CN113735867B - 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法 - Google Patents

一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113735867B
CN113735867B CN202111208622.XA CN202111208622A CN113735867B CN 113735867 B CN113735867 B CN 113735867B CN 202111208622 A CN202111208622 A CN 202111208622A CN 113735867 B CN113735867 B CN 113735867B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
reaction
membered ring
indolo
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111208622.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113735867A (zh
Inventor
石枫
张家毅
谭伟
张宇辰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Normal University
Original Assignee
Jiangsu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Normal University filed Critical Jiangsu Normal University
Priority to CN202111208622.XA priority Critical patent/CN113735867B/zh
Publication of CN113735867A publication Critical patent/CN113735867A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113735867B publication Critical patent/CN113735867B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0257—Phosphorus acids or phosphorus acid esters
    • B01J31/0258—Phosphoric acid mono-, di- or triesters ((RO)(R'O)2P=O), i.e. R= C, R'= C, H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法，该化合物的结构式如式3所示；以2,3‑二取代吲哚甲醇衍生物与2‑萘酚衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即得。本发明通过生物活性测试，显示该类化合物对Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性。本合成方法反应过程温和，产物的对映选择性高、收率高，适宜工业化生产。

Description

一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法。
背景技术
手性吲哚并氧杂七元环化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，所以人们迫切地需要设计新型的手性吲哚并氧杂七元环化合物，并发展高效合成这些手性吲哚并氧杂七元环化合物的方法。目前，现有技术中的手性吲哚并氧杂七元环化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性研究尚不充分，几乎处于空白阶段；且这些手性吲哚并氧杂七元环化合物在合成时，反应条件苛刻，容易误操作，甚至引发安全事故，间接导致成本高，产率低且对映选择性较低等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，该类化合物对Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性。
本发明的另一个目的是提供上述手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，产率高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，其化学结构如式3所示：
式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、芳基、卤素中的一种。
另一方面，本发明还提供上述手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，具体步骤如下：
以2,3-二取代吲哚甲醇衍生物与2-萘酚衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1:1.2至2:1；
所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物的结构式为式中，R1选自氢、 C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；
所述的2-萘酚衍生物的结构式为式中，R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3 烷氧基、芳基、卤素中的一种；
所述的手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为/>式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为/>式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种。
其反应路线如下：
优选的，所述的手性磷酸结构式为式中G选自2,4,6-三异丙基苯基。
优选的，所述的苯及其衍生物选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、氟苯、溴苯、氯苯中的一种。
更优选的，所述的苯及其衍生物选自均三甲苯。
优选的，所述的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1：1.2。
优选的，所述的纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对 Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性，说明本发明合成的手性吲哚并氧杂七元环化合物在新型抗肿瘤药物研发中具有应用价值。
2.本发明的一种手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，采用手性磷酸作为催化剂，可获得高的对映选择性；本合成方法中，产物的对映选择性高、收率高、反应过程温和，适宜工业化生产；可采用多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
以下实施例中所使用的原料2,3-二取代吲哚甲醇衍生物(即式1化合物)根据文献： Org.Chem.Front.2018,5(18),2657-2667报道的方法合成得到，其余原料或试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
手性吲哚并氧杂七元环化合物3aa的合成路线如下所示：
上述反应中，催化剂手性磷酸结构式如下：
在1毫升均三甲苯中加入0.1毫摩尔的2,3-二取代吲哚甲醇衍生物1a与0.12毫摩尔的 2-萘酚化合物2a作为反应物，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式4化合物)作为催化剂，在室温下搅拌反应12小时，TLC跟踪反应至结束，通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到手性吲哚并氧杂七元环化合物3aa。
实施例1中产物3aa的结构表征数据如下：
产率:90％(46.3mg)；白色固体；熔点:250.1-251.0℃；[α]D 20＝+97.8(c＝0.42,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.51(m,1H),7.96–7.90(m,1H),7.79–7.73(m,1H),7.64 –7.57(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.40–7.27(m,8H),7.26–7.13(m,9H),7.11–6.98(m,2H), 6.62(s,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.40,145.11,144.75, 140.68,135.74,135.52,135.42,132.01,131.61,131.17,130.60,130.12,128.80,128.70,128.52, 128.29,128.09,127.78,127.65,127.54,127.31,126.96,126.49,125.88,125.39,124.69,123.26, 122.59,122.46,120.14,118.53,114.11,110.96,87.00,37.05；IR(KBr):2360,2343,1260,795, 748,699,668,633,618,606,591,530,517,452；对映体过量(ee)值:92％,HPLC(Daicel Chiralpak OD-H,正己烷/异丙醇＝98:2,流速1.0mL/min,T＝30℃,254nm)；tR＝8.846min (minor),tR＝11.366min(major).
实施例2-8
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表1所示：
表1*实施例2-8的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1化合物和0.12毫摩尔的式2a化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4 化合物作为催化剂，1毫升的均三甲苯作为溶剂。
实施例9-17
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表2所示：
表2*实施例19-24的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1a化合物和0.12毫摩尔的式2化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4 化合物作为催化剂，1毫升的均三甲苯作为溶剂。
由表1、表2可知，本发明的方法不仅可以一步高原子经济性和环境友好性的实现手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成，而且能够以优秀的收率、高对映选择性、多样性地得到预期的手性吲哚并氧杂七元环化合物。此外，反应原料易得、操作简单安全、条件温和、后处理简单，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明还通过本领域常规的MTT法测试了实施例1-15和实施例17中合成的手性吲哚并氧杂七元环化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性，结果见表3。结果表明，本发明合成的化合物对Hela癌细胞有一定的细胞毒活性。
表3本发明中的化合物对Hela癌细胞的细胞毒活性
本发明对制备的手性吲哚并氧杂七元环化合物进行了生物活性测试，结果显示其对 Hela癌细胞具有一定的细胞毒活性，表明该类化合物在新型抗肿瘤药物研发中是一类潜在的药物先导化合物，具有不可忽视的应用研究价值。

Claims (6)

1.一种手性吲哚并氧杂七元环化合物，其特征在于，其化学结构如式3所示：
；
式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、卤素中的一种。
2.一种权利要求1所述的手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
以2, 3-二取代吲哚甲醇衍生物与2-萘酚衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，所述的2, 3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1：1.2至2：1；
所述的2, 3-二取代吲哚甲醇衍生物的结构式为，式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；R3选自氢、C1-C3烷基、卤素中的一种；
所述的2-萘酚衍生物的结构式为，式中，R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、卤素中的一种；
所述的手性磷酸的结构式为，式中G选自2,4,6-三异丙基苯基。
3.根据权利要求2所述的手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，其特征在于，所述的苯及其衍生物选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、氟苯、溴苯、氯苯中的一种。
4.根据权利要求3所述的手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，其特征在于，所述的苯及其衍生物选自均三甲苯。
5.根据权利要求2所述的手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，其特征在于，所述的2, 3-二取代吲哚甲醇衍生物、2-萘酚衍生物的反应摩尔比为1：1.2。
6.根据权利要求2所述的手性吲哚并氧杂七元环化合物的合成方法，其特征在于，所述的纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
CN202111208622.XA 2021-10-18 2021-10-18 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法 Active CN113735867B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111208622.XA CN113735867B (zh) 2021-10-18 2021-10-18 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111208622.XA CN113735867B (zh) 2021-10-18 2021-10-18 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113735867A CN113735867A (zh) 2021-12-03
CN113735867B true CN113735867B (zh) 2023-09-29

Family

ID=78726969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111208622.XA Active CN113735867B (zh) 2021-10-18 2021-10-18 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113735867B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110452150A (zh) * 2019-08-22 2019-11-15 江苏师范大学 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法
CN110467555A (zh) * 2019-08-22 2019-11-19 江苏师范大学 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
CN112209947A (zh) * 2020-11-10 2021-01-12 江苏师范大学 一种手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法
CN115385916A (zh) * 2021-07-01 2022-11-25 江苏师范大学 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110452150A (zh) * 2019-08-22 2019-11-15 江苏师范大学 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法
CN110467555A (zh) * 2019-08-22 2019-11-19 江苏师范大学 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
CN112209947A (zh) * 2020-11-10 2021-01-12 江苏师范大学 一种手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法
CN115385916A (zh) * 2021-07-01 2022-11-25 江苏师范大学 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-吲哚甲醇平台分子参与的催化不对称反应研究进展;张洪浩等;《有机化学》;第42卷(第10期);第3351-3372页 *
Asymmetric (4+ n) Cycloadditions of Indolyldimethanols for the Synthesis of Enantioenriched Indole‐Fused Rings;Zhang J Y等;《Angewandte Chemie International Edition》;第e202305450页 *
手性吲哚和氧化吲哚螺环骨架的催化不对称构建;石枫;《中国化学会第十六届全国均相催化学术会议会议论文集》;第8页 *
有机小分子催化下吲哚衍生物参与的不对称串联反应与取代反应;吴迦勒;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》(第08期);第B014-34页 *
构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略：消旋萘-吲哚衍生物参与的动态动力学转化反应;蒋飞等;《中国化学会第十六届全国均相催化学术会议会议论文集》;第91页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113735867A (zh) 2021-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110467555B (zh) 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
CN110452150B (zh) 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法
CN111777637B (zh) 一种轴手性氧化吲哚衍生苯乙烯类膦催化剂及其制备方法与应用
CN114524701B (zh) 一种n-n轴手性吡咯衍生物及其合成方法
CN114920775B (zh) 一种轴手性双吲哚催化剂及其合成方法与应用
CN115385916B (zh) 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法
CN112920173A (zh) 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法
CN111848322B (zh) 一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用
CN114539198A (zh) 一种含有(异)色满结构的酰胺化合物的制备方法
CN113735867B (zh) 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法
CN110156658A (zh) 一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(r)-三芳基甲烷衍生物及其合成方法
CN112209947A (zh) 一种手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法
CN115785122A (zh) 一种吲哚衍生哌啶类化合物及其合成方法
CN116768904A (zh) 一种手性四氢吲哚并咔唑化合物及其合成方法
CN115057848B (zh) 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成方法
CN113979982A (zh) 一种手性二氢色酮-2-羧酸类化合物及其衍生物的制备方法和应用
CN113004109A (zh) 一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法
CN117820316B (zh) 一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物及其合成方法
CN116082217B (zh) 一种n-n轴手性双吲哚类化合物及其合成方法
CN110540516A (zh) 一种1-磺酰甲基-3,4-二氢萘的制备方法
CN117720537B (zh) 一种轴手性吲哚-呋喃类催化剂及其制备方法与应用
CN118056830A (zh) 一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物及其合成方法
Fan et al. Rhodium catalyzed asymmetric Pauson-Khand reaction using SDP ligands
CN118084763B (zh) 一种多重手性元素2-乙烯基吲哚类化合物及其合成方法
CN115286628B (zh) 一种吲哚并[2,1a]异喹啉化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant