, 4.84; N, 2.64.
실시예 320
(벤조디옥산-6-일)[2-클로로-4-(E-((4-(테트라졸-5-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 3-(테트라졸-5-일)피페리딘을 4-(테트라졸-5-일)피페리딘으로 대체하여 실시예 314에 설명된 절차에 의해 제조하였다. 미정제 반응 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 1H NMR(DMSO-d6,300MHz) δ1.22(m,1H), 1.55-1.75(m,2H), 2.06(m,1H), 2.45(m,1H), 4.22(m,4H), 4.30(m,4H), 6.70(m,1H), 7.00(dd,J=2.0,8.0Hz,2H), 7.25-7.40(m,4H), 7.50(m,1H). MS(ESI) m/z 484(M+H)+.
실시예 321
(2-메톡시페닐)-[3-클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조함으로써 백색 고형물(m.p.: 124 ℃∼125℃)을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 3.60-3.80(m,8H), 3.85(s,3H), 6.80(d,J=15Hz,1H), 6.95-7.01(m,2H), 7.05(dd,J=9Hz,2Hz,1H), 7.15(d,J=2Hz,1H), 7.35-7.48(m,3H), 7.75(d,J=15Hz,1H). C20H20ClNO3S에 대한 계산치: C, 61.61; H, 5.17; N, 3.59. 실측치: C, 61.43; H, 5.30; N, 3.73.
실시예 322
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.45(s,1H), 7.50-7.57(m,3H), 7.42(br d,1H,J=8.1Hz), 7.30(m,1H), 7.02(br,1H), 6.72(d,1H,J=8.4Hz), 4.01(br s,4H), 3.44(q,1H,J=6.8Hz), 2.56(br m,4H), 1.18(d,6H,J=7.1Hz). MS(ESI) m/z 425, 457. C23H24N2O4S에 대한 계산치: C, 65.07; H, 5.70; N, 6.60. 실측치: C, 64.92; H, 5.67; N, 6.62.
실시예 323
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4(E-((3-R-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 에틸 (±)니페코테이트를 에틸 니페코테이트 타르트레이트로 대체하여 실시예 248에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.4Hz,3H), 1.46-1.67(m,1H), 1.67-1.98(m,2H), 1.98-2.23(m,1H), 2.46-2.63(m,1H), 3.10-3.42(m,1H), 3.53-4.13(m,2H), 4.16(q,J=7.4Hz,2H), 4.25-4.40(m,4H), 4.60-4.88(m,1H), 6.91(d,J=8.4Hz,1H), 6.93(d,J=15.3Hz,1H), 6.97-7.05(m,2H), 7.07(d,J=2.7Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H), 7.59(d,J=15.3Hz,1H), 7.77(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 522.
실시예 324
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-R-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 248의 에틸 에스테르를 실시예 323의 에틸 에스테르로 대체하여 실시예 251에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.48-1.71(m,1H), 1.71-2.01(m,2H), 2.01-2.20(m,1H), 2.53-2.70(m,1H), 3.18-3.54(m,1H), 3.86-4.20(m,2H), 4.20-4.33(m,4H), 4.45-4.75(m,1H), 6.90(d,J=8.7Hz,1H), 6.95-7.04(m,3H), 7.06(d,J=2.4Hz,1H), 7.35-7.45(br m,1H), 7.60(d,J=15.3Hz,1H), 7.75(s,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 494.
실시예 325
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로프-1-일아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 2,3-디클로로- 4-트리플루오로메탄설폭시벤즈알데히드로 대체하여 실시예 240에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.71-1.82(m,2H), 2.08(p,J=7.5Hz,2H), 2.46(t,J=7.5Hz,2H), 3.26-3.50(m,6H), 4.23-4.36(m,4H), 6.36(t,J=15.6Hz,1H), 6.60(d,J=8.7Hz,1H), 6.44(d,J=8.7Hz,1H), 7.03(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 7.09(d,J=2.4Hz,1H), 7.31(d,J=8.7Hz,1H), 7.94(d,J=15.6Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 507, 509, 511. C24H24 Cl2N2O4S·1.87H2O에 대한 계산치: C, 53.27; H, 5.17; N, 5.18. 실측치: C, 53.30, H, 5.17; N, 4.83.
실시예 326
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아미노프로필 피롤리디논을 1-아세틸피페라진으로 대체하여 실시예 325에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 2.17(s,3H), 3.50-3.94(m,8H), 4.26-4.40(m,4H), 6.61(d,J=8.7Hz,1H), 6.71(d,J=15.6Hz,1H), 6.95(d,J=8.4Hz,1H), 7.04(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.09(d,J=2.4Hz,1H), 7.30(d,J=8.7Hz,1H), 7.99(d,J=15.6Hz,1H). MS(ESI+)(M+Na)+ m/z 515, 517, 519. C23H22 Cl2N2O4S·0.52 CH2Cl2에 대한 계산치: C, 52.55; H, 4.32; N, 5.21. 실측치: C, 52.63; H, 4.16; N, 4.82.
실시예 327
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아미노프로필 피롤리디논을 에틸 니페코테이트로 대체하여 실시예 325에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.0Hz,3H), l.66-1.96(m,2H), 1.96-2.21(m,1H), 2.44-2.60(m,1H), 2.85-3.40(m,2H), 3.50-3.70(m,1H), 3.8-4.10(m,2H), 4.15(q,J=7.0Hz,2H), 4.26-4.40(m,4H), 6.66(d,J=8.7Hz,1H), 6.74(d,J=15.3Hz,1H), 6.95(d,J=8.4Hz,1H), 7.03(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.9(d,J=2.4Hz,1H), 7.25-7.38(m,1H), 7.93(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+Na)+ m/z 544, 546, 548.
실시예 328
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 아미노프로필 피롤리디논을 에틸 이소니페코테이트로 대체하여 실시예 325에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.26(t,J=7.2Hz,3H), 1.69(td,J=3.9,10.8Hz,1H), 1.74(td,J=3.9,10.8Hz,1H), 1.82-2.05(m,2H), 2.50-2.63(m,1H), 2.84-3.31(m,2H), 3.81-4.06(m,1H), 4.15(q,J=7.2Hz,2H), 4.24-4.34(m,4H), 4.34-4.59(m,1H), 6.61(d,J=8.7Hz,1H), 6.74(d,J=15.6Hz,1H), 6.94(d,J=8.7Hz,1H), 7.03(dd,J=2.7,8.7Hz,1H), 7.08(d,J=2.7Hz,1H), 7.29(d,J=8.7Hz,1H), 7.90(d,J=15.6Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 522, 524, 526. C25H25 Cl2NO5S: C, 57.48; H, 4.82; N, 2.68. 실측치: C, 57.82; H, 4.96; N, 2.28.
실시예 329
(벤조디옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에테르를 실시예 327의 에틸 에테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.70-2.0(m,2H), 2.0-2.20(m,1H), 2.54-2.68(m,1H), 3.03-3.46(m,2H), 3.80-4.11(m,2H), 4.27-4.40(m,4H), 4.50-4.70(m,1H), 6.60(d,J=8.9Hz,]H), 6.79(d,J=15.3Hz,1H), 6.94(d,J=8.5Hz,1H), 7.03(dd,J=2.1,8.5Hz,1H), 7.08(d,J=2.1Hz,1H), 7.30(d,J=8.9Hz,1H), 7.93(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+) (M-2H)- m/z 492, 494, 496. C23H21 Cl2NO5Sㆍ0.73H2O에 대한 계산치: C, 54.43; H, 4.46; N, 2.76. 실측치: C, 54.43; H, 4.39;N, 2.49.
실시예 330
(벤조티옥산-6-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에스테르를 실시예 328의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 얻었다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.33-1.55(m,2H), 1.62-1.78(m,2H), 1.93-2.07(m,1H), 2.90(br t,J=10.5Hz,1H), 3.16(br t,J=10.5Hz,1H), 3.96(br d,J=13.5Hz,1H), 4.09(br d,J=13.5Hz,1H), 4.26-4.42(m,4H), 6.60(d,J=9.0Hz,1H), 7.04-7.08(m,2H), 7.13(d,J=1.5Hz,1H), 7.22(d,J=15.3Hz,1H), 7.70(d,J=15.3Hz,1H), 7.86(d,J=9.0Hz,1H) MS(ESI+)(M+H)+ m/z 516, 518, 520. C23H20Cl2N1NaO5S·0.36Et2O에 대한 계산치: C, 54.06; H, 4.38; N, 2.58. 실측치: C, 53.99; H, 4.37; N, 2.22.
실시예 331
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-(1-피롤리딘-2-오닐)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 325에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=7.2Hz,6H), 1.76(p,J=5.8Hz,2H), 2.08(p,J=7.65Hz,2H), 2.46(t,J=7.65Hz,2H), 3.32(q,J=5.8Hz,2H), 3.36-3.51(m,5H), 6.35(d,J=15.3Hz,1H), 6.40(d,J=8.7Hz,1H), 7.10(br t,J=7.5Hz,1H), 7.20-730(m,2H), 7.42-7.53(m,2H), 7.94(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 491, 493, 495. C25H28Cl2N2O2S·0.7CH2Cl 2: C, 56.03; H, 5.38; N, 5.08. 실측치: C, 56.06; H, 5.22; N, 5.01.
실시예 332
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 326에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=7.2Hz,6H), 2.17(s,3H), 3.46(septet,J=7.2Hz,1H), 3.50-3.90(m,8H), 6.41(d,J=8.7Hz,1H), 6.71(d,J=l5.3Hz,1H), 7.21-7.35(m,2H), 7.44-7.57(m,3H), 7.99(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 477, 479, 481. C24H26Cl2N2O2S·0.32CH2Cl2: C, 57.89; H, 5.32; N, 5.55. 실측치: C, 57.85; H, 5.25; N, 5.74.
실시예 333
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 327에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.20(d,J=7.2Hz,6H), 1.20-1.35(m,5H), 1.65-1.93(m,1H), 1.93-2.l6(m,1H), 2.43-2.58(m,1H), 3.06-3.35(m,1H), 3.47(septet,J=7.2Hz,1H), 3.77-4.23(m,4H), 4.50-477(m,1H), 6.41(d,J=8.4Hz,1H), 6.80(d,J=15.3Hz,1H), 7.18-7.32(m,2H), 7.40-7.55(m,2H), 7.93(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 506, 508, 510.
실시예 334
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 328에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=7.2Hz,6H), 1.26(t,J=7.05Hz,3H), 1.69(td,J=3.9,10.8Hz,1H), 1.74(td,J=3.9,10.8Hz,1H), 1.88-2.06(m,2H), 2.50-2.63(m,1H), 2.84-3.08(m,1H), 3.08-3.32(m,1H), 3.47(septet,J=7.2Hz,1H), 3.86-4.06(m,1H), 4.15(q,J=7.05Hz,2H), 4.37-4.61(m,1H), 6.40(d,J=8.7Hz,1H), 6.73(d,J=15.6Hz,1H), 7.22-7.35(m,2H), 7.44-7.57(m,3H), 7.92(d,J=15.6Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 506, 508, 510. C26H29Cl2NO 3S·0.01H2O에 대한 계산치: C, 61.64; H, 5.77; N, 2.76. 실측치: C, 61.64; H, 590; N, 2.70.
실시예 335
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 329에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.19(d,J=7.2Hz,1H), 1.43-1.67(m,1H), 1.67-1.97(m,2H), 1.97-2.19(m,1H), 2.52-2.64(m,1H), 3.04-3.38(m,1H), 3.47(septet,J=7.2Hz,1H), 3.75-4.10(m,2H), 4.44-4.70(m,1H), 6.40(d,J=8.4Hz,1H), 6.79(d,J=15.3Hz,1H), 7.18-7.29(m,2H), 7.41-7.53(m,3H), 7.93(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 478, 480, 482. C24H25Cl2NO3S·0.05H2Oㆍ0.0lEtOH에 대한 계산치: C, 60.13; H, 5.29; N, 2.92. 실측치:C, 60.14; H, 5.11; N, 2.52.
실시예 336
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 6-메르캅토벤조디옥산을 2-이소프로필벤젠티올로 대체하여 실시예 330에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.16(d,J=7.2Hz,6H), 1.33-1.53(m,2H), 1.64-1.78(m,2H), 1.97-2.10(m,1H), 2.88(br t,J=10.5Hz,1H), 3.15(br t,J=10.5Hz,1H), 3.97(br d,J=13.2Hz,1H), 4.11(br d,J=13.2Hz.1H), 6.4l(d,J=9.0Hz,1H), 7.22(d,J=15.6Hz,1H), 7.31-7.42(m,1H), 7.53(d,J=7.8Hz,1H), 7.56-7.64(m,2H), 7.71(d,J=15.6Hz,1H), 7.85(d,J=9.0Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 478, 480, 482. C24H24Cl2NNaO3S·0.95H2O에 대한 계산치: C, 55.70; H, 5.04; N, 2.7l. 실측치: C, 55.69; H, 4.90; N, 2.57.
실시예 337
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 4-플루오로-3-클로로벤즈알데히드를 2,3-디클로로-4-트리플루오로메탄설폭시벤즈알데히드로 대체하여 실시예 283에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.23(t,J=7.5Hz,3H), 1.46-1.67(m,1H), 1.67-1.95(m,2H), 1.95-2.17(m,1H), 2.43-2.60(m,1H), 3.02-3.42(m,1H), 3.67-3.92(m,2H), 3.86(s,3H), 4.13(q,J=7.5Hz,2H), 4.59-4.80(m,1H), 6.46(d,J=8.7Hz,1H), 6.54(d,J=3.0Hz,1H), 6.77(d,J=15.3Hz,1H), 7.15(d,J=3.0Hz,1H), 7.19(d,J=8.7Hz.1H), 7.37(d,J=8.7Hz,1H), 7.42(d,J=8.7Hz,1H), 7.89(s,1H), 7.92(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 517, 519, 521.
실시예 338
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1-일)카 르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에스테르를 실시예 337의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz)δ 1.29-1.45(m,1H), 1.45-1.78(m,2H), 1.78-2.02(m,1H), 2.20-2.40(m,1H), 2.82(br t,J=10.5Hz,1H), 3.08(br t,J=10.5Hz,1H), 3.80-4.07(m,2H), 3.86(s,3H), 4.38-4.50(m,1H), 6.42(d,J=8.4Hz,1H), 6.54(d,J=3.0Hz,1H), 7.19(d,J=15.3Hz,1H), 7.32(dd,J=1.8,8.7Hz,1H), 7.48(d,J=3.0Hz,1H), 7.64(d,J=8.7Hz,1H), 7.67-7.77(m,2H), 7.87(d,J=18Hz,1H). MS(ESl+)(M+H)+ m/z 489, 491, 493. C24H 22Cl2N2O3S·0.56CH2Cl2에 대한 계산치: C, 54.94; H, 4.34; N, 5.22. 실측치: C, 54.89; H, 4.44; N, 5.32.
실시예 339
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 4-플루오로-3-클로로벤즈알데히드를 2,3-디클로로-4-트리플루오로메탄설폭시벤즈알데히드로 대체하여 실시예 285에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1.25(t,J=7.2Hz,3H), ].62-1.79(m,2H), 1.87-2.04(m,2H), 2.41-2.63(m,1H), 2.85-3.41(m,2H), 3.85(s,3H), 3.87-4.10(m,1H), 4.15(q,J=7.2Hz,2H), 4.32-4.60(m,1H), 6.46(d,J=8.7Hz,1H), 6.54(d,J=3.0Hz,1H), 6.71(d,J=15.3Hz,1H), 7.15(d,J=3.0Hz,1H), 7.17(d,J=8.7Hz,1H), 7.36(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 7.42(d,J=8.4Hz,1H), 7.88(d,J=2.4Hz,1H), 7.90(d,J=15.3Hz,1H). MS(ESl+)(M+H)+ m/z 517, 519, 521. C26H26Cl2N2O3S·0.12H2 O에 대한 계산치: C, 60.10; H, 5.09; N, 5.39. 실측치. C, 60.09; H, 5.21; N, 5.54.
실시예 340
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물은 실시예 137의 에틸 에스테르를 실시예 339의 에틸 에스테르로 대체하고, KOH를 NaOH로 대체하여 실시예 155에 설명된 절차에 의해 제조함으로써 백색 고형물을 제공하였다. 1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 1.31-1.53(m,2H), 1.62-1.76(m,2H), 1.94-2.09(m,1H), 2.88(br t,J=10.5Hz,1H), 3.13(br t,J=10.5Hz,1H), 3.86(s,3H), 3.93(br d,J=13.2Hz,1H), 4.09(br d,J=13.2Hz,1H), 6.41(d,J=8.7Hz,1H), 6.53(dd,J=0.9,3.0Hz,1H), 7.04(d,J=15.3Hz,1H), 7.32(dd,J=2.1,8.7Hz,1H), 7.48(d,J=3.0Hz,1H), 7.64(d,J=8.7Hz,1H), 7.69(d,J=15.3Hz,1H), 7.73(d,J=8.7Hz,1H), 7.88(d,J=2.1Hz,1H). MS(ESI+)(M+H)+ m/z 489, 491, 493. C24H21Cl2N2NaO3S.·0H 2O에 대한 계산치: C, 56.37; H, 4.14; N, 5.48. 실측치: C, 56.44; H, 4.38, N, 5.20.
실시예 340을 제조하기 위한 대안적인 방법은 다음과 같다.
Figure 112001025310961-pct00020
실시예 340A
1-메틸-5-요오도인돌
무수 THF(750 mL) 중의 5-요오도인돌(75 g, 0.31 mol)의 용액에, -78℃에서 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60%, 14.85 g, 0.37 mol)을 일부 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(28.8 mL, 0.46 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 온도를 서서히 상승시켜 실온까지 증가시키면서 밤새 교반하였다(더 이상 드라이 아이스가 첨가되지 않았다). 에테르(600 mL)와 헥산(1.2 L)을 첨가하고, 이 혼합물을 염수(1.6 L)와 물(1.5 L)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류 갈색 고형물을 헥산으로 재결정화시켜 표제 화합물(66 g)을 얻었다. 모 분취액의 불순한 분획물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 8% EtOAc)로 정제하여 추가량의 원하는 생성물(12.5 g, 합한 생성물의 수율은 99%이었음)을 얻었다. MS(DCI/NH3) m/e 258(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00021
실시예 340B
1-메틸-S-트리이소프로필실릴-5-인돌에티올
250 mL RBF에 수소화칼륨(미네랄 오일 중의 35%, 12.03 g, 0.105 mol)을 첨가하고, 무수 THF(2×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 형성된 KH 분말을 무수 THF(75 mL) 중에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 트리이소프로필실릴티올(20.0 g, 0.105 mol)을 주사기를 통해 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 티올을 첨가함으로써 수소 기체가 강렬히 분출되었다. 현탁액을 5℃에서 1 시간 동안 교반하여 균질화시켰다. 실온에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 이 용액을, 실시예 340A(24.5 g, 95.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.2 g, 1.91 mmol)을 함유하는 THF 용액(100 mL)에 캐뉼라를 통해 주입하였다. 황색 현탁액을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 에테르와 헥산을 첨가하고, 이 혼합물을 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 3% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(26.7 g, 88%)을 얻었다. MS(DCI/NH3) m/e 320(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00022
실시예 340C
4-브로모-2,3-디클로로페놀
디클로로메탄(800 mL) 중의 2,3-디클로로페놀(200 g, 1.227 mol)의 용액에 적하 깔대기를 통해 1 시간 이내에 브롬(196.1 g, 1.227 mol)을 적가하였다. 적색 용액을 밤새 교반하고(0℃ 내지 실온), 10% NaHSO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 백색 고형물을 헥산으로 재결정화시켜 실시예 340C를 백색 침상물(207 g, 70%)로서 얻었다. MS(DCI/NH3) m/e 241(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00023
실시예 340D
메틸 2,3-디클로로-4-히드록시페닐아크릴레이트
1 L RBF에 실시예 340C(48.4 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3(4.6 g, 5 mmol) , (Tol)3P(4.66 g, 15.2 mmol)을 채워 넣고, 질소로 정화시켰다. 이어서, 무수 DMF(300 mL), 메틸 아크릴레이트(51.66 g, 0.6 mol) 및 트리에틸아민(84 mL, 0.6 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 정화시키고, 100℃에서(유조: oil bath) 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다량의 백색 결정 물질이 형성되었다. 에틸 아세테이트(500 mL)와 염수(불포화, 800 mL)을 첨가하고, 교반하였다. 백색 결정 물질이 용해되었다. 소량의 불용성 검정색 고형물(Pd)이 여과되었다. 이어서, 이 용액에 교반하면서 포화 NaCl 용액(2 L)와 헥산(500 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 황색 고형물을 여과에 의해 수 집하고, 물(400 mL), 아세토니트릴(50 mL)과 1:1 에틸 아세테이트/헥산(500 mL)으로 세척한 후, 건조시켜 순수한 소정의 화합물(44.99 g, 91%)을 얻었다. MS(DCI/NH3) m/e 247(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00024
실시예 340E
메틸 2,3-디클로로-4-트리플루오로메탄 설포닐옥시페닐아크릴레이트
피리딘(150 mL) 중의 실시예 340D(18.62 g, 75.4 mmol)의 현탁액에 5℃에서 트리플루오로메틸설포닐 무수물(25.53 g, 90 mmol)을 아주 서서히 첨가하였다. 현탁액을 5℃에서 1 시간 동안 교반하여 균질화시켰다. 용액을 5℃에서 2 시간 동안 유지시키고, 실온에서 20 분 동안 유지시켰다. 에테르(700 mL)을 첨가하고, 이것을 10% HCl(700 mL)/염수(300 mL). 10% HCl(100 mL)/염수(900 mL), 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(24.86 g, 87%)을 얻었다. MS(DCI/NH3) m/e 379(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00025
실시예 340F
1-(메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(카르복시에테닐)페닐]설파이드
무수 N-메틸피롤리디논(300 mL) 중 실시예 304B(38.5 g, 0.12 mol) 및 실시예 304E(30.3 g, 0.08 mol)의 용액에 CsF(18.2 g, 0.12 mol)을 질소분위기 하dp 5℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(800 mL)를 첨가한 혼합물을 염수와 물로 세척한 후 농축하였다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산 전개 용매)로 분리하여 황색 고형물(30 g)을 제조하였다.
이 황색 고형물을 THF(150 mL) 중에 용해시킨 후, H2O(50 mL) 중의 LiOH(4.0 g, 0.16 mol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 더 첨가하여 투명 용액을 형성하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 10% aq. HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에서 약 100 mL까지 농축하였다. 형성된 고체 물질을 여과로 수거한 후, 물(200 mL), 아세토니트릴(30 mL), 1:1 에테르/헥산 혼합 용매로 세척하고 건조하여 표제 화합물(22.3 g, 총 74%)을 얻었다. MS (DCI/NH3) m/e 378 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00026
실시예 340G
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르보메톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(70 mL) 중 실시예 340F(9.5 g, 25.1 mmol) 및 메틸 이소니페코테이트(7.19 g, 50.2 mmol)의 용액에 EDC(9.64 g, 50.2 mmol), HOBt(6.78 g, 50.2 mmol) 및 트리에틸아민(7.0 mL, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(800 mL)를 첨가한 혼합물을 염수로 세척한 후, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산내 60% EtOAc의 전개용매)로 정제하여 실시예 304G(10.86 g, 94%)를 백색 분말 형태로 제조하였다. MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00027
실시예 340
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, 나트륨 염
THF(150 mL) 중 실시예 340G(11.8 g, 23.6 mmol)의 현탁액에 H2O(30 mL) 중의 수산화리튬 1수화물(1.98 g, 47.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(120 mL)을 첨가하여 형성된 투명 용액을 1시간 더 교반한 후, 10% HCl(30 mL)을 첨가하였다. 감압하에서 혼합물을 약 120 mL까지 농축하였다. 형성된 고체 물질을 여과로 수거하여 물과 아세토니트릴로 세척한 후, 건조하여 백색 고형물(11.0 g)을 제조하였다.
이 고형물 10.50 g을 메탄올(60 mL) 중에 현탁시키고, 메탈올(20 mL) 중의 NaOH(0.859 g) 용액으로 처리하였다. 고체 물질 모두를 용액으로 만든 후, 감압하 에서 용매를 제거하였다. 잔류 황색 오일을 에테르로 분쇄한 후, 건조하여 표제 화합물(11.33 g, 95%)을 황색 분말 형태로 제조하였다.
실시예 341
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 97A의 방법에 따라 제조한 2-에톡시벤젠티올을 대용하여, 실시예 310의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) 칼륨염 δ1.20(t,J=7Hz,3H), 1.55-1.72(m,2H), 1.88-1.98(m,2H), 2.32(m,1H), 2.88(t,J=12Hz,1H), 3.20(t,J=12Hz,1H), 4.05(q,J=7Hz,2H), 4.14(d,J=12Hz,1H), 4.48,(d,J=12Hz,1H), 6.64(d,J=9Hz,1H), 7.00-7.15(m,3H), 7.44-7.50(m,2H), 7.56(d,J=9Hz,1H), 7.90(d,J=15Hz,1H). C23H22KCl2NO4S·0.5H 2O에 대한 계산치: C, 52.37, H, 4.39, N, 2.66. 실측치: C, 52,23; H, 4.56; N, 2.49.
실시예 342
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4(E-[(모르폴린-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 97A의 방법에 따라 제조한 2-에톡시벤젠티올을 대용하여, 실시예 310의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.25(t,J=7Hz,3H), 3.55-3.80(m,8H), 4.05(q,J=7Hz,2H), 6.63(d,J=9Hz,1H), 6.71(d,J=15Hz,1H), 6.95-7.03(m,2H), 7.26(d,J=9Hz,1H), 7.39-7.50(m,2H), 7.99(d,J=15Hz,1H). C21H21C12NO3S에 대한 계산치: C, 57.54; H, 4.82; N, 3.20. 실측치: C, 57.55; H, 4.77; N, 3.14.
실시예 343
(2-에톡시페닐)-[2,3-디클로로-4-(E-[(3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
실시예 97A의 방법에 따라 제조한 2-에톡시벤젠티올을 대용하여, 실시예 310의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.20(t,J=7Hz,3H), 1.4-1.95, 2.0-2.14, 2.22-2.35, 2.75-3.13, 4.10-4.34, 4.69-4.76에서 총 9개의 넓은 양성자 피크, 4.05(q,J=7Hz,2H), 6.64(d,J=9Hz,1H), 7.03(t,J=8Hz,1H), 7.10(d,J=9Hz,1H), 7.22(d,J=15Hz,1H), 7.45-7.50(m,2H), 7.62(d,J=9Hz,1H), 7.80(d,J=15Hz,1H). 산(303 mg, 0.63 mmol)을 메탄올 3 mL에 용해시켰다. 메탄올 1 mL 중의 KOH(0.60 mmol) 용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 5분 동안 교반하여 진공에서 농축하였다. 에테르(5 mL)를 첨가한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 분말을 여과로 수거한 후, 60℃의 진공하에서 건조하여 수용성 고체 생성물 307 mg을 얻었다. C23H22KC12NO4 S·0.5H2O에 대한 계산치; C, 52.37; H, 4.39; N, 2.66. 실측치: C, 52.20; H, 4.65,N, 3.04.
실시예 344
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르보에톡시피롤리딘-1-일)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고체 형태로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ1.14(d,J=7.0Hz,6H); 1.20(t,J=7.0Hz,3H); 1.92-2.30(m,2H), 3.10-4.01(m,6H); 4.06-4.17(m,2H); 6.64(d,J=8.5Hz,1H); 7.06-7.17(m,1H), 7.34-7.62(m,5H); 7.88-7.96(m,1H); 8.62(dd,J=1.5,8.5Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 469. C25H28N2S1O5에 대한 계산치: C, 64.08; H, 6.02; N, 5.98. 실측치: C, 64.12; H, 5.98; N, 5.89.
실시예 345
(2-이소프로필페닐)[2-니트로-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고체 형태로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.14(d,J=68Hz,6H); 1.92-2.24(m,2H); 3.01-3.92(m,6H); 6.64(dd,J=1.7,8.5Hz,1H); 7.04-7.16(m,1H), 7.33-7.61(m,5H); 7.87-7.95(m,1H); 8.61(dd,J=1.7,8.5Hz,1H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 441. C23H24N2S 1O5에 대한 계산치: C, 62.71; H, 5.49; N, 6.36. 실측치: C, 62.47; H, 5.39; N,6.09
실시예 346
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((3-카르보에톡시피페리딘-1- 일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고체 형태로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ1.18(d,J=7.0Hz,6H); 1.10-1.22(m,3H); 1.30-2.07(br m,4H); 2.50-3.45(br m,3H), 3.55-4.47(br m,5H); 6.62-6.72(m,1H); 7.23-7.73(m,7H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 474.
실시예 347
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고체 형태로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18(d,J=7.0Hz,6H); 1.30-2.03(br m,4H); 2.25-3.50(br m,4H); 3.87-4.51(br m,2H); 6.62-6.72(m,1H); 7.23-7.73(m,7H). MS(APCI)(M+H)+ at m/z 446.
실시예 348
(2-이소프로필페닐)[2,3-디플루오로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 71의 방법에 따라 황색 고체 형태로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18(d,J=6.8Hz,6H); 1.30-1.91(br m,4H); 2.50-3.50(br m,4H); 4.02-4.34(br m,2H); 6.62-6.72(m,1H); 7.23-7.73(m,7H). MS (APCI)(M+H)+ at m/z 446.
실시예 349
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.77(s,1H), 7.62(d,1H,J=15.4Hz), 7.42(d,1H,J=8.5Hz), 7.06(d,1H,J=2.1Hz), 6.98-7.04(m,2H), 6.91(d,1H,J=8.1Hz), 6.68(dd,1H,J=3.3,15.3Hz), 4.30(m,4H), 4.19(q,2H,J=7.0Hz), 3.56-3.92(m,4H), 3.06-3.24(m,1H), 2.10-2.35(m,2H), 1.28 및 1.29(2개의 t,3H,J=7.2Hz). MS(ESI) m/z 508, 1015.
실시예 350
(벤조디옥산-6-일)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((3-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표준 방법에 따라 실시예 349의 화합물을 가수분해시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10(d,1H,J=9.9Hz), 7.84(t,1H,J=7.8Hz), 7.46(d,1H,J=15.3Hz), 7.10(d,1H,J=15.3Hz), 6.97-7.06(m,4H), 4.30(m,4H), 3.50(br, 잔류 물 피크와 중첩), 3.00(m,1H), 2.10(m,1H), 2.00(m,1H). MS(ESI) m/z -478, -957.
실시예 351
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페 리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 351A
3-클로로-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
60-70℃에서 클로로포름(6.7 g, 2.0 당량)을 Ca(OH)2(8.95 g, 120 mmol), K2CO3(13.5 g, 98 mmol), 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀(5.0 g, 22 mmol) 및 H2O(50 mL)의 교반 혼합물에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 미정제 생성물을 분리한 후, 실리카 칼럼을 통해 헥산 및 EtOAc(3:2) 전개 용매로 정제하여 표제 화합물 580 mg(10%)을 제조하였다.
실시예 351B
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-카르복시에테닐)페닐]설파이드
4-히드록시-2,3-디클로로벤즈알데히드 대신 실시예 351A의 화합물을 사용하여, 실시예 310에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 351C
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2 중의 용액 형태인 실시예 351B의 화합물로부터 제조된 염화아실(37 mg, 0.1 mmol)에 에틸 이소니페코테이트 1.2 당량 및 휴니그(Hunig's) 염기 1.2 당 량을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 진공하에서 용매 약 90%를 제거한 용액을 실리카 칼럼 상에 적재하여 헥산과 EtOAc(3:2) 혼합 용매로 전개하여 표제 화합물 51 mg(98%)을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.25(t,J=7.5Hz,3H), 1.65-1.78(m,2H), 1.92-2.02(br,2H), 2.51-2.60(m,1H), 2.93-3.24(br,2H), 3.82(s,3H), 3.88-3.96(m,1H), 4.15(q,J=7.5Hz,2H), 4.40-4.50(br,1H), 6.48(d,J=15Hz,1H), 6.72(d,J=9Hz,]H), 7.02(d,J=7.5Hz,2H), 7.12(d,J=9Hz,1H), 7.49(t,J=9Hz,2H), 7.86(qq,J=4.5Hz,1H). MS(DCI/NH3) m/e 528(M+H)+.
실시예 352
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르보에톡시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 351의 화합물을 실온에서 EtOH 중의 aq. NaOH로 가수분해하여 표제 화합물(수율: 90%)을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.37-1.52(br.2H), 1.78-1.86(br.2H), 2.45-2.55(m,1H), 2.83(t,J=12Hz,1H), 3.17(t,J=13.5Hz,1H), 3.80(s,3H), 4.07(d,J=12Hz,1H), 4.26(d,J=13.5Hz,1H), 6.75(d,J=9Hz,1H), 6.98(d,J=15Hz,1H), 7.11(t,J=9Hz,1H), 7.26(d,J=9Hz,1H), 7.53(d,J=7.5Hz,1H), 7.62(d,J=9Hz,2H), 7.70(qq,J=4.5Hz,1H). MS(DCI/NH3) m/e 500(M+H)+.
실시예 353
(2-메톡시페닐)[2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(E-((모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 351의 방법에 따라 표제 화합물 50 mg(91%)를 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 3.56-3.62(br m,2H), 3.67-3.77(br m,6H), 3.85(s,3H), 6.45(d,J=15Hz,1H), 6.73(d,J=9Hz,1H), 7.03(d,J=9Hz,2H), 7.09(t,J=9Hz,1H), 7.52(d,J=9Hz,2H), 2.93(qq,J=6Hz,1H). MS(DCI/NH3) m/z 458(M+H)+.
실시예 354
(벤조디옥산-6-일)[4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)나프틸]설파이드
실시예 310 및 311의 방법을 사용하여 4-히드록시-2-나프탈데히드 및 6-벤조디옥산티올을 황색 고체 형태인 목적하는 생성물로 전환시켰다. 1H NMR(DMS-d6, 300 MHz) δ 1.50(br s,2H), 1.83-1.92(m,2H), 2.5-2.6(m,1H), 2.85-2.95(m,1H), 3.18-3.29(m,1H), 4.22(br s,5H), 4.30-4.38(m,1H), 6.87-6.92(m,3H), 7.38(d,J=15Hz,1H), 7.45(d,J=7.5Hz,1H), 7.64-7.70(m,2H), 7.93(d,J=7.5Hz,1H), 8.20-8.45(m,J=3H). MS(ESI+) m/z 476(M+H)+. C27H25NO5 S·0.67H2O에 대한 계산치: C, 66.50; H, 5.44; N, 2.87. 실측치: C, 66.56; H, 5.81; N, 2.49.
Figure 112001025310961-pct00028
실시예 355
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-스피로-히단토인-5-일)-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 340에 기재된 방법을 사용하고, 메틸 이소니페코테이트 대신 문헌[Wysong, C. 등, J. Org. Chem., 1996, 7695]의 방법에 따라 제조한 피페라딘-4-스피로-5'-히단토인을 사용하여, 실시예 310C로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65(m,2H), 1.75(m,2H), 3.05(m,1H), 3.50(m,1H), 4,12(m,1H), 4.20(m,1H), 6.56(d,J=65Hz,1H), 7.10(t,J=8.0Hz.1H), 7.22(d,J=8.0Hz,1H), 7.28(d,J=15.6Hz,1H), 7.49(dd,J=8.0,1.7Hz,1H), 7.56(t,J=8.2Hz,1H), 7.76(d,J=15.6Hz,1H), 7.84(d,J=8.6Hz,1H), 8.58(s,1H), 10.73(s,1H). MS(ESI-)m/z504(M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00029
실시예 356
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 사용하여, 실시예 340에 기재된 방법으로 실시예 310C로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10(m.2H), 3.50(m,4H), 4.50(m,2H), 4.70(s,1H), 6.57(d,J=8.5Hz,1H), 7.09(t,J=8.0Hz,1H), 7.23(d,J=8.0Hz,1H), 7.26(d,J=15.5Hz.1H), 7.49(dd,J=7.8,1.7Hz,1H), 7.57(t,J=8.2Hz,1H), 7.78(d,J=15.6Hz,1H), 7.80(d,J=7.8Hz,1H). MS(ESI_)m/z545(M-H)_.
Figure 112001025310961-pct00030
실시예 357
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 1-에틸피페라진을 사용하여 실시예 340에 기술된 방법으로 실시예 310C로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.09(t,J=7.1Hz,3H), 2.42(q,J=71Hz,2H), 2.47(m,4H), 3.60(m,2H), 3.75(m,2H), 3.82(s,3H), 6.56(d,J=8.5Hz,1H), 6.74(d,J=15.3Hz,1H), 7.02(m,2H), 7.26(d,J=8.5Hz,1H), 7.46(m,2H), 7.94(d,J=15.5Hz,1H). MS(ESI+) m/z 451(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00031
실시예 358
(2-이소프로필페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 340에 기술된 방법을 사용하고, 메틸 이소니페코테이트 대신 N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진을 사용하여, 실시예 331의 신나미드산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18(d,6H), 3.0(m,3H), 3.30(m,2H), 3.50(m,10H), 3.80(m,2H), 4.50(t,1H), 6.45(d,1H), 7.30(d,1H), 7.35(dd,1H), 7.55(d,1H), 7.60(m,2H), 7.75(d,1H), 7.80(d,1H). MS(ESI+) m/z 523(M+H)+.
실시예 359
(벤조디옥산-6-일)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 359A
1-메틸-2,3-비스(트리플루오로메틸)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔
헥사플루오로-2-부틴(21.0 g, 0.13 mol)을 반응기내로 옮겨서 2-메틸퓨란 (12.86 g, 0.157 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물이 담긴 반응기를 밀폐시킨 후, 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 과량의 2-메틸퓨란을 실온에서 진공하에 회전 증발시켜 미정제 표제 화합물(29 g, 92%)을 제조한 후, 이를 즉시 사용하였다.
실시예 359B
4-메틸-2,3-비스(트리플루오로메틸)페놀
실시예 359A(12.0 g, 0.05 mol) 및 삼플루오르화 붕소-디에틸 에테르 착체(150 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 20% 수성 탄산칼륨으로 신중하게 중화시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 10.4 g(85%)을 얻었다.
실시예 359C
4-[4-브로모벤젠 설포닐옥시-2,3-비스(트리플루오로메틸)]벤질브로마이드
실시예 359B의 페놀 화합물(10 g, 0.04 mol)을 CH2Cl2(150 mL) 중의 염화 4-브로모벤젠설포닐(11.0 g, 0.043 mol) 및 휴니그 염기(5.56 g, 0.043 mol)로 처리하였다. 이 용액을 물, 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, N-브로모숙신이미드(7.3 g, 0.04 mol) 및 과산화 벤조일(200 mg)을 첨가하여, 이 혼합물을 CCl4(100 mL) 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 13시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시킨 후, 백색 고형물을 여과하고 CCl4로 세척하여 미정제 표제 화합물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 359D
4-히드록시-2,3-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
실시예 359C의 미정제 생성물을 DMSO 60 mL 및 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시킨 후, 트리메틸아민 N-옥시드 12 g을 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 50% 포화 NaCl 수용액(200 mL)에 붓고 에테르(3 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 칼럼 크로마토그래피를 통해 헥산:EtOAc (3:2) 전개 용매로 생성물을 정제한 후, 표제 화합물 3.0 g 및 4-[4-브로모벤젠설포닐옥시-2,3-비스(트리플루오로메틸)]톨루엔 4.0 g을 회수하였다.
실시예 359E
(벤조디옥산-6-일)-[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-카르보에테닐)페닐]설파이드
4-히드록시-2,3-디클로로벤즈알데히드 대신 실시예 359D의 화합물을 사용하여, 실시예 330에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 359F
(벤조디옥산-6-일)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 330에 기술된 방법으로 실시예 359E로부터 백색 고체 형태의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.65(br s,2H), 1.93-2.04(m,2H), 2.57-2.65(m,1H), 2.95-3.05(m,1H), 3.25(m,1H), 4.12(m,1H), 4.28(m,4H), 4.41(m,1H), 6.92-7.03(m,4H), 7.25(d,J=9Hz,1H), 7.72(d,J=9Hz,1H), 7.72-7.81(m,1H). MS(ESI) m/e 562(M+H)+. C25H21NO5F6S의 계산치: C, 53.48; H, 3.77; N, 2.49. 실측치: C, 53.42; H, 3.69; N, 2.25.
Figure 112001025310961-pct00032
실시예 360
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르복시메틸아미노)카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00033
실시예 360A
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(메틸아미노메틸카르복실레이트)카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
글리신 메틸 에스테르를 커플링 기재로서 사용하여, 실시예 363에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. HPLC(Supelco C-18 칼럼, 물:아세토니트릴 50:90-90:50, 9분 전개, 유속 1.5 mL/분, 실온=6.11분). MS(APCI) m/e 537(M+H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46(m,3H), 1.78(br d,2H), 2.79(m,1H), 3.15(m,1H), 3.62(s,3H), 3.80(s,3H), 3.83(d,2H), 4.20(m,1H), 4.40(m,1H), 6.58(d,1H), 7.09(t,1H), 7.22(d,1H), 7.25(dd,1H), 7.48(d,1H), 7.56(t,1H), 7.72(d,1H), 7.81(d,1H), 8.28(t,1H). C25H26Cl2N2O5S·1.3H 2O에 대한 계산치: C, 53.54; H, 5.14; N, 4.99. 실측치: C, 53.49; H, 4.88; N, 4.75.
Figure 112001025310961-pct00034
실시예 360B
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르복시메틸아미노)카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 340H에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 가수분해하였다. HPLC(Supelco C-18 칼럼, 물:아세토니트릴 90:0-0:90, 30분 전개, 유속 0.8 mL/분, rt=26.14분). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46(m,2H), 1.75(m,2H), 2.73(m,1H), 3.12(m,1H), 3.70(m,2H), 3.79(s,3H), 4.02(m,1H), 4.20(m,1H), 4.41(m,1H), 6.65(d,1H), 7.09(dt,1H), 7.22(d,1H), 7.25(dd,1H),7.48(dd,1H), 7.58(m,1H), 7.72(d,1H), 7.82(d,1H), 8.11(m,1H). MS(APCI) m/e 523(M+H)+.
실시예 361
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-카르복시메틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 359D의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 22의 방법으로 백색 고체 형태인 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 3.07-3.12(m,4H), 3.48(s,2H), 3.74(s,3H), 3.89(br s,4H), 6.99-7.18(m,4H), 7.53(d,J=9Hz,2H), 7.72(d,J=9Hz,1H), 7.78-7.88(m,1H). MS(ESI) m/z 549(M+H)+. C26H26F6N2O4S·0.9HAc에 대한 계산치: C, 51.43, H, 4.28, N, 4.65. 실측치: C, 51.48, H, 4.12, N, 4.45.
실시예 362
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-N-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 359D의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 356에 기술된 방법으로 오일 형태의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.68(br s,6H), 3.71(br s,4H), 3.80(br s,5H), 6.55(d,J=15Hz,1H), 6.93-7.02(m,2H), 7.10(d,J=9Hz,1H), 7.35(d,J=9Hz,1H), 7.41-7.50(m,2H), 7.82(qq,J=15Hz,1H). MS(ESl) m/z 535(M+H)+. C24H24F6N2O3S·HCl에 대한 계산치: C, 50.49; H, 4.41; N,4.91. 실측치: C, 50.72; H, 4.70; N, 4.55.
실시예 363
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르보-2,3-디히드록시프로필 아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(3 mL) 중의 실시예 340H(100 mg, 0.2 mmol) 및 3-아미노-1,2-프로판디올 (37.4 mg, 0.41 mmol)의 용액에 EDC(78 mg, 0.41 mmol), HOBt(55 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민(0.057 mL, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가한 혼합물을 염수로 세척하였다. 수층을 염화 메틸렌 중의 10% MeOH로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류 물질을 물로 분쇄하여, 여과한 후, 물, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜서, 실시예 363(92 mg, 80%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44(m,1H), 1.72(m,1H), 2.41(m,1H), 2.70(t,1H), 3.00(m,2H), 3.20(m,2H), 3.27(m,2H), 3.50(m,2H), 3.90(s,3H), 4.18(br d,1H), 4.40(br d,1H), 4.50(t,1H), 4.77(d,1H), 6.40(d,1H), 6.58(d,1H), 7.19(d,1H), 7.35(d,1H), 7.50(d,1H), 7.66(d,1H), 7.70(m,2H), 7.80(t,1H), 7.88(s,1H). MS(ESI+) m/z 562(M+H)+. C27H29C12N3SO4·0.25H2 O에 대한 계산치: C, 57.19; H, 5.24; N, 7.41. 실측치: C, 57.07; H, 5.22; N, 7.13.
Figure 112001025310961-pct00035
실시예 364
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2,3-디히드록시프로피오닐)피페라 진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00036
실시예 364A
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 피페라진을 사용하여, 실시예 340G에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(DCI/NH3) m/e 423 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00037
실시예 364B
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2,3-디히드록시프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 실시예 364A를, 그리고 실시예 340G 대신 DL-글리세르산 Ca 염을 사용하여, 실시예 340에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.2-3.8(m,12H), 4.38(t,1H), 6.58(d,1H), 7.10(t,1H), 7.27(d,1H), 7.28(d,1H), 7.50(d,1H), 7.60(t,1H), 7.79(d,1H), 7.83(d,1H). MS(ESI+) m/z 511(M+H)+.

Figure 112001025310961-pct00038
실시예 365
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(2,3-디히드록시-3-카르복시프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 실시예 364A를, 그리고 실시예 340G 대신 메소-타르타르산을 사용하여, 실시예 340에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.70(m,8H), 4.33(br s,1H), 4.72(br s,1H), 6.58(d,1H), 6.77(d,1H), 7.03(m,2H), 7.25(d,1H), 7.50(d,1H), 7.52(d,1H), 8.00(d,1H). MS(ESI+) m/z 555(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00039
실시예 366
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(카르복시메틸아미노)카르보닐-피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3-아미노-1,2-프로판디올 대신 글리신 메틸 에스테르 염산염을 사용하여, 실시예 363에 기술된 방법에 뒤이어 가수분해 반응으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42(m,2H), 1.75(m,2H), 2.45(m,1H), 2.78(m,1H), 3.10(m,1H), 3.72(d,2H), 3.90(s,3H), 4.18(br d,1H), 4.40(br d,1H), 6.42(d,1H), 6.57(d,1H), 7.18(d,1H), 7.32(d,1H), 7.50(d,1H), 7.65(d,1H), 7.67(d,1H), 7.70(m,1H), 7.88(s,1H), 8.18(t,1H). MS(ESI+) m/z 546(M+H)+. C26H25 N3C12SO4에 대한 계산치: C, 57.15; H, 4.61; N, 7.69. 실측치: C, 57.17; H, 4.64; N, 7.39.
Figure 112001025310961-pct00040
실시예 367
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-((4-설포피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 피페라딘-4-설폰산을 사용하여, 실시예 340G에 기술된 방법으로 실시예 340F로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40(m,2H), 1.90(m,2H), 3.03(m,1H), 4.10(m,3H), 4.42(br d,1H), 6.40(d,J=8.8Hz,1H), 6.53(d,J=3.1Hz,1H), 7.15(d,J=15.3Hz,1H), 7.33(dd,J=8.5,1.7Hz,1H), 7.48(d,J=3.1Hz,1H), 7.65(d,J=8.5Hz,1H), 7.67(d,J=15.2Hz,1H), 7.74(d,J=8.8Hz,1H), 7.87(d,J=1.5Hz). MS(ESI+) m/z 525(M+H)+. C23H22N2Cl2S2O4·0.8TFA에 대한 계산치: C, 47.91; H, 3.73; N, 4.54. 실 측치: C, 47.71; H, 3.84; N,4.73.
Figure 112001025310961-pct00041
실시예 368
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-메틸호모피페라진-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 N-메틸 호모피페라진을 사용하여, 실시예 340G에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06(m,2H), 2.81(m,2H), 3.17(m,2H), 3.55(m,3H), 3.70(s,3H), 3.86(s,3H), 4.05(m,1H), 6.42(dd,J=8.4,3.3Hz,1H), 6.54(d,J=3.0Hz,1H), 7.08(dd,J=15.4,7.5Hz,1H), 7.35(dd,J=8.8,2.0Hz,1H), 7.49(d,J=3.0Hz,1H), 7.65(d,J=8.5Hz,1H), 7.73(d,J=8.8Hz,1H), 7.80(d,J=15.2Hz,1H), 7.88(d,J=2.0Hz,1H). MS(ESI+) m/z 474(M+H)+. C26H26N3 C12SF3O3·0.75TFA에 대한 계산치: C, 49.01; H, 4.00; N, 6.23. 실측치: C, 48.71; H, 4.09; N, 6.13.
Figure 112001025310961-pct00042
실시예 369
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-테트라히드로퓨로일피페라진-1- 일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 1-테트라히드로퓨로일피페라진을 사용하여, 실시예 340G에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80(m,2H), 2.00(m,2H), 3.50(m,8H), 3.75(m,2H), 3.88(s,3H), 4.68(t,1H), 6.42(d,1H), 6.57(d,1H), 7.19(d,1H), 7.32(d,1H), 7.48(d,1H), 7.65(d,1H), 7.70(d,1H), 7.75(d,1H), 7.87(s,1H). MS(ESI+) m/z 544(M+H)+. C27H27 N3C12SO3에 대한 계산치: C, 59.56; H,4.99; N,7.71. 실측치: C, 59.40; H, 4.94; N, 7.61.
Figure 112001025310961-pct00043
실시예 370
(벤조디옥산-6-일)[2-(벤조디옥산-6-티옥시)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 370A
(E)-모르폴리노 2,4-디플루오로신나미드
아민 대신 모르폴린(1.04 mL, 11.9 mmol)을, 그리고 카르복실산 대신 트랜스-2,4-디플루오로신남산(1.00 g, 5.4 mmol)을 사용하여, 실시예 1C에 보고된 바와 같이 표제 화합물을 가공 처리하였다. 표제 화합물(1.4 g, 100%)을 회백색 포움 형태로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.04(dd,J=15.26,8.82Hz,1H), 7.53(d,J=14.91Hz,1H), 7.38-7.30(m,1H), 3.61-3.48(m,8H). MS(APCI) m/z 254(M+H)+.
실시예 370B
모르폴리닐-(E)-2,4-비스(1,4-벤조디옥산-6-메르캅탄)신나믹 아미드
실시예 370A(233 mg, 1.00 mmol)를 탄산 세슘(652 mg, 2.00 mmol), 1,4-벤조디옥산-6-티올(370 mg, 2.20 mmol) 및 DMF(5 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 실시예 1A에 보고된 바와 같이 가공 처리하여 표제 화합물(220 mg, 40%)을 백색 포움 형태로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.83(d,J=15.20Hz,1H), 7.80(d,J=8.20Hz,1H), 7.17(d,J=15.3Hz,1H), 7.02(dd,J=8.5,2.0Hz,1H), 6.87-6.75(m,6H), 6.48(s,1H), 4.33-4.25(m,8H), 3.61-3.48(m,8H). MS(APCI) m/z 550(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00044
실시예 371
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-아미노-4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(10 mL) 중의 실시예 355(700 mg, 1.4 mmol) 현탁액에 DMF(5 mL) 중 (BOC)2O(1.51 g, 6.9 mmol), 트리에틸아민(0.23 mL, 1.7 mmol) 및 DMAP(9 mg, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(0.23 mL) 및 DMAP(30 mg)을 더 첨가한 후, 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 수성 작업 후, NaOH 200 mg을 함유한 DMF(5 mL) 및 물(5 mL) 중에 미정제 생성물을 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, HPLC로 분리하여 표제 화합물(300 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78(m,2H), 2.10(m,2H), 3.60(m,2H), 3.80(s,3H), 3.86(m,2H), 6.58(d,1H), 7.10(d,1H), 7.25(d,1H), 7.28(d,1H), 7.50(d.1H), 7.58(t,1H), 7.77(d,1H), 7.80(d,1H), 8.50(br s,2H). MS(ESI+) m/z 481(M+H)+. C22H22N2C1 2SO4·0.75H2O에 대한 계산치: C, 47.34; H, 4.06; N, 4.60. 실측치: C, 47.31, H, 4.05, N, 4.43.
Figure 112001025310961-pct00045
실시예 372
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-((4-퓨로일피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
디클로로에탄(2 mL) 중의 실시예 364A(100 mg, 0.24 mmol) 및 2-푸르푸랄(30 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(142 mg, 0.67 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가한 후, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 유기층을 분리하여 농축시켰다. 잔류 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2 전개용매)로 크로마토그래피 분리하여 수거한 소정의 분류물을 혼합한 후, 농축하고 건조하여 표제 화합물(84 mg, 69%)을 회백색 고체 형태로 얻었다. HPLC(Supelco C-18 칼럼, 물:아세토니트릴 100:0-0:100, 15분 전개, 유속 1.5 mL/분, 실온 11.90분). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39(m,4H), 3.52(s,2H), 3.55(m,2H), 3.63(m,2H), 3.79(s,3H), 6.29(d,1H), 6.40(m,1H), 6.57(d,1H), 7.08(dt,1H), 7.21(d,1H), 7.23(dd,1H), 7.48(dd,1H), 7.57(m,2H), 7.72(d,1H), 7.80(d,1H). MS(ESI) m/e 503(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00046
실시예 373
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-(카르보-3-설포프로필아미노)피페라딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
3-아미노-1,2-프로판디올 대신 3-아미노-1-프로판설폰산을 사용하여, 실시예 363에 기술된 방법으로 실시예 340H로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40(m,2H), 1.70(m,4H), 2.38(m,1H), 2.42(m,2H), 2.70(m,1H), 3.05(m,3H), 3.86(s,3H), 4.18(br d,1H), 4.40(br d,1H), 6.40(d,1H), 6.55(d,1H), 7.20(d,1H), 7.35(d,1H), 7.50(d,1H), 7.65(d,1H), 7.70(d,1H), 7.77(d,1H), 7.87(d,1H). MS(ESI+) m/z 610(M+H)+. C27H29N3Cl 2S2O5·1.5TFA에 대한 계산치: C, 46.10; H, 3.93; N, 5.38. 실측치: C, 46.52; H, 4.03; N, 5.66.
Figure 112001025310961-pct00047
실시예 374
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-아세틸아미노-4-카르복시피페리딘-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(3 mL) 중의 실시예 371(90 mg, 0.187 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 mL, 0.57 mmol)의 현탁액에 염화 아세틸(0.1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시켜 여과한 후, 농축시켰다. HPLC(C-18, CH3CN/H2O)로 잔류물을 분리하여 실시예 374(56 mg, 57%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78(m,2H), 1.82(s,3H), 1.98(m,2H), 3.05(t,1H), 3.38(t,1H), 3.80(s,3H), 4.00(br d,1H), 4.12(br d,1H), 6.58(d,1H), 7.08(t,1H), 7.23(d,1H), 7.25(d,1H), 7.50(d,1H), 7.58(t,1H), 7.78(d,1H), 7.80(d,1H), 8.18(s,1H). MS(ESI+) m/z 523(M+H)+. C24H24N2Cl2SO5.0.35TFA에 대한 계산치: C, 52.80; H, 4.40; N, 5.05. 실측치: C, 52.74; H, 4.42; N, 5.11.
실시예 375
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 359D의 화합물을 사용하여, 실시예 352에 기술된 방법으로 백색 고형물의 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 1.65(br s,2H), 1.94-2.03(m,2H), 2.57-2.67(m,1H), 2.95-3.05(m,1H), 3.23-3.32(m,1H), 3.75(s,3H), 4.12(br s,1H), 4.40(br s,1H), 7.00(d,J=15Hz,1H), 7.03-7.20(m,3H), 7.47-7.53(m,2H), 7.68(d,J=9Hz,1H), 7.77(qq,J=15Hz,1H). MS(ESI) m/z 534(M+H)+. C24H21NF6O4S에 대한 계산치: C, 54.03; H, 3.97; N, 2.63. 실측치: C, 54.11; H, 4.04; N, 1.76.
실시예 376
(2-메톡시페닐) 5-[8-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)퀴놀리닐]설파이드
실시예 376A
5-클로로-8-(트리플루오로메탄설포닐옥시)퀴놀린
실시예 340E에 기술된 바와 같이 5-클로로-8-히드록시퀴놀린을 처리하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d3, 300 MHz) δ 7.59(7.5Hz, 1H), 7.65-7.69(m,2H), 8.63(dd,J1=9Hz,J2=1.5Hz,1H), 9.21(dd,J1=6Hz,J2=1.5Hz,1H). MS(APCI- NH3) m/e 312,314(M+H)+.
실시예 376B
5-클로로-8-[E-(메톡시카르보닐)에테닐]퀴놀린
실시예 340C 대신 실시예 376A의 생성물을 이용하여, 실시예 340D의 방법을 사용하였다. 이리하여, 실시예 376A(6.23 g, 20.0 mmol)을 표제 화합물(2.22 g, 45%)로 전환시켰다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.78(s,3H), 6.98 (d,J=16.5Hz,1H), 7.78-7.83(m,1H), 7.88(d,J=9Hz,1H), 8.32(d,J=9Hz,1H), 8.65(dd,J1=9Hz,J2=1.5Hz,1H), 8.85(d,J=16.5Hz,1H), 9.12(dd,J1=4.5Hz,J 2=1.5Hz, 1H), MS(APCI-NH3) m/e 248,250(M+H)+.
실시예 376C
(2-메톡시페닐) 5-[8-(E-(메톡시카르보닐)에테닐)퀴놀리닐]설파이드
실시예 340E 대신 실시예 376B의 생성물을 이용하여 실시예 340F의 방법을 사용하였다. 이리하여, 실시예 376B(2.19 g, 8.84 mmol)을 표제 화합물(1.07 g, 36%)로 전환시켰다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.83(s,3H), 6.80(d,J=16.5Hz,1H), 6.86-6.99(m,2H), 7.16(d,J=6Hz,1H), 7.33-7.38(m,1H), 7.44(d,J=7.5Hz,1H), 7.67-7.72(m,1H), 8.22(d,J=7.5Hz,1H), 8.63(dd,J1=9Hz,J2=1.5Hz,1H), 8.82(d,J=16.5Hz,1H), 9.07(dd,J1=6Hz,J 2=1.5Hz), 12.48(s,1H). MS(APCI-NH3) m/e 338(M+H)+.
실시예 376D
(2-메톡시페닐) 5-[8-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)퀴놀리닐]설파이드
실시예 340F 대신 실시예 376B의 생성물을, 그리고 메틸 이소니페코테이트 대신 4-피페리딘카르복사미드를 이용하고, 실시예 340G의 방법을 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71-2.82(m,2H), 2.96-2.03(m,2H), 2.44-2.52(m,1H), 2.81-2.94 및 3.16-3.30(m,1H), 3.37-3.54(m,2H), 3.88(s,3H), 4.17-4.34 및 4.60-4.80(m,1H), 5.72(s,2H), 6.82(t,4.5Hz,1H), 6.90(dd,J1=4.5Hz,J2=0.75Hz,1H), 6.93(d,6Hz,1H), 7.23-7.28(m,1H), 7.40(d,J=9Hz,1H), 7.47-7.50(m,1H), 7.51(d,J=6Hz,1H), 7.82(d,J=4.5Hz,1H), 8.57(d,J=9Hz,1H), 8.74(dd,J1=4.5Hz, J1=0.75Hz,1H), 9.00(m,1H).
실시예 377
(2-메톡시페닐)[2-트리플루오로메틸-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00048
실시예 377A
2-트리플루오로메틸-4-(티오벤조디옥산-6-일)신남산
질소 분위기 하의 상온에서 에틸 아세테이트(200 mL) 중의 시판하는 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)신남산(5 g, 21.4 mmol) 용액을 디에틸에테르 중의 디아조메탄 용액으로 처리하여 황색이 지속되면, 10분 더 교반한 후, 빙초산을 적가하여 급냉하였다. 제조된 맑은 용액을 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 후, (MgSO4)에서 건조시켜 실리카 플러그를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고 농축하여 황색 오일 5.4 g을 얻었다. 디메틸포름아미드 40 mL 중의 메틸 에스테르(2.5 g, 10 mmol) 및 6-머캅토벤조디옥산(1.9 g, 11 mmol)의 용액을 탄산 세슘(3.9 g, 12 mmol)으로 처리한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 오렌지색 비균질 용액을 디에틸 에테르와 물로 희석한 후, 1 M NaOH로 세척하고 물, 염수로 희석한 다음, (MgSO4)에서 건조시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하고 농축한 후, 20% 에틸아세테이트/헥산 혼합 용매에 뒤이어 33% 에틸아세테이트/헥산 혼합 용매로 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 담황색 시럽 2.8 g을 얻었다. THF (21 mL) 및 증류수(7 mL) 중의 이 디아릴 설파이드 에스테르(2.8 g, 7.1 mmol) 용액을 수산화리튬 수화물(450 mg, 10.7 mmol)로 처리한 후, 상온에서 67시간 교반하였다. 이렇게 얻은 용액을 증류수로 희석하여 디에틸에테르로 세척한 후, 3 M H2SO4로 pH 1-2까지 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출한 다음, 염수로 세척하여 (MgSO4)에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 2.7 g(7.1 mmol)을 회백색 분말 형태로 얻었다(71%). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ 7.97(d,1H), 7.72(dq,1H), 7.47(d,1H), 7.31(dd,1H), 7.05(m,3H), 6.58(d,1H), 4.3(m,4H). MS(APCI-NH3) m/e 383(M+H)+, 400(M+NH4)+.
Figure 112001025310961-pct00049
실시예 377B
(벤조디옥산-6-일[3-트리플루오로메틸-4-(E-((2-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 340G의 방법에 따라 실시예 377A(382 mg, 1 mmol)을 (d,l)-에틸 피피콜리네이트와 커플링시켰다. 실시예 340H의 방법을 사용하여, 유도한 에틸 에스테르를 가수분해하여 표제 화합물 280 mg을 단황색 포움 형태로 얻었다(84%). HPLC 분석: 4.6X250 mm C18 칼럼, 0.8 mL/분, 254 nm, 0.1% TFA를 함유한 CH3CN:H2O, 0:100(0 분), 90:10(0-10분)으로 램프, 90:10(10-18분), 0:100(18-20분)으로 램프, rt 11.29분(98.2 면적%). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ 8.07(t,1H), 7.65(dq,1H), 7.38(m,3H), 7.03(m,3H), 5.15(m,1H), 4.4(m,1H), 4.29(m,4H), 4.1(m,1H), 3.2(m,1H), 2.2(m,1H), 1.68(m,2H), 1.3(m,2H). MS(APCI-NH3) m/e 494(M+H)+, 511(M+NH4)+.
Figure 112001025310961-pct00050
실시예 378
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(((1S,4S)-5-tert-부틸옥시카르보닐-2,5-디아자비시클로(2,2,1)헵탄-2-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소니페코테이트 대신 t-부틸(1S,4S)-(-)2,5-디아자비시클로(2,2,1)헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 340에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40(s,9H), 1.82(m,2H), 3.17(m,1H), 3.30(m,2H), 3.58(m,1H), 3.82(s,3H), 4.05(m,1H), 4.40(m,1H), 4.75(br s,1H), 4.92(br s,1H), 6.42(dd,1H), 6.58(d,1H), 6.75(d,1H), 7.05(d,1H), 7.35(d,1H), 7.50(d,1H), 7.65(d,1H), 7.68(d,1H), 7.78(t,1H), 7.77(s,1H). MS(ESI+) m/z 558(M+H)+. C28H29N3C12SO3에 대한 계산치: C, 60.21; H, 5.23; N, 7.52. 실측치: C, 60.23; H, 5.36; N, 7.41.
Figure 112001025310961-pct00051
실시예 379
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E/Z-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로(2,2,1)헵탄-2-일카르보닐)에테닐)-2,3-디클로로페닐]설파이드
CH2Cl2(20 mL) 중의 실시예 378(820 mg, 1.47 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 황색 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(50 mL)를 더 첨가한 용액을 NaHCO3(4.5 g) 함유 물(100 mL)에 부었다. 불용성 물질을 여과로 수거한 후, 물 및 메탄올로 세척하였다. CH2Cl2 용액을 농축하고, 잔류 고형물을 여과하여 물, 메탄올 및 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 고형물을 건조하여 표제 화합물을 얻었다(650 mg, 95%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70(m,2H), 2.90(m,1H), 3.50(m,4H), 3.88(s,3H), 4.85(m,1H), 6.45(d,1H), 6.60(dd,1H), 6.77(d,1H), 7,05(dd,1H), 7.25(s,1H), 7.35(dd,1H), 7.65(d,1H), 7.70(d,1H), 7.80(d,1H). MS(ESI+) m/z 458(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00052
실시예 380
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(4-히드록시-3-카르복시피페라진-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(10 mL) 중의 실시예 340G(300 mg, 0.794 mmol) 및 메틸 4-옥소-3-피페라진 카르복실레이트 염산염(307 mg, 1.59 mmol)의 현탁액에 EDC(305 mg, 1.59 mmol), HOBt(215 mg, 1.59 mmol) 및 트리에틸아민(0.443 mL, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가한 후, 염수, 물로 세척하고 농축하였다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산내 60% EtOAc)로 분리하여 백색 고형물(220 mg)을 얻었다.
이 고형물 180 mg을 THF(10 mL) 중에 용해시켰다. 물(10 ㎖) 중의 수산화리튬 1수화물(29 mg, 0.68 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, NaBH4(50 mg)를 첨가하였다. 4시간 교반후, 용액을 산성화시키고 5 mL까지 농축하였다. 형성된 백색 고형물을 여과로 수거하여 물, 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물(92 mg)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60(m,2H), 3.00(m,1H), 3.40(m,1H), 3.85(1H,4.05(m,1H), 4.20(m,1H), 4.35(m,1H), 5.00(m,1H), 6.42(d,1H), 6.58(d,1H), 7.20(dd,1H), 7.35(d,1H), 7.50(d,1H), 7.6-7.8(m,3H), 7.90(s,1H). MS(ESI+) m/z 505(M+H)+. C24H 22N2Cl2SO4에 대한 계산치: C, 57.03; H, 4.38; N, 5.54. 실측치: C, 56.77; H, 4.17; N, 5.34.
Figure 112001025310961-pct00053
실시예 381
(1-메틸인돌-5-일)[2,3-디클로로-4-(E-(S-옥소티오모르폴린-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
메틸 이소티페코테이트 대신 티오모르폴린 S-옥시드를 이용하여, 실시예 340에 기술된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.70(m,2H), 2.85(m,2H), 3.85(s,3H), 3.90(m,2H), 4.20(m,1H), 4.60(m,1H), 6.45(d,1H), 6.55(d,1H), 6.70(d,1H), 7.18(d,1H), 7.20(d,1H), 7.38(d,1H), 7.41(d,1H), 7.77(s,1H), 7.98(d,1H). MS(ESI+) m/z 479(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00054
실시예 382
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-설포페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1B 대신 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드를, 그리고 6-아미노-1-헥사놀 대신 설파닐산을 사용하여, 실시예 1C에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82(s,3H), 6.65(d,1H), 6.82(d.1H), 7.12(t,1H), 7.25(d,1H), 7.5-7.7(m,7H), 7.85(d,1H), 10.40(s,1H). MS(ESI+) m/z 510(M+H)+. C22H17C12NS 2O5·0.65TFA에 대한 계산치: C, 50.80; H, 3.25; N, 2.55. 실측치: C, 50.75; H, 3.43; N, 2.65.
Figure 112001025310961-pct00055
실시예 383
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 1B 대신 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드를, 그리고 6-아미노-1-헥사놀 대신 4-아미노벤조산을 사용하여, 실시예 1C에 기재된 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82(s,3H), 6.65(d,1H), 6.82(d,1H), 7.10(t,1H), 7.30(d,1H), 7.60(m,3H), 7.82(t,3H), 7.90(d,1H), 7.92(d,1H), 10.65(s,1H), 12.75(s,1H). MS(ESI+) m/z 474(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00064
실시예 384
[3-(4-모르폴리노)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00065
실시예 384A
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-[메톡시카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
무수 N2하에, 0℃에서 N-메틸피페리디논(63 mL) 중의 실시예 340E(12.0 g, 31.7 mmol)의 제조 화합물 용액에 3-브로모티오페놀(4.0 mL, 7.3 g, 38.8 mmol) 및 tert-부톡시화리튬(3.1 g, 38.8 mmol)의 용액을 첨가한 후, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 500 mL로 희석한 후, 순차적으로 물(100 mL), 1 N aq. NaOH(3 X 60 mL) 및 염수(2 X 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 여과한 후, 진공에서 농축시켜 미정제 표제 화합물(9.2 g)을 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.75(s,3H), 6.67(d,15Hz,1H), 6.83(d,J-9Hz,1H), 7.46-7.59(m,2H), 7.72-7.76(m,2H), 7.80(t,J=2.5Hz,1H), 7.85(d,J=9Hz,1H), 7.88(d,J=15Hz,1H). MS(APCI) m/e 419(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00066
실시예 384B
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-카르복시에틸)페닐]설파이드
실시예 340H의 과정을 이용하여 실시예 348A를 가수분해하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.56(d,J=16.5Hz,1H), 6.84(d, J=9Hz,1H), 7.45-7.58(m,2H), 7.72(m,1H), 7.77-7.86(m,4H), 12.75(br s,1H); (ESI) m/e 401, 403(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00067
실시예 384C
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-[(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(750 mg, 58%)은 실시예 384B(1.0 g, 2.48 mmol)로부터 실시예 340G에 기수된 과정을 이용하여 제조하였는데, 메틸 이소니페코네이트를 에틸 이시니페코네이트로 대체하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18(t,J=7.5Hz,3H), 1.38-1.56(m,2H), 1.82-1.92(m,2H), 2.50-2.69(m,1H), 2.80-2.93(m,1H), 3.14-3.27(m,1H), 4.07(t,J=7.5Hz,2H), 4.10-4.35(m,2H), 6.92(d,J=9Hz,1H), 7.30(d,J=15Hz,1H, 7.43-7.52(m,2H), 7.67-7.77(m, 3H), 7.92(d,J=9Hz,1H).
Figure 112001025310961-pct00068
실시예 384D
[3-(4-모르폴리노)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
문헌[참조: D.W.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723]의 방법을 이용하였다. 1-(N,N-디메틸아미노)-1'-(디시클로헥실포피노)비페닐(7 mg, 5 mol%), Pd2(dba)3(8 mg, 2.5 mol%) 및 모르폴리노(0.058 ml, 0.663 mmol)을 함유하는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1 ml)중의 실시예 384D(180 mg, 0.331 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 분말(141 mg, 0.663 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 N2로 5분 동안 버블링하고, 밀봉된 튜브 내의 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드(1 ml)로 희석하였다. 표제의 화합물(90 mg, 50%)은 20% 아세톤-헥산을 용출제로 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.18(t,J=7.5Hz,3H), 1.35-1.55(m,2H), 1.79-1.91(m,2H), 2.85-2.69(m,1H), 2.70-2.94(m,2H), 3.16(t,J=4.5Hz,2H), 3.15(t,J=5Hz,4H), 3.73(t,J=4.5Hz,4H), 3.78(t,J=5Hz,2H), 4.08(q,J=7.5Hz,2H), 4.11-4.36(m,2H), 6.70(d,J=8.25Hz,1H), 6.97(m,1H), 7.10-7.27(m,2H), 7.24(d,J=15Hz,1H), 7.39(m,1H), 7.73(d,J=15Hz,1H), 7.86(d,J=8.25Hz,1H);MS(ESI) m/e 549,551(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00069
실시예 384E
[3-(4-모르폴리노)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카 르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(38 mg, 67%)는 실시예 340H의 과정을 이용하여 실시예 384D(60 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.37-1.55(m, 2H), 1.81-1.90(m,2H), 2.52-2.58(m,1H), 2.80-2.94(m,1H), 3.10-3.15(m,3H), 3.67-3.75(m,3H), 3.76-3.99(m,3H), 4.04-4.16(m,1H), 4.22-4.33(m,1H), 6.71(d,J=8Hz,1H), 6.96(d,J=7Hz,1H), 7.07(m,1H), 7.12(s,1H), 7.24(d,J=15Hz,1H), 7.38(t,J=7Hz,1H), 7.73(q,J=15Hz,1H), 7.85(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 521,523(M+H)+, 519, 521 (M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00070
실시예 385
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-페닐카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00071
실시예 385A
4-페닐피페리딘-4-카르복실산
4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드(2.0 g, 0.11 mmol)를 진한 황산 8 ml 및 물 4 ml 내에 용해시키고, 상기 용액은 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 이어서 NaOH를 첨가하여 백색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 수집하고, 이어서 메탄올에 용해시키고, 상기 용액은 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 건조한 고체는 정제하지 않고 실시예 385B에서 사용하였다.
Figure 112001025310961-pct00072
실시예 385B
메틸 4-페닐피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
메탄올 10 ml 중에 용해시킨 4-페닐피페리딘카르복실산에 실온에서 티오닐 클로라이드 2 ml를 적가하였다. 생성되는 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 증발시켰다. 이 백색 분말 염은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112001025310961-pct00073
실시예 385C
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-페닐카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물의 메틸 에스테르는 실시예 356의 과정을 이용하여 제조하였는데, 출발물질로서 실시예 359D의 화합물을 이용하여 유상 물질을 얻었다. 생성된 메틸 에스테르는 메탄올 중의 수성 NaOH를 이용하여 4시간 동안 가수분해하여 백색 고체를 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.88(br t,J=13.5Hz,2H), 2.59(br d,J=13.5Hz,2H), 3.13(br t,J=13.5Hz,1H), 3.75(s,3H), 3.44(br t,J=13.5Hz,1H), 4.12(br d,J=13.5Hz,1H), 4.42(br d,J=13.5Hz,1H), 6.35(d,J=15Hz,1H), 7.0-7.46(m,7H), 7.43-7.55(m,3H), 7.62-7.85(m,2H); MS(ESI) m/z 610(M+H)+.
C30H25F6NO4S·H2O: 계산치: C, 57.49; H, 4.13; N, 2.20. 실측치: C, 57.12; H, 3.93; N, 1.77.
Figure 112001025310961-pct00074
실시예 386
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((4-히드록시아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2(10 ml) 중의 실시예 319(300 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(67 ㎕) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 황색 현탁액은 실온에서 2시간 동안 교반하여 오렌지색 용액을 얻고, 이어서 감압 하에서 농축하고, 진공 하에서 건조하였다. 생성된 산 클로라이드 용액 소량(2 ml)을 CH2Cl2(3 ml) 중에 o-트리메틸실릴옥시아민(101 mg, 0.96 mmol), 허니그의 염기(122 ㎕, 0.7 mmol) 및 DMAP(2 mg)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, TBAF(THF 내의 1.0 M 용액, 1.5 ml)를 첨가하였다. 갈색 용액은 실온에서 또 1시간 동안 교반하고, 이어서 HPLC(조르박스, C-18)로 정제하여 백색 고체(71 mg)로 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50(m,2H), 1.70(m,2H), 2.28(m,1H), 2.70(m,1H), 3.09(m,1H), 3.79(s,3H), 4.23(m,1H), 4.45(m,1H), 6.55(d,J=8.8Hz,1H), 7.08(t,J=7.4Hz,1H), 7.25(m,2H), 7.48(d,J=7.2Hz,1H), 7.54(t,J=8.2Hz,1H), 7.73(d,J=15.3Hz,1H), 7.82(d,J=8.8Hz,1H), 8.55(br s,1H), 10.46(s,1H). MS(ESI+) m/z 481(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00075
실시예 387
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((N-카르복시메틸-N-페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 1C의 과정을 이용하여 제조하였는데, 실시예 1B는 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드로 대체하였고, 6-아미노-1-헥사놀은 N-페닐글리신 에틸 에스테르로 대체하였으며, 가수분해하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 3.76(s,3H), 4.40(s,2H), 6.35(d,J=15.5Hz,1H), 6.46(d,J=8.4Hz,1H), 7.05(t,J=7.3Hz,1H), 7.22(m,2H), 7.35(t,J=7.5Hz,3H), 7.44(t,J=7.2Hz,3H), 7.55(t,J=7.4Hz,1H), 7.76(d,J=15.4Hz,1H); MS(ESI+) m/z 488,490(M+H)+.
C24H19NCl2O4S: 계산치; C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. 실측치; C, 58.71; H, 4.10; N, 2.58.
Figure 112001025310961-pct00076
실시예 388
(2-메톡시페닐)[3-클로로-6-히드록시-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00077
실시예 388A
(2-메톡시페닐)((3-클로로-6-히드록시-4-포르밀)페닐)설파이드
2-메톡시티오페닐(3.5 ml, 28.9 mmol) 및 2,4-디클로로-6-히드록시벤즈알데히드(5.00 g, 26.3 mmol)은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제의 디설파이드(6.71 g, 87%)를 담황색 고체로 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 10.18(s,1H), 7.61(dd,J=7.4Hz,J=1.7Hz,1H), 7.56(dd,J=7.7Hz,J=1.9Hz,1H), 7.25(d,J=7.3Hz,1H), 7.11(dt,J=7.7Hz,J=1.5Hz,1H), 6.69(d,J=1.8Hz,1H), 6.38(d,J=1.5Hz,1H), 3.80(s,3H); MS(APCI) m/z 294(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00078
실시예 388B
(2-메톡시페닐)(3-클로로-6-알릴옥시-4-벤즈알데히드)설파이드
실시예 388A(6.71 g, 22.8 mmol), 탄산 세슘(14.86 g, 45.6 mmol) 및 DMF(45 ml)의 교반된 용액에 알릴 브로마이드(2.0 ml, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 21시간후, 담황색 용액은 1N 수성 HCl(100 ml)로 희석하고, Et2O(2x75 ml)로 추출하였다. 상기 에테르 추출물을 합하고, 건조(황산마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체(7.20 g, 94%)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 10.28(s,1H), 7.58(dd,J=8.4Hz,J=1.7Hz,1H), 7.52(dd, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.23(d, J=8.1Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.08(dt, J=7.8Hz, J=1.4Hz, 1H), 6.82(d, J=1.7Hz, 1H), 6.52(d, J=1.7Hz, 1H), 5.97(m,1H), 5.33(d,J=17.3Hz,1H), 5.28(d,J=10.8Hz,1H), 4.61(m,2H), 3.80(s,3H); MS(APCI) m/z 335(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00079
실시예 388C
(2-메톡시페닐)[3-클로로-6-알릴옥시-4-((카르복시)에테닐)페닐]설파이드
실시예 388B는 실시예 1B에 상세히 기술한 바와 같이 처리하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.77(d,J=16.3Hz,1H), 7.51(dd, J=7.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.1Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.05(dt, J=7.4Hz, J=1.4Hz, 1H), 6.82(d, J=1.3Hz, 1H), 6.72(d,J=15.9Hz,1H), 6.66(d,J=1.7Hz,1H), 6.00(m,1H), 5.30(d,J=9.8Hz,1H), 5.26(d,J=3.1Hz,1H), 4.63(m,2H), 3.80(s,3H). MS(APCI) m/z 377(M+H+) 394(M+NH4 +).
Figure 112001025310961-pct00080
실시예 388D
(2-메톡시페닐)[3-클로로-6-히드록시-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 388C의 알릴기는 문헌[참조: Honda, M.; Morita, H.; Nagakura, I. J. Org. Chem. 1997, 62, 8932]에 기술된 바와 같이 제거하였으며, 카르복실산은 실시예 165에 기술된 바와 같이 아미드로 전환시켜 백색 고체로 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.73(d,J=16.3Hz,1H), 7.51(d,J=7.4Hz,1H), 7.43(d, J=7.4Hz, 1H), 7.19(d, J=7.9Hz, 1H), 7.05(dt,J=7.8Hz,J=l.1Hz,1H), 6.70(d,J=1.8Hz,1H), 6.59(d,J=6.59Hz,1H), 4.30(m,1H), 3.95(m,2H), 3.80(s,3H), 2.85(m,2H), 1.87(m,2H), 1.45(m,2H). MS(ACPI) m/z 448 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00081
실시예 389
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-페닐-1-카르복시에틸)아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물의 메틸 에스테르는 커플링 기재로서 L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 363에 기술된 과정에 의해 제조하였다. 이어서, 상기 메틸 에스테르는 실시예 340에 기술된 바와 같이 가수분해하여 표제의 화합물을 제공하였다. HPLC(수펠코 C-18 컬럼, 물:아세토니트릴 100:0 - 0:100, 20분 용출, 유속 1.5 ml/분, RT=13.97분).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45(m,2H), 1.56(m,1H), 1.68(m,1H), 2.41(m,1H), 2.71(m,1H), 2.83(m,2H), 3.08(m,2H), 3.79(s,3H), 4.12(m,1H), 4.30(m,1H), 4.41(m,1H), 6.55(d,1H), 7.09(t,1H), 7.22(m,6H), 7.48(dd,1H), 7.57(m,1H), 7.72(d,1H), 7.81(d,1H), 8.11(m,1H), 12.64(br s,1H); MS(ESI) m/e 613 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00082
실시예 390
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-히드록시-1-카르복시에틸)아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물의 메틸 에스테르는 실시예 363에 기술된 과정에 의해 제조하였는데, 커플링 기재로서 L-세린 메틸 에스테르를 이용하였다. 이어서, 상기 메틸 에스테르는 실시예 340에 기술된 바와 같이 가수분해하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC(슈펠코 C-18 컬럼, 물:아세토니트릴 100:0 - 0:100, 20분 용출, 유속 1.5 ml/분, RT=11.79분).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48(m,2H), 1.72(m,2H), 2.55(m,2H), 2.71(m,1H), 3.10(m,1H), 3.62(m,2H), 3.79(s,3H), 4.22(m,2H), 4.41(m,1H), 6.55(d,1H), 7.09(t,1H), 7.34(m,2H), 7.48(m,1H), 7.57(m,1H), 7.71(d,1H), 7.81(d,1H), 7.96(br d,1H); MS(ESI) m/e 553 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00083
실시예 391
(3-(1-(3-카르복시피페리디닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00084
실시예 391A
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(1.2 g, 103%)는 실시예 340G에 기술된 과정을 이용하여 실시예 384B(1.00 g, 2.48 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로 대체하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.2(m,2H), 3.61-3.68(m,1H), 3.70-3.77(m,1H), 4.03(m,1H), 4.18(m,1H), 5.69-5.78(M,1H), 5.80-5.93(m,1H), 6.93(d,J=9Hz,1H), 7.20-7.37(m,1H), 7.43-7.56(m,3H), 7.67-7.79(m,2H), 7.88-7.97(m,1H); MS(ESI) m/e 470,472(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00085
실시예 391B
[3-(3-에톡시카르보닐피페리딘)][2,3-디클로로-4-(E-[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(50 mg, 46%)은 실시예 384D에 기재된 과정으로 제조하였는데, 모르폴린은 에틸 니페코테이트로 대체하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17(t,J=6.8Hz,3H), 1.5-1.76(m,3H), 1.82- 1.95(m,1H), 2.06-2.19(m,2H), 2.56-2.67(m,1H), 2.84-2.96(m,1H), 3.06-3.13(m,1H), 3.43-3.52(m,1H), 3.61-3.74(m,2H), 3.99-4.18(m,4H), 5.66-5.91(m,2H), 6.73(d,J=9Hz,1H), 6.92(d,J=7.5Hz,1H), 7.06-7.12(m,2H), 7.3l-7 39(m,2H), 7.75(d,J=15Hz,1H), 7.80-7.91(m,1H); MS(ESI) m/e 545,547(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00086
실시예 391C
[3-(3-카르복실피페리딘)[2,3-디클로로-4-(E-[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(20 mg, 49%)은 실시예 340H에 기술된 과정을 이용하여 실시예 391B(43 mg, 0.08 mmol)로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,) δ 1.51-1.64(m,2H), 1.68-1.73(m,1H), 1.87-1.94(m,1H), 2.07-2.19(m,2H), 2.51-2.57(m,1H), 2.83-2.89(m,1H), 2.99-3.04(m,1H), 3.61.3.73(m,4H), 4.02(br s,1H), 4.15(br s,1H), 5.67-5.76(m,1H), 5.79-5.90(m,1H), 6.72(d,J=7.5Hz,1H), 6.92(J=6.25Hz,1H), 7.10-7.13(m,2H), 7.14-730(m,1H), 7.36(t,J=7.5Hz,1H), 7.74(d,J=15Hz,1H), 7.80-7.90(m,1H), MS(ESI) m/e 517,519(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00087
실시예 392
(3-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00088
실시예 392A
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(1.25 g, 95%)은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 384B(1.00 g, 2.475 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 3-아미노프로필피롤리딘으로 대체하였다. MS(ESI) m/e 529, (M+H)+, 527, (M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00089
실시예 392B
(3-(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(32 mg, 27%)은 실시예 384D에 기술된 바와 같이 실시예 392A 로부터 제조하였는데, 모르폴리노는 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로 대체하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.67(m,4H), 1.84-2.90(m,5H), 2.91-2.03(m,1H), 2.04-2.11(m,3H), 2.20(t,J=7.5Hz,2H), 2.75(br t,J=12.5Hz,2H), 3.00-3.16(m,XH), 3.21(t,J=7.5Hz,XH), 3.33(m,1H), 3.46-3.64(m,1H), 3.87(br d,J=10Hz,2H), 6.59(d,J=15Hz,1H), 6 80(d,J=8.75Hz,1H), 6.94(d,J=7.5Hz,1H), 7.12-7.18(m,2H), 7.33(t,J=7.5Hz,1H), 7.57(d,J=8.75Hz,1H), 7.68(d,J=15Hz,1H), 8.24(t,J=5Hz,1H); MS(ESI) m/e 601,603,(M+H)+; 599,601(M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00090
실시예 393
[3-(4-(스피로-2,2-디옥솔라닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설페이트
Figure 112001025310961-pct00091
실시예 393A
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(980 mg, 84%)는 실시예 340G에 기술된 과정을 이용하여 실시예 374B(1.00 g, 2.48 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 모르폴 린으로 대체하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.53-3.63(m,6H), 3.68(br s,2H), 6.93(d,J=8Hz,1H), 7.27(d,J=15Hz,1H), 7.44-7.52(m,2H), 7.67-7.74(m,2H), 7.78(d,J=15Hz,1H), 7.80(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 474 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00092
실시예 393B
[3-(4-스피로-2,2-디옥솔라닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(32 mg, 27%)은 실시예 384D에 기술된 바와 같이 실시예 393A로부터 제조하였는데, 모르폴린은 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸으로 대체하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1 68(t,J=5Hz,4H), 3.52-3.60(m,7H), 3.66(br s,2H), 3.91(s,4H), 6.71(d,J=8.75Hz,1H), 6.91(m,1H), 7.11-7.13(m,2H), 7.22(d,J=15Hz,1H), 7.35(m,1H), 7.76(d,J=15Hz,1H), 7.85(d,J=8.75Hz,1H); MS (ESI) m/e 535,537(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00093
실시예 394
[3-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제 화합물(51 mg, 41%)는 실시예 384D에 기술된 바와 같이 실시예 384C로부터 제조하였는데, 모르폴린은 에틸 니페코테이트로 대체하였으며, 이후에 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH를 이용하여 가수분해하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60(m,4H), 1.67-1.76(m,1H), 1.82-1.96(m,3H), 2.52-2.59(m,3H), 2.81-2.93(m,2H), 2.99-3.07(m,1H), 3.14-3.25(m,1H), 3.47-3.54(m,1H), 3.69(dd,J1=4Hz,J2=12Hz,1H), 4.05-4.17(m,1H), 4.24-4.34(m,1H), 6.72(d,J=8Hz,1H), 6.92(d,J=8Hz,1H), 7.1l(m,2H), 7.23(d,J=15Hz,1H), 7.34-7.40(m,1H), 7.73(d,J=15Hz,1H), 7.85(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 563,565(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00094
실시예 395
(2-(2-카르복시)에테닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보 닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00095
실시예 395A
(2-(2-3차-부틸옥시카르보닐)에테닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF 0.2 ml 중의 (2-브로모페닐)(50 mg, 0.11 mmol), 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라튬[0](5.1 mg, 0.0056 mmol) 및 트리-o-토실포스핀(11 mg, 0.035 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 탈기하고, 이어서 트리에틸아민(50 ㎕, 36 mg, 0.36 mmol) 및 3차-부틸 아크릴레이트(50 ㎕, 44 mg, 0.34 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 용기를 질소하에서 밀봉하고, 100℃ 유조 내에서 17 시간 동안 가열하였다. 상기 반응은 고진공 하에서 농축하고, 잔류물은 용출제로 10% 아세톤-CH2Cl2를 이용하는 분취용 TLC로 부분 정제하여 미정제 물질로 표제 화합물(42 mg, 0.08 mmol, 73%)을 얻었다. 상기 화합물은 HPLC(0.1% 수성 TFA 중의 30-100% MeCN, 40분 용출, C-18 역상 소르박스 10 mm 컬럼)로 추가 정제하여 유리상 물질로 표제 화합물(26 mg, 0.051 mmol, 47%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47(s,9H), 2.3-2.7(v br s,5H), 3.54-3.90(2 br m,8H), 6.32(d,J=16Hz,1H), 6.46(d,J=8Hz,1H), 6.69(br d,J=15Hz,1H), 7.24(br d, CHC13와 부분적으로 중첩됨, 약 1H), 7.40-7.54(m,2H), 7.59(dd,J=2,8Hz,1H), 7.75(dd,J=2.8Hz,1H), 7.94(br d,J=15Hz,1H), 7.98(d,J=16Hz,1H); MS(ESI) m/e 520,522(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00096
실시예 395B
(2-(2-카르복시)에테닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 395A(26 mg, 0.050 mmol)은 클로로포름 1 ml 및 TFA 1 ml에 용해시키고, 상기 용액은 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 농축하여 E-신나미드 및 Z-신나미드 이성질체의 85:15 혼합물로 표제의 화합물 25 mg(109%)를 제공하였다. 주 이성질체의 데이타는 다음과 같다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55-3.85(2 br m,9H), 6.42(d,J=16Hz,1H), 6 47(d,J=8Hz,1H), 6.69(d,J=15Hz,1H), 7.24(d, CHCl3와 부분적으로 중첩됨, 약 1H), 7.43-7.56(m,2H), 7.78(dd,J=2,8Hz,2H), 7.93(d,J=15Hz,1H), 8.23(d,J=16Hz,1H); MS(ESI) m/e 464,466(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00097
실시예 396
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘)-1-일)카르보닐]에틸)페닐]설파이드
표제의 화합물(22 mg, 58%)는 실시예 384D에 기술된 바와 같이, 실시예 391A로부터 제조하였는데, 모르폴린은 에틸 이소니페코테이트로 대체하고, 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.70(m,2H), 1.87-1.93(m,2H), 2.07-2.19(m,2H), 2.39-2.47(m,1H), 2.80-2.90(m,2H), 4.03(br s,1H), 4.16(br s,1H), 5.68-5.76(m,1H), 5.79-5.90(m,1H), 6.72(d,J=8Hz,1H), 6.93(d,J=7Hz,1H), 7.13(m,2H), 7.17-7.3(m,1H), 7.36(t,J=7Hz,1H), 7.75(d,J=15Hz,1H), 7.80-7.90(m,1H); MS(ESI) m/e 517,519(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00098
실시예 397
[3-(4-카르복시피페리디닐)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(39 mg, 79%)는 실시예 384D에 기술된 바와 같이, 실시예 393A로부터 제조하였는데, 모르폴린은 이소니페코테이트로 대체하고, 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.68(m,2H), 1.86-1.92(m,2H), 2.38-2.46(m,1H), 2.77-2.86(m,2H), 3.52-3.61(m,6H), 3.65-3.72(m,4H), 6.71(d,J=8Hz,1H), 6.91(d,J=7Hz,1H), 7.10(m,2H), 7.21(d,J=15Hz,1H), 7.34(t,J=8Hz,1H), 7.76(d,J=15Hz,1H), 7.83(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 521,523(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00099
실시예 398
[2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(19 mg, 83%)은 실시예 384D에 기술된 바와 같이, 실시예 384C로부터 제조하였는데, 모르폴린은 4-아세틸피페라진으로 대체하고, 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54(m,2H), 1.82-11.92(m,2H), 2.00(s,3H), 2.51-2.60(m,1H), 2.87-3.00(m,5H), 3.13-3.27(m,1H), 3.36-3.46(m,4H), 4.06-4.18(m,1H), 4.22-4.36(m,1H), 6.91(d,J=7.5Hz,1H), 7.10-7 17(m,1H), 7.20-7.25(m,2H), 7.28(d,J=15Hz,1H), 7.39-7.45(m,1H), 7.77(d,J=15Hz,1H), 7.89(d,J=7.5Hz,1H); MS(ESI) m/e 562,564(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00100
실시예 399
[3-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(30 mg, 60%)은 실시예 384D에 기술된 바와 같이, 실시예 393A로부터 제조하였는데, 모르폴린은 에틸 니페코테이트로 대체하였으며, 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.60(m,1H), 1.66-1.72(m,1H), 1.87-1.94(m,1H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.96-3.02(m,1H), 3.44-3.72(m,12H), 6.71(d,J=8Hz,1H), 6.90(d,J=7Hz,1H), 7.09(m,2H), 7.21(d,J=15Hz,1H), 7.32-7.38(m,1H), 7.76(d,J=15Hz,1H), 7.84(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 521,523(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00101
실시예 400
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-(디메틸아미노 설파모일)피페라진-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00102
실시예 400A
N,N-디메틸 피페라지닐설파미드
테트라히드로푸란(21.5 ml, 0.25 M)중의 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (2.5 g, 13.42 mmol) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(2.25 ml, 16.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 디메틸설파모일 클로라이드(1.73 ml, 16.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2 x 30 ml)으로 세정하고, 이어서 염수(2 x 30 ml)로 세정하였다. 건조된(Na2SO4) 유기층은 감압하에서 증발 건조하고, 얻어진 잔류물은 상온에서 메틸렌 클로라이드(20 ml) 중의 10% 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 48시간 후, 메틸렌 클로라이드는 진공하에서 증발시켜 무색 시럽을 얻었다. 이 미정제 물질은 염기성으로 만들고(1N, NaOH, 50 ml), 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 20 ml) 및 메틸렌 클로라이드(2 x 30 ml)를 이용하여 순차적으로 세정하였다. 합쳐진 유기층은 건조(Na2SO4)하고, 감압하에서 증발 건조시켜 정량적인 수율로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 2.77(s,3H), 2.79(s,3H), 3.12-3.20(m,7H), 3.3(m,1H), 8.86(brs,1H); MS(ESI) m/e 194 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00103
실시예 400B
[3-(4-카르복시피레리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-(디메틸아미노설파모일)피페라진-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 바와 같이 실시예 384B로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 실시예 400A로 대체하였고, 이어서 실시예 396에 기술된 바와 같이, 에틸 이소니페코테이트를 이용하여 아민화하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 2.79-2.88(m,2H), 2.01-2.08(m,2H), 2.48-2.53(m,1H), 2.84(s,6H), 2.91-2.99(m,2H), 3.24-3.29(m,2H), 3.66-3.73(m,2H), 3.77(m,6H), 6.80(d,J=7.5Hz,1H), 7.05(d,J=7.5Hz,1H), 7.11(d,J=15Hz,1H), 7.16-7.22(m,2H), 7.39(t,J=7.5Hz,1H), 7.62(d,J=7.5Hz,1H), 7.95(d,J=15Hz,1H); MS(ESI) m/e 625,627(M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00104
실시예 401
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00105
실시예 401A
에틸 2-푸릴아크릴레이트
요오드화 에틸(64 ml, 0.796 mol)은 아세토니트릴(1100 ml) 내의 푸릴아크릴산(100 g, 0.724 mol), 디이소프로필에틸 아민(140 ml, 0.796 mmol) 내에 첨가하고, 혼합물은 60℃로 가열하였다. 18시간후, 어두운 용액은 실온으로 냉각하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 갈색 슬러지는 Et2O(500 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl(2 x 250 ml)로 세정하고, 0.2 N 수성 NaOH(2 x 250 ml)로 세정하고, 포화 수성 NaHCO3(1 x 250 ml)로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 흑색 유상 물질(114 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.84(d,J=1.7Hz,1H), 7.46(d,J=15.6Hz,1H), 6.97(d,J=3.4Hz,1H), 6.33(dd,J=3.4Hz,J=l.7Hz,1H), 6.22(d,J=15.9Hz,1H), 4.17(q,J=7.1Hz,2H), 1.24(t,J=7.1Hz,3H); MS(APCI) m/z 167(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00106
실시예 401B
에틸 E-2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-히드록시신나메이트
600 ml 들이 파르 교반 반응기 내에서 테트라히드로푸란(40 ml) 중의 실시예 401A(20 g, 0.12 mol) 용액을 50℃에서 헥사플루오로아세틸렌(24.4 g, 0.15 mol)으로 처리하고, 반응기를 밀봉하고, 22시간 동안 110℃로 가열한 후, 실온으로 서서히 냉각한 후, 갈색 유상 물질(36 g)로 농축하였다. 이어서, 이 유상물질은 실온에서 17시간 동안 삼불화붕소 에테레이트(33 ml, 0.275 mol)로 처리하고, 추가의 삼불화 붕소 에테레이트(16 ml, 0.135 mol)를 첨가하고, 6시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르(200 ml)를 첨가하고, 이어서 2M 탄산 칼륨 150 ml를 서서히 첨가하였다(강한 기체 분출). 이 혼합물은 추가의 디에틸 에테르로 희석하고, 층 분리하고, 유기층은 염수로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 농축하여 갈색 반고체 39 mg을 얻었다. 이 반고체는 디클로로메탄 75 ml로 희석하고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제의 화합물(22.8 g, 58%)을 얻었다. 융점 138-140℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64(bs,1H), 7.95(d,1H), 7.78(dq,1H), 7.33(d,1H), 6.47(d,1H), 4.21(q,2H), 1.26(t,3H); MS(APCI-NH3) m/e 329(M+H)+,346(M+NH4)+,327(M-H)-.
분석용 HPLC: 4.6X250 mm 조르박스 C18 컬럼, 1.5 ml/분, 254 mm, 0.1% THF와 함께 CH3CN:H2O, 1:100 ~ 90:10(0-10분) 에서 0:100(18-20분), Rt = 10/6 분(98.3 면적%).
Figure 112001025310961-pct00107
실시예 401C
에틸 E-4-(트리플루오로메탄설포닐)-2,3-비스(트리플루오로메틸)신나메이트
실시예 401B(1.00 g, 3.05 mmol) 및 피리딘(6.5 ml)의 혼합물에 트리플산 무수물(670 ㎕, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 어두운 용액은 Et2O(75 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl(2 x 50 ml)로 세정하고, 포화 수성 NaHCO3(1 x 75 ml)로 세정하고, 여과하고, 농축하여 어두운 호박색 유상 물질(1.35 g, 96%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 8.33(d,J=8.8Hz,1H), 8.11(d,J=8.8Hz,1H), 7.87-7.78(m,1H), 6.67(d,J=16.0Hz,1H), 4.24(q,J=7.1Hz,2H), 1.27(t,J=7.1Hz,3H); MS(APCI) m/z 478(M+NH4)+,495(M+Cl)-.
Figure 112001025310961-pct00108
실시예 401D
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-(에톡시카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 401C(1.69 g, 3.90 mmol), 탄산 세슘(3.18 g, 9.75 mmol) 및 DMF(8 ml)에 2-메톡시티오페놀(524 ㎕, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 15시간 후, 어두운 용액은 Et2O(100 ml)로 희석하고, 물(1 x 50 ml)로 세정하고, 1N 수성 HCl(2 x 250 ml)로 세정하고, 0.2 N 수성 NaOH(2 x 250 ml)로 세정하고, 포화 수성 NaHCO3(21x 100 ml)로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 어두운 유상 물질을 얻었다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(85:15 헥산:에틸 아세테이트)를 수행하여 에틸 에스테르(1.16 g, 66%)를 황색 유상 물질로 얻었다. 이어서, 상기 에스테르(858 mg)는 실시예 155에서 이미 기술한 바와 같이 가수분해하여 백색 고체로 표제의 화합물(670 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.89(d,J=8.8Hz,1H), 7.74-7.67(m,1H), 7.55(dd,J=7.5Hz,J=l.7Hz,1H), 7.50(dd,J=9.9Hz,J=1.7Hz,1H), 7.20(d,J=8.4Hz,1H), 7.19(t,J=7.1Hz,1H), 7.07(dt,J=7.5Hz,J=1.3Hz,1H), 6.44(d,J=15.6Hz,1H), 3.75(s,3H). MS(APCI) m/z 421(M-H+).
Figure 112001025310961-pct00109
실시예 401F
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 401D는 실시예 137 및 실시예 155에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물(168 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.95(d,1H), 7.57(m,1H), 7.50(t,1H), 7.46(d,1H), 7.20(d,1H), 7.15(d,1H), 7.14(d,1H), 7.06(t,1H), 4.4(m,1H), 4.01(m,2H), 3.75(s,3H), 1.93(m,2H), 1.63(m,2H), 1.42(m,2H) MS(APCI) m/z 534(M+H+).
C24H21F6NO4S+0.75M H2O: 계산치 C, 52.70; H, 4.15; N, 2.56. 실측치 C, 53.01; H, 3.78; N, 2.17.
Figure 112001025310961-pct00110
실시예 402
(2-메톡시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((2-카르복시피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 401D는 실시예 401E에 기술된 바와 같이 처리하였는데, 아민은 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드로 대체하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz,) δ 7.98(d,J=8.2Hz,1H), 7.64(m,1H), 7.53(d,J=8.2Hz,1H), 7.50(t,J=7.4Hz,1H), 7.21(d,1H), 7.19(d,1H), 7.07(t,J=7.8Hz,l H), 6.95(d,J=15.0Hz,1H), 4.34(m,1H), 3.70(m,2H), 3.76(s,3H), 2.08(m,2H), 1.91(m,2H); MS(APCl) m/z 520 (M+H)+.
C23H19F6NO4S: 계산치 C, 53.18; H, 3.69; N, 2.70. 실측치 C, 52.88; H, 3.86; N, 2.43.
Figure 112001025310961-pct00111
실시예 403
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((트리플루오로메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00112
실시예 403A
피페라진-1-트리플루오로메틸설폰아미드
표제의 화합물(1.65 g, 72%)은 실시예 400A에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 디메틸설파모일 클로라이드는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(1.26 ml, 11.81 mmol)로 대체하였다. MS(ESI) m/e 219(M+H)+
Figure 112001025310961-pct00113
실시예 403B
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((트리플루오로메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 403B(51 mg, 38%)는 실시예 340G에 기술된 바와 같이, 실시예 384B로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 실시예 403A로 대체하고, 이어서 실시예 396에 기술된 바와 같이 에틸 이소니페코테이트를 이용하여 아민화하였다.
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 1.56-1.66(m,2H), 2.84-2.91(m,2H), 2.37-2.45(m,1H), 2.77-2.86(m,2H), 3.63-3.70(m,7H), 3.72-3.85(m,3H), 6.72(d,J=8.75Hz,1H), 6.90(d,J=7.5Hz,1H), 7.09(m,1H), 7.11(s,1H), 7.21(d,J=15Hz,1H), 7.34(t,J=7.5Hz,1H), 7.76(d,J=l5Hz,1H), 7.81(d,J=8.75Hz,1H); MS(ESI) m/e 650,652(M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00114
실시예 404
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(피페리딘-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 1C에 기술된 과정을 이용하여 제조하였는데, 실시예 1B는 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드로 대체하고, 6-아미노-1-헥산올은 피페리딘으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.48(m,4H), 1.59(m,2H), 3.55(m,4H), 3.79(s,3H), 6.55(d,J=8.4Hz,1H), 7.08(t,J=7.4Hz,1H), 7.21(d,J=6.0Hz,1H), 7.25(s,1H), 7.48(dd,J=7.8,1.7Hz,1H), 7.56(m,1H), 7.72(d,J=15.6Hz,1H), 7.82(d,J=8.5Hz,1H); MS(ESI+) m/z 422,424(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00115
실시예 405
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00116
실시예 405A
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(카르복시)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2(85 ml) 내의 실시예 310C 현탁액에 삼브롬화 붕소(CH2Cl2 내의 1.0M 용액 84 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙수조를 제거하고, 균질화하고 어두운 용액을 2 시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl(100 ml) 및 얼음(100 g) 내에 일제히 첨가하고, EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층은 합치고, 염수(1 x 50 ml)로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체(11.3 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.26(s,1H), 7.82(d,J=15.6,1H), 7.74(d,J=8.5Hz,1H), 7.44(dt,J=7.8Hz,J=1.7Hz,1H), 7.41(dd,J=7.4Hz,J=1.7Hz,1H), 7.05(dd,J=8.4Hz,J=1.3Hz,1H), 6.94(dt,J=7.8 Hz, J=1.4Hz,1H), 6.52(d,J=8.2Hz,1H), 6.50(d,J=l6.0Hz,1H); MS(APCI) m/z 339(M-H)-,375(M+Cl)-.
Figure 112001025310961-pct00117
실시예 405B
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 405A(11.3 g)을 실시예 310D에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 생성물(8.47 g, 62%)을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.24(s,1H), 7.81(d,J=8.9,1H), 7.77(d, J=14.9Hz, 1H), 7.44(dt, J=6.4Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.2Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.1Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.94(dt, J=7.8Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.52(d, J=8.8Hz, 1H), 6.53(d, J=8.8Hz, 1H); MS(APCI) m/z 410(M+H)+,446(M+Cl)-.
Figure 112001025310961-pct00118
실시예 406
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((((4-카르복시페닐)메틸)아미노)카르 보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 1C에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 1B는 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드로 대체하고, 6-아미노-1-헥산올은 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드로 대체하고, 이어서 가수분해하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 3.79(s,3H), 4.46(s,2H), 6.60(d,J=8.1Hz,1H), 6 66(d,J=15.6Hz,1H), 7.08(t,J=8.4Hz,1H), 7.25(d,J=8.5Hz,1H), 7.39(d,J=8 5Hz,2H), 7.51(m,3H), 7.75(d,J=15.6Hz,1H), 7.90(d,J=8.4Hz,2H), 8.83(t,J=5.7Hz,1H), 12.90(brs,1H); MS(ESI+) m/z 488,490(M+H)+.
C24H19NCl2O4S: 계산치 C, 59.02; H, 3.92; N, 2.87. 실측치 C, 58.97; H, 4.07; N, 2.71.
Figure 112001025310961-pct00119
실시예 407
(2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 1C에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 1B는 (2-메톡시)[2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시에테닐)페닐]설파이드로 대체하고, 6-아 미노-1-헥산올은 4-(피롤리디닐)피페리딘으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.48(m,2H), 1.84(m,2H), 2.00(m,2H), 2.10(m,2H), 2.65(m,1H), 3.10(m,3H), 3.35(m,1H), 3.50(m,1H), 3.80(s,3H), 4.38(m,2H), 4.52(m,1H), 6.56(d,J=8.5Hz,1H), 7.08(t,J=7.8Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8Hz,1H), 7.26(d,J=15.2Hz,1H), 7.48(dd,J=7.8,1.7Hz,1H), 7.57(t,J=8.2Hz,1H), 7.76(d,J=15.3Hz,1H), 7.82(d,J=7.8Hz,1H); MS (ESI+) m/z 491,493(M+H)+.
C25H28N2Cl2O2S 1.8TFA: 계산치 C, 49.30; H, 4.31; N, 4.02. 실측치 C, 49.08; H, 4.31; N, 3.97.
Figure 112001025310961-pct00120
실시예 408
(2-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 405A(119 mg)을 실시예 165에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물(43 mg, 28%)을 제공하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 10.23(s,1H), 7.81(d,J=8.8,1H), 7.72(d, J=15.2Hz, 1H), 7.42(dt, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.1Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.21(d, J=15.3Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.2Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.93(dt, J=7.4Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.53(d, J=8.5Hz, 1H), 4.25(m,1H), 4.03(m,2H), 2.85(m,2H), 1.87(m,2H), 1.44(m,2H). MS(APCI) m/z 452 (M+H)+,450(M-H+),486(M+Cl- ).
C21H19Cl2NO4S+0.25M H2O: 계산치 C, 55.21; H, 4.30; N, 3.07. 실측치 C, 55.26; H, 4.29; N, 2.72.
Figure 112001025310961-pct00121
실시예 409
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00122
실시예 409A
피레라진 메틸설폰아미드
표제의 화합물(1.65 g, 72%)은 실시예 400A에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 디메틸설파모일 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드(1.26 ml, 11.81 mmol)로 대체하였다.
Figure 112001025310961-pct00123
실시예 409B
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-((메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 409B(48 mg, 72%)는 실시예 340G에 기술된 바와 같이 실시예 384B로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 실시예 409A로 대체하였고, 이어서 실시예 396에 기술된 바와 같이 에틸 이소니페코테이트를 이용하여 아민화하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.55-1.71(m,2H), 1.83-1.94(m,2H), 2.36-2.48(m,1H), 2.77-2.86(m,2H), 2.88(s,3H), 3.10-3.18(m,4H), 3.66-3.84(m,6H), 6.73(d,J=8Hz,1H), 6.93(d,J=7.5Hz,1H), 7.11(m,1H), 7.l3(s,1H), 7.25(d,J=15Hz,1H), 7.32-7.41(m,1H), 7.78(d,J=15Hz,1H), 7.85(d,J=8Hz,1H); MS(ESI) m/e 598,600(M+H)+; 596,598(M-H)-.
Figure 112001025310961-pct00124
실시예 410
(2-아미노페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00125
실시예 410A
3차-부틸 2,3-디클로로-4-((트리플루오로메틸)설포닐옥시)신나메이트
표제의 화합물은 실시예 340D 및 실시예 340E에 기술된 과정에 따라 구성하였는데, 메틸 아크릴레이트 대신에 3차-부틸 아크릴레이트를 이용하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 8.11(d,1H), 7.78(d,1H), 7.72(d,1H), 6.72(d,1H), 1.5(s,9H); MS(APCI-NH3) m/e 456(M+C1)-.
Figure 112001025310961-pct00126
실시예 410B
3차-부틸 2,3-디클로로-4-((트리이소프로필실릴)티오)신나메이트
무수 테트라히드로푸란(2x)으로 세정한 나트륨 하이드라이드(60% 분산액 3.05 g, 76 mmol)는 THF 128 ml 내에 현탁시키고, -5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 4℃ 이하로 유지하면서 트리이소프로필실릴 티올(12.2 ml, 57 mmol)로 서서히 처리하고, 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 THF 95 ml 중에 실시예 410A(20 g, 47.4 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(4.4 g, 3.8 mmol)을 함유하는 두번째 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응은 8시간 동안 환류하에 가열하였으며, 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 슬러리는 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토로 여과하고, 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 농축시켰다. 생성된 흑색 잔류물은 2.2-5% 아세톤/헥산을 용출제로 이용하는 플래시 크로마토그래피를 실리카 겔 상에서 수행하여 표제의 화합물(18.2 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 7.82(d,1H), 7.78(d,1H), 7.0(d,1H), 6.5(d,1H), 1.5(s,9H), 1.35(m,3H), 1.09(d,18H); MS(APCI-NH3) m/e 462(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00127
실시예 410C
(2-니트로페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3차-부틸옥시카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
톨루엔(40 ml) 중의 실시예 410B 용액은 세슘 플루오라이드(600 mg, 4 mmol)로 처리하고, 이어서 2-플루오로니트로벤젠(5.03 ml, 47.4 mmol)으로 처리한 후, 2시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서 냉각하고, 혼합물은 감압하에서 농축하였다. 생성된 암갈색 슬러리는 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2x), 1M NaOH(2x), 물(2x)로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 농축하였다. 미정제 생성물 21.2 g은 10% 아세톤/헥산을 용출제로 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(8.92 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 8.17(dd,1H), 7.95(d,1H), 7.83(d,1H), 7.78(m,1H), 7.48(m,1H), 7.3(dd,1H), 7.17(d,1H), 6.6(d,1H), 1.5(s,3H); MS(APCI-NH3) m/e 427(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00128
실시예 410D
(2-니트로페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((카르복시)에테닐)페닐]설파이드
디클로로메탄(12 ml) 내의 실시예 410C(3.2 g, 7.5 mmol) 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산(4 ml)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 농축하여 회색 고체로 표제의 화합물(2.8 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 8.16(dd,1H), 7.94(d,1H), 7.86(d,1H), 7.76(m,1H), 7.48(m,1H), 7.29(dd,1H), 7.11(d,1H), 6.61(d,1H); MS(APCI-NH3) m/e 371(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00129
실시예 410E
(2-니트로페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
디메틸포름아미드(32 ml) 내의 실시예 410D(2.7 g, 7.29 mmol) 용액을 히드 록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.2 g, 8.0 mmol), 모르폴린(1.4 ml, 16 mmol) 및 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.53 g, 8.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 불균일 혼합물을 여과하고, 백색 고체는 물로 세정하고, 이어서 50℃의 진공 오븐 내에서 24 시간 동안 건조하여 백색 분말로 표제의 화합물 2.8 g(88%)을 얻었다. mp 210-213℃.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 8.15(dd,lH), 8.03(d,1H), 7.82(d,1H), 7.74(m,1H), 7.45(m,1H), 7.32(d,1H), 7.2(m,2H), 3.7(m,2H), 3.6(m,6H); MS(APCI-NH3) m/e 440(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00130
실시예 410F
(2-아미노페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
에탄올(9 ml) 및 증류수(9 ml) 중의 철 분말(1.3 g, 22.8 mmol) 및 염화 암모늄(292 mg, 5.46 mmol) 용액을 105℃에서 에탄올(20 ml) 내의 실시예 410F(2 g, 4.55 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 생성된 불균질 흑색 혼합물은 규조토 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 세정하고, 여과물은 1 M 탄산 칼륨, 염수로 세정하고, 건조(황산 마그네슘) 하고, 농축하여 회색 분말로 표제의 화합물 1.9 g(100%)을 얻었다. mp 230-240℃(dec);
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 7.9(d,1H), 7.8(d,1H), 7.2(d,1H), 6.95(dt,1H), 6.84(m,2H), 6.68(d,1H), 6.58(dt,1H), 5.05(bs,2H), 3.7(m,2H), 3.6(m,6H); MS(APCI-NH3) m/e 410(M+H)+.
분석용 HPLC: 4.6X250 mm 조르박스 C18 컬럼, 1.5 ml/분, 254 nm, 0.1% TFA와 함께 CH3CN:H2O, 0:100 내지 90:10(0-10 분), 90:10(10-18 분) 내지 0:100(18-20분), Rt = 9.2 분.
Figure 112001025310961-pct00131
실시예 411
(3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((S-옥소티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00132
실시예 411A
[3-(4-에톡시카르보닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-(티오모르 폴린-1-일카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 397B에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 모르폴린은 티오모르폴린으로 대체하였다. MS(APCI+) m/z 565,567(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00133
실시예 411B
(3-(4-카르복시피페리딘-1-일)[2,3-디클로로-4-(E-((S-옥소티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2(6 ml) 내의 실시예 411A(107 mg, 0.189 mmol) 용액에 0℃에서 mCPBA(80%, 41 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, THF(2 ml)를 첨가하였다. 상기 용액을 1 ml로 농축하고, THF를 이용하여 3 ml로 희석하였다. 이어서, 물(1 ml) 내의 수산화 리튬 일수화물(24 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 투명한 용액은 HPLC(조르박스 C-18)로 분리하여 표제의 화합물(68 mg)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.64(m,2H), 1.90(m,2H), 2.41(m,1H), 2.86(m,4H), 3.62(m,2H), 3.95(m,1 H), 4. 18(m,1H), 4.3(m,4H), 6.71(d,J=8.4Hz,1H), 6.93(d,J=7.5Hz,1H), 7.12(d,J=7.5Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.28(d, J=15.3Hz, 1H), 7.36(t, J=8.8Hz, 1H), 7.80(d, J=15.3Hz, 1H), 7.88(d,J=8.8Hz,1H); MS(APCI+) m/z 553,555(M+H)+.
C25H26N2Cl2S2O4 2TFA: 계산치 C, 44.57; H, 3.61; N, 3.58. 실측치: C, 44.34; H, 3.76; N, 3.51.
Figure 112001025310961-pct00134
실시예 412
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00135
실시예 412A
(3-브로모페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((3차-부틸옥시카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
THF(23 ml) 내의 실시예 384B(2.35 g, 5.82 mmol) 용액에 5℃에서 3차-부틸 트리클로로아세트이미데이트(2.6 ml, 14.54 mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트(2.35 ml, 18.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액은 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 실온까지 가온하였다. 황색 용액은 수성 NaHCO3 용액내에 일제히 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상은 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류 백색 고체는 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 침전시켰다. 형성된 현탁액은 규조토를 통해 여과하고, 1:8 EtOAc/헥산으로 세척하였다. 상기 용액은 농축하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 1:20 EtOAc/헥산)로 추가 정제하여 표제의 화합물(2.50 g, 94%)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 461 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00136
실시예 412B
(3-(4-카르보에톡시피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(카르보-t-부톡시에테닐)페닐]설파이드
압력 튜브를 실시예 412A(589 mg, 1.8 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 0.032 mmol), 2-디시클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐(26 mg, 0.064 mmol) 및 무수 K3PO4(382 mg, 1.8 mmol)를 충진하고, 질소로 세정하였다. DME(4 ml) 및 에틸 이소니페코테이트(242 mg, 1.54 mmol)를 주사기로 첨가하고, 혼합물은 다시 질소로 세정하였다. 적색 반응 혼합물은 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 95℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 디에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 수성 상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 용액은 농축하고, 잔류 유상물질은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 1:6 EtOAc/ 헥산)로 분리하여 표제의 화합물(523 mg, 76%)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 536(M+H)+ .
Figure 112001025310961-pct00137
실시예 412C
[3-(4-에톡카르보닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-(카르복시)에테닐)페닐]설파이드
CH2Cl2(8 ml) 내의 실시예 412B(510 mg, 0.95 mmol) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(6 ml)을 첨가하였다. 황색 용액은 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 3시간 동안 실온으로 가온하였다. CH2Cl2로 희석한 후, 상기 용액은 수성 NaHCO3 용액 내에 일제히 첨가하였다. 무기 상은 pH 5로 산성화하고, CH2Cl2 내의 10% MeOH로 추출하였다. 합친 유기 상은 물로 세척하고, 감압 하에서 농축하고, 건조하여 표제의 화합물(472 mg, 100%)을 얻었다. MS(APCI+) m/z 480 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00138
실시예 412D
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
DMF(3 ml) 내의 실시예 412C(150 mg, 0.31 mmol) 현탁액에 4-히드록시피페리딘(63 mg, 0.62 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(120 mg, 0.62 mmol), HOBt(84 mg, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민(87 ㎕, 0.62 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물은 염수, 물로 세정하고, 농축하였다. 잔류 유상 물질은 THF(3 ml) 내에 용해시키고, 물(1.5 ml) 중의 수산화 리튬 일수화물(26 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 15시간 동안 교반한 후, 용액을 HPLC(조르박스 C-18)로 분리하여 표제의 화합물(132 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.32(m,H), 1.65(m,2H), 1.75(m,2H), 1.92(m,2H), 2.43(m,1H), 2.86(t,J=10.6Hz,2H), 3.15(m,1H), 3.32(m,1H), 3.71(m,3H), 3.95(m,2H), 6.73(d,J=8.5Hz,1H), 6.94(d,J=7.2Hz,1H), 7.13(d,J=7.8Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.24(d,J=15.2Hz,1H), 7.37(t,J= 8.1Hz,1H), 7.72(d,J=15.2Hz,1H), 7.85(d,J=8 5Hz,1H); MS(ESI+) m/z 535,537(M+H)+.
C26H28N2Cl2SO4 0.25TFA: 계산치 C, 56.43; H, 5.05; N, 4.97. 실측치: C, 56.37; H, 5.00; N, 4.91.
Figure 112001025310961-pct00139
실시예 413
(2-글리콕시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 405(400 mg, 0.95 mmol), 트리페닐포스핀(386 mg, 1.47 mmol) 및 THF(2.0 ml)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(270 ㎕, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 어두운 오렌지색 용액은 EtOAc(40 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl(1 x 20 ml)로 세정하고, 0.2N 수성 NaOH(1 x 20 ml)로 세정하고, 염수(1 x 20 ml)로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산:에틸 아세테이트)를 수행하여 목적 에스테르 및 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 제공하였다. 상기 혼합물(200 mg)은 수산화 리튬 일수화물(34 mg, 0.81 mmol), THF(0.5 ml) 및 H2O(0.5 ml)와 합쳤다. 21시간 후, 탁한 용액은 0.2N 수성 NaOH(30 ml)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 15 ml)로 세척하고, 1N 수성 HCl를 pH<2가 될 때까지 합치고, EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합치고, 염수(1 x 20 ml)로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체(87 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 7.80(d,J=7.8,1H), 7.77(d,J=15.3Hz,1H), 7.51(dt,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H), 7.48(d,J=8.1Hz,1H), 7.22(d,J=15.3Hz,1H), 7.09(d,J=7.8Hz,1H), 7.08(dt,J=7.1Hz,J=1.0Hz,1H), 6.71(d,J=8.9Hz,1H), 4.77(s,2H), 3.66(s,2H), 3.58(s,6H); MS(APCI) m/z 468(M+H)+; 466(M~H)+.
C21H19Cl2NO5S: 계산치 C, 53.85; H, 4.09; N, 2.99. 실측치: C, 54.07; H, 4.28; N, 2.69.
Figure 112001025310961-pct00140
실시예 414
(2-(4-부톡시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 405(300 mg, 0.731 mmol), 탄산 세슘(358 mg, 1.10 mmol) 및 DMF(1.5 ml)의 혼합물에 에틸 4-브로모부티레이트를 첨가하였다. 16시간 후, 흐린 유백색 용액은 EtOAc(30 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl(2 x 25 ml)로 세정하고, 염수(1 x 25 ml)로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하여 에틸 에스테르를 백색 고체(326 mg, 85%)를 얻었다. 상기 에틸 에스테르(312 mg, 0.595 mmol), THF(1.5 ml) 및 H2O(1.5 ml)와 수산화 리튬 일수화물(63 mg, 1.50 mmol)을 합쳤다. 18시간 후, 맑은 용액은 1N 수성 HCl(25 ml)에 일제히 첨가하고, EtOAc(2 x 25 ml)로 추출하였다. 상기 유기상은 합치고, 건조(황산 마그네슘), 여과하고, 농축하여 백색 고체(247 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79(d,J=8.5,1H), 7.77(d,J=15.6Hz,1H), 7.51(dt, J=7.5Hz, J=l.7Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.5Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.20(d, J=14.9Hz, 1H), 7.19(d, J=9.5Hz, 1H), 7.06(t, J=7.5Hz, 1H), 6.63(d, J=8.5Hz, 1H), 4.01(t, J=6.1Hz, 2H), 3.65(s,2H), 3.58(s,6H), 2.10(t, J=7.4Hz, 2H), 1.75(m,2H); MS(APCI) m/z 496(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00141
실시예 415
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시에틸피레라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 1-히드록시에틸피레라진으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.70(m,2H), 1.94(m,2H), 2 98(m,2H), 3.05(m,2H), 3 18(m,2H), 3.54(m,2H), 3.65(m,3H), 3.78(m,2H), 6.77(d,J=8.8Hz,1H), 7.03(d, J =6.8Hz, 1H), 7.28(d, J=14.9Hz, 1H), 7.29(m,2H), 7.42(t, J=7.8Hz, 1H), 7.78(d, J=15.3Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H); MS(ESI+) m/z 564,566(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00142
실시예 416
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-푸로일피페라 진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 1-푸로일피페라진으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.64(m,2H), 1.91(m,2H), 2.43(m,1H), 2 87(m,2H), 3.70(m,10H), 6.43(m,1H), 6.72(d,J=8.5Hz,1H), 6.94(d,J=7.8Hz,1H), 7.03(d,J=3.3Hz,1H), 7.13(d,J=7.8Hz,1H), 7.14(s,1H), 7.26(d,J=15.2Hz,1H), 7.36(t,J=7.5Hz,1H), 7.77(d,J=15.2Hz,1H), 7.86(m,2H); MS(ESI+) m/z 614,616(M+H)+.
C30H29N3Cl2SO5 1.5TFA: 계산치 C, 50.45; H, 3.91; N, 5.35. 실측치: C, 50.53; H, 3.96; N, 5.35.
Figure 112001025310961-pct00143
실시예 417
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 피롤리딘으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.63(m,2H), 1.79(m,2H), 1.88(m,4H), 2.43(m,1H), 2.82(m,2H), 3.39(t,J=6.7Hz,2H), 3.59(t,J=6.8Hz,2H), 3.68(m,2H), 6.71(d, J=8.5Hz, 1H), 6.92(d, J=7.5Hz, 1H), 6.96(d, J=15.3Hz, 1H), 7.12(d, J=6.8Hz, 1H), 7.13(s,1H), 7.35(t, J=8.8Hz, 1H), 7.72(d, J=15.3Hz, 1H), 7.80(d, J=8.5Hz); MS(ESI+) m/z 505,507(M+H)+.
C25H26N2Cl2SO3 0.8TFA: 계산치 C, 53.54; H, 4.53; N, 4.69. 실측치: C, 53.74; H, 4.40; N, 4.64.
Figure 112001025310961-pct00144
실시예 418
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((디에틸아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 디에틸아민으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.06(t,J=6.7Hz,3H), 1.11(t,J=6.7Hz,3H), 1.63(m,2H), 1.88(m,2H), 2.43(m,1H), 2.82(m,2H), 3.35(q,J=6.7Hz,2H), 3.47(q,J=6 7Hz,2H), 3.70(m,2H), 6.68(d,J=8.5Hz,1H), 6.92(d,J=7.5Hz,1H), 7.07(d,J=15.2Hz,1H), 7.12(d,J=8.6Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.35(t,J=8.8Hz,1H), 7.75(d,J=15.3Hz,1H), 7.84(d,J=8.5Hz,1H); MS(ESI+) m/z 507(M+H)+.
C25H28N2Cl2SO3 0.2TFA: 계산치 C, 57.53; H, 5.36; N, 5.28. 실측치: C, 57.68; H, 5.38; N, 5.33.
Figure 112001025310961-pct00145
실시예 419
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 1-에틸피페라진으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.22(t,J=7.5Hz,3H), 1.63(m,2H), 1.87(m,2H), 2.42(m,1H), 2.81(t,J=10.5Hz,2H), 3.00(m,2H), 3.15(m,2H), 3.40(m,1H), 3.51(m,2H), 3.67(m,2H), 4.50(m,2H), 6.73(d,J=8.8Hz, 1H), 6.89(d,J=7.8Hz,1H), 7.11(m,2H), 7.28(d,J=15.2Hz,1H), 7.36(m,1H), 7.80(d,J=15.2Hz,1H), 7.86(d,J=8.5Hz); MS(APCI+) m/z 548,550(M+H)+.
C27H31N3Cl2SO3 2.2TFA: 계산치 C, 47.18; H, 4.19; N, 5.26. 실측치: C, 47.27; H, 4.27; N, 5.30.
Figure 112001025310961-pct00146
실시예 420
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 이소니페코타미드로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.45(m,2H), 1.63(m,2H), 1.73(m,2H), 1.87(m,2H), 2.43(m,2H), 2.78(m,2H), 3.10(m,2H), 3.7(m,3H), 4.30(m,1H), 4.40(m,1H), 6.70(d,J=8.5Hz,1H), 6.78(s,1H), 6.92(d,J=7.5Hz,1H), 7.12(m,2H), 7.25(d,J=15.2Hz,1H), 7.27(s,1H), 7.35(m,1H), 7.73(d,J=15.2Hz,1H), 7.86(d,J=8.6Hz,1H); MS(APCI+) m/z 562(M+H)+.
C27H29N3Cl2SO4 0.2TFA: 계산치 C, 56.23; H, 5.03; N, 7.18. 실측치: C, 56.41; H, 4.96; N, 6.98.
Figure 112001025310961-pct00147
실시예 421
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-에톡시에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였으나, 4-히드록시피페리딘은 1-(2-에톡시에틸)피페라진으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.15(t,J=6.8Hz,3H), 1.63(m,2H), 1.90(m,2H), 2.42(m,1H), 2.81(t,J=10.2Hz,2H), 3.09(m,2H), 3.32(m,2H), 3.50(q,J =6.8Hz,2H), 3.51(m,2H), 3.68(m,4H), 4.45(m,2H), 6.73(d,J=8.6Hz,1H), 6.91(d,J=7.5Hz,1H), 7.11(m,2H), 7.26(d, J=15.3Hz, 1H), 7.36(m,1H), 7.80(d, J=15.2Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 1H); MS(APCI+) m/z 592(M+H)+.
C29H35N3Cl2SO4 2.5TFA: 계산치 C, 46.53; H, 4.31; N, 4.79. 실측치: C, 46.51; H, 4.31; N, 4.77.
Figure 112001025310961-pct00148
실시예 422
[3-((4-카르복시메틸)피페라진-1-일)페닐][(2,3-디클로로-4-(E-(4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(24 mg, 42%)은 실시예 384D에 기술된 바와 같이 실시예 393A 로부터 제조하였는데, 모르폴린은 1-((에톡시카르보닐)메틸)피페라진으로 대체하였으며, 이어서 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다.
1H NMR(300 MHz,MeOH-d4) δ 3.54(s,8H), 3.69(s,8H), 4.11(s,2H), 6.77(d,J=8.5Hz,1H), 7.06(d,J=15Hz,1H), 7.08(m,1H), 7.42(t,J=7.5Hz,1H), 7.59(d,J=8.25Hz,1H), 7.93(d,J=15Hz,1H), MS(ESI) m/e 536,538(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00149
실시예 423
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00150
실시예 423A
[3-브로모페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-(2-카르복시)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 384A에 기술된 바와 같이 실시예 410C로부터 제조하 였으며, 실시예 340H에 기술된 바와 같이 LiOH를 이용하여 가수분해하였다.
Figure 112001025310961-pct00151
실시예 423B
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 바와 같이 실시예 423A로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 모르폴린으로 대체하였고, 실시예 396에 기술된 바와 같이 에틸 이소니페코테이트를 이용하여 아민화하고, 이어서 실시예 340H에 기술된 바와 같이 가수분해하였다.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 1.5-1.64(m,2H), 1.67-1.75(m,1H), 1.87-1.96(m,1H), 2.49-2.57(m,2H), 2.82-2.91(m,1H), 2.99-3.06(m,1H), 3.46-3.54(m,2H), 3.54-3.62(m,5H), 3.63-3.72(m,3H), 6.87(d,J=8Hz,1H), 7.06-7.13(m,2H), 7.16(d, J=15Hz, 1H), 7.25-7.36(m,2H), 7.66(dd, J1=15Hz, J2=4Hz, 1H), 8.00(d, J=8Hz, 1H); MS(ESI) m/e 589(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00152
실시예 424
(3-히드록시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 310B는 실시예 310 및 실시예 405에 기술된 바와 같이 처리하였는데, 티올은 3-메톡시티오페놀로 대체하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.88(s,1H), 7.86(d,J=8.8,1H), 7.77(d,J=14.9Hz,1H), 7.33(dt, J=7.4Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.24(d, J=14.8Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.8Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.8Hz,J=1.0Hz, 1H), 6.89(s,1H), 6.79(d, J=8.5Hz, 1H), 3.67(s,2H), 3.58(s,6H); MS(APCI) m/z 410(M+H)+, 427(M+NH4)+; 408(M-H)-,446(M+Cl)-.
C19H17Cl2NO3S 0.25H2O: 계산치 C, 55.01; H, 4.25; N, 3.38. 실측치: C, 55.15; H, 4.25; N, 3.51.
Figure 112001025310961-pct00153
실시예 425
[3-(4-부틸옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 424는 실시예 414에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.86(d,J=8 8Hz,1H), 7.77(d,J=15.3Hz,1H), 7.43(dt, J=7.5Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.24(d, J=15.2Hz, 1H), 7.11(s,1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 6.73(d, J=8.5Hz, 1H), 4.02(t, J=6.5Hz, 2H), 3.67(s,2H), 3.58(s,6H), 2.37(t, J=7.5Hz, 2H), 1.95(m,2H); MS(APCI) m/z 410(M+H+), 494(M-H)-, 530(M+C1)-.
Figure 112001025310961-pct00154
실시예 426
(2-히드록시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 401D는 실시예 405에 기술된 봐와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.26(s,1H), 7.96(d,J=8.5,1H), 7.67(m,1H), 7.46(dd,J=7.4Hz,J=1.3Hz,1H), 7.38(dt,J=7.5Hz,J=1.3Hz,1H), 7.16(d,J=15.2Hz 1H), 7.13(d,J=8.5Hz,1H), 7.00(d,J=8.2Hz,1H), 6.90(t,J=7.4Hz,2H), 3.65(s,2H), 3.57(s,6H). MS(APCI) m/z 478(M+H)+, 495(M+NH4)+; 476(M-H)- , 512(M+C1)_.
Figure 112001025310961-pct00155
실시예 427
(3-히드록시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 401C는 실시예 401D에 기술된 바와 같이 처리하였는데, 티올은 3-메톡시티오페놀로 대체하였으며, 실시예 405에 기술된 바와 같이 백체 고체로 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.86(s,1H), 8.02(d,J=8.8,1H), 7.67(m,1H), 7.35(d,J=9.5Hz,1H), 7.30(dt,J=7.8Hz,J=0.7Hz,1H), 7.19(d,J=15.2Hz,1H), 6.95(d,J=8.8Hz,1H), 6.88(d,J=7.5Hz,1H), 6.85(s,1H), 3.67(s,2H), 3.58(s,6H). MS(APCI) m/z 478(M+H+), 495(M+NH4 +), 476(M-H+), 512(M+C1 -).
Figure 112001025310961-pct00156
실시예 428
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E-((4-히 드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 384B는 실시예 423A로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.31(m,2H), 1.63(m,2H), 1.71(m,2H), 1.91(m,2H), 2.42(m,1H), 2.82(t,J=10.5Hz,2H), 3.16(m,1H), 3.31(m,1H), 3.70(m,3H), 3.93(m,2H), 6.88(d, J=7.1Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.14(t, J=7.1Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.34(d, J=8.2Hz, 1H), 7.60(dq,J=15.2,4.5Hz,1H), 8.01(d,J=8.8Hz,lH); MS(APCI+) m/z 603(M+H)+.
C28H28F6N2O4S 1.15TFA: 계산치 C, 49.60; H, 4.00; N, 3.82. 실측치: C, 49.65; H, 3.80; N, 3.81.
Figure 112001025310961-pct00157
실시예 429
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 384B는 실시예 423A로 대체하였고, 4-히드록시피페리딘은 1,2,5,6-테트라히드로피리딘으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.63(m,2H), 1.90(m,2H), 2.12(m,2H), 2.43(m,1H), 2.81(t,J=10.5Hz,2H), 3.75(m,4H), 4.01(s,1H), 4.15(s,1H), 5.73(m,1H), 5.84(m,1H), 6.87(d,J=7.5Hz,1H), 7.10(m,2H), 7.30(m,3H), 7.62(m,1H), 8.01(t,J=6.5Hz,1H); MS(APCI+) m/z 585(M+H)+.
C28H26F6N2O3S 0.1TFA: 계산치 C, 56.83; H, 4.41; N, 4.70. 실측치: C, 56.91; H, 4.44; N, 4.60.
Figure 112001025310961-pct00158
실시예 430
[2-((4-카르복시)부틸옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 405는 실시예 414에 기술된 바와 같이 처리하여는데, 알킬 할리이드는 에틸 5-브로모발레레이트로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 7.79(d,J=8.5,1H), 7.77(d,J=15.3Hz,1H), 7.51(dt,J=8.2Hz,J=1.7Hz,1H), 7.48(dd,J=7.5Hz,J=1.7Hz,1H), 7.20(dd, J=7.5Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.20(d, J=15.6Hz, 1H), 7.05(dt, J=7.5Hz, J=1.0Hz, 1H), 6.63(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(t, J=6.1Hz, 2H), 3.65(s,2H), 3.58(s,6H), 2.10(t, J=7.1Hz, 2H), 1.56(m,2H), 1.39(m,2H). MS(APCI) m/z 510(M+H)+.
C24H25Cl2NO5S 0.75H2O: 계산치 C, 55.02; H, 5.10; N, 2.67. 실측치: C, 54.72; H, 4.82; N, 2.77.
Figure 112001025310961-pct00159
실시예 431
(2-글리콕시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 426은 실시예 414에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 알킬 브로마이드는 에틸 브로모아세테이트로 대체하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.94(d,J=8 4,1H), 7.66(m,1H), 7.50(m,1H), 7.47(d,J=74Hz,1H), 7.28(d,J=8.5Hz,1H), 7.16(d,J=14.9Hz,1H), 7.07(m,2H), 4.74(s,2H), 3.65(s,2H), 3.57(s,6H); MS(APCI) m/z 536(M+H)+, 553(M+NH4) +; 534(M-H)+.
C23H19F6NO5S : 계산치 C, 51.59; H, 3.58; N, 2.62. 실측치: C, 51.31; H, 3.63; N, 2.33.
Figure 112001025310961-pct00160
실시예 432
(2-(4-부틸옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 426은 실시예 414에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.92(d,J=8.5,1H), 7.65(m,1H), 7.59(d, J=7.8Hz, J=1.7Hz, 1H), 7.50(t, J=8.2Hz, 1H), 7.15(d, J=8.2Hz, 1H), 7.12(d, J=15.6Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.07(t, J=7.2Hz, 1H), 3.92(t, J=6.1Hz, 2H), 3.65(s,2H), 3.57(s,6H), 1.99(t, J=7.1Hz, 2H), 1.63(m,2H); MS(APCI) m/z 562(M-H)-, 598(M+Cl)-.
Figure 112001025310961-pct00161
실시예 433
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디트리플루오로메틸-4-(E-((비스-(2-에톡시에틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 384B 는 실시예 423A로 대체하였으며, 4-히드록시피페리딘은 비스(2-에톡시에틸)아민으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 0.99(t,J=6.8Hz,3H), 1.09(t,J=6.8Hz,3H), 1.63(m,2H), 1.90(m,2H), 2.44(m,1H), 2.82(t, J=10.8Hz, 2H), 3.40(m,4H), 3.50(m,6H), 3.68(m,4H), 6.88(d, J=7.5Hz, 1H), 7.11(m,3H), 7.32(m,2H), 7.62(dq, J=15.2, 4 5Hz, 1H), 7.94(d,J=8.5Hz,1H); MS(APCI+) m/z 663(M+H)+.
C31H36F6N2O5S 0.7TFA: 계산치 C, 52.41; H, 4.98; N, 3.77. 실측치: C, 52.38; H, 4.94; N, 3.68.
Figure 112001025310961-pct00162
실시예 434
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스-(트리플루오로메틸)-4-(E-((비스-(2-히드록시프로필)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 384B는 423A로 대체하였으며, 4-히드록시피페리딘은 디이소프로판아민으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.04(m,6H), 1.63(m,2H), 1.90(m,2H), 2.42(m,1H), 2.83(t,J=10.5Hz,2H), 3.04(m,1H), 3.26(m,1H), 3.45(m,2H), 3.67(m,2H), 3.75(m,1H), 3.90(m,1H), 6.90(d,J=7.5Hz,1H), 7.11(m,3H), 7.28(d, J=8.5Hz, 1H), 7.33(t, J=8.2Hz, 1H), 7.63(m,1H), 7.95(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H); MS(APCI+) m/z 635(M+H)+.
C29H32F6N2O3S 1.5TFA: 계산치 C, 47.71; H, 4.19; N, 3.48. 실측치: C, 47.52; H, 4.28; N, 3.40.
Figure 112001025310961-pct00163
실시예 435
[3-(4-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스-(트리플루오로메틸)-4-(E-((피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 412에 기술된 바와 같이 제조하였는데, 실시예 384B는 실시예 423A로 대체하였으며, 4-히드록시피페리딘은 1-(1,2,3,4-테트라히드로푸로일)피페라진으로 대체하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.62(m,2H), 1.88(m,2H), 2.43(m,1H), 2.82(t,J=10.5Hz,2H), 3.15(br s,4H), 3.71(m,2H), 3.75(m,2H), 3.86(m,2H), 6.87(d, J=7.5Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.12(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20(d, J=15.2Hz, 1H), 7.28(d, J=8.5Hz, 1H), 7.35(d, J=7.8Hz, 1H), 7.70(dt, J=I5.2, 4.5Hz, 1H), 7.98(d,J=8.5Hz,1H), 8.85(br s,1H), MS(APCI+) m/z 588(M+H)+.
C27H27F6N3O3S 3.3TFA: 계산치 C, 41.87; H, 3.17; N, 4.36. 실측치: C, 41.87; H, 3.17; N, 4.36.
Figure 112001025310961-pct00164
실시예 436
(3-(4-부틸옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 427은 실시예 414에 기술된 바와 같이 처리하여 백색 고체로 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.02(d,J=8.5,1H), 7.65(m,1H), 7.40(t,J=7.8Hz,1H), 7.33(d,J=8.8Hz,1H), 7.19(d,J=14.9Hz,1H), 7.09(m,3H), 4.02(t,J=6.4Hz,2H), 3.67(s,2H), 3.58(s,6H), 2.37(t,J=7.1Hz,2H), 1.95(m,2H); MS(APCI) m/z 564(M+H)+; 562(M-H)-, 598(M+Cl)-.
Figure 112001025310961-pct00165
실시예 437
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(3-(2-피롤리디논 -1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00166
실시예 437A
N-벤질옥시카르보닐 니페코트산
1N NaOH(물 64 ml중의 2.5 g, 63.6 mmol) 중의 니페코트산(10 g, 63.6 mmol) 용액에 0℃에서 디메틸 에테르(50 ml) 내의 벤질옥시카르보닐 클로라이드(10.9 ml, 76.5 mmol)와 1N NaOH(물 128 ml 내의 5 g, 127.2 mmol) 5부를 교대로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 10% HCl을 이용하여 산성으로 만들고, 형성된 고체는 여과하고, 건조(진공 오븐, 45℃)하여 표제의 화합물(18.9 g, 113%)을 얻었다. MS(ESI) m/e 264(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00167
실시예 438B
3차-부틸 N-벤질옥시카르보닐 니페코테이트
THF(250 ml, 0.25 M) 내의 실시예 A(18 g, 62 mmol) 용액은 상온에서 트리클 로로아세트이미데이트(28 ml, 15.5 mmol) 및 BF3Et2O(18 ml, 1 ml/g)으로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물은 고체 NaHCO3, 이어서 물로 급랭시키고, 강하게 교반하였다. 이어서, 상기 용매는 제거하고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수(3 x 80 ml)로 세정하고, 건조(황산 나트륨)하고, 감압 하에서 무수물로 증발 건조하여 미정제 생성물을 얻었다. 표제의 화합물(19.2 g, 96%)은 20% 아세톤:헥산을 용출제로 이용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 얻었다. MS(ESI) m/e 320(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00168
실시예 437C
3차-부틸 니페코테이트
실시예 437B(19 g, 59.5 mmol)은 에탄올(237 ml, 0.25 M) 내의 탄소상 10% 팔라듐(2 g, 10 중량%)로 처리하였다. MS (ESI) m/e 186(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00169
실시예 437D
2-니트로-(3-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)벤젠
톨루엔(112 ml) 중의 실시예 437C(10.4 g, 56.1 mmol) 용액에 2-플루오로니 트로벤젠(6.0 ml, 56 mmol) 및 CsF(852 mg, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 상태에서 18시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각하였다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 10% HCl(2 x 50 ml)로 세정하고, 이어서 염수(3 x 100 ml)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고, 진공 증발시켜 표제의 화합물(16.5 g, 94%)를 얻었다. MS(ESI) m/e 307 (M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00170
실시예 437E
2-아미노-(3-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)벤젠
실시예 437E(16.4 g, 53.5 mmol)sms 에탄올(215 ml, 0.5 M) 중의 탄소상 10% 팔라듐(1.65 g, 10 중량%)dm로 상온에서 2시간 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물은 규조토를 통해 여과하고, 여과물은 감압하에서 증발 건조시켜 표제의 화합물(13.45 g, 91%)를 얻었다. MS(ESI) m/e 277(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00171
실시예 437F
2-요오도-(3-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)벤젠
실시예 437E는 3N 황산(195 ml, 0.25 M)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 물(20 ml) 중의 NaNO2(3.35 g, 48.6 mmol)로 처리하였다. 30분후, 0℃에서 물(10 ml)중의 요오드화 칼륨(12.01 g, 72.8 mmol) 및 요소(583 mg, 9.7 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 10% NaHCO3(50 ml)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(450 ml)로 분배하였다. 유기층은 분리하고, 10% NaHCO3(2 x 100 ml), 염수(2 x 100 ml)로 세정하고, 건조(황산 나트륨)하고, 감압하에서 증발 건조 시켰다. 표제 화합물(17.2 g, 91%)는 10% 아세톤:헥산을 용출제로 이용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 얻었다.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 1.39(s,9H), 6 85(tt,J1=1 5Hz,J2=7.5Hz,1H), 7.14(dd, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H), 7.37(tt, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H), 7.84(dd, J1=1.5Hz, J2=7.5Hz, 1H); MS(ESI) m/e 388(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00172
실시예 437G
[2-(3-3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-(2-메톡시카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
실시예 437F는 실시예 340B의 제조를 위해 기술한 방법에 의해 상응하는 트리이소프로필실릴 티올 유사체로 전환시켰다. 이어서, 이 중간체는 실시예 340E(2.94 g, 7.75 mmol)와 -20℃에서 실시예 340F에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제의 화합물(2.5 g, 63%)을 얻었다. MS(ESI) m/e 522, 524(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00173
실시예 437H
[2-(3-3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-(2-카르복시)에테닐)페닐]설파이드
실시예 340H에 기술된 방법을 이용하여 실시예 437H를 표제의 화합물로 가수분해하였다. MS(ESI) m/e 508, 510(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00174
실시예 437I
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(3-2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(66 mg)은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 437H(90 mg, 0.177 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 3-아미노프로필-2-피롤리디논으로 대체하였고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메티렌 클로라이드 내의 20% TFA를 이용하여 가수분해하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.43(m,2H), 2.60-2.72(m,3H), 2.84(m,3H), 2.17-2.30(m,3H), 2.62-2.73(m,2H), 3.08-3.23(m,5H), 3.29-3.38(m,3H), 6.62(d, J=15Hz, 1H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.12(t, J=7.5Hz, 1H), 7.41(m,1H), 7.58(d, J=8.75Hz, 1H), 7.70(d, J=15Hz, 1H), 8.21(t, J=5Hz, 1H); MS(ESI) m/e 576,578(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00175
실시예 438
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
Figure 112001025310961-pct00176
실시예 438A
[2-(3-3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-(2-카르복시)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물(445 mg, 71%)은 실시예 437G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 401C(500 mg, 1.08 mmol)와 실시예 437F를 반응시키고, 이어서 실시예 340G에 기술된 바와 같이 가수분해하여 제조하였다. MS(ESI) m/e 604(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00177
실시예 438B
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 438A(110 mg, 0.191 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 3-아미노프로필-2-피롤리디논으로 대체하였고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 내의 20% TFA로 처리하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.11-1.21(m,1H), 1.28-1.38(m,1H), 1.60-170(m,3H), 1.79-1.86(m,1H), 1.87-1.94(m,2H), 2.05-2.l2(m,1H), 2.00(t,J=7.5Hz,2H), 2.58-2.66(m,2H), 2.96-3.01(m,1H), 3.11-3.18(m,2H), 3.19(t,J=6.25Hz,2H), 3.26(m,1H), 3.32(t,J=6.25Hz,2H), 6.46(d,J=15Hz,1H), 7.15(t,J=7.5Hz,1H), 7.33(m,2H), 7.43(m,1H), 7.62(m,1H), 7.75(d,J=7.5Hz,1H), 8.22(t,J=5Hz,1H); MS(ESI) m/e 644(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00178
실시예 439
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 437H(90 mg, 0.177 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로 대체하고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 내의 20% TFA를 이용하여 처리하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.31-1.45(m,2H), 1.67-1.74(m,1H), 1.86-1.92(m,1H), 2.24-231(m,1H), 2.66(t,J=10Hz,1H), 2.73(t,J=10Hz,1H), 3.02-3.24(m,5H), 3.33-3.38(m,1H), 3.52(m,3H), 3.75(t,J=5Hz,2H), 4.31-4.60(m,3H), 6.90(d,J=9Hz,1H), 7.11(t,J=7.5Hz,1H), 7.21(d,J=7.5Hz,1H), 7.25(d,J=7.5Hz,1H), 7.30(d,J=15Hz,1H), 7.42(t,J=7.5Hz,1H), 7.83(d,J=15Hz,1H), 7.85(d,9Hz,1H); MS(ESI) m/e 564,566(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00179
실시예 440
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 438A(110 mg, 0.191 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 1,2,5,6-테트라히드로피리딘으로 대체하고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 내의 20% TFA를 이용하여 처리하였다.
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 1.19-1.27(m,1H), 1.30-1.40(m,1H), 1.64-1.70(m,1H), 1 80-1.86(m,1H), 2.04-2.18(m,2H), 2.60(t,J=10Hz,1H), 2.68(t,J=10Hz,1H), 3.03(br d,J=10Hz,1H), 3.23(br d,J=10Hz,1H), 3.60-3.74(m,2H), 3.91-4.20(m,3H), 5.68-5.74(m,1H), 5.80-5.90(m,1H), 7.06-7.19(m,2H), 7.20-7.28(m,2H), 7.36(m,1H), 7.44(t,J=7.5Hz,1H), 7 62-7.71(m,1H), 7.94-8.04(m,1H); MS(ESI) m/e 585(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00180
실시예 441
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 438A(110 mg, 0.191 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로 대체하고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 내의 20% TFA를 이용하여 처리하였다.
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.17-1.27(m,1H), 1.17-1.27(m,1H), 1.31-1.41(m,1H), 1.64-1.71(m,1H), 1.80-1.88(m,1H), 2.07-2.15(m,1H), 2.61(t,J=10Hz,1H), 2.09(t,J=10Hz,1H), 2.91-3.13(m,3H), 3.l8-3.28(m,3H), 3.44-3.58(m,3H), 3.75(t,J=5Hz,2H), 4.29-4.58(m,3H), 7.15(d,J=7.5Hz,1H), 7.19(d,J=10Hz,1H), 7.28(d,J=7.5Hz,2H), 7.37(d,J=7.5Hz,1H), 7.45(t,J=7.5Hz,1H), 7.69-7.77(m,1H), 7.98(d,J=7.5Hz,1H), 9.77(br s,1H); MS(ESI) m/e 632(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00181
실시예 442
[2-(3-카르복시피페리딘-1-일)페닐]2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-(히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
표제의 화합물은 실시예 340G에 기술된 방법을 이용하여 실시예 438A(110 mg, 0.191 mmol)로부터 제조하였는데, 메틸 이소니페코테이트는 1-[2-(2-히드록시 에톡시)에틸]피페라진으로 대체하고, 이어서 실시예 412C에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 내의 20% TFA를 이용하여 처리하였다.
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) δ 1.17-1.27(m,1H), 1.31-1.40(m,1H), 1.64-1.70(m,1H), 1.80-1.86(m,1H), 2.08-2.16(m,1H), 2.61(t,J=10Hz,1H), 2.68(t,J=10Hz,1H), 3.03(br d, J=10Hz, 1H), 3.06-3.I8(m,2H), 3.25(br d,J=I0Hz,1H), 3.33(m,2H), 3.42-3.51(m,2H), 3.53-3.60(m,2H), 3.70-3.80(m,5H), 4.32-4.56(m,3H), 7.13-7.21(m,2H), 7.27(d,J=9Hz,2H), 7.35(d,J=7.5Hz,1H), 7.44(t,J=7.5Hz,1H), 7.68-7.77(m,1H), 7.44-8.01(m,1H), 9.81(br s,1H); MS(ESI) m/e 676(M+H)+.
Figure 112001025310961-pct00182
실시예 443
(3-(3-프로피옥시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
β-프로피오락톤(50 ㎕, 0.75 mmol)은 실시예 405(308 mg, 0.75 mmol), 칼륨 3차-부톡사이드(750 ml, THF 내 1M) 및 THF(1.0 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 18시간 후, 염수로 세정하고, 건조(황산 마그네슘)하고, 여과하고, 농축하였다. 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물(72 mg, 20%)을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.80(d,J=8.4Hz,1H), 7.78(d,J=15.8Hz,1H), 7.52(dt,J=8.8Hz,J=1.7Hz,1H), 7.46(dd,J=7.8Hz,J=17Hz,1H), 7.23(d,J=9.1Hz,1H), 7.22(d,J=15.3Hz,1H), 7.08(t,J=7.4Hz,1H), 6.58(d,J=8.5Hz,1H), 4.22(m,2H), 4.05(m,2H), 3.66(s,2H), 3.58(s,6H); MS(APCI) m/z 482(M+H)+; 480(M-H)-.
ICAM-1 및 LFA-1 사이의 상호작용을 길항시키는 화합물들을 확인할 수 있었고, 생화학적 검정법 및 세포계 유착 검정법 모두를 사용하여 이들의 활성을 정량화하였다. 다음에 기술되는 바와 같이, 제1 생화학적 검정법은 인테그린 LFA-1과 이것의 유착 파트너 ICAM-1 사이의 상호작용을 억제하는 해당 화합물의 성능을 측정한다:
ICAM-1/LFA-1 생화학적 상호작용 검정법
생화학적 검정법에서, 둘베코 인산염 완충 염수(D-PBS) 중에 농도가 5 ㎍/mL인 항-LFA-1 항체(ICOS 코포레이션) 100 ㎕를 사용하여 96 웰 미량역가 플레이트의 웰들을 밤새 4℃에서 코팅하였다. 이후, 웰을 세척 완충액(D-PBS w/o Ca++ 또는 Mg++, 0.05% 트윈 20)으로 2회 세척한 후, D-PBS, 5% 어피 젤라틴 200 ㎕를 첨가하여 차단시켰다. D-PBS 중의 재조합 LFA-1(0.7 ㎍/mL 100 ㎕, ICOS 코포레이션)을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 항온 처리를 지속한 후, 웰을 세척 완충액으로 2회 세척하였다. 디메틸설폭시드(DMSO) 중의 10 mM 원액으로서 제조되고, ICAM-1/LFA-1 길항제로서 분석되는 화합물의 일련의 희석액을 D-PBS 중에 희석 시킨 후, 2 mM MgCl2, 1% 어피 젤라틴 및 각 희석액 50 ㎕을 이중 웰에 첨가하였다. 이후, 0.8 ㎍/mL 바이오틴화된 재조합 ICAM-1/Ig(ICOS 코포레이션) 50 ㎕를 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온 처리하였다. 이후, 웰을 세척 완충액으로 2회 세척한 후, 델피아(Delfia) 검정 완충액(Wallac Oy) 중에 1:100 희석된 유로피움 표지 스트렙타비딘(Wallac Oy) 100 ㎕를 웰에 첨가하였다. 항온 처리는 실온에서 1시간 동안 진행되었다. 웰을 세척 완충액으로 8회 세척한 후, 강화 용액(Wallac Oy, 카탈로그 번호 1244-105) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 일정하게 혼합하면서 항온 처리를 5분간 진행하였다. 빅터 1420 멀티라벨 계수기(Victor 1420 Multilabel Counter, Wallac Oy의 제품)를 사용하여 시간대별로 형광분석을 측정한 후, 각 후보 화합물의 억제율%을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112001025310961-pct00183
여기서, "바탕값"은 항-LFA-1 항체로 코팅되지 않은 웰을 말한다.
본 발명의 화합물은 상기 검정법에서 억제 활성을 나타낸다. 4 μM에서 억제율를 나타냈다.
본 발명에서 화합물들의 생물학적 관련 활성은, 하기와 같이 부동화된 ICAM-1에 대한 JY-8 세포(표면에 LFA-1을 발현하는 인간 EBV-변형 B 세포주)의 유착성을 차단하는 성능을, 세포계 유착 검정법을 사용하여 확인하였다.
ICAM-1/JY-8 세포 유착 검정법
세포계 유착 검정법으로 억제 활성을 측정하는 경우, 4℃에서 96 웰 미량역 가 플레이트를 D-PBS w/o Ca++ 또는 Mg++ 중에서 농도가 5 ㎍/mL인 재조합 ICAM-1/Ig(ICOS 코포레이션) 70 ㎕로 밤새 코팅하였다. 이후, 웰을 D-PBS로 2회 세척한 후, D-PBS, 5% 어피 젤라틴 5 ㎕ 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 항온 처리하여 차단시켰다. 형광 표지 JY-8 세포(표면에 LFA-1을 발현하는 인간 EBV-변형 B 세포주; RPMI 1640/1% 태내 소 혈청 중의 2 x 106 세포/mL 농도, 50㎕)를 웰에 첨가하였다. JY-8 세포의 형광 표지의 경우, RPMI 1640 중에서 한번 세척한 5 x 106 세포를 2 μM 칼세이운 AM(MolecularProbes) 함유 RPMI 1640 1 mL에 재현탁시킨 후, 37℃에서 30분간 항온 처리하여, RPMI-1640/1% 태아 소혈청으로 1회 세척하였다. ICAM-1/LFA-1 길항 활성에 대해 분석되는 화합물의 희석액은 RPMI-1640/1% 태아 소혈청에서 DMSO 중의 10 mM 원액으로부터 제조된 후, 50 ㎕씩을 이중 웰에 첨가하였다. 미량역가 플레이트를 실온에서 45분간 항온 처리한 후, 웰을 RPMI-1640/1% 태아 소혈청으로 1회 천천히 세척하였다. 485 nm의 여기 파장과 530 nm의 방출 파장를 갖는 형광 플레이트 해독기로 형광 세기를 측정하였다. 주어진 농도에서 후보 화합물의 억제율%은 하기 식을 사용하여 계산되었다:
*
Figure 112001025310961-pct00184
이들 농도/억제율 데이타를 사용하여 IC50 값을 유도하는 투여 응답 곡선을 만들었다.
본 발명의 화합물들은 상기 검정법에서 억제 활성을 나타냈다. 4 μM에서 억 제를 나타냈다.
본 발명의 화합물들은, 구체적으로 LFA-1을 다양한 세포 유착 분자들에 유착시키는 데 중요한 것으로 공지된 상호 작용 영역(I-영역)에 결합함으로써 인테그린 LFA-1과의 상호작용을 통해 작용하는 것으로 입증되었다. 이와 같이, 이들 화합물은 다른 CAM's와 LFA-1의 상호작용을 차단해야 한다. 이것은 사실상 ICAM-3의 경우에는 입증되었다. 하기와 같이, 본 발명의 화합물들은 부동화된 ICAM-3에 대한 JY-8 세포(표면에 LFA-1을 발현하는 인간 EBV-변형 B 세포주)의 유착을 억제하는 성능에 대해 평가될 수 있다:
ICAM-3/JY-8 세포 유착 검정법
세포계 유착 검정법으로 억제 활성을 측정하는 경우, 96 웰 미량역가 플레이트를 4℃에서 D-PBS w/o Ca++ 또는 Mg++ 중에 농도가 10 ㎍/mL인 재조합 ICAM-3/Ig(ICOS 코포레이션) 50 ㎕로 밤새 코팅하였다. 이후, 웰을 D-PBS로 2회 세척한 후, D-PBS, 1% 소 혈청 알부민(BSA) 100 ㎕를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 항온 처리함으로써 차단시키고, RPMI-1640/5% 열-비활성화된 태내 소 혈청(유착 완충액)으로 1회 세척하였다. ICAM-3/LFA-1 길항 활성에 대해 평가될 화합물의 희석액은 DMSO 중의 10 mM 원액으로부터 유착 완충액 중에서 제조된 후, 100 ㎕씩 이중 웰에 첨가되었다. 이후, JY-8 세포(표면에 LFA-1을 발현하는 인간 EBV-변형 B 세포주; 유착 완충액 중에 0.75 x 106 세포/mL 농도, 100 ㎕)를 웰에 첨가하였다. 미량역가 플레이트를 실온에서 30분간 항온 처리한 후, 유착 세포를 14% 글루타르알데히드/ D-PBS 50 ㎕로 고정하여 90분간 더 항온 처리하였다. 웰을 dH2O로 천천히 세척하고, dH2O 50 ㎕를 첨가한 후, 1% 크리스탈 바이올렛 50 ㎕를 첨가하였다. 5분 후, 플레이트를 dH2O로 3회 세척한 후, dH2O 75 ㎕ 및 95% EtOH 225 ㎕를 각 웰에 첨가하여 상기 세포로부터 크리스탈 바이올렛을 추출하였다. ELISA 플레이트 해독기로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 후보 화합물의 억제율(%)은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112001025310961-pct00185
본 발명의 화합물들은 상기 검정법에서 차단 활성을 나타냈다. 0.6 μM에서 100% 억제율을 나타냈다.
추가의 JY-8(ICAM/LFA-1) 세포 유착 검정 프로토콜
시약
·ICAM-1/Ig, ICOS
·D-PBS, 둘베코 w/o Ca & Mg
·D-PBS, 둘베코 w/ Ca & Mg
·차단 용액: PBS w/o Ca & Mg 내의 1% 비지방 건조유
·RPMI 1640 배지
·1% FBS(RPMI-1% FBS)가 보충된 RPMI 1640 배지
·50% FBS(RPMI-50% FBS)가 보충된 RPMI 1640 배지
·1 mM 칼세인 AM, 몰레큘라프로브스, cat. C-1430 또는 C-3099
·DMSO
·JY-8 세포
과정
1. D-PBS w/ Ca & Mg 중의 ICAM-1/Ig 5 ㎍/ml을 이용하여 평판(70 ㎕/웰)을 코팅. 피복하고, 4℃에서 밤새 항온처리.
2. 화합물의 제조 및 희석제로서 RPMI-1% FBS 및 RPMI-50% FBS를 이용한 대조용 희석액의 제조.
3. ICAM-1/Ig 평판(들)의 경사분리 및 D-PBS w/o Ca & Mg를 이용한 3회의 세척.
4. 차단 용액 150 ㎕/웰을 이용한 전체 평판(들)의 차단. 피복 및 실온에서 약 1시간 동안의 항온처리.
5. 표준 방법을 이용한 JY-8 세포의 수 측정. 96 mw 트레이당 약 10-15 x 10E6 세포가 필요함.
6. 혈청을 보유하지 않는 RPMI 1640 내에서 1회의 세포 세척. 약 1400 rpm에서 5분 동안 원심분리. 상청액 제거 및 혈청을 보유하지 않는 RPMI 1640 배지 내에 1 ml 당 5 x 10E6까지 세포의 재현탁.
7. 모든 세포 현탁핵 1 ml 마다 1 mM 칼세인 AM 2 ㎕ 첨가. 혼합. CO2 항온처리기내의 37℃에서 30 내지 60분 동안 항온처리(가스 교환을 위해 원심분리 튜브의 캡은 느슨한 상태로 유지함).
8. RPMI-1% FBS 약 10 ml 첨가, 2개의 동일한 풀로 분리, 1400 rpm에서 5분 동안 원심분리.
9. 각각의 풀로부터 상청액의 제거 및 RPMI-1% FBS 또는 RPMI-50% FBS 1 ml 당 각각의 세포 펠렛을 2 x 10E6 세포까지 재현탁.
10. 차단된 96 mw 평판(들)의 경사분리 및 D-PBS w/o Ca & Mg를 이용한 3회의 세척.
11. 각각의 화합물 희석액 또는 대조용 50 ㎕/웰 첨가. 모든 웰에 칼세인 표지된 JY-8 세포 50 ㎕ 첨가. 100-150 rpm에서 평판(들)을 간단히(2 내지 5초) 원심분리. 피복 및 37℃에서 30 내지 60분 동안 항온처리.
12. 웰당 PBS w/ Ca & Mg 약 150 ㎕를 이용한 1회의 부드러운 웰 세척.
13. 485/20 의 여기 및 530/25의 방출을 이용하는 해독기로 흡광도 측정.
14. 하기 방정식을 이용한 억제율(%) 계산.
Figure 112001025310961-pct00186
발명의 화합물이 관절염을 치료하는 성능은 가키모토 등의 문헌 [Kakimoto, et al., Cell Immunol., 142:326-337, 1992]의 방법에 의한 쥐과의 콜라겐 유도성 관절염 모델로, 크노에르저 등의 문헌[Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19, 1997]의 방법에 의한 래트의 콜라겐 유도성 관절염 모델로, 할로란 등의 문헌[Halloran, et al., Arithitis Rheum., 39: 810-819, 1996]의 방법에 의한 래트의 보조 관절염 모델로, 스키머 등의 문헌[Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477, 1998]의 방법에 의한 래트의 연쇄상 구균 세포벽 유도성 관절염 모델로, 또는 옵펜하이머-마르크스 등의 문헌[Oppenheimer-Marks et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272, 1998]의 방법에 의한 SCID-마우스 인간 류머티즘성 관절염 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 라임 관절염을 치료하는 성능은 그로스 등의 문헌[Gross et al., Science, 281, 703-706, 1998]의 방법으로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 천식을 치료하는 성능은 베그너 등의 문헌[Wegner et al., Science, 247:456-459, 1990]의 방법에 의한 쥐과의 알레르기성 천식 모델로, 또는 블로에멘 등의 문헌[Bloemen et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153: 521-529, 1996]의 방법에 의한 쥐과의 비알레르기성 천식 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염증성 폐 손상을 치료하는 성능은 웨그너 등의 문헌 [Wegner et al., Lung, 170: 267-279, 1992]의 방법에 의한 쥐과의 산소 유도성 폐 손상 모델로, 뮬리간 등의 문헌[Mulligan et al., J. Immunol., 154: 1350-1363, 1995]의 방법에 의한 쥐과의 면역 착체 유도성 폐 손상 모델로, 또는 나가세 등의 문헌[Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154: 504-510, 1996]의 방법에 의한 쥐과의 산 유도성 폐 손상 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염증성 장질환을 치료하는 성능은 베네트 등의 문헌[Bennet et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280: 988-1000, 1997]의 방법에 의한 래빗의 화학약품 유도성 대장염 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 자가면역 당뇨를 치료하는 성능은 하사가와 등의 문헌[Hasagawa et al., Int. Immunol., 6: 831-838, 1994]의 방법에 의한 NOD 마우스 모델로, 또는 헤롤드 등의 문헌[Herrold et al., Cell Immunol., 157: 489-500, 1994]의 방법에 의한 쥐과의 스트렙토조토신 유도성 당뇨 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염증성 간 손상을 치료하는 성능은 다나카 등의 문헌[Tanaka et al., J. Immunol., 151: 5088-5095, 1993]의 방법에 의한 쥐과의 간 손상 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염증성 사구체 손상을 치료하는 성능은 가와사키 등의 문헌[Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083, 1993]의 방법에 의한 래트의 신독성 혈청 신염 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 방사선 유도성 장염을 치료하는 성능은 파네스 등의 문헌[Panes et al., Gastroenterology, 108: 1761-1769, 1995]의 방법에 의한 래트의 복부 방사선 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 방사선 폐렴을 치료하는 성능은 할라한 등의 문헌[Hallahan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 6432-6437, 1997]의 방법에 의한 쥐과의 폐 방사선 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 재관류 손상을 치료하는 성능은 타미야 등의 문헌[Tamiya et al., Immunopharmacology, 29(1): 53-63, 1995]의 방법에 의한 분리한 래트의 심장으로, 또는 하트만 등의 문헌[Hartman et al., Cardiovasc. Res. 30(1): 47-54, 1995]의 모델에 의한 마취한 개로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 폐 재관류 손상을 치료하는 성능은 데미에스터 등의 문 헌[DeMeester et al., Transplantation, 62(10): 1477-1485, 1996]의 방법에 의한 래트의 폐 타가이식 재관류 손상 모델로, 또는 호르간 등의 문헌[Horgan et al., Am. J. Physiol., 261(5): H1578-H1584, 1991]의 방법에 의한 래빗의 폐 부종 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 발작을 치료하는 성능은 보우스 등의 문헌[Bowes et al., Exp. Neurol., 119(2): 215-219, 1993]의 방법에 의한 래빗의 대뇌 색전증 발작 모델로, 쵸프 등의 문헌[Chopp et al., Stroke, 25(4): 869-875, 1994]의 방법에 의한 래트의 중뇌 동맥 국소빈혈-재관류 모델로, 또는 클라크 등의 문헌[Clark et al., Neurosurg., 75(4): 623-627, 1991]의 방법에 의한 래빗의 가역성 척수 국소빈혈 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 말초 동맥 폐색을 치료하는 성능은 구트 등의 문헌[Gute et al., Mol. Cell. Biochem., 179: 169-187, 1998]의 방법에 의한 래트의 골격근 국소빈혈/재관류 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 이식 거부를 치료하는 성능은 이소베 등의 문헌[Isobe et al., Science, 255: 1125-1127, 1992]의 방법에 의한 쥐과의 심장 타가이식 거부 모델로, 탈렌토 등의 문헌[Talento et al., Transplantation, 55: 418-422, 1993]의 방법에 의한 쥐과의 갑상선 신장 캡슐 모델로, 코시미 등의 문헌[Cosimi et al., J. Immunol., 144: 4604-4612, 1990]의 방법에 의한 사이노몰구스 원숭이 직장 타가이식 모델로, 나카오 등의 문헌[Nakao et al., Muscle Nerve, 18:93-102, 1995]의 방법에 의한 래트의 신경 타가이식 모델로, 고르크진스키 및 워즈식 등의 문헌[Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152: 2011-2019, 1994]의 방법 의한 쥐과의 피부 타가이식 모델로, 헤 등의 문헌[He et al., Opthalmol Vis. Sci., 35: 3218-3225, 1994]의 방법에 의한 쥐과의 각막 타가이식 모델로, 또는 젱 등의 문헌[Zeng et al., Transplantation, 58: 681-689, 1994]의 방법에 의한 이종 개체의 췌장 소도 세포 이식 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 이식-vs.-숙주 질환(GVHD)을 치료하는 성능은 하닝 등의 문헌[Harning et al., Transplantation, 52: 842-845, 1991]의 방법에 의한 쥐과의 치사 GVHD 모델로 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물이 암을 치료하는 성능은 아오우드지트 등의 문헌[Aoudjit et al., J. Immunol., 161: 2333-2338, 1998]의 방법에 의한 (마우스에서의) 인간 림프종 전이 모델로 입증될 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006020963426-pct00196
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는
    a. 수소,
    b. 할로겐,
    c. C1-10 알킬,
    d. 할로 C1-10 알킬,
    e. C1-10 알콕시,
    f. 시아노,
    g. 니트로, 및
    h. 카르복스알데히드
    중에서 독립적으로 선택되고,
    단, R1 또는 R3 중 하나 이상은 하기 식과 같이 정의되는 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"로서,
    Figure 112006020963426-pct00197
    Figure 112006020963426-pct00198
    여기서, R8 및 R9는
    a. 수소,
    b. C1-10 알킬,
    c. 카르복시 C1-10 알킬,
    d. C1-10 알킬아미노카르보닐 C1-10 알킬, 및
    e. 디C1-10 알킬아미노카르보닐 C1-10 알킬
    중에서 독립적으로 선택되며,
    R10 및 R11은
    a. 수소,
    b. C1-10 알킬,
    c. 시클로 C1-10 알킬,
    d. C1-10 알콕시카르보닐 C1-10 알킬,
    e. 히드록시 C1-10 알킬,
    f. 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리에 융합될 수 있는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 가지며, 또 C1-10 알킬, 할로겐, 히드록시 및 C1-10 알콕시 로부터 독립적으로 선택된 치환기를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소고리계인 아릴기,
    g. 하기에서 정의되는 아릴 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로펜탄 고리, 시클로펜텐 고리 또는 기타 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리에 융합될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리인 헤테로시클릴,
    h. 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴 C1-10알킬,
    i. 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴아미노,
    j. 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같고, C1-10 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시, 카르복시, 카르복시 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 치환기를 갖는 헤테로시클릴기, 및
    k. 헤테로시클릴 C1-10알킬이 앞의 정의 h와 같고, C1-10알킬, 할로겐, 히드록시, C1-10알콕시, 카르복시, 카르복시C1-10알킬 및 C1-10알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 치환기를 갖는 헤테로시클릴 C1-10알킬기이거나, 또는
    NR10R11이 헤테로시클릴기가 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴로서,
    이 때 치환기는
    (1) C1-10 알킬,
    (2) C1-10 알콕시,
    (3) C1-10 알콕시 C1-10 알킬,
    (4) 시클로 C3-10 알킬,
    (5) 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리에 융합될 수 있는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소고리계인 아릴기,
    (6) 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴기,
    (7) 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴카르보닐,
    (8) 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴 C1-10 알킬아미노카르보닐,
    (9) 히드록시,
    (10) 히드록시 C1-10 알킬,
    (11) 히드록시 C1-10 알콕시 C1-10 알킬,
    (12) 카르복시,
    (13) 카르복시 C1-10 알킬,
    (14) 카르복시카르보닐,
    (15) 카르복스알데히드,
    (16) C1-10알콕시카르보닐,
    (17) 헤테로시클릴이 앞의 정의 g와 같은 아릴 C1-10 알콕시카르보닐,
    (18) 아미노 C1-10 알킬,
    (19) 아미노 C1-10 알카노일,
    (20) 카르복스아미도,
    (21) C1-10 알콕시카르보닐 C1-10 알킬,
    (22) 카르복스아미도 C1-10 알킬,
    (23) 시아노,
    (24) 테트라졸릴,
    (25) C1-10 알콕시, C1-10 알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 카르복시 C1-10 알킬 또는 C1-10 알콕시카르보닐로 치환된 테트라졸릴,
    (26) C1-10 알카노일,
    (27) 히드록시 C1-10 알카노일,
    (28) C1-10 알카노일옥시,
    (29) C1-10 알카노일아미노,
    (30) C1-10 알카노일옥시 C1-10 알킬,
    (31) C1-10 알카노일아미노 C1-10 알킬,
    (32) 설포네이트,
    (33) C1-10 알킬설포닐,
    (34) C1-10 알킬설포닐아미노카르보닐,
    (35) 아릴이 앞의 정의 f와 같은 아릴설포닐아미노카르보닐, 및
    (36) 헤테로시클릴기가 앞의 정의 g와 같은 헤테로시클릴설포닐아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택되며,
    Ar은 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리에 융합될 수 있는 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기이고, 여기서 치환기는
    a. C1-10 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-10 알콕시, 카르복시, 카르복시 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 치환기를 갖는 앞의 정의 g와 같은 헤테로시글릴기,
    b. 카르복시, 카르복시 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 치환기를 갖는 앞의 정의 g와 같은 헤테로시글릴 C1-10 알킬기,
    c. 카르복시 C1-10 알콕시,
    d. 카르복시티오 C1-10 알콕시,
    e. 카르복시시클로 C1-10 알콕시,
    f. 티오 C1-10 알킬, 및
    g. 카르복시 C1-10 알킬아미노
    중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R3는 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3은 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R1은 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3은 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R1, R8 및 R9는 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3은 "시스-신나미드"인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R3은 "트랜스-신나미드"인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3은 "시스-신나미드" 또는 "트랜스-신나미드"이고, R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이며, R5는 할로겐, 할로 C1-10 알킬 및 니트로 중에서 선택되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제4항에 있어서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로 C1-10 알킬, C1-10 알콕시카르보닐 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬 및 헤테로시클릴 C1-10 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제4항에 있어서, NR10R11은 제1항에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Ar은 제1항에서 정의한 바와 같은 치환기로 치환된 페닐, 1,3-벤즈이미다졸-2-온, 1,4-벤조디옥산, 1,3-벤조디옥솔, 1-벤조피르-2-엔-4-온, 인돌, 이사틴, 1,3-퀴나졸린-4-온 및 퀴놀린 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    (3-(1-(3-카르복시피페리디닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리디닐)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-모르폴리닐)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-글리코옥시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-(4-부티르옥시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-히드록시에틸피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-푸로일피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((피롤리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((디에틸아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-에틸피페라지닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-(에톡시에틸)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-부티르옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-((4-카르복시)부틸옥시)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-글리코옥시페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-(4-부티르옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((비스-(2-에톡시에틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((비스-(2-히드록시프로필)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (3-(4-부티르옥시)페닐)[2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-((4-(2-(히드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (3-(3-프로피옥시)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-(디메틸아미노설파노일)피페라진-1-일)카르보닐]에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(트리플루오로메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((S-옥소티오모르폴린-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, 및
    [2-(3-카르복실피페리딘-1-일)페닐][2,3-비스(트리플루오로메틸)-4-(E-[(3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
    로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  13. (2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((4-히드록시아미노카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((N-카르복시메틸-N-페닐아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-메톡시페닐)[3-클로로-6-히드록시-4-(E-((3-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-페닐-1-카르복시에틸)아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(4-((1-(2-히드록시-1-카르복시에틸)아미노)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (3-(4-피롤리딘-1일)피페리딘-1-일)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-(((3-(2-피롤리디논-1-일)프로필아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [3-(4-(스피로-2,2-디옥소라닐)피페리딘-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    (2-(2-카르복시)에테닐)페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((4-모르폴리닐)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드,
    [2-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐][2,3-디클로로-4-(E-[(4-카르복시피페리딘-1-일)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드, 및
    (2-메톡시페닐)[2,3-디클로로-4-(E-((((4-카르복시페닐)메틸)아미노)카르보닐)에테닐)페닐]설파이드
    로 이루어지는 군 중에서 선택되는 화합물.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, Ar은 제1항에서 정의한 바와 같은 치환기로 치환된 벤조디옥산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3은 "트랜스-신나미드"이고, Ar은 1,3-벤즈이미다졸-2-온, 1,4-벤조디옥산, 1,3-벤조디옥솔, 1-벤조피르-2-엔-4-온, 인돌, 이사틴, 페닐, 1,3-퀴나졸린-4-온 및 퀴놀린 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R10 및 R11은 수소, C1-10 알킬, 시클로 C1-10 알킬, C1-10 알콕시카르보닐 C1-10 알킬, 히드록시 C1-10 알킬 및 헤테로시클릴 C1-10 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, NR10R11은 제1항에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  19. 삭제
  20. 염증억제를 위하여 제1항, 제12항 또는 제13항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 염증 치료 방법.
  21. 삭제
  22. 제1항, 제12항 또는 제13항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 사람을 제외한 동물의 면역 응답 억제 방법.
  23. 삭제
  24. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112006020963426-pct00199
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로
    i. 수소,
    j. 할로겐,
    k. C1-10 알킬,
    l. 할로 C1-10 알킬,
    m. C1-10 알콕시,
    n. 시아노,
    o. 니트로 및
    p. 카르복스알데히드
    로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  25. a) 하기 화학식 II'의 화합물과 수산화리튬을 반응시키는 단계; 및
    b) 생성된 메틸 에테르를 분해하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112006020963426-pct00200
    화학식 II'
    Figure 112006020963426-pct00201
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제24항에서의 정의와 동일하다.
  26. 제1항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5 중 3개는 수소이고, 나머지 R1, R2, R4 또는 R5는 카르복실, 5-테트라졸릴, 히드록시메틸 또는 약학적으로 허용가능한 에스테르 형태로 유도된 카르복실이 아닌 화합물.
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