CN105753733A - Ahu377的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents

Ahu377的晶型及其制备方法与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105753733A
CN105753733A CN201610236118.3A CN201610236118A CN105753733A CN 105753733 A CN105753733 A CN 105753733A CN 201610236118 A CN201610236118 A CN 201610236118A CN 105753733 A CN105753733 A CN 105753733A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ahu377
crystalline form
preparation
toluene
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610236118.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105753733B (zh
Inventor
陈敏华
张炎锋
杨朝惠
陆飞
张良
张晓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmatech Co Ltd filed Critical Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority to CN201610236118.3A priority Critical patent/CN105753733B/zh
Publication of CN105753733A publication Critical patent/CN105753733A/zh
Priority to PCT/CN2017/076451 priority patent/WO2017177781A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105753733B publication Critical patent/CN105753733B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种AHU377的晶型及其制备方法与用途。本发明提供了AHU377的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，并且晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的稳定性好，引湿性低，除杂能力强，提纯效果好，具有很强的经济价值。

Description

AHU377的晶型及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别涉及AHU377的晶型及其制备方法与用途。
背景技术
AHU377，化学名称为(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，其结构式如式(I)：
专利US5354892A首次公开了AHU377结构及其钠盐的制备方法；但该专利中并未涉及AHU377晶型。
专利CN102702119A公开了一种双重作用的复合物LCZ696，结构式如式(II)所示。该复合物以AHU377和缬沙坦为活性成分，两种活性成分之间通过氢键连接。专利也公开了AHU377或其盐用于制备LCZ696的方法。LCZ696临床证实可用于治疗多种心血管和/或肾脏疾病，临床数据表明LCZ696有望成为抗心衰治疗的首选药物。
发明人总结现有技术，发现室温下AHU377是以稠状物形式存在，在工业化生产LCZ696过程中，稠状物AHU377原料的转移和定量具有难以克服的操作困难。现有技术只能通过先将AHU377制备成固体盐来达成物料转移和精确定量的目的，但后续制备LCZ696仍需破盐成AHU377游离酸。现有工艺不但操作繁琐，也引入了大量杂质离子，不利于工艺质量控制。
基于现有技术的问题，寻找到AHU377的固体形式，便于LCZ696制备工艺中精确定量和转移、避免引入杂质离子以及简化工艺过程具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种适于药物研究和工业化生产的AHU377的新晶型。
为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种AHU377晶型III，
所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2处均具有特征峰。
根据本发明的另一个具体方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。
根据一个最优选地方面，所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°，15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明中，所述的晶型Ⅲ为半甲苯溶剂合物。其中，所述的半甲苯溶剂合物是指参与构成晶体晶格的甲苯的摩尔数为式(I)化合物的摩尔数的0.5倍。
还优选地，所述的晶型Ⅲ在被加热至150℃附近时，具有约9～10％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图2所示。
还优选地，所述的晶型Ⅲ在被加热至45.7～50.5℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图3所示。
本发明的第二个目的是提供一种所述的AHU377晶型III的制备方法，该方法以
合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377
和合成AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：
(a)向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，再加入反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，最后降至室温以下，加入所述反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；
(b)将固体湿品置于温度40℃以下进行干燥以得到所述AHU377晶型III。
进一步地，所述的反溶剂可以为例如选自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。
优选地，所述的反应溶剂的沸点低于甲苯的沸点。常用的反应溶剂如二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯等。
根据本发明的一个具体方面，步骤(a)中，加入反溶剂后，搅拌熟化8小时以上，过滤，用反溶剂淋洗，得到固体湿品，所述方法还包括在实施一次步骤(a)和(b)之后，再重复进行一次或多次结晶，所述结晶是将前一步获得的干燥产物加热溶解于甲苯中，然后冷却至室温以下，加入反溶剂进行析晶，最后将析出晶体过滤后用反溶剂淋洗，干燥。
优选地，在45～55℃下进行所述减压蒸馏。
优选地，在10～25℃下进行析晶。
本发明的第三个目的是提供一种AHU377晶型IV，
所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°,5.7°±0.2°,17.8°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明的一个具体方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°处均具有特征峰。
根据本发明的另一个具体方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选地，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。
根据一个最优选地方面，所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°，19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。在根据该方案的一个具体实施方式中，所述的晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图基本上与图5一致。
本发明中，所述的晶型Ⅳ为单甲苯溶剂合物。其中，所述的单甲苯溶剂合物是指参与构成晶体晶格的甲苯的摩尔数为式(I)化合物的摩尔数相等。
还优选地，所述的晶型Ⅳ在被加热至180℃附近时，具有约17～18.5％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
还优选地，所述的晶型Ⅳ在被加热至45.2～49℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图7所示。
本发明的第四个目的是提供一种所述的AHU377晶型IV的制备方法，所述的晶型Ⅳ的制备方法包括方法(1)或方法(2)或方法(3)：
方法(1)、将本发明所述的晶型Ⅲ在正庚烷和甲苯的混合溶液中搅拌以得到所述的晶型Ⅳ；
方法(2)、所述方法以合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377和合成AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：
向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，加入反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，然后降至室温以下，最后加入所述反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品，所述固体湿品不经干燥直接作为终产物，或者再重复进行一次或多次结晶，得到终产物，所述结晶是将固体湿品干燥后加热溶解于甲苯中，然后降至室温以下，加入反溶剂进行析晶；
方法(3)、配制AHU377的甲苯溶液，并于室温以下搅拌，加入晶型Ⅳ的晶种，有固体析出，再选择性地滴加反溶剂，得到所述晶型IV。
根据本发明的一个方面，所述的晶型Ⅳ的制备方法包括方法(1)且还包括采用本发明上述的晶型III的制备方法来制备晶型III。
进一步地，方法(2)中，所述的反溶剂可以为选自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。优选地，所述的反应溶剂的沸点低于甲苯的沸点。常用的反应溶剂如二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯等。优选地，在45～55℃下进行所述减压蒸馏。优选地，在10～25℃下进行析晶。
优选地，在加入晶型Ⅳ的晶种后，以滴加方式加入反溶剂，滴加完毕后，进行熟化，最后离心，离心产物作为终产物。
本发明还提供又一种AHU377晶型III的制备方法，其包括将AHU377晶型IV置于40℃以下进行干燥的步骤。
鉴于本发明的AHU377晶型III和AHU377晶型IV之间的转化关系，因此，可以合理预测某些条件下实际得到的产物中既包含AHU377晶型III也包含AHU377晶型IV，为此，本发明还特别提供一种AHU377晶型III与AHU377晶型IV组成的混合物。
本发明的第5个目的是提供一种如上所述的晶型Ⅲ或如上所述的晶型Ⅳ或如上所述的混合物在制备AHU377与缬沙坦复合物中的用途。
本发明的第6个目的是提供一种AHU377与缬沙坦复合物的制备方法，其通过将如上所述的晶型Ⅲ或如上所述的晶型Ⅳ或缬沙坦或如上所述的混合物复合形成抗心衰药物。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明制备的AHU377的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的稳定性好，引湿性低，除杂能力强，提纯效果好，具有很强的经济价值。
本发明制备的AHU377的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ可用于抗心衰药物LCZ696的制备。克服了现有技术中采用AHU377稠状物为起始物质导致难以转移和精确定量的困难，也简化了工艺流程，避免了杂质离子引入，对于LCZ696的工业化生产和质量控制具有重大的意义。
附图说明
图1为实施例2制得的晶型Ⅲ的XRPD图；
图2为实施例2制得的晶型Ⅲ的TGA图；
图3为实施例2制得的晶型Ⅲ的DSC图；
图4为实施例2制得的晶型Ⅲ的1HNMR图；
图5为实施例4制得的晶型Ⅳ的XRPD图；
图6为实施例4制得的晶型Ⅳ的TGA图；
图7为实施例4制得的晶型Ⅳ的DSC图；
图8为实施例4制得的晶型Ⅳ的1HNMR图；
图9为实施例5制得的晶型Ⅳ的XRPD图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集，测试温度采用常规温度，例如25℃。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ200上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min；
保护气体：氮气。
本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min；
保护气体：氮气。
实施例1：AHU377晶型III的制备：
称取3.39kg合成AHU377的产物溶液(该产物溶液溶液中含有AHU377约726g，溶剂为二氯甲烷)于20L夹套反应釜中。加入7.5L甲苯，升至50℃，减压蒸馏至剩余5L体积，降至室温，补加2.5L甲苯，加入1.2L正庚烷，待有固体析出后，再将4.8L正庚烷滴加到釜中。搅拌熟化过夜，过滤并用1L正庚烷淋洗并于40℃真空干燥。将干燥得到的固体加入20L夹套反应釜中，加入8.5L甲苯，升至50℃溶清后降温至20℃。加入1.36L正庚烷出现浑浊，补加200mL甲苯并重新回升到50℃溶清，降温至20℃自发析晶。将5L正庚烷以8mL/min的速度滴加到釜中，搅拌熟化过夜。过滤并用1.5L正庚烷淋洗得到湿品，将湿品固体放置于40℃真空干燥，得到固体产物。
晶型III的核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.63(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.25(dd,J＝7.8,3.7Hz,3H),7.15(dd,J＝15.5,7.4Hz,1H),4.04–3.85(m,3H),2.76–2.61(m,2H),2.38(t,J＝6.9Hz,2H),2.35–2.20(m,4H),1.76(ddd,J＝13.7,9.8,3.9Hz,1H),1.43–1.33(m,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H).
经检测，本实施例得到固体产物为晶型III，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其TGA图如图2，其DSC图如图3，核磁如图4。
表1
实施例2：晶型IV晶种的制备
将100mg实施例1制得的晶型III固体加入1mL正庚烷和甲苯体积比为1:1的混合溶液，室温搅拌过夜，离心得到固体产物。
经检测，本实施例得到固体产物为晶型IV，其X射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图9。
表2
theta d间隔 强度％
5.75 15.38 87.56
9.60 9.21 92.32
11.60 7.63 87.80
14.49 6.11 40.80
15.11 5.86 39.24
17.36 5.11 59.16
17.81 4.98 96.99
18.31 4.85 67.58
20.03 4.43 96.99
21.21 4.19 100.00
23.23 3.83 83.08
24.96 3.57 41.91
27.77 3.21 20.06
29.09 3.07 10.55
实施例3：AHU377晶型Ⅳ的制备
称取3.39kg合成AHU377的产物溶液(该产物溶液溶液中含有AHU377约726g，溶剂为二氯甲烷)。加入7.5L甲苯，升至50℃减压蒸馏至剩余5L体积，降至室温，补加2.5L甲苯。加入1.2L正庚烷，待析出固体后，将4.8L正庚烷滴加到釜中。搅拌熟化过夜，过滤并用1L正庚烷淋洗并于40℃真空干燥。将干燥得到的固体加入20L夹套反应釜中，加入8.5L甲苯，升至50℃溶清后降温至20℃。加入1.36L正庚烷出现浑浊，补加200mL甲苯并重新回升到50℃溶清，降温至20℃自发析晶。将5L正庚烷以8mL/min的速度滴加到釜中，搅拌熟化过夜。过滤并用1.5L正庚烷淋洗，得湿品固体产物。经检测，本实施例得到湿品固体产物与实施例2所得晶型为同一晶型，即晶型Ⅳ。
实施例4：AHU377晶型IV的制备
称取255.0gAHU377甲醇溶液(浓度为31.9％，由某批次制备的AHU377晶型III溶解于甲醇中得到)放置在50℃下减压蒸馏，浓缩至干。加入1L甲苯，搅拌溶清，减压浓缩至体积约为800mL，降温至室温，搅拌过夜。加入AHU377晶型IV晶种(可按照实施例3的方法获得)，快速浑浊析出固体。用计量泵加入500mL正庚烷，滴加速度为3mL/min。滴加完毕，继续熟化，离心得到固体产物，HPLC纯度99.13％，与原料相比纯度有显著提高。
核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.22(m,5H),7.16(dd,J＝15.2,7.2Hz,4H),4.07–3.82(m,3H),2.77–2.60(m,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),2.32–2.24(m,6H),1.76(ddd,J＝13.8,9.8,4.1Hz,1H),1.43–1.34(m,1H),1.25(s,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,0H).
经检测，本实施例得到固体产物为晶型IV，其X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图5，其TGA图如图6，其DSC图如图7，核磁如图8。
表3
实施例5以AHU377晶型III为原料制备LCZ696的实施例
将24.3mg的AHU377晶型III与23.2mg的缬沙坦放置于玻璃小瓶中，再加入6.3mgNaOH，然后加2.0mL的丙酮，放置于室温下搅拌过夜，分离固体得到LCZ696。
实施例6以AHU377晶型IV为原料制备LCZ696的实施例
将26.2mg的AHU377晶型IV与23.0mg的缬沙坦放置于玻璃小瓶中，再加入6.2mgNaOH，然后加2.0mL的丙酮，放置于室温下搅拌过夜，分离固体得到LCZ696。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (28)

1.AHU377晶型III，AHU377结构式如式(I)所示：
其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为6.1°±0.2°,13.2°±0.2°,19.1°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°处均具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处均具有特征峰。
6.根据权利要求1所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为12.4°±0.2°,21.1°±0.2°,9.6°±0.2°，15.9°±0.2°,18.7°±0.2°,23.6°±0.2°处具有特征峰。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的AHU377晶型III，其特征在于：所述的晶型Ⅲ为半甲苯溶剂合物。
8.一种如权利要求1至7中任一项所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述方法以合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377和合成AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：
(a)向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，再加入反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，最后降至室温以下，加入所述反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；
(b)将固体湿品置于温度40℃以下进行干燥以得到所述AHU377晶型III。
9.根据权利要求8所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述的反溶剂为选自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求8所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为沸点低于甲苯的沸点的溶剂。
11.根据权利要求8或9或10所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，加入反溶剂后，搅拌熟化8小时以上，过滤，用反溶剂淋洗，得到固体湿品，所述方法还包括在实施一次步骤(a)和(b)之后，再重复进行一次或多次结晶，所述结晶是将前一步获得的干燥产物加热溶解于甲苯中，然后冷却至室温以下，加入反溶剂进行析晶，最后将析出晶体过滤后用反溶剂淋洗，干燥。
12.AHU377晶型IV，AHU377的结构式如式(I)所示：
其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°,5.7°±0.2°,17.8°±0.2°处具有特征峰。
13.根据权利要求12所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
14.根据权利要求13所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°处均具有特征峰。
15.根据权利要求12所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
16.根据权利要求15所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2theta值为19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。
17.根据权利要求1所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图还在2theta值为23.1°±0.2°,24.9°±0.2°,21.2°±0.2°，19.9°±0.2°,9.6°±0.2°,14.5°±0.2°处均具有特征峰。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的AHU377晶型IV，其特征在于：所述的晶型Ⅳ为单甲苯溶剂合物。
19.一种如权利要求12至18中任一项所述的AHU377晶型IV的制备方法，其特征在于：所述的晶型Ⅳ的制备方法包括方法(1)或方法(2)或方法(3)：
方法(1)、将权利要求1至7中任一项所述的晶型Ⅲ在正庚烷和甲苯的混合溶液中搅拌以得到所述的晶型Ⅳ；
方法(2)、所述方法以合成AHU377的产物溶液为起始物，所述合成AHU377产物溶液包含AHU377和合成AHU377时使用的反应溶剂，所述方法包括以下步骤：
向所述产物溶液中加入甲苯，然后进行减压蒸馏以尽可能除去体系中的所述反应溶剂，然后选择性地向体系中加入甲苯，降至室温以下，加入反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品；或者，直接对所述AHU377的产物溶液进行减压蒸馏除去反应溶剂得到油状物，再向油状物中加入甲苯并加热使油状物溶解，然后降至室温以下，最后加入所述反溶剂，进行析晶并分离得到固体湿品，所述固体湿品不经干燥直接作为终产物，或者再重复进行一次或多次结晶，得到终产物，所述结晶是将固体湿品干燥后加热溶解于甲苯中，然后降至室温以下，加入反溶剂进行析晶；
方法(3)、配制AHU377的甲苯溶液，并于室温以下搅拌，加入晶型Ⅳ的晶种，有固体析出，再选择性地滴加反溶剂，得到所述晶型IV。
20.根据权利要求19所述的AHU377晶型IV的制备方法，其特征在于：所述的晶型Ⅳ的制备方法包括方法(1)且还包括采用要求8至11中任一项所述的晶型III的制备方法来制备晶型III。
21.根据权利要求19所述的AHU377晶型IV的制备方法，其特征在于：方法(2)中，所述的反溶剂为选自正庚烷、混合庚烷、环己烷中的一种或多种的组合。
22.根据权利要求19所述的AHU377晶型IV的制备方法，其特征在于：方法(2)中，所述的反应溶剂的沸点低于甲苯的沸点。
23.根据权利要求19、21或22所述的AHU377晶型IV的制备方法，其特征在于：在加入晶型Ⅳ的晶种后，以滴加方式加入反溶剂，滴加完毕后，进行熟化，最后离心，离心产物作为终产物。
24.一种如权利要求1至7中任一项所述的AHU377晶型III的制备方法，其特征在于：其包括将如权利要求12至17中任一项所述的AHU377晶型IV置于40℃以下进行干燥的步骤。
25.如权利要求1至7中任一项权利要求所述的AHU377晶型III与如权利要求12至17中任一项所述的AHU377晶型IV组成的混合物。
26.一种如权利要求1至7中任一项所述的晶型Ⅲ或如权利要求12至18中任一项所述的晶型Ⅳ或如权利要求25所述的混合物在制备AHU377与缬沙坦复合物中的用途。
27.一种AHU377与缬沙坦复合物的制备方法，其特征在于：其通过将如权利要求1至7中任一项所述的晶型Ⅲ或如权利要求12至18中任一项所述的晶型Ⅳ或如权利要求25所述的混合物与缬沙坦复合形成抗心衰药物。
28.一种如权利要求27所述的制备方法制备所得AHU377与缬沙坦的复合物。
CN201610236118.3A 2016-04-15 2016-04-15 Ahu377的晶型及其制备方法与用途 Active CN105753733B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610236118.3A CN105753733B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 Ahu377的晶型及其制备方法与用途
PCT/CN2017/076451 WO2017177781A1 (zh) 2016-04-15 2017-03-13 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610236118.3A CN105753733B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105753733A true CN105753733A (zh) 2016-07-13
CN105753733B CN105753733B (zh) 2019-06-18

Family

ID=56335085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610236118.3A Active CN105753733B (zh) 2016-04-15 2016-04-15 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105753733B (zh)
WO (1) WO2017177781A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017177781A1 (zh) * 2016-04-15 2017-10-19 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110563607B (zh) * 2019-10-25 2022-07-08 许昌远志生物科技有限公司 一种mk-2866的精制方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
CN104557600A (zh) * 2015-01-26 2015-04-29 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
CN105367438A (zh) * 2014-08-27 2016-03-02 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377α-苯乙胺盐多晶型及其制备方法和应用
WO2016029828A1 (zh) * 2014-08-27 2016-03-03 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN105753732A (zh) * 2015-03-20 2016-07-13 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
CN110938042B (zh) * 2014-12-08 2022-12-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种包含缬沙坦和ahu377的三钠盐超分子复合物的新晶型及其制备方法
CN105753733B (zh) * 2016-04-15 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230865A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
CN105367438A (zh) * 2014-08-27 2016-03-02 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377α-苯乙胺盐多晶型及其制备方法和应用
WO2016029828A1 (zh) * 2014-08-27 2016-03-03 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU-377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN104557600A (zh) * 2015-01-26 2015-04-29 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
CN105753732A (zh) * 2015-03-20 2016-07-13 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017177781A1 (zh) * 2016-04-15 2017-10-19 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017177781A1 (zh) 2017-10-19
CN105753733B (zh) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101538228B (zh) 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
CN108794351B (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN104926790A (zh) 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
JP2022545581A (ja) ロサルタンの製造方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN107056720A (zh) 一种缬沙坦的制备和纯化方法
CN106397358A (zh) 一种微通道反应器合成3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺的方法
CN106810534A (zh) 艾氟康唑晶型及其制备方法
CN111574444A (zh) 一种贝达喹啉的制备方法
WO2017205622A1 (en) Method of making benznidazole
CN105884644A (zh) 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
CN111943899B (zh) 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法
CN103172530A (zh) 一种托芬那酸的制备方法
CN102838586A (zh) 一种制备来那度胺的方法
CN108033902A (zh) 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
CN109970703A (zh) 1,3-杂环取代芳香酮的制备方法及应用
CN113004202B (zh) 一种高纯度托伐普坦的制备方法
CN110483360B (zh) 一种阿法前列醇的合成方法
CN110041285B (zh) 一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法
CN112321599B (zh) 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法
CN109535074A (zh) 2-氰基-5-溴吡啶的制备方法
CN108358851B (zh) 2,4-二氯-6-苯乙烯基嘧啶类化合物的纯化方法
CN107286111A (zh) 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107652269A (zh) 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 215123 B4-101, biological park, No. 218, Xing Hu Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu

Applicant after: Suzhou crystal cloud medicine Polytron Technologies Inc

Address before: 215123 B4-101, biological park, No. 218, Xing Hu Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Jiangsu

Applicant before: Crystal Pharmatech Co., Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant