CN105646321A - (s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学领域，具体涉及治疗膀胱活动过度症的达非那新和抗高血压药物巴尼地平等的关键中间体(S)-3-羟基吡咯烷的制备方法。起始原料(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷首先经Mitsunobu反应与酸缩合得到构型翻转的酯，接着在碱性条件下水解酯键得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，再在酸性条件下脱除Boc保护基，最终得到该关键中间体。此法简便易行、原料价廉易得、成本较低、收率较好，具有潜在的生产价值。

Description

(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法
背景技术：
(S)-3-羟基吡咯烷是药物设计中重要的结构片段，常用于各类药物的结构修饰。例如，治疗膀胱活动过度症的达非那新和抗高血压药物巴尼地平的结构中就含有(S)-3-羟基吡咯烷片段。达非那新是辉瑞公司研发的一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床上用于治疗急迫性失禁、尿急、尿频等膀胱活动过度症(OAB)，其选择性作用于M3受体从而大大降低了中枢神经和心血管的不良反应发生率，具有良好的疗效、耐受性和安全性，是治疗OAB的首选药物。巴尼地平则是日本山之内公司研发一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有血管选择性高、作用强而持久，对心、肾具有保护作用的优点，是临床上治疗原发性高血压和肾性高血压的一线药物。从药物合成的角度来看，(S)-3-羟基吡咯烷是合成巴尼地平和达非那新的必要原料。然而，据调查，目前市场上(S)-3-羟基吡咯烷的供应极为短缺，并且价格昂贵。因此，开发一条经济且适合于工业生产的该化合物的合成路线显得很有必要。
目前，(S)-3羟基吡咯烷的合成方法主要有三种：
文献(JournalofMoleculaiCatalysisA：Chemical，2006，250(1-2)104-113；CN101289445；Tetrahedron，62(2006)，5763-5774.)报道了一种(S)-3-羟基吡咯烷的合成方法，以L-苹果酸为原料与苄胺环合生成(S)-1-苄基苹果酰亚胺，经LiAlH4还原，再经加压氢化脱除苄基得到目标化合物。该路线的优点是原料L-苹果酸来源方便易得，其缺点也是明显的：酰亚胺的还原反应必须使用LiAlH4，不仅对溶剂无水要求较高，而且可能会导致3位的手性中心部分消旋化，同时产生的氢氧化铝极难除去。更为重要的是工业规模生产时反应不可控，具极大的安全隐患，该合成路线如下：
文献(SyntheticMetals，(2006)，156，671-676)报道了另一种(S)-3羟基吡咯烷的合成方法，以(S)-4-氨基-2-羟基丁酸为原料，经羟基硅烷化保护以及分子内酰化环合得(S)-3-三甲基硅氧基-2-吡咯烷酮，再用LiAlH4还原得到产物。该路线虽短，但是原料昂贵，成本很高，同时还原同样用到LiAlH4，所以具有上一条路线相同的缺陷，难以满足工业生产的需求。其合成路线如下：
第三种方法文献(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals.44，31-41(2001)，WO2007050522A1)报道了以L-羟基脯氨酸为原料，经脱羧、叔丁氧羰基保护氨基、Mitsunobu反应、水解酯键最后得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，该方法虽原料来源方便易得，但后处理纯化采用的都是是柱层析纯化，不能满足工业化生产。
发明内容：
本发明所需要解决的技术问题是提供一种原料易得、成本低廉、收率高、操作简便、易于工业化生产的(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法。
所述(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐具有式(1)所示结构：
本发明包括以下步骤：
步骤(1)：以(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(2)为起始原料，溶于有机溶剂，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的作用下，与苯甲酸缩合成酯3，而且其3位手性碳的构型发生翻转。
步骤(2)：步骤(1)中的产物3在氢氧化钠作用下，水解酯键，得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(4).
步骤(3)：步骤(2)中的产物4在盐酸作用下，脱除Boc保护基，得到(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1)。
所述步骤(1)中(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷与苯甲酸、PPh3、DIAD的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5∶1～1.5，最优选择为1∶1.3∶1.3∶1.3，反应中滴加DIAD的温度控制-10℃～5℃，最好控制在-5℃，反应温度以室温最好，反应时间为2-24h，最优选择12-14h。反应中的酸可以是乙酸、对硝基苯甲酸、苯甲酸，最优选择是苯甲酸。反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，优先选用四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯。
步骤(2)中水解酯键的碱主要包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等，最优选择为氢氧化钠，浓度1-4.5mol/L，最优选择是3mol/L。溶剂可以选用甲醇、乙醇等，优先采用甲醇。反应时间为1-12h，最优时间为4-6h。
步骤(3)中脱除保护基所采用的酸可以是盐酸、三氟醋酸，优先选择盐酸，浓度为1-14mol/L，最优选择4mol/L，溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈或者以上溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选择乙酸乙酯、二氯甲烷。反应时间为1-24h，最优时间为10-12h。精制：反应液过滤除去大部分杂质，滤饼用异丙醇、乙醇等醇类溶剂重结晶，得到产物。
本发明突出的实质性优点和显著的改进主要体现在：
(1)选取的初始原料可以参考文献(WO2007050522A1等)从L-脯氨酸制得，来源简单，成本低廉，常规设备就能够生产。
(2)本发明与现有的技术相比较，优势主要有：
与以L-苹果酸和(S)-4-氨基-2-羟基丁酸为原料相比此路线的初始原料价格更加低廉；与以往路线相比更加安全环保，不需要用到四氢铝锂，降低危险系数，在保证光学纯度的前提下进一步降低了成本；同时无需用到加压氢化设备，便于工业化放大生产；而且避免了柱层析纯化，操作更加简单，大大增加了工业化应用的可行性。
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
1.(R)-1-叔丁氧羰基-3-苯甲酰氧基吡咯烷(3)的制备
将50g(0.267mol)(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷、42.4g(0.348mol)苯甲酸、91g(0.348mol)三苯基膦溶于200ml干燥的四氢呋喃，氮气保护，置于-10℃条件下搅拌。缓慢滴加68.4ml(0.384mol)偶氮二甲酸二异丙酯，控制内温不超过-5℃。滴加时间约为30min，加毕缓慢升温至室温，继续反应12h。减压蒸馏除去溶剂，残留物中加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，并用水(50ml×2)及饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到230g淡黄色固体。粗品不经纯化，直接用于下一步。
2.(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(4)的制备
将上一步的粗产品溶于150ml甲醇和150mlNaOH(3mol/L)的混合溶液中，室温搅拌5h。减压蒸馏除去甲醇，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，水(50ml×3)及饱和食盐水(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到210g淡黄色固体。不经纯化直接投下一步。
3.(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1)的制备
将上一步的粗品溶于250mlHCl/EA(4mol/L)溶液中，室温搅拌12h。反应结束过滤除去溶剂，滤饼用乙酸乙酯(150ml×2)洗涤，滤饼置于真空干燥箱干燥，得白色固体25.8g，无水乙醇重结晶，得21g白色晶体，三步总收率64％，纯度98％，(参考值：+7.0°～+8.5°，文献值+7.2°(HuaxueShiji，31(9)，743-744))，mp：106-108℃.1HNMR(300MHz，DMSO)δ：8.5-10(brs，2H，H2+)；δ：5.4(brs，1H，OH)；δ：4.4(brs，1H)；δ：3.02-3.26(m，4H)；δ：1.88-1.95(m，2H).CNMR(75MHz，DMSO)δ：68.6；51.8；42.8；32.9.

Claims (7)

1.一种(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：以(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(2)为起始原料，溶于有机溶剂，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的作用下，与酸缩合成3位手性碳翻转的酯3。
步骤(2)：步骤(1)中的产物2在碱的作用下，水解酯键，得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(4)。
步骤(3)：步骤(2)中的产物4在酸的作用下，脱除Boc保护基，得到(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中酸可以是乙酸、对硝基苯甲酸、苯甲酸，优先采用苯甲酸。
3.根据权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷与苯甲酸、PPh3、DIAD的摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5∶1～1.5，反应中滴加DIAD的温度控制-10℃～5℃，反应温度以室温最好，反应时间为2-24h。所得到的产物只需粗处理就可以直接投下一步。反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，优先选用四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等，最优选择为氢氧化钠。
5.根据权利要求1和4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中碱的浓度为1-4.5mol/L，反应温度为25℃-50℃，反应时间为1-12h，溶剂可以选用甲醇、乙醇等，优先采用甲醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中的酸可以三氟醋酸、盐酸等，最优选择是盐酸。
7.根据权利要求1和6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中酸浓度为1-14mol/L，反应时间为1-24h，溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈或者以上溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选择乙酸乙酯、二氯甲烷。
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