CN118056830A - 一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种轴手性吲哚并吡咯‑呋喃化合物及其合成方法，该化合物的结构式如式3所示；以吲哚呋喃衍生物与炔丙醇衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在45‑55℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即得。本发明通过生物活性测试，显示该类化合物对PC‑3癌细胞具有一定的细胞毒活性，并初步表明了不同立体构型化合物对PC‑3癌细胞的细胞毒活性存在差异。本合成方法步骤简单，条件温和，产物的对映选择性高、收率较高，适宜工业化生产。

Description

一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物及其合成方法。
背景技术
轴手性五元杂环化合物因其独特的结构和生物活性，在生命科学领域有着广泛的应用前景，它的合成现已成为有机合成化学和药物合成化学的重要目标之一。手性吲哚衍生物是典型的五元杂环化合物，在许多天然产物和药物分子骨架中都有它的身影，催化对映选择性构建轴手性吲哚骨架引发了研究者的兴趣并取得了很大进展。
除上述手性吲哚衍生物以外，还有呋喃衍生物、吡咯衍生物等五元杂环化合物，但轴手性呋喃衍生物、吡咯衍生物种类非常有限。鉴于轴手性五元杂环化合物的广泛用途，有必要设计一种新型的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物，并且设计的合成方法相对简单高效，为其抗肿瘤应用研究打下坚实的基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物，该类化合物对PC-3癌细胞具有一定的细胞毒活性。
本发明的另一个目的是提供上述轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，该方法反应条件温和，成本低，产率较高。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物，其化学结构如式3所示：
式中，R1选自芳基、杂芳基中的一种；R2选自芳基、C1-C3烷基中的一种；R3选自芳基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基的一种；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种。
另一方面，本发明还提供上述轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，具体步骤如下：
以吲哚呋喃衍生物与炔丙醇衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在45-55℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，所述的吲哚呋喃衍生物、炔丙醇衍生物的反应摩尔比为1：1.2至2：1；
所述的吲哚呋喃衍生物的结构式为式中，R1选自芳基、杂芳基中的一种；R2选自芳基、C1-C3烷基中的一种；R3选自芳基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基的一种；
所述的炔丙醇衍生物的结构式为式中，R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；
所述的手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为/>式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种。
其反应路线如下：
优选的，所述的手性磷酸结构式为式中G选自9-菲基。
优选的，所述的手性磷酸的用量为所述的吲哚呋喃衍生物摩尔量的10％。
优选的，所述的苯及其衍生物选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、氟苯、溴苯、氯苯中的一种。
更优选的，所述的苯及其衍生物选自甲苯。
优选的，所述的吲哚呋喃衍生物、炔丙醇衍生物的反应摩尔比为1：1.2。
优选的，所述的纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对PC-3癌细胞具有一定的细胞毒活性，可以预期作为抗肿瘤药物，说明本发明合成的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物在新型抗肿瘤药物研发中具有应用价值。
2.本发明的一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，步骤简单，反应条件温和，后处理简单并适宜工业化生产，产物的对映选择性高、收率较高；可采用多种类的底物作为反应物，获得结构多样性和复杂性的产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
以下实施例中所使用的吲哚呋喃衍生物(即式1化合物)根据文献：Tetrahedron.2011,67(29),5142-5149报道的方法合成得到；所使用的炔丙醇衍生物(即式2化合物)根据文献：Angew.Chem.Int.Ed.2017,56(39),11966-11970报道的方法合成得到，其余原料或试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物3aa的合成路线如下所示：
上述反应中，催化剂手性磷酸结构式如下：
在1毫升甲苯中加入0.1毫摩尔的吲哚呋喃衍生物1a与0.12毫摩尔的炔丙醇衍生物2a作为反应物，0.01毫摩尔的手性磷酸(即式4化合物)作为催化剂，在50℃下搅拌反应6小时，TLC跟踪反应至结束，通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物3aa。
实施例1中产物3aa与3aa’的结构表征数据如下：
产物3aa：收率89％(53.3mg)；黄色固体；熔点：224-226℃；[α]D 20＝+76.5(c＝0.23,丙酮)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.43(m,1H),7.39–7.28(m,5H),7.22–7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,12H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.43(s,1H),2.66(s,3H),2.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.5,158.3,155.5,149.2,141.6,140.5,139.1,135.5,134.6,133.3,131.9,131.8,130.4,129.7,128.8,128.2,128.0,127.9,127.8,127.7,127.6,127.1,125.3,124.6,122.5,120.7,120.1,115.5,112.7,110.9,99.5,75.6,30.0,14.8；IR(KBr)：3057,1657,1651,1512,1445,1212,1069,952,835,695；对映体过量(ee)值：98％,HPLC(Daicel Chiralpak AD-H,正己烷/异丙醇＝90:10,流速1.0mL/min,T＝30℃,254nm)；tR＝5.923(minor),tR＝11.357(major).
产物3aa’：黄色固体；熔点：102-104℃；[α]D 20＝+7.5(c＝0.13,acetone)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.24(s,3H),7.18(d,J＝8.0Hz,3H),7.14–7.06(m,8H),7.05(d,J＝6.4Hz,3H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),5.17(s,1H),2.64(s,3H),1.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.3,158.2,155.4,149.1,141.6,140.5,139.8,135.5,134.6,133.2,131.8,131.2,130.4,129.5,128.7,128.2,128.0,128.0,127.7,127.6,127.1,125.2,124.7,122.5,120.8,120.1,115.6,112.7,110.9,99.5,75.6,30.0,14.8；IR(KBr)：3622,3058,2361,2344,1512,1070,764,746,696,470cm-1；ESI FTMS exact mass calcd for(C42H31NO3+H)+requires m/z598.2377,found m/z 598.2370；对映体过量(ee)值：85％,determined by HPLC(DaicelChiralpak AD-H,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0mL/min,T＝30℃,254nm)：tR＝4.699(minor),tR＝24.109(major).
实施例2-12
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表1所示：
表1*实施例2-12的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1化合物和0.12毫摩尔的式2a化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4化合物作为催化剂，1毫升的甲苯作为溶剂。
实施例13-22
反应合成路线如下所示：
反应原料及产率如表2所示：
表2*实施例13-22的反应原料及产率
*0.1毫摩尔的式1i化合物和0.12毫摩尔的式2化合物作为反应物，0.0l毫摩尔的式4化合物作为催化剂，1毫升的甲苯作为溶剂。
由表1、表2可知，本发明的方法不仅可以一步高原子经济性和环境友好性的实现轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成，而且能够以优秀的收率、高对映选择性、多样性地得到预期的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物。此外，反应原料易得、操作简单安全、条件温和、后处理简单，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明还通过本领域常规的MTT法测试了实施例5、实施例8、实施例10、实施例12、实施例14、实施例17和实施例22中合成的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物对人前列腺癌(PC-3癌)细胞的细胞毒活性，结果见表3。结果表明，本发明合成的个别化合物对PC-3癌细胞具有一定的细胞毒活性，且不同立体构型化合物对PC-3癌细胞的细胞毒活性存在差异(如：实施例中的化合物3ic与3ic’)。
表3本发明中的化合物对PC-3癌细胞的细胞毒活性
本发明对制备的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物进行了生物活性测试，结果显示个别化合物对PC-3癌细胞具有一定的细胞毒活性，初步表明不同立体构型化合物对PC-3癌细胞的细胞毒活性存在差异。

Claims (8)

1.一种轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物，其特征在于，其化学结构如式3所示：
式中，R1选自芳基、杂芳基中的一种；R2选自芳基、C1-C3烷基中的一种；R3选自芳基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基的一种；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种。
2.一种权利要求1所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
以吲哚呋喃衍生物与炔丙醇衍生物作为反应原料，以苯及其衍生物作为反应溶剂，手性磷酸作为催化剂，在45-55℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得式3化合物；
其中，所述的吲哚呋喃衍生物、炔丙醇衍生物的反应摩尔比为1：1.2至2：1；
所述的吲哚呋喃衍生物的结构式为式中，R1选自芳基、杂芳基中的一种；R2选自芳基、C1-C3烷基中的一种；R3选自芳基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种；R4选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基的一种；
所述的炔丙醇衍生物的结构式为式中，R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R6选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；
所述的手性磷酸选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为/>式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为/>式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、三苯基硅基、2-萘基或1-萘基中的一种。
3.根据权利要求2所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸的结构式为式中G选自9-菲基。
4.根据权利要求3所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸的用量为所述的吲哚呋喃衍生物摩尔量的10％。
5.根据权利要求2所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的苯及其衍生物选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、均三甲苯、氟苯、溴苯、氯苯中的一种。
6.根据权利要求4所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的苯及其衍生物选自甲苯。
7.根据权利要求2所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的吲哚呋喃衍生物、炔丙醇衍生物的反应摩尔比为1：1.2。
8.根据权利要求2所述的轴手性吲哚并吡咯-呋喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的纯化为硅胶柱层析，洗脱剂采用体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合液。
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