CN113004109A - 一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 - Google Patents

一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法 Download PDF

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CN113004109A CN202110181504.8A CN202110181504A CN113004109A CN 113004109 A CN113004109 A CN 113004109A CN 202110181504 A CN202110181504 A CN 202110181504A CN 113004109 A CN113004109 A CN 113004109A
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Abstract

本发明公开了一种手性α‑羟基‑β‑酮酸酯类化合物的不对称合成方法，涉及催化合成技术领域，包括如下制备步骤：将β‑酮酸酯类化合物置于有机溶剂中，加入手性络合物催化剂和光敏剂，以可见光为驱动力，以氧气作为氧化剂进行不对称α‑羟基化反应，反应结束后反应液经后处理制备得到手性α‑羟基‑β‑酮酸酯类化合物；本发明合成方法高效温和，收率高、绿色环保、不对称选择性好、反应底物范围广泛，且光敏剂催化量极低，同时制备得到的产物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，具有重要的应用价值。

Description

一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法
技术领域
本发明涉及催化合成技术领域，尤其涉及一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法。
背景技术
β-酮酸酯的不对称α-羟基化的有效方法的开发具有非常重要的意义，因为这些骨架存在于许多生物活性分子、药物以及农药分子中，如：Kjellmanianone，Vindoline，HamigeranA和Indoxacarb，如下所示：
Figure BDA0002941575980000011
由于其巨大的应用潜力，在过去的几十年中，α-羟基β-酮酸酯的合成引起了相当大的关注。通常，β-酮酸酯进行不对称α-羟基化反应所需要的氧源基本上是恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物。例如，专利CN105521826B和专利CN101844980B公开的手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物合成方法中，用到的氧化剂为过氧化氢、过氧化尿素、叔丁基过氧化氢等有机过氧化物，然而使用该恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物等氧源不利于绿色环保、原子经济型较低，同时催化效率较低。
发明内容
本发明是为了克服目前现有技术手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物合成方法中，使用该恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物等氧源不利于绿色环保、原子经济型较低，同时催化效率较低等问题，提出了一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，包括如下制备步骤：
将β-酮酸酯类化合物置于有机溶剂中，加入手性络合物催化剂和光敏剂，以可见光为驱动力，以氧气作为氧化剂进行不对称α-羟基化反应，反应结束后反应液经后处理制备得到手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物；
所述β-酮酸酯类化合物如式(I)所示：
Figure BDA0002941575980000021
制备得到的手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物如式(II)所示：
Figure BDA0002941575980000022
式(I)或式(II)中，
R1为H、氟、氯、溴原子取代基、甲基或甲氧基；
R2为金刚烷基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
所述手性络合物催化剂包括式(III)或式(IV)或式(V)所示手性噁唑啉配体与镍盐形成的手性络合物：
Figure BDA0002941575980000023
式(III)或式(IV)或式(V)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
R3、R4为氢、异丙基、叔丁基、苯基或苄基；
R5、R6为异丙基、叔丁基、苯基或苄基。
本发明采用β-酮酸酯类化合物为原料，用可见光为驱动力，在氧气环境中，以手性噁唑啉配体与镍盐形成的手性络合物催化剂，在均相条件下进行不对称α-羟基化反应，并进行后处理制备得到手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物，该制备方法利用三线态氧分子在光照与光敏剂作用下生成的氧化性更强的单线态氧作为绿色氧源，基于手性双噁唑啉配体镍盐络合物对β-酮酸酯类化合物优越的手性诱导作用及其在氧化过程中与单线态氧的高效协同作用，来实现手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的高效不对称催化制备。
本发明合成方法高效温和，收率高、绿色环保、不对称选择性好、反应底物范围广泛，同时制备得到的产物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，具有重要的应用价值。
作为优选，所述手性络合物催化剂包括式(III)或式(IV)或式(V)所示化合物与镍盐形成的手性络合物：
Figure BDA0002941575980000031
式(III)或式(IV)或式(V)中，标有*的碳原子为手性碳原子。
作为优选，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或间二甲苯中的一种或几种；所述有机溶剂与β-酮酸酯类化合物的体积质量比为1-15mL/mmol。
作为优选，所述手性络合物催化剂的制备方法为：将手性噁唑啉配体与镍盐置于有机溶剂中搅拌。
作为优选，所述搅拌为在室温下搅拌反应0.5-2h。
作为优选，所述镍盐包括乙酰丙酮镍、醋酸镍、三氟甲磺酸镍或溴化镍中的一种或几种，所述手性噁唑啉配体与镍盐的比例为1:0.5-1。
作为优选，所述β-酮酸酯类化合物与手性络合物催化剂的物质的量之比为1:0.05-0.1。
作为优选，光敏剂包括四苯基卟啉、Rosebengal或噻吨酮中的一种或几种，用量相对于β-酮酸酯类化合物为0.1-0.005mol％。
本发明中光敏剂催化量用量低，这是基于手性双噁唑啉配体镍盐络合物对β-酮酸酯类化合物优越的手性诱导作用及其在氧化过程中与单线态氧的高效协同作用来实现的，因此，只要极低的光敏剂用量，就能实现不对称催化氧化的高效进行。
作为优选，所述不对称α-羟基化反应为在-10～50℃下反应0.2-12h。
作为优选，所述反应液后处理方法为：反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200-300目硅胶进行柱层析分离，并用乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～70的混合液为洗脱机进行梯度洗脱，将洗脱液蒸除溶剂并干燥。
因此，本发明具有如下有益效果：本发明合成方法高效温和，收率高、绿色环保、不对称选择性好、反应底物范围广泛，且光敏剂催化量极低，同时制备得到的产物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步的描述。
实施例1：反应式为：
Figure BDA0002941575980000041
将0.01mmol手性噁唑啉配体(III)-e，0.01mmol乙酰丙酮镍，加入2mL甲基叔丁基醚溶解，先室温搅拌0.5h，然后将1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯(0.1mmol)和四苯基卟啉(TPP)(0.001mol) 加入到石英试管中，把上述体系抽真空并将里面的气体置换成氧气，在25℃下搅拌反应2h，将反应液减压浓缩，上200-300目硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1-10:1 的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到白色固体产物(收率99％)，[α]18 D＝-28(c＝1，CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H), 7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),4.06(s,1H),3.67(d,J＝17.0Hz,1H),3.23(d,J＝ 17.0Hz,1H),2.13(s,3H),1.98(s,6H),1.61(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ201.5,170.2, 152.4,135.8,134.0,127.9,126.3,125.0,83.9,80.6,40.9,39.6,35.9,30.8.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min, 254nm)；tR＝11.694min,19.243min.95％ee.。HRMS:m/z＝349.1417[M+Na]+。
实施例2-15：取与实施例1相同的反应物，在相同的操作步骤下，分别以0.01mmol以下配体替代手性噁唑啉配体(III)-e以及在不同有机溶剂中进行不对称α-羟基化反应，结果如下表所示：
Figure BDA0002941575980000042
Figure BDA0002941575980000051
实施例16：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000052
与实施例1不同之处在于：所用原料为5-氯-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，所用的配体及镍盐为0.01mmol手性噁唑啉配体(III)-e，0.01mmol乙酰丙酮镍，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率97％)。[α]18 D＝-56(c＝1.0,CHCl3).1HNMR(500MHz, CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),4.07(s,1H),3.63(d,J＝ 17.3Hz,1H),3.20(d,J＝17.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.98(d,J＝2.3Hz,6H),1.61(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.0,169.8,153.7,142.4,132.5,128.8,126.5,126.1,84.3,80.5,41.0, 39.3,35.9,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol: hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝13.272min,23.781min.93％ee.HRMS:m/z＝ 383.1022[M+Na]+。
实施例17：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000053
与实施例1不同之处在于：所用原料为6-氟-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，所用的配体及镍盐为0.01mmol手性噁唑啉配体(III)-e，0.01mmol乙酰丙酮镍，先室温搅拌0.5h，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率92％)。[α]25 D＝-16(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),7.37(td,J ＝8.5,2.5Hz,1H),4.10(s,1H),3.62(d,J＝16.9Hz,1H),3.19(d,J＝16.8Hz,1H),2.14(s,3H), 1.97(d,J＝2.9Hz,6H),1.61(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.6,169.8,162.4(d, 1JC-F＝247.4),147.8(d,4JC-F＝2.1),135.7(d,3JC-F＝7.5),127.7(d,3JC-F＝7.8),123.5(d,2JC-F＝23.5), 110.7(d,2JC-F＝22.0),84.2,81.2,40.9,39.1,35.8,30.8.；The enantiomeric excess was determined by HPLC(Daicel ChiralpakAD-H column at 254nm,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0 mL/min,254nm；tR＝9.101min,16.819min.85％ee.HRMS:m/z＝367.1320[M+Na]+。
实施例18：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000061
与实施例1不同之处在于：所用原料为5-氟-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]18 D＝-48(c＝1.0,CHCl3).1H NMR (600MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.7Hz, 1H),4.08(s,1H),3.65(d,J＝17.3Hz,1H),3.22(d,J＝17.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.98(d,J＝2.9 Hz,6H),1.61(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ199.5,169.9,167.7(d,1JC-F＝256.7), 155.3(d,3JC-F＝10.4),130.4(d,4JC-F＝1.7),127.4(d,3JC-F＝10.6),116.3(d,2JC-F＝23.7), 113.1(d,2JC-F＝22.5),84.2,80.7,40.9,39.4,35.9,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flowrate 1.0mL/min,254nm；tR＝10.452min, 16.792min.92％ee.HRMS:m/z＝367.1319[M+Na]+。
实施例19：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000062
与实施例1不同之处在于：所用原料为4-溴-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率94％)。[α]18 D＝-78(c＝1.0,CHCl3).1H NMR (600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H), 4.09(s,1H),3.61(d,J＝17.5Hz,1H),3.16(d,J＝17.5Hz,1H),2.15(s,3H),1.99(d,J＝2.9Hz, 6H),1.62(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.8,169.7,152.1,138.5,136.0,130.0,123.8, 121.7,84.3,80.3,40.9,40.7,35.8,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝9.872min,11.202min.91％ ee.HRMS:m/z＝427.0514[M+Na]+。
实施例20：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000063
与实施例1不同之处在于：所用原料为6-溴-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到无色油状产物(收率89％)。[α]18 D＝-88(c＝1.0,CHCl3).1H NMR (600MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),4.09(s,1H), 3.61(d,J＝17.2Hz,1H),3.16(d,J＝17.2Hz,1H),2.14(s,3H),1.97(d,J＝2.5Hz,6H),1.61(s, 6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.1,169.7,150.9,138.5,135.8,127.8,122.0,84.3,80.7, 77.3,40.9,39.2,35.8,30.8.m；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H, 2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝10.354min,19.170min.88％ee. HRMS:m/z＝427.0515[M+Na]+。
实施例21：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000071
与实施例1不同之处在于：所用原料为6-甲基-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]18 D＝-15(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.02(s, 1H),3.62(d,J＝16.9Hz,1H),3.17(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(s,3H),2.13(s,3H),1.99(d,J＝2.9 Hz,6H),1.62(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ201.5,170.3,149.8,137.9,137.1,134.1, 125.9,124.9,83.8,80.8,40.9,39.2,35.9,30.8,21.1.pm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝10.955min, 21.064min.95％ee.HRMS:m/z＝363.1570[M+Na]+。
实施例22：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000072
与实施例1不同之处在于：所用原料为5-甲基-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物(收率91％)。[α]18 D＝-41(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),4.02(s, 1H),3.62(d,J＝17.0Hz,1H),3.17(d,J＝17.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.13(s,3H),1.99(d,J＝3.1 Hz,6H),1.62(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ200.8,170.4,152.9,147.3,131.7,129.2, 126.6,124.9,83.8,80.7,40.9,39.4,35.9,30.8,22.3.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝13.099min, 24.875min.89％ee.HRMS:m/z＝363.1567[M+Na]+。
实施例23：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000081
与实施例1不同之处在于：所用原料为4-甲氧基-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率92％)。[α]18 D＝-33(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.11–7.09(m,1H),4.01(s,1H), 3.93(s,3H),3.60(d,J＝17.4Hz,1H),3.09(d,J＝17.5Hz,1H),2.14(s,3H),2.00(d,J＝3.1Hz, 6H),1.62(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ201.6,170.4,156.6,141.4,135.3,129.4,116.5, 116.0,83.9,80.3,55.6,40.9,36.4,35.9,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝1:99,flowrate 1.0mL/min,254nm；tR＝39.647min,43.179 min.90％ee.HRMS:m/z＝379.1518[M+Na]+。
实施例24：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000082
与实施例1不同之处在于：所用原料为5-甲氧基-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率93％)。[α]18 D＝-36(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝10.7Hz,1H),6.91(s,1H),4.04(s, 1H),3.92(s,3H),3.62(d,J＝17.1Hz,1H),3.17(d,J＝17.1Hz,1H),2.13(s,3H),2.00(d,J＝2.9 Hz,6H),1.62(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ199.4,170.4,166.2,155.5,127.1,126.9, 1159,109.5,83.7,80.8,55.8,41.0,39.5,35.9,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为 Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝17.650min, 26.925min.89％ee.HRMS:m/z＝379.1517[M+Na]+。
实施例25：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000083
与实施例1不同之处在于：所用原料为5，6-二甲氧基-1-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物(收率98％)。[α]18 D＝-65(c＝1.0,CHCl3). 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.89(s,1H),4.06(s,1H),4.00(s,3H),3.92(s,3H), 3.58(d,J＝16.9Hz,1H),3.12(d,J＝16.9Hz,1H),2.13(s,3H),2.00(d,J＝2.3Hz,6H),1.61(s, 6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ199.9,170.6,156.3,149.7,148.3,126.5,107.1,105.2,83.8, 80.8,56.4,56.1,40.9,39.3,35.9,30.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝22.832min,40.234min. 85％ee.HRMS:m/z＝409.1622[M+Na]+。
实施例26：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000091
与实施例1不同之处在于：所用原料为2-金刚烷基(1-Ad)茚酮羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]18 D＝-47(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d, J＝7.5Hz,1H),4.97(s,1H),4.07(d,J＝3.7Hz,1H),3.72(d,J＝16.9Hz,1H),3.32(d,J＝16.9 Hz,1H),1.86-1.58(m,10H),1.43-1.26(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ201.1,170.7,152.0, 135.9,134.1,128.1,126.3,125.0,81.0,79.8,77.2,39.6,37.1,36.1,36.0,31.7,31.5,31.3,26.8, 26.7.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80, flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝11.701min,14.473min.89％ee.HRMS:m/z＝349.1414 [M+Na]+。
实施例27：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000092
与实施例1不同之处在于：所用原料为1-金刚烷基1-四氢萘酮-2-羧酸酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率86％)。[α]18 D＝-21(c＝1.0,CHCl3).1H NMR (600MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H), 7.28(s,1H),4.26(s,1H),3.15-3.13(m,3H),2.66(dt,J＝13.5,5.2Hz,1H),2.27-2,22(m,1H), 2.14(s,3H),2.03(s,6H),1.63(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.9,169.7,143.8,134.1, 130.7,128.8,128.0,126.9,83.5,77.8,41.0,36.0,32.9,30.8,25.8.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝10.576min,16.138min,81％ee.HRMS:m/z＝363.1568[M+Na]+。
实施例28：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000093
与实施例1不同之处在于：所用原料为1-茚酮-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]18 D＝-15(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3) δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H), 4.06(s,1H),3.79–3.72(m,4H),3.27(d,J＝17.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ200.8, 171.9,152.2,136.2,133.5,128.2,126.5,125.3,80.4,53.5,39.3.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝41.255min,44.667min.50％ee.HRMS:m/z＝229.0479[M+Na]+。
实施例29：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000101
与实施例1不同之处在于：所用原料为1-茚酮-2-羧酸乙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率96％)。[α]18 D＝-19(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3) δ7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H), 4.23(p,J＝7.1Hz,2H),4.07(s,1H),3.74(d,J＝17.2Hz,1H),3.27(d,J＝17.2Hz,1H),1.20(t,J ＝7.1Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ201.0,171.5,152.3,136.1,133.6,128.1,126.5, 125.3,80.3,62.8,39.3,14.0.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H, 2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝35.843min,40.185min.54％ee. HRMS:m/z＝243.0631[M+Na]+。
实施例30：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000102
与实施例1不同之处在于：所用原料为5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率95％)。[α]18 D＝-31(c＝1.0,CHCl3).1HNMR(600MHz, CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),4.08(s,1H),3.76(s,3H), 3.72(d,J＝17.4Hz,1H),3.25(d,J＝17.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ199.4,171.5, 153.5,142.9,132.0,129.1,126.8,126.4,80.4,53.6,39.0.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,324nm；tR＝17.298 min,21.634min.24％ee.HRMS:m/z＝263.0087[M+Na]+。
实施例31：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000103
与实施例1不同之处在于：所用原料为1-茚酮-2-羧酸异丙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色油状产物(收率94％)。[α]18 D＝-53(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.5 Hz,1H),5.08(dq,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.05(s,1H),3.70(d,J＝17.2Hz,1H),3.25(d,J＝17.2 Hz,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ201.0, 171.0,152.3,136.0,133.7,128.0,126.4,125.2,80.3,70.9,39.3,21.5,21.3.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝15.929min,17.838min.66％ee.HRMS:m/z＝257.0785[M+Na]+。
实施例32：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000111
与实施例1不同之处在于：所用原料为3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色固体产物(收率97％)。[α]18 D＝-34(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H), 7.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.21(s,1H),1.44(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.3,171.5, 165.8,138.9,125.1,122.8,119.1,113.3,97.9,86.0,27.6.；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate1.0mL/min,254nm；tR＝17.10min,29.827min.99％ee.HRMS:m/z＝273.0736[M+Na]+。
实施例33：产物结构式为：
Figure BDA0002941575980000112
与实施例1不同之处在于：所用原料为1-茚酮-2-羧酸叔丁酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色油状产物(收率98％)。[α]18 D＝-62(c＝1.0,CHCl3).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.5 Hz,1H),4.07(s,1H),3.67(d,J＝17.2Hz,1H),3.24(d,J＝17.2Hz,1H),1.37(s,9H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ201.5,170.6,152.4,135.9,133.9,128.0,126.3,125.1,84.0,80.5,39.5,27.7. 通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakAD-H,2-propanol:hexane＝3:97,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝15.929min,17.838min.80％ee.HRMS:m/z＝271.0942[M+Na]+。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (10)

1.一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，包括如下制备步骤：将β-酮酸酯类化合物置于有机溶剂中，加入手性络合物催化剂和光敏剂，以可见光为驱动力，以氧气作为氧化剂进行不对称α-羟基化反应，反应结束后反应液经后处理制备得到手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物；
所述β-酮酸酯类化合物如式(I)所示：
Figure FDA0002941575970000011
制备得到的手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物如式(II)所示：
Figure FDA0002941575970000012
式(I)或式(II)中，
R1为H、氟、氯、溴原子取代基、甲基或甲氧基；
R2为金刚烷基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
所述手性络合物催化剂包括式(III)或式(IV)或式(V)所示化合物与镍盐形成的手性络合物：
Figure FDA0002941575970000013
式(III)或式(IV)或式(V)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
R3、R4为氢、异丙基、叔丁基、苯基或苄基；
R5、R6为异丙基、叔丁基、苯基或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述手性络合物催化剂包括式(III)或式(IV)或式(V)所示手性噁唑啉配体与镍盐形成的手性络合物：
Figure FDA0002941575970000021
式(III)或式(IV)或式(V)中，标有*的碳原子为手性碳原子。
3.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或间二甲苯中的一种或几种；所述有机溶剂与β-酮酸酯类化合物的体积质量比为1-15mL/mmol。
4.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述手性络合物催化剂的制备方法为：将手性噁唑啉配体与镍盐置于有机溶剂中搅拌。
5.根据权利要求4所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述搅拌为在室温下搅拌反应0.5-2h。
6.根据权利要求4所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述镍盐包括乙酰丙酮镍、醋酸镍、三氟甲磺酸镍或溴化镍中的一种或几种，所述手性噁唑啉配体与镍盐的比例为1:0.5-1。
7.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述β-酮酸酯类化合物与手性络合物催化剂的物质的量之比为1:0.05-0.1。
8.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，光敏剂包括四苯基卟啉、Rosebengal或噻吨酮中的一种或几种，用量相对于β-酮酸酯类化合物为0.1-0.005mol％。
9.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述不对称α-羟基化反应为在-10～50℃下反应0.2-12h。
10.根据权利要求1所述的一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，其特征在于，所述反应液后处理方法为：反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200-300目硅胶进行柱层析分离，并用乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～70的混合液为洗脱机进行梯度洗脱，将洗脱液蒸除溶剂并干燥。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113735668A (zh) * 2021-10-15 2021-12-03 温州大学 一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045985A (zh) * 2016-06-14 2016-10-26 华中师范大学 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途
CN106242935A (zh) * 2016-08-03 2016-12-21 浙江工业大学 一种三芳基取代手性化合物的合成方法
CN110204468A (zh) * 2019-05-31 2019-09-06 浙江工业大学 一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045985A (zh) * 2016-06-14 2016-10-26 华中师范大学 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途
CN106242935A (zh) * 2016-08-03 2016-12-21 浙江工业大学 一种三芳基取代手性化合物的合成方法
CN110204468A (zh) * 2019-05-31 2019-09-06 浙江工业大学 一种手性α-硫氰基环状酮酸酯类化合物的不对称合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEI DING ET AL.: "Bifunctional Photocatalysts for Enantioselective Aerobic Oxidation of β‑Ketoesters", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113735668A (zh) * 2021-10-15 2021-12-03 温州大学 一种手性δ-氨基-β-酮酸酯化合物及其合成方法

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