CN113173852B - 二氟丙二酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

二氟丙二酸酯类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

二氟丙二酸酯类化合物的制备方法，本发明属于有机化学合成领域，为解决物料价格较贵、成本较高、使用有毒反应试剂等缺陷，本发明提供的制备方法为：1)、向反应容器中加入分散均匀的还原剂和铜试剂，氮气置换后，搅拌同时滴加三甲基氯硅烷，得到混合溶液；2)、于室温条件下，向混合溶液中滴加溴代二氟乙酸乙酯溶液，同时搅拌；3)、于室温条件下，向步骤2中滴加氯甲酸酯类化合物和碱，滴加完毕后，室温反应；4)、步骤3中反应完全后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取，有机相干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物。本发明的有益效果在于：采用本发明可实现多种取代基的二氟丙二酸酯类化合物合成、方便快捷、成本低效果。

Description

二氟丙二酸酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及二氟丙二酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
如下式所示，二氟丙二酸酯类化合物是一类重要的含氟有机中间体，可以进行乙烯类的烷基化、烷氧基化、羟烷基化等反应，广泛应用于有机合成、医药、农药、香料、燃料等生产，也可用于制备氨基酸，广泛应用与生化研究。由此可见，二氟丙二酸酯类化合物具有极其广阔的应用领域和非常广阔的开发前景，故开发一种简便、新颖的二氟丙二酸酯类化合物的制备方法具有重要意义。
Figure BDA0003039784780000011
目前，制备二氟丙二酸酯类化合物的方法主要有以下几种：其中合成路线 1如下式所示，使用价格昂贵Selectfluor选择性氟试剂，再经过微波辐射得到目标产物，方法简便新颖，但Selectfluor的价格昂贵以及试剂具有毒性，导致此路线的成本和安全控制较难。此外，在放大生产的过程中使用微波辐射有些难以实现。
Figure BDA0003039784780000012
合成路线2采用的氢氟酸具有强刺激性和剧毒性；四氟化硫为选择性有机氟化剂，在常温常压下为无色带有类似二氧化硫气体的强烈刺激臭气味的气体，有毒。因此放大生产中会存在较大安全隐患。
Figure BDA0003039784780000013
Figure BDA0003039784780000021
合成路线3报导了使用2-叠氮丙二酸二乙酯的方案，但该原料价格非常昂贵，所用的氟单质具有剧毒性和强腐蚀性且性质异常活泼，难以实现放大生产。
Figure BDA0003039784780000022
综上所述，无论是哪种合成工艺，都无法避免制备物料价格较贵、成本较高、使用有毒反应试剂等缺陷，这就必须从反应工艺上入手，来降低反应本身的风险，提高产业化工艺的可操作性。
发明内容
为改善二氟丙二酸酯类制备物料价格较贵、成本较高、使用有毒反应试剂等缺点，本发明开发了新的工艺路线，该反应为Negishi交叉偶联反应：
1)、向反应容器中加还原剂(2.0～3.0eq.)和铜试剂(1.1～1.5eq.)，氮气置换，缓慢滴加三甲基氯硅烷溶液(TMSCl)(0.075～0.1eq.)，保持室温的条件下搅拌至分散均匀。
进一步的，所述的铜试剂为氯化亚铜、溴化亚铜和/或碘化亚铜，优选碘化亚铜。
进一步的，所需还原剂为铁粉、锌粉、镁粉和/或锰粉，优选锌粉。
2)、于室温条件下，滴加溴代二氟乙酸乙酯溶液(2.0eq.)，同时搅拌。
3)、于室温条件下，滴加氯甲酸酯类化合物溶液(1.0eq.)和碱溶液(1.2 eq.)，滴加完毕后，室温反应直到氯甲酸酯类化合物反应完全。
进一步的，所需碱为吡啶、1-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶，优选吡啶。
4)、缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取，有机相干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物，萃取可以采用乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二氯甲烷等，从经济角度考虑，优选乙酸乙酯；
上述三甲基氯硅烷、溴代二氟乙酸乙酯、氯甲酸酯类化合物、碱经溶剂稀释后或直接使用，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃。
其中，铜试剂为碘化亚铜，还原剂为锌粉，溶剂A为THF，碱为吡啶 (Pyridine)，其合成线路如下：
Figure BDA0003039784780000031
本发明的有益效果在于：采用本发明制备二氟丙二酸酯类化合物的方法，可实现多种取代基的二氟丙二酸酯类化合物合成、方便快捷、成本低等效果。
具体实施方案
实施例1
Figure BDA0003039784780000032
(1)合成1-苄基3-乙基-2,2-二氟丙二酸
于500mL的反应瓶中，加锌粉(13g，200mmol，2.0eq.)加入碘化亚铜(20g,,110mmol，1.1eq.)，氮气置换三次之后，滴加三甲基氯硅烷(TMSCl) (0.8g,7.5mmol,0.075eq.,)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌 15分钟。
之后，于室温条件下，滴加溴代二氟乙酸乙酯(40g,200mmol，2.0eq.) 的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌15分钟。
之后，再于室温条件下，滴加氯甲酸苄酯(17g,100mmol，1.0eq.)的无水四氢呋喃溶液(50mL)和吡啶(9.4g,120mmol，1.2eq.)的无水四氢呋喃溶液(50mL)，滴加完毕后，室温反应直到氯甲酸苄酯全部反应完全。
缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL) 萃取水相三次，合并有机相，之后干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物，收率：73％。1H NMR(61MHz,CDCl3)δ7.83–7.36(m,5H),5.39(s,2H), 4.44(dd,J＝7.6,5.9Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)；19F NMR(58MHz, CDCl3)δ-109.67(d,J＝12.3Hz)。
实施例2
Figure BDA0003039784780000041
(2)合成1-乙基3-苯基-2,2-二氟丙二酸
于500mL的反应瓶中，加锌粉(13g，200mmol，2.0eq.)加入碘化亚铜(20g,110mmol，1.1eq.)，氮气置换三次之后，滴加三甲基氯硅烷(TMSCL) (0.8g,7.5mmol,0.075eq.,)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌 15分钟。
之后，于室温条件下，滴加溴代二氟乙酸乙酯(40g,200mmol，2.0eq.) 的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌15分钟。
之后，再于室温条件下，滴加氯甲酸苯酯(15.6g,100mmol，1.0eq.) 的无水四氢呋喃(50mL)溶液和吡啶(9.4g,120mmol，1.2eq.)的无水四氢呋(50mL)喃溶液。滴加完毕后，室温反应直到氯甲酸苄酯全部反应完全。
缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL) 萃取水相三次，合并有机相，之后干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物，收率：78％。
实施例3
Figure BDA0003039784780000042
(3)合成1-丁基3-乙基-2,2-二氟丙二酸
于500mL的反应瓶中，加锌粉(19.5g，300mmol，3.0eq.)加入碘化亚铜(20g,110mmol，1.1eq.)，氮气置换三次之后，滴加三甲基氯硅烷(TMSCL) (0.8g,7.5mmol,0.075eq.,)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌 15分钟。
之后，于室温条件下，滴加溴代二氟乙酸乙酯(40g,200mmol，2.0eq.) 的无水四氢呋喃(50mL)溶液，室温搅拌15分钟。
之后，再于室温条件下，滴加氯甲酸正丁酯(13.6g,100mmol，1.0eq.) 的无水四氢呋喃(50mL)溶液和吡啶(9.4g,120mmol，1.2eq.)的无水四氢呋(50mL)喃溶液。滴加完毕后，室温反应直到氯甲酸正丁酯全部反应完全。
缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL) 萃取水相三次，合并有机相，之后干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物，收率：82％。

Claims (1)

1.一种二氟丙二酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下所示：
Figure FDA0003594139420000011
R选自苄基、苯基、正丁基；所述的制备方法包括如下的步骤：
1)、向反应容器中加入分散均匀的还原剂和铜试剂，氮气置换后，搅拌同时滴加三甲基氯硅烷的无水四氢呋喃溶液，得到混合溶液；
2)、于室温条件下，向混合溶液中滴加溴代二氟乙酸乙酯的无水四氢呋喃溶液，同时搅拌；
3)、于室温条件下，向步骤2)中滴加氯甲酸酯类化合物的无水四氢呋喃溶液和碱的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后，室温反应；
4)、步骤3)中反应完全后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，萃取，有机相干燥过滤，浓缩、并减压蒸馏后得目标产物；
所述的铜试剂为碘化亚铜，所述的还原剂为锌粉，所述的碱为吡啶。
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