CN104955803B - 通过硝基‑四氢吡啶前体制备3‑氨基‑哌啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过硝基‑四氢吡啶前体或其盐制备3‑氨基‑哌啶化合物。这些化合物可用作在药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的合成中的中间体。
Description
发明领域
本发明一般性涉及有机化学领域，特别是涉及3-氨基-哌啶化合物的制备。这些化合物是在药物活性剂例如托法替尼(tofacitinib)或其衍生物合成中的有用中间体。
发明背景
3-氨基-哌啶化合物代表用于制备药物活性剂的有价值的中间体。例如，Janus激酶3(JAK3)抑制剂托法替尼具有下式结构，
其包含3-4-甲基-3-(甲基氨基)哌啶-1-基部分(在上述结构中由椭圆框指示)作为3-氨基-哌啶部分。
Janus激酶3(JAK3)抑制剂是一组归类为干扰Janus激酶信号传导物和将细胞外信息传递入细胞核并影响DNA转录的转录(JAK-STAT)信号通路活化物的化合物。托法替尼作为一种JAK3抑制剂，发现其对于许多适应症是有效的，可以用于对抗例如风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病和其它免疫疾病，以及用于预防器官移植排斥。
D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7,第115-120页公开了通过使用甲基胺作为试剂对酮C的还原胺化来制备3-氨基-哌啶结构单元D的方法。酮C是通过四氢吡啶A的组合的硼氢化/氧化过程制备，如M.A.Iorio等人,Tetrahedron 1970,26,第5519页和D.H.Brown Ripin等人,Tetrahedron Lett.2000,41,第5817页中所公开。通过使用过量的昂贵的SO3吡啶复合物，将所得化合物B进行哌啶醇的甲苯磺酸盐的氧化，如D.H.Brown等人,Org.Proc.Res.Dev.2003,7,第115-120页中所公开。整个过程如流程1中所述，并且包括使用以硼氢化试剂形式例如NaBH4或BH3复合物的危险试剂以及强氧化剂例如过氧化氢、漂白剂或这些危险试剂为大规模生产带来安全风险。
流程1：经还原胺化制备3-氨基-哌啶结构单元。
W.Cai.,Org.Proc.Res.Dev.2005,9,第51-56页和WO2004/046112A2公开了如流程2中所述的方法，该方法中通过在乙酸的存在下经电化学氧化将4-甲基哌啶-1-甲酸酯E转化为化合物F。随后乙酰化、消除、乙酰基脱去并经硼化进行氨基化，得到化合物H。然而，氨基甲酸酯H的脱保护是关键性的，且需要昂贵的试剂三甲基硅烷基碘化物(TMSI)。
流程2：经氨基甲酸酯的还原胺化制备3-氨基-哌啶结构单元。
此外，W.Cai.；Org.Proc.Res.Dev.2005,9,第51-56页和WO2007/012953 A2公开了如流程3所述的备选方法，其中通过吡啶环的彻底还原将被保护的3-氨基-4-甲基吡啶转化为3-氨基-哌啶。然而，在该合成途径中，需要罕见且昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶作为起始原料，并且氢化反应需要昂贵的Rh催化剂。此外，氢化反应必须在高氢气压下进行才能实现吡啶部分彻底还原为哌啶。
流程3：使用Rh催化的直接完全还原吡啶环来制备3-氨基-哌啶结构单元。
WO2007/012953公开了其它合成途径，其中3-氨基-4-甲基吡啶用作起始原料。如流程4中可看出，该途径包括吡啶环的苄基活化和使用硼氢化钠的部分还原的步骤。在最后步骤中，进行了不对称氢化，最终获得苄基保护的3-氨基-哌啶前体，具有最高为68％ee的中等对映异构选择性。该合成途径需要罕见且非常昂贵的手性配体和金属催化剂用于不对称还原。
流程4：使用Rh催化的不对称氢化方法制备3-氨基-哌啶结构单元。
X.E.Hu等人,Org.Lett.2002,4,第4499-4502页公开了如流程5中所述制备(3S)-氨基-哌啶中间体的合成途径。在该合成途径中，主要获得了在哌啶环的3和4位的取代基为反式构型的产物。然而，不期望反式构型用作制备药物活性剂例如托法替尼的中间体化合物。相反，期望使用顺式构型。此外，该合成途径需要大量昂贵的Grubbs催化剂。
流程5：使用闭环复分解反应制备3-氨基-哌啶结构单元。
B.-J.Hao等人,Synthesis 2011,8,第1208-1212页公开了如流程6所述的合成途径，其从1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸化物开始。值得注意地是，由于其所需程序步骤的数量，该方法耗时长。此外，该方法需要危险且昂贵的试剂例如DCM、LiAlH4、PPh3，且从较早的中间体开始反应。烯烃在钴催化剂存在下的不对称还原，得到中度的71％的非对映异构体过量。在分子的胺部分引入甲基基团的还原胺化代表了关键步骤，但完成该还原胺化是存疑的。此外，酯基团向甲基的立体选择性转化需要昂贵且危险的试剂。
流程6：经钴催化的不对称氢化来制备3-氨基-哌啶结构单元。
本发明的目的是提供3-氨基-哌啶化合物的改进的制备方法，所述化合物代表用于制备药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的有价值的关键中间体。
发明简述
本发明的不同方面、有利特征及优选的实施方案在如下各条目中概括，其分别单独或以组合的形式用于解决本发明的目的。
(1)式IV化合物的制备方法
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或者选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，
该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物
其中R1和R2如上文所定义。
如本文所用的术语“烷基”的含义是具有通常含义的直链或支链烃，优选1-12个碳原子，更加优选1-8个碳原子，甚至更加优选1-6个碳原子，且特别是1-3个碳原子。
如本文所用的术语“环烷基”的含义是具有通常含义的环状烃，优选1-12个碳原子，更加优选1-8个碳原子，甚至更加优选1-6个碳原子，且特别是1-3个碳原子。
如本文所用的术语“芳基”的含义是具有通常含义的芳香烃，优选6-12个碳原子，优选单个或稠合的六元环，更加优选苯基。
如本文所用的术语“杂芳基”的含义是在该芳香环结构中引入至少一个例如氮的杂原子的芳香烃，优选6-12个同时包含碳和杂原子的原子，优选单个或稠合的六元环，更加优选吡啶。
如本文所用的术语“取代的”含义是结构部分的一个或多个、优选1-3个氢原子各自独立地被对应数量的取代基代替。通常的取代基包括但不限于，例如卤素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR’、-OR’、-N(R’)R”和R”’，其中R’、R”和R”’是选自直链或支链的C1-C6烷基。应当理解，所述取代基是处于化学上可能的引入位点，其对于本领域技术人员是已知的或显而易见可以确定(无论实验上或理论上)的位点，不需要过度的努力来确定是否某种特定取代是可能的。例如，本文所公开的可能不稳定或者可能引起反应的取代基被略去。优选地，R1、R3和R4是未取代的。
本文所用的术语“碱”的含义是质子受体，优选水溶的质子受体和/或立体阻碍的有机质子受体，更加优选地，该水溶性质子受体是选自碳酸盐、叔丁醇盐和碱金属或碱土金属的氢氧化物。
(2)式IV化合物的制备方法
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，
该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物
其中R1和R2如上文所定义，
得到式III化合物
其在催化的碱存在下进一步转化为式IV化合物。
如本文所用的术语“催化的碱”的含义是催化量的有机质子受体，优选地所述催化的碱是以0.1mol％至0.5mol％的催化量的三烷基胺。
关于术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”、“碱”的含义引用上文条目(1)项下的解释说明。
(3)如条目(1)或(2)中所述的方法，其中R1是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，优选地R1是苄基(-CH2-Ph)。
(4)如条目(1)-(3)中任一项所述的方法，其中R2是含有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的烷基，最优选R2是甲基(-CH3)。
(5)如条目(1)或(2)中所述的方法，其中碱是选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、KOBu-t、NaOBu-t、KOH和NaOH，优选地该碱是NaHCO3。
(6)如条目(2)中所述的方法，其中催化的碱是选自Et3N、Bu3N、奎尼丁、奎宁、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
(7)如条目(1)或(2)中所述的方法，其中反应是在选自以下的溶剂中进行：水、有机醇类、MeTHF、THF、甲苯及其混合物。
如本文所用的术语“有机醇”的含义是C1-C8-有机醇，优选C1-C5-醇，更加优选C1-C3-醇。特别优选的是iPrOH。
(8)如条目(7)中所述的方法，其中所述反应是在作为溶剂的水/甲苯两相溶液中进行。
(9)如条目(8)中所述的方法，其中甲苯的浓度是从0.1-1M。
(10)如条目(8)或(9)中所述的方法，其中所述反应是在0-50℃的反应温度下进行。
(11)式Va或Vb或Vc化合物或其混合物的制备方法，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2代表烷基或环烷基，且R2’衍生自代表烷基或环烷基的R2，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢连接，该氢在形成R2’时转移(abstracted)，
该方法通过用脱水试剂任选地在碱的存在下处理式IV化合物，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。
优选地，式IV化合物是通过如条目(1)-(10)中任一项所述的方法制备。
(12)如条目(11)中所述的方法，其中脱水试剂选自MsCl、(TFA)2O、TsCl、I2、Al2O3、Ac2O、AcCl、SOCl2，优选的脱水试剂是MsCl或(TFA)2O。
(13)如条目(11)中所述的方法，其中所述碱是选自Et3N、吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，优选Et3N。
(14)式VI化合物的制备方法
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，
该方法通过用氢化物源和/或在过渡金属催化剂存在下的氢化作用还原式Va、Vb和Vc化合物，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，R2代表烷基或环烷基，且R2’衍生自代表烷基或环烷基的R2，其中与哌啶环相邻的碳原子与至少一个氢连接，该氢在形成R2’时转移。
优选地，式Va、Vb和Vc化合物是按照条目(11)-(13)中任一项所述的方法制备。
(15)如条目(14)中所述的方法，其中所述氢化物源选自LiAlH4、BH3、BH3·Et2O、NaBH4、LiBH4、RED-AL和DIBAL-H。
当所述氢化物源用作式Va、Vb和Vc化合物还原的唯一试剂时，并且通过仔细选择反应条件，在哌啶环的3和4位取代基的顺式和反式构型的非对映异构比率向顺式构型移动，顺式构型在托法替尼合成中是优选的构型。
(16)如条目(14)或条目(15)中所述的方法，其中过渡金属催化剂包括选自高度活化的镍催化剂(镍)、Zn、Fe和Ir的过渡金属。
(17)如条目(14)-(16)中所述的方法，其中在反应混合物中存在添加物，优选该添加物是选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，更加优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF3二乙醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-葡糖胺、1,4-重氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氨基酸。
如本文所用的术语“添加物”的含义是提高所述氢化反应的转化率和/或产率的化合物。
(18)式III化合物，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。
关于术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”的含义引用上文条目(1)项下的解释说明。
(19)式IV化合物或其酸加成盐，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。
关于术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”的含义引用上文条目(1)项下的解释说明。
如本文所用的术语“酸加成盐”的含义是式IV化合物与以质子供体形式的酸形成的盐，其中式IV化合物的哌啶环的氮盐是以质子化的形式。任何有机或无机的质子供体都可以用作形成酸加成盐的酸。优选的无机酸是选自盐酸、氢溴酸和硫酸。优选的有机酸是选自苯甲酸、甲酸、乙酸、草酸、羟乙酸、戊二酸、琥珀酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。最优选的有机酸是苯甲酸。
(20)式Va、Vb和Vc的化合物或其混合物，或其酸加成盐，
其中R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，R2’代表烷基或环烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代，优选地R2’代表C1-C4-亚烷基，更加优选地R2’是亚甲基。
关于术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“取代或未取代的”的含义引用上文条目(1)项下的解释说明。
关于术语“酸加成盐”的含义引用上文条目(19)项下的解释说明。
(21)如条目(18)-(20)中任一项所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中R1是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，优选地R1是苄基(-CH2-Ph)。
(22)如条目(18)-(21)中任一项所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中R2是具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的烷基，最优选地R2是甲基(-CH3)。
(23)如条目(18)-(22)中任一项所述的式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其中这些化合物中的任一个是选自：
(24)化合物在制备药物活性剂的方法中的用途，所述化合物选自由式III、IV、Va、Vb和Vc所定义的化合物。
(25)如条目(24)中所述的用途，其中药物活性剂是Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑制剂，更加优选该药物活性剂是具有以下结构式的托法替尼或其酸加成盐
如本文所用的术语“酸加成盐”的含义是托法替尼化合物与以质子供体形式的酸形成的盐，其中托法替尼化合物的氮盐是以质子化的形式。任何有机或无机的质子供体都可以用作形成酸加成盐的酸。优选地，选择形成可药用酸加成盐的酸。
发明详述
现在通过参考其它优选的和其它有利的实施方案和实施例来更加详细地描述本发明，但是其仅为了解释说明的目的，而不应理解为限制了本发明的范围。
为了寻找制备其化学结构包含3-氨基哌啶部分的药物活性剂的更加有效且简短的方法，令人惊讶地发现，式III、IV、Va、Vb和Vc的新化合物代表了用于制备3-氨基哌啶化合物的特别适合的中间体化合物。式III和IV化合物可以从简单且容易获得的起始原料通过在生态有利的反应条件下提供更加安全工作条件的(相对)无害的反应物容易地制备。所述式IV、Va、Vb和/或Vc化合物可以随后方便地转化为药物活性剂例如托法替尼或其衍生物。此外，式IV、Va、Vb和Vc化合物的酸加成盐为这些中间体提供了简单且节省成本的纯化方法。
与上文“发明背景”部分所述的制备3-氨基哌啶化合物的传统合成方法相比，本发明令人惊讶地满足了迄今为止还未实现的制备化合物的改进方法的需求，该方法适合于包含3-氨基哌啶部分的药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的工业化生产。
根据本发明的一方面，提供了特别适合于制备3-氨基哌啶化合物的通用合成概念。本发明的通用合成概念的优选实施方案和代表性实施例如流程7中所解释说明。
根据流程7的实施方案(其中式II、III、IV、Va、Vb、Vc和VI分别如前述条目中所定义)，式II化合物是通过将式I的胺化合物与甲基烷基酮(例如丙酮)在甲醛的存在下接触来制备，例如WO2009/037220中实施例所述。接着，式II化合物可以通过在质子受体(例如NaHCO3)的存在下在合适的溶剂(例如甲苯)中与硝基甲烷反应直接转化为式IV化合物。或者，将式II化合物首先转化为式III化合物，其随后在催化的碱(例如Et3N)存在下原位转化为式IV化合物。根据反应条件(质子受体的类型和数量，存在或不存在催化的有机碱)，式III化合物可以或者可以不被分离。随后将3-硝基哌啶-4-醇(式IV化合物)与脱水试剂接触，例如与MsCl或(TFA)2O接触，获得式Va、Vb或Vc的烯化合物或其混合物。通过仔细选择反应条件(溶剂、脱水试剂、时间和反应温度)，可以选择性地获得式Va、Vb或Vc化合物。然后，可以通过使用氢化物源(例如LiAlH4)还原烯化合物Va、Vb或Vc和/或通过在过渡金属催化剂例如高度活化的镍催化剂(镍)的存在下(任选地还可以存在用于氢化的改性剂或其混合物(例如路易斯酸))将所述烯化合物氢化，从而获得式VI化合物。最后，通过将式VI化合物甲酰化并随后还原，得到式VII化合物。
流程7：本发明的通用方法概念
式I化合物和烷基甲基酮是容易获得的，例如式I化合物(其中R1是苄基)和丙酮是市场可获得的。
根据流程8中所描述的优选的实施方案，式IV化合物
其中R1是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，优选的R1是苄基，且R2是甲基，
是通过以下方法制备：将丙酮与各自的芳基胺(优选苄基胺)在甲醛的存在下接触(按照WO2009/037220中所公开的方法)，得到式II’化合物。然后，将式II’化合物与硝基甲烷在质子受体(优选NaHCO3)的存在下在合适的溶剂(例如甲苯或iPrOH的水溶液)中优选地在0-50℃的反应温度下接触。任选地，加入催化的碱(优选Et3N或奎尼丁)，将硝基乙烯前体(III’)原位转化为IV’。然后将所得式IV’化合物与脱水试剂(优选MsCl或(TFA)2O)在碱(优选Et3N或I2)的存在下接触，得到式Va’、Vb’或Vc’的烯化合物或其混合物。通过仔细选择反应条件(溶剂、脱水试剂、时间、搅拌和反应温度)，可以选择性地获得式Va’、Vb’或Vc’化合物。然后，可以通过使用氢化物源(例如LiAlH4或NaBH4)还原烯化合物Va’、Vb’或Vc’和/或通过在过渡金属催化剂、优选高度活化的镍催化剂(例如镍)的存在下将所述烯化合物氢化，从而获得式VI’化合物。最后，通过使用甲酸烷基酯/氢化物源串联试剂(例如甲酸甲酯/硼氢化钠串联试剂)，在酸(例如硫酸)的存在下在合适的溶剂(优选THF)中将式VI’化合物进行甲酰化/还原反应，得到式VII’化合物。
流程8：本发明的具体实施方案
流程8中所举例的方法提供了获得式IV’的新的3-硝基哌啶-4-醇化合物的简单且有效的合成方法，式IV’的化合物代表用于制备药物活性剂例如托法替尼或其衍生物的非常有价值的中间体。具体而言，令人惊讶地发现，通过仔细选择反应条件，从式IV’化合物开始，简单的脱水方法能够选择性的形成双键在3位(双键在CH3和NO2之间；化合物Va’)或者在4位(双键在CH3和环的亚甲基之间；化合物Vb’)的硝基烯烃，其对于还原后的非对映异构的立体选择性具有关键的重要性。
此外，化合物Va’或Vb’的还原，使用氢化物作为唯一的还原试剂并且仔细选择反应条件，提供了3-氨基-哌啶产物VI’的选择性形成，非对映异构的立体选择性比率向在哌啶环的3和4位取代基为优选的顺式-构型移动。而且，如果以该方法还原，在所得产物中检测不到肟或羟基胺副产物。
在流程8中所描述方法的优选的实施方案中，通过用质子受体处理式II’化合物来制备式IV’化合物，优选水溶性质子受体和/或立体阻碍的有机质子受体，更加优选该水溶性质子受体选自碳酸盐、叔丁醇盐和碱金属或碱土金属的氢氧化物，更加优选地，该水溶性质子受体选自NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOtBu、KOtBu、KOH、NaOH，特别是该水溶性质子受体是NaHCO3，例如1M的NaHCO3水溶液。关于所用的水溶性质子受体的量，优选使用相对于式II’化合物的超化学计量的量，优选相对于式II’化合物至少2摩尔当量，优选过量。优选的有机质子受体是以0.1mol％至0.5mol％的催化量的三烷基胺。
在流程8中所描述方法的其它优选的实施方案中，式II’化合物向式IV’化合物的转化是在0-50℃的反应温度下进行。这样，该方法可以在相对低的反应温度下进行，其有利于节约能量。优选地，式II’化合物向式IV’化合物转化的反应时间是4-24小时。
在流程8中所描述方法的其它优选的实施方案中，式II’化合物向式IV’化合物的转化是在水/甲苯两相溶液中进行。优选地，甲苯的浓度是0.1-1M，特别优选的是0.1-0.5M，因为其提供了更高的反应选择性、增加的产率和较少的副产物。
在流程8中所描述方法的另一项优选的实施方案中，通过用脱水试剂处理式IV’化合物，将式IV’化合物分别转化为式Va’、Vb’或Vc’化合物。该脱水试剂选自MsCl、(TFA)2O、TsCl、I2、Al2O3、Ac2O、AcCl、SOCl2，优选脱水试剂是MsCl或(TFA)2O。
如上文所述，仔细选择反应条件以便能够选择性的形成双键在3位(双键在CH3和NO2之间；化合物Va’)或者在4位(双键在CH3和环的亚甲基之间；化合物Vb’)的硝基烯烃，其对于还原后的非对映异构的立体选择性具有关键的重要性。
式Va’、Vb’或Vc’化合物可以如流程8中所述通过用氢化物源还原烯化合物Va’、Vb’或Vc’和/或在过渡金属催化剂的存在下并任选地在添加物的存在下将所述烯化合物氢化，从而进一步转化为式VI’化合物。
当使用氢化物源作为式Va、Vb和Vc化合物还原的唯一试剂并且仔细选择反应条件时，在哌啶环的3和4位取代基的顺式和反式构型之间的非对映异构体比率向顺式构型移动，其在托法替尼合成中是优选的构型。
根据优选的实施方案，所述氢化物源是选自LiAlH4、BH3、BH3·Et2O、NaBH4、LiBH4、DIBAL-H、RED-Al。
优选地，该氢化物源是以0.5-8当量使用，优选1-6当量，最优选该氢化物源的量是2-4当量。
根据其它优选的实施方案，所述过渡金属催化剂包括选自高度活化的镍催化剂(镍)、Zn、Fe和Ir的过渡金属，优选高度活化的镍催化剂(镍)。
当该过渡金属(例如高度活化的镍催化剂(镍))用作式Va、Vb和Vc化合物氢化的唯一试剂，或者使用过渡金属与氢化物源的混合物(例如NaBH4与Zn)时，在哌啶环的3和4位取代基的顺式和反式构型之间的非对映异构体比率向反式构型移动。
通过仔细选择还原/氢化试剂和条件，中间体VI可以以对于终产物优选的立体化学构型获得，其在产率和反应成本方面具有关键的重要性。
根据进一步优选的实施方案，加入添加物以提高氢化反应的转化率和产率，该添加物选自布朗斯台德酸、路易斯酸和有机配体，优选AcOH、TFA、草酸、柠檬酸、酒石酸、BF3二乙醚合物、铜盐、镁盐、铁盐、D-葡糖胺、1,4-重氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、氨基酸。
THF或C1-C3醇(优选甲醇)是用于氢化反应的溶剂。
根据本发明的其它方面，式IV、Va、Vb和Vc化合物可以转化为其酸加成盐。流程9分别举例说明了式IV’和Va’化合物向IV’-s和Va’-s化合物的转化。
流程9：本发明的具体实施方案。
在流程9中所述方法的优选的实施方案中，苯甲酸盐是在一种或多种选自以下的溶剂的混合物中形成：MeOH、iPrOH、EtOH、THF、2-MeTHF，以及正己烷或庚烷。优选的反应温度是-20℃到30℃。
如本文所用的术语“酸加成盐”的含义是式IV化合物与以质子供体形式的酸所形成的盐，其中式IV化合物的哌啶环的氮盐是以质子化的形式。任何有机或无机的质子供体都可以用作形成酸加成盐的酸。优选的无机酸是选自盐酸、氢溴酸和硫酸。优选的有机酸是选自苯甲酸、甲酸、乙酸、草酸、羟乙酸、戊二酸、琥珀酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。最优选的有机酸是苯甲酸。
根据本发明的其它方面，提供了式III、IV、Va、Vb和Vc化合物，其如下文所定义：
在式III化合物中，
R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基。
在式IV化合物中，
R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，
其中式IV化合物可以以其游离胺形式或者其酸加成盐的形式。
在式Va、Vb和Vc化合物中，
R1是选自-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，或选自-CO-R4、–CO-OR4和–SO2-R4，其中R4代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，且R2代表烷基或环烷基，R2’代表烷基或环烷基，其中与哌啶环相邻的碳原子被至少一个氢取代，优选地R2’代表C1-C4-亚烷基，更加优选地R2’是亚甲基。
其中式Va、Vb和Vc化合物可以以其游离胺形式或者其酸加成盐的形式。
式IV以及Va、Vb和Vc化合物的酸加成盐优选地是苯甲酸加成盐。
优选地，在式III、IV、Va、Vb和Vc化合物的任一个中，R1是-CH2-R3，其中R3代表取代或未取代的芳基，优选地R1是苄基(-CH2-Ph)。
此外，在式III、IV、Va、Vb和Vc化合物的任一个中，R2是具有1-6个碳原子、优选1-3个碳原子的烷基，最优选R2是甲基(-CH3)。
根据本发明的另一方面，选自由式III、IV、Va、Vb和Vc所定义的化合物组中的化合物用于制备药物活性剂的方法。
根据优选的实施方案，所述药物活性剂是Janus激酶抑制剂，优选Janus激酶3抑制剂，更加优选该药物活性剂是具有以下结构式的托法替尼或其酸加成盐
例如，式VII化合物向托法替尼的转化可以按照如WO 2002/096909、WO 2004/046112或WO 2007/012953中所述的方法进行。
以下实施例仅为了举例说明本发明，其不应理解为以任何方式限制本发明的范围。根据本文的整体内容，实施例及修改或其等同方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1:从II’开始在水/iPrOH(3/1)混合物中合成1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇(IV’)：
向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料(II’；9.37mmol,2g,II’是按照WO2009/037220 A1中所述方法制备)和异丙醇(12.5mL)和1M的碳酸氢钠溶液(4.5当量，42mL)。将该混合物加温至50℃直至获得澄清溶液。然后，将溶液冷却至40℃，并连续加入硝基甲烷(0.51mL,1当量)和甲醛37％(1.4当量,0.97mL)。将反应混合物剧烈搅拌5小时。将反应系统冷却至室温，用水(20mL)和二氯甲烷(30mL)稀释。分离各相，并将水用二氯甲烷(30mL)再萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，得到油状物。将该油状物溶于MTBE(50mL)中，并将固体过滤，并浓缩，得到IV’(2.2g,68％HPLC纯度,63％产率)，为3/1异构体混合物。产物最终用1H和13C NMR分析和质谱分析进行确认。
异构体经MPLC在硅胶上用MCH/EtOAc(80/20)作为洗脱剂进行分离。
主要的异构体(RS和SR的外消旋混合物)：(由COSY和NOESY NMR试验确认)
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(m,5H,ArH),4.58(dd,J＝4.0Hz,J＝10.9Hz,1H),3.63(d,J＝13.1Hz,苄基的1Ha),3.56(d,J＝13.1Hz,苄基的1Hb),3.04(ddd,J＝1.3Hz,J＝3.9Hz,J＝10.4Hz,1H),2.92(t,J＝10.8Hz,1H),2.65(m,1H),2.54(dt,Jd＝3.0Hz,Jt＝11.7Hz,1H),1.82(td,Jt＝2.9Hz,Jd＝14.0Hz,1H),1.65(dd,J＝4.7Hz,J＝14.0Hz,1H),1.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ137.5,128.9,128.4,127.3,89.7,68.4,62.1,51.9,48.1,37.4,26.9。
次要的异构体(RR和SS的外消旋混合物)：
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(m,5H,ArH),4.56(dd,J＝4.4Hz,J＝13.1Hz,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,苄基的1Ha),3.59(d,J＝13.2Hz,苄基的1Hb),3.24(m,1H),2.81(m,1H),2.51(t,J＝11.2Hz,1H),2.18(m,1H),1.91(m,1H),1.64(m,1H),1.26(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ137.4,128.9,128.4,127.4,89.5,71.1,62.1,51.9,50.0,38.3,21.0。
在HPLC-MS和1H NMR中就某些质子进行确认。两种方法得出类似的比率。(1H NMR中，使用1.45和1.40ppm的甲基单峰)
实施例2:从II’开始在水/甲苯混合物中合成1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇(IV’)：
向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料II’(93.7mmol,20g)和甲苯(470mL)和1M的碳酸氢钠溶液(2.5当量，234mL)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。然后连续加入奎尼丁(0.01当量,0.3g)、硝基甲烷(1.4当量,7.1mL)和甲醛37％(1.4当量,9.7mL)。将反应混合物剧烈搅拌过夜。将甲苯相干燥并浓缩，得到黄色液体，将其用1H NMR波谱法分析/确认(28.9g,化合物IV’与甲苯的摩尔比1.5/1，且非对映异构比率5/1)。
实施例3:从II’开始在水/甲苯混合物中合成4-(苄基(2-硝基乙基)氨基)丁-2-酮III’：
向装有磁力搅拌棒的烧瓶中置入起始原料II’(9.37mmol,2g)和甲苯(4.7mL)和1M的碳酸氢钠溶液(2.5当量，23.4mL)。将混合物在15℃下搅拌10分钟。然后连续加入硝基甲烷(1.4当量,0.71mL)和甲醛37％(0.97mL,1.4当量)。将反应混合物在15℃下剧烈搅拌过夜。将甲苯相干燥并浓缩，得到油状产物，将其用1H NMR分析进行分析和确认(2.8g,7/1比率II’/III’)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm)δ7.30(m,5H,ArH),4.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(s,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2,82(t,J＝7.0Hz 2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例4:从III’合成1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇IV’：
将化合物III’(4,68g,18,7mmol)溶于甲苯(5mL)中。然后加入Et3N(0.1当量0.26mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，得到纯的化合物3，将其经1HNMR和LC-MS分析进行确认(非对映异构比率63/37)。
实施例5:制备1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐(IV’-s)：
向苯甲酸(4mmol；485mg)在1mL的2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)的溶液中缓慢加入溶于2-MeTHF的粗的1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇，并将该均质的反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将该溶液减压浓缩，并向糖浆状残余物中加入正己烷(10mL)。将反应混合物在-20℃下保持几天，并将该糖浆状产物结晶。滤出白色结晶粉末，得到1.25g物质(产率：84％)，将其最后用NMR和FT-IR波谱法进行表征。
1H NMR(500MHz,DMSO,ppm)δ7.95(m,2H,ArH),7.60(m,1H,ArH),7.45(m,2H,ArH),7.25-7.40(m,5H,ArH),5.00(bs,1H),4.55(m,1H),3.65(s,2H),2.87(m,1H),2.75(m,1H),2.50(m,1H),2.30(m,1H),1.60(m,2H),1.27(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ167.4,137.9,132.9,130.9,129.3,128.9,128.6,128.3,127.1,88.4,68.3,61.4,50.22,47.6,38.1,27.1；IR(KBr):ν＝3424(宽),1627,1554,1455,1385,718cm-1。
实施例6：从IV’用甲磺酰氯和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)：
向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇(IV’)(0.5mmol,125mg)在甲苯(3.5mL)中的搅拌过的溶液中加入三乙胺(1.05mmol)，并将该反应混合物在氮气中于室温下搅拌10分钟。将反应系统冷却至0℃，并随后缓慢加入甲磺酰氯(1.75当量，根据3)，并搅拌15分钟。然后将所得混合物加温至室温，并搅拌3.5小时。将反应混合物用Na2CO3水溶液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取(2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷)，得到104mg(产率：90％)红色液体物质Va’，将其用1H、13C NMR和LC-MS(m/z:233(M+H)+)分析进行确认。
1H NMR(500MHz,DMSO,ppm)δ7.45-7.35(m,5H,ArH),3.67(s,苄基的2H),3.47(m,2H),2.57(m,2H),2.42(m,2H),2.18(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm)δ142.7,137.4,129.1,128.7,128.5,127.5,61.5,52.3,48.5,33.9,21.1。
实施例7:从IV’用三氟乙酸酐和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)：
向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇(IV’)(1mmol,250mg)在甲苯(5mL)中的搅拌过的溶液中加入三乙胺(2.25mmol；313μL)，并将反应混合物在氮气中于室温下搅拌10分钟。将反应系统冷却至0℃，并随后缓慢加入三氟乙酸酐(1.15当量，根据IV’)，并搅拌30分钟。随后将所得混合物加温至室温，并搅拌12小时。将反应混合物用Na2CO3水溶液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取(2x 25mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷)，得到180mg(产率：77％)液体物质Va’，将其用1H NMR和LC-MS(m/z:233(M+H)+)分析进行确认。
实施例8：从IV’用三氟乙酸酐和三乙胺在2-甲基四氢呋喃中经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)：
向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇(IV’)(0.5mmol,125mg)在2-MeTHF(3.5mL)中的搅拌过的溶液中加入三乙胺(1.1mmol)，并将反应混合物在氮气中于室温下搅拌10分钟。将反应系统冷却至0℃，并随后缓慢加入三氟乙酸酐(1.5当量，根据3)，并搅拌30分钟。随后将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用Na2CO3水溶液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取(2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷)，得到97mg(产率：84％)液体物质Va’，将其用1H NMR和LC-MS(m/z:233(M+H)+)分析进行确认。
实施例9：从IV’用亚硫酰氯和三乙胺经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)：
向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入起始原料(IV’)(0.5mmol,125mg)，将其溶于无水CH2Cl2(3.5mL)中，并将该溶液冷却至0℃。随后缓慢加入亚硫酰氯(2.5mmol；182μL)，并将反应混合物在0℃搅拌一小时。向该溶液中加入Et3N(2.5mmol,0.4mL)，并将反应混合物在冰浴中强烈搅拌过夜。向该溶液中加入NaHCO3(水溶液)猝灭反应，并随后用EtOAc萃取(2x 30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷1:10)，得到67mg(产率：58％)液体物质Va’，将其用1H NMR和LC-MS(m/z:233(M+H)+)分析进行确认。
实施例10：从IV’开始用三氟乙酸酐和三乙胺在无溶剂条件下经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Vb’)：
向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入起始原料(IV’)(1.5mmol)和Et3N(4.5mmol)，并将反应混合物在室温下剧烈搅拌20分钟。然后，将反应系统冷却至0℃，并缓慢加入三氟乙酸酐(2.25mmol)。将该反应混合物加温至室温，并剧烈搅拌过夜。向该溶液中加入NaHCO3(水溶液)，并随后将该混合物用EtOAc萃取(2x 50mL)。最后将合并的有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物混合物最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷1:10)，得到193mg(产率：55％)终物质Vb’，其用LC-MS(m/z＝233(M+H)+)和1H NMR分析进行确认。
1H NMR(500MHz,DMSO,ppm)δ7.35-7.20(m,5H,ArH),5.87(m,1H),4.78(m,1H),3.65(d,J＝13Hz,苄基的1Ha),3.57(d,J＝13Hz,苄基的1Hb),3.38(dd,J＝12.4Hz,J＝3.5Hz,1H),3.27(m,1H),2.86(m,1H),2.77(dd,J＝12.4Hz,J＝3.8Hz,1H),1.82(m,3H)。
实施例11：从IV’开始在碘存在下经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Vb’)
向装有磁力搅拌棒和隔板的试管中置入液体起始原料(IV’)(1.5mmol)，在剧烈搅拌(900rpm)过程中分两批加入催化量的碘(细粉)(0.075mmol；5mol％，根据IV’)。将反应混合物在60℃下剧烈搅拌过夜。向该溶液中加入Na2S2O3水溶液，随后将反应混合物用EtOAc萃取(2x 60mL)。最后将合并的有机相用Na2SO3水溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物混合物(用NMR也观察到反应混合物中5-10％的Va’)最后用快速色谱法纯化(SiO2；EtOAc/正己烷1:10)，得到212mg(产率：61％)的终物质Vb’，将其用LC-MS(m/z＝233(M+H)+)和1H NMR分析进行确认。
实施例12:从1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐(IV’-s)用甲磺酰氯和三乙胺在甲苯中经脱水反应制备1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)：
向1-苄基-4-甲基-3-硝基哌啶-4-醇苯甲酸盐(0.5mmol)在甲苯(3.5mL)的搅拌过的溶液中加入三乙胺(1.65mmol)，并将反应混合物在氮气中于室温下搅拌10分钟。将反应系统冷却至0℃，并随后缓慢加入甲磺酰氯(1.75当量，根据起始原料；0.875mmol)，并搅拌一小时。将所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用Na2CO3水溶液稀释，并分离有机相。将水相用甲苯再萃取(2x 20mL)，随后将有机相用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，并将所得粗产物最后用快速色谱法(SiO2；EtOAc/正己烷)纯化，得到65mg(产率：56％)的液体物质Va’，将其用1HNMR分析进行确认。
实施例13:从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)用氢化铝锂在THF中经还原反应制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)：
在室温下向LiAlH4(1.07g,4当量)在THF(30mL)的混悬液中缓慢加入化合物Va’(1,6g,7mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在回流下加热过夜。在氮气流中，通过逐滴加入水(5mL)和3M H3PO4(2mL)猝灭反应。通过加入NaOH 1M(30mL)将溶液碱化。将溶液用甲苯萃取三次(3×20mL)。将合并的甲苯相用Na2SO4干燥并浓缩。产物经GC-MS(m/z＝205(M+H)+)、1H NMR和GC分析进行纯化(作为主要产物的顺式异构体的非对映异构比率63/37)。
实施例14：从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶Va’用镍和氢气在甲醇中经还原反应制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)：
在氮气中向化合物Va’(0.4g,1.7mmol)在甲醇(10mL)的搅拌过的溶液中加入兰尼镍在水中的浆体(1mL)。加入氢气球，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在上过滤反应物，并浓缩，得到粗的胺VI’。产物经1H NMR和GC分析进行确认。(作为主要产物的反式异构体的非对映异构比率34/66)。
实施例15：从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)用硼烷和催化量的硼氢化钠在THF中经还原反应制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)：
在氮气中在0℃下向化合物Va’(0.4g,1.7mmol)在THF(4mL)的搅拌的溶液中缓慢加入硼烷-THF复合物(6.9mL的1M在THF中的溶液，4当量，根据起始原料)。然后加入NaBH4(16mg,0.25当量)，并将反应混合物加温，并在室温下搅拌4天。将溶液用水(2mL)和1M HCl(水溶液)(4mL)猝灭。随后将溶液再搅拌2小时。将溶液用Et2O(10mL)洗涤。将水相用NaOH4M碱化至pH 12。将水相用DCM萃取两次(2×20mL)。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗的胺VI’。将产物经1H NMR和GCMS分析进行确认(m/z 204；作为主要产物的顺式异构体的非对映异构比率70/30)。
实施例16：从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)用硼氢化钠和细锌粉经一锅式还原方法制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)：
向化合物Va’(1mmol；232mg)在THF的搅拌过的溶液中加入无水MeOH(体积比10:1)，并随后在室温下分三部分加入还原试剂NaBH4(2mmol；76mg)。将反应系统在室温下剧烈搅拌1.5小时，并随后加入过量的细Zn粉。最后在0℃下将冰醋酸(1.8mL；0.9mL/h)缓慢滴入反应系统中。然后将反应系统在40℃下搅拌10小时。滤除锌，并用乙酸乙酯洗涤，随后将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。用20％的NaOH水溶液将水相碱化至11.5，并用热的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的VI’，将其经快速柱色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)，得到235mg终产物(顺式/反式混合物)。将异构体的产品混合物用GC-MS(m/z＝204；与作为主要产物的反式异构体比率1:7；还检测到10％的m/z＝202)分析，并最后用1H NMR确认。
实施例17:从1-苄基-4-甲基-5-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶(Va’)用硼氢化钠和细铁粉经一锅式还原方法制备1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)：
向化合物Va’(0.5mmol；116mg)在THF的搅拌过的溶液中加入无水MeOH(体积比10:1)，并随后在室温下分两部分加入还原试剂NaBH4(1mmol；38mg)。将反应系统在室温下剧烈搅拌1.5小时，并随后加入过量的细铁粉。最后在0℃下将冰醋酸(0.65mL；0.65mL/h)缓慢滴入反应系统中。然后将反应系统在40℃下搅拌10小时。首先滤除铁，并用乙酸乙酯洗涤，随后将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。用20％的NaOH水溶液将水相碱化至11.5，并用热的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗的VI’，将其经快速柱色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)，得到70mg终产物(顺式/反式混合物)。将异构体的产品混合物用GC-MS(m/z＝204；与作为主要产物的反式异构体比率1:8；还检测到15-20％的m/z＝234)分析，并最后用1H NMR确认。
实施例18:从1-苄基-4-甲基哌啶-3-胺(VI’)用甲酸甲酯/硼氢化钠串联试剂在硫酸的THF溶液存在下经甲酰化/还原反应制备1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺(VII’)：
将化合物VIa’(0.316g,1.55mmol)溶于HCO2Me(15mL)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，并将残余物在N2中溶于THF(3mL)。加入硼氢化钠(236mg,4当量)，并将溶液冷却至0℃。在一小时内逐滴加入H2SO4(0.174mL,2当量)在THF(1.5mL)中的溶液。将溶液缓慢加温至室温，并搅拌48小时。用4N NaOH(1mL)猝灭反应，并将溶液搅拌2小时。将溶液用水(5mL)和DCM(10mL)稀释。分离各相，将DCM相用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物VII’。
Claims (9)
1.制备式IV化合物或其酸加成盐的方法，
其中R1是苄基，且R2是C1-6烷基，
该方法包括用硝基甲烷和甲醛在碱的存在下处理式II化合物
其中R1和R2如上文所定义，
并且任选地将所得式IV化合物转化为其酸加成盐，
其中所述的碱选自Et3N、Bu3N、奎尼丁、奎宁、4-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式II化合物首先转化为式III化合物，
其在催化的碱存在下进一步转化为式IV化合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中反应是在选自以下的溶剂中进行：水、iPrOH、MeTHF、THF和甲苯，或其混合物。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中式IV化合物或其酸加成盐分别转化为式Va和Vb的化合物，
其中R1和R2如上文所定义，
该方法通过用脱水试剂任选地在碱的存在下处理式IV化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中式Va和Vb的化合物转化为式VI化合物，
其中R1和R2如上文所定义，
该方法通过在氢化物源存在下和/或在过渡金属催化剂存在下的氢化作用还原式Va和Vb的化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于以下特征(x)和(y)之一或者它们的组合：
(x)所述氢化物源选自LiAlH4、BH3、BH3·Et2O、NaBH4、LiBH4、RED-AL和DIBAL-H；
(y)所述过渡金属催化剂选自高度活化的镍、Zn、Fe和Ir的过渡金属。
7.式IV化合物或其酸加成盐，
其中R1是苄基，且R2是C1-6烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述酸加成盐是苯甲酸盐。
9.化合物在制备药物活性剂的方法中的用途，所述化合物选自如权利要求7或8所述的由式IV所定义的化合物，所述药物活性剂是具有以下结构式的托法替尼或其酸加成盐
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