CN115819389A - 一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法，其用到的催化剂是钯的手性双膦配合物。通过该方法可以实现黄酮类衍生物的烯丙基化，以及高收率的得到具有光学纯度的含季碳黄酮类衍生物(对映体过量可达99％，非对映体比例可达>20:1)。本发明具有高度的对映选择性和非对映选择性，操作简单易行，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率好。
Description
技术领域
本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种通过碱促进的逆氧杂迈克尔加成反应以及钯催化的不对称烯丙基烷基化反应，实现了黄酮类衍生物的动态动力学拆分以及提供了一种合成含多个手性中心的黄酮类衍生物的方法。
技术背景
在过去的几十年中，动态动力学拆分(DKR)已被证明是不对称合成中的有力工具，可以将外消旋起始材料完全转化为目标手性产物，从而克服了经典动力学拆分的局限性。消旋化过程作为DKR过程中的一个重要参数，它可以极大地影响反应的总产率和ee值。尽管在动态动力学拆分过程中对一个手性中心的消旋化方面已经取得了优秀的进展，但同时消旋两个或多个立体中心的策略仍然是一个未解决的挑战。
手性苯并二氢吡喃核心部分广泛分布在许多天然存在的化合物中，其中许多具有显着的生物学特性，包括抗癌，抗肿瘤，抗菌，抗微生物，抗氧化剂，雌激素和抗雌激素特性等。因此，含有手性苯并二氢吡喃核心部分骨架化合物的合成引起了广泛的关注，并发展了各种方案。(参考文献一：(a)Reddy,K.A.；Lohray,B.B.；Bhushan,V.；Reddy,A.S.；Mamidi,N.V.S.R.；Reddy,P.P.；Saibaba,V.；Reddy,N.J.；Suryaprakash,A.；Misra,P.；Vikramadithyan,R.K.；Rajagopalan,R.J.Med.Chem.1999,42,3265-3278.(b)Nibbs,A.E.；Scheidt,K.A.Eur.J.Org.Chem.2012,449-462)。黄酮类化合物在碱性条件下易于通过逆氧杂迈克尔加成过程从环状结构转变为链性结构，这就导致立体中心快速消旋化。(参考文献二：(a)Cisak,A.；Mielczarek,C.J.Chem.Soc.Perkin Trans.2 1992,1603-1607.(b)Farmer,R.L.；Biddle,M.M.；Nibbs,A.E.；Huang,X.；Bergan,R.C.；Scheidt,K.A.ACSMed.Chem.Lett.2010,1,400-405.(c)Nising,C.F.；
S.Chem.Soc.Rev.2008,37,1218-1228.)由于2,3-二取代黄酮类化合物有四种立体异构体，其不对称转化的对映控制是极其困难。Sherer的小组发现了一个例子，报道了钌催化的三环色满酮不对称转移氢化反应，利用逆氧杂迈克尔加成过程同时消旋两个立体中心。(参考文献三：(a)Pesti,J.A.；Yin,J.；Zhang,L.-H.；Anzalone,L.J.Am.Chem.Soc.2001,123,11075-11076.(b)Cheng,T.；Ye,Q.；Zhao,Q.；Liu,G.Org.Lett.2015,17,4972-4975.(c)Ashley,E.R.；Sherer,E.C.；Pio,B.；Orr,R.K.；Ruck,R.T.ACS Catal.2017,7,1446-1451.)。
我们设想能否在碱性条件下，通过逆氧杂迈克尔加成过程，将2,3-二取代黄酮类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物发生不对称烯丙基烷基化反应，实现动态动力学拆分且以高对映和非对映选择性合成含有多个手性中心(包括一个季碳手性中心)的黄酮类衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法，通过逆氧杂迈克尔加成过程结合不对称烯丙基烷基化反应实现2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分，以及构建具有高光学纯度的含有多个手性中心(包括一个季碳手性中心)的黄酮类衍生物。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法，是2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分过程，以及为合成具有高光学纯度的含有多个手性中心(包括一个季碳手性中心)的黄酮类衍生物提供了一个新途径，所述方法以钯的手性双磷配合物为催化剂，以2,3-二取代黄酮类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物为底物，碱为促进剂，通过碱促进的动态动力学拆分过程构建了具有高光学纯度的含有多个手性中心(包括一个季碳手性中心)的黄酮类衍生物的方法。所述方法的反应式如下：
式中：
R1为正丙基，苄基，萘基，苯基或含取代基的苯基，苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟、氯或溴中的一种；
R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基或苄基中的一种；
R3为氢或苯基；
R4为氢，甲基，乙基，正丙基，苯基或含取代的苯基，苄基或含取代基的苄基，苯基或苄基的苯环上取代基为甲基、甲氧基或氟中的一种；
Ar为苯环或含有取代基的芳环，所述的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基或萘基中的一种；
所述碱为有机碱或无机碱；
所述催化剂为金属钯前体和双膦配体的配合物
基于以上技术方案，优选的，所述方法还包括添加剂，所述添加剂为分子筛，反应中分子筛的质量和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为25mg:1mmol–50mg:1mmol。
基于以上技术方案，优选的，反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
基于以上技术方案，优选的，反应温度：0-30℃；反应时间：3-48小时。
基于以上技术方案，优选的，反应中烯丙基碳酸酯类化合物使用量和黄酮类化合物的摩尔比为1.2:1–1.5:1，反应中碱使用量和黄酮类化合物的摩尔比为0.2:1–1.5:1，反应中金属单体钯使用量和黄酮类化合物的摩尔比为0.05:1，反应中手性双膦配体使用量和黄酮类化合物的摩尔比为0.075:1，反应中分子筛的质量和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为25mg:1mmol–50mg:1mmol。
基于以上技术方案，优选的，所述有机溶剂用量为每0.1毫摩尔黄酮类底物1毫升；所述有机溶剂分两次加入，制备催化剂过程中第一次加入有机溶剂，合成产物过程中第二次加入有机溶剂，第一次加入溶剂与第二次加入有机溶剂的体积比为1:1。
基于以上技术方案，优选的，所述金属钯前体为氯化烯丙基钯(II)二聚物([Pd(η3-C3H5)Cl]2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚芐基丙酮)钯(Pd(dba)2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)或三氟乙酸钯。
基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(R)-BINAP、(S)-BINAP、(S)-tBuPHOX、(R)-tBuPHOX、N,N'-[(1R,2R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediyl]bis[2-diphenylphosphinobenzamide]、N,N'-[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediyl]bis[2-diphenylphosphino benzamide]、(R,R)-DACH-Phenyl Trost Ligand、(S,S)-DACH-PhenylTrost Ligand、(R,R)-DACH-Naphthyl Trost Ligand或(S,S)-DACH-Naphthyl TrostLigand。
基于以上技术方案，优选的，反应所用的碱为叔丁醇钾、碳酸铯、1,5-二氮二环[5.4.0]-5-十一烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、三乙胺、四甲基胍。
基于以上技术方案，优选的，所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将钯的金属前体和手性双膦配体在有机溶剂溶解，并室温搅拌30-60分钟。
基于以上技术方案，优选的，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。
基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：
在氮气保护下，向Schlenk管中加入金属钯前体和手性双膦配体，然后加入有机溶剂，于室温搅拌反应30-60min后，氮气下加入2,3-二取代黄酮类化合物、碱、添加剂、烯丙基碳酸酯类化合物和有机溶剂(两次的有机溶剂的种类相同)，于0-30℃搅拌反应3-48h后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄酮类衍生物
例如：在氮气保护下，向Schlenk管中加入金属钯前体(0.005mmol)和手性双膦配体(0.015mmol)，然后加入有机溶剂(1.0mL)，于室温搅拌反应30min后，氮气下加入黄酮类化合物(0.2mmol)、碱(0.2mmol)、添加剂(50mg)、烯丙基碳酸酯类化合物(0.3mmol)和有机溶剂(1.0mL)，于0-30℃搅拌反应3-48h后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄酮类衍生物。
基于以上技术方案，优选的，R1为苯基，R2为乙基，R3为氢，R4为苄基，所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和(R,R)-DACH-Naphthyl Trost Ligand形成的配合物，有机溶剂为三氟甲苯，温度为0℃，碱为1,5-二氮二环[5.4.0]-5-十一烯(DBU)，添加剂为
分子筛，反应时间24h，反应结果最佳。
通过本发明方法可以实现黄酮类衍生物的烯丙基化，以及高收率的得到具有光学纯度的含季碳黄酮类衍生物(对映体过量可达99％，非对映体比例可达>20:1)。本发明具有高度的对映选择性和非对映选择性，操作简便实用，原料易得，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率好。
有益效果
1.原料简单易得，操作简单。
2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
3.立体选择性好，能高对映选择性地得到单一的非对映异构体。
4.反应条件温和，环境友好绿色。
附图说明
图1为化合物3aa的单晶结构图。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
下述实施例中2,3-二取代黄酮类化合物合成参考文献(a)Li,G.；Zhuang,C.；Wang,D.；Zhang,W.；Jia,R.；Sun,F.；Zhang,Y.；Du,Y.Construction of TrisubstitutedChromone Skeletons Carrying Electron-withdrawing Groups via PhIO-mediatedDehydrogenation and Its Application to the Synthesis of Frutinone A.BeilsteinJ.Org.Chem.2019,15,2958-2965.(b)Zhu,Z.-H.；Ding,Y.-X.；Wu,B.；Zhou,Y.-G.Chem.Sci.2020,11,10220-10224.下述实施例中烯丙基碳酸酯类化合物合成参考文献(a)Chen,H.；Jia,X.；Yu,Y.；Qian,Q.；Gong,H.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,13103-13106.(b)Huang,R.；Chen,X.；Mou,C.；Luo,J.；Li,Y.；Li,X.；Xue,W.；Jin,Z.；Chi,Y.Org.Lett.2019,21,4340-4344.(c)Ma,W.；Fang,J.；Ren,J.；Wang,Z.Org.Lett.2015,17,4180-4183.
实施例1-16
条件优化：改变碱的种类、有机溶剂的种类、钯前体、碱的用量、手性配体以及温度
在氮气保护下，向Schlenk管中加入金属钯前体(0.0025mol)和手性双膦配体(0.0075mmol)，然后加入有机溶剂(0.5mL)，于室温搅拌反应30min后，氮气下加入黄酮类化合物1a(0.1mmol)、碱(x eq.)、烯丙基碳酸酯类化合物2a(0.3mmol)和有机溶剂(0.5mL)，于T℃搅拌反应完全(RT)后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄酮类衍生物。
碱的种类、有机溶剂的种类、钯前体、碱的用量、手性配体以及温度、时间，具体结果如表1；ee为对映选择性。
表1. 2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分条件的优化
实施例17-51
2,3-二取代黄酮类化合物的动态动力学拆分。
在氮气保护下，向Schlenk管中加入Pd2(dba)3(0.005mol)和手性双膦配体L1(0.0075mmol)，然后加入三氟甲苯(1.0mL)，于室温搅拌反应30min后，氮气下加入黄酮类化合物1(0.2mmol)、
分子筛(50mg)，DBU(0.2mmol)、烯丙基碳酸酯类化合物2(0.3mmol)和三氟甲苯(1.0mL)，于0℃搅拌反应完全后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄酮类衍生物。
烯丙基碳酸酯类化合物为2a，改变反应中黄酮类化合物1的种类得到6个不同黄酮类衍生物3的实施例，改变的种类具体如下：
其中化合物3aa-3fa的制备过程中在0℃搅拌反应的时间都为24h。
其中化合物3aa的结构经单晶确认，其单晶结构图1所示。
黄酮类化合物为1a，改变反应中烯丙基碳酸酯类化合物2的种类得到11个不同黄酮类衍生物3的实施例，改变的种类具体如下：
其中化合物3aa-3al的制备过程中在0℃搅拌反应的时间都为24h。
烯丙基碳酸酯类化合物为2h，改变反应中黄酮类化合物1的种类得到18个不同黄酮类衍生物3的实施例，改变的种类具体如下：
其中化合物3gh-3rh、化合物3th-3vh的制备过程中在0℃搅拌反应的时间都为24h，化合物3sh和化合物3wh的制备过程中在0℃搅拌反应的时间都为48h，化合物3xh的制备过程中在0℃下搅拌反应24h，然后升温至30℃搅拌反应24h。
Claims (10)
1.一种通过动态动力学拆分合成手性黄酮类衍生物的方法，其特征在于，所述方法以钯的手性双磷配合物为催化剂，2,3-二取代黄酮类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物为底物，碱为促进剂，合成手性黄酮类衍生物；
反应式如下：
式中：
R1为正丙基，苄基，萘基，苯基或含取代基的苯基，苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种；
R2为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基，苄基中的一种；
R3为氢或苯基；
R4为氢，甲基，乙基，正丙基，苯基或含取代的苯基，苄基或含取代基的苄基的一种，苯基或苄基的苯环上取代基为甲基、甲氧基、氟中的一种；
Ar为苯环或含有取代基的芳环，所述的取代基甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基或萘基中的一种；
所述碱为有机碱或无机碱；
所述催化剂为金属钯前体和双膦配体的配合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括添加剂，所述添加剂为分子筛，反应中分子筛的质量和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为25mg:1mmol–50mg:1mmol。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的一种；反应温度：0-30℃；反应时间：3-48小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中烯丙基碳酸酯类化合物和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为1.2:1–1.5:1，反应中碱和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为0.2:1–1.5:1，反应中金属单体钯和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为0.03:1-0.1:1，反应中手性双膦配体和2,3-二取代黄酮类化合物的摩尔比为0.045:1–0.15:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述金属钯前体为氯化烯丙基钯(II)二聚物、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯或三氟乙酸钯；手性双膦配体为(R)-BINAP、(S)-BINAP、(S)-tBuPHOX、(R)-tBuPHOX、N,N'-[(1R,2R)-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediyl]bis[2-diphenylphosphinobenzamide]、N,N'-[(1S,2S)-1,2-Diphenyl-1,2-ethanediyl]bis[2-diphenylphosphinobenzamide]、(R,R)-DACH-Phenyl Trost Ligand、(S,S)-DACH-Phenyl Trost Ligand、(R,R)-DACH-Naphthyl Trost Ligand或(S,S)-DACH-Naphthyl Trost Ligand。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾、碳酸铯、1,5-二氮二环[5.4.0]-5-十一烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺或四甲基胍。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将钯的金属前体和手性双膦配体在有机溶剂溶解，并室温搅拌30-60分钟。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法的具体反应步骤为：
在氮气保护下，向Schlenk管中加入金属钯前体和手性双膦配体，然后加入有机溶剂，于室温搅拌反应30-60min后，氮气下加入2,3-二取代黄酮类化合物、碱、添加剂、烯丙基碳酸酯类化合物和有机溶剂，于0-30℃搅拌反应3-48h后，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的手性黄酮类衍生物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、氯苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R1为苯基，R2为乙基，R3为氢，R4为苄基，所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯和(R,R)-DACH-Naphthyl Trost Ligand形成的配合物，有机溶剂为三氟甲苯，温度为0℃，碱为1,5-二氮二环[5.4.0]-5-十一烯，添加剂为
分子筛，反应时间24h。
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