CN110041285B - 一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机物合成方法领域，提供一种2，4，5‑三取代噁唑类化合物的制备方法。本发明以酰胺氮取代α‑氨基酰胺为起始原料，经过2步反应，合成得到了全新的2，4，5‑三取代噁唑化合物，结构经1H NMR、13C NMR、HRMS对所得产品进行确认。与传统常用的噁唑环合成方法相比，本发明不需要使用昂贵且高毒性过渡金属做催化剂，操作简单，反应时间短，为2，4，5‑三取代噁唑的合成提供了一个全新的方法。

Description

一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机物合成领域，涉及一种2，4，5-三取代噁唑的合成方法，特别涉及到N- 单取代烷基脲的脱水环化，是一种新型简捷的2，4，5-三取代噁唑的合成方法。
背景技术
含有噁唑环类的化合物广泛存在于天然产物当中，在生物学、化学、材料科学以及医药工业方面有广泛的应用。比如在材料领域，噁唑类化合物由于具有荧光特性可以作为染料激光剂、示踪剂和探针。同时在生物医药方面可以作为治疗白血病、糖尿病、丙型肝炎等疾病的药物组分。
通常，噁唑及其衍生物通过三种典型的合成方法合成，包括无环前体的环化，噁唑啉的氧化，以及预官能化的噁唑与其它有机金属试剂的偶联。其中噁唑环的构成是这些研究的基础。但是无环前体的环化大多涉及高毒性重金属作为氧化剂，有的还需要高温或微波等苛刻的反应条件。因此，开发一种高效率、反应条件相对温和、经济环保的合成噁唑的方法显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种工艺简单、反应时间短、条件温和的2，4，5-三取代噁唑类化合物的合成方法。
本发明的技术方案：
一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，合成2，4，5-三取代噁唑的反应式为：
Figure BDA0002044654040000011
2，4，5-三取代噁唑合成方法包括如下步骤：
(1)合成N-单取代脲类化合物2
将取代氨基酰胺类化合物1、甲醇、氰酸钾和水依次加入反应器中得到混合液，混合液升温至50℃后加乙酸，恒温条件下发生反应，反应3～6小时后得到包含产物N，2-二芳基-2- 脲基乙酰胺的混合溶液；反应结束后，将反应溶液冷却至室温，然后加水使固体析出，在2℃下冷却过夜。过滤收集析出的晶体，在50-70℃下干燥1-3小时即可得到产品N-单取代脲类化合物2。
所述的取代氨基酰胺类化合物1和氰酸钾的摩尔比为1:2-1:4；氰酸钾和乙酸的摩尔比为 8:1-12:1。
所述的取代氨基酰胺类化合物1是含有酯基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氯、萘基等取代基的酰胺，得到的产品N-单取代脲类化合物2是含有酯基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氯、萘基等取代基的脲。
所述的每1mmol取代氨基酰胺对应的水和甲醇的体积均为6mL。
(2)合成2，4，5-三取代噁唑3
在0℃下，向无水二氯甲烷溶液中先加入三苯基氧膦，然后缓慢加入三氟甲基磺酸酐，三苯基氧膦和三氟甲基磺酸酐原位生成的Hendrickson试剂，将反应混合物在0℃下搅拌10 分钟，然后调节至室温。之后加入步骤(1)制备得到的N-单取代脲类化合物2，室温(25℃) 下反应1-3h，反应结束后，将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭。采用萃取剂萃取3次，合并有机相，用洗涤剂洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离提纯后得到固体产品3。
所述的化合物2和三苯基氧膦的摩尔比为1:2-1:4；三苯基氧膦和三氟甲基磺酸酐的摩尔比为2:1；
所述的每1mmol N-单取代脲类化合物2对应二氯甲烷的体积为4mL；
所述的萃取剂为二氯甲烷；
所述的洗涤剂为饱和食盐水。
本发明的合成产物可由液相色谱/飞行时间质谱联用仪和NMR进行定性分析，产率为分离产率。目标产物2，4，5-三取代噁唑收率最高可以达到78％。
与传统的合成方法相比，本发明的有益效果为：
1)以三苯基氧膦和三氟甲基磺酸酐原位生成的Hendrickson试剂为脱水剂，可代替高毒性且昂贵的过渡金属催化反应，经济环保。
2)操作非常简单，整个反应在室温下就能进行，无需高温高压等苛刻的反应条件。
3)反应十分迅速，一小时内即可完成，高效且后处理简单。
4)反应用到的原料单取代烷基脲简单易得，制备过程只需要氰酸钾和乙酸就可以完成，并且产率很高。
5)底物的适用性好，对于吸电子基以及给电子基取代的脲，都能发生此类反应，高效简捷的得到2，4，5-三取代噁唑。
附图说明
图1是实施例1中“N，2-二苯基-2-脲基乙酰胺”的1H核磁谱图。
图2是实施例1中“N，2-二苯基-2-脲基乙酰胺”的13C核磁谱图。
图3是实施例1中“N5,4二苯基噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图4是实施例1中“N5,4二苯基噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
图5是实施例2中“2-(2-苯基-2-脲基乙酰氨基)苯甲酸甲酯”的1H核磁谱图。
图6是实施例2中“2-(2-苯基-2-脲基乙酰氨基)苯甲酸甲酯”的13C核磁谱图。
图7是实施例2中“2-((2-氨基-4-苯基噁唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯”的1H核磁谱图。
图8是实施例2中“2-((2-氨基-4-苯基噁唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯”的13C核磁谱图。
图9是实施例3中“2-苯基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-2-脲基乙酰胺”的1H核磁谱图。
图10是实施例3中“2-苯基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-2-脲基乙酰胺”的13C核磁谱图。
图11是实施例3中“4-苯基N5-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图12是实施例3中“4-苯基N5-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
图13是实施例4中“2-苯基-N-(邻甲苯基)-2-脲基乙酰胺”的1H核磁谱图。
图14是实施例4中“2-苯基-N-(邻甲苯基)-2-脲基乙酰胺”的13C核磁谱图。
图15是实施例4中“4-苯基N5-(邻甲苯基)噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图16是实施例4中“4-苯基N5-(邻甲苯基)噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
图17是实施例5中“N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-2-脲基甲酰胺”的1H核磁谱图。
图18是实施例5中“N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-2-脲基甲酰胺”的13C核磁谱图。
图19是实施例5中“N5-(2-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图20是实施例5中“N5-(2-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
图21是实施例6中“N-(3-氯苯基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺”的1H核磁谱图。
图22是实施例6中“N-(3-氯苯基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺”的13C核磁谱图。
图23是实施例6中“N5-(3-氯苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图24是实施例6中“N5-(3-氯苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
图25是实施例7中“N-(萘-1-基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺”的1H核磁谱图。
图26是实施例7中“N-(萘-1-基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺”的13C核磁谱图。
图27是实施例7中“N5-(萘-1-基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的1H核磁谱图。
图28是实施例7中“N5-(萘-1-基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺”的13C核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
以酰胺氮取代α-氨基酰胺为起始原料，经过2步合成了7种全新的2，4，5-三取代噁唑化合物，结构经1H NMR、13C NMR、HRMS得到确认。具体实施例如下：
实施例1：N5,4二苯基噁唑-2,5-二胺(3a)的合成
25mL反应容器中加入(S)-2-氨基-N，2-二苯基乙酰胺(226mg，1mmol)、氰酸钾(162mg，2mmol)，6mL水和6mL甲醇，搅拌并且升温到50℃，加入0.25mmol乙酸，恒温搅拌反应3h。反应液冷却到室温，加入15mL水，在2℃下冷却过夜。结晶过滤，50℃下干燥得到产品N，2-二苯基-2-脲基乙酰胺。在0℃下，向无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入三苯基氧膦(835mg，3mmol)，随后缓慢加入三氟甲基磺酸酐(250μl，1.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后调节至室温。之后加入N，2-二苯基-2-脲基乙酰胺(292mg， 1mmol)。反应1h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×20mL) 萃取，二氯甲烷相合并，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：1.2)得到N5,4二苯基噁唑-2,5- 二胺197mg，产率78％。
N，2-二苯基-2-脲基乙酰胺(2a)，白色粉末，熔点:245-246℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.34(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J ＝7.7Hz,3H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(s,2H),5.48(d,J＝8.4Hz, 1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.19,158.26,140.13,139.24,129.24,128.89,127.97, 127.22,123.96,119.63,57.68；HRMS(ESI)m/z:Calcdfor C15H15N3O2([M+Na]+)292.1062, found 292.1058.
N5,4二苯基噁唑-2,5-二胺(3a),黄色粉末，熔点:134-135℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.04(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(t,J＝ 7.9Hz,2H),6.73(t,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),6.61(s,2H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ158.22,146.18,135.38,132.56,129.70,129.27,128.73,127.13,125.73,119.23, 113.94；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C15H13N3O([M+H]+)252.1137,found 252.1136.
实施例2：2-((2-氨基-4-苯基噁唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯(3b)的合成 25mL反应容器中加入(S)-2-氨基-N-(2-甲氧基羰基苯基)-2-苯基乙酰胺(284mg，1mmol)、氰酸钾(243mg，3mmol)，6mL水和6mL甲醇，搅拌并且升温到50℃，加入0.25mmol 乙酸，恒温搅拌反应4.5h。反应液冷却到室温，加入15mL水，在2℃下冷却过夜。结晶过滤，60℃下干燥得到产品(S)-2-氨基-N-(2-甲氧基羰基苯基)-2-苯基乙酰胺。在0℃下，向无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入三苯基氧膦(557mg，2mmol)，随后缓慢加入三氟甲基磺酸酐(167μl，1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后调节至室温。之后加入(S)-2-氨基-N-(2-甲氧基羰基苯基)-2-苯基乙酰胺(350mg，1mmol)。反应2h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取，二氯甲烷相合并，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷回收利用。柱层析(硅胶，200-300 目；展开剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：1.2)得到2-((2-氨基-4-苯基噁唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯217mg，产率70％。
2-(2-苯基-2-脲基乙酰氨基)苯甲酸甲酯(2b),白色粉末，熔点:214-215℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5 Hz,1H),7.47–7.37(m,4H),7.34(t,J＝7.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝6.2Hz, 1H),5.83(s,2H),5.25(d,J＝6.2Hz,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.20, 168.32,158.97,140.21,139.27,134.96,131.62,129.59,128.87,128.28,124.25,121.47,118.37, 60.34,53.32；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C17H17N3O4([M+Na]+)350.1117,found 350.1114.
2-((2-氨基-4-苯基噁唑-5-基)氨基)苯甲酸甲酯(3b),黄色粉末，熔点:199-200℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H), 6.96(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.33,158.61,148.25,135.35,133.03,132.13,131.63,130.26,128.87,127.49,125.68,118.97,114.66,112.35,52.61；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C17H15N3O3([M+H]+)310.1192,found310.1194.
实施例3：4-苯基N5-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-2,5-二胺(3c)的合成
25mL反应容器中加入(S)-2-氨基-N-(2-三氟甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(293mg，1mmol)、氰酸钾(324mg，4mmol)，6mL水和6mL甲醇，搅拌并且升温到50℃，加入0.25 mmol乙酸，恒温搅拌反应6h。反应液冷却到室温，加入15mL水，在2℃下冷却过夜。结晶过滤，70℃下干燥得到产品2-苯基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-2-脲基乙酰胺。在0℃下，向无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入三苯基氧膦(1113mg，4mmol)，随后缓慢加入三氟甲基磺酸酐(333μl，2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后调节至室温。之后加入2-苯基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-2-脲基乙酰胺(360mg，1mmol)。反应3h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取，二氯甲烷相合并，用40 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：1.5)得到4-苯基N5-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-2,5-二胺 205mg，产率64％。
2-苯基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-2-脲基乙酰胺(2c)，白色粉末，熔点：303-307℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.45 (dd,J＝7.4,3.6Hz,4H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H), 5.76(s,2H),5.56(d,J＝8.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.19,158.32,139.87, 135.49,133.50,129.73,128.91,128.72,127.92,127.40,127.15,126.79(q,J＝5.63Hz),123.86(d, J＝340Hz),57.45.HRMS(ESI)m/z:Calcd for C16H14N3O2([M+Na]+)360.0936,found 360.0937.
4-苯基N5-(2-(三氟甲基)苯基)噁唑-2,5-二胺(3c),黄色粉末，熔点:165-166℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(t,J＝7.6Hz,1H), 6.72(s,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.72,143.77,134.19, 133.83,132.23,130.71,128.76,127.49,126.88(q,J＝7.5Hz),125.79,125.04(d,J＝338.75Hz), 119.17,115.42,113.86(d,J＝37.5Hz)；HRMS(ESI)m/z:Calcd forC16H12F3N3O([M+H]+) 320.1011,found 320.1014.
实施例4：2-苯基-N-(邻甲苯基)-2-脲基乙酰胺(3d)的合成
操作同实施例3，由(S)-2-氨基-N-(2-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(240mg,1mmol),反应得到4-苯基N5-(邻甲苯基)噁唑-2,5-二胺205mg，产率71％。
2-苯基-N-(邻甲苯基)-2-脲基乙酰胺(2d),白色粉末，熔点:234-235℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.6 Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,6.0Hz,3H),5.72(s,2H),5.45(d,J＝8.5Hz, 1H),3.70(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.18,158.29,140.64,136.20,132.50, 130.79,128.78,127.87,127.22,126.44,125.96,125.54,57.36,17.99；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C16H17N3O2([M+Na]+)306.1218,found 306.1214.
4-苯基N5-(邻甲苯基)噁唑-2,5-二胺(3d),黄色粉末，熔点:171-172℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(t,J＝7.3 Hz,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(t,J＝7.3Hz,1H),6.62(s,2H), 6.42(d,J＝8.0Hz,1H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.80,143.60,135.22, 132.17,130.53,129.15,128.19,126.67,126.61,125.26,122.74,118.83,112.51,17.67；HRMS(ESI) m/z:Calcd for C16H15N3O([M+Na]+)288.1113,found 288.1116.
实施例5：N5-(2-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3e)的合成
操作同实施例3，由(S)-2-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺(255mg,1mmol), 反应得到N5-(2-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺213mg，产率76％。
N-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-2-脲基甲酰胺(2e)，白色粉末，熔点:257-258℃.1HNMR(500 MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.6 Hz,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,6.0Hz,3H),5.72(s,2H),5.45(d,J＝8.5Hz, 1H),3.70(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.63,158.27,155.84,140.39,132.38, 129.13,128.87,127.91,127.18,121.24,121.16,114.38,57.54,55.63；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C16H17N3O3([M+Na]+)322.1270,found 322.1268.
N5-(2-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3e),黄色粉末，熔点:151-152℃.1HNMR(500 MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(t,J＝7.3 Hz,1H),6.98–6.94(m,1H),6.72(dd,J＝5.7,3.5Hz,2H),6.60(s,2H),6.41–6.36(m,1H),3.86 (s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ157.79,146.92,134.75,134.73,132.17,129.37,128.15, 126.59,125.28,120.92,118.86,112.21,111.16,55.65；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C16H15N3O2 ([M+H]+)282.1164,found 282.1240.
实施例6：N5-(3-氯苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3f)的合成
25mL反应容器中加入(S)-2-氨基-N-(3-氯苯基)-2-苯基乙酰胺(260mg，1mmol)、氰酸钾(162mg，2mmol)，6mL水和6mL甲醇，搅拌并且升温到50℃，加入0.25mmol 乙酸，恒温搅拌反应3h。反应液冷却到室温，加入15mL水，在2℃下冷却过夜。结晶过滤， 50℃下干燥得到产品N-(3-氯苯基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺。在0℃下，向无水二氯甲烷(4mL) 溶液中加入三苯基氧膦(835mg，3mmol)，随后缓慢加入三氟甲基磺酸酐(250μl，1.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后调节至室温。之后加入N-(3-氯苯基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺(326mg，1mmol)。反应2h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取，二氯甲烷相合并，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：1.5)得到 N5-(3-氯苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺206mg，产率72％。
N-(3-氯苯基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺(2f),白色粉末，熔点:236-237℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.85(t,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝6.9Hz,3H),7.43(t,J＝7.6Hz, 2H),7.39–7.35(m,2H),7.17(ddd,J＝8.0,2.0,0.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),5.79(s,2H), 5.51(d,J＝8.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.06,157.69,140.05,138.98,132.96, 130.36,128.37,127.52,126.70,123.08,118.47,117.43,57.27；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C15H14ClN3O2([M+Na]+)326.0672,found 326.0672.
N5-(3-氯苯基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3f),黄色粉末，熔点:149-150℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.16(m,2H), 6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.70(s,2H),6.64(d,J＝9.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 157.91,147.36,133.80,133.78,131.79,130.93,129.15,128.33,126.87,125.26,118.46,112.87, 112.18；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C15H12ClN3O([M+H]+)286.0747,found 286.0743.
实施例7：N5-(萘-1-基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3g)的合成
25mL反应容器中加入(S)-2-氨基-N-(萘-1-基)-2-苯基乙酰胺(276mg，1mmol)、162mg氰酸钾(162mg，2mmol)，6mL水和6mL甲醇，搅拌并且升温到50℃，加入0.25 mmol乙酸，恒温搅拌反应3h。反应液冷却到室温，加入15mL水，在2℃下冷却过夜。结晶过滤，50℃下干燥得到产品N-(萘-1-基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺。在0℃下，向无水二氯甲烷(4mL)溶液中加入三苯基氧膦(835mg，3mmol)，随后缓慢加入三氟甲基磺酸酐(250 μl，1.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后调节至室温。之后加入N-(萘-1- 基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺(342mg，1mmol)。反应1h后，将反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取，二氯甲烷相合并，用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷回收利用。柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，乙酸乙酯：石油醚＝1：1.5)得到N5-(萘-1-基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺185mg，产率61％。
N-(萘-1-基)-2-苯基-2-脲基乙酰胺(2g)，白色粉末，熔点:247-248℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz, 1H),7.58(dd,J＝11.6,7.6Hz,3H),7.53–7.45(m,3H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.3 Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),5.78(s,2H),5.72(d,J＝8.3Hz,1H).13CNMR(101MHz, DMSO-d6)δ170.54,157.87,139.99,133.66,133.00,128.41,128.09,127.93,127.50,126.86, 126.02,125.84,125.64,125.49,122.47,121.90,57.06；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C19H17N3O2 ([M+Na]+)342.1218,found 342.1214.
N5-(萘-1-基)-4-苯基噁唑-2,5-二胺(3g),黄色粉末，熔点:143-144℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.37(dd,J＝6.3,3.4Hz,1H),7.87(dd,J＝6.2,3.3Hz,1H),7.76–7.72 (m,2H),7.52(dq,J＝6.7,3.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,3H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),6.69(s,2H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.06, 141.25,134.73,134.15,132.08,129.44,128.24,128.19,126.73,126.37,125.98,125.27,124.95, 123.06,121.57,118.84,107.09；HRMS(ESI)m/z:Calcdfor C19H15N3O([M+H]+)302.1293, found 302.1293。

Claims (7)

1.一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，合成2，4，5-三取代噁唑的反应式为：
Figure FDA0002044654030000011
2，4，5-三取代噁唑合成方法包括如下步骤：
(1)合成N-单取代脲类化合物2
将取代氨基酰胺类化合物1、甲醇、氰酸钾和水依次加入反应器中得到混合液，混合液升温至50℃后加乙酸，恒温条件下发生反应，反应3～6小时后得到包含产物N，2-二芳基-2-脲基乙酰胺的混合溶液；反应结束后，将反应溶液冷却至室温，然后加水使固体析出，在2℃下冷却过夜；过滤收集析出的晶体，干燥后得到产品N-单取代脲类化合物2，所得产品为含有酯基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氯、萘基取代基的脲；
所述的取代氨基酰胺类化合物1和氰酸钾的摩尔比为1:2-1:4；氰酸钾和乙酸的摩尔比为8:1-12:1；所述的取代氨基酰胺类化合物1是含有酯基、三氟甲基、甲基、甲氧基、氯、萘基取代基的酰胺；
(2)合成2，4，5-三取代噁唑3
在0℃下，向无水二氯甲烷溶液中先加入三苯基氧膦，然后缓慢加入三氟甲基磺酸酐，三苯基氧膦和三氟甲基磺酸酐原位生成的脱水剂，将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后调节至室温；之后加入步骤(1)制备得到的N-单取代脲类化合物2，室温下反应1-3h，反应结束后，后处理得到固体产品3；
所述的化合物2和三苯基氧膦的摩尔比为1:2-1:4；三苯基氧膦和三氟甲基磺酸酐的摩尔比为2:1。
2.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的干燥温度为50-70℃，干燥时间为1-3小时。
3.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的每1mmol取代氨基酰胺对应的水和甲醇的体积均为6mL。
4.根据权利要求1所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的每1mmol N-单取代脲类化合物2对应二氯甲烷的体积为4mL。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的后处理为：反应结束后，首先将反应混合物用10％NaHCO3水溶液淬灭；然后用萃取剂萃取并合并有机相；其次，洗涤剂洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，得到粗产品；最后，柱层析分离提纯后得到固体产品3。
6.根据权利要求5所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的萃取剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的一种2，4，5-三取代噁唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的洗涤剂为饱和食盐水。
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