CN117384214A - 一种磷杂苯并吡喃类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种磷杂苯并吡喃类化合物及其合成方法，该化合物的化学结构式如式3所示；合成方法为：在惰性气体保护下，以炔丙基碳酸酯与邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物作为反应原料加入到异丙醇中，在Cu(CH3CN)4BF4/TMEDA的催化下，DIPEA作为碱的条件下，于80℃搅拌反应12h，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得。本发明合成的磷杂苯并吡喃类化合物，通过抗肿瘤活性测试，显示该类化合物对人体肝癌细胞Hep G2具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性。本发明反应过程温和、简便、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样的产物，且产率高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种磷杂苯并吡喃类化合物及其合成方法。
背景技术
膦杂环化合物在生物医药、功能材料等领域具有重要的应用价值，其中六元含磷杂环骨架广泛存在于天生物活性分子中(J.Med.Chem.2012,55,2196；Eur.J.Med.Chem.2003,38,597；Bioorg.Med.Chem.2009,17,3892)，因此设计开发新型的六元含磷杂环骨架具有巨大的应用前景。磷杂苯并吡喃类化合物是一类从未有人合成并研究过的六元含磷杂环类化合物，且未有人研究这些化合物的合成方法以及对人体肝癌细胞Hep G2的细胞毒性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种磷杂苯并吡喃类化合物，扩大手性吲哚并环类化合物的种类范围，该衍生物对人体肝癌细胞Hep G2有很好的敏感度及细胞毒活性。
本发明的目的之二是提供上述磷杂苯并吡喃类化合物的合成方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，且具有低成本、高产率的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种磷杂苯并吡喃类化合物，其化学结构式如式3所示：
式3中，R选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、呋喃基中的一种；R1选自氢或甲基；Ar选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、羟基取代的苯基中的一种。
本发明还提供上述磷杂苯并吡喃类化合物的合成方法，具体步骤为：在惰性气体保护下，以式1化合物炔丙基碳酸酯与式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物作为反应原料加入到异丙醇中，在Cu(CH3CN)4BF4/TMEDA的催化下，DIPEA作为碱的条件下，于80℃条件下搅拌反应12小时，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3磷杂苯并吡喃类化合物；
其中，式1化合物炔丙基碳酸酯与式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物之间的摩尔比为1.2:1，式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物：Cu(CH3CN)4BF4:TMEDA:DIPEA之间的摩尔比为1:0.05:0.06:1.1；式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物的摩尔量与异丙醇的体积比为1mmol:10mL；
所述式1化合物炔丙基碳酸酯的结构式为式1中，R选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、呋喃基中的一种；
所述式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物的结构式为式2中，R1选自氢或甲基；Ar选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、羟基取代的苯基中的一种。
优选的，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为3:1的二氯甲烷/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明合成的磷杂苯并吡喃类化合物是一类从未有人合成过、研究过的膦氧化合物，通过生物活性测试，显示该类衍生物对人体肝癌细胞Hep G2具有较高的敏感度和很强的细胞毒活性，说明本发明合成的磷杂苯并吡喃类化合物有望应用于医药领域；
(2)本发明在合成磷杂苯并吡喃类化合物的反应条件较为常规，反应过程温和、简便、易操作、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；本发明用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，且产率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，炔丙基碳酸酯、邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物及其他试剂均可通过市售购买或者按照已知文献报道的方式获得；所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
实施例1
磷杂苯并吡喃类化合物式3aa的合成路线如下：
氩气保护下向史莱克管中加入0.01mmol Cu(CH3CN)4BF4(相对于式2a的5mol％)、0.012mmol TMEDA(相对于式2a的6mol％)、0.22mmol DIPEA(相对于式2a的110mol％)、1mL异丙醇，搅拌5分钟；随后加入0.24mmol炔丙基碳酸酯式1a、0.2mmol邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物式2a、1mL异丙醇，于80℃反应12小时，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、硅胶柱层析法(洗脱液为体积比为3:1的二氯甲烷/乙酸乙酯混合液)纯化得磷杂苯并吡喃类化合物式3aa。
实施例1中产物式3aa的结构表征数据如下：
95％yield(63.1mg)；brown solid；m.p.100.9–101.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.61(m,2H),7.61–7.55(m,1H),7.53–7.39(m,4H),7.36–7.27(m,5H),7.25–7.14(m,2H),5.37(s,1H),3.83(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,155.7(d,J＝3.0Hz),135.2,133.1,131.9(d,J＝10.0Hz),131.7(d,J＝3.0Hz),131.0(d,J＝5Hz),129.4,128.8,128.5,128.4,127.4,125.0(d,J＝10.0Hz),118.3(d,J＝5.0Hz),94.5,93.5,42.9(d,J＝9.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.37；IR(KBr):3055,1621,1601,1471,1439,1193,1131,760,695cm-1；ESI FTMS exact mass calcd for(C21H17O2P+H)+requires m/z 333.1039,foundm/z333.1029.
实施例2-15
实施例2-15的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的炔丙基碳酸酯作为原材料。
其反应合成路线如下所示：
产物、产率如下表1所示：
表1实施例1-15的反应原料、产物、产率[a]
[a]反应条件:式1(0.24mmol),式2(0.2mmol),Cu(CH3CN)4BF4(0.01mmol),TMEDA(0.012mmol),DIPEA(0.22mmol),i-PrOH(2mL),80℃反应12小时。
实施例16-23
实施例16-23的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的炔丙基碳酸酯和邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物作为原材料。
反应合成路线如下所示：
产物、对映选择性、产率如下表2所示：
表2实施例1及实施例16-23的反应原料、产物、产率[a]
[a]反应条件:式1(0.24mmol),式2(0.2mmol),Cu(CH3CN)4BF4(0.01mmol),TMEDA(0.012mmol),DIPEA(0.22mmol),i-PrOH(2mL),80℃反应12小时。
由表1、表2可知，本发明的方法不仅可以一步实现磷杂苯并吡喃类化合物的合成、获得优秀的收率、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明的磷杂苯并吡喃类化合物，通过CCK8法初步测试了部分实施例合成的化合物在100μg/mL浓度下对人体肝癌细胞Hep G2的细胞毒活性，结果见表3。
实验步骤：体肝癌细胞Hep G2以每孔5000个细胞/100μL培养基的密度接种于96孔板中，37℃，5％CO2条件下培养细胞贴壁24小时后，将待测化合物以100μg/mL的浓度加入到培养基中，细胞继续培养24小时。未加入化合物的细胞作为对照组，只加入培养基的作为空白组。在化合物刺激结束后，去除培养液，每孔中加入含有10％CCK8的DMEM培养基100μL，37℃再孵育1小时，然后振荡培养板5s，在450nm处读取光密度(OD)值，用Originlab软件计算待测化合物的抑制率。
表3部分化合物对人体肝癌细胞Hep G2的细胞毒活性
结果表明，测试化合物对人体肝癌细胞Hep G2均有细胞毒活性，在100μg/mL的浓度下对人体肝癌细胞Hep G2具有极佳抑制作用，其中，实施例6、实施例16和实施例18对人体肝癌细胞Hep G2具有优秀的细胞毒活性。
本发明又通过三次平行实验，详细测试了实施例6、实施例16、实施例18分别所制备得到的化合物对人体肝癌细胞Hep G2的IC50。IC50测试实验步骤：体肝癌细胞Hep G2以每孔5000个细胞/100μL培养基的密度接种于96孔板中，37℃，5％CO2条件下培养细胞贴壁24小时后，将待测化合物以最终为100、75、56.25、42.19、31.64、23.73、17.8μg/mL的浓度加入到培养基中，细胞继续培养24小时。未加入化合物的细胞作为对照组，只加入培养基的作为空白组。在化合物刺激结束后，去除培养液，每孔中加入含有10％CCK8的DMEM培养基100μL，37℃再孵育1小时，然后振荡培养板5s，在450nm处读取光密度(OD)值。实验重复三次，最后用Originlab软件计算待测化合物的IC50值，结果见表4。由表4中的数据进一步证实了本发明合成的化合物对人体肝癌细胞Hep G2均具有非常好的细胞毒活性。
表4本发明中的化合物对人体肝癌细胞Hep G2的IC50
注：表4中IC50指半数抑制浓度。
Claims (3)
1.一种磷杂苯并吡喃类化合物，其特征在于，其化学结构式如式3所示：
式3中，R选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、呋喃基中的一种；R1选自氢或甲基；Ar选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、羟基取代的苯基中的一种。
2.一种权利要求1所述的磷杂苯并吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤为：在惰性气体保护下，以式1化合物炔丙基碳酸酯与式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物作为反应原料加入到异丙醇中，在Cu(CH3CN)4BF4/TMEDA的催化下，DIPEA作为碱的条件下，于80℃条件下搅拌反应12小时，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3磷杂苯并吡喃类化合物；
其中，式1化合物炔丙基碳酸酯与式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物之间的摩尔比为1.2:1，式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物：Cu(CH3CN)4BF4:TMEDA:DIPEA之间的摩尔比为1:0.05:0.06:1.1；式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物的摩尔量与异丙醇的体积比为1mmol:10mL；
所述式1化合物炔丙基碳酸酯的结构式为式1中，R选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、萘基、苯并噻吩基、呋喃基中的一种；
所述式2化合物邻羟基苯基取代的苯基二级膦氧化合物的结构式为式2中，R1选自氢或甲基；Ar选自苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、羟基取代的苯基中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种磷杂苯并吡喃类化合物的合成方法，其特征在于，所述纯化为硅胶柱层析，洗脱液为体积比为3:1的二氯甲烷/乙酸乙酯混合液。
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2023
- 2023-09-25 CN CN202311240706.0A patent/CN117384214A/zh active Pending
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