CN112920173A - 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法 - Google Patents

一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112920173A
CN112920173A CN202110097711.5A CN202110097711A CN112920173A CN 112920173 A CN112920173 A CN 112920173A CN 202110097711 A CN202110097711 A CN 202110097711A CN 112920173 A CN112920173 A CN 112920173A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chiral
reaction
structural formula
naphthyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110097711.5A
Other languages
English (en)
Inventor
仲晨
闫心雨
吴淑芳
石枫
张宇辰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Normal University
Original Assignee
Jiangsu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Normal University filed Critical Jiangsu Normal University
Priority to CN202110097711.5A priority Critical patent/CN112920173A/zh
Publication of CN112920173A publication Critical patent/CN112920173A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0255—Phosphorus containing compounds
    • B01J31/0257—Phosphorus acids or phosphorus acid esters
    • B01J31/0258—Phosphoric acid mono-, di- or triesters ((RO)(R'O)2P=O), i.e. R= C, R'= C, H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明公开了一种手性苯并二氢吡喃化合物，其化学结构式如式1所示，该化合物对多种腺癌细胞具有很强的细胞毒活性。本发明还公开了其合成方法：以对亚甲基苯醌与3‑吲哚烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，以
Figure DDA0002914590600000012
分子筛作为添加剂，在手性磷酸催化剂的催化下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得到一种手性苯并二氢吡喃化合物。本发明的合成方法在合成的过程中采用手性磷酸作为催化剂，获得极高的对映选择性。本合成方法反应条件较为常规，反应过程温和，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；本合成方法采用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，提高了产率。

Description

一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体是一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法。
背景技术
苯并二氢吡喃化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，例如具有清除自由基的功能，还具有治疗乳腺癌和抗凝血的作用(Eur.J.Med.Chem.2003,38,597；Eur.J.Med.Chem.2008,43,178)。目前，现有技术中的手性苯并二氢吡喃化合物，对HepG2等多种腺癌细胞不敏感，细胞毒活性较弱；且这些手性苯并二氢吡喃化合物在合成时，反应过程激烈，容易误操作，甚至引发安全事故，进一步提高了成本，降低了产率和对映选择性。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的之一是提供一种手性苯并二氢吡喃化合物，该化合物对HepG2、MDA-MB-231、SGC-7901等多种腺癌细胞敏感，细胞毒活性强。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种手性苯并二氢吡喃化合物，其化学结构式如式1所示：
Figure BDA0002914590590000011
式1中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基中的一种。
本发明的一种手性苯并二氢吡喃化合物，通过生物活性测试，显示该类化合物对HepG2、MDA-MB-231、SGC-7901等多种腺癌细胞具有很强的细胞毒活性。
本发明的目的之二是提供一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，该方法反应过程温和，简便、安全易操作，对映选择性高，且具有低成本、高产率的优点。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，其具体方法为：以对亚甲基苯醌与3-吲哚烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，以
Figure BDA0002914590590000024
分子筛作为添加剂，在手性磷酸催化剂的催化下以及-30℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得到一种手性苯并二氢吡喃化合物；所述对亚甲基苯醌、3-吲哚烯与手性磷酸催化剂的摩尔比为1:1.2:0.1；所述对亚甲基苯醌、
Figure BDA0002914590590000025
分子筛与二氯甲烷的用量比为1mmol：1g：10mL；
所述的对亚甲基苯醌的结构式为
Figure BDA0002914590590000021
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；
所述的3-吲哚烯的结构式为
Figure BDA0002914590590000022
式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基中的一种。
优选的，所述手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0002914590590000023
式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0002914590590000031
式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为
Figure BDA0002914590590000032
式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种。
优选的，所述的手性磷酸催化剂的结构式为
Figure BDA0002914590590000033
式中G选自9-蒽基。
进一步地，所述的纯化为硅胶柱层析，其洗脱剂采用石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1。
本发明的一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，该方法在合成手性苯并二氢吡喃化合物的过程中采用手性磷酸作为催化剂，获得极高的对映选择性；本合成方法反应条件较为常规，反应过程温和、简便、易操作、成本低廉，适宜工业化大规模生产，拓宽了该方法的适用范围；本合成方法采用了较多种类的底物作为反应物，获得了结构多样、复杂的产物，提高了产率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
实施例1
手性苯并二氢吡喃化合物3的合成路线如下：
Figure BDA0002914590590000041
上述反应中，催化剂手性磷酸结构式如下：
Figure BDA0002914590590000042
在1毫升二氯甲烷中加入0.12毫摩尔的对亚甲基苯醌化合物2a与0.1毫摩尔的3-吲哚烯化合物1a作为反应物，100毫克
Figure BDA0002914590590000043
分子筛作为添加剂，0.01毫摩尔的手性磷酸作为催化剂，在-30℃反应12小时，TLC跟踪反应至结束，过滤除去无水硫酸钠，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到的滤液浓缩之后通过硅胶柱层析(洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1的混合溶液)分离，即得到手性苯并二氢吡喃3aa。
实施例1中产物3aa的结构表征数据如下：
yield:92％(48.6mg)；79:21dr；yellow solid；m.p.106.1–107.5℃；[α]D 20＝+64.9(c 0.97,acetone)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.24–7.19(m,3H),7.16–7.13(m,1H),7.11–7.08(m,1H),7.05–7.02(m,1H),7.00–6.95(m,3H),6.92–6.86(m,1H),6.84–6.82(m,1H),6.61–6.53(m,2H),6.44(s,2H),5.88(d,J＝10.7Hz,1H),5.04(s,1H),4.32(d,J＝4.9Hz,1H),4.07(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),1.27(s,18H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.9,152.4,140.3,136.2,134.5,131.6,130.4,129.2,128.0,127.5,127.3,126.1,123.7,122.2,120.3,119.8,119.6,116.6,111.3,70.7,48.7,48.2,34.1,30.2；IR(KBr):3418,2960,1651,1485,1434,1230,741cm-1；ESI FTMS exact masscalcd for(C37H39NO2-H)-requires m/z 528.2908,found m/z 528.2915.Theenantiomeric excess(ee)value:72％,determined by HPLC(Daicel Chiralpak IA,hexane/isopropanol＝95/5,flow rate 1.0mL/min,T＝30℃,254nm):tR＝11.783(minor),tR＝13.950(major).
实施例2-18
实施例2-18的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的3-吲哚烯化合物作为原材料。
其反应合成路线如下所示：
Figure BDA0002914590590000051
反应原料及产率如表1所示：
表1实施例2-18的反应原料及产率
Figure BDA0002914590590000052
注：表1中dr为非对映异构体比例，er为对映异构体比例。
实施例19-24
实施例19-24的合成方法与实施例1相同，其不同之处在于使用了不同结构的对亚甲基苯醌化合物和3-吲哚烯化合物作为原材料。
反应合成路线如下所示：
Figure BDA0002914590590000061
反应原料及产率如表2所示：
表2实施例19-24的反应原料及产率
Figure BDA0002914590590000062
注：表2中dr为非对映异构体比例，er为对映异构体比例。
由表1、表2可知，本发明的方法不仅可以一步实现手性苯并二氢吡喃化合物的合成、获得极高的对映选择性和优秀的收率、原子经济性高、环境友好、适用范围广，而且原料易得、操作简单安全、反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产物结构多样化，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
本发明的手性苯并二氢吡喃化合物，通过CCK8法测试了实施例1-6、实施例8-13、实施例16、实施例19-22、实施例24中合成的化合物对MDA-MB-231乳腺癌细胞、HepG2肝癌细胞、SGC-7901胃癌细胞的细胞毒活性，结果见表3。结果表明，本发明合成的化合物对MDA-MB-231乳腺癌细胞、HepG2肝癌细胞、SGC-7901胃癌细胞有较高的细胞毒活性。
表3本发明中的化合物的细胞毒活性
Figure BDA0002914590590000071

Claims (5)

1.一种手性苯并二氢吡喃化合物，其特征在于，其化学结构式如式1所示：
Figure FDA0002914590580000011
式1中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基中的一种。
2.一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，其特征在于，具体方法为：以对亚甲基苯醌与3-吲哚烯作为反应原料，以二氯甲烷作为反应溶剂，以
Figure FDA0002914590580000012
分子筛作为添加剂，在手性磷酸催化剂的催化下以及-30℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应至完全，过滤、浓缩、纯化即制得到一种手性苯并二氢吡喃化合物；所述对亚甲基苯醌、3-吲哚烯与手性磷酸催化剂的摩尔比为1:1.2:0.1；所述对亚甲基苯醌、
Figure FDA0002914590580000013
分子筛与二氯甲烷的用量比为1mmol：1g：10mL；
所述的对亚甲基苯醌的结构式为
Figure FDA0002914590580000014
式中，R选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；
所述的3-吲哚烯的结构式为
Figure FDA0002914590580000015
式中，R1选自氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素中的一种；R2选自氢、C1-C3烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸催化剂选自联萘骨架衍生物、八氢联萘骨架衍生物、螺环骨架衍生物中的一种或两种；所述的联萘骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0002914590580000021
式中G选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的八氢联萘骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0002914590580000022
式中G’选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种；所述的螺环骨架衍生物的结构式为
Figure FDA0002914590580000023
式中G”选自9-蒽基、9-菲基、2,4,6-三异丙基苯基、2-萘基或1-萘基中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的手性磷酸催化剂的结构式为
Figure FDA0002914590580000024
式中G选自9-蒽基。
5.根据权利要求2至4任一项所述的一种手性苯并二氢吡喃化合物的合成方法，其特征在于，所述的纯化为硅胶柱层析，其洗脱剂采用石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1。
CN202110097711.5A 2021-01-25 2021-01-25 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法 Pending CN112920173A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110097711.5A CN112920173A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110097711.5A CN112920173A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112920173A true CN112920173A (zh) 2021-06-08

Family

ID=76167216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110097711.5A Pending CN112920173A (zh) 2021-01-25 2021-01-25 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112920173A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115057848A (zh) * 2022-08-04 2022-09-16 江苏师范大学 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成方法
CN115819389A (zh) * 2021-09-16 2023-03-21 中国科学院大连化学物理研究所 一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101094844A (zh) * 2004-09-21 2007-12-26 诺沃根研究控股有限公司 苯并二氢吡喃衍生物，药物及其在治疗中的应用
CN110467555A (zh) * 2019-08-22 2019-11-19 江苏师范大学 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101094844A (zh) * 2004-09-21 2007-12-26 诺沃根研究控股有限公司 苯并二氢吡喃衍生物，药物及其在治疗中的应用
CN110467555A (zh) * 2019-08-22 2019-11-19 江苏师范大学 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONG-MING HUANG 等: "Cu(II)-Catalyzed formal [4 + 2] cycloaddition between quinone methides (QMs) and electron-poor 3-vinylindoles", 《ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS》, vol. 7, no. 2, 12 December 2019 (2019-12-12), pages 414 - 419 *
SHU-FANG WU 等: "Construction of chiral chroman scaffolds via catalytic asymmetric (4 + 2) cyclizations of paraquinone", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》, vol. 18, no. 28, 25 June 2020 (2020-06-25), pages 5388 - 5399 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115819389A (zh) * 2021-09-16 2023-03-21 中国科学院大连化学物理研究所 一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法
CN115819389B (zh) * 2021-09-16 2024-04-12 中国科学院大连化学物理研究所 一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法
CN115057848A (zh) * 2022-08-04 2022-09-16 江苏师范大学 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成方法
CN115057848B (zh) * 2022-08-04 2023-08-18 江苏师范大学 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110467555B (zh) 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
CN110452150B (zh) 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法
CN114524701B (zh) 一种n-n轴手性吡咯衍生物及其合成方法
CN111777637B (zh) 一种轴手性氧化吲哚衍生苯乙烯类膦催化剂及其制备方法与应用
CN114920775B (zh) 一种轴手性双吲哚催化剂及其合成方法与应用
CN112920173A (zh) 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法
CN115385916B (zh) 一种手性吲哚啉并吡咯化合物及其合成方法
CN110078695B (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法
CN111848322B (zh) 一种轴手性氧化吲哚取代的苯乙烯类化合物及其拆分方法与应用
CN110156658A (zh) 一种含有取代二苯基和3-吲哚基骨架的手性(r)-三芳基甲烷衍生物及其合成方法
CN115108937B (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
CN107098855A (zh) 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法
CN112209947A (zh) 一种手性吲哚并噁嗪酮化合物及其合成方法
CN116082217B (zh) 一种n-n轴手性双吲哚类化合物及其合成方法
CN113735867B (zh) 一种手性吲哚并氧杂七元环化合物及其合成方法
CN115057848B (zh) 一种轴手性异吡喃酮-吲哚衍生物及其合成方法
CN116199614B (zh) 一种n-n轴手性吲哚-吡咯类化合物及其合成方法
CN113004109A (zh) 一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法
CN113004248A (zh) 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法
CN116041393B (zh) 一种n-n轴手性双吲哚膦配体及其合成方法与应用
CN116768904A (zh) 一种手性四氢吲哚并咔唑化合物及其合成方法
CN113999207B (zh) 含吡啶基手性nnn三齿配体、其不对称催化氢化合成及在不对称催化反应中的应用
CN104193667A (zh) 一种发散型导向的氮杂环的合成方法
CN115785122A (zh) 一种吲哚衍生哌啶类化合物及其合成方法
CN117820316A (zh) 一种手性吲哚并二氢吡啶并吲哚类化合物及其合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210608

RJ01 Rejection of invention patent application after publication