CN110256425A - 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺 - Google Patents

一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN110256425A
CN110256425A CN201910609047.0A CN201910609047A CN110256425A CN 110256425 A CN110256425 A CN 110256425A CN 201910609047 A CN201910609047 A CN 201910609047A CN 110256425 A CN110256425 A CN 110256425A
Authority
CN
China
Prior art keywords
added
compound
hydroxy
risperidone
palmitinic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910609047.0A
Other languages
English (en)
Inventor
林裕朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUAYU (WUXI) PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HUAYU (WUXI) PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUAYU (WUXI) PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HUAYU (WUXI) PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201910609047.0A priority Critical patent/CN110256425A/zh
Publication of CN110256425A publication Critical patent/CN110256425A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。其经过P的合成、P的精制、PP的合成和PP的精制制备得到棕榈酸帕利哌酮。本发明过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。

Description

一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。
背景技术
棕榈酸帕利哌酮(paliperidone palmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。
棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。
现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有，利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d10：4.59μm；d50：11.19μm；d90：23.06μm，参见WO2013046225)；又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d10：2.52μm；d50：8.61μm；d90：22.62μm，参见IN2012CH03486)。
上述方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其反应时间段，杂质少，成本低廉。
本发明的技术方案，一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其合成路径如下所示：
所述A为CAS No.130049-82-0，
3-(2-Chloroethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri midin-4-one,Paliperidone Related Compound C；中文名3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
所述B为CAS No.84163-13-3，6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzoisoxazole monohydrochloride,6-Fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzoisoxazolehydrochloride,Paliperidone Related Compound B；中文名6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；
P为Paliperidone,CAS No.144598-75-4，中文名帕利哌酮；
PP为paliperidone palmitate,CAS No.199739-10-1；中文名棕榈酸帕利哌酮；
PCl为CAS No.112-67-4,Palmitoyl chloride，中文名棕榈酰氯；
DIPA:为CAS No.108-18-9,Diisopropylamine，中文名二異丙胺；
DMAP为CAS No.1122-58-3,4-Dimethylaminopyridine，中文名4-二甲氨基吡啶,。
具体步骤为：
(1)P的合成：取化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，升温回流反应后自然降温生成P，随后洗涤抽滤，得到P的粗品；
(2)P的精制：去P的粗品，加入乙醇和水，N2保护下升温至回流，体系溶清后降温结晶，过滤并用乙醇的水溶液洗涤滤饼，真空干燥并检测；
(3)PP的合成：将步骤(1)制备所得的化合物P、DMAP、三乙胺和二氯甲烷加入反应罐中，滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，反应，采用甲醇进行淬灭，搅拌、洗涤、浓缩干燥后得到化合物PP粗品；最后重结晶得到白色结晶性粉末；
(4)PP的精制：采用化合物PP与甲苯搅拌溶清，滴加正庚烷，抽滤、洗涤后得到棕榈酸帕利哌酮。
步骤(1)具体如下：
a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1-1.2：2.1-2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11-13h，反应结束后自然降温至28-32℃析晶；
b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％-55％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5-1.5h；50-70℃真空干燥7-9h，制得化合物P，并检测。
步骤(2)具体如下：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100g P粗品加入的乙醇量为1.1-1.2L，水的加入量为1.4-1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为4-6：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测。
步骤(3)具体如下：
a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.2-0.4：1.2-1.4；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入1.8-2.2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至14-16℃；
b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.1-1.3；滴加完毕后继续搅拌反应7-9h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入85-95mL甲醇淬灭反应，搅拌14-16min；
c、依次用1N HCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤4-5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤4-5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流20-40min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶1-2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤20-40min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。
步骤(4)具体如下：
a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1g PP中加入2-4mL甲苯计，搅拌均匀，升温至44-46℃，直至溶清；
b、按每摩尔PP滴加0.8-1.2L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶15-25min，然后恢复滴加速度，滴加完后于19-21℃下保持3-5h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：1-3；
c、步骤b所得滤饼真空干燥，35-45℃下水泵抽18-28h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。
本发明的有益效果：本发明过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。
具体实施方式
实施例1棕榈酸帕利哌酮的合成
(1)P的合成：
a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1：2.1；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11h，反应结束后自然降温至28℃析晶；
b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5h；50℃真空干燥7h，制得化合物P，并检测；产量83.5％左右。
(2)P的精制：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100g P粗品加入的乙醇量为1.1L，水的加入量为1.4L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为4：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测；产量86％左右。
(3)PP的合成：
a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.2：1.2；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入1.8L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至14℃；
b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.1；滴加完毕后继续搅拌反应7h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入85mL甲醇淬灭反应，搅拌14min；
c、依次用1N HCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤4次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤4次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流20min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶1h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤20min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。
(4)PP的精制：
a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1g PP中加入2mL甲苯计，搅拌均匀，升温至44℃，直至溶清；
b、按每摩尔PP滴加0.8L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶15min，然后恢复滴加速度，滴加完后于19℃下保持3h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：1；
c、步骤b所得滤饼真空干燥，35℃下水泵抽18h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。
由HPLC检测，所得谱图的结果证明PP纯度可达到99％以上。
实施例2棕榈酸帕利哌酮的合成
(1)P的合成：
a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1.2：2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应13h，反应结束后自然降温至32℃析晶；
b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为55％的甲醇的水溶液打浆洗涤1.5h；70℃真空干燥9h，制得化合物P，并检测；产量85％左右。
(2)P的精制：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100g P粗品加入的乙醇量为1.2L，水的加入量为1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为6：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测；产量87％左右。
(3)PP的合成：
a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.4：1.4；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入2.2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至16℃；
b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.3；滴加完毕后继续搅拌反应9h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入95mL甲醇淬灭反应，搅拌16min；
c、依次用1N HCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流40min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤40min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。
(4)PP的精制：
a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1g PP中加入3mL甲苯计，搅拌均匀，升温至45℃，直至溶清；
b、按每摩尔PP滴加1L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶20min，然后恢复滴加速度，滴加完后于20℃下保持4h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：2；
c、步骤b所得滤饼真空干燥，40℃下水泵抽28h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。
由HPLC检测，所得谱图的结果证明PP纯度可达到99％以上。
实施例3棕榈酸帕利哌酮的合成
(1)P的合成：
a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1.1：2.2；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应12h，反应结束后自然降温至30℃析晶；产量89.5％左右；
b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为50％的甲醇的水溶液打浆洗涤1h；60℃真空干燥8h，制得化合物P，并检测。
(2)P的精制：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100g P粗品加入的乙醇量为1.2L，水的加入量为1.5L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为5：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测；产量88％左右。
(3)PP的合成：
a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.3：1.3；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至15℃；
b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.2；滴加完毕后继续搅拌反应8h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入90mL甲醇淬灭反应，搅拌15min；
c、依次用1N HCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流30min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤30min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。
(4)PP的精制：
a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1g PP中加入3mL甲苯计，搅拌均匀，升温至45℃，直至溶清；
b、按每摩尔PP滴加1L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶20min，然后恢复滴加速度，滴加完后于20℃下保持4h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：2；
c、步骤b所得滤饼真空干燥，40℃下水泵抽20h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。
由HPLC检测，所得谱图的结果证明PP纯度可达到99％以上。

Claims (5)

1.一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是其合成路径如下所示：
所述A为3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述B为6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐；P为帕利哌酮；PP为棕榈酸帕利哌酮；
具体步骤为：
(1)P的合成：取化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，升温回流反应后自然降温生成P，随后洗涤抽滤，得到P的粗品；
(2)P的精制：去P的粗品，加入乙醇和水，N2保护下升温至回流，体系溶清后降温结晶，过滤并用乙醇的水溶液洗涤滤饼，真空干燥并检测；
(3)PP的合成：将步骤(1)制备所得的化合物P、DMAP、三乙胺和二氯甲烷加入反应罐中，滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，反应，采用甲醇进行淬灭，搅拌、洗涤、浓缩干燥后得到化合物PP粗品；最后重结晶得到白色结晶性粉末；
(4)PP的精制：采用化合物PP与甲苯搅拌溶清，滴加正庚烷，抽滤、洗涤后得到棕榈酸帕利哌酮。
2.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(1)具体如下：
a、在烧瓶中加入化合物A、化合物B、DIPA和甲醇，其中A：B：DIPA的摩尔比为1：1-1.2：2.1-2.3；搅拌均匀，采用N2保护，开始升温；回流反应11-13h，反应结束后自然降温至28-32℃析晶；
b、对步骤a所得晶体抽滤，得到滤饼；随后滤饼用质量浓度为45％-55％的甲醇的水溶液打浆洗涤0.5-1.5h；50-70℃真空干燥7-9h，制得化合物P，并检测。
3.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(2)具体如下：投料，在烧瓶中加入步骤(1)制备所得的P粗品，随后加入乙醇和水，其中按质量体积比计每100g P粗品加入的乙醇量为1.1-1.2L，水的加入量为1.4-1.6L；在N2保护下升温，直至出现液体回流；反应直至体系溶清后开始降温，30℃以下结晶；对其过滤，并采用乙醇：水质量体积比为4-6：1的乙醇溶液进行洗涤；真空干燥，得到精制后的化合物P，检测。
4.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(3)具体如下：
a、在反应罐中加入步骤(2)制备的精制后的化合物P，DMAP和三乙胺，其中P：DMAP：三乙胺摩尔比为1：0.2-0.4：1.2-1.4；继续加入二氯甲烷，加入量按照每摩尔化合物P加入1.8-2.2L二氯甲烷；搅拌均匀，控温至14-16℃；
b、开始滴加二氯甲烷稀释的棕榈酰氯溶液，加入量为每摩尔化合物P加入0.2L溶液，其中化合物P：棕榈酰氯摩尔比为1：1.1-1.3；滴加完毕后继续搅拌反应7-9h，TLC检测反应终点；反应结束后，加入按照每摩尔化合物P加入85-95mL甲醇淬灭反应，搅拌14-16min；
c、依次用1N HCl溶液洗涤一次、纯化水洗涤4-5次至中性，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤4-5次至中性；分液，有机相用无水硫酸镁干燥；
d、有机相过滤后浓缩干燥得到PP粗品，加入充分溶解PP粗品的异丙醇，加热溶清后回流20-40min；自然降温下搅拌进行重结晶，降温至30℃后析晶1-2h，抽滤；滤饼用能够使其充分溶解的异丙醇浸泡洗涤20-40min，抽滤，不高于35℃下真空干燥，最后得白色结晶性粉末PP。
5.如权利要求1所述棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，其特征是步骤(4)具体如下：
a、在反应釜中加入PP和甲苯，按每1g PP中加入2-4mL甲苯计，搅拌均匀，升温至44-46℃，直至溶清；
b、按每摩尔PP滴加0.8-1.2L正庚烷，直至大量浑浊出现，养晶15-25min，然后恢复滴加速度，滴加完后于19-21℃下保持3-5h，抽滤，滤饼用甲苯/庚烷溶剂进行洗涤；所述甲苯：庚烷体积比为1：1-3；
c、步骤b所得滤饼真空干燥，35-45℃下水泵抽18-28h，干燥后得到棕榈酸帕利哌酮，对其进行HPLC检测。
CN201910609047.0A 2019-07-08 2019-07-08 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺 Pending CN110256425A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910609047.0A CN110256425A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910609047.0A CN110256425A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110256425A true CN110256425A (zh) 2019-09-20

Family

ID=67924928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910609047.0A Pending CN110256425A (zh) 2019-07-08 2019-07-08 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110256425A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111440168A (zh) * 2020-05-22 2020-07-24 烟台大学 6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯制备方法及应用
CN111533737A (zh) * 2020-05-22 2020-08-14 烟台大学 4-氟帕利哌酮棕榈酸酯及其制备方法和应用
CN114181206A (zh) * 2021-12-22 2022-03-15 辰欣药业股份有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102453029A (zh) * 2010-11-02 2012-05-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法
CN103554105A (zh) * 2013-11-04 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种9-羟基利培酮的纯化方法
CN104418855A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 法尔玛赞公司 制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法
CN105481856A (zh) * 2015-12-17 2016-04-13 合肥立方制药股份有限公司 一种帕利哌酮的制备方法
CN106866665A (zh) * 2017-04-01 2017-06-20 上海华源医药科技发展有限公司 一种帕利哌酮的制备方法
CN108250195A (zh) * 2016-12-29 2018-07-06 江苏豪森药业集团有限公司 帕利哌酮的新合成方法
CN109400602A (zh) * 2017-08-15 2019-03-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102453029A (zh) * 2010-11-02 2012-05-16 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法
CN104418855A (zh) * 2013-08-30 2015-03-18 法尔玛赞公司 制备帕利哌酮和其中间体的改进的方法
CN103554105A (zh) * 2013-11-04 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 一种9-羟基利培酮的纯化方法
CN105481856A (zh) * 2015-12-17 2016-04-13 合肥立方制药股份有限公司 一种帕利哌酮的制备方法
CN108250195A (zh) * 2016-12-29 2018-07-06 江苏豪森药业集团有限公司 帕利哌酮的新合成方法
CN106866665A (zh) * 2017-04-01 2017-06-20 上海华源医药科技发展有限公司 一种帕利哌酮的制备方法
CN109400602A (zh) * 2017-08-15 2019-03-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111440168A (zh) * 2020-05-22 2020-07-24 烟台大学 6-甲氧基帕利哌酮棕榈酸酯制备方法及应用
CN111533737A (zh) * 2020-05-22 2020-08-14 烟台大学 4-氟帕利哌酮棕榈酸酯及其制备方法和应用
CN114181206A (zh) * 2021-12-22 2022-03-15 辰欣药业股份有限公司 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110256425A (zh) 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN103664912B (zh) 一种普卡必利的合成工艺
CN104530044B (zh) 一种利奥西呱的合成方法
CN105712984A (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN107266370A (zh) 一种奥拉帕尼化合物的精制方法
CN106674223A (zh) 一种精制他达拉非的方法
CN112898220A (zh) 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法
CN110551023A (zh) 一种制备烷基二酸单苄酯的方法
CN110655517A (zh) 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质
CN111943937A (zh) 三苯基坎地沙坦的合成方法
CN108558759A (zh) 一锅法制备塞来昔布的方法
CN102070625A (zh) 一种伊潘立酮的结晶方法
CN106928149A (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN116425729A (zh) 一种立他司特吗啉盐及其制备方法和应用
CN102617461A (zh) 一种精制阿立哌唑的新方法
CN101973909B (zh) 一种米屈肼的制备方法
CN108084238A (zh) 一种坎利酮中间体的制备方法
CN105960409A (zh) 替诺福韦的固体形式
CN111285914B (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN104151299B (zh) 化合物、晶型化合物及其制备方法
CN101328174B (zh) 制备3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法
CN104860888B (zh) 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190920

RJ01 Rejection of invention patent application after publication