CN108840814B - 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法 - Google Patents
一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种8‑氧代‑2,6,9‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备方法,包括以下步骤:以1‑叔丁氧羰基‑3‑吡咯烷酮(化合物II)为原料,与甘氨酸酯或者甘氨酸酯的盐酸盐(化合物III)反应生成化合物I;化合物I经过还原后关环制得8‑氧代‑2,6,9‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯(化合物IV)。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域,具体地说涉及一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法。
背景技术
氮杂螺环化合物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注,在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法没有文献报道。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率适合,适合工业化生产的合成方法。
文献Synlett,27(1),169-172;2016报道了类似化合物I的合成方法:
试剂和条件:(a)硝基甲烷,TEA,DCM,1h;TEA,MsCl,DCM,-78℃,1.5h;(b)
TEA,甘氨酸甲酯盐酸盐,-78℃,rt,16h,两步收率48%;(c)雷尼镍,MeOH,H2,
rt,16h,收率93%。
该方法报道了7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成工艺。以1-Boc-3-氮杂环丁酮(化合物V)为起始原料,先与硝基甲烷反应生成化合物VI;再发生Michael加成反应,经过-78℃低温下与MsCl作用后,与甘氨酸甲酯反应生成化合物VII;最后再经过硝基还原后关环制得7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯。该方法第一步用到的硝基甲烷,易燃且具有刺激性;反应需要先在-78℃,与甲磺酰氯反应1.5h后再加入甘氨酸甲酯反应,反应较繁琐,且用到甲磺酰氯,环境不友好。
由于该方法报道的7-氧代-2,5,8-三氮杂螺[3-4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的合成是1-Boc-3-氮杂环丁酮与硝基甲烷反应生成化合物VI后,烯键与甘氨酸甲酯发生Michael加成反应后,再硝基还原关环,而本发明中是四氢吡咯环发生螺环反应,因四氢吡咯环是五元环,环张力较四元环小很多,双键与胺进行Michael加成反应比较困难,因此该方法不适宜合成8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯。
发明内容
发明目的:本发明是开发一种具有原料易得,操作方便,反应易于控制,收率较高的8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法,主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
以1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(化合物II)为原料,与甘氨酸酯或者甘氨酸酯的盐酸盐(化合物III)反应生成化合物I;化合物I经过还原后关环制得8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物IV)。
一方面,本发明公开了结构式(I)的化合物:
其中:R为甲基或者乙基。
另一方面,本发明提供了化合物I的制备方法,包括:
其中:R为甲基或者乙基;化合物III为游离态或者盐酸盐;
优选的,化合物II和化合物III制备化合物I的步骤中,化合物II、化合物III和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1~2∶1~2;
优选的,化合物II和化合物III制备化合物I的步骤中,反应温度范围为15~60℃。
另一方面,本发明提供了化合物I制备化合物IV的制备方法,包括:
其中:R为甲基或者乙基;
优选的,化合物I制备化合物IV的步骤中,所述的催化剂选用钯/碳,铂/碳,二氧化铂或者雷尼镍;
优选的,化合物I制备化合物IV的步骤中,反应温度范围为15~60℃;
优选的,化合物I制备化合物IV的步骤中,反应中加入氨水或者加入氨的乙醇溶液;
优选的,制备化合物IV的方法,所述化合物I由前述的制备方法制得:
化合物II和化合物III制备化合物I的步骤中,化合物II、化合物III和三甲基氰硅烷的摩尔比范围为1∶1~2∶1~2。
有益效果
本发明为创新反应工艺路线,其采用易得且能规模化生产的原料1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(化合物II),通过两步合成制得8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(化合物I),反应易于放大,操作方便。收率可达:64%。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示:
MeOH:甲醇;
EtOH:乙醇;
MsCl:甲基磺酰氯;
THF:四氢呋喃;
TEA:三乙胺;
DCM:二氯甲烷;
DMSO:二甲基亚砜;
PE:石油醚;
EA:乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物I-1的制备:
化合物III-1(甘氨酸乙酯盐酸盐)(54.26g,388.73mmol,1.5e.q.)分散在480mLDCM中,加入TEA(65.57g,647.88mmol,2.5e.q.),搅拌10min。降温至15℃,加入乙酸(77.81g,1295.75mmol,5.0e.q.),再加入化合物II(48.00g,259.15mmol,1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(30.85g,310.98mmol,1.2e.q.),加完,自然升温至室温搅拌反应6h。TLC检测原料反应完。将反应液缓慢倒入400mL饱和碳酸钠溶液中,分液,水相用DCM萃取,合并有机相,干燥,浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱),得到化合物I-1为黄色液体65.00g,收率为84.42%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.29~1.33(m,3H),1.47(s,9H),2.16~2.19(m,2H),2.32~2.35(m,1H),3.45~3.62(m,5H),3.75~3.79(m,1H),4.22~4.28(m,2H)。化合物IV的制备:
化合物I-1(65.00g,218.59mmol,1.0e.q.)溶于EtOH(650mL)中,加入65.0g雷尼镍和13mL25%氨水,氢气氛围下(1atm)室温搅拌反应40h。TLC检测显示原料反应完。反应液抽滤,除去残渣,滤液浓缩制砂柱层析纯化(DCM/MeOH洗脱),得到化合物IV为类白色固体44.64g,收率为80%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.47(s,9H),1.69(s,1H),1.96(m,2H),3.36-3.58(m,8H),6.57(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C12H21N3O3:255;found:256。
实施例2
化合物I-2的制备:
化合物III-2(甘氨酸甲酯盐酸盐)(20.33g,162.0mmol,1.0e.q.)分散在200mLDCM中,加入TEA(32.75g,323.9mmol,2.0e.q.),搅拌10min。降温至10~15℃,加入乙酸(48.63g,809.8mmol,5.00e.q.),再加入化合物II(30.00g,162.0mmol,1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(24.1g,243.0mmol,1.5e.q.),加完,加热至60℃搅拌反应2h。TLC检测原料反应完。将反应液缓慢倒入200mL饱和碳酸钠溶液中,分液,水相用DCM萃取,合并有机相,干燥,浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱),得到化合物I-2为黄色液体40.52g,收率为88.3%。
化合物IV的制备:
化合物I-2(40.00g,141.18mmol,1.00e.q.)溶于EtOH(400mL)中,加入6.0g 10%钯/碳,氢气氛围(2.0MPa)下60℃下搅拌反应40h。TLC检测显示原料反应完。反应液抽滤,除去残渣,滤液浓缩制砂柱层析纯化(DCM/MeOH洗脱),得到化合物IV为类白色固体30.63g,收率为85%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.47(s,9H),1.69(s,1H),1.96(m,2H),3.36-3.58(m,8H),6.57(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C12H21N3O3:255;found:256。
实施例3
化合物I-1的制备:
化合物III-3(甘氨酸乙酯)(5.57g,53.99mmol,2.0e.q.)分散在50mL DCM中,降温至15℃,加入乙酸(4.86g,80.98mmol,3.0e.q.),再加入化合物II(5.01g,26.99mmol,1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(5.36g,53.99mmol,2.0e.q.),加完,自然升温至室温搅拌反应6h。TLC检测原料反应完。将反应液缓慢倒入40mL饱和碳酸钠溶液中,分液,水相用DCM萃取,合并有机相,干燥,浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱),得到化合物I-1为黄色液体5.98g,收率为74.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.29~1.33(m,3H),1.47(s,9H),2.16~2.19(m,2H),2.32~2.35(m,1H),3.45~3.62(m,5H),3.75~3.79(m,1H),4.22~4.28(m,2H)。
化合物IV的制备:
化合物I-1(5.01g,16.8mmol,1.0e.q.)溶于EtOH(50mL)中,加入0.3g铂/碳,3.0MPa氢气氛围下15℃搅拌反应30h。TLC检测显示原料反应完。反应液抽滤,除去残渣,滤液浓缩制砂柱层析纯化(DCM/MeOH洗脱),得到化合物IV为类白色固体3.01g,收率为70.3%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.47(s,9H),1.69(s,1H),1.96(m,2H),3.36-3.58(m,8H),6.57(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C12H21N3O3:255;found:256。
实施例4
化合物I-2的制备:
化合物III-4(甘氨酸甲酯)(2.89g,32.39mmol,1.2e.q.)分散在50mL DCM中,降温至15℃,加入乙酸(4.86g,80.98mmol,3.0e.q.),再加入化合物II(5.01g,26.99mmol,1.0e.q.)和三甲基氰硅烷(4.01g,40.49mmol,1.5e.q.),加完,加热至40℃搅拌反应5h。TLC检测原料反应完。将反应液缓慢倒入50mL饱和碳酸氢钠溶液中,分液,水相用EA萃取,合并有机相,干燥,浓缩后制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱),得到化合物I-2为黄色液体6.47g,收率为84.6%。(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C13H21N3O3:283;found:284。
化合物IV的制备:
化合物I-2(5.01g,17.65mmol,1.0e.q.)溶于EtOH(50mL)中,加入0.2g二氧化铂,20mL 3.0M氨的乙醇溶液,3.0MPa氢气氛围下40℃搅拌反应30h。TLC检测显示原料反应完。反应液抽滤,除去残渣,滤液浓缩制砂柱层析纯化(DCM/MeOH洗脱),得到化合物IV为类白色固体3.61g,收率为80.3%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.47(s,9H),1.69(s,1H),1.96(m,2H),3.36-3.58(m,8H),6.57(s,1H);(ESI-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C12H21N3O3:255;found:256。
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