CN109232537B - 一种沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沃诺拉赞的制备方法。本发明所述沃诺拉赞的合成方法，以式3所述2‑溴‑2’‑氟苯乙酮为起始原料，经过与3‑氧代丙酸乙酯反应，生成式39所述4‑(2‑氟苯基)‑2‑甲酰基‑4‑氧代丁酸乙酯，再与与吡啶‑3‑磺酰胺发生环化反应，生成式40所述5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲酸乙酯，再经过还原、取代反应，生成式1所述1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺，即沃诺拉赞。本发明提供了一种沃诺拉赞的制备方法，具有合成步骤少，收率高的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体沃诺拉赞的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)是由日本武田公司开发的新型胃酸分泌抑制剂，于2014年12月首次在日本获批上市(商品名为Takecab)，用于胃酸相关疾病的治疗。富马酸沃诺拉赞属于新一代钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵抑制剂。本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果。本品具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。而沃诺拉赞是富马酸沃诺拉赞最后也是最重要的中间体，沃诺拉赞与富马酸成盐反应即可生成富马酸沃诺拉赞。
沃诺拉赞的化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，CAS号：881681-00-1。其结构如下：
目前，对于富马酸沃诺拉赞的制备方法国内外已有文献报道，世界专利WO2007026916公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其路线如下：
Scheme 1. WO2007026916报道的合成路线。
制备方法步骤较为繁琐，在合成吡咯环时用到了氯化氢气体，这会对生产设备造成腐蚀，对环境不友好。Scheme 1中在合成化合物8时需先将酯还原成醇，再将醇氧化成醛，这一过程不好控制，在反应过程中会产生大量杂质，不利于工业化生产也不利于最终产品的质量控制。此路线合成沃诺拉赞的总收率不到10%。
世界专利WO2010/098351公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其路线如下：
Scheme 2. WO2010/098351报道的合成路线。
制备方法步骤较为繁琐，在反应过程中同样使用了氯化氢气体，对环境不友好。在化合物13制备化合物8的过程中使用了易燃的Raney Ni，不利于工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约20%。
中国专利CN20100018114公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其合成路线如下：
Scheme 3.CN20100018114报道的合成路线。
制备方法步骤较为繁琐，使用了价格昂贵的铂催化剂和价格较高的原料邻氟苯硼酸，这样大大增加了成本。不仅如此，这一合成路线需要将酯先还原成醇，再将醇氧化成醛，这样在反应过程中会产生大量杂质，不利于大规模生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约19%。
中国专利CN 106146466 A公布了2条富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其合成路线如下：
Scheme 4. CN 106146466 A报道的合成路线。
该制备路线起始物料不易得到，并且path A路线合成沃诺拉赞1时，在还原的过程中磺酰胺也容易被还原产生新的杂质，而通过path B合成沃诺拉赞1时，中间体22在磺酰化时可以被双磺酰化产生新的杂质，这样不利于产品的质量控制，大大影响了工业化生产。此2条路线合成沃诺拉赞的总收率约40%。
中国专利CN 106366071 A公布了富马酸沃诺拉赞10的合成方法，其合成路线如下：
Scheme 5. CN 106366071 A报道的合成路线。
制备方法步骤较为繁琐，并且产生的中间体23很不稳定，极易被水解生成原料2，大大增加了生产控制难度，不利于工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约40%。
中国专利CN 105294653 B公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 6. CN 105294653 B报道的合成路线。
制备方法步骤较为繁琐，并且产生的中间体27极易被水解生成原料2，大大增加了生产控制难度，不利于工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约25%。
中国专利CN 105085484 B公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 7. CN 105085484 B报道的合成路线。
该路线步骤较短，但是原料8市场上不易得到并且价格比较昂贵，生产成本高。在合成过程中还通过保护基来进行磺酰化，这样既增加了反应的合成步骤，又不利于产品的质量控制。都限制了工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约70%。
中国专利CN 104860923 B公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 8. CN 104860923 B报道的合成路线。
该路线步骤较短，但是原料13市场上不易得到并且价格比较昂贵，生产成本高。不仅如此，在合成过程中还是用了易燃的Raney Ni，这样不利于工业化安全生产同时也不利于产品的质量控制。此路线合成沃诺拉赞的总收率约60%。
中国专利CN 107778207 A公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 9. CN 107778207 A报道的合成路线。
原料12市场上不易得到并且价格比较昂贵，生产成本高。同时，在合成的过程中使用了易燃的Raney Ni和Pd/C等试剂，这样不利于工业化生产同时也不利于产品的质量控制。此路线合成沃诺拉赞的总收率约48%。
中国专利CN 104860926 B、CN 107011325 A、CN 105130955 B分别公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 10.CN 104860926 B、CN 107011325 A、CN 105130955 B报道的合成路线。
该路线步骤较短，以昂贵的中间体8作为反应原料，极大地增加了生产成本，并且市场上不易得到，限制了工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约65%。
中国专利CN 107915720 A公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 11.CN 107915720 A报道的合成路线。
该路线步骤较短，但是原料13市场上不易得到并且价格比较昂贵，生产成本高。限制了工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约61%。
中国专利CN 109148044 A公布了合成富马酸沃诺拉赞10的新的方法，其合成路线如下：
Scheme 12. CN 109148044 A报道的合成路线。
这一合成路线使用了价格比较昂贵的化合物36作为生成原料，增加了反应成本。而且在由化合物36制备中间体38的过程中需先将化合物36水解，增加了反应步骤，不利于杂质的控制，更不利于工业化生产。此路线合成沃诺拉赞的总收率约23%。
发明内容
发明目的：现有的制备沃诺拉赞的技术存在合成路线长、工艺繁琐、收率低、中间体不稳定、对环境不友好、起始物料市场不易得到价格昂贵等缺陷。本发明为了解决现有技术的不足，寻找一条高产率，低成本，少三废，操作简便适合工业生产的沃诺拉赞的合成路线。
技术方案：一种沃诺拉赞的合成方法，通过如下反应实施：以式3所述2-溴-2’-氟苯乙酮为起始原料，经过与3-氧代丙酸乙酯反应，生成式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯，再与与吡啶-3-磺酰胺发生环化反应，生成式40所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，再经过还原、取代反应，生成式1所述1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)- 1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，即沃诺拉赞。合成路线如下所示：
本发明所述沃诺拉赞的合成方法，包括以下步骤：
第一步 在碱的作用下，2-溴-2’-氟苯乙酮（式3）与3-氧代丙酸乙酯经取代反应生成4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯（式39），反应温度为10~50℃，反应时间2~8小时。
本步骤反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇等。
所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺等。
反应中2-溴-2’-氟苯乙酮、碱和3-氧代丙酸乙酯的摩尔比为1:(1~2):(1~2)，优选1:1.1:1.1。
第二步 4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯（式39）与吡啶-3-磺酰胺经环化反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯（式40），反应溶剂为酸，反应温度80-110℃，反应时间6-24小时。
反应溶剂选自乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸等。
4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯和吡啶-3-磺酰胺的摩尔比为1:(1~2)，优选1:1.2。
第三步 在还原剂的作用下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯经还原反应制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇（式41），反应温度0~40℃，反应时间4~12小时。
本步骤反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇等。
本步骤所述还原剂选自氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝等。
本步骤中，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和还原剂的投料摩尔比为1:(1~4)，优选1:2。
第四步 在碱的存在下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇（式41）经过酰基化和取代反应制备1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(式1)，即沃诺拉赞。
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇与酰化试剂在10~40℃的温度范围内反应4-12小时；生成的产物与甲胺在碱的存在下，在10-40℃的温度范围内反应3-12小时。
反应的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷等。
本步骤所述酰基化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、乙酸酐等。
本步骤所述碱选自碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇、酰基化试剂和甲胺的摩尔比为1:(1~2):(1~2)，优选1:1.1:1.2。
有益效果：
本发明提供了一种沃诺拉赞的制备方法，具有合成步骤少，收率高的特点；本发明总收率可达69.4-85.1%。本发明在合成过程中未使用液溴等剧毒物质或氯化氢等强腐蚀性气体，对环境友好。本发明未使用Raney Ni等易燃物料，便于工业化生产。本发明各个中间体都很稳定，便于合成顺利进行和产品的质量控制。本发明合成路线中各个反应步骤操作简便，便于工业化生产。
具体实施例
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：97.9%，HPLC纯度：98.88%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应12小时，减压浓缩。加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.8%，HPLC纯度：97.82%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：98.8%，HPLC纯度：99.22%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)(两步总收率：93.8%，HPLC纯度：99.88%)。总收率：85.1%。
实施例2：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(6.8 g, 100 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：93.6%，HPLC纯度：98.29%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，80℃反应12小时，减压浓缩。向反应体系中加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：86.9%，HPLC纯度：97.76%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：94.3%，HPLC纯度：99.26%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、乙腈(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、乙腈(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺 (即沃诺拉赞)(两步总收率：90.5%，HPLC纯度：99.82%)。总收率：69.4%。
实施例3：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)、四氢呋喃(80 mL)和三乙胺(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：93.2%，HPLC纯度：98.49%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：87.6%，HPLC纯度：97.72%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，0℃反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：93.8%，HPLC纯度：99.16%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (3-吡啶磺酰基)-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，滴加乙酸酐(5.6 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)(两步总收率：91.9%，HPLC纯度：99.89%)。总收率：75.0%。
实施例4：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，10℃反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：94.4%，HPLC纯度：98.49%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和甲磺酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：91.8%，HPLC纯度：97.75%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入二异丙基氢化铝(17.1 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：92.3%，HPLC纯度：99.18%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和碳酸钠(6.4 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和碳酸钠(6.4 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：90.3%，HPLC纯度：99.90%)。总收率：72.2%。
实施例5：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入氢氧化钠(4.4 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：94.8%，HPLC纯度：98.71%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(12.7 g, 80 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：89.5%，HPLC纯度：97.91%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入乙醇(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应4小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：91.8%，HPLC纯度：99.21%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(3.9 g, 50 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：90.0%，HPLC纯度：99.83%)。总收率：70.1%。
实施例6：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应2小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：91.6%，HPLC纯度：98.65%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(25.3 g, 160 mmol)和冰醋酸(100 mL)100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：94.2%，HPLC纯度：97.67%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(2.3 g, 60 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：89.8%，HPLC纯度：99.14%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(9.5 g, 50 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：89.2%，HPLC纯度：99.91%)。总收率：69.1%。
实施例7：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(11.2 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，50℃反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：95.5%，HPLC纯度：98.82%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应24小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.5%，HPLC纯度：97.49%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(9.2 g, 240 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：96.3%，HPLC纯度：99.19%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、二氯甲烷(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、二氯甲烷(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：86.9%，HPLC纯度：99.88%)。总收率：74.7%。
实施例8：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和乙醇(80 mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g,100 mmol)的乙醇(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：92.3%，HPLC纯度：98.93%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，110℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：92.8%，HPLC纯度：97.41%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应12小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：96.8%，HPLC纯度：99.11%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，10℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：93.2%，HPLC纯度：99.81%)。总收率：77.3%。
实施例9：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(11.6 g, 100 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温条件下搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：93.6%，HPLC纯度：98.78%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和丙酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：92.8%，HPLC纯度：97.67%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝(3.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：95.8%，HPLC纯度：99.21%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，10℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：90.9%，HPLC纯度：99.91%)。总收率：75.6%。
实施例10：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(13.6 g, 200 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：91.6%，HPLC纯度：98.81%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和丁酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：89.8%，HPLC纯度：97.69%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，40℃反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：95.8%，HPLC纯度：99.19%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(7.8 g, 100 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：93.2%，HPLC纯度：99.87%)。总收率：73.4%。
实施例11：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(23.2 g, 200 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：95.5%，HPLC纯度：98.83%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(80 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.2%，HPLC纯度：97.71%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入乙醚(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：95.8%，HPLC纯度：99.20%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：92.6%，HPLC纯度：99.91%)。总收率：78.9%。
实施例12：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应8小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：97.5%，HPLC纯度：98.68%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，90℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：90.5%，HPLC纯度：97.49%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应10小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：97.3%，HPLC纯度：99.13%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：92.6%，HPLC纯度：99.87%)。总收率：79.5%。
实施例13：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温条件下搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应3小时。减压浓缩，加入水(100mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：97.1%，HPLC纯度：98.81%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应8小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：92.8%，HPLC纯度：97.55%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应5小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：97.3%，HPLC纯度：99.13%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(10.2 g, 100 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(19.1 g, 100 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：91.5%，HPLC纯度：99.86%)。总收率：80.2%。
实施例14：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温条件反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：96.7%，HPLC纯度：98.84%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.2%，HPLC纯度：97.31%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：97.8%，HPLC纯度：99.01%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：93.2%，HPLC纯度：99.87%)。总收率：82.1%。
实施例15：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，40℃反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：95.1%，HPLC纯度：98.81%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应16小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：92.8%，HPLC纯度：97.77%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(80 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：98.3%，HPLC纯度：99.01%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应3小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：90.9%，HPLC纯度：99.91%)。总收率：78.8%。
实施例16：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(12.8 g, 110 mmol)和四氢呋喃(60mL)，分批加入乙醇钠(7.5 g, 110 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：95.9%，HPLC纯度：98.71%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应20小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：92.8%，HPLC纯度：97.72%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(120 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，室温反应6小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：95.6%，HPLC纯度：99.11%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(6.1 g, 60 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(10.5 g, 55 mmol)，室温反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(6.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(4.7 g, 60 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：92.6%，HPLC纯度：99.87%)。总收率：78.8%。
实施例17：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(11.6 g, 100 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(6.8 g, 100 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：91.6%，HPLC纯度：98.91%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应18小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(27.8 g，收率：92.8%，HPLC纯度：97.68%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，10℃反应12小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(18.6 g，收率：93.3%，HPLC纯度：99.17%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(5.1 g, 50 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(9.5 g, 50 mmol)，室温条件反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(5.1 g, 50mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(3.9 g, 50 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：88.5%，HPLC纯度：99.93%)。总收率：70.2%。
实施例18：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(17.4 g, 150 mmol)和四氢呋喃(80mL)，分批加入乙醇钠(10.2 g, 150 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g, 100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：96.7%，HPLC纯度：98.81%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：91.8%，HPLC纯度：97.82%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，40℃反应4小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：96.8%，HPLC纯度：99.19%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(7.6 g, 75 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(14.3 g, 75 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(7.6 g, 75mmol)，室温条件下搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(5.8 g, 75 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：92.1%，HPLC纯度：99.83%)。总收率：79.1%。
实施例19：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向250 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(23.2 g, 200 mmol)和四氢呋喃(80 mL)分批加入乙醇钠(13.6 g, 200 mmol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(21.7 g,100 mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液，室温反应4小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：96.3%，HPLC纯度：98.88%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向250 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(20.2 g, 80mmol)、吡啶-3-磺酰胺(15.2 g, 96 mmol)和冰醋酸(100 mL)，110℃反应24小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.2%，HPLC纯度：97.41%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(22.5 g, 60 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(100 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(4.6 g, 120 mmol)，40℃反应12小时。用冰水(20 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(20 mL)和水(80 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：93.8%，HPLC纯度：99.11%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向250 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(16.6 g, 50 mmol)、四氢呋喃(70 mL)和三乙胺(10.1 g, 100 mmol)，室温搅拌10 min，分批加入对甲苯磺酰氯(19.1 g, 100 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向250 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(100 mL)和三乙胺(10.1 g, 60mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(7.8 g, 100 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(100 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：93.2%，HPLC纯度：99.87%)。总收率：78.5%。
实施例20：
(1) 制备4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯。
向3000 mL反应瓶中加入3-氧代丙酸乙酯(127.7g, 1.1 mol)和四氢呋喃(800mL)分批加入乙醇钠(74.9 g, 1.1 mol)，室温搅拌0.5小时，滴加2-溴-2’-氟苯乙酮(217.0g, 1.0 mol)的四氢呋喃(200 mL)溶液，室温条件反应4小时。减压浓缩，加入水(1000 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(收率：98.0%，HPLC纯度：98.91%)。
(2) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基) -吡咯-3-甲酸乙酯
向2000 mL的反应瓶中加入4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(201.8 g,800 mmol)、吡啶-3-磺酰胺(151.9 g, 960 mmol)和冰醋酸(1000 mL)，100℃反应12小时。减压浓缩，加入水(1000 mL)，用饱和碳酸钠溶液调其pH至9，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(收率：93.8%，HPLC纯度：97.89%)。
(3) 制备5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇
向2000 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(224.6 g, 600 mmol)，在氮气保护下加入四氢呋喃(1000 mL)，将反应体系降至0℃，分批加入氢化铝锂(45.5 g, 1.2 mol)，室温反应6小时。用冰水(200 mL)淬灭反应，减压浓缩，向反应体系中在加入15%的氢氧化钠溶液(200 mL)和水(800 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(收率：97.9%，HPLC纯度：99.17%)。
(4) 制备1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞)
向2000 mL的反应瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇(166.2 g, 500 mmol)、四氢呋喃(700 mL)和三乙胺(60.7 g, 600 mmol)，室温搅拌10min，分批加入对甲苯磺酰氯(104.9 g, 550 mmol)，室温反应6小时。减压浓缩，加入水(1000 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤，所得产物直接进行下一步反应。
向2000 mL反应瓶中加入上述所得产物、四氢呋喃(1000 mL)和三乙胺(60.7 g,600 mmol)，室温搅拌10 min，加入40%的甲胺水溶液(46.6 g, 600 mmol)，40℃反应6小时。减压浓缩，加入水(1000 mL)，室温搅拌0.5小时，过滤得1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(即沃诺拉赞) (两步总收率：93.2%，HPLC纯度：99.91%)。总收率：83.8%。
Claims (8)
1.一种沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，通过如下反应实施：以式3所述2-溴-2’-氟苯乙酮为起始原料，经过与3-氧代丙酸乙酯反应，生成式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯，再与与吡啶-3-磺酰胺发生环化反应，生成式40所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，经过还原反应生成41，再经取代反应，生成式1所述1-[5-(2-氟苯基)-1- (吡啶-3-磺酰基)- 1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，即沃诺拉赞，具体包括以下步骤：
第一步 在碱的作用下，式3所述2-溴-2’-氟苯乙酮与3-氧代丙酸乙酯经取代反应，生成式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯，反应温度为10~50℃，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇；
第二步式39所述4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯与吡啶-3-磺酰胺经环化反应，生成式40所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，反应溶剂选自乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸，反应温度80-110℃，反应时间6-24小时，4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯和吡啶-3-磺酰胺的投料摩尔比为1:1~2；
第三步 在还原剂的作用下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯经还原反应，制备式41所述5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇，反应温度0~40℃，反应时间4~12小时，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙醇，所述还原剂选自氢化铝锂、氢化铝、二异丁基氢化铝，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和还原剂的投料摩尔比为1:1~4；
第四步 在碱的存在下，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇与酰化试剂在10~40℃的温度范围内反应4-12小时；然后与甲胺在碱的存在下，在10-40℃的温度范围内反应3-12小时，制备式1所述1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，即沃诺拉赞，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷，所述酰基化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯、乙酸酐，所述碱选自碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇、酰基化试剂和甲胺的投料摩尔比为1:1~2:1~2；
合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应时间为2~8小时。
3.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步所述的碱选自乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、三乙胺。
4.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应中2-溴-2’-氟苯乙酮、碱和3-氧代丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1~2:1~2。
5.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第一步反应中2-溴-2’-氟苯乙酮、碱和3-氧代丙酸乙酯的投料摩尔比为1:1.1:1.1。
6.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第二步4-(2-氟苯基)-2-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯和吡啶-3-磺酰胺的投料摩尔比为1:1.2。
7.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第三步5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和还原剂的投料摩尔比为1:2。
8.根据权利要求1所述沃诺拉赞的合成方法，其特征在于，第四步5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醇、酰基化试剂和甲胺的投料摩尔比为1:1.1:1.2。
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