CN104837817A - 制备3-氨基-哌啶化合物的新合成路线 - Google Patents

制备3-氨基-哌啶化合物的新合成路线 Download PDF

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Abstract

本发明一般涉及有机化学领域，特别涉及3-氨基-哌啶化合物的制备。这些化合物可用作合成药学活性剂如优选托法替尼或其衍生物或包含3-氨基哌啶部分结构的其它药学活性剂中的中间体。

Description

制备3-氨基-哌啶化合物的新合成路线
发明领域
本发明一般涉及有机化学领域，特别涉及3-氨基-哌啶化合物的制备。这些化合物在以下各种药学活性剂的合成中是有用的中间体：如优选的例子托法替尼(tofacitinib)或其衍生物，以及包含3-氨基哌啶结构部分的其它药学活性剂，例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。
发明背景
3-氨基-哌啶化合物代表了用于制备药学活性剂的有价值中间体。例如，Janus激酶3(JAK3)抑制剂托法替尼具有以下结构式，
包含作为3-氨基-哌啶部分的3-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶-1-基部分(通过椭圆形框架于以上所示结构中表示)。
Janus激酶3(JAK3)抑制剂是这样一组化合物，其被分类为干扰向细胞核传递胞外信息并影响DNA转录的Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号传导途径。发现托法替尼作为一种JAK3抑制剂对于很多应用有效并且可用于治疗例如类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和其它免疫性疾病，以及用于预防器官移植排斥。
D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7，第115至120页公开了使用甲基胺作为试剂经由酮C的还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元D。通过四氢吡啶A的组合的硼氢化/氧化过程制备酮C，如公开于M.A.Iorio等人,Tetrahedron 1970,26，第5519页和D.H.Brown Ripin等人,Tetrahedron Lett.2000,41，第5817页。通过过量的昂贵的SO3吡啶络合物使所得化合物B经受哌啶醇的甲苯磺酸盐的氧化，如公开于D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7，第115至120。整个过程于方案1中说明，且涉及以硼氢化剂如NaBH4或BH3络合物和强氧化剂如过氧化氢、漂白剂或形式应用有害的试剂。这些有害的试剂对于大规模生产具有安全风险。
方案1：经由还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元
W.Cai.,Org.Proc.Res.Dev.2005,9，第51至56页和WO 2004/046112A2公开了如方案2中描述的方法，在该方法中，4-甲基哌啶-1-羧酸酯E借助于在乙酸存在下电化学氧化被转化成化合物F。后续的乙酰化、消除、乙酰基裂解和经由硼化的胺化提供化合物H。然而，氨基甲酸酯H的脱保护作用是关键的且需要昂贵的试剂三甲代甲硅烷基碘(TMSI)。
方案2：经由氨基甲酸酯的还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元
此外，W.Cai.；Org.Proc.Res.Dev.2005,9，第51至56页和WO2007/012953A2公开了如方案3中描述的替代方法，其中经保护的3-氨基-4-甲基吡啶借助于吡啶环的全部还原被转化成3-氨基-哌啶。然而，在该合成途径中，需要稀少和昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶作为起始材料，并且氢化需要昂贵的Rh-催化剂。此外，氢化必须在高氢气压力下进行，以便实现吡啶部分至哌啶的全部还原。
方案3：使用Rh–催化的直接吡啶环的全部还原制备3-氨基-哌啶结构单元
WO 2007/012953公开了另外合成途径，其中3-氨基-4-甲基吡啶用作起始材料。如可从方案4推断，该途径含有苄基活化吡啶环和使用硼氢化钠部分还原的步骤。在最终步骤中，进行不对称氢化以最终获得经苄基保护的3-氨基-哌啶前体，适度对映选择性为最多68％ee。这种合成途径需要稀少和非常昂贵的用于不对称还原的手性配体和金属催化剂。
方案4：使用Rh–催化的不对称氢化方法制备3-氨基-哌啶结构单元
X.E.Hu等人,Org.Lett.2002,4，第4499至4502页公开了用于制备(3S)-氨基-哌啶中间体的合成路线，如方案5中描述。在该合成路线中，获得主要产物，其具有在哌啶环的3和4位的取代基的反式-构型。然而，反式-构型对于用于制备药学活性剂如托法替尼的中间体化合物不是所需的。相反，顺式-构型是需要的。此外，该合成路线需要大量昂贵的Grubbs催化剂。
方案5：使用闭环置换反应制备3-氨基-哌啶结构单元
B.-J.Hao等人,Synthesis 2011,8，第1208至1212页公开了从1-苄基-3-氧代哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐开始的合成路线，如方案6中描述。值得指出的是，按照所需的程序性步骤的数量，该方法很长。此外，该方法需要有害且昂贵的试剂如DCM、LiAlH4、PPh3并且从先行中间体开始。烯烃在钴催化剂存在下的不对称还原提供71％的适度非对映体过量。在分子的胺部分上并入甲基的还原性胺化为关键步骤，但是实现这种还原性胺化是有问题的。此外，酯基团至甲基的立体选择性转化需要昂贵且有害的试剂。
方案6：经由钴催化的不对称氢化制备3-氨基-哌啶结构单元
本发明的目的是提供用于制备3-氨基-哌啶化合物的改进方法，该化合物为用于制备药学活性剂如优选托法替尼或其衍生物或含有3-氨基-哌啶结构部分的其它化合物的有价值的关键中间体。
发明概述
分别单独地或组合地于下列条款中概述的本发明的各个方面、有利特征和优选的实施方案有助于解决本发明的目的。
(1)用于制备式IV化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式II化合物
其中R1和R4如上文所定义并且X选自Cl、Br和I。
如本文所使用的术语“烷基”意指具有典型含义的直链、直链或环状烃，优选具有1至12个碳原子、更优选具有1至8个碳原子、甚至更优选具有1至6个碳原子、特别优选具有1至3个碳原子。
如本文所使用的术语“芳基”意指具有典型含义的芳族烃，优选具有6至12个碳原子，优选单个或稠合六元环，更优选苯基。
如本文所使用的术语“杂芳基”意指向芳环结构并入至少一个杂原子如氮的芳族烃，优选具有6至12个原子(包含碳和杂原子)，优选单个或稠合的六元环，更优选吡啶。
本文采用的术语“取代的”意指结构部分的一个或多个、优选1-3个氢原子彼此独立地被相应数量的取代基替换。典型取代基包括而并不局限于例如卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR’、-OR’、-N(R’)R”和R”’，其中R’、R”和R”’中的每一个选自直链或支链C1-C6烷基。应理解，取代基处于其引入在化学上是可能的位置，即本领域技术人员已知或明了的经适合努力就可决定(实验上或理论上)是否特定取代是可能的位置。例如，可能不稳定的或可能影响本文公开反应的取代基可以被忽略。优选，R1、R3和R4未被取代。
本文采用的术语“氮保护基”意指用于保护胺的任何基团。通常，此类基团选自下组：叔丁氧基碳基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、未经取代的或取代的苄基或苯磺酰基(Bs)、对甲苯磺酰基(Ts)、2-萘基磺酰基、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)、三氯乙酰基(TCA)、甲酰基(CHO)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、C4-C5-叔烷基，优选叔丁基(t-Bu)。
(2)根据条款(1)的方法，其中将式II化合物转化成式IV化合物而不形成和/或分离式III化合物。
(3)用于制备式IV化合物的方法
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，并且R4表示烷基，
所述方法包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式III化合物来进行
其中R1和R4如上文所定义。
关于术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”、“氮保护基”的含义参考在上文条款(1)下的解释。
(4)根据条款(1)至(3)任一项的方法，其中R1为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，优选R1为CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基，更优选R1为苄基(-CH2-Ph)。
(5)根据条款(1)至(4)中任一项的方法，其中胺NHR2R3选自下组：N-苄基甲基胺、N-α-二甲基苄基胺、氨基甲酸甲酯和甲基胺，优选NHR2R3为甲基胺。
(6)根据前述条款中任一项的方法，其中胺NHR2R3以相对于式II化合物过量至少1.0mol当量、优选以1至4mol当量、特别地1.5mol当量应用。
(7)根据条款(1)或(2)的方法，其中所述反应在选自水、有机醇和水与有机醇的混合物的溶剂中进行，优选所述溶剂选自水、有机C1-C8-醇和水与C1-C8-有机醇的混合物，更优选所述溶剂选自水、有机C1-C5-醇和水与C1-C5-有机醇的混合物，特别地所述溶剂选自水、有机C1-C3-醇和水与C1-C3-有机醇的混合物。
(8)根据条款(3)的方法，其中所述反应在作为溶剂的水中进行。
(9)根据条款(3)至(8)中任一项的方法，其中式III化合物通过用质子受体处理式II化合物来制备，优选无机或空间位阻有机质子受体，更优选质子受体选自碱金属或碱土金属的碳酸盐、叔丁醇盐和氢氧化物，更优选质子受体选自Na2CO3、K2CO3、KOt-Bu、NaOt-Bu、KOH、NaOH，特别地质子受体为NaOH。
(10)根据条款(9)的方法，其中所述质子受体以相对于式III化合物的超化学计算量，优选以至少2mol当量应用。
(11)根据条款(9)或(10)的方法，其中所述用质子受体的处理在作为溶剂的水中进行。
(12)用于制备式II化合物的方法
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且X选自Cl、Br和I，并且R4表示烷基，
所述方法通过在水存在下、用质子供体和卤化剂与式I化合物反应，
其中R1和R4如上文所定义，
其中在卤化剂之前加入所述质子供体。
如本文所使用的术语“质子供体”意指能够将质子提供至另一化合物的任何化合物。
如本文所使用的术语“卤化剂”意指能够将卤素取代基引入另一化合物的任何化合物。
(13)根据条款(12)的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲(DBDMH)，优选N-溴琥珀酰亚胺和DBDMH，更优选N-溴琥珀酰亚胺。
(14)根据条款(12)或(13)的方法，其中在所述卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺的情况下，使用水或水和醇的混合物作为溶剂，优选水和C1-C4-醇的混合物，更优选水和异丙醇的混合物。
(15)根据条款(12)或(13)的方法，其中在所述卤化剂为DBDMH的情况下，使用水作为溶剂。
(16)根据条款(1)、(2)、(12)至(15)中任一项的方法，其中在式II化合物中X为Br。
(17)根据条款(12)至(16)中任一项的方法，其中式I化合物通过用酰氯Cl-CO-R6、氯羧酸酯Cl–CO-OR6或磺酸氯Cl-SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，
与式Ia化合物反应来制备，
其中R1’为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
优选，R1′为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基，更优选R1′为苄基(-CH2-Ph)。此外，优选式III化合物与酰氯Cl-CO-R6或氯羧酸酯Cl–CO-OR6反应，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
(18)根据条款(17)的方法，其中式I化合物与Cl-COOEt、Cl-COOCH2Ph、Cl-COOCH2CCl3、Cl-COOC(CH3)3、Cl-COCH3、Cl-COEt处理、优选Cl-COOEt反应。
(19)根据条款(1)或(2)的方法，其中所述式II化合物通过根据条款(12)至(18)中任一项的方法来制备。
(20)用于制备式III化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4为烷基，
所述方法包括以下步骤：
i)通过根据条款(12)至(19)中任一项的方法、用质子供体和卤化剂使式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
转化成式II化合物
其中R1和R4如上文所定义并且X为Cl、Br或I；以及
ii)将质子受体添加至步骤i)的反应混合物。
(21)根据条款(20)的方法，其中步骤i)和ii)在相同的溶剂中进行。
(22)根据条款(20)或(21)的方法，其中用于进行步骤ii)的反应条件如条款(9)至(11)中任一项所定义。
(23)用于制备式IV化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法包括以下步骤：
a)通过根据条款(20)至(22)中任一项的方法使式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
a-1)转化成如条款(12)中所定义的式II化合物，或
a-2)转化成式III化合物
其中R1和R4如上文所定义；
以及
b)将其中R2和R3如上文所定义的有机胺NHR2R3添加至步骤a-1)或a-2)的反应混合物。
(24)根据条款(23)的方法，其中步骤a-1)或a-2)和b)在相同溶剂中进行。
(25)根据条款(23)或(24)的方法，其中用于进行步骤b)的反应条件如条款(4)至(11)中任一项所定义。
(26)用于制备式V1或V2的化合物或其混合物的方法，
其中R1、R2、R3、R4如上文所定义，
且R4’衍生自表示烷基的R4，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢键合，提取所述氢由此形成R4’，
所述方法通过用酸性活化剂处理式IV化合物，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、-CO-OR6和-SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基。
优选，式IV化合物通过根据条款(1)至(11)和(23)至(25)中任一项的方法来制备。
(27)根据条款(26)的方法，其中所述酸性活化剂选自下组：HOTf、HCl、HBr、p-TsOH、H3PO4/P2O5的混合物、TFA、H2SO4/AcOH的混合物、H2SO4和多磷酸(PPA)，优选所述酸性活化剂为H2SO4或PPA。
(28)根据条款(26)或(27)的方法，其中所述酸性活化剂以含有至少80vol％的酸性活化剂、优选至少90vol％的酸性活化剂的浓缩形式添加。
(29)用于制备式VI化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法通过在过渡金属催化剂存在下氢化式V1和/或V2的化合物，
其中R1、R2、R3、R4如上文所定义，
且R4’衍生自表示烷基的R4，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢键合，提取所述氢由此形成R4’。
优选，式V1和V2的化合物通过根据条款(26)至(28)中任一项的方法来制备。
(30)根据条款(29)的方法，其中所述过渡金属催化剂包含选自Pt、Rh、Ru、Pd和Pd-Cu的过渡金属，所述催化剂任选地附接至选自炭(charcoal)、碳、石墨或氧化铝(Al2O3)的支撑物；优选所述催化剂包含任选地附接至选自木炭、碳、石墨或氧化铝(Al2O3)的支撑物的Pt或Rh；特别地，所述催化剂为活化碳糊上的Rh、PtO2水合物或炭上的Pt。
(31)根据条款(29)或(30)的方法，其中添加剂存在于反应混合物中，优选添加剂选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，更优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF3二醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-氨基葡糖、1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氨基酸。
如本文所使用的术语“添加剂”意指提高氢化反应的转化率和/或产率的化合物。
(32)根据条款(26)至(31)中任一项的方法，其中如果使用Rh过渡金属催化剂，则在至少1巴(1atm)，优选1至50巴(1至50atm)，更优选1至30巴(1至30atm)的氢气压力进行氢化；如果使用Pt过渡金属催化剂，则在至少1巴(1atm)，优选1至10巴(1至10atm)，更优选1至5巴(1至5atm)，甚至更优选1至2巴(1至2atm)，特别地1至1.5巴(1至1.5atm)的氢气压力下进行氢化。
如本文所使用的压力单位“巴”为普遍接受的术语，根据SI精确为100kPa。单位“atm”是在海平面上定义的外部(环境)空气压力的旧压力单位，其等于1.013巴(101,3kPa)。考虑到压力测量的仪器误差(其大于2％)和空气压力的海平面/天气变化，由“巴”或“atm”表示的压力在本文描述相同的反应条件。
(33)根据条款(26)至(32)中任一项的方法，其中氢化在10至70℃的反应温度进行。
(34)根据条款(32)或(33)的方法，其中另外的添加剂以有机酸形式存在，优选另外的添加剂选自AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸，特别地另外的添加剂为AcOH。
(35)根据条款(26)至(34)中任一项的方法，其中炭上的Pt用作过渡金属催化剂且BF3二醚合物用作添加剂。
(36)根据条款(35)的方法，其中应用有机醚作为溶剂，优选环状有机醚，更优选THF。
(37)式II化合物或其酸加成盐
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，且X为Cl、Br或I，且R4为烷基，优选C1-C4-烷基，更优选R4为甲基。
关于术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”、“氮保护基”的含义参考在上文条款(1)下的解释。
如本文所使用的术语“酸加成盐”意指由式II化合物和质子供体形式的酸形成的盐，在所述盐中式II化合物的氮呈质子化形式。任何有机或无机质子供体可用作用于形成酸加成盐的酸。优选所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和磷酸，更优选盐酸。
(38)根据条款(37)的式II化合物，其中X为Br。
(39)式III化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，且R4为烷基，
条件是排除式III化合物，其中R1＝苄基或甲氧基羰基且R4＝甲基。
关于术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”的含义参考在上文条款(1)下的解释。
(40)式IV化合物或其酸加成盐，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和-CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，优选C1-C4-烷基，特别地R4为甲基。
如本文所使用的术语“酸加成盐”意指由式IV化合物和质子供体形式的酸形成的盐，在所述盐中式IV化合物的至少一个氮呈质子化形式。任何有机或无机质子供体可用作用于形成酸加成盐的酸。优选所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸和磷酸，更优选盐酸。
关于术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”、“氮保护基”的含义参考在上文条款(1)下的解释。
(41)式V1或V2化合物或其混合物或其酸加成盐，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和-CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，R4’表示烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代且R4表示氢或烷基，优选R4’表示C1-C4-亚烷基且R4表示C1-C4-烷基，更优选R4’为亚甲基且R4为甲基。
条件是排除式V1化合物，其中R1＝-CO-CF3或–CO-O-叔丁基(BOC)。任选地进一步的条件是排除式V1化合物，其中当R1为苯基甲基时，R2表示氢且R3同时表示BOC。
关于术语“烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”、“氮保护基”的含义参考在上文条款(1)下的解释。
(42)根据条款(37)至(41)中任一项的式II、III、IV和V1以及V2化合物，其中R1为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，优选R1为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基，更优选R1为苄基(-CH2-Ph)。
(43)根据条款(37)至(42)中任一项的式II、III、IV和V1以及V2化合物，其中R1选自-CH2-Ph、-CO-CH3、–CO-OEt、–CO-OCH2Ph、-CO-OCH2CCl3、-CO-OCH2C(CH3)3，优选R1选自-CH2-Ph、-CO-CH3和–CO-OEt。
(44)根据条款(37)至(43)中任一项的式II、III、IV、V1和V2化合物，其中R2为H；且R3选自H、CH3、-CH2-Ph、-CH(CH3)-Ph、-CO-OCH3和–CO-OEt。
(45)根据条款(37)至(44)中任一项的式II、III、IV、V1和V2化合物，其中R4为C1-C4-烷基，特别地R4为甲基。
(46)根据条款(27)至(45)中任一项的式II、III、IV、V1和V2化合物，其中这些化合物中的任一种选自下组：
(47)选自由式II、III、IV、V1和V2所定义的化合物的化合物在用于制备药学活性剂的方法中的用途。
(48)根据条款(47)的用途，其中选择式II、IV和V化合物，优选式II和IV化合物。
(49)根据条款(47)或(48)的用途，其中所述药学活性剂为Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑制剂，更优选药学活性剂为具有以下结构式的托法替尼：
或其酸加成盐。
如本文所使用的术语“酸加成盐”意指由托法替尼化合物和质子供体形式的酸形成的盐，在所述盐中式II化合物的氮呈质子化形式。任何有机或无机质子供体可用作用于形成酸加成盐的酸。优选选择提供药学上可接受的酸加成盐的酸。更优选，所述酸为盐酸。
发明详述
现在通过参阅进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例更详细地描述了本发明，但是它们仅供例证性目的呈示，并且不应理解为限制本发明的范围。
为了发现更有效的且更简短的制备化学结构包含3-氨基哌啶部分的药学活性剂的方法，令人惊讶地发现，式V、IV、II和/或V1和V2的新型化合物表示特别适合的用于制备3-氨基哌啶化合物的中间体化合物。式IV和II化合物可借助于在生态有益反应条件下提供更安全的工作条件的(相对)无害反应物、由简单和容易可得的起始材料容易制备。所述3-氨基哌啶式IV和/或II化合物随后可方便地转化成各种药学活性剂，如优选托法替尼或其衍生物。本领域技术人员能够使所述3-氨基哌啶化合物转化成包含3-氨基哌啶作为结构部分的另外药学活性剂，如例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。
与上文“发明背景”部分中讨论的用于制备3-氨基哌啶化合物的常规合成比较，本发明令人惊讶地满足了迄今为止未满足的对于改进用于制备以下化合物的方法的需求，所述方法适用于工业生产包含3-氨基哌啶部分的药学活性剂如优选托法替尼或其衍生物，以及包含3-氨基哌啶部分作为结构的其它药学活性剂，如例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。
根据本发明的一个方面，提供了特别适用于制备3-氨基哌啶化合物的一般合成概念。本发明的一般合成概念的优选实施方案和代表性实例于方案7中图示：
方案7：本发明的一般程序性概念。
根据方案7的优选实施方案(其中在式I、II、III、IV、V1、V2、VI化合物和胺化合物NHR2R3中，R1、R2、R3、R4和X分别在前述条款中定义)，式II化合物通过使用卤化剂卤化式I化合物来制备。接下来，式II化合物可通过应用质子受体而转化成式III环氧化合物。式III环氧化合物可通过与胺NHR2R3反应而进一步转化成式IV化合物。可选地，式II化合物可直接转化成式IV化合物。接下来，式IV化合物可借助于酸性活化剂而转化成式V1和V2的烯烃化合物的混合物。最终，式VI化合物可通过在过渡金属催化剂存在下氢化烯烃化合物V1和V2而获得。优选，式I化合物在单罐方法中转化成式III化合物，优选无需分离中间体化合物。根据另一优选的实施方案，式I化合物在单罐方法中转化成式IV化合物，优选无需分离中间体化合物。
式I化合物是容易可得的，例如其中R1为苄基且R4为甲基的式I化合物是商购可得的。
根据本发明的一个方面，用于制备式IV化合物的胺化步骤(参照方案7中的步骤1)可借助于两个替代方法变型A和/或B进行，它们单独或组合地提供向式IV化合物的顺利转化。
在方法变型A中，式IV化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
通过包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式II化合物的方法来制备，
其中R1和R4如上文所定义并且X选自Cl、Br和I。
在方法变型B中，式IV化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
通过包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式III化合物的方法来制备，
其中R1和R4如上文所定义。
方法变型A和B分别表示用于制备式IV化合物的替代方法，所述方法可简单且有效地进行胺化反应，提供代表高价值中间体的新型式IV胺化合物，所述中间体用于制备药学活性剂如优选托法替尼或其衍生物、或包含3-氨基哌啶结构部分的其它药学活性剂，如例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。特别地，令人惊讶地发现，羟基卤化式II化合物和式III环氧化合物均可通过应用容易可得的胺化合物NHR2R3作为反应物而容易转化成式IV化合物。
根据方法变型A的优选的实施方案，式II化合物转化成式IV化合物而不形成和/或分离式III化合物。
根据本发明的这个实施方案，令人惊讶地发现式II化合物可直接转化成式IV化合物，其中其可省去作为中间体化合物的式III环氧化合物的分离和纯化(参考方案7中的步骤2)。
根据方法变型A和B的进一步优选的实施方案，R1为CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，优选R1为CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基，更优选R1为苄基(-CH2-Ph)。
根据这个实施方案，方法的转化率和/或产率可通过适合地选择R1而有效地增加。
根据方法变型A和B的另一优选的实施方案，胺NHR2R3选自N-苄基甲基胺、N-α-二甲基苄基胺、氨基甲酸甲酯和甲基胺，优选NHR2R3为甲基胺。
在方法变型B的特定优选的实施方案中，胺化反应在作为溶剂的水中进行。这样，它可省去有害或甚至毒性的有机溶剂，这转而也显著地改善用于进行方法的工作条件。
关于在两种方法变型A和B中添加胺NHR2R3，优选在预定时间间隔内将胺NHR2R3分批添加至式II化合物。此外，优选提供纯的或稀释或溶解于如发明概述的条款(7)中所定义的溶剂中的式II化合物，以及提供纯的或稀释或溶解于如条款(7)中所定义的溶剂中的胺NHR2R3，更优选提供纯的式II化合物且胺NHR2R3稀释或溶解于如条款(7)中所定义的溶剂中。
在方法变型B的一个优选实施方案中，式III化合物通过用质子受体处理式II化合物来制备，优选无机或空间位阻的有机质子受体，更优选质子受体选自碱或碱土金属的碳酸盐、叔丁醇盐和氢氧化物，更优选质子受体选自Na2CO3、K2CO3、KOt-Bu、NaOt-Bu、KOH、NaOH，特别地质子受体为NaOH。关于应用的质子受体的量，优选应用相对于式III化合物超化学计算量、优选相对于式II化合物至少2mol当量，优选过量。
在方法变型B的进一步优选的实施方案中，式II化合物至式III化合物的转化在10至60℃，优选15至50℃，更优选20至40℃的反应温度进行。这样，方法可在相对低的反应温度进行，这在节能方面是有益的。优选，式II化合物转化成式III化合物的反应时间为6至14小时，更优选8至12小时。
在方法变型B的更进一步优选的实施方案中，式II化合物至式III化合物的转化在作为溶剂的水中进行。
归因于这个优选的实施方案，它可省去有害或甚至毒性的有机溶剂，这转而也显著地改善用于进行方法的工作条件。
根据本公开的另一方面，用于制备式II化合物的羟基卤化步骤(参见方案7中的步骤1)
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且X选自Cl、Br和I，且R4表示烷基，
通过使式I化合物，
其中R1和R4如上文所定义，
在水存在下与质子供体和卤化剂反应来进行，其中在卤化剂之前添加所述质子供体。
这个方面提供羟基胺化反应简单且有效的进行，提供了代表高价值中间体的新型羟基卤素式II化合物，所述中间体用于制备药学活性剂如优选托法替尼或其衍生物。此外，本领域技术人员能够使所述3-氨基哌啶化合物转化成包含3-氨基哌啶结构部分的另外药学活性剂，如例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。特别地，式II化合物表示特别适用于上述方法变型A的起始材料，并且式II化合物也表示特别适用于制备用于方法变型B的式III环氧化合物的起始材料。在卤化剂之前添加质子供体提供式I化合物的酸加成盐的形成，其中所述盐形成保护吡啶的氮被卤化或以其它方式反应。
根据优选的实施方案，卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲(DBDMH)，优选N-溴琥珀酰亚胺和DBDMH，更优选N-溴琥珀酰亚胺。卤化剂优选以相对于式Ia化合物至少0.5至1.5mol当量的量应用，取决于所用的卤化剂，优选0.75至1.25mol当量。卤化剂的量取决于包含于卤化试剂中的活性卤素的数量。例如，在琥珀酰亚胺型卤化剂中，含有一个卤素，而在DBDMH中，含有2个溴原子。因此，琥珀酰亚胺型卤化剂优选以在上文定义的值范围内的超化学计算量应用，而DBDMH优选以下限如上文定义的亚化学计算量应用。
优选，在预定时间间隔内分批添加卤化剂。
根据另一优选的实施方案，在卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺的情况下，应用水或水与醇的混合物作为溶剂，优选水和C1-C4-醇的混合物，更优选水和异丙醇的混合物。优选，水与醇的混合物具有至少66vol％的水的比例。令人惊讶地发现，通过应用超过66vol％的水量，可有效地遏抑借助于醇共溶剂如异丙醇与式I化合物的反应形成杂质。
根据又另一优选的实施方案，在卤化剂为DBDMH的情况下，应用水作为溶剂。这样，它可省去有害或甚至毒性的有机溶剂，这转而也显著地改善用于进行方法的工作条件。
优选，于羟基卤化步骤1中应用的质子供体是无机或有机酸，更优选H2SO4、H3PO4、乙酸、TfOH、对-甲苯磺酸(PTSA)、三氟乙酸(TFA)，特别地质子供体为TFA。质子供体优选以相对于式I化合物至少0.5至1.5mol质子当量、优选1.0mol质子当量的量应用。
在特别优选的实施方案中，式I化合物通过使式Ia化合物
其中R1’为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，
与酰氯Cl-CO-R6、氯羧酸酯Cl-CO-OR6或磺酸氯Cl-SO2-R6反应来制备，其中R6表示取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或芳基烷基。
根据这个实施方案，N-苄基被–CO-R6、–CO-OR6或-SO2-R6取代。特别地，令人惊讶地发现，–CO-R6、–CO-OR6或-SO2-R6相较于其中R1’为-CH2-R5的式Ia化合物，提高了式I化合物哌啶环部分的双键的反应性。
根据优选的实施方案，N-苄基的取代在作为溶剂的甲苯或乙腈中进行。
N-苄基的取代优选通过在预定时间间隔内以分批方式添加酰氯Cl-CO-R6、氯羧酸酯Cl–CO-OR6或磺酸氯Cl-SO2-R6来实现。此外，添加酰氯Cl-CO-R6、氯羧酸酯Cl–CO-OR6或磺酸氯Cl-SO2-R6优选在-30至+30℃的温度，优选在+10至+20℃温度进行。添加酰氯Cl-CO-R6、氯羧酸酯Cl–CO-OR6或磺酸氯Cl-SO2-R6之后，优选使反应混合物回流。回流时间优选为12至36小时，更优选20至28小时。
根据进一步优选实施方案，用于取代N-苄基的反应物选自Cl-COOEt、Cl-COOCH2Ph、Cl-COOCH2CCl3、Cl-COOC(CH3)3、Cl-COCH3、Cl-COEt，更优选应用Cl-COOEt。
根据本发明的另一方面，式III化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4为烷基，通过包含以下步骤的方法来制备：
i)通过根据发明概述的条款(12)至(19)中任一项的方法用质子供体和卤化剂使式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
转化成式II化合物
其中R1和R4如上文所定义且X为Cl、Br或I；以及
ii)将质子受体添加至步骤i)的反应混合物。
根据本发明的这个方面，式III化合物可以以高度有利的“单罐方法”获自式I的起始材料。即，其可省去式II化合物的分离和纯化。
根据优选的实施方案，用于进行步骤ii)的反应条件如发明概述的条款(9)至(11)中任一项中所定义。
根据这个特定优选的实施方案，步骤i)和ii)在相同溶剂中进行。这样，在方法步骤i)和ii)之间无需溶剂交换，这在方法效率方面是有益的，因为在步骤i)和ii)之间无需耗能的溶剂去除，此外，其可省去费劲的所去除溶剂的再循环。
优选，在步骤ii)之前，将反应混合物冷却至-30至+30℃的温度，优选+10至+20℃的温度。
根据本发明的又一方面，式IV化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
通过包含以下步骤的方法来制备：
a)通过根据发明概述的条款(20)至(22)中任一项的方法将式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
a-1)转化为如发明概述的条款(12)中所定义的式II化合物，或
a-2)转化为式III化合物
其中R1和R4如上文所定义；以及
b)将其中R2和R3如上文所定义的有机胺NHR2R3添加至步骤a-1)或a-2)的反应混合物。
根据本发明的该进一步方面，式IV化合物可以以高度有利的“单罐方法”获自式I的起始材料。即，它可省去式II和III化合物的分离和纯化。
在一个优选实施方案中，用于进行步骤b)的反应条件如条款(4)至(8)中任一项所定义。
在特别优选的实施方案中，步骤a-1)或a-2)和b)在相同的溶剂中进行。
根据这个特定优选的实施方案，在过程步骤a-1)/a-2)和b)之间无需溶剂交换，这在方法效率方面是有益的，因为在步骤a-1)/a-2)和b)之间无需耗能的溶剂去除，此外，其可省去费劲的去除溶剂的再循环。
在另一优选的实施方案中，通过前述方法中的任一项制备的式IV化合物通过用酸性活化剂处理式IV化合物而分别转化成式V1和V2的化合物，
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义，
且R4’衍生自表示烷基的R4，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢键合，提取所述氢由此形成R4’。
优选，在预定时间间隔内分批添加酸性活化剂。
式V1和V2的化合物可通过在过渡金属催化剂存在下氢化式V1和V2化合物而进一步转化成式VI化合物，
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
根据优选的实施方案，过渡金属催化剂包含选自Pt、Rh、Ru、Pd和Pd-Cu的过渡金属，所述催化剂任选地附接至选自炭、碳、石墨或氧化铝(Al2O3)的支撑物；优选所述催化剂包含任选地附接至选自炭、碳、石墨或氧化铝(Al2O3)的支撑物的Pt或Rh；特别地，所述催化剂为活化碳糊上的Rh、PtO2水合物或炭上的Pt。
优选，过渡金属催化剂以相对于式V1和V2化合物至多30mol％，优选0.5至20mol％，更优选1至10mol％、特别地1.5至5mol％的量应用。
根据进一步优选的实施方案，添加添加剂以便提高氢化反应的转化率和产率，所述添加剂选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF3二醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-氨基葡糖、1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氨基酸。
优选，应用C1-C6醇作为溶剂，优选C1-C3醇，特别地甲醇。
根据更进一步优选的实施方案，在应用Rh过渡金属催化剂的情况下，在至少1巴(1atm)，优选1至50巴(1至50atm)，更优选1至30巴(1至30atm)的氢气压力下进行氢化；并且在应用Pt过渡金属催化剂的情况下，在至少1巴(1atm)，优选1至10巴(1至10atm)，更优选1至5巴(1至5atm)，甚至更优选1至2巴(1至2atm)，特别地1至1.5巴(1至1.5atm)的氢气压力进行氢化。
令人惊讶地，在与文献数据(X.E.Hu等人，Org.Lett.2002,4，第4499至4502页)矛盾的这些条件下，形成式VI化合物的顺式构型作为主要产物。此外，令人惊讶地发现，增加的非对映异构体过量的产物式VI化合物已经在应用Pt催化剂情况下、在有利低压下可获得。另一方面，令人惊讶地发现：非对映异构体过量的产物式VI化合物可通过应用升高的氢气压力而显著增加。
优选，在10至70℃的反应温度进行氢化。根据这个优选的实施方案，可在相对低的反应温度进行方法，这在节能方面是有益的。
根据特定实施方案，PtO2或PtO2水合物用作过渡金属催化剂并且DABCO用作添加剂。
根据本发明的进一步方面，提供了如下定义的式II、III和IV化合物：
在式II化合物中
R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，-CO-R6和–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，且X为Cl、Br或I，并且R4为烷基，优选C1-C4-烷基，特别地R4为甲基，其中式II化合物可以呈其游离胺形式或呈其酸加成盐形式。
在式III化合物中
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，并且R4为烷基，
条件是排除式III化合物，其中R1＝苄基或甲氧基羰基且R4＝甲基。
在式IV化合物中，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和-CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，优选C1-C4-烷基、特别地R4为甲基，
其中式IV化合物可以呈其游离胺形式或呈其酸加成盐形式。
在式V1和V2化合物或其酸加成盐中，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6,和–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，R4’表示烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代且R4表示烷基，优选R4’表示C1-C4-亚烷基且R4表示C1-C4-烷基，更优选R4’为亚甲基且R4为甲基，
条件是排除式V1化合物，其中R1＝-CO-CF3或–CO-O-叔丁基(BOC)。任选地进一步的条件是排除式V1化合物，其中当R1为苯基甲基时，R2表示氢且R3同时表示BOC。
式II、IV、V1和V2化合物的酸加成盐优选盐酸加成盐。
优选，在式II、IV、V1和V2的任一种中，R1选自-CH2-Ph、-CO-CH3、–CO-OEt、–CO-OCH2Ph、-CO-OCH2CCl3、-CO-OCH2C(CH3)3，更优选R1选自-CH2-Ph、-CO-CH3和–CO-OEt。
此外，在式II、IV、V1和V2的任一种中，R2为H；且R3选自H、CH3、-CH2-Ph、-CH(CH3)-Ph、-CO-OCH3和–CO-OEt。
关于残基R4，在式II、IV、V1和V2的任一种中，R4优选为C1-C4-烷基，特别地R4为甲基。
根据本发明的又另一方面，选自式II、III、IV、V1和V2所定义的化合物的化合物用于制备药学活性剂的方法中。优选，选择式II、IV、V1和V2，更优选式II和IV化合物。
根据优选的实施方案，药学活性剂为Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑制剂，更优选药学活性剂为具有以下结构式的托法替尼：
或其酸加成盐。
例如，向托法替尼的转化可如WO 2002/096909、WO 2004/046112或WO 2007/012953中所述进行。此外，本领域技术人员可进行例如向喹诺酮抗菌剂的转化，如Eric Hu X等人：“Discovery of(3S)-Amino-(4R)-ethylpiperodinyl Quinolones as Potent AntibacterialAgents with a Broad Spectrum of Activity and Activity against ResistantPathogens”，J.Med.Chem.，第46卷，no.17,2003，第3655-3661页中描述，或进行例如向作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物的转化，如K.Berggren等人：“3-Aminopiperidine-BasedPeptide Analogues as the First Selective Noncovalent Inhibitors of theBacterial Cysteine Protease IdeS”，J.Med.Chem.，第55卷，no.6,2012，第2549-2560页中描述。
下列实施例仅为本发明的例证，它们不应被认为以任何方式限制本发明的范围。按照整个本公开，实施例和其改变或其它等效方案将对本领域技术人员变得明显。
实施例
实施例1：从式III化合物开始制备式IV化合物
a)于水中制备1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)-哌啶-4-醇(IVa)
向100mL配备有磁力搅拌器的玻璃反应器放入起始材料(IIIa)(27.1mmol，5.5g)。之后向反应体系滴加甲基胺溶液(40wt％于水中；3.5当量，根据起始材料)2小时，将所得反应混合物在60℃剧烈搅拌20小时。反应结束后，反应体系用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学确认获得的产物(IVa)(5.25g，81％产率)。
b)于水中制备1-苄基-4-甲基-3-(苄基(甲基)氨基)-哌啶-4-醇(IVb)
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入充分悬浮于2.5mL去离子水中的起始材料(IIIa)(1mmol，203mg)。之后缓慢加入N-甲基-1-苄基胺(1.75mmol；211mg)，将此类水性体系在60℃强烈搅拌20小时。将反应体系冷却至室温，用水稀释，然后用两部分氯仿(50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。用GC-MS和1H NMR分析确认获得的产物(IVb)(172mg，53％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.39-7.25(m,10H,ArH),3.85(d,J＝13.5Hz,N-苄基胺的1Ha),3.63(d,J＝13.3Hz，哌啶氮上的苄基的1Ha),3.58(d,J＝13.2Hz,哌啶氮上苄基的1Hb),3.53(d,J＝13.5Hz,N-苄基胺的1Hb),3.03(m,1H),2.87(dd,J＝11.3Hz,J＝3.8Hz,1H),2.80(m,1H),2.27(s,3H,N-CH3),2.20(m,1H),2.11(dd,J＝12.1Hz,J＝2.6Hz,1H),1.79(m,1H),1.67(m,1H),1.30(s,3H,CH3)。
c)于醇介质中制备1-苄基-3-(甲氨基)-哌啶-4-醇
向100mL配备有磁力搅拌器的玻璃反应器放入起始材料(IIIe)(93.2mmol，17.62g)。之后向反应体系滴加甲基胺溶液(33wt％于乙醇中；1.25当量，根据起始材料)2小时，将所得反应混合物在80℃剧烈搅拌24小时。反应结束后，将反应体系冷却至室温，用甲苯(100mL)稀释，有机相用水洗涤(3x 50mL)。水相进一步用NaHCO3(水溶液)洗涤，获得pH＝11，并用DCM萃取。两份有机相均经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。将获得的粗产物(IVk)用柱色谱(反相，含有10％水的乙腈)纯化，获得纯产物(15.3g，75％产率)，其用1H NMR分析确认。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.40-7.25(m,5H,ArH),3.58(d,J＝13.1Hz，苄基的1Ha),3.50(d,J＝13.1Hz，苄基的1Hb),3.20(m,1H),3.15(m,1H),2.85(m,2H),2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.05(m,1H),1.65(m,2H)。也于光谱中观察到20％其它异构体的存在。
实施例2：从式IIa化合物开始直接单罐合成式IVa化合物
a)于水中制备
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入起始材料(IIa)(1mmol，284mg)，之后向反应体系缓慢加入过量的40％甲基胺水溶液(0.4mL)。然后将反应混合物在80℃强烈搅拌20小时。反应结束后，反应体系用水稀释，测量pH，使用水性NaOH调节至10.6，最终用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学确认获得的产物(IVa)(205mg，88％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(m,5H,ArH),3.60(d,J＝13.2Hz，苄基的1Ha),3.50(d,J＝13.2Hz，苄基的1Hb),3.00-2.90(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.46(m,1H),2.40(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.95(bs,OH),1.70(m,2H),1.26(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ138.4,128.9,128.2,126.9,71.1,65.6,62.6,53.7,50.3,38.3,35.1；IR(纯)：ν＝3200-3500(宽),2933,2803,1475,1452,1103,745,700cm-1。
b)于醇介质中制备
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入起始材料(IIa)(1mmol，284mg)，之后向反应体系缓慢加入过量的甲基胺溶液(33wt％于无水乙醇中；620μL)。然后将反应混合物在80℃强烈搅拌20小时。反应结束后，蒸发乙醇，反应体系用水稀释，测量pH，使用水性NaOH调节至10.5，最终用氯仿萃取(2x 50mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。用1H和13C NMR分析确认获得的产物(IVa)(215mg，92％产率)。
实施例3：从式II化合物开始制备式III化合物
a)于水中制备3-苄基-6-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷(IIIa)
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入充分悬浮于1.5mL去离子水中的起始材料(IIa)(1mmol，283mg)。之后加入三氟乙酸(1当量，75μL)，将反应混合物在环境温度搅拌20min。最终，加入2M氢氧化钠水溶液(1mL)，将反应体系在30℃强烈搅拌10小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x 40mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，通过活性碳过滤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学确认获得的淡黄色油性产物(IIIa)(187,92％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.32-7.31(m,5H,ArH),3.49(d,J＝13.0Hz，苄基的1Ha),3.43(d,J＝13.0Hz，苄基的1Hb),3.10(ddd,J＝13.2Hz,J＝4.6Hz,J＝1.3Hz,1H),3.05(d,J＝4.6Hz,1H),2.60(d,J＝13.2Hz,1H),2.40(m,1H),2.15(m,1H),1.90(m,2H),1.36(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ137.9,129.5,128.2,127.1,62.2,58.4,52.5,46.3,30.7,22.9；IR(纯)：ν＝2925,2809,1453,860,741,699cm-1。
实施例4：从式I化合物开始制备式II化合物
a)于水/醇混合物中制备1-苄基-3-溴-4-甲基哌啶-4-醇(IIa)
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶放入起始材料(Ia')(27mmol，5g)和去离子水(54mL)，将非均质混合物在环境温度剧烈搅拌15min。之后向反应混合物滴入异丙醇(27mL)，之后添加三氟乙酸(1当量，根据起始材料；2mL)，将反应体系搅拌10min。在30min内逐渐加入溴化试剂N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量,32.4mmol，5.7g)，将反应体系在50℃搅拌12小时。反应结束后，在减压下蒸发溶剂，残余物用水稀释，将水相的pH小心调节至9.5，然后用叔丁基-甲基醚萃取(2x 40mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的粗产物(IIa)用柱色谱(SiO2，正己烷：EtOAc＝1:1梯度洗脱)纯化，获得纯液体产物(5.45g，72％产率)，其用1H和13C NMR分析确认。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(m,5H,ArH),4.25(dd,J＝10.6Hz,J＝4.2Hz,1H),3.60(d,J＝13.3Hz，苄基的1Ha),3.55(d,J＝13.3Hz，苄基的1Hb),3.1(m,1H),2.80(m,1H),2.45(m,1H),2.25(m,1H),2.15(bs,OH),1.95(m,1H),1.85(m,1H),1.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ137.8,128.9,128.4,127.3,71.7,61.7,58.2,56.6,50.2,38.0.23.0。
实施例5：1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(Ia')至4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯(Ib)的转化
在氮气气氛下向100ml玻璃反应器放入起始材料(Ia')(26mmol，5g)并溶解于无水乙腈(20mL)中。之后在2小时间隔内向反应体系分三批缓慢加入氯甲酸乙酯(1.25当量，根据起始材料)。将这样的反应体系在回流下搅拌24小时。将反应体系冷却至环境温度，蒸发溶剂，残余物用水稀释。该水相用水性HCl洗涤，用乙酸乙酯萃取(2x 40mL)。合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的粗产物用快速硅色谱纯化，获得纯的液体材料(Ib)(3.76g，85％产率)，如用1H和13CNMR分析所确定。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ5.37(m,1H),4.16(q,2H),3.88(m,2H),3.54(m,2H),2.07(m,2H),1.68(s,3H),1.25(t,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ158.2,132.9,118.1,61.2,46.1,34.5,23.1,20.5,14.7。
实施例6：从(Ia')开始直接单罐合成3-苄基-6-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷(IIIa)
a)于水/醇混合物中
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶放入溶解于2:1体积比率(107mL:54mL)的去离子水和异丙醇的混合物中的起始材料(Ia')(53.4mmol，10g)。加入三氟乙酸(1当量，根据起始材料)，将该反应体系在环境温度搅拌10min。之后在30分钟内分三批加入N-溴琥珀酰亚胺(64mmol，11.4g)，将反应体系在50℃搅拌20小时。将反应体系冷却至室温，然后缓慢加入20％NaOH水溶液。将这样的反应混合物在30℃再搅拌8-10小时。反应结束后，在减压下蒸发异丙醇，残余物用水稀释，然后用叔丁基-甲基醚萃取(2x 150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过活性碳过滤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的油性产物(IIIa)(7.85g，73％)最终用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学确认。
b)于水中
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入充分悬浮于2.5mL去离子水中的起始材料(Ia')(1mmol，187mg)。加入三氟乙酸(1当量,75μL)，将反应混合物在环境温度搅拌15min。之后分两批加入5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲(0.75mmol；215mg)，将这样的水性体系在40-50℃强烈搅拌20小时。将反应体系冷却至室温，然后缓慢加入NaOH水溶液(2mL)。将这样的反应混合物在30℃再搅拌8-10小时。反应结束后，残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(2x 40mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，通过活性碳过滤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的油性产物(IIIa)(150g，73％)用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学确认。
c)制备6-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸乙酯(IIIb)
向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入充分悬浮于2.5mL去离子水中的起始材料(Ib)(1mmol，169mg)。加入三氟乙酸(1当量，75μL)，将这样的反应混合物在环境温度搅拌15min。之后，在30min间隔内分两批加入5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲(0.75mmol；215mg)，将这样的水性体系在40-50℃强烈搅拌20小时。将反应体系冷却至室温，然后加入20％NaOH水溶液(2mL)。将这样的反应混合物在30℃再搅拌10小时。反应结束后，残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x 30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，通过活性碳过滤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的产物(IIIb)(145mg，78％)用1H和13C NMR分析确认。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ4.17(q,2H),3.95-4.05(m,2H),3.65(m,1H),3.06(m,2H),1.85(m,2H),1.37(s,3H),1.22(t,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ158.7,61.4,57.1,42.4,40.6,34.1,29.9,24.9,22.6,14.7。
实施例7：于水性介质中从1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(Ia')开始单罐合成1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)-哌啶-4-醇(IVa)
向配备有磁力搅拌棒的烧瓶放入溶解于2:1体积比率(10mL:5mL)的去离子水和异丙醇的混合物中的起始材料(Ia')(5mmol，935mg)。加入三氟乙酸(1当量，根据起始材料；383μL)，将这样的反应体系在环境温度搅拌10min。之后分三批(1批/30min)加入N-溴琥珀酰亚胺(6mmol，1.07g)，将反应体系在50℃搅拌20小时。将反应体系冷却至室温，然后缓慢加入NaOH水溶液。将这样的反应混合物在30℃搅拌12小时，然后在60℃剧烈搅拌下缓慢加入40％甲基胺水溶液(1.5mL)，将获得的反应体系混合过夜。反应结束后，在减压下蒸发异丙醇，水相用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。获得的产物(IVa)(0.91g，76％产率)用GC-MS进行分析，并用1H和13C NMR分析确认。
实施例8：1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)-哌啶-4-醇二盐酸盐(IVa')的制备
向配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶放入全部溶解于无水EtOH(6.9mL)中的粗起始材料(IVa)(4.3mmol，1g)。之后缓慢加入37％HCl(0.7mL)，将混合物在室温搅拌10min，获得澄清的橙色溶液。然后蒸发50％EtOH，将反应混合物缓慢冷却下来，在4℃保持过夜。将最终获得的悬浮液冷却至0℃，过滤，用冷丙酮洗涤，获得白色结晶粉末。获得的二盐酸盐(IVa')(1.1g，85％产率)用1H、13C NMR分析和FT-IR光谱学进行分析。
1H NMR(500MHz,DMSO,ppm)δ11.90(bs,1H),10.00(bs,1H),9.01(bs,1H),7.70(m,2H,ArH),7.45(m,3H,ArH),5.80(bs,OH),4.45(d,J＝12.4Hz,苄基的1Ha),4.35(d,J＝12.4Hz,苄基的1Hb),3.80(m,1H),3.60(m,1H),3.30(m,1H),3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.65(bs,3H),2.05(m,1H),1,76(m,1H),1.30(bs,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO,ppm)δ131.4,129.7,129.5,128.8,68.2,61.4,58.4,56.0,48.1,47.5,35.9,32.5,19.35；IR(纯)：ν＝3250-3500(宽),2930,2707,1631,1457,1388,1128,1103,750,695cm-1。
实施例9：从式IVa化合物开始制备式V1a和V2a化合物
a)通过应用硫酸制备式V1a和V2a化合物
在氮气气氛下向100mL配备有磁力搅拌器的玻璃反应器放入起始材料(IVa)(51.3mmol)。在剧烈搅拌期间将反应体系加热至60℃，之后缓慢加入95-97％硫酸(40mL；速率10mL/h)。在添加酸后，将反应混合物在80℃剧烈搅拌16小时。将反应体系冷却至室温，小心倒入冷水，通过缓慢添加50％NaOH水溶液将水相的pH从0.1升至11.5-12.5。这样的水性体系用NaCl饱和，然后用热乙酸乙酯连续萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。起始材料被定量地转化成1.9:1比率的产物(环内产物V1a)和(环外产物V2a)的混合物，如用GC-FID分析(Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm,He)确定。获得的产物(8.75g，79％产率)最终使用1H NMR分析、还使用COSY、HMBC和HSQC2D NMR实验确认。
V1a:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.37-7.24(m,5H,ArH),5.46(m，环内双键的1H),3.67(d,J＝13Hz，苄基的1Ha),3.51(d,J＝13Hz，苄基的1Hb),3.11(m,1H),2.86(dd,J＝11.3Hz,J＝3.2Hz,1H),2.80(m,1H),2.74(m,1H),2.31(s,3H),2.27(dd,J＝11.3Hz,J＝3.3Hz,1H),1.80(s,3H)；
V2a:1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.35-7.24(m,5H,ArH),4.84(d,J＝1.5Hz，环外双键的1Ha),4.76(d,J＝1.5Hz，环外双键的1Hb),3.51(s,2H),3.04(m,1H),2.74(m,1H),2.69(m,1H),2.44(m,1H),2.37(m,1H),2.19(m,1H),2.15(m,1H)。
b)通过应用PPA制备式V1a和V2a化合物
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入起始材料(IVa)(0.5mmol)。添加活化试剂PPA(2.5mL)，将这样的反应体系加热至120℃，在该温度剧烈搅拌8小时。将反应体系冷却至室温，用水稀释，通过缓慢添加50％NaOH水溶液将水相的pH调节至9.5–10。这样的水性体系用NaCl饱和，然后用热乙酸乙酯连续萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。起始材料被定量地转化成1:1.2比率的产物(环内产物V1a)和(环外产物V2a)的混合物，如用GC-FID分析(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确定。获得的产物(81mg，75％产率)最终用1H NMR分析和2D NMR实验(COSY,HMBC,HSQC)确认。
实施例10：从式V1a和V2a化合物开始制备1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VI)
a)应用PtO2水合物作为过渡金属催化剂以及乙酸作为添加剂来制备
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入(比率1.9:1的V1a+V2a；0.4mmol)并溶解于乙酸(2.5mL)中。向这种溶液加入催化剂PtO2水合物(2mol％，根据起始材料)，然后当反应混合物变成黑色时，缓慢添加水(150-200μL)。将这样的反应体系在略微超压的氢气下在40℃剧烈搅拌。反应结束后，在减压下蒸发溶剂，残余物用水稀释，用水性NaOH将水相的pH从4.2升至11.5，用热乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。起始材料被定量地转化成最终产品(VIa；80％产率)，如用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的来自文献(D.H.Brown Ripin,等人,Org.Process.Res.Dev.2003,7,115-120.)的数据一致。
b)应用PtO2水合物作为过渡金属催化剂和DABCO作为添加剂来制备
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入催化剂PtO2水合物(3mol％，根据起始材料)，将其充分分散于甲醇(2mL)中。加入1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷(DABCO；5mol％，根据起始材料)，然后添加水(200μL)。之后向反应体系缓慢滴加起始材料在甲醇中的溶液(比率1.9:1的V1a+V2a；0.4mmol)，将这样的混合物在略微超压的氢气下在40℃强烈搅拌过夜。反应结束后，将混合物通过硅藻土过滤，在减压下蒸发溶剂，残余物通过快速硅色谱纯化。起始材料定量地转化成最终产品(VIa；77％产率)，如用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的数据一致。
c)应用PtO2水合物作为过渡金属催化剂和DABCO和乙酸作为添加剂来制备
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入催化剂PtO2水合物(3mol％，根据起始材料)，将其充分分散于乙酸(2mL)中。加入1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷(DABCO；10mol％，根据起始材料)，然后添加水(200μL)，将反应体系在环境温度剧烈搅拌15min。之后向反应体系滴加起始材料(V1a+V2a；0.5mmol)，将反应混合物在略微超压的氢气下在40℃强烈搅拌20小时。反应结束后，在减压下蒸发溶剂，残余物用水稀释，用水性NaOH将水相的pH调节至11.5。这样的水相用热乙酸乙酯萃取(3x30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。起始材料定量地转化成最终产品(VI；68％产率)，如用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1.44:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的数据一致。
d)应用Pt/C作为过渡金属催化剂和BF3二乙基醚合物作为添加剂制备
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入(比率1.9:1的V1a+V2a；0.4mmol)，将其溶解于无水THF(2.5mL)中。向这种溶液加入三氟化硼二乙醚合物(1.2mmol)，将这样的反应混合物在环境温度搅拌20min。之后加入过渡金属催化剂Pt/C(3mol％，根据起始材料)，然后将反应体系在略微超压的氢气下在40℃剧烈搅拌20小时。反应结束后，混合物通过硅藻土过滤，在减压下蒸发溶剂，残余物用水稀释，将水相的pH从2.3升至11.8，在NaCl存在下用热乙酸乙酯轻微萃取(3x 30mL)。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发有机溶剂。最终产品(VI；60％产率)用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1.2:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的来自文献的数据一致。
e)在乙酸中在大气氢气压力下应用Rh/C作为过渡金属催化剂制备
在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器和隔板的试管放入(V1a+V2a，比率1.9:1；0.4mmol)，将其溶解于乙酸(2.5mL)中。向这种溶液加入过渡金属催化剂5％铑/活化碳糊(40-50mg)，然后将这样的反应混合物在氢气气氛(1巴(1atm)；H2气囊)下在70℃剧烈搅拌。反应结束后，在减压下蒸发乙酸，残余物用水稀释，用水性NaOH将水相的pH从4.2升至12.5，用热乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。合并的有机相用水性NaCl洗涤，通过Celite 535过滤，在减压下蒸发有机溶剂。起始材料定量地转化成最终产品(VIa；83％产率)，如用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60m x 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1.3:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的来自文献(D.H.Brown Ripin,等人,Org.Process.Res.Dev.2003,7,115-120.)的数据一致。
f)于乙酸中在较高氢气压力下应用Rh/C作为过渡金属催化剂制备
向配备有压力计和机械搅拌隔板的氢气不锈钢反应器放入溶解于乙酸(3mL)中的(比率1.9:1的V1a+V2a；0.5mmol)以及过渡金属催化剂5％铑/活化碳糊(40-50mg)。关闭反应器，首先用氮气冲洗，然后用氢气冲洗四次。然后将反应混合物在20巴(20atm)的氢气压力下在40℃剧烈搅拌。反应结束后，在减压下蒸发乙酸，残余物用水稀释，用水性NaOH将水相的pH从4.2升至12.3，用热乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并的有机相用水性NaCl洗涤，通过Celite 535过滤，在减压下蒸发有机溶剂。起始材料定量地转化成最终产品(VIa；81％产率)，如用GC-FID(柱：Agilent DB-23,60mx 0.25mm x 0.25μm；气体：He)确认和分析，这证明形成1.9:1比率的顺式-VIa和反式-VIa。产物也用1H NMR分析确认，这与先前报道的来自文献(D.H.Brown Ripin,等人,Org.Process.Res.Dev.2003,7,115-120.)的数据一致。

Claims (20)

1.用于制备式IV化合物的方法
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式II化合物
其中R1和R4如上文所定义并且X选自Cl、Br和I。
2.根据权利要求1的方法，其中式II化合物被转化成式IV化合物而不形成和/或分离式III化合物，
3.用于制备式IV化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法包括用其中R2和R3如上文所定义的胺NHR2R3处理式III化合物
其中R1和R4如上文所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于下列特征(a)至(e)的一种或组合：
(a)R1为-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基，优选R1为苄基(-CH2-Ph)；
(b)胺NHR2R3选自N-苄基甲基胺、N-α-二甲基苄基胺、氨基甲酸甲酯和甲基胺，优选NHR2R3为甲基胺；
(c)根据权利要求1或2的方法在选自水、有机醇和水与有机醇的混合物的溶剂中进行；
(d)根据权利要求3的方法在作为溶剂的水中进行；
(e)在根据权利要求3的方法中，式III化合物通过用质子受体处理式II化合物来制备。
5.用于制备式II化合物的方法，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，X选自Cl、Br和I，且R4表示烷基，
所述方法通过在水存在下使式I化合物，
其中R1和R4如上文所定义，
与质子供体和卤化剂反应，其中在卤化剂之前添加所述质子供体。
6.根据权利要求5的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、5,5-二甲基-1,3-二溴乙内酰脲(DBDMH)，优选N-溴琥珀酰亚胺和DBDMH，更优选N-溴琥珀酰亚胺。
7.根据权利要求1或2的方法，其中为了提供式II化合物，进行根据权利要求5或6的方法。
8.用于制备式III化合物的方法
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4为烷基，所述方法包括以下步骤：
i)通过根据权利要求5或6的方法、用质子供体和卤化剂将式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
转化成式II化合物
其中R1和R4如上文所定义且X为Cl、Br或I；以及
ii)将质子受体添加至步骤i)的反应混合物。
9.用于制备式IV化合物的方法
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6、–CO-OR6和–SO2-R6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，
所述方法包括以下步骤：
通过根据权利要求8的方法将式I化合物
其中R1和R4如上文所定义，
a-1)转化成如权利要求5中所定义的式II化合物，或
a-2)转化成式III化合物
其中R1和R4如上文所定义；以及
b)将其中R2和R3如上文所定义的有机胺NHR2R3添加至步骤a-1)或a-2)的反应混合物。
10.根据权利要求1至4和9中任一项的方法，其中通过用酸性活化剂处理式IV化合物而将式IV化合物分别转化成式V1和V2化合物
其中R1、R2、R3、R4如上文所定义，
且R4’衍生自表示烷基的R4，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢键合，提取所述氢由此形成R4’。
11.根据权利要求10的方法，其中通过在过渡金属催化剂存在下氢化式V1和V2化合物，将式V1和V2化合物转化成式VI化合物
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于下列特征(x)至(z)中的任一种或组合：
(x)所述过渡金属催化剂包含选自Pt、Rh、Ru、Pd和Pd-Cu的过渡金属，所述催化剂任选地附接至选自炭、碳、石墨或氧化铝(Al2O3)的支撑物；
(y)添加剂存在于所述反应混合物中，优选添加剂选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，更优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF3二醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-氨基葡糖、1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氨基酸；
(z)如果使用Rh过渡金属催化剂，则在至少1巴(1atm)，优选1至50巴(1至50atm)，更优选1至30巴(1至30atm)的氢气压力进行氢化；如果使用Pt过渡金属催化剂，则在至少1巴(1atm)，优选1至10巴(1至10atm)，更优选1至5巴(1至5atm)，甚至更优选1至2巴(1至2atm)，特别地1至1.5巴(1至1.5atm)的氢气压力进行氢化。
13.式II化合物或其酸加成盐，
其中R1选自CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基，X选自Cl、Br和I，且R4表示烷基。
14.式III化合物
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6或–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，且R4为烷基，
条件是排除式III化合物，其中R1＝苄基或甲氧基羰基且R4＝甲基。
15.式IV化合物或其酸加成盐
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和–CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或–CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，且R4表示烷基，优选C1-C4-烷基，特别地R4为甲基。
16.式V1或V2化合物或其混合物或其酸加成盐，
其中R1选自-CH2-R5，其中R5表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R6和-CO-OR6，其中R6表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2表示氢或氮保护基，R3表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-CO-R7或-CO-OR7，其中R7表示取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基，R4’表示烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代，且R4表示烷基，优选R4’表示C1-C4-亚烷基且R4表示C1-C4-烷基，更优选R4’为亚甲基且R4为甲基，
条件是排除式V1化合物，其中R1＝-CO-CF3和–CO-O-叔丁基(BOC)。
17.根据权利要求13至16中任一项的式II、III、IV、V1和V2的化合物，其特征在于下列结构特征(I)至(III)中的至少一种：
(I)R1为CH2-R5，其中R5为取代或未取代的芳基，优选R1为苄基(-CH2-Ph)；
(II)R2为H；且R3选自H、CH3、-CH2-Ph、-CH(CH3)-Ph、-CO-OCH3和–CO-OEt；
(III)R4为C1-C4-烷基，更优选R4为甲基。
18.选自根据权利要求13至17中任一项的由式II、III、IV、V1和V2定义的化合物的化合物在用于制备药学活性剂的方法中的用途。
19.根据权利要求18的用途，其中所述药学活性剂包含3-氨基哌啶结构部分。
20.根据权利要求18或19的用途，其中所述药学活性剂为Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑制剂，更优选药学活性剂为具有以下结构式的托法替尼
或其酸加成盐。
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