KR101011373B1

KR101011373B1 - 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체

Info

Publication number: KR101011373B1
Application number: KR1020057000524A
Authority: KR
Inventors: 라주보어지.; 오다우드하드윈; 가오홍우; 파텔디네쉬브이.; 트리아스조아큄
Original assignee: 비큐론 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2002-07-11
Filing date: 2003-07-11
Publication date: 2011-01-28
Also published as: JP4617449B2; JP2005536510A; EP1539744A2; AU2003267991A1; KR20050023412A; US20080058304A1; EP1539744A4; WO2004007444A2; CA2492035A1; IL166213A0; US7691843B2; WO2004007444A3; AU2003267991B2

Abstract

신규한 N-히드록시아미드 유도체가 개시된다. 이들 N-히드록시아미드 유도체는 UDP-30-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코스아민 디아세틸라아제, 및 그램 음성 박테리아에 존재하는 효소를 억제하고 따라서 항균제와 항생제로서 유용하다. 화합물의 합성 방법과 사용이 또한 개시된다.

N-히드록시아미드 유도체, UDP-30-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코스아민 디아세틸라아제, 그램 음성 박테리아, 항균제, 항생제, 지질, LpxC.

Description

항균작용을 갖는 Ｎ-히드록시아미드 유도체{N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES POSSESSING ANTIBACTERIAL ACTIVITY}

본 출원은 그 전문이 여기서 참고문헌에 의해 포함되는 2002년 7월 11일 출원된, 미국 가출원 60/394,862의 이점을 주장한다.

본 발명은 UDP-3-0-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코스아민 디아세틸라아제(LpxC)를 억제하고 그 결과로서, 그램 음성 항균작용을 가지는 N-히드록시아미드 유도체에 관한 것이다.

지질 A는 지질다당질(LPS)의 소수성 앵커와 그램-양성 박테리아의 외막의 바깥 단층의 주요 지질 성분을 형성한다. 지질 A는 박테리아 성장에 필요하고 그것의 생합성의 억제는 박테리아를 죽게 만든다. 더나아가, 지질 A 생합성을 막는 것은 박테리아의 다른 항생제의 민감도를 증가시킨다.

박테리아 지질 A 생합성의 주요 효소들 중의 하나는 LpxC이다. LpxC는 UDP-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코스아민의 N-아세틸 기의 제거를 촉진시킨다. LpxC 효소는 지질 A의 생합성을 위해 그램 음성 박테리아에서 필수적이고, 그것은 포유동물 게놈으로부터 명백히 부재한다. LpxC는 지질 A 생합성에 필수적이고 지질 A 생합성의 억제는 박테리아에 치사적이기 때문에, LpxC의 저해제는 항생제로서 효용을 가진다. 게다가, 포유동물 게놈으로부터 LpxC의 부재는 포유동물에서 LpxC 저해제의 잠재적인 독성을 감소시킨다. 따라서, LpxC는 항균 약물 발견을 위한 매력적인 타겟이다.

예로서, 미국 특허 5,925, 659는 특정 헤테로고리식 히드록사메이트 화합물, 특히 옥사졸린 화합물이, LpxC를 저해하는 능력을 가진다는 것을 교시한다.

따라서, LpxC 저해 작용을 갖는 화합물은 잠재적인 항균제로서 기술된다.

발명의 개요

본 발명은 LpxC를 억제하고 그로인해 그램 음성 항균작용을 갖는 N-히드록시아미드 유도체를 제공한다.

그것의 조성 관점 중의 하나로, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 화학식 I, II 또는 III의 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 어떠한 그리고 모든 호변체는 물론이고, 그들의 프로드러그에 관한 것이다:

상기식에서

Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;

X₁, X₂, X₃, 및 X₄는 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알케녹시, 알케녹시알킬, 알키닐, 알키닐옥시, 니트로, 할로, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 할로알킬티오, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 할로아릴알킬, 할로아릴알키닐, 알킬실릴알키닐, 아릴, 알키닐옥시, 아나미노카르보닐알킬, 카르복실레이트, 카르복실, 카르복사미드, 헤테로싸이클, 및 치환된 헤테로싸이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹ 및 R³ 은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 및-O-R⁴으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 상기식에서 R⁴는 치환 또는 치환되지 않은 아릴이고; 단, 화학식 III에서의 R³는 히드록실이 아니고;

R²는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 및 -0-R⁴ 으로 구성되는 군으로부터 선택되고 상기식에서 R⁴는 치환 또는 치환되지 않은 아릴 이고; 단, 화학식 III에서 R² 는 히드록실이 아니고;

Z는 -CH₂- 또는 C(O)이고 ;

단 화학식 I, II 및 III 의 화합물은 하기, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonasasaccharolytica, Campylobacterjejuni, Campylobacterfetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacterpylori, Kingella kingae, Klobsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteuspenneri, Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonasfluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigellaflexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersiniapestis, Yersiniapseudotuberculosis, Chlamydiapneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, 및 Bartonella hensenae로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기체에 대해서 128 ㎍/ml 이하의 최소 억제 농도를 가진다.

바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IV, V 또는 VI의 화합물 및 화학식 I, II 또는 III의 약학적으로 허용가능한 그들의 염, 어떠한 그리고 모든 호변체는 물론이고, 그들의 프로드러그를 제공한다:

상기식에서:

X₁, X₂, X₃, 및 X₄은 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 알케닐, 알케녹시, 알케녹시알킬, 알키닐, 알키닐옥시, 니트로, 할로, 히드록시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알콕시, 아릴알콕시알킬, 할로알킬티오, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 할로아릴알킬, 할로아릴알키닐, 알킬실릴알키닐, 아릴, 알키닐옥시, 아나미노카르보닐알킬, 카르복실레이트, 카르복실, 카르복사미드, 헤테로싸이클, 및 치환된 헤테로싸이클로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 ;

R¹ 과 R³은 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 및 -O-R⁴ 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 상기식에서 R⁴는 치환 또는 치환되지 않은 아릴이고; 단, 화학식 VI에서의 R³는 히드록실이 아니고,

R²는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 및 -0-R⁴로 구성되는 군으로부터 선택되고 이때 R⁴는 치환 또는 치환되지 않은 아릴이고; 단, 화학식 VII에서의 R²는 히드록실이 아니고;

Z는 -CH₂- 또는 C(O)이고;

단, 화학식 IV, V 및 VI의 화합물이 하기, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Bacteroidesfragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensts, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonasasaccharolytica, Campylobacterjejuni, Campylobacterfetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteuspenneri, Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonasfluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigellaflexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, 및 Bartonella hensenae로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기체에 대해서 128㎍/ml 이하의 최소 억제 농도를 가진다.

바람직하게는 X₁, X₂, X₃, 및 X₄는 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 니트로, 히드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록실, 아릴알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 아미노카르복시알킬, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬실라닐알키닐 및 할로아릴알키닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, Ar은 페닐 또는 2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀이다.

특히 바람직한 (X₁-)(X₂-)(X₃-)(X₄-)-Ar-기는 다음을 포함한다:

3, 4-디메톡시-5-프로필페닐 ;

9-메톡시-2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀 ;

3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시페닐 ;

3,4, 5-트리에톡시페닐;

3,4, 5-트리메톡시페닐 ;

3, 5-디메틸-4-니트로페닐 ;

3, 5-디메톡시-4-메틸페닐 ;

3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ; 3-트리플루오로메톡시페닐 ; 3, 5-디브로모-4-메틸페닐 ; 3-메톡시-4-메틸페닐 ; 3, 5-디메틸페닐 ; 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필페닐 ; 3-(3-알릴옥시프로필)-4,5-디메톡시페닐 ; 3-(3-벤질옥시프 로필)-4, 5-디메톡시페닐 ; 3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 페닐 ; 3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시페닐 ; 3-헥실-4, 5-디메톡시페닐 ; 3,4-디메톡시-5-펜틸페닐 ; 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시페닐 ; 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시페닐 ; 3-프로필페닐 ; 3-알릴페닐; 4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시페닐 ; 3-트리플루오로메틸페닐 ; 3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 페닐 ; 3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ; 3-알릴-4, 5-디메톡시페닐 ; 3-부틸-4, 5-디메톡시페닐;

3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 페닐 ; 3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시페닐;

3, 5-디브로모-4-메톡시페닐 ;

3-요오도-4, 5-디메톡시페닐 ; 3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-트리플루오로메틸술피닐페닐 ;

3-(1-플루오로프로필)-4,5-디메톡시페닐;

3-에티닐-4, 5-디메톡시페닐 ; 4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시페닐 ;

4-메톡시-3-프로필페닐;

3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 페닐 ;

3-펜타플루오로에틸티오페닐 ; 3, 5-디알릴-4-메톡시페닐 ; 3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필페닐 ; 3-브로모-4,5-디메톡시페닐 ; 3, 4-디메톡시-5-프로프-1-이닐페닐 ; 3, 4-디메톡시-5-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 페닐; 4-메톡시- 3, 5-디프로필페닐 ; 3-메톡시-5-프로필페닐; 4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸)에틸티오페닐 ; 3, 5-비스-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-알록시-3-트리플루오로메틸티오페닐; 4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-n-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-n-부톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-(3-메틸부트-2-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-(3-플루오로페네틸)-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-n-펜틸-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 페닐; 4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-알릴-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-n-프로필-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3-트리플루오로메틸티오-4-비닐페닐 ; 4-에틸-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-프로파르길옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오페닐; 4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ; 4-(2, 2, 2-트리플루오로에트-1-일옥시)-3-트리플루오로메틸티오페닐; 3, 4-디메톡시-5-페닐페닐 ; 3-트리플루오로메톡시-4-비닐페닐 ; 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐; 3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시페닐 ; 및 4-에틸-3-트리플루오로메톡시페닐.

바람직한 R² 기는 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록실, 아릴, 치환된 아릴, 및 알키닐을 포함한다.

특히 바람직한 R² 기는 α-에틸, α-플루오로, α-히드록시, β-메톡시, β-플루오로, β-트리플루오로메틸, α-나프트-2-일옥시, α-(4-비페닐옥시), β-(4-비페닐옥시), 및 에티닐을 포함한다.

본 발명의 범위 내에 있는 N-히드록시아미드 유도체는 하기와 같이 표 I, II 및 III에서 설명된 것들을 포함한다:

(X₁-)(X₂-)(X₃-)(X₄-)-Ar-	Z	R²
3, 4-디메톡시-5-프로필페닐	-C(O)-	H
9-메톡시-2,5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀	-C(O)-	H
3-알릴4-알릴옥시-5-메톡시페닐	-C(O)-	H
3,4, 5-트리에톡시페닐	-C(O)-	H
3,4, 5-트리메톡시페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-프로필페닐	-CH₂-	H
3, 5-디메틸-4-니트로페닐	-C(O)-	H
3, 5-디메톡시-4-메틸페닐	-C(O)-	H
3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메톡시페닐	-C(O)-	H
3,5-디브로모-4-메틸페닐	-C(O)-	H
3-메톡시-4-메틸페닐	-C(O)-	H
3, 5-디메틸페닐	-C(O)-	H
4-히드록시-3-메톡시-5-프로필페닐	-C(O)-	H
3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H

3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필)페닐	-C(O)-	H
3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-헥실-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3,4-디메톡시-5-펜틸페닐	-C(O)-	H
3-알릴-4-히드록시-5-메톡시페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-트리플루오로메톡시페닐	-C(O)-	H
3-프로필페닐	-C(O)-	H
3-알릴페닐	-C(O)-	H
4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메틸페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필)페닐	-C(O)-	H
3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-알릴-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-부틸-4,5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 페닐	-C(O)-	H
3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3,5-디브로모-4-메톡시페닐	-C(O)-	H
3-요오도-4,5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3(3-플루오로프로필)-4,5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H

4-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메탄술피닐페닐	-C(O)-	H
3-(1-플루오로프로필)-4,5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3-에티닐-4,5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-프로필페닐	-C(O)-	H
3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 페닐	-C(O)-	H
3-펜타플루오로에틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 5-디알릴-4-메톡시페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필페닐	-C(O)-	H
3-브로모-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-프로프-1-이닐페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3,5-디프로필페닐	-C(O)-	H
3-메톡시-5-프로필페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸) 에틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 5-비스-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H

3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-알록시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-n-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-n-부톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H

4-(3-메틸부트-2-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-(3-플루오로페네틸)-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-n-펜틸-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 페닐	-C(O)-	H
4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-알릴-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-n-프로필-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-CH₂-	H
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-CH₂-	H
3-트리플루오로메틸티오페닐	-CH₂-	H
3-트리플루오로메틸티오-4-비닐페닐	-C(O)-	H
4-에틸-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-프로파르길옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-(2,2,2-트리플루오로에트-1-일옥시)-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-n-프로필페닐	-C(O)-	에틸
3,4-디메톡시-5-페닐페닐	-C(O)-	H
3-트리플루오로메톡시-4-비닐페닐	-C(O)-	H
4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H

3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시페닐	-C(O)-	H
4-에틸-3-트리플루오로메톡시페닐	-C(O)-	H

(X₁-) (X₂-) (X₃-) (X₄-)-φ-	Z	R²/R^2'*
3,4-디메톡시-5-프로필페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	α-플루오로
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	α-히드록시
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	β-메톡시
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	β-플루오로
3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	β-트리플루오로메틸
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	α-나프트-2-일
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	α-(4-비페닐)
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	α-(4-비페닐)
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	플루오로/플루오로

φ = 페닐

* 달리 지시 되지 않으면 R^2'는 수소이다.

(X₁-)(X₂-)(X₃-)(X₄-)-φ-	Z	R²
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	H
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	에티닐
3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐	-C(O)-	트리플루오로메틸

φ-페닐

본 발명의 특정 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(9- 메톡시-2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3, 4, 5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디메틸-4-니트로벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3, 5-디메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3-(3-알릴옥시-프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3-(3-벤질옥시-프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드 록시아미드 ; 1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; l-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-[3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메탄술피닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-[3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(4-메톡시-3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오u벤조일] 아제티딘-2R카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드; 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸술파닐-벤조일)-4-트리플루오로메틸-2, 5-디히드로-1H- 피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로-lH-피롤-2R- 카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2, 5-디히드로-1 H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2-일옥시) 피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-S-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드

4R-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록사미드

1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-{4-[2-(3-플루오로페닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로에틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-[4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일]-아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 (±)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 히드록시아미드 1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-[3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드

1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 및 약학적으로 허용가능한 염은 물론이고 어떠한 그리고 모든 그들의 호변체.

또다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료에 효과적인 양의 여기서 정의된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 한가지 이상의 추가적인 항균제를 더욱 포함할 수 있고, 그것중 하나는 그램 양성 박테리아에 대해서 활성이 될 수 있다. 그것중 하나는 또한 그램 음성 박테리아에 대해서 활성이 될 수 있다.

그것의 방법 양태 중의 하나에서, 본 발명은 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 미생물 감염의 치료 방법을 지시한다. 본 발명의 화합물은 약학 조성물로, 포유동물에게 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 코안으로 투여될 수 있다.

그것의 또다른 방법 양태에 있어서, 본 발명은 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 미생물 감염의 치료 방법을 지시한다. 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 항균제를 더 포함할 수 있고, 그것중 하나는 그램 양성 박테리아에 대해서 활성일 수 있다. 그것중 하나는 그램 음성 박테리아에 대해서 활성일 수 있다.

약학 조성물은 포유동물에게 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 또는 코안으로 투여될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 감염은 그램 음성 감염이다. 추가적인 구체예에서, 감염은 그램 양성 감염이 될 수 있다.

여전히 또다른 구체예에서, 본 발명은 신규 중간체 및 화학식 I-VI의 화합물의 제조를 위한 프로세스를 제공한다.

발명의 상세한 설명

위에서 기술한 바와 같이, 본 발명은 LpxC을 억제하고 그 결과로서, 그램 음성 항균작용을 가지는 N-히드록시아미드 유도체에 관한 것이다. 그러나, 더욱 상세하게 본 발명을 기술하기에 앞서, 하기의 용어는 먼저 정의될 것이다.

정의

달리 언급되지 않으면, 명세서와 청구범위에서 사용된 하기 용어는 아래에 주어진 의미를 갖는다:

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.

"니트로"는 기-N0₂를 의미한다.

"히드록시"는 기-OH를 의미한다.

"알킬"은 1 내지 8 탄소원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 8 탄소원자의 분지 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예는, 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 등과 같은 기를 포함한다.

"알킬렌"은 1 내지 8 탄소원자의 선형 2가 탄화수소 기 또는 3 내지 8 탄소원자의 분지 2가 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 메틸렌, 에틸렌, 2-메틸프로필렌, 등을 포함한다.

"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합, (-C=C-)을 함유하는, 2 내지 8 탄소원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 8 탄소원자의 분지 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 알릴, 비닐, 2-부테닐, 등을 포함한다.

"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합, (-C=-C-)을 함유하는, 2 내지 8 탄소원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 8 탄소원자의 분지 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 등을 포함한다.

"알키닐렌"은 적어도 하나의 삼중 결합, (-C=-C-)을 함유하는 2 내지 8 탄소원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 8 탄소원자의 분지 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐렌기의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 에티닐렌, 프로피닐렌, 등을 포함한다.

"알킬실릴알키닐"은 기 (알킬)₃Si-알키닐렌-을 의미하고 이때 알킬 및 알키닐렌은 위에서 정의된 바와 같다.

"할로알킬"은 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 6의, 동일하거나 다른 할로 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 할로알킬기의 예는, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2,2-디클로로에틸, 등을 포함한다.

"히드록시알킬"은 하나 이상의 -OH 기로 치환된 알킬을 말하고, 만일 두개의 히드록시 기가 존재하면 그들은 동일한 탄소 원자 상에서 둘다는 아니다. 히드록시알킬 기의 예는 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2- 히드록시프로필, 등을 포함한다.

"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 말하고 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같고 그것은 예로서, 메틸티오, 부틸티오, 등을 포함한다.

"알킬술피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 말하고 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같고, 그것은 예로서, 메틸-S(O)-, 부틸-S(O)-, 등을 포함한다.

"알킬술포닐"은 기 "알킬-S(O)₂-"를 말하고 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같고 그것은 예로서, 메틸-S(0)₂-, 부틸-S(0)₂-, 등을 포함한다.

"알콕시"은 기 "알킬-O-"를 말하고, 이때 알킬은 위에서 정의된 바와 같고, 그것은, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert- 부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은 기 "-알킬렌-O-알킬"을 말하고 이때 알킬렌과 알킬은 여기서 정의된 바와 같고 그것은 예로서, 2-프로폭시에틸렌, 3- 메톡시부틸렌, 등을 포함한다.

"알케녹시"는 기 "알케닐-O-" 를 말하고 알케닐은 여기서 정의된 바와 같고 그것은, 예로서, 알릴옥시, 비닐옥시, 2-부테닐옥시, 등을 포함한다.

"알케녹시알킬"은 기 "알케닐-O-알킬렌"를 말하고 이때 알케닐 및 알킬렌은 여기서 정의된 바와 같고 그것은 예로서, 3-알릴옥시-프로필렌, 2-(2-프로페닐옥시) 에틸렌, 등을 포함한다.

"알키닐옥시"는 기 "알키닐-O='을 말하고 이때 알키닐은 여기서 정의된 바와 같고 그것은 예로서, 프로파르길옥시 등을 포함한다.

"아릴알콕시알킬"는 기 "아릴-알콕시-알킬렌-"를 말하고 이때 아릴, 알콕시 및 알킬렌 은 여기서 정의된 바와 같다.

"할로알콕시"는 기 "할로알킬-O-"를 말하고 이때 할로알킬은 여기서 정의된 바와 같고 그것은, 예로서, 트리플루오로메톡시, 2,2-디클로로에톡시, 등을 포함한다.

"할로알킬티오"는 기 "할로알킬-S-"를 말하고 이때 할로알킬는 여기서 정의된 바와 같고 그것은, 예로서, 트리플루오로메틸티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 3- 클로로프로필티오, 등을 포함한다.

"할로알킬-술피닐"는 기 "할로알킬-S(O)-"를 말하고 이때 할로알킬는 여기서 정의된 바와 같고 그것은, 예로서, 트리플루오로메탄술피닐, 2,2- 디클로로에탄술피닐, 등을 포함한다.

"할로알킬-술포닐"는 기 "할로알킬-S(0)₂-"를 말하고 이때 할로알킬는 여기서 정의된 바와 같고 그것은, 예로서, 트리플루오로메탄술피닐, 2,2- 디클로로에탄 술피닐, 등을 포함한다.

"아미노"는 기 "-NR_aR_b"를 말하고 이때 R_a 및 R_b 은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴의 각각은 여기서 정의된 바와 같다.

"카르보닐"은 기 "-C(O)-."를 의미한다.

"카르복실"은 -COOR를 말하고 이때 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로싸이클 또는 그들의 염이다.

"카르복실아미드"는 -C(O)NR_aR_b"를 말하고 이때 R_a 및 R _b은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고 여기서 알킬, 할로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴의 각각은 여기서 정의된 바와 같다.

"아실옥시"은 기 -C(O)R' 를 의미하고 R'은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 여기서 정의된 바와 같다.

"시클로알킬"은 3 내지 8 고리 원자의 고리식 포화 탄화수소 기를 의미하고, 여기서 하나 또는 두개의 C 원자는 선택적으로 카르보닐 기에 의해 치환된다. 시클로알킬 기는 이들 용어가 여기서 정의되는 바와 같이, 선택적으로 하나, 두개 또는 세개의 치환기, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 할로, 히드록실, 시아노, 니트로, 알콕시, 할로알킬, 알케닐, 및 알케녹시로 치환된다.

대표적인 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 등을 포함한다.

"시클로알킬알킬"은 기-R_cR_d 를 의미하고 여기서 Rc 는 위에서 정의된 바와 같이 알킬렌 기이고 Rd는 시클로알킬 기이다. 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 시클로프로필메틸렌, 시클로헥실에틸렌, 등을 포함한다.

"아릴"은 6 내지 14 고리 원자의 1가 단일고리식 또는 두고리식 방향족 탄소고리 기를 의미한다. 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 및 안트릴를 포함한다. 아릴 고리는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 선택적으로 5-, 6-, 또는 7-원 단일고리식 비-방향족 고리에 융합될 수 있고, 나머지 고리 원자는 C이고 이때 하나 또는 두개의 C 원자는 선택적으로 카르보닐에 의해 치환된다.

그러한 융합된 고리계는 여기서 "총 4,5, 6, 또는 7의 고리 원자를 함유하는 고리 부분"을 언급한다. 융합된 고리를 갖는 대표적인 아릴 기는, 이것으로 제한되지는 않지만, 2,5- 디히드로-벤조 [b] 옥세핀, 2,3-디히드로벤조 [1, 4] 디옥산, 크로만, 이소크로만, 2,3- 디히드로벤조푸란, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 벤조 [1, 3] 디옥솔, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2, 3,4-테트라히드로퀴놀린, 2, 3-디히드로-lH인돌, 2,3-디히드로lH-이소인들, 벤지미다졸-2-온, 2-H-벤족사졸-2-온, 등을 포함한다.

"치환된 아릴"은 이들 용어가 여기서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 카르복시, 시아노, 니트로, 및 알킬티오로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 아릴 고리를 의미한다. 아릴 고리는 산소, 질소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-, 6-, 또는 7-원 단일고리식 비-방향족 고리에 선택적으로 융합될 수 있고, 나머지 고리 원자는 C이고 이때 하나 또는 두개의 C 원자는 카르보닐에 의해 선택적으로 치환된다.

"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S으로부터 선택된 하나, 둘, 또는 세개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리 원자의 1가 단일고리식 또는 두고리식 방향족 라디칼을 의미하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 대표적인 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 2-피리도닐, 4-피리도닐, N-알킬-2-피리도닐, 피라지노닐, 피리다지노닐, 피리미디노닐, 옥사졸로닐, 등을 포함한다.

"치환된 헤테로아릴"은 이들 용어는 여기서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 카르복시, 시아노, 니트로, 및 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 헤테로아릴 고리를 의미한다.

"아릴옥시"는 기 "-O-Ar"를 의미하고 이때 Ar은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기이고 이들 용어는 여기서 정의된 바와 같다. 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 벤질옥시, 4- 트리플루오로메틸-벤질옥시, 등을 포함한다.

"아릴알콕시"는 기 "-O-알킬렌-Ar"를 의미하고 이때 Ar은 여기서 정의된 바와 같은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기이고 알킬렌는 또한 여기서 정의된 바와 같다. 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 2-(페닐) 에톡시, 3-(페닐) 프로폭시, 등을 포함한다.

"아릴알콕시알킬"는 기 "-알킬렌-O-알킬렌-Ar"를 의미하고 이때 Ar은 여기서 정의된 바와 같은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기이고 각각의 알킬렌 은 독립적으로 나머지로부터 선택되고, 이때 알킬렌은 또한 여기서 정의된 바와 같다. 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 벤질옥시-프로필렌, 벤질옥시-에틸렌, 등을 포함한다.

"아미노카르복시알킬"은 기 "-R_cC(0)NR_aR_b"를 의미하고 이때 R_c는 여기서 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고 R_a 및 R_b 는 위에서 정의된 바와 같다.

"할로아릴알킬"은 아릴 및/또는 알킬렌 기 중 어느 것 위에서 1 내지 6 할로 치환기를 가지는 기 "아릴-알킬렌-"를 의미하고 이때 아릴 및 알킬렌은 여기서 정의된 바와 같다.

"할로아릴알케닐"는 아릴 및/또는 알케닐렌 기 중 어느 하나에서 1 내지 6 할로 치환기를 갖는 기 "아릴-알케닐렌-"를 의미하고 이때 아릴 및 알케닐렌은 여 기서 정의된 바와 같다.

"할로아릴알키닐"은 아릴 및/또는 알키닐렌 기 중 어느 하나 위에서 1 내지 6 할로 치환기를 갖는 기 "아릴-알키닐렌-"를 의미하고 이때 아릴 및 알키닐렌은 여기서 정의된 바와 같다.

"헤테로싸이클" 또는 "헤테로고리식"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리, 1 내지 10 탄소원자 및 고리내에서 질소, 황, 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 가지는, 포화 또는 불포화 기를 말하고, 융합된 고리계에서 하나 이상의 고리는 여기서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있다. 헤테로싸이클 및 헤테로아릴의 예는, 이것으로 제한되지는 않지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2, 3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 4,5, 6,7- 테트라히드로벤조 [b] 티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조 [b] 티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (또한 티아모르폴리닐라고도 부름), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐, 등을 포함한다.

헤테로싸이클은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 히드록실, 카르복시, 시아노, 니트로, 및 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고 이들 용어는 여기서 정의된 바와 같다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 반드시는 아니지만, 일어날 수 있고, 명세서는 사건 또는 상황이 일어나는 예와 그것이 일어니지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬 기로 모노-또는 디-치환된 아릴 기"는 알킬이 존재할수도 있고 그렇지만 꼭 그래야 할 필요는 없는 것을 의미하고, 명세서는 아릴 기가 알킬 기로 모노-또는 이치환된 상황과, 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 담체"는 일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적으로 또는 다르게도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 담체를 의미하고, 인간 약학적 용도는 물론이고 수의학 용도에 허용가능한 담체를 포함한다. 명세서와 청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 한가지 담체와 한가지 이상의 그러한 담체 모두를 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리적 활성도를 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 : (1) 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산으로 형성된; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1, 2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4- 톨루엔술 폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4, 4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-l-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 클루콘산, 클루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는

(2) 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 ; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N- 메틸글루카민, 등과 같은 유기 염기로 배위 될때 형성된 모 화합물에 존재하는 염을 포함한다.

질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 :

(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출될수 있거나 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질병의 증상을 경험하지 않거나 또는 나타나지 않은 포유동물에서 질환의 임상적인 증상이 발전되지 않도록 하는 것,

(2)질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 그것의 임상적인 증상을 저지 또는 감소시키는 것, 또는

(3) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 그것의 임상적인 증상의 퇴화를 초래하는 것을 포함한다.

"치료에 효과적인 양"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에 투여될때, 질병의 그러한 치료를 실행하는데 충분한 화합물 또는 화합물의 혼합물의 양을 의미한다. "치료에 효과적인 양"은 치료될 포유동물의 화합물, 질병 및 그것의 심각도 및 연 령, 체중 등에 따라 변할 것이다.

"프로-드러그"는 생체내에서 그러한 프로드러그가 포유동물 대상에 투여될 때 주제 발명의 화합물에 따라 활성 모 약물을 방출하는 어떠한 화합물을 의미한다. 주제 발명의 화합물의 프로드러그는 변형은 생체내에서 쪼개져서 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 식으로 주제 발명의 화합물에 존재하는 작용기를 변형함으로써 제조된다. 프로드러그는 화합물 중의 히드록시, 술피드릴 또는 아미노 기가, 생체내에서 분할되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술피드릴 기를 재생할 수 있는 어떠한 기에 결합되는 주제 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 이것으로 제한되지는 않지만, 주제 발명의 화합물중에 히드록시 작용기의 C₁-C₁₀ 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트(예를 들어, N, N-알킬아미노카르보닐), 등을 포함한다.

용어 "호변체"는 수소 원자의 이동이 둘 이상의 구조를 초래하는 구조 이성질체로서 언급된다. 한가지 잠재적인 호변체의 예로서, N-히드록시아미드는 호변체화되어 1, 2-디히드록시이민를 형성할 수 있다. **구조를 추가***

용어 "포유동물"은 사람, 가축, 및 애완동물을 포함하는 모든 포유동물을 말한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 시스템에 따라 명명된다. 당업자들중 누구에게나 잘 알려져있는 약어가 사용될 수 있다(예를 들어 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간은 또는 시간들은 "h"이고 실온은 "rt" ).

일반적인 합성 개요

본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 반응 개요에서 설명된 방법에 의해 만들어질 수 있다.

이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 Toranto Research Chemicals (North York, ON Canada), Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie, 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 시중의 공급업체로부터 이용가능하거나 또는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참고문헌에서 설명된 과정에 따라 당업자들에게 알려진 방법에 의해 제조된다. 이들 개요는 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예증이고, 이들 개요에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고 이러한 개시를 언급한 당업자들에게 제안될 것이다.

당업자들에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정 작용기가 원치않는 반응을 겪지 않도록 방지하는데 필요할 수 있다. 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적절한 조건은 물론이고, 다양한 작용기를 위한 적절한 보호기는 당업계에 잘 알려져있다. 예를 들어, 수많은 보호기는 T. W. Greene and G. M. Wuts, 유기 합성에서의 보호기, 제 2판, Wiley, New York, 1991 및 여기서 언급된 참고문헌에서 기술되어 있다.

반응의 출발 물질 및 중간체는 원한다면 이것으로 제한되지는 않지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피, 등을 포함하여, 종래의 기술을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적인 상수 및 스텍트럼 데이터를 포함하여, 종래의 수단을 사용하여 특징지어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 것이다.

따라서, 원한다면, 그러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서 제조되거나 또는 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체이성질체(및 풍부화 혼합물)는 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 범위내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부화 혼합물)은 예를 들어, 선택적으로 당업계에 잘 알려진 활성 출발 물질 또는 스테레오선택 시약을 사용하여, 제조될 수 있다.

대안으로서는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제, 등을 사용하여 분리될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 제조

화학식 (I)의 화합물은 아래 개략도 1-5에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다.

일반적으로, Z는 C(O)이고, R¹은 H이고, R²는 H이고 R³는, 만일 존재한다면, H인, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 아래 개략도 1에서 도해하고 기술한 바와 같이 제조될 수 있다.

개략도 1

상기식에서 (X)_nAr은 상기 화학식 I, II 및 III에서 사용된 바와 같은 (X₁-)(X₂-)(X₃-)(X₄-)-Ar-에 대응한다.

개략도 1에서 나타낸 바와 같이, 메탄올중에 아제티딘-카르복실산 (1) (or 피롤리딘-카르복실산)의 교반된 현탁액에 염화티오닐 또는 티오닐 브롬화물을 첨가한다. 카르복실산은 Aldrich, Sigma, Toranto Research Chemicals, 등과 같은 업체로부터 상업적으로 입수가능하다. 대안으로서는 이들 카르복실산은 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 첨가는 전형적으로 저온에서, 예를 들어, 0℃에서, 수행되고 첨가후에, 반응은 주위 온도, 예를 들어, 약 25℃로 데운다. 첨가는 카르복실산 메틸 에스테르 (2)를 염으로서 제공한다.

카르복실산 메틸 에스테르 (2)는 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활 성 유기 용매 중에서, 커플링 시약 및 유기 염기의 존재하에서 선택적으로 치환된 벤조산 (X_n-ArCO₂H)으로 축합되어 아미드 (3)를 제공한다. 이 반응은 0-(7- 아자벤조트리아졸-1-yl)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBT), 카보디이미드, 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 등과 같은 어떠한 수의 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 적절한 유기 염기는 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리에틸아민 (TEA), 피리딘, N-메틸 모르폴린, 등을 포함한다. 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다. 이 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위의 온도에서 과잉의 카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 벤조산으로 수행된다. 반응은 완료될 때까지 계속되고, 이것은 전형적으로 약 2 내지 12 시간에서 일어난다.

아미드 (3)는 그후 디옥산 등과 같은 극성 유기 용매중에서 수성 히드록실아민 (예를 들어, 수성 50% 히드록실아민)으로 처리함으로써 본 발명의 N-히드록시아미드 유도체로 변환된다. 반응은 약 2 내지 6 시간동안 주위 온도에서 수행된다.

대안으로서는, Z는 C(O)이고, R¹은 H, R²는 H이고, 및 R³는, 만일 존재한다면, H인 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물은 아래 개략도 2에서 도해한 바와 같이 제조될 수 있다.

개략도 2

개략도 2에서 나타낸 바와 같이, 아제티딘-카르복실산 (1) (or 피롤리딘-카르복실산)의 교반된 현탁액에, 유기 염기의 존재하에서 디-t-부틸디카보네이트 (Boc2O)의 용액을 첨가하여 Boc-보호된 아미노 화합물 (4)을 제공한다. 카르복실산은 Aldrich, Sigma, Toranto Research Chemicals 등과 같은 업체로부터 상업적으로 이용가능하다.

대안으로서는 이들 카르복실산은 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 첨가는 전형적으로 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 등과 같은 비활성 유기 용매 중에서, 저온에서, 예를 들어, 0℃에서 수행된다. 적절한 유기 염기는 TEA, 피리딘, 등을 포함한다. 첨가후에, 반응 혼합물은 저온에서 계속해서 교반되고 그후 포화 수성 산성 용액으로 식혀서 Boc- 보호된 화합물 (4)을 제공한다.

Boc-보호된 화합물 (4)는 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매 중에서, 커플링 시약 및 유기 염기의 존재하에서 0-벤질 히드록실아민- 히드 로클로라이드으로 축합되어 벤질옥시아미드 (도시하지 않음)를 제공한다. 이 반응은 HATU, HOBT, 카보디이미드, DPPA, 등과 같은 어떠한 수의 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, N- 메틸 모르폴린, 등을 포함한다. 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다. 이 반응은 전형적으로 과잉의 O-벤질 히드록실아민히드로클로라이드를 사용하여 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행되어 Boc-보호된 화합물 (4)로 된다. 반응은 완료될때까지 계속되고, 이것은 전형적으로 약 2 내지 12 시간 동안 일어난다.

벤질옥시아미드는 그후 산과 접촉시켜 t-부톡시카르보닐 보호기 (Boc)를 제거한다. 보호기의 제거는 트리플루오로아세트산(TFA), 염산, p-톨루엔술폰산, 등과 같은 산으로, 디클로로메탄, 디옥산, THF, 등과 같은 비활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 제거는 전형적으로 저온에서, 예를 들어, 0℃에서 수행되고,그후 점차적으로 실온까지 데워져서 벤질옥시아미드 산 염 (도시하지 않음)을 제공한다.

벤질옥시아미드 산 염은 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매 중에서, 커플링 시약 및 유기 염기의 존재하에서 선택적으로 치환된 벤조산 (Xn-ArCO2H)로 축합되어 아미드 (5)를 제공한다. 이 반응은 HATU, HOBT, 카보디이미드s, DPPA, 등과 같은 어떠한 수의 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 등을 포함한다. 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는, 예를 들어, N, N- 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다. 이 반응은 전형적으로 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 범위의 온도에서 과잉의 벤질옥시아미드을 사용하여 벤조산까지 수행된다. 반응은 완료될때까지 계속되고, 이것은 전형적으로 약 2 내지 12 시간에서 일어난다.

화합물 (5)은 그후 수소첨가에 의해 화학식 (I)의 N-히드록시아미드 유도체로 변환되어 벤질옥시 보호기 (OBz)를 제거한다. 탈보호는 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 수행된다. 수소첨가는 수소 분위기 하에서 팔라듐 (II) 촉매 또는 카본위의 팔라듐의 존재하에서 수행된다. 수소첨가는 편리하게는 주위 온에서 약 30 분 내지 2 시간에서 수행될 수 있다.

대안으로서는, Z가 -CH₂-이고, R¹은 H, R 은 H인 화학식 (I)의 화합물은 아래 개략도 3에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.

개략도 3

개략도 3에서 나타낸 바와 같이, 비활성 유기 용매 중에서 선택적으로 치환된 벤조산 (6)의 교반된 현탁액에 환원제를 첨가하여 선택적으로 치환된 벤질 알코올 (7)을 제공한다. 선택적으로 치환된 벤조산은 Aldrich, Sigma, 등과 같은 업체 로부터 시중에서 입수가능하다. 대안으로서는, 이들 벤조산은 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 카르복실산을 알코올로 환원하기 위한 적절한 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAH), LiAlH₄, 및 B₂H₆을 포함한다. 환원은 전형적으로 디클로로메탄, THF, 디글림, 에테르, 등과 같은 비활성 유기 용매 중에서, 0℃ 훨씬 이하, 예를 들어,-78℃의 온도에서, 약 30 분 내지 2 시간에서 수행된다. 반응 혼합물은 산의 첨가에 의해 식히고 점차적으로 실온까지 데워서 벤질 알코올 (7)을 제공한다.

벤질 알코올 (7)은 그후 비활성 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재하에서 염화 메탄술포닐 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 접촉시켜 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 벤질 에스테르 (8)를 제공한다. 적절한 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 등을 포함한다. 적절한 비활성 유기 용매는 디클로로메탄, THF, 등을 포함한다. 반응은 편리하게는 주위 온도에서 약 30 분 내지 2 시간에서 수행될 수 있다.

메탄술폰산 벤질 에스테르 (8)는 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재하에서 아제티딘 카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (또는 피롤리딘 카르복실레이트 히드로클로라이드 염)과 접촉시켜 화합물 (9)를 제공한다. 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N-메틸피리돈, 등을 포함한다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, 등을 포함한다. 반응은 편리하게는 주위 온도에서 약 24 시간 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.

화합물 (9)은 그후 디옥산 등과 같은 극성 유기 용매중에서 수성 히드록실아민 (예를 들어 , 수성 50% 히드록실아민)으로 처리함으로써 화학식 (I)의 N-히드록시아미드 유도체로 변횐된다. 반응은 주위 온도에서 약 2 내지 6 시간 동안 수행된다.

대안으로서는, Z가 C(O), m은 1이고, R¹이 H인 화학식 (I)의 화합물은 아래 개략도 4에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.

개략도 4

개략도 4에서 나타낸 바와 같이, 벤즈히드릴아민 또는 α-페닐벤질아민 (10) 은 요오드화물 염 및 염기의 존재하에서 알킬화제로 알킬화되어 알킬화 생성물 (11)을 제공한다. 적절한 알킬화제는 t-부틸 브로모아세테이트 (BrCH₂CO₂tBu), t-부틸 클로로아세테이트 (ClCH₂CO₂tBu), 등과 같은 tert-부틸 할로아세테이트를 포함한다. 알킬화는 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 및 N-메틸피리돈과 같은 비활성 유기 용매 중에서 수행된다. 적절한 요오드화물 염은 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨을 포함하고 적절한 염기는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 반응은 전형적으로 실온에서 약 2 내지 약 6 시간 동안 수행된다.

알킬화 생성물 (11)은 유기 염기의 존재하에서 브로모아세톤 유도체 (R²COCH₂Br)로 더욱 알킬화되어 케톤 (12)을 제공한다. DIEA, TEA, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 등과 같은 적절한 유기 염기. 알킬화는 예를 들어, 아세톤, N, N-디메틸포름아미드, 등과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 반응은 전형적으로 약 -78E 내지 23EC의 범위의 온도에서 약 16 내지 약 24 시간 동안 수행된다.

케톤 (12)에 환원제를 첨가하여 알코올 (13)을 제공한다. 케톤을 알코올로 환원하기 위한 적절한 환원제는 나트륨 보로하이드라이드, LiAlH₄, B₂H₆, 등을 포함한다. 환원은 전형적으로 디클로로메탄, THF, 디글림, 에테르, 등과 같은 비활성 유기 용매 중에서, 0 ℃훨씬 아래의 온도, 예를 들어, -23℃에서,약 30 분 내지 2 시간에서 수행된다. 반응 혼합물은 산의 첨가에 의해 식히고 점차적으로 실온까지 데워져 알코올 (13)을 제공한다.

알코올 (13)은 그후 비활성 유기 용매 중에서 티오닐 할로겐화물 (예를 들어 , 클로라이드), 인 트리클로라이드, 등과 접촉시킴으로써 알킬 할로겐화물로 변환되어 클로로 화합물 (14)을 제공하고 클로로에 의해 예증된다. 적절한 비활성 유기 용매는 트리클로로메탄, 디에틸에테르, 등을 포함한다. 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 23℃ 의 범위의 온도에서 약 1 내지 약 3 시간동안 수행된다.

할로 화합물 (14)은 염기 촉매 고리화되어 아제티딘 (15)을, Qian, X, et al. , J. Org. Chem. 59 6098-6100 (1994)에서 교시된 바와 같이, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서, 제공한다. 염기 촉매 고리화는 NaHMDS을 사용하여 비활성 유기 용매 중에서 수행된다. 적절한 비활성 유기 용매는 0℃ 훨씬 아래, 예를 들어,-78℃의 온도에서, 약 30 분 내지 2 시간에서 THF, 디글림, 에테르, 등을 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

아제티딘 (15)은 그후 수소첨가되어 벤즈히드릴 보호기를 제거하여 유리 아민 (16)을 제공한다. 수소첨가는 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 수행된다. 수소첨가는 수소 분위기 하에서 팔라듐 (II) 촉매 또는 카본위의 팔라듐의 존재하에서 수행된다. 수소첨가는 편리하게는 약 30 분 내지 2 시간에서 주위 온도에서 수행될 수 있다. 환원은 무수 HCl과 같은, 1 당량의 적절한 산의 존재하에서 수행되어, 아민 히드로클로라이드 (16)을 제공한다.

아민 히드로클로라이드 (16)는 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매중에서, 커플링 시약 및 유기 염기의 존재하에서, 선택적으로 치환된 벤조산 (X_n-ArCO₂H)으로 축합되어 아미드 (17)를 제공한다. 이 반응은 HATU, HOBT, 카보디이미드, DPPA, 등과 같은 어떠한 수의 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, N- 메틸 모르폴린, 등을 포함한다. 함께 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다. 이 반응은 전형적으로 아민에 대한 과잉의 산을 사용하여 약 OEC 내지 약 50EC의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 완료될때까지 계속되고, 이것은 전형적으로 약 2 내지 12 시간에서 일어난다.

아미드 (17)는 그후 비활성 유기 용매 중에서 산으로 처리되어 t-부틸 에스테르 보호기를 제거하고 그후 o-보호된 히드록실 아민으로 커플링된다. 적절한 산은 염산을 포함하고 적절한 비활성 유기 용매는 디옥산을 포함한다. 산은 비활성 유기 용매 중에서 유기 염기중에서 HATU 과 같은 커플링 시약을 사용하여 o-보호된 히드록실 아민으로 커플링된다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, 및 N-메틸 모르폴린을 포함하고, 적절한 비활성 유기 용매는 N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다.

o-보호된 아미드는 그후 수소첨가되어 o-보호기를 제거하여 화학식 (1)의 화합물을 제공한다. 수소첨가는 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 수행된다. 환원은 수소 분위기 하에서 팔라듐 (II) 촉매의 존재하에서 수행된다. 환원은 편리하게는 약 30 분 내지 2 시간에서 주위 온도에서 수행된다. 환원은 염산과 같은 적절 한 산으로 식힌다.

대안으로서는, Z는 C(O), m은 1이고, R²는 H 인 화학식 (I)의 화합물은 아래 개략도 5에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.

개략도 5

개략도 5에서 도시한 바와 같이, γ-락톤 (18)은 인의 존재하에서 Br₂ 를 사용하여 브롬화시키고 다음에 산성 조건하에서 에스테르화하여 디브로모에스테르 (19)를 제공한다. γ-락톤은 Aldrich, Sigma, 등과 같은 업체로부터 시중에서 입수가능하고 또는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 등과 같은 극성 유기 용매중에서 수행된다 .

디브로모에스테르는 R. M. Rodebaugh, et al. , J. Heterocycl. Chem. 8,19 (1971)에서 기술된 바와 같이, 벤질 아민 또는 치환된 벤질 아민으로 축합되어 아제티딘 (20)을 제공한다. 이 화합물은 N-히드록시아미드로 변환되어 m=1 이고 Z는 CH₂인 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.

대안으로서는, 아제티딘 (20)는 그후 수소첨가되어 N-벤질- 보호기를 제거하여 보호되지 않은 아제티딘 히드로클로라이드 염 (21)을 제공한다. 수소첨가는 메탄올과 같은 극성 유기 용매중에서 수행된다. 환원은 수소 분위기 하에서 팔라듐 (II) 촉매 또는 카본위의 팔라듐의 존재하에서 수행된다. 환원은 편리하게는 약 30 분 내지 2 시간에서 주위 온도에서 수행된다. 환원은 염산과 같은 1 당량의 적절한 산의 존재하에서 수행되어 보호되지 않은 아제티딘 히드로클로라이드 염 (21)을 제공한다.

보호되지 않은 아제티딘 히드로클로라이드 염 (21)은 그후 반응 조건하에서, 바람직하게는 비활성 유기 용매 중에서, 커플링 시약 및 유기 염기의 존재하에서, 선택적으로 치환된 벤조산 (X_n-ArCO₂H)으로 축합되어 아미드 (22)를 제공한다. 이 반응은 HATU, HOBT, 카보디이미드, DPPA, 등과 같은 어떠한 수의 공지된 커플링 시약으로 수행될 수 있다. 적절한 유기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, N-메틸 모르폴린, 등을 포함한다. 사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 등을 포함한다. 이 반응은 전형적으로 벤조산에 대한 과잉의 아제티딘을 사용하여 약 0 ℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 완료될때까지 계속되고, 이것은 전형적으로 약 2 내지 12 시간에서 일어난다.

아미드 (22)는 그후 디옥산 등과 같은 극성 유기 용매중에서, 수성 히드록실 아민 (예를 들어, 수성 50% 히드록실아민)으로 처리함으로써, 화학식 (I)의 N-히드록시아미드 유도체로 변환된다. 반응은 주위 온도에서 약 2 내지 6 시간 동안 수행된다.

하기 개략도 6는 본 발명에서 출발 물질로서 유용한 다양한 프롤린 유도체를 제조하기 위한 수많은 방법을 도시한다.

그러한 유도체는 본 발명의 화학식 II 및 III 의 화합물의 제조에 유용하다.

개략도 6

특히, 시중에서 입수가능한 4-β- 히드록시-프롤린, 화합물 23의 카르복실 및 아미노 기는 보호된 종래의 수단에 의해 카르복실 기위에 메틸 에스테르와 질소위에 보호기, PG를 제공하고, 화합물 24에 의해 예증된다. 카르복실 기 위에 다른 종래의 보호기가 마찬가지로 예를 들어, 벤질, t-부틸 등이 채택될 수 있다. 바 람직하게는, 질소 및 카르복실 보호기는 서로에 직교이고 따라서 그들은 다르게 제거될 수 있다. 예를 들어, 질소 보호기의 제거는 4-β-히드록시프롤린의 메틸 에스테르, 화합물 27을 제공한다.

화합물 24의 히드록실기의 종래의 알킬화/아릴화는 Mitsinobu 조건을 사용하여 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD)의 존재하에서 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 적절한 비활성 용매중에서 적절한 알코올, ROH로 처리함으로써 이루어지고, 알콕시/아릴옥시 형성을 제공한다. 질소 보호기의 이어지는 그리고 종래의 제거는 4-a-알콕시/아릴옥시 프롤린 메틸 에스테르, 화합물 25을 제공한다.

화합물 24는 디클로로메탄 (DCM), 클로로포름, 등과 같은 적절한 용매중에서 (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드 (DAST)과 반응시킴으로써 대응하는 4-α-플루오로프롤린 유도체로 변환될 수 있다. 질소 보호기의 이어지는 그리고 종래의 제거는 4-a-플루오로프롤린 메틸 에스테르, 화합물 26을 제공한다.

대안으로서는, 화합물 24 (예를 들어, 피리디늄 디크로메이트 또는 dess-Martin 산화 조건)의 히드록실기의 종래의 산화는 N-보호된 4- 옥소프롤린 메틸 에스테르, 화합물 28을 제공한다. 한가지 구체예에서, 화합물 28과 트리메틸실릴트리플루오로메탄 (CF₃Si(CH₃)₃) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)과의 반응 그리고 이어서 암모늄 클로라이드 및 TBAF의 포화 수용액과의 접촉은 N- 보호된 4-p-히드록시-4-a-트리플루오로메틸프롤린 메틸 에스테르, 화합물 29 (X. Qiu, et al. J. Org. Chem. (2000) 67: 7162-1764)을 제공한다. 피리딘 중에서 염화티오닐와 접촉시킴으로써 화합물 29의 탈수는 N-보호된 4-트리플루오로메틸-2, 5-디히드로피롤 유도체, 화합물 30를 제공한다. 한가지 구체예에서, 질소 차단기의 종래의 제거는 4- 트리플루오로메틸-2, 5-디히드로피롤 유도체, 화합물 31을 제공한다. 또다른 구체예에서, 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 수소 및 팔라듐/탄소에 의한 비닐 기의 수소첨가는 다수의 p-트리플루오로프롤린 메틸 에스테르, 화합물 32을 제공한다. 이 경우에, 수소첨가의 스테레오화학 제어는 α 방향으로부터 수소첨가를 촉진하는 2-위치에서 β-메틸 에스테르에 의해 지시된다.

또다른 구체예에서, 디클로로메탄, 클로로포름등과 같은 적절한 용매중에서, N-보호된 4-옥소프롤린 메틸 에스테르, 화합물 28와, DAST와의 반응과, 이어서 질소의 종래의 탈보호는 4,4-디플루오로프롤린 메틸 에스테르, 화합물 39을 제공한다.

N-보호된 4-옥소프롤린 메틸 에스테르, 화합물 28은, 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (NaHMDS) 및 N, N-N- 페닐트리플루오로메탄술폰이미드에 의해, 트리플레이트, 화합물 40로 변환될 수 있다. 화합물 40의 트리메틸실릴아세틸렌 과의 이어서 일어나는 반응 그리고 이어서 질소 보호기의 종래의 제거는 4-에티닐-2,5-디히드로피롤 유도체, 화합물 41을 제공한다. 대안으로서는, 포름산과 트리부틸 아민에서 Pd(PPh₃)₂(OAc)₂과 접촉함으로써 트리플레이트 기의 제거와 이어서 질소 보호기의 탈보호는 2,5-디히드로피롤 유도체, 화합물 42을 제공한다.

화합물 24는 다양한 다른 프롤린 유도체로 변환될 수 있다. 예를 들어, N- 보호된 4-p-히드록시프롤린 메틸 에스테르, 화합물 24중에서, 4-p-히드록시 치환기의 4-a-히드록시 치환기로의 역전은 테트라히드로푸란, 디옥산, 등과 같은 적절한 용매중에서, p-니트로벤조산, 포스핀 및 DIAD과의 반응과 그리고 이어서 메탄올중에서 적절한 크라운 에테르, 예를 들어, 시중에서 입수가능한 15-크라운-5의 존재하에서 나트륨 아지드와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 아민 기의 탈보호는 4-α-히드록시프롤린 메틸 에스테르, 화합물 34를 제공한다.

N-보호된 4-α-히드록시프롤린 메틸 에스테르, 화합물 33를 사용하여 다양한 더 나아간 유도체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 디메톡시DAST와의 반응과 이어서 탈보호는 4-β-플루오로프롤린 메틸 에스테르, 화합물 38을 제공한다. 대안으로서는, 히드록실기의 알킬화 또는 아릴화 그리고 이어서 질소 탈보호는 4- 알콕시/아릴옥시프롤린 메틸 에스테르, 화합물 35을 산출한다. 화합물 36을 제공하기 위해, 화합물 33에서 4-a-히드록시 치환기의 4-(3-알콕시프롤린 메틸 에스테르로의 역전은 화합물 24의 화합물 25로의 변환을 위해 약술된 과정을 따른다.

하기 개략도 7는 다양한 프롤린 유도체가 그들의 대응하는 N-히드록시아미드로의 변환을 도시한다.

개략도 7

그러한 변환은 바람직하게는 프롤린 메틸 에스테르는 먼저 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서 아릴 산 염화물와 반응하여 발생된 산을 청소하는 2 단계 공정으로 수행된다. 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 등과 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 이어서, 디옥산 중에서 히드록실아민과의 반응은 히드록시아미드 유도체를 제공한다.

약학적 제제

제약으로 사용될때, 주제 발명의 화합물은 보통 약학 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장, 및 코안을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사가능한 그리고 경구 조성물 모두로서 효과적이다. 그러한 조성물은 약학업계에서 잘 공지된 방식으로 제조되고 적 어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 상기 주제 발명의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 연합하여 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 만드는데 있어서, 활성 성분은 보통 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 또는 캡슐, 새셰이, 종이 또는 다른 용기의 형태가 될 수 있는 그러한 담체내에 밀폐된다. 사용된 부형제는 전형적으로 사람 대상 또는 다른 포유동물에 투여하기에 적합한 부형제이다. 부형제가 희석제로서 역할을 할때, 그것은 활성 성분을 위한 매개체, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체재료가 될 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 마름모꼴정제, 새셰이, 캐셰이, 엘릭시르, 현탁액, 유탁액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질중에), 예를 들어, 10중량%이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사가능한용액, 및 무균 패키지 분말의 형태가 될 수 있다.

제제를 제조하는데 있어서, 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 제분하는 것이 필요할 수 있다. 만일 활성 화합물 이 실질적으로 불용성이면, 그것은 보통 200 메시 미만의 입자 크기로 제분된다. 만일 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 보통 제분에 의해 조절되어 제제에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메시를 제공한다.

적절한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 무균수, 시 럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 제제는 추가적으로 : 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일와 같은 윤활제; 습윤제; 유화 및 현탁제 ; 메틸-및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 항료제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 채용함으로써 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방출, 지속방출 또는 서방출을 제공하도록 조제될 수 있다.

약학 조성물 및 그들이 단위 투여량 형태에서, 주제 발명에 따르는 화합물인 활성 성분의 양은, 특정 용도, 특정 화합물의 효능 및 원하는 온도에 따라 변하거나 또는 넓게 조절될 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 조제되고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 100 mg, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg, 의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 대상과 다른 포유동물를 위한 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하고, 각각의 단위는 적절한 약학적 부형제와 연합하여, 원하는 치료효과를 생산해내도록 계산된 소정양의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 주제 발명의 화합물은 약 20 중량% 이하의 약학 조성물, 더욱 바람직하게는 약 15 중량% 이하, 나머지는 약학적으로 비활성 담체 (들)로 사용된다.

활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이고 일반적으로 약학적으로 또는 치료에 효과적인 양으로 투여된다. 그러나, 정확하게 투여된 화합물의 양은 의사에 의해 치료될 상태, 치료될 세균 감염의 심각도, 선택된 투여의 경로, 투여된 실제 화합물,연령, 체중, 환자 개개인의 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 포 함하는 관련 상황에 비추어 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.

온혈동물에서 세균 감염을 치료하거나 처치하기 위한 치료적 사용에 있어서 , 화합물 또는 그들의 약학 조성물은 항균에 효과적일 치료를 겪고 있는 동물에서 활성 성분의 농도, 즉, 양, 또는 혈액-수준을 얻고 유지하기 위한 투여량으로, 경구, 국소로, 경피로, 및/또는 비경구로 투여될 것이다. 일반적으로, 그러한 항균 또는 치료에 효과적인 양의 투여량의 활성 성분 (즉, 효과적인 투여량)은 약 0. 1 내지 약 100, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg/kg 의 체중/하루의 범위가 될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조를 위해서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급할때, 활성 성분은 조성물 전체에 골고루 분산되어있어서 조성물은 정제, 알약 및 캡슐과같이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 하위분할될 수 있는 것을 의미한다. 이 고체 예비제제는 그후 예를 들어, 0.1 내지 약 500 mg이 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 타입의 단위 투여 형태로 하위분할된다.

본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 또는 그렇지않으면 화합되어 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 안쪽 투여량과 바깥 투여량 성분을 포함하고, 후자는 전자 위에 외피의 형태이다. 두가지 성분들은 위에서 붕괴를 저지하고 안쪽 성분이 샘창자 안으로 손상되지 않고 지나가도록 하고 또는 방출이지연되도록 하는 역할을 하는 장 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 그러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 그러한 물질은 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 많은 폴리머산과 폴리머산의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 포함될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 항료처리된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 옥수수유, 면실유, 참기름, 코코넛오일, 또는 땅콩유과 같은 식용 오일과 함께, 향료 유탁액은 물론이고 엘릭시르와 유사한 약학적 매개체를 포함한다.

흡입 또는 통기법을 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 그들의 혼합물, 및 분말로 용액 및 현탁액을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기술한 바와 같은 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해서 경구 또는 코호흡경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있고 또는 분무 장치는 얼굴 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제제를 송달하는 장치로부터 경구 또는 코로 투여될 수 있다.

하기의 제제 예는 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 예시한다.

제제 실시예 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:

양

성분 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분을 혼합하고 340 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채운다.

제제 실시예 2

정제 화학식은 하기 성분을 사용하여 제조된다:

양

성분 (mg/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로오스, 미정질 200.0

콜로이드의 이산화규소 10.0

스테아르산 5.0

성분을 혼합하고 압축하여 정제를 형성하고, 각각은 240 mg의 무게였다.

제제 실시예 3

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제제를 제조한다:

성분 중량%

활성 성분 5

락토오스 95

활성 성분을 락토오스와 혼합하고 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.

제제 실시예 4

각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는, 정제를 하기와 같이 제조한다.

양

성분 (mg/정제)

활성 성분 30.0 mg

전분 45.0 mg

미정질 셀룰로오스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈

(무균수중에 10% 용액으로서) 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

활석 1. 0 mg

총 120 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스는 No. 20 메시 U. S. 체를 통과시키고 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액은 결과의 분말과 혼합하고, 이것을 16 메시 U. S. 체를 통과시킨다. 이렇게 제조된 입자들을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키 고 16 메시 U. S. 체를 통과시킨다. 이전에 No. 30 메시 U. S. 체를 통과한, 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 활석은, 혼합후에 정제 기계에서 압축하여 각각 120 mg의 중량인 정제를 수득한다.

제제 실시예 5

각각 40 mg의 의약을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 만든다:

양

성분 (mg/캡슐)

활성 성분 40.0 mg

전분 109.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

총 150. 0 mg

활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No. 20 메시 U. S. 체에 통과시키고, 150 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐안에 채운다.

제제 실시예 6

각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 만든다:

성분 양

활성 성분 25 mg

포화 지방산 글리세리드 2,000 mg

활성 성분은 No. 60 메시 U. S. 체를 통과시키고 필요한 최소 열을 사용하여 이전에 용융된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 혼합물은 그후 공칭 2.0 g 용량의 좌약 몰드안으로 붓고 냉각시킨다.

제제 실시예 7

5.0 mL 용량 당 50 mg의 의약을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 만든다:

성분 양

활성 성분 50.0 mg

산탄고무 4. 0 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)

미정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg

수크로스 1.75 g

나트륨 벤조에이트 10.0 mg

향미 및 착색 q. v.

정제수 5.0 mL까지

활성 성분, 수크로스 및 산탄고무를 혼합하고, No. 10 메시 U. S. 체를 통과시키고, 그후 이전에 만든 물 중에 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제, 및 착색제는 일부의 물과 희석하고 교반과 함께 첨가한다. 충분한 물을 첨가하여 원하는 부피를 제조한다.

제제 실시예 8

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 15.0 mg

전분 407.0 mg

마그네슘 스테아레이트 3. 0mg

합계 425.0 mg

활성 성분, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트 를 혼합하고, No. 20 메시 U. S. 체를 통과시키고, 425.0 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채운다.

제제 실시예 9

피하 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 5.0 mg

옥수수유 1.0 mL

제제 실시예 10

국소 제제를 다음과 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 1-10 g

유화 왁스 30 g

액체 파라핀 20 g

백색 연질 파라핀 100 g

백색 연질 파라핀을 용융할때까지 가열한다. 액체 파라핀과 유화 왁스를 혼힙하고 용해될때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고 분산될 때까지 교반한다. 혼합물은 고체가 될때까지 냉각시킨다.

제제 실시예 11

정맥내 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 250 mg

등장 염수 1000 mL

본 발명의 방법에서 채택된 또다른 바람직한 제제는 경피 송달 장치 ("패치")를 이용한다. 그러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공한다. 약학제의 송달을 위한 경피 패치의 사용 및 구성은 당업계에 잘 알려져있다. 1991년 6월 11일에 발행된 예를 들어, U. S. 특허 5,023, 252는 여기서 참고문헌으로 포함된다. 그러한 패치는 연속, 박동성, 또는 약학제의 요구 송달로 구성될 수 있다.

자주, 약학 조성물을 직접 또는 간접적으로 뇌로 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 것이다. 직접적인 기술은 보통 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 숙주의 심실계 안으로 약물 송달 카테터의 위치를 보통 수반한다. 생물학적 인자의 몸의 특정 해부학상 영역으로 수송을 위해 사용된 한가지 그러한 이식가능 송달 시스템이 여기서 참고문헌에 의해 포함되는 U. S. 특허 5, 011, 472 에 기술된다.

일반적으로 바람직한, 간접적인 기술은 보통 조성물을 조제하여 친수성 약물을 지질-용해성 약물로의 변환에 의해 약물 란텐시에이션(latentiation)을 제공하는 것을 수반한다. 란텐시에이션은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보 닐, 설페이트, 및 1차 아민 기의 차단을 통해 달성되어 약물을 더욱 지질 용해성이고 혈액-뇌 장벽을 통해 이동 받을 수 있게 만든다. 대안으로서는, 친수성 약물의 송달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 열 수 있는 고장성 용액의 동맥속 주입에 의해 강화된다.

본 발명에 사용하기 위한 다른 적절한 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17^th ed (1985). 에서 발견될 수 있다.

위에서 주목한 바와 같이, 여기서 기술한 화합물은 상기한 다양한 약물 송달 시스템에 사용하기 위해 적합하다. 추가적으로, 생체내에서 투여된 화합물의 혈청 반감기를 강화하기 위해서, 화합물은 캡슐화될 수 있고, 리포솜의 루멘안으로 도입되고, 콜로이드로서 제조될 수 있고, 또는 다른 종래의 기술이 채택되어 연장된 혈청 반감기의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서 참고문헌에 의해 각각이 포함되는, 예를 들어, Szoka 등, 미국 특허 No. 4,235, 871,4, 501, 728 및 4,837, 028 에서 기술된 바와 같이, 다양한 방법은 리포솜의 제조에 이용가능하다.

위에서 주목한 바와 같이, 환자에게 투여된 화합물은 위에서 기술된 약학 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 종래의 살균 기술에 의해 살균될 수 있고, 또는 무균 여과될 수 있다. 결과의 수용액은 그대로 사용하기 위해 패키지되거나, 또는 동결건조되거나, 동결건조된 제제는 투여에 앞서 무균 수성 담체와 조합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3과 11 사이, 보다 바람직하게는 5 내지 9 그 리고 가장 바람직하게는 7 내지 8사이에 있을 것이다. 앞서말한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정 사용은 약학적 염의 형성을 초래할 것이라는 것을 이해할 것이다.

일반적으로, 주제 발명의 화합물은 치료에 효과적인 양으로 유사한 효용을 가져다주는 약제를 위한 투여의 허용된 모드의 어떤 것에 의해 투여될 것이다. 세포 배양 또는 실험 동물에서 그러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, LD₅₀(개체군의 50% 에 치사량) 및 ED₅₀ (개체군의 50%에서 치료에 효과적인 용량)를 결정하기 위해서 표준 약학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 차료 지표이고 그것은 비 LD₅₀/ED₅₀로 표현될 수 있다. 더 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.

세포 배양 분석과 동물 연구로부터 얻어진 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 아주 없는 ED₅₀ 를 포함하는 순환 농도의 범위 안에 있다. 투여량은 채용된 투여량과 이용된 투여의 경로에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 어떠한 화합물에 대해서, 치료에 효과적인 용량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 공식화되어 세포 배양에서 결정될 때 IC₅₀ (증상의 절반-최대 억제를 달성하는 억제시험 화합물의 농도) 를 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성한다. 그러한 정보는 사람에서 유용한 용량을 결정하는데 보다 정확하게 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

유용성

주제 발명의 화합물은 그램 음성 유기체에 대해 효능있는 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유용한 항균제이고 그램 음성 유기체를 포함하여, 많은 사람과 수의학 병원체에 대해 효과적일 수 있다. 발명의 화합물이 그것에 대해 효과적인 그램 음성 유기체는 Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydnophila, Bacteroides fragiles, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonas asaccharolytica, Campylobacterjejuni, Campylobacter fetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacterpylori, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Iflebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigellaflexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, Bartonella hensenae, 등을 포함한다.

주제 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 항균제와 조합될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 항균제는 그램 음성 박테리아에 대해 활성일 수 있다. 추가적으로, 하나 이상의 추가적인 항균제는 그램 양성 박테리아에 대해 활성일 수 있다. 주제 발명의 화합물과 추가적인 항균제의 조합은 그램 음성 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 주제 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 항균제의 조합이 그램 양성 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.

주제 발명의 화합물의 시험관내 활성도는 미국 펜실베이니아 빌라노바의 National Committee for Clinical Laboratory Standards에 의해 1993년 발간된, "Approved Standars. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically," 제 3판에서 기술된 바와 같이 한천 희석에 의해 최소 저해제 농도 (MIC)의 결정과 같은 표준 테스트 과정에 의해 분석될 수 있다.

포유동물 환자에 투여된 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료등과 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식에 따라 변할 것이다. 치료 용도에 있어서, 조성물은 이미 질병으로 고통받고 있는 환자에게, 질병의 증상 및 그것의 그것의 합병증을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이것을 달성하기에 적합한 양은 "치료에 효과적인 용량."으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료될 질병 상태는 물론이고 주치의인 임상의의 판단에 의해 염증의 심각도, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 상태 등과 같은 요인들에 의존할 것이다.

환자에게 투여된 조성물은 위에서 기술한 약학 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 종래의 살균 기술에 의해 살균될 수 있고, 또는 무균 여과될 수 있다. 결과의 수용액은 그대로 사용하기 위해 패키지되거나, 또는 동결건조되거나, 동결건조된 제제는 투여에 앞서 무균 수성 담체와 조합될 수 있다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3과 11 사이, 보다 바람직하게는 5 내지 9 그리고 가장 바람직하게는 7 내지 8사이에 있을 것이다. 앞서말한 부형제, 담체, 또는 안정제의 특정 사용은 약학적 염의 형성을 초래할 것이라는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여의 방식, 환자의 건강과 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위해서, 용량은 전형적으로 킬로그램 체중 당 약 20 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 바람직하게는 킬로그램 체중 당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 의 범위에 있을 것이다. 코안 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로 킬로그램 체중당 약 0.1 pg 내지 1 mg 이다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

하기의 종합적이고 생물학적인 실시예가 제공되어 본 발명의 예증하고 어떤 식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

상기 논의 및 하기 실시예에서, 다음의 약어들은 다음의 의미를 지닌다. 만일 약어가 정의되지 않으면, 그것은 그것의 일반적으로 해석되는 의미를 가지는 것이다.

aq = 수성

AcOH = 아세트산

AUC = 곡선 아래의 면적

BH₃·SMe₂ = 보레인 디메틸 술피드 착체

Bn = 벤질

bm = 넓은 다중항

Boc = tert-부톡시카르보닐 보호기

bd = 넓은 이중항

bs = 넓은 단일항

CDC1₃= 중수소화 클로로포름

CD₃0D = 중수소화 메탄올

CDI = 1,1-카보디이미다졸

cfu = 콜로니 형성 단위

d = 이중항

dd = 이중항의 이중

dq = 4중항의 이중항

dt = 3중항의 이중항

DCC = 1, 3-디시클로헥실카보디이미드

DCM = 디클로로메탄

DIBAH = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드

DIEA = 디이소프로피에틸아민

DMF = 디메틸포름아미드

DMAP 디메틸아미노피리딘

DMSO = 디메틸 술폭시드

DPPA = 디페닐포스포릴 아지드

dppf = 비스 (디페닐포스피노) 페로센

ED₅₀ = 개체군의 50%에서 용량 치료에 효과적임 ).

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드

eq. = 당량

ESMS = 일렉트로스프레이 질량 분광법

Et = 에틸 EtOAc = 에틸 아세테이트

Et₃N = 트리에틸아민

Et₂O = 디에틸 에테르

g = 그램

h = 시간

HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피

Hz = 헤르츠

IC₅₀ = 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도

i. p. = 복막내

i. v. = 정맥내

L = 리터

LD₅₀ = 개체군의 50%의 치사 용량

LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실아지드

LPS = 지질다당질

LpxC = UPD-3-O-(R-3-히드록시미리스토일)-N-아세틸글루코스아민 데아세틸라제

m = 다중항

M = 몰의

M% = 몰 퍼센트

max = 최대

m-CPBA = 메타-클로로퍼벤조산

Me = 메틸 MeOH = 메탄올

meq = 밀리당량

mg = 밀리그램

MgSO₄ = 황산마그네슘

MHz = 메가헤르츠

mL = 밀리리터

mm = 밀리미터

mmol = 밀리몰

m/z = 질량/전하 비

N = 정상

NMR = 핵 자기 공명

NaHMDS = 비스-(트리메틸실릴) 아미드

OBz = 벤질옥시 보호기

OtBu = tert-부톡시

Pd/C = 팔라듐/탄소

pg = 피코그램

Ph = 페닐

Pro = L-프롤린

q = 4중항

q. s. = 부피를 초래함

rt = 실온

s = 단일항

sat = 포화

sec = 초

t = 3중항

TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TEA = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

TLC = 얇은 층 크로마토그래피

TMSCHN₂ = 트리메틸실릴디아조메탄

μL = 마이크로리터

μM = 마이크로몰의

㎍= 마이크로그램

v/v = 부피 대 부피

추가적으로, 용어 "Aldrich"는 하기 과정에서 사용된 화합물 또는 시약이 Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Fluka"는 화합물 또는 시약이 Fluka Chemical Corp. , 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Lancaster"는 화합물 또는 시약이 Lancaster Synthesis, Inc. , P. O. Box 100 Windham, NH 03087 USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Sigma"는 화합물 또는 시약이 Sigma, P. O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Chemserv얼음"는 화합물 또는 시약이 Chemserv얼음 Inc., Westcester, PA, USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Bachem"는 화합물 또는 시약이 Bachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Maybridge"는 화합물 또는 시약이 Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom으로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "TCI"는 화합물 또는 시약이 TCI America, 9211 North Harborgate St., Portland, Oregon, 97203, OR, USA로부터 시 중에서 입수가능하다는 것을 나타내고 ; 용어 "Alfa"는 화합물 또는 시약이 Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747으로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타내고; 용어 "Nova Biochem" 는 화합물 또는 시약이 NovaBiochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P. O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087으로부터 시중에서 입수가능하다는 것을 나타낸다 .

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 도(달리 표시되지 않으면)이고 하기 일반 과정은 지시한 바와 같이 화합물을 제조하는데 사용된다.

일반 과정

방법 A: 디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)중의 아민 (1.91 mmol), 산 (1.91 mmol), 및 HATU (720 mg, 1.91 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (1.7 mL, 9. 5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 그후 식염수 (100 mL)와 디에틸 에테르 (Et₂O) (100 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 물 (2 x 100 mL), 0.5 N HCl (100 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하였고, 황산마그네슘(MgS0₄) 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다.

방법 B : 실온에서 디옥산 (3.0-5.0 mL) 중의 메틸 에스테르 (100-150 mg)의 교반된 용액에 수성 히드록실아민 (수용액, 50중량%, 3.0 mL)을 첨가하였다. 반응의 과정을 분석 고압력 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 동결건조하여 조 생성물을 얻고, 이것을 예비 HPLC에 의해 정제하여 원하는 히드록사메이트를 제공하였다.

방법 C: 무수 DMF (700 mL)중의 칼륨 카보네이트 (1000 mmol)의 교반된 현탁액에 페놀 (91.03 g, 500 mmol)을 첨가하고 이어서 알킬화제 (600 mmol)를 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 반응의 과정을 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공에서 제거하고 결과의 잔류물을 에테르 (1000 mL)에 현탁시켰다. 에테르 층을 물 (5 x 300 mL), 및 식염수 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층 MgS0₄ 위에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 원하는 알킬화 생성물을 수득하였다.

방법 D: N, N-디에틸아닐린 (400 mL) 중의 알릴옥시벤젠 (472.7 mmol)의 용액 을 계속해서 200℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응의 과정을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 3 N 수성 염산 (1.5 L)에 부엇다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (1 L)로 세척하고 그후 고진공하에서 건조시켜 2-알릴페놀 유도체를 산출하였다.

방법 E: 메탄올 (460 mL) 중의 에스테르 (87.46 mmol)의 교반된 용액에, 물 (231 mL)중의 수산화리튬 용액 (459.16 mmol)을 첨가하였다. 24시간 실온에서 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 (600 mL)에 용해하였다. 수성 층을 염화메틸렌로 추출하였고 또는 에테르 및 유기층을 버렸다.

수성 층은 수성 1 N HCl로 0℃에서 산성화하였다. 침전된 고체를 여과시키고 고진공하에서 건조시켜 대응하는 산을 제공하였다. 만일 고체의 침전이 없으면, 수성 층은 유기 용매로 추출하였다.

방법 F: DMF (10 mL)중의 적절하게 보호된 아미노산 (2.32 mmol)의 교반된 용액에, 0-벤질 히드록실아민히드로클로라이드 (2. 32 mmol) 및 HATU (2. 32 mmol) 을 첨가하고 이이서 DIEA (11.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 그후 식염수 (150 mL)와 EtOAc/헥산 (3: 1, v/v, 200 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 0.5 N HCl (150 mL), 포화 수성 NaHC0₃ (150 mL), H₂0 (150 mL) 그다음은 식염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 위에서 건조시키고 그후 용매를 진공에서 제거하여 원하는 보호된 히드록사메이트를 수득하였다.

방법 G: 디옥산 (1.87 mmol)중의 4.0 M 염산 중의 Boc-보호된 히드록사메이트의 용액을 30분동안 0℃에서 교반하엿다. 반응 혼합물을 또다른 3시간동안 교반하면서 천천히 실온까지 데웠다. 디옥산을 진공에서 제거하여 아민 히드로클로라이드 염을 수득하였다.

방법 H: 메탄올 (10. 0 mL)중의 벤질옥시아미드, O-벤질 유도체, 알켄, 또는 알킨 (0.05 mmol)의 용액에 실온에서 10% 팔라듐/탄소 (Pd/C) (5 mg)를 첨가하고 반응을 수소 분위기 하에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 셀라이트의 패드를 통해여과시키고 메탄올로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다. N-히드록시아미드는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.

방법 I : THF (10 mL)중의 히드록시 산 (실시예 10, 단계 1,600 mg, 2. 50 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH를 작은 부분 (180 mg, 7.50 mmol)으로 첨가하고 반응을 0℃에서 30분동안 교반하였다 . 알킬 또는 아릴 알킬 브롬화물 (7.50 mmol)을 첨가하고 반응을 14시간동안 교반하면서 천천히 실온까지 데웠다. 반응 혼합물을 메탄올 (MeOH) (5 mL)로 식히고, 물 (50 mL)로 희석시키고, 수성 층을 pH 5까지 1 N 수성 HCl 용액으로 산성화하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (3 x 50 mL)로 추출하였고, 조합된 유기 층은 MgS0₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 알킬화 생성물을 얻었다.

방법 J: THF (10 mL) 중의 Wittig 염 (2. 98 mmol)의 현탁액 에, 0℃에서 리튬 헥사메틸디실아지드 (LiHMDS) (THF중의 1.0 M, 2.98 mL, 2.98 mmol, 2.5 eq.) 를 60초의 과정에 걸쳐서 첨가하였다. 20분동안 0℃에서 교반한 후에 일라이드의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF (5.0 mL)중의 3, 4-디메톡시-5-(3-옥소프로필) 벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.19 mmol)의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 30분 후에 용액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 알켄을 수득하였다.

방법 K: TFA (25 mL)중의 NaN0₃ (221 mg, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 알콕시벤젠 (2.6 mmol)을 한번에 첨가하였다 . 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동 안 교반을 계속하였고 그후 실온에서 3시간동안하였다. 반응 혼합물을 H₂0로 희석시키고 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층은 수용액 Na₂CO₃ (2 x 100 mL) 및 식염수 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

방법 L: 디옥산 (5.0 mL)중의 아닐린 (2.11 mmol)의 교반된 용액에, H₂0 (2.0 mL)와 농축 H₂SO₄ (0.3 mL)를 첨가하였다. 결과의 용액은 얼음/염 bath를 사용하여 -5℃로 냉각시키고 그후 H₂0 (2.0 mL)중의 NaN0₂(0-15g)의 용액을 20분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 시간 동안에 반응 혼합물의 내부 온도를 -5℃에서 유지하였다. 첨가가 끝난 후에, 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간동안 교반하고 그후 H₂0 (8.0 mL)중의 NaI (600 mg)의 얼음 냉각 용액에 부었다. 결과의 혼합물 실온까지 데우고, 30분동안 교반하고 그후 EtOAc (3 x 70 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 원하는 요오드화물을 수득하였다.

방법 M: THF (15.0 mL)중의 할로벤젠 (1.57 mmol)의 교반된 용액에 - 78℃에서 n-BuLi (헥산중에 2.0 mL, 3.42 mmol, 1.6 M 용액)을 적가하였다. 결과의 혼합물을 -78℃에서 교반하고 그후 C0₂ 가스로 30분동안 처리하였다(5 mL/sec에서 발포됨). CO₂ 가스의 계속되는 거품과 함께 온도를 천천히 실온까지 올렸다(40분에 걸 쳐). 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄C1 용액 (100 mL)으로 식히고 그후 HCl (1.0 M, 100 mL)의 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 그후 진공에서 농축시켜 원하는 산을 얻었다.

방법 N: CH₂Cl₂ (10 mL)중에 페놀 (2.25 mmol, 1 eq.)의 용액에 -20℃에서 Et3N (1.57 mL, 11.3 mmol, 5 eq.)을 첨가하고 이어서 트리플 무수물 (Tf₂O) (0.42 mL, 2.48 mmol, 1. 1 eq.)을 첨가하였다. 반응을 -20℃에서 45분 동안 교반하고 그후 H₂0 : 식염수 (3: 1,200 mL)와 Et₂O (150 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 1.0 N HCl (2 x 150 mL), 식염수 (100 mL)으로 세척하였고, MgS0₄ 에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다.

방법 O : Pd (PPh3) 4 (9.5 mg, 0.008 mmol, 0.03 eq.), LiCl (35 mg, 0.82 mmol, 3 eq.) 및 2, 6-디-tert-부틸페놀 (1.5 mg, 중합 저해제)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (4.0 mL)중의 트리플레이트 (128 mg, 0. 27 mmol, 1 eq.)용액과 이어서 트리부틸비닐틴 (88 μL, 0.30 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30초동안 비우고 (바늘에서 펌프까지), N₂ (벌룬)로 퍼징하고 그후 100℃로 데웠다. 3시간 후에, 반응을 23'℃로 냉각시키고 그후 KF (500 mg), H₂0 (5.0 mL) 및 MeOH (5.0 mL)로 처리하였다. 2.5시간동안 23℃에서 교반한 후에 혼합물 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, Et₂O (100 mL)로 세척하였다. 결과의 유기 용액 을 Et₂0 (100 mL)와 H₂0 (100 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층 1.0 N HCl (50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다.

방법 P: 트리플레이트 또는 요오드화물 (0.20 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, DME (2.0 mL) 중의 페닐붕소산 (0.23 mmol, 1.2 eq.) 및 Pd(PPh₃)₄ (11 mg, 0. 01 mmol, 0.05 eq.)를 23℃에서 수성 Na₂C0₃ (2.0 M, 0. 50 mL, 1. 00 mmol, 5 eq )에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 30초동안 진공(바늘에서 펌프)을 겪게하고, 그후 N₂(벌룬)으로 진공을 깼다. 반응 혼합물은 60℃로 데웠다. 2시간 후에 반응을 23℃로 데우고 그후 H₂0 : 1. 0 N HCl (1 : 1, 150 mL)와 Et₂O (150 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층을 1. 0 N HCl (100 mL), 식염수 (50 mL)으로 세척하고, MgSO₄ 건조하고 진공에서 농축시켰다.

방법 Q: 0℃에서 MeOH (10 mL) 중의 산의 교반된 용액에 2.0 M TMSCHN₂ (과잉)로 처리하였다. 30분 후에, TLC 분석은 산의 메틸 에스테르로의 완전한 변환을을 나타냈다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 에스테르를 얻었다.

방법 R: DMF (3.0 mL)중의 트리플레이트 또는 요오드화물 (0.32 mmol, 1 eq.), 알킨 (1.61 mmol, 5 eq.), CuI (6.1 mg, 0.032 mmol, 0.1 eq.) 및 Pd (PPh₃)₂Cl₂ (11 mg, 0. 016 mmol, 0.05 eq.)의 교반된 혼합물에 Et3N (0.13 mL, 0.96 mmol, 3 eq.)를 23℃에서 첨가하였다. 결과의 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 밀봉 튜브에서 60℃로 데웠다(둥근 바닥 플라스크가 높은 끓는 알킨 유도체에 사용되었다). 2.5시간 후에 반응을 23℃로 냉각시켰고 그후 H₂0 (100 mL)과 Et₂0 (150 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 1.0 N HCl (100 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

방법 S: THF (5 mL) 중의 산 (0.99 mmol)의 교반된 용액에 23℃에서 4-메틸모르폴린 (253 μL, 2.32 mmol, 2.3 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 30분에 걸쳐, 이소부틸클로포르메이트 (297 μL, 2.32 mmol, 2.3 eq.)를 적가하고 그후 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 THF (40 mL)으로 세척하고, 그후 여과된 고체를 버렸다. 0℃에서 여과액에 NaBH₄/H₂0의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl (100 mL)안에 붓고 에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 식염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

방법 T: 0℃에서 EtOAc (3 mL)중의 알코올 (0.48 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하고, 그후 15분 동안 교반하였다. 메탄술폰 무수물 (124 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 또다른 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 비카보네이트 (5 mL)를 첨가함으로써 식히고 15분 동안 교반하였다. 결과의 혼합물 EtOAc (200 mL)으로 희석하고, H₂0 (150 mL)및 식염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

방법 U: DMF (3 mL)중의 아민 히드로클로라이드 (0.34 mmol, 0.7 eq), 칼륨 카보네이트 (145 mg, 1.06 mmol, 2.2 eq.), 요오드화칼륨 (6.7 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.)의 교반된 현탁액에 메실레이트 (0.48 mmol, 1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

방법 V: 실온에서 디클로로메탄 (40 mL)중의 산 (4.50 mmol)의 교반된 용액에 염화 옥살릴 (CH₂C1₂중의 2.0 M 용액, 2.9 mL, 5.80 mmol, 1. 3 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 얼음 조에서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 DMF의 방울츨 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 천천히 실온에 도달하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 고진공하에서 건조시켰다.

방법 W: 0℃에서 THF (2.5 mL) 중의 아민 히드로클로라이드 (1.58 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. THF (12 mL)중의 산 염화물 (1.58 mmol, 1 eq.)이 용액을 적가하고, 반응은 밤새 실온에 도달하였다. 이것을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, H₂0 (150 mL), 포화 중탄산나트륨 (150 mL), 및 식염수 (150 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.

실시예 1

l-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-알릴옥시-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 4- 히드록시-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 96% 수율로 방법 C에 따라 제조하였다. 반응은 실온에서 4시간동안 수행하였다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 4-알릴옥시-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 93% 수율로 방법 D에 따라 제조되었다. 반응은출발 물질의 완전한 변환을 위해 200℃에서 2일동안 가열하였다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테는 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 H에 따라 98% 수율로 제조하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 3,4-디메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르는 4- 히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르로부터 알킬화제로서 메틸 요오드화물을 사용하여 99% 수율로 방법 C에 따라 제조되었다. 반응은 실온에서 4시간동안, 출발 물질의 완전한 변환을 위해 수행되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 3,4-디메톡시-5-프로필벤조산은 3,4-디메톡시-5- 프로필벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 E에 따라 94% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 24시간동안 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6: 2R-벤질옥시카르바모일피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 Boc-D-프롤린으로부터 방법 F에 따라 84%수율로 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않았다.

단계 7: 2R-벤질옥시카르바모일피롤리딘 히드로클로라이드 염은 2R-벤질옥시카르바모일피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 방법 G에 따라 99% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 8: 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드는 3, 4-디메톡시-5-프로필벤조산과, 2R-벤질옥시카르바모일피롤리딘 히드로클로라이드 염을 커플링함으로써 방법 A에 따라서 제조되었다. 반응을 실온에서 12시간동안 교반하였고 결과의 생성물은 칼럼 크로마토그래피(헥산중 75% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 36% 수율로 수득하였다. 일렉트로스프레이 질량 분 광법 (ESMS): m/z 449.5 [M + Na].

단계 9: 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드로부터 방법 H에 따라 제조되었다. ESMS: m/z 359.4 [M + Na]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.01 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, 1. 8 Hz, IH), 4.32 (t, 7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2. 51 (t, 7 Hz, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.51 (q, 7 Hz, 2H), 0.84 (t, 7 Hz, 3H).

실시예 2

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 0℃에서 MeOH (20 mL) 중의 아제티딘-2R-카르복실산 (504 mg, 4.99 mmol)의 교반된 현탁액에 염화티오닐 (0.90 mL)을 1분의 과정에 걸쳐서 첨가하였다. 50 분 후에 반응은 23℃로 데우고, 17시간동안 더 교반하고, 그후 진공에서 농축시켜 히드로클로라이드 염으로서(흡습성) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 을 제공하였다.

단계 2: 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 3, 4-디메톡시-5-프로필벤조산 (실시예 1, 단계 5) 및 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염으로부터 방법 A에 따라 81% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 322.4 [M + H].

단계 3: 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르으로부터 5 시간후에 방법 B에 따름으로써 제조되었다. ESMS : m/z 323.4 [M + H]. 1H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.09 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.2-4. 40 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 1. 6 (m, 2H), 0.94 (t, 7.5 Hz, 3H).

실시예 3

1-(9-메톡시-2, 5-디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 2)로부터 방법 C에 따름으로써 95% 수율로 제조되었다. 반응은 출발 물질의 완전한 변환을 위해 80℃에서 8 시 간동안 수행되어 95% 수율로 3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조산은 3-알릴-4- 알릴옥시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 E를 사용하여 85% 수율로 제조되었다. 반응은실온에서 18 시간동안 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: CH₂C1₂ (20 mL)중의 3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조산(200 mg, 0. 81 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 벤질리덴-비스-(트리시클로헥실포스핀) 디클로로루테늄 (Grubb의 촉매, 35 mg, 0.04 mmol, 0. 05 eq.)을 첨가하였다. 교반한 후에 2시간동안 반응은 EtOAc (150 mL)으로 희석하고 그후 2.0 N NaOH (100 mL)으로 추출하였다. 수성 층은 식염수 (100 mL)로 처리하고 그후 1.0 N HCl를 사용하여 pH 5로 산성화되었다. 수성 층은 그후 EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층 MgS0₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 9-메톡시-2,5- 디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르복실산 (179 mg, 100%)을 수득하였고 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(9-메톡시-2, 5-디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 9-메톡시-2,5- 디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르복실산과 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드을 반응시킴으로써 에 따라 14% 수율로 제조되었다.

단계 5 : 1-(9-메톡시-2, 5-디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(9-메톡시-2, 5-디히드로벤조 [b] 옥세핀- 7-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 방법 B에 따라 반응은 4.5 시간 후에 완료되었다. 조 생성물은 예비 HPLC에 의해 정제되어 l-(9-메톡시- 2,5-디히드로벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드를 32% 수율로 산출하였다. ESMS: m/z 319.4 [M + H].1H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.12 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2. 83 (m, 1H), 2.52 (m, 1H).

실시예 4

1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조산 (실시예 3, 단계 2)으로부터 디클로로메탄 (DCM)을 용매로서 사용하여 67% 수율로 제조되었다. ESMS: m/z 346 [M + H].

단계 2: 1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B를 사용하여 1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 51% 수율로 제조되었다. 메틸 에스테르는 4시간후에 대응하는 히드록사메이트로 변환되었다. ESMS: m/z 345.5 [M-l]. ¹H NMR (300 MHz, CDC13) : 7.10 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 5.82-6. 09 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 4.99-5. 07 (m, 3H), 4.50 (d, 6.0 Hz, 2H), 4. 16-4. 40 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.38 (d, 6.6 Hz, 2H), 2.50 (bm, 1H), 2.49 (bm, 1H).

실시예 5

1-(3, 4, 5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3, 4,5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 3,4, 5- 트리에톡시벤조산과 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 커플링함으로써 용매로서 DCM를 사용하여 60% 수율로 제조되었다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 351 [M + H].

단계 2: 1-(3, 4,5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3, 4, 5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따름으로써 70% 수율로 제조되었다. 메틸 에스테르는 4시간후에 대응하는 히드록사메이트로 변환되었다. ESMS: m/z 351.5 (M-H).1H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 6.79 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4. 37 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 2.73 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1. 35 (m, 9H).

실시예 6

1-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3, 4,5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 커플링 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4, 5-트리메톡시벤조산과 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 332.4 [M + Na].

단계 2: 1-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 4,5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 333.4 [M + Na]. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 10.99 (bs, 1H), 7.11 (bs, 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.8 (bm, 1H), 4.6 (bm, 1H), 4.3 (bm, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 2.26 (bm, 2H).

실시예 7

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: -78℃에서 DCM (400 mL) 중의 메틸 3, 4-디메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 4,6. 0 g, 25.2 mmol)의 교반된 용액에 DIBAH (톨루엔중의 1.0 M, 76 mL, 76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 그다음 EtOAc (50 mL)으로 식혓다. 식힌 반응을 실온까지 데우고 그다음 1: 1 포화 수성 칼륨 타르트레이트/포화 수성 중탄산나트륨 (400 mL)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 격렬하게 30분동안 교반하고 그다음 층들을 분리하였다. 수성 층은 EtOAc (300 mL)으로 추출하고, 그다음 조합된 유기 층을 MgS0₄ 위에서 건조시키고, 농축시켜 3,4-디메톡시-5-프로필벤질알코올 (5.42 g, 100% 수율)을 제공하 였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 실온에서 CH₂C1₂ (5.0 mL)중의 3, 4-디메톡시-5-프로필벤질알코올 (171 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.23 mL, 1. 63 mmol) 이어서염화 메탄술포닐 (95 μL, 1.22 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 헥산 (20 mL)으로 희석시키고 실리카 겔의 패드를 통해서 여과시켰다. 패드는 그후 헥산 (100 mL)중 25% EtOAc으로 세척하였다. 조합된 유기 여과액은 그후 농축시켜 오일로서 메탄술폰산 3,4-디메톡시-5-프로필벤질 에스테르 (122 mg) 를 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 실온에서 DMF (3.0 mL)중의 메탄술폰산 3,4-디메톡시-5-프로필벤질 에스테르 (122 mg, 0.52 mmol)의 용액에 DIEA (0.28 mL, 1.56 mmol) 이어서 아제티딘-2R-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (94 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 이틀후에, 반응 혼합물을 농축시켜 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르를 제공하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5.5 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 309. 4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 6.82-6. 98 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.45-2. 88 (m, 4H), 1. 60 (m, 2H), 0.94 (t, 7.5 Hz, 3H).

실시예 8

1-(3, 5-디메틸-4-니트로벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3, 5-디메틸-4-니트로벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3,5- 디메틸-4-니트로벤조산을 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 293.4 [M + H].

단계 2: 1-(3,5-디메틸-4-니트로벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 5-디메틸-4-니트로벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 메틸 에스테르는 5시간후에 대응하는 히드록사메이트로 변환되었다. ESMS: m/z 316. 4 [M + Na]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.55 (bs, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.32 (s, 1H), 4. 79 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.28 (bs, 6H).

실시예 9

1-(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3,5-디메톡시-4-메틸벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 3, 5-디메톡시-4-메틸벤조산과 함께 커플링 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염에 의해 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 294.4 [M + H].

단계 2: 1-(3, 5-디메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 5-디메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 317.4 [M + Na].1H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 6.96 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H), 6.69 (bs, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.30-2. 7 (m, 2H), 2.03 (bs, 3H).

실시예 10

1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히 드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 THF (100 mL)중의 3-알릴-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 30, 단계 1, 10.2 g, 43.2 mmol)의 용액에 BH_3·SMe₂ (4.10 mL, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 45분 후에 반응 혼합물을 23℃로 데웠다. 1.2 시간 동안 교반한 후에 반응은 0℃로 냉각시키고 3.0 N NaOH (39 mL)로 천천히 처리하고 10분 후에 이어서 H₂0₂ (30 중량%, 60 mL)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 23℃에 도달시키고, 그다음 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물 은 식염수 (400 mL)과 EtOAc (500 mL) 사이에서 분할되었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc (400 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 버리고 수성부는 1.0 N HCl를 첨가함으로써 pH 5로 조절하고 그다음 생성물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층 MgS0₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 원하는 알코올의 3-(3-히드록시프로필)-4,5-디메톡시벤조산 (9.24 g, 89%)을 제공하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 239. 3 [M-H].

단계 2: 1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 커플링 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테 르 히드로클로라이드 염과 3-(3-히드록시프로필)-4,5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 338. 4 [M + H].

단계 3: 1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 12시간후에 1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. ESMS: m/z 339. 4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7. 18 (s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 4.82 (bm, 1H), 4.47 (bm, 1H), 4.22 (bm, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (t, 7 Hz, 2H), 2.69 (bt, 7 Hz, 2H), 2.57 (bm, 1H), 2.37 (bm, 1H), 1.78 (m, 2H).

실시예 11

1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-트리플루오로메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하 지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 304.4 [M + H].

단계 2: 1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 12 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 327. 3 [M + Na].

¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.43-7.74 (m, 4H), 4. 82 (bm, 1H), 4.44 (bm, 1H), 4.22 (bm, 1H), 2.61 (bm, 1H), 2. 38 (bm, 1H).

실시예 12

1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3,5-디브로모-4-메틸벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 392.2 [M + H].

단계 2: 1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 5시간후에 1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티 딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS : m/z 393.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.75 (bs, 2H), 4. 75 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.60 (bm, 1H), 2.33 (bm, 1H).

실시예 13

1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 커플링 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3- 메톡시-4-메틸벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 264.4 [M + H].

단계 2: 1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 6.5 시간 후에 1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 분석 HPLC에 의해 모니터링되었다. ESMS: m/z 265. 4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.06-7. 10 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2. 11 (s, 3H).

실시예 14

1-(3, 5-디메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3, 5-디메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 5- 디메틸벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 270.4 [M + Na].

단계 2 : 1-(3,5-디메틸벤조일)아제티딘-2R-카르복시산을 방법 B에 따름으로써 6.5시간 후에 1-(3, 5-디메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. ESMS: m/z 271.4 [M + Na].¹HNMR (300 MHz, CD₃0D): 7.19 (s, 2H), 7.06 (s, IH), 7.0 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2. 28 (m, 1H), 2,19 (s, 6H).

실시예 15

1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시 아미드의 제조

단계 1: 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조산은 방법 E에 따름으로써 4-히드록시- 3-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 3)로부터 양적 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 16시간동안 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조산과 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 330.4 [M + Na].

단계 3: 1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따름으로써 5시간후에 제조되었다. ESMS: 331.4 [M + Na).1H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7. 08s (bs, 1H), 7.06s (bs, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H), 3. 83 (s, 3H), 2.54 (m, 3H), 2. 32 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.89 (t, 13Hz, 3H).

실시예 16

1-[3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 I에 따름으로써 양적 수율로 3-(3- 히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 (실시예 10, 단계 1) 및 알릴 브롬화물로부터 제조되었고 더 정제하지 않고 사용되었다.

단계 2: 1-[3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 방법 A에 따라 커플링함으로써제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 378.5 [M + H].

단계 3: 1-[3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 6 시간후에 1-[3-(3-알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. MS: m/z 379.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.2 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5. 91 (m, 1H), 5.28 (dd, 18 Hz, 12 Hz, 2H), 4.82 (bm, 1H), 4.47 (bm, 1H), 4.22 (bm, 1H), 3.96 (m, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (t, 7 Hz, 2H), 2.70 (t, 7 Hz, 2H), 2.57 (bm, 1H), 2.37 (bm, 1H), 1.78 (m, 2H).

실시예 17

1-[3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 I에 따름으로써 3,4- 디메톡시-5-히드록시프로필벤조산 (실시예 10, 단계 1) 및 벤질 브롬화물로부터 68% 수율로 더 정제하지 않고 사용되었다.

단계 2: 1-[3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: 428.5 [M + H].

단계 3: 1-[3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-[3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5- 디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6 시간 후에 제조되었다. ESMS: 429.5 [M + H]. ¹H MR (300 MHz, CD₃0D): 7.25-7.33 (m, 5H), 7.18 (s, 1H}, 7.11 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45 (bm, 1H), 4.14 (bm, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (t, 7 Hz, 2H), 2.72 (t, 6.6 Hz, 2H), 2.57 (bm, 1H), 2.37 (bm, 1H), 1.78 (m, 2H).

실시예 18

1-[3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조산은 방법 H에 따름으로써 3-(3- 알릴옥시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 (실시예 16, 단계 1)으로부터 94% 수율로 제조되었다. 반응은 16시간동안 실온에서 수행되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 380.5 [M + H].

단계 3: 1-[3,4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필)벤조일]아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따라 6 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 381.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.48 (bm, 1H), 4.21 (bm, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.69 (bt, 2H), 2.59 (bm, 1H), 2.36 (bm, 1H), 1.82 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 0.92 (t, 7 Hz, 3H).

실시예 19

1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 교반된 디클로로메탄 (10 mL)에 Et2Zn (헥산중의 1.0 M, 10.0 mL, 10 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 결과의 용액을 그다음 3 분의 과정에 걸쳐서 첨가된 CH₂Cl₂ (5.0 mL)중의 TFA (0.77 mL, 10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 0℃에서 20분동안 교반한 후에 CH₂Cl₂ 중의 디요오도메탄 (0.80 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 20분 후에, CH₂C1₂ (5.0 mL)중의 3-알릴-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 30, 단계 1,1. 18 g, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응은 23℃로 데웠다. 50분 후에 반응은 0.1 N HCl (25 mL)를 첨가함으로써 식히고 그다음 헥산(100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 포화 NaHC0₃ (100 mL), H₂0 (100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고 MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중의 20% EtOAc를 사용하여, 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-시클로프로필메틸-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.96 g, 80% 수율)를 제공하였다.

단계 2: 3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조산은 3-시클로프로필메틸-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 E에 따름으로써 양적 수율로 제조되었고 더 정제없이 사용되었다.

단계 3: 1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조산을 반응시킴으로써 제조되었다. ESMS: m/z 334.4 [M + H].

단계 4: 1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따름으로써 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 335.4 [M + H]. ¹HNMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.26 (s, 1H), 7. 19 (s, 1H), 4.81 (bm, 1H), 4.49 (bm, 1H) 4.22 (bm, 1H), 3.86 (s, 3H), 3. 81 (s, 3H), 2.53 (bm, 3H), 2.36 (bm, 1H), 0.96 (bm, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).

실시예 20

1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 MeOH (37 mL) 중의 3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 (실시예 10, 단계 1,3. 53 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 천천히 트리메틸실릴디아조메탄 (TMSCHN2) (2.0 M, 37 mE, 73.5 mmol)을 5분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중 67% EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (2.76 g)를 제공하였다.

단계 2: -78℃에서 CH₂Cl₂ (30 mL)중의 염화 옥살릴 (1.34 mL, 15.4 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 디메틸 술폭시드(DMSO)(1.45 mL, 20.5 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 1 분의 과정에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 20분동안 교반한 후에 CH₂Cl₂ (10 mL)중의 3-(3-히드록시프로필)-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (1.30 g, 5.12 mmol)의 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음 트리에틸아민 (Et₃N)(5.7 mL, 10 eq.)으로 처리하였다. -78℃에서 20분 후에 반응은 실온으로 데웠다. 실온에서 30분동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1: 1 EtOAc : 헥산 (250 mL)으로 희석시키고, H₂0 (2 x 200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 그다음 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 위에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3, 4-디메톡시-5-(3-옥소프로필) 벤조산 메틸 에스테르 (1.20 g, 93%)를 제공하였다.

단계 3: 3-헥스-3-에닐-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 J에 따름으로써 3, 4-디메톡시-5-(3-옥소프로필) 벤조산 메틸 에스테르 및 프로필트리페닐포스포늄 브롬화물로부터 제조되었다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 63% 수율로 3-헥스-3-에닐-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다.

단계 4: 3-헥실-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 용매로서 EtOAc를 사용하여 3-헥스-3-에닐-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 2.5시간동안 수소 분위기 하에서 수행되었다. 양적 수율로 얻어진 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5 : 3-헥실-4,5-디메톡시벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-헥실-4,5- 디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었다. 얻어진 산은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6: 1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-헥실-4, 5-디메톡시벤조산을 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 364. 5 [M + H].

단계 7: 1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 365.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.80 (bm, 1H), 4.47 (bm, 1H) 4.19 (bm, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (bt, 3H), 2.35 (bm, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.31 (m, 6H), 0. 88 (t, 7 Hz, 3H).

실시예 21

1-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3, 4-디메톡시-5-펜트-3-에닐벤조산 메틸 에스테르는 방법 J에 따름으로써 3, 4-디메톡시-5-(3-옥소프로필) 벤조산 메틸 에스테르 (실시예 2a, 단계 2) 및 에틸트리페닐포스포늄 브롬화물로부터 제조되었다. 조 생성물은 용리제로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 37% 수율로 3,4-디메톡시-5-펜트-3-에닐벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다.

단계 2: 3, 4-디메톡시-5-펜틸벤조산 메틸 에스테르는 용매로서 EtOAc를 사용하여 방법 H에 따름으로써 3,4- 디메톡시-5-펜트-3-에닐벤조 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 2.5시간 동안 수소 분위기 하에서 수행되었다. 양적 수율로 얻어진 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 3,4-디메톡시-5-펜틸벤조산은 방법 E에 따름으로써 3,4-디메톡시-5- 펜틸벤조산 메틸 에스테르로부터 91 % 수율로 제조하였다. 산은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일)아제남-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3,4- 디메톡시-5-펜틸벤조익을 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z350. 4 [M + H].

단계 5: 1-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실 산 메틸 에스테르로부터 6 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 351.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.13 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 (bm, 1H) 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (m, 3H), 2.34 (bm, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.88 (t, 7 Hz, 3H).

실시예 22

1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산은 방법 E를 사용하여 3-알릴-4- 히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 2)로부터 제조하였다. 이 방법에서 LiOH는 NaOH으로 대체되었고 반응은 실온에서 18시간동안 수행되었다. 생성물은 에테르로 추출되었다. 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산과 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 305.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.0 (bs, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.81-5. 08 (m, 3H), 4.56 (bm, 1H), 4.35(bm, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 2.65 (bm, 1H), 2.4 (bm, 1H).

실시예 23

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 2-트리플루오로메톡시아니솔은 방법 C에 따름으로써 2-트리플루오로메톡시페놀로부터 78% 수율로 제조되었다. 메틸 요오드화물은 이 반응 알킬화제로서 사용되었고 반응은 실온에서 17시간동안 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 4-니트로-2-트리플루오로메톡시아니솔은 방법 K에 따라 2- 트리플루오로메톡시아니솔로부터 73% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용 하였다.

단계 3: 실온에서 MeOH (8. 0 mL) 중의 4-니트로-2-트리플루오로메톡시아니솔 (500 mg, 2.11 mmol) 교반된 용액에 수성 HCl 용액 (1.0 mL, 3.0 M)과 이어서 10% Pd/C (80 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 17시간동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 히드로클로라이드 염 (500 mg)으로서 4-아미노-2-트리플루오로메톡시아니솔을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 4-요오도-2-트리플루오로메톡시아니솔은 방법 L에 따름으로써 4-아미노-2- 트리플루오로메톡시아니솔로부터 제조되었다. 조 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔) 75% 수율로 4-요오도-2-트리플루오로메톡시아니솔을 제공하였다.

단계 5: 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조산은 방법 M에 따름으로써 4-요오도-2-트리플루오로메톡시아니솔로부터 제조되었다. 결과의 조 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제되어 59% 수율로 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조산을 제공하였다.

단계 6: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS:m/z 334.4 [M + H].

단계 7: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 335.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.70 (d, 8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, 8Hz, 1H), 4. 81 (m, 1H), 4. 47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.36 (m, 1H).

실시예 24

1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 용매로서 DCM를 사용하여 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-알릴벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 261.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 5.84 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4. 36(m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3. 35 (d, 6. 3 Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.28 (m, 1H).

실시예 25

1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 24, 단계 1)로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 4시간동안 수행되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 263.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD30D): 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 4.72 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.54 (t, 7.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.84 (t, 7.5 Hz, 3H).

실시예 26

1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록 시아미드의 제조

단계 1: 1-알릴옥시-2-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 C에 따름으로써 2- 트리플루오로메톡시페놀로부터 양적 수율로 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-알릴옥시-4-니트로-2-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 K에 따라서1-알릴옥시-2-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조되었다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 42% 수율로 1-알릴옥시-4-니트로-2-트리플루오로메톡시벤젠을 제조하였다.

단계 3: 90℃에서 EtOH (30. 0 mL) 및 H₂0 (15.0 mL)중의 NH₄C1 (3.3 g, 61.7 mmol)의 용액에, THF (5.0 mL)중의 1-알릴옥시-4-니트로-2-트리플루오로메톡시벤젠 (1.6 g, 6.08 mmol)의 용액과 이어서 5분 간격으로 두 부분으로 철(1. 42 g, 17.9 mmol, 3.0 equi)을 첨가하였다. 결과의 현탁액을 2시간동안 90℃에서 교반하고 그다음 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여과액은 H₂0로 희석시키고 EtOAc (3 x 70 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 수성 Na₂C0₃ (2 x 100 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4- 알릴옥시-3-트리플루오로메톡시아닐린 (1.6 g)을 제공 하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 이어지는 단계에서 사용되었다.

단계 4: 1-알릴옥시-4-요오도-2-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 L에 따라 4- 알릴옥시-3-트리플루오로메톡시아닐린으로부터 제조되었다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 78% 수율로 1-알릴옥시-4-요오도-2-트리플루오로메톡시벤젠 을 수득하였다.

단계 5: 4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조산은 방법 M에 따름으로써 1-알릴옥시- 4-요오도-2-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조하였다. 잔류물은 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조산을 67% 수율로 제공하였다.

단계 6: 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 360. 3 [M + H].

단계 7: 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 5시간후에 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS : m/z 361 ; 4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.63 (m, 2H), 7.20 (d, 6Hz, 1H), 6.05 (m, 2H), 4.87-5. 45 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.35 (m, 1H).

실시예 27

1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 DCM (100 mL) 중의 아제티딘-2R-카르복실산 (5g, 49.5 mmol)의 교반된 현탁액에 Et3N (8.3 mL)과 이어서 DCM (10 mL) 중의 용액 Boc₂O (12.5 mL)을 10분의 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 3시간동안 0℃에서 교반을 계속하였고 그다음 포화 수성 시트르산 용액 (25 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 분리시키고, 식염수 (50 mL), 물 (50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물 (10.4 g)을 얻었다.

단계 2: 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 방법 F에 따름으로써 Boc-보호된 아제티딘-2R-카르복실산으로부터 제조되었다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (그래디언트, 100% 헥산, 50% 헥산/EtOAc, 그다음 75% EtOAc/헥산) 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 양적 수율로 제공하였다.

단계 3: 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.37 g, 4.47 mmol)에 0℃에서 염화메틸렌 (40 mL)중의 30% TFA 용액을 첨가하였고 반응을 그 온도에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 데우 고 또다른 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 원하는 생성물 (1.76 g)을 산출하였다.

단계 4: 1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드는 방법 A에 따라 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘 트리플루오로아세트산염을 m-트리플루오로메틸벤조산과 커플링함으로써 제조하였다. 잔류물은 크로마토그래피하여 (헥산 중에 0 내지 75% EtOAc의 그래디언트) 1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드를 양적 수율로 수득하였다. ESMS: m/z 379. 3 [M + H].

단계 5: 1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드로부터 방법 H에 따라서 제조되었다. 이 조 생성물은 예비 HPLC에 의해 정제하여 (0. 1% TFA중의 H₂O/아세토니트릴) 1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드를 제공하였다. ESMS: m/z 289.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD30D) : 7.63-7. 98 (m, 4H), 4. 82 (bm, 1H), 4.44 (m, 1H) 4.21 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H).

실시예 28

1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드 록시아미드의 제조

단계 1: 3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조산은 방법 I에 따름으로써 3-(3- 히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 (실시예 10, 단계 1) 및 메틸 요오드화물로부터 69% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드는 방법 A에 따라 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘 트리플루오로아세트산염 (실시예 27, 단계 3)과 3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 잔류물은 크로마토그래피하여(헥산중에 그래디언트 0 내지 75% EtOAc) 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드를 45% 수율로 얻었다. ESMS: tWz 443.5 [M + H].

단계 3: 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 H에 따름으로써 1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 벤질옥시아미드로부터 제조되었다. 생성물은 예비 HPLC에 의해 정제하여 (0.1% TFA 중의 H₂0/아세토니트릴) 1-[3, 4-디메톡시-5-(3- 메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드를 제공하였다. ESMS : m/z 353.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.17 (s, 1H), 7. 11 (s, 1H), 4.78 (bm, 1H), 4.47 (bm, 1H), 4.20 (bm, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (t, 6. 3 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.67 (t, 7. 5 Hz, 2H), 2.57 (bm, 1H), 2.35 (bm, 1H), 1.81 (m, 2H).

실시예 29

1-[3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 I에 따름으로써 3-(3- 히드록시프로필)-4,5-디메톡시벤조산 (실시예 10, 단계 1) 및 에틸 브롬화물로부터 72% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-[3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일l아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드는 방법 A에 따라 2R-벤질옥시카르바모일아제티딘 트리플루오로아세트산염 (실시예 27, 단계 3)과 3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산중의 그래디언트 0 내지 75% EtOAc)하여 1-[3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드를 22% 수율로 얻었다. ESMS: m/z 457.5 [M + H].

단계 3: 1-[3-(3-에톡시프로필-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 H에 따름으로써 1-[3-(3-에톡시프로필-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 벤질옥시아미드로부터 제조되었다. 생성물은 예비 HPLC(0. 1% TFA중의 H₂0/아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-[3-(3-에톡시프로필-4, 5- 디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드를 제공하였다. ESMS: m/z 367.5 [M + H]. 1H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.80 (bm, 1H), 4.49 (bm, 1H), 4.22 (bm, 1H), 3. 85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 2.68 (t, 7.2 Hz, 2H), 2.59 (bm, 1H), 2. 37 (bm, 1H), 1. 82 (m, 2H), 1.17 (t, 7 Hz, 3H).

실시예 30

1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 3-알릴-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르는 알킬화제로서 메틸 요오드화물을 사용하여 방법 C에 따름으로써 3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 2)로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 16시간동안 수행되었고 조 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(96% 수율).

단계 2: 3-알릴-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-알릴-4, 5- 디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었고 더 정제하지 않고 사용되었다.

단계 3: 1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3- 알릴-4,5-디메톡시벤조산을 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 320.4 [M + H].

단계 4: 1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 321. 5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5. 05 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.79 (bm, 1H), 4.45 (bm, 1H), 4.18 (bm, 1H), 3.86 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.54 (bm, 1H), 2.34 (bm, 1H).

실시예 31

1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드으 제조

단계 1: 3-부트-3-에닐-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 J에 따름으로써 3, 4-디메톡시-5-(3-옥소프로필) 벤조산 메틸 에스테르 (실시예 20, 단계 2) 및 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물로부터 29% 수율로 제조되었다.

단계 2: 3-부틸-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 3-부트-3-에닐-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 93% 수율로 제조되었다.

단계 3: 3-부틸-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-부틸-4,5- 디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 85% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 237.1 [M-H].

단계 4: 1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 3- 부틸-4,5-디메톡시벤조산과 반응시킴으로써 제조되었다. ESMS: m/z 336.5 [M + H].

단계 5 : 1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 4시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 337. 5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 7.08 (bs, 1H), 7. 00 (bs, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.82-2. 43 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1. 36 (m, 2H), 0.92 (t, 7.5 Hz, 3H).

실시예 32

1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 CHCl₃ (170 mL)중의 2, 3-디메톡시벤즈알데히드 (20.0 g, 120 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, CHCl₃ (30 mL) 중의 브롬의 용액(8.0 mL, 155 mmol, 1.29 eq.)을 1시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 2시간동안 0℃에서 교반한 후에 반응을 실온까지 데우고 20시간 더 교반하고, 그다음 Et₂0 (1 L)으로 희석하였다. 유기 용액을 H₂0 (2 x 500 mL), 포화 수성 NaHC0₃ (4 x 500 mL), 식염수 (2 x 500 mL)로 연속적으로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 그다음 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중 15% EtOAc을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (21 g)의 원하는 브롬화물을 황색 고체로서 제공하였다. 생성물은 고온 헥산(300 mL)으로부터 재결정화에 의해 더 정제하여 5-브로모-2,3- 디메톡시벤즈알데히드 (18 g, 61%)를 제공하였다.

단계 2: THF (1. 0 M, 100 mL, 100 mmol)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 용액에 활성화 4 Å 분자 체 (분말, 80 g)을 첨가하고 16시간동안 교반하였다. 그후 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, THF (50 mL + 50 mL flush)중의 알데히드 및 2,2, 2- 트리플루오로에틸디페닐포스핀 옥사이드(Kobayashi, T. et al. J. Org. Chem. 2002,67, 3156-3159 ; 5.50 g, 19 mmol)의 용액(2.45 g, 10 mmol) 을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 0℃에서 90분 후에 반응을 실온까지 데우고 2 시간 더 교반하고, 그다음 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc (500 mL)으로 세척하였다. 조합된 여과액을 H₂0 (300 mL), 식염수 (300 mL)으로 세척되었고, MgS0₄상에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중 15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1, 2-디메톡시-3-(3, 3,3-트리플루오로프로페닐) 벤젠 (865 mg, 28%)을, E/Z 이성질체의 혼합물로서 공급하였다.

단계 3: 3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로페닐) 벤조산은 방법 M에 따름으로써 5-브로모-1, 2-디메톡시-3-(3, 3,3-트리플루오로프로페닐)벤젠으로부터 70% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 275.3 [M-H].

단계 4: 3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 벤조산은 3, 4-디메톡시-5-(3, 3,3-트리플루오로프로페닐) 벤조산으로부터 방법 H에 따름으로써 88%수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 1.5시간동안 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 277.4 [M-H].

단계 5: 1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 4-디메톡시-5-(3, 3,3-트리플루오로프로필) 벤조산을 반응시킴으로써 방법 A에 따라 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 376.4 [M + H].

단계 6: 1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3,3-트리플루오로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 4.5 시간 후에 1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 377.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7. 15 (bs, 1H), 6.98 (bs, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.78-3. 03 (m, 3H), 2.26-2. 59 (m, 3H).

실시예 33

1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (20 mL) 중의 3-알릴-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 30, 단계 1,1. 0 g, 9.24 mmol)의 교반된 용액에 O_S0₄ (0.54 mL, 0.042 mmol)를 첨가하고 5분동안 질소 분위기 하에서 계속해서 교반하였다. 여기에 옥손 (104 g, 16.9 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. Na₂SO₃ 용액을 첨가하였다. 수성 층은 EtOAc으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 1 N 수성 HCl, 식염수로 세척하고, Na₂S0₄위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔류물은 EtOAc/헥산s/MeOH (30: 65: 5)을 사용하여 크로마토그래피하여(실리카 겔 칼럼) 산 (0.6 g, 60% 수율)을 수득하였다. 상기로부터 얻어진, 산의 교반된 용액에(2.54 g, 10 mmol), 염화 옥살릴 (3.4 mL, 10 mmo)을 첨가하고 이어서 DMF의 방울을 첨가하고 반응 혼합물을 14시간동안 계속해서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 고진공하에서 건조시켰다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 건조 THF (5.0 mL)중의 단계 1 (350 mg, 1.28 mmol)로부터 얻어진 염화아실의 교반된 용액에, N₂ 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시키고 그다음 N, N-디메틸아민 (2.57 mL, 5.13 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온으로 데우고 3시간동안 교반하하였다. THF를 진공하에서 제거시키고 잔류물은 에테르로 용해시켰다. Et₂O 층은 포화 수성 NaHC0₃ 수용액으로 세척하였고, 무수 Na₂S0₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 3-디메틸카르바모일메틸-4,5- 디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.31 g, 86%)을 제공하였다.

단계 3: 3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조산은 3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 E에 따름으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3-디메틸카르바모일메틸-4,5-디메톡시벤조산과 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5- 디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 1.5시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 366.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2. 98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).

실시예 34

1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 의 제조

단계 1: 3,5-디브로모-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 알킬화제로서 메틸 요오드화물을 사용하여 방법 C에 따름으로써 3,5- 디브로모-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3,5-디브로모-4-메톡시벤조산은 방법 E에 따름으로써 3,5-디브로모-4- 메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 99% 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3,5-디브로모-4-메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 408.1 [M + H].

단계 4: 1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 407.1 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7. 87 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).

실시예 35

1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 실온에서 CH₃CN (800 mL)중의 3-요오도-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (25.0 g, 85.6 mmol)의 교반된 용액에, H₂0 (135 mL)중의 술팜산(10.65 g, 109 mmol)의 용액을 첨가하였다. 여기에, H₂0 (135 mL)중의 NaClO₂ (12.65 g, 112 mmol)의 용액을 20분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 30분 더 교반한 후에 용매를 진공에서 제거하였다. 반응은 1.0M 수성 HCl(700 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (600 mL)로 세척하고, Na₂S0₄위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3,4- 디메톡시-5-요오도벤조산 (26 g)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-요오도-4,5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 406.4 [M + H].

단계 3: 1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록 시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 407. 3 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.63 (bs, 1H), 7.29 (bs, 1H), 4. 77 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).

실시예 36

1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 CH₂C1₂ (20 mL)중의 3-(3-히드록시프로필-4, 5-디메톡시) 벤조산 메틸 에스테르 (실시예 20, 단계 1,1. 30 g, 5.12 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2.14 mL, 15.4 mmol)과 이어서 염화 메탄술포닐 (0.58 mL, 7.68 mmol)을 첨가하였다. 60 분 후에 반응 혼합물을 실리카 겔의 칼럼 위에 직접적으로 로딩하고 용리제로서 1: 1 EtOAc: 헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 원하는 메실레이트 (1.66 g, 98%)를 제공하였다. 상기로부터, 메실레이트의 교반된 용액에, 실온에서 THF (5. 0 mL)중의 (435 mg, 1.31 mmol)에 TBAF (THF 중의 1.0 M, 2.60 mL, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 첨가후에, 반응은 30분동안 가열하여 환류시키고 그다음 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 그다음 EtaO (100 mL)으로 희석시키고, H₂0 (100 mL), 포화 수성 NH₄Cl (100 mL), 식염수 (100 mL)으로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중 15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (214 mg)을 제공하였다.

단계 2: 3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-(3-플루오로프로필)-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르으로부터으로부터 제조하였고 생성물은 이어지는 단계에서 더 정제하지 않고 사용되었다.

단계 3: 1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 340.5 [M + H].

단계 4: 1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 341.4 [M + H]. tH NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.13 (bs, 1H), 7. 01 (bs, 1H), 5.02 (m, 1H), 4. 18-4. 55 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3. 87 (s, 3H), 2.71-2. 87 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.88-2. 05 (m, 2H).

실시예 37

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3- 트리플루오로메틸티오벤조산을 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 320.3 [M + H].

단계 2: 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르으로부터 4시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 321.3 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.90 (bs, 1H), 7. 75 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2. 75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H).

실시예 38

1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 의 제조

단계 1: 1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4- 트리플루오로메틸티오벤조산을 반응시킴으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 320.3 [M+H].

단계 2: 1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 321.2 [M + H]. tH NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.68 (q, 7.2 Hz, 4H), 5.08 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4. 27 (m, 1H), 2. 85 (m, 1H), 2.55 (m, 1H).

실시예 39

1-(3-트리플루오로메탄술피닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 23℃에서 CH₂Cl₂ (3.0 mL)중의 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드 (실시예 37, 단계 2,65 mg, 0.20 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (m-CPBA) (시중의 77% max, 70 mg)을 첨가하였다. 3시간 후에, 더많은 m-CPBA (70 mg)을 첨가하였다. 교반한 후에 45분 동안, 용액을 농축시키고 조 생성물 예비 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-트리플루오로메탄술피닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드(19 mg)를 제공하였다. ESMS: m/z 337.3 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 8.08 (bs, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H).

실시예 40

1-(3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 2-알릴-4-니트로-6-트리플루오로메톡시페놀은 방법 D에 따라서 1-알릴옥시-4- 니트로-2-트리플루오로메톡시벤젠 (실시예 26, 단계 2)으로부터 제조되엇다. 반응은 17시간동안 수행되었다. 잔류물은 용리제로서 EtOAc: 헥산 (0-20%)을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-알릴- 4-니트로-6-트리플루오로메톡시페놀을 70% 수율로 제공하였다.

단계 2: 1-알릴-2-메톡시-5-니트로-3-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 C에 따름으로써 2-알릴-4-니트로-6-트리플루오로메톡시페놀 및 메틸 요오드화물로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 17시간동안 수행하였다. 잔류물은 용리제로서 EtOAc: 헥산 (0-5%)을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-알릴-2- 메톡시-5-니트로-3-트리플루오로메톡시벤젠을 52% 수율로 제공하였다.

단계 3: 실온에서 MeOH (26 mL)중의 1-알릴-2-메톡시-5-니트로-3- 트리플루오로메톡시벤젠 (1.9 g, 6.86 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 수성 HCl 용액 (3.4 mL, 3.0 M)과 이어서 10% Pd/C (256 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 17시간동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시페닐아민 히드로클로라이드 (1.6 g)를 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 5-요오도-2-메톡시-l-프로필-3-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 L을 따름으로써 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시아닐린 히드로클로라이드 염으로부터 제조되었다. 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 5-요오도-2-메톡시-1-프로필-3- 트리플루오로메톡시벤젠 71% 수율을 수득하였다.

단계 5: 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시벤조산은 방법 M에 따름으로써 5-요오도-2-메톡시-1-프로필-3-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조되었다. 잔류물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-3-프로필-5- 트리플루오로메톡시벤조산을 양적 수율로 제공하였다.

단계 6 : 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시벤조산을 방법 A에 따라 커플링함으로써 제조되엇고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 376.3 [M + H].

단계 7 : 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-메톡시-3-프로필-5- 트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 377.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (t, 7.5 Hz, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.934 (t, 7.2 Hz, 3H).

실시예 41

1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 실온에서 CH₃CN (192 mL)중의의 3-브로모-4, 5-디메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 20.5 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, H₂0 (32 mL)중의 술팜산(2.55 g, 26.3 mmol)의 용액과 이어서 H₂O (32 mL)중의 NaC10₂ (3.03 g, 26.8 mmol, 1.3 eq.)의 용액을 20분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 1.0 M 수성 HCl (300 mL)에서 용해시키고 EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-브로모-4,5- 디메톡시벤조산 (5.0 g)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-브로모-4,5-디메톡시벤조산을 방법 A에 따라 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용되었다. ESMS: m/z 359.2 [M + H].

단계 3: 1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 358. 2 [M-H].1H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H).

실시예 42

1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 실온에서 Et₃N (40 mL)과 벤젠 (40 mL)의 혼합물중의 3-요오도-4, 5-디메톡시벤조산 (6.16 g, 20.0 mmol)의 교반된 용액에, CuI (380 mg, 2 mmol), Pd(PPh₃)₄ (462 mg, 0.4 mmol) 및 (트리메틸실릴) 아세틸렌 (3.4 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 3일동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물 은 1 N HCl 수용액 (300 mL)으로 희석시키고 그다음 EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3, 4-디메톡시-5-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조산 (5.6 g)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 0℃에서 THF (115 mL)중의 3, 4-디메톡시-5-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조산 (5.56 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, TBAF (THF중의 1. 0 M 용액, 30 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 결과의 용액 교반하고 0℃에서 30분동안, 그다음 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액 (200 mL)으로 희석시키고, EtOAc (3 x 70 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고, 진 공에서 농축시켜 3-에티닐-4,5-디메톡시벤조산 (4.0 g)을 수득하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-에티닐-4,5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조하였고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용되었다.

단계 4: 1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 303.1 [M-H]. lH NMR (300 MHz, CD30D) : 7.32 (bs, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2. 58 (m, 1H), 2. 35 (m, 1H).

실시예 43

1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 실온에서 Et3N (80 mL)과 벤젠 (80 mL)의 혼합물 중의 3-요오도-4, 5-디메톡시벤조산 (12. 32 g, 40.0 mmol)의 교반된 용액에 CuI (760 mg, 4 mmol)와 이어서 Pd(PPh₃)₄ (924 mg, 0.8 mmol, 0.02 eq.)을 첨가하였다. 2일동안 프로핀 분위기 (벌룬) 하에서 실온에서 교반한 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl 수용액 (300 mL)중에 현탁시키고 그다음 EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켜 3, 4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조산 (9.7 g)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조산을 커플링함으로써 제조하였고 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 317. 3 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.25 (bs, 2H), 7.09 (bs, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2. 58 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).

실시예 44

1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 CH₂Cl₂ (40 mL) 중의 4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (실시예 1, 단계 3,1. 5 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에, 2, 6-루티딘 (0.93 mL, 8.04 mmol), 이어서 트리플루오로메탄술폰 무수물 (1.35 mL, 8. 02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 여기에 1N HCl 수용액 (150 mL)을 첨가하고 결과의 현탁액을 CH₂C1₂ (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (100 mL)으로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔류물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3- 메톡시-5-프로필-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g)을 제공하였다.

단계 2: 3-메톡시-5-프로필-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.8 mmol), Pd(OAc)₂ (31 mg, 0.138 mmol) 및 1, 1'-비스-(디페닐포스피노) 페로센 (155 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에, 실온에서 DMF (20 mL)을 첨가하고, 그다음 Et3N (1.17 mL, 8.4 mmol) 이어서 포름산 (0.21 mL, 5. 6 mmol)을 첨가하였 다. 결과의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃ 용액 (150 mL)으로 희석시키고 그다음 EtOAc (3 x 70 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 잔류물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3- 메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (0.56 g)을 제공하였다.

단계 3: 3-메톡시-5-프로필벤조산은 방법 E에 따라서 3-메톡시-5- 프로필벤조산 메틸 에스테르으로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 20시간동안 수행하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다

단계 4: 1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3- 메톡시-5-프로필벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 291.1 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 7.06 (s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.89(bs, 2H), 4.78(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.79 (s,3H), 2.59(m, 3H), 2.35(m, 1H), 1.63(m, 2H), 0.96(t, 3H).

실시예 45

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (160 mL) 중의 3-히드록시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 54.95 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 작은 부분으로 NaH (미네랄 오일중의2.32 g, 58 mmol, 60% )를 첨가하였다. 결과의 혼합물 교반하고 실온에서 30분동안 그다음 얼음 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디메틸티오카르보닐 클로라이드 (7.5 g, 60.7 mmol, 1. 1 equi)를 한 부분으로 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 그다음 75℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 17시간동안 교반하고, 그다음 물 (1500 mL)로 희석시키고 에틸 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (500 mL)로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-디메틸티오카르바모일옥시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다.

단계 2: 페닐 에테르 (150 mL)중의 3-디메틸티오카르바모일옥시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (5.6 g, 20.8 mmol)의 교반된 용액을 가열하여 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제시켜 3- 디메틸카르바모일티오-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (4.13 g)을 제공하였다.

단계 3: THF (10 mL)중의 3-디메틸카르바모일티오-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (530 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액에, MeONa (10 mL, MeOH중의 0.5 M 용액 )를 첨가하였다. 결과의 혼합물은 가열하여 3시간동안 환류시키고 그다음 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-메르캅토-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.42 g)를 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: DMF (5.0 mL) 중의 3-메르캅토-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.42 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 작은 부분으로 NaH (미네랄 오일중의 102 mg, 2.55 mmol, 60% )를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 그다음 CF₃I 가스로 꽉 찬 벌룬으로 채웠다. 반응을 실온에서 30분동안 교반하고 그다음 70℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-3- 트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르 (0.33 g)을 제공하였다.

단계 5: 4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조산은 방법 E에 따라서 4- 메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 실온에 서 20시간동안 수행되엇고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 7: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 349.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.98 (s, 1H), 7.88 (bd, , J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4. 48 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2. 37 (m, 1H).

실시예 46

1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조일] -아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (15 mL) 중의 3-메르캅토벤조산 메틸 에스테르 (2.32 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일중의 60% 분산, 608 mg, 15.2 mmol)을 작은 부분으로 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 그리고 실온에서 30분 더 교반한 후에, 퍼플루오로이소프로필 요오드화물 (2.16 mL, 15.2 mmol, 1.1) 을 반응에 첨가하였다. 첨가후에, 반응을 10분 동안 실온에서 교반하고 그다음 60℃로 가열하였다. 90분 후에 60℃에서 반응은 실온까지 냉각시켰고, 에틸 에테르 (150 mL)으로 희석시키고, 식염수 (2 x 200 mL), 포화 수성 NaHC0₃ (200 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 그후 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산중의 5% EtOAc를 사용하는 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조산 메틸 에스테르 (3.13 g)을 수득하였다.

단계 2: 3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되엇고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 321.1 [M-H].

단계 3: 1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라서 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조산을 반응시킴으로써 제조되었다. ESMS: m/z 420.1 [M +H].

단계 4 : 1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 5시간후에 1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1- 트리플루오로메틸에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS : m/z 421.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7. 88 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7. 77 (bs, 1H), 7.50 (t, 7.5 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2. 82 (m, 1H), 2.58 (m, 1H).

실시예 47

1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (200 mL)중의 3,5-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 59.5 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일중의 60% 분산, 5.00 g, 125 mmol, 2.1 eq.)를 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 그다음 실온으로 데웠다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그다음 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (14.7 g, 119 mmol)를 첨가하였다. 첨가후에, 반응을 45분 동안 0℃에서, 그다음 30분동안 실온에서 교반하고, 그다음 80℃로 가열하였다. 80℃에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 그다음 1% 수성 KOH (500 mL)에 첨가되었다. 결과의 혼합물을 에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H₂0 (500 mL), 식염수 (300 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3, 5-비스-디메틸티오카르바모일옥시벤조산 메틸 에스테르 (13.0 g)을 제공하였다. 이 물질은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3, 5-비스-디메틸티오카르바모일옥시벤조산 메틸 에스테르 (3.2 g)는 진공하에서 200℃에서 18 시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에, 생성물을 용리제로서 헥산중의 67% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3, 5-비스-디메틸카르바모일티오벤조산 메틸 에스테르 (1.46 g)를 제공하였다.

단계 3: THF (10 mL)중의 3, 5-비스-디메틸카르바모일티오벤조산 메틸 에스테르 (445 mg, 1. 30 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 MeONa (0.5 M in MeOH, 10.0 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응은 3시간동안 환류시키고, 그다음 실온까지 냉각시키고, 1.0 N HCl 수용액 (100 mL)에 첨가시켰다. 결과의 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3,5-디메르캅토벤조산 메틸 에스테르 (220 mg)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4 : DMF (10 mL) 중의 3,5-디메르캅토벤조산 메틸 에스테르 (220 mg, 1. 1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaH (미네랄 오일중의 60% 분산, 132 mg, 3.3 mmol, 3 eq.)을 작은 부분으로 첨가하였다. 40분동안 실온에서 교반한 후에, 반응 용기를 30초동안 비우고, (바늘에서 펌프까지) 그다음 트리플루오로메틸 요오드화물 가스 (벌룬)으로 진공을 깨뜨렸다. 반응을 20분동안 실온에서 교반한 다음 60℃로 가열하였다. 60℃에서 60분 후에 반응을 실온까지 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL)으로 희석시키고, 1 N HCl 수용액 (100 mL), 식염수 (50 mL)으로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다. 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조산은 방법 E에 따름으로써 3,5-비스- 트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않았다.

단계 6: 1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라서 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조산을 반응시킴으로써 제조되었다.

단계 7: 1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 421.0 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 8.05 (bs, 1H), 8.03 (bs, 2H), 5.03 (dd, 6.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, 9.0 Hz, 15 Hz, 1H), 4.19 (dd, 8.4 Hz, 15 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H).

실시예 48

단계 1: DMF (200 mL)중의 3,5-디히드록시벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 59.5 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaH (미네랄 오일중의 60% 분산 , 2.62 g, 65.4 mmol)를 작은 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 그다음 실온으로 데웠다. 1시간후에 실온에서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그다음 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (7.35 g, 59.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가후에, 반응을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 실온에서 30분동안 교반하고 그다음 80℃로 가열하였다. 2시간후에 80℃에서 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 그다음 1 N HCl 수용액 (500 mL)에 첨가되었다. 결과의 혼합물을 에틸 에테르 (500 mL)로 추출하였다.

유기 층은 Ha0 (300 mL), 식염수 (150 mL)으로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 3-디메틸티오카르바밀옥시-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르는 용리제로서 헥산중의 50% EtOAc를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 원치않는 비스-부가생성물로부터 분리되었다. 얻어진 물질(2.37 g)은 미반응 3,5- 디히드록시벤조산 메틸 에스테르으로 오염시켰고 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: DMF (30 mL)중의 3-디메틸티오카르바밀옥시-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (2.37 g, 불순한)의 교반된 용액에 실온에서 K₂CO₃ (3.85 g, 27.9 mmol)와, 이어서 요오도메탄 (1.16 mL, 18.6 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간동안 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL)와 H₂0 (200 mL) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하였고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산중의 33% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-디메틸티오카르바밀옥시-5- 메톡시벤조산 메틸 에스테르 (1.30 g, 4.83 mmol)를 산출하였다.

단계 3: 3-디메틸카르바밀옥시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 질소 분위기 하에서 240℃에서 4시간동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후에 생성물을 용리제로서 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-디메틸카르바밀티오-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (77% 수율)를 제공하였다.

단계 4: THF (10 mL)중의 3-디메틸카르바밀티오-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.86 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 MeONa (MeOH중의 0.5 M, 10.0 mL, 5.0 mmol, 2.69 eq.)를 첨가하였다. 반응은 2시간동안 환류하엿고, 그다음 실온까지 냉각시키고 1.0 N HCl 수용액 (150 mL)에 첨가하였다. 결과의 혼합물은 EtOAc/헥산 (1: 1,150 mL)로 추출하였다. 유기 층은 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-메르캅토-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0. 365 g)를 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: DMF (15 mL) 중의 3-메르캅토-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (360 mg, 1. 82 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (60% 분산 미네랄 오일중의, 87 mg, 2.18 mmol, 1.2 eq.)를 작은 부분으로 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반한 후에 , 그다음 실온에서 40분 더 교반하고, 반응 용기를 비우고 (60 초, 바늘에서 펌프) 그다음 트리플루오로메틸 요오드화물 가스 (벌룬)으로 진공을 깨뜨렸다. 이것을 5분 동안 실온에서 교반하고 그다음 100℃까지 가열하였다. 2시간 후에 100 ℃에서 반응은 실온까지 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 수용액 (100 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 다축시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3- 메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르 (160 mg)를 제공하였다.

단계 6: 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산은 방법 E에 따름으로써 3- 메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 251.3 [M-H].

단계 7: 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라서 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산과 반응시킴으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 8: 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 349.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.40 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 5.01 (dd, 6.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, 9.0 Hz, 15 Hz, 1H), 4.17 (dd, 8.4 Hz, 15 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (m, 1H).

실시예 49

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-알릴옥시벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라 4- 히드록시벤조산 메틸 에스테르를 알릴 브롬화물과 반응시킴으로써 91% 수율로 제조하였다. 반응은 실온에서 16시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3-알릴-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르는 방법 D에 따라서 4- 알릴옥시벤조산 메틸 에스테르로부터 90% 수율로 제조되었다. 반응은 200℃에서 2일동안 순수하게 수행되었다. 결과의 생성물은 실리카 겔의 패드를 통해서 통과시키고 EtOAc중의 30% 헥산으로 용출시켰다.

단계 3: 3-알릴-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 알킬화제로서 메틸 요오드화물을 사용하여 3-알릴-4- 히드록시벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 4-메톡시-3-프로필벤조산 메틸 에스테르는 방법 H로부터 대응하는 3-알릴-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 이 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: TFA (15 mL)중의 NaN0₃ (0. 82 g, 9.62 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 4-메톡시-3-프로필벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 9.62 mmol)을 첨가하였다. 45분 후에 반응을 실온까지 데웠다. 이틀동안 더 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (200 mL)으로 희석하고, H₂0 (3 x 100 mL), 포화 수성 NaHC0₃ 용액 (2 x 100 mL), 식염수 (50 mL)으로 세척하고, MgS0₄위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.

생성물을 용리제로서 헥산중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-3-니트로-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (2.20 g)를 제공하였다.

단계 6: MeOH (70 mL)중의 4-메톡시-3-니트로-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (2.20 g, 8.70 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 3.0 N HCl 수용액 (4.5 mL, 13.5 mmol)과 이어서 Pd/C (10중량%, 500 mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물은 60 초동안 (바늘에서 펌프까지) 비우고 그다음 H₂ 가스 (벌룬)으로 진공을 깨뜨렸다. 4일동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH (150 mL)으로 세척하였다. 조합된 여과액을 진공에서 농축시켜 잔류물은 용리제로서 헥산중의 25% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 고온 EtOAc으로부터의 재결정화는 순수한 3-아미노- 4-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (1. 47 g)을 제공하였다.

단계 7: 디옥산 (20 mL) 및 H₂0중의 3-아미노-4-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (1.47 g, 5.65 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 H₂S0₄ (농축됨, 0.80 mL)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 용액 H₂0 (5.6 mL)중의 NaN0₂ (400 mg)로 5분의 시간에 걸쳐서 적가함으로써 처리하였다. -10℃에서 30분 더 교반한 후에, 반응은 0℃로 데웠다. 0℃에서 30분 더 교반한 후에 반응 혼합물을 H₂0 (20 mL) 중의 EtOCS₂K (1.80 g, 2 eq.) 얼음냉각 용액 위로 부엇다. 이동한것은 Ha0 세척 (10 mL)으로 정확하게 양을 평가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 데우고 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출하기 전에 30분 더 교반시켰다. 유기 층은 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산중 20% EtOAc을 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-에톡시티오카르보닐티오-4-메톡시-5- 프로필벤조산 메틸 에스테르를 제공하였다. ESMS: m/z 351. 1 [M + Na].

단계 8: THF (13 mL) 중의 3-에톡시티오카르보닐티오-4-메톡시-5- 프로필벤조산 메틸 에스테르 (720 mg, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 MeONa (0.5 M in MeOH, 13 mL, 6.5 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 분 동안 환류시켰다. 그다음 실온까지 냉각시키고 1 N HCl 수용액 (100 mL)에 첨가하였다. 결과의 혼합물은 EtOAc/헥산 (1 : 1, 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층은 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-메르캅토-4- 메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (0.55 g)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 9: DMF (15 mL)중의 3-메르캅토-4-메톡시-5-프로필벤조산 메틸 에스테르 (550 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 작은 부분으로 NaH (60% 분산 미네랄 오일중의, 110 mg, 2.75 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 그다음 35분 동안 더 실온에서 교반한 후에, 반응 용기를 비우고 (60 초, 바늘에서 펌프) 그다음 트리플루오로메틸 요오드화물 가스(벌룬)로 진공을 깨뜨렸다. 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 그다음 70℃로 가열하였다. 70℃에서 65분 후에 반응은 실온까지 냉각시키고, EtOAc/헥산 (100 mL)으로 희석시키고, 1.0 N HCl 수용액 (100 mL), 식염수 (50 mL)으로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 용리제로서 헥산중 20% EtOAc을 사용하여 실리카 겔에서플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르 (60 mg)을 제공하였다.

단계 10: 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조산은 방법 E에 따름으로써 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르로부터 양적 수율로 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 293.2 [M - H].

단계 11: 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라서 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조산을 반응시킴으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 392.3 [M + H].

단계 12: 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-메톡시-3-프로필-5- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 415.2 [M + Na]. lH NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7. 83 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 4. 83 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.69 (t, 7. 8 Hz, 2H), 2.60 (m, 1H), 2. 37 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 0.96 (t, 7.2 Hz, 3H).

실시예 50

1-[3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: Et₂0 (20 mL)중의 5-브로모-2,3-디메톡시벤즈알데히드 (실시예 32, 단계 1,1. 50 g, 5.30 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 EtMgBr (9.10 mL, 7. 30 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하고 반응은 실온으로 데우고 5시간동안 교반하였다. 반응은 포화 수성 NH₄C1으로 식히고, Et₂O으로 추출하고, Na₂S0₄ 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물 (96%)을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: DCM (10 mL)중의 1-(5-브로모-2, 3-디메톡시페닐) 프로판-1-올 (400 mg, 1.45 mmol) 교반된 용액에 -78℃에서 DAST (0.58 mL, 4.36 mmol)을 첨가하고 반응을 10분 동안 -78℃에서 교반하고, 그다음 0℃로 2시간동안 데웠다. 반응은물 과 포화 수성 NH₄C1 (100 mL)으로 식히고, EtOAc으로 추출하고, NasS0₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중에 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-1-(1-플루오로프로필)-2, 3- 디메톡시벤젠 (80%)을 제공하였다.

단계 3: 3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 방법 M에 따름으로써 1시간후에 5- 브로모-1-(1-플루오로프로필)-2, 3-디메톡시벤젠으로부터 제조하였고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-[3-(l-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 밤새 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조하였고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 1-[3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1시간후에 1-[3-(I-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다. ESMS: m/z 341.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.31 (s, 2H), 5.58-5. 76 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1. 94-1. 80 (m, 2H), 0.97 (t, 6.3 Hz, 3H).

실시예 51

1-(4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-브로모-1-메틸티오-2-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 C에 따름으로써 4- 브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠티올 및 메틸 요오드화물로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 조 잔류물은 20% EtOAc/헥산에서 크로마토그래피하여 4-브로모-1-메틸티오-2-트리플루오로메톡시벤젠 (85% 수율)을 제공하였다.

단계 2: 4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조산은 방법 M에 따름으로써 4시간후에 4-브로모- 1-메틸티오-2-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-[4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조산을 밤새 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-[4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-[4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따름으로써 2시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 351.4 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.56 (d, 8. 1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (d, 8.1 Hz, 1H), 4.72 (m, lH), 4.37 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (m, 1H).

실시예 52

1-[3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따름으로써 3- 메르캅토벤조산 메틸 에스테르 요오드화물로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 조 잔류물은 10- 20% EtOAc/헥산에서 크로마토그래피하여 3-(2, 2,2-트리플루오로에틸티오) 벤조산 메틸 에스테르 (82% 수율)을 제공하였다.

단계 2: 3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조산은 방법 E에 따름으로써 3-(2, 2,2- 트리플루오로에틸티오) 벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응 은 실온에서 밤새 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-[3-(2, 2,2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로 클로라이드와 3-(2,2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-[3-(2,2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-[3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따름으로써 2 시간 후에 제조되었다. ESMS : m/z 335.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 7. 2 Hz, 1H), 7.47 (d, 7. 8 Hz, 1H), 7.33 (t, 7.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.68-3. 58 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.26 (m, 1H).

실시예 53

1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-펜타플루오로에틸티오벤조산 메틸 에스테르는 방법 I에 따름으로써 3-메르캅토벤조산 메틸 에스테르 및 펜타플루오로에틸 요오드화물로부터 5시간후에 실온에서 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3-펜타플루오로에틸티오벤조산은 3- 펜타플루오로에틸티오벤조산 메 틸 에스테르로부터 방법 E에 따름으로써 2시간 후에 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 밤새 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3- 펜타플루오로에틸티오벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 2시간 후에 1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 371. 1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.90 (s, 1H), 7.84-7. 72 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4. 33 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).

실시예 54

1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-알릴옥시-3-알릴벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 3- 알릴-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 49, 단계 2)와 알릴 브롬화물을 반응시킴으로써 93% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 16시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3,5-디알릴-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르는 4- 알릴옥시-3-알릴벤조산 메틸 에스테르로부터 방법 D에 따라서 90% 수율로 제조되었다. 반응은200℃에서 2일동안 순수하게 수행되었다. 결과의 생성물은 실리카 겔의 패드를 통해서 통과하였고 EtOAc중의 20% 헥산으로 용출되었다.

단계 3: 3, 5-디알릴-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라 3,5-디알릴-4-히드록시벤조산 메틸 에스테르 및 메틸 요오드화물로부터 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 3, 5-디알릴-4-메톡시벤조산은 방법 E에 따라서 3, 5-디알릴-4- 메톡시벤조산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5 : 1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드와 3,5-디알릴-4-메톡시벤조산을 커플링함으로써 6시간후에 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6 : 1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르 복실산 메틸 에스테르로부터 2시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 331.2 [M + H].1H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.32 (s, 2H), 5.95-5. 81 (m, 2H), 5. 00-4. 95 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (d, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (m, 1H).

실시예 55

1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 54, 단계 5)로부터 5시간후에 제조되었다. 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 335.2 [M + H]. 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) : 7.29 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 0.87 (m, 6H).

실시예 56

1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 벤조산 메틸 에스테르는 방법 C에 따름으로써 3-히드록시-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 및 메틸 요오드화물로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 벤조산은 방법 E에 따름으로써 3, 4-디메톡시-5-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 벤조산 메틸 에스테르로부터 밤새 실온에서 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시벤조일)] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에 스테르 히드로클로라이드와 3, 4-디메톡시-5-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 벤조산을 커플링함으로써 4시간후에 제조되었고 조 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시벤조일)] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2,2- 트리플루오로에톡시벤조일)] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 379.2 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 7.00 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4. 51-4. 46 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).

실시예 57

1-(4-메톡시-3-프로필벤조일) 악세티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-메톡시-5-프로필벤조산은 방법 E에 따라서 4-메톡시-5- 프로필벤조산 메틸 에스테르 (실시예 49, 단계 4)로부터 양적 수율로 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4- 메톡시-5-프로필벤조산을 반응시킴으로써 방법 A에 따라 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3 : 1-(4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 293.2 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.53 (bd, J= 7.5 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 6.96 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7. 2 Hz, 3H).

실시예 58

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (27 mL) 중의 미네랄 오일(0.93 mg, 23.5 mmol)중의 60% 수소화나트륨의 교반된 현탁액에, 실온에서 질소 분위기 하에서 DMF (6 mL)중의 3, 4-디메톡시-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g, 23.5 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 DMF (4 mL)중의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (2.9 g, 23.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에서 44시간 동안 교반하고, 그다음 에테르 (600 mL)로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여과액을 물 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na₂S0₄), 여과시키고 진공에서 증발시켜 3-디메틸티오카르보밀옥시-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (4.07 g)을 제공하였다.

단계 2: 페닐 에테르 (10 mL)중의 3-디메틸티오카르보밀옥시-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액을 가열하여 48 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔과 혼합하고 트랜스실리카 겔 칼럼 칼럼으로 이동시키고 헥산중의 0 내지 50% EtOAc으로 용출시켜 3- 디메틸카르바모일티오-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (1.04 g)을 수득하였다.

단계 3: THF (21 mL) 중의 3-디메틸카르바모일티오-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (800 mg, 2.67 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 MeONa (MeOH중의 0.5 M, 21 mL)을 첨가하고 반응을 가열하여 환류시켰다. 3시간동안 환류한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 N HCl 수용액 (150 mL)안에 붓고 EtOAc : 헥산 (1: 1,150 mL)의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-메르캅토-4,5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.581 g)을 제공하였다.

단계 4: DMF (15 mL)중의 3-메르캅토-4, 5-디메톡시벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.19 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60% 미네랄 오일중의, 101 mg, 2.63 mmol)을 작은 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반하면서 천천히 실온까지 데웠다. 반응 플라스크를 벌룬에서 트리플루오로메틸 요오드화물 가스로 채우고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액 (100 mL)안으로 붓고 에테르 (100 mL)로 추출하였다.

유기 층은 식염수 (80 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(그래디언트 펜탄중의 20 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르 (0.295 g)을 얻었다.

단계 5: 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산은 방법 E에 따라 3,4- 디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르로부터 53% 수율로 제조되었다.

단계 6: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라서 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산을 커플링함으로써 제조되었고 생성물은 더 정제하지 않았다. ESMS: m/z 380. 2 [M + H].

단계 7: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. MS (ESNEG): 379.0 [M-H].1H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.84 (m, lI-), 4.49 (m, 1H), 4.23 (m, s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2. 38 (mS 1H).

실시예 59

1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 4-브로모-3-트리플루오로메톡시페놀은 문헌 과정(T. Kline, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3112-3129)에 따라서 2-트리플루오로메톡시페놀로부터 제조되었다.

단계 2. 4-벤질옥시-1-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠은 방법 C에 따름으로써 4-브로모- 2-트리플루오로메톡시페놀로부터 90% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 4시간동안 알킬화제로서 벤질 브롬화물을 사용하여 수행되었다. 결과의 생성물은 헥산중의 0.5% EtOAc로 용출함으로써 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

단계 3: 4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시벤조산은 방법 M에 따름으로써 4- 벤질옥시-l-브로모-3-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 제조되었다. 조 생성물은 용 매로서 EtOAc과 헥산의 혼합물을 사용하여 재결정에 의해 정제되었다(첫번째 수확물로부터 19% 수율의 원하는 생성물).

단계 4: 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시벤조산을 커플링함으로써 81% 수율로 제조되었다. 조 생성물은 EtOAc과 헥산의 1: 1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. ESMS: m/z 410.2 [M + H].

단계 5: 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 94% 수율로 제조되었다. 반응은수소의 벌룬을 사용하여 실온에서 8시간동안 수행되었다. ESMS : m/z 320.2 [M + H].

단계 6: 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 N에 따라서 1-(4-히드록시-3- 트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 89% 수율로 제조되었다. 반응은 -78℃에서 30분동안 수행되었고 조 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔에서 (용리제로서 60% EtOAc/헥산) 원하는 생성물을 얻었다. ESMS: m/z 452.1 [M + H].

단계 7: 1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 용리제로서 EtOAc과 헥산의 1 : 1 혼합물을 사용함으로써 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제한 후에, 방법 O에 따라서 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3- 트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 75% 수율로 제조되었다. ESMS: m/z 352.2 [M + Na].

단계 8: 1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B를 따름으로써 1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 329.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.40-7. 64 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.50 (m, 1H).

실시예 60

1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 59 단계 7로부터의 생성물)로부터 95% 수율로 제조되었다. ESMS: m/z 332.2 [M + H]

단계 2: 1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 331.0 [M-H].1H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.46 (m, 2H), 7. 31 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4. 39 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.49-2. 78 (m, 4H), 1.20 (t, J= 7.7 Hz, 3H).

실시예 61

1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: DMF (600 mL)중의 NaH (29 g, 0.73 mol, 2.0 eq. , 60% 미네랄 오일중의)의 교반된 현탁액에 0℃에서 2-메르캅토페놀 (46 g, 365 mmol, 1.0 eq.)을 적가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 그다음 트리플루오로메틸 요오드화물 (벌룬)으로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안, 70℃ 2시간동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 350 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (800 mL)로 세척하고, 건 조시키고(Na₂SO₄), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중 0-30% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16.3 g (대략 50% 순도)을 수득하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: CH₂C1₂ (40 mL) 중의 1-히드록시-2-트리플루오로메틸티오벤젠 (16 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 -78℃에서 CH₂Cl₂ (18 mL)중의 Br₂ (0.83 mL, 16 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 천천히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고 그다음 밤새 실온으로 데웠다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석시키고 CH₂C1₂ (3x150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 용리제로서 헥산중 0-10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-1-히드록시-2- 트리플루오로메틸티오벤젠을 93% 수율로 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 3 : 1-벤질옥시-4-브로모-2-트리플루오로메틸티오벤젠은 방법 C에 따라4- 브로모-l-히드록시-2-트리플루오로메틸티오벤젠으로부터 제조되었다. 반응은알킬화제로서 벤질 브롬화물을 사용하여 50℃에서 1시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 용리제로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1-벤질옥시-4- 브로모-2-트리플루오로메틸티오벤젠을 63% 수율로 수득하였다.

단계 4: 1-벤질옥시-4-브로모-2-트리플루오로메틸티오벤젠 (5 g, 13.8 mmol, 1 eq.), KOAc (5.4 g, 55 mmol, 4.0 eq.), Pd (OAc) 2 (160 mg, 0.71 mmol, 0.05 eq.) 및 dppf (1. 53 g, 2.77 mmol, 0.2 eq.)의 혼합물에 무수 DMSO (80 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 60℃에서 CO 벌룬하에서 20시간동안 교반하고, 그다음 실온까지 냉각시키고, 1.0 M HCl (400 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헥산중의 0-40% EtOAc을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4- 벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조산 (2.1 g, 47% 수율)을 수득하였다.

단계 5: 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조산을 커플링함으로써 75% 수율로 제조되었다. 조 생성물은 EtOAc과 헥산의 2: 3 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ESMS: m/z 426.1 [M + H].

단계 6: 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되엇다. ESMS: m/z 425.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.90 (bs, 1H), 7.73 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.31-7. 41 (m, 5H), 6.99 (d, J= 8.79 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.49 (m, 1H).

실시예 62

1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 61의 단계 5로부터의 생성물)로부터 88% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 4시간동안 수소의 벌룬을 사용하여 수행되었다.

단계 2: 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 N에 따라서 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 66% 수율로 제조되었다. 반응은 -20℃에서 45분 동안 수행되었고 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 60% EtOAc/헥산 )플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 원하는 생성물을 얻엇다.

단계 3: 1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 조 생성물을 실리카 겔에서 (용리제로서 60% EtOAc/헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제한 후에, 방법 O에 따라서 1-(4-트리플루오로메 탄술포닐옥시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 61% 수율로 제조되었다. ESMS: m/z 346.0 [M + H].

단계 4: 1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3.5 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 345. 1 [M- H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8.04 (s, 1H), 7. 92-7.81 (m, 2H), 7. 38 (dd, J= 11. 1,17. 1 Hz, 1H), 5. 96 (d, J= 17. 7 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11. 4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 6.0, 10.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 8.4, 14.4 Hz, 1H), 2. 68-2. 53 (m, 1H), 2. 44-2. 32 (m, 1H).

실시예 63

1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 3으로부터의 생성물)로부터 양적 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 2시간동안 수소의 벌룬을 사용하여 수행되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS :m/z 348.1 [M + H].

단계 2: 1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 실온에서 5시간동안 방법 B에 따름으로써 1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 347.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD30D) : 8. 01 (s, 1H), 7.80 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 5.4, 8.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 8.4, 14.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9. 0, 15.6 Hz, 1H), 2.98 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.66-2. 53 (m, 1H), 2.43-2. 30 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.8 Hz, 3H).

실시예 64

1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.32 mmol, 1 eq.)의 용액에. DMF (3.0 mL)중의 실시예 62)의 단계 2로부터의 생성물과 알릴트리부틸틴 (0.15 mL, 0.48 mmol, 1.5 eq.)을 DMF (3.0 mL)중의 Pd(PPh₃)₄ (19 mg, 0. 016 mmol, 0.05 eq.)에 23℃에서 첨가하였고 Et3N (0. 16 mL, 1.17 mmol, 3 eq.)가 첨가되었다. 결과의 혼합물을 125℃로 N₂ 분위기 하에서 데웠다. 2시간 후 반응은 23℃로 냉각되고 그다음 Et₂O (100 mL)으로 희석되고 10% 수성 KF (100 mL)으로 처리되었다. 3시간동안 23℃에서 교반한 후에 층들은 분리되었고 유기 층은 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 50% EtOAc/헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (61 mg, 0.17 mmol, 53%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESMS: m/z 360.0 [M + H].

단계 2: 1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실온에서 4시간동안 제조되었다. ESMS: m/z 361.0 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.02-5. 87 (m, 1H), 5.10 (dd, J= 1.5, 10.2 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 1. 5, 17. 1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 6.0, 10.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 9.0, 14.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8.4, 14.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 10. 2 Hz, 2H), 2.66-2. 53 (m, 1H), 2.43-2. 30 (m, 1H).

실시예 65

1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따름으로써 1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 64의 단계 1로부터의 생성물)로부터 양적 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 2시간동안 수소의 벌룬을 사용하여 수행되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 362.0 [M + H]

단계 2: 1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 실온에서 3.5시간동안 방법 B에 따름으로써 1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 361.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8. 02 (s, 1H), 7. 78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 5.7, 9.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 8.7, 14.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9.3, 15.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2. 66-2. 53 (m, 1H), 2.43-2. 30 (m, 1H), 1.70-1. 56 (m, 2H), 0.98 (t, J= 6.9 Hz, 3H).

실시예 66

1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 5, 6-디메톡시비페닐-3-카르복실산은 방법 P에 따라 페닐붕소산과 3-요오도-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 CH₂C1₂중의 5% MeOH) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제되어 원하는 산을 88% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 257.3 [M-H].

단계 2: 1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 5,6-디메톡시비페닐-3-카르복실산을 커플링함으로써 75% 수율로 제조되었다. 조 생성물은 EtOAc과 헥산의 2: 1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. ESMS: m/z 356. 3 [M + H].

단계 3: 1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 16시간 후에 제조하였다. ESMS: m/z 355.4 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7. 39 (m, 5H), 7.24 (bs, 1H), 7. 14 (bs, 1H), 4.99 (m, 1H), 4. 37 (m, 1H), 4.28 (m, lH), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.79 (m, IH), 2.47 (m, 1H).

실시예 67

1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일]아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 R에 따라서 트리메틸실릴아세틸렌과 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 2의 생성물)를 커플링함으로써 제조되었다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (50% EtOAc/헥산 용리제로서) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 원하는 생성물을 72% 수율로 얻었다. ESMS: m/z 416. 0 [M + H]

단계 2: 1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 4시간후에 1-[3-트리플루 오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일]-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. ESMS: m/z 415.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, j=8. 1 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 8.7, 14. 7 Hz, IH), 4.22 (dd, J= 8.7, 15.0 Hz, 1H), 2. 66-2. 53 (m, 1H), 2. 43-2. 30 (m, 1H), 0.25 (s, 9H).

실시예 68

1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: MeOH (2.0 mL)중의 1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일]-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.12 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 23℃에서 K₂CO₃ (33 mg, 0.24 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 45분 동안 23℃에서 교반한 후에 결과의 용액을 1. 0 N HCl (100 mL)과 Et₂0 (100 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 식염수 (50 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 농축시켜 1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.12 mmol, 양적 수율)을 적색 오일로서 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 344.1 [M + H].

단계 2: 1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3.5 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 343.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 5.7, 9.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 8. 7, 14.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9.0, 15.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.69-2. 53 (m, 1H), 2.43-2. 30 (m, 1H).

실시예 69

1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-펜트-1-이닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 R에 따라서 1-펜틴과 1-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 62의 단계 2로부터의 생성물)를 커플링함으로써 제조되었다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 50% EtOAc/헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 원하는 생성물을 87% 수율로 얻었다.

단계 2: 1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따라 1-(4-펜트-1-이닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 수소의 벌룬 하에서 7시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 390.2 [M + H].

단계 3: 1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 389.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7. 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8. 1 Hz, 1H), 4. 82 (dd, J= 6.0, 9.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 8.7, 14.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8.7, 15.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.66-2. 53 (m, 1H), 2.43-2. 31 (m, 1H), 1.65-1. 54 (m, 2H), 1.42-1. 31 (m, 4H), 0.91 (t, J= 6. 9 Hz, 3H).

실시예 70

1- {4-[2-(3-플루오로페닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-[4-(플루오로페닐에티닐)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 R에 따라서 1-에티닐-3-플루오로벤젠과 1-(4- 트리플루오로메탄술포닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 2로부터의 생성물)를 커플링함으로써 제조되었다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 50% EtOAc/헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 1-[4-(플루오로페닐에티닐)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 96% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 438. 1 [M + H].

단계 2: 1- {4-[2-(3-플루오로페닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따라 1-[4-(3-플루오로페닐에티닐)-3- 트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 실온에서 수소의 벌룬 압력 하에서 7시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 442.2 [M + H].

단계 3: 1-{4-[2-(3-플루오로페닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1- {4-[2-(3-플루오로페 닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 441.1 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7. 2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.5, 14.1 Hz, 1H), 6. 98-6. 84 (m, 3H), 4.84 (dd, J=6.3, 9. 3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J= 8. 4, 14. 7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 8. 4,15. 0 Hz, 1H), 3. 28 (t, J= 8. 1 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.68-2. 54 (m, 1H), 2. 44-2. 33 (m, 1H).

실시예 71

1-[3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조산은 방법 R에 따라 1-에티닐-3-플루오로벤젠과 3-요오도-4,5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 제조되었다. 조 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 CH₂C1₂중의 5% MeOH) 플래시 칼럼 크 로마토그래피를 통해서 정제되어 3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조산을 95% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 299. 3 [M-H].

단계 2: 1-[3-(3-플루오로페닐에티닐) 4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따라 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조산을 커플링함으로써 78% 수율로 제조되었다. 조 생성물은 EtOAc과 헥산의 1: 2 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. ESMS: m/z 398.3 [M + H].

단계 3: 1-[3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-[3-(3-플루오로페닐에티닐) 4,5- 디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 16시간후에 제조되었다. ESM: m/z 397.4 [M HNMR (300 MHz, CDC1₃): 7.18-7. 31 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.52 (m, 1H).

실시예 72

1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드 록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 1로부터의 생성물 )과 알릴 브롬화물을 알킬화함으로써 89% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 3.5시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 376. 2 [M + H].

단계 2: 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 377.2 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.87 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, lH), 6.09-5. 95 (m, 1H), 5.47 (dd, J= 1.5, 17.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 0.9, 10.5 Hz, 1H), 4. 99 (dd, J= 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 4.44 (dd, J= 8.7, 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.72-2. 59 (m, 1H), 2.58-2. 44 (m, 1H).

실시예 73

1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H로부터 1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 72의 단계 1 로부터의 생성물)로부터 96% 수율로 제조되었다. 반응은 4.5시간동안 실온에서 수소의 벌룬을 사용하여 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 378.1 [M + H].

단계 2: 1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 7.5 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 379.2 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.87 (d, J=1. 8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=6. 6,9. 0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=9. 0,15. 0 Hz, 1H), 4. 18 (dd, j=8. 7,15. 3 Hz, 1H), 4.02 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.78-2. 64 (m, 1H), 2.58-2. 44 (m, 1H), 1.93-1. 80 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 74

1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일)아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 62의 단계 1로부터의 생성물)와 4-브로모부트-1-엔을 알킬화함으로써 92% 수율로 제조되었다. 반응은실온에서 21시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 390.1 [M + H].

단계 2 : 1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6시간 후에 제조되었다. ESMS : m/z 391.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1. 5,8. 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.00-5. 84 (m, 1H), 5. 24-5. 09 (m, 2H), 4.99 (dd, J= 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 7.8, 14.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 8.4, 15.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.72-2. 59 (m, 1H), 2.59 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 2.58-2. 44 (m, 1H).

실시예 75

1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 H에 따라 1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 74의 단계 1로부터의 생성물)로부터 88% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 4.5시간동안 수소의 벌룬을 사용하여 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 392.3 [M + H].

단계 2: 1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 7. 5 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 393.1 [M + H]. ^lH NMR (300 MHz, CDC1₃): 7.86 (d, J=1. 2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1. 8,8. 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.7 Hz, IH), 5.00 (dd, J= 6.3, 9.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 8. 7,14. 7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 8.7, 15.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.76-2. 64 (m, 1H), 2.58-2. 44 (m, 1H), 1.87-1. 76 (m, 2H), 1.59- 1.46 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

실시예 76

1-[(4-(3-메틸부트-3-에닐옥시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-[4-(3-메틸부트-3-에닐옥시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일l아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 1로부터의 생성물)과 1-브로모-3-메틸부트-2-엔을 알킬화함으로써 92% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 5시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 404.2 [M + H].

단계 2: 1-[(4-(3-메틸부트-3-에닐옥시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아 제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-[4-(3-메틸부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일]-아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 405. 1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1. 8,8. 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.43 (br t, J= 6.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J= 6. 3,8. 7 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J= 7.8, 14.4 Hz, 1H), 4. 17 (dd, J= 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.70-2. 43 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).

실시예 77

1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 1로부터의 생성물)과 프로파르길 브롬화물을 알킬화함으로써 83% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 5시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 374.1 [M + H].

단계 2: 1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)- 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 6시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 375.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : 7.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8. 7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.46 (dd, J= 8.7, 15.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 8.7, 15.6 Hz, 1H), 2.75-2. 63 (m, 1H), 2. 57 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.56-2. 45 (m, 1H).

실시예 78

1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단계 1로부터의 생성물 )와 에틸 요오드화물을 알킬화함으로써 양적 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 60시간동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 364.2 [M + H].

단계 2: 1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 387. 1 [M + Na]. ^lH NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.89 (s, 1H), 7.79-7. 76 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4. 76-4. 72 (m, 1H), 4.41-4. 37 (m, 1H), 4.19-4. 15 (m, 1H), 4.10 (dd, J= 6.6 Hz, 13.5 Hz, 2H), 2. 56-2. 46 (m, 1H), 2. 36-2. 26 (m, 1H), 1.36 (t, J= 6.9 Hz, 3H).

실시예 79

1-[4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 1-[4-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 C에 따라서 1-(4-히드록시-3- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 62의 단 계 1로부터 생성물)와 1, 1, 1-트리플루오로-2-요오도에탄을 알킬화함으로써 70% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 12일동안 수행되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 418.2 [M + H].

단계 2: 1-[4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-[4-(2, 2,2-트리플루오로)-3- 트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 419.1 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.95 (s, 1H), 7. 83-7. 80 (m, 1H), 7.21-7. 18 (m, 1H), 4.73-4. 69 (m, 1H), 4.68-4. 63 (m, 2H), 4. 41-4. 35 (m, 1H), 4. 17-4. 11 (m, 1H), 2. 54-2. 48 (m, 1H), 2.34-2. 24 (m, 1H).

실시예 80

(+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: (벤즈히드릴아미노) 아세트산 tert-부틸 에스테르는 참고문헌 D. J. Blythin et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 6098-6100에서 보고된 바와 같이 제조되 었다.

단계 2: 건조 아세톤 (75 mL)중의 (벤즈히드릴아미노) 아세트산 tert-부일 에스테르 (6.1 g, 20.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 -50℃에서 -60℃까지 DIEA (3.58 mL, 20. 5 mmol, 1 eq.)과 이어서 아세톤 (75 mL)중의 1-브로모부타-2-논 (2. 33 mL, 20.5 mmol, 1 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 그다음 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응은 냉각시키고 그다음 추가의 5중량% 의 DIEA 및 1-브로모부타-2-논을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 계속해서 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 Et₂0를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과해버리고 Et₂O으로 세척하였다. 조합된 유기 층은 식염수로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 [벤즈히드릴-(2-옥소부틸) 아미노] 아세트산 tert-부틸 에스테르를 98% 수율로 (조 생성물) 수득하였고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 368.4 [M + H].

단계 3: 건조 MeOH : THF (100 mL, 1:1) 중의 [벤즈히드릴-(2-옥소부틸) 아미노] 아세트산 tert-부틸 에스테르 (7.4 g, 20.1 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 -23℃에서, CeCl_3·7H₂0 (1.43 g, 3.83 mmol, 0.19 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 균질해질때까지 교반하고, 그다음 NaBH₄ (0.57 g, 15.1 mmol, 0.75 eq.)을 천천히 첨가하였다(작은 부분으로). 반응을 추가적인 20분 동안 교반하고, 그다음 식염수 위에 부었다. 이 혼합물은 DCM로 추출하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고, 여과시 키고, 진공에서 농축시켜 [벤즈히드릴-(2- 히드록시부틸) 아미노] 아세트산 tert-부틸 에스테르를 양적 수율로 수득하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 370.4 [M + H].

단계 4: 건조 CHCl₃ (50 mL)중의 [벤즈히드릴-(2-히드록시부틸) 아미노] 아세트산 tert-부틸 에스테르 (7.4 g, 20 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 SOC1₂ (3.13 mL, 43 mmol, 2.15 eq.)을 적가하였다. 30분 후에, 용매를 진공에서 제거하여 [벤즈히드릴-(2-클로로부틸) 아미노] 아세트산tert-부틸 에스테르 (99% 미정제 수율)을 수득하고, 그것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: 388. 3 [M + H].

단계 5: 건조 THF (120 mL) 중의 [벤즈히드릴-(2-클로로부틸) 아미노] 아세트산tert- 부틸 에스테르 (7.7 g, 19.9 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 -78℃에서 NaHMDS (49.7 mL, 49.6 mmol, 2.5 eq.)를 45분에 걸쳐서 적가하였다. 반응은 그다음 AcOH (0.2 mL)로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과해버리고 EtOAc으로 세척하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 EtOAc에 재용해시키고, 식염수로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 결과의 생성물은 용리제로서 50% DCM/헥산/0.5% EtOAc 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 86% 수율로 (+)-트랜스-1-벤즈히드릴-3- 에틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. ESMS: m/z 352.3 [M + H].

단계 6: 건조 MeOH (50 mL)중의 (+)-트랜스-l-벤즈히드릴-3-에틸아제티딘-2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.85 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 MeOH 중의 1 M 아세틸 클로라이드 (3.1 mL, 3.13 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 초음파처리하여 맑은 용액을 얻었다. 여기에 탄소 위의 (20% Pd (OH) /C, 200 mg) 팔라듐 수산화물을 첨가하고 혼합물을 60 psi에서 5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과해버리고 여과액 진공에서 농축시켜 (+)-트랜스-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 양적 수율로 제공하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6: (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르는 방법 A에 따라 (+)-트랜스-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 3,4-디메톡시-5-프로필벤조익 (실시예 1의 단계 3으로부터의 생성물)을 커플링함으로써 84%수율로 제조되었다. 반응을 0℃에서 1시간동안 교반하였고, 그다음 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 414.3 [M + Na].

단계 7: 건조 DCM (3.5 mL) 중의 (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3- 에틸아제티딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.41 mmol, 1 eq.)의 용액에 실온에서 TFA (1.5 mL)를 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 고진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 2% NaOH 용액으로 세척하였다. 수성 층은 1 M HCl으로 산성화하고 EtOAc으로 추출하였다. 유기 층은 Na2S0₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3- 에틸아제티딘-2-카르복실산을 80% 수율로 수득하였고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 3 [M + H].

단계 8 : 건조 DMF (2.5 mL)중의 (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3- 에틸아제티딘-2-카르복실산 (110 mg, 0.33 mmol, 1 eq.)의 용액에 HATU (150 mg, 0. 39 mmol, 1.2 eq.), DIEA (0.23 mL, 1.31 mmol, 4.0 eq.), HOBt (50 mg, 0.39 mmol, 1 eq.)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시키고 그후 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (63 mg, 0. 39 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 그다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응은 EtOAc으로 희석시키고, 1M 수성 HCl 용액, 포화 NaHC0₃ 용액, 및 식염수로 세척하였다. 유기 층은 MgS0₄ 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5- 프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 벤질옥시아미드를 68% 수율로 제공하였고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 441.3 [M + H].

단계 9: (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2- 카르복실산 히드록시아미드는 방법 H에 따름으로써 (+)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 벤질옥시아미드로부터 90% 수율로 제조되었다. 반응은 실온에서 수소의 벌룬을 사용하여 1시간동안 수행되었다. ESMS: 351.6 [M + H]. ¹HNMR (300 MHz, CD₃0D) : 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.49 (t, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, IH), 1.50 (m, 2H), 0. 84 (t, 6H)

실시예 81

1-(3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : DMF (10 mL)중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠티올 (1.76 g, 6.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (미네랄 오일중의 60%, 283 mg, 7.08 mmol)을 작은 부분으로 첨가하고 반응 혼합물을 30분에 걸쳐서 23℃로 천천히 데웠다. 반응 용기를 비우고 트리플루오로메틸 요오드화물 가스로 씻어내리고 마지막으로 트리플루로메틸 요오드화물 가스의 벌룬을 부착시키고 23℃에서 가스가 소비될 때까지 반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하면서 80℃로 가열하였고, 실온까지 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 N HCl (100 mL)위에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 층은 식염수 (80 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이것은 용리제로서 펜탄을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-1- 트리플루오로메틸티오벤젠 (1.12 g, 51%)을 제공하였다.

단계 2: DMSO (10 mL)중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-1- 트리플루오로메틸티오벤젠 (500 mg, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트 (577 mg, 5. 88 mmol), 이어서 팔라듐 아세테이트 (16 mg, 0.07 mmol) 및 dppf (41 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 일산화탄소로 퍼징하고 일산화탄소의 벌룬 압력 하에서 60℃에서 8시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl (100 mL)으로 희석시키고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 식염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-트리플루오로메톡시-4- 트리플루오로메틸티오벤조산 (449 mg, 양적 수율)을 산출하였다.

단계 3: 1-(3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 A에 따름으로써 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조산을 커플링함으로써 53% 수율로 제조되었다. 조 생성물은 EtOAc과 헥산의 1 : 1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. ESMS: m/z 404.1 [M + H].

단계 4: 1-(3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따름으로써 1-(3-트리플루오로메톡시-4- 트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 403.0 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7. 98-7. 60 (m, 3H), 4. 84-4. 82 (m, 1H), 4.57-4. 40 (m, 1H), 4.35-4. 20 (m, 1H), 2. 70-2. 52 (m, 1H), 2.48-2. 34 (m, 1H).

실시예 82

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: (4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올은 방법 S에 따라서4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조산으로부터 94% 수율로 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 메탄술폰산 4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질 에스테르는 방법 T에 따라서 (4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올로부터 양적 수율로 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 U에 따라서 메탄술폰산 4-메톡시-3- 트리플루오로메틸티오벤질 에스테르와 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 반응시킴으로써 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 336. 5 [M + H].

단계 4: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 335.2 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.74 (dd, J= 2.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7. 65-7. 59 (m, 1H), 7.19 (dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 5.43 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.20-4. 08 (m, 1H), 4.00-3. 95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2. 76-2. 60 (m, 1H), 2. 57-2. 50 (m, 1H).

실시예 83

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 디클로로메탄 (21 mL)중의 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (헥산중의 1.0 M, 3.0 mL) 을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 과잉의 디이소부틸알루미늄하이드라이드는 -78℃에서 EtOAc (3.0 mL)를 첨가함으로써 분해되었다. 반응 혼합물을 -15℃로 데웠고, 포화 수성 NaK 타르트레이트/포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL, 1: 1, v/v)으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 23℃에서 2시간동안 교반하고 그다음 EtOAc (40 mL)으로 추출하였다. 유기 층은, 식염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올 (355 mg)을 수득하였다.

단계 2: 메탄술폰산 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤질 에스테르는 방법 T에 따라서 (3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올로부터 90% 수율로 제조되엇고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 U에 따라 메탄술폰산 3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤질 에스테르와 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 반응시킴으로 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 366.5 [M + H].

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 365.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.47 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4. 19-4. 10 (m, 1H), 4.05-3. 95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2. 76-2. 60 (m, 1H), 2. 57-2. 50 (m, 1H).

실시예 84

1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: (3-트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올은 방법 S에 따라서 3- 트리플루오로메틸티오벤조산으로부터 78% 수율로 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 메탄술폰산 3-트리플루오로메틸티오벤질 에스테르는 방법 T에 따라서 (3-트리플루오로메틸티오페닐) 메탄올로부터 91% 수율로 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3 : 1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 U에 따라 메탄술폰산 3-트리플루오로메틸티오벤질 에스테르를 아제티딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염과 반응시킴으로써 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 306.5 [M + H].

단계 4: 1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 2시간후에 제조되었다. ESMS :m/z 307.5 [M + H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 8.06-7. 76 (m, 4H), 4.91-4. 88 (m, 1H) 4.35 (s, 2H), 4. 17-4. 03 (m, 1H), 3.92-3. 87 (m, 1H), 2.59-2. 52 (m, 1H), 2.49-2. 39 (m, 1H).

실시예 85

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드는 방법 V에 따라서 3- 트리플루오로메틸티오벤조산으로부터 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 3- 트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 334. 5 [M + H].

단계 3: 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 4일동안 실온에서 수행되었다.

ESMS: m/z 333.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.95 (s, 1H), 7.82-7. 72 (m, 2H), 7.58 (t, J= 8. 1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 6.0 Hz, 8. 1 Hz, 1H), 3.67-3. 59 (m, 1H), 3.51-3. 44 (m, 1H), 2.32-2. 24 (m, 1H), 2.08-1. 85 (m, 3H).

실시예 86

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드는 방법 V에 따라서 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 (실시예 48의 단계 6으로부터의 생성물)으로부터 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르와 3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드를 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 364.5 [M + H].

단계 3: 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 )-피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 4일동안 실온에서 수행되었다. ESMS: 363. 5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 4. 41 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3. 58 (m, 1H), 3.58-3. 40 (m, 1H), 2.38-2. 20 (m, 1H), 2.10-1. 80 (m, 3H).

실시예 87

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드는 방법 V에 따라서 4- 메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조산 (실시예 45의 단계 5로부터의 생성물)으로부터 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 4- 메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 364. 5 [M + H].

단계 3: 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실 산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되엇다. 반응은 4일동안 실온에서 수행되었다. ESMS: 363. 5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.93 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H) 4.43 (t, J= 14.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3. 66 (m, 1H), 3.59-3. 51 (m, 1H), 2.31-2. 25 (m, 1H), 2.08-1. 84 (m, 3H).

실시예 88

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드는 방법 V에 따라서 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조산 (실시예 58의 단계 5로부터의 생성물)으로부터 제조되었고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 3,4- 디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 394.5 [M + H].

단계 3: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 4일동안 실온에서 수행되었다. ESMS: m/z 393. 5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1. 8 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.71-3. 68 (m, 1H), 3. 65-3. 51 (m, 1H), 2.34-2. 25 (m, 1H), 2.10-1. 86 (m, 3H).

실시예 89

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드는 방법 V에 따라서 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조산 (실시예 49의 단계 10으로부터의 생성물)로부터 제조되고 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2 : 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 406.5 [M + H].

단계 3: 1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(4-메톡시-3-프로필-5- 트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. 반응은 4일동안 실온에서 수행되었다. ESMS: m/z 405.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4. 45. 40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77- 3.63 (m, 1H), 3.58-3. 44 (m, 1H), 2.72 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2. 35-2.22 (m, 1H), 2.12-1. 85 (m, 3H), 1.72-1. 64 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H).

실시예 90

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘-2R-카 르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: MeOH (300 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 (10.0 g, 76.3 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 SOC1₂ (10.0 mL, 과잉)를 1.5분의 과정에 걸쳐서 첨가하였다. 반응은 23℃로 데웠다. 16시간 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4R-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 (15.9 g, 100% 수율) 제공하였다.

단계 2: CH₂C1₂ (200 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (15.9 g, 76.3 mmol, 1 eq.)의 교반된 현탁액에 23℃에서 Et3N (21.3 mL, 153 mmol, 2 eq.)과 이이서 Boc20 (21.1 mL, 91.6 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 5시간동안 교반하고, 그다음 실리카 겔 (20 g)로 처리하였다. 휘발성물질은 진공에서 제거시켜 자유-유동 분말을 제공하였고, 이것을 미리-패킹된 실리카 겔 칼럼 위로 건조-로딩하였다. 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 (용리제로서 100% EtOAc) 정제하여 4R-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (14.4 g, 58.9 mmol, 77% 수율)를 제공하였다.

단계 3: CH₂Cl₂ (30 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.62 g, 6.59 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 -78℃에서 DAST 용액 (CH₂C1₂중의 1.0 M, 7.91 mL, 7.91 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 결과의 용액을 -78℃에서 30분동안 교반하고, 실온에서 60분동안 교반하고, 그다음 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL)으로 식혔다. 결과의 혼합물은 H₂0 (100 mL)와 Et₂0 (150 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고, 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔(40% EtOAc/헥산 용리제로서)에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4S-플루오로피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (248 mg, 1.00 mmol, 15% 수율)를 제공하였다. ESMS: 270.5 [M+Na].

단계 4: 4S-플루오로피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (240 mg, 0.97 mmol, 1 eq.)는 디옥산 (20 mL, 과잉)중의 무수 4.0 M HCl으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 23℃에서 4시간동안 격렬하게 교반하고 , 그다음 농축시켜 원하는 4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (실시예 88의 단계 1로부터의 생성물)와 반응시킴으로써 14시간 후에 제조되었다. 생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (80% EtOAc/헥산 용리제로서)에 의해 정제되어 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 58% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 412. 5 [M + H].

단계 6: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 24 시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 411.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.88 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3. 75 (m, 1H), 2.85-2. 43 (m, 2H).

실시예 91

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: THF (100 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (2.23 g, 9.11 mmol, 1 eq.; 실시예 90의 단계 2로부터의 생성물), 4-니트로벤조산 (3.05 g, 18.2 mmol, 2 eq.) 및 PPh₃ (4.78 g, 18.2 mmol, 2 eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 DIAD (3.59 mL, 18.2 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 조를 23℃로 천천히 데웠다. 24시간 후에 반응 혼합물을 H₂0 (100 mL)와 EtOAc (200 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고, 유기 층은 포화 수성 NaHC0₃ (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 (33% EtOAc/헥산 용리제로서) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 4S-(4-니트로벤조일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 l-tert-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르 (6.46 g)을 제공하고 이것을 히드라진 비스카르바메이트로 오염시켰다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 2: 4S-(4-니트로벤조일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르을 MeOH (200 mL)중에 용해시키고 NaN₃ (2.17 g, 33 mmol, 3.7 eq.)로 이어서 15-크라운-5 (4.0 mL, 20 mmol, 2. 1 eq.)로 처리하였다. 결과의 용액은 40℃로 2.5 시간동안 데웠고, 그다음 농축시켰다. 잔류물은 H₂0 (150 mL)와 EtOAc(200 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고, 유기 층은 H₂O (150 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하였고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 (50-100% EtOAc/헥산 용리제로서) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4S- 히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.40 g, 5.71 mmol, 63% 수율)을 제공하였다.

단계 3: CH₂C1₂ (15 mL)중의 4S-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (716 mg, 2.92 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 -78℃에서 수성 (MeO)₂DAST (2.15 mL, 11.7 mmol, 4 eq.)를 2분의 과정에 걸쳐서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 0℃로 데웠고, 2시간더 후에 23℃로 데웠다. 23℃에서 1.5시간 후에 반응은 NaHC0₃으로 식혔다. 혼합물은 그후 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 (40% EtOAc/헥산 용리제로서) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4R-플루오로피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (255 mg, 1.03 mmol, 35% 수율)을 제공하였다.

단계 4: 4R-플루오로피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (255 mg, 1.03 mmol, 1 eq.)에 23℃에서 디옥산 (20 mL)중의 무수 4.0 M HCl를 첨가하였다. 2.5시간 후에 반응 혼합물을 농축시켜 4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 5 : 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 방법 W에 따라서 (실시예 88의 단계 1로부터의 생성물) 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 13 시간 후에 제조되었다. 생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc 용리제로서)에 의해 정제되어 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오 로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 91% 수율로 제공하였다. ESMS : m/z 412.5 [M + H].

단계 6: 톨루엔 (3.0 mL)중의 HCl·H₂N-OBn (38 mg, 0.24 mmol, 2 eq.)의 교반된 현탁액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (헥산중의 2.0 M, 0.12 mL, 0.24 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 그리고 23℃에서 30분 더 후에, 반응은 톨루엔 (1.0 mL + 1. 0 mL 플러쉬, 캐뉼러를 통해 첨가됨)중의 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.12 mmol, 1 eq.)의 용액으로 처리하였다. 결과의 혼합물을 45분 동안 50℃로 데우고 그후 23℃로 냉각하였다. 이것은 1.0 N HCl (80 mL)와 Et₂O (100 mL) 사이에서 분할되었다. 층들은 분리되었고, 유기 층은 1.0 N HCl (80 mL), 식염수 (50 mL)로 세척되었고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켜 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드 (58 mg)를 제공하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 7: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 벤질옥시아미드을 EtOH (6.0 mL)중에 용해시키고 그다음 Pd/BaS0₄ (5 wt. %, 50 mg)으로 처리하였다. 배출 후에 반응 용기를 H₂ (벌룬)으로 깨끗하게 정화하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간동안 교반하고, 그다음 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, MeOH (50 mL)로 세척하였다. 결과의 용액을 농축시키고 조 생성물은 예비 HPLC에 의해 정제하여 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드(11 mg)를 제공하였다. ESMS: m/z 411.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7. 60-7. 30 (m, 2H), 5. 40-5. 10 (m, 1H), 4.81-4. 74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3. 70 (m, 2H), 2.63-2. 32 (m, 2H).

실시예 92

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: H₂0 (85 mL) 중의 4R-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 (5.02 g, 38.3 mmol, 1 eq.)및 NaHC0₃ (8.05 g, 95.8 mmol, 2.5 eq.)의 교반된 용액에 23℃에서 톨루엔 (20 mL)중의 Cbz-Cl (6.28 mL, 44.0 mmol, 1.15 eq.)의 용액을 15분 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 24시간 후에 층들은 분리되었고 수성 층은 Et₂O (2 x 100 mL)으로 추출하고 조합된 유기 층은 버렷다. 수성 층은 그다음 농축 HCl로 pH 2까지 산성화하였고, 생성물은 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층은 건조시키고 진공에서 농축시켜 4R-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- 벤질 에스 테르 2-메틸 에스테르 (9.97 g, 100%)을 제공하엿다.

단계 2: 아세톤 (35 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(4.64 g, 18. 1 mmol, 1 eq.)의 용액에 23℃에서 Ag₂0 (14.0 g, 59.2 mmol, 3.27 eq.)와 이이서 요오도메탄 (3.90 mL, 62.7 mmol, 3.46 eq.)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 24시간동안 교반하고, 그다음 셀라이트를 통해서 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 마지막 정제 전에 동일한 반응 조건에 3번 다시 놓았다. 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 60-70% EtOAc/헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 4R-메톡시옥시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (4.31 g, 15.2 mmol, 84%)를 제공하였다. ESMS : m/z 316.5 [M + Na].

단계 3: MeOH (20 mL)중의 교반된 4R-메톡시옥시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(1.14 g, 4.01 mmol, 1 eq.)에 Pd/C (10 wt. %, 167 mg)을 첨가하였다. 배출 후에 반응 용기는 H₂ (벌룬)으로 깨끗하게 정화하고, 그다음 1.0 N HCl (6.0 mL, 6.0 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 결과의 혼합물은 23℃에서 2시간동안 격렬하게 교반하고, 그다음 셀라이트를 통해서 여과시키고, MeOH (150 mL)으로 세척하였다. 결과의 용액 농축시켜 원하는 4R-메톡시옥시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘 - 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1 로부터의 생성물)과 반응시킴으로써 15시간 후에 제조되었다. 생성물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 EtOAc/헥산)에 의해 정제되어 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 83% 수율로 제공하였다.

단계 5 : 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 24시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 423.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D): 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.55 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01-3. 94 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3. 76-3. 67 (m, 1H), 3.64-3. 56 (m, 1H), 3. 28 (s, 3H), 2. 52-2. 41 (m, 1H) 2.36-2. 25 (m, 1H).

실시예 93

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: CHCl₃ (100 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (7.94 g, 38. 2 mmol, 1 eq.; 실시예 90의 단계 1로부터 생성물)의 현탁액에 23℃에서 Et₃N (16.0 mL, 115 mmol, 3 eq.)과 이어서 트리틸 클로라이드 (11.2 g, 40.1 mmol, 1.05 eq.)를 첨가하였다. 15분 후에 THF (15 mL) 를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간동안 교반하고, 그다음 H₂0 (300 mL)과 Et₂O (400 mL) 사이에서 분할하였다. 층들은 분리되었고 유기 층은 1.0 N HCl (300 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 (용리제로서 40% EtOAc헥산) 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 4R-히드록시-1-트리틸피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (7.37 g, 19.0 mmol, 50% 수율)을 제공하였다.

단계 2: 톨루엔 (200 mL)중의 4R-히드록시-l-트리틸피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (7.37 g, 19.0 mmol, 1 eq.), PhCO₂H (4.64 g, 38. 0 mmol, 2 eq.) 및 PPh₃ (9.96 g, 38. 0 mmol, 2 eq.)의 용액에 0℃에서 DIAD (7.47 mL, 38.0 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응조를 천천히 23℃로 데웠다. 16시간 후에 반응 혼합물을 H₂0 (300 mL)와 EtOAc (300 mL) 사이에서 분할하였다. 층들을 분리되었고, 유기 층은 포화 수성 NaHC0₃ (300 mL), 식염수 (300 mL)로 세척하였고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리제로서 18% EtOAc/헥산)를 통해서 정제하여 4S-벤조일옥시-l-트리틸피롤리딘-2R-카 르복실산 메틸 에스테르 (8.06 g, 16.4 mmol, 86%)를 제공하였다.

단계 3: THF (100 mL)중의 4S-벤조일옥시-1-트리틸피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (8.06 g, 16.4 mmol, 1 eq.)의 용액에 0℃에서 MeOH (39.4 mL, 19.7 mmol, 1.2 eq.)중의 0.5 M MeONa를 첨가하였다. 결과의 용액을 0℃에서 20분동안, 그다음 23℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물은 식염수: 1. 0 N HCl (1: 1, 300 mL)와 EtOAc (300 mL) 사이에 분할되었다. 층들은 분리되었고 유기 층은 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해서 (용리제로서 50% EtOAc/헥산) 정제되어 4S-히드록시옥시-l-트리틸피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르 (3.37 g, 8.71 mmol, 53% 수율)을 제공하였다.

단계 4: 4S-히드록시옥시-1-트리틸피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 (510 mg, 1.32 mmol, 1 eq.)는 디옥산 (20 mL, 과잉)중의 무수 4.0 M HCl로 처리되었다. 결과의 혼합물을 23℃에서 3시간동안 격렬하게 교반하고, 그후 농축시켜 4S- 히드록시옥시-1-피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 제공하였다.

단계 5 : 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4S-히드록시옥시-l-피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 16 시간 후에 제조되었다. 결과 의 생성물은 용리제로서 EtOAc을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(3,4- 디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 66% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 410.5 [M + H]

단계 6 : 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 24시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 409.4 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1. 8 Hz, 1H), 4. 58 (dd, J= 7.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3. 89-3. 83 (m, 1H), 3.41 (d, J= 11. 1 Hz, 1H), 2.29-2. 20 (m, 1H), 2.17-2. 06 (m, 1H).

실시예 94

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로-lH- 피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: CH₂C1₂ (800 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (30. 4 g, 0.124 mol, 1.0 eq.; 실시예 90의 단계 2로부터의 생성물)의 교반된 용액에 23℃에서, NaHCO₃(103 g, 1.23 mol, 10.0 eq.), 이어서 Dess-Martin 페리오디난 (61 g, 0.144 mol, 1. 16 eq.)를 첨가하였다. 23℃에서 1시간동안 교반된 후에, Dess-Martin 페리오디난 (14 g, 0.033 mol, 0.27 eq.)의 또다른 배치를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 Na₂S₂0₃의 수용액을 첨가함으로써 식히고 CH₂Cl₂ (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂S0₄) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (EtOAc/헥산 : 0%-40%) 4-옥소피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (14.3 g, 48%)을 제공하였다.

단계 2: THF (120 mL) 중의 4-옥소피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert 부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (14.3 g, 58.8 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 -78℃에서, NaHMDS (65 mL, 65 mmol, 1.1 eq., THF중의 1.0 M 용액)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 20분 후에, THF (120 mL)중의 N-페닐 트리플루오로메탄 술폰이미드 (22.7 g, 63.5 mmol, 1.1 eq.)의 차가운 (0℃) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 4℃로 데우고 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 실리카 겔에서 (EtOAc/헥산 : 0%-10%) 크로마토그래피하여 벤젠술폰아미드 (^IH NMR에 따르면 1: 1 비)와 함께 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-2, 5-디히드로피롤-1, 2R-디카르복실산 l-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (11.5 g, 52%)를 제공하였다. 이것은 더 정 제하지 않고 사용하였다.

단계 3: Et₃N (10 mL) 및 벤젠 (10 mL)중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-2, 5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.5 g, 4.0 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에 23℃에서 CuI(76 mg, 0.4 mmol, 0.1 eq.), Pd (PPh₃) 4 (90 mg, 0.08 mmol, 0.02 eq.) 및 (트리메틸실릴) 아세틸렌(1.13 mL, 8 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 20시간동안 23℃에서 교반한 후에, 용매를 제거하고 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산 : 0%-10%)하여 4-(트리메틸실라닐에티닐)-2, 5-디히드로피롤-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1. 8 g, 100%)를 제공하였다.

단계 4: THF (32 mL)중의 4-(트리메틸실라닐에티닐)-2, 5-디히드로피롤- 1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.8 g, 5.56 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 0℃에서 TBAF (1.0 M 용액 in THF, 8.5 mL, 8.5 mmol, 1.53 eq.)를 첨가하였다. 결과의 용액을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 그다음 반응 혼합물을 1.OM HCl 용액 (200 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층은 식염수 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축시키고 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피하여(EtOAc/헥산 : 0%-40%) 4-에티닐-2,5-디히드로피롤- 1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (0.15 g, 11%)을 수득하였다.

단계 5 : 4-에티닐-2, 5-디히드로피롤-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스 테르 2- 메틸 에스테르 (0.151 g, 0.6 mmol, 1.0 eq.)을 중에 용해시키고 무수 4.0 M HCl/디옥산 용액 (3.0 mL) 23℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 6: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로- 1H-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 14시간 후에 방법 W에 따라서 4-에티닐-2, 5-디히드로피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1로부터의 생성물)와 반응시킴으로써 제조되었다. 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (EtOAc/헥산: 0%-40%) 1-(3,4- 디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로-lH-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 60%수율로 수득하였다.

단계 7: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로- 1H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드는 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2,5-디히드로-lH-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 방법 B에 따라서 17 시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 415.4 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.43 (s, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 1H).

실시예 95

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(1.0g, 2.7mmol, 1.0당량), Pd(PPh₃)₂(OAc) ₂(100mg, 0.133mmol, 0.05당량)의 혼합물에 DMF(10mL), Bu₃N(1.9mL, 7.97mmol, 2.95당량) 및 포름산(0.2mL, 5.3mmol, 2.0당량)을 가했다. 결과의 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 교반하고 실온으로 냉각햇다. 여기에 수성 HCl(1.0M)을 가하여 퀀칭하고 EtOAc(3x70mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(200mL)로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 0%-20%)하여 2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(0.5g, 83%)를 얻었다.

단계 2: 2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(0.161g, 0.71mmol, 1.0당량)을 디옥산(4.0mL)중의 무수 4.0M HCl에 23℃에서 용해시키고 3시간 교반했다. 디옥산을 진공에서 제거하고 생성물을 더 이상의 정제없이 사용했다.

단계 3: 방법 W에 따라서 19시간 동안 2,5-디히드로-1H-피롤-2R-디카르복실산 메틸 에스테르 염산염과 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1의 생성물)을 반응시켜 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 제조했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 0%-40%)하여 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 메틸에스테르를 69% 수율로 얻었다.

단계 4: 방법 B에 따라서 17시간 동안 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드를 제조했다.

ESMS: m/z 391.4[M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 7.50 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.82 (m,1H), 5.24 (m, 1H), 4.54 (m,1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).

실시예 96

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R- 카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 0℃에서 THF(30mL) 중에서 교반된 4-옥소피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(1.5g, 6.18mmol; 실시예 94의 단계 1의 생성물) 용액에 CF₃Si(CH₃)₃(1.05mL, 6.55mmol, 1.06당량)과 TBAF(218㎕)을 가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반했다. 포화 수성 NH₄Cl(11mL)을 가하고 이 혼합물을 15분간 교반한 다음 TBAF(10mL, THF 중 1.0M)를 가하고 혼합물을 1시간 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et₂O(3x100mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na₂S0₄ 위에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제; 1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 4R-히드록시-4-트리플루오로메틸피롤리딘-1,2R-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-메틸에스테르(1.54g, 80%)를 얻었다..

단계 2: 4R-히드록시-4-트리플루오로메틸피롤리딘-1,2R-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(385mg, 1.23mmol, 1당량), 피리딘(15mL), 및 SOCl₂(1.15mL)의 혼합물을 10분간 질소하에서 환류하면서 가열했다. 실온으로 냉각한 후 H₂0(4mL)를 가하여 반응물을 퀀칭했다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시 키고 여과물을 EtOAc(3x100mL)로 추출했다. 유기층을 1.0N HCl(150 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(150mL), H₂0(150mL), 염수(150mL)로 세척하고 MgS0₄로 건조시키고 진공 농축하여 4-트리플루오로메틸-2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(249mg, 69%)를 얻었다.

단계 3: 0℃에서 4-트리플루오로메틸-2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(120mg, 0.41mmol)에 디옥산(3.0mL) 중의 무수4.0M HCl을 가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 3시간 동안 실온에서 교반했다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류물을 더 이상의 정제없이 사용했다.

단계 4: 방법 W에 따라서 4-트리플루오로메틸-2,5-디히드로피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르 염산염과 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1의 생성물)을 반응시켜 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르를 제조했다. 잔류물을 더 이상의 정제없이 사용했다. ESMS: 460.5[M+H].

단계 5: 방법 B에 따라서 4시간 동안 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2,5-디히드로-1H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드를 제조했다.

ESMS: m/z 459.5[M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 2H) 4.33-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).

실시예 97

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: MeOH(10mL) 중의 4-트리플루오로메틸-2,5-디히드로피롤-1,2R-디카르복실산 tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(100mg, 0.34mmol; 실시예 96의 단계 2의 생성물)에 Pd/C(70mg, 70wt%)를 가했다. 이것을 실온에서 하룻밤 동안 기구 압력의 수소를 사용하여 촉매 수소화했다. 셀라이트 패드를 통해 촉매를 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 4R-트리플루오로메틸피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(55mg, 54%)를 얻었다.

단계 2: 0℃에서 4R-트리플루오로메틸피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(55mg, 0.18mmol)의 용액에 디옥산(2.0mL) 중의 무수 4.0M HCl을 가하고 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 더 교반했다. 진공에서 용매를 제거하여 얻어진 생성물을 더 이상의 정제없이 사용했다.

단계 3: 방법 W에 따라서 4R-트리플루오로메틸피롤리돈-2R-카르복실산 메틸 에스테르 염산염과 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1의 생성물)을 반응시켜 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸피롤리돈-2R-카르복실산을 제조했다. 얻어진 생성물을 더 이상의 정제없이 사용했다. ESMS: m/z 462.5[M+H].

단계 4: 23℃에서 메탄올(5mL) 중의 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르(80mg, 0.17m mol, 1당량) 용액에 NaOMe(MeOH 중의 0.5M, 1.04mL, 0.52mmol, 3당량)을 가한 다음히드록실아민 염산염(24mg, 0.34mmol, 2당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 예비 HPLC(H₂0/0.1% TFA 중의 아세토니트릴)로 정제하여 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸피롤리돈-2R-카르복실산 히드록시아미드을 얻었다.

ESMS: m/z 461.5[M-H]. ¹NMR (300 MHz, CD₃OD) : 7.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H).

실시예 98

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2- 일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 건조 THF (50 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1,2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1 0 g, 4.07 mmol, 1 eq. ; 실시예 90의 단계 2로부터의 생성물), 2- 나프톨 (1.19 g, 8.15 mmol, 2 eq.), 및 Ph₃P (2. 38 g, 8.97 mmol, 2.20 eq.)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD (1.86 mL, 8.97 mmol, 2.20 eq.)를 적가하였다. 반응은 실온으로 데우고 8시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 실리카 겔에 미리흡착되고 용리제로서 헥산중 30% EtOAc 를 사용하여 크로마토그래피하여 4S-(나프탈렌-2-일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 79% 수율로 제공하였다. ESMS: m/z 394.5 [M+Na].

단계 2: 4S-(나프탈렌-2-일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (180 mg, 0.48 mmol, 1 eq.)에 디옥산 (2.5 mL)중의 4 M HCl를 0℃에서 첨가하고 그다음 반응을 실온으로 3시간동안 데웠다. 디옥산dmf 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3 : 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2- 일옥시)- 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4S-(나프탈렌-2- 일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 을 3, 4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (실시예 88의 단계 1로부터의 생성물)과 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 536.7 [M+H].

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2- 일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2-일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 8시간후에 제조되었다. ESMS: m/z 535.7 [M-H] ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.62 (m, 3H), 7.26 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H).

실시예 99

4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)- 피 롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 건조 THF (50 mL)중의 4R-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.0 g, 4.07 mmol, 1 eq. ; 실시예 90의 단계 2로부터의 생성물), 비페닐-4-올 (1.43 g, 8.15 mmol, 2 eq.), 및 Ph₃P (2.38 g, 8.97 mmol, 2.20 eq.)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD (1. 86 mL, 8.97 mmol, 2.20 eq.)를 적가하였다. 반응은 실온까지 데우고 8시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 실리카 겔위로 미리흡착되었고 용리제로서 30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 4S-(비페닐-4-일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 47% 수율로 수득하였다. ESMS: m/z 420.6 [M+Na].

단계 2: 4S-(비페닐-4-일옥시) 피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 l-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (210 mg, 0.53 mmol, 1 eq.)에 디옥산 (2.5 mL)중의 무수 4 M HCl를 0℃에서 첨가하였고 그다음 반응을 실온으로 3시간동안 데웠다. 디옥산 을 진공에서 제거하고 잔류물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)- 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4S-(비페닐-4- 일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (실시예 88의 단계 1로부터의 생성물)와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS : m/z 562.7 [M+H].

단계 4: 4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)- 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 8시간후에 제조되었다. ESMS : m/z 561.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.42 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7. 16 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.63 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).

실시예 100

4R-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)- 피 롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1 : 건조 THF (50 mL)중의 4S-히드록시피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.0 g, 4.08 mmol, 1 eq.; 실시예 91의 단계 2로부터의 생성물), 비페닐- 4-올 (860 mg, 4. 89 mmol, 1.2 eq.), 및 Ph₃P (1.64 g, 6.12 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물에 0℃에서 DIAD (1.27 mL, 6.12 mmol, 1. 5 eq.)를 적가하였다. 반응은 실온으로 데우고 8시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 실리카 겔 위로 미리흡착되었고 용리제로서 30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 4R-(비페닐-4-일옥시)피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 수득하였다.

단계 2 :4R-(비페닐-4-일옥시) 피롤리딘-l, 2R-디카르복실산 1-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (155 mg, 0. 39 mmol, 1 eq.)에 디옥산 (2.5 mL)중의 무수 4 M HCl를 0℃에서 첨가하고 그다음 반응을 실온으로 3시간동안 데웠다. 디옥산을 진공에서 제거하고 잔류물은 더 정제하지 않고 사용하였다.

단계 3: 4R-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조 일)- 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4R-(비페닐-4- 일옥시) 피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드 (실시예 88의 단계 1로부터의 생성물 )와 반응시킴으로써 제조되었다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: m/z 562.7 [M+H].

단계 4: 4R-(비페닐-4-일옥시)-l-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)- 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라 4R-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4- 디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 8시간 후에 제조되었다. ESMS: m/z 561.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.42 (m, 6H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.78 (m, 2H), 2.55 (m, lH), 2.40 (m, 1H).

실시예 101

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드의 제조

단계 1: 디클로로메탄 (12 mL) 중의 4-옥소피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1- tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (650 mg, 2.67 mmol, 1 eq. ; 실시예 94의 단계 1로부터의 생성물)의 일부에 -78℃에서 DAST (0. 4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. DAST (0.4 mL)의 두번째 당량을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 데우고 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)을 첨가함으로써 식혔다. 식힌 반응 혼합물을 CH₂C1₂ (100 mL)으로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgS0₄ 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1: 1 EtOAc: 헥산 용리제로서)는 4, 4-디플루오로피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 맑은 오일로서(391 mg, 55%) 제공하였다.

단계 2: 4, 4-디플루오로피롤리딘-1, 2R-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2- 메틸 에스테르 (391 mg, 1.47 mmol)에 0℃에서 디옥산 (7.0 mL)중의 무수 4.0 M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 또다른 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4,4-디플루오로피롤리딘-2R-디카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (242 mg, 100%)로서 수득하였다.

단계 3: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘- 2R-카르복실산 메틸 에스테르는 방법 W에 따라서 4, 4-디플루오로피롤리딘- 2R-디카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일 클로라이드(실시예 88의 단계 1로부터의 생성물)와 커플링함으 로써 14 시간 후에 제조되었다. 결과의 생성물은 더 정제하지 않고 사용하였다. ESMS: 430.5 [M + H].

단계 4: 1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘- 2R-카르복실산 히드록시아미드는 방법 B에 따라서 1-(3,4-디메톡시-5- 트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 메틸 에스테르로부터 1시간후에 제조되었다. ESMS: 429.5 [M-H]. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : 7.48 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.69 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4. 25-4. 06 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3. 90-3. 78 (m, 1H), 2. 85-2. 68 (m, 1H), 2. 65-2. 44 (m, 1H).

다음의 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 시험할 수 있다.

실시예 A

감수성 시험

NCCLS(임상실험 표준 국립위원회. 호기성 성장 세균의 항균 감수성 희석시험법; 공인 표준 - 5판. NCCLS 서류 M7-A5, NCCLS, 펜실베니아 웨인, 2000)의 미소희석법에 따라서 화합물을 시험했다. 둥근 바닥 웰을 갖는 멸균 플라스틱 96-웰 마이크로타이터 트레이(Greiner)에서 분석을 수행했다.

화합물 제조

시험 화합물과 대조표준 항생제의 스톡 용액을 DMSO 중에 10mg/mL로 제조한다. 마이크로타이터 플레이트의 각 열을 가로질러 용매로서 DMSO를 사용하여 원하 는 최종 농도의 100배까지 각 약물의 연속 2배 희석을 수행한다. 칼럼 #1-11의 웰은 약물을 함유하고, 칼럼 #12는 약물 없이 유기체의 성장 대조표준으로서 유지했다. 모 플레이트의 각 웰을 멸균 탈이온수와 DMSO로 희석하고, 혼합하고, 결과의 분석 플레이트의 각 웰에 10㎕ 부피씩 분배한다.

접종물 제조

Microbank^TM 방법(Pro-Lab 디agnostics)을 사용하여 스톡 배양물을 제조하고 -80℃에 저장했다. 각 균주를 증식하기 위해 냉동된 바이알로부터 비드 1개를 꺼내어 Trypticase Soy Agar(Difco) 위에 무균으로 접종하고 이것을 35℃에서 배양했다. NCCLS 가이드라인(임상실험 표준 국립위원회. 호기성 성장 세균의 항균 감수성 희석시험법; 공인 표준-5판. NCCLS 서류 M7-A5, NCCLS, 펜실베니아 웨인, 2000)에 따른 직접 콜로니 현탁법을 사용하여 표준화된 접종물을 제조했다. 접종된 콜로니를 18-24시간 된 아가 플레이트로부터 선택하여 0.5 McFarland 탁도 표준과 일치하도록 0.9% 멸균 식염수에 재현탁했다. 이 현탁액을 제조 15분 안에 사용했다.

MIC용 분석 플레이트의 제조

1.1X 농도로 Mueller-Hinton Broth MHB(Difco)를 제조하고 NCCLS의 권고에 따라 Ca⁺⁺과 Mg⁺⁺로 보충했다. 각 유기체에 대해서 표준화된 현탁액을 멸균 저장소에서 적합한 성장 배지로 1:180으로 희석했다. 혼합 후 약물-함유 분석 플레이트의 웰을 90㎕ 부피로 접종했다. 이와 같이, 각 MIC 측정에 대해서 각 웰은 최종 부피 100㎕를 함유하며, 접종 규모는 대략 5x10⁵cfu/mL이고 DMSO는 5% 이하이다.

MIC 해석

완성된 마이크로타이터 플레이트를 주변 공기에서 35℃에서 16-20시간 배양했다. VersaMax 마이크로타이터 리더(Molecular Devices, 캘리포니아 서니베일)을 사용하여 600nm에서 각 웰의 광학 밀도를 측정했다. MIC는 가시적 세균 성장의 완벽한 억제를 일으키는 최저 약물 농도로서 정의했다.

실시예 B

뮤린 E. coli 패혈증에서의 효능

어떤 다른 문헌(Goldstein, B.P., G. Can디ani, T.M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti, 등. 1995. MDL 63,246의 항균 활성, 새로운 반합성 글리코펩티드 항생제 항균제 화학요법. 39:1580-1588; Misiek, M., T.A. Pursiano, F. Leitner, 및 K.E. Price 1973. 신규 세팔로스포린 BL-S 339의 미생물학적 특성: 7-(페닐아세트이미도일-아미노아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)세프-3-엠-4-카르복실산 항 균제 화학요법, 3:40-48)에 공개된 모델에 따라서 E. coli 뮤린 패혈증 모델에서의 효능 연구를 수행했다.

화합물 제조

화합물을 10% DMSO, 0.1% Tween 80, 0.9% NaCl 용액에 용해하여 세균을 접종한 후 1시간 후에 10mL/kg으로 정맥내 투여했다. 화합물은 80, 40, 20, 5, 2.5 그리고 1.25mg/kg으로 투여되었다. 암피실린 대조표준을 평가에 포함시켰다.

효능 모델

MDS Pharma Services로부터 무게 22±2g의 수컷 또는 암컷 ICR 마우스를 사용하여 평가했다. 음식과 물은 임으로 제공했다. 실험에는 무게 22±g의 마우스 6마리 그룹을 사용했다. 5% 무친(Sigma)을 함유하는 Brain Heart Infusion Broth (Difco) 0.5mL 중의 4x10⁴CFU의 Escherichia coli ATCC 25922를 복강내 접종했다. 세균 접종 후 7일간 1일 1회 사망율을 기록했다. 비-선형 회구법으로 ED50을 측정하였는데, 화합물에 대해서는 28.3 그리고 암피실린에 대해서는 14.1이다.

본 발명이 다양한 특정한 물질, 과정 및 실시예를 참조하여 설명 및 예시되었지만, 본 발명은 재료들의 특정한 재료 조합과 그 목적을 위해 선택된 과정에 제한되지 않는다는 것이 이해된다. 당업자에게는 그러한 세부사항의 많은 변형이 인정될 것이다.

실시예 C

뮤린 Proteus vulgaris 패혈증에서의 효능

어떤 다른 문헌(Goldstein, B.P., G. Can디ani, T.M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti, 등. 1995. MDL 63,246의 항균 활성, 새로운 반합성 글리코펩티드 항생제 항균제 화학요법. 39:1580-1588; Misiek, M., T.A. Pursiano, F. Leitner, 및 K.E. Price 1973. 신규 세팔로스포린 BL-S 339의 미생물학적 특성: 7-(페닐아세트이미도일-아미노아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)세프-3-엠-4-카르복실산 항균제 화학요법, 3:40-48)에 공개된 모델에 따라서 P. vulgaris 뮤린 패혈증 모델에서의 효능 연구를 수행했다.

화합물 제조

화합물을 10% DMSO, 0.1% Tween 80, 0.9% NaCl 용액에 용해하여 세균을 접종한 후 1시간 후에 10mL/kg으로 정맥내 투여했다. 화합물은 20, 10, 5, 2.5 그리고 1.25mg/kg으로 투여되었다. 암피실린 대조표준을 평가에 포함시켰다.

효능 모델

MDS Pharma Services로부터 무게 24±2g의 수컷 또는 암컷 ICR 마우스를 사용하여 평가했다. 음식과 물은 임으로 제공했다. 실험에는 무게 24±g의 마우스 6마리 그룹을 사용했다. 5% 무친(Sigma)을 함유하는 Brain Heart Infusion Broth (Difco) 0.5mL 중의 1x10⁸CFU의 Proteus vulgaris ATCC 13315를 복강내 접종했다. 세균 접종 후 7일간 1일 1회 사망율을 기록했다. 비-선형 회구법으로 ED50을 측정하였는데, 화합물에 대해서는 11.7 그리고 암피실린에 대해서는 29.7이다.

실시예 D

뮤린 Klebsiella pneumoniae 패혈증에서의 효능

어떤 다른 문헌(Goldstein, B.P., G. Can디ani, T.M. Arain, G. Romano, I. Ciciliato, M. Berti, M. Abbondi, R. Scotti, M. Mainini, F. Ripamonti, 등. 1995. MDL 63,246의 항균 활성, 새로운 반합성 글리코펩티드 항생제 항균제 화학요법. 39:1580-1588; Misiek, M., T.A. Pursiano, F. Leitner, 및 K.E. Price 1973. 신규 세팔로스포린 BL-S 339의 미생물학적 특성: 7-(페닐아세트이미도일-아미노아세트아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)세프-3-엠-4-카르복실산 항균제 화학요법, 3:40-48)에 공개된 모델에 따라서 K. pneumoniae 뮤린 패혈증 모델에서의 효능 연구를 수행했다.

화합물 제조

효능 모델

MDS Pharma Services로부터 무게 24±2g의 수컷 또는 암컷 ICR 마우스를 사 용하여 평가했다. 음식과 물은 임으로 제공했다. 실험에는 무게 24±g의 마우스 6마리 그룹을 사용했다. 5% 무친(Sigma)을 함유하는 Brain Heart Infusion Broth (Difco) 0.5mL 중의 3x10⁷CFU의 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031를 복강내 접종했다. 세균 접종 후 7일간 1일 1회 사망율을 기록했다. 비-선형 회구법으로 ED50을 측정하였는데, 화합물에 대해서는 10.1 그리고 암피실린에 대해서는 6.8이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체:

(화학식 I에서, Ar 은 페닐 또는 2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀이고; X₁, X₂, X₃, 및 X₄ 는 수소, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_1-6알킬티오, 히드록시C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알콕시C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_2-6알케닐, C_2-6알케녹시, C_2-6알케녹시C_1-6알킬, C_2-6알키닐, C_2-6알키닐옥시, 니트로, 할로, 히드록시, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬C_1-6알킬, 페닐C_1-6알콕시, 페닐C_1-6알콕시C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬티오, 할로C_1-6알킬술피닐, 할로페닐C_1-6알킬, 할로페닐C_2-6알키닐, C_1-6알킬실릴C_2-6알키닐, 페닐, C_2-6알키닐옥시 및 C_1-6알킬카바모일C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹ 및 R² 는 수소 또는 C_1-6알킬이고; Z 는 -CH₂- 또는 C(O)이고; 이때 상기 할로는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 의미하며,

단, 화학식 I의 화합물은 Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonas asaccharolytica, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, 및 Bartonella hensenae로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기체에 대해서 128 ㎍/ml 이하의 최소 억제 농도를 가진다.)
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화학식 II의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체:

(화학식 II에서, Ar 은 페닐이고; X₁, X₂, X₃, 및 X₄ 는 수소, 할로C_1-6알킬티오, C_1-6알콕시 및 C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹, R² 및 R³ 는 수소, 할로, C_1-6알콕시, 히드록시, 할로C_1-6알킬, 2-핵 또는 3-핵 방향족 접합 고리 옥시기, 페닐옥시기 및 비페닐옥시기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z 는 C(O)이고; 이때 상기 할로는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 의미하며,

단, 화학식 II의 화합물은 Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonas asaccharolytica, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, 및 Bartonella hensenae로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기체에 대해서 128 ㎍/ml 이하의 최소 억제 농도를 가진다.)
화학식 III의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체:

(화학식 III에서, Ar 은 페닐이고; X₁, X₂, X₃, 및 X₄ 는 수소, 할로C_1-6알킬티오 및 C_1-6알콕시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; R¹, R² 및 R³ 는 수소, C_2-6알키닐 및 할로C_1-6알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Z 는 C(O)이고; 이때 상기 할로는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군에서 선택되는 것을 의미하며,

단, 화학식 III의 화합물은 Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aeromonas hydrophila, Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Burkholderia mallei Fusobacterium, Prevotella corporis, Prevotella intermedia, Prevotella endodontalis, Porphyromonas asaccharolytica, Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Edwarsiella tarda, Eikenella corrodens, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella ozaenae, Legionella penumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Proteus myxofaciens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Providencia alcalifaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Shigella dysenteriae, Stenotrophomonas maltophilia, Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ricketsia prowazekii, Coxiella burnetii, Ehrlichia chafeensis, 및 Bartonella hensenae로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기체에 대해서 128 ㎍/ml 이하의 최소 억제 농도를 가진다.)
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제 1항에 있어서, (X₁-)(X₂-)(X₃-)(X₄-)-Ar-는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3, 4-디메톡시-5-프로필페닐 ;

9-메톡시-2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀 ;

3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시페닐 ;

3,4, 5-트리에톡시페닐;

3,4, 5-트리메톡시페닐 ;

3, 5-디메틸-4-니트로페닐 ;

3, 5-디메톡시-4-메틸페닐 ;

3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-트리플루오로메톡시페닐 ;

3, 5-디브로모-4-메틸페닐 ;

3-메톡시-4-메틸페닐 ;

3, 5-디메틸페닐 ;

4-히드록시-3-메톡시-5-프로필페닐 ;

3-(3-알릴옥시프로필)-4,5-디메톡시페닐 ;

3-(3-벤질옥시프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ;

3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 페닐 ;

3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-헥실-4, 5-디메톡시페닐 ;

3,4-디메톡시-5-펜틸페닐 ;

3-알릴-4-히드록시-5-메톡시페닐 ;

4-메톡시-3-트리플루오로메톡시페닐 ;

3-프로필페닐 ;

3-알릴페닐;

4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시페닐 ;

3-트리플루오로메틸페닐 ;

3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 페닐 ;

3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-알릴-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-부틸-4, 5-디메톡시페닐;

3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 페닐 ;

3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시페닐;

3, 5-디브로모-4-메톡시페닐 ;

3-요오도-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시페닐 ;

3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-트리플루오로메틸술피닐페닐 ;

3-(1-플루오로프로필)-4,5-디메톡시페닐;

3-에티닐-4, 5-디메톡시페닐 ;

4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시페닐 ;

4-메톡시-3-프로필페닐;

3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 페닐 ;

3-펜타플루오로에틸티오페닐 ;

3, 5-디알릴-4-메톡시페닐 ;

3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필페닐 ;

3-브로모-4,5-디메톡시페닐 ;

3, 4-디메톡시-5-프로프-1-이닐페닐 ;

3, 4-디메톡시-5-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 페닐;

4-메톡시-3, 5-디프로필페닐 ;

3-메톡시-5-프로필페닐;

4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸)에틸티오페닐 ;

3, 5-비스-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3, 4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-알록시-3-트리플루오로메틸티오페닐;

4-n-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-n-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-n-부톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-(3-메틸부트-2-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-(3-플루오로페네틸)-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-n-펜틸-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 페닐;

4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-알릴-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-n-프로필-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-트리플루오로메틸티오-4-비닐페닐 ;

4-에틸-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-프로파르길옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오페닐;

4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오페닐 ;

4-(2, 2, 2-트리플루오로에트-1-일옥시)-3-트리플루오로메틸티오페닐;

3, 4-디메톡시-5-페닐페닐 ;

3-트리플루오로메톡시-4-비닐페닐 ;

4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오페닐;

3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시페닐 ; 및

4-에틸-3-트리플루오로메톡시페닐.
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다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물:

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(9-메톡시-2, 5-디히드로-벤조 [b] 옥세핀-7-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-알릴-4-알릴옥시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 4, 5-트리에톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디메틸-4-니트로벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3, 5-디메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-히드록시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디브로모-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-4-메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-히드록시-3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-알릴옥시-프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-벤질옥시-프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3, 4-디메톡시-5-(3-프로폭시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-시클로프로필메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-헥실-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

l-(3,4-디메톡시-5-펜틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-알릴-4-히드록시-5-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-알릴벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3, 4-디메톡시-5-(3-메톡시프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-에톡시프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-알릴-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-부틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3, 4-디메톡시-5-(3, 3, 3-트리플루오로프로필) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3-디메틸카르바모일메틸-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디브로모-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-요오도-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메탄술피닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(1-플루오로프로필)-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-에티닐-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메틸티오-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(4-메톡시-3-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(2, 2, 2-트리플루오로에틸티오) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-펜타플루오로에틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-디알릴-4-메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-브로모-4, 5-디메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-프로프-1-이닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3, 4-디메톡시-5-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3, 5-디프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-5-프로필벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(1, 2,2, 2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸티오)벤조일] 아제티딘-2R카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3, 5-비스-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-히드록시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-메톡시피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-프로필-5-트리플루오로메틸티오벤조일) 피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4R-트리플루오로메틸-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸술파닐-벤조일)-4-트리플루오로메틸-2, 5-디히드로-1H- 피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4-에티닐-2, 5-디히드로-lH-피롤-2R- 카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-2, 5-디히드로-1 H-피롤-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4S-(나프탈렌-2-일옥시) 피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 ;

4S-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-S-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록시아미드 ;

4R-(비페닐-4-일옥시)-1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-피롤리딘-2R- 카르복실산 히드록사미드 ;

1-(4-알릴옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-프로폭시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-부트-3-에닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-부톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[4-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-{4-[2-(3-플루오로페닐) 에틸]-3-트리플루오로메틸티오벤조일} 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-펜틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-트리플루오로메틸티오-4-(트리메틸실라닐에티닐) 벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-에티닐-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-알릴-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-프로필-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로에틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸티오벤질) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메틸티오-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-에틸-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-프로프-2-이닐옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메톡시-4-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-에톡시-3-트리플루오로메틸티오벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[4-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸티오벤조일]-아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

(±)-트랜스-1-(3,4-디메톡시-5-프로필벤조일)-3-에틸아제티딘-2-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(5, 6-디메톡시비페닐-3-카르보닐) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-[3-(3-플루오로페닐에티닐)-4, 5-디메톡시벤조일] 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(3-트리플루오로메톡시-4-비닐벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-에틸-3-트리플루오로메톡시벤조일) 아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ;

1-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸티오벤조일)-아제티딘-2R-카르복실산 히드록시아미드 ; 및

1-(3,4-디메톡시-5-트리플루오로메틸티오벤조일)-4, 4-디플루오로피롤리딘-2R-카르복실산 히드록시아미드, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체.
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