CN117820316A - 一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物及其合成方法，该化合物的化学结构式如式3所示；合成方法为：以2‑吲哚甲醇与3‑取代‑2‑吲哚甲醇作为反应原料加入到有机溶剂中，在手性磷酸的催化下以及‑20‑50℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得。本发明合成的手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，通过抗肿瘤活性测试，显示该类化合物对人体前列腺癌细胞PC‑3具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性。本发明反应条件较为常规，反应过程温和、简便、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样的产物，且产率及对映选择性高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物及其合成方法。
背景技术
手性吲哚并环类化合物广泛存在于抗癌药物分子及天然产物中，在生命科学领域有着广泛的应用前景，因此发展高效的策略合成新型的手性吲哚并环类化合物，并研究其抗肿瘤活性具有巨大的应用价值。手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物是一类从未有人研究过的手性吲哚并环类化合物，且未有人研究这些化合物的合成方法以及对人体前列腺癌细胞PC-3的细胞毒性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，扩大手性吲哚并环类化合物的种类范围，该衍生物对人体前列腺癌细胞PC-3有很好的敏感度及细胞毒活性。
本发明的目的之二是提供上述手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，对映选择性高，且具有低成本、高产率的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，其化学结构式如式3所示：
式3中，R选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、环己基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R3选自C1-C3烷基、苯基、苄基、萘基中的一种；Ar1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；Ar2选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种。
本发明还提供上述手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，具体步骤为：以式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇作为反应原料加入到有机溶剂中，在手性磷酸的催化下以及-20-50℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇之间的摩尔比为1:(1.2-2)，式1化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸之间的摩尔比为1:(0.025-0.2)；
所述式1化合物2-吲哚甲醇的结构式为式1中，R选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；Ar1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；Ar2选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；
所述式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇的结构式为式2中，R1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、环己基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R3选自C1-C3烷基、苯基、苄基、萘基中的一种。
优选的，所述手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物中的一种；所述的
联萘骨架衍生物为式4化合物，所述式4化合物的结构式为式中G选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物为式5化合物，所述式5化合物的结构式为/>式中G’选自9-菲基。
优选的，所述的手性磷酸为式5化合物。
优选的，所述的有机溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氟苯、氯苯、溴苯中的一种；所述的有机溶剂的体积与式1化合物3-烷基-2-吲哚甲醇的摩尔量的比例为10mL:1mmol。
优选的，所述的有机溶剂为甲苯。
优选的，所述的式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇之间的摩尔比为1:1.2。
优选的，反应温度为0℃。
优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷混合液。
进一步的，所述合成方法中加入脱水剂Na2SO4，式1化合物2-吲哚甲醇与脱水剂Na2SO4的用量比为1mmol：1g。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明合成的手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，通过生物活性测试，显示该类衍生物对人体前列腺癌细胞PC-3具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性，说明本发明合成的手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物有望应用于医药领域；
(2)本发明在合成手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的反应条件较为常规，反应过程温和、简便、易操作、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；本发明用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，且产率高及对映选择性高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，2-吲哚甲醇、3-取代-2-吲哚甲醇、手性磷酸及其他试剂均可通过市售购买或者按照已知文献报道的方式获得；所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
实施例1
手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物式3aa的合成路线如下：
在有机溶剂(有机溶剂的体积与2-吲哚甲醇式1a的摩尔量的比例为10mL:1mmol)中加入反应物2-吲哚甲醇式1a与3-取代-2-吲哚甲醇式2a，在手性磷酸式4或式5的作用下，于-20℃-50℃下搅拌反应，TLC跟踪反应至结束，过滤、浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶液)纯化分离，即得到手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物式3aa，反应条件、收率以及对映选择性如表1所示。
表1不同种类手性磷酸、溶剂、脱水剂、温度、溶剂体积、当量比、手性磷酸催化量对反应对映选择性及收率的影响
注：表1中ee为对映异构体过量比。
由表1中数据可以得出最优反应条件为：手性磷酸为式5、溶剂为甲苯、反应温度为0℃、式1化合物与式2化合物之间的摩尔比为1:1.2、式1化合物与手性磷酸之间的摩尔比为1:0.1。
实施例1中由最优反应条件获得的产物式3aa的步骤如下：
在溶剂甲苯(1mL)中加入0.1mmol的2-吲哚甲醇式1a与0.12mmol的3-取代-2-吲哚甲醇式2a，在0.01mol(式1a化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸式5化合物之间的摩尔比为1:0.1)手性磷酸式5化合物的作用下，0℃下搅拌反应5h，TLC跟踪反应至结束，过滤、浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶液)纯化分离，即得到手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物式3aa。
实施例1中由最优反应条件获得的产物式3aa的结构表征数据如下：
96％yield(49.3mg)as a yellow solid.m.p.151.7–152.3℃；[α]D20＝-12.5(c＝0.99,acetone)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60–7.53(m,3H),7.50–7.43(m,4H),7.26–7.22(m,4H),7.21–7.15(m,4H),7.15–7.07(m,2H),7.07–6.99(m,2H),6.93–6.90(m,2H),6.87–6.82(m,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.85(s,1H),2.51(s,3H),1.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.5,141.4,141.3,136.7,136.5,136.4,135.9,135.1,130.8,130.7,130.5,129.2,128.9,128.5,128.4,128.1,127.9,126.7,126.5,126.0,122.3,120.5,120.0,119.8,119.1,117.9,113.9,111.2,111.1,108.9,68.3,37.5,20.3,8.8；IR(KBr):3442,3059,2918,2863,1596,1455,1300,1264,1034,736cm-1；ESI FTMS exact masscalcd for(C38H30N2-H)-requires m/z 513.2336,found m/z 513.2362；The enantiomericexcess:95％,determined by HPLC(Daicel Chiralpak OD-H,hexane/isopropanol＝90/10,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝5.343(minor),tR＝9.013(major).
实施例2-16
实施例2-16的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇作为原材料。
反应合成路线如下所示
产物、对映选择性、产率如下表2所示：
表2实施例1及实施例2-16的反应原料、产物、对映选择性、产率
表2中的所有反应均为0.1mmol规模，即式1a化合物为0.1mmol。
其中，除了实施例2、实施例4、实施例6-7、实施例11外，其他实施例中的反应参数均为实施例1中所使用的最优反应条件；
实施例2中，式1:式2为1:2，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致；
实施例4中，式1:式2为1:2，式1a化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸式5化合物之间的摩尔比为1:0.2，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致；
实施例6和实施例11中，反应温度为30℃，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致；
实施例7中，式1:式2为1:2，式1a化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸式4e化合物之间的摩尔比为1:0.1，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致。
实施例17-30
实施例17-30的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的式1化合物2-吲哚甲醇作为原材料。
其反应合成路线如下所示：
产物、对映选择性、产率如下表3所示：
表3实施例1及17-30的反应原料、产物、对映选择性、产率
表3中的所有反应均为0.1mmol规模，即式1化合物为0.1mmol。
其中，除了实施例23-25、实施例28、实施例30外，其他实施例中的反应参数均为实施例1中所使用的最优反应条件；
实施例23-25中，式1:式2为1:2，式1化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸式5化合物之间的摩尔比为1:0.2，反应温度为30℃，脱水剂Na2SO4(100mg)，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致；
实施例28中，式1:式2为1:2，式1化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸式5化合物之间的摩尔比为1:0.2，反应温度为10℃，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致；
实施例30中，反应温度为30℃，其他条件保持与实施例1中所使用的最优反应条件一致。
由表2和表3可知，本发明的方法不仅可以一步实现手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成、获得极高的对映选择性和优秀的收率、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明的手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，通过CCK8法测试了部分实施例合成的化合物对人体前列腺癌细胞PC-3的细胞毒活性。活性测试实验步骤：人前列腺癌细胞系(PC-3)以每孔5000个细胞/100μL培养基的密度接种于96孔板中，细胞贴壁24小时后，将培养基改为不添加FBS的DMEM培养基，将待测的式3化合物以最终为15.625、31.25、62.5、125、250μg/mL的浓度加入到培养基中，细胞继续培养48小时。未加入式3化合物的细胞作为对照组，只加入培养基的作为空白组。在化合物刺激结束后，去除上清液，每孔中加入100μL含有10μL CCK8的DMEM培养基，37℃再孵育4小时，然后振荡培养板5s，在450nm处读取光密度(OD)值。最后用GraphPad软件计算待测式3化合物的IC50值，结果见表4。
结果表明，总体上本发明合成的化合物对人体前列腺癌细胞PC-3有较好的细胞毒活性，其中，实施例6和13对人体前列腺癌细胞PC-3具有优秀的细胞毒活性。
表4本发明中的化合物对人体前列腺癌细胞PC-3的细胞毒活性
注：表4中IC50指半数抑制浓度。
Claims (10)
1.一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
式3中，R选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、环己基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R3选自C1-C3烷基、苯基、苄基、萘基中的一种；Ar1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；Ar2选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种。
2.一种权利要求1所述的手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：以式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇作为反应原料加入到有机溶剂中，在手性磷酸的催化下以及-20℃-50℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇之间的摩尔比为1:(1.2-2)，式1化合物2-吲哚甲醇与手性磷酸之间的摩尔比为1:(0.025-0.2)；
所述式1化合物2-吲哚甲醇的结构式为式1中，R选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；Ar1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；Ar2选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并呋喃基中的一种；
所述式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇的结构式为式2中，R1选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、环己基中的一种；R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基中的一种；R3选自C1-C3烷基、苯基、苄基、萘基中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物中的一种；所述的联萘骨架衍生物为式4化合物，所述式4化合物的结构式为式中G选自4-氯苯基、9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基、三苯基硅基、1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物为式5化合物，所述式5化合物的结构式为/>G’为9-菲基。
4.根据权利要求3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸为式5化合物。
5.根据权利要求2或3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氟苯、氯苯、溴苯中的一种；所述的有机溶剂的体积与式1化合物2-吲哚甲醇的摩尔量的比例为10mL:1mmol。
6.根据权利要求5所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。
7.根据权利要求2或3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述的式1化合物2-吲哚甲醇与式2化合物3-取代-2-吲哚甲醇之间的摩尔比为1:1.2。
8.根据权利要求2或3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为0℃。
9.根据权利要求2或3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷混合液。
10.根据权利要求2或3所述的一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法中加入脱水剂Na2SO4，式1化合物2-吲哚甲醇与脱水剂Na2SO4的用量比为1mmol：1g。
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