CN101328174B

CN101328174B - 制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法

Info

Publication number: CN101328174B
Application number: CN2008100555071A
Authority: CN
Inventors: 李瑞建; 房艳芬; 齐武肖; 王丽丽; 李国聪; 郑雪清; 郝小燕
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2028-07-31
Also published as: CN101328174A

Abstract

一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，它以2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯为原料，经制备反应物和分离纯化两步骤完成，所述制备反应物采用如下方法：将2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯加入甲苯中，混合、搅拌得反应料液、升温，将三氯氧磷预先用甲苯稀释，而后滴加到料液中，控温至100～110℃，回流，得反应物。本发明能够较好的控制三氯氧磷的加入速度，克服了使用氨水、二氯甲烷、异丙醇等有机物料进行后续操作所带来的有机溶剂种类多，操作繁杂等问题，简化了分离纯化的工艺，提高了产品收率，所得纯品收率为70％以上。

Description

制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，属化学合成技术领域。

背景技术

利培酮是结构式为(I)化合物的通用名，其化学名为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是一种强效的用于治疗精神病障碍的5-羟色胺拮抗剂，特别用于治疗精神分裂症。

目前，已报道了多种合成利培酮的方法，在这些制备利培酮的方法中使用到了中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，其结构如式(II)。

式(III)结构化合物为3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是式(II)化合物的前体，其由式(IV)化合物2-氨基吡啶、式(V)化合物2-乙酰基丁内酯与三氯氧磷在甲苯中反应而得。

一项制备利培酮方法的专利申请(公开号为WO2004/035573)，记载了一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮方法，将2-乙氨基吡啶和3-乙酰基-4，5-二氢-2(3H)-呋喃酮添加至甲苯中，再滴加三氯氧磷，反应后减压浓缩，残留物倒入冰和氨水的混合物中，用二氯甲烷萃取，异丙醇结晶。该方法使用大量的三氯氧磷，由于三氯氧磷为强腐蚀性原料，遇水猛烈分解，产生大量的热和浓烟，甚至爆炸，所以工业实施的危险性大，又由于使用二氯甲烷萃取，异丙醇结晶导致反应过程中有机溶剂种类多，操作繁杂，收率低仅为52％。

另一项涉及利培酮制备方法的专利申请(公开号为WO2005/030772)，也记载了一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，它将2-氨基吡啶加入到甲苯和三氯氧磷的混合液中，先加入一部分2-乙酰基丁内酯，反应一段时间后，再加入剩余的2-乙酰基丁内酯，减压蒸出甲苯和三氯氧磷，残留物倒入冰水中，用液氨调节pH值，再用二氯甲烷萃取，异丙醇结晶。该方法与WO2004/035573记载的方法相比，物料加入顺序有所不同，使得三氯氧磷用量略有减少，但对于实际生产来说，三氯氧磷用量仍然较大，使实际生产存在潜在的危险，加之物料反应时间长，致使成本高，产率低的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之不足、提供一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法具有三氯氧磷用量小、适合大规模生产，安全可靠，操作性强、成本低，有机溶剂使用种类少，收率高的特点。

本发明是以下述技术方案实现的：

一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，它以2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯为原料，经制备反应物和分离纯化两步骤完成，所述制备反应物采用如下方法：

将2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯加入甲苯中，混合、搅拌得反应料液、升温，将三氯氧磷预先用甲苯稀释，而后滴加到料液中，控温至100～110℃，回流，得反应物。

上述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述分离纯化工序按如下步骤进行：向含有反应物的料液中滴加氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10％～30％，调节pH＝8～10，分相，结晶，过滤，干燥得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

上述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，在制备反应物工序中，所述2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯、三氯氧磷的摩尔比为1∶1～2∶1～2。

上述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述制备反应物工序中，将2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯加入甲苯中，混合，其中所述2-氨基吡啶与甲苯的用量以w/v计为1(2-氨基吡啶重量)∶2～10(甲苯体积)。

上述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述制备反应物工序中，三氯氧磷与稀释溶剂甲苯的体积(v/v)比为三氯氧磷∶甲苯＝1∶1～7。

上述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，在所述分离纯化工序中的分相步骤中，将分相后的水相用甲苯萃取，而后合并甲苯相，加水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，将分相后的甲苯相用水萃取，所述萃取可进行多次，最后合并水相，脱色，过滤，向滤液中滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～10，搅拌结晶，过滤，洗涤干燥得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

本发明将2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯与部分甲苯先混合，然后再加入用甲苯稀释的三氯氧磷，由于将三氯氧磷用甲苯进行了稀释，能够较好的控制三氯氧磷的加入速度，提高了2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯之间反应的有效性，可以在三氯氧磷使用量较小的情况下使反应进行完全，从而使得强腐蚀性原料三氯氧磷的用量大为减少，提高了实际生产的安全性和可操作性。反应结束后，降低温度，加水，用水消耗掉少量剩余的三氯氧磷，避免了将三氯氧磷减压蒸发给现场工作人员带来的安全威胁；使用氢氧化钠水溶液，调节pH，分相，用甲苯与水进行连续萃取，结晶，克服了使用氨水、二氯甲烷、异丙醇等有机物料进行后续操作所带来的有机溶剂种类多，操作繁杂等问题，简化了分离纯化的工艺，提高了产品的收率，本发明制备方法所得纯品(含量大于99％)收率为70％以上。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详述：

实施例1

室温搅拌下，将2-氨基吡啶37.64g(0.40mol)，2-乙酰基丁内酯48ml(0.44mol)，甲苯100ml，升温至80～90℃，加入用3倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷44ml(0.48mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4小时。反应结束后，降温至70℃，加40ml水。

向料液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入200ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯甲基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮66.8g，收率75％，含量＞99％。

实施例2

室温搅拌下，将2-氨基吡啶37.64g(0.40mol)，2-乙酰基丁内酯48ml(0.44mol)，甲苯370ml，升温至80～90℃，加入用4倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷40ml(0.44mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4小时。反应结束后，降温至70℃，加40ml水。

向料液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入200ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮65.0g，收率73％，含量＞99％。

实施例3

室温搅拌下，将2-氨基吡啶9.41g(0.10mol)，2-乙酰基丁内酯11ml(0.10mol)，甲苯40ml，升温至80～90℃，加入用5倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷9ml(0.10mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4小时。反应结束后，降温至70℃，加10ml水。

向料液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入50ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮15.9g，收率71.5％，含量＞99％。

实施例4

室温搅拌下，将2-氨基吡啶18.82g(0.20mol)，2-乙酰基丁内酯44ml(0.40mol)，甲苯110ml，升温至80～90℃，加入用6倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷18ml(0.20mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4小时。反应结束后，降温至70℃，加20ml水。

向料液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入100ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮32.5g，收率73％，含量＞99％。

实施例5

室温搅拌下，将2-氨基吡啶18.82g(0.20mol)，2-乙酰基丁内酯22ml(0.20mol)，甲苯150ml，升温至60～70℃，加入用7倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷36ml(0.40mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应1小时。反应结束后，降温至60℃，加20ml水。

向料液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～9，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入100ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～9，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮31.4g，收率70.6％，含量＞99％。

实施例6

室温搅拌下，将2-氨基吡啶9.41g(0.10mol)，2-乙酰基丁内酯11ml(0.10mol)，甲苯20ml，升温至70～80℃，加入用1倍(v/v)甲苯稀释1倍的三氯氧磷18ml(0.20mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应6小时。反应结束后，降温至80℃，加10ml水。

向料液中滴加30％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入50ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加30％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～9，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮15.65g，收率70.3％，含量＞99％。

实施例7

室温搅拌下，将2-氨基吡啶75.28g(0.80mol)，2-乙酰基丁内酯130ml(1.2mol)，甲苯230ml，升温至90～100℃，加入用2倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷110ml(1.2mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应5小时。反应结束后，降温至70℃，加800ml水。

向料液中滴加10％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～9，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入400ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加10％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮128.4g，收率72.1％，含量＞99％。

实施例8

室温搅拌下，将2-氨基吡啶75.28g(0.80mol)，2-乙酰基丁内酯170ml(1.6mol)，甲苯380ml，升温至100～110℃，加入用3倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷110ml(1.2mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应3小时。反应结束后，降温至70℃，加800ml水。

向料液中滴加100％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入400ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮129.1g，收率72.5％，含量＞99％。

实施例9

室温搅拌下，将2-氨基吡啶75.28g(0.80mol)，2-乙酰基丁内酯130ml(1.2mol)，甲苯530ml，升温至80～90℃，加入用3倍(v/v)甲苯稀释的三氯氧磷150ml(1.6mol)。滴完后，升温至100～110℃，回流反应4小时。反应结束后，降温至70℃，加800ml水。

向料液中滴加100％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，分相，水相再用适量甲苯萃取。合并甲苯相，加入400ml水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，甲苯相再用适量水萃取。合并水相，加入适量活性炭，脱色，过滤。向滤液中滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节pH＝9～10，搅拌结晶。过滤，用适量水洗涤滤饼，真空干燥，得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮132.8g，收率74.6％，含量＞99％。

Claims

1.一种制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，它以2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯为原料，经制备反应物和分离纯化两步骤完成，所述制备反应物采用如下方法：

2.根据权利要求1所述的制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，所述分离纯化工序按如下步骤进行：向含有反应物的料液中滴加氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10％～30％，调节pH＝8～10，分相，结晶，过滤，干燥得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

3.根据权利要求2所述的制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，在制备反应物工序中，所述2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯、三氯氧磷的摩尔比为1∶1～2∶1～2。

4.根据权利要求3所述的制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，在制备反应物工序中，将2-氨基吡啶、2-乙酰基丁内酯加入甲苯中，混合，所述2-氨基吡啶与甲苯的重量体积w/v比为1∶2～10。

5.根据权利要求4所述的制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，所述制备反应物工序中，三氯氧磷与稀释溶剂甲苯的体积比为三氯氧磷∶甲苯＝1∶1～7。

6.根据权利要求2、3、4或5所述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，在所述分离纯化工序中的分相步骤中，将分相后的水相用甲苯萃取，而后合并甲苯相，加水，降温，搅拌下滴加盐酸调节水相的pH＝1～2，分相，将分相后的甲苯相用水萃取，所述萃取进行多次，最后合并水相，脱色，过滤，向滤液中滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝8～10，搅拌结晶，过滤，洗涤干燥得3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。

7.根据权利要求6所述制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，其特征在于，在回流反应结束后，降温至60～80℃，加水，而后提取反应物。