CN110156658A - 一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(r)-三芳基甲烷衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(r)-三芳基甲烷衍生物及其合成方法 Download PDF

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王金镕
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Abstract

本发明公开了一种含有取代二苯基和3‑吲哚基骨架的手性(R)‑三芳基甲烷衍生物及其合成方法，该手性(R)‑三芳基甲烷衍生物的化学结构式如式(3)所示；以式1化合物与式2化合物作为反应原料，用丙酮作为溶剂，加入硫酸镁，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得，其中式1化合物：式2化合物的反应摩尔比为2:1至1.2:1；反应温度为‑30至0℃。本发明不仅可以一步实现产物分子的多样性和复杂性、获得高的对映选择性、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。

Description

一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷 衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，涉及一种三芳基甲烷衍生物的合成，具体涉及一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物及其合成方法。
背景技术
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个互为镜像关系的对映异构体。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而开发纯手性药物具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
三芳基甲烷衍生物是一类十分重要的化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中，可以作为抗肿瘤药物、降压药、血管扩张药等，因此该类化合物的合成一直受到化学和药物科学工作者的广泛关注。目前，合成三芳基甲烷的方法主要有： Friedel-Crafts烷基化反应、偶联反应、还原反应等，大多需要复杂的过程以及苛刻的条件，而且国内外还没有关于手性三芳基甲烷衍生物的合成方法的相关报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物。
本发明的目的之二是提供上述含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，反应条件温和、成本低，产率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种含有取代二苯基和3- 吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物，其化学结构式如式(3)所示：
式中，R选自氢、4-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、5-氰基、6- 甲基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、6-溴、6-氰基、7-氟中的一种；R1选自氢、甲基中的一种；R2选自5-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、4-溴中的一种；R3选自叔丁基、异丙基、乙基中的一种。
本发明还提供上述含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，具体步骤如下：以式1化合物与式2化合物作为反应原料，用丙酮作为溶剂，加入硫酸镁，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，式1化合物：式2化合物的反应摩尔比为2:1至1.2:1；反应温度为-30至0℃；
所述的式1化合物的结构式为式中，R选自氢、4-甲氧基、 5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、5-氰基、6-甲基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、6- 溴、6-氰基、7-氟中的一种；R1选自氢、甲基中的一种；
所述的式2化合物的结构式为式中，R2选自5-甲氧基、 5-甲基、5-氟、5-氯、4-溴中的一种；R3选自叔丁基、异丙基、乙基中的一种。
反应路线如下：
优选的，所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中 G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。
更优选的，所述的手性磷酸催化剂为式4化合物，所述的式4化合物的结构式为式中G选自9-蒽基。
优选的，所述式1化合物：式2化合物的反应摩尔比为1.2:1。
优选的，所述的反应温度为-30℃。
优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为8:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明在一步法合成手性(R)- 三芳基甲烷衍生物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，很好地控制了反应的对映选择性；反应条件为常规条件，实现了温和的反应条件、更适宜工业化大生产，拓宽了该方法的适用范围；采用较多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物，且产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成路线如下：
上述反应中，催化剂选用联萘骨架衍生物式中G选自 9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基，或者选用八氢联萘骨架衍生物式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。
以下实施例中选用的催化剂为式4化合物
实施例1：在2毫升丙酮中加入0.12毫摩尔的式1a化合物与0.1毫摩尔的式2a化合物作为反应物，100毫克硫酸镁作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸 (即式4化合物)作为催化剂，在-30℃反应12小时，TLC跟踪反应至结束，过滤除去硫酸镁，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液)分离，即得到手性(R)三芳基甲烷衍生物3aa，白色固体。
实施例1中产物3aa的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.23–7.13(m, 2H),7.11(s,2H),7.06–7.00(m,2H),6.90–6.82(m,2H),6.72–6.66(m,1H),5.70 (s,1H),5.41–5.15(m,1H),5.15(s,1H),1.38(s,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.3,152.6,136.9,135.9,132.3,130.2,130.1,127.9,126.9,125.5,123.9,122.5,120.7,120.0,119.7,118.5,116.5,111.2,43.9,34.4,30.4.
实施例1-16的反应合成路线如下所示：
反应原料、反应条件及产率如表1所示：
表1*
*0.12毫摩尔的式1化合物和0.1毫摩尔的式2a化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4化合物作为催化剂，2毫升的丙酮作为溶剂。
实施例17：在2毫升丙酮中加入0.12毫摩尔的式1a化合物与0.1毫摩尔的式2b化合物作为反应物，100毫克硫酸镁作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸 (即式4化合物)作为催化剂，在-30℃反应12小时，TLC跟踪反应至结束，过滤除去硫酸镁，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析分离，即得到手性(R)三芳基甲烷衍生物3ab，白色固体。
实施例17中产物3ab的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.08(s,2H),7.07–7.02(m,1H),6.88–6.81(m, 1H),6.81–6.75(m,1H),6.74–6.67(m,2H),5.66(s,1H),5.17(s,1H),4.99(s,1H), 1.38(s,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.3(J＝236Hz),152.8,150.2,150.1,136.9, 136.1,132.0(J＝6Hz),131.6,126.7,125.4,123.9,122.6,119.9,119.8,117.8,117.3 (J＝8Hz),116.4(J＝23Hz),114.1(J＝23Hz),111.3,43.8,34.4,30.4.
实施例17-21的反应合成路线如下所示：
反应原料、反应条件及产率如表2所示：
表2*
*0.12毫摩尔的吲哚1a或1k和0.1毫摩尔的烯胺酮2作为反应物，0.0l毫摩尔的手性磷酸4作为催化剂，2毫升的丙酮作为溶剂。
由表1和表2可知，本发明的方法不仅可以一步实现产物分子的多样性和复杂性、获得高的对映选择性、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。

Claims (7)

1.一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物，其特征在于，其化学结构式如式(3)所示：
式中，R选自氢、4-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、5-氰基、6-甲基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、6-溴、6-氰基、7-氟中的一种；R1选自氢、甲基中的一种；R2选自5-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、4-溴中的一种；R3选自叔丁基、异丙基、乙基中的一种。
2.一种权利要求1所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：以式1化合物与式2化合物作为反应原料，用丙酮作为溶剂，加入硫酸镁，在手性磷酸催化剂作用下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，加入的式1化合物：式2化合物的反应摩尔比为2:1至1.2:1；反应温度为-30至0℃；
所述的式1化合物的结构式为式中，R选自氢、4-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、5-氰基、6-甲基、6-甲氧基、6-氟、6-氯、6-溴、6-氰基、7-氟中的一种；R1选自氢、甲基中的一种；
所述的式2化合物的结构式为式中，R2选自5-甲氧基、5-甲基、5-氟、5-氯、4-溴中的一种；R3选自叔丁基、异丙基、乙基中的一种。
3.根据权利要求2所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基、2-萘基或1-萘基。
4.根据权利要求3所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂为式4化合物，所述的式4化合物的结构式为式中G选自9-蒽基。
5.根据权利要求2所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的式1化合物：式2化合物的反应摩尔比为1.2:1。
6.根据权利要求2所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为-30℃。
7.根据权利要求2所述的含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(R)-三芳基甲烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为8:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
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CN112574093A (zh) * 2021-01-29 2021-03-30 湖南理工学院 一种制备3-二芳基甲基取代吲哚类化合物的绿色新方法

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