CN110234626B - 光学活性吡咯烷化合物的制造方法 - Google Patents

光学活性吡咯烷化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工序：在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中，在碱及手性催化剂的存在下，使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应。式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。

Description

光学活性吡咯烷化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药品原药的合成中间体有用的光学活性吡咯 烷化合物的新型制造方法。
背景技术
光学活性吡咯烷化合物是在吡咯烷环的3-位及4-位具有光学活 性的取代基的化合物，作为医药品原药的合成中间体有用。作为光学 活性吡咯烷化合物的制造方法，例如，专利文献1中公开了下述方法： 使苯甲醛衍生物与硝基甲烷反应而得到硝基苯乙烯衍生物，使丙二酸 二酯加成于所述硝基苯乙烯衍生物，然后进行环化(330页，参考例 112等。)。在全部工序中，进行了使用了与其前面的工序不同的单 层系的有机溶剂的反应，另外，在全部工序中均进行了纯化、干燥等 分离操作。
另外，专利文献2中公开了下述方法：在体系中将使硝基甲烷作 用于苯甲醛而得到的硝基苯乙烯的含水晶体脱水，然后在有机溶剂中 加成丙二酸二酯，接下来进行还原及环化。对于硝基苯乙烯与丙二酸 二酯的反应而言，通过进行分液、共沸操作等，将硝基苯乙烯的晶体 含有的水除去，然后，在单层系的有机溶剂中进行。
因此，将硝基苯乙烯或其衍生物在不以晶体形式得到的情况下供 于丙二酸衍生物的加成反应的方法尚未为人所知。
另外，通常，硝基苯乙烯衍生物等硝基化合物有爆炸危险性。因 此，尤其是在大量处理化合物的工业生产中，硝基化合物是应当避免 以晶体形式得到、避免进行干燥等操作的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/182723
专利文献2：WO2007/066828
发明内容
发明所要解决的课题
对于丙二酸衍生物相对于特定的硝基苯乙烯衍生物的加成反应 而言，在已知的使用了单层系有机溶剂的方法中，有时得不到充分的 反应速度、反应收率、对映体选择性。另外，在加成反应之前的工序 中使用了含有水的溶剂的情况下，为了在有机溶剂中进行反应，需要 以晶体形式得到有爆炸危险性的原料硝基苯乙烯衍生物，另外，需要 将水分严格除去。因此，期望开发出用于使丙二酸衍生物加成于硝基 苯乙烯衍生物的、收率良好、工业上有利且安全的方法。
此外，对于作为医药品原药的合成中间体有用的光学活性吡咯烷 化合物而言，由于其结构的复杂性，导致在制造中需要进行多个工序， 在各工序中进行纯化·干燥的方法在制造成本方面存在问题。
因此，本发明的目的在于提供解决了上述课题的、适于工业制造 的光学活性吡咯烷化合物的制造方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了安全且重现性良好地以高收率进行各工序 而进行了各种研究，结果发现在丙二酸衍生物相对于硝基苯乙烯衍生 物的加成反应中，由于硝基苯乙烯衍生物以未纯化的状态使用，因此 来自之前工序反应的酸性物质对反应造成不良影响，从而确立了在疏 水性溶剂及水的二层系溶剂中、在碱的存在下进行本反应的方法。由 此，不仅实现了丙二酸衍生物相对于硝基苯乙烯衍生物的加成反应的 反应收率及对映体选择性的提高，而且即使在反应体系中存在水也不 会对反应造成不良影响，因此，不需要以晶体形式得到有爆炸危险性 的硝基苯乙烯衍生物或进行干燥，反应的安全性也提高。另外，发现了在维持或提高各工序的反应收率、对映体选择性、操作性等的同时 如说明书记载的那样连续地进行5个工序的反应的方法，从而完成了 本发明。
即，本发明涉及以下的项[1]～[15]，但不限于这些。
项[1]式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：
在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中，在碱及手性催化剂的存在 下，使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应，
[化学式1]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式2]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
项[2]如项[1]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
在碱的存在下，使式(V)表示的化合物与硝基甲烷反应，从而 制造式(VI)表示的化合物，
接下来，将其在不以晶体形式得到、或者不经干燥的情况下作为 起始物质供于项[1]所述的制造方法，
[化学式3]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式4]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
项[2-2]项[1]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：在碱的存 在下，使式(V)表示的化合物与硝基甲烷反应，从而制造式(VI) 表示的化合物，
接下来，将其在不以晶体形式得到、以及不经干燥的情况下作为 起始物质供于项[1]所述的制造方法。
[化学式5]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式6]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
项[2-2]项[2]或项[2-1]所述的制造方法，所述方法包括下述工序： 在选自可以被取代的烷基磺酰卤、可以被取代的芳基磺酰卤、或可以 被取代的烷基卤中的至少1种化合物的存在下进行反应。
项[3]如项[2]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
在疏水性溶剂中进行由式(V)表示的化合物制造式(VI)表示 的化合物的工序，该疏水性溶剂为与由式(VI)表示的化合物制造式 (VII)表示的化合物的工序中使用的疏水性溶剂相同的疏水性溶剂。
项[4]如项[2]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
使式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物反应，从而制 造式(V)表示的化合物，
接下来，将其不经分离地作为起始物质供于项[2]所述的制造方 法，
[化学式7]
(式中，X表示卤素原子、可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被 取代的芳基磺酰氧基。)
[化学式8]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式9]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
项[5]如项[4]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：在疏水性 溶剂中进行由式(III)表示的化合物制造式(V)表示的化合物的工 序、及由式(V)表示的化合物制造式(VI)表示的化合物的工序， 而且，该疏水性溶剂为与由式(VI)表示的化合物制造式(VII)表 示的化合物的工序中使用的疏水性溶剂相同的疏水性溶剂。
项[6]如项[4]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：在疏水性 溶剂及水的二层系溶剂中进行由式(III)表示的化合物制造式(V) 表示的化合物的工序，在疏水性溶剂中进行由式(V)表示的化合物 制造式(VI)表示的化合物的工序，此处，这些工序中使用的疏水性 溶剂为与由式(VI)表示的化合物制造式(VII)表示的化合物的工 序中使用的疏水性溶剂相同的疏水性溶剂。
项[7]式(VIII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：
使用通过项[1]～[6]中任一项所述的制造方法制造的式(VII)表示 的化合物作为起始物质，在还原剂的存在下使其闭环，
[化学式10]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
项[8]如项[7]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
将式(VII)表示的化合物不经分离地作为起始物质供于项[7]所 述的制造方法。
项[9]如项[7]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
以晶体形式得到式(VII)表示的化合物，将其供于项[7]所述的 制造方法。
项[10]式(IX)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：
将通过项[7]～[9]中任一项所述的制造方法得到的式(VIII)表示 的化合物不经分离地作为起始物质使用，供于还原反应，
[化学式11]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
项[11]如项[10]所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
在相同溶剂中进行由式(VII)表示的化合物制造式(VIII)表示 的化合物的工序、和由式(VIII)表示的化合物制造式(IX)表示的 化合物的工序。
项[12]式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括下 述工序：
将通过项[10]或项[11]所述的制造方法制造的式(IX)表示的化 合物按照已知的方法进行转化，进而根据期望制成盐，
[化学式12]
(式中，R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组 成的组中的1个以上基团取代的烷基，R2表示羧基的保护基。)
项[13]如项[12]所述的制造方法，其中，R1为可以被选自由卤素 原子、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的甲基。
项[14]式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法， 所述方法包括下述工序：
按照已知的方法使通过项[12]所述的制造方法得到的式(II)表示 的化合物或其盐与式(X)表示的化合物或其盐反应，进而根据期望 制成药理学上可接受的盐，
[化学式13]
(式中，环A表示可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基， R5表示可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的脂肪 族杂环基、可以被取代且可被部分氢化的芳基、可以被取代的杂芳基、 可以被取代的氨基甲酰基、或氢原子，而且，R6表示卤素原子、烷基、 或可以被取代的烷氧基。)
[化学式14]
(式中，环A、R5、及R6具有与上述相同的含义，R1表示可以 被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团 取代的烷基，而且，R7表示氢原子、或羧基的保护基。)
项[15]式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法， 所述方法包括下述工序：
按照已知的方法使通过项[13]所述的制造方法得到的式(II)表示 的化合物或其盐与式(X)表示的化合物或其盐反应，进而根据期望 制成药理学上可接受的盐，
[化学式15]
(式中，环A表示可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基， R5表示可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的脂肪 族杂环基、可以被取代且可被部分氢化的芳基、可以被取代的杂芳基、 可以被取代的氨基甲酰基、或氢原子，而且，R6表示卤素原子、烷基、 或可以被取代的烷氧基。)
[化学式16]
(式中，环A、R5、及R6具有与上述相同的含义，R1表示可以 被选自由卤素原子、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的 甲基，而且，R7表示氢原子、或羧基的保护基。)
项[16]式(XI)表示的盐：
[化学式17]
项[17]如项[12]或[13]中任一项所述的制造方法，其中，式(II) 表示的化合物的盐为项[16]所述的式(XI)表示的盐。
项[18]如项[14]或[15]中任一项所述的制造方法，其中，式(II) 表示的化合物的盐为项[16]所述的式(XI)表示的盐，并且，式(I) 表示的化合物中，R1为甲氧基甲基。
发明的效果
通过本发明，能在不降低反应速度的情况下、高收率并且对映体 选择性地进行丙二酸衍生物相对于硝基苯乙烯衍生物的加成反应。另 外，能如说明书中记载那样在同一溶剂中进行包括上述加成反应的工 序在内的3个工序，能避免以晶体形式得到有爆炸危险性的中间体及 对其进行干燥。此外，通过本发明，也能高效地连续地进行包括该3 个工序在内的5个工序的反应，能在工业上有利地制造作为医药品原 药等中间体有用的光学活性吡咯烷化合物。通过本发明的方法，各工 序的重现性及收率良好，而且各工序中不需要进行产物的分离，因此， 是在制造成本方面有利的制造方法。
具体实施方式
本发明涉及以下的制法。
(1)式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中，在碱及手性催化剂的存在下， 使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应。
[化学式18]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式19]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
(2)式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：
在碱的存在下，使式(V)表示的化合物与硝基甲烷反应，从而 制造式(VI)表示的化合物，
接下来，将其在不以晶体形式得到、以及/或者不经干燥的情况下 作为起始物质供于前述(1)所述的制造方法。
[化学式20]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式21]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
(3)式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：使式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物或其盐反应， 从而制造式(V)表示的化合物，
接下来，将其不经分离地作为起始物质供于前述(2)所述的制 造方法。
[化学式22]
(式中，X表示卤素原子、可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被 取代的芳基磺酰氧基。)
[化学式23]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式24]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
(4)式(VIII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：将利用前述(1)～(3)中任一项所述的制造方法制造的式(VII) 表示的化合物不经分离地或以晶体形式得到、作为起始物质使用，在 还原剂的存在下进行还原，使其闭环。
[化学式25]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
(5)式(IX)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工 序：将利用前述(4)所述的方法得到的式(VIII)表示的化合物不经 分离地作为起始物质使用，供于还原反应。
[化学式26]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
(6)式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括下 述工序：将利用前述(5)所述的方法制造的式(IX)表示的化合物 按照已知的方法进行转化，进而根据期望制成盐。
[化学式27]
(式中，R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组 成的组中的1个以上基团取代的烷基(例如，甲基)，R2表示羧基的 保护基。)
(7)式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法， 所述方法包括下述工序：将利用前述(6)所述的制造方法得到的式 (II)表示的化合物或其盐按照已知的方法进行转化，
进而根据期望制成药理学上可接受的盐。
[化学式28]
(式中，环A表示可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基， R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组成的组中的1 个以上基团取代的烷基(例如，甲基)，R5表示可以被取代的烷基、 可以被取代的环烷基、可以被取代的脂肪族杂环基、可以被取代且可 被部分氢化的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的氨基甲酰基、 或氢原子，R6表示卤素原子、烷基、或可以被取代的烷氧基，而且，R7表示氢原子、或羧基的保护基。)
只要没有明确记载，本说明书中的各基团的定义可以自由组合。
本说明书中使用的所谓“烷基”，是指碳原子数为1～6(C1～6) 的直链或支链状的饱和烃链基。尤其优选碳原子数为1～4(C1～4)的 基团。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔 丁基、2-甲基正丁基、异戊基(3-甲基正丁基)、2-甲基正戊基等。 尤其优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
作为本说明书中使用的“可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及 烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的烷基”中的取代基，可举出 选自由卤素原子(例如，氯原子、溴原子或碘原子)、羟基、氰基、 及烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)组成的组中的相同或不同的1个以上(例如，优选1～3个，更优选1～2个)基 团。作为优选的取代基的例子，可举出羟基或烷氧基等，作为更优选 的取代基的例子，可举出羟基、甲氧基、乙氧基等。另外，作为该可 以被取代的烷基的例子，可举出氯甲基、氯乙基、1-氯乙基、1-溴乙 基、羟基甲基、1-羟基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、乙氧基甲 基、1-乙氧基乙基等。
本说明书中使用的所谓“链烯基”，是指具有至少1个双键的碳 原子数为2～6(C2～6)的直链或支链状的烃链基。尤其是，可举出碳 原子数为2～4(C2～4)的基团。具体而言，可举出乙烯基、丙烯基(烯 丙基)、丁烯基等。
本说明书中使用的所谓“烷氧基”，是指前述的烷基与氧原子键 合而得到的1价基团，可举出碳原子数为1～6(C1～6)的直链或支链 状的烷基-O-，优选碳原子数为1～4(C1～4)的烷基-O-。具体而言，可 举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、2-甲基正丙氧基、3-甲基正丁氧基等。尤其优选甲氧基、乙氧基、异 丙氧基、叔丁氧基等。
本说明书中使用的所谓“烷酰基”，是指羰基(C＝O)键合于前 述的烷基而得到的基团，可举出碳原子数为1～6(C1～6)的直链或支 链状的烷基-C(＝O)-，优选碳原子数为1～4(C1～4)的烷基-C(＝O) -。具体而言，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
本说明书中使用的所谓“亚烷基”，是指碳原子数为1～6(C1～6) 的直链或支链状的饱和烃2价基团，优选碳原子数为1～4(C1～4)的 基团。具体而言，可举出亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基(亚丙基)、 1,4-亚丁基(亚正丁基)等。
本说明书中使用的所谓“亚烷基氧基”，是指氧原子键合于前述 的亚烷基而得到的2价基团，具体而言，可举出碳原子数为1～6(C1～6) 的亚烷基-O-，优选碳原子数为1～4(C1～4)的亚烷基-O-。亚烷基氧基 可在不同的2个原子(例如，碳原子)上同时取代，也可在同一原子 (例如，碳原子)上取代而形成螺环。
作为本说明书中使用的所谓“卤素原子”，可举出氟原子、氯原 子、溴原子或碘原子。尤其优选氟原子及氯原子。
本说明书中使用的所谓“卤代烷基”，是指被1～3个卤素原子取 代的烷基，可举出例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟甲基、2-氟乙基等 作为具体例。
本说明书中使用的所谓“卤代烷氧基”，是指被1～3个卤素原子 取代的烷基-O-基，可举出例如三氟甲氧基等作为具体例。
本说明书中使用的所谓“羟基烷基”，是指被1个羟基取代的烷 基，可举出例如羟基甲基、羟基乙基、2-羟基-1,1-二甲基乙基、4-羟 基-4-甲基正戊基等作为具体例。
本说明书中使用的所谓“烷氧基烷基”，是指被1个烷氧基取代 的烷基，可举出例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、2-甲氧基-1,1-二甲基 乙基、4-甲氧基-4-甲基正戊基等作为具体例。
本说明书中使用的所谓“环烷基”，是指碳原子数为3～7(C3～7) 的单环饱和烃基及金刚烷基，具体而言，可举出环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。
作为本说明书中使用的所谓“芳基”，可举出6～10元的芳香族 烃环式基。优选单环或二环式的芳基，具体而言，可举出苯基、茚基、 萘基，尤其优选苯基。
本说明书中使用的所谓“可被部分氢化的芳基”，包含前述的 芳基及前述的芳基被部分氢化而得到的基团这两者，例如还包含苯 基与环烷基稠合而形成的环状基、及苯基与环烯基稠合而形成的环 状基等。具体而言，可举出苯基、茚基、萘基、二氢苯基、茚满基(indanyl)、二氢萘基、四氢萘基等。
作为本说明书中使用的所谓“芳基烷基”，是指被1个芳基取 代的烷基，可举出例如苯基甲基(苄基)、苯基乙基(苯乙基)、 苯基丙基、萘基甲基等作为具体例。
本说明书中使用的所谓“芳基烷基氧基”，是指前述的芳基烷 基与氧原子键合而得到的1价基团。具体而言，可举出苯基甲基氧 基(苄基氧基)、苯基乙基氧基(苯乙基氧基)、苯基丙基氧基、 萘基甲基氧基等。
本说明书中使用的所谓“杂芳基”，是指包含从由硫原子、氧 原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～4个杂原子的5～10元单 环式或二环式的芳香族环式基。优选可举出包含至少1个氮原子、 而且可包含从由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1个以上杂原子的5～6元单环式的杂芳基。另外，还优选为包含 从由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～4个杂 原子的5～6元单环式的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、四唑基、 噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、 吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基等。
本说明书中使用的所谓“脂肪族杂环基”，是指包含从由氧原子、 硫原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～3个杂原子的4～8元的 饱和环式基。另外，对于脂肪族杂环基而言，构成环的2个碳原子可 通过亚烷基被桥联而形成二环式基或三环式基，可在环内具有双键。 优选为包含至少1个氮原子、而且可包含选自由氧原子、硫原子、或 及氮原子组成的组中的1个以上杂原子的4～7元单环式的脂肪族杂环 基。另外，作为其他优选例，为包含从由氧原子、硫原子、及氮原子 组成的组中独立地选择的1～2个杂原子的5～6元单环式的脂肪族杂环 基。具体而言，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑啉 基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、 四氢吡喃基、二氢吡啶基、高哌嗪基、高吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0] 己基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。优选 氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、3- 氮杂双环[3.1.0]己基等。另外，更优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基等，特别优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。另外，还优选四氢 呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基等。
本说明书中使用的所谓“脂肪族杂环羰基”，是指羰基(C＝O) 键合于前述脂肪族杂环基而得到的基团，优选为包含从由硫原子、氧 原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～3个杂原子的4～7元单环 式脂肪族杂环-C(＝O)-基。更优选为包含至少1个氮原子、而且可 包含选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7 元单环式的脂肪族杂环羰基。特别优选羰基键合于环中的氮原子的、 包含至少1个氮原子的5～6元单环式的脂肪族杂环羰基。
本说明书中使用的所谓“脂肪族杂环磺酰基”，是指磺酰基 (O＝S＝O)键合于前述脂肪族杂环基而得到的基团，可举出包含从由 硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～3个杂原子的 4～7元单环式脂肪族杂环-(SO2)-基。优选为包含至少1个氮原子、 而且可包含选自由硫原子、氧原子、及氮原子组成的组中的1个杂原 子的4～7元单环式脂肪族杂环-(SO2)-基。特别优选为包含至少1 个氮原子、且氮原子键合于磺酰基的5～6元单环式脂肪族杂环-(SO2) -基。
本说明书中使用的所谓“氨基甲酰基”，是指-C(＝O)NH2表示 的基团。
作为本说明书中使用的由环A表示的“可以被取代的芳基”的芳 基部分，可举出6～10元的单环或二环式芳基，具体而言，可举出苯 基、或萘基等。特别优选苯基。
作为本说明书中使用的由环A表示的“可以被取代的杂芳基”的 杂芳基部分，可举出包含至少1个氮原子、而且可包含从由氧原子、 硫原子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～3个杂原子的5～6元单 环式的杂芳基。具体而言，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基等。特别优选吡啶基。
作为本说明书中使用的由环A表示的“可以被取代的芳基”、及 “可以被取代的杂芳基”中的取代基，可以是各自独立地选择的1～3 个基团，可举出卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代 烷氧基、亚烷基氧基等。具体而言，可举出氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、 亚乙基氧基等。
作为R5表示的“可以被取代的烷基”、“可以被取代的环烷基”、 “可以被取代的脂肪族杂环基”、“可以被取代且可被部分氢化的芳 基”、“可以被取代的杂芳基”、及“可以被取代的氨基甲酰基”的 取代基，可以是相同或不同的1～3个基团、优选1～2个基团，可举出卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；卤 代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺酰基；脂肪族杂环基；可 以被从由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基烷基组成的组中独立 地选择的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基；脂肪族杂环磺酰基；可 以被1～2个烷基取代的氨基甲酰基；亚烷基氧基等。
更详细而言，可举出卤素原子；羟基；氧代基；氰基；烷基；羟 基烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；环烷基；烷氧基；烷酰基；烷基磺 酰基；脂肪族杂环基(此处，脂肪族杂环基为包含从由氧原子、硫原 子、及氮原子组成的组中独立地选择的1～2个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂环基)；可以被从由卤素原子、烷基、卤代烷基、及烷氧基 烷基组成的组中独立地选择的1～2个基团取代的脂肪族杂环羰基(此 处，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、而且可包含选自由氧原子、 硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原子的4～7元单环式脂肪族杂 环)；脂肪族杂环磺酰基(此处，脂肪族杂环为包含至少1个氮原子、 而且可包含选自由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中的1个杂原 子的4～7元单环式脂肪族杂环)；可以被1～2个烷基取代的氨基甲酰 基；亚烷基氧基等。
本说明书中使用的所谓“羧基的保护基”，可举出可以被从由卤 素原子、烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地选择的1～3个基 团取代的烷基；链烯基；可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成 的组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基；或可以被从由卤素原子、 烷基、及烷氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基烷基。 具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、 甲氧基甲基、苄基氧基甲基、丙烯基(烯丙基)、苯基、萘基、苄基、 甲氧基苄基、二甲氧基苄基等。
本说明书中使用的所谓“烷基磺酰基”，是指磺酰基(O＝S＝O) 键合于前述的烷基而得到的基团，可举出碳原子数为1～6(C1～6)的 直链或支链状的烷基-(SO2)-，优选碳原子数为1～4(C1～4)的烷基- (SO2)-。具体而言，可举出甲磺酰基(mesyl)、乙磺酰基、丙磺 酰基等。
本说明书中使用的所谓“烷基磺酰氧基”，是指前述的烷基磺酰 基与氧原子键合而得到的1价基团，可举出碳原子数为1～6(C1～6) 的直链或支链状的烷基磺酰基-O-基，优选碳原子数为1～4(C1～4)的 烷基磺酰基-O-基。具体而言，可举出甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙 磺酰基等。
作为本说明书中使用的所谓“可以被取代的烷基磺酰氧基”的取 代基，具体而言，可举出卤素原子，尤其优选氟原子及氯原子。
本说明书中使用的所谓“芳基磺酰基”，是指磺酰基(O＝S＝O) 键合于前述的芳基而得到的1价基团。具体而言，可举出苯基磺酰基、 萘基磺酰基等。
本说明书中使用的所谓“芳基磺酰氧基”，是指前述的芳基磺酰 基与氧原子键合而得到的1价基团。具体而言，可举出苯基磺酰氧基、 萘基磺酰氧基等。
作为本说明书中使用的所谓“可以被取代的芳基磺酰氧基”的取 代基，具体而言，可举出烷基、卤素原子、硝基等，尤其优选未取代、 或者为甲基。
作为本说明书中使用的所谓“丙二酸衍生物”，可举出丙二酸二 酯等。具体而言，为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯等丙二酸二烷基酯， 特别优选为丙二酸二甲酯。
作为本说明书中使用的所谓“盐”，可举出例如盐酸盐、硫酸盐、 磷酸盐或氢溴酸盐之类的无机酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、2- 甲基丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸 盐、二苯甲酰基酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、或甲苯 磺酸盐之类的有机酸盐等。优选可举出氢溴酸盐、丙二酸盐、2-甲基 丙二酸盐、富马酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐，更优选可举出丙二酸盐、 2-甲基丙二酸盐、富马酸盐。尤其优选可举出2-甲基丙二酸盐、或富 马酸盐。最优选可举出2-甲基丙二酸盐。
本说明书中使用的所谓“疏水性溶剂”，是指在水中的溶解度低、 不与水混溶的所有溶剂，可举出例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类、 二氯甲烷等卤代脂肪族烃类、四氢呋喃、叔丁基甲基醚等醚类、甲苯 等芳香族烃、庚烷等脂肪族烃类等。优选乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二 氯甲烷、甲苯等芳香族烃等，特别优选甲苯。
本说明书中使用的所谓“分离”，是指将进行晶析、重结晶、各 种色谱法等通常的纯化后得到的产物干燥。
本说明书中使用的所谓“反应的连续化”或“连续地进行反应”， 是指：在不对该工序的产物进行纯化、干燥等的情况下、将反应液直 接用于下一工序(例如，第二工序)、将浓缩的反应液用于下一工序、 或通过晶析从而以固体形式得到产物、然后在不经干燥的情况下将其 用于下一工序等等。
本说明书中使用的所谓“以晶体形式得到”，是指通过晶析而以 固体(不包括非晶质)形式得到产物，不包括进行干燥的工序。
本说明书中使用的所谓“进行干燥”，是指通过加热以及/或者减 压从而使固体(不包括非晶质)中包含的附着溶剂量成为2w/w％以下。 所谓“不经干燥”，是指将得到的固体(不包括非晶质)保持原状态 不变地用于下一操作。附着溶剂中不包括结晶水等作为晶体成分的一 部分的溶剂。
(实施方式)
本发明涉及以下的制造法(1)～(7)。本发明的制造法包括选 自制造法(1)～(7)中的至少1种制造法。
(1)基于式(III)表示的化合物和式(VI)表示的化合物的、 式(V)表示的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
使式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物或其盐反应， 从而制造式(V)表示的化合物。
[化学式29]
(式中，X表示卤素原子、可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被 取代的芳基磺酰氧基。)
[化学式30]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
[化学式31]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
作为由R2表示的羧基的保护基，可举出可以被从由卤素原子、 烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的 烷基；链烯基；可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成的组中独 立地选择的1～3个基团取代的芳基；或可以被从由卤素原子、烷基、 及烷氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基烷基。优选 为可以被从由卤素原子、烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地 选择的1～3个基团取代的烷基。更优选为烷基，进一步优选为甲基、 乙基、或叔丁基，特别优选为叔丁基。
式(III)表示的化合物、与式(IV)表示的化合物或其盐的反应 可在适当的溶剂中、在碱的存在下进行。
溶剂只要是不妨碍本反应的溶剂即可，作为有机溶剂，优选不与 水混溶的疏水性溶剂。例如，优选甲苯之类的芳香族烃类、乙酸丁酯、 乙酸异丙酯之类的酯类、正庚烷之类的脂肪族烃类、二氯乙烷之类的 卤代脂肪族烃类、二甲氧基乙烷之类的醚类、或它们中2种以上的混 合物等。尤其优选甲苯之类的芳香族烃类。溶剂的量优选为2～20倍 量。在二层系溶剂中进行的情况下，有机溶剂与水的比率优选为 1/20～10/1。
作为碱，可使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱金属碳酸盐类、 碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐类、氢氧化钠、氢氧化钾 之类的氢氧化烷基类、三乙基胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-7-十一碳烯之类的胺类、吡啶等。优选碳酸钠、碳酸钾之类的 碱金属碳酸盐类。
关于式(IV)表示的化合物的使用量，例如，相对于式(III)表 示的化合物1摩尔而言，为0.2倍摩尔当量～5倍摩尔当量，优选为0.9 倍摩尔当量～1.1倍摩尔当量。另外，关于碱的使用量，例如，相对于 式(III)表示的化合物1摩尔而言，优选为1摩尔当量～4摩尔当量。
反应优选于60℃～120℃进行，特别优选为80℃～100℃。
关于式(V)表示的化合物，可将其不经分离地作为下一工序的 起始物质使用。
(2)基于式(V)的化合物的式(VI)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
使式(V)表示的化合物与硝基甲烷反应，来制造式(VI)表示 的化合物。
[化学式32]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
式(V)表示的化合物与硝基甲烷的反应可在适当的溶剂中、在 碱的存在下实施。
溶剂只要是不妨碍本反应的溶剂即可。但是，由于式(VI)表示 的化合物有爆炸危险性，因此，优选在不以晶体形式得到、或不经干 燥的情况下用于下一工序，优选在与下一工序中使用的疏水性溶剂相 同的溶剂中进行本反应。例如，优选甲苯之类的芳香族烃类、乙酸乙 酯、乙酸异丙酯之类的酯类、庚烷之类的脂肪族烃类、二氯甲烷之类 的卤代脂肪族烃类、或它们中2种以上的混合物等。也可将硝基甲烷 作为溶剂使用。溶剂量优选为1倍量～20倍量。
作为碱，可使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐类、 哌啶等烷基胺类等，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的碱金属醇 盐类，尤其优选甲醇钠、乙醇钠。
关于硝基甲烷的使用量，例如，相对于式(VI)表示的化合物1 摩尔而言，为1倍摩尔当量～20倍摩尔当量，优选为1倍摩尔当量～10 倍摩尔当量。作为碱的使用量，例如，相对于式(VI)表示的化合物 1摩尔而言，优选为0.01倍摩尔当量～0.2倍摩尔当量，更优选为0.01 倍摩尔当量～0.1倍摩尔当量。
反应优选于-20℃～60℃进行，特别优选为10℃～35℃。
另外，对于本工序而言，根据需要，可在式(V)表示的化合物 与硝基甲烷的反应后供于脱水反应。脱水反应可通过在适当的溶剂 中、在碱的存在下与甲磺酰氯等烷基磺酰卤、对甲苯磺酰氯等芳基磺 酰卤、乙酰氯等烷基卤反应来实施。
作为碱，可优选使用三乙基胺、二异丙基乙基胺等胺类、三乙基 胺。作为溶剂，只要是不妨碍脱水反应的溶剂即可。但是，由于式(VI) 表示的化合物有爆炸危险性，因此，优选在不以晶体形式得到、或不 经干燥的情况下用于下一工序，优选在与下一工序中使用的疏水性溶 剂相同的溶剂中进行。例如，优选甲苯之类的芳香族烃类、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯之类的酯类、庚烷之类的脂肪族烃类、二氯甲烷之类的卤 代脂肪族烃类、四氢呋喃之类的醚类或它们的混合物等。此外，作为 脱水反应的溶剂，可使用与式(V)表示的化合物与硝基甲烷的反应 中使用的溶剂相同的溶剂，也可利用一锅法进行与硝基甲烷的反应和 脱水反应。
在不以晶体形式得到式(VI)表示的化合物的情况下、以及/或者 不对式(VI)表示的化合物进行干燥的情况下，将包含式(VI)表示 的化合物的反应液直接用于下一工序、或将浓缩的反应液用于下一工 序。此处，包括不发生以晶体形式得到式(VI)表示的化合物、以及 对式(VI)表示的化合物进行干燥中的任一方或这两方的情况。另外， 接下来，在与使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应的工序中 使用的疏水性溶剂相同的疏水性溶剂中进行本工序的反应，由此，可 成为2个工序的连续化反应。
(3)基于式(VI)的化合物的式(VII)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
通过在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中、在碱及手性催化剂的存 在下使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应，从而制造式(VII) 表示的化合物。
[化学式33]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
本反应中，通过将在反应体系内存在的酸性物质高效地除去至体 系外，能促进反应的进行，还能提高对映体选择性。因此，本反应优 选在碱的存在下、在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中进行。另外，即 使在反应体系中存在水，也不会对反应造成不良影响，因此，不需要 以晶体形式得到式(VI)表示的化合物这样的有爆炸危险性的硝基苯 乙烯衍生物、或将其干燥，是安全的方法。
作为疏水性溶剂，只要是不与水混溶的溶剂即可，可举出例如甲 苯之类的芳香族烃类、乙酸乙酯、乙酸异丙酯之类的脂肪族烃类、二 氯甲烷之类的卤代脂肪族烃类、或它们中2种以上的混合物等。溶剂 的使用量优选为1倍量～10倍量，与水的比率优选为0.1倍～3倍。
作为碱，可使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱金属碳酸盐类、 碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碱金属碳酸氢盐类。优选碳酸氢钠、碳酸 氢钾之类的碱金属碳酸氢盐类，尤其优选碳酸氢钠。
作为手性催化剂，只要是能选择性地提供具有所期望的构型的化 合物的物质即可，作为这样的物质，可举出例如1-[3,5-双(三氟甲基) 苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲、6’-羟基奎 宁等，但不受它们的限制。关于催化剂的使用量，例如，相对于式(VI) 表示的化合物1摩尔而言，为0.1摩尔当量％～30摩尔当量％，优选为 1摩尔当量％～5摩尔当量％。
作为丙二酸衍生物，可举出式CH2(CO2R3)2(式中，符号具有 与上述相同的含义。)表示的丙二酸二酯(例如，丙二酸二甲酯)。
关于丙二酸衍生物的使用量，例如，相对于式(VI)表示的化合 物1摩尔而言，优选为1倍摩尔当量～5倍摩尔当量，更优选为1倍摩 尔当量～2倍摩尔当量。
本反应优选于0℃～40℃进行，特别优选为10℃～30℃。
式(VII)表示的化合物虽然也可在不得到晶体的情况下、保持 溶液状态用于下一工序，但通过将以晶体形式得到的化合物用于下一 工序，能大幅改善下一工序以后的收率。即使在得到晶体的情况下， 也可不经干燥地用于下一工序。
作为由R2表示的羧基的保护基，可举出可以被从由卤素原子、 烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的 烷基；链烯基；可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成的组中独 立地选择的1～3个基团取代的芳基；或可以被从由卤素原子、烷基、 及烷氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基烷基。优选 为可以被从由卤素原子、烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地 选择的1～3个基团取代的烷基。更优选为烷基，进一步优选为甲基、 乙基、或叔丁基，特别优选为叔丁基。
作为由R3表示的羧基的保护基，可举出可以被从由卤素原子、 烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的 烷基；链烯基；可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成的组中独 立地选择的1～3个基团取代的芳基；或可以被从由卤素原子、烷基、 及烷氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基烷基。优选 为可以被从由卤素原子、烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地 选择的1～3个基团取代的烷基。更优选为烷基，进一步优选为甲基或 乙基，特别优选为甲基。
由R2表示的羧基的保护基与由R3表示的羧基的保护基虽然也可 选择相同的保护基，但优选选择不同的保护基。
(4)基于式(VII)的化合物的式(VIII)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
通过将式(VII)表示的化合物供于还原反应及闭环反应，从而 制造式(VIII)表示的化合物。也可使还原反应和闭环反应为连续化 反应。
[化学式34]
(式中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。)
还原反应优选在溶剂中进行，溶剂只要是不妨碍本反应的溶剂即 可，可举出例如甲醇、乙醇、异丙醇之类的醇类、二氯甲烷之类的卤 代脂肪族烃类、四氢呋喃、二甲氧基乙烷之类的醚类、甲苯之类的芳 香族烃类、乙酸乙酯之类的酯类、或它们中2种以上的混合物、与水 的混合溶剂等。优选可举出甲醇、二甲氧基乙烷。溶剂的使用量优选 为5倍量～20倍量。
作为还原剂，可举出例如氢源(例如，氢气、甲酸或甲酸铵)及 钯催化剂(例如，在活性炭上载带的钯催化剂)、氢源(例如，氢气、 甲酸或甲酸铵)及铑催化剂(例如，在活性炭上载带的铑催化剂)、 硼氢化钠及氯化镍、盐酸及金属(例如，铁、锌、锡或氯化锡)。本 反应中，为了使基于催化氢化的还原合适地进行，作为还原剂，优选 氢气及钯催化剂、或氢气及铑催化剂。特别优选使用氢气及铑催化剂。 关于催化氢化催化剂的使用量，例如，相对于式(VII)表示的化合 物1摩尔而言，优选为1重量％～50重量％，特别优选为3重量％～40 重量％。
另外，在利用催化氢化进行本制造工序的情况下，可在常压～中 压下进行，具体而言，优选在1bar～10bar下进行，更优选在3bar～8bar 下进行。
本反应中，为了促进还原反应，可添加酸。作为酸，可举出盐酸、 乙酸等。接下来，根据期望，可进行环化反应。为了促进环化反应， 可添加碱。作为碱，可举出例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、 三乙基胺等。
(5)基于式(VIII)的化合物的式(IX)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
将式(VIII)表示的化合物供于还原反应，从而制造式(IX)表 示的化合物。
[化学式35]
(式中，R2表示羧基的保护基。)
式(VIII)表示的化合物的还原反应可按照常规方法、在适当的 溶剂中、在还原剂的存在下进行。
作为溶剂，只要是不妨碍本反应的溶剂即可，若选择与得到前述 式(VIII)表示的化合物的工序相同的溶剂，则可以将本工序和前述 工序合并连续地实施合计2个工序，因而更优选。具体而言，可举出 甲醇、乙醇、异丙醇之类的醇类、二甲氧基乙烷、四氢呋喃之类的醚 类、或它们的混合物等，优选二甲氧基乙烷。作为溶剂的使用量，优 选为3倍量～10倍量。
作为还原剂，可举出硼氢化钠之类的硼氢化物类、氢化铝锂、氢 化二异丁基铝之类的氢化铝类等。作为还原剂的使用量，相对于式 (VIII)表示的化合物1摩尔而言，优选为0.5倍摩尔当量～3倍摩尔 当量，特别优选为1倍摩尔当量～2倍摩尔当量。
从式(III)表示的化合物制造式(VII)表示的化合物的合计3 个工序可以如上所述地连续地进行，从式(VII)表示的化合物制造 式(IX)表示的化合物的合计2个工序也可使用相同溶剂连续地进行， 在此基础上，由于式(VII)表示的化合物也不需要进行分离，因此， 可以连续地进行合计5个工序。对于式(VII)表示的化合物而言， 优选在以晶体形式得到后供于下一工序，但在其他工序中，可将包含 反应产物的反应液直接用于下一工序或将使包含反应产物的反应液 浓缩而得到的反应液用于下一工序。即使在以晶体形式得到式(VII) 表示的化合物的情况下，也不需要进行干燥。
此时，从式(VI)表示的化合物得到式(VII)表示的化合物的 反应优选在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中进行。式(III)表示的化 合物与式(IV)表示的化合物的反应也优选在疏水性溶剂及水的二层 系溶剂中进行。
(6)基于式(IX)的化合物的式(II)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
针对式(IX)表示的化合物，按照有机化学领域中已知的方法， 将式(IX)中的羟基甲基转化为适当的取代基R1，进而根据期望制成 盐，由此，制造式(II)表示的化合物或其盐。
[化学式36]
(式中，R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组 成的组中的1个以上基团取代的烷基(例如，甲基)，R2表示羧基的 保护基。)
作为式(II)表示的化合物的“盐”，可举出例如盐酸盐、硫酸 盐、磷酸盐或氢溴酸盐之类的无机酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、 2-甲基丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石 酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、或甲苯磺酸盐之类的有机酸盐等。优选可举出氢溴酸盐、丙二酸盐、2-甲 基丙二酸盐、富马酸盐、或二苯甲酰基酒石酸盐，更优选可举出丙二 酸盐、2-甲基丙二酸盐、或富马酸盐。尤其优选可举出2-甲基丙二酸 盐、或富马酸盐。最优选可举出2-甲基丙二酸盐。
作为1个实施方式，式(II)表示的化合物的盐优选为下述式(XI)。
[化学式37]
从式(IX)表示的化合物向式(II)表示的化合物的转化方法例 如可按照前述专利文献1中记载的方法等进行。具体而言，可通过以 下方式进行转化：按照常规方法进行还原，或者，将羟基卤化、烷基 化、氰化等。可以适当地进行官能团的保护·脱保护。
羟基的卤化例如通过在溶剂中使卤化剂进行反应而进行。溶剂只 要是不妨碍本反应的溶剂即可。作为卤化剂，可举出(二乙基氨基) 三氟化硫、亚硫酰二氯、三溴化磷、碘化氢、N-氯琥珀酰亚胺、N- 溴琥珀酰亚胺等。为了促进反应，可使三苯基膦、三乙基胺、吡啶等 共存。可以在与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰化剂反应后，与碘化 钠、碘化钾、溴化钠、氯化钠等卤化剂进行反应。
羟基的烷基化例如通过在溶剂中、在碱的存在下使烷基化剂进行 反应来进行。溶剂只要是不妨碍本反应的溶剂即可。作为烷基化剂， 可举出碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷之类的卤代烷、三氟甲磺酸甲酯、 Meerwein试剂等。作为碱，可举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碱 金属碳酸盐类、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之类的碱金属氢氧化 物类、氢化钠之类的碱金属氢化物类、叔丁醇钾之类的碱金属醇盐类 等。优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之类的碱金属氢氧化物类， 尤其优选氢氧化钠。
羟基的氰化例如通过在溶剂中使氰化剂进行反应来进行。溶剂只 要是不妨碍本反应的溶剂即可。作为氰化剂，可举出丙酮氰醇等。可 以在与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰化剂反应后，与氰化钠等氰化 剂反应。为了促进反应，可使三乙基胺等碱共存。
(7)基于式(II)的化合物的式(I)的化合物的制造
本发明的制造法中的1个实施方式中，包括下述工序：
针对式(II)表示的化合物或其盐，按照有机化学领域中已知的 方法，在式(II)中的吡咯烷基的氮原子上，与式(X)表示的化合 物或其盐反应，进而根据期望制成药理学上可接受的盐，由此，制造 式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式38]
(式中，环A表示可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基， R5表示可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的脂肪 族杂环基、可以被取代且可被部分氢化的芳基、可以被取代的杂芳基、 可以被取代的氨基甲酰基、或氢原子，而且，R6表示卤素原子、烷基、 或可以被取代的烷氧基。)
[化学式39]
(式中，环A、R5、及R6具有与上述相同的含义，R1表示可以 被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团 取代的烷基(例如，甲基、甲氧基甲基)，而且，R7表示氢原子、或 羧基的保护基。)
在1个实施方式中，式(I)中的R1优选为甲氧基甲基。
在1个实施方式中，式(II)表示的化合物的盐优选为上述式(XI) 表示的化合物的盐。
从式(II)表示的化合物向式(I)表示的化合物的转化方法例如 可按照前述专利文献1中记载的方法等进行。具体而言，可进行式(II) 表示的化合物与式(X)表示的化合物的酰胺化反应等，适当地对生 成的化合物进行官能团的保护·脱保护，从而得到式(I)表示的化 合物。
[化学式40]
(式中，符号具有与上述相同的含义。)
作为环A，可举出例如可以被从由卤素原子、烷基、卤代烷基、 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中独立地选择 的1～3个基团取代的芳基；可以被从由卤素原子、及烷氧基组成的组 中独立地选择的1～2个基团取代的杂芳基等。优选为可以被从由卤素 原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧 基组成的组中独立地选择的1～2个基团取代的芳基、及可以被卤素原 子或烷氧基取代的杂芳基。更优选为可以被从由卤素原子、烷基、卤 代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、及亚烷基氧基组成的组中独 立地选择的1～2个基团取代的芳基，特别优选为可以被烷氧基取代的 芳基。
作为R5，优选为烷基、可以被取代的环烷基、脂肪族杂环基、或 可以被取代的杂芳基。更详细而言，优选为烷基；可以被氰基、或烷 氧基取代的环烷基；包含从由氧原子、硫原子、及氮原子组成的组中 独立地选择的1～2个杂原子的、5～6元单环式脂肪族杂环基；或可以 被烷基取代的杂芳基(此处，杂芳基为包含从由氧原子、硫原子、及 氮原子组成的组中独立地选择的1～4个杂原子的5～6元单环式的杂芳 基)。具体而言，优选叔丁基；环戊基；可以被甲氧基、乙氧基、或 氰基取代的环己基；四氢吡喃基；或可以被甲基取代的吡啶基。
作为R6，可举出卤素原子、烷基、烷氧基等作为优选例，更优选 卤素原子、烷氧基。尤其优选氟原子、或甲氧基。
作为R7，可举出氢原子；可以被从由卤素原子、烷氧基、及芳基 烷基氧基组成的组中独立地选择的1～3个基团取代的烷基；链烯基； 可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成的组中独立地选择的1～3 个基团取代的芳基；或可以被从由卤素原子、烷基、及烷氧基组成的 组中独立地选择的1～3个基团取代的芳基烷基。优选氢原子；或可以 被从由卤素原子、烷氧基、及芳基烷基氧基组成的组中独立地选择的 1～3个基团取代的烷基。更优选为氢原子或烷基，进一步优选为氢原 子、甲基、乙基、或叔丁基，特别优选为氢原子。
作为1个实施方式，式(II)表示的化合物的盐为上述式(XI)。
在1个实施方式中，式(I)中的R1优选为甲氧基甲基。
式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐如前述专利文献1 中记载那样，具有黑皮质素受体激动活性，是对黑皮质素受体的活化 所参与的各种疾病或症状的预防·治疗有用的化合物。
本发明的各工序中得到的所有化合物也可以以盐的形式得到。
本说明书中，所谓“药理学上可接受的盐”，可举出盐酸盐、硫 酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、 柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、马来酸盐等有机酸盐 等。
实施例
以下，利用实施例等具体说明本发明，但本发明不受它们的任何 限制。
实施例1
[化学式41]
将碳酸钾(26.1kg)溶解于水(101.5L)中，在室温下，依次添 加化合物2(18.4kg)、甲苯(75.2kg)及化合物1(14.8kg)，于 85℃对反应混合物进行22小时搅拌。冷却至40℃后，分取有机层， 在室温下添加水(101.5L)及柠檬酸一水合物(14.5kg)，对混合物 进行搅拌。在室温下，向分取的有机层中添加水(101.5L)，对混合 物进行搅拌，于50℃将分取的有机层浓缩至60L。向浓缩残余物中 添加甲苯(47.7kg)，于50℃将混合物浓缩至30L，得到化合物3的溶液。
实施例2
[化学式42]
在室温下，向实施例1中得到的化合物3的溶液中依次添加硝基 甲烷(47.0kg)、甲苯(12.8kg)及28％甲醇钠甲醇溶液(0.45kg)， 对混合物进行4小时搅拌。冷却至-5℃，依次添加甲苯(102.3kg)、 甲磺酰氯(13.2kg)及三乙基胺(17.1kg)，对混合物进行1小时搅 拌。在室温下，添加水(29.7L)，进行搅拌，于50℃将分取的有机 层浓缩至120L。向浓缩残余物中添加甲苯(79.5kg)，于50℃将混 合物浓缩至120L。再次向浓缩残余物中添加甲苯(77.0kg)，于50℃ 将混合物浓缩至120L，得到化合物4的溶液。
实施例3
[化学式43]
在室温下，向实施例2中得到的化合物4的溶液中依次添加水 (29.6L)、碳酸氢钠(2.96kg)、丙二酸二甲酯(17.3kg)及化合 物5(0.95kg)，对反应混合物进行19小时搅拌。于45℃分取有机 层，于50℃浓缩至60L。向浓缩残余物中添加2-丙醇(92.7kg)， 于65℃将混合物浓缩至90L。再次向浓缩残余物中添加2-丙醇(93.5 kg)，于65℃将混合物浓缩至90L。将混合物冷却至25℃，然后进 行16小时搅拌。进而，将混合物冷却至-9℃，进行2小时搅拌，然 后滤取粗晶体，用水(147.8L)洗涤。在室温下，将粗晶体溶解于 1,2-二甲氧基乙烷(106.3kg)中，于50℃将混合物浓缩至50L。向 浓缩残余物中添加1,2-二甲氧基乙烷(107.0kg)，于50℃将混合物 浓缩至50L。再次向浓缩残余物中添加1,2-二甲氧基乙烷(106.2kg)， 于50℃将混合物浓缩至50L，得到化合物6的溶液。
实施例4
[化学式44]
在室温下，向实施例3中得到的化合物6的溶液中依次添加1,2- 二甲氧基乙烷(91.6kg)、5％铑碳(水分56.3％，10.6kg)及乙酸(2.99 kg)，于60℃，利用氢对反应混合物进行加压(0.6MPa)，进行20 小时搅拌。将混合物冷却至25℃，然后，对反应混合物中的固体进 行过滤，得到滤液。用1,2-二甲氧基乙烷(114.8kg)对过滤残余物 进行洗涤，将洗涤液与滤液合并，于50℃浓缩至60L。向浓缩残余 物中添加1,2-二甲氧基乙烷(115.0kg)，于50℃将混合物浓缩至53 L。再次向浓缩残余物中添加1,2-二甲氧基乙烷(114.9kg)，于50℃将混合物浓缩至53L。将浓缩残余物冷却至室温，添加1,2-二甲氧基 乙烷(11.5kg)，得到化合物7的浓缩液。与利用上述的步骤同样地 制备的化合物7的浓缩液(比例(scale)为1.0倍)混合，添加1,2- 二甲氧基乙烷(69.1kg)。于50℃将混合物浓缩至110L，在室温下， 依次添加甲醇(6.76kg)、1,2-二甲氧基乙烷(48.8kg)，得到化合 物7的溶液。
实施例5
[化学式45]
于45℃，向硼氢化钠(7.99kg)的1,2-二甲氧基乙烷(146.7kg) 悬浮液中依次添加实施例4中得到的化合物7的溶液及1,2-二甲氧基 乙烷(49.1kg)，对反应混合物进行1小时搅拌，然后冷却至室温。 于25℃，依次将该反应溶液和1,2-二甲氧基乙烷(25.0kg)添加至氯 化铵(45.2kg)的水(169.0kg)溶液中。在室温下添加乙酸乙酯(253.7 kg)，对混合物进行搅拌。分取有机层，在室温下添加水(112.3L)， 进行搅拌，于50℃将分取的有机层浓缩至170L。向浓缩残余物中添 加乙酸乙酯(253.7kg)，于50℃将混合物浓缩至170L。于50℃ 添加庚烷(231.5kg)，对混合物进行0.7小时搅拌，然后冷却至10℃， 进行15小时搅拌。滤取晶体，针对该晶体，用已冷却至10℃的乙酸 乙酯(25.6kg)及庚烷(58.0kg)的混合液洗涤，进一步用室温的水 (112.4L)洗涤。于50℃将晶体干燥，得到化合物8(30.2kg)(以 化合物(1)为基准，收率为44％)。MS(ESI):m/z 443[M+H]+
实施例6
[化学式46]
于10℃，向化合物8(29.0kg)的1,2-二甲氧基乙烷(163.6kg) 溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(16.1kg)的1,2-二甲氧基乙烷(87.9kg) 溶液，对反应混合物进行2小时搅拌。于0℃向反应混合物中添加硼 氢化钠(2.5kg)，然后于10℃对混合物进行2小时搅拌。添加三乙基胺(16.6kg)后，添加二碳酸二叔丁酯(13.6kg)的1,2-二甲氧基 乙烷(25.0kg)溶液，对混合物进行2小时搅拌。进一步于45℃进 行2小时搅拌，然后将混合物冷却至25℃。添加甲苯(175.7kg)， 分取有机层，添加氯化铵(20.3kg)的水(182.7L)溶液，分取有机 层。接下来用碳酸氢钠(5.8kg)的水(110.2L)溶液洗涤有机层， 并浓缩至104L，得到化合物9的溶液。
实施例7
[化学式47]
于-10℃，向由N,N-二甲基甲酰胺(97.9kg)、氢氧化钠(15.7kg)、 甲苯(18.0kg)形成的悬浮液中，依次添加碘甲烷(37.2kg)、N,N- 二甲基甲酰胺(13.1kg)、实施例6中得到的化合物9的溶液，然后， 于0℃对反应混合物进行10小时搅拌。添加水(117.6L)、三乙基 胺(26.5kg)、甲苯(90.0kg)，分取有机层。针对有机层，用氯化 铵(41.5kg)的水(373.7L)溶液洗涤2次，用碳酸氢钠(10.4kg) 的水(197.2L)溶液洗涤，得到化合物10的溶液。
实施例8
[化学式48]
于40℃，向实施例7中得到的化合物10的溶液中添加氢氧化钾 (17.3kg)的甲醇(213.6L)溶液，于65℃对反应混合物进行18 小时搅拌。将混合物冷却至50℃，添加水(106.8L)及庚烷(121.8kg)， 然后，分取水层。依次添加甲醇(10.7L)的水(7.1L)溶液及甲苯 (110.4kg)。于10℃添加浓盐酸(39.8kg)的水(159.7L)溶液， 对混合物进行搅拌，然后分取有机层，得到化合物11的溶液。
利用硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝100:0～93:7)，将利用上述制法 合成的化合物11的溶液的一部分纯化。将得到的残余物80mg溶解于 丙酮320ul中，在室温下搅拌，然后滤取析出的晶体，进行减压干燥， 由此，得到化合物11(36mg)。MS(ESI)：m/z 487[M+H]+
实施例9
[化学式49]
于-10℃，向甲醇(127.6L)中添加乙酰氯(41.2kg)，然后， 于15℃滴加实施例8中得到的化合物11的溶液及甲醇(16.0L)， 于20℃对反应混合物进行4小时搅拌，添加甲醇(16.0L)。于10℃， 依次添加24％氢氧化钠水溶液(80.9kg)、水(129.8L)及碳酸钠(13.9kg)的水(127.7L)溶液，进行混合搅拌，然后，分取有机层。用氯 化钠(9.6kg)的水(95.7L)溶液洗涤有机层，得到化合物12的溶 液。
实施例10
[化学式50]
向实施例9中得到的化合物12的溶液中，添加甲苯(55.2kg)、 乙醇(75.6kg)、2-甲基丙二酸(4.9kg)，于15℃～8℃对反应混合 物进行8小时搅拌。滤取晶体，用已冷却至8℃的乙醇(12.4kg)的 甲苯(27.8kg)溶液洗涤，于50℃进行干燥，由此，得到化合物13(15.3kg)(以化合物(8)为基准，收率为45％)。MS(ESI):m/z 401[M+H]+
作为游离体的化合物12为油状物，稳定性低。另一方面，在将 该化合物12制成盐形态时，稳定性提高。尤其是，化合物12的丙二 酸盐、2-甲基丙二酸盐、或富马酸盐的稳定性良好。
将关于作为2-甲基丙二酸盐的化合物13的稳定性的试验结果记 载于下文。
实施例11
[化合物13相对于热的稳定性]
在下述的条件下测定实施例10中得到的化合物13的HPLC，确 认了纯度为99.0面积％。(柱：YMC-Triart C18(4.6×150mm，5μm)， 柱温：40℃，流动相A：水/乙腈/三氟乙酸＝800/200/0.5，流动相B： 乙腈/三氟乙酸＝1000/0.5，梯度程序(B％)：30→90％(0→17min)，90％(17→22min)，90→30％(22→22.5min)，30％(22.5→30min)， 流量：1.0mL/min，稀释液：50％乙腈水，检测：UV 215nm)。
将化合物13(1.9mg)放入至褐色玻璃制微型管中，加盖。在已 设定为60℃的送风干燥机中静置7天后，冷却至室温。用稀释液将 微型管内的化合物溶解，在与静置7天以前的情况下的测定条件相同 的条件下，对已定容为5mL的溶液的HPLC进行测定，确认了化合物13的纯度为99.2面积％。
产业上的可利用性
本发明的制造方法对于作为医药品原药的中间体有用的光学活 性吡咯烷化合物以及其合成中间体的制法而言是有用的。

Claims (13)

1.式(VII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工序：
在疏水性溶剂及水的二层系溶剂中，在碱及手性催化剂的存在下，使式(VI)表示的化合物与丙二酸衍生物反应，
所述疏水性溶剂选自酯类、卤代脂肪族烃类、芳香族烃类、脂肪族烃类、或它们的两种以上的混合物，
[化学式1]
式(VI)中，R2表示羧基的保护基，
[化学式2]
式(VII)中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基，
其中，式(VI)表示的化合物是在疏水性溶剂中并在碱的存在下使式(V)表示的化合物与硝基甲烷反应来制造，
接下来，将其在不以晶体形式得到、以及/或者不经干燥的情况下作为起始物质供于式(VII)表示的化合物的制造方法，
[化学式3]
式(V)中，R2表示羧基的保护基，
其中，式(V)表示的化合物是使式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物在疏水性溶剂中反应来制造，
接下来，将其不经分离地作为起始物质供于式(VI)表示的化合物的制造方法，
[化学式4]
式(III)中，X表示卤素原子、可以被取代的烷基磺酰氧基或可以被取代的芳基磺酰氧基，
其中，所述可以被取代的烷基磺酰氧基选自甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或丙磺酰基，且这些基团可以被卤素原子取代，
所述可以被取代的芳基磺酰氧基选自苯基磺酰氧基或萘基磺酰氧基，且这些基团可以被C1-6烷基、卤素原子或硝基取代，
[化学式5]
式(IV)中，R2表示羧基的保护基，
其中，由式(III)表示的化合物制造式(V)表示的化合物的工序、及由式(V)表示的化合物制造式(VI)表示的化合物的工序中使用的疏水性溶剂为与由式(VI)表示的化合物制造式(VII)表示的化合物的工序中使用的疏水性溶剂相同的疏水性溶剂，为酯类、卤代脂肪族烃类、醚类、芳香族烃类或脂肪族烃类，
由式(VI)表示的化合物制造式(VII)表示的化合物的工序中使用的碱为碱金属碳酸盐类或碱金属碳酸氢盐类。
2.式(VIII)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工序：
通过权利要求1所述的制造方法来制造式(VII)表示的化合物；以及
使用所述式(VII)表示的化合物作为起始物质，在还原剂的存在下使其闭环，
[化学式6]
式(VIII)中，R2及R3各自独立地表示羧基的保护基。
3.如权利要求2所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
将式(VII)表示的化合物不经分离地作为起始物质供于权利要求2所述的制造方法。
4.如权利要求2所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
以晶体形式得到式(VII)表示的化合物，将其供于权利要求2所述的制造方法。
5.式(IX)表示的化合物的制造方法，所述方法包括下述工序：
通过权利要求2～4中任一项所述的制造方法来制造式(VIII)表示的化合物，
将所述式(VIII)表示的化合物不经分离地作为起始物质使用，供于还原反应，
[化学式7]
式(IX)中，R2表示羧基的保护基。
6.如权利要求5所述的制造方法，所述方法包括下述工序：
在相同溶剂中进行由式(VII)表示的化合物制造式(VIII)表示的化合物的工序、和由式(VIII)表示的化合物制造式(IX)表示的化合物的工序。
7.式(II)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括下述工序：
通过权利要求5或6所述的制造方法来制造式(IX)表示的化合物，
将式(IX)表示的化合物按照已知的方法进行转化，
进而将经转化的式(IX)表示的化合物根据期望制成盐，
[化学式8]
式(II)中，R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的烷基，R2表示羧基的保护基，
所述烷基是碳原子数为1～6即C1～6的直链或支链状的饱和烃链基，
所述烷氧基是碳原子数为1～6即C1～6的直链或支链状的烷基-O-。
8.如权利要求7所述的制造方法，其中，R1为可以被选自由卤素原子、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的甲基。
9.式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，所述方法包括下述工序：
通过权利要求7所述的制造方法来制造式(II)表示的化合物或其盐，
按照已知的方法使所述式(II)表示的化合物或其盐与式(X)表示的化合物或其盐反应，
进而将得到的产物根据期望制成药理学上可接受的盐，
[化学式9]
式(X)中，环A表示可以被取代的苯基，其中，可以被取代的苯基可被从由卤素原子、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基及亚烷基氧基组成的组中独立选择的1～2个基团取代，
R5表示可以被氰基或烷氧基取代的环烷基，
其中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基，
而且，R6表示烷基或烷氧基，其中，烷基是碳原子数为1～6即C1～6的直链或支链状的饱和烃链基，烷氧基是碳原子数为1～6即C1～6的直链或支链状的烷基-O-，
[化学式10]
式(I)中，环A、R5、及R6具有与上述相同的含义，R1表示可以被选自由卤素原子、羟基、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的烷基，其中，所述烷基是碳原子数为1～6即C1～6的直链或支链状的饱和烃链基，
而且，R7表示氢原子、或羧基的保护基。
10.式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，所述方法包括下述工序：
通过权利要求8所述的制造方法来制造式(II)表示的化合物或其盐，
按照已知的方法使所述式(II)表示的化合物或其盐与式(X)表示的化合物或其盐反应，
进而将得到的产物根据期望制成药理学上可接受的盐，
[化学式11]
式(X)中，环A表示可以被取代的苯基，其中，可以被取代的苯基可被烷氧基取代，
R5为环戊基；可以被甲氧基、乙氧基或氰基取代的环己基，
而且，R6为甲氧基，
[化学式12]
式(I)中，环A、R5、及R6具有与上述相同的含义，R1表示可以被选自由卤素原子、氰基及烷氧基组成的组中的1个以上基团取代的甲基，而且，R7表示氢原子、或羧基的保护基。
11.式(XI)表示的盐：
[化学式13]
12.如权利要求7或8中任一项所述的制造方法，其中，式(II)表示的化合物的盐为权利要求11所述的式(XI)表示的盐。
13.如权利要求9或10中任一项所述的制造方法，其中，式(II)表示的化合物的盐为权利要求11所述的式(XI)表示的盐，并且，式(I)表示的化合物中，R1为甲氧基甲基。
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