CN115385916A - 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法 - Google Patents

一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法 Download PDF

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本发明公开了一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法，该手性吲哚啉并吡咯化合物的化学结构式如式3所示；以3‑烷基‑2‑吲哚烯与偶氮烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，在手性磷酸催化剂的催化下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得。本发明合成的性吲哚啉并吡咯化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对Hela、MCF‑7等多种癌细胞具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性；采用手性磷酸作为催化剂，获得极高的对映选择性；反应条件较为常规，反应过程温和、简便、易操作、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，且产率高。

Description

一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法。
背景技术
吲哚啉并吡咯化合物广泛存在于抗癌药物分子及天然产物中，在生命科学领域有着广泛的应用前景。在药物分子中起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，因此，需要合成新型的手性吲哚啉并吡咯化合物，并进行抗肿瘤活性筛选。目前，现有的手性吲哚啉并吡咯化合物对Hela、MCF-7等癌细胞不敏感，细胞毒活性较弱；且这些手性吲哚啉并吡咯化合物在合成时，反应过程复杂，步骤多，容易误操作，甚至引发安全事故，进一步提高了成本，降低了产率和对映选择性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种手性吲哚啉并吡咯化合物，该化合物能提高对Hela、MCF-7等多种癌细胞的敏感度，增强细胞毒活性。
本发明的目的之二是提供上述手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，对映选择性高，且具有低成本、高产率的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种手性吲哚啉并吡咯化合物，其化学结构式如式3所示：
Figure BDA0003143447250000011
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一种；R3选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种；R4选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一种；R5选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种。
本发明还提供上述手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，具体步骤为：以式1化合物3-烷基-2-吲哚烯与式2化合物偶氮烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，在手性磷酸催化剂的催化下以及室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，3-烷基-2-吲哚烯、偶氮烯与手性磷酸催化剂的摩尔比为1：1.2：0.1；3-烷基-2-吲哚烯、与二氯甲烷的用量比为1mmol：10mL；
所述式1化合物3-烷基-2-吲哚烯的结构式为
Figure BDA0003143447250000021
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一种；
所述式2化合物偶氮烯的结构式为
Figure BDA0003143447250000022
式中，R3选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种；R4选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一种；R5选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种。
优选的，所述手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0003143447250000023
式中G选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0003143447250000024
式中G’选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0003143447250000031
式中G”选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种。
优选的，所述的手性磷酸催化剂为式4化合物，所述的式4化合物的结构式为
Figure BDA0003143447250000032
式中G选自9-三苯基硅基。
进一步地，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明合成的性吲哚啉并吡咯化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对Hela、MCF-7等多种癌细胞具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性；
(2)本发明在合成手性吲哚啉并吡咯化合物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，获得极高的对映选择性；反应条件较为常规，反应过程温和、简便、易操作、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，且产率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，3-烷基-2-吲哚烯、偶氮烯、手性磷酸催化剂及其他试剂均可通过市售购买的方式获得；所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
实施例1
手性吲哚啉并吡咯化合物3的合成路线如下：
Figure BDA0003143447250000041
上述反应中，催化剂手性磷酸的结构式如下：
Figure BDA0003143447250000042
在1mL二氯甲烷中加入0.1mmol的3-烷基-2-吲哚烯化合物1a与0.12mmol的偶氮烯化合物2a作为反应物，0.01mmol的手性磷酸(即式4化合物)作为催化剂，在室温反应12h，TLC跟踪反应至结束，浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为2：1的混合溶液)分离，即得到手性吲哚啉并吡咯3aa，收率以及立体选择性如表1所示。
表1不同种类手性磷酸对反应收率及立体选择性的影响
Figure BDA0003143447250000043
注：表1中dr为非对映异构体比例，ee为对映异构体过量比。
由表1中数据可以得出结论：手性磷酸4g对反应立体选择性控制最好，可以获得最高ee值的产物3aa。因此，优选手性磷酸4g为最优手性磷酸催化剂。
实施例1中由手性磷酸4g获得的产物3aa的结构表征数据如下：
dr>95:5；m.p.105.2-105.8℃；[α]D 20＝-63.8(c 0.53,Acetone)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.45(m,1H),7.43–7.34(m,2H),7.34–7.26(m,3H),7.12–7.02(m,1H),6.93–6.80(m,2H),6.78–6.52(m,2H),6.42–6.20(m,1H),4.48(s,1H),3.71(s,6H),2.22(s,3H),1.57(s,3H)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,158.8,156.6,147.3,134.4,133.9,132.0,128.8,128.1,127.7,127.0,125.9,120.2,109.1,96.5,59.1,53.0,50.5,21.1,12.7；IR(KBr):3273,1733,1683,1484,1209,1051,975,748cm-1；HRMS(ESI)m/z:[M–H]-calcd forC24H24N3O4418.1772,found 418.1777；The enantiomeric excess:99％,determined byHPLC(Daicel Chiralpak IC,hexane/isopropanol＝70/30,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝4.800min(minor),tR＝5.487min(major).
实施例2-14
实施例2-14的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的3-烷基-2-吲哚烯化合物作为原材料。
其反应合成路线如下所示：
Figure BDA0003143447250000051
反应原料及产率如表2所示：
表2实施例2-14的反应原料及产率
Figure BDA0003143447250000052
注：表2中dr为非对映异构体比例，ee为对映异构体过量比。
实施例15-22
实施例15-22的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的偶氮烯作为原材料。
反应合成路线如下所示：
Figure BDA0003143447250000061
反应原料及产率如表3所示：
表3实施例15-22的反应原料及产率
Figure BDA0003143447250000062
注：表3中dr为非对映异构体比例，ee为对映异构体过量比。
由表2、表3可知，本发明的方法不仅可以一步实现手性吲哚啉并吡咯化合物的合成、获得极高的对映选择性和优秀的收率、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明的手性吲哚啉并吡咯化合物，通过MTT法测试了部分实施例合成的化合物对宫颈癌细胞Hela的细胞毒活性，结果见表4。结果表明，本发明合成的化合物对宫颈癌细胞Hela有较高的细胞毒活性。
表4本发明合成的手性吲哚啉并吡咯化合物对宫颈癌细胞Hela的细胞毒活性
Figure BDA0003143447250000063
Figure BDA0003143447250000071
本发明合成的手性吲哚啉并吡咯化合物，通过MTT法测试了部分实施例合成的化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7的细胞毒活性，结果见表5。结果表明，本发明合成的化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7有较高的细胞毒活性。
表5本发明中的化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7的细胞毒活性
Figure BDA0003143447250000072

Claims (5)

1.一种手性吲哚啉并吡咯化合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
Figure FDA0003143447240000011
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一种；R3选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种；R4选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一种；R5选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种。
2.一种权利要求1所述的手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：以式1化合物3-烷基-2-吲哚烯与式2化合物偶氮烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，在手性磷酸催化剂的催化下以及室温条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；其中，3-烷基-2-吲哚烯、偶氮烯与手性磷酸催化剂的摩尔比为1：1.2：0.1；3-烷基-2-吲哚烯与二氯甲烷的用量比为1mmol：10mL；
所述式1化合物3-烷基-2-吲哚烯的结构式为
Figure FDA0003143447240000012
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、芳基、取代芳基、杂芳基中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基中的一种；
所述式2化合物偶氮烯的结构式为
Figure FDA0003143447240000013
式中，R3选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种；R4选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基中的一种；R5选自氢、C1-C4烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代苄基中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0003143447240000021
式中G选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0003143447240000022
式中G’选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0003143447240000023
式中G”选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂为式4化合物，所述的式4化合物的结构式为
Figure FDA0003143447240000024
式中G选自三苯基硅基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的一种手性吲哚啉并吡咯化合物的合成方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为2：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
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