CN114213411B - 一种瑞普替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成瑞普替尼的新方法,以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲酸甲酯和4‑氨基‑6‑氯‑3‑吡啶甲醛为反应原料,通过取代反应、还原关环反应,进而与与苯胺、三光气和碘乙烷取代反应制得瑞普替尼。本发明反应原料易于获得,环境友好;反应过程操作简单,收率和纯度高,降低了生产成本,提高了瑞普替尼的品质,具有很好的推广应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及一种瑞普替尼的合成方法。
背景技术
瑞普替尼(Ripretinib)的化学名称为1-[4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基]-3-苯基脲,结构式如下;是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂,通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和活化环,从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。2020年5月15日在美国上市,商品名Qinlock,适用于治疗患有晚期胃肠道间质瘤(GIST)的成年患者。瑞普替尼(Ripretinib)是第一个被批准用于四线治疗GIST的新药,目前已在美国、加拿大、澳大利亚批准上市。2020年7月,我国国家药品监督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼(Ripretinib)的新药上市申请。2020年8月,瑞普替被国家药监局纳入优先审评,是一种具有很好的市场价值的新药。
由于瑞普替尼问世不久,关于其制备方法的报道较少,现有报道的合成方法存在诸多有待改进之处。例如,专利WO2013184119A1(CN104902895B)公开了其合成路线如下:
该路线存在以下缺点:(1)三氯氧磷取代反应、二氧化锰氧化反应、硝化反应等步骤会产生大量废水,对环境危害大;(2)异氰酸苯酯有刺激性气味、剧毒,对人体健康危害大;(3)最后一步反应需要四天时间,耗时太长,不能节能减排;(4)该路线先合成中间体1和中间体2,然后再对接关环,整个反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
又如,专利CN112625038A公开了瑞普替尼的合成路线如下:
该路线与专利WO2013184119A1(CN104902895B)报道的路线相似,最后一步反应将异氰酸苯酯替换为了N-苯基甲酰胺,其同样存在如下缺点:硝化反应等步骤会产生大量废水,对环境危害大;反应步骤很长、操作繁琐、成本高、不利于工业化放大生产。
因此,提供更加简单、环保的合成高收率、高纯度的瑞普替尼的方法具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决瑞普替尼现有合成工艺的缺点,本发明提出了一条全新的瑞普替尼合成路线。
本发明提供了一种合成瑞普替尼的方法,包括如下步骤:
(1)化合物1与化合物A在碱的作用下发生取代反应生成化合物2;
(2)化合物2在加氢催化剂的作用下与氢气发生反应生成化合物3;
(3)化合物3在碱作用下与苯胺、三光气反应得到化合物4;
(4)化合物4在碱作用下与碘乙烷发生取代反应得到化合物5;
(5)化合物5与甲氨反应得到瑞普替尼;
反应式如下:
进一步地,步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱;
和/或步骤(2)所述加氢催化剂为钯碳、二氧化铂、雷尼镍和/或金属单质还原剂中的任意一种;
和/或步骤(3)所述的碱为有机碱;
和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。
更进一步地,步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种,优选为碳酸钾;
和/或步骤(2)所述加氢催化剂为10%Pd/C、二氧化铂、雷尼镍、铁粉、锌粉或锡粉,优选为10%Pd/C;
和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种,优选为三乙胺;
和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种,优选为碳酸钾。
更进一步地,步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为:1:(1~3):(2~5);
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15%~20%;
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为:1:(1~3):(1~3):(2~5);
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为:1:(1~3):(2~5);
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为:1:(1~3)。
更进一步地,步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为:1:1.2:2;
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16%~17%;
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为:1:1.2:1.2:2;
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为:1:1.1:2.5;
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为:1:1.5。
进一步地,步骤(1)所述反应在溶剂a中进行;步骤(2)所述反应在溶剂b中进行;步骤(3)所述反应在溶剂c中进行;步骤(4)所述反应在溶剂d中进行;步骤(5)所述溶剂在溶剂e中进行;
溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、醋酸酐或冰乙酸;
溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或异丙醚;
溶剂c为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯;
溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈;
溶剂e为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈。
更进一步地,步骤(1)所述反应在四氢呋喃中进行;步骤(2)所述反应在乙醇中进行;步骤(3)所述反应在二氯甲烷中进行;步骤(4)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行;步骤(5)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
更进一步地,步骤(1)所述取代反应的条件为:40~60℃反应2~5h;
和/或步骤(2)所述反应的条件为:20~35℃反应4~7h;
和/或步骤(3)所述反应的条件为:20~35℃反应1~5h;
和/或步骤(4)所述的反应条件为:50~70℃反应4~7h;
和/或步骤(5)所述的反应条件为:50~70℃反应3~6h。
优选地,步骤(1)所述取代反应的条件为:50℃反应3h;
和/或步骤(2)所述反应的条件为:20~30℃反应5h;
和/或步骤(3)所述反应的条件为:20~30℃反应2h;
和/或步骤(4)所述的反应条件为:60℃反应5h;
和/或步骤(5)所述的反应条件为:60℃反应4h。
更进一步地,步骤(1)还包括用盐酸、饱和氯化钠萃取、干燥、浓缩的步骤;
和/或步骤(2)还包括过滤、浓缩、纯化的步骤;
和/或步骤(3)还包括用盐酸随去,浓缩的步骤;
和/或步骤(4)还包括加水,用乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩的步骤;
和/或步骤(5)还包括加水,用乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩的步骤。
本发明的有益效果:(1)原料易于购买;(2)使用苯胺和三光气为反应原料,避免了异氰酸苯酯的使用,减少了对人体的危害,也更加环保;(3)整个反应过程操作简单,收率和纯度高,降低了生产成本,提高了瑞普替尼的品质。
本发明“10%Pd/C”是指钯质量分数10%的钯碳催化剂。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明合成的瑞普替尼的质谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明方法合成瑞普替尼
步骤1、2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)-3-(6-氯-4-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(化合物2)的合成
将2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(20g,0.0685mol)、4-氨基-6-氯-3-吡啶甲醛(15.33g,0.0822mol)、三乙胺(13.86g,0.137mol)和四氢呋喃(200ml)加入到反应瓶中,加热至50℃反应3h,TLC监控反应完全。降温至室温,依次用1N盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)萃取,无水硫酸钠干燥有机相。过滤,浓缩,得到2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)-3-(6-氯-4-硝基吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(化合物2)30.92g,收率98%。
步骤2、(3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-7-氯-1,6-萘啶-2(1H)-酮(化合物3)的合成
将化合物2(30.92g,0.0671mol)、10%Pd/C(5g)和乙醇(300ml)加入到反应瓶中,通氢气常温常压反应5h,TLC监控反应完全。过滤,浓缩得到粗品,再用甲醇/二氯甲烷(100ml/200ml)纯化,得到(3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-7-氯-1,6-萘啶-2(1H)-酮(化合物3)23.50g,收率95%,纯度99.3%。
步骤3、1-(4-溴-5-(7-氯-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物4)的合成
将苯胺(6.07g,0.0652mol)、三光气(19.35g,0.0652mol)和二氯甲烷(200ml)加入到反应瓶中,搅拌均匀后再加入化合物3(20g,0.0543mol)和三乙胺(10.99g,0.1086mol),室温反应2h,TLC监控反应完全。用1N盐酸(100ml)萃取,有机相浓缩干,得到1-(4-溴-5-(7-氯-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物4)24.63g,收率93%。
步骤4、1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物5)的合成
将化合物4(10g,0.0205mol)、碘乙烷(3.52g,0.02255mol)、碳酸钾(7.09g,0.0513mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反应瓶中,加热至60℃反应5h,TLC监控反应完全。降温至室温,加入200ml水,用乙酸乙酯萃取(100mlX3),无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,然后用甲基叔丁基醚(100ml)打浆,得到1-(4-溴-5-(7-氯-1-乙基-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(化合物5)9.31g,收率88%。
步骤5、瑞普替尼的合成
将化合物5(10g,0.0194mol)、甲胺(40%水溶液,2.26g,0.0291mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反应瓶中,加热至60℃反应4h,TLC监控反应完全。降温至室温,加入200ml水,用乙酸乙酯萃取(100mlX3),无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,然后用乙腈/水(50ml/50ml)纯化,得到瑞普替尼8.91g,收率90%,纯度99.6%。
LCMS:m/z 510.2[M+H]+,谱图见图1。
综上,本发明提供了一种合成瑞普替尼的新方法,反应原料易于获得,避免了异氰酸苯酯的使用,环境友好;反应过程操作简单,收率和纯度高,降低了生产成本,提高了瑞普替尼的品质,具有很好的推广应用价值。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述碱为无机碱和/或有机碱;
和/或步骤(3)所述的碱为有机碱;
和/或步骤(4)所述的碱为无机碱和/或有机碱。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、哌啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种;
和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种;
和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述碱为碳酸钾;
和/或步骤(3)所述的碱为三乙胺;
和/或步骤(4)所述的碱为碳酸钾。
5.如权利要求1~4任一项所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为:1:(1~3):(2~5);
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的15%~20%;
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为:1:(1~3):(1~3):(2~5);
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为:1:(1~3):(2~5);
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为:1:(1~3)。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物1、化合物A、碱的摩尔比为:1:1.2:2;
和/或步骤(2)所述加氢催化剂的质量分数为化合物2的16%~17%;
和/或步骤(3)所述化合物3、苯胺、三光气、碱的摩尔比为:1:1.2:1.2:2;
和/或步骤(4)所述化合物4、碘乙烷、碱的摩尔比为:1:1.1:2.5;
和/或步骤(5)所述化合物5、甲氨的摩尔比为:1:1.5。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述反应在溶剂a中进行;步骤(2)所述反应在溶剂b中进行;步骤(3)所述反应在溶剂c中进行;步骤(4)所述反应在溶剂d中进行;步骤(5)所述溶剂在溶剂e中进行;
溶剂a为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醇、醋酸酐或冰乙酸;
溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或异丙醚;
溶剂c为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯;
溶剂d为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈;
溶剂e为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜或乙腈。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述反应在四氢呋喃中进行;步骤(2)所述反应在乙醇中进行;步骤(3)所述反应在二氯甲烷中进行;步骤(4)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行;步骤(5)所述反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
9.如权利要求1~4、7或8任一项所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述取代反应的条件为:40~60℃反应2~5h;
和/或步骤(2)所述反应的条件为:20~35℃反应4~7h;
和/或步骤(3)所述反应的条件为:20~35℃反应1~5h;
和/或步骤(4)所述的反应条件为:50~70℃反应4~7h;
和/或步骤(5)所述的反应条件为:50~70℃反应3~6h。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤(1)所述取代反应的条件为:50℃反应3h;
和/或步骤(2)所述反应的条件为:20~30℃反应5h;
和/或步骤(3)所述反应的条件为:20~30℃反应2h;
和/或步骤(4)所述的反应条件为:60℃反应5h;
和/或步骤(5)所述的反应条件为:60℃反应4h。
11.如权利要求1~4、7或8任一项所述的方法,其特征在于,步骤(1)还包括用盐酸、饱和氯化钠萃取、干燥、浓缩的步骤;
和/或步骤(2)还包括过滤、浓缩、纯化的步骤;
和/或步骤(4)还包括加水,用乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩的步骤;
和/或步骤(5)还包括加水,用乙酸乙酯萃取,干燥、浓缩的步骤。
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