CN108675960B - 一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑二氟啡啶类化合物的催化合成方法。本发明的催化合成方法在在Cu(OTf)2的参与下，邻氨基联苯类化合物和溴二氟乙酸乙酯通过脱氟的反应得到6‑二氟啡啶类化合物，该反应具有良好的官能团兼容性；本发明的催化合成方法所使用的药品均可直接购得，操作简单，具有高效率和安全性，反应简单，大大提高了该反应在工业上的应用前景。

Description

一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法
技术领域
本发明属于催化合成技术领域，具体涉及一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法。
背景技术
卤代二氟甲基化合物作为一种氟试剂、二氟卡宾被广泛应用，许多方法是通过利用二氟烷基化和二氟甲基化的方法使一个C-Br键断裂或者两个C-Br和C-COOM断裂。然而，尽管在二氟化合物的二氟烷基化和二氟甲基化有着非常大的发展，但是切断一个碳原子的四个键形成一个新的C的来源的方法至今未被报道过。这其中有几个前所未有的挑战：(1)如何在一步反应中切断四个不同的键，这其中还包含了在同一个碳原子上两个稳定的C-F键(2)如何利用在原位生成的C1，使其转化成有价值的产物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法，包括如下步骤：
(1)将邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1，10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈置于耐压密封反应容器中，充入氮气后在100～150℃的油浴中搅拌反应，反应过程中用TLC和GC进行跟踪以决定具体的反应时间，其中，上述邻氨基联苯类化合物为邻氨基联苯、邻氨基烷基联苯或邻氨基芳基联苯；
(2)将步骤(1)所得物料冷却至室温，加入乙酸乙酯充分混合，过滤后，再用乙酸乙酯洗涤，最后合并有机相；
(3)旋干步骤(2)所得的有机相中的溶剂，后用硅胶柱纯化产物，再用洗脱剂淋洗得到所述6-二氟啡啶类化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1，10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈的比例为0.18～0.22mmol∶0.5～1mmol∶0.015～0.025mmol∶0.02～0.03mmol∶0.5～1mmol∶1～5mL。
进一步优选的，所述邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1，10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈的比例为0.2mmol∶0.6mmol∶0.02mmol∶0.024mmol∶0.6mmol∶2mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)的反应温度为120℃。
在本发明的一个优选实施方案中，所述反应时间为10～25h。
在本发明的一个优选实施方案中，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。
进一步优选的，所述洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯以50～100∶1的体积比组成。
本发明的有益效果是：
1、本发明的催化合成方法在在Cu(OTf)2的参与下，邻氨基联苯类化合物和溴二氟乙酸乙酯通过脱氟的反应得到6-二氟啡啶类化合物，该反应具有良好的官能团兼容性；
2、本发明的催化合成方法所使用的药品均可直接购得，操作简单，具有高效率和安全性，反应简单，大大提高了该反应在工业上的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
该实施例的反应式如下所示：
Figure BDA0001682366490000021
(1)将0.2mmol邻氨基联苯、0.6mmol溴二氟乙酸乙酯、0.02mmol Cu(OTf)2、0.024mmol 1，10-菲罗啉、0.6mmol碳酸钠和2mL乙腈置于耐压密封反应管中，充入氮气后在120℃的油浴中搅拌反应，反应过程中用TLC和GC进行跟踪以决定具体的反应时间，反应时间为20h；
(2)将步骤(1)所得物料冷却至室温，加入乙酸乙酯充分混合，过滤后，再用乙酸乙酯洗涤，最后合并有机相；
(3)旋干步骤(2)所得的有机相中的溶剂，后用硅胶柱纯化产物，再用洗脱剂淋洗得到所述1，6-二氟乙酸乙酯啡啶，产率为82％，该洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为100∶1。
实施例2
(1)将0.2mmol邻氨基联苯类化合物、0.6mmol溴二氟乙酸乙酯、0.02mmol Cu(OTf)2、0.024mmol 1，10-菲罗啉、0.6mmol碳酸钠和2mL乙腈置于耐压密封反应管中，充入氮气后在120℃的油浴中搅拌反应，反应过程中用TLC和GC进行跟踪以决定具体的反应时间，反应时间为20h；
上述邻氨基联苯类化合物为如下至少一种：
Figure BDA0001682366490000031
(2)将步骤(1)所得物料冷却至室温，加入乙酸乙酯充分混合，过滤后，再用乙酸乙酯洗涤，最后合并有机相；
(3)旋干步骤(2)所得的有机相中的溶剂，后用硅胶柱纯化产物，再用洗脱剂淋洗得到所述6-二氟啡啶类化合物，该洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，且石油醚和乙酸乙酯的体积比为100∶1。
所用各物质的量及反应条件同该实施例进行实验扩展，以说明本发明的技术方案具有良好的官能团兼容性，各扩展反应式如下：
Figure BDA0001682366490000041
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种6-二氟啡啶类化合物的催化合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1,10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈置于耐压密封反应容器中，充入氮气后在100～150℃的油浴中搅拌反应，反应过程中用TLC和GC进行跟踪以决定具体的反应时间，其中，上述邻氨基联苯类化合物的结构式为如下之一：
Figure FDA0002898185520000011
其中R为Me、Et、iPr、nPr、tBu、SMe、OMe、F、Cl或Br；
(2)将步骤(1)所得物料冷却至室温，加入乙酸乙酯充分混合，过滤后，再用乙酸乙酯洗涤，最后合并有机相；
(3)旋干步骤(2)所得的有机相中的溶剂，后用硅胶柱纯化产物，再用洗脱剂淋洗得到所述6-二氟啡啶类化合物；
该6-二氟啡啶类化合物的结构式为如下之一：
Figure FDA0002898185520000021
2.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1,10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈的比例为0.18～0.22mmol:0.5～1mmol:0.015～0.025mmol:0.02～0.03mmol:0.5～1mmol:1～5mL。
3.如权利要求2所述的催化合成方法，其特征在于：所述邻氨基联苯类化合物、溴二氟乙酸乙酯、Cu(OTf)2、1,10-菲罗啉、碳酸钠和乙腈的比例为0.2mmol:0.6mmol:0.02mmol:0.024mmol:0.6mmol:2mL。
4.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为120℃。
5.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述反应时间为10～25h。
6.如权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于：所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。
7.如权利要求6所述的催化合成方法，其特征在于：所述洗脱剂由石油醚与乙酸乙酯以50～100:1的体积比组成。
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CN105859621A (zh) * 2016-05-14 2016-08-17 上海大学 二氟亚甲基菲啶衍生物及其制备方法

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