CN112794849B - 3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法 - Google Patents

3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的合成方法，该方法使用乙酰乙酸乙酯与1‑溴‑2‑氯乙烷于碱性条件下发生取代反应得到2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯，2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯与2‑氨基吡啶反应制得利培酮中间体3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮。本发明方法操作简单，适合工业化生产。本发明提供的化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯，可以作为原料或中间体合成3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮，进而合成利培酮。本发明还提供了化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯在作为3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的杂质对照品中的用途。

Description

3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成 方法
技术领域
本发明涉及利培酮，具体涉及利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
利培酮(risperidone)化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是由比利时杨森制药公司于1984年开发的新型非典型抗精神病药物。它与5-HT2受体和多巴胺D2受体有着很强的亲和力，也能与α1-肾上腺素受体结合，并且以较低的亲和力与H-受体和α2-肾上腺素受体结合，但不能与胆碱能受体结合。利培酮现已广泛用于治疗各型精神分裂症，疗效优于传统抗精神病药，对阳性症状和阴性症状都有效，而且患者锥体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病药，患者对该药的耐受性及依从性均较好。
利培酮结构式如下：
Figure BDA0002880357400000011
利培酮的传统合成方法是将2-氨基吡啶与3-乙酰基二氢呋喃-2(3H)-缩合双分子环加成反应，生成中间体3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再利用Pd/C进行氢化，形成伯卤化物以提供3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，最后通过3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑于含有碳酸钾和碘化钾的DMF溶液中经过SN2反应生成利培酮。路线如下：
Figure BDA0002880357400000012
3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅱ)作为合成利培酮的重要中间体，可以由3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)还原得到。
Figure BDA0002880357400000021
中国专利CN1705661A以及专利W02004/035573A都报道了以2-氨基吡啶、2-乙酰基-γ-丁内酯和三氯氧磷为原料经环合氯化反应制备得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，反应式如下：
Figure BDA0002880357400000022
该工艺使用了大量三氯氧磷以及甲苯作为反应溶剂，产生的大量废气废液，环保压力大，且后处理操作繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)的合成方法，该方法不需要使用三氯氧磷，不会产生大量废气废液，工业生产环保压力小。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)以乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷为原料，于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；
(ii)2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与2-氨基吡啶在催化剂作用下反应制得目标产物3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
反应路线如下：
Figure BDA0002880357400000023
上述方法中，步骤(i)所使用的碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种或几种组合；优选氢化钠，进一步，氢化钠的用量为1.2eq。步骤(ii)所使用的催化剂选自LiCl、BiCl2、咪唑盐酸盐、盐酸、氯化铁的一种或几种组合；优选咪唑盐酸盐，进一步，咪唑盐酸盐的用量为0.5eq。
上述方法中，步骤(i)所使用的溶剂选自DMF、THF、DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种或几种组合；优选DMF。
为了提高步骤(i)制备的2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的收率与纯度，反应分两步进行，先活化，活化时的温度为-70～0℃，优选-20℃；然后再升高温度反应，反应温度为25～120℃，优选100℃；反应时间为10-16h，优选10-12h。
为了提高终产物的收率与纯度，步骤(ii)反应温度为70～150℃，优选100～110℃，反应时间为6-10h，优选6h。
上述3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，按如下步骤进行:(i)制备2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯：
将干燥后的溶剂加入氮气保护条件下的三口反应瓶中，于-70～0℃分批次(两次或三次)加入碱，再逐滴加入溶剂稀释2倍后的乙酰乙酸乙酯溶液，控制温度继续搅拌反应30-60min后，将反应瓶移到室温搅拌，直到反应液恢复至室温，一次性加入1-溴-2-氯-乙烷，于25～120℃反应完全，分离纯化得2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；所述碱为氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种；所使用的溶剂为DMF、THF、DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种；
(ii)制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮：
将2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯、2-氨基吡啶和催化剂加入到反应瓶中，控制温度70～150℃反应6-10h，制得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂选自LiCl、BiCl2、咪唑盐酸盐、盐酸、氯化铁的一种。
根据本发明的第二方面，本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯，其结构为：
Figure BDA0002880357400000031
如上所述，以乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷为原料，于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯。
根据本发明的第三方面，本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的原料或中间体中的用途。
根据本发明的第四方面，本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的杂质对照品中的用途。
使用化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯作为原料或中间体合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，进而合成利培酮，终产物利培酮中可能存在微量2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯。根据本发明的第五方面，本发明提供化合物2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯在作为利培酮的杂质对照品中的用途。
有益效果：
本发明提供一种合成利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法使用乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯，2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与2-氨基吡啶反应制得利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。与现有的3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法相比，该方法没有使用高污染性的氯化剂，如：二氯亚砜、三氯氧磷等，无废气废液的产生，并且不需要苛刻的反应条件，安全性高，具有优异的收率与纯度，操作简便，工艺经济性高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的制备
将10ml干燥后的DMF加入氮气保护条件下的100ml的三口瓶中，将反应瓶降温至-20℃后，分批次向反应瓶中加入(0.92g，23mmmol)氢化钠(60％)，再逐滴加入2倍(v/v)DMF稀释的乙酰乙酸乙酯(3g，23mmmol)溶液，于20min内滴完，控制温度继续搅拌反应30min后，将反应瓶移到室温搅拌，直到反应液恢复至室温，一次性加入1-溴-2-氯-乙烷(3.1g，27.7mmol)，将反应液升温至100℃，10-12h后反应完全，用水淬灭反应，用乙酸乙酯/水萃取反应液，合并乙酸乙酯层，浓缩得到无色液体4.3g，产率为97％。
2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯，无色液体：1HNMR(600MHz,DMSO)δ4.37(t,J＝9.6Hz,2H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(s,1H),2.78(m,2H),2.12(d,J＝1.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ168.41,165.57,102.05,70.39,59.30,29.67,14.68,14.01.
实施例2
3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备
将2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯(1.92g，10mmmol)、2-氨基吡啶(0.75g，8mmol)和咪唑盐酸盐(0.52g，5mmol)加入到10ml的反应瓶中，于100-110℃的条件下搅拌反应控制温度，6h后反应完全，冷却至室温，用甲醇溶解反应液后，用活性炭脱色，过滤，滤液减压除去溶剂得到粗品，经乙酸乙酯重结晶得到后的白色固体，产率为2.12g，产率为95％。
3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，白色固体：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(m,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(t,J＝6.9Hz,1H),3.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ161.16,156.58,147.40,135.30,125.93,124.76,114.93,110.97,58.63,29.75,21.90.
本发明发明人在制得利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的过程中发现，反应介质(溶剂)、碱与催化剂、反应温度均对反应时间以及终产物的收率有较大影响，且各自还存在相互影响的关系。
发明人参照实施例1，按照表1参数运行，考察反应介质(溶剂)、碱与反应温度对反应的影响。
在初始实验中，发明人进行了乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷进行取代反应生成2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应条件探索，结果列于表1中。首先我们尝试的反应条件是以EtONa为碱，以乙醇为溶剂80℃的条件下反应16h，令人遗憾的是，只有痕量的产物的生成，并没有达到理想的反应效果(表1,条目1)。后面使用了EtOMg，Na，K2CO3，为碱，也选择甲苯，PE，THF作溶剂，反应时间为12-16h也没有得到理想的反应效果(表1,条目2，3，4，5)。其中使用THF做溶剂时，以NaH为碱，降低其活化温度以及升高其反应温度对反映效果均无明显的改变(表1,条目6，7，8，9)。
令人欣慰的是，当以DMF为溶剂，以NaH为碱，活化温度为-20℃，反应温度为80℃的条件下反应16h，目标产物有一个中等的收率(表1,条目11)。在此基础上，考察了反应温度的影响，尝试了从25℃-120℃不同温度下的反应。其他条件不变，将反应温度降为25℃，几乎无目标产物的生成(表1,条目10)，说明反应温度是影响该体系反应的重要因素。将反应温度升高到100℃，在12h内就可以反应完全，并且有一个很好的收率(表1,条目12)，然而将反应升温到120℃目标产物的产率并没有明显的升高(表1,条目13)。因此反应温度为100℃为反应体系的最适宜的反应温度。将活化温度升高到0℃，反应效果明显降低(表1,条目14)。从探索结果来看，活化温度保持-20℃以下的温度为宜。
最终确定了该反应体系的最佳条件，以DMF为溶剂，NaH为碱，活化温度为-20℃，反应温度为100℃的条件下反应12h，收率最高，可以达到97％。反应路线为：
Figure BDA0002880357400000061
表1合成2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应条件筛选a
Figure BDA0002880357400000062
a用乙酰乙酸乙酯(1eq)，1-溴-2-氯乙烷(1.2eq)和碱(1eq)进行反应。
b分离得到的收率。
c痕量收率。
d没有发生反应。
发明人参照实施例2，按照表2参数运行，考察催化剂和反应温度对反应的影响。
在实验中，发明人进行了2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与2-氨基吡啶反应制得利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的反应条件筛选，结果列于表2中。首先尝试的是以氯化铋为催化剂，于100-110℃的条件下反应10h后，没有反应(表2,条目1)。令人高兴的是，当催化剂为咪唑盐酸盐时，于100-110℃的条件下反应6h，底物就可以反应完全，产物的收率可以达到95％(表2,条目2)。咪唑盐酸盐的催化效果明显比氯化锂和氯化铁的效果好，因此最佳的催化剂为咪唑盐酸盐(表2,条目3，4)。当温度降低到70℃时，反应7h后产率降低到48％，继续延长反应时间，能够反映完全，但是会有更多杂质的生成(表2,条目5)。当升高温度至120℃，目标产物收率无明显升高，直到温度上升到150℃时，目标产物收率降低(表2,条目6，7)。因此该反应的最佳反应温度为100-110℃。最终确定了该反应体系的最佳条件，咪唑盐酸盐为催化剂，100-110℃的条件下反应6h，收率最高。反应路线为：
Figure BDA0002880357400000071
表2合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的条件筛选a
Figure BDA0002880357400000072
a用2-氨基-吡啶(1eq)，乙酰乙酸乙酯(1.2eq)和催化剂(0.5eq)进行反应。
b分离得到的收率。
c没有发生反应。

Claims (4)

1.一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)以乙酰乙酸乙酯与1-溴-2-氯乙烷为原料，于碱性条件下发生取代反应得到2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；
(ii)2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯与2-氨基吡啶在催化剂作用下反应制得目标产物3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
反应路线如下：
Figure FDA0003559665890000011
步骤(i)所使用的碱为氢化钠，所使用的溶剂为DMF；步骤(i)制备2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯的反应分两步进行，先活化，活化时的温度为-20℃，然后再升高温度反应，反应温度为100℃，反应时间为10-12h；步骤(ii)所使用的催化剂为咪唑盐酸盐，反应温度为100～110℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：氢化钠的用量为1.2eq；步骤(ii)所使用的咪唑盐酸盐的用量为0.5eq。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(ii)反应时间为6h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，按如下步骤进行：
(i)制备2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯：
将干燥后的溶剂加入氮气保护条件下的三口反应瓶中，于-20℃分批次加入碱，再逐滴加入溶剂稀释2倍后的乙酰乙酸乙酯溶液，控制温度继续搅拌反应30-60min后，将反应瓶移到室温搅拌，直到反应液恢复至室温，一次性加入1-溴-2-氯-乙烷，于100℃反应完全，分离纯化得2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯；所述碱为氢化钠；所使用的溶剂为DMF；
(ii)制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮：
将2-乙酰基-4-氯丁酸乙酯、2-氨基吡啶和催化剂加入到反应瓶中，控制温度100～110℃反应6h，制得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂为咪唑盐酸盐。
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CN100372253C (zh) * 2005-06-02 2008-02-27 杭州华三通信技术有限公司 双主控系统中业务端口的切换方法及装置
CN101328174B (zh) * 2008-07-31 2011-05-18 石药集团欧意药业有限公司 制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法
CN106278850B (zh) * 2016-08-05 2018-10-16 扬州天辰精细化工有限公司 丙硫菌唑中间体1-氯-1-乙酰基环丙烷的合成方法
EP3693368B1 (en) * 2017-10-06 2023-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

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